WO2020233641A1 - 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 Download PDF

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cycloalkyl
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李钧
郑茂林
牛成山
梁阿朋
吴豫生
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, in particular to compounds used as RET kinase inhibitors, and their application in regulating RET kinase activity or treating RET-related diseases.
  • the RET (Rearranged during transfection, rearrangement during transfection) gene is located on chromosome 10.
  • the RET protein it encodes is a receptor tyrosine kinase (RTK) that exists on the cell membrane.
  • RTK receptor tyrosine kinase
  • Its mutation types mainly include KIF5B, Fusion mutations in genes such as TRIM33, CCDC6 and NCOA4, and point mutations in M918T.
  • Common RET mutations mainly occur in many types of cancers such as thyroid cancer and non-small cell lung cancer.
  • the incidence of RET gene fusion in NSCLC patients is about 1% to 2%, and the incidence in papillary thyroid cancer (accounting for about 85% of all thyroid cancers) is 10% to 20%.
  • RET fusion occurs in young patients.
  • the current treatment plan for RET gene modification is mainly to use multi-kinase inhibitor drugs, such as cabozantinib and vandetanib. Due to the low targeting, severe toxicity related to VEGFR inhibition usually occurs due to off-target.
  • Blueprint and Loxo Oncology announced their development of efficient and selective oral RET inhibitors BLU-667 and LOXO-292.
  • Blueprint Phase I clinical data showed that BLU-667 exhibits extensive anti-tumor activity.
  • the overall response rate (ORR) in tumor patients with RET fusion and mutation is 45%.
  • patients with non-small cell lung cancer and medullary thyroid cancer ORR is 50% and 40%, respectively.
  • Loxo Oncology's research drug LOXO-292 breakthrough therapy designation for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) and medullary thyroid cancer (MTC) patients with RET gene mutations.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • MTC medullary thyroid cancer
  • the present invention provides a new compound with RET kinase inhibitory activity and better pharmacodynamics and pharmacokinetic properties.
  • the first aspect of the present invention provides a compound for use as a RET kinase inhibitor, the compound being a compound of formula I', or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof,
  • R 1 is a substituted or unsubstituted 5-6 membered heterocyclic group or a 5-6 membered heteroaryl group; the substitution refers to optionally substituted by one or more R 2 ;
  • X 3 is selected from: O, NR 8 , CR 9 R 10 ,
  • R 8 and R 11 are each independently selected from: hydrogen, C1 ⁇ C6 alkyl, C2 ⁇ C6 alkenyl, C2 ⁇ C6 alkynyl, C1 ⁇ C6 haloalkyl, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C3 ⁇ C6 ring Alkyl, C3-C6 halocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, C3-C6 heterocycloalkyl;
  • R 9 and R 10 are each independently selected from: hydrogen, halogen, C1-C6 alkane Group, C1 ⁇ C6 haloalkyl, C2 ⁇ C6 alkenyl, C2 ⁇ C6 alkynyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C6 halocycloalkyl, Aryl, heteroaryl,
  • Ring W is a substituted or unsubstituted heterocyclylene or heteroarylene, and the substitution means optionally substituted with 0-2 R 5 ;
  • Ring Q1 is optionally selected from: 3 to 7-membered saturated, unsaturated, aromatic, heteroaromatic, spiro or bridged rings, and may contain 0 to 3 heteroatoms, and heteroatoms are optionally selected from N, O, S; Any hydrogen atom on ring Q1 can be substituted by the following substituents: deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, ester, amide, ketone carbonyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl, C1 ⁇ C6 haloalkyl, C1 ⁇ C6 thioalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkylamino, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C8 cycloalkylamino, aryl or heteroaryl;
  • X 5 is selected from: C(O), S(O), S(O) 2 ,
  • X 6 is selected from: CR 9 , N, O;
  • R 2 is optionally selected from: hydrogen, C1 ⁇ C6 alkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 alkylamino, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, each of which is alkyl, alkoxy Group, alkylamino group, cycloalkyl group and heteroalkyl group are optionally and independently substituted with 0-5 Ra ;
  • A is optionally selected from: 3 to 7-membered saturated, unsaturated, aromatic, heteroaromatic, spiro or bridged rings, and may contain 0 to 3 heteroatoms, and heteroatoms are optionally selected from N, O, S ;
  • Any hydrogen atom on the A ring can be substituted by the following substituents: deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, ester, amide, ketone carbonyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl, C1 ⁇ C6 haloalkyl, C1 ⁇ C6 Thioalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkylamino, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C8 cycloalkylamino, aryl or heteroaryl;
  • R 3 is optionally selected from: hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 heteroalkyl, wherein each alkyl group, Alkoxy, alkylamino, cycloalkyl and heteroalkyl are optionally and independently substituted with 0-5 Ra ;
  • R 4 is independently selected from: hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, halogen, C1-C6 heteroalkane Group, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, nitro, cyano, -C(O)R 6 , -OC(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -(C1 ⁇ C6 alkylene) -C(O)R 6 , -SR 6 , -S(O) 2 R 6 , -S(O) 2 -N(R 6 )(R 7 ), -(C1 ⁇ C6 alkylene)-S(O) 2 R 6 , -(C1 ⁇ C6 alkylene)-S(O) 2 -N(R 6 )
  • R 5 is independently selected from: hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, halogen, C1-C6 heteroalkane Group, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, nitro, oxo, cyano, -C(O)R 6 , -OC (O)R 6 , -C(O)OR 6 , -(C1 ⁇ C6 alkylene) -C(O)R 6 , -SR 6 , -S(O) 2 R 6 , -S(O) 2 -N(R 6 )(R 7 ), -(C1 ⁇ C6 alkylene)-S(O) 2 R 6 , -(C1 ⁇ C6 alkylene)-S(O) 2 -N
  • R 6 and R 7 are each independently selected from: H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 cycloalkane Group, aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C1-C6 alkylamino, C3-C6 cycloalkylamino;
  • R a optionally from: C1 ⁇ C6 alkyl, halogen, hydroxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy group, C1 ⁇ C6 alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, or a cyano group;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0 or 1
  • the limiting condition is: when ring W is a substituted or unsubstituted 6-membered heteroaryl group, ring W is substituted by X 4 , wherein X 4 is selected from: CN,
  • ring W is a substituted or unsubstituted group of the following groups: 5-6 membered monocyclic heterocyclylene, 8-10 membered bicyclic heterocyclylene or 5-6 membered monocyclic heteroarylene Group or 8-10 membered bicyclic heteroarylene; the substitution refers to optionally substituted with 0-2 R 5 ;
  • R 5 is each independently optionally selected from: hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkene Group, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, halogen, C1-C6 heteroalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, Heterocyclyl, heterocycloalkyl, nitro, oxo, cyano, -C(O)R 6 , -OC(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -(C1
  • the W ring is selected from: Wherein, X 1 , X 2 , X 7 , and X 8 are each independently selected from N or CR 5 ; and at least one of X 7 and X 8 is N;
  • R 5 is independently selected from: hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, halogen, C1-C6 heteroalkane Group, cycloalkyl group, nitro group, cyano group, amino group; wherein each alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, alkylamino group, heteroalkyl group and cycloalkyl group are each independently covered by 0-5 R a substituent; R & lt optionally a from: C1 ⁇ C6 alkyl, halogen, hydroxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy group, C1 ⁇ C6 alkyl group, a cycloalkyl group, heterocycloalkyl or cyano Group; Ring Q2 is optional from: five-membered, six-membered
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has formula (II), formula (III) or formula (IV) ) Shows the structure,
  • A is optionally selected from a saturated ring, an unsaturated ring, an aromatic ring, a heteroaromatic ring, a spiro ring, or a bridged ring of 3 to 7 members, and may contain 0 to 3 heteroatoms, and the heteroatoms are optionally selected from N, O, S;
  • Ring Q1 is optionally selected from a 3-7 membered saturated ring, unsaturated ring, aromatic ring, heteroaromatic ring, spiro ring or bridged ring, and may contain 0 to 3 heteroatoms, and the heteroatoms are optionally selected from N, O, S ; Any hydrogen atom on ring Q1 can be substituted by the following substituents: deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, ester, amide, ketone carbonyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl, C1 ⁇ C6 haloalkyl, C1 ⁇ C6 Thioalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkylamino, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C8 cycloalkylamino, aryl or heteroaryl; in the formula In (II), Q1 is connected to ring B only through the carbon atom on ring Q1;
  • R 1 is optionally selected from one of the following structures:
  • R 2 is optionally selected from hydrogen, C1 ⁇ C6 alkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, each of which is alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heteroalkyl
  • the group is optionally and independently substituted with 0-5 Ra ;
  • R 3 is optionally selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 heteroalkyl, wherein each of alkyl, alkoxy, cycloalkyl and Heteroalkyl is optionally and independently substituted with 0-5 Ra ;
  • R a is optionally selected from C1-C6 alkyl, halogen, hydroxy, C1-C6 heteroalkyl, C1-C6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl or cyano;
  • X 1 and X 2 are each independently selected from N or CR 5 ;
  • X 3 is selected from O, NR 8 , CR 9 R 10 ,
  • R 8 and R 11 are each independently selected from hydrogen, C1 ⁇ C6 alkyl, C2 ⁇ C6 alkenyl, C2 ⁇ C6 alkynyl, C1 ⁇ C6 haloalkyl, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl , C3-C6 halocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, C3-C6 heterocycloalkyl;
  • R 9 and R 10 are each independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1 ⁇ C6 haloalkyl, C2 ⁇ C6 alkenyl, C2 ⁇ C6 alkynyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C6 halocycloalkyl, aryl, Heteroaryl
  • X 4 is selected from CN
  • X 5 is selected from C(O), S(O), S(O) 2 ,
  • X 6 is selected from CR 9 , N, O;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, halogen, C1-C6 heteroalkyl, cycloalkyl , Aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, nitro, cyano, -C(O)R 6 , -OC(O)R 6 , -C( O)OR 6 , -(C1 ⁇ C6 alkylene) -C(O)R 6 , -SR 6 , -S(O) 2 R 6 , -S(O) 2 -N(R 6 )(R 7 ), -(C1 ⁇ C6 alkylene)-S(O) 2 R 6 , -(C1 ⁇ C6 alkylene)-S(O) 2 -N(R 6 )(R 7 ), -N(
  • Ring Q2 is optionally selected from a five-membered, six-membered or seven-membered saturated ring, unsaturated ring, aromatic ring, heteroaromatic ring, spiro ring or bridged ring, and may contain 0 to 3 heteroatoms, and the heteroatoms are optionally selected from N , O, S, any hydrogen atoms on ring Q2 can be substituted by the following substituents: deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, ester, amide, ketone carbonyl, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl , C1 ⁇ C6 thioalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkylamino, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C8 cycloalkylamino, aryl or heteroaryl base;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0 or 1.
  • X 3 is NR 8 , wherein R 8 is H.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has formula (2), formula (3) or formula (4) ) Shows the structure,
  • A is optionally selected from a saturated ring, an unsaturated ring, an aromatic ring, a heteroaromatic ring, a spiro ring, or a bridged ring of 3 to 7 members, and may contain 0 to 3 heteroatoms, and the heteroatoms are optionally selected from N, O, S;
  • Ring Q1 is optionally selected from a 3-7 membered saturated ring, unsaturated ring, aromatic ring, heteroaromatic ring, spiro ring or bridged ring, and may contain 0 to 3 heteroatoms, and the heteroatoms are optionally selected from N, O, S ; Any hydrogen atom on ring Q1 can be substituted by the following substituents: deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, ester, amide, ketone carbonyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl, C1 ⁇ C6 haloalkyl, C1 ⁇ C6 Thioalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkylamino, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C8 cycloalkylamino, aryl or heteroaryl; in the formula In (2), Q1 is connected to ring B only through the carbon atom on ring Q1;
  • R 1 is optionally selected from one of the following structures:
  • R 2 is optionally selected from hydrogen, C1 ⁇ C6 alkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, each of which is alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heteroalkyl
  • the group is optionally and independently substituted with 0-5 Ra ;
  • R 3 is optionally selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 heteroalkyl, wherein each of alkyl, alkoxy, cycloalkyl and Heteroalkyl is optionally and independently substituted with 0-5 Ra ;
  • R a is optionally selected from C1-C6 alkyl, halogen, hydroxy, C1-C6 heteroalkyl, C1-C6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl or cyano;
  • X 1 and X 2 are each independently selected from N or CR 5 ;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, halogen, C1-C6 heteroalkyl, cycloalkyl , Aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, heterocyclyl, heterocycloalkyl, nitro, cyano, -C(O)R 6 , -OC(O)R 6 , -C( O)OR 6 , -(C1 ⁇ C6 alkylene) -C(O)R 6 , -SR 6 , -S(O) 2 R 6 , -S(O) 2 -N(R 6 )(R 7 ), -(C1 ⁇ C6 alkylene)-S(O) 2 R 6 , -(C1 ⁇ C6 alkylene)-S(O) 2 -N(R 6 )(R 7 ), -N(
  • Ring Q2 is optionally selected from a five-membered, six-membered or seven-membered saturated ring, unsaturated ring, aromatic ring, heteroaromatic ring, spiro ring or bridged ring, and may contain 0 to 3 heteroatoms, and the heteroatoms are optionally selected from N , O, S, any hydrogen atoms on ring Q2 can be substituted by the following substituents: deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, ester, amide, ketone carbonyl, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl , C1 ⁇ C6 thioalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkylamino, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C8 cycloalkylamino, aryl or heteroaryl base;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the W ring of the compound of formula I' is selected from the following group:
  • R 12 is independently selected from: H, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, nitro, cyano, amino;
  • Each Y 1 , Y2 and Y3 is independently selected from: O, N, NR 17 , CR 13 , CR 13 R 14
  • R 17 is selected from: H, C1-C6 alkyl.
  • the W ring is selected from:
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 2'
  • Each R 17 is independently selected from: deuterium, halogen, hydroxyl, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 thioalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, C3-C6 cycloalkyl;
  • f 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9;
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A and m are as described above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 2"
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, m, X 1 , X 2 and R 17 are as described above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 3'
  • Y 4 is selected from: N or CR 17 ,
  • Each R 17 is independently selected from: deuterium, halogen, hydroxyl, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 thioalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, C3-C6 cycloalkyl;
  • f 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9;
  • p 0, 1, 2, 3;
  • X 2 , Q2, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A and m are defined as described above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 3"
  • R 1 , X 2 , R 2 , R 3 , R 4 , A, Q2, m, and R 17 are as defined above.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are as described above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure represented by formula 4'
  • Y 4 is selected from: N or CR 17 ;
  • Each R 17 is independently selected from: deuterium, halogen, hydroxyl, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 thioalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, C3-C6 cycloalkyl;
  • f 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9;
  • p 0, 1, 2, 3;
  • X 2 , Q2, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A and m are defined as described above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 4"
  • R 1 , X 2 , R 2 , R 3 , R 4 , A, Q2, m, and R 17 are as defined above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 5 and formula 6:
  • R 1 , X 7 , X 8 , X 2 , Q2, R 2 , R 3 , R 4 , R 17 , A and m are as defined above, and at least one of X 7 and X 8 is N.
  • A is an aromatic ring, a heteroaromatic ring, and the heteroaromatic ring contains 0 to 3 heteroatoms, heteroatoms can be selected from N, O, S; any hydrogen atom on the A ring can be substituted by the following substituents: deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, ester, amide, ketone carbonyl, Amino, C1 ⁇ C6 alkyl, C1 ⁇ C6 haloalkyl, C1 ⁇ C6 thioalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkylamino, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C8 cycloalkylamino, aryl or heteroaryl.
  • A is phenyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, and any hydrogen atom on ring A can be substituted by the following substituents: deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, ester Group, amide group, ketone carbonyl group, amino group, C1 ⁇ C6 alkyl group, C1 ⁇ C6 haloalkyl group, C1 ⁇ C6 thioalkyl group, C1 ⁇ C6 alkoxy group, C1 ⁇ C6 heteroalkyl group, C1 ⁇ C6 alkylamino group , C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C8 cycloalkylamino, aryl or heteroaryl.
  • R 4 is each independently selected from: aryl, heteroaryl , an aryloxy group, an aralkyl group, a heterocyclic group; wherein each aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, heterocyclyl independently substituted with 0 to 5 R a; R a to any Selected from: C1-C6 alkyl, halogen, hydroxy, C1-C6 heteroalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, cycloalkyl, heterocycloalkyl or cyano.
  • R 4 is 5-membered heteroaryl group, the heteroaryl group may be independently substituted with 0 to 5 R a; R a optionally from: C1 ⁇ C6 alkyl group, halo, hydroxy , C1-C6 heteroalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, cycloalkyl, heterocycloalkyl or cyano.
  • R 4 is selected from: Wherein, R 18 is selected from: halogen (preferably F), C1-C6 alkyl.
  • n 1
  • R 3 is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy.
  • R 2 is H.
  • R 1 , X 3 , W, Q1, X 5 , X 6 , R 2 , R 3 , R 4 , A, m and n are specific groups corresponding to the specific compounds in the embodiments .
  • R 1 , X 1 , X 2 , X 3 , Q1, Q2, X 5 , X 6 , R 2 , R 3 , R 4 , A, m and n are specific compounds in the embodiment The corresponding specific group.
  • X 9 and X 10 are each independently selected from N or CR 5 , wherein each of R 5 is independently selected from: hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1- C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 alkylamino, halogen, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, cycloalkyl, nitro, cyano, amino; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane amino, heteroalkyl, cycloalkyl independently substituted with 0 to 5 R a; R a optionally from: C1 ⁇ C6 alkyl, halogen, hydroxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy Group, C1-C6 alkylamino, cycloalkyl, heterocycloalkyl or cyano.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has a structure represented by formula 5'or 6'
  • X 2 , X 7 , X 8 , X 9 , and X 10 are each independently selected from: N or CR 5 , and at least one of X 7 and X 8 is N,
  • R 5 is independently selected from: hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylamino, halogen, C1-C6 heteroalkane Group, cycloalkyl group, nitro group, cyano group, amino group; wherein each alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, alkylamino group, heteroalkyl group and cycloalkyl group are each independently covered by 0-5 R a substituent; R & lt optionally a from: C1 ⁇ C6 alkyl, halogen, hydroxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy group, C1 ⁇ C6 alkyl group, a cycloalkyl group, heterocycloalkyl or cyano base;
  • Ring Q2 is optionally selected from: a five-membered, six-membered or seven-membered saturated ring, unsaturated ring, aromatic ring, heteroaromatic ring, spiro ring or bridged ring, and may contain 0 to 3 heteroatoms, and the heteroatoms are optionally selected from N, O, S, any hydrogen atoms on ring Q2 can be substituted by the following substituents: deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, ester, amide, ketone carbonyl, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkane Group, C1 ⁇ C6 thioalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkylamino, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C8 cycloalkylamino, aryl or hetero Aryl.
  • the compound, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof can be selected from the compound represented by the following structure:
  • the compound is selected from the compounds shown in the examples.
  • the inorganic acid salt is selected from hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, hydrogen sulfate, nitrate, phosphate, and acid phosphate;
  • the organic acid salt is selected from formate, ethyl Acid salt, trifluoroacetate, propionate, pyruvate, glycolate, oxalate, malonate, fumarate, maleate, lactate, malate, Citrate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, salicylate, picrate, glutamate, ascorbate, camphorate, camphorsulfonate.
  • a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the compound of formula I'described in the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, And a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition may also contain one or more other therapeutic agents, and the other therapeutic agents are selected from: PD-1 inhibitors (such as nivolumab, pembrolizumab) , JS-001, SHR-120, BGB-A317, IBI-308, GLS-010, GB-226, STW204, HX008, HLX10, BAT1306, AK105, LZM 009 or biosimilars of the above drugs, etc.), PD-L1 Inhibitors (such as Devaluzumab, Atezolizumab, CS1001, KN035, HLX20, SHR-1316, BGB-A333, JS003, CS1003, KL-A167, F520, GR1405, MSB2311 or biological analogues of the above drugs Etc.), CD20 antibodies (such as rituximab, obin eutuzumab, ofatumumab, tositumomab, ibritum
  • Pabocinil, Ribocinil, Abemaciclib, Lerociclib, etc. MEK inhibitors (e.g. Smeltinib (AZD6244), Trametinib (GSK1120212), PD0325901, U0126, AS-703026, PD184352 (CI-1040), etc.), Akt inhibitors (such as MK-2206, Ipatasertib, Capivasertib, Afuresertib, Uprosertib, etc.), mTOR inhibitors (such as Vistusertib, etc.), SHP2 inhibitors (such as RMC- 4630, JAB-3068, TNO155, etc.), IGF-1R inhibitors (such as Ceritinib, okatinib, linsitinib, BMS-754807, GSK1838705A, etc.) or combinations thereof.
  • MEK inhibitors e.g. Smeltinib (AZD6244), Trametin
  • a compound of formula I'as described in the first aspect or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof for the preparation of a RET kinase inhibitor drug Applications.
  • a compound of formula I'as described in the first aspect or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof in preparation for regulating RET kinase activity or Application of drugs to treat RET-related diseases.
  • the RET-related diseases include cancer.
  • the cancer is thyroid cancer or lung cancer.
  • the cancer is medullary thyroid carcinoma or non-small cell lung cancer.
  • the inventors unexpectedly discovered a class of compounds with better RET kinase inhibitory activity.
  • the compound has excellent inhibitory activity on RET kinase, and has better pharmacodynamic/pharmacokinetic properties.
  • the present invention has been completed.
  • substituent When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes chemically equivalent substituents obtained when the structural formula is written from right to left. For example, -CH 2 O- is equivalent to -OCH 2 -.
  • Alkyl refers to a monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group consisting only of carbon and hydrogen atoms and containing 1 to 12 carbon atoms.
  • the alkyl group is preferably a C1-C6 alkyl group (ie, contains 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms).
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, n-hexyl, octyl, dodecyl and the like.
  • an alkyl group is also intended to include a substituted alkyl group, that is, one or more positions in the alkyl group are substituted, especially 1-4 substituents, which can be substituted at any position.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group as defined herein in which one or more hydrogens are replaced by the same or different halogens. Examples of haloalkyl groups include -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CH 2 CCl 3 , perfluoroalkyl (for example, -CF 3 ), and the like.
  • Alkylene refers to a divalent group of an alkyl group, such as -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -and -CH 2 CH 2 CH 2 -.
  • Alkoxy refers to an alkyl group to which an oxy group is attached, which has an alkyl O- structure, wherein the alkyl group has the definition as described above.
  • the alkoxy group The group is a C1-C6 alkoxy group.
  • Alkoxy includes but is not limited to methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy and the like.
  • Haloalkoxy refers to a group of formula -OR, where R is a haloalkyl group as defined herein. Examples of haloalkoxy groups include, but are not limited to, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, and the like.
  • Thioalkyl means that the carbon in the alkyl group is replaced by S, S(O) or S(O)2.
  • alkenyl refers to an aliphatic group containing at least one double bond, usually having 2 to 20 carbon atoms.
  • C2-C6 alkenyl refers to an alkenyl group containing 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • Alkenyl includes, but is not limited to, for example, vinyl, propenyl, butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl and the like.
  • alkenyl includes substituted alkenyl.
  • Alkenylene refers to an alkenyl group having two points of attachment.
  • the alkenylene group may also be in an unsubstituted form or a substituted form with one or more substituents.
  • Alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain containing more than 2 carbon atoms and characterized by one or more triple bonds, usually having 2 to 20 carbon atoms .
  • C2-6 alkynyl refers to an alkynyl group having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • Alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propargyl, and 3-hexynyl. One of the triple bond carbons may optionally be the point of attachment of the alkynyl substituent.
  • alkynyl groups also include substituted alkynyl groups.
  • Alkynylene refers to an alkynyl group having two points of attachment.
  • ethynylene means the group: -C ⁇ C-.
  • the alkynylene group may also be in an unsubstituted form or a substituted form with one or more substituents.
  • Aliphatic group refers to a straight chain, branched chain or cyclic hydrocarbon group, including saturated and unsaturated groups such as alkyl, alkenyl and alkynyl groups.
  • Aromatic ring system refers to a monocyclic, bicyclic or polycyclic hydrocarbon ring system in which at least one ring is aromatic.
  • Aryl refers to a monovalent group of an aromatic ring system.
  • Representative aryl groups include fully aromatic ring systems, such as phenyl, naphthyl, and anthracenyl; and ring systems in which an aromatic carbocyclic ring is fused with one or more non-aromatic carbocyclic rings, such as indanyl and phthalyl Carboximide group, naphthyl imino group or tetrahydronaphthyl group and so on.
  • the aryl group is preferably a C6-C12 aryl group.
  • the aryl group is also intended to include substituted aryl groups.
  • Arylalkyl or “aralkyl” refers to an alkyl moiety in which an alkyl hydrogen atom is replaced by an aryl group.
  • the aralkyl group includes a group in which one or more hydrogen atoms are replaced by an aryl group, and the aryl group and the alkyl group have the definitions described above.
  • Examples of “arylalkyl” or “aralkyl” include benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 9-fluorenyl, benzhydryl, trityl and the like.
  • Aryloxy refers to -O-(aryl), where the aryl moiety is as defined herein.
  • Heteroalkyl refers to a substituted alkyl group having one or more backbone chain atoms selected from atoms other than carbon, for example, oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, or a combination thereof. Numerical ranges can be given, for example, C1-C6 heteroalkyl refers to the number of carbons in the chain, which includes 1 to 6 carbon atoms. For example, the -CH 2 OCH 2 CH 3 group is referred to as a "C3" heteroalkyl. The connection to the rest of the molecule can be through a heteroatom or carbon in the heteroalkyl chain.
  • Heteroalkylene refers to an optionally substituted divalent alkyl group having one or more backbone chain atoms selected from atoms other than carbon, for example, oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, or a combination thereof.
  • Carbocyclic ring system refers to a monocyclic, bicyclic or polycyclic hydrocarbon ring system, in which each ring is fully saturated or contains one or more unsaturated units, but none of the rings are aromatic.
  • Carbocyclyl refers to a monovalent group of a carbocyclic ring system. Examples include cycloalkyl (cyclopentyl, cyclobutyl, cyclopropyl, cyclohexyl, etc.) and cycloalkenyl (for example, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclopentadienyl, etc.).
  • Cycloalkyl refers to a monovalent saturated carbocyclic group composed of a mono- or bicyclic ring, which has 3-12, preferably 3-10, more preferably 3-6 ring atoms. Cycloalkyl groups may be optionally substituted with one or more substituents, where each substituent is independently a hydroxy, alkyl, alkoxy, halogen, haloalkyl, amino, monoalkylamino, or dialkylamino. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
  • Cycloalkoxy refers to a group of formula -OR, where R is a cycloalkyl as defined herein.
  • Exemplary cycloalkyloxy groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • Cycloalkylalkyl refers to -(cycloalkyl)-alkyl in which cycloalkyl and alkyl are as disclosed herein.
  • Cycloalkylalkyl is bonded to the parent molecular structure through a cycloalkyl group.
  • Heteroaromatic ring system refers to a single ring (e.g. 5 or 6 membered), bicyclic (6-12 membered) or polycyclic ring system, in which at least one ring is both aromatic and contains at least one heteroatom (e.g., N, O or S); and none of the other rings are heterocyclic groups (as defined below).
  • rings that are aromatic and contain heteroatoms contain 1, 2, 3, or 4 ring heteroatoms in the ring.
  • At least one ring is heteroaromatic, and the remaining rings can be saturated, partially unsaturated or fully unsaturated.
  • Heteroaryl refers to a monocyclic (e.g., 5 or 6 membered), bicyclic (e.g., 8-10 membered) or tricyclic group of 5 to 12 ring atoms, which contains at least one group consisting of 1, 2, or The 3 ring heteroatoms selected from N, O or S, and the remaining ring atoms are the aromatic ring of C. It should be clear that the point of attachment of the heteroaryl group should be on the aromatic ring.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to: imidazolyl, Azolyl, iso Azolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Diazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, Benzofuranyl, benzothienyl, benzothiopyranyl, benzimidazolyl, benzo Azolyl, benzo Diazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzopyranyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, triazinyl, quinoxalinyl, purinyl, quinazoline Group, quinazinyl, naphthyridinyl, pterridinyl
  • Heterocyclic ring system refers to monocyclic, bicyclic and polycyclic ring systems in which at least one ring is saturated or partially unsaturated (but not aromatic) and the ring contains at least one heteroatom.
  • the heterocyclic ring system can be attached to any heteroatom or pendant group at a carbon atom, which results in a stable structure and any ring atom can be optionally substituted.
  • Heterocyclic group refers to a monovalent group of a heterocyclic ring system, usually refers to a stable monocyclic ring (such as 3-8 members, that is, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 members) or two Ring (such as 5-12 yuan, that is 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered, 10-membered, 11-membered, or 12-membered) or multi-membered ring (such as 7-14 yuan, that is 7-membered, 8-membered , 9-membered, 10-membered, 11-membered, 12-membered, 13-membered or 14), including fused ring, spiro ring and/or bridged ring structure, which are saturated, partially unsaturated, and contain carbon atoms and 1 , 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heterocyclic groups include the following ring systems, wherein (1) each ring is non-aromatic and at least one ring contains a heteroatom, for example, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, Pyrrolidone, piperidinyl, pyrrolinyl, decahydroquinolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, dioxanyl, dioxolane, diazepinyl, oxazepinyl, thiol Azepinyl, morpholinyl and quinuclidinyl; (2) at least one ring is non-aromatic and contains heteroatoms and at least one other ring is an aromatic carbocyclic ring, for example, 1,2,3,4-tetra Hydroquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl; and (3) at least one ring is non-
  • Heterocyclylene refers to a heterocyclic group having two attachment sites.
  • the heterocyclylene is a bicyclic ring, one of which is a heteroaryl group, and is connected to the other part of the general formula through the heteroaryl group.
  • the heterocyclylene is preferably a 5-6 membered monocyclic heterocyclylene or an 8-10 membered bicyclic heterocyclylene.
  • Heterocyclylalkyl refers to an alkyl group substituted with a heterocyclic group, wherein the definitions of the heterocyclic group and the alkyl group are as described above.
  • Alkylamino refers to a group having an alkyl-NR- structure, wherein R is H, or an alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, etc. as described above.
  • Cycloalkylamino refers to a group of formula -NRaRb, wherein Ra is H, alkyl as defined herein, or cycloalkyl as defined herein, Rb is cycloalkyl as defined herein, or Ra and Rb together with the N atom to which they are attached form a 3-10 membered N-containing monocyclic or bicyclic heterocyclic group, such as tetrahydropyrrolyl.
  • a C3-C8 cycloalkylamino group refers to an amino group containing 3-8 carbon atoms.
  • ester group refers to a structure -C(O)-OR or RC(O)-O-, where R independently represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl , Heterocyclic group, as defined above.
  • amide group refers to a group with the structure -CONRR', wherein R and R'can independently represent hydrogen, alkyl or substituted alkyl, cycloalkyl or substituted cycloalkane Group, aryl or substituted aryl, heterocycle or substituted heterocycle, as defined above. R and R'may be the same or different in the dialkylamine segment.
  • sulfonamide group refers to a group with the structure -SO 2 NRR', wherein R and R'can independently represent hydrogen, alkyl or substituted alkyl, cycloalkyl or substituted Cycloalkyl, aryl or substituted aryl, heterocycle or substituted heterocycle are as defined above. R and R'may be the same or different in the dialkylamine segment.
  • a substituent is a non-terminal substituent, it is a subunit of the corresponding group, for example, an alkyl group corresponds to an alkylene group, a cycloalkyl group corresponds to a cycloalkylene group, a heterocyclic group corresponds to a heterocyclylene group, and an alkoxy group corresponds to Alkyleneoxy and so on.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on a specific group are replaced by a specific substituent.
  • the specific substituents are the substituents correspondingly described in the foregoing, or the substituents appearing in each embodiment.
  • a substituted group may have a substituent selected from a specific group at any substitutable position of the group, and the substituent may be the same or different in each position.
  • substituents contemplated by the present invention are those that are stable or chemically achievable.
  • substituents such as alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, heterocyclic or aromatic ring may be optionally substituted.
  • the substituents are for example (but not limited to): halogen, hydroxyl, cyano, carboxy (-COOH), C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group, C1-C8 aldehyde group, C2-C10 acyl group, C2-C10 ester group, amino group, C1-C6 alkoxy group, C1-C10 sulfonyl group, and C1 -C6 ureido and so on.
  • Cyano refers to the -CN group.
  • Niro refers to -NO 2 .
  • Halogen (halo) refers to any halogen group, for example, -F, -Cl, -Br, or -I.
  • Deuterated compound refers to a compound obtained by replacing one hydrogen atom (H) or multiple hydrogen atoms (H) with deuterium atoms (D) in a compound.
  • the term "plurality” means 2, 3, 4, 5 independently.
  • the terms "compounds of the present invention” or “active ingredients of the present invention” are used interchangeably and refer to compounds of formula I', or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, isotopic compounds (such as deuterium Substitute compound) or prodrug.
  • the term also includes racemates and optical isomers.
  • R 1 , X 3 , W, Q1, X 5 , X 6 , R 2 , R 3 , R 4 , A, m and n are as described above, and the ring W is preferably a substituted or unsubstituted group :5-6 membered monocyclic heterocyclylene, 8-10 membered bicyclic heterocyclylene or 5-6 membered monocyclic heteroarylene or 8-10 membered bicyclic heteroarylene; said substitution means optional Ground is substituted by 0-2 R 5 ; R 5 is each independently selected from: hydrogen, C1 ⁇ C6 alkyl, C2 ⁇ C6 alkenyl, C2 ⁇ C6 alkynyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 alkane Amino, halogen, C1-C6 heteroalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, heterocyclic, heterocycloalkyl, nitro,
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure represented by formula (II), formula (III) or formula (IV)
  • R 1 , X 1 , X 2 , X 3 , Q1, Q2, X 5 , X 6 , R 2 , R 3 , R 4 , A, m and n are as defined above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has a structure represented by formula (2), formula (3) or formula (4)
  • R 1 , X 1 , X 2 , Q1, Q2, R 2 , R 3 , R 4 , A and m are as defined above.
  • the above-mentioned compound, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof has the structure shown in formula 2'
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, R 17 , f, and m are defined as described above.
  • the above-mentioned compound, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof has the structure shown in formula 2"
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, m and R 17 are as defined above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 3'
  • Y 4 is selected from: N or CR 17 ,
  • R 1 , X 2 , R 2 , R 3 , R 4 , R 17 , A, m, f, p, and Q2 are as defined above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 3"
  • R 1 , X 2 , R 2 , R 3 , R 4 , A, Q2, m, and R 17 are as defined above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 4':
  • Y 4 is selected from: N or CR 17 ;
  • R 1 , X 2 , R 2 , R 3 , R 4 , R 17 , A, m, f, p, and Q2 are as defined above.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 4",
  • R 1 , X 2 , R 2 , R 3 , R 4 , A, Q2, m, and R 17 are as defined above.
  • the compound of Formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in Formula 5 and Formula 6:
  • R 1 , X 7 , X 8 , X 2 , Q2, R 2 , R 3 , R 4 , R 17 , A and m are as defined above, and at least one of X 7 and X 8 is N.
  • R 1 is optionally selected from one of the following structures:
  • R 1 is
  • R 2 is optionally selected from hydrogen, C1 ⁇ C6 alkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, each of which is alkyl, alkoxy, cycloalkyl and heteroalkyl
  • the group is optionally and independently substituted with 0-5 Ra ;
  • R a optionally from C1 ⁇ C6 alkyl, halogen, hydroxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl or cyano.
  • the W ring is selected from: among them,
  • R 12 is independently selected from: H, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, nitro, cyano, amino;
  • Each of Y 1, Y 2, Y 3 is independently selected from: O, N, NR 17 , CR 13 , CR 13 R 14 ;
  • R 17 is selected from: H, C1-C6 alkyl.
  • A is an aromatic ring or a heteroaromatic ring. More preferably, A is a phenyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group or a pyridazinyl group; the heteroaromatic ring contains 0 to 3 Heteroatoms, heteroatoms can be selected from N, O, S; any hydrogen atom on the A ring can be substituted by the following substituents: deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, ester, amide, ketone carbonyl, amino, C1 ⁇ C6 alkyl, C1 ⁇ C6 haloalkyl, C1 ⁇ C6 thioalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkylamino, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C3 ⁇ C8 ring Alkylamino, aryl
  • R 4 is independently selected from: aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, heterocyclic group, more preferably R 4 is a 5-membered heteroaryl group; wherein, each aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkyl, heterocyclyl and heterocycloalkyl are each independently substituted with 0 to 5 R a; R a optionally from: C1 ⁇ C6 alkyl group, halo , Hydroxyl, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 alkylamino, cycloalkyl, heterocycloalkyl or cyano; more preferably R 4 is selected from: Wherein, R 18 is selected from: halogen (preferably F), C1-C6 alkyl.
  • m is 1.
  • R 3 is H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 alkoxy.
  • R 2 is H.
  • X 9 and X 10 are each independently selected from N or CR 5 , wherein each of R 5 is independently selected from: hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1- C6 alkoxy, C1 ⁇ C6 alkylamino, halogen, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, cycloalkyl, nitro, cyano, amino; wherein each of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane amino, heteroalkyl, cycloalkyl independently substituted with 0 to 5 R a; R a optionally from: C1 ⁇ C6 alkyl, halogen, hydroxy, C1 ⁇ C6 heteroalkyl, C1 ⁇ C6 alkoxy Group, C1-C6 alkylamino, cycloalkyl, heterocycloalkyl or cyano.
  • the compound of formula I' or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate or prodrug thereof, has the structure shown in formula 5'or 6'
  • X 2 , X 7 , X 8 , X 9 , X 10 and Q2 ring are as described above, and at least one of X 7 and X 8 is N.
  • salts that the compounds of the present invention may form also belong to the scope of the present invention. Unless otherwise specified, the compounds in the present invention are understood to include their salts.
  • the term "salt” as used herein refers to a salt in the acid or basic form formed with an inorganic or organic acid and a base.
  • the compound of the present invention contains a basic fragment, it includes but is not limited to pyridine or imidazole, and when it contains an acidic fragment, including but not limited to carboxylic acid, the zwitterion (“internal salt”) that may be formed is contained in Within the scope of the term "salt”.
  • salts are preferred, although other salts are also useful, for example, they can be used in separation or purification steps in the preparation process.
  • the compound of the present invention may form a salt.
  • the basic fragments contained in the compounds of the present invention may form salts with organic or inorganic acids.
  • Typical acids that can form salts include acetate (such as acetic acid or trihaloacetic acid, such as trifluoroacetic acid), adipate, alginate, ascorbate, aspartate, and benzoate.
  • Benzene sulfonate hydrogen sulfate, borate, butyrate, citrate, camphor salt, camphor sulfonate, cyclopentane propionate, diglycolate, dodecyl sulfate, Ethane sulfonate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, caproate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, isethionate (E.g. 2-hydroxyethanesulfonate), lactate, maleate, methanesulfonate, naphthalenesulfonate (e.g.
  • 2-naphthalenesulfonate nicotinate, nitrate, oxalic acid Salt, pectinate, persulfate, phenylpropionate (such as 3-phenylpropionate), phosphate, picrate, pivalate, propionate, salicylate, succinate, Sulfate (such as formed with sulfuric acid), sulfonate, tartrate, thiocyanate, toluenesulfonate such as p-toluenesulfonate, dodecanoate, etc.
  • the acidic fragments that some compounds of the present invention may contain, including but not limited to carboxylic acids, may form salts with various organic or inorganic bases.
  • Typical salts formed by bases include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium, lithium, and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium, magnesium salts, and salts formed by organic bases (such as organic amines), such as benzathine and dicyclohexylamine , Hypamine (a salt formed with N,N-bis(dehydroabietyl)ethylenediamine), N-methyl-D-glucamine, N-methyl-D-glucamide, tert-butyl Amines, and salts with amino acids such as arginine, lysine, etc.
  • Basic nitrogen-containing groups can be combined with halide quaternary ammonium salts, such as small molecular alkyl halides (such as methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromide and iodide), dialkyl sulfate (E.g., dimethyl sulfate, diethyl, dibutyl and dipentyl sulfate), long chain halides (such as chlorides and bromides of decyl, dodecyl, tetradecyl and tetradecyl And iodides), aralkyl halides (such as benzyl and phenyl bromides) and so on.
  • small molecular alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromide and iodide
  • dialkyl sulfate E.g., dimethyl sulfate, diethyl,
  • prodrugs and solvates of the compounds of the present invention are also covered.
  • prodrug herein refers to a compound that undergoes metabolism or chemical transformation through a chemical process to produce the compound, salt, or solvate of the present invention when treating related diseases.
  • the compounds of the present invention include solvates such as hydrates.
  • the compounds, salts or solvates of the present invention may exist in tautomeric forms (such as amides and imine ethers). All these tautomers are part of the invention.
  • All stereoisomers of compounds (for example, those asymmetric carbon atoms that may exist due to various substitutions), including their enantiomeric forms and diastereomeric forms, fall within the scope of the present invention.
  • the independent stereoisomers of the compound in the present invention may not coexist with other isomers (for example, as a pure or substantially pure optical isomer with special activity), or may be a mixture, such as Racemates, or mixtures with all other stereoisomers or part of them.
  • the chiral center of the present invention has two configurations, S or R, defined by the International Union of Theoretical and Applied Chemistry (IUPAC) in 1974.
  • racemic form can be resolved by physical methods, such as fractional crystallization, or separation of crystallization by derivatization into diastereomers, or separation by chiral column chromatography.
  • Individual optical isomers can be obtained from racemates by suitable methods, including but not limited to traditional methods, such as salt formation with an optically active acid and recrystallization.
  • the weight content of the compound obtained by successive preparation, separation and purification is equal to or greater than 90%, for example, equal to or greater than 95%, equal to or greater than 99% ("very pure" compound), as described in the text Listed.
  • very pure compounds of the invention are also part of the invention.
  • All configuration isomers of the compounds of the present invention are within the scope of coverage, whether in mixture, pure or very pure form.
  • the definition of the compound of the present invention includes two olefin isomers, cis (Z) and trans (E), as well as cis and trans isomers of carbocyclic and heterocyclic rings.
  • Certain compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention covers all compounds, including their cis and trans isomers, R and S enantiomers, diastereomers, (D) isomers, (L) isomers, and exogenous Spin the mixture and other mixtures.
  • the asymmetric carbon atom may represent a substituent, such as an alkyl group. All isomers and their mixtures are included in the present invention.
  • the mixture of isomers can contain various isomer ratios.
  • a mixture of only two isomers can have the following combinations: 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98: 2, 99:1, or 100:0, all ratios of isomers are within the scope of the present invention. Similar ratios that are easily understood by those skilled in the art and ratios that are mixtures of more complex isomers are also within the scope of the present invention.
  • the present invention also includes isotopically labeled compounds, which are equivalent to the original compounds disclosed herein. However, in fact, it usually occurs when one or more atoms are replaced by atoms whose atomic weight or mass number is different.
  • isotopes that can be classified as compounds of the present invention include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine isotopes, such as 2 H, 3 H, 13 C, 11 C, 14 C, 15 N, and 18 O, respectively. , 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl.
  • the compounds of the present invention or enantiomers, diastereomers, isomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates, which contain isotopes or other isotopic atoms of the above compounds are all within the scope of the present invention.
  • Certain isotope-labeled compounds in the present invention such as radioisotopes of 3 H and 14 C, are also among them, which are useful in tissue distribution experiments of drugs and substrates.
  • Isotopically-labeled compounds can be prepared by a general method, by replacing readily available isotope-labeled reagents with non-isotopic reagents, using the protocol disclosed in the example.
  • a specific enantiomer of the compound of the present invention can be prepared by asymmetric synthesis, or derivatized with a chiral adjuvant, separating the resulting diastereomeric mixture, and then removing the chiral adjuvant.
  • the pure enantiomer if the molecule contains a basic functional group, such as an amino acid, or an acidic functional group, such as a carboxyl group, a suitable optically active acid or base can be used to form a diastereomeric salt with it, and then through separation crystallization or chromatography, etc. After separation by conventional means, the pure enantiomers are obtained.
  • the compounds of the present invention can be combined with any number of substituents or functional groups to expand their coverage.
  • the general formula including substituents in the formula of the present invention refers to the replacement of hydrogen radicals with designated structural substituents.
  • each position of the substituents may be the same or different.
  • substitution as used herein includes all permissible substitution of organic compounds. Broadly speaking, the permissible substituents include acyclic, cyclic, branched unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic organic compounds.
  • the heteroatom nitrogen may have a hydrogen substituent or any permitted organic compound as described above to supplement its valence.
  • the present invention is not intended to limit the permitted substitution of organic compounds in any way.
  • the present invention believes that the combination of substituents and variable groups is good in the treatment of diseases in the form of stable compounds.
  • stable refers to a compound that is stable and can be tested for a long enough time to maintain the structural integrity of the compound, preferably for a long enough time to be effective, and is used herein for the above purpose.
  • each reaction is usually carried out at 0 to 90° C. under the protection of inert gas and in a suitable solvent, and the reaction time is usually 2-24 hours.
  • the preferred preparation method is as follows:
  • alkaline such as potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • catalyst and ligand such as Pd(PPh 3 ) 4
  • alkaline such as diisopropylethylamine, potassium acetate, DBU, etc.
  • a catalyst and Body such as Pd(PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 ⁇ t-BuXphos, etc.
  • the third step in the presence of an inert solvent (such as DMF) and a condensing agent (such as DMAP, HATU, PyBOP, etc.), versus Reaction to obtain formula I'.
  • an inert solvent such as DMF
  • a condensing agent such as DMAP, HATU, PyBOP, etc.
  • alkaline such as diisopropylethylamine, potassium acetate, DBU, etc.
  • a catalyst and Body such as Pd(PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 ⁇ t-BuXphos, etc.
  • Step 2 In an inert solvent (such as DMF/H 2 O), under alkaline (such as K 2 CO 3 ) conditions, in the presence of catalysts and ligands (such as Pd(PPh 3 ) 4 ), Response, get
  • G and G' are each independently a halogen (such as F, Cl, Br);
  • G" is a borate group (such as );
  • X 3 ' is selected from: OH, -NHR 8 , -CHR 9 R 10 ,
  • X 5 ' is selected from: -C(O)-OH, -S(O)-OH, -S(O) 2 -OH,
  • R 1 , X 3 , W, Q1, X 5 , X 6 , R 2 , R 3 , R 4 , A, Q2, m and n are as described above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used to prevent and/or treat the following diseases: inflammation, cancer, cardiovascular disease, infection, immune disease, and metabolic disease.
  • the compound of formula I' can be combined with other drugs known to treat or improve similar conditions.
  • the original drug administration mode and dosage can remain unchanged, while the compound of formula I'is administered simultaneously or subsequently.
  • a pharmaceutical composition containing one or more known drugs and the compound of formula I'can be preferably used.
  • the combination of drugs also includes taking the compound of formula I'and one or more other known drugs in overlapping time periods.
  • the dose of the compound of formula I'or the known drug may be lower than the dose of the compound used alone.
  • the drugs or active ingredients that can be used in combination with the compound of formula I'in include but are not limited to: PD-1 inhibitors (such as nivolumab, pembrolizumab, JS-001, SHR-120, BGB -A317, IBI-308, GLS-010, GB-226, STW204, HX008, HLX10, BAT1306, AK105, LZM 009 or biological analogues of the above drugs, etc.), PD-L1 inhibitors (such as devaluzumab, Atezolizumab, CS1001, KN035, HLX20, SHR-1316, BGB-A333, JS003, CS1003, KL-A167, F520, GR1405, MSB2311 or biosimilars of the above drugs, etc.), CD20 antibodies (such as rituo Coximab, obin utuzumab, ofatumumab, tositumomab, ibimuma
  • Pabocinib Reboscine, Abemaciclib, Lerociclib, etc.
  • MEK inhibitors e.g. Simetinib (AZD6244), Trametinib (GSK1120212), PD0325901, U0126, AS-703026, PD184352 (CI -1040) etc.
  • Akt inhibitors such as MK-2206, Ipatasertib, Capivasertib, Afuresertib, Uprosertib, etc.
  • mTOR inhibitors such as Vistusertib, etc.
  • SHP2 inhibitors such as RMC-4630, JAB-3068, TNO155, etc.
  • IGF-1R inhibitors such as Ceritinib, okatinib, linsitinib, BMS-754807, GSK1838705A, etc.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention includes (but is not limited to): injection, tablet, capsule, aerosol, suppository, film, dripping pill, external liniment, controlled release or sustained release or nano formulation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmacologically acceptable excipient or carrier within a safe and effective amount.
  • the "safe and effective amount” refers to: the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg of the compound of the present invention/agent, more preferably, 10-1000 mg of the compound of the present invention/agent.
  • the "one dose" is a capsule or tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to: one or more compatible solid or liquid fillers or gel substances, which are suitable for human use, and must have sufficient purity and sufficiently low toxicity. "Compatibility” here means that the components in the composition can be blended with the compound of the present invention and between them without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers include cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, and solid lubricants (such as stearic acid).
  • Magnesium stearate calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween) ), wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), coloring agents, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as Tween
  • wetting agents such as sodium lauryl sulfate
  • coloring agents such as sodium lauryl sulfate
  • flavoring agents such as pepperminophen, sorbitol, etc.
  • antioxidants
  • the method of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited.
  • Representative administration methods include (but are not limited to): oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration .
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with the following ingredients: (a) fillers or compatibilizers, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, such as hydroxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) humectant, For example, glycerin; (d) disintegrants, such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) slow solvents, such as paraffin; (f) Absorption accelerators, such as quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and gly
  • Solid dosage forms such as tablets, sugar pills, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shell materials, such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents, and the active compound or the release of the compound in such a composition may be released in a certain part of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be used are polymeric substances and waxes. If necessary, the active compound can also be formed into microcapsules with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or tinctures.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-Butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or mixtures of these substances.
  • composition may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
  • the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these substances, and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these substances, and the like.
  • composition for parenteral injection may contain physiologically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • the dosage form of the compound of the present invention for topical administration includes ointment, powder, patch, spray and inhalant.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants that may be required if necessary.
  • the treatment method of the present invention can be administered alone or in combination with other treatment means or therapeutic drugs.
  • a safe and effective amount of the compound of the present invention is applied to a mammal (such as a human) in need of treatment, wherein the dosage is the pharmaceutically effective dosage considered to be administered.
  • the daily administration dose is usually 1 to 2000 mg, preferably 50 to 1000 mg.
  • the specific dosage should also consider factors such as the route of administration, the patient's health status, etc., which are within the skill range of a skilled physician.
  • the present invention also provides a method for preparing a pharmaceutical composition, which comprises the steps of: combining a pharmaceutically acceptable carrier with the compound of general formula I'or its crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent of the present invention The compound is mixed to form a pharmaceutical composition.
  • the present invention also provides a treatment method, which comprises the steps of: administering the compound of formula I'in the present invention, or its crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate, to a subject in need of treatment, or Administration of the pharmaceutical composition of the present invention is used to inhibit RET.
  • the compound of the present invention has excellent inhibitory ability on RET kinase
  • the compound of the present invention has lower toxic and side effects
  • the compound of the present invention has better pharmacodynamics and pharmacokinetic properties.
  • the experiment process is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • Phase A water (containing 0.1% trifluoroacetic acid)
  • Phase A water (containing 0.1% trifluoroacetic acid)
  • reaction solution was poured into water (20mL) and extracted with ethyl acetate for 3 times, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, spin-dried, column chromatography to obtain the crude product and then prepared and separated to obtain C32 (123mg, purity: 95.7%), [M+H]: 542.3.
  • the biological activity test experiment process is as follows:
  • Each sample was prepared into a solution with a concentration of 10 mM.
  • test compound is dissolved to a specific concentration in 100% dimethyl sulfoxide.
  • the kinase activity data is expressed as the percentage of kinase activity remaining in the test sample compared to the vehicle (dimethyl sulfoxide) reaction.
  • Prism GRAPHPAD software was used to obtain IC50 values and curve fitting.
  • Table 1 shows the IC50 (nM) value of the obtained test sample's inhibitory activity against wild-type RET.
  • RPMI-1640 was purchased from BI.
  • Fetal bovine serum was purchased from BI.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • BaF3 cells were purchased from RIKEN BRC CELL BANK.
  • Ba/F3-KIF5B-RET, Ba/F3-KIF5B-RET-V804L and Ba/F3-KIF5B-RET-V804M cells were constructed by Hefei Zhongke Puruisheng Biomedical Technology Co., Ltd.
  • Ba/F3-KIF5B-RET, Ba/F3-KIF5B-RET-V804L and Ba/F3-KIF5B-RET-V804M medium RPMI-1640+10%FBS+1%P/S.
  • Cell viability(CV%) (RLU compound-RLU blank)/(RLU control-RLU blank)*100%, analyze with Graphpad 7.0 software, calculate the corresponding IC50 data, as shown in Table 2.
  • the compounds of the present invention have a good inhibitory effect on Ba/F3 (WT-RET, RET-V804L and RET-V804M), especially compounds C15 and C26.
  • SD rats were given four small molecule compounds BLU-667, compound C2, compound C4 and compound C8 once intravenously and intragastrically, respectively. Blood samples were collected at different time points to determine the concentration of the drug in the rat plasma after administration of the test substance. Calculate relevant pharmacokinetic parameters.
  • the preparation of the test substance administration solution was completed in the School of Pharmacy of Soochow University.
  • the preparation method is as follows:
  • the compound solvent code-named BLU-667, C2, C4, C8 is 10% NMP+49%PEG400+1%Tween80+40%Water.
  • the specific preparation method is as follows: Weigh an appropriate amount of the test substance and dissolve it in 10% NMP + 49% PEG400 + 1% Tween 80 + 40% Water, vortex and mix well, and set aside.
  • the prepared test solution is tested and analyzed by the analysis department of this experimental institution using LC-MS/MS.
  • Healthy male SD rats were used in the study; animal weight: 150-200 g. All animals were fasted before administration and resumed feeding 4 hours after administration.
  • the blood sampling time points are:
  • Intravenous administration (group 1, 3, 5): 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 and 24h after administration. ( ⁇ 2hr time point ⁇ 2min, other points ⁇ 15min.)
  • Oral administration (groups 2, 4, 6, 7): 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 and 24 h after administration. ( ⁇ 2hr time point ⁇ 2min, other points ⁇ 15min.)
  • Each animal collects about 0.1 mL of blood through the jugular vein each time, and uses EDTA or heparin sodium as an anticoagulant.
  • the blood samples were collected on ice and centrifuged to separate the plasma (centrifugation conditions: 5000 rpm, 6 minutes, 4°C).
  • Rat plasma samples were analyzed by LC-MS/MS by the analysis department of the experimental institution.
  • the pharmacokinetic calculation software WinNonlin non-compartmental model was used to calculate the pharmacokinetic parameters of the test product AUC 0 ⁇ t , AUC 0 ⁇ , MRT 0 ⁇ , C max , T max , Vss, F, CL and T 1/2 and their mean and standard deviation.
  • the compound of the present application has better drug metabolism, especially compound C4. Its maximum blood concentration (Cmax) and plasma exposure AUC are respectively increased by 3 to 4 times and 2 to 3 times compared with the control compound. Therefore, the compounds of the present invention have better bioavailability and are expected to be further developed as drugs for regulating RET kinase activity or treating RET-related diseases.

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了式I'所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中的各符号如权利要求中所定义。本发明的化合物可用作调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病方面的药物，并且具有更好的药代动力学性质。

Description

用作RET激酶抑制剂的化合物及其应用 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及用作RET激酶抑制剂的化合物，及其在调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病方面的应用。
背景技术
RET(Rearranged during transfection，转染期间重排)基因位于10号染色体，它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK)，其变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突变，以及M918T等位点的点突变。人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里。RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1％～2％，在甲状腺乳头状癌(占所有甲状腺癌的85％左右)中的发生率为10％～20％，RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7％～17％。目前对于RET基因改变的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物，比如卡博替尼、凡德他尼，由于靶向性不高，通常会发生脱靶导致的VEGFR抑制相关的严重毒性。
蓝图药品公司(Blueprint)和莱德克斯制药公共有限公司(Loxo Oncology)公布了其开发的高效且具有选择性的口服RET抑制剂BLU-667和LOXO-292。Blueprint I期临床数据结果显示BLU-667表现出广泛的抗肿瘤活性，在具有RET融合和突变的肿瘤患者中总体缓解率(ORR)为45％，其中非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌患者的ORR分别为50％和40％。最近美国FDA授予Loxo Oncology公司的在研药物LOXO-292突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因变异的非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺髓样癌(MTC)患者。
无论是BLU-667还是LOXO-292，目前还均处于临床试验阶段。因此，开发新的具有RET激酶抑制活性的、具有更好药效学、药代动力学性能的化合物已成为开发新型抗肿瘤药物的重要研究项目，并最终用于人类肿瘤等疾病的治疗中。
发明内容
本发明提供了一种新的具有RET激酶抑制活性的、具有更好药效学、药代动力学性能的化合物。
本发明第一方面，提供一种用作RET激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，
Figure PCTCN2020091425-appb-000001
其中：
R 1为取代或未取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基；所述取代是指任选地被一个或多个R 2取代；
X 3选自：O、NR 8、CR 9R 10、
Figure PCTCN2020091425-appb-000002
其中，R 8和R 11各自独立地选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6卤代烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、C3～C6杂环烷基；R 9和R 10各自独立地选自：氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
W环为取代或未取代的亚杂环基或亚杂芳基，所述取代是指任选地被0-2个R 5取代；
环Q1任选自：3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；环Q1上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
X 5选自：C(O)、S(O)、S(O) 2、
Figure PCTCN2020091425-appb-000003
X 6选自：CR 9、N、O；
R 2任选自：氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、烷胺基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
A任选自：3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；A环上的任意氢原子可被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
R 3任选自：氢、氘、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、烷胺基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
R 4各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氰基、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-C(O)OR 6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R 6、-SR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2R 6、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)(R 7)、-C(O)-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)-C(O)OR 7、-(C1～C6亚烷基)-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)S(O) 2R 7和-P(O)(R 6)(R 7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；
R 5各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氧代基、氰基、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-C(O)OR 6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R 6、-SR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2R 6、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)(R 7)、-C(O)-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)-C(O)OR 7、-(C1～C6亚烷基)-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)S(O) 2R 7和-P(O)(R 6)(R 7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；
R 6和R 7各自独立地选自：H、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0或1；
限定条件是：当环W为取代或未取代的6元杂芳基时，环W被X 4取代，其中，X 4选自：CN、
Figure PCTCN2020091425-appb-000004
且Q1仅通过Q1环上的碳原子与环W相连。
在另一优选例中，W环为取代或未取代的下组基团：5-6元单环亚杂环基、8-10元双环亚杂环基或5-6元单环亚杂芳基或8-10元双环亚杂芳基；所述取代是指任选地被0-2个R 5取代；R 5各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氧代基、氰基、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-C(O)OR 6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R 6、-SR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、- (C1～C6亚烷基)-S(O) 2R 6、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)(R 7)、-C(O)-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)-C(O)OR 7、-(C1～C6亚烷基)-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)S(O) 2R 7和-P(O)(R 6)(R 7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基。
在另一优选例中，所述式I'所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，W环选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000005
Figure PCTCN2020091425-appb-000006
其中，X 1、X 2、X 7、X 8各自独立地选自N或CR 5；且X 7、X 8中至少有一个为N；
R 5各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、硝基、氰基、氨基；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基；环Q2任选自：五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的结构，
Figure PCTCN2020091425-appb-000007
Figure PCTCN2020091425-appb-000008
其中：
A任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；
环Q1任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；环Q1上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；在式(Ⅱ)中，Q1仅通过Q1环上的碳原子与环B相连；
R 1任选自以下结构中的一种：
Figure PCTCN2020091425-appb-000009
Figure PCTCN2020091425-appb-000010
R 2任选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
R 3任选自氢、氘、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
R a任选自C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、环烷基、杂环烷基或氰基；
X 1、X 2各自独立地选自N或CR 5；
X 3选自O、NR 8、CR 9R 10、
Figure PCTCN2020091425-appb-000011
其中R 8和R 11各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6卤代烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、C3～C6杂环烷基；R 9和R 10各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
X 4选自CN、
Figure PCTCN2020091425-appb-000012
X 5选自C(O)、S(O)、S(O) 2、
Figure PCTCN2020091425-appb-000013
X 6选自CR 9、N、O；
R 4、R 5各自独立地任选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氰基、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-C(O)OR 6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R 6、-SR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2R 6、-(C1～C6亚 烷基)-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)(R 7)、-C(O)-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)-C(O)OR 7、-(C1～C6亚烷基)-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)S(O) 2R 7和-P(O)(R 6)(R 7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R 6和R 7各自独立地选自C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
环Q2任选自五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0或1。
在另一优选例中，X 3为NR 8，其中，R 8为H。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式(2)、式(3)或式(4)所示的结构，
Figure PCTCN2020091425-appb-000014
Figure PCTCN2020091425-appb-000015
其中：
A任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；
环Q1任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；环Q1上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；在式(2)中，Q1仅通过Q1环上的碳原子与环B相连；
R 1任选自以下结构中的一种：
Figure PCTCN2020091425-appb-000016
R 2任选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
R 3任选自氢、氘、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
R a任选自C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、环烷 基、杂环烷基或氰基；
X 1、X 2各自独立地选自N或CR 5；
R 4、R 5各自独立地任选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氰基、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-C(O)OR 6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R 6、-SR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2R 6、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)(R 7)、-C(O)-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)-C(O)OR 7、-(C1～C6亚烷基)-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)S(O) 2R 7和-P(O)(R 6)(R 7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R 6和R 7各自独立地选自C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
环Q2任选自五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4、5或6。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，W环选自下组：
Figure PCTCN2020091425-appb-000017
Figure PCTCN2020091425-appb-000018
Figure PCTCN2020091425-appb-000019
其中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000020
为单键或双键；
R 12独立地选自：H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、硝基、氰基、氨基；
各Y 1、Y2、Y3独立地选自：O、N、NR 17、CR 13、CR 13R 14
R 13、R 14、R 15、R 16各自独立地选自：H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、硝基、氰基、氨基；或者R 13和R 14与其连接的C原子一起形成羰基(C＝O)；或者R 15和R 16与其连接的C原子一起形成羰基(C＝O)；
R 17选自：H、C1～C6烷基。
在另一优选例中，W环选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000021
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式2'所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000022
其中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000023
为单键或双键；
各R 17独立地选自：氘、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基；
f为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、R 4、A和m的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式2”所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000024
其中，
R 1、R 2、R 3、R 4、A、m、X 1、X 2和R 17的定义如上所述。
在另一优选例中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000025
选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000026
R 12的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式3'所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000027
其中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000028
为单键或双键；
Figure PCTCN2020091425-appb-000029
为单键时，Y 4选自：N或CR 17，
Figure PCTCN2020091425-appb-000030
为双键时，Y 4为C；
各R 17独立地选自：氘、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基；
f为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
p为0、1、2、3；
X 2、Q2、R 1、R 2、R 3、R 4、A和m的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式3”所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000031
R 1、X 2、R 2、R 3、R 4、A、Q2、m和R 17的定义如上所述。
在另一优选例中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000032
部分选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000033
Figure PCTCN2020091425-appb-000034
其中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000035
为单键或双键；
Y 1、Y 2、Y 3、R 12、R 13、R 14、R 15和R 16的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式4'所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000036
其中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000037
为单键或双键；
Figure PCTCN2020091425-appb-000038
为单键时，Y 4选自：N或CR 17；
Figure PCTCN2020091425-appb-000039
为双键时，Y 4为C；
各R 17独立地选自：氘、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基；
f为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
p为0、1、2、3；
X 2、Q2、R 1、R 2、R 3、R 4、A和m的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式4”所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000040
R 1、X 2、R 2、R 3、R 4、A、Q2、m和R 17的定义如上所述。
在另一优选例中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000041
部分为
Figure PCTCN2020091425-appb-000042
其中，Q 2的定义如上所述。
在另一优选例中，式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式5、式6所示的结构：
Figure PCTCN2020091425-appb-000043
其中，R 1、X 7、X 8、X 2、Q2、R 2、R 3、R 4、R 17、A和m的定义如上所述，且X 7、X 8中至少有一个为N。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，A为芳香环、杂芳环，所述杂芳环含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；A环上的任意氢原子可被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基。
在另一优选例中，A为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，A环上的任意氢原子可被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，R 4各自独立地任选自：芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基；其中，每个芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基各自独立地被0～5个R a取代；R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基。
在另一优选例中，R 4为5元杂芳基，所述的杂芳基可以被独立地被0～5个R a取代；R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基。
在另一优选例中，R 4选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000044
其中，R 18选自：卤素(优选地为F)、C1～C6烷基。
在另一优选例中，m为1。
在另一优选例中，R 3为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，R 2为H。
在另一优选例中，R 1、X 3、W、Q1、X 5、X 6、R 2、R 3、R 4、A、m和n为实施例中各具体化合物相对应的具体基团。
在另一优选例中，R 1、X 1、X 2、X 3、Q1、Q2、X 5、X 6、R 2、R 3、R 4、A、m和n为实施例中各具体化合物相对应的具体基团。
在另一优选例中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000045
部分为
Figure PCTCN2020091425-appb-000046
其中，X 9、X 10各自独立地选自N或CR 5，其中，R 5各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、硝基、氰基、氨基；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基。
在另一优选例中，所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式5'或者6'所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000047
其中，X 2、X 7、X 8、X 9、X 10各自独立地选自：N或CR 5，且X 7、X 8至少有一个 为N，
R 5各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、硝基、氰基、氨基；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基；
环Q2任选自：五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基。
在另一优选例中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000048
部分选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000049
Figure PCTCN2020091425-appb-000050
Figure PCTCN2020091425-appb-000051
Y 2、Y 3、R 12的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，可以任选自以下结构所示的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000052
Figure PCTCN2020091425-appb-000053
Figure PCTCN2020091425-appb-000054
Figure PCTCN2020091425-appb-000055
在另一优选例中，所述化合物选自实施例中所示的化合物。
在另一优选例中，所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的第一方面所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物还可以包含一种或多种其他治疗剂，所述的其他治疗剂选自：PD-1抑制剂(如纳武单抗、派姆单抗、JS-001、SHR-120、BGB- A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如艾代拉里斯、Dactolisib、Taselisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如依鲁替尼、Tirabrutinib、Acalabrutinib等)、EGFR抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼、埃克替尼、卡奈替尼等)、VEGFR抑制剂(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞伐替尼、卡博替尼、舒尼替尼、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Droxinostat、恩替诺特、达西司特、泰克地那林等)、CDK抑制剂(如帕博西尼、瑞博西尼、Abemaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如司美替尼(AZD6244)、曲美替尼(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS-703026、PD184352(CI-1040)等)、Akt抑制剂(如MK-2206、Ipatasertib、Capivasertib、Afuresertib、Uprosertib等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)、IGF-1R抑制剂(如Ceritinib、奥卡替尼、linsitinib、BMS-754807、GSK1838705A等)或其组合。
本发明第三方面，提供一种如第一方面所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于RET激酶抑制剂药物方面的应用。
本发明第四方面，提供一种如第一方面所述的式I'的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病药物方面的应用。
在另一优选例中，所述的RET相关疾病包括癌症。
在另一优选例中，所述癌症为甲状腺癌或肺癌。
在另一优选例中，所述癌症为甲状腺髓样癌或非小细胞肺癌。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了一类具有较好的RET激酶抑制活性的化合物。此外，所述化合物对RET激酶具有优异的抑制活性，并且具有更好药效学/药代动力学性能。在此基础上，完成了本发明。
术语
除非特别说明，否则在本申请中(包括说明书和权利要求书)所用的以下术语具有下面所给出的定义。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左 书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH 2O-等同于-OCH 2-。
“烷基(单独或作为其他基团的一部分)”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。烷基优先选地为C1-C6烷基(即包含1、2、3、4、5或6个碳原子)。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。本申请中，烷基还意在包含取代烷基，即烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CH 2CCl 3、全氟烷基(例如，-CF 3)等。
“亚烷基”是指烷基的二价基团，例如-CH 2-、-CH 2CH 2-和-CH 2CH 2CH 2-。
“烷氧基(单独或作为其他基团的一部分)”是指其上连接有氧基的烷基，其具有烷基O-结构，其中，烷基具有如上所述的定义优选地，烷氧基为C1～C6烷氧基。烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“卤代烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“硫代烷基”是指烷基中的碳被S、S(O)或S(O)2所取代。
“烯基(单独或作为其他基团的一部分)”是指含有至少一个双键的脂族基团，通常具有为2至20个碳原子。本发明中，“C2-C6烯基”是指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。本发明中，烯基包括取代的烯基。
“亚烯基”是指具有两个连接点的烯基。例如，“亚乙烯基”表示基团-CH＝CH-。亚烯基也可是未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
“炔基(单独或作为其他基团的一部分)”是指含有2个以上碳原子且特征为具有一个或多个三键的直链或支链烃链，通常具有为2至20个碳原子。本发明中，“C2-6炔基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。炔基包括但不限于是乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地为炔基取代基的连接点。本发明中，炔基还包括取代炔基。
“亚炔基”是指具有两个连接点的炔基。例如“亚乙炔基”表示基团：-C≡C-。亚炔基也可是未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
“脂族基团”是指直链、支链或环状烃基，包括饱和及不饱和基团，如烷基、烯基和炔基。
“芳环系统”是指单环、双环或多环烃环系统，其中至少一个环是芳族的。
“芳基(单独或作为其他基团的一部分)”是指芳环系统的一价基团。代表性芳基包括全芳环系统，如苯基、萘基和蒽基；及其中芳族碳环与一个或多个非芳族碳环稠合的环系统，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘基亚胺基或四氢萘基等等。本发明 中，芳基优选地为C6-C12芳基。本发明中，芳基还意在包含取代芳基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基取代的烷基部分。芳烷基包括其中一个或以上氢原子被芳基取代的基团，芳基和烷基具有如上所述的定义。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基等。
“芳氧基”是指-O-(芳基)，其中芳基部分如本文所定义。
“杂烷基”是指被取代的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。可以给出数值范围，例如，C1-C6杂烷基是指链中的碳数目，其包括1至6个碳原子。例如-CH 2OCH 2CH 3基团被称为“C3”杂烷基。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳。“杂亚烷基”是指任选被取代的二价烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。
“碳环系统”是指单环、二环或多环烃环系统，其中每个环是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其中环都不是芳族的。
“碳环基”是指碳环系统的一价基团。例如包括环烷基(环戊基、环丁基、环丙基、环己基等)和环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等)。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团，其具有3-12个、优选3-10个、更优选3-6个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“环烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基如本文所公开的-(环烷基)-烷基。“环烷基烷基”通过环烷基与母体分子结构键合。
“杂芳环系统”是指单环(如5或6元)、双环(6-12元)或多环系统，其中至少一个环既为芳族的又包含至少一个杂原子(例如，N、O或S)；且其中其它环都不是杂环基(如下所定义)。在某些情况下，作为芳族的且包含杂原子的环在所述环中含有1、2、3或4个环杂原子。其至少有一个环是杂芳族的，其余环可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和环。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环(如5或6元)、二环(如8-10元)或三环基团，其含有至少1个包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基基团的实例包括但不限于：咪唑基、
Figure PCTCN2020091425-appb-000056
唑基、异
Figure PCTCN2020091425-appb-000057
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure PCTCN2020091425-appb-000058
二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure PCTCN2020091425-appb-000059
唑 基、苯并
Figure PCTCN2020091425-appb-000060
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure PCTCN2020091425-appb-000061
基、二氮杂
Figure PCTCN2020091425-appb-000062
基、吖啶基等。亚杂芳基是指具有两个连接位点的杂芳基。
“杂环系统”是指单环、双环和多环系统，其中至少一个环是饱和的或部分不饱和的(但非芳族的)且该环包含至少一个杂原子。杂环系统可连接至任何杂原子或碳原子处的侧基，这产生了稳定的结构并且任一环原子可任选地被取代。
“杂环基”是指杂环系统的一价基团，通常指稳定的单环(如3-8元，即3元、4元、5元、6元、7元或8元)或二环(如5-12元，即5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元)或元多环(如7-14元，即7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14)，包括稠环、螺环和/或桥环结构，其为饱和的、部分不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子。代表性杂环基包括以下环系统，其中(1)每个环为非芳族的且至少一个环包含杂原子，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二吖庚因基、噁吖庚因基、噻吖庚因基、吗啉基和奎宁环基；(2)至少一个环是非芳族的且包含杂原子并且至少一个其它环是芳族碳环，例如，1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；及(3)至少一个环是非芳族的且包含杂原子并且至少一个其它环是芳族的且包含杂原子，例如，3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶和1,2,3,4-四氢-2,6-二氮杂萘。亚杂环基是指具有两个连接位点的杂环基。本发明中，优选地亚杂环基为双环，其中一个环为杂芳基，且通过杂芳基与通式中的其他部分相连。本发明中，优选地亚杂环基为5-6元单环亚杂环基或8-10元双环亚杂环基。
“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中，杂环基和烷基的定义如上所述。
“烷胺基”是指具有烷基-NR-结构的基团，其中，R为H、或如上所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基等。
“环烷胺基”指的是式-NRaRb基团，其中，Ra为H、如本文所定义的烷基或如本文所定义的环烷基，Rb为如本文所定义的环烷基，或者Ra和Rb与其连接的N原子一起形成3-10元含N单环或双环杂环基，如四氢吡咯基。如本发明所用，C3～C8环烷胺基是指含有3-8个碳原子的胺基。
在本发明中，“酯基”是指具有-C(O)-O-R或R-C(O)-O-结构，其中，R独立地代表氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，如上文所定义。
在本发明中，术语“酰胺基”是指带有结构-CONRR'的基团，其中，R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
在本发明中，术语“磺酰胺基”是指带有结构-SO 2NRR'的基团，其中R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂环 或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
“酮羰基”是指R-C(＝O)-，其中R为如上所述的烷基、环烷基等。
当取代基为非末端取代基时，其为相应基团的亚基，例如烷基对应于亚烷基、环烷基对应亚环烷基、杂环基对亚杂环基、烷氧基对应亚烷氧基等。
在本发明中，上述的烷基、烷氧基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、烯基、炔烃、杂环、杂环基等中各基团可以是取代的或未取代的。
本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢、氘、卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl 3的烷基)、氰基、硝基、氧代(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、炔基、杂环、芳环、OR a、SR a、S(＝O)R e、S(＝O) 2R e、P(＝O) 2R e、S(＝O) 2OR e，P(＝O) 2OR e、NR bR c、NR bS(＝O) 2R e、NR bP(＝O) 2R e、S(＝O) 2NR bR c、P(＝O) 2NR bR c、C(＝O)OR d、C(＝O)R a、C(＝O)NR bR c、OC(＝O)R a、OC(＝O)NR bR c、NR bC(＝O)OR e、NR dC(＝O)NR bR c、NR dS(＝O) 2NR bR c、NR dP(＝O) 2NR bR c、NR bC(＝O)R a、或NR bP(＝O) 2R e，其中，R a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环，R b、R c和R d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者R b和R c与N原子一起可以形成杂环；R e可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基、及C1-C6脲基等。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO 2。
“羟基”是指-OH。
“氨基”是指-NH 2或RNH-，其中R为酮羰基、磺酰基、磺酰胺基、R a-C(＝O)-、R aR bN-C(＝O)-等，其中R a和R b为烷基、环烷基、芳基或杂芳基等。
“卤素(卤代)”是指任何卤素的基团，例如，-F、-Cl、-Br或-I。
“氘代物”指的是化合物中一个氢原子(H)或多个氢原子(H)被氘原子(D)取代后所得到的化合物。
在本发明中，术语“多个”独立指2、3、4、5个。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式I'化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物(如氘代化合物)或前药。该术语还包括外消旋体、光学异构体。
所述的式I'化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2020091425-appb-000063
R 1、X 3、W、Q1、X 5、X 6、R 2、R 3、R 4、A、m和n的定义如上所述，优选地W环为取代或未取代的下组基团：5-6元单环亚杂环基、8-10元双环亚杂环基或5-6元单环亚杂芳基或8-10元双环亚杂芳基；所述取代是指任选地被0-2个R 5取代；R 5各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氧代基、氰基、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-C(O)OR 6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R 6、-SR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2R 6、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)(R 7)、-C(O)-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)-C(O)OR 7、-(C1～C6亚烷基)-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)S(O) 2R 7和-P(O)(R 6)(R 7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基；更优选地，W环选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000064
Figure PCTCN2020091425-appb-000065
其中，X 1、X 2、X 7、X 8、Q2的定义如上所述，且X 7、X 8中至少有一个为N。
优选地，式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000066
其中，R 1、X 1、X 2、X 3、Q1、Q2、X 5、X 6、R 2、R 3、R 4、A、m和n的定义如上所述。
优选地，式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式(2)、式(3)或式(4)所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000067
Figure PCTCN2020091425-appb-000068
其中，R 1、X 1、X 2、Q1、Q2、R 2、R 3、R 4、A和m的定义如上所述。
优选地，上述化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式2'所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000069
其中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000070
为单键或双键；
X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、R 4、A、R 17、f和m的定义如上所述。
优选地，上述化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式2”所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000071
其中，
X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、R 4、A、m和R 17的定义如上所述。
优选地，式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式3'所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000072
其中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000073
为单键或双键；
Figure PCTCN2020091425-appb-000074
为单键时，Y 4选自：N或CR 17，
Figure PCTCN2020091425-appb-000075
为双键时，Y 4为C；
R 1、X 2、R 2、R 3、R 4、R 17、A、m、f、p和Q2的定义如上所述。
在另一优选例中，式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式3”所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000076
R 1、X 2、R 2、R 3、R 4、A、Q2、m和R 17的定义如上所述。
优选地，式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式4'所示的结构：
Figure PCTCN2020091425-appb-000077
其中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000078
为单键或双键；
Figure PCTCN2020091425-appb-000079
为单键时，Y 4选自：N或CR 17；
Figure PCTCN2020091425-appb-000080
为双键时，Y 4为C；
R 1、X 2、R 2、R 3、R 4、R 17、A、m、f、p和Q2的定义如上所述。
优选地，式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式4”所示的结构，
Figure PCTCN2020091425-appb-000081
R 1、X 2、R 2、R 3、R 4、A、Q2、m和R 17的定义如上所述。
优选地，式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式5、式6所示的结构：
Figure PCTCN2020091425-appb-000082
其中，R 1、X 7、X 8、X 2、Q2、R 2、R 3、R 4、R 17、A和m的定义如上所述，且X 7、X 8中至少有一个为N。
优选地，上述各式中，R 1任选自以下结构中的一种：
Figure PCTCN2020091425-appb-000083
Figure PCTCN2020091425-appb-000084
Figure PCTCN2020091425-appb-000085
更优选地R 1为
Figure PCTCN2020091425-appb-000086
R 2任选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
R a任选自C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、环烷基、杂环烷基或氰基。
优选地，上述各式中，W环选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000087
Figure PCTCN2020091425-appb-000088
其中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000089
选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000090
Figure PCTCN2020091425-appb-000091
选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000092
Figure PCTCN2020091425-appb-000093
Figure PCTCN2020091425-appb-000094
Figure PCTCN2020091425-appb-000095
优选地
Figure PCTCN2020091425-appb-000096
选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000097
Figure PCTCN2020091425-appb-000098
Figure PCTCN2020091425-appb-000099
部分选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000100
Figure PCTCN2020091425-appb-000101
其中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000102
为单键或双键；
R 12独立地选自：H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、氨基；
各Y 1、Y 2、Y 3独立地选自：O、N、NR 17、CR 13、CR 13R 14；
R 13、R 14、R 15、R 16各自独立地选自：H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、硝基、氰基、氨基；或者R 13和R 14与其连接的C原子一起形成羰基(C＝O)；或者R 15和R 16与其连接的C原子一起形成羰基(C＝O)；
R 17选自：H、C1～C6烷基。
优选地，上述各式中，A为芳香环、杂芳环，更优选地，A为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基；所述杂芳环含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；A环上的任意氢原子可被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基。
优选地，上述各式中，R 4各自独立地任选自：芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基，更优选地R 4为5元杂芳基；其中，每个芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基；更优选地R 4选自：
Figure PCTCN2020091425-appb-000103
其中，R 18选自：卤素(优选地为F)、C1～C6烷基。
优选地，上述各式中，m为1。
优选地，上述各式中，R 3为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
优选地，上述各式中，R 2为H。
优选地，上述各式中，
Figure PCTCN2020091425-appb-000104
部分为
Figure PCTCN2020091425-appb-000105
其中，X 9、X 10各自独立地选自N或CR 5，其中，R 5各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、硝基、氰基、氨基；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基。
优选地，式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式5'或6'所示的结构
Figure PCTCN2020091425-appb-000106
Figure PCTCN2020091425-appb-000107
X 2、X 7、X 8、X 9、X 10和Q2环的定义如上所述，且X 7、X 8中至少有一个为N。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I'与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化 合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75 th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本 发明的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分别如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如 3H和 14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即 3H和碳-14，即 14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即 2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
制备方法
以下方案和实例中描述了制备式I'的化合物的方法。原料和中间体从商业来源购买，由已知步骤制备，或以其他方式说明。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。
下面更具体地描述本发明式I'结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构 成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常，在制备流程中，各反应通常惰性气体保护下，适当溶剂中，在0到90℃下进行，反应时间通常为2-24小时。
优选地制备方法如下：
方法一：
Figure PCTCN2020091425-appb-000108
第一步：在溶剂(如DMF/H 2O、二氧六环、甲苯)中，碱性(如碳酸钾、碳酸钠等)条件下，催化剂和配体(如Pd(PPh 3) 4)存在下，
Figure PCTCN2020091425-appb-000109
反应，得到
Figure PCTCN2020091425-appb-000110
第二步：在惰性溶剂(如DMF、二氧六环、乙二醇二甲醚等)中，碱性(如二异丙基乙胺、乙酸钾、DBU等)条件下或者是催化剂和配体(如Pd(PPh 3) 4、Pd 2(dba) 3\t-BuXphos等)存在下，
Figure PCTCN2020091425-appb-000111
与
Figure PCTCN2020091425-appb-000112
反应，得到
Figure PCTCN2020091425-appb-000113
第三步：在惰性溶剂(如DMF)中，缩合剂(如DMAP、HATU、PyBOP等)存 在下，
Figure PCTCN2020091425-appb-000114
与
Figure PCTCN2020091425-appb-000115
反应，得到式I'。
方法二
Figure PCTCN2020091425-appb-000116
第一步：在惰性溶剂(如DMF、二氧六环、乙二醇二甲醚等)中，碱性(如二异丙基乙胺、乙酸钾、DBU等)条件下或者是催化剂和配体(如Pd(PPh 3) 4、Pd 2(dba) 3\t-BuXphos等)存在下，
Figure PCTCN2020091425-appb-000117
与
Figure PCTCN2020091425-appb-000118
反应，得到
Figure PCTCN2020091425-appb-000119
第二步：在惰性溶剂(如DMF/H 2O)中，碱性(如K 2CO 3)条件下，催化剂和配体(如Pd(PPh 3) 4)存在下，
Figure PCTCN2020091425-appb-000120
反应，得到
Figure PCTCN2020091425-appb-000121
第三步，在惰性溶剂(如DMF)中，缩合剂(如DMAP、HATU、PyBOP等)存在下，
Figure PCTCN2020091425-appb-000122
与
Figure PCTCN2020091425-appb-000123
反应，得到式I'。
上述各式中，G、G'各自独立地为卤素(如F、Cl、Br)；
G”为硼酸酯基(如
Figure PCTCN2020091425-appb-000124
)；
X 3'选自：OH、-NHR 8、-CHR 9R 10、
Figure PCTCN2020091425-appb-000125
X 5'选自：-C(O)-OH、-S(O)-OH、-S(O) 2-OH、
Figure PCTCN2020091425-appb-000126
R 1、X 3、W、Q1、X 5、X 6、R 2、R 3、R 4、A、Q2、m和n的定义如上所述。
如无特别说明，上述起始原料均可通过商业途径购买或按照已报道的文献合成。
药物组合物和施用方法
本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗以下疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
通式I'所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I'的化合物。当式I'化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I'化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I'化合物与其它一种或几种已知药物。当式I'化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I'化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
可以与通式I'所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：PD-1抑制剂(如纳武单抗、派姆单抗、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如艾代拉里斯、Dactolisib、Taselisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如依鲁替尼、Tirabrutinib、Acalabrutinib等)、EGFR抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼、埃克替尼、卡奈替尼等)、VEGFR抑制剂(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞伐替尼、卡博替尼、舒尼替尼、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Droxinostat、恩替诺特、达西司特、泰克地那林等)、CDK抑制剂(如帕博西尼、瑞博西尼、Abemaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如司美替尼(AZD6244)、曲美替尼(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS-703026、PD184352(CI-1040)等)、Akt抑制剂(如MK-2206、Ipatasertib、Capivasertib、Afuresertib、Uprosertib等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)、IGF-1R抑制剂(如Ceritinib、奥卡替尼、linsitinib、BMS-754807、GSK1838705A等)或其组合。
本发明药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure PCTCN2020091425-appb-000127
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油 和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述通式I'化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述式I'化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明所述的药物组合物，用于抑制RET。
本发明具有以下主要优点：
(1)本发明化合物对RET激酶具有优良的抑制能力；
(2)本发明化合物具有更低的毒副作用；
(3)本发明化合物更好的药效学、药代动力学性能。
实施例
下面对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000128
Figure PCTCN2020091425-appb-000129
实验过程如下：
一、中间体C1-7的合成
合成路线如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000130
1、C1-9的合成
于100mL单口瓶中加入C1-8(6.98g，34.9mmol)、4-氟-1H-吡唑(3.3g，35mmol)、碳酸钾(11.1g，73.6mmol)和DMF(30mL)，于100℃反应15h，冷却到室温，倒入水中，过滤，干燥得5.93g化合物C1-9。化合物C1-9的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.96-8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.47-8.45(dd,1H),8.37-8.34(dd,1H),8.05-8.03(dd,1H),7.66-7.65(d,J＝3.96,1H),2.65(s,3H)。
2、C1-10的合成
于100mL三口瓶中加入C1-9(4.2g，0.02mol)、R-叔丁基亚磺酰胺(2.48g，0.02mol)、钛酸四乙酯(9.34g，0.041mol)和THF(50mL)，于75℃反应15h，冷却到室温，倒入水中，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，干燥浓缩柱层析得5.35g化合物C1-10。
化合物C1-10的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.96-8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.47-8.45(dd,1H),8.37-8.34(dd,1H),8.05-8.03(dd,1H),7.66-7.65(d,J＝3.96,1H),2.65(s,3H)。
3、C1-11的合成
于100mL三口瓶中加入C1-10(3.5g)和THF(50mL)，降温到零下70℃，滴加三仲丁基硼氢化锂的THF溶液(1M，34.1mL)，于该温度下搅拌半小时，自然升温 到室温，TLC显示反应完全，加入5mL甲醇淬灭反应，再加入水，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并有机相，干燥浓缩，柱层析得3.1g化合物C1-11。化合物C1-11的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.40-8.39(d,J＝4.6Hz,1H),8.36-8.35(d,J＝2.08Hz,1H),7.94-7.91(d,J＝8.48Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.59-7.58(d,J＝4.28,1H),4.68-4.63(m,1H),3.37-3.36(m,1H),1.59-1.57(d,J＝6.72,3H),1.21(s,9H)。
4、C1-7的合成
于100mL三口瓶中加入C1-11(3.1g)，加入甲醇(10mL)，1,4-二氧六环(10mL)，搅拌使其溶解后，加入HCl/1,4-二氧六环(4M,25mL)，室温搅拌2h，浓缩反应液得粗品，将粗品在乙醚中打浆得2.27g化合物C1-7。
化合物C1-7的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-D 6)：δ8.79(br,3H),8.74-8.72(m,1H),8.64-8.63(d,J＝2.08Hz,1H),8.23-8.20(m,1H),7.97-7.95(m,2H),4.52-4.52(m,1H),1.60-1.58(d,J＝6.84Hz,3H)。
二、中间体C1-3的合成
合成路线如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000131
1、化合物C1-13的合成
250mL三口瓶中，加入溴仿(125mL)和C1-12(128mmol,20g)，搅拌溶解，冷却至0℃，缓慢滴加KOH(1mol,57.4g)的甲醇(300mL)溶液。滴加完毕，升至室温搅拌16h。TLC显示反应完全，浓缩母液，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到产品25g C1-13，直接用于下一步。
2、化合物C1-14的合成
500mL单口瓶中，加入C1-13(86mmol,20g)和甲醇(200mL)，常温搅拌下加入浓盐酸(100mL)，室温搅拌16h，TLC显示反应完全，浓缩母液，加入饱和NaHCO 3水溶液调pH＝6-7，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得粗品，柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:30-1:5)得到产品10g C1-14。
3、化合物C1-15的合成
250mL三口瓶中，加入无水甲苯50mL和无水吡啶(4.5mL,53mmol)，冷却至-10℃。氮气保护下，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(10.8mL,60mmol)的无水甲苯(60mL)溶液。滴加完毕，缓慢升至室温，加入C1-14(9g,48mmol)的无水甲苯(30mL)溶液。反应液升至40℃，搅拌16h。TLC显示反应完全，加水10ml稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到粗品，柱层析纯化(展 开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:40-1:20)得到产品9g C1-15。
4、化合物C1-3的合成
氮气保护下，于250mL三口瓶中，依次加入C1-15(9g,28mmol),双联频哪醇硼酸酯(8.7g,34mmol)、dppf(1.5g,3mmol)、醋酸钯(350mg,1.5mmol)、醋酸钾(8.25g,88mmol)和二氧六环(120mL)，氮气置换三次，然后反应液在95℃搅拌16小时，TLC显示反应完全，过滤后减压浓缩，然后加水20mL稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到粗品，柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:20-1:10)得到产品C1-3(淡黄固体，8g)。
三、化合物C1，C2的合成
合成路线如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000132
1、C1-2的合成
于250mL单口瓶中加入C1-1(3.46g，20mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(2.14g，22mmol)、DMF(50mL)、二异丙基乙胺(3.88g，30mmol)，将反应置于90℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入200mL水中有固体析出，过滤，水洗滤饼，将滤饼干燥，后用甲醇(100mL)打浆，过滤，重复操作3-5次，得2.82g。[M+H]:234.1。
2、C1-4的合成
于250mL单口瓶中加入C1-2(2.1g，9mmol)、C1-3(2.66g，9mmol)，Pd(PPh 3) 4(1.04g，0.9mmol)、K 2CO 3(1.86g，13.5mmol)、DMF/H 2O(30mL/12mL)，N 2保护下将反应置于110℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(300mL)中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析DCM:MeOH＝50:1-10:1，得1.87g。[M+H]:368.2。
3、C1-5的合成
于250mL单口瓶中加入C1-4(720mg，1.96mmol)、Pd(OH) 2/C(10％，300mg)、EtOH(100mL)，H 2氛围下将反应置于80℃下反应过夜。LC-MS显示反应完 毕，过滤，旋干，柱层析DCM:MeOH＝100:1-50:1，得白色固体502mg。[M+H]:370.3。
4、C1-6的合成
于25mL单口瓶中加入C1-5(240mg，0.65mmol)、LiOH·H 2O(55mg，1.3mmol)、MeOH/H 2O(5mL/1mL)，将反应置于50℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，-浓缩得粗品241mg。[M+H]:356.2。
5、C1和C2的合成
于25mL单口瓶中加入C1-6(249mg，0.69mmol)、C1-7(212mg，0.76mmol)、DMF(2mL)，室温搅拌下加入DMAP(337mg，2.76mmol)、HATU(393mg，1.04mmol)将反应置于25℃下反应1h。LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析DCM:MeOH＝100:1-30:1，得粗品后制备分离得C2(12mg，purity：96.7％)；[M+H]:544.3；C1(11mg；purity：97.6％)，[M+H]:544.3。
C1和C2的分离由waters高效液相色谱仪分离，制备分离的条件如下：
仪器：waters
色谱柱：innovalODS-2/C18(30×100mm,5μm)
流动相：A相：水(含0.1％三氟乙酸)
B相：甲醇
流速：15.0ml/min，检测波长：254nm
溶剂：甲醇-水(1︰1)
进样浓度：约15mg/ml
进样量：2ml
出峰时间：14.7min
梯度程序：
Figure PCTCN2020091425-appb-000133
实施例2
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000134
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000135
1、C3-2的合成
于100mL单口瓶加入氢溴酸的醋酸溶液31mL，在搅拌下，将5g化合物C3-1分批加入到该溶液中，控制温度不超过30℃。加毕，于室温反应2h。冷却到0℃，加入30mL乙酸乙酯，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤饼加入到甲醇(50mL)中，搅拌，过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗涤。将滤饼加入水中并搅拌，加入碳酸钠调节pH值到9，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得4.7g化合物C3-2。
化合物C3-2的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.61-8.60(dd，1H),8.04-8.02(dd,1H),7.51-7.48(dd,1H),6.61(s,1H),6.49(br,2H)。
2、C3-4的合成
于250mL三口瓶中加入C3-2(3g，0.013mol)、C1-3(4.56g,0.0154mol)、三环己基膦(0.36g，0.0013mol)、碳酸钾(2.7g，0.0195mol)、醋酸钯(146mg，0.65mmol)、二氧六环(60mL)和水(7mL)于100℃搅拌15h。冷却，过滤，浓缩，残留物加入水，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩。残留物加入乙醚，搅拌，过滤，滤饼干燥 得3g化合物C3-4。
化合物C3-4的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.52-8.51(dd，1H),7.95-7.92(dd,1H),7.39-7.36(dd,1H),6.54-6.53(m,1H),6.49(s,H),6.03(br,2H),3.73(s,3H),3.21(s,3H),2.75-2.67(m,3H),2.5-2.45(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.04-2.00(m,1H)。
3、C3-5的合成
将6g化合物C3-4加入到500mL单口瓶中，加入氢氧化钯碳(2g)、乙酸乙酯(200mL)，于60℃氢气氛围下反应3天，过滤，滤液浓缩得粗品，柱层析得到2.5g化合物C3-5，直接用于下一步反应。
4、C3-6的合成
将化合物C3-5(2.5g)加入到单口瓶中，再加入5％钯碳(2g)、甲苯(90mL)于空气中加热回流反应4天，过滤，滤液浓缩，柱层析得到2.3g化合物C3-6。
化合物C3-6的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.65-8.63(dd，1H),7.82-7.79(dd,1H),7.35-7.32(dd,1H),6.50-6.49(dd,1H),4.57-4.50(m,2H),4.20-4.10(m,1H),3.83-3.78(m,3H),3.34-3.30(m,3H),2.75-2.67(m,3H),2.56-2.52(m,1H),2.20-2.17(m,1H),2.13-1.97(m,3H),1.93-1.70(m,3H)。
5、C3-16的合成
将1.24g化合物C3-6溶于浓盐酸(30mL)中，保持温度于-5℃～5℃。将亚硝酸钠(1.36g)溶于水(8mL)中，滴加该溶液到上述反应中，保持该温度搅拌1h。将氯化亚铜(1.96g)的盐酸(8mL)混合物，滴加到反应中，保持温度搅拌1h，再于室温搅拌1h。将该反应液缓慢加入到氨水中，保持碱性，二氯甲烷萃取，浓缩得粗品。将该粗品加入到甲苯(80mL)和三氯氧磷(4.25mL)中，加热至100℃，搅拌3小时。浓缩，残留物加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，柱层析得0.55g化合物C3-16。
化合物C3-16的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.98-8.96(dd，1H),8.06-8.03(dd,1H),7.59-7.53(m,2H),4.24-4.14(m,1H),3.84-3.79(m,3H),3.33-3.30(m,3H),2.58-2.55(m,1H),2.24-1.85(m,6H),1.78-1.70(m,1H)。
6、C3-18的合成
于50mL单口瓶中加入化合物C3-16(487mg)、化合物C1-17(430mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(133mg)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(123mg)、DBU(443mg)和乙二醇二甲醚(7.5mL)于60℃氩气保护下反应15小时。浓缩反应液，柱层析得到626mg化合物C3-18。
化合物C3-18的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.73-8.72(dd,1H),8.00-7.96(m,1H),7.71-7.65(d,1H),7.43-7.40(m,1H),7.12-7.08(d,1H),6.19-6.18(d,1H),4.25-4.17(m,1H),3.84-3.79(d,3H),3.35-3.30(d,3H),2.57-2.53(m,4H),2.22- 2.18(m,1H),2.11-1.99(m,3H),1.93-1.83(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.68(s,9H)。
7、C3-19的合成
于50mL单口瓶中加入化合物C3-18(576mg)、LiOH·H2O(153mg)、的四氢呋喃/甲醇/水(17：1：1，21mL)，60℃搅拌15小时，LC-MS显示原料未反应完全，补加LiOH·H 2O(50mg)，继续搅拌15小时。加入甲基叔丁基醚和水，水相蒸干得粗品C3-19，直接用于下一步反应。
8、C3和C4的合成
于50mL单口瓶中加入化合物C3-19(387mg)、化合物C1-7(279mg)、二异丙基乙胺(1g)和DMF(6mL)，搅拌下加入HATU(570mg)，室温搅拌1小时，加入水，二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，柱层析得到粗品，制备分离得到化合物C3和C4。
C3和C4的分离由waters高效液相色谱仪分离，制备分离的条件如下：
仪器：waters
色谱柱：innovalODS-2/C18(30×100mm,5μm)
流动相：A相：水(含0.1％三氟乙酸)
B相：甲醇
流速：15.0ml/min，检测波长：254nm
溶剂：甲醇-水(1︰1)
进样浓度：约15mg/ml
进样量：2ml
出峰时间：15.8min/17.8min
梯度程序：
Figure PCTCN2020091425-appb-000136
化合物C4的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.70-8.68(dd,1H),8.39-8.38(m,2H),7.93-7.90(d,2H),7.90-7.76(dd,1H),7.59-7.58(d,1H),7.40-7.37(dd,1H),7.32(s,1H),6.86-6.84(d,1H),6.01(s,1H),5.24-5.16(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.31(s,3H),2.34(s,3H),2.22-1.96(m,6H),1.91-1.86(m,2H),1.59-1.57(d,3H)。
实施例3
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000137
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000138
1、C5-1的合成
于250mL单口瓶中加入化合物C3-18(0.91g)、氢氧化钯碳(600mg)、乙酸乙酯(20mL)和甲醇(20mL)，在H 2氛围下室温搅拌48h，TLC显示反应完全。过滤，浓缩得到粗品，直接用于下一步。
2、C5-2的合成
于50mL单口瓶中加入化合物C5-1(0.87g)、甲醛水溶液(37％，565mg)、醋酸(418mg)、四氢呋喃(16mL)。搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.84g)，室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，柱层析得到0.84g C5-2。
化合物C5-2的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.90-6.89(d,1H),6.67-6.64(d,1H),6.57-6.49(d,1H),3.83-3.78(d,3H),3.56-3.28(d,3H),3.17-3.05(m,4H),2.76-2.72(m,2H),2.65-2.64(d,3H),2.59-2.52(d,3H),2.50-2.48(m,1H),2.16-2.07(m,2H),1.91-1.75(m,6H),1.61-1.59(m,2H)。
3、C5-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物C5-2(0.8g)、氢氧化锂一水合物(261mg)和THF/MeOH/H 2O(15：1：1，26mL)，在60℃反应14h。浓缩，甲苯带水除去水分得到C5-3粗品，直接用于下一步。
4、C5和C6的合成
于50mL单口瓶中加入粗品化合物C5-3(399mg)、化合物C1-7(279mg)、二异丙基乙胺(1g)和DMF(6mL)，搅拌下加入HATU(570mg)，室温搅拌过夜，加入水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，柱层析得到粗品，制备分离得到化合物C5和C6。
化合物C6的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.38-8.37(m,2H),7.91-7.90(d,1H),7.78-7.75(dd,1H),7.58-7.57(d,1H),6.89-6.87(d,1H),6.32(br,1H),5.20-5.13(m,1H),3.34(s,3H),3.20-3.18(m,1H),3.05-3.03(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.64(s,3H),2.30(s,3H),2.05-1.81(m,8H),1.62-1.56(m,8H)。
实施例4
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000139
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000140
1、C7-1的合成
于50mL单口瓶中加入C1-4(186mg，0.51mmol)、LiOH·H 2O(43mg，1mmol)、MeOH/H 2O(5mL/1mL)，将反应置于50℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，浓缩得粗品100mg。
2、C7的合成
于50mL单口瓶中加入C7-1(83mg，0.24mmol)、DMF(2mL)、HATU(134mg，0.35mmol)，室温搅拌下加入二异丙基乙胺(243mg，1.88mmol)、C1-7(72mg，0.26mmol)，将反应置于50℃下反应。LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入20mL水中乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，制备分离得C7(17mg，purity:89.9％)，[M+H]:542.3。
化合物C7的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.99(s,1H),9.91(s,1H),8.66(dd,J＝22.0,5.9Hz,2H),8.45(s,1H),8.01(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(ddd,J＝18.7,12.7,6.6Hz,3H),7.18(s,1H),6.30(s,1H),6.14(s,1H),5.10(s,1H),3.16(s,3H),2.76–2.55(m,2H),2.33(s,1H),2.19(d,J＝11.9Hz,3H),2.14–1.65(m,3H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例5
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000141
合成路线及实验过程如下
Figure PCTCN2020091425-appb-000142
1、C8-1的合成
于250mL单口瓶中加入C3-4(4.0g,12.8mmol)、浓盐酸(60mL)，冰盐浴降温至-10℃，缓慢加入NaNO 2(4.4g,63.9mmol)的水溶液，控制温度在0℃以下，搅拌30min，滴加CuCl(6.3g,63.9mmol)的浓盐酸悬浊液，移至室温反应1h。LC-MS显示反应完毕，将反应液缓慢倒入氨水中，DCM萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得2.3g产物。
2、C8-2的合成
于50mL单口瓶中加入C8-1(487mg,1.5mmol)、C1-17(433mg,2.2)、Pd 2(dba) 3(137mg,0.15mmol)、t-BuXPhos(127mg,0.3mmol)、DBU(456mg,3mmol)、(CH 3OCH 2) 2(8mL)，N 2氛围下将反应置于60℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，浓缩，柱层析得产品525mg。
3、C8-3的合成
于50mL单口瓶中加入C8-2(475mg，0.963mmol)、LiOH·H 2O(121mg，2.89mmol)、THF/MeOH/H 2O(7mL/7mL/4mL)，将反应置于60℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，浓缩得粗品481mg。
4、C8的合成
于50mL单口瓶中加入C8-3(390mg，1mmol)、C1-7(280mg,1mmol)、DMF(6mL)、二异丙基乙胺(1.03g，8mmol)，室温搅拌下加入HATU(570mg，1.5mmol)，将反应置于25℃下反应1h。LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入水(60mL)中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得粗品后再制备分离得C8(291mg，purity：95.3％)，[M+H]:568.3。
化合物C8的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.77(s,1H),9.16(d,J＝3.9Hz,1H),8.70(ddd,J＝4.5,1.7,0.8Hz,1H),8.66–8.55(m,2H),8.47(t,J＝2.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(ddd,J＝8.0,5.5,2.3Hz,1H),7.91(ddd,J＝13.5,6.4,2.8Hz,2H),7.74(s,1H),7.47(ddd,J＝8.4,4.0,2.3Hz,1H),6.66(s,1H),5.86(d,J＝5.6Hz,1H),5.19–5.04(m,1H),3.19(d,J＝3.3Hz,3H),2.84–2.52(m,4H),2.21(d,J＝3.8Hz,3H),2.19–1.90(m,2H),1.51(dd,J＝7.0,2.2Hz,3H).
实施例6
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000143
合成路线及实验过程如下
Figure PCTCN2020091425-appb-000144
1、C9-2的合成
于250mL单口瓶中加入3-氨基-5-甲基吡唑(427mg，4.4mmol)、C9-1(764mg，4mmol)、DMSO(8mL)、二异丙基乙胺(581mg，4.5mmol)，将反应置于90℃下反应4h。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(100mL)中有固体析出，过滤，水洗滤饼，将滤饼干燥得产品1.14g。
2、C9-3的合成
于50mL单口瓶中加入C9-2(796mg，3.16mmol)、C1-3(935mg，3.16mmol)、Pd(PPh 3) 4(365mg，0.32mmol)、K 2CO 3(654mg，4.74mmol)、二氧六环/H 2O(9mL/1.5mL)，N 2保护下将反应置于100℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到产品775mg。
3、C9-4的合成
于50mL单口瓶中加入C12-3(700mg,1.8mmol)、Pd(OH) 2/C(10％，350mg)、MeOH(15mL)，H 2(60psi)氛围下将反应置于50℃下反应过夜。LC-MS显示大部分原料反应完毕，过滤，浓缩，柱层析，得C9-3与C9-4的混合物(242mg)直接用于下一步反应。
4、C9-5和C9-6的合成
于50mL单口瓶中加入C9-3与C9-4的混合物(230mg，0.59mmol)、LiOH·H 2O(100mg，2.4mmol)、MeOH/H 2O(3mL/1.5mL)，将反应置于50℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，浓缩得粗品250mg直接用于下一步反应。
5、化合物C9、C10、C11的合成
于50mL单口瓶中加入C9-5和C9-6混合物(114mg，0.3mmol)、C1-7(66mg，0.24mmol)、DMF(3mL)，室温搅拌下加入二异丙基乙胺(397mg，3mmol)、PyBop(234mg，0.45mmol)、HOBT(84mg,0.4mmol)将反应置于室温下反应30分钟。LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入水(30mL)中乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品后制备分离得化合物C11(10mg，purity:96.7％)，[M+H]:560.2；化合物C10(19mg，purity:97.5％)，[M+H]:562.3；化合物C9(17mg，purity:97.1％)，[M+H]:562.3。
实施例7
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000145
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000146
1、C12-2的合成
于250mL单口瓶中加入3-氨基-5-甲基吡唑(426mg，4.4mmol)、C12-1(696 mg，4mmol)、DMSO(4mL)、二异丙基乙胺(1.032g，8mmol)，将反应置于90℃下反应5h。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(40mL)中有固体析出，过滤，水洗滤饼，将滤饼干燥，得产物910mg。
2、C12-3的合成
于50mL单口瓶中加入C12-2(585mg，2.5mmol)、C1-3(814mg，2.75mmol)、Pd(PPh 3) 4(289mg，0.25mmol)、K 2CO 3(690mg，5mmol)、二氧六环/H 2O(30mL/4mL)，N 2保护下将反应置于100℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(100mL)中乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得产品747mg。
3、C12-4的合成
于150mL单口瓶中加入C12-3(747mg,2mmol)、Pd(OH) 2/C(10％，700mg)、EtOH(100mL)，H 2氛围下将反应置于80℃下反应过夜。LC-MS显示大部分原料反应完毕，过滤，浓缩，柱层析得C12-4与C12-3的混合物291mg，直接用于下一步反应。
4、C12-5和C12-6的合成
于50mL单口瓶中加入C12-4与C12-3的混合物(291mg，0.79mmol)、LiOH·H 2O(132mg，3.15mmol)、MeOH/H 2O(15mL/3mL)，将反应置于50℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，浓缩得粗品393mg，直接用于下一步反应。
5、C12和C13的合成
于50mL单口瓶中加入C12-5和C12-6的混合物(197mg，0.55mmol)、C1-7(122mg，0.44mmol)、DMF(10mL)，室温搅拌下加入二异丙基乙胺(705mg，5.5mmol)、PyBop(426mg，0.81mmol)、HOBT(150mg,1.08mmol)将反应置于室温下反应30分钟。LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得粗品，然后制备分离得C13(26mg，purity:96.5％)，C12(13mg，purity:97.5％)。
实施例8
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000147
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000148
1、C14-2的合成
于250mL单口瓶中加入3-氨基-5-甲基吡唑(540mg，5.5mmol)、C14-1(1.04g，5mmol)、DMSO(10mL)、二异丙基乙胺(1.29g，10mmol)，将反应置于90℃下反应5h。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(40mL)中有固体析出，过滤，水洗滤饼，将滤饼干燥得产品1.2g。
2、C14-3的合成
于100mL单口瓶中加入C14-2(774mg，2.88mmol)、C1-3(1.7g，5.75mmol)、Pd(PPh 3) 4(999mg，0.864mmol)、K 2CO 3(1.19g，8.64mmol)、二氧六环/H 2O(40mL/10mL)，N 2保护下将反应置于90℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(100mL)中乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得1.16g产品。
3、C14-4的合成
于50mL单口瓶中加入C14-3(302mg,0.74mmol)、Pd(OH) 2/C(10％，30mg)、MeOH(20mL)，H 2氛围下将反应置于50℃下反应。LC-MS显示反应完毕，过滤，浓缩，柱层析得产物90mg。
4、C14-5的合成
于50mL单口瓶中加入C14-4(374mg，1mmol)、乙二醛(174mg，1.2mmol)、乙醇(10mL)，室温下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，浓缩，柱层析得产品94mg。
5、C14-6的合成
于50mL单口瓶中加入C14-5(94mg，0.24mmol)、LiOH·H 2O(20mg，0.48mmol)、MeOH/H 2O(2mL/0.5mL)，将反应置于50℃下反应48h。LC-MS显示反应完毕，浓缩得粗品106mg，直接用于下一步反应。
6、C14的合成
于50mL单口瓶中加入C14-6粗品(106mg，0.17mmol)、C1-7(52mg，1.97mmol)、DMF(1mL)、二异丙基乙胺(176mg，1.36mmol)，室温搅拌10min，加入PyBop(133mg，0.26mmol)将反应置于室温下反应30min。LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得粗品，粗品制备分离得C14(37mg，purity:98％)。
实施例9
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000149
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000150
1、C15-2的合成
于100mL单口瓶中加入C15-1(1g)、三乙胺(1.45mL)、乙醇(20mL)和四氢呋喃(5mL)，搅拌下分批加入3-氨基-5-甲基吡唑(530mg)，室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，浓缩，残渣加入水，搅拌15分钟，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥得化合物C18-2。
2、C15-3的合成
于100mL单口瓶中加入C15-2(973mg，3.75mmol)、C1-3(1.66g，5.62mmol)、Pd(PPh 3) 4(2.17g，1.875mmol)、Cs 2CO 3(3.67g，11.25mmol)、二氧六环/H 2O(15mL/3mL)，N 2保护下将反应置于110℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到产品895mg。
3、C15-4的合成
于50mL单口瓶中加入C15-3(875mg,2.23mmol)、Pd(OH) 2/C(10％，170mg)、MeOH(50mL)，H 2氛围下将反应置于50℃下反应。LC-MS监测反应完毕，过滤，浓缩得粗产物724mg。
4、C15-5的合成
于50mL单口瓶中加入C15-4(675mg，1.7mmol)、LiOH·H 2O(145mg，3.4mmol)、MeOH/H 2O(5mL/1mL)，将反应置于50℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，浓缩得粗品210mg，直接用于下一步反应。
5、C15的合成
于50mL单口瓶中加入C15-5(148mg，0.39mmol)、C1-7(119mg，0.43 mmol)、DMF(2mL)、二异丙基乙胺(401mg，3.1mmol)，室温搅拌10min，加入PyBop(304mg，0.58mmol)将反应置于室温下反应30min。LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得粗品，然后制备分离得C15(10mg，purity:91％)。
实施例10
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000151
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000152
1、C16-2的合成
50mL反应瓶依次加入C16-1(20mmol,3.8g)、3-氨基-5-甲基吡唑(24mmol,2.4g)、二异丙基乙胺(40mmol,5.2g)和DMSO(30mL)，氩气保护下将反应置于90℃下反应16h。TLC显示反应完全，加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥浓缩，经过四氢呋喃/叔丁基甲醚重结晶，得到产品3g。
2、C16-3的合成
氮气保护下，于100mL三口瓶中，依次加入C16-2(1g,4mmol)、C1-3(1.3g,4.4mmol)、Pd(PPh 3) 4(400mg,0.4mmol)、碳酸钾(1g,6mmol)、二氧六环(12mL)和水(3mL)，氮气置换三次，反应液在100℃搅拌16h，TLC和LC-MS显示反应完全，过滤后减压浓缩溶液，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝30:1)得到产品700mg。
3、C16-4的合成
50mL单口瓶中加入C16-3(690mg,1.6mmol)和乙醇(10mL)，小心加入10％Pd(OH) 2/C(300mg)，反应容器在氢气下置换3次，然后氢气保护下在50℃反应100h。LC-MS检测反应完毕，硅藻土缓慢过滤，用甲醇洗滤饼，滤液浓缩得产品650mg。
4、C16-5的合成
50mL单口瓶中依次加入C16-4(540mg,1.1mmol)、甲醇(3mL)、THF(3mL)，H 2O(2mL)和LiOH(140mg,3.5mmol)，反应液在65℃搅拌16h。LC-MS检测反应完毕，减压浓缩，加入水(1mL)稀释，用乙醚萃取杂质，水相用2M HCl调pH＝4-5，水相浓缩干燥得产品500mg，直接用于下一步。
5、C16和C17的合成
10mL反应管中加入C16-5(307mg,0.83mmol)、HATU(253mg,1mmol)、二异丙基乙胺(0.7mL,5mmol)和DMF(6mL)，室温搅拌10min，然后加入C1-7(242mg,1mmol)，室温搅拌3h。TLC和LC-MS显示反应完毕，加入水(3mL)稀释，乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到粗品，柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到顺反异构体，然后制备分离得到异构体C16(14mg)和C17(6mg)。
C16(LC:T＝16.17min；purity:97.21％)
化合物C16的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝4.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.56(d,J＝4.4Hz,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),6.99(d,J＝2.9Hz,1H),6.91(s,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),5.26–5.16(m,1H),3.75(m,1H),3.24(m,3H),3.15(m,1H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),1.98–1.62(m,8H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H).
C17(LC:T＝22.57min；purity:97.47％)
化合物C17的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49–8.28(m,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,0H),7.77(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝4.3Hz,0H),6.90–6.64(m,1H),6.12(s,1H),5.19(p,J＝7.3Hz,1H),3.78–3.67(m,1H),3.28(s,3H),3.14(m,1H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),1.94–1.70(m,8H),1.57(d,J＝7.0Hz,2H).
实施例11
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000153
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000154
1、C18-1的合成
氮气保护下，于1L三口瓶中，依次加入C16-1(25g,133mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(24g,200mmol)和异丙醇(300mL)，反应液在65℃搅拌16h，TLC和LC-MS显示反应完全，降至室温，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗，过滤后减压浓缩得产品30g。
2、C18-2的合成
250mL三口瓶中，加入C18-1(25g,91mmol)和浓盐酸(100mL)，反应液在45℃搅拌16h，降至室温，反应中加入冰水，过滤，滤饼用冰水和叔丁基甲醚洗得到粗品，硅胶柱层析纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:10:1)得到产品10g。
3、C18-3的合成
50mL三口瓶中，加入C18-2(2.4g,12mmol)和DMA(15mL)，在冰浴下分批加入NaH(0.576g，14.4mmol)，投料完毕后反应液在0℃到室温搅拌30分钟，加入对甲氧基苄氯(1.8g,15mmol)，反应液在室温搅拌16h，冰浴下缓慢滴加水(5mL)，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗掉DMA，干燥有机相，减压浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:10-1:1)得到产品2.5g。
4、C18-4的合成
氮气保护下，于100mL三口瓶中，依次加入原料C18-3(1.8g,5.4mmol)、C1-3(1.5g,5mmol)、Pd(PPh 3) 4(600mg,0.54mmol)、碳酸钾(1.8g,13mmol)、二氧六环(20mL)和水(4mL)，氮气置换三次，反应液在90℃搅拌16h，TLC和LC-MS显示反应完全，过滤后减压浓缩溶液，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:10-1:3)得到产品1.5g。
5、C18-5的合成
氮气保护下，于50mL三口瓶中依次加入C18-4(1.1g,2.4mmol)、C1-17(700mg,3.6mmol)、Pd 2(dba) 3(210mg,0.24mmol)、DBU(727mg,4.8mmol)、t-BuXphos(210mg,0.25mmol)和乙二醇二甲醚(10mL)，氮气置换三次，反应液在60℃搅拌16h。TLC显示反应完全，过滤后减压浓缩溶液，加水(5mL)稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到粗品，硅胶柱层析纯化(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:10-1:3)得到产品900mg。
6、C18-6的合成
50mL单口瓶中加入C18-5(500mg,0.8mmol)和乙醇(10mL)，小心加入10％Pd(OH) 2/C(300mg)，反应容器在氢气下置换三次，然后氢气保护下在65℃反应100h。LC-MS检测反应完毕，硅藻土缓慢过滤，用甲醇洗滤饼，滤液浓缩得粗品500mg。
7、C18-7的合成
50mL单口瓶中依次加入C18-6(400mg,0.58mmol)和三氟乙酸(10mL)，反应液在80℃搅拌16h。LC-MS检测反应完毕，减压浓缩干燥得产品的三氟乙酸盐，直接用于下一步。
8、C18-8的合成
50mL单口瓶中依次加入C18-7(410mg,0.55mmol)、甲醇(3mL)、THF(3mL)、H 2O(2mL)和LiOH(230mg,5.5mmol)，反应液在65℃搅拌16h。LC-MS检测反应完毕，减压浓缩，加入水(5mL)稀释，用乙醚萃取杂质，水相用2M HCl调pH＝4-5，水相浓缩干燥得粗品400mg，直接用于下一步。
9、C18和C19的合成
10mL反应管中加入C18-8(400mg,1.0mmol)、HATU(760mg,2mmol)、二异丙基乙胺(650mg,5mmol)和DMF(5mL)，室温搅拌10min，然后加入C1-7(320mg,1.2mmol)，室温搅拌16h。TLC和LC-MS显示反应完毕，加入水(3mL)稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到粗品，柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)得到顺反异构体190mg，通过制备分离得到100mg化合物C18和23mg化合物C19。
化合物C18(LC:T＝30.51min；purity:98.18％)
化合物C18的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(s,1H),8.35(d,J＝4.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.82–7.64(m,1H),7.56(d,J＝4.4Hz,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.09(td,J＝9.1,8.3,2.5Hz,1H),6.75(d,J＝11.8Hz,1H),6.09(s,1H),5.07–4.75(m,1H),4.13(s,1H),3.49(s,2H),3.23(s,3H),2.85(d,J＝7.7Hz,2H),2.68–2.46(m,1H),2.30(s,3H),2.04(m,4H),1.86(m,4H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物C19(LC:T＝32.26min；purity:94.58％)
化合物C19的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(t,J＝4.3Hz,2H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.58(d,J＝4.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,1H),6.08(s,1H),5.17(q,J＝7.3Hz,1H),4.15(m,1H),3.41(m,2H),3.30(s,3H),2.84(m,2H),2.31(s,3H),1.98-1.68(m,8H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例12
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000155
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000156
1、C20-1的合成
50mL单口瓶中依次加入C18-5(630mg,1mmol)和三氟乙酸(10mL)，反应液在20℃搅拌16h。LC-MS检测反应完毕，减压浓缩除去三氟乙酸，加入二氯甲烷(20mL)，有机相用饱和碳酸钠(5mL)洗，分离有机相，浓缩得粗产品420mg，直接用于下一步。
2、C20-2的合成
50mL单口瓶中加入C20-2(400mg,0.8mmol)和甲醇(10mL)，氮气氛围下小心加入10％Pd(OH) 2/C(100mg)，反应容器在氢气下置换三次，然后氢气保护下在50℃反应16h，降至室温，硅藻土缓慢过滤，用甲醇洗滤饼，滤液浓缩得到产品400mg。
3、C20-3的合成
微波管中依次加入C20-2(400mg,0.8mmol)和三氟乙酸(3mL)，然后在140℃下微波反应15分钟。LC-MS检测反应完毕，减压浓缩干燥得产品的三氟乙酸盐300mg，粗品直接用于下一步。
4、C20-4的合成
50mL单口瓶中依次加入C20-3(300mg,0.58mmol)、甲醇(3mL)、THF(3mL)、H 2O(2mL)和LiOH.H 2O(170mg,4mmol)。反应液在65℃搅拌16h，LC-MS检测反应完毕，减压浓缩，加入水(1mL)稀释，用乙醚萃取杂质，水相用2M HCl调pH＝4-5，水相浓缩干燥得310mg，直接用于下一步。
5、化合物C20和C21的合成
10mL反应管中加入粗品C20-4(200mg,0.5mmol)、HATU(380mg,1mmol)、二异丙基乙胺(330mg,2.5mmol)和DMF(2mL)，室温搅拌10min，然后加入C1-7(160mg,0.6mmol)，室温搅拌16h。TLC和LC-MS显示反应完毕，加入水(3mL)稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗，干燥有机相，减压浓缩得到粗品180mg。粗品经制备分离得到13mg化合物C20和8mg化合物C21。
实施例13
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000157
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000158
1、C22-2的合成
于250mL单口瓶中加入C22-1(5.0g，30.1mmol)、NCS(9.3g，70.4mmol)、DMF(100mL)，于25℃反应15h，倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得7.12g化合物C22-2，收率98％，[M+H]:221.1
化合物C22-2的核磁分析数据：1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ7.65(s,1H),6.17(s,1H),3.93(s,3H)。
2、C22-3的合成
于100mL小高压釜中加入C22-2(6.7g，30.1mmol)、氨水(wt％:20％)(50mL)EtOH(30mL)，于80℃反应15h，冷却到室温，旋干，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩柱层析(PE:乙酸乙酯＝5:1)得4.25g化合物C22-3收率68％，[M+H]:206.1
化合物C22-3的核磁分析数据：1HNMR:(MeOD,400Hz)δ7.52(s,1H)
3、C22-4的合成
于250mL小高压釜加入C22-3(3.8g，18.5mmol)、原甲酸三乙酯(80mL)于160℃反应7h，冷却到室温，旋干，加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，甲基叔丁醚打浆得2.5g化合物C22-4收率64％，[M+H]:215.9
化合物C22-4的核磁分析数据：1HNMR:(DMSO-d6,400Hz)δ8.25(s,1H),7.92(s,1H)
4、C22-5的合成
于50mL单口瓶中加入C22-4(300mg，1.40mmol)、DMA(1mL)，置换氮气，在0℃加入钠氢(2.80mmol)再次置换氮气，滴加PMBCl(1.68mmol)于25℃ 反应12h，TLC监测反应结束，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得347mg化合物C22-5，收率75％，[M+H]:336.0
化合物C22-5的核磁分析数据：1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),5.12(s,2H),3.79(s,3H).
5、C22-6的合成
于50mL单口瓶中加入C22-5(347mg，1.04mmol)、1,4-二氧六环/H 2O(1mL/0.5mL)，加入C1-3(1.25mmol)、K 2CO 3(2.08mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.052mmol)于100℃反应12h，TLC监测，反应结束，将反应液浓缩，加水(5mL)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得366mg化合物C22-6，收率75％，[M+H]:470.0。
化合物C22-6的核磁分析数据：1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(t,J＝2.4Hz,1H),5.11(s,2H),3.79(s,6H),3.32(s,3H),2.86(d,J＝2.0Hz,2H),2.86-2.79(m,2H),2.71-2.57(m,2H).
6、C22-7的合成
于50mL单口瓶中加入C22-6(1.01g，2.15mmol)、1,4-二氧六环(10mL)，在氮气保护下加入C1-17(2.58mmol)、AcOK(4.30mmol)、Pd 2(dba) 3(0.11mmol)、t-Buxphos(0.11mmol)，于90℃反应12h，TLC监测，反应结束，将反应液浓缩，加水(5mL)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得761mg化合物C22-7，收率56％，[M+H]:631.3。
化合物C22-7的核磁分析数据：1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ7.89(s,1H),7.77(s,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,2H),7.28(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(s,1H),6.41(s,1H),5.09(s,2H),3.80(s,6H),3.34(s,3H),2.86(d,J＝2.0Hz,2H),2.81-2.60(m,2H),2.54(s,3H),2.44-2.14(m,2H),1.67(s,9H).
7、C22-8的合成
于50mL单口瓶中加入C22-7(751mg，1.19mmol)、乙酸乙酯(10mL)，在氮气保护下加入Pd/C(0.12mmol)，再次置换氮气，氢气条件下，室温反应12h，TLC监测反应结束，将反应液过滤，合并有机相，干燥浓缩得638mg化合物C22-8，收率85％，[M+H]:533.3。
8、C22-9的合成
于50mL单口瓶中加入C22-8(217mg，0.34mmol)、三氟乙酸(5mL)，90℃反应18h，TLC监测，反应结束，将反应液浓缩得143mg化合物C22-9，收率100％，[M+H]:413.1。
9、C22-10的合成
于25mL单口瓶中加入C22-9(139mg，0.34mmol)、LiOH·H 2O(1.3mmol)、 MeOH/H 2O(2mL/0.4mL)，将反应置于60℃反应18h。LC-MS显示反应完毕，浓缩反应液得到粗品229mg,[M+H]:399.1。
10、C22和C23的合成
于25mL单口瓶中加入C22-10(320mg，0.80mmol)、C1-7(0.88mmol)、DMF(2mL)、三乙胺(1.60mmol)和PyBOP(1.20mmol)室温反应18h。LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品制备分离得15mg化合物C22，[M+H]:587.3和8mg化合物C23，[M+H]:587.3。
实施例14
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000159
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000160
1、C24-2的合成
将化合物C1-8(1.0g,5.03mmol)和化合物C24-1(0.62g,6.03mmol)溶于DMF(10ml)中，然后加入碳酸钾(1.6g,11.57mmol)，升温至120℃搅拌过夜。待反应结束后冷却至室温，减压浓缩除去溶剂DMF，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到0.5g化合物C24-2。
化合物C24-2的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),9.09(s,1H),8.57-8.55(t,1H),7.97-7.95(d,1H,J＝8.58Hz),2.68(s,3H).
2、C24-3的合成
将化合物C24-2(397mg,1.79mmol)和R-(+)-叔丁基亚磺酰胺(260mg, 2.15mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，然后加入钛酸四乙酯(898mg,3.94mmol)，氮气保护下，升温至70℃搅拌过夜。待反应结束后冷却至室温，加入1mL水，减压过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到429mg化合物C24-3.
化合物C24-3的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.54(s,1H),9.02-9.01(d,1H,J＝1.93Hz),8.55-8.52(dd,1H,J＝8.60Hz,2.68Hz),7.94-7.92(d,1H,J＝8.35Hz),2.80(s,3H),1.25(s,9H).
3、C24-4的合成
将化合物C24-3(429mg,1.32mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下，降温至-78℃滴加1M三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液(3.96ml,3.96mmol)，并保持-78℃搅拌1h，TLC检测反应结束后，滴加甲醇淬灭，升至室温，用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到362mg化合物C24-4.
化合物C24-4的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.50(s,1H),8.59-8.58(d,1H,J＝1.93Hz),8.13-8.11(dd,1H,J＝8.65Hz,2.34Hz),7.88-7.85(d,1H,J＝8.65Hz),5.69-5.68(d,1H,J＝5.67Hz),4.68-4.61(m,1H),1.58-1.57(d,3H,J＝6.80Hz),1.17(s,9H).
4、C24-5的合成
将化合物C24-4(362mg,1.11mmol)溶于二氧六环(1.4ml)和无水甲醇(1.4ml)的混合溶液中，然后加入的4M氯化氢的二氧六环溶液(2.8ml)，室温搅拌2h，然后加入甲基叔丁基醚，过滤，干燥得到258mg化合物C24-5。
化合物C24-5的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.50(s,1H),8.73-8.71(m,4H),8.29-8.26(dd,1H,J＝8.55Hz,2.39Hz),7.93-7.91(d,1H,J＝8.30Hz),4.61(br,1H),1.60-1.58(d,3H,J＝7.14Hz).
5、C24和C25的合成
将化合物C24-5(40mg，0.16mmol)和化合物C3-19(60mg，0.16mmol)溶于DMF(1.2ml)中，加入DIPEA(160mg，1.24mmol)，室温搅拌5min后，再加入HATU(88mg，0.23mmol)，然后室温搅拌1h。将反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经Prep-HPLC纯化得到31mg化合物C24和27mg化合物C25。
化合物C24的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.05(s,1H),8.67-8.66(d,1H,J＝3.99Hz,1.54Hz),8.44-8.43(d,1H,J＝1.94Hz),7.91-7.89(dd,1H,J＝8.45Hz,1.41Hz),7.86-7.79(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.06(s,1H)，6.93-6.91(d,1H,J＝7.75Hz),5.88(s,1H)，5.22-5.18(m,1H),4.24-4.18(m,1H),3.31(s,3H),2.32(s,3H),2.18-2.10(m,2H),2.07-1.94(m,5H),1.91-1.86(m,2H),1.59-1.57(d,3H,J＝7.04Hz).
化合物C25的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.99(s,1H),8.59-8.58(dd, 1H,J＝3.88Hz,1.55Hz),8.43-8.42(d,1H,J＝2.07Hz),7.85-7.79(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.30-7.27(m,3H),6.75-6.73(d,1H,J＝7.49Hz),5.79(s,1H)，5.19-5.14(m,1H),4.19-4.14(m,1H),3.21(s,3H),2.34-2.30(m,1H),2.24(s,1H),2.22-2.11(m,3H),1.98-1.92(m,3H),1.78-1.71(m,2H),1.53-1.51(d,3H,J＝7.23Hz).
实施例15
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000161
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000162
1、C26-2的合成
50mL单口瓶中加入C26-1(1.57g，10mmol)、4-氟-1H吡唑(860mg，10mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(2.76g，20mmol)，将反应置于100℃下反应8h。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(200mL)中有固体析出，过滤，水洗滤饼，将滤饼干燥，得固体1.08g。[M+1]:207.03。
2、C26-3的合成
100mL单口瓶中依次加入C26-2(870mg,4.2mmol)、R-叔丁基亚磺酰胺(560mg,4.63mmol)、钛酸四乙酯(1.92g,8.4mmol)、干燥四氢呋喃(10mL)，将反应置于75℃下反应过夜。冷却，加水(30mL)稀释，抽滤，滤液用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸干，柱层析得产品500mg。
3、C26-4的合成
50mL单口瓶中依次加入C26-3(100mg,0.32mmol)、干燥四氢呋喃(2mL)，降温至-78℃，滴加三仲丁基硼氢化锂(0.7mL,0.7mmol，1.0M)，于-78℃下反应1h，-60℃下加甲醇(1mL)淬灭反应，加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(5mL)萃取三次，干燥有机相，减压蒸干，柱层析得产物113mg。
化合物C26-4的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝1.4Hz, 1H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(d,J＝4.6Hz,1H),7.66(d,J＝4.3Hz,1H),4.77(p,J＝6.6Hz,1H),3.74(d,J＝5.9Hz,1H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(s,9H)。
4、C26-5的合成
50mL单口瓶中依次加入C26-4(100mg，0.32mmol)、二氯甲烷(3mL)，甲醇(0.5mL)、HCl/dioxane(4M,1.5mL)将反应置于室温下反应3h。LC-MS检测反应完全，加二氯甲烷稀释，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥滤饼得产物67mg。[M+1]:208.06。
5、C26的合成
25mL单口瓶中加入C26-5(47mg，0.17mmol)、C3-19(65mg，0.17mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、N,N-二异丙基乙胺(175mg，1.36mmol)室温搅拌5min，加入HATU(97mg，0.26mmol)反应于室温下反应30min。LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入10mL水中过滤得粗品，制备分离得C26(37.6mg，purity:91％)，[M+1]:571.3。
化合物C26的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(d,J＝5.3Hz,1H),9.14(dd,J＝6.8,3.1Hz,2H),8.79–8.68(m,1H),8.63(tt,J＝4.2,2.0Hz,1H),8.54(d,J＝5.3Hz,1H),8.45(t,J＝6.4Hz,1H),8.12–7.97(m,2H),7.73–7.43(m,2H),6.08–5.93(m,1H),5.16(q,J＝7.1Hz,1H),3.27–3.16(m,3H),2.28–2.17(m,3H),2.12–1.64(m,9H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例16
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000163
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000164
1、C27-3的合成
将化合物C27-1(1.49g,10mmol)和Pd(PPh 3) 4(115mg,0.1mmol)溶于甲苯 (50mL)中，然后加入化合物C27-2(4.33g,12mmol)，升温至120℃搅拌5h。待反应结束后冷却至室温，加入1M HCl(20mL)升温至60℃搅拌1h，浓缩，加水然后用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到1.2g化合物C27-3。
化合物C27-3的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.10(d,1H,J＝9.04Hz),7.69-7.67(d,1H,J＝9.04Hz),2.88(s,J＝3H).
2、C27-4的合成
将化合物C27-3(500mg,3.2mmol)和4氟-1H吡唑(303mg,3.5mmol)溶于DMF(10mL)中，然后加入碳酸钾(1020mg,7.4mmol)，升温至100℃搅拌过夜。待反应结束后冷却至室温，浓缩，加水后乙酸乙酯萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到440mg化合物C27-4.
化合物C27-4的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08-9.07(dd,1H,J＝4.60Hz，0.62Hz),8.36-8.34(d,1H,J＝9.04Hz),8.31-8.28(d,1H,J＝9.04Hz),8.20-8.18(dd,1H,J＝4.10Hz,0.75Hz),2.79(s,3H).
3、C27-5的合成
将化合物C27-4(350mg,1.7mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(247mg,2.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(40mL)中，加入钛酸四乙酯(775mg,3.4mmol)氮气保护下，升温至80℃搅拌过夜，加入1mL水，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，柱层析纯化，得到342mg化合物C27-5.
化合物C27-5的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.65(d,1H J＝4.53Hz),8.35-8.33(d,1H,J＝9.04Hz),8.24-8.22(d,1H,J＝9.04Hz),7.73-7.72(d,1H,J＝4.21Hz),3.02(s,3H),1.35(s,9H).
4、C27-6的合成
将化合物C27-5(292mg,0.94mmol)溶于干燥的四氢呋喃(3mL)，降温至-78℃，滴加三仲丁基硼氢化锂(2.83mL,2.83mmol，1.0M)，于-78℃下反应1h，-60℃下加甲醇(3mL)淬灭反应，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，减压蒸干，柱层析得产物200mg。
化合物C27-6的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.54(dd,1H J＝4.61Hz，0.55Hz),8.12-8.09(d,1H,J＝9.04Hz),7.62-7.60(m,2H),4.88-4.85(m,1H),1.66-1.64(d,3H,J＝6.95Hz),1.16(s,9H).
5、C27-7的合成
将化合物C27-6(200mg,0.71mmol)溶于二氧六环(1.8mL)和甲醇(1.8mL)中，加入4M盐酸/二氧六环(1.8mL,7.2mmol),室温反应3h，LC-MS检测反应完全，加乙酸乙酯稀释，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥滤饼得产物47mg。
化合物C27-7的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.97(dd,1H, J＝4.54Hz，0.62Hz),8.81(br,3H),8.34-8.32(d,1H,J＝9.25Hz),8.14-8.10(m,2H),4.83-4.77(m,1H),1.62-1.60(d,3H,J＝7.66Hz).
6、C27和C28的合成
将化合物C27-7(30mg,0.12mmol)和化合物C3-19(48mg,0.12mmol)溶于1mL DMF中，加入二异丙基乙胺(0.3mL,0.96mmol)，室温搅拌5min，再加入HATU(71mg,0.18mmol)，然后室温搅拌1h。将反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备液相分离得到20mg化合物C27和10mg化合物C28.
化合物C27的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58-8.56(dd,1H,J＝4.06Hz,1.72Hz),8.53-8.52(d,1H,J＝4.84Hz),8.09-8.07(d,1H,J＝9.37Hz),7.86-7.84(d,1H,J＝8.12Hz),7.81-7.88(dd,1H,J＝8.74Hz,1.56Hz),7.61-7.57(m,2H),7.33(br,1H),7.28-7.25(m,1H),7.22(s,1H),5.89(br,1H),5.34-5.28(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.27(s,3H),2.27(s,3H),2.15-1.76(m,8H),1.62-1.59(d,3H,J＝6.87Hz).
化合物C28的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.58(dd,1H,J＝4.06Hz,1.72Hz),8.52-8.50(dd,1H,J＝4.53Hz,0.70Hz),8.08-8.06(d,1H,J＝9.07Hz),7.83-7.80(dd,1H,J＝8.27Hz,1.56Hz),7.61-7.58(d,1H,J＝9.21Hz),7.58-7.57(d,1H,J＝4.53Hz),7.48(br,1H),7.44-7.42(d,1H,J＝8.43Hz)7.29-7.26(m,1H),7.23(s,1H),5.83(br,1H),5.38-5.31(m,1H),4.22-4.15(m,1H),3.22(s,3H),2.27(s,3H),2.35-1.70(m,8H),1.61-1.59(d,3H,J＝7.49Hz).
实施例17
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000165
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000166
1、C29-3的合成
将化合物C29-1(500mg,3.6mmol)和化合物C29-2(420mg,5mmol)溶于DMF(10mL)中，然后加入碳酸钾(1150mg,8.3mmol)，升温至100℃搅拌过夜。待反应结束后冷却至室温，浓缩，加水后乙酸乙酯萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到565mg化合物C29-3.
化合物C29-3的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),9.06-9.05(d,1H,J＝2.03Hz),8.53-8.50(dd,1H,J＝8.59Hz,2.34Hz),7.93-7.91(dd,1H,J＝8.62Hz,0.59Hz),2.66(s,3H),2.41(s,3H).
2、C29-4的合成
将化合物C29-3(565mg,2.8mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(406mg,3.4mmol)溶于50mL干燥的四氢呋喃中，加入钛酸四乙酯(1275mg,5.6mmol)氮气保护下，升温至80℃搅拌过夜，加入2mL水，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，柱层析纯化得到852mg化合物C29-4.
化合物C29-4的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.85-8.84(d,1H,J＝2.03Hz),8.27-8.24(dd,1H,J＝8.82Hz,2.67Hz),7.82-7.80(d,1H,J＝4.21Hz),2.74(s,3H),2.43(s,3H),1.27(s,9H).
3、C29-5的合成
将化合物C29-4(752mg,2.47mmol)溶于干燥的四氢呋喃(8mL)，降温至-78℃，滴加三仲丁基硼氢化锂(7.4ml,7.4mmol，1.0M)，于-78℃下反应1h，-60℃下加甲醇(8mL)淬灭反应，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，减压蒸干，柱层析得产物578mg。
化合物C29-5的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.33(s,1H),7.79-7.72(m,2H),4.62-4.58(m,1H),2.42(s,3H),1.53-1.51(d,3H,J＝7.77Hz),1.14(s,9H).
4、C29-6的合成
将化合物C29-5(200mg,0.65mmol)溶于DCM(1.6mL)和甲醇(0.5mL)中，加入4M盐酸/二氧六环(1.6mL,6.5mmol),室温反应3h，LC-MS检测反应完全，加乙酸乙酯稀释，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥滤饼得产物129mg。
化合物C29-6的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ10.48(s,1H),8.73(s,1H),8.36-8.33(dd,1H,J＝8.58Hz,2.27Hz),8.06-8.04(d,1H,J＝8.58Hz),4.72-4.68(m,1H),2.63(s,3H),1.71-1.69(d,3H,J＝6.76Hz).
5、C29和C30的合成
将化合物C29-6(100mg,0.42mmol)和化合物C3-19(162mg,0.42mmol)溶于DMF(3mL)中，加入二异丙基乙胺(0.55ml,3.3mmol)，室温搅拌5min，再加入HATU(238.5mg,0.63mmol)，然后室温搅拌1h。将反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备分离得到9mg化合物C29和5mg化合物C30.
化合物C29的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.61-8.59(dd,1H,J＝4.26Hz,1.72Hz),8.36(br,1H),7.84-7.82(dd,1H,J＝8.88Hz,1.86Hz),7.75-7.73(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.06(br,1H),6.84-6.82(d,1H,J＝8.52Hz),5.83(br,1H),5.17-5.10(m,1H),4.17-4.11(m,1H),3.24(s,3H),2.43(s,3H),2.25(s,3H),2.15-1.79(m,8H),1.52-1.50(d,3H,J＝7.46Hz).
化合物C30的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.58-8.57(dd,1H,J＝4.26Hz,1.72Hz),8.40-8.39(d,1H,J＝2.13Hz),7.83-7.70(m,3H),7.37(br,1H),7.29-7.26(m,2H),6.74-6.72(d,1H,J＝7.81Hz),5.80(br,1H),5.22-5.14(m,1H),4.20-4.13(m,1H),3.20(s,3H),2.41(s,3H),2.33-2.25(m,2H),2.23(s,3H),2.16-2.13(m,2H),1.95-1.90(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.52-1.50(d,3H,J＝6.75Hz).
实施例18
本发明合成的化合物：
Figure PCTCN2020091425-appb-000167
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000168
1、C31-2的合成
将化合物C31-8(2.0g,10mmol)和三甲基硅乙炔(1.7mL,12mmol)溶于干燥的THF(20mL)和三乙胺(20mL)中，然后依次加入CuI(190mg,1mmol)，四三苯基膦钯(580mg，0.5mmol)，升温至30℃搅拌过夜。待反应结束后冷却至室温，减压浓缩，乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到2.1g化合物C31-2.
化合物C31-2的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.10-9.09(d,1H,J＝1.54Hz),8.19-8.17(dd,1H,J＝8.29Hz,2.14Hz),7.56-7.53(dd,1H,J＝8.12Hz,0.55Hz),2.63(s,3H),0.28(s,9H).
2、C31-3的合成
将化合物C31-2(1.0g,4.61mmol)溶于20mL无水甲醇中，然后加入无水碳酸钾(1.27g，9.21mmol)，将反应液室温搅拌1h。反应结束后，用乙酸乙酯稀释，然后 过滤出碳酸钾。滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化得605mg化合物C31-3.
化合物C31-3的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(s,1H),8.23-8.20(dd,1H,J＝7.79Hz,1.56Hz),7.60-7.58(d,1H,J＝8.18Hz),3.34(s,1H),2.65(s,3H).
3、C31-5的合成
将CuI(63mg，0.33mmol)悬浮于DMF(2mL)和二异丙基乙胺(3mL)的混合溶剂中，依次加入化合物C31-3(237mg,1.64mmol)和化合物C31-4(422mg，3.27mmol)，反应液室温搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到313mg化合物C31-5。
化合物C31-5的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.11-9.10(d,1H,J＝1.08Hz),8.31-8.25(m,2H),8.08(s,1H),3.99(s,2H),2.64(s,3H),0.18(s,9H).
4、C31-6的合成
将化合物C31-5(625mg，2.28mmol)溶于四氢呋喃(150ml)中，然后冰水浴冷却下滴加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.74ml，2.74mmol)，冰水浴冷却下搅拌1h。反应结束后用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经柱层析纯化得到363mg化合物C31-6.
化合物C31-6的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13-9.12(d,1H,J＝0.89Hz),8.33-8.27(m,2H),8.21(s,1H),4.20(s,2H),2.66(s,3H).
5、C31-7的合成
将化合物C31-6(490mg，2.43mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(309mg,3.64mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，然后加入钛酸四乙酯(2.22g,9.72mmol)，氮气保护下，升温至80℃搅拌过夜。待反应结束后冷却至室温，加入2mL水，减压过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到575mg化合物C31-7.
化合物C31-7的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06(s,1H),8.23-8.22(d,2H,J＝1.47Hz),8.16(s,1H),4.18(s,3H),2.80(s,3H),1.33(s,9H).
6、C31-8的合成
将化合物C31-7(575mg,1.89mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，氮气保护下，降温至-78℃滴加1M L-selectride四氢呋喃溶液(5.7mL,5.66mmol)，并保持-78℃搅拌1h，TLC检测反应结束后，滴加甲醇淬灭，升至室温，用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到558mg化合物C31-8.
化合物C31-8的核磁分析数据： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.48(s,1H),8.09-8.04(m,2H),7.69-7.66(dd,1H,J＝8.12Hz,1.48Hz),4.60-4.57(q,1H),4.10(s,3H),1.53(s,3H),1.15(s,9H).
7、C31-9的合成
将化合物C31-8(498mg,1.62mmol)溶于二氧六环(3mL)和无水甲醇(3mL)的混合溶液中，然后加入的4M盐酸二氧六环溶液(4.1mL)，室温搅拌2h，然后加入甲基叔丁基醚，过滤，干燥得到295mg化合物C31-9.
8、C31的合成
将化合物C31-9(10mg，0.04mmol)和化合物C3-19(16mg，0.04mmol)溶于DMF(0.5ml)中，加入二异丙基乙胺(44mg，0.34mmol)，室温搅拌5min后，再加入HATU(24mg，0.06mmol)，然后室温搅拌1h。将反应液用乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经高效液相色谱制备分离得4mg化合物C31。MS[M+H]567.4.
对比例1
Figure PCTCN2020091425-appb-000169
合成路线及实验过程如下：
Figure PCTCN2020091425-appb-000170
1、C32-1和C32-1A的合成
于250mL单口瓶中加入C1-1(6.92g，40mmol)、对甲氧基苯甲醇(6.07g，44mmol)、THF(100mL)，0℃下分批加入NaH(2.4g，60mmol)，将反应置于室温下反应4h。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(200mL)中，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得10.7g(C32-1和C32-1A的混合物)。
2、C32-2和C32-2A的合成
于250mL单口瓶中加入C32-1和C32-1A的混合物(8.22g，30mmol)、C1-3(9.77g，33mmol)、Pd(PPh 3) 4(3.47g，3mmol)、K 2CO 3(8.28g，60mmol)、二氧六环/H 2O(120mL/30mL)，N 2保护下将反应置于90℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，搅拌下将反应液倒入水(300mL)中乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得C32-2A(4.78g)和C32-2(7.54g)。
化合物C32-2A的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),6.94–6.86(m,2H),6.67(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(d,J＝3.4Hz,1H),5.35(s,2H),3.81(s,6H),3.34(s,3H),2.90–2.56(m,4H),2.28–2.06(m,2H)；
化合物C32-2的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.94–6.87(m,2H),6.85(dd,J＝4.6,3.3Hz,1H),5.46(s,2H),3.81(d,J＝1.4Hz,6H),3.31(s,3H),2.87–2.75(m,1H),2.67–2.50(m,3H),2.32–2.03(m,2H).。
3、C32-3的合成
于10mL反应器中加入C32-2(1.0g，2.45mmol)、二氯甲烷(6mL)、三氟乙酸(4mL)，室温下反应10h，旋干，加K 2CO 3(aq)，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品(583mg)。
4、C32-4的合成
于10mL反应器中加入C32-3(703mg，2.4mmol)、甲苯(5mL)、POCl 3(10mL)，110℃下反应10h，浓缩，加饱和K 2CO 3水溶液，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品(430mg)。
5、C32-5的合成
于100mL单口瓶中加入C32-4(320mg，1.05mmol)、C1-17(227mg，1.15mmol)、Pd 2(dba) 3(92mg,0.1mmol)、t-BuXPhos(89mg,0.21mmol)、KOAc(206mg,2.1mmol)、dioxane(10mL)，N 2氛围下将反应置于90℃下反应过夜。LC-MS显示反应完毕，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯，食盐水洗涤有机相，有机相干燥浓缩得粗品。粗品经柱层析得290mg产品。
6、C32-6的合成
于50mL单口瓶中加入C32-5(1.81g，3.86mmol)、LiOH·H 2O(648mg，15.44mmol)、THF/MeOH/H 2O(10mL/10mL/5mL)，将反应置于50℃下反应2h。LC-MS显示反应完毕，减压浓缩得粗品1.58g。
7、C32的合成
于50mL单口瓶中加入C32-6(108mg，0.3mmol)、C1-7(92mg，0.33mmol)，DMF(7mL)、二异丙基乙胺(310mg，2.4mmol)，室温搅拌5min，加入HATU(134mg，0.35mmol)，室温下反应30min。LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入水(20mL)中乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得粗品后制备分离得C32(123mg，purity:95.7％)，[M+H]:542.3。
化合物C32的核磁分析数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(t,J＝8.3Hz,1H),8.38(d,J＝4.6Hz,2H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝4.3Hz,1H),7.25–7.15(m,1H),6.91(dd,J＝7.9,5.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),5.86(d,J＝4.3Hz,1H),5.19(dd,J＝9.8,4.8Hz,1H),3.26(d,J＝5.7Hz,3H),3.08–2.44 (m,4H),2.40(d,J＝2.1Hz,3H),2.19–2.01(m,2H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H).
试验例1酶活性试验
下面上述实施例部分化合物及对比例进行生物活性测试实验。
生物活性测试实验过程如下：
使用Kinase activity Assay方法在ATP Km浓度下筛选实施例制备的化合物对野生型RET激酶的活性，并使用星形孢菌素(Staurosporine)做对照品，化合物的生物活性筛选将在10个浓度下重复测定。
1、受试样品
各样品分别配成浓度为10mM的溶液。
2、实验方法
一、为实验用激酶准备基本缓冲溶液和淬灭缓冲溶液
20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl 2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na 3VO 4、2mM DTT、1％DMSO。
二、为实验用激酶准备化合物
测试化合物在100％二甲基亚砜中溶解至特定浓度。用Integra Viaflo Assist辅助DMSO进行(连续)稀释。
三、反应步骤
将激酶加入新制备的基本反应缓冲液
向上述底物溶液中加入任何所需的辅因子。
将野生型RET激酶加入到底物溶液中，轻轻混合；
用Acoustic technology(Echo550；nanoliter range)将100％二甲基亚砜中的化合物送入激酶反应混合物中，在室温下培养20分钟。
向反应混合物中加入33P-ATP(Specific activity 10Ci/l)，开始反应。
室温下孵育2小时
用filter-binding方法检测放射性。
激酶活性数据表示为与媒剂(二甲基亚砜)反应相比，试验样品中剩余激酶活性的百分比。使用Prism(GRAPHPAD软件)获得IC50值和曲线拟合。
得到的受试样品对野生型RET的抑制活性IC50(nM)值如表1所示。
表1
Figure PCTCN2020091425-appb-000171
Figure PCTCN2020091425-appb-000172
从上表可知，通过体外生物活性筛选，以星形孢菌素(Staurosporine)为对照品，本申请所合成的化合物对野生型RET激酶均有很好的抑制能力，有望进一步开发成为用于调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病方面的药物。并且从C7和对比例C32的活性数据可以看出，氰基的位置对于化合物对野生型RET的抑制活性的影响很大。
试验例2细胞抗增殖实验
一、实验材料
RPMI-1640购自BI。
Fetal bovine serum购自BI。
Figure PCTCN2020091425-appb-000173
购自Promega。
Dimethyl sulfoxide(DMSO)购自TCI。
BaF3细胞购自RIKEN BRC CELL BANK。
Ba/F3-KIF5B-RET、Ba/F3-KIF5B-RET-V804L和Ba/F3-KIF5B-RET-V804M细胞由合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司构建。
Ba/F3-KIF5B-RET、Ba/F3-KIF5B-RET-V804L和Ba/F3-KIF5B-RET-V804M培养基：RPMI-1640+10％FBS+1％P/S。
读板仪器:Molecular Devices
二、实验方法
1、化合物的稀释
用DMSO配制1000x化合物溶液，用生长培养基稀释化合物至20倍终浓度，添加2μl 1000x cpd 98μl生长介质。
2、细胞接种
将悬浮细胞向下旋转，在生长培养基中复苏，然后用细胞计数器计数。将细胞悬液在生长培养基中稀释至所需浓度。95μL的细胞悬浊液被送往96孔板。加入5μL20X化合物到95孔板，最终每孔DMSO浓度为0.1％；在37℃，5％CO2孵育72h
3、测量
在测量前将测定板平衡到室温，每孔加入50μl
Figure PCTCN2020091425-appb-000174
试剂，在摇床上混合2分钟，室温孵育10分钟，用Paradigm记录。
三、数据分析
细胞活性根据公式Cell viability(CV％)＝(RLU compound-RLU blank)/(RLU control-RLU blank)*100％，用Graphpad 7.0软件进行分析，计算出相应的IC50数据，如表2所示
表2
Figure PCTCN2020091425-appb-000175
由表2可以看出，本发明化合物对Ba/F3(WT-RET、RET-V804L和RET-V804M)有较好抑制效果，尤其是化合物C15和C26。
试验例3药物代谢试验
将SD大鼠分别单次静脉和灌胃给予BLU-667、化合物C2、化合物C4和化合物C8四个小分子化合物，于不同时间点采集血样，测定给予受试物后大鼠血浆中药物浓度并计算相关药代参数。
1、受试样品溶液制备
供试品给药溶液的配制在苏州大学药学院完成。配制方法如下：
代号为BLU-667、C2、C4、C8的化合物溶媒是10％NMP+49％PEG400+1％Tween80+40％Water。具体配制方法为：分别称取适量受试物，分别溶于10％NMP+49％PEG400+1％Tween80+40％Water中，涡旋混匀，备用。
2、供试品溶液分析
配制的供试品溶液由本实验机构分析部门采用LC-MS/MS进行检测分析.
3、动物接收与适应
健康雄性SD大鼠用于该研究；动物体重：150-200g。所有动物给药前禁食，给药后4小时恢复给食。
4、动物给药
给药信息如表3所示
表3
Figure PCTCN2020091425-appb-000176
5、样品采集与处理
采血时间点为：
静脉给药(1、3、5组)：给药后0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8，12和24h。(≤2hr的时间点±2min，其余各点±15min。)
口服给药：(2、4、6、7组)：给药后0.25，0.5，1，2，4，8，12和24h。(≤2hr的时间点±2min，其余各点±15min。)
每只动物每次经颈静脉采集血液约0.1mL，以EDTA或肝素钠作为抗凝剂。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，6分钟，4℃)。
大鼠血浆样品由实验机构分析部门采用LC-MS/MS进行分析。
6、药物代谢动力学分析
根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin非房室模型分别计算供试品的药代动力学参数AUC 0→t、AUC 0→∞、MRT 0→∞、C max、T max、Vss、F、CL和T 1/2及其平均值和标准差。
7、实验结果
SD大鼠静脉注射和单次灌胃口服BLU-667、化合物C2、化合物C4和化合物C8后血浆中的BLU-667、化合物C2、化合物C4和化合物C8的主要药代动力学参数如表3所示
表3
Figure PCTCN2020091425-appb-000177
从表3可以看出，本申请化合物具有较好的药物代谢，尤其是化合物C4，其最大血药浓度(Cmax)和血浆暴露量AUC相对于对照化合物分别增加3～4倍和2～3倍，因此，本发明化合物具有更好的生物利用度，有望进一步开发成为用于调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病方面的药物。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (14)

  1. 一种用作RET激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，
    Figure PCTCN2020091425-appb-100001
    其中：
    R 1为取代或未取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基；所述取代是指任选地被一个或多个R 2取代；
    X 3选自：O、NR 8、CR 9R 10、
    Figure PCTCN2020091425-appb-100002
    其中，R 8和R 11各自独立地选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6卤代烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、C3～C6杂环烷基；R 9和R 10各自独立地选自：氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
    W环为取代或未取代的亚杂环基或亚杂芳基，所述取代是指任选地被0-2个R 5取代；
    环Q1任选自：3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；环Q1上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
    X 5选自：C(O)、S(O)、S(O) 2、
    Figure PCTCN2020091425-appb-100003
    X 6选自：CR 9、N、O；
    R 2任选自：氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、烷胺基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
    A任选自：3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；A环上的任意氢原子可被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
    R 3任选自：氢、氘、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、烷胺基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
    R 4各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氰基、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-C(O)OR 6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R 6、-SR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2R 6、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)(R 7)、-C(O)-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)-C(O)OR 7、-(C1～C6亚烷基)-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)S(O) 2R 7和-P(O)(R 6)(R 7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；
    R 5各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氧代基、氰基、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-C(O)OR 6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R 6、-SR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2R 6、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)(R 7)、-C(O)-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)-C(O)OR 7、-(C1～C6亚烷基)-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)S(O) 2R 7和-P(O)(R 6)(R 7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；
    R 6和R 7各自独立地选自：H、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
    R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基；
    m为0、1、2、3、4、5或6；
    n为0或1；
    限定条件是：当环W为取代或未取代的6元杂芳基时，环W被X 4取代，其中，X 4选自：CN、
    Figure PCTCN2020091425-appb-100004
    且Q1仅通过Q1环上的碳原子与环W相连。
  2. 如权利要求1所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂 化物或前药，其具有式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的结构，
    Figure PCTCN2020091425-appb-100005
    其中：
    A任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；
    环Q1任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；环Q1上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；在式(Ⅱ)中，Q1仅通过Q1环上的碳原子与环B相连；
    R 1任选自以下结构中的一种：
    Figure PCTCN2020091425-appb-100006
    R 2任选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
    R 3任选自氢、氘、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
    R a任选自C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、环烷基、杂环烷基或氰基；
    X 1、X 2各自独立地选自N或CR 5；
    X 3选自O、NR 8、CR 9R 10、
    Figure PCTCN2020091425-appb-100007
    其中R 8和R 11各自独立地选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6卤代烷基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、C3～C6杂环烷基；R 9和R 10各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
    X 4选自CN、
    Figure PCTCN2020091425-appb-100008
    X 5选自C(O)、S(O)、S(O) 2、
    Figure PCTCN2020091425-appb-100009
    X 6选自CR 9、N、O；
    R 4、R 5各自独立地任选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氰基、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-C(O)OR 6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R 6、-SR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2R 6、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)(R 7)、-C(O)-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)-C(O)OR 7、-(C1～C6亚烷基)-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)S(O) 2R 7和-P(O)(R 6)(R 7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R 6和R 7各自独立地选自C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
    环Q2任选自五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
    m为0、1、2、3、4、5或6；
    n为0或1。
  3. 如权利要求1所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式(2)、式(3)或式(4)所示的结构，
    Figure PCTCN2020091425-appb-100010
    Figure PCTCN2020091425-appb-100011
    其中：
    A任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；
    环Q1任选自3～7元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S；环Q1上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；在式(2)中，Q1仅通过Q1环上的碳原子与环B相连；
    R 1任选自以下结构中的一种：
    Figure PCTCN2020091425-appb-100012
    Figure PCTCN2020091425-appb-100013
    R 2任选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
    R 3任选自氢、氘、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基、C1～C6杂烷基，其中每个烷基、烷氧基、环烷基和杂烷基任选且独立地被0～5个R a取代；
    R a任选自C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、环烷基、杂环烷基或氰基；
    X 1、X 2各自独立地选自N或CR 5；
    R 4、R 5各自独立地任选自氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、硝基、氰基、-C(O)R 6、-OC(O)R 6、-C(O)OR 6、-(C1～C6亚烷基)-C(O)R 6、-SR 6、-S(O) 2R 6、-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2R 6、-(C1～C6亚烷基)-S(O) 2-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)(R 7)、-C(O)-N(R 6)(R 7)、-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)-C(O)OR 7、-(C1～C6亚烷基)-N(R 6)-C(O)R 7、-N(R 6)S(O) 2R 7和-P(O)(R 6)(R 7)；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基和杂环烷基各自独立地被0～5个R a取代；R 6和R 7各自独立地选自C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C3～C6环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳烷基、C3～C6杂环烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷胺基；
    环Q2任选自五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基；
    m为0、1、2、3、4、5或6。
  4. 如权利要求1所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂 化物或前药，W环选自下组：
    Figure PCTCN2020091425-appb-100014
    Figure PCTCN2020091425-appb-100015
    其中，
    Figure PCTCN2020091425-appb-100016
    为单键或双键；
    R 12独立地选自：H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、硝基、氰基、氨基；
    各Y 1、Y 2、Y 3独立地选自：N、O、CR 13、NR 17、CR 13R 14；
    R 13、R 14、R 15、R 16各自独立地选自：H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、硝基、氰基、氨基；或者R 13和R 14与其连接的C原子一起形成羰基 (C＝O)；或者R 15和R 16与其连接的C原子一起形成羰基(C＝O)；
    R 17选自：H、C1～C6烷基。
  5. 如权利要求1所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式2'所示的结构
    Figure PCTCN2020091425-appb-100017
    其中，
    Figure PCTCN2020091425-appb-100018
    为单键或双键；
    各R 17独立地选自：氘、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基；
    f为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
    R 1、R 2、R 3、R 4、A和m的定义如权利要求1所述；X 1、X 2的定义如权利要求2所述。
  6. 如权利要求1所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式3'所示的结构
    Figure PCTCN2020091425-appb-100019
    其中，
    Figure PCTCN2020091425-appb-100020
    为单键或双键；
    Figure PCTCN2020091425-appb-100021
    为单键时，Y 4选自：N或CR 17，
    Figure PCTCN2020091425-appb-100022
    为双键时，Y 4为C；
    各R 17独立地选自：氘、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基；
    f为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
    p为0、1、2、3；
    R 1、R 2、R 3、R 4、A和m的定义如权利要求1所述；X 2、Q2的定义如权利要求2所述。
  7. 如权利要求1所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其具有式4'所示的结构
    Figure PCTCN2020091425-appb-100023
    其中，
    Figure PCTCN2020091425-appb-100024
    为单键或双键；
    Figure PCTCN2020091425-appb-100025
    为单键时，Y 4选自：N或CR 17；
    Figure PCTCN2020091425-appb-100026
    为双键时，Y 4为C；
    各R 17独立地选自：氘、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基；
    f为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
    p为0、1、2、3；
    R 1、R 2、R 3、R 4、A和m的定义如权利要求1所述；X 2、Q2的定义如权利要求2所述。
  8. 如权利要求1所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其特征在于，其具有式5'或者6'所示的结构
    Figure PCTCN2020091425-appb-100027
    其中，X 2、X 7、X 8、X 9、X 10各自独立地选自：N或CR 5，且X 7、X 8至少有一个为N；
    R 5各自独立地任选自：氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、卤素、C1～C6杂烷基、环烷基、硝基、氰基、氨基；其中每个烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷胺基、杂烷基、环烷基各自独立地被0～5个R a取 代；R a任选自：C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷胺基、环烷基、杂环烷基或氰基；环Q2任选自：五元、六元或七元的饱和环、不饱和环、芳香环、杂芳环、螺环或桥环，且可以含有0～3个杂原子，杂原子任选自N、O、S，环Q2上的任意氢原子可以被以下取代基取代：氘、羟基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、酮羰基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6硫代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6杂烷基、C1～C6烷胺基、C3～C6环烷基、C3～C8环烷胺基、芳基或杂芳基。
  9. 如权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，所述化合物可以任选自以下结构所示的化合物：
    Figure PCTCN2020091425-appb-100028
    Figure PCTCN2020091425-appb-100029
    Figure PCTCN2020091425-appb-100030
    Figure PCTCN2020091425-appb-100031
    Figure PCTCN2020091425-appb-100032
  10. 权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，其中，药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
  11. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。
  12. 一种如权利要求1所述的式I'化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于RET激酶抑制剂药物方面的应用。
  13. 一种如权利要求1所述的式I'的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药在制备用于调节RET激酶活性或治疗RET相关疾病药物方面的应用。
  14. 权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的RET相关疾病包括癌症。
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