JP6976691B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
R1は、
(1)水素原子、
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、又は
(3)低級アルキル基
を示し;
R2は、
(1)ハロゲン原子、
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(3)低級アルキル基、
(4)低級アルコキシ基、又は
(5)ヒドロキシ基
を示し;
mは、0から3の整数を示し;
mが2又は3の場合、R2はそれぞれ異なっていてもよく;
X1は、−CH2−、−O−、−N(R5)−、−S−、−SO−又は−SO2−を示し;
R5は、
(1)水素原子、
(2)低級アルキル基、又は
(3)低級アルカノイル基
を示し;
G1は、低級アルキレン基を示し;
R3は、
(1)水素原子、
(2)カルボキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)1以上のヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、
(5)シアノ基、
(6)(a)低級アルキル基、及び
(b)−C(=O)−R6
から独立して選ばれる1又は2の基を有していてもよいアミノ基、又は
(7)−O−R7
を示し;
R6は、
(1)低級アルコキシ基、又は
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよい同一又は異なる1又は2のアミノ基を有していてもよい低級アルキル基
を示し;
R7は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3)低級アルカノイル基、又は
(4)低級アルキル基
を示し;
R4は、
(1)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)低級アルキル基、
(5)オキソ基、
(6)−O−R8、又は
(7)−O−C(=O)−R9
を示し;
R8は、
(1)水素原子、
(2)低級アルキル基、
(3)−PH(=O)OH、又は
(4)同一又は異なる1以上の低級アルコキシ基を有していてもよいベンジル基
を示し;
R9は、
(1)低級アルキル基、
(2)−G2−COOH、
(3)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(4)低級アルコキシ基、又は
(5)ピラジニル基
を示し;
G2は、低級アルキレン基を示し;
nは、0から8の整数を示し;
nが2以上の場合、R4、R8、R9及びG2はそれぞれ互いに異なっていてもよく、同一の炭素原子上に置換してもよく;
X2は、N又はCHを示し;
X2がCHの場合、そのHはR4で置換されていてもよく、該R4は前記定義のとおりであるか又は他のR4と異なっていてもよく;
環Aは、
(1)1以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は
(2)1以上の置換基を有していてもよい複素環基
を示し;
式:
で表される化合物又はその塩(以下、化合物(1)と称す)及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
また、既存薬剤と比較して毒性が弱いことから、長期使用される潜在性結核症の治療も期待できる。
(a)1個〜4個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の3員〜8員(好ましくは5員又は6員)複素単環基、具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、N−オキシドピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリアジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル等;
(b)1個〜5個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の7員〜12員縮合複素環基、具体的には、デカヒドロキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、カルボスチリル、ジヒドロカルボスチリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、ジヒドロトリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾロピリジル、テトラヒドロピリドインドリル等;
(c)1個又は2個の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の3員〜8員(好ましくは5員又は6員)複素単環基、具体的には、フリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル等;
(d)1個〜3個の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の7員〜12員縮合複素環基、具体的には、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、クロマニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル等;
(e)1個又は2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の3員〜8員(好ましくは5員又は6員)複素単環基、具体的には、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル等;
(f)1個又は2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の7員〜12員縮合複素環基、具体的には、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、フロピリジル、フロピロリル等;
(g)1個又は2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の3員〜8員(好ましくは5員又は6員)複素単環基、具体的には、チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリジニル等;
(h)1個又は2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する飽和又は不飽和の7員〜12員縮合複素環基、具体的には、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロイミダゾチアゾリル、チエノピラジニル等;
(i)1個の硫黄原子を含有する飽和又は不飽和の3員〜8員(好ましくは5員又は6員)複素単環基、具体的には、チエニル等;
(j)1個〜3個の硫黄原子を含有する飽和又は不飽和の7員〜12員縮合複素環基、具体的には、ベンゾチエニル等;
(k)飽和又は不飽和の7員〜12員複素環スピロ基、具体的には、アザスピロウンデカニル等;および
(l)飽和又は不飽和の7員〜12員ビシクロ複素環基、具体的には、アザビシクロシクロオクタニル等
等が挙げられる。
(A)ハロゲン原子、
(B)シアノ基、
(C)ニトロ基、
(D)ヒドロキシ基、
(E)カルボキシ基、
(F)スルホ基、
(G)スルファニル基、
(H)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキル基、
(I)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルケニル基、
(J)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキニル基、
(K)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(L)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルケニルオキシ基、
(M)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキニルオキシ基、
(N)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルカノイル基、
(O)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルケニルカルボニル基、
(P)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキニルカルボニル基、
(Q)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルカノイルオキシ基、
(R)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基、
(S)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキルスルファニル基、
(T)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル基、
(U)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、
(V)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルキル基、
(W)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルコキシ基、
(X)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルケニル基、
(Y)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルケニルオキシ基、
(Z)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルキルカルボニル基、
(AA)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルコキシカルボニル基、
(BB)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリール基、
(CC)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリールオキシ基、
(DD)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリールカルボニル基、
(EE)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、
(FF)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキル基、
(GG)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(HH)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、
(II)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、
(JJ)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい複素環基、
(KK)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい複素環オキシ基、
(LL)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい複素環カルボニル基、
(MM)置換基群(Ia)、(Ib)、(Ic)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい複素環オキシカルボニル基、
(NN)置換基群(Ia)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアミノ基、及び
(OO)置換基群(Ia)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいカルバモイル基
から独立して選ばれる基が挙げられる。
本発明の化合物(1)における置換基の数は、特に明記されなければ、化学的に許容される限り限定されない。
(a)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルカノイル基、
(b)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルケニルカルボニル基、
(c)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキニルカルボニル基、
(d)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基、
(e)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキルスルファニル基、
(f)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル基、
(g)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基、
(h)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルキル基、
(i)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルコキシ基、
(j)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルケニル基、
(k)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルキルカルボニル基、
(l)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルコキシカルボニル基、
(m)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリール基、
(n)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリールカルボニル基、
(o)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、
(p)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキル基、
(q)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、
(r)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、
(s)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい複素環基、
(t)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい複素環カルボニル基、
(v)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい複素環オキシカルボニル基、及び
(w)置換基群(IIa)及び(IIc)から選ばれる1以上の基を有していてもよいカルバモイル基
から選ばれる基が挙げられる。
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ニトロ基、
(d)ヒドロキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)スルホ基、
(g)スルファニル基、
(h)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルコキシ基、
(i)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルケニルオキシ基、
(j)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキニルオキシ基、
(k)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルカノイルオキシ基、
(l)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよいシクロ低級アルケニルオキシ基、
(m)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリールオキシ基、
(n)置換基群(IIa)、(IIb)及び(IIc)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルオキシ基、
(o)置換基群(IIa)、(IIb)、(IIc)及びオキソ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい複素環オキシ基、及び
(p)置換基群(IIa)及び(IIc)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアミノ基
から選ばれる基が挙げられる。
(a)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキル基、
(b)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルケニル基、及び
(c)置換基群(IIa)及び(IIb)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキニル基
から選ばれる基が挙げられる。
[1] 一般式(1):
R1は、
(1)水素原子、
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、又は
(3)低級アルキル基
を示し;
R2は、
(1)ハロゲン原子、
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(3)低級アルキル基、
(4)低級アルコキシ基、又は
(5)ヒドロキシ基
を示し;
mは、0から3の整数を示し;
mが2又は3の場合、R2はそれぞれ異なっていてもよく;
X1は、−CH2−、−O−、−N(R5)−、−S−、−SO−又は−SO2−を示し;
R5は、
(1)水素原子、
(2)低級アルキル基、又は
(3)低級アルカノイル基
を示し;
G1は、低級アルキレン基を示し;
R3は、
(1)水素原子、
(2)カルボキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)1以上のヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、
(5)シアノ基、
(6)(a)低級アルキル基、及び
(b)−C(=O)−R6
から独立して選ばれる1又は2の基を有していてもよいアミノ基、又は
(7)−O−R7
を示し;
R6は、
(1)低級アルコキシ基、又は
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよい同一又は異なる1又は2のアミノ基を有していてもよい低級アルキル基
を示し;
R7は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3)低級アルカノイル基、又は
(4)低級アルキル基
を示し;
R4は、
(1)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)低級アルキル基、
(5)オキソ基、
(6)−O−R8、又は
(7)−O−C(=O)−R9
を示し;
R8は、
(1)水素原子、
(2)低級アルキル基、
(3)−PH(=O)OH、又は
(4)同一又は異なる1以上の低級アルコキシ基を有していてもよいベンジル基
を示し;
R9は、
(1)低級アルキル基、
(2)−G2−COOH、
(3)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(4)低級アルコキシ基、又は
(5)ピラジニル基
を示し;
G2は、低級アルキレン基を示し;
nは、0から8の整数を示し;
nが2以上の場合、R4、R8、R9及びG2はそれぞれ互いに異なっていてもよく、同一の炭素原子上に置換してもよく;
X2は、N又はCHを示し;
X2がCHの場合、そのHはR4で置換されていてもよく、該R4は前記定義のとおりであるか又は他のR4と異なっていてもよく;
環Aは、
(1)1以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は
(2)1以上の置換基を有していてもよい複素環基
を示し;
式:
で表される化合物又はその塩及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
が以下の式(X1)〜(X6):
からなる群から選ばれる構造のいずれかである、[1]記載の医薬組成物。
が以下の式(X1−1)〜(X5−1):
からなる群から選ばれる構造のいずれかである、[1]記載の医薬組成物。
が以下の式(Y1)〜(Y8):
R3bおよびR3cはそれぞれ独立して(1)水素原子、(2)低級アルキル又は(3)−C(=O)−R6であり;
RG11およびRG12はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキルであり;
RG11およびRG12における炭素原子の総数は0〜5であり;
他の記号は[1]に記載のとおりである]
からなる群から選ばれる構造のいずれかである、[1]、[2]又は[2A]のいずれか記載の医薬組成物。
が以下の式(Y1−1)〜(Y8−1):
R3bおよびR3cはそれぞれ独立して(1)水素原子、(2)低級アルキル又は(3)−C(=O)−R6であり;
他の記号は[1]に記載のとおりである]
からなる群から選ばれる構造のいずれかである、[1]、[2]又は[2A]のいずれか記載の医薬組成物。
(a)ハロゲン原子;
(b)シアノ;
(c)ニトロ;
(d)ヒドロキシ;
(e)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)低級アルコキシ、及び
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル;
(f)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上の低級アルコキシを有していてもよい低級アルコキシ、
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ、
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい同一又は異なる1以上の低級アルキルを有していてもよい複素環基、及び
(v)同一又は異なる1又は2の低級アルキルを有していてもよいアミノ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよい低級アルコキシ;
(g)低級アルコキシカルボニル;
(h)低級アルキルスルファニル;
(i)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリール;
(j)アリールオキシ;及び
(k)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル、及び
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよいアラルキルオキシ
から独立して選ばれる1〜5の置換基を有していてもよい、アリール又は複素環基である、[1]、[2]、[2A]、[3]又は[3A]のいずれか記載の医薬組成物。
(a)ハロゲン原子;
(b)シアノ;
(c)ニトロ;
(d)ヒドロキシ;
(e)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)低級アルコキシ、及び
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル;
(f)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上の低級アルコキシを有していてもよい低級アルコキシ、
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ、
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい同一又は異なる1以上の低級アルキルを有していてもよい複素環基(例、ピリジル)、及び
(v)同一又は異なる1又は2の低級アルキルを有していてもよいアミノ
から独立して選ばれる同一又は異なる1以上の置換基を有していてもよい低級アルコキシ;
(g)低級アルコキシカルボニル;
(h)低級アルキルスルファニル;
(i)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリール;
(j)アリールオキシ;及び
(k)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル、
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよいアラルキルオキシ
から独立して選ばれる1〜5の置換基を有していてもよい、[1]、[2]、[2A]、[3]又は[3A]のいずれか記載の医薬組成物。
(1)アリール;
(2)1〜4の窒素原子を含む飽和又は不飽和の5員又は6員複素単環基;
(3)1〜5の窒素原子を含む飽和又は不飽和の7員〜12員縮合複素環基;
(4)1〜3の酸素原子を含む飽和又は不飽和の7員〜12員縮合複素環基;
(5)1又は2の酸素原子及び1〜3の窒素原子を含む飽和又は不飽和の7員〜12員縮合複素環基;
(6)1の硫黄原子を含む飽和又は不飽和の5員又は6員複素単環基;又は
(7)1〜3の硫黄原子を含む飽和又は不飽和の7員〜12員縮合複素環基であり、
(a)ハロゲン原子;
(b)シアノ;
(c)ニトロ;
(d)ヒドロキシ;
(e)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)低級アルコキシ、及び
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ
から独立して選択される1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル;
(f)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上の低級アルコキシを有していてもよい低級アルコキシ、
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ、
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい同一又は異なる1以上の低級アルキルを有していてもよい複素環基(例、ピリジル)、及び
(v)同一又は異なる1以上の低級アルキルを有していてもよいアミノ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよい低級アルコキシ;
(g)低級アルコキシカルボニル;
(h)低級アルキルスルファニル;
(i)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリール;
(j)アリールオキシ;及び
(k)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル、及び
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよいアラルキルオキシ
から独立して選ばれる1〜5の置換基を有していてもよい、[1]、[2]、[2A]、[3]又は[3A]のいずれか記載の医薬組成物。
(a1)フェニル、
(a2)ピリジル、
(a3)N−オキシドピリジル、
(a4)チエニル、
(a5)キノリル、
(a6)イソキノリル、
(a7)ベンゾチエニル、
(a8)キノキサリニル、
(a9)ベンゾフリル、
(a10)ベンゾジオキソリル、
(a11)ベンゾオキサゾリル、及び
(a12)ベンズイミダゾリル
から選ばれる基であり、同一又は異なる1〜5の置換基を有していてもよい、[1]、[2]、[2A]、[3]又は[3A]のいずれか記載の医薬組成物。
(a1)フェニル、
(a2)ピリジル、
(a3)N−オキシドピリジル、
(a4)チエニル、
(a5)キノリル、
(a6)イソキノリル、
(a7)ベンゾチエニル、
(a8)キノキサリニル、
(a9)ベンゾフリル、
(a10)ベンゾジオキソリル、
(a11)ベンゾオキサゾリル、及び
(a12)ベンズイミダゾリル
から選ばれる基であり、
(a)ハロゲン原子;
(b)シアノ;
(c)ニトロ;
(d)ヒドロキシ;
(e)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)低級アルコキシ、及び
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル;
(f)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上の低級アルコキシを有していてもよい低級アルコキシ、
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ、
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい同一又は異なる1以上の低級アルキルを有していてもよい複素環基(例、ピリジル)、及び
(v)同一又は異なる1以上の低級アルキルを有していてもよいアミノ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよい低級アルコキシ;
(g)低級アルコキシカルボニル;
(h)低級アルキルスルファニル;
(i)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリール;
(j)アリールオキシ;及び
(k)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル、及び
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよいアラルキルオキシ
から独立して選ばれる同一又は異なる1〜5の置換基を有していてもよい、[1]、[2]、[2A]、[3]又は[3A]のいずれか記載の医薬組成物。
(A1)(a)ハロゲン原子;
(b)シアノ;
(c)ニトロ;
(d)ヒドロキシ;
(e)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)低級アルコキシ、及び
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル
(f)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上の低級アルコキシを有していてもよい低級アルコキシ、
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ、
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい同一又は異なる1以上の低級アルキルを有していてもよい複素環基(例、ピリジル)、及び
(v)同一又は異なる1又は2の低級アルキルを有していてもよいアミノ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよい低級アルコキシ
(g)低級アルコキシカルボニル;
(h)低級アルキルスルファニル;
(i)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリール;
(j)アリールオキシ;及び
(k)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル、及び
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよいアラルキルオキシ
から独立して選ばれる同一又は異なる1〜5の置換基を有していてもよいフェニル;
(A2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル、及び
(d)低級アルコキシ
から独立して選ばれる1〜2の置換基を有していてもよいピリジル;
(A3)1〜2のハロゲン原子を有していてもよいN−オキシドピリジル;
(A4)チエニル;
(A5)1〜2のハロゲン原子を有していてもよいキノリル;
(A6)イソキノリル;
(A7)ベンゾチエニル;
(A8)キノキサリニル;
(A9)ベンゾフリル;
(A10)1〜3のハロゲン原子を有していてもよいベンゾジオキソリル;
(A11)1〜2のハロゲン原子を有していてもよいベンゾオキサゾリル;又は
(A12)(a)ハロゲン原子、及び
(b)同一又は異なる1以上の低級アルコキシを有していてもよい低級アルキル
から独立して選ばれる1〜3の置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル
である、[1]、[2]、[2A]、[3]又は[3A]のいずれか記載の医薬組成物。
R1は水素原子であり;
R2は(1)ハロゲン原子又は(2)低級アルキルから選択される置換基であり;
但し、R2が複数であってもよい場合、それぞれ互いに異なっていてもよい]
からなる群から選ばれる式の構造であり、
部分構造(Y)が式(Y1−1)、(Y2−1)、(Y3−1)、(Y4−1)、(Y5−1)及び(Y6−1):
*2は環Aへの結合点であり;
R5は水素原子であり;
R3aは(1)水素原子又は(2)ハロゲン原子であり;
R3bおよびR3cはそれぞれ水素原子であり;
R7は水素原子であり;
R4は(1)ハロゲン原子、(2)−O−R8、(3)−O−C(=O)−R9又は(4)シアノから選択される置換基であり;
R8は(1)水素原子又は(2)低級アルキルであり;
R9は(1)低級アルキル又は(2)低級アルコキシであり;
nは0〜2の整数であり;
nが2である場合、R4、R8及びR9はそれぞれ互いに異なっていてもよく、同一の炭素原子上に置換してもよく;
X2はN又はCHであり;
但し、X2がCHの場合、そのHはR4で置換されていてもよく、該R4は前記定義のとおりであるか又は他のR4と異なっていてもよく;
環Aは:
(a)ハロゲン原子;
(b)(i)1以上のハロゲン原子及び(ii)1以上の低級アルコキシを有していてもよい、低級アルコキシ;又は
(c)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい同一又は異なる1以上の低級アルコキシを有していてもよいアラルキルオキシ
から独立して選ばれる1〜3の置換基を有していてもよい、フェニルもしくはピリジル;又は
1〜2のハロゲン原子を有していてもよいキノリルである]
からなる群から選ばれる式の構造である、[1]記載の医薬組成物。
5-{[4-アミノ-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}キノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-7-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(3-ブロモ-6-クロロキノリン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン、
5-({[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イルエチルカーボネート、
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イルアセテート、
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}スルファニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{2-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エチル}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
trans-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル、及び
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メトキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
からなる群から選ばれる化合物又はその塩である、[1]記載の医薬組成物。
5-{[4-アミノ-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}キノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-7-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(3-ブロモ-6-クロロキノリン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン、
5-({[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イルエチルカーボネート、
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イルアセテート、
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}スルファニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{2-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エチル}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
trans-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル、及び
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メトキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
からなる群から選ばれる化合物である、[1]記載の医薬組成物。
(a2)ピリジル基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、
(a3)N−オキシドピリジル基(例、N−オキシドピリジン−2-イル)、
(a4)チエニル基(例、3−チエニル)、
(a5)キノリル基(例、2−キノリル、6−キノリル)、
(a6)イソキノリル基(例、1−イソキノリル)、
(a7)ベンゾチエニル基(例、ベンゾ[b]チオフェン−5-イル)、
(a8)キノキサリニル基(例、6−キノキサリニル)、
(a9)ベンゾフリル基(例、ベンゾ[b]フラン−5-イル)、
(a10)ベンゾジオキソリル基(例、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5-イル)、
(a11)ベンゾオキサゾリル基(例、2−ベンゾオキサゾリル)、及び
(a12)ベンゾイミダゾリル基(例、2−ベンゾイミダゾリル)
から選ばれる基である。
(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);
(b)シアノ基;
(c)ニトロ基;
(d)ヒドロキシ基;
(e)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロフェノキシ)エチル);
(f)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−メトキシエトキシ、2−(4−フルオロフェノキシ)エトキシ、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2-イルメトキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ);
(g)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基(例、エトキシカルボニル);
(h)置換基群(Ia)及び(Ib)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(i)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリール基(例、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル);
(j)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェノキシ);及び
(k)置換基群(Ia)、(Ib)及び(Ic)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、4−フルオロベンジルオキシ、4−クロロベンジルオキシ、2,4−ジクロロベンジルオキシ、4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)
から選ばれる1以上の基をそれぞれ有していてもよい、アリール基又は複素環基(好ましくは、上記(a1)〜(a12)から選ばれる基)である。
(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);
(b)シアノ基;
(c)ニトロ基;
(d)ヒドロキシ基;
(e)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、及び(iv)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェノキシ)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロフェノキシ)エチル);
(f)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)、(ii)低級アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(iii)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェノキシ)、(iv)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)を有していてもよい複素環基(例、ピリジル)、及び(v)低級アルキル基(例、メチル)を有していてもよいアミノ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ)(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−メトキシエトキシ、2−(4−フルオロフェノキシ)エトキシ、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2-イルメトキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ);
(g)低級アルコキシカルボニル基(例、エトキシカルボニル);
(h)低級アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);(i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)を有していてもよいアリール基(例、フェニル)(例、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル);
(j)アリールオキシ基(例、フェノキシ);及び
(k)(i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(ii)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)、及び(iii)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)(例、ベンジルオキシ、4−フルオロベンジルオキシ、4−クロロベンジルオキシ、2,4−ジクロロベンジルオキシ、4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)
から選ばれる1以上の基をそれぞれ有していてもよい、アリール基又は複素環基(好ましくは、上記(a1)〜(a12)から選ばれる基)である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素);
(b)シアノ基;
(c)ニトロ基;
(d)ヒドロキシ基;
(e)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、及び(iv)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェノキシ)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロフェノキシ)エチル);
(f)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)、(ii)低級アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(iii)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェノキシ)、(iv)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)を有していてもよい複素環基(例、ピリジル)、及び(v)低級アルキル基(例、メチル)を有していてもよいアミノ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ)(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−メトキシエトキシ、2−(4−フルオロフェノキシ)エトキシ、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2-イルメトキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ);
(g)低級アルコキシカルボニル基(例、エトキシカルボニル);
(h)低級アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)を有していてもよいアリール基(例、フェニル)(例、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル);
(j)アリールオキシ基(例、フェノキシ);及び
(k)(i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(ii)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)、及び(iii)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)(例、ベンジルオキシ、4−フルオロベンジルオキシ、4−クロロベンジルオキシ、2,4−ジクロロベンジルオキシ、4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)
から選ばれる1以上の基を有していてもよいアリール基(好ましくは、上記(a1));又は
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);
(b)シアノ基;
(c)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)、及び(ii)低級アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)(例、メチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル);及び
(d)低級アルコキシ基(例、エトキシ);
から選ばれる1以上の基を有していてもよい複素環基(好ましくは、上記(a2)〜(a12)から選ばれる基)である。
(A1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素);
(b)シアノ基;
(c)ニトロ基;
(d)ヒドロキシ基;
(e)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、及び(iv)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェノキシ)から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロフェノキシ)エチル);
(f)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)、(ii)低級アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(iii)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェノキシ)、(iv)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)を有していてもよい複素環基(例、ピリジル)、及び(v)低級アルキル基(例、メチル)を有していてもよいアミノ基から選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ)(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−メトキシエトキシ、2−(4−フルオロフェノキシ)エトキシ、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2-イルメトキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ);
(g)低級アルコキシカルボニル基(例、エトキシカルボニル);
(h)低級アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)を有していてもよいアリール基(例、フェニル)(例、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル);
(j)アリールオキシ基(例、フェノキシ);及び
(k)(i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(ii)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)、及び(iii)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)(例、ベンジルオキシ、4−フルオロベンジルオキシ、4−クロロベンジルオキシ、2,4−ジクロロベンジルオキシ、4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)
から選ばれる1以上の基を有していてもよいフェニル基;
(A2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);
(b)シアノ基;
(c)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)(例、メチル、トリフルオロメチル);及び
(d)低級アルコキシ基(例、エトキシ)
から選ばれる1以上の基を有していてもよいピリジル基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル);
(A3)ハロゲン原子(例、塩素)を有していてもよいN−オキシドピリジル基(例、N−オキシドピリジン−2-イル);
(A4)チエニル基(例、3−チエニル);
(A5)ハロゲン原子(例、塩素、臭素)を有していてもよいキノリル基(例、2−キノリル、6−キノリル);
(A6)イソキノリル基(例、1−イソキノリル);
(A7)ベンゾチエニル基(例、ベンゾ[b]チオフェン−5-イル);
(A8)キノキサリニル基(例、6−キノキサリニル);
(A9)ベンゾフリル基(例、ベンゾ[b]フラン−5-イル);
(A10)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよいベンゾジオキソリル基(例、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5-イル);
(A11)ハロゲン原子(例、塩素)を有していてもよいベンゾオキサゾリル基(例、2−ベンゾオキサゾリル);又は
(A12)(a)ハロゲン原子(例、フッ素);及び
(b)低級アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)(例、メチル、メトキシメチル)
から選ばれる1以上の基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基(例、2−ベンゾイミダゾリル)
である。
で表される部分構造(X)は、下記の式(X1)〜(X6):
からなる群から選ばれる式で表される構造を包含し:
好ましくは、式(X1)で表される構造、式(X2)で表される構造、式(X3)で表される構造、式(X4)で表される構造、又は式(X5)で表される構造であり;
より好ましくは、下記の式(X1−1)〜(X5−1):
からなる群から選ばれる式で表される構造である。
で表される部分構造(Y)は、
好ましくは、下記の式(Y1)〜(Y8):
からなる群から選ばれる式で表される構造であり;
より好ましくは、下記の式(Y1−1)〜(Y8−1):
からなる群から選ばれる式で表される構造である。
部分構造(X)が、式(X1−1)、(X1−2)、(X1−3)、(X1−4)、(X1−5)、(X1−6)、(X1−7)、(X2−1)、(X3−1)、(X4−1)及び(X5−1)からなる群から選ばれる式で表される構造であり;
部分構造(Y)が、式(Y1−1)、(Y2−1)、(Y3−1)、(Y4−1)、(Y4−2)、(Y5−1)、(Y6−1)、(Y7−1)及び(Y8−1)からなる群から選ばれる式で表される構造であり;
R1が、(1)水素原子、(2)同一又は異なる1以上の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基(例、アミノ)、又は
(3)低級アルキル基(例、メチル)であり;
R2が、(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基(例、アミノ)、(3)低級アルキル基(例、メチル、エチル)、(4)低級アルコキシ基(例、エトキシ)、及び(5)ヒドロキシ基から選ばれる基であり;
R2が複数存在する場合、それぞれ異なっていてもよく;
R5が、(1)水素原子、(2)低級アルキル基(例、メチル)、又は(3)低級アルカノイル基(例、アセチル)であり;
R3aが、(1)水素原子、(2)カルボキシ基、(3)ハロゲン原子(例、フッ素)、(4)1以上のヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)(例、ヒドロキシメチル)、又は(5)シアノ基であり;
R3b及びR3cが、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)低級アルキル基(例、メチル)、又は(3)−C(=O)−R6(例、メトキシカルボニル、アセチル、ジメチルアミノアセチル)であり;
R6が、(1)低級アルコキシ基(例、メトキシ)、又は(2)同一又は異なる1以上の低級アルキル基(例、メチル)を有していてもよい同一又は異なる1以上のアミノ基を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)(例、メチル、ジメチルアミノメチル)であり;
R7が、(1)水素原子、(2)アミノ基、(3)低級アルカノイル基(例、アセチル)、又は(4)低級アルキル基(例、メチル)であり;
R4が、(1)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基(例、メチル)を有していてもよいアミノ基(例、アミノ、メチルアミノ)、(2)ハロゲン原子(例、フッ素)、(3)シアノ基、(4)低級アルキル基(例、メチル)、(5)オキソ基、(6)−O−R8(例、ヒドロキシ、メトキシ、4−メトキシベンジルオキシ、−O−PH(=O)OH)、及び(7)−O−C(=O)−R9(例、アセトキシ、ピラジニルカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、3−カルボキシプロピオニルオキシ)から選ばれる基であり;
R8は、(1)水素原子、(2)低級アルキル基(例、メチル)、(3)−PH(=O)OH、又は(4)同一又は異なる1以上の低級アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよいベンジル基(例、4−メトキシベンジル)であり;
R9が、(1)低級アルキル基(例、メチル)、(2)−G2−COOH(例、2−カルボキシエチル)、(3)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基(例、エチル)を有していてもよいアミノ基(例、エチルアミノ)、(4)低級アルコキシ基(例、エトキシ)、又は(5)ピラジニル基であり;
G2が、低級アルキレン基(例、−(CH2)2−)であり;
nが、0、1又は2であり;
nが2の場合、R4、R8、R9及びG2はそれぞれ互いに異なっていてもよく、同一の炭素原子上に置換してもよく;
X2が、N又はCHであり;
X2がCHの場合、そのHはR4で置換されていてもよく、該R4は前記定義のとおりであるか又は他のR4と異なっていてもよく;且つ
環Aが、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素);
(b)シアノ基;
(c)ニトロ基;
(d)ヒドロキシ基;
(e)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)、(ii)ヒドロキシ基、(iii)低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、及び(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェノキシ)から独立して選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、エトキシメチル、2−メトキシエチル、2−(4−フルオロフェノキシ)エチル);
(f)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)、(ii)同一又は異なる1以上の低級アルコキシ基(例、メトキシ)を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェノキシ)、(iv)ハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい同一又は異なる1以上の低級アルキル基(例、メチル)を有していてもよい複素環基(例、ピリジル)、及び(v)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基(例、メチル)を有していてもよいアミノ基から独立して選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ)(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ、2−メトキシエトキシ、2−(4−フルオロフェノキシ)エトキシ、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2-イルメトキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ);
(g)低級アルコキシカルボニル基(例、エトキシカルボニル);
(h)低級アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(i)同一又は異なる1以上のハロゲン原子(例、フッ素、塩素)を有していてもよいアリール基(例、フェニル)(例、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル);
(j)アリールオキシ基(例、フェノキシ);及び
(k)(i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(ii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)、及び(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子(例、フッ素)を有していてもよい低級アルコキシ基(例、メトキシ)から独立して選ばれる1以上の基を有していてもよいアラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)(例、ベンジルオキシ、4−フルオロベンジルオキシ、4−クロロベンジルオキシ、2,4−ジクロロベンジルオキシ、4−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)
から独立して選ばれる1以上の基を有していてもよいアリール基(好ましくは、(a1)フェニル基);又は
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);
(b)シアノ基;
(c)(i)ハロゲン原子(例、フッ素)、及び(ii)低級アルコキシ基(例、メトキシ)から独立して選ばれる1以上の基を有していてもよい低級アルキル基(例、メチル)(例、メチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル);及び
(d)低級アルコキシ基(例、エトキシ);
から独立して選ばれる1以上の基を有していてもよい複素環基(好ましくは、(a2)ピリジル基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、(a3)N−オキシドピリジル基(例、N−オキシドピリジン−2-イル)、(a4)チエニル基(例、3−チエニル)、(a5)キノリル基(例、2−キノリル、6−キノリル)、(a6)イソキノリル基(例、1−イソキノリル)、(a7)ベンゾチエニル基(例、ベンゾ[b]チオフェン−5-イル)、(a8)キノキサリニル基(例、6−キノキサリニル)、(a9)ベンゾフリル基(例、ベンゾ[b]フラン−5-イル)、(a10)ベンゾジオキソリル基(例、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5-イル)、(a11)ベンゾオキサゾリル基(例、2−ベンゾオキサゾリル)、及び(a12)ベンゾイミダゾリル基(例、2−ベンゾイミダゾリル)から選ばれる基)である。
溶媒として示される「炭化水素類」の例としては、ヘキサン、ペンタンなど脂肪族炭化水素;シクロペンタン、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素等が挙げられる。
溶媒として示される「ハロゲン化炭化水素類」の例としては、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。
溶媒として示される「アルコール類」の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、tert−ブタノール等が挙げられる。
溶媒として示される「エーテル類」の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジフェニルエーテルなどの鎖状エーテル;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル等が挙げられる。
溶媒として示される「エステル類」の例としては、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等が挙げられる。
溶媒として示される「ケトン類」の例としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられる。
溶媒として示される「アミド類」の例としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等が挙げられる。
溶媒として示される「ニトリル類」の例としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
溶媒として示される「スルホキシド類」の例としては、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基として示される「アルカリ金属水素化物類」の例としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化セシウムなどが挙げられる。
塩基として示される「アルカリ金属カルボン酸塩類」の例としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酪酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基として示される「アルカリ金属炭酸塩類」の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等が挙げられる。
塩基として示される「アルカリ金属炭酸水素塩類」の例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等が挙げられる。
塩基として示される「アルカリ金属リン酸塩類」の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。
塩基として示される「芳香族アミン類」の例としては、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。
塩基として示される「第3級アミン類」の例としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチルプロピレンジアミン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(ジアザビシクロウンデセン)等が挙げられる。
塩基として示される「金属アミド類」の例としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
塩基として示される「金属アルコキシド類」の例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムフェノキシド等が挙げられる。
スキームA−1
で表される部分構造が、式(aa1):
化合物(1)のうち化合物(1a)は、例えば、化合物(2)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(3)と反応させることにより得ることができる。
化合物(3)の使用量は化合物(2)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(2)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、水、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(6)は、例えば、化合物(4)を、不活性溶媒中、塩基存在下にて、化合物(5)と反応させることにより得ることができる。化合物(5)の使用量は化合物(4)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(4)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
必要に応じて遷移金属触媒を用いてもよい。
遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム(0)、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム(II)等のパラジウム触媒;ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)のような銅触媒;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム触媒;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル触媒などが用いられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は、化合物(4)に対して通常0.001から3モル当量である。
また、必要に応じて配位子を加えてもよい。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。配位子の使用量は、化合物(4)に対して通常0.001から3モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、水、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(7)は、化合物(6)を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
脱保護反応は、公知の反応を用いればよく、例えば、P1がシリル基類の場合は、化合物(6)を不活性溶媒中、フルオリド源或いは酸の存在下で脱保護し、化合物(7)を得ることができる。
フルオリド源としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化セシウム等が挙げられる。フルオリド源の使用量は化合物(6)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(6)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(2)のうち化合物(2a)は、公知の方法で化合物(7)のヒドロキシ基を脱離基に転換させることにより得ることができる。
例えば、化合物(2a)の脱離基をアルキルスルホニルオキシ基類又はアリールスルホニルオキシ基類とする場合は、化合物(7)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、対応するスルホン酸無水物(例、トリフルオロメタンスルホン酸無水物)又はスルホニルハライド(例、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド)等と反応させることにより、化合物(2a)を得ることができる。スルホン酸無水物又はスルホニルハライドの使用量は化合物(7)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(7)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(10)は、例えば、化合物(8)を不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(9)と反応させることにより得ることができる(Corey-Chaykovsky反応)。
化合物(9)の使用量は化合物(8)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(8)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて、塩を加えてもよい。
塩としては、例えば、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムのようなハロゲン化アルカリ金属等が挙げられる。塩の使用量は化合物(8)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1b)は、例えば、化合物(10)を不活性溶媒中、塩基存在下または酸存在下で、化合物(3)と反応させることにより得ることができる。
化合物(3)の使用量は化合物(10)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(10)に対して、通常0.01から10モル当量、好ましくは0.1から5モル当量である。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(10)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、水、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常40から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(11)は、例えば、化合物(8)を不活性溶媒中、塩基存在下にて化合物(12)と反応させることにより得ることができる(Wittig反応)。
化合物(12)の使用量は化合物(8)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド、有機リチウム試薬等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(8)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(10)は、例えば、化合物(11)を不活性溶媒中、酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては、無機過酸化物(例、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム)、有機過酸化物(例、m−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸)、ジオキシラン類(例、ジメチルジオキシラン)等が挙げられる。酸化剤の使用量は化合物(11)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて塩基を用いてもよい。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(11)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(13)は、例えば、化合物(11)を、不活性溶媒中、四酸化オスミウム及び再酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。
四酸化オスミウムの使用量は化合物(11)に対して、通常0.01から0.5モル当量である。また、四酸化オスミウムの代わりにオスミウム酸カリウム(K2OsO2(OH)4)を用いてもよい。また、四酸化オスミウムとして、四酸化オスミウムを耐溶媒性ポリマーに担持した固定化触媒等を用いてもよい。固定化触媒としては、「Osmium Oxide, Immobilized Catalyst I(Os IC-I)」(商品名)(和光純薬工業)等が挙げられる。
再酸化剤としては、例えば、N−メチルモルホリンオキシド、トリメチルアミンオキシド、tert−ブチルヒドロペルオキシド、ヘキサシアノ鉄酸カリウム(K3Fe(CN)6)等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。再酸化剤の使用量は化合物(11)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(14)は、化合物(13)の特定のヒドロキシ基を脱離基に転換させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−2−3と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(1)のうち化合物(1b)は、例えば、化合物(14)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(3)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−1−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(10)は、例えば、化合物(14)を不活性溶媒中、塩基存在下にて反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(14)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(8)のうち化合物(8b)は、例えば、化合物(8a)を不活性溶媒中、プロリン又はその誘導体の触媒の存在下で、ニトロソ化合物と反応させることによりα−アミノオキシ化を行い、さらに硫酸銅(II)触媒存在下で加水分解することにより得ることができる。
硫酸銅(II)の使用量は、化合物(8a)に対して、通常0.001から3モル当量である。
ニトロソ化合物としては、1以上の置換基を有していてもよいニトロソベンゼン等が挙げられる。ニトロソ化合物の使用量は化合物(8a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から2モル当量である。
プロリン又はその誘導体としては、LD−プロリン、5−(ピロリジン−2-イル)−1H−テトラゾール等が挙げられる。プロリン又はその誘導体の使用量は、化合物(8a)に対して、通常0.001から3モル当量である。
また、プロリン又はその誘導体として、L−プロリン、(S)−5−(ピロリジン−2-イル)−1H−テトラゾール等を用いることにより、化合物(8b)として、通常、主に、式(8ba):
あるいは、プロリン又はその誘導体として、D−プロリン、(R)−5−(ピロリジン−2-イル)−1H−テトラゾール等を用いることにより、化合物(8b)として、通常、主に、式(8bb):
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(18)は、例えば、化合物(8b)を不活性溶媒中、塩基存在下で化合物(9)と反応させることにより得ることができる(Corey-Chaykovsky反応)。当該反応は、上記工程A−3−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(15)は、例えば、化合物(8a)を不活性溶媒中、塩基存在下で化合物(16)と反応させることにより得ることができる。
化合物(16)の使用量は化合物(8a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて、ヨウ化ナトリウムを加えても良い。ヨウ化ナトリウムの使用量は化合物(8a)に対して、通常0.01から10モル当量、好ましくは0.1から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(8a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(17)は、例えば、化合物(15)を不活性溶媒中、酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては、無機過酸化物(例、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム)、有機過酸化物(例、m−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸)、ジオキシラン類(例、ジメチルジオキシラン)等が挙げられる。酸化剤の使用量は化合物(15)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、史エポキシ化触媒(1−O,2−O:4−O,5−O−ジイソプロピリデン−β−D−エリトロ−2,3−ヘキソジウロ−2,6−ピラノース)を用いることにより、史不斉エポキシ化を行い、化合物(17)として、主に、式(17a):
で表される化合物を得ることもできる。史エポキシ化触媒の使用量は化合物(15)に対して、通常0.001から3モル当量である。
また、史エポキシ化触媒等のケトン化合物を用いる場合は、酸化剤の代わりに、酸化補助剤を用いてもよい。酸化補助剤としては、オキソン(登録商標)等が挙げられる。酸化補助剤の使用量は化合物(15)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて塩基を用いてもよい。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(15)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて添加剤を加えてもよい。添加剤としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム等が挙げられる。添加剤の使用量は化合物(15)に対して、通常0.001から3モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(18)は、例えば、化合物(17)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(9)と反応させることにより得ることができる(Corey-Chaykovsky反応)。当該反応は、上記工程A−3−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(1)のうち化合物(1c)は、例えば、化合物(18)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(3)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−3−2と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(8)のうち化合物(8b’)は、例えば、化合物(8a’)を不活性溶媒中、プロリン又はその誘導体の触媒の存在下で、ニトロソ化合物と反応させることによりα−アミノヒドロキシ化を行い、さらに硫酸銅(II)触媒存在下で加水分解することにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−4−1と同様の反応条件下で行うことができる。なお、ニトロソ化合物の使用量は化合物(8a’)に対して、通常2から10モル当量、好ましくは2から5モル当量である。
化合物(18’)は、例えば、化合物(8b’)を不活性溶媒中、塩基存在下で化合物(9)と反応させることにより得ることができる(Corey-Chaykovsky反応)。当該反応は、上記工程A−3−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(1)のうち化合物(1c’)は、例えば、化合物(18’)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(3)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−3−2と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(19)は、公知の方法で、化合物(3a)のヒドロキシ基を脱離基に転換させることにより得ることができる。例えば、当該反応は、上記工程A−2−3と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(20)は、例えば、化合物(19)を、不活性溶媒中、塩基及び遷移金属触媒の存在下で、化合物(21)と反応させることにより得ることができる。化合物(21)の使用量は化合物(19)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(19)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム(0)、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム(II)等のパラジウム触媒;ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)のような銅触媒;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム触媒;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル触媒などが用いられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は、化合物(19)に対して通常0.001から3モル当量である。
また、必要に応じて配位子を加えてもよい。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。配位子の使用量は、化合物(19)に対して通常0.001から3モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、水、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(22)は、化合物(20)を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
脱保護反応は、公知の反応を用いればよく、例えば、P2がシリル基類の場合は、化合物(20)をフルオリド源或いは酸の存在下で脱保護し、化合物(22)を得ることができる。
フルオリド源としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化セシウム等が挙げられる。フルオリド源の使用量は化合物(20)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸類;メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(20)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸を溶媒として用いてもよく、あるいはさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(23)は、化合物(22)を、不活性溶媒中、塩基で処理し、さらに、化合物(8)と反応させることにより得ることができる。
化合物(8)の使用量は、化合物(22)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、有機リチウム試薬類、第二級又は第三級のアルキルグリニャール試薬類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(22)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
第二級又は第三級のアルキルグリニャール試薬類としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、tert−ブチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。有機リチウム試薬類としては、例えば、イソプロピルリチウム、プロピルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1d)は、化合物(23)を、不活性溶媒中、水素源および金属触媒の存在下で還元反応に付すことにより得ることができる。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、シクロへキセン、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。水素源として水素ガスを用いる場合は、1から10atm程度の水素圧下で行えばよい。その他の水素源の使用量は化合物(23)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、白金−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。金属触媒の使用量は化合物(23)に対して、通常0.001から1000モル当量、好ましくは0.01から100モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(25)は、例えば、化合物(24)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(5)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−2−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(8)のうち化合物(8c)は、例えば、化合物(25)を酸で処理することにより得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(25)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸を溶媒として用いてもよく、あるいは酸に加えてさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(8)のうち化合物(8c)は、例えば、化合物(26)を不活性溶媒中にて化合物(27)と反応させることにより得ることもできる。
化合物(27)の使用量は化合物(26)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
また、必要に応じて、添加剤を加えてもよい。添加剤としては、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、プロリン、チオウレア類、第3級アミン類、酢酸等が挙げられる。添加剤の使用量は化合物(26)に対して、通常0.01から10モル当量、好ましくは0.02から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、水、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常40から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(29)は、例えば、化合物(28)を不活性溶媒中、塩基存在下にてClaisen縮合反応に付すことにより得ることができる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(28)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常40から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(8d)は、例えば、化合物(29)を不活性溶媒中にて脱炭酸反応に付すことにより得ることができる。
必要に応じて、酸、塩基又は塩を加えてもよい。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩としては、例えば、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムのようなハロゲン化アルカリ金属等が挙げられる。
酸、塩基又は塩の使用量は化合物(29)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常40から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(28)のうち化合物(28a)は、例えば、化合物(30)を、不活性溶媒中、塩基存在下で化合物(31)と反応させることにより得ることができる(Michael付加反応)。
化合物(31)の使用量は、化合物(30)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、塩基性アンモニウム塩、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(30)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
塩基性アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラn−プロピルアンモニウムヒドロキシド、テトライソプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラn−ブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(Triton−B)等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、ニトリル類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常40から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(33)は、例えば、化合物(5)を、第二級又は第三級のアルキルグリニャール試薬類または有機リチウム試薬類を用いたハロゲン金属交換法等により、化合物(5)をマグネシオ化またはリチオ化した上で、これと化合物(32)とを反応させることにより得ることができる。
化合物(5)の使用量は化合物(32)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
第二級又は第三級のアルキルグリニャール試薬類としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、tert−ブチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。有機リチウム試薬類としては、例えば、イソプロピルリチウム、プロピルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられる。第二級又は第三級のアルキルグリニャール試薬類または有機リチウム試薬類の使用量は化合物(32)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(8)のうち化合物(8e)は、例えば、化合物(33)を酸で処理することにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−6−2と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(34)は、例えば、公知の方法による化合物(33a)のヒドロキシ基の脱離基への転換に続くオレフィン化反応により得ることができる。
例えば、化合物(33a)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、スルホン酸無水物(例、トリフルオロメタンスルホン酸無水物)又はスルホニルハライド(例、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド)と反応させることによりヒドロキシ基を脱離基に転換し、続く脱離反応より化合物(34)を得ることができる。スルホン酸無水物又はスルホニルハライドの使用量は化合物(33a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(33a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(35)は、化合物(34)を、不活性溶媒中、水素源および金属触媒の存在下で還元反応に付すことにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−5−5と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(8)のうち化合物(8f)は、例えば、化合物(35)を酸で処理することにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−6−2と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(37)は、例えば、化合物(36)を、不活性溶媒中、塩基存在下にて、化合物(3)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−1−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(38)は、化合物(37)を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
脱保護反応は、公知の反応を用いればよく、例えば、P2がtert−ブトキシカルボニル基(Boc)の場合は、化合物(37)を、不活性溶媒中又は無溶媒にて、酸(例、塩酸、トリフルオロ酢酸等)の存在下で脱保護し、化合物(38)を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1e)は、例えば、化合物(38)を、不活性溶媒中、塩基存在下にて化合物(5)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−2−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(40)は、例えば、化合物(39)を不活性溶媒中、塩基存在下で化合物(9)と反応させることにより得ることができる(Corey-Chaykovsky反応)。当該反応は、上記工程A−3−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(37)のうち化合物(37a)は、例えば、化合物(40)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(3)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−3−2と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(42)は、例えば、公知の方法による化合物(37b)のヒドロキシ基の脱離基への転換に続くオレフィン化反応により得ることができる。当該反応は、上記工程A−10−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(42)は、例えば、化合物(41)を、不活性溶媒中、塩基存在下にて、化合物(3)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−1−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(37)のうち化合物(37c)は、例えば、化合物(42)を、不活性溶媒中、四酸化オスミウム及び再酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。
四酸化オスミウムの使用量は化合物(42)に対して、通常0.01から0.5モル当量である。また、四酸化オスミウムの代わりにオスミウム酸カリウム(K2OsO2(OH)4)を用いてもよい。また、四酸化オスミウムとして、四酸化オスミウムを耐溶媒性ポリマーに担持した固定化触媒等を用いてもよい。固定化触媒としては、「Osmium Oxide, Immobilized Catalyst I(Os IC-I)」(商品名)(和光純薬工業)等が挙げられる。
再酸化剤としては、例えば、N−メチルモルホリンオキシド、トリメチルアミンオキシド、tert−ブチルヒドロペルオキシド、ヘキサシアノ鉄酸カリウム(K3Fe(CN)6)等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。再酸化剤の使用量は化合物(42)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、不斉アミン配位子を用いることにより、Sharpless不斉ジヒドロキシル化反応を行うこともできる。
不斉アミン配位子としては、例えば、ヒドロキニン アントラキノン−1,4−ジイル ジエーテル〔(DHQ)2AQN〕、ヒドロキニン 2,5−ジフェニル−4,6−ピリミジンジイル ジエーテル〔(DHQ)2PYR〕、ヒドロキニン 1,4−フタラジンジイル ジエーテル〔(DHQ)2PHAL〕等のヒドロキニンエーテル類;ヒドロキニジン アントラキノン−1,4−ジイル ジエーテル〔(DHQD)2AQN〕、ヒドロキニジン 2,5−ジフェニル−4,6−ピリミジンジイル ジエーテル〔(DHQD)2PYR〕、ヒドロキニジン 1,4−フタラジンジイル ジエーテル〔(DHQD)2PHAL〕等のヒドロキニジンエーテル類等が挙げられる。不斉アミン配位子の使用量は化合物(42)に対して、通常0.001から1モル当量である。
例えば、ヒドロキニンエーテル類を用いる場合、化合物(37c)として、通常、主に、式(37ca):
で表される化合物を得ることができる。
例えば、ヒドロキニジンエーテル類を用いる場合、化合物(37c)として、通常、主に、式(37cb):
で表される化合物を得ることができる。
また、必要に応じて、塩基を加えてもよい。塩基としては、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属水酸化物類、芳香族アミン類、第3級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は化合物(42)に対して、通常0.001から3モル当量である。
また、必要に応じて、添加剤を加えてもよい。添加剤としては、メタンスルホンアミド等が挙げられる。添加剤の使用量は化合物(42)に対して、通常0.001から3モル当量である。
また、AD−mix−α(K2OsO2(OH)4、(DHQ)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3を含有)やAD−mix−β(K2OsO2(OH)4、(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3を含有)等の市販されている試薬キットを使用してもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(43)は、例えば、化合物(42)を不活性溶媒中、酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−4−4と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(37)のうち化合物(37d)は、例えば、化合物(43)を酸で処理することにより得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(43)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸を溶媒として用いてもよく、あるいは酸に加えてさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(37)のうち化合物(37e)は、例えば、化合物(43)をシアン源及び塩基で処理することにより得ることができる。
シアン源としては、例えば、α-ヒドロキシイソブチロニトリルのようなα−シアンヒドリンが挙げられる。シアン源の使用量は化合物(43)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(43)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(37)のうち化合物(37f)は、例えば、化合物(43)を、不活性溶媒中又は無溶媒にて、ハロゲン化水素を反応させることにより得ることができる。
Hal1をフッ素とする場合は、ハロゲン化水素として、テトラブチルアンモニウム三フッ化二水素を用いればよい。
ハロゲン化水素の使用量は、化合物(43)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(37)のうち化合物(37g)は、例えば、化合物(43)を化合物(44)と反応させることにより得ることができる。
化合物(44)の使用量は、化合物(43)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
化合物(44)を溶媒として用いてもよく、あるいはさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(37)のうち化合物(37h)は、例えば、化合物(43)を不活性溶媒中、化合物(45)と反応させることにより得ることができる。
化合物(45)の使用量は、化合物(43)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて、触媒として銅化合物を用いてもよい。
銅化合物としては、例えば、塩化銅(I)、塩化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、酸化銅(II)、酢酸銅(I)、酢酸銅(II)、シアン化銅(I)、硫酸銅(II)、或いはこれらのジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。銅化合物の使用量は、化合物(43)に対して、通常0.001から3モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(37)のうち化合物(37i)は、例えば、化合物(43)を、不活性溶媒中、化合物(46)と反応させることにより得ることができる。
化合物(46)の使用量は、化合物(43)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
Mで表されるアルカリ金属としては、カリウム、ナトリウム、セシウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、化合物(46)に対応するアルコール類、あるいは、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(37)のうち化合物(37j)は、例えば、化合物(47)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(48)と反応させることにより得ることができる。
化合物(48)の使用量は化合物(47)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(47)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(50)は、例えば、化合物(49)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(48)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程B−4−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(51)は、化合物(50)を脱保護反応に付すことにより得ることができる。当該反応は、例えば、上記工程B−1−2と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(52)は、例えば、化合物(51)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(5)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−2−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(1)のうち化合物(1f)は、化合物(52)を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
脱保護反応は、公知の反応を用いればよく、例えば、P4が低級アルキル基の場合は、不活性溶媒中、塩基存在下で反応させることにより脱保護することができる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属リン酸塩類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(50)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(53)は、上記工程B−5−4と同様の反応により化合物(51)のP4の脱保護反応を行いカルボン酸とした上で、不活性溶媒中、還元剤存在下にて還元反応に付すか、あるいは化合物(51)をそのまま、不活性溶媒中、還元剤存在下にて還元反応に付すことにより得ることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化
ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。還元剤の使用量は化合物(51)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1g)は、例えば、化合物(53)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(5)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−2−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(1)のうち化合物(1g)は、上記工程B−5−4と同様の反応により化合物(52)のP4の脱保護反応を行いカルボン酸とした上で、不活性溶媒中、還元剤存在下にて還元反応に付すか、あるいは化合物(52)をそのまま、不活性溶媒中、還元剤存在下にて還元反応に付すことにより得ることができる。当該反応は、上記工程B−5−5と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(54)は、上記工程B−5−4と同様の反応により化合物(50)のP4の脱保護反応を行いカルボン酸とした上で、不活性溶媒中、還元剤存在下にて還元反応に付すか、あるいは化合物(50)をそのまま、不活性溶媒中、還元剤存在下にて還元反応に付すことにより得ることができる。当該反応は、上記工程B−5−5と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(53)は、化合物(54)を脱保護反応に付すことにより得ることができる。当該反応は、例えば、上記工程B−1−2と同様の反応条件下で行うことができる。
スキームC−1
化合物(1)のうち化合物(1h)は、化合物(55)を脱保護反応に付すことにより得ることができる。
脱保護反応は、公知の反応を用いればよく、例えば、R10aが4−メトキシベンジル基(PMB)の場合は、水素源及び金属触媒存在下で水素添加する方法、酸化剤により処理する方法、あるいは強酸条件下で処理する方法等により化合物(1h)を得ることができる。
一方、上記式(aa)で表される構造部分が、上記式(aa1)で表される構造である場合、即ち、化合物(55)が、イミド酸の保護体(低級アルキル基保護)である場合、強酸条件下で処理することにより化合物(1h)を得ることができる。
水素源としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム、シクロへキセン、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。水素源として水素ガスを用いる場合は、1から10atm程度の水素圧下で行えばよい。その他の水素源の使用量は化合物(55)に対して、通常1モル当量から過剰量、好ましくは1から10モル当量である。
金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、白金−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。金属触媒の使用量は化合物(55)に対して、通常0.001から1000モル当量、好ましくは0.01から100モル当量である。
酸化剤としては、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)等のキノン系酸化剤;ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(CAN)等の金属系酸化剤等が挙げられる。酸化剤の使用量は化合物(55)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
強酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸類;トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。強酸の使用量は化合物(55)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
また、強酸を用いる場合、必要に応じて、カチオン捕捉剤を用いてもよい。カチオン捕捉剤としては、例えば、アニソール、チオアニソール、フェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、ジメチルスルフィド等が挙げられる。カチオン捕捉剤の使用量は化合物(55)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
強酸を溶媒として用いてもよく、あるいは不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1i)は、例えば、化合物(1h)を不活性溶媒中、塩基存在下にて化合物(56)と反応させることにより得ることができる。
化合物(56)の使用量は化合物(1h)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(1h)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1k)は、例えば、化合物(1j)を不活性溶媒中、酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。
酸化剤としては、例えば、無機過酸化物(例、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム)、有機過酸化物(例、m−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸)、ジオキシラン類(例、ジメチルジオキシラン)等が挙げられる。酸化剤の使用量は化合物(1j)に対して、通常2から10モル当量、好ましくは2から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1l)は、例えば、化合物(1j)を不活性溶媒中、酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程C−2−1と同様に行うことができる。なお、酸化剤の使用量は、化合物(1j)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から1.5モル当量である。
化合物(1n)は、例えば、化合物(1m)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(57)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−1−1と同様の反応条件下で行うことができる。
また、R7aが低級アルカノイル基の場合は化合物(57)の代わりに(R7a)2Oのようなカルボン酸無水物を用いてもよい。
化合物(1o)は、例えば、化合物(1m)を酸存在下で化合物(58)と反応させることにより得ることができる。
化合物(58)の使用量は化合物(1m)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸類;トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(1m)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸あるいは化合物(58)を溶媒として用いてもよく、あるいはさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルホキシド類、ニトリル類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1p)は、例えば、化合物(1o)を酸で処理することにより得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(1o)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸を溶媒として用いてもよく、あるいは酸に加えてさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1q)は、例えば、化合物(1m)を、不活性溶媒中、ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩素化の場合は、塩化チオニル、オキザリルクロリド、ホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン;臭素化の場合は、臭化チオニル、三臭化リン;フッ素化の場合は、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(1m)に対して、通常1から10モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(59)は、例えば、化合物(1r)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、リン酸アジド化合物と反応させることにより得ることができる。
リン酸アジド化合物としては、例えば、ジフェニルリン酸アジド、ビス(p−ニトロフェニル)リン酸アジド、ジエチルリン酸アジド等が挙げられる。リン酸アジド化合物の使用量は化合物(1r)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類等が挙げられ、好ましくは、第3級アミン類であり、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(1r)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常40から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1p)は、例えば、化合物(59)を酸で処理することにより得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(59)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸を溶媒として用いてもよく、あるいは酸に加えてさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1t)は、例えば、化合物(59)を化合物(60)と反応させることにより得ることができる。
化合物(60)の使用量は化合物(59)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
化合物(60)を溶媒として用いてもよく、あるいは化合物(60)に加えてさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1p)は、例えば、化合物(1t)を酸で処理することにより得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(1t)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸を溶媒として用いてもよく、あるいはさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、水、アルコール類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1u)は、例えば、化合物(1t)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(61)と反応させることにより得ることができる。
化合物(61)の使用量は化合物(1t)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(1t)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−40から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1v)は、例えば、化合物(1u)を酸で処理することにより得ることができる。当該反応は、上記工程C−4−4と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(1)のうち化合物(1w)は、化合物(1p)を、不活性溶媒中、還元剤の存在下、化合物(62)と反応させることにより行うことができる(還元的アミノ化反応)。
化合物(62)の使用量は化合物(1p)に対して、通常2モル当量から過剰量である。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化
ジイソブチルアルミニウム、ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等が挙げられる。還元剤の使用量は化合物(1p)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1s)は、化合物(1p)を、不活性溶媒中、化合物(63)、(64)または(65)と縮合反応に付すことにより得ることができる。
化合物(63)、(64)または(65)の使用量は、それぞれ化合物(1p)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて、塩基を加えてもよい。塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(1p)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて、塩基性活性剤を用いてもよい。塩基性活性剤としては、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、ピリジン等が挙げられる。塩基性活性剤の使用量は化合物(1p)に対して、通常0.01モル当量から過剰量である。
また、特に化合物(63)と縮合反応させる場合は、縮合剤を用いて縮合を行うことが好ましい。縮合剤としては、例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−シクロヘキシル−3−モルホリノエチルカルボジイミド、1−シクロヘキシル−3−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド、1,3−ジエチルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等のカルボジイミド類またはその塩等が挙げられる。縮合剤の使用量は化合物(1p)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、縮合剤に加えて、縮合促進剤を加えてもよい。縮合促進剤としては、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBt)等が挙げられる。縮合促進剤の使用量は化合物(1p)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、ピリジン等の第3級アミン類を溶媒として用いてもよく、あるいは不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1y)は、化合物(1x)を、不活性溶媒中、化合物(66)と反応させることにより得ることができる。
化合物(66)の使用量は化合物(1x)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて塩基性活性剤を用いてもよい。塩基性活性剤としては、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、ピリジン等が挙げられる。塩基性活性剤の使用量は化合物(1x)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
また、ピリジン等を溶媒として用いてもよく、あるいは不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1z)は、化合物(1x)を、不活性溶媒中、化合物(67)、(68)または(69)と縮合反応に付すことにより得ることができる。
化合物(67)、(68)または(69)の使用量は、それぞれ化合物(1x)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて、塩基を加えてもよい。塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(1x)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、必要に応じて、塩基性活性剤を用いてもよい。塩基性活性剤としては、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、ピリジン等が挙げられる。塩基性活性剤の使用量は化合物(1x)に対して、通常0.01モル当量から過剰量である。
また、特に化合物(67)と縮合反応させる場合は、縮合剤を用いて縮合を行うことが好ましい。縮合剤としては、例えば、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−シクロヘキシル−3−モルホリノエチルカルボジイミド、1−シクロヘキシル−3−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド、1,3−ジエチルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド等のカルボジイミド類またはその塩等が挙げられる。縮合剤の使用量は化合物(1x)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、縮合剤に加えて、縮合促進剤を加えてもよい。縮合促進剤としては、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBt)等が挙げられる。縮合促進剤の使用量は化合物(1x)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
また、ピリジン等の第3級アミン類を溶媒として用いてもよく、あるいは不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1aa)は、例えば、化合物(1x)を、不活性溶媒中、化合物(70)と反応させることにより得ることができる。
化合物(70)の使用量は化合物(1x)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
また、必要に応じて塩基性活性剤を用いてもよい。塩基性活性剤としては、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)、ピリジン等が挙げられる。塩基性活性剤の使用量は化合物(1x)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1bb)は、例えば、化合物(1x)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、亜りん酸ジフェニルと反応させることにより得ることができる。
亜りん酸ジフェニルの使用量は化合物(1x)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(1x)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(1)のうち化合物(1cc)は、例えば、化合物(1x)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(71)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−1−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(72)は、例えば、公知の方法による化合物(1dd)のヒドロキシ基の脱離基への転換に続くオレフィン化反応により得ることができる。当該反応は、上記工程A−10−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(1)のうち化合物(1ee)は、例えば、化合物(72)を、不活性溶媒中、四酸化オスミウム及び再酸化剤の存在下にて反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程B−3−3と同様の反応条件下で行うことができる。
上記工程B−3−3同様、触媒として、例えば、ヒドロキニンエーテル類を用いる場合、化合物(1ee)として、通常、主に、式(1eea):
で表される化合物を得ることができる。
例えば、ヒドロキニジンエーテル類を用いる場合、化合物(1ee)として、通常、主に、式(1eeb):
で表される化合物を得ることができる。
化合物(1)のうち化合物(1gg)は、化合物(1ff)から、光延反応、およびそれに続く加水分解反応により得ることができる。
光延反応は、例えば、化合物(1ff)を、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸エステル及びホスフィンの存在下、カルボン酸と反応させることにより行うことができる。
アゾジカルボン酸エステルとしては、例えば、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどが挙げられる。アゾジカルボン酸エステルの使用量は化合物(1ff)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。ホスフィンの使用量は化合物(1ff)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
カルボン酸としては、安息香酸、p−ニトロ安息香酸、p−メトキシ安息香酸等が挙げられる。カルボン酸の使用量は化合物(1ff)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
また、光延反応に続く加水分解反応は、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下で反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属リン酸塩類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(1ff)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
また、同様の方法で化合物(1gg)から化合物(1ff)を得ることもできる。
スキームD−1
化合物(3)のうち化合物(3b)は、化合物(19)から公知のアミノ基導入法を用いて得ることができ、例えば、化合物(19)を、不活性溶媒中、塩基及び遷移金属触媒の存在下で、ベンゾフェノンイミン類やヘキサメチルジシラザンと反応させた後、加水分解することにより得ることができる。
ベンゾフェノンイミン類としては、例えば、ベンゾフェノンイミン、4,4’−ジメトキシベンゾフェノンイミン等が挙げられる。
ベンゾフェノンイミン類又はヘキサメチルジシラザンの使用量は、化合物(19)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(19)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム(0)、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム(II)等のパラジウム触媒;ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)のような銅触媒;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム触媒;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル触媒などが用いられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は、化合物(19)に対して通常0.001から3モル当量である。
また、必要に応じて配位子を加えてもよい。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。配位子の使用量は、化合物(19)に対して通常0.001から3モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、水、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(3)のうち化合物(3c)は、化合物(3b)を、不活性溶媒中、化合物(72)、(73)または(74)と縮合反応に付すことにより得ることができる。当該反応は、上記工程C−4−8と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(75)は、例えば、化合物(3c)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(76)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程C−4−5と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(3)のうち化合物(3d)は、例えば、化合物(75)を酸で処理することにより得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(75)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸を溶媒として用いてもよく、あるいはさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、水、アルコール類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(77)は、例えば、化合物(3a)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(78)と反応させることにより得ることができる。
化合物(78)の使用量は、化合物(3a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(3a)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、水、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(79)は、化合物(77)を、不活性溶媒中、加熱処理することにより得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アルコール類、水、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常100から300℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(3)のうち化合物(3e)は、例えば、化合物(79)を塩基で処理し、加水分解することにより得ることができる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(79)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(80)は、例えば、化合物(3)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(81)と反応させることにより得ることができる。該反応は、上記工程A−1−1と同様に行うことができる。
化合物(48)のうち化合物(48a)は、例えば、化合物(80)を、不活性溶媒中、ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化スルフリル、臭化スルフリル等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(80)に対して、通常1から10モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(82)は、化合物(3f)を公知の保護基導入反応に付すことにより得ることができる。
化合物(83)は、例えば、化合物(82)を、不活性溶媒中、水素源および金属触媒の存在下で還元反応に付すことにより得ることができる。当該反応は、上記工程A−5−5と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(85)は、化合物(84)を公知の保護基導入反応に付すことにより得ることができる。
化合物(86)は、例えば、化合物(85)を、不活性溶媒中、塩基及び遷移金属触媒の存在下で、化合物(87)と反応させることにより得ることができる。
化合物(87)の使用量は化合物(85)に対して、通常0.1から10モル当量、好ましくは0.2から5モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(85)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム(0)、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム(II)等のパラジウム触媒;ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)のような銅触媒;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム触媒;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル触媒などが用いられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は、化合物(85)に対して通常0.001から3モル当量である。
また、必要に応じて配位子を加えてもよい。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。配位子の使用量は、化合物(85)に対して通常0.001から3モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(88)は、化合物(85)から公知のアミノ基導入法を用いて得ることができ、例えば、化合物(85)を、不活性溶媒中、塩基及び遷移金属触媒の存在下で、ベンゾフェノンイミン類やヘキサメチルジシラザンと反応させた後、加水分解することにより得ることができる。当該反応は、上記工程D−1−1と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(89)は、化合物(85)から公知のヒドロキシ基導入法を用いて得ることができ、例えば、化合物(85)を、不活性溶媒中、ジボロン酸ジエステル(((RB1O)2B)2(RB1はそれぞれ低級アルキル基を示すか、或いは一緒になって環を形成していてもよい))(例、ビス(ピナコラト)ジボロン)またはボロン酸エステル(B(ORB2)3(RB2はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基)と反応させ、加水分解させることにより得ることができる。
加水分解反応は、オキソン(登録商標)、ヒドロキシアミン及び塩基を用いて加水分解すればよい。
ジボロン酸ジエステルまたはボロン酸エステルの使用量は化合物(85)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
ジボロン酸ジエステルを用いる場合は、塩基及び遷移金属触媒の存在下反応させることが好ましい。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属カルボン酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属リン酸塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。塩基の使用量は化合物(85)に対して、通常1から10モル当量、好ましくは1から5モル当量である。
遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ビス(トリ(tert−ブチルホスフィン))パラジウム(0)、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン]パラジウム(II)、フェニルアリルクロロ−[1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]パラジウム(II)等のパラジウム触媒;ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)のような銅触媒;塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)などのロジウム触媒;テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)などのニッケル触媒などが用いられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。遷移金属触媒の使用量は、化合物(85)に対して通常0.001から3モル当量である。
また、必要に応じて配位子を加えてもよい。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。配位子の使用量は、化合物(85)に対して通常0.001から3モル当量である。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
化合物(90)は、例えば、化合物(89)を、不活性溶媒中、塩基存在下で、化合物(91)と反応させることにより得ることができる。当該反応は、上記工程C−4−5と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(3)は、化合物(92)を公知の脱保護反応に付すことにより得ることができる。
化合物(94)は、化合物(93)を、不活性溶媒中、化合物(95)と縮合反応に付すことにより得ることができる。当該反応は、上記工程C−4−8と同様の反応条件下で行うことができる。
化合物(3)のうち化合物(3f)は、例えば、化合物(94)を酸で処理することにより得ることができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸類が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸の使用量は化合物(94)に対して、通常1モル当量から過剰量である。
酸を溶媒として用いてもよく、あるいはさらに不活性溶媒を用いてもよい。
不活性溶媒としては、例えば、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、水、アルコール類、ケトン類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類等が挙げられ、これらの二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−80から150℃である。反応時間は、通常0.1から200時間である。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃から約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
1HNMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)は室温にてフーリエ変換型NMR(Bruker AVANCE 300(300MHz)、Bruker AVANCE 500(500MHz)、Bruker AVANCE III 400(400MHz)およびBruker AVANCE III 500(500MHz)の何れか)で測定した。
シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一において、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。
(2E)-N-(2-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-3-エトキシプロパ-2-エンアミド
3-アミノ-4-クロロフェノール(10.35g)、ピリジン(6.41mL)のN,N-ジメチルアセトアミド(90mL)溶液に塩化 (2E)-3-エトキシプロパ-2-エノイル(10.9g)のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(10mL)を、氷冷下、滴下し、同温で1時間撹拌した。反応液を水へ注ぎ、析出物
を濾取し、表記化合物(10.7g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.38(3H, t, J=7.1Hz), 4.01(2H, q, J=7.1Hz), 5.39(1H, d, J=12.1Hz), 6.58(1H, dd, J=8.8Hz, 2.9Hz), 7.20(1H, d, J=8.9Hz), 7.52(1H, brs), 7.68(1H, d, J=12.1Hz), 8.13(1H, brs), 8.33(1H, d, J=2.9Hz).
(2E)-3-エトキシ-N-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エンアミド
参考例1と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.38(3H, t, J=7.0Hz), 3.99(2H, q, J=7.0Hz), 5.36(1H, d, J=12.1Hz), 6.49-6.55(1H, m), 6.94(1H, dd, J=9.0Hz, 8.9Hz), 7.22(1H, brs), 7.67(1H,
d, J=12.1Hz), 8.08(1H, brs), 8.23-8.29(1H, m).
(2E)-N-(2,3-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-3-エトキシプロパ-2-エンアミド
参考例1と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37(3H, t, J=6.9Hz), 3.78(3H, s), 3.97(2H, q, J=6.9Hz), 5.35(1H, d, J=12.0Hz), 6.38-6.46(1H, m), 7.13(1H, s), 7.66(1H, d, J=12.0Hz), 7.82-7.87(1H, m).
(2E)-N-(2,4-ジブロモ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-エトキシプロパ-2-エンアミド
参考例1と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.38(3H, t, J=7.2Hz), 3.93(3H, s), 4.00(2H, q, J=7.2Hz), 5.36(1H, d, J=12.0Hz), 7.47(1H, s), 7.67(1H, d, J=12.0 Hz), 8.19(1H, d, J=2.1Hz).
8-フルオロ-5-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
濃塩酸(270mL)に(2E)-3-エトキシ-N-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)プロパ-2-エンアミド(27.0g)のメタノール(135mL)溶液を65℃で滴下した後、85℃で30分攪拌した。反応液を水へ注ぎ、析出物を濾取し、表記化合物(19.2g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 6.46(1H, d, J=9.8Hz), 6.52(1H, dd, J=8.8Hz, 3.7Hz), 7.21(1H, dd, J=10.9Hz, 8.8Hz), 8.02(1H, dd, J=9.8Hz, 1.6Hz), 10.33(1H, brs), 11.60(1H, brs).
8-クロロ-5-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
参考例5と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 6.47(1H, d, J=9.7Hz), 6.62(1H, d, J=8.6Hz), 7.42(1H, d, J=8.6Hz), 8.05(1H, d, J=9.8Hz), 10.68(1H, s), 10.75(1H, brs).
7,8-ジフルオロ-5-メトキシキノリン-2(1H)-オン
濃硫酸(17mL)に(2E)-N-(2,3-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-3-エトキシプロパ-2-エンアミド (1.66g)を70-80℃で加え、5分間攪拌した。氷水に反応液を加えた後、析出物を濾取し、表記化合物(1.0g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.90(3H, s), 6.45(1H, d, J=9.9Hz), 6.90(1H, dd, J=12.9Hz, 6.0Hz), 7.97(1H, dd, J=9.9Hz, 1.5Hz), 12.00(1H, s).
6,8-ジブロモ-7-フルオロ-5-メトキシキノリン-2(1H)-オン
参考例7と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.91(3H, s), 6.61(1H, d, J=9.5Hz), 8.02(1H, d, J=9.5Hz),10.96-11.10(1H, brs).
7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
水素雰囲気下、7-フルオロ-5-メトキシキノリン-2(1H)-オン(29.0g)及び10%パラジウム-炭素(10g)の酢酸(600mL)懸濁液を105℃で2.5時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を水で洗浄し、乾燥して表記化合物(25.7g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.62(2H, m), 2.89(2H, t, J=7.5Hz), 3.82(3H, s), 6.15(1H, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 6.32(1H, dd, J=10.8Hz, 2.1Hz), 7.92(1H, brs).
7,8-ジフルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例9と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58-2.64(2H, m), 2.90-2.96(2H, m), 3.79(3H, s), 6.37(1H,dd, J=12.0 Hz, 6.3 Hz), 7.51(1H, brs).
7-アミノ-8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
7-アミノ-8-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.90g)及び48% 臭化水素酸水溶液 (18mL)の混合物を20時間加熱還流した。析出物を濾取し、48%臭化水素酸水溶液で洗浄した。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で撹拌後、析出晶を濾取し、表記化合物(0.68g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.30-2.36 (2H, m), 2.61-2.66 (2H, m), 4.90 (2H, brs), 5.90 (1H, d, J=7.5Hz), 8.90 (1H, brs), 9.60 (1H, brs).
7-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例11と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.37-2.42(2H, m), 2.71(2H, t, J=7.5Hz), 6.14(1H, dd, J=10.2Hz, 2.4Hz), 6.23(1H, dd, J=10.8Hz, 2.4Hz), 9.01-11.2(2H, m).
7,8-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例11と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.39-2.44(2H, m), 2.71-2.77(2H, m), 6.37(1H, dd, J=12.3Hz, 6.6Hz), 9.86(1H, brs), 10.16(1H, s).
8-フルオロ-5-ヒドロキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例11と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.11(3H, d, J=1.8Hz), 2.36-2.44(2H, m), 2.75(2H, t, J=7.2Hz), 6.28(1H, d, J=6.3Hz), 9.25(1H, s), 9.77(1H, s).
8-クロロ-7-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例11と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.41-2.50(2H, m), 2.72-2.82(2H, m), 6.47(1H, d, J=11.1Hz), 9.48(1H, brs), 10.22(1H, brs).
7-フルオロ-5-ヒドロキシ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例11と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.99(3H, d, J=1.8Hz), 2.34-2.40(2H, m), 2.68-2.74(2H, m), 6.27(1H, d, J=11.4Hz), 9.45(1H, s), 9.69(1H, s).
8-エチル-7-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-エチル-7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(150mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、氷冷下、1規定三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(2.02mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール(1mL)を加えた後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表記化合物(100mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.96(3H, t, J=7.5Hz), 2.34-2.39(2H, m), 2.53-2.57(2H, m), 2.67-2.73(2H, m), 6.25(1H, d, J=11.7Hz), 9.50(1H, s), 9.71(1H, s).
6,8-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.50g)の1,2-ジクロロエタン(10mL)溶液にフルオロピリジニウムトリフラート(2.27g)を加え、終夜加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(38mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.44(2H, t, J=8.0Hz), 2.86(2H, t, J=7.5Hz), 7.10(1H, t, J=10.7Hz), 9.57(1H, brs), 9.97(1H, brs).
8-クロロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-クロロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.00 g)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.55 g)及びピリジニウム p-トルエンスルホネート(0.51g)のジクロロメタン(40mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(2.74g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48-1.78(3H, m), 1.79-2.08(3H, m), 2.62(2H, t, J=7.7Hz), 2.91-3.13(2H, m), 3.56-3.67(1H, m), 3.79-3.90(1H, m), 5.34-5.45(1H, m), 6.78(1H,d, J=9.0Hz), 7.15(1H, d, J=9.0Hz), 7.38(1H, brs).
8-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例19と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.57-1.75(3H, m), 1.82-1.93(2H, m), 1.93-2.03(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.7Hz), 2.96-3.10(2H, m), 3.58-3.66(1H, m), 3.82-3.90(1H, m), 5.35(1H,t, J=3.3Hz), 6.74(1H, dd, J=9.1Hz, 4.2Hz), 6.89(1H, t, J=9.6Hz), 7.90(1H, brs).
7-ブロモ-8-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(29.8g)のメタノール/水(3/1)(900mL)溶液に、臭化銅(II)(62.1g)を加えて、3時間加熱還流した。反応液に水を加えた後、氷冷して、析出物を濾取した。得られた析出物に酢酸エチル(1000mL)を加え、しばらく還流した後、不溶物を濾別した。濾液を濃縮後、析出物を濾取し、表記化合物(21.4g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.59-2.67(2H, m), 2.90-2.95(2H, m), 3.81 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=5.1Hz), 7.71 (1H, brs).
7-アミノ-8-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素気流下、ベンゾフェノンイミン(31.3mL)、7-ブロモ-8-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(21.4g)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(3.65g)、ナトリウム tert-ブトキシド(19.5g)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.79g)のトルエン(250mL)溶液を2時間加熱還流した。反応液をセライト濾過した後、濾液に水(150mL)、6規定塩酸(75mL)を加えて80℃で30分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出物を濾取し、表記化合物(13.0g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.36 (2H, t, J=7.5Hz), 2.67 (2H, t, J=7.5Hz), 3.66 (3H, s), 5.04 (2H, brs), 6.05 (1H, d, J=6.9Hz), 9.76 (1H, brs).
8-フルオロ-5-メトキシ-7-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素雰囲気下、7-ブロモ-8-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(50mg)、メチルボロン酸(16.4mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン付加物(14.9mg)及びリン酸三カリウム(77mg)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液を100℃で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール)で精製し、表記化合物(34mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.26(3H, d, H=1.8Hz), 2.55-2.65(2H, m), 2.93(2H, t, J=7.7Hz), 3.79(3H, s), 6.32(1H, d, J=5.7Hz), 8.14(1H, brs).
8-フルオロ-7-ヒドロキシ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(98mg)のエタノール(7mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(32.8mg)と水酸化ナトリウム(24.4mg)を加え、40℃で72時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(20mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.36-2.41(2H, m), 2.68-2.73(2H, m), 3.69(3H, s), 6.20(1H, d, J=6.6Hz), 9.72(1H, brs), 9.90(1H, brs).
8-フルオロ-5-メトキシ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素気流下、8-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(50g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(98g)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジピリジル(5.50g)及びジ-μ-メトキソビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)(6.79g)のテトラヒドロフラン(900mL)溶液を2.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(44.5g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.35(12H, s), 2.57-2.63(2H, m), 2.94-3.00(2H, m), 3.84(3H,s), 6.79(1H, d, J=3.9Hz), 7.50(1H, brs).
7-エトキシ-8-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-7-ヒドロキシ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.1g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液へ炭酸カリウム(0.864g)とヨウ化エチル(0.505mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水へ注ぎ、固体を濾取し、表記化合物(1.05g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.33(3H, t, J=6.9Hz), 2.40(2H, t, J=7.5Hz), 2.75(2H, t, J=7.5Hz), 3.77(3H, s), 4.10(2H, q, J=6.9Hz), 6.43(1H, d, J=6.9Hz), 10.00(1H, brs).
7-エトキシ-8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例17と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.31(3H, t, J=6.9Hz), 2.37-2.42(2H, m), 2.70-2.74(2H, m), 3.98(2H, q, J=6.9Hz), 6.20(1H, d, J=6.9Hz), 9.34(1H, s), 9.82(1H, brs).
8-ブロモ-7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(10g)の酢酸(600mL)溶液へ臭素(2.76mL)を滴下した後、室温で20分間撹拌した。反応液を水へ注ぎ、析出物を濾取し、表記化合物(8.31g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.42-2.53(2H, m), 2.76-2.86(2H, m), 3.81(3H, s), 6.82(1H, d, J=11.1Hz), 9.17(1H, brs).
8-クロロ-7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、8-ブロモ-7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(11.3g)及び塩化銅(I)(8.56g)のN-メチル-2-ピロリドン(300mL)溶液を130℃で20時間撹拌した。室温まで冷却後、5%塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル;ジクロロメタン)で精製し、表記化合物(7.31g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.41-2.53(2H, m), 2.76-2.86(2H, m), 3.80(3H, s), 6.82(1H, d, J=11.7Hz), 9.60(1H, brs).
7-フルオロ-5-メトキシ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素気流下、8-ブロモ-7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン (1.23g)、メチルボロン酸(0.81g)、リン酸カリウム(2.86g)及び1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン付加体(0.73g)の1,4-ジオキサン(25mL)溶液を110℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製した。活性炭処理後、濾過、濃縮し、表記化合物(410mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.06(3H, d, J=1.5Hz), 2.54-2.60(2H, m), 2.87-2.93(2H, m),3.80(3H, s), 6.34(1H, d, J=11.4Hz), 7.30-7.40(1H, brs).
7-フルオロ-5-メトキシキノリン-2(1H)-オン
水素雰囲気下、6,8-ジブロモ-7-フルオロ-5-メトキシキノリン-2(1H)-オン(40.6g)、水酸化ナトリウム(9.13g)及び20%水酸化パラジウム-炭素(4g)のN,N-ジメチルアセトアミド(800mL)懸濁液を45℃で2時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を水に注いで6規定塩酸(57.1mL)で中和した。析出物を濾取し、表記化合物(18.2g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.92(3H, s), 6.37(1H, d, J=10.0 Hz), 6.63-6.72(2H, m), 7.96(1H, d, J=10.0 Hz), 11.81(1H, s).
8-エテニル-7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素気流下、8-ブロモ-7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(100mg)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,3-ジオキサボロラン(112mg)、炭酸ナトリウム(116mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(42.2mg)の1,4-ジオキサン/水(5/1)(2mL)溶液を100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(50mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55-2.61(2H, m), 2.86-2.92(2H, m), 3.82(3H, s), 5.56-5.65(2H, m), 6.36(1H, d, J = 12.0 Hz), 6.45-6.55(1H, m), 7.66(1H, s).
8-エチル-7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素気流下、8-エテニル-7-フルオロ-5-メトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(200mg)の酢酸(4mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素雰囲気下、室温で10分間攪拌した。反応液をセライト濾過して、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、析出物を濾取し、表記化合物(150mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.13(3H, t, J=7.6Hz), 2.51-2.60(4H, m), 2.87-2.92(2H, m), 3.79(3H, s), 6.34(1H, d, J=11.6Hz), 7.39(1H, brs).
5-(ベンジルオキシ)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
7-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(500mg)、炭酸カリウム(496mg)及び臭化ベンジル(0.39mL) のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を室温で1時間攪拌した。反応液を冷水に注ぎ、析出物を濾取し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、表記化合物(748mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.62(2H, m), 2.92-2.97(2H, m), 5.05(2H, s), 6.17(1H, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 6.39(1H, dd, J=10.8Hz, 2.1Hz), 7.30-7.45(5H, m), 7.99(1H, s).
5-(ベンジルオキシ)-8-ブロモ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例28と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55-2.61(2H, m), 2.95-3.00(2H, m), 5.04(2H, s), 6.49(1H, d, J=10.2Hz), 7.30-7.45(5H, m), 7.44(1H, s).
5-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例34と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.28(6H, s), 2.42-2.49(2H, m), 2.85-2.91(2H, m), 4.99(2H, s), 6.66(1H, dd, J=9.0Hz, 3.9Hz), 6.95-7.04(4H, m), 10.01(1H, s).
5-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]-8-フルオロ-7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素気流下、5-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.0g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジピリジル(0.07g)及びジ-μ-メトキソビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)(0.09g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を10時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、メタノール(20mL)を加えた後、オキソン(登録商標)(2.46g)の水溶液(20mL)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、表記化合物(500mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.28(6H, s), 2.38-2.43(2H, m), 2.74-2.79(2H, m), 4.91(2H, s), 6.28(1H, d, J=7.2 Hz), 6.96(1H, s), 7.02(2H, s), 9.72(1H, s), 9.91(1H, s).
5-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]-8-フルオロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]-8-フルオロ-7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(100mg)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1mL)、p-トルエンスルホン酸(10.9mg)の混合液を室温で30分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(106mg, 84%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.50-1.90(6H, m), 2.27(6H, s), 2.39-2.43(2H, m), 2.77-2.82(2H, m), 3.31-3.54(1H, m), 3.75-3.83(1H, m), 4.95(2H, s), 5.48(1H, s),m 6.65(1H, d, J=6.7Hz), 6.95(1H, s), 7.03(2H, s), 10.00(1H, s).
5-(ベンジルオキシ)-7-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素気流下、5-(ベンジルオキシ)-8-ブロモ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン (1.0g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.45g)、酢酸カリウム(0.84g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(0.12g)のDMSO(10mL)溶液を110℃で3.5時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル、水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(850mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.31(12H, s), 2.41-2.50(2H, m), 2.78-2.84(2H, m), 5.18(2H, s), 6.65(1H, d, J=12.0Hz), 7.33-7.46(5H, m), 9.19(1H, s).
5-(ベンジルオキシ)-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-(ベンジルオキシ)-7-フルオロ-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(800mg)のメタノール(6mL)溶液に、水冷下、オキソン(登録商標)(1.86g)の水溶液(6mL)を加えて室温で5分間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(300mg)を得た。
1HNMR (CD3CN) δ ppm: 2.46-2.52(2H, m), 2.87-2.93(2H, m), 5.04(2H, s), 6.49-6.56(1H, m), 6.32(1H, s), 7.34-7.46(5H, m), 7.80(1H, s).
5-(ベンジルオキシ)-7-フルオロ-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例38と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.5-2.0(4H, m), 2.45-2.55(2H, m), 2.80-2.90(1H, m), 2.95-3.05(1H, m), 3.45-3.55(2H, m), 4.00-4.10(2H, m), 4.90-4.92(1H, m), 5.00(2H, s), 6.39(1H, d, J=12.3Hz), 7.40-7.45(5H, m), 8.18(1H, s).
8-フルオロ-5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(2.17g)のエタノール/酢酸エチル(1:1)(40mL)溶液に20%水酸化パラジウム-炭素(50%含水)(0.2g)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液の溶媒を留去した。残渣をヘキサンで洗浄し、表記化合物(1.39g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61-2.69(2H, m), 2.81-2.88(2H, m), 3.74(3H, s), 5.21(2H, brs), 5.31(1H, s), 6.43(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.71-6.78(3H, m), 7.09-7.14(2H,
m).
8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(8.8g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を0℃で撹拌下、60%水素化ナトリウム(1.46g)を加えて同温度で20分撹拌した。4-メトキシベンジルクロリド(5.40mL)を滴下して室温で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、表記化合物(12.7g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.56-1.72(3H, m), 1.80-1.91(2H, m), 1.91-2.03(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.2Hz), 2.82-2.98(2H, m), 3.57-3.63(1H, m), 3.74(3H, s), 3.80-3.88(1H,m), 5.18(1H, d, J=15.3Hz), 5.26(1H, d, J=15.3Hz), 5.27-5.30(1H, m), 6.73-6.84(4H, m), 7.10-7.15(2H, m).
8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.52-2.03(6H, m), 2.50-2.60(2H, m), 2.67-2.87(2H, m), 3.54-3.65(1H, m), 3.73(3H, s), 3.75-3.88(1H, m), 5.30-5.44(3H, m), 6.68-6.76(2H, m),6.82(1H, d, J=9.0Hz), 7.03-7.15(3H, m).
8-クロロ-5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(43.7g)のエタノール(450mL)溶液へp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(5.47g)を加え80℃で1時間撹拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して表記化合物(33.75g, 定量的)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.42-2.54(2H, m), 2.62-2.72(2H, m), 3.67(3H, s), 5.26(2H, brs), 6.58(1H, d, J=8.7Hz), 6.76(2H, d, J=8.7Hz), 6.98-7.05(3H, m), 9.79(1H, brs).
5-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.67(4H, m), 1.81-1.88(2H, m), 2.31(6H, s), 2.56-2.61(2H, m), 2.80-2.85(2H, m), 3.54-3.59(1H, m), 3.74(3H, s), 3.84-3.92(1H, m), 4.87(2H, s), 5.20(2H, s), 5.28-5.30(1H, m), 6.60(1H, d, J=6.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.95-6.99(3H, m), 7.12(2H, d, J=8.7Hz).
2,8-ジクロロキノリン-5-オール
8-クロロ-5-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン(13.0g)のN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)溶液へ塩化チオニル(14.52mL)を滴下し、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、氷水へ注ぎ、析出物を濾取して水で洗浄した。得られた結晶を酢酸エチルに溶解させて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、表記化合物(9.8g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 6.97(1H, d, J=8.3Hz), 7.60(1H, d, J=8.8Hz), 7.79(1H, d, J=8.3Hz), 8.57(1H, d, J=8.8Hz), 11.03(1H, brs).
2-クロロ-8-フルオロキノリン-5-オール
参考例47と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 6.88-6.94(1H, m), 7.45-7.52(1H, m), 7.56(1H, d, J=8.5Hz), 8.47-8.55(1H, m), 10.74(1H, brs).
2-クロロ-8-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)キノリン
参考例19と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.83(3H, m), 1.93-2.15(3H, m), 3.64-3.69(1H, m), 3.84-3.91(1H, m), 5.57(1H, t, J=3.1Hz), 7.13(1H, dd, J=8.7Hz, 3.7Hz), 7.33(1H, dd, J=10.2Hz, 8.7Hz), 7.43(1H, d, J=8.8Hz), 8.53(1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz).
8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-オール
2-クロロ-8-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)キノリン(2.65g)のN,N-ジメチルホルムアミド (25mL)溶液へナトリウムメトキシド(5Mメタノール溶液)(5.6mL)を滴下し、室温で10時間撹拌した。反応液を水へ注いだ後、酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をメタノール(25mL)に溶解し、5規定塩酸(2mL)を加えて室温で5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)と水(150mL)を加えて室温で1時間撹拌した後、析出物を濾取し、表記化合物(1.61g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 4.11(3H, s), 5.38(1H, brs), 6.60(1H, dd, J=8.4Hz, 3.5Hz), 6.93(1H, d, J=9.1Hz), 7.16(1H, dd, J=10.6Hz, 8.4Hz), 8.34(1H, dd, J=9.1Hz, 1.7Hz).
2,8-ジクロロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)キノリン
参考例19と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.72-1.81(2H, m), 1.93-2.14(4H, m), 3.63-3.68(1H, m), 3.82-3.87(1H, m), 5.62(1H, t, J=3.0Hz), 7.15(1H, d, J=8.5Hz), 7.43(1H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, d, J=8.5Hz), 8.56(1H, d, J=8.7Hz).
8-クロロ-2-メトキシキノリン-5-オール
参考例50と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 4.14(3H, s), 5.70(1H, brs), 6.65(1H, d, J=8.2Hz), 6.93(1H,d, J=9.0Hz), 7.54(1H, d, J=8.2Hz), 8.37(1H, d, J=9.0Hz).
8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(10.0g)のN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(55%油性)(5.14g)を加え、同温で30分間撹拌した後、4-メトキシベンジルクロリド(16.0mL)を滴下した。同温で1.5時間撹拌した後、室温で7時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表記化合物(23.2g, 定量的)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.63(2H, m), 2.82-2.89(2H, m), 3.74(3H, s), 3.82(3H, s), 4.92(2H, s), 5.22(2H, brs), 6.59(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.73-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.8Hz, 9.1Hz), 6.88-6.93(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.27-7.32(2H,
m).
7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例53と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.57-2.63(2H, m), 2.79-2.85(2H, m), 3.75(3H, s), 3.82(3H, s), 4.88(2H, s), 5.23(2H, brs), 6.51(1H, dd, J=11.7Hz, 6.1Hz), 6.75-6.80(2H, m),6.88-6.93(2H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.27-7.31(2H, m).
7,8-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61-2.68(2H, m), 2.78-2.83(2H, m), 3.75(3H, s), 5.22(2H, brs), 5.40-6.20(1H, broad signal), 6.34-6.42(1H, m), 6.74-6.80(2H, m), 7.08-7.14(2H, m).
8-フルオロ-5-[(メチルスルファニル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5.0g)、炭酸カリウム(5.72 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)懸濁液に、0℃でクロロメチルメチルスルフィド(3.32mL)を滴下し、室温で36時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、表記化合物(4.95g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.26(3H, s), 2.60-2.25(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 5.15(2H, s), 6.54(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, dd, J=9.7Hz, 9.2Hz), 7.54(1H, brs).
8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-[(メチルスルファニル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ
キノリン-2(1H)-オン
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.22(3H, s), 2.61-2.67(2H, m), 2.86-2.92(2H, m), 3.74(3H, s), 5.10(2H, s), 5.22(2H, brs), 6.59(1H, dd, J=9.1Hz, 3.5Hz), 6.73-6.78(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.10-7.15(2H, m).
5-(クロロメトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-[(メチルスルファニル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5.48g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、氷冷下、塩化スルフリル(1.22mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した。溶媒を留去して表記化合物(5.3g, 定量的)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.60-2.66(2H, m), 2.84-2.91(2H, m), 3.74(3H, s), 5.22(2H, brs), 5.84(2H, s), 6.74-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=9.2Hz, 3.5Hz), 6.90(1H, dd, J=12.4Hz, 9.2Hz), 7.09-7.14(2H, m).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 4-エチル 1-tert-ブチル
アルゴン雰囲気下、ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 4-エチル1-tert-ブチル (9.75g)のテトラヒドロフラン(90mL)溶液に、-70℃でリチウムジイソプロピルアミド(2Mヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液) (19.7mL)を滴下し、同温で1時間撹拌した後、5-(クロロメトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5.3g)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下し、-40℃で7時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(6.31g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 1.46(9H, s), 1.48-1.58(2H, m), 2.17-2.24(2H, m), 2.57-2.63(2H, m), 2.76-2.83(2H, m), 2.83-3.15(2H, m), 3.74(3H, s), 3.79-4.04(4H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 5.21(2H, brs), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.77(2H, m), 6.81(1H, dd, J=12.8Hz, 9.1Hz), 7.09-7.14(2H, m).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 4-エチル1-tert-ブチル(6.31g)の酢酸エチル(60mL)溶液へ4規定塩酸/酢酸エチル(60mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣へ酢酸エチルと水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して表記化合物(5.37g, 定量的)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 1.51-1.59(2H, m), 1.87(1H, brs), 2.19-2.27(2H, m), 2.57-2.63(2H, m), 2.74-2.84(4H, m), 2.96-3.03(2H, m), 3.74(3H, s), 3.90(2H, s), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 5.21(2H, brs), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.78(2H, m), 6.81(1H, dd, J=12.8Hz, 9.1Hz), 7.09-7.15(2H, m).
8-クロロ-5-[(メチルスルファニル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例56と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.26(3H, s), 2.62(2H, t, J=7.7Hz), 3.01(2H, t, J=7.7Hz), 5.17(2H, s), 6.59(1H, d, J=8.9Hz), 7.19(1H, d, J=8.9Hz), 7.74(1H, brs).
8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-[(メチルスルファニル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.21(3H, s), 2.55(2H, t, J=6.8Hz), 2.77(2H, t, J=6.8Hz), 3.73(3H, s), 5.12(2H, s), 5.36(2H, s), 6.64(1H, d, J=9.0Hz), 6.70-6.73(2H, m), 7.05-7.08(2H, m), 7.16(1H, d, J=9.0Hz).
8-クロロ-5-(クロロメトキシ)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例58と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55(2H, t, J=6.8Hz), 2.76(2H, t, J=6.8Hz), 3.73(3H, s), 5.37(2H, s), 5.85(2H, s), 6.70-6.73(2H, m), 6.87(1H, d, J=9.0Hz), 7.04-7.07(2H, m), 7.22(1H, d, J=9.0Hz).
4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 4-エチル 1-tert-ブチル
参考例59と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20(3H, t, J=7.1Hz), 1.46(9H, s), 1.52(2H, br), 2.19-2.22(2H, m), 2.52(2H, t, J=6.8Hz), 2.66-2.69(2H, m), 3.00(2H, brs), 3.73(3H, s), 3.92(4H, brs), 4.16(2H, q, J=7.1Hz), 5.36(2H, s), 6.51(1H, d, J=9.0Hz), 6.70-6.73(2H, m), 7.04-7.07(2H, m), 7.12(1H, d, J=8.9Hz).
4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イ
ル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例60と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20(3H, t, J=7.1Hz), 1.64-1.69(2H, m), 2.25-2.28(2H, m), 2.52(2H, t, J=6.7Hz), 2.67-2.70(2H, m), 2.81-2.86(2H, m), 3.07-3.12(2H, m), 3.73(3H, s), 3.93(2H, s), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 5.36(2H, s), 6.51(1H, d, J=9.0Hz), 6.70-6.73(2H, m), 7.04-7.07(2H, m), 7.12(1H, d, J=8.8Hz).
1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル(5.37g)、2,3,5-トリクロロピリジン(2.50g)及び炭酸カリウム(2.37g)のN-メチル-2-ピロリドン(50mL)溶液を100℃で3日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(3.17g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.74-1.83(2H, m), 2.32-2.39(2H, m), 2.58-2.64(2H, m), 2.78-2.84(2H, m), 3.02-3.10(2H, m), 3.60-3.68(2H, m), 3.74(3H,s), 3.97(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, brs), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.8Hz, 9.1Hz), 7.09-7.15(2H, m), 7.59(1H,d, J=2.3Hz), 8.11(1H, d, J=2.3Hz).
1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例66と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 1.72-1.80(2H, m), 2.31-2.37(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.1Hz), 2.80(2H, t, J=7.1Hz), 3.05-3.12(2H, m), 3.69-3.77(2H, m), 3.75(3H, s), 3.95(2H, s), 4.16(2H, q, J=7.1Hz), 5.23(2H, brs), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.78(2H, m), 6.79(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.08-7.14(3H, m), 7.92(1H, d, J=2.5Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
窒素雰囲気下、4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル(2.69g)、2-クロロ-5-フルオロ-3-メチルピリジン(1g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.105g)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.178g)及びナトリウム tert-ブトキシド (1.10g)のトルエン(20mL)溶液を100℃で終夜撹拌した。反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(1.36g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 1.77-1.82(2H, m), 2.28(3H, s), 2.34-2.37(2H, m), 2.60-2.62(2H, m), 2.81-2.83(2H, m), 2.93-2.99(2H, m), 3.19-3.23(2H,m), 3.74(3H, s), 4.00(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.11-7.14(2H, m), 7.18(1H, dd, J=8.6Hz, 2.9Hz), 7.99(1H, d, J=3.0Hz).
1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例68と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.80-1.85(2H, m), 2.37-2.39(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.79-2.84(4H, m), 3.20-3.24(2H, m), 3.74(3H, s), 3.98(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.94(1H, d, J=8.6Hz), 7.11-7.13(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.36(1H, d, J=2.5Hz).
1-(2,5-ジクロロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
窒素雰囲気下、4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル(300mg)、1,4-ジクロロ-2-ヨードベンゼン(0.103mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11.7mg)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(19.85mg)及び炭酸セシウム(415mg)のトルエン(6mL)溶液を110℃で終夜撹拌した。反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(240mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.80-1.86(2H, m), 2.38-2.40(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.81-2.85(4H, m), 3.24-3.28(2H, m), 3.74(3H, s), 3.98(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.8Hz, 9.1Hz), 6.94(1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.11-7.13(2H, m), 7.26-7.27(1H, m).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.74-1.80(2H, m), 2.35-2.38(2H, m), 2.60-2.62(2H, m), 2.80-2.82(2H, m), 2.92-2.98(2H, m), 3.48-3.52(2H, m), 3.74(3H,s), 3.95(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.88-6.91(2H, m), 7.09-7.13(4H, m).
1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.85(2H, m), 2.38-2.40(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.78-2.83(4H, m), 3.23-3.26(2H, m), 3.74(3H, s), 3.97(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.81-6.85(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.39(1H, d, J=7.6Hz).
1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.85(2H, m), 2.37-2.40(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.77-2.84(4H, m), 3.17-3.19(2H, m), 3.74(3H, s), 3.97(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.04(1H, d, J=7.2Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.6Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(2,4,5-トリクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.85(2H, m), 2.37-2.40(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.79-2.83(4H, m), 3.22-3.25(2H, m), 3.74(3H, s), 3.97(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.8Hz, 8.9Hz), 7.07(1H, s), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.44(1H, s).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.77-1.83(2H, m), 2.34-2.36(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.81-2.85(4H, m), 3.01-3.03(2H, m), 3.74(3H, s), 3.97(2H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.0Hz), 6.87-6.91(1H, m), 6.99(1H, dd, J=10.1Hz, 2.3Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, dd, J=8.7Hz, 6.4Hz).
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.84(2H, m), 2.37-2.40(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.81-2.88(4H, m), 3.32-3.35(2H, m), 3.74(3H, s), 3.96(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.56-6.66(2H, m), 6.74-6.77(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.92-6.97(1H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例68と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.72-1.78(2H, m), 2.30-2.32(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.80-2.83(2H, m), 3.13-3.19(4H, m), 3.74(3H, s), 3.96(2H, s), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.80-6.88(3H, m), 7.12(2H, d ,J=8.6Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.73-1.79(2H, m), 2.30-2.33(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.80-2.83(2H, m), 3.08-3.20(4H, m), 3.74(3H, s), 3.97(2H, s), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.61(2H, t, J=8.9Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.8Hz, 9.1Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
窒素雰囲気下、4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル(0.85g)、1-ブロモ-4-クロロ-2,5-ジフルオロベンゼン(0.616g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.033g)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(Xantphos)(0.063g)及び炭酸セシウム(1.177g)のトルエン(12mL)溶液を110℃で終夜撹拌した。反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(555mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.77-1.83(2H, m), 2.37-2.39(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.80-2.87(4H, m), 3.29-3.32(2H, m), 3.74(3H, s), 3.95(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.70-6.77(3H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.0Hz), 7.06(1H, dd, J=11.6Hz, 6.8Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.78-1.84(2H, m), 2.37-2.39(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.80-2.87(4H, m), 3.27-3.29(2H, m), 3.74(3H, s), 3.96(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.80-6.88(2H, m), 7.02-7.06(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.78-1.84(2H, m), 2.37-2.40(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.79-2.83(4H, m), 3.23-3.25(2H, m), 3.74(3H, s), 3.95(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.74-6.93(5H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.84(2H, m), 2.38-2.41(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.81-2.83(2H, m), 2.91-2.97(2H, m), 3.41-3.43(2H, m), 3.74(3H,s), 3.96(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.98(1H, t, J=8.4Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.28(1H, m), 7.31(1H, d, J=8.5Hz).
1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.81-1.87(2H, m), 2.40-2.42(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.81-2.91(4H, m), 3.33-3.35(2H, m), 3.74(3H, s), 3.99(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.07(1H, t, J=8.4Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.45-7.46(1H, m), 7.61(1H, d, J=1.9Hz).
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.85(2H, m), 2.37-2.40(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.81-2.85(4H, m), 3.22-3.24(2H, m), 3.74(3H, s), 3.96(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.75-6.84(6H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.85(2H, m), 2.28(3H, s), 2.37-2.39(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.81-2.85(4H, m), 3.26-3.28(2H, m), 3.74(3H, s), 3.96(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.80-6.86(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz).
1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.75-1.81(2H, m), 2.33-2.35(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.81-2.86(4H, m), 2.95-2.97(2H, m), 3.74(3H, s), 3.97(2H, s), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.8Hz, 9.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.26-7.28(1H, m), 7.46(1H, dd, J= 8.6Hz, 2.4Hz), 7.59(1H, d, J=2.4Hz).
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.77-1.83(2H, m), 2.36-2.39(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.80-2.87(4H, m), 3.30-3.33(2H, m), 3.74(3H, s), 3.95(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.71(1H, dd, J=10.2Hz, 7.5Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz),7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, dd, J=11.4Hz, 6.4Hz).
1-(2',4'-ジクロロ-2,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
窒素雰囲気下、1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル(287mg)、2,4-ジクロロフェニルボロン酸(108mg)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン付加物(17.7mg)の1,2-ジメトキシエタン(4mL)溶液へ2M炭酸ナトリウム水溶液(0.651mL)を加え、還流下で20時間撹拌した。反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(213mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.80-1.86(2H, m), 2.39-2.42(2H, m), 2.61-2.64(2H, m), 2.81-2.84(2H, m), 2.90-2.95(2H, m), 3.40-3.43(2H, m), 3.74(3H,
s), 3.97(2H, s), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.2Hz, 3.2Hz), 6.71(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.96(1H, dd, J=12.5Hz, 6.7Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(1H, d, J=8.3Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.49(1H, d, J=2.1Hz).
1-(4'-クロロ-2,2',5-トリフルオロビフェニル-4-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例88と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.80-1.86(2H, m), 2.39-2.41(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.81-2.84(2H, m), 2.90-2.94(2H, m), 3.40-3.42(2H, m), 3.74(3H,s), 3.97(2H, s), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.71-6.77(3H, m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.03(1H, dd, J=12.7Hz, 6.7Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.17-7.21(2H, m), 7.26-7.31(1H, m).
4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20(3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.85(2H, m), 2.37-2.39(2H, m), 2.51-2.54(2H, m), 2.69-2.72(2H, m), 2.79-2.84(2H, m), 3.21-3.23(2H, m), 3.73(3H,s), 4.00(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.37(2H, s), 6.54(1H, d, J=8.9Hz), 6.71-6.73(2H, m), 6.95(1H, d, J=8.7Hz),7.05-7.07(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.9Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.36(1H, d, J=2.4Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20(3H, t, J=7.1Hz), 1.78-1.84(2H, m), 2.36-2.39(2H, m), 2.51-2.54(2H, m), 2.69-2.71(2H, m), 2.82-2.87(2H, m), 3.26-3.29(2H, m), 3.73(3H,s), 3.98(2H, s), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 5.37(2H, s), 6.54(1H, d, J=9.0Hz), 6.70-6.73(2H, m), 6.84-6.88(1H, m),7.02-7.07(4H, m), 7.13(1H, d, J=8.9Hz).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 1.72-1.79(2H, m), 2.29-2.32(2H, m), 2.51-2.54(2H, m), 2.69-2.71(2H, m), 3.13-3.21(4H, m), 3.73(3H, s), 3.99(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 5.37(2H, s), 6.54(1H, d, J=9.0Hz), 6.70-6.73(2H, m), 6.84-6.89(2H, m),7.05-7.08(2H, m), 7.13(1H, d, J=8.9Hz).
1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル(3.17g)のメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)(60mL)溶液へ5規定水酸化ナトリウム水溶液(10.3 mL)を加え、60℃で5.5時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣に水、5規定塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して表記化合物(3.15g, 定量的)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.84(2H, m), 2.34-2.43(2H, m), 2.58-2.66(2H, m), 2.79-2.87(2H, m), 3.09-3.18(2H, m), 3.61-3.69(2H, m), 3.72(3H, s), 4.01(2H, s), 5.22(2H, brs), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.70-6.76(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.08-7.14(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.11(1H, d, J=2.3Hz).
1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.71-1.80(2H, m), 2.33-2.40(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.0Hz), 2.81(2H, t, J=7.0Hz), 3.13-3.22(2H, m), 3.71(3H, s), 3.69-3.78(2H, m), 3.99(2H, s), 5.22(2H, brs), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.70-6.74(2H, m), 6.81(1H, dd, J=13.0Hz, 9.0Hz), 7.08-7.14(3H, m), 7.93(1H, d J=2.5Hz), 10.77(1H, brs).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70-2.00(2H, br), 2.31-2.47(2H, m), 2.59-2.62(2H, m), 2.82-2.85(2H, m), 3.10-3.47(4H, br), 3.73(3H, s), 4.02(2H, s), 5.22(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.74-6.76(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.12(2H,d, J=8.6Hz), 7.31-7.37(1H, m), 8.01(1H, s).
1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.85(2H, m), 2.40-2.42(2H, m), 2.61-2.64(2H, m), 2.82-2.91(4H, m), 3.22-3.25(2H, m), 3.72(3H, s), 4.01(2H, s), 5.22(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 2.9Hz), 6.73(2H, d, J=8.7Hz), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 6.95-6.97(1H, m), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.17-7.19(1H, m), 7.35-7.36(1H, m).
1-(2,5-ジクロロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.86(2H, m), 2.40-2.43(2H, m), 2.61-2.64(2H, m), 2.83-2.92(4H, m), 3.26-3.29(2H, m), 3.72(3H, s), 4.01(2H, s), 5.23(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.1Hz), 6.74(2H, d, J=8.6Hz), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 6.94(1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 7.01(1H, d, J=2.2Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(1H, d, J=8.4Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70-1.85(2H, br), 2.39-2.42(2H, m), 2.61-2.64(2H, m), 2.81-2.84(2H, m), 2.98-3.09(2H, br), 3.50-3.53(2H, m), 3.71(3H, s), 3.99(2H, s), 5.22(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.1Hz), 6.71-6.74(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.0Hz), 6.87-6.94(2H, m), 7.07-7.14(4H, m).
1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.86(2H, m), 2.41-2.43(2H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.83-2.89(4H, m), 3.25-3.27(2H, m), 3.73(3H, s), 4.01(2H, s), 5.22(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.73-6.75(2H, m), 6.82-6.86(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.39(1H, d, J=7.6Hz).
1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.85(2H, m), 2.41-2.44(2H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.83-2.90(4H, m), 3.19-3.21(2H, m), 3.72(3H, s), 4.01(2H, s), 5.23(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.2Hz, 3.1Hz), 6.72-6.74(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.06(1H, d, J=7.2Hz), 7.11(2H, d, J=8.6Hz), 7.20(1H, d, J=8.6Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(2,4,5-トリクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.84(2H, m), 2.41-2.44(2H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.83-2.92(4H, m), 3.24-3.26(2H, m), 3.72(3H, s), 4.02(2H, s), 5.23(2H, s), 6.50-6.52(1H, m), 6.73(2H, d, J=8.7Hz), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.09-7.12(3H, m), 7.44(1H, s).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.77-1.82(2H, m), 2.38-2.41(2H, m), 2.63-2.66(2H, m), 2.83-2.86(2H, m), 2.89-2.94(2H, m), 3.03-3.05(2H, m), 3.72(3H, s), 4.02(2H, s), 5.23(2H, s), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.72-6.75(2H, m), 6.83-6.91(2H, m), 7.03(1H, dd, J=10.1Hz, 2.3Hz), 7.11(2H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, dd, J=8.8Hz, 6.3Hz).
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.85(2H, m), 2.40-2.42(2H, m), 2.61-2.64(2H, m), 2.82-2.85(2H, m), 2.91-2.96(2H, m), 3.34-3.36(2H, m), 3.72(3H, s), 4.00(2H, s), 5.22(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.57-6.62(1H, m), 6.64-6.70(1H, m), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 6.92-6.98(1H, m), 7.11(2H, d, J=8.5Hz).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.80(2H, m), 2.33-2.35(2H, m), 2.61-2.64(2H, m), 2.82-2.85(2H, m), 3.15-3.18(2H, m), 3.22-3.27(2H, m), 3.73(3H, s), 4.00(2H, s), 5.22(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.75(2H, m), 6.81-6.89(3H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.80(2H, m), 2.33-2.36(2H, m), 2.61-2.64(2H, m), 2.82-2.85(2H, m), 3.10-3.13(2H, m), 3.22-3.27(2H, m), 3.73(3H, s), 4.01(2H, s), 5.22(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.62(2H, t, J=8.9Hz), 6.72-6.75(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.77-1.83(2H, m), 2.40-2.43(2H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.82-2.85(2H, m), 2.90-2.95(2H, m), 3.31-3.34(2H, m), 3.72(3H, s), 3.99(2H, s), 5.23(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.71-6.77(3H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.07(1H, dd, J=11.6Hz, 6.9Hz), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.78-1.84(2H, m), 2.40-2.43(2H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.82-2.85(2H, m), 2.90-2.94(2H, m), 3.29-3.31(2H, m), 3.72(3H, s), 4.00(2H, s), 5.22(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.71-6.73(2H, m), 6.82-6.89(2H, m), 7.02-7.06(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.5Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.99(2H, br), 2.43-2.46(2H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.82-2.84(2H, m), 2.96-3.12(2H, br), 3.31-3.34(2H, m), 3.72(3H, s), 4.01(2H, s), 5.23(2H, s), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.1Hz), 6.72-6.73(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 6.92-7.08(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.78(2H, m), 2.19-2.21(2H, m), 2.57-2.60(2H, m), 2.79-2.82(2H, m), 2.92-2.96(2H, m), 3.38-3.41(2H, m), 3.68(3H, s), 4.03(2H, s), 5.09(2H, s), 6.73(1H, dd, J=9.2Hz, 3.4Hz), 6.79-6.82(2H, m), 6.98(1H, dd, J=13.1Hz, 9.1Hz), 7.06(2H, d, J=8.7Hz), 7.21(1H, t, J=8.6Hz), 7.44-7.46(1H, m), 7.53(1H,dd, J=13.2Hz, 1.8Hz).
1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.89(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.63-2.65(2H, m), 2.83-2.86(2H, m), 2.93-3.04(2H, br), 3.35-3.38(2H, m), 3.72(3H, s), 4.03(2H, s), 5.23(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.75(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.6Hz,9.0Hz), 7.11-7.12(3H, m), 7.45-7.48(1H, m), 7.62(1H, d, J=1.8Hz).
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.40-2.84(8H, m), 3.48-3.74(7H, m), 4.08(2H, s), 5.23(2H,s), 6.52(1H, dd, J=9.2Hz, 3.21Hz), 6.73-6.75(2H, m), 6.84-6.99(4H, m), 7.11(2H,d, J=8.5Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.97(2H, br), 2.29(3H, s), 2.40-2.44(2H, m), 2.61-2.65(2H, m), 2.81-3.05(4H, m), 3.21-3.39(2H, br), 3.71(3H, s), 4.01(2H, s), 5.22(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.72-6.73(2H, m), 6.82-6.92(4H, m), 7.11(2H,
d, J=8.5Hz).
1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.97(2H, m), 2.37-2.39(2H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.83-2.86(2H, m), 2.89-2.99(4H, m), 3.72(3H, s), 4.01(2H, s), 5.23(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.74(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, d, J=8.6Hz), 7.47(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.60(1H, d, J=2.5Hz).
1-(2',4'-ジクロロ-2,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.95-2.08(2H, br), 2.45-2.48(2H, m), 2.63-2.66(2H, m), 2.83-2.86(2H, m), 3.10-3.24(2H, br), 3.48-3.50(2H, m), 3.72(3H, s), 4.03(2H, s), 5.23(2H, s), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.0Hz), 6.73-6.74(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.5Hz, 9.1Hz), 6.99-7.08(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, d, J=8.3Hz), 7.31(1H,dd, J=8.3Hz, 2.1Hz), 7.50(1H, d, J=2.1Hz).
1-(4'-クロロ-2,2',5-トリフルオロビフェニル-4-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.88(2H, m), 2.42-2.45(2H, m), 2.63-2.65(2H, m), 2.83-2.86(2H, m), 2.99-3.04(2H, m), 3.42-3.45(2H, m), 3.72(3H, s), 4.01(2H, s), 5.23(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.80(3H, m), 6.85(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.04(1H, dd, J=12.7Hz, 6.7Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.17-7.21(2H, m), 7.26-7.32(1H, m).
4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.85(2H, m), 2.41-2.43(2H, m), 2.51-2.54(2H, m), 2.70-2.73(2H, m), 2.87-2.91(2H, m), 3.23-3.25(2H, m), 3.70(3H, s), 4.03(2H, s), 5.39(2H, s), 6.57(1H, d, J=9.0Hz), 6.67-6.68(2H m), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.04-7.06(2H, m), 7.15(1H, d, J=8.9Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.36(1H, d, J=2.4Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.78-1.84(2H, m), 2.39-2.42(2H, m), 2.51-2.54(2H, m), 2.70-2.72(2H, m), 2.89-2.94(2H, m), 3.29-3.31(2H, m), 3.70(3H, s), 4.01(2H, s), 5.38(2H, s), 6.56(1H, d, J=9.0Hz), 6.67-6.69(2H m), 6.86-6.89(1H, m), 7.02-7.06(4H, m), 7.15(1H, d, J=8.9Hz).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.82(2H, m), 2.32-2.35(2H, m), 2.51-2.54(2H, m), 2.70-2.72(2H, m), 3.14-3.28(4H, m), 3.72(3H, s), 4.03(2H, s), 5.38(2H, s), 6.56(1H, d, J=8.9Hz), 6.70(2H, d, J=8.6Hz), 6.84-6.90(2H, m), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.14(1H, d, J=8.9Hz).
1-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(1.33g)及びアニソール(0.527mL)のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を、65℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(1.00g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.75(2H, m), 2.18-2.21(2H, m), 2.26(3H, s), 2.43-2.46(2H, m), 2.80-2.89(4H, m), 3.17-3.20(2H, m), 4.03(2H, s), 6.62(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.00-7.03(1H, m), 7.05-7.52(1H, m), 8.06-8.07(1H, m), 10.03(1H, s), 12.28-13.00(1H, br).
1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.78(2H, m), 2.20-2.23(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.78-2.83(4H, m), 3.15-3.17(2H, m), 4.05(2H, s), 6.62(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.00-7.04(1H, m), 7.17(1H, d, J=8.8Hz), 7.34(1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.53(1H, d, J=2.5Hz), 10.02(1H, s), 12.59-12.79(1H, br).
1-(2,5-ジクロロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.79(2H, m), 2.19-2.22(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.80-2.86(4H, m), 3.18-3.21(2H, m), 4.07(2H, s), 6.62(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.00-7.04(1H, m), 7.09(1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 7.17(1H, d J=2.4Hz), 7.43(1H, d, J=8.5Hz), 10.03(1H, s), 12.54-12.81(1H, br).
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.34-2.41(2H, m), 2.51-2.58(4H, m), 2.89-2.91(2H, m), 3.46-3.51(2H, m), 3.72-3.75(2H, m), 3.86(2H, s), 6.53(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 6.90-6.96(1H, m), 7.34-7.35(2H, m), 7.57-7.59(2H, m), 8.57-8.63(1H, br).
1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.78(2H, m), 2.20-2.22(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.80-2.85(4H, m), 3.19-3.23(2H, m), 4.05(2H, s), 6.62(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.00-7.04(1H, m), 7.24(1H, d, J=11.2Hz), 7.71(1H, d, J=7.8Hz), 10.03(1H, s), 12.60-12.81(1H, br).
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-1-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.77(2H, m), 2.15-2.18(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.80-2.84(4H, m), 2.98-3.01(2H, m), 4.09(2H, s), 6.64(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 7.12-7.16(1H, m), 7.38-7.41(1H, m), 7.73(1H, dd, J=8.7Hz, 6.4Hz), 10.03(1H, s), 12.58-12.73(1H, br).
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.77(2H, m), 2.18-2.20(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.80-2.87(4H, m), 3.27-3.29(2H, m), 4.04(2H, s), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 6.71-6.76(1H, m), 6.86-6.90(1H, m), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.12-7.17(1H, m), 10.03(1H, s), 12.71(1H, brs).
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-1-(2,4,5-トリクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.79(2H, m), 2.18-2.22(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.80-2.87(4H, m), 3.18-3.20(2H, m), 4.06(2H, s), 6.62(1H, dd, J=9.2Hz, 3.7Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.37(1H, s), 7.76(1H, s), 10.03(1H, s), 12.70(1H, brs).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.71(2H, m), 2.14-2.17(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.79-2.82(2H, m), 3.11-3.12(4H, m), 4.02(2H, s), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.25-7.31(2H, m), 10.03(1H, s), 12.70(1H, brs).
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.71(2H, m), 2.14-2.17(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.79-2.82(2H, m), 3.04-3.12(4H, m), 4.02(2H, s), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.00-7.03(1H, m), 7.13(2H, t, J=9.3Hz), 10.03(1H, s), 12.68(1H, brs).
1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.78(2H, m), 2.19-2.21(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.79-2.83(4H, m), 3.11-3.14(2H, m), 4.06(2H, s), 6.62(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.35(1H, d, J=7.4Hz), 7.66(1H, d, J=9.1Hz), 10.04(1H, s), 12.69(1H, brs).
1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.77(2H, m), 2.17-2.20(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.80-2.88(4H, m), 3.27-3.30(2H, m), 4.03(2H, s), 6.57-6.64(1H, m), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.12(1H, dd, J=11.3Hz, 7.9Hz), 7.50(1H, dd, J=12.0Hz, 7.1Hz), 10.04(1H, s), 12.72(1H, brs).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.77(2H, m), 2.18-2.21(2H, m), 2.43-2.46(2H, m), 2.80-2.84(4H, m), 3.22-3.24(2H, m), 4.03(2H, s), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.00-7.03(1H, m), 7.07(1H, t, J=9.1Hz), 7.16(1H, dd, J=8.7Hz, 2.0Hz), 7.32(1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 10.03(1H, s), 12.70(1H, brs).
1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.75(2H, m), 2.12-1.19(2H, m), 2.42(2H, t, J=7.5Hz), 2.78(2H, t, J=7.5Hz), 3.02-3.10(2H, m), 3.62-3.69(2H, m), 4.02(2H, s), 6.59(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.99(1H, t, J=9.5Hz), 7.75-7.81(1H, m), 8.09(1H, d, J=2.5Hz), 10.03(1H, s), 12.72(1H, brs).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸(1.46g)の1,4-ジオキサン(15mL)懸濁液へトリエチルアミン(0.456mL)、ジフェニルホスホリルアジド(0.705mL)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣へ水を加え、不溶物を濾取し、表記化合物(1.41g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-2.02(4H, m), 2.62-2.69(2H, m), 3.06(2H, t, J=7.7Hz), 3.17-3.26(2H, m), 3.71-3.78(2H, m), 3.95(2H, s), 6.44(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.54(1H, brs), 7.62(1H, d, J=2.3Hz), 8.14(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.92(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.04(2H, t, J=7.5Hz), 3.20-3.28(2H, m), 3.82-3.88(2H, m), 3.93(2H, s), 6.42(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.91(1H, t, J=9.5Hz), 7.11-7.17(1H, m), 7.49(1H, brs), 7.95(1H, d, J=2.5Hz).
8-フルオロ-5-{[1-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.98(4H, m), 2.29(3H, s), 2.65-2.68(2H, m), 3.05-3.08(2H, m), 3.15-3.20(2H, m), 3.25-3.28(2H, m), 3.96(2H, s), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.20(1H, dd, J=8.5Hz, 2.7Hz), 7.51(1H, brs), 8.02(1H, d, J=2.9Hz).
5-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93-2.00(4H, m), 2.64-2.68(2H, m), 2.99-3.08(4H, m), 3.26-3.28(2H, m), 3.96(2H, s), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.7Hz), 7.22(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.38(1H, d, J=2.5Hz), 7.53(1H, brs).
5-{[1-(2,5-ジクロロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-2.00(4H, m), 2.65-2.68(2H, m), 3.00-3.08(4H, m), 3.31-3.33(2H, m), 3.96(2H, s), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.94(1H, t, J=9.4Hz), 7.08(1H, d, J=2.3Hz), 7.17-7.22(1H, m), 7.28-7.30(1H, m), 7.69(1H, brs).
8-フルオロ-5-({4-イソシアナト-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.98-2.08(4H, m), 2.61-2.66(2H, m), 2.94-2.98(2H, m), 3.02-3.06(2H, m), 3.54-3.57(2H, m), 3.94(2H, s), 6.41-6.44(1H, m), 6.86-7.46(5H, m),7.56(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.01(4H, m), 2.64-2.67(2H, m), 2.97-3.02(2H, m), 3.04-3.07(2H, m), 3.29-3.31(2H, m), 3.96(2H, s), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.89-6.96(2H, m), 7.41(1H, d, J=7.6Hz), 7.56(1H, brs).
8-フルオロ-5-({1-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-イソシアナトピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.95(4H, m), 2.64-2.67(2H, m), 3.05-3.08(6H, m), 3.96(2H, s), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.92-6.96(2H, m), 7.11(1H, dd, J=9.9Hz, 2.3Hz), 7.51(1H, brs), 7.63(1H, dd, J=8.8Hz, 6.1Hz).
(4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-1-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル)カルバミン酸 tert-ブチル
参考例134と同様にして合成した。なお、溶媒として1,4-ジオキサンの代わりにtert−ブタノールを用いた。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42(9H, s), 1.92-1.98(2H, m), 2.22-2.24(2H, m), 2.63-2.66(2H, m), 2.93-3.06(6H, m), 4.13(2H, s), 4.46(1H, brs), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.89-6.93(2H, m), 7.06(1H, dd, J=10.1Hz, 2.4Hz), 7.54-7.63(2H, m).
5-{[1-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.00(4H, m), 2.65-2.68(2H, m), 3.02-3.07(4H, m), 3.38-3.41(2H, m), 3.95(2H, s), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.61-6.65(1H, m), 6.69-6.73(1H, m), 6.92-7.00(2H, m), 7.50(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-イソシアナト-1-(2,4,5-トリクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.01(4H, m), 2.63-2.68(2H, m), 2.97-3.07(4H, m), 3.28-3.30(2H, m), 3.96(2H, s), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 6.94(1H, t, J=9.5Hz), 7.16(1H, s), 7.47(1H, s), 7.50(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.93(4H, m), 2.64-2.67(2H, m), 3.04-3.07(2H, m), 3.13-3.15(2H, m), 3.40-3.45(2H, m), 3.93(2H, s), 6.44(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.88-6.94(2H, m), 7.39(1H, t, J=7.9Hz), 7.54(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-イソシアナト-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.94(4H, m), 2.64-2.67(2H, m), 3.00-3.09(4H, m), 3.40-3.45(2H, m), 3.93(2H, s), 6.44(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.63-6.66(2H, m), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.52(1H, brs).
5-{[1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.00(4H, m), 2.65-2.68(2H, m), 2.98-3.03(2H, m), 3.05-3.08(2H, m), 3.22-3.24(2H, m), 3.96(2H, s), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.94(1H, t, J=9.4Hz), 7.13(1H, d, J=7.2Hz), 7.22(1H, d, J=8.5Hz), 7.53(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90-2.00(4H, m), 2.64-2.68(2H, m), 3.02-3.07(4H, m), 3.35-3.37(2H, m), 3.95(2H, s), 6.44(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.79(1H, dd, J=10.5Hz, 7.6Hz), 6.94(1H, d, J=9.4Hz), 7.09(1H, dd, J=11.5Hz, 6.9Hz), 7.58(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.00(4H, m), 2.64-2.68(2H, m), 3.02-3.07(4H, m), 3.32-3.34(2H, m), 3.94(2H, s), 6.44(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92-6.95(2H, m), 7.05-7.08(2H, m), 7.57(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-イソシアナト-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89-1.98(4H, m), 2.65-2.68(2H, m), 2.91-2.94(2H, m), 2.98-3.03(2H, m), 3.27-3.29(2H, m), 3.74(3H, s), 3.90(2H, s), 5.24(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.76-6.78(2H, m), 6.81-6.87(2H, m), 6.90-6.95(1H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz).
8-フルオロ-5-({1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-イソシアナトピペリジン-4-イル}メトキシ)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90-1.99(4H, m), 2.65-2.68(2H, m), 2.91-2.94(2H, m), 3.09-3.14(2H, m), 3.45-3.48(2H, m), 3.74(3H, s), 3.90(2H, s), 5.24(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.76-6.78(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.6Hz, 9.0Hz), 7.04(1H, t, J=8.5Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.30(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.7Hz).
5-({1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-イソシアナトピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.01(4H, m), 2.65-2.68(2H, m), 2.92-2.95(2H, m), 3.05-3.10(2H, m), 3.37-3.40(2H, m), 3.74(3H, s), 3.92(2H, s), 5.24(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.76-6.78(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.7Hz, 9.0Hz), 7.13-7.16(3H, m), 7.48-7.51(1H, m), 7.63(1H, d, J=1.8Hz).
5-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90-1.95(4H, m), 2.65-2.68(2H, m), 2.92-2.94(2H, m), 2.99-3.05(2H, m), 3.26-3.28(2H, m), 3.74(3H, s), 3.90(2H, s), 5.24(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.2Hz, 3.2Hz), 6.75-6.78(2H, m), 6.80-6.87(3H, m), 6.96-7.00(1H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz).
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93-1.96(4H, m), 2.65-2.68(2H, m), 2.92-2.95(2H, m), 2.98-3.04(2H, m), 3.30-3.32(2H, m), 3.74(3H, s), 3.89(2H, s), 5.24(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.75-6.78(2H, m), 6.82-6.93(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz).
5-({1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-イソシアナトピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.94(4H, m), 2.65-2.68(2H, m), 2.91-2.97(4H, m), 3.04-3.09(2H, m), 3.74(3H, s), 3.90(2H, s), 5.24(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.78(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.38(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.61(1H, d, J=2.5Hz).
5-{[1-(2',4'-ジクロロ-2,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.00(4H, m), 2.66-2.69(2H, m), 2.92-2.95(2H, m), 3.08-3.13(2H, m), 3.45-3.48(2H, m), 3.75(3H, s), 3.91(2H, s), 5.24(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.76-6.79(3H, m), 6.85(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.98(1H, dd, J=12.4Hz, 6.8Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 7.24(1H, d, J=8.3Hz), 7.31(1H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 7.50(1H, d, J=2.1Hz).
5-{[1-(4'-クロロ-2,2',5-トリフルオロビフェニル-4-イル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.00(4H, m), 2.66-2.68(2H, m), 2.92-2.95(2H, m), 3.07-3.12(2H, m), 3.45-3.47(2H, m), 3.75(3H, s), 3.91(2H, s), 5.24(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.2Hz, 3.2Hz), 6.76-6.87(4H, m), 7.03-7.07(1H, m), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.22(2H, m), 7.28-7.32(1H, m).
8-クロロ-5-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.96(4H, m), 2.57-2.59(2H, m), 2.81-2.83(2H, m), 2.97-3.02(2H, m), 3.24-3.27(2H, m), 3.73(3H, s), 3.93(2H, s), 5.39(2H, s), 6.56(1H, d, J=8.9Hz), 6.73(2H, d, J=8.6Hz), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 7.16(1H, d, J=8.9Hz), 7.22(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.38(1H, d, J=2.5Hz).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90-1.97(4H, m), 2.57-2.59(2H, m), 2.80-2.83(2H, m), 3.00-3.05(2H, m), 3.31-3.34(2H, m), 3.73(3H, s), 3.92(2H, s), 5.39(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.72-6.74(2H, m), 6.91-6.95(1H, m), 7.05-7.08(4H, m), 7.16(1H, d, J=8.9Hz).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.91(4H, m), 2.56-2.59(2H, m), 2.80-2.83(2H, m), 3.12-3.14(2H, m), 3.39-3.44(2H, m), 3.73(3H, s), 3.91(2H, s), 5.38(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.71-6.75(2H, m), 6.86-6.92(2H, m), 7.06-7.09(2H, m), 7.15(1H, d, J=8.9Hz).
5-{[4-アミノ-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-{[4-イソシアナト-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(364mg)へ酢酸(4mL)と2規定塩酸(3.2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル;ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(305mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.68(2H, m), 1.90-1.95(2H, m), 2.64-2.67(2H, m), 2.88-2.91(2H, m), 3.06-3.16(4H, m), 3.71(2H, s), 3.74(3H, s), 5.24(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.78(2H, m), 6.80-6.94(3H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz).
5-({4-アミノ-1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68-1.71(2H, m), 1.93-1.98(2H, m), 2.65-2.67(2H, m), 2.89-2.92(2H, m), 3.14-3.18(2H, m), 3.23-3.25(2H, m), 3.73-3.75(5H, m), 5.24(2H, s),6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.78(2H, m), 6.84(1H, dd, 12.7Hz, 9.1Hz), 7.13-7.15(3H, m), 7.45-7.48(1H, m), 7.61(1H, d, J=1.8Hz).
5-({4-アミノ-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.69(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.64-2.67(2H, m), 2.88-2.91(2H, m), 3.19-3.24(2H, m), 3.30-3.33(2H, m), 3.72(2H, s), 3.74(3H, s), 5.24(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.78(2H, m), 6.84(1H, dd, 12.7Hz, 9.1Hz), 7.03(1H, t, 8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.28(1H, m), 7.32(1H, d, J=8.5Hz).
5-{[4-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.69(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.64-2.67(2H, m), 2.88-2.91(2H, m), 3.06-3.15(4H, m), 3.72(2H, s), 3.74(3H, s), 5.24(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.86(5H, m), 6.94-6.99(1H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz).
5-{[4-アミノ-1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.70(2H, m), 1.93-1.98(2H, m), 2.28(3H, s), 2.64-2.67(2H, m), 2.88-2.91(2H, m), 3.05-3.19(4H, m), 3.73(2H, s), 3.74(3H, s), 5.23(2H, s), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.81-6.92(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.6Hz).
5-({4-アミノ-1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.64(2H, m), 1.88-1.93(2H, m), 2.64-2.67(2H, m), 2.86-2.91(4H, m), 3.07-3.11(2H, m), 3.73(2H, s), 3.74(3H, s), 5.24(2H, s), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.75-6.77(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.2Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(1H, d, J=8.6Hz), 7.47-7.49(1H, m), 7.60(1H, d, J=2.5Hz).
5-{[4-アミノ-1-(2',4'-ジクロロ-2,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.70(2H, m), 1.93-1.98(2H, m), 2.65-2.68(2H, m), 2.89-2.92(2H, m), 3.17-3.22(2H, m), 3.30-3.33(2H, m), 3.73(2H, s), 3.74(3H, s), 5.24(2H, s), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.78(3H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.0Hz), 6.96(1H, dd, J=12.5Hz, 6.8Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 7.24(1H, d, J=8.3Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3Hz, 2.1Hz), 7.50(1H, d, J=2.1Hz).
5-{[4-アミノ-1-(4'-クロロ-2,2',5-トリフルオロビフェニル-4-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.70(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.65-2.68(2H, m), 2.89-2.91(2H, m), 3.17-3.22(2H, m), 3.30-3.32(2H, m), 3.72(2H, s), 3.74(3H, s), 5.24(2H, s), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.76-6.86(4H, m), 7.04(1H, dd, J=12.5Hz, 6.9Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.22(2H, m), 7.29-7.32(1H, m).
5-{[4-アミノ-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.69(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.56-2.58(2H, m), 2.77-2.79(2H, m), 3.06-3.14(4H, m), 3.74(3H, s), 3.76(2H, s), 5.38(2H, s), 6.58(1H, d, J=9.0Hz), 6.71-6.73(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, d, J=8.9Hz), 7.19(1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.37(1H, d, J=2.4Hz).
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.68(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.55-2.58(2H, m), 2.76-2.79(2H, m), 3.08-3.13(2H, m), 3.16-3.20(2H, m), 3.74(3H, s), 3.74(2H, s), 5.38(2H, s), 6.58(1H, d, J=9.0Hz), 6.71-6.74(2H, m), 6.90-6.94(1H, m), 7.03-7.09(4H,m), 7.15(1H, d, J=8.9Hz).
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.63(2H, m), 1.84-1.90(2H, m), 2.55-2.58(2H, m), 2.76-2.79(2H, m), 3.06-3.09(2H, m), 3.36-3.41(2H, m), 3.74(3H, s), 3.75(2H, s), 5.38(2H, s), 6.58(1H, d, J=9.0Hz), 6.72-6.74(2H, m), 6.85-6.90(2H, m), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, d, J=8.9Hz).
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42-1.47(11H, m), 2.11-2.13(2H, m), 2.53-2.56(2H, m), 2.76-2.78(2H, m), 3.02(2H, brs), 3.69(3H, s), 3.84(4H, brs), 5.17(2H, s), 6.41(1H, dd, J=9.2Hz, 2.7Hz), 6.70-6.77(3H, m), 7.07(2H, d, J=8.5Hz).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-イソシアナトピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(9H, s), 1.57-1.64(2H, m), 1.81-1.83(2H, m), 2.64-2.67(2H, m), 2.89-2.91(2H, m), 2.99-3.14(2H, br), 3.74(3H, s), 3.84(2H, s), 3.95-4.19(2H, br), 5.23(2H, s), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.75-6.78(2H, m), 6.84(1H,dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz).
5-[(4-アミノピペリジン-4-イル)メトキシ]-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-イソシアナトピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.18g)、酢酸(10mL)及び2規定塩酸(10mL)の混合液を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣へ水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール)で精製し、表記化合物(683mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50-1.53(2H, m), 1.69-1.77(2H, m), 2.63-2.66(2H, m), 2.87-2.92(4H, m), 2.98-3.03(2H, br), 3.67(2H, s), 3.74(3H, s), 5.23(2H, s), 6.50(1H,dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.8Hz, 9.1Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz).
5-{[4-アミノ-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.69(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.64-2.67(2H, m), 2.89-2.92(2H, m), 3.02-3.10(4H, m), 3.74-3.74(5H, m), 5.24(2H, s), 6.52(1H, dd, J=9.0Hz, 3.3Hz), 6.75-6.78(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 6.92-6.96(1H, m), 7.04-7.07(1H, m), 7.12-7.14(3H, m).
1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.91-2.07(4H, m), 2.04-2.46(1H, m), 2.66-2.71(2H, m), 3.30-3.33(2H, m), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 6.94(1H, d, J=8.7Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.36(1H, d, J=2.5Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.89-2.05(4H, m), 2.39-2.45(1H, m), 2.69-2.75(2H, m), 3.36-3.39(2H, m), 4.16(2H, q, J=7.1Hz), 6.84-6.88(1H, m), 7.01-7.05(2H, m).
8-フルオロ-2-メトキシ-5-[(メチルスルファニル)メトキシ]キノリン
参考例56と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.29(3H, s), 4.11(3H, s), 5.29(2H, s), 6.71(1H, dd, J=8.6Hz, 3.4Hz), 6.94(1H, d, J=9.1Hz), 7.23-7.27(1H, m), 8.39(1H, dd, J=9.1Hz, 1.7Hz).
8-クロロ-2-メトキシ-5-[(メチルスルファニル)メトキシ]キノリン
参考例56と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.29(3H, s), 4.14(3H, s), 5.30(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.5Hz), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.64(1H, d, J=8.4Hz), 8.41(1H, d, J=9.0Hz).
1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例59と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 1.89-1.94(2H, m), 2.48-2.50(2H, m), 2.84-2.89(2H, m), 3.25-3.27(2H, m), 4.10(3H, s), 4.16(2H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz), 6.58(1H, dd, J=8.6Hz, 3.3Hz), 6.92(1H, d, J=9.1Hz), 6.97(1H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.24(2H, m), 7.37(1H, d, J=2.4Hz), 8.32(1H, d, J=9.1Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例59と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20(3H, t, J=7.1Hz), 1.87-1.93(2H, m), 2.47-2.50(2H, m), 2.87-2.93(2H, m), 3.30-3.34(2H, m), 4.10(3H, s), 4.14(2H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz), 6.58(1H, dd, J=8.6Hz, 3.3Hz), 6.87-6.93(2H, m), 7.03-7.07(2H, m), 7.22(1H, dd, J=10.6Hz, 8.6Hz), 8.32(1H, dd, J=9.0Hz, 1.6Hz).
4-{[(8-クロロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20(3H, t, J=7.1Hz), 1.89-1.94(2H, m), 2.48-2.50(2H, m), 2.84-2.89(2H, m), 3.25-3.27(2H, m), 4.13(3H, s), 4.17(2H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz), 6.64(1H, d, J=8.5Hz), 6.92(1H, d, J=9.0Hz), 6.97(1H, d, J=8.7Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.37(1H, d, J=2.5Hz), 7.61(1H, d, J=8.4Hz), 8.34(1H, d, J=9.1Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-クロロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例79と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20(3H, t, J=7.1Hz), 1.87-1.93(2H, m), 2.47-2.50(2H, m), 2.88-2.93(2H, m), 3.30-3.34(2H, m), 4.13(3H, s), 4.16(2H, s), 4.21(2H, q, J=7.1Hz), 6.63(1H, d, J=8.5Hz), 6.87-6.93(2H, m), 7.03-7.07(2H, m), 7.61(1H, d, J=8.4Hz), 8.34(1H, d, J=9.1Hz).
1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.80-1.86(2H, m), 2.29-2.32(2H, m), 2.88-2.86(2H, m), 3.19-3.21(2H, m), 4.00(3H, s), 4.25(2H, s), 6.90(1H, dd, J=8.7Hz, 3.3Hz), 7.11(1H,d, J=9.1Hz), 7.19(1H, d, J=8.7Hz), 7.35(1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.44(1H, dd, J=10.9Hz, 8.7Hz), 7.54(1H, d, J=2.5Hz), 8.31(1H, dd, J=9.1Hz, 1.5Hz), 12.77(1H, brs).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89-1.95(2H, m), 2.47-2.50(2H, m), 2.90-2.94(2H, m), 3.31-3.33(2H, m), 4.09(3H, s), 4.16(2H, s), 6.55(1H, dd, J=8.6Hz, 3.2Hz), 6.78(1H, d, J=9.1Hz), 7.84-6.87(1H, m), 7.03-7.06(2H, m), 7.20(1H, dd, J=10.5Hz, 8.7Hz), 8.22(1H, d, J=9.1Hz).
4-{[(8-クロロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.81-1.86(2H, m), 2.29-2.32(2H, m), 2.82-2.86(2H, m), 3.19-3.21(2H, m), 4.04(3H, s), 4.28(2H, s), 6.98(1H, dd, J=8.6Hz), 7.12(1H, d, J=9.0Hz), 7.19(1H, d, J=8.7Hz), 7.35(1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.54(1H, d, J=2.5Hz),7.76(1H, d, J=8.5Hz), 8.34(1H, d, J=9.0Hz), 12.79(1H, brs).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-クロロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
参考例93と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.80-1.85(2H, m), 2.28-2.30(2H, m), 2.84-2.88(2H, m), 3.26-3.30(2H, m), 4.04(3H, s), 4.25(2H, s), 6.97(1H, d, J=8.6Hz), 7.07-7.18(3H, m), 7.33(1H, dd, J=12.4Hz, 2.4Hz), 7.76(1H, d, J=8.5Hz), 8.34(1H, d, J=9.0Hz), 12.80(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-2-メトキシキノリン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.03-2.08(4H, m), 3.03-3.08(2H, m), 3.29-3.31(2H, m), 4.10(2H, s), 4.12(3H, s), 6.62(1H, dd, J=8.6Hz, 3.3Hz), 6.97(1H, d, J=9.1Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.22-7.24(2H, m), 7.39(1H, d, J=2.5Hz), 8.42(1H, dd, J=9.1Hz, 1.5Hz).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-2-メトキシキノリン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.99-2.07(4H, m), 3.06-3.11(2H, m), 3.35-3.38(2H, m), 4.09(2H, s), 4.12(3H, s), 6.61(1H, dd, J=8.6Hz, 3.3Hz), 6.94-6.98(2H, m), 7.06-7.09(2H, m), 7.22-7.26(1H, m), 8.41(1H, dd, J=9.1Hz, 1.6Hz).
8-クロロ-5-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-2-メトキシキノリン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.00-2.08(4H, m), 3.03-3.08(2H, m), 3.29-3.31(2H, m), 4.12(2H, s), 4.15(3H, s), 6.67(1H, d, J=8.5Hz), 6.97(1H, d, J=9.0Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.64(1H, d, J=8.4Hz), 8.44(1H, d, J=9.0Hz).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-2-メトキシキノリン
参考例134と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.99-2.07(4H, m), 3.06-3.11(2H, m), 3.35-3.38(2H, m), 4.10(2H, s), 4.15(3H, s), 6.67(1H, d, J=8.5Hz), 6.94-6.98(2H, m), 7.06-7.09(2H, m), 7.64(1H, d, J=8.4Hz), 8.44(1H, d, J=9.0Hz).
4-{[(8-クロロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-アミン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41(2H, brs), 1.76-1.78(2H, m), 2.02-2.08(2H, m), 3.10-3.18(4H, m), 3.94(2H, s), 4.15(3H, s), 6.69(1H, d, J=8.5Hz), 6.94(1H, d, J=9.0Hz),
7.04(1H, d, J=8.7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.38(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(1H, d, J=8.6Hz), 8.42(1H, d, J=9.0Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-クロロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-アミン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(2H, brs), 1.75-1.77(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 3.14-3.25(4H, m), 3.92(2H, s), 4.15(3H, s), 6.68(1H, d, J=8.5Hz), 6.93-6.96(2H, m), 7.04-7.07(2H, m), 7.63(1H, d, J=8.4Hz), 8.41(1H, d, J=9.0Hz).
1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-アミン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42(2H, brs), 1.75-1.78(2H, m), 2.02-2.08(2H, m), 3.09-3.18(4H, m), 3.93(2H, s), 4.12(3H, s), 6.63(1H, dd, J=8.6Hz, 3.3Hz), 6.94(1H, d, J=9.1Hz), 7.03(1H, d, J=8.6Hz), 7.19-7.26(2H, m), 7.38(1H, d, J=2.4Hz), 8.40(1H, dd, J=9.0Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-アミン
参考例161と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(2H, brs), 1.75-1.77(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 3.14-3.25(4H, m), 3.91(2H, s), 4.12(3H, s), 6.62(1H, dd, J=8.6Hz, 3.4Hz), 6.93-6.96(2H,m), 7.04-7.07(2H, m), 7.23(1H, dd, J=10.6Hz, 8.6Hz), 8.39(1H, dd, J=9.1Hz, 1.5Hz).
8-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
マイクロウェーブ反応用チューブに1-ブロモ-2,5-ジクロロ-4-フルオロベンゼン(1.00g)、ナトリウム tert-ブトキシド(0.473g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.038g)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.077g)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.590mL)及びトルエン(3mL)を加えて封管し、マイクロウェーブを130℃で1時間照射した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し表記化合物(845mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.05(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 7.07(1H, d, J=7.5Hz), 7.19(1H, d, J=8.5Hz).
8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例196と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88(4H, t, J=5.5Hz), 3.14(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.88(1H, t, J=9.0Hz), 7.01-7.05(2H, m).
8-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例196と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=6.0Hz), 3.09(4H, t, J=6.0Hz), 4.00(4H, s), 6.84(1H, d, J=10.5Hz), 7.38(1H, d, J=8.0Hz).
8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例196と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83(4H, t, J=5.5Hz), 3.23(4H, t, J=5.5Hz), 3.99(4H, s), 6.83-6.89(2H, m).
8-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例196と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86(4H, t, J=5.5Hz), 3.24(4H, t, J=5.5Hz), 4.01(4H, s), 6.91-6.95(2H, m), 7.13-7.16(1H, m).
8-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例196と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87(4H, t, J=6.0Hz), 3.15(4H, t, J=6.0Hz), 4.00(4H, s), 6.73(1H, dd, J=10.5Hz, 7.5Hz), 7.06(1H, dd, J=11.5Hz, 7.0Hz).
8-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
窒素雰囲気下、3-ブロモ-4-クロロニトロベンゼン(3.05g)、ナトリウム tert-ブトキシド(1.49g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.118g)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.241g)及び1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(1.86mL)にトルエン(24mL)を加え、90〜110℃で18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し表記化合物(346mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93(4H, t, J=5.5Hz), 3.20(4H, t, J=5.5Hz), 4.02(4H, s), 7.50(1H, d, J=8.5Hz), 7.82(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.91(1H, d, J=2.5Hz).
8-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例196と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.78-1.86(4H, m), 2.31(3H, s), 2.93-2.97(2H, m), 3.41-3.46(2H, m), 3.99-4.02(4H, m), 7.05(1H, d, J=2.5Hz), 7.16(1H, d, J=2.5Hz).
8-[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例196と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91(4H, t, J=5.5Hz), 3.13(4H, t, J=5.5Hz), 4.01(4H, s), 6.82(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 6.89(1H, d, J=2.5Hz), 7.35(1H, d, J=9.0Hz).
8-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
窒素雰囲気下、5-ブロモ-2-クロロトルエン(2.19mL)、ナトリウム tert-ブトキシド(1.85g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.147g)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.300g)及び1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(2.31mL)にトルエン(24mL)を加え、3時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し表記化合物(4.28g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83(4H, t, J=5.5Hz), 2.32(3H, s), 3.28(4H, t, J=5.5Hz), 3.99(4H, s), 6.70(1H, dd, J=8.5Hz, 3.0Hz), 6.80(1H, d, J=3.0Hz), 7.17(1H, d, J=8.5Hz).
2-クロロ-5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)安息香酸エチル
窒素雰囲気下、エチル 5-ブロモ-2-クロロベンゾエート(2.12mL)、炭酸セシウム (12.2g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.114g)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.233g)及び1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(1.79mL)にトルエン(24 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し表記化合物 (852mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40(3H, t, J=7.5Hz), 1.83(4H, t, J=5.5Hz), 3.33(4H, t, J=5.5Hz), 3.99(4H, s), 4.39(2H, q, J=7.5Hz), 6.95(1H, dd, J=8.5Hz, 3.5Hz), 7.27(1H, d, J=8.5Hz), 7.32(1H, d, J=3.5Hz).
8-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
ナスフラスコに1-ブロモ-4-エトキシ-2-フルオロベンゼン(758mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(31.7mg)、2',4',6'-トリイソプロピル-2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-1,1'-ビフェニル(X-PHOS)(39.6mg)、ナトリウム tert-ブトキシド(499mg)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.50mL)を入れ、窒素置換した後、トルエン(3.8mL)を加え、100℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し表記化合物(310mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(3H, t, J=7.5Hz), 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.08(4H, t, J=5.5Hz), 3.97(2H, q, J=7.5Hz), 4.00(4H, s), 6.59(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz),
6.63(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz).
8-[2-クロロ-4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
8-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(803mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(6.5mL)溶液にN-クロロコハク酸イミド(451mg)を加え、室温で45時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し表記化合物(726mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(6H, d, J=7.0Hz), 1.90(4H, t, J=5.5Hz), 2.83(1H, sep, J=7.0Hz), 3.09(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.99(1H, d, J=8.5Hz), 7.05(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.22(1H, d, J=2.0Hz).
8-(2-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例207と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.02(3H, t, J=7.0Hz), 1.74-1.81(2H, m), 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.08(4H, t, J=5.5Hz), 3.85(2H, t, J=6.5Hz), 3.99(4H, s), 6.59(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.64(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz).
8-(2-クロロ-4-エチルフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例208と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 1.90(4H, t, J=5.5Hz), 2.57(2H, q, J=7.5Hz), 3.09(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.03(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.20(1H, d, J=2.0Hz).
8-(2-クロロ-4-プロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例208と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.92(3H, t, J=7.5Hz), 1.60(2H, sext, J=7.5Hz), 1.90(4H, t,J=5.5Hz), 2.50(2H, t, J=7.5Hz), 3.09(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.00(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.18(1H, d, J=2.0Hz).
8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例208と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84(4H, t, J=5.5Hz), 3.21(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.98(1H, dd, J=11.0Hz, 2.0Hz), 7.18(1H, dd, J=2.0Hz, 1.5Hz).
8-(4-ブトキシ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例207と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.96(3H, t, J=7.5Hz), 1.43-1.51(2H, m), 1.71-1.76(2H, m), 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.08(4H, t, J=5.5Hz), 3.89(2H, t, J=6.5Hz), 4.00(4H, s), 6.59(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.64(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz).
8-[2-フルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例207と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.08(4H, t, J=5.5Hz), 3.99(4H, s), 4.43(1H, sep, J=6.0Hz), 6.58(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.62(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.90(1H, t, J=9.0Hz).
8-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例208と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90(4H, t, J=5.5Hz), 3.10(4H, t, J=5.5Hz), 4.01(4H, s), 7.04(1H, d, J=9.0Hz), 7.07-7.09(1H, m), 7.26(1H, d, J=2.5Hz).
8-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例207と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.16(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.92-6.97(3H, m).
8-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例207と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.08(4H, t, J=5.5Hz), 3.76(3H, s), 4.00(4H, s), 6.60(1H, ddd, J=9.0Hz, 2.5Hz, 1.0Hz), 6.65(1H, dd, J=13.5Hz, 2.5Hz),
6.93(1H, t, J=9.0Hz).
8-[2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例208と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.92(4H, m), 3.09-3.12(4H, m), 4.01(4H, s), 6.98(1H, d, J=1.0Hz), 7.46(1H, s).
8-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.19(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.75-6.80(2H, m), 7.00(1H, dd, J=12.0Hz, 9.0Hz).
8-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.08(4H, t, J=5.5Hz), 3.99(4H, s), 5.00(2H, s), 6.60(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.72(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 7.31-7.34(1H, m), 7.37-7.42(4H, m).
8-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.08(4H, t, J=5.5Hz), 3.44(3H, s), 3.71-3.73(2H, m), 3.99(4H, s), 4.05-4.07(2H, m), 6.63(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.68(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.91(1H, t, J=9.0Hz).
8-(2-ブロモ-5-エトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例207と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.49(3H, t, J=7.5Hz), 1.92(4H, t, J=5.5Hz), 3.22(4H, t, J=5.5Hz), 4.02(4H, s), 4.15(2H, q, J=7.5Hz), 6.61(1H, s), 8.18(1H, s).
8-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例208と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.89(4H, m), 3.15-3.18(4H, m), 4.01(4H, s), 6.87(1H, d, J=9.0Hz), 7.13(1H, d, J=11.5Hz).
8-(4-エトキシ-2,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42(3H, t, J=7.0Hz), 1.88(4H, t, J=5.5Hz), 3.07(4H, t, J=5.5Hz), 3.99(4H, s), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 6.71(1H, dd, J=13.0Hz, 7.5Hz), 6.76(1H, dd, J=13.0Hz, 8.0Hz).
8-[4-(エトキシメチル)-2-フルオロフェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.16(4H, t, J=5.5Hz), 3.52(2H, q, J=7.0Hz), 4.00(4H, s), 4.41(2H, s), 6.93(1H, t, J=8.0Hz), 7.00-7.05(2H, m).
8-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83(4H, t, J=5.5Hz), 3.18(4H, t, J=5.5Hz), 3.74(3H, s), 3.99(4H, s), 6.38-6.44(2H, m).
2-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2,5-ジフルオロフェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88(4H, t, J=5.5Hz), 2.33(6H, s), 2.72(2H, t, J=6.0Hz), 3.08(4H, t, J=5.5Hz), 3.99(4H, s), 4.06(2H, t, J=6.0Hz), 6.72-6.78(2H, m).
8-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例196と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.84(4H, m), 2.32(3H, s), 3.14(4H, brs), 4.00(4H, s),6.81-6.88(1H, m), 6.93-6.98(2H, m).
8-(4-エトキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 1.84(4H, t, J=5.5Hz), 3.26(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 4.19(2H, q, J=7.0Hz).
8-{2-フルオロ-4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.08(4H, t, J=5.5Hz), 3.39(3H, s), 3.56-3.58(2H, m), 3.70-3.72(2H, m), 3.83(2H, t, J=5.0Hz), 3.99(4H, s), 4.08(2H, t, J=5.0Hz), 6.61(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.67(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz),
6.91(1H, t, J=9.0Hz).
8-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88(4H, t, J=5.5Hz), 2.29(3H, s), 3.13(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.80(1H, d, J=9.0Hz), 7.02(1H, d, J=12.0Hz).
8-(4-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 1.90(4H, t, J=5.5Hz), 3.11(4H, t, J=5.5Hz), 3.83(3H, s), 4.00(4H, s), 4.02(2H, q, J=7.0Hz), 6.61(1H, d, J=8.5Hz), 6.65(1H, d, J=13.5Hz).
8-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.38(3H, t, J=7.0Hz), 1.83(4H, t, J=5.5Hz), 3.17(4H, t, J=5.5Hz), 3.94(2H, q, J=7.0Hz), 3.99(4H, s), 6.36-6.42(2H, m).
8-[2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.09(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 4.12-4.19(2H, m), 4.67-4.78(2H, m), 6.63(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.68(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz).
2-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-3-フルオロフェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 2.32(6H, s), 2.70(2H, t, J=6.0Hz), 3.08(4H, t, J=5.5Hz), 3.99(4H, s), 4.00(2H, t, J=6.0Hz), 6.62(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.67(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.91(1H, t, J=9.0Hz).
8-[2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.10(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 4.29(2H, q, J=8.0Hz), 6.65(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.71(1H, dd, J=13.0Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz).
8-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90(4H, t, J=5.5Hz), 3.27(4H, t, J=5.5Hz), 4.01(4H, s), 6.68(1H, d, J=2.0Hz), 7.02(1H, dd, J=9.0Hz, 2.0Hz), 7.14(1H, d, J=2.0Hz), 7.38(1H, d, J=9.0Hz), 7.56(1H, d, J=2.0Hz).
6-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)キノキサリン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.57(4H, t, J=5.5Hz), 4.02(4H, s), 7.30(1H, d, J=3.0Hz), 7.55(1H, dd, J=9.5Hz, 3.0Hz), 7.92(1H, d, J=9.5Hz), 8.58(1H, d, J=2.0Hz), 8.68(1H, d, J=2.0Hz).
8-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例206と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89(4H, t, J=5.5Hz), 3.13(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.43(1H, t, J=74.0Hz), 6.78-6.88(2H, m), 6.94(1H, t, J=9.0Hz).
8-[4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例206と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83(4H, t, J=5.5Hz), 3.23(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.44(1H, t, J=73.0Hz), 6.64-6.70(2H, m).
8-[2-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例208と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90(4H, t, J=5.5Hz), 2.45(3H, s), 3.09(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 6.99(1H, d, J=8.5Hz), 7.12(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.20(1H, d, J=2.0Hz).
8-[4-(エチルスルファニル)-2,6-ジフルオロフェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例196と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.31(3H, t, J=7.5Hz), 1.83(4H, t, J=5.5Hz), 2.89(2H, q, J=7.5Hz), 3.24(4H, t, J=5.5Hz), 3.99(4H, s), 6.77-6.83(2H, m).
8-[2,6-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83(4H, t, J=5.5Hz), 3.19(4H, t, J=5.5Hz), 4.00(4H, s), 4.27(2H, q, J=8.0Hz), 6.45-6.50(2H, m).
1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
8-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(845 mg)のアセトン(20 mL)溶液に5規定塩酸(10 mL)を加え、3時間加熱還流した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(556mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.64(4H, t, J=6.0Hz), 3.29(4H, t, J=6.0Hz), 7.08(1H, d, J=7.0Hz), 7.25(1H, d, J=8.5Hz).
1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.65(4H, t, J=6.0Hz), 3.32(4H, t, J=6.0Hz), 6.86(1H, d, J=10.0Hz), 7.44(1H, d, J=7.5Hz).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58(4H, t, J=6.0Hz), 3.46(4H, t, J=6.0Hz), 6.89-6.95(2H, m).
1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61(4H, t, J=6.0Hz), 3.46(4H, dt, J=1.5Hz, 6.0Hz), 6.92-7.04(2H, m), 7.20-7.22(1H, m).
1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.40(4H, t, J=6.0Hz), 6.77(1H, dd, J=10.5Hz, 7.5Hz), 7.12(1H, dd, J=11.5Hz, 7.0Hz).
1-[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.66(4H, t, J=6.0Hz), 3.36(4H, t, J=6.0Hz), 6.89(1H, d, J=1.0Hz), 6.90(1H, dd, J=9.0Hz, 1.0Hz), 7.41(1H, d, J=9.0Hz).
1-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン
8-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(346mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に5規定塩酸(2mL)を加え、室温で13時間攪拌した。反応液を濃縮した後、5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(229mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.69(4H, t, J=6.0Hz), 3.43(4H, t, J=6.0Hz), 7.57(1H, d, J=9.0Hz), 7.90(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 7.92(1H, d, J=2.5Hz).
1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)ピペリジン-4-オン
8-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(2.26g)のテトラヒドロフラン(46mL)溶液に5規定塩酸(23mL)を加え、室温で14時間、70℃で3時間攪拌した。反応液を濃縮した後、5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(1.58 g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.35(3H, s), 2.55(4H, t, J=6.0Hz), 3.56(4H, t, J=6.0Hz), 6.74(1H, dd, J=8.5Hz, 3.0Hz), 6.83(1H, d, J=3.0Hz), 7.23(1H, d, J=8.5Hz).
2-クロロ-5-(4-オキソピペリジン-1-イル)安息香酸エチル
参考例250と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 2.57(4H, t, J=6.0Hz), 3.61(4H, t, J=6.0Hz), 4.41(2H, q, J=7.0Hz), 6.99(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 7.33(1H, d, J=9.0Hz), 7.35(1H, d, J=3.0Hz).
1-[2-クロロ-4-(プロパン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(6H, d, J=7.0Hz), 2.64(4H, t, J=6.0Hz), 2.86(1H, sep, J=7.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 6.99(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.27(1H, d, J=2.0Hz).
1-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.37(3H, s), 2.53-2.63(4H, m), 3.22-3.27(2H, m), 3.59-3.64(2H, m), 7.10-7.12(1H, m), 7.21(1H, d, J=2.5Hz).
1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 6.62(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.67(1H, dd,J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz).
1-(2-フルオロ-4-プロポキシフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.03(3H, t, J=7.5Hz), 1.76-1.83(2H, m), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 3.87(2H, t, J=6.5Hz), 6.62(1H, ddd, J=8.5Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.68(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=8.5Hz).
1-(2-クロロ-4-エチルフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.5Hz), 2.59(2H, q, J=7.5Hz), 2.64(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.06(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.25(1H, d, J=2.0Hz).
1-(2-クロロ-4-プロピルフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.62(2H, sext, J=7.5Hz), 2.52(2H, t,J=7.5Hz), 2.64(4H, t, J=6.0Hz), 3.32(4H, t, J=6.0Hz), 6.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.03(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.23(1H, d, J=2.0Hz).
1-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.60(4H, t, J=6.0Hz), 3.43(4H, dt, J=1.0Hz, 6.0Hz), 7.02(1H, dd, J=11.0Hz, 2.0Hz), 7.24(1H, t, J=2.0Hz).
1-(4-ブトキシ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.97(3H, t, J=7.5Hz), 1.44-1.52(2H, m), 1.72-1.78(2H, m), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 3.90(2H, t, J=6.5Hz), 6.62(1H, ddd, J=9.0Hz, 2.5Hz, 1.0Hz), 6.67(1H, dd, J=13.5Hz, 2.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz).
1-[2-フルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.32(6H, d, J=6.0Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 4.45(1H, sep, J=6.0Hz), 6.61(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.66(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz).
1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.65(4H, t, J=6.0Hz), 3.33(4H, t, J=6.0Hz), 7.06(1H, d, J=9.0Hz), 7.12(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 7.32(1H, d, J=2.5Hz).
1-[2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.65(4H, t, J=6.0Hz), 3.34(4H, t, J=6.0Hz), 6.98(1H, d, J=1.0Hz), 7.53(1H, s).
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63(4H, t, J=6.0Hz), 3.40(4H, t, J=6.0Hz), 6.96-7.02(3H, m).
1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 3.77(3H, s), 6.63(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.68(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.95(1H, t, J=9.0Hz).
1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 5.02(2H, s), 6.70(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.76(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.32-7.36(1H, m), 7.37-7.43(4H, m).
1-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 3.45(3H, s), 3.73-3.74(2H, m), 4.06-4.08(2H, m), 6.66(1H, ddd, J=9.0Hz, 2.5Hz, 1.0Hz), 6.72(1H, dd, J=13.5Hz, 2.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz).
1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63(4H, t, J=6.0Hz), 3.42(4H, t, J=6.0Hz), 6.91(1H, dd, J=8.0Hz, 1.0Hz), 7.20(1H, d, J=11.5Hz).
1-(2-ブロモ-5-エトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-オン
8-(2-ブロモ-5-エトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(2.70g)のテトラヒドロフラン(54mL)溶液に2規定塩酸(54mL)を加え、室温で64時間、70℃で6時間攪拌した後、アセトン(80mL)と5規定塩酸(40mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(662mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50(3H, t, J=7.0Hz), 2.69(4H, t, J=6.0Hz), 3.44(4H, t, J=6.0Hz), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 6.63(1H, s), 8.21(1H, s).
1-(4-エトキシ-2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 2.61(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 6.75(1H, dd, J=13.0Hz, 8.0Hz), 6.76(1H, dd, J=12.5Hz, 8.0Hz).
1-[4-(エトキシメチル)-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-オン
8-[4-(エトキシメチル)-2-フルオロフェニル]-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(1.19 g)のエタノール/水(12-1.2 mL)溶液にシュウ酸(1.81g)を加え、6時間加熱還流した。反応液に水を加えた後、5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(756mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.40(4H, t, J=6.0Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 4.43(2H, s), 6.95(1H, t, J=8.5Hz), 7.05(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.09(1H, dd, J=13.0Hz, 2.0Hz).
1-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.57(4H, t, J=6.0Hz), 3.40(4H, t, J=6.0Hz), 3.76(3H, s), 6.42-6.48(2H, m).
1-{4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2,5-ジフルオロフェニル}ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.34(6H, s), 2.61(4H, t, J=6.0Hz), 2.74(2H, t, J=5.5Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 4.08(2H, t, J=5.5Hz), 6.74-6.81(2H, m).
1-(4-エトキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 2.59(4H, t, J=6.0Hz), 3.48(4H, t, J=6.0Hz), 4.23(2H, q, J=7.0Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)ピペリジン-4-オン
8-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(3.46g)のN,N-ジメチルホルムアミド(28mL)溶液にN-クロロコハク酸イミド(2.57g)を加え、室温で77時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、8-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンと表記化合物の混合物を得た(1.9g)。上記混合物にテトラヒドロフラン(40mL)と2規定塩酸(20L)を加え、室温で13時間、70℃で6時間攪拌した。反応液を濃縮後、5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し表記化合物(307mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.38(3H, s), 2.53-2.59(4H, m), 3.32-3.37(4H, m), 6.92(1H, dd, J=11.5Hz, 2.0Hz), 7.00-7.02(1H, m).
1-{2-フルオロ-4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 3.40(3H, s), 3.57-3.59(2H, m), 3.71-3.72(2H, m), 3.84(2H, t, J=5.0Hz), 4.10(2H, t, J=5.0Hz), 6.64(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.71(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.31(3H, s), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.37(4H, t, J=6.0Hz), 6.82(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=12.0Hz).
1-(4-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.34(4H, t, J=6.0Hz), 3.85(3H, s), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 6.60(1H, d, J=8.5Hz), 6.69(1H, d, J=13.0Hz).
1-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 2.57(4H, t, J=6.0Hz), 3.39(4H, t, J=6.0Hz), 3.96(2H, q, J=7.0Hz), 6.40-6.46(2H, m).
1-[2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.32(4H, t, J=6.0Hz), 4.14-4.21(2H, m), 4.68-4.79(2H, m), 6.66(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.72(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz).
1-{4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-フルオロフェニル}ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.33(6H, s), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 2.71(2H, t, J=5.5Hz), 3.31(4H, t, J=6.0Hz), 4.01(2H, t, J=5.5Hz), 6.65(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.71(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz).
1-[2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.33(4H, t, J=6.0Hz), 4.31(2H, q, J=8.0Hz), 6.68(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.75(1H, dd, J=13.0Hz, 3.0Hz), 6.96(1H, t, J=9.0Hz).
1-(キノキサリン-6-イル)ピペリジン-4-オン
参考例271と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.64(4H, t, J=6.0Hz), 3.84(4H, t, J=6.0Hz), 7.36(1H, d, J=3.0Hz), 7.57(1H, dd, J=9.5Hz, 3.0Hz), 8.00(1H, d, J=9.5Hz), 8.63(1H, d, J=2.0Hz), 8.72(1H, d, J=2.0Hz).
1-(1-ベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.54(4H, t, J=6.0Hz), 6.70(1H, dd, J=2.5Hz, 0.5Hz), 7.05(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 7.17(1H, dd, J=2.5Hz, 0.5Hz), 7.43(1H, d, J=9.0Hz), 7.60(1H, d, J=2.5Hz).
1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63(4H, t, J=6.0Hz), 3.37(4H, t, J=6.0Hz), 6.46(1H, t, J=73.5Hz), 6.88(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 6.92(1H, dd, J=12.5Hz, 2.5Hz), 6.97(1H, t, J=9.0Hz).
1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル]ピペリジン-4-オン
参考例244と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.59(4H, t, J=6.0Hz), 3.45(4H, t, J=6.0Hz), 6.47(1H, t, J=72.5Hz), 6.70-6.76(2H, m).
1-[2-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例271と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.47(3H, s), 2.64(4H, t, J=6.0Hz), 3.31(4H, t, J=6.00Hz), 6.99(1H, d, J=8.5Hz), 7.15(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.32(1H, d, J=2.0Hz).
1-[4-(エチルスルファニル)-2,6-ジフルオロフェニル]ピペリジン-4-オン
参考例271と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.33(3H, t, J=7.5Hz), 2.58(4H, t, J=6.0Hz), 2.92(2H, q, J=7.5Hz), 3.45(4H, t, J=6.0Hz), 6.80-6.86(2H, m).
1-[2,6-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58(4H, t, J=6.0Hz), 3.41(4H, t, J=6.0Hz), 4.30(2H, q, J=8.0Hz), 6.49-6.55(2H, m).
1-ブロモ-4-エトキシ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン
4-ブロモ-5-フルオロ-2-ニトロフェノール(5.14g)と炭酸カリウム(6.02g)のアセトニトリル(100mL)懸濁液にヨウ化エチル(2.29mL)を加え、4時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(4.73 g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50(3H, t, J=7.0Hz), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 6.86(1H, d, J=10.0Hz), 8.14(1H, d, J=7.0Hz).
4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル エチル エーテル
参考例290と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(3H, t, J=7.0Hz), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 6.76(1H, dd, J=9.5Hz, 7.0Hz), 7.25(1H, dd, J=10.5Hz, 7.0Hz).
1-ブロモ-4-(エトキシメチル)-2-フルオロベンゼン
(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メタノール(2.19 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(22mL)溶液に水素化ナトリウム(油中55%)(0.282g)を加え、室温で1.5時間攪拌した後、ヨウ化エチル(1.12mL)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を5規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(1.28g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 4.45(2H, s), 7.00(1H, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz), 7.13(1H, dd, J=9.5Hz, 1.5Hz), 7.50(1H, dd, J=8.0Hz,7.0Hz).
2-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン
4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール(4.44g)と炭酸カリウム(9.69g)のアセトニトリル(90mL)懸濁液にヨウ化ナトリウム(4.14g)と2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩(3.98g)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を5規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)にて精製し、表記化合物(2.11g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.39(6H, s), 2.83(2H, t, J=5.5Hz), 4.13(2H, t, J=5.5Hz), 6.75-6.80(1H, m), 7.21-7.27(1H, m).
1-ブロモ-4-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシベンゼン
参考例290と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(3H, t, J=7.0Hz), 3.84(3H, s), 4.05(2H, q, J=7.0Hz), 6.70(1H, d, J=10.0Hz), 6.96(1H, d, J=6.5Hz).
4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル エチル エーテル
参考例290と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 3.99(2H, q, J=7.0Hz), 6.50-6.54(2H, m).
硫化エチル 4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル
参考例290と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.35(3H, t, J=7.5Hz), 2.96(2H, q, J=7.5Hz), 6.84-6.87(2H, m).
4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル 2,2,2-トリフルオロエチル エーテル
参考例290と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 4.33(2H, q, J=8.0Hz), 6.59-6.62(2H, m).
4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-フルオロエトキシ)アニリン
参考例292と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.73(2H, brs), 4.15-4.23(2H, m), 4.69-4.81(2H, m), 6.41(1H, d, J=8.0Hz), 7.02(1H, d, J=10.5Hz).
4-クロロ-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリン
参考例290と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.78(2H, brs), 4.32(2H, q, J=8.0Hz), 6.46(1H, d, J=8.0Hz),
7.04(1H, d, J=10.5Hz).
4-クロロ-5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-フルオロアニリン
参考例292と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.36(6H, s), 2.76(2H, t, J=6.0Hz), 3.72(2H, brs), 4.03(2H,t, J=6.0Hz), 6.39(1H, d, J=8.0Hz), 7.01(1H, d, J=10.5Hz).
4-クロロ-5-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-フルオロアニリン
参考例292と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.70(2H, brs), 5.02(2H, s), 6.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.04(1H,d, J=10.5Hz), 7.34-7.39(4H, m).
4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)アニリン
参考例292と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.47(3H, s), 3.72(2H, brs), 3.76(2H, t, J=5.0Hz), 4.09(2H,t, J=5.0Hz), 6.42(1H, d, J=8.0Hz), 7.01(1H, d, J=10.0Hz).
4-クロロ-2-フルオロ-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エトキシ]アニリン
参考例292と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.73(2H, brs), 4.26-4.31(4H, m), 6.45(1H, d, J=8.0Hz), 6.90-6.92(2H, m), 6.96-7.01(2H, m), 7.02(1H, d, J=10.0Hz).
4-クロロ-2-フルオロ-5-プロピルアニリン
窒素雰囲気下、1-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼン(1.40g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.318g)及び炭酸ナトリウム(1.75g)、トランス-プロペニルボロン酸(0.945g)の1,4-ジオキサン-水(30-6mL)溶液を100℃で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(E)-4-クロロ-2-フルオロ-5-(1-プロペニル)アニリンを得た。窒素雰囲気下、白金-炭素(56%含水) (140mg)に上記得られた化合物のエタノール(14mL)溶液を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(405mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.95(3H, t, J=7.0Hz), 1.55-1.63(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.5Hz), 3.64(2H, brs), 6.61(1H, d, J=9.5Hz), 6.98(1H, d, J=11.0Hz).
1-クロロ-2-エテニル-5-フルオロ-4-ニトロベンゼン
窒素雰囲気下、1-ブロモ-2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼン(4.14g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.941g)、炭酸ナトリウム(5.18g)及びビニルボロン酸ピナコールエステル(5.95 mL)の1,4-ジオキサン-水(80-16mL)溶液を100℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(3.20g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 5.57(1H, d, J=11.0Hz), 5.85(1H, d, J=17.0Hz), 7.00(1H, J=17.0Hz, 11.0Hz), 7.35(1H, dd, J=10.0Hz), 8.28(1H, d, J=8.0Hz).
4-クロロ-5-エチル-2-フルオロアニリン
窒素雰囲気下、白金-炭素(56%含水)(150mg)のエタノール懸濁液に1-クロロ-2-エテニル-5-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.49g)のエタノール溶液を加えた後、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物を(929mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.17(3H, t, J=7.5Hz), 2.62(2H, q, J=7.5Hz), 3.65(2H, brs),6.63(1H, d, J=9.5Hz), 6.98(1H, d, J=10.5Hz).
2-(2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)エタノール
窒素雰囲気下、1-クロロ-2-エテニル-5-フルオロ-4-ニトロベンゼン(3.69g)のテトラヒドロフラン(70 mL)溶液に1M ボラン-テトラヒドロフラン錯体溶液(18.3mL)を加え、室温で10時間攪拌した後、反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(0.925g)及び30%過酸化水素水(2.26mL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(1.08g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.51(1H, t, J=5.0Hz), 3.05(2H, t, J=6.5Hz), 3.93-3.96(2H, m), 7.36(1H, J=10.0Hz), 8.08(1H, d, J=8.0Hz).
5-エトキシ-2,4-ジフルオロアニリン
参考例292と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 3.54(2H, brs), 4.02(2H, q, J=7.0Hz),6.41(1H, t, J=8.5Hz), 6.80(1H, t, J=10.5Hz).
4-クロロ-2-フルオロ-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]アニリン
参考例306と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.08(2H, t, J=7.0Hz), 3.70(2H, brs), 4.10(2H, t, J=7.0Hz),6.73(1H, d, J=9.0Hz), 6.83(2H, dd, J=9.5Hz, 4.0Hz), 6.96(2H, t, J=9.5Hz), 7.03(1H, d, J=10.5Hz).
4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエチル)アニリン
参考例292と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.88(2H, t, J=7.0Hz), 3.36(3H, s), 3.56(2H, t, J=7.0Hz), 3.67(2H, brs), 6.68(1H, d, J=9.5Hz), 7.00(1H, d, J=10.5Hz).
1-クロロ-5-フルオロ-2-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-ニトロベンゼン
窒素雰囲気下、2-(2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル)エタノール(507mg)、4-フルオロフェノール(259mg)及びトリフェニルホスフィン(666mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、0℃でアゾジカルボン酸ジエチルの2.2Mトルエン溶液(1.26mL)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(260mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.25(2H, t, J=6.5Hz), 4.18(2H, t, J=6.5Hz), 6.82(2H, dd, J=9.0Hz, 4.5Hz), 6.97(2H, dd, J=9.0Hz, 8.5Hz), 7.37(1H, J=10.0Hz), 8.13(1H, d, J=7.5Hz).
5-エテニル-2,4-ジフルオロアニリン
窒素雰囲気下、5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン(2.04g)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(3.44mL)、フッ化カリウム (1.81g)、トリ-tert-ブチルホスフィン-テトラフルオロホウ酸塩(0.137g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.172g)のテトラヒドロフラン/水(4:1)(25mL)溶液を9時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(1.09g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.58(2H, brs), 5.29(1H, d, J=11.5Hz), 5.67(1H, d, J=17.5Hz), 6.72-6.78(2H, m), 6.87(1H, dd, J=9.5Hz, 7.5Hz).
2,4-ジフルオロ-5-[(1E)-プロパ-1-エン-1-イル]アニリン
参考例312と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87(3H, dd, J=6.5Hz, 1.0Hz), 3.54(2H, brs), 6.15(1H, dq, J=16.0Hz, 6.5Hz), 6.42(1H, dd, J=16.0Hz, 1.0Hz), 6.72(1H, t, J=10.5Hz), 6.79(1H,dd, J=9.5Hz, 7.5Hz).
5-エチル-2,4-ジフルオロアニリン
窒素雰囲気下、10% パラジウム-炭素(50%含水)(110mg)に5-エテニル-2,4-ジフルオロアニリン(1.09g)のエタノール(11mL)溶液を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(692mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.17(3H, t, J=7.5Hz), 2.55(2H, q, J=7.5Hz), 3.51(2H, brs),6.59(1H, dd, J=9.5Hz, 7.5Hz), 6.71(1H, dd, J=11.0Hz, 10.0Hz).
2,4-ジフルオロ-5-プロピルアニリン
参考例314と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.93(3H, t, J=7.5Hz), 1.58(2H, sext, J=7.5Hz), 2.49(2H, t,J=7.5Hz), 3.49(2H, brs) 6.57(1H, dd, J=10.0Hz, 7.5Hz), 6.71(1H, dd, J=11.0Hz, 9.5Hz).
2-(5-アミノ-2-クロロ-4-フルオロフェニル)エタノール
参考例306と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43(1H, brs), 2.88(2H, t, J=6.5Hz), 3.70(2H, brs), 3.84(2H, t, J=6.5Hz), 6.69(1H, d, J=9.5Hz), 7.02(1H, d, J=10.5Hz).
1-メチル-1-(2-ニトロベンジル)-4-オキソピペリジニウム 臭化物
1-メチル-4-ピペリドン(29.1mL)のアセトン(300mL)溶液に、2-ニトロベンジルブロミド(48.8g)を加えて、室温で攪拌した。2時間後、析出物を濾取して、アセトン及びエタノールで洗浄し、表記化合物(63.2g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.52-2.60(2H, m), 2.81-2.96(2H, m), 3.22(3H, s), 3.63-3.72(2H, m), 3.73-3.89(2H, m), 5.11(2H, s), 7.80-7.95(3H, m), 8.18(1H, d, J=7.2Hz).
1-(4-クロロ-5-エトキシ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
4-クロロ-5-エトキシ-2-フルオロアニリン(2.60g)のエタノール-水(27-18mL)溶液に1-ベンジル-1-メチル-4-オキソピペリジニウム 臭化物(3.90g)を加え、100℃で14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(2.42g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.39(4H, t, J=6.0Hz), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 6.56(1H, d, J=8.0Hz), 7.11(1H, d, J=11.5Hz).
1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-フルオロエトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.39(4H, t, J=6.0Hz), 4.25(2H, dt, J=28.0Hz, 4.0Hz), 4.77(2H, dt, J=47.5Hz, 4.0Hz), 6.64(1H, d, J=8.0Hz), 7.12(1H, d, J=11.5Hz).
1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.35(6H, d, J=6.0Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.38(4H, t, J=6.0Hz), 4.43(1H, sep, J=6.0Hz), 6.59(1H, d, J=8.0Hz), 7.10(1H, d, J=11.5Hz).
1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63(4H, t, J=6.0Hz), 3.39(4H, t, J=6.0Hz), 4.37(2H, q, J=8.0Hz), 6.66(1H, d, J=7.5Hz), 7.14(1H, d, J=11.5Hz).
1-{4-クロロ-5-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.60(4H, t, J=6.0Hz), 3.35(4H, t, J=6.0Hz), 5.06(2H, s), 6.55(1H, d, J=7.5Hz), 7.13(1H, d, J=11.5Hz), 7.36-7.40(4H, m).
1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.39(4H, t, J=6.0Hz), 3.47(3H, s), 3.76-3.78(2H, m), 4.14-4.16(2H, m), 6.66(1H, d, J=7.5Hz), 7.10(1H, d, J=11.5Hz).
1-{4-クロロ-2-フルオロ-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エトキシ]フェニル}ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.37(4H, t, J=6.0Hz), 4.30-4.35(4H, m), 6.66(1H, d, J=7.5Hz), 6.88-6.92(2H, m), 6.97-7.01(2H, m), 7.12(1H, d, J=11.5Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-プロポキシフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.07(3H, t, J=7.5Hz), 1.81-1.88(2H, m), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.39(4H, t, J=6.0Hz), 3.94(2H, t, J=6.5Hz), 6.55(1H, d, J=7.5Hz), 7.10(1H, d, J=11.5Hz).
1-(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.17(3H, s), 2.38(3H, s), 2.48(4H, t, J=6.0Hz), 3.87(4H, t, J=6.0Hz), 6.52(1H, d, J=8.5Hz), 7.26(1H, d, J=8.5Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-プロピルフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.97(3H, t, J=7.5Hz), 1.57-1.65(2H, m), 2.61-2.64(2H, m), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.38(4H, t, J=6.0Hz), 6.79(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=12.0Hz).
1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(6H, d, J=7.0Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.33(1H, sep, J=7.0Hz), 3.39(4H, t, J=6.0Hz), 6.86(1H, d, J=9.5Hz), 7.07(1H, d, J=12.0Hz).
1-(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.22(3H, s), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.33(4H, t, J=6.0Hz), 6.77-6.81(2H, m).
1-(4-クロロ-5-エチル-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 2.68(2H, q, J=7.5Hz), 3.38(4H, t, J=6.0Hz), 6.82(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=11.5Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63(4H, t, J=6.0Hz), 3.41(4H, t, J=6.0Hz), 3.88(3H, s), 6.55(1H, d, J=8.0Hz), 7.12(1H, d, J=11.5Hz).
1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63(4H, t, J=6.0Hz), 3.32(4H, t, J=6.0Hz), 6.80(1H, d, J=7.0Hz), 6.90(1H, d, J=10.5Hz).
1-(5-エトキシ-2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42(3H, t, J=7.0Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.34(4H, t, J=6.0Hz), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 6.63(1H, t, J=8.0Hz), 6.88(1H, t, J=11.0Hz).
1-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63(4H, t, J=6.0Hz), 3.35(4H, t, J=6.0Hz), 3.87(3H, s), 6.63(1H, t, J=8.0Hz), 6.89(1H, t, J=11.5Hz).
1-{4-クロロ-2-フルオロ-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]フェニル}ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61(4H, t, J=6.0Hz), 3.14(2H, t, J=6.5Hz), 3.38(4H, t, J=6.0Hz), 4.12(2H, t, J=6.5Hz), 6.79-6.84(1H, m), 6.91-6.98(4H, m), 7.11(1H, d, J=11.5Hz).
1-(5-エチル-2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 2.62(2H, q, J=7.5Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.34(4H, t, J=6.0Hz), 6.79(1H, dd, J=11.5Hz, 9.5Hz), 6.81(1H, dd, J=9.5Hz, 8.0Hz).
1-(2,4-ジフルオロ-5-プロピルフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.60(2H, sext, J=7.5Hz), 2.55(2H, t,J=7.5Hz), 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 3.33(4H, t, J=6.0Hz), 6.76-6.82(2H, m).
1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエチル)フェニル]ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62(4H, t, J=6.0Hz), 2.94(2H, t, J=7.0Hz), 3.36(3H, s), 3.39(4H, t, J=6.0Hz), 3.58(2H, t, J=7.0Hz), 6.88(1H, d, J=9.0Hz), 7.09(1H, d, J=12.0Hz).
1-(2-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン
参考例318と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61(4H, brs), 3.34-3.51(4H, m), 7.07(1H, dd, J=11.2Hz, 2.4Hz), 7.43(1H, t, 2.0Hz).
6-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オン(3.0g)、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(2.69g)及びカリウム tert-ブトキシド(1.37g)の1,2-ジメトキシエタン(60mL)溶液を21時間還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(1.01g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.69(2H, m), 1.96-2.04(2H, m), 2.73(2H, s), 3.38-3.46(2H, m), 3.50-3.58(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.2Hz), 8.12(1H, d, J=2.2Hz).
6-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(550mg)のジメチルスルホキシド(6.8mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中55%)(109mg)を加え、室温で30分間撹拌した後、1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-オン(555mg)のジメチルスルホキシド(3mL)溶液を加え、室温で2.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(442mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64(2H, m), 2.06-2.11(2H, m), 2.73(2H, s), 3.08-3.13(2H, m), 3.15-3.20(2H, m), 7.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.19(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.38(1H, d, J=2.5Hz).
6-(2,5-ジクロロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.67(2H, m), 2.04-2.10(2H, m), 2.73(2H, s), 3.10-3.16(2H, m), 3.18-3.22(2H, m), 6.95(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.03(1H, d, J=2.5Hz), 7.28(1H, d, J=8.5Hz).
6-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65(2H, m), 2.05-2.11(2H, m), 2.73(2H, s), 3.06-3.16(4H, m), 7.09(1H, d, J=7.0Hz), 7.21(1H, d, J=8.5Hz).
6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65(2H, m), 2.06-2.11(2H, m), 2.73(2H, s), 3.05-3.16(4H, m), 6.94(1H, ddd, J=8.5Hz, 8.0Hz, 3.0Hz), 7.04(1H, dd, J=8.5Hz, 5.5Hz), 7.14(1H, dd, J=8.0Hz, 3.0Hz).
6-フェニル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66(2H, m), 1.95-2.00(2H, m), 2.72(2H, s), 3.32-3.37(2H, m), 3.40-3.44(2H, m), 6.86(1H, t, J=7.0Hz), 6.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.27(2H, dd, J=8.0Hz, 7.0Hz).
N,N-ジメチル-4-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)アニリン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.68(2H, m), 1.95-2.00(2H, m), 2.70(2H, s), 2.87(6H, s), 3.16-3.24(4H, m), 6.74(2H, d, J=9.5Hz), 6.95(2H, d, J=9.5Hz).
6-(3-クロロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.58-1.62(2H, m), 1.94-1.99(2H, m), 2.72(2H, s), 3.32-3.37(2H, m), 3.42-3.47(2H, m), 6.79-6.83(2H, m), 6.91(1H, t, J=2.0Hz), 7.16(1H, t, J=8.5Hz).
6-(ピリジン-3-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 1.98-2.04(2H, m), 2.74(2H, s), 3.35-3.40(2H, m), 3.45-3.50(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.5Hz, 4.5Hz), 7.23(1H, ddd, J=8.5Hz, 3.0Hz, 1.5Hz), 8.10(1H, dd, J=4.5Hz, 1.5Hz), 8.35(1H, d, J=3.0Hz).
6-(チオフェン-3-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67(2H, m), 1.95-2.00(2H, m), 2.72(2H, s), 3.23-3.33(4H, m), 6.22-6.24(1H, m), 6.88-6.90(1H, m), 7.23-7.26(1H, m).
6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 2.03-2.09(2H, m), 2.73(2H, s), 3.14-3.18(2H, m), 3.21-3.25(2H, m), 6.89-6.23(1H, m), 7.03-7.07(2H, m).
6-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.64(2H, m), 2.07-2.12(2H, m), 2.74(2H, s), 3.08-3.13(2H, m), 3.17-3.21(2H, m), 6.86(1H, d, J=10.5Hz), 7.40(1H, d, J=7.5Hz).
6-(2,3-ジクロロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 2.08-2.13(2H, m), 2.74(2H, s), 3.11-3.16(2H, m), 3.18-3.22(2H, m), 6.99(1H, dd, J=7.0Hz, 2.5Hz), 7.13-7.17(2H, m).
6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65(2H, m), 1.92-1.97(2H, m), 2.71(2H, s), 3.19-3.23(2H, m), 3.34-3.39(2H, m), 6.85-6.91(2H, m).
6-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.53-1.57(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.72(2H, s), 2.96-3.01(2H, m), 3.05-3.09(2H, m), 7.33(1H, d, J=8.5Hz), 7.48(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.61(1H, d, J=2.5Hz).
6-(3,4-ジクロロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.57-1.61(2H, m), 1.95-2.00(2H, m), 2.73(2H, s), 3.30-3.35(2H, m), 3.40-3.45(2H, m), 6.78(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 7.00(1H, d, J=3.0Hz), 7.27(1H, d, J=9.0Hz).
6-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.68(2H, m), 1.96-2.01(2H, m), 2.30(3H, s), 2.72(2H, s), 2.94-2.99(2H, m), 3.01-3.06(2H, m), 6.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.12(1H, dd, J=8.0Hz, 2.5Hz), 7.16(1H, d, J=2.5Hz).
6-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.72(2H, s), 3.14-3.24(4H, m), 6.99(1H, ddd, J=8.0Hz, 7.5Hz, 1.5Hz), 7.06(1H, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz), 7.19-7.26(2H, m).
6-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67(2H, brs), 1.94(2H, brs), 2.71(2H, s), 3.19-3.26(2H, m), 3.36-3.41(2H, m), 6.92-6.99(2H, m), 7.14-7.19(1H, m).
6-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64(2H, m), 2.03-2.09(2H, m), 2.74(2H, s), 3.14-3.19(2H, m), 3.23-3.27(2H, m), 6.76(1H, dd, J=11.0Hz, 8.0Hz), 7.08(1H, dd, J=11.5Hz,7.0Hz).
6-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64(2H, m), 2.07-2.12(2H, m), 2.73(2H, s), 3.07-3.12(2H, m), 3.14-3.18(2H, m), 7.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.24(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.57(1H, d, J=2.5Hz).
6-(2,4,6-トリクロロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.68(2H, m), 1.92-1.97(2H, m), 2.71(2H, s), 3.16-3.20(2H, m), 3.41-3.46(2H, m), 7.27-7.30(2H, m).
6-(2,6-ジクロロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.71(2H, m), 1.92-1.97(2H, m), 2.71(2H, s), 3.20-3.25(2H, m), 3.43-3.48(2H, m), 6.97(1H, t, J=8.0Hz), 7.25-7.29(2H, m).
6-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65(2H, m), 1.97-2.02(2H, m), 2.73(2H, s), 3.29-3.34(2H, m), 3.38-3.43(2H, m), 3.89(3H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.54(1H, d, J=3.0Hz), 7.21(1H, d, J=9.0Hz).
6-(3-エトキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 1.59-1.64(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.71(2H, s), 3.32-3.37(2H, m), 3.40-3.45(2H, m), 4.02(2H, q, J=7.0Hz), 6.41(1H, dd, J=8.0Hz, 2.5Hz), 6.51(1H, t, J=2.5Hz), 6.57(1H, dd, J=8.0Hz, 2.5Hz), 7.16(1H, t, J=8.0Hz).
6-(4-エトキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.68(2H, m), 1.96-2.02(2H, m), 2.72(2H, s), 3.17-3.29(4H, m), 3.99(2H, q, J=7.0Hz), 6.84(2H, d, J=9.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz).
6-[3-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.25(6H, d, J=7.0Hz), 1.63-1.68(2H, m), 1.95-2.01(2H, m), 2.72(2H, s), 2.86(1H, sep, J=7.0Hz), 3.30-3.34(2H, m), 3.35-3.43(2H, m), 6.76(1H, dd, J=7.5Hz, 1.0Hz), 6.79(1H, dd, J=7.5Hz, 2.5Hz), 6.85(1H, dd, J=2.5Hz, 1.0Hz), 7.20(1H, t, J=7.5Hz).
6-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(6H, d, J=7.0Hz), 1.62-1.67(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.71(2H, s), 2.84(1H, sep, J=7.0Hz), 3.26-3.38(4H, m), 6.92(2H, d, J=8.5Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz).
6-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66(2H, m), 2.00-2.06(2H, m), 2.74(2H, s), 3.35-3.40(2H, m), 3.54-3.59(2H, m), 8.35(2H, s).
4-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)ベンゾニトリル
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.54-1.59(2H, m), 1.95-2.01(2H, m), 2.74(2H, s), 3.46-3.51(2H, m), 3.63-3.68(2H, m), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.50(2H, d, J=9.0Hz).
3-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)ベンゾニトリル
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.58-1.63(2H, m), 1.97-2.02(2H, m), 2.74(2H, s), 3.35-3.40(2H, m), 3.48-3.52(2H, m), 7.09(1H, dd, J=7.5Hz, 1.0Hz), 7.14-7.16(2H, m), 7.32(1H, dd, J=9.0Hz, 7.5Hz).
6-(4-フェノキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.68(2H, m), 1.98-2.03(2H, m), 2.73(2H, s), 3.26-3.31(2H, m), 3.34-3.38(2H, m), 6.94-6.97(6H, m), 7.04(1H, t, J=7.5Hz), 7.28-7.31(2H,m).
6-(ビフェニル-2-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39-1.44(2H, m), 1.67-1.73(2H, m), 2.61(2H, s), 2.90-3.02(4H, m), 7.08(2H, t, J=7.5Hz), 7.25-7.31(3H, m), 7.40(2H, t, J=7.5Hz), 7.64-7.66(2H, m).
6-[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67(2H, m), 2.07-2.12(2H, m), 2.74(2H, s), 3.12-3.17(2H, m), 3.21-3.25(2H, m), 6.85(1H, ddd, J=8.5Hz, 2.5Hz, 1.0Hz), 6.90(1H, d, J=2.5Hz), 7.37(1H, d, J=8.5Hz).
6-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(6H, d, J=7.0Hz), 1.68(2H, brs), 1.98(2H, brs), 2.72(2H, s), 2.93-2.98(2H, m), 3.04-3.09(2H, m), 3.52(1H, sep J=7.0Hz), 7.08-7.18(3H, m), 7.24-7.28(1H, m).
6-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.70(2H, m), 2.09-2.14(2H, m), 2.76(2H, s), 3.18-3.31(4H, m), 7.52(1H, d, J=8.5Hz), 7.84(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.92(1H, d, J=2.5Hz).
6-(2-エチルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
トリメチルスルホキソニウム ヨージド (1.48g)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液に、ナトリウム tert-ブトキシド(0.65g)を加え、室温で30分間撹拌した後、1-(2-エチルフェニル)ピペリジン-4-オン(1.24g)のジメチルスルホキシド(4mL)溶液を加え、室温で8.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物 (880mg)を無色油状物として得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.26(3H, t, J=7.5Hz), 1.65-1.69(2H, m), 1.96-1.99(2H, m), 2.72(2H, s), 2.73(2H, q, J=7.5Hz), 2.96-3.00(2H, m), 3.05-3.10(2H, m), 7.02-7.19(3H, m), 7.21-7.28(1H, m).
6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65(2H, m), 1.97-2.02(2H, m), 2.74(2H, s), 3.36-3.41(2H, m), 3.47-3.52(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.0Hz), 7.10(1H, dd, J=8.0Hz, 2.5Hz), 7.15(1H, d, J=2.5Hz), 7.35(1H, t, J=8.0Hz).
6-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.64(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.33(3H, s), 2.72(2H, s), 3.27-3.32(2H, m), 3.36-3.40(2H, m), 6.73(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.82(1H, d, J=3.0Hz), 7.19(1H, d, J=9.0Hz).
4-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)安息香酸エチル
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 1.56-1.60(2H, m), 1.95-2.00(2H, m), 2.74(2H, s), 3.46-3.51(2H, m), 3.62-3.66(2H, m), 4.33(2H, q, J=7.0Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 6.93(2H, d, J=9.0Hz).
2-クロロ-5-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)安息香酸エチル
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 1.59-1.63(2H, m), 1.96-2.01(2H, m), 2.73(2H, s), 3.32-3.37(2H, m), 3.43-3.47(2H, m), 4.40(2H, q, J=7.0Hz), 6.98(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 7.29(1H, d, J=9.0Hz), 7.34(1H, d, J=3.0Hz).
6-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.28(3H, s), 2.72(2H, s), 3.07-3.17(4H, m), 6.98(1H, d, J=8.5Hz), 7.02(1H, dd, J=8.5Hz, 1.5Hz), 7.20(1H, d, J=1.5Hz).
6-(4-メチルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67(2H, m), 1.95-2.00(2H, m), 2.28(3H, s), 2.72(2H, s), 3.26-3.31(2H, m), 3.33-3.37(2H, m), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(2H, d, J=8.5Hz).
6-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.53-1.57(2H, m), 2.10-2.15(2H, m), 2.74(2H, s), 3.17-3.23(4H, m), 7.14(1H, d, J=8.5Hz), 7.45(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.80(1H, d, J=2.5Hz).
6-[2-クロロ-4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(6H, d, J=7.0Hz), 1.62-1.65(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.72(2H, s), 2.84(1H, sep, J=7.0Hz), 3.09-3.16(4H, m), 7.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.07(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.24(1H, d, J=2.0Hz).
6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.73(2H, s), 3.14-3.19(2H, m), 3.21-3.25(2H, m), 6.86(1H, t, J=9.0Hz), 7.17-7.21(2H, m).
6-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 1.63-1.67(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.72(2H, s), 3.08-3.17(4H, m), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 6.61(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.65(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz).
6-(2-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.02(3H, t, J=7.5Hz), 1.63-1.67(2H, m), 1.75-1.82(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.72(2H, s), 3.09-3.17(4H, m), 3.86(2H, t, J=6.5Hz), 6.61(1H, ddd, J=9.0Hz, 2.5Hz, 1.0Hz), 6.65(1H, dd, J=13.5Hz, 2.5Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz).
6-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43-1.46(1H, m), 1.67-1.71(1H, m), 1.85-1.90(1H, m), 2.05-2.11(1H, m), 2.33(1.5H, s), 2.34(1.5H, s), 2.70(1H, s), 2.72(1H, s), 2.90-2.94(1H, m), 3.10-3.15(1H, m), 3.34-3.39(1H, m), 3.58-3.63(1H, m), 7.06-7.09(1H, m), 7.17-7.19(1H, m).
6-(2-クロロ-4-エチルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 1.62-1.66(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.58(2H, q, J=7.5Hz), 2.72(2H, s), 3.09-3.17(4H, m), 7.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.05(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.22(1H, d, J=2.0Hz).
6-(2-クロロ-4-プロピルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.93(3H, t, J=7.5Hz), 1.57-1.65(4H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.51(2H, t, J=7.5Hz), 2.72(2H, s), 3.09-3.20(4H, m), 6.99(1H, d, J=8.0Hz), 7.02(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.20(1H, d, J=2.0Hz).
6-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65(2H, brs), 1.95(2H, brs), 2.71(2H, s), 3.15-3.22(2H, m), 3.33-3.38(2H, m), 6.99(1H, dd, J=11.5Hz, 2.5Hz), 7.20(1H, dd, J=2.5Hz, 2.0Hz).
6-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64(2H, brs), 1.95(2H, brs), 2.71(2H, s), 3.12-3.18(2H, m), 3.30-3.38(2H, m), 6.74(1H, ddd, J=11.5Hz, 8.5Hz, 3.0Hz), 6.96(1H, ddd, J=8.0Hz, 3.0Hz, 2.0Hz).
6-(4-ブトキシ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.97(3H, t, J=7.5Hz), 1.44-1.51(2H, m), 1.63-1.67(2H, m), 1.71-1.77(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.72(2H, s), 3.07-3.16(4H, m), 3.90(2H, t, J=6.5Hz), 6.61(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.65(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz).
6-[2-フルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 1.62-1.67(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.72(2H, s), 3.07-3.18(4H, m), 4.44(1H, sep, J=6.0Hz), 6.61(1H, ddd, J=8.5Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.64(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, dd, J=9.5Hz, 8.5Hz).
6-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 2.08-2.13(2H, m), 2.74(2H, s), 3.10-3.15(2H, m), 3.18-3.22(2H, m), 7.07(1H, d, J=8.5Hz), 7.11(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.28(1H, d, J=2.5Hz).
6-[2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 2.07-2.12(2H, m), 2.74(2H, s), 3.10-3.15(2H, m), 3.18-3.23(2H, m), 7.00(1H, d, J=1.0Hz), 7.48(1H, s).
6-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.67(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.72(2H, s), 3.07-3.17(4H, m), 3.77(3H, s), 6.62(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.66(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.96(1H, t, J=9.0Hz).
6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
トリメチルスルホキソニウム ヨージド(4.89g)のジメチルスルホキシド(50mL)溶液に0℃でナトリウム tert-ブトキシド(1.93mL)を加え、室温で30分撹拌した後、1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(4.85g)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(4.3g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.68(2H, m), 1.89-1.99(2H, m), 2.71(2H, s), 3.13-3.23(2H, m), 3.30-3.38(2H, m), 6.58-6.68(2H, m).
6-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.74(2H, s), 3.15-3.20(2H, m), 3.23-3.27(2H, m), 6.94-7.00(3H, m).
6-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.72(2H, s), 3.07-3.17(4H, m), 5.01(2H, s), 6.69(1H, ddd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1.0Hz), 6.73(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz), 7.31-7.35(1H, m), 7.36-7.43(4H, m).
6-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.72(2H, s), 3.07-3.18(4H, m), 3.45(3H, s), 3.72-3.74(2H, m), 4.05-4.07(2H, m), 6.65(1H, ddd, J=9.0Hz,
3.0Hz, 1.0Hz), 6.69(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz).
6-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 2.03-2.09(2H, m), 2.74(2H, s), 3.16-3.21(2H, m), 3.24-3.28(2H, m), 6.90(1H, dd, J=8.0Hz, 1.0Hz), 7.15(1H, d, J=11.5Hz).
6-(2-ブロモ-5-エトキシ-4-ニトロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50(3H, t, J=7.0Hz), 1.58-1.63(2H, m), 2.14-2.20(2H, m), 2.76(2H, s), 3.17-3.22(2H, m), 3.34-3.38(2H, m), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 6.63(1H, s), 8.19(1H, s).
6-(4-エトキシ-2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42(3H, t, J=7.0Hz), 1.62-1.66(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.72(2H, s), 3.06-3.17(4H, m), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 6.73(1H, dd, J=13.0Hz, 7.5Hz), 6.79(1H, dd, J=13.0Hz, 8.0Hz).
6-[4-(エトキシメチル)-2-フルオロフェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.63-1.67(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.73(2H, s), 3.15-3.20(2H, m), 3.22-3.26(2H, m), 3.53(2H, q, J=7.0Hz),4.42(2H, s), 6.93-6.98(1H, m), 7.02-7.07(2H, m).
6-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.68(2H, m), 1.89-1.94(2H, m), 2.70(2H, s), 3.12-3.19(2H, m), 3.29-3.34(2H, m), 3.75(3H, s), 6.39-6.45(2H, m).
2-[2,5-ジフルオロ-4-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66(2H, m), 2.01-2.07(2H, m), 2.34(6H, s), 2.72(2H, s), 2.73(2H, t, J=6.0Hz), 3.06-3.18(4H, m), 4.07(2H, t, J=6.0Hz), 6.75(1H, dd, J=13.0Hz, 8.0Hz), 6.78(1H, dd, J=12.5Hz, 8.0Hz).
6-(4-エトキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 1.60-1.65(2H, m), 1.94-1.99(2H, m), 2.72(2H, s), 3.21-3.26(2H, m), 3.37-3.42(2H, m), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 6.73(1H, dd, J=13.0Hz, 7.5Hz), 6.79(1H, dd, J=13.0Hz, 8.0Hz).
6-(4-クロロ-5-エトキシ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 1.60-1.64(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.73(2H, s), 3.14-3.18(2H, m), 3.22-3.26(2H, m), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 6.57(1H, d, J=8.0Hz), 7.07(1H, d, J=11.5Hz).
6-{2-フルオロ-4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.72(2H, s), 3.07-3.17(4H, m), 3.39(3H, s), 3.57-3.59(2H, m), 3.70-3.72(2H, m), 3.83-3.85(2H, m), 4.08-4.10(2H, m), 6.63(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.68(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz).
6-(4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80(4H, brs), 2.32(3H, s), 2.71(2H, s), 3.08(2H, brs), 3.24(2H, brs), 6.89(1H, dd, J=11.5Hz, 2.0Hz), 6.96-6.98(1H, m).
6-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65(2H, m), 2.02-2.08(2H, m), 2.30(3H, s), 2.73(2H, s), 3.13-3.17(2H, m), 3.20-3.24(2H, m), 6.82(1H, d, J=9.5Hz), 7.04(1H, d, J=12.0Hz).
6-(4-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.44(3H, t, J=7.0Hz), 1.62-1.67(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.73(2H, s), 3.09-3.20(4H, m), 3.85(3H, s), 4.03(2H, q, J=7.0Hz), 6.62(1H, d, J=8.0Hz), 6.67(1H, d, J=13.0Hz).
6-[2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.72(2H, s), 3.08-3.18(4H, m), 4.16(2H, dt, J=28.0Hz, 4.0Hz), 4.73(2H, dt, J=47.5Hz, 4.0Hz), 6.65(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 6.70(1H, dd, J=13.5Hz, 2.5Hz), 6.95(1H, t, J=9.0Hz).
6-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 1.63-1.68(2H, m), 1.88-1.94(2H, m), 2.70(2H, s), 3.12-3.18(2H, m), 3.28-3.33(2H, m), 3.95(2H, q, J=7.0Hz), 6.38-6.43(2H, m).
2-[3-フルオロ-4-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67(2H, m), 2.02-2.07(2H, m), 2.33(6H, s), 2.68-2.72(2H, m), 2.72(2H, s), 3.07-3.17(4H, m), 3.99-4.02(2H, m), 6.64(1H, ddd, J=9.0Hz,3.0Hz, 1.0Hz), 6.68(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz).
6-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.71(2H, m), 2.01-2.07(2H, m), 2.74(2H, s), 3.33-3.38(2H, m), 3.42-3.46(2H, m), 7.12(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 7.23(1H, d, J=5.0Hz), 7.35(1H, d, J=2.5Hz), 7.41(1H, d, J=5.0Hz), 7.74(1H, d, J=9.0Hz).
6-[2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.66(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.73(2H, s), 3.10-3.20(4H, m), 4.30(2H, q, J=8.0Hz), 6.67(1H, ddd, J=9.0Hz, 2.5Hz, 1.0Hz), 6.72(1H, dd, J=13.0Hz, 2.5Hz), 6.96(1H, t, J=9.0Hz).
6-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)キノキサリン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.68(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.77(2H, s), 3.54-3.59(2H, m), 3.69-3.74(2H, m), 7.33(1H, d, J=2.5Hz), 7.56(1H, dd, J=9.5Hz, 2.5Hz), 7.94(1H, d, J=9.5Hz), 8.60(1H, d, J=2.0Hz), 8.69(1H, d, J=2.0Hz).
6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.71(2H, m), 2.00-2.06(2H, m), 2.73(2H, s), 3.26-3.36(4H, m), 6.69(1H, d, J=2.0Hz), 7.03(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 7.16(1H, d, J=2.5Hz), 7.40(1H, d, J=9.0Hz), 7.57(1H, d, J=2.0Hz).
6-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.66(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.73(2H, s), 3.13-3.18(2H, m), 3.20-3.24(2H, m), 6.44(1H, t, J=73.5Hz), 6.86(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.89(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.97(1H, t, J=9.0Hz).
6-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)キノリン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.71(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.76(2H, s), 3.43-3.48(2H, m), 3.57-3.61(2H, m), 7.07-7.09(1H, m), 7.30-7.32(1H, m), 7.51-7.53(1H, m),7.94-8.00(2H, m), 8.69-8.73(1H, m).
6-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例398と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.56-1.65(2H, m), 1.91-2.01(2H, m), 2.73(2H, s), 3.52-3.59(2H, m), 3.70-3.77(2H, m), 7.27(1H, dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 7.95-7.99(1H, m).
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.73(2H, s), 3.11-3.21(4H, m), 6.78-6.84(2H, m), 6.93-6.98(1H, m).
6-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64(2H, m), 2.04-2.10(2H, m), 2.73(2H, s), 3.14-3.19(2H, m), 3.22-3.27(2H, m), 4.25(2H, dt, J=28.0Hz, 4.5Hz), 4.76(2H, dt, J=47.5Hz,4.5Hz), 6.64(1H, d, J=8.0Hz), 7.08(1H, d, J=11.5Hz).
6-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.74(2H, s), 3.14-3.19(2H, m), 3.22-3.27(2H, m), 4.36(2H, q, J=8.5Hz), 6.67(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, d, J=11.5Hz).
6-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.35(6H, d, J=6.5Hz), 1.60-1.64(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.73(2H, s), 3.13-3.18(2H, m), 3.21-3.25(2H, m), 4.43(1H, sep, J=6.5Hz), 6.61(1H, d, J=8.0Hz), 7.06(1H, d, J=12.0Hz).
6-{4-クロロ-5-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.57-1.62(2H, m), 2.03-2.09(2H, m), 2.73(2H, s), 3.09-3.14(2H, m), 3.18-3.22(2H, m), 5.06(2H, s), 6.57(1H, d, J=7.5Hz), 7.09(1H, d, J=11.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz).
6-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.64(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.73(2H, s), 3.13-3.18(2H, m), 3.22-3.26(2H, m), 3.47(3H, s), 3.77(2H, t, J=5.0Hz), 4.14(2H, t, J=5.0Hz), 6.66(1H, d, J=8.0Hz), 7.06(1H, d, J=11.5Hz).
2-[2-クロロ-4-フルオロ-5-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン
4-クロロ-5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-フルオロアニリン(4.46g)のエタノール-水(45-30mL)溶液に1-ベンジル-1-メチル-4-オキソピペリジニウム臭化物(5.45 g)を加え、100℃で23時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、1-(4-クロロ-5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(ケトン体)を得た。トリメチルスルホキソニウム ヨージド(4.22g)のジメチルスルホキシド(55mL)溶液に水素化ナトリウム(油中55%)(0.84g)を加え、室温で30分間撹拌した後、上記得られたケトン体のジメチルスルホキシド(8mL)溶液を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル ; ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(2.10g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.36(6H, s), 2.73(2H, s), 2.77(2H, t, J=6.0Hz), 3.13-3.18(2H, m), 3.22-3.26(2H, m), 4.08(2H, t, J=6.0Hz), 6.61(1H, d, J=8.0Hz), 7.06(1H, d, J=11.5Hz).
6-{4-クロロ-2-フルオロ-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エトキシ]フェニル}-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.63(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.73(2H, s), 3.13-3.17(2H, m), 3.21-3.25(2H, m), 4.29-4.31(2H, m), 4.33-4.35(2H, m), 6.67(1H, d, J=7.5Hz), 6.90(2H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 6.99(2H, t, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=11.5Hz).
6-(4-クロロ-2-フルオロ-5-プロポキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.06(3H, t, J=7.5Hz), 1.60-1.64(2H, m), 1.81-1.88(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.73(2H, s), 3.14-3.19(2H, m), 3.22-3.26(2H, m), 3.94(2H, t, J=6.5Hz), 6.57(1H, d, J=7.5Hz), 7.07(1H, d, J=11.5Hz).
6-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(6H, d, J=6.5Hz), 1.62-1.66(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.73(2H, s), 3.16-3.26(4H, m), 3.32(1H, sep, J=6.5Hz), 6.88(1H, d, J=9.5Hz), 7.04(1H, d, J=11.5Hz).
6-(4-クロロ-2-フルオロ-5-プロピルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.96(3H, t, J=7.5Hz), 1.56-1.65(4H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.62(2H, t, J=7.5Hz), 2.73(2H, s), 3.13-3.18(2H, m), 3.20-3.25(2H, m), 6.80(1H, d, J=9.5Hz), 7.04(1H, d, J=12.0Hz).
6-[4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66(2H, m), 1.92-1.97(2H, m), 2.71(2H, s), 3.17-3.24(2H, m), 3.34-3.39(2H, m), 6.45(1H, t, J=73.5Hz), 6.66-6.72(2H, m).
6-(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.54-1.92(2H, m), 1.85-1.93(2H, m), 2.15(3H, s), 2.37(3H, s), 2.72(2H, s), 3.55-3.62(2H, m), 3.76-3.84(2H, m), 6.45(1H, d, J=8.5Hz), 7.21(1H, d, J=8.5Hz).
6-(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.21(3H, s), 2.72(2H, s), 3.10-3.19(4H, m), 6.76(1H, dd, J=12.0Hz, 9.5Hz), 6.80(1H, t, J=8.5Hz).
6-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65(2H, m), 2.05-2.11(2H, m), 2.74(2H, s), 3.15-3.20(2H, m), 3.24-3.28(2H, m), 3.87(3H, s), 6.57(1H, d, J=8.0Hz), 7.08(1H, d, J=11.5Hz).
6-(4-クロロ-5-エチル-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20(3H, t, J=7.5Hz), 1.61-1.66(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.68(2H, q, J=7.5Hz), 2.73(2H, s), 3.14-3.19(2H, m), 3.21-3.25(2H, m), 6.83(1H, d, J=9.0Hz), 7.04(1H, d, J=12.0Hz).
6-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.73(2H, s), 3.09-3.18(4H, m), 6.80(1H, d, J=7.0Hz), 6.86(1H, d, J=10.0Hz).
6-[2-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.64(2H, m), 2.04-2.10(2H, m), 2.46(3H, s), 2.73(2H, s), 3.09-3.18(4H, m), 6.99-7.01(1H, m), 7.12-7.15(1H, m), 7.26-7.30(1H, m).
6-(5-エトキシ-2,4-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42(3H, t, J=7.0Hz), 1.60-1.64(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.73(2H, s), 3.10-3.15(2H, m), 3.16-3.21(2H, m), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 6.65(1H, t, J=9.0Hz), 6.85(1H, t, J=11.5Hz).
6-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 2.05-2.10(2H, m), 2.73(2H, s), 3.12-3.16(2H, m), 3.18-3.22(2H, m), 3.87(3H, s), 6.65(1H, t, J=8.5Hz), 6.86(1H, t, J=11.5Hz).
6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例398と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.71(2H, s), 3.19-3.23(2H, m), 3.35-3.39(2H, m), 7.00-7.05(2H, m).
6-(5-エチル-2,4-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20(3H, t, J=7.5Hz), 1.62-1.66(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.60(2H, q, J=7.5Hz), 2.73(2H, s), 3.11-3.20(4H, m), 6.76(1H, dd, J=12.0Hz, 10.0Hz), 6.82(1H, t, J=9.0Hz).
6-{4-クロロ-2-フルオロ-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]フェニル}-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64(2H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.73(2H, s), 3.11-3.18(2H, m), 3.13(2H, t, J=7.0Hz), 3.21-3.25(2H, m), 4.12(2H, t, J=7.0Hz), 6.80-6.84(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.0Hz), 6.96(2H, t, J=8.5Hz), 7.07(1H, d, J=12.0Hz).
6-(2,4-ジフルオロ-5-プロピルフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.55-1.66(4H, m), 2.03-2.08(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.5Hz), 2.73(2H, s), 3.11-3.19(4H, m), 6.76(1H, dd, J=11.5Hz, 9.5Hz), 6.79(1H, dd, J=9.0Hz, 8.0Hz).
6-[4-(エチルスルファニル)-2,6-ジフルオロフェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.31(3H, t, J=7.5Hz), 1.62-1.66(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.70(2H, s), 2.90(2H, q, J=7.5Hz), 3.19-3.25(2H, m), 3.34-3.38(2H, m), 6.78-6.84(2H, m).
6-[2,6-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例398と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.66(2H, m), 1.91-1.96(2H, m), 2.71(2H, s), 3.14-3.18(2H, m), 3.31-3.35(2H, m), 4.28(2H, q, J=8.0Hz), 6.46-6.52(2H, m).
6-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエチル)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]
オクタン
参考例341と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 2.02-2.08(2H, m), 2.73(2H, s), 2.94(2H, t, J=7.0Hz), 3.14-3.19(2H, m), 3.21-3.25(2H, m), 3.36(3H, s), 3.58(2H, t, J=7.0Hz), 6.88(1H, d, J=9.5Hz), 7.05(1H, d, J=12.0Hz).
6-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例398と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65(2H, m), 1.98-2.03(2H, m), 2.73(2H, s), 3.22-3.27(2H, m), 3.29-3.34(2H, m), 6.62(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 6.74(1H, d, J=2.0Hz), 6.93(1H, d, J=8.5Hz).
6-(2-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例398と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.86-2.41(4H, m), 2.71(2H, s), 3.03(2H, m), 3.27-3.44(2H, m), 7.04(1H, dd, J=11.3Hz, 2.4Hz), 7.39(1H, t, J=2.0Hz).
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
アルゴン雰囲気下、8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.0g)、1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸 tert-ブチル(1.30g)及びリン酸三カリウム(0.234 g)のN,N-ジメチルホルムアミド/2-プロパノール(1:1)(10mL)溶液を70℃で48時間撹拌した。反応液へ水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表記化合物(1.15g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.56-1.78(4H, m), 1.99-2.08(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.7Hz), 2.99(2H, t, J=7.7Hz), 3.12-3.30(2H, m), 3.79(2H, s), 3.82-4.10(2H, m), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.4Hz), 7.56(1H, brs).
8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例60と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.44-1.73(5H, m), 2.02(1H, brs), 2.61-2.68(2H, m), 2.87-2.94(2H, m), 2.97-3.09(4H, m), 3.79(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.91(1H,t, J=9.4Hz), 7.59(1H, brs).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.58-1.67(2H, m), 1.67-1.74(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.61-2.67(2H, m), 2.83-2.89(2H, m), 3.11-3.30(2H, m), 3.74(3H, s), 3.75(2H, s), 3.79-4.05(2H, m), 5.23(2H, brs), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.78(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.10-7.15(2H, m).
8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(6.35g)の酢酸エチル(60mL)溶液へ4規定塩酸/酢酸エチル(60mL)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル/エタノールで結晶化させ、表記化合物(5.15g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.73(2H, m), 1.85-1.94(2H, m), 2.57-2.66(2H, m), 2.86-2.94(2H, m), 3.04-3.13(2H, m), 3.13-3.21(2H, m), 3.68(3H, s), 3.75(2H, s), 5.10(2H, brs), 5.14(1H, s), 6.69(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.78-6.83(2H, m), 6.98(1H, dd, J=13.1Hz, 9.2Hz), 7.04-7.09(2H, m), 8.45-8.71(2H, m).
8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩(1.10g) の酢酸エチル懸濁液に、水と5規定水
酸化ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表記化合物(1.03g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.74(4H, m), 1.95(2H, brs), 2.62-2.67(2H, m), 2.84-2.93(4H, m), 3.00-3.07(2H, m), 3.74(3H, s), 3.75(2H, s), 5.23(2H, s), 6.51(1H, dd,J=9.0Hz, 2.5Hz), 6.76(2H, d, J=8.0Hz), 6.83(1H, dd, J=12.5Hz, 9.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.0Hz).
4-{[(8-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.58-1.70(2H, m), 1.70-1.76(2H, m), 1.97(1H, brs), 2.59-2.67(2H, m), 2.99(2H, t, J=7.7Hz), 3.12-3.30(2H, m), 3.81(2H, s), 3.82-4.10(2H, m), 6.52(1H, d, J=8.9Hz), 7.18(1H, d, J=8.9Hz), 7.74(1H, brs).
8-クロロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例60と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.55-2.20(6H, m), 2.62(2H, t, J=7.7Hz), 2.84-2.96(2H, m), 2.96-3.11(4H, m), 3.81(2H, s), 6.53(1H, d, J=8.9Hz), 7.18(1H, d, J=8.9Hz), 7.78(1H, brs).
トリフルオロメタンスルホン酸 8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル
8-フルオロ-5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(10g)のジクロロメタン(100mL)懸濁液へピリジン(4.03mL)を加えた後、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (6.70mL)を滴下して、同温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(12.8g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.68-2.73(2H, m), 2.93-2.98(2H, m), 3.75(3H, s), 5.23(2H, brs), 6.75-6.79(2H, m), 6.92-7.00(2H, m), 7.07-7.12(2H, m).
5-アミノ-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸 8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル(17.5g)、ベンゾフェノンイミン(9.44 mL)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(1.89g)、酢酸パラジウム(II)(0.453g)及び炭酸セシウム(13.16g)のトルエン(170mL)溶液を12時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に塩基性シリカゲル(80g)を加え、濾過し、濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン(170mL)に溶解し、1規定塩酸(80mL)を加えて室温で1時間撹拌した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液(80mL)と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル; ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(9.74g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.60-2.70(4H, m), 3.44(2H, brs), 3.74(3H, s), 5.20(2H, brs), 6.36(1H, dd, J=8.8Hz, 3.8Hz), 6.70-6.78(3H, m), 7.10-7.14(2H, m).
N-[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]アセトアミド
無水酢酸(7mL)へ5-アミノ-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(782mg)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えた後、析出物を濾取して表記化合物(760mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.02(3H, s), 2.47-2.62(2H, m), 2.66-2.78(2H, m), 3.68(3H, s), 5.08(2H, brs), 6.73-6.85(2H, m), 6.95-7.13(4H, m), 9.55(1H, brs).
トリフルオロメタンスルホン酸 8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル
参考例460と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.58-2.68(2H, m), 2.81-2.89(2H, m), 3.66(3H, s), 5.27(2H, brs), 6.70-6.79(2H, m), 6.98-7.08(2H, m), 7.22(1H, d, J=9.0Hz), 7.46(1H, d, J=9.0Hz).
5-アミノ-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例461と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.47-2.63(4H, m), 3.58(2H, brs), 3.73(3H, s), 5.34(2H, brs), 6.41(1H, d, J=8.7Hz), 6.67-6.76(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 7.03-7.10(2H, m).
N-[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]アセトアミド
参考例462と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.02(3H, brs), 2.42-2.54(2H, m), 2.58-2.67(2H, m), 3.67(3H, s), 5.25(2H, s), 6.71-6.79(2H, m), 6.96-7.04(2H, m), 7.15(1H, d, J=8.9Hz), 7.23(1H, d, J=8.9Hz), 9.58(1H, brs).
トリフルオロメタンスルホン酸 7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル
参考例460と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.68-2.73(2H, m), 2.89-2.97(2H, m), 3.76(3H, s), 5.24(2H, brs), 6.76-6.81(2H, m), 6.86(1H, dd, J=9.3Hz, 6.1Hz), 7.07-7.12(2H, m).
5-アミノ-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例461と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55-2.63(2H, m), 2.63-2.71(2H, m), 3.51(2H, brs), 3.75(3H, s), 5.21(2H, brs), 6.24(1H, dd, J=11.3Hz, 6.4Hz), 6.71-6.81(2H, m), 7.07-7.16(2H, m).
N-[7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]アセトアミド
参考例462と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.18(3H, s), 2.58-2.68(2H, m), 2.68-2.76(2H, m), 3.74(3H, s), 5.22(2H, s), 6.71-6.80(2H, m), 6.90(1H, brs), 7.07-7.14(2H, m), 7.17(1H, dd,
J=11.0Hz, 6.9Hz).
2,2,2-トリフルオロ-N-[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]アセトアミド
5-アミノ-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.7g)のジクロロメタン(7mL)溶液へ、トリフルオロ酢酸無水物(0.389mL)を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表記化合物(0.87g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63-2.70(2H, m), 2.70-2.76(2H, m), 3.73(3H, s), 5.23(2H, brs), 6.73-6.78(2H, m), 6.97(1H, dd, J=12.3Hz, 8.9Hz), 7.08-7.12(2H, m), 7.15(1H, dd, J=8.9Hz, 4.1Hz), 7.69(1H, brs).
8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、2,2,2-トリフルオロ-N-[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]アセトアミド(0.87g)のN-メチル-2-ピロリドン(8mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性)(0.105g )を加え、同温で15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.273 mL)を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)(16mL)に溶解し、5規定水酸化ナトリウム水溶液(1.32mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.60g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58-2.63(2H, m), 2.63-2.68(2H, m), 2.82(3H, brs), 3.33(1H, brs), 3.73(3H, s), 5.21(2H, brs), 6.32(1H, dd, J=9.0Hz, 3.4Hz), 6.72-6.77(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.9Hz, 9.0Hz), 7.09-7.14(2H, m).
5-[{[1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}(メチル)アミノ]-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン (0.61g)の酢酸(3mL)溶液に6-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(3.00g)の酢酸(3mL)溶液を加え、60℃で13時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.53g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42-1.50(2H, m), 1.60-1.69(2H, m), 2.51(1H, s), 2.60-2.67(2H, m), 2.69(3H, s), 2.87-2.95(2H, m), 2.95-3.00(2H, m), 3.00-3.06(2H, m), 3.07(2H, s), 3.69(3H, s), 5.21(2H, brs), 6.71-6.76(2H, m), 6.84-6.95(2H, m), 6.97(1H, d, J=8.6Hz), 7.03-7.13(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.34(1H, d, J=2.5Hz).
5-({[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71(4H, brs), 2.58-2.61(2H, m), 2.69-2.72(2H, m), 2.90-3.10(6H, m), 3.68(3H, s), 4.50-4.60(1H, m), 4.69(1H, s), 5.08(2H, brs), 6.41(1H,dd, J=9.0Hz, 3.6Hz), 6.78-6.89(3H, m), 7.06(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(1H, d, J=11.1Hz), 7.70(1H, d, J=7.8Hz).
5-({[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68(1H, s), 1.75-2.00(4H, m), 2.68(4H, s), 2.95-3.15(4H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.55-3.70(1H, brs), 3.74(3H, s), 5.22(2H, brs), 6.40(1H, dd, J=9.0Hz, 3.6Hz), 6.71-6.87(4H, m), 7.03-7.18(3H, m).
5-({[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.95(5H, m), 2.68(4H, s), 3.00-3.15(4H, m), 3.28-3.44(2H, m), 3.60-3.71(1H, brs), 3.74(3H, s), 5.21(2H, brs), 6.40(1H, dd, J=9.0Hz, 3.6Hz), 6.71-6.94(5H, m), 7.13(2H, d, J=8.4Hz).
5-({[1-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68-1.94(5H, m), 2.68(4H, s), 2.95-3.15(4H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.60-3.70(1H, brs), 3.74(3H, s), 5.21(2H, brs), 6.40(1H, dd, J=9.0Hz, 3.6Hz), 6.72-6.88(3H, m), 6.96-7.02(1H, m), 7.10-7.21(3H, m).
5-({[1-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.94(5H, m), 2.68(4H, m), 2.93-3.04(2H, m), 3.11(2H, brs), 3.29-3.43(2H, m), 3.60-3.72(1H, brs), 3.74(3H, s), 5.21(2H, brs), 6.41(1H, dd, J=9.0Hz, 3.6Hz), 6.69-6.88(4H, m), 6.91-7.00(1H, m), 7.08-7.17(2H, m).
5-[({1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アミノ]-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.96(4H, m), 2.68(4H, s), 2.98-3.19(7H, m), 3.73(3H, s), 5.21(2H, s), 6.40(1H, dd, J=9.0Hz, 3.6Hz), 6.73-6.86(3H, m), 7.04-7.11(5H, m).
5-({[1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(3H, t, J=6.9Hz), 1.75-1.99(5H, m), 2.60-2.75(4H, m), 2.92-3.20(6H, m), 3.60-3.80(4H, m), 3.97(2H, q, J=6.9Hz), 5.21(2H, brs), 6.36-6.43(1H, m), 6.57-6.68(2H, m), 6.70-6.87(3H, m), 6.89-6.99(1H, m), 7.08-7.17(2H, m).
5-({[1-(2-クロロ-4-エチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.8Hz), 1.68-2.00(5H, m), 2.58(2H, q, H=7.8Hz), 2.68(4H, brs), 2.94-3.07(2H, m), 3.08-3.12(4H, m), 3.62-3.89(4H, m), 5.21(2H, brs), 6.41(1H, dd, J=9.0Hz, 3.6Hz), 6.70-6.88(3H, m), 6.96-7.25(5H, m).
8-フルオロ-5-[({1-[2-フルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アミノ]-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.30(6H, d, J=6Hz), 1.75-1.98(4H, m), 2.25-2.50(1H, brs), 2.55-2.75(4H, m), 2.90-3.18(6H, m), 3.50-3.80(4H, m), 4.36-4.50(1H, m), 5.19(2H,brs), 6.37(1H, dd, J=9.0Hz, 3.6Hz), 6.54-6.98(6H, m), 7.04-7.16(2H, m).
5-({[1-(2-クロロ-4-プロピルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.92(3H, t, J=7.4Hz), 1.60(2H, sex, J=7.4Hz), 1.77-1.99(4H, m), 2.22(1H, brs), 2.50(2H, t, J=7.4Hz), 2.58-2.73(4H, m), 2.92-3.20(6H, m), 3.60-3.80(4H, m), 5.20(2H, brs), 6.39(1H, dd, J=9.0Hz, 3.6Hz), 6.67-6.88(3H, m), 6.94-7.05(2H, m), 7.06-7.15(2H, m), 7.16-7.20(1H, m).
8-フルオロ-5-({[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例471と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.92(4H, m), 2.60-2.76(4H, m), 2.98-3.05(4H, m), 3.31-3.42(2H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.73(3H, s), 5.16-5.28(2H, m), 6.40(1H, dd, J=9.0Hz, 3.6Hz), 6.58-6.67(2H, m), 6.72-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.8Hz, 9.0Hz), 7.10-7.16(2H, m).
8-クロロ-5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
N-[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]アセトアミド(200mg)及び6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(202mg)のN,N-ジメチルホルムアミド/2-プロパノール(1:1)(2mL)溶液へ、リン酸三カリウム(59.2mg)を加え90℃で18時間撹拌した後、水酸化ナトリウム(11.2mg)を加え、90℃で18時間撹拌した。反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(279mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.93(4H, m), 2.33(1H, brs), 2.53(4H, brs), 2.97-3.25(6H, m), 3.68(3H, s), 3.92(1H, brs), 5.31(2H, brs), 6.43(1H, d, J=8.7Hz), 6.63-6.72(2H, m), 6.83-6.93(1H, m), 6.98-7.11(5H, m).
8-クロロ-5-({[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例483と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70-1.89(4H, m), 2.32(1H, brs), 2.54(4H, m), 3.00-3.16(4H, m), 3.30-3.44(2H, m), 3.69(3H, s), 3.96(1H, brs), 5.32(2H, brs), 6.43(1H, d, J=8.7Hz), 6.65-6.72(2H, m), 6.81-6.93(2H, m), 7.01-7.13(3H, m).
8-クロロ-5-({[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
N-[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]アセトアミド(200mg)及び6-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(200mg)のN,N-ジメチルホルムアミド/2-プロパノール(1:1)(2mL)溶液へ、リン酸三カリウム(59.2mg)を加え、90℃で16時間撹拌した。反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(324mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76-1.94(4H, m), 2.30(1H, brs), 2.53(4H, brs), 2.92-3.20(6H, m), 3.68(3H, s), 3.92(1H, brs), 5.32(2H, s), 6.44(1H, d, J=9.0Hz), 6.66-6.70(2H, m), 6.85(1H, d, J=10.5Hz), 7.00-7.13(3H, m), 7.37(1H, d, J=7.8Hz).
8-クロロ-5-({[1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例483と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.29(3H, t, J=6.9Hz), 1.60-1.78(4H, m), 2.55-2.65(2H, m), 2.89-2.98(4H, m), 3.04(2H, d, J=5.7Hz), 3.17-3.23(2H, m), 3.67(3H, s), 3.96(2H,q, J=6.9Hz), 4.50(1H, brs), 4.72-4.75(1H, m), 5.23(2H, brs), 6.50(1H, d, J=8.7Hz), 6.62-6.71(2H, m), 6.72-6.79(2H, m), 6.94-7.08(4H, m).
8-クロロ-5-({[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例483と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.71-1.89(4H, m), 2.38(1H, brs), 2.54(4H, brs), 2.93-3.06(2H, m), 3.11(2H, brs), 3.30-3.44(2H, m), 3.69(3H, s), 3.97(1H, brs), 5.32(2H, s), 6.43(1H, d, J=9.0Hz), 6.55-6.72(4H, m), 7.01-7.12(3H, m).
8-クロロ-5-({[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例485と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.72-1.92(4H, m), 2.10(1H, brs), 2.54(4H, brs), 2.98-3.28(6H, m), 3.70(3H, s), 3.90(1H, brs), 5.32(2H, brs), 6.44(1H, d, J=8.7Hz), 6.66-6.80(3H, m), 7.01-7.12(4H, m).
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例485と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.77-1.86(2H, m), 1.86-1.97(2H, m), 2.56-2.72(4H, m), 2.98-3.10(2H, m), 3.15-3.26(2H, m), 3.75(3H, s), 3.77-3.83(1H, m), 5.22(1H, brs), 6.27(1H, dd, J=12.4Hz, 6.3Hz), 6.71-6.81(2H, m), 6.87-6.95(1H, m), 7.01-7.08(2H, m), 7.09-7.17(2H, m).
5-({[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例485と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.95(4H, m), 2.57-2.74(4H, m), 2.97-3.09(4H, m), 3.16-3.26(2H, m), 3.75(3H, s), 3.77-3.83(1H, m), 5.22(2H, brs), 6.27(1H, dd, J=12.4Hz, 6.3Hz), 6.73-6.79(2H, m), 6.86(1H, t, J=8.6Hz), 7.09-7.16(2H, m), 7.17-7.22(2H, m).
5-{[1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.88(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.06(1H, brs), 2.65-2.68(2H, m), 2.89-2.92(2H, m), 3.07-3.12(2H, m), 3.21-3.23(2H, m), 3.74(3H, s), 3.83(2H, s), 5.24(2H, brs), 6.54(1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 6.76(2H, d, J=8.5Hz), 6.85(1H, dd, J=12.5H, 9.0Hz), 6.97(1H, dt, J=1.5Hz, 8.0Hz), 7.10(1H, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(1H, dt, J=1.5Hz, 8.0Hz), 7.37(1H, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(630mg)、炭酸カリウム(335mg)及び10%パラジウム‐炭素(300mg)の2―プロパノール(15ml)溶液を、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液に水酸化ナトリウム(445mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)及び6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(740mg)を加えて、70℃で19.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(370mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.70(4H, m), 1.80-2.00(6H), 2.60-2.65(2H, m), 2.79-2.84(2H, m), 3.04-3.13(2H, m), 3.20-3.24(3H, m), 3.52-3.62(1H, m), 3.70-3.90(6H,m), 5.21(2H, s), 5.33(1H, s), 6.51(1H, d, J=6.0Hz), 6.74-6.79(2H, m), 6.88-6.95(1H, m), 7.01-7.07(2H, m), 7.11-7.15(2H, m).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-オール
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.93(2H, m), 1.93-2.02(2H, m), 2.10(1H, s), 3.07-3.15(2H, m), 3.47-3.56(2H, m), 4.00(2H, s), 4.12(3H, s), 6.65(1H, dd, J=8.7Hz, 3.4Hz), 6.85-6.93(2H, m), 6.95(1H, d, J=9.1Hz), 7.24(1H, dd, J=10.6Hz, 8.7Hz), 8.37(1H, dd, J=9.1Hz, 1.6Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-オール
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.98(2H, m), 1.98-2.06(2H, m), 2.08(1H, s), 3.11-3.19(2H, m), 3.23-3.31(2H, m), 4.00(2H, s), 4.12(3H, s), 6.65(1H, dd, J=8.6Hz, 3.4Hz), 6.92-6.98(2H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.24(1H, dd, J=10.5Hz, 8.6Hz), 8.37(1H, dd, J=9.1Hz, 1.6Hz).
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル
8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(4.66g)、4-(クロロメチル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tertブチル(5.95g)及び炭酸カリウム(3.55g)のN-メチル-2-ピロリドン(100mL)溶液を80℃で4時間撹拌した。反応液に水(400mL)と酢酸エチル(100mL)を加えて室温で20分撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して表記化合物(8.48g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.41(9H, s), 2.08-2.15(2H, m), 2.42-2.48(2H, m), 2.82-2.89(2H, m), 3.40-3.48(2H, m), 3.81-3.91(2H), 4.41-4.47(2H, m), 5.65-5.82(1H, m), 6.60(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.00(1H, t, J=9.2Hz), 10.01(1H, brs).
4-{[(8-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-{[(8-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(13.7g)のアセトニトリル(180mL)溶液にN,N,N’,N’-テトラメチル-1,3-ジアミノプロパン(31.8mL)及び塩化メタンスルホニル(7.74mL)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、析出物を濾取し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(10.7g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48(9H, s), 2.14-2.24(2H, m), 2.59-2.64(2H, m), 2.97-3.02(2H, m), 3.52-3.59(2H, m), 3.92-3.98(2H), 4.42-4.48(2H, m), 5.76-5.84(1H, m), 6.51(1H, d, J=9.0Hz), 7.16(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
4-{[(8-クロロ-7-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例495と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48(9H, s), 2.15-2.22(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.93-2.97(2H, m), 3.55-3.57(2H, m), 3.93-3.99(2H, m), 4.40(2H, brs), 5.72-5.84(1H, m), 6.43(1H, d, J=10.9Hz), 7.75(1H, brs).
4-{[(7,8-ジフルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例495と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48(9H, s), 2.13-2.24(2H, m), 2.60-2.64(2H, m), 2.93-2.96(2H, m), 3.52-3.60(2H, m), 3.92-3.99(2H, m), 4.37(2H, brs), 5.71-5.87(1H, m), 6.37(1H, dd, J=12.0Hz, 6.3Hz), 7.58(1H, brs).
(3S*,4S*)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(0.38g)のアセトン(3mL)-水(1mL)溶液へ、4.8MのN-メチルモルホリン-N-オキシド(0.42mL)水溶液、4%四酸化オスミウム水溶液(0.01mL)を加えて室温で6日間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄して、表記化合物(0.36g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.40(9H, s), 1.54-1.73(2H, m), 2.44(2H, t, J=7.6Hz), 2.74-3.09(4H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.62(1H, d, J=8.8Hz), 3.66-3.85(2H, m), 3.98(1H, d, J=8.8Hz), 4.58(1H, brs), 4.92-5.01(1H, m), 6.54(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.4Hz), 10.01(1H, brs).
(3R,4R)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(0.753g)及びAD-Mix-beta(2.8g)のアセトン(25mL)懸濁液へ水(15mL)を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、10分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製した後、エタノールより再結晶して表記化合物(347mg, 99%ee以上)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.69-1.75(1H, m), 1.83-1.86(1H, m), 2.36-2.37(1H, m), 2.51-2.60(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.7Hz), 2.91-3.00(3H, m), 3.01-3.20(1H,m), 3.68-4.17(5H, m), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.51(1H, brs).
(3S,4S)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(200mg)及びAD-Mix-alpha(743mg)のアセトン/水 =(2:1)(10mL)溶液を室温で終夜撹拌した後、反応液を参考例500と同様に処理して表記化合物(131mg, 90%ee)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.69-1.75(1H, m), 1.83-1.86(1H, m), 2.26-2.39(1H, m), 2.52-2.60(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 2.91-3.20(4H, m), 3.71-4.19(5H,m), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.50(1H, brs).
(3R,4R)-4-{[(8-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例500と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.71-1.77(1H, m), 1.83-1.86(1H, m), 2.37-2.69(4H, m), 2.87-3.02(3H, m), 3.03-3.20(1H, m), 3.69-4.17(5H, m), 6.55(1H, d, J=8.9Hz), 7.19(1H, t, J=8.9Hz), 7.76(1H, brs).
(3S,4S)-4-{[(8-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例501と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.71-1.77(1H, m), 1.83-1.86(1H, m), 2.36-2.68(4H, m), 2.86-3.02(3H, m), 3.03-3.20(1H, m), 3.67-4.19(5H, m), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 7.18(1H, t, J=8.9Hz), 7.74(1H, brs).
(3R*,4R*)-4-{[(8-クロロ-7-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-{[(8-クロロ-7-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(250mg)の テトラヒドロフラン/水(3:1)(4mL)溶液へ酸化オスミウム固定化触媒I(Os IC-I)(含量: 7%)(110mg)、N-メチルモルホリン N-オキシド(0.254mL)を加えて室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(249mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.71-1.77(1H, m), 1.83-1.85(1H, m), 2.20-2.57(2H, m), 2.62(2H, t, J=7.7Hz), 2.88-3.01(3H, m), 3.02-3.19(1H, m), 3.69-4.17(5H,m), 6.47(1H, d, J=10.6Hz), 7.75(1H, brs).
(3R,4R)-4-{[(8-クロロ-7-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例500と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.71-1.77(1H, m), 1.83-1.85(1H, m), 2.20-2.57(2H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.88-3.01(3H, m), 3.02-3.19(1H, m), 3.69-4.17(5H, m),6.47(1H, d, J=10.6Hz), 7.75(1H, brs).
(3R,4R)-4-{[(7,8-ジフルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例500と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.70-1.76(1H, m), 1.82-1.85(1H, m), 2.28-2.69(4H, m), 2.85-3.21(4H, m), 3.68-4.20(5H, m), 6.41(1H, dd, J=11.8Hz, 6.3Hz), 7.61(1H, brs).
(3R*,4R*)-4-{[(7,8-ジフルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例504と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.70-1.77(1H, m), 1.82-1.85(1H, m), 2.28-2.79(4H, m), 2.83-3.21(4H, m), 3.68-4.20(5H, m), 6.41(1H, dd, J=11.8Hz, 6.3Hz), 7.71(1H, brs).
5-{[(3S*,4S*)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.80(1H, m), 1.95-2.07(1H, m), 2.47(2H, t, J=8.0Hz), 2.83-3.16(6H, m), 3.66(1H, d, J=8.8Hz), 3.85-3.95(1H, m), 4.04(1H, d, J=8.8Hz), 5.07(1H, brs), 5.34-5.44(1H, m), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.5Hz), 8.63-8.83(2H, m), 10.04(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77(1H, m), 1.99-2.05(1H, m), 2.45-2.48(2H, m), 2.85-3.12(6H, m), 3.66(1H, d, J=8.8Hz), 3.90-3.93(1H, m), 4.04(1H, d, J=8.8Hz), 4.97-5.22(1H, m), 5.28-5.51(1H, m), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 8.73-8.96(2H, m), 10.06(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例60と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49-1.55(1H, m), 1.62-1.72(1H, m), 1.80-2.10(1H, broad signal), 2.43-2.49(2H, m), 2.54-2.62(2H, m), 2.62-2.75(2H, m), 2.82-2.95(2H, m),3.47-3.54(1H, m), 3.54(1H, d, J=8.7Hz), 3.96(1H, d, J=8.7Hz), 4.20(1H, s), 4.50(1H, d, J=6.5Hz), 6.54(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.00(1H, t, J=9.7Hz), 10.02(1H, brs).
5-{[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77(1H, m), 1.99-2.05(1H, m), 2.45-2.48(2H, m), 2.85-3.12(6H, m), 3.66(1H, d, J=8.8Hz), 3.90-3.93(1H, m), 4.04(1H, d, J=8.8Hz), 4.41-5.77(2H, m), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.6Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 8.76-9.00(2H, m), 10.05(1H, brs).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例495と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 2.13-2.23(2H, m), 2.59-2.67(2H, m), 2.83-2.92(2H, m), 3.49-3.60(2H, m), 3.74(3H, s), 3.89-3.99(2H, m), 4.32-4.39(2H, m), 5.22(2H, brs), 5.70-5.80(1H, m), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.71-6.78(2H, m), 6.81(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.09-7.16(2H, m).
(3S*,4S*)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例499と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.64-1.75(1H, m), 1.78-1.87(1H, m), 2.26-2.35(1H, m), 2.48-2.56(1H, m), 2.61-2.68(2H, m), 2.76-3.00(3H, m), 3.01-3.18(1H, m),3.74(3H, s), 3.75-3.83(1H, m), 3.84-3.98(3H, m), 3.99-4.16(1H, m), 5.16-5.30(2H, m), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.72-6.79(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.2Hz), 7.09-7.16(2H, m).
(3R,4R)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例500と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.67-1.73(1H, m), 1.81-1.84(1H, m), 2.38-2.39(1H, m), 2.51-2.68(3H, m), 2.78-3.18(4H, m), 3.71-3.82(4H, m), 3.85-4.18(4H, m),5.18-5.27(2H, m), 6.53(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
(3S,4S)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例501と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(9H, s), 1.67-1.74(1H, m), 1.81-1.84(1H, m), 2.35-2.68(4H, m), 2.78-3.19(4H, m), 3.71-4.18(8H, m), 5.18-5.27(2H, m), 6.53(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
(3R,4R)-4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(9H, s), 1.68-1.74(1H, m), 1.81-1.84(1H, m), 2.29(1H, d, J=6.2Hz), 2.46-2.78(5H, m), 2.84-3.19(2H, m), 3.65-4.17(8H, m), 5.34-5.41(2H,m), 6.59(1H, d, J=9.0Hz), 6.71-6.74(2H, m), 7.07(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, d, J=8.9Hz).
(3S,4S)-4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(9H, s), 1.67-1.74(1H, m), 1.81-1.84(1H, m), 2.27(1H, d, J=6.2Hz), 2.46-2.78(5H, m), 2.84-3.19(2H, m), 3.65-4.17(8H, m), 5.34-5.41(2H,m), 6.59(1H, d, J=9.0Hz), 6.71-6.74(2H, m), 7.05-7.08(2H, m), 7.15(1H, d, J=8.9Hz).
(3R,4R)-4-({[8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(9H, s), 1.69-1.75(1H, m), 1.81-1.84(1H, m), 2.19-2.74(6H, m), 2.84-3.21(2H, m), 3.63-4.19(8H, m), 5.35-5.42(2H, m), 6.53(1H, d, J=10.5Hz), 6.72-6.75(2H, m), 7.06(2H, d, J=8.6Hz).
(3R*,4R*)-4-({[8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(9H, s), 1.68-1.75(1H, m), 1.81-1.83(1H, m), 2.18-2.24(1H, m), 2.40-2.73(5H, m), 2.84-3.21(2H, m), 3.63-4.19(8H, m), 5.35-5.42(2H, m),6.53(1H, d, J=10.5Hz), 6.72-6.75(2H, m), 7.05-7.07(2H, m).
(3R,4R)-4-({[7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(9H, s), 1.68-1.74(1H, m), 1.80-1.83(1H, m), 2.21-2.70(4H, m), 2.73-2.86(2H, m), 2.86-3.22(2H, m), 3.63-4.19(8H, m), 5.19-5.27(2H, m),6.46(1H, dd, J=11.4Hz, 5.9Hz), 6.76-6.79(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
(3R*,4R*)-4-({[7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(9H, s), 1.68-1.74(1H, m), 1.80-1.83(1H, m), 2.21-2.70(4H, m), 2.73-2.86(2H, m), 2.86-3.22(2H, m), 3.63-4.19(8H, m), 5.19-5.27(2H, m),6.46(1H, dd, J=11.5Hz, 5.9Hz), 6.76-6.79(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
5-{[(3S*,4S*)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.80(1H, m), 1.95-2.07(1H, m), 2.56-2.65(2H, m), 2.81-3.16(6H, m), 3.65(1H, d, J=8.8Hz), 3.68(3H, s), 3.86-3.95(1H, m), 4.02(1H, d,J=8.8Hz), 5.00-5.20(3H, m), 5.40(1H, brs), 6.67(1H, dd, J=9.2Hz, 3.4Hz), 6.77-6.84(2H, m), 6.99(1H, dd, J=13.1Hz, 9.1Hz), 7.04-7.11(2H, m), 8.91(2H, brs).
5-{[(3S*,4S*)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例457と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.76(1H, m), 1.78-1.87(1H, m), 1.96-2.44(2H, br), 2.59-2.68(2H, m), 2.75-3.02(6H, m), 3.73(3H, s), 3.74-3.80(1H, m), 3.85-3.93(2H, m), 5.15-5.30(2H, m), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.72-6.78(2H, m), 6.83(1H, dd,J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.08-7.16(2H, m).
5-{[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
(3R,4R)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.89g)のジクロロメタン(10mL)溶液へトリフルオロ酢酸(10mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液に5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して表記化合物(1.84g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.69-1.78(1H, m), 1.82-1.86(1H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.80-3.02(6H, m), 3.71-3.95(6H, m), 5.17-5.26(2H, m), 6.53(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.74-6.76(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.6Hz, 9.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz).
5-{[(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例524と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.73-1.78(1H, m), 1.82-1.86(1H, m), 2.56-2.66(2H, m), 2.79-3.06(6H, m), 3.71-3.92(6H, m), 5.17-5.26(2H, m), 6.52(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.74-6.76(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz).
5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、5-{[(3S*,4S*)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩(0.37g)、1-ブロモ-2,4-ジクロロベンゼン(0.20g)、トリエチルアミン(0.27mL)及びナトリウム tert-ブトキシド(0.18g)のトルエン(3mL)溶液に、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(15mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7mg)を加えて100℃で終夜加熱撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(40mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.94-2.00(2H, m), 2.44-2.51(1H, m), 2.61-2.71(3H, m), 2.80-2.96(3H, m), 2.97-3.14(2H, m), 3.24-3.33(1H, m), 3.74(3H, s), 3.94(1H, d, J=9.2Hz), 4.00-4.08(2H, m), 5.15-5.34(2H, m), 6.56(1H, dd, J=9.2Hz, 3.4Hz), 6.67-6.80(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 7.09-7.16(2H, m), 7.20(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.38(1H, d, J=2.4Hz).
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93-2.00(2H, m), 2.42-2.50(1H, m), 2.58-2.70(3H, m), 2.79-2.97(3H, m), 3.00-3.10(1H, m), 3.12-3.22(1H, m), 3.30-3.39(1H, m), 3.74(3H, s),3.94(1H, d, J=9.1Hz), 3.97-4.07(2H, m), 5.14-5.32(2H, m), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz,3.3Hz), 6.73-6.79(2H, m), 6.81-6.95(2H, m), 7.02-7.09(2H, m), 7.10-7.16(2H, m).
2-[(3R,4R)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル]-5-ヨードピリジン-3-カルボニトリル
2-クロロ-5-ヨードピリジン-3-カルボニトリル(0.675g)、5-{[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1g)及び炭酸カリウム(0.642g)のN-メチル-2-ピロリドン(20mL)溶液を100℃で終夜撹拌した。反応液を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(678mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.92(1H, m), 1.96-2.00(1H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.77-2.87(2H, m), 2.89-3.04(2H, m), 3.26-3.30(1H, m), 3.43-3.48(1H, m), 3.74(3H, s),3.90-4.00(3H, m), 4.15-4.20(1H, m), 4.25-4.29(1H, m), 5.18-5.27(2H, m), 6.53(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.12(2H,d, J=8.5Hz), 7.98(1H, d, J=2.4Hz), 8.46(1H, d, J=2.3Hz).
2-[(3S,4S)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル]-5-ヨードピリジン-3-カルボニトリル
参考例528と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.91(1H, m), 1.95-1.99(1H, m), 2.62-2.65(2H, m), 2.77-2.87(2H, m), 2.89-3.04(2H, m), 3.26-3.30(1H, m), 3.42-3.48(1H, m), 3.74(3H, s),3.90-4.00(3H, m), 4.15-4.20(1H, m), 4.25-4.29(1H, m), 5.18-5.27(2H, m), 6.53(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.77(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.12(2H,d, J=8.5Hz), 7.98(1H, d, J=2.3Hz), 8.46(1H, d, J=2.3Hz).
(3S*,4S*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
(3S*,4S*)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(5.31g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に0℃でイミダゾール(2.72g)及びtert-ブチルジメチルクロロシラン(3.01g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2Mクエン酸溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(5.5g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15(3H, s), 0.08(3H, s), 0.83(9H, s), 1.48(9H, s), 1.67-1.75(1H, m), 1.82-1.99(1H, m), 2.42-2.68(3H, m), 2.70-3.18(4H, m), 3.55(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.77-4.15(4H, m), 5.14-5.32(2H, m), 6.45(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.71-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.0Hz), 7.08-7.15(2H, m).
(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例530と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14(3H, s), 0.08(3H, s), 0.83(9H, s), 1.48(9H, s), 1.67-1.76(1H, m), 1.82-2.00(1H, m), 2.42-2.68(3H, m), 2.70-3.18(4H, m), 3.55(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.78-4.16(4H, m), 5.16-5.29(2H, m), 6.45(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.71-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.6Hz, 9.0Hz), 7.07-7.15(2H, m).
(3S,4S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例530と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14(3H, s), 0.08(3H, s), 0.83(9H, s), 1.48(9H, s), 1.67-1.76(1H, m), 1.81-1.99(1H, m), 2.42-2.69(3H, m), 2.70-3.18(4H, m), 3.55(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.77-4.16(4H, m), 5.14-5.31(2H, m), 6.45(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.71-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.6Hz, 9.0Hz), 7.07-7.16(2H, m).
(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例530と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.18(3H, s), 0.07(3H, brs), 0.83(9H, s), 1.47(9H, s), 1.69-1.72(1H, m), 1.80-1.98(1H, m), 2.42-3.15(7H, m), 3.56(1H, d, J=8.5Hz), 3.72(3H, s), 3.77-4.17(4H, m), 5.32(1H, d, J=15.3Hz), 5.43(1H, d, J=15.2Hz), 6.52(1H, d, J=9.0Hz), 6.68-6.71(2H, m), 7.05(2H, d, J=8.6Hz), 7.14(1H, d, J=8.9Hz).
(3S,4S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例530と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.18(3H, s), 0.07(3H, brs), 0.83(9H, s), 1.47(9H, s), 1.69-1.72(1H, m), 1.80-1.98(1H, m), 2.42-3.15(7H, m), 3.56(1H, d, J=8.5Hz), 3.72(3H, s), 3.77-4.17(4H, m), 5.32(1H, d, J=14.7Hz), 5.43(1H, d, J=15.2Hz), 6.52(1H, d, J=9.0Hz), 6.68-6.71(2H, m), 7.05(2H, d, J=8.7Hz), 7.14(1H, d, J=8.9Hz).
(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例530と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.17(3H, s), 0.07(3H, brs), 0.84(9H, s), 1.47(9H, s), 1.70-1.73(1H, m), 1.78-1.97(1H, m), 2.42-3.18(7H, m), 3.54(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.76-4.16(4H, m), 5.32(1H, d, J=15.1Hz), 5.44(1H, d, J=15.2Hz), 6.45(1H, d, J=10.5Hz), 6.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.04(2H, d, J=8.6Hz).
(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例530と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.17(3H, s), 0.07(3H, brs), 0.84(9H, s), 1.47(9H, s), 1.70-1.73(1H, m), 1.77-1.95(1H, m), 2.42-3.18(7H, m), 3.54(1H, d, J=8.4Hz), 3.73(3H, s), 3.76-4.16(4H, m), 5.32(1H, d, J=15.8Hz), 5.44(1H, d, J=15.1Hz), 6.45(1H, d, J=10.4Hz), 6.71(2H, d, J=8.7Hz), 7.04(2H, d, J=8.6Hz).
(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例530と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.09(3H, brs), 0.84(9H, s), 1.48(9H, s), 1.70-1.73(1H, m), 1.77-1.97(1H, m), 2.38-3.20(7H, m), 3.51(1H, d, J=8.4Hz), 3.71-4.16(7H, m), 5.23(2H, brs), 6.38(1H, dd, J=11.5Hz, 5.8Hz), 6.74-6.77(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).
(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例530と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.09(3H, brs), 0.84(9H, s), 1.48(9H, s), 1.70-1.73(1H, m), 1.77-1.97(1H, m), 2.41-3.18(7H, m), 3.51(1H, d, J=8.4Hz), 3.71-4.16(7H, m), 5.23(2H, brs), 6.38(1H, dd, J=11.5Hz, 5.9Hz), 6.74-6.77(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).
5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
(3S*,4S*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.82g)、2,6-ルチジン(1.31mL)のジクロロメタン(1mL)溶液に、水浴で冷却下、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(2.04mL)を滴下して、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、表記化合物を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12(3H, s), 0.03(3H, s), 0.14(9H, s), 0.83(9H, s),1.68-1.88(2H, m), 2.58-2.66(2H, m), 2.77-3.04(6H, m), 3.70(1H, d, J=8.2Hz), 3.73(3H, s), 3.77-3.83(1H, m), 3.97(1H, d, J=8.2Hz), 5.16-5.30(2H, m), 6.40(1H, d, J=9.0Hz, 3.2Hz), 6.71-6.78(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.6Hz, 9.0Hz), 7.08-7.15(2H, m).
5-({(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例539と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12(3H, s), 0.02(3H, s), 0.13(9H, s), 0.83(9H, s), 1.68-1.88(2H, m), 2.58-2.66(2H, m), 2.77-3.02(6H, m), 3.69(1H, d, J=8.2Hz), 3.73(3H, s), 3.74-3.80(1H, m), 3.97(1H, d, J=8.2Hz), 5.16-5.29(2H, m), 6.41(1H, d, J=9.0Hz, 3.2Hz), 6.71-6.78(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.6Hz, 9.0Hz), 7.08-7.15(2H, m).
5-({(3S,4S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例539と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12(3H, s), 0.02(3H, s), 0.13(9H, s), 0.82(9H, s), 1.68-1.86(2H, m), 2.59-2.66(2H, m), 2.76-3.01(6H, m), 3.69(1H, d, J=8.2Hz), 3.73(3H, s), 3.74-3.80(1H, m), 3.97(1H, d, J=8.2Hz), 5.16-5.29(2H, m), 6.41(1H, d, J=9.0Hz, 3.2Hz), 6.71-6.78(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.6Hz, 9.0Hz), 7.08-7.16(2H, m).
5-({(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例539と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14(3H, s), 0.00(3H, s), 0.12(9H, s), 0.83(9H, s), 1.69-1.78(2H, m), 2.54(2H, t, J=6.7Hz), 2.69-2.97(6H, m), 3.69-3.71(5H, m), 3.98(1H, d, J=8.2Hz), 5.34(1H, d, J=15.3Hz), 5.41(1H, d, J=15.2Hz), 6.48(1H, d, J=8.9Hz),6.68-6.71(2H, m), 7.04-7.07(2H, m), 7.15(1H, d, J=8.9Hz).
5-({(3S,4S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例539と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14(3H, s), 0.02(3H, s), 0.13(9H, s), 0.83(9H, s), 1.75-1.78(1H, m), 1.86-1.94(1H, m), 2.52-2.55(2H, m), 2.67-3.04(6H, m), 3.54-3.56(1H,m),3.72(3H, s), 3.83-3.85(1H, m), 3.90-3.99(2H, m), 5.34-5.41(2H, m), 6.46(1H, d, J=9.0Hz), 6.68-6.70(2H, m), 7.04-7.07(2H, m), 7.13-7.15(1H, m).
5-({(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例539と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.03(3H, s), 0.15(9H, s), 0.84(9H, s), 1.77-1.80(1H, m), 1.92-1.98(1H, m), 2.52-2.56(2H, m), 2.65-2.78(2H, m), 2.97-3.09(4H m), 3.15-3.56(1H, m), 3.69-3.72(4H, m), 3.87-3.90(1H, m), 3.97(1H, d, J=8.1Hz), 5.35(1H, d, J=15.1Hz), 5.42(1H, d, J=15.1Hz), 6.37(1H, d, J=10.4Hz), 6.70(2H, d,J=8.6Hz), 7.04(2H, d, J=8.6Hz).
5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例539と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.01(3H, s), 0.13(9H, s), 0.84(9H, s), 1.67-1.77(1H, m), 2.52-2.55(2H, m), 2.64-2.81(4H, m), 2.86-2.96(2H, m), 3.66-3.72(5H,m), 3.95(1H, d, J=8.1Hz), 5.34(1H, d, J=15.2Hz), 5.42(1H, d, J=15.2Hz), 6.40(1H, d, J=10.6Hz), 6.69-6.72(2H, m), 7.03-7.06(2H, m).
5-({(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例539と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.11(3H, s), 0.06(3H, s), 0.17(9H, s), 0.84(9H, s), 1.83-1.86(1H, m), 2.08-2.15(2H, m), 2.58-2.68(2H, m), 2.82-2.84(2H, m), 3.05-3.25(4H,m), 3.69(1H, d, J=8.1Hz), 3.75(3H, s), 3.97(1H, d, J=8.1Hz), 4.04(1H, dd, J=10.7Hz, 4.8Hz), 5.23(2H, s), 6.29(1H, dd, J=11.4Hz, 5.8Hz), 6.74-6.77(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).
5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例539と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.11(3H, s), 0.03(3H, s), 0.14(9H, s), 0.83(9H, s), 1.81-1.87(2H, m), 2.58-2.67(2H, m), 2.82-3.02(6H, m), 3.65(1H, d, J=8.0Hz), 3.74(3H, s), 3.77-3.80(1H, m), 3.94(1H, d, J=8.0Hz), 5.23(2H, s), 6.32(1H, dd, J=11.6Hz, 5.7Hz), 6.75-6.77(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.74g)及び炭酸カリウム(1.95g)のメタノール(45mL)溶液を50℃で18時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(1.17g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16(3H, s), 0.03(3H, s), 0.82(9H, s), 1.71-1.79(1H, m), 1.84-1.95(1H, m), 2.46-2.70(3H, m), 2.74-3.02(6H, m), 3.54(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.82(1H, d, J=8.5Hz), 3.87-3.94(1H, m), 5.22(2H, brs), 6.47(1H, d, J=9.0Hz, 3.3Hz), 6.71-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.08-7.15(2H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例548と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16(3H, s), 0.03(3H, s), 0.82(9H, s), 1.71-1.79(1H, m), 1.84-1.95(1H, m), 2.44-2.70(3H, m), 2.74-3.02(6H, m), 3.54(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.83(1H, d, J=8.5Hz), 3.87-3.95(1H, m), 5.22(2H, brs), 6.47(1H, d, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.71-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.08-7.15(2H, m).
5-{[(3S,4S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例548と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16(3H, s), 0.03(3H, s), 0.82(9H, s), 1.71-1.79(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.42-2.70(3H, m), 2.74-3.02(6H, m), 3.54(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.83(1H, d, J=8.5Hz), 3.88-3.95(1H, m), 5.22(2H, brs), 6.47(1H, d, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.72-6.79(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.08-7.16(2H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例548と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.19(3H, s), 0.02(3H, s), 0.82(9H, s), 1.73-1.76(1H, m), 1.85-1.90(1H, m), 2.52-2.55(3H, m), 2.63-2.85(4H, m), 2.91-2.98(2H, m), 3.55(1H,d, J=8.5Hz), 3.72(3H, s), 3.84(1H, d, J=8.5Hz), 3.88(1H, dd, J=10.3Hz, 5.2Hz), 5.33(1H, d, J=15.1Hz), 5.43(1H, d, J=15.1Hz), 6.54(1H, d, J=8.9Hz), 6.68-6.71(2H, m), 7.06(2H, d, J=8.6Hz), 7.14(1H, d, J=8.9Hz).
5-{[(3S,4S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例548と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.19(3H, s), 0.02(3H, s), 0.82(9H, s), 1.72-1.76(1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.52-2.55(3H, m), 2.63-2.85(4H, m), 2.91-2.98(2H, m), 3.55(1H,d, J=8.5Hz), 3.72(3H, s), 3.84(1H, d, J=8.5Hz), 3.88(1H, dd, J=10.3Hz, 5.3Hz), 5.33(1H, d, J=15.1Hz), 5.43(1H, d, J=15.1Hz), 6.54(1H, d, J=9.0Hz), 6.68-6.71(2H, m), 7.04-7.07(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.9Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例548と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.18(3H, s), 0.03(3H, s), 0.83(9H, s), 1.74-1.77(1H, m), 1.83-1.89(1H, m), 2.53-2.55(3H, m), 2.63-2.69(1H, m), 2.76-2.82(3H, m), 2.92-2.98(2H, m), 3.53(1H, d, J=8.4Hz), 3.72(3H, s), 3.81(1H, d, J=8.4Hz), 3.87(1H, dd, J=10.3Hz, 5.2Hz), 5.33(1H, d, J=15.2Hz), 5.44(1H, d, J=15.2Hz), 6.47(1H, d, J=10.6Hz), 6.69-6.72(2H, m), 7.03-7.06(2H, m).
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例548と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.18(3H, s), 0.03(3H, s), 0.83(9H, s), 1.74-1.77(1H, m), 1.83-1.89(1H, m), 2.52-2.55(3H, m), 2.63-2.69(1H, m), 2.76-2.82(3H, m), 2.92-2.98(2H, m), 3.53(1H, d, J=8.4Hz), 3.72(3H, s), 3.80(1H, d, J=8.4Hz), 3.86(1H, dd, J=10.3Hz, 5.2Hz), 5.33(1H, d, J=15.3Hz), 5.44(1H, d, J=15.4Hz), 6.47(1H, d, J=10.6Hz), 6.69-6.72(2H, m), 7.03-7.06(2H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例548と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15(3H, s), 0.04(3H, s), 0.83(9H, s), 1.73-1.76(1H, m), 1.83-1.89(1H, m), 2.53-2.67(3H, m), 2.76-2.98(6H, m), 3.50(1H, d, J=8.4Hz), 3.74(3H, s), 3.78(1H, d, J=8.5Hz), 3.88(1H, dd, J=10.3Hz, 5.3Hz), 5.23(2H, s), 6.40(1H, dd, J=11.6Hz, 5.9Hz), 6.74-6.77(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例548と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15(3H, s), 0.04(3H, s), 0.83(9H, s), 1.73-1.77(1H, m), 1.83-1.89(1H, m), 2.53-2.67(3H, m), 2.76-2.98(6H, m), 3.50(1H, d, J=8.5Hz), 3.74(3H, s), 3.78(1H, d, J=8.4Hz), 3.88(1H, dd, J=10.3Hz, 5.2Hz), 5.23(2H, s), 6.40(1H, dd, J=11.6Hz, 5.9Hz), 6.74-6.77(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.07(3H, s), 0.84(9H, s), 1.83-1.91(1H, m), 2.10-2.22(1H, m), 2.50-2.54(1H, m), 2.57-2.70(2H, m), 2.80-2.96(3H, m), 3.02-3.19(2H, m), 3.26-3.34(1H, m), 3.63(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.5Hz), 4.12-4.18(1H, m), 5.23(2H, brs), 6.48(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.72-6.78(2H, m), 6.79-6.94(2H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.10-7.16(2H, m).
5-{[(3S,4S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.07(3H, s), 0.84(9H, s), 1.82-1.91(1H, m), 2.10-2.22(1H, m), 2.50-2.56(1H, m), 2.57-2.71(2H, m), 2.79-2.96(3H, m), 3.02-3.19(2H, m), 3.26-3.34(1H, m), 3.63(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.5Hz), 4.12-4.18(1H, m), 5.23(2H, brs), 6.48(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.71-6.78(2H, m), 6.79-6.94(2H, m), 7.02-7.09(2H, m), 7.10-7.16(2H, m).
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.06(3H, s), 0.83(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.13-2.20(1H, m), 2.52(1H, d, J=2.5Hz), 2.59-2.69(2H, m), 2.80-2.96(3H, m), 3.03-3.06(2H, m), 3.17-3.20(1H, m), 3.63(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.5Hz), 4.12-4.16(1H, m), 5.23(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 6.79(1H, d, J=7.0Hz), 6.83(1H, dd, J=12.5Hz, 9.0Hz), 6.87(1H, d, J=10.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.06(3H, s), 0.84(9H, s), 1.85-1.89(1H, m), 2.13-2.20(1H, m), 2.51(1H, d, J=2.3Hz), 2.59-2.69(2H, m), 2.81-2.95(3H, m), 3.03-3.06(2H, m), 3.18(1H, dd, J=10.8Hz, 5.2Hz), 3.63(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.6Hz), 4.12-4.16(1H, m), 5.23(2H, m), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.76(2H, m), 6.79(1H, d, J=7.0Hz), 6.82-6.88(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16(3H, s), 0.05(3H, s), 0.83(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.13-2.19(1H, m), 2.55-2.59(3H, m), 2.68-2.89(3H, m), 2.99-3.22(3H, m), 3.66(1H,d, J=8.5Hz), 3.72(3H, s), 3.86(1H, d, J=8.5Hz), 4.17(1H, dd, J=10.3Hz, 5.3Hz), 5.33(1H, d, J=15.1Hz), 5.44(1H, d, J=15.1Hz), 6.56(1H, d, J=9.0Hz), 6.70(2H, d, J=8.6Hz), 6.93-6.97(1H, m), 7.02-708(3H, m), 7.13-7.16(2H, m).
5-{[(3S,4S)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16(3H, s), 0.05(3H, s), 0.83(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.14-2.20(1H, m), 2.55-2.59(3H, m), 2.68-2.89(3H, m), 2.99-3.22(3H, m), 3.66(1H,d, J=8.6Hz), 3.72(3H, s), 3.86(1H, d, J=8.6Hz), 4.17(1H, dd, J=10.2Hz, 5.2Hz), 5.33(1H, d, J=15.0Hz), 5.44(1H, d, J=15.0Hz), 6.56(1H, d, J=9.0Hz), 6.70(2H, d, J=8.6Hz), 6.93-6.97(1H, m), 7.02-7.08(3H, m), 7.13-7.16(2H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15(3H, s), 0.06(3H, s), 0.84(9H, s), 1.86-1.88(1H, m), 2.11-2.17(1H, m), 2.55-2.59(3H, m), 2.63-2.85(3H, m), 2.99-3.22(3H, m), 3.63(1H,d, J=8.5Hz), 3.72(3H, s), 3.83(1H, d, J=8.5Hz), 4.14(1H, dd, J=10.2Hz, 5.2Hz), 5.33(1H, d, J=15.2Hz), 5.45(1H, d, J=15.2Hz), 6.49(1H, d, J=10.5Hz), 6.70-6.72(2H, m), 6.93-6.97(1H, m), 7.02-7.07(3H, m), 7.15(1H, dd, J=8.3Hz, 2.9Hz).
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15(3H, s), 0.06(3H, s), 0.84(9H, s), 1.86-1.88(1H, m), 2.11-2.18(1H, m), 2.55-2.84(6H, m), 2.99-3.22(3H, m), 3.63(1H, d, J=8.4Hz), 3.72(3H, s), 3.83(1H, d, J=8.5Hz), 4.14(1H, dd, J=10.2Hz, 5.3Hz), 5.33(1H, d, J=14.9Hz), 5.45(1H, d, J=14.6Hz), 6.49(1H, d, J=10.5Hz), 6.70-6.72(2H, m), 6.93-6.97(1H, m), 7.02-7.07(3H, m), 7.15(1H, dd, J=8.3Hz, 2.9Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.07(3H, s), 0.84(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.12-2.18(1H, m), 2.51(1H, d, J=2.3Hz), 2.59-2.69(2H, m), 2.81-2.93(3H, m), 3.03-3.33(3H, m), 3.62(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.6Hz), 4.13(1H, dd, J=10.4Hz, 5.2Hz), 5.23(2H, brs), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.73-6.77(3H,m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.07-7.12(3H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.07(3H, s), 0.83(9H, s), 1.86-1.89(1H, m), 2.14-2.20(1H, m), 2.58(1H, d, J=2.4Hz), 2.61-2.70(2H, m), 2.76(1H, t, J=10.7Hz),2.84-2.97(2H, m), 3.05-3.12(2H, m), 3.25-3.28(1H, m), 3.64(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.6Hz), 4.17(1H, dd, J=10.3Hz, 5.3Hz), 5.17-5.28(2H, m),6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.76(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.99(1H, d, J=8.7Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.39(1H, d, J=2.5Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.07(3H, s), 0.83(9H, s), 1.86-1.90(1H, m), 2.14-2.20(1H, m), 2.57(1H, d, J=2.4Hz), 2.63-2.66(2H, m), 2.75(1H, t, J=10.7Hz),2.83-2.96(2H, m), 3.06-3.08(2H, m), 3.28(1H, dd, J=11.1Hz, 5.2Hz), 3.64(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.6Hz), 4.17(1H, dd, J=10.3Hz, 5.3Hz), 5.19-5.27(2H, m), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.1Hz), 6.73-6.76(2H, m), 6.82-6.87(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(1H, d, J=7.6Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.07(3H, s), 0.83(9H, s), 1.86-1.89(1H, m), 2.14-2.20(1H, m), 2.56(1H, d, J=2.3Hz), 2.62-2.66(2H, m), 2.75(1H, t, J=10.6Hz),2.83-3.11(4H, m), 3.18-3.21(1H, m), 3.64(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H,d, J=8.6Hz), 4.16(1H, dd, J=10.3Hz, 5.3Hz), 5.19-5.27(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.73-6.76(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.08(1H, d, J=7.1Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.21(1H, d, J=4.4Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.06(3H, s), 0.83(9H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 1.84-1.88(1H, m), 2.12-2.21(1H, m), 2.53-3.23(9H, m), 3.63(1H, d, J=8.8Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.3Hz), 3.98(2H, q, J=7.1Hz), 4.16(1H, dd, J=10.0Hz, 5.2Hz), 5.23(2H, brs), 6.47-6.50(1H, m), 6.61-6.67(2H, m), 6.74-6.76(2H, m), 6.81-6.94(2H, m), 7.11-7.13(2H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.11(3H, s), 0.07(3H, s), 0.84(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.12-2.17(1H, m), 2.58-2.93(6H, m), 2.99-3.23(3H, m), 3.60(1H, d, J=8.5Hz), 3.74(3H, s), 3.81(1H, d, J=8.5Hz), 4.15(1H, dd, J=10.3Hz, 5.3Hz), 5.24(2H, brs), 6.41(1H, dd, J=11.5Hz, 5.9Hz), 6.75-6.78(2H, m), 6.94-6.97(1H, m), 7.03(1H, dd, J=8.9Hz, 5.5Hz), 7.11-7.16(3H, m).
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.11(3H, s), 0.07(3H, s), 0.84(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.11-2.18(1H, m), 2.58-2.92(6H, m), 2.99-3.23(3H, m), 3.60(1H, d, J=8.5Hz), 3.74(3H, s), 3.81(1H, d, J=8.5Hz), 4.15(1H, dd, J=10.3Hz, 5.3Hz), 5.24(2H, brs), 6.41(1H, dd, J=11.6Hz, 5.9Hz), 6.75-6.78(2H, m), 6.94-6.97(1H, m), 7.03(1H, dd, J=9.0Hz, 5.5Hz), 7.11-7.16(3H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16(3H, s), 0.05(3H, s), 0.83(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.13-2.19(1H, m), 2.54-2.58(3H, m), 2.69-2.86(3H, m), 3.02-3.12(2H, m), 3.24-3.27(1H, m), 3.65(1H, d, J=8.6Hz), 3.72(3H, s), 3.86(1H, d, J=8.5Hz), 4.14-4.18(1H,m), 5.33(1H, d, J=15.1Hz), 5.44(1H, d, J=14.8Hz), 6.55(1H, d, J=8.9Hz), 6.68-6.71(2H, m), 6.99(1H, d, J=8.7Hz), 7.07(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, d, J=9.0Hz), 7.20(1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.38(1H, d, J=2.4Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16(3H, s), 0.05(3H, s), 0.83(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.12-2.19(1H, m), 2.55-2.57(3H, m), 2.67-2.86(3H, m), 2.98-3.20(3H, m), 3.65(1H,d, J=8.6Hz), 3.72(3H, s), 3.86(1H, d, J=8.6Hz), 4.14-4.17(1H, m), 5.33(1H, d, J=15.2Hz), 5.44(1H, d, J=15.2Hz), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.68-6.71(2H, m), 7.06-7.09(3H, m), 7.16(1H, d, J=8.9Hz), 7.22(1H, d, J=8.5Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16(3H, s), 0.06(3H, s), 0.83(9H, s), 1.86-1.89(1H, m), 2.13-2.17(1H, m), 2.54-2.57(3H, m), 2.67-2.86(3H, m), 3.05-3.07(2H, m), 3.26-3.29(1H, m), 3.65(1H, d, J=8.6Hz), 3.72(3H, s), 3.86(1H, d, J=8.6Hz), 4.14-4.17(1H,m), 5.33(1H, d, J=15.1Hz), 5.44(1H, d, J=15.1Hz), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.68-6.71(2H, m), 6.86(1H, d, J=10.5Hz), 7.05-7.08(2H, m), 7.16(1H, d, J=8.9Hz), 7.41(1H, d, J=7.6Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12(3H, s), 0.07(3H, s), 0.83(9H, s), 1.86-1.89(1H, m), 2.14-2.21(1H, m), 2.58(1H, d, J=2.2Hz), 2.59-2.69(2H, m), 2.76(1H, t, J=10.6Hz),2.84-3.13(4H, m), 3.18-3.25(1H, m), 3.65(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.86(1H,d, J=8.6Hz), 4.18(1H, dd, J=10.3Hz, 5.3Hz),5.19-5.27(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.73-6.76(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.0Hz), 6.93-6.97(1H, m), 7.04(1H, dd, J=8.8Hz, 5.4Hz), 7.11-7.16(3H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.17(3H, s), 0.06(3H, s), 0.84(9H, s), 1.85-1.87(1H, m), 2.12-2.17(1H, m), 2.51-2.85(6H, m), 3.03-3.17(2H, m), 3.29-3.32(1H, m), 3.63(1H,d, J=8.5Hz), 3.72(3H, s), 3.86(1H, d, J=8.6Hz), 4.10-4.13(1H, m), 5.33(1H, d, J=15.2Hz), 5.44(1H, d, J=14.8Hz), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.54-6.56(2H, m), 6.74(1H, dd, J=10.5Hz, 7.6Hz), 7.05-7.10(3H, m), 7.15(1H, d, J=8.7Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12(3H, s), 0.08(3H, s), 0.84(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.08-2.15(1H, m), 2.51(1H, d, J=2.3Hz), 2.58-2.69(2H, m), 2.78-2.89(3H, m), 3.03-3.33(3H, m), 3.58(1H, d, J=8.5Hz), 3.74(3H, s), 3.81(1H, d, J=8.5Hz), 4.10-4.14(1H, m), 5.23(2H, brs), 6.41(1H, dd, J=11.5Hz, 6.0Hz), 6.73-6.77(3H, m), 7.07-7.12(3H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14(3H, s), 0.10(3H, s), 0.85(9H, s), 1.81-1.85(1H, m), 2.09-2.15(1H, m), 2.53-2.64(3H, m), 2.72-2.83(2H, m), 2.89-2.93(1H, m), 3.07-3.13(1H, m), 3.39-3.48(2H, m), 3.60(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.83(1H, d, J=8.6Hz), 4.07-4.10(1H, m), 5.22(2H, brs), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.75(2H, m), 6.81-6.87(3H, m), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.24(2H, m).
5-({(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.07(3H, s), 0.84(9H, s), 1.86-1.89(1H, m), 2.13-2.19(1H, m), 2.53(1H, d, J=2.3Hz), 2.61-2.66(2H, m), 2.84-2.91(3H, m), 3.06-3.32(3H, m), 3.63(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.86(1H, d, J=8.6Hz), 4.15(1H, dd, J=10.4Hz, 5.3Hz), 5.23(2H, brs), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.2Hz), 6.75(2H, d, J=8.6Hz), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 6.96-7.00(3H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12(3H, s), 0.08(3H, s), 0.84(9H, s), 1.86-1.89(1H, m), 2.15-2.20(1H, m), 2.55(1H, d, J=2.3Hz), 2.59-2.69(2H, m), 2.83-2.95(3H, m), 3.06-3.38(3H, m), 3.63(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.86(1H, d, J=8.5Hz), 4.17(1H, dd, J=10.4Hz, 5.3Hz), 5.23(2H, brs), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.76(2H,m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.93-7.09(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12(3H, s), 0.07(3H, s), 0.83(9H, s), 1.87-1.90(1H, m), 2.16-2.22(1H, m), 2.60(1H, d, J=2.4Hz), 2.63-2.67(2H, m), 2.79(1H, t, J=10.7Hz),2.85-2.98(2H, m), 3.10-3.13(2H, m), 3.32-3.35(1H, m), 3.65(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.86(1H, d, J=8.6Hz), 4.20(1H, dd, J=10.3Hz, 5.3Hz), 5.19-5.27(2H, m),6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.76(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.99(1H, dt, J=1.4Hz, 7.6Hz), 7.08(1H, dd, J=8.0Hz, 1.4Hz), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.22-7.25(1H, m), 7.38(1H, dd, J=7.9Hz, 1.5Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.07(3H, s), 0.84(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.13-2.20(1H, m), 2.53(1H, d, J=2.3Hz), 2.59-3.25(8H, m), 3.63(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.6Hz), 4.14-4.17(1H, m), 5.23(2H, brs), 6.49(1H, dd,J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.76(2H, m), 6.79-6.86(3H, m), 6.94-6.97(1H, m), 7.12(2H,d, J=8.6Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14(3H, s), 0.05(3H, s), 0.83(9H, s), 1.78-1.81(1H, m), 2.08-2.15(1H, m), 2.58(1H, d, J=2.3Hz), 2.59-2.70(2H, m), 2.84-3.05(3H, m), 3.14(1H, dd, 11.7Hz, 5.3Hz), 3.25-3.29(1H, m), 3.46-3.50(1H, m), 3.62(1H, d, J=8.5Hz), 3.73(3H, s), 3.86(1H, d, J=8.5Hz), 4.10(1H, dd, J=10.3Hz, 5.5Hz), 5.23(2H, brs), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.76(2H, m), 6.81-6.94(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシ-1-フェニルピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: -0.17(3H, s), 0.05(3H, s), 0.80(9H, s), 1.67-1.70(1H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.50-3.00(6H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.61(1H, d, J=8.7Hz), 3.67(3H, s), 3.91-3.95(2H, m), 4.43(1H, s), 5.02-5.16(2H, m), 6.60(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.76-6.79(3H, m), 6.92-704(5H, m), 7.22-7.25(2H, m).
5-({(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: -0.17(3H, s), 0.06(3H, s), 0.80(9H, s), 1.68-1.70(1H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.45-3.03(6H, m), 3.40-3.51(2H, m), 3.61(1H, d, J=8.7Hz), 3.67(3H, s), 3.91-3.94(2H, m), 4.48(1H, s), 5.02-5.16(2H, m), 6.60(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.76-6.78(2H, m), 6.92-7.04(5H, m), 7.21(2H, d, J=8.9Hz).
5-({(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: -0.17(3H, s), 0.05(3H, s), 0.80(9H, s), 1.67-1.70(1H, m), 1.93-1.98(1H, m), 2.50-3.00(6H, m), 3.41-3.51(2H, m), 3.61(1H, d, J=8.7Hz), 3.67(3H, s), 3.91-3.95(2H, m), 4.44(1H, s), 5.01-5.17(2H, m), 6.60(1H, dd, J=9.4Hz, 3.1Hz), 6.78(2H, d, J=8.7Hz), 6.91-7.07(7H, m).
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12(3H, s), 0.08(3H, s), 0.84(9H, s), 1.82-1.89(1H, m), 2.08-2.18(1H, m), 2.53(1H, d, J=2.5Hz), 2.58-2.69(2H, m), 2.78-2.91(3H, m), 3.02-3.10(1H, m), 3.11-3.17(1H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.58(1H, d, J=8.5Hz), 3.74(3H,s), 3.80(1H, d, J=8.5Hz), 4.09-4.15(1H, m), 5.24(2H, brs), 6.39(1H, dd, J=12.0Hz, 6.0Hz), 6.74-6.79(2H, m), 6.87-6.92(1H, m), 7.04-7.09(2H, m), 7.09-7.14(2H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16(3H, s), 0.06(3H, s), 0.84(9H, s), 1.85-1.88(1H, m), 2.09-2.16(1H, m), 2.53-2.57(3H, m), 2.63-2.86(3H, m), 3.03-3.30(3H, m), 3.61(1H,d, J=8.5Hz), 3.72(3H, s), 3.83(1H, d, J=8.5Hz), 4.09-4.13(1H, m), 5.33(1H, d, J=15.2Hz), 5.45(1H, d, J=15.2Hz), 6.48(1H, d, J=10.5Hz), 6.69-6.72(2H, m), 6.87-6.91(1H, m), 7.04-7.08(4H, m).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.17(3H, s), 0.04(3H, s), 0.84(9H, s), 1.82-1.89(1H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.51-2.58(3H, m), 2.65-2.64(1H, m), 2.78-2.87(2H, m), 3.03-3.09(1H, m), 3.11-3.18(1H, m), 3.25-3.31(1H, m), 3.63(1H, d, J=8.5Hz), 3.72(3H, s),3.85(1H, d, J=8.5Hz), 4.10-4.16(1H, m), 5.32(1H, d, J=15.0Hz), 5.43(1H, d, J=15.0Hz), 6.54(1H, d, J=9.0Hz), 6.68-6.72(2H, m), 6.88(1H, t, J=9.0Hz), 7.03-7.09(4H, m), 7.14(1H, d, J=9.0Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12(3H, s), 0.072(3H, s), 0.84(9H, s), 1.86-1.90(1H, m),2.12-2.20(1H, m), 2.52(1H, d, J=2.3Hz), 2.58-2.70(2H, m), 2.82-2.96(3H, m), 3.07-3.19(2H, m), 3.31-3.36(1H, m), 3.63(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.6Hz), 3.87(3H, s), 4.12-4.17(1H, m), 5.23(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.2Hz, 3.2Hz), 6.55(1H, d, J=7.7Hz), 6.74(2H, d, J=8.6Hz), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.2Hz), 7.08(1H, d, J=11.6Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz).
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.072(3H, s), 0.84(9H, s), 1.84-1.88(1H, m),2.11-2.20(1H, m), 2.30(3H, s), 2.53(1H, d, J=2.4Hz), 2.59-2.70(2H, m), 2.80-2.96(3H, m), 3.03-3.09(1H, m), 3.12-3.17(1H, m), 3.27-3.32(1H, m), 3.62(1H, d, J=8.6Hz), 3.73(3H, s), 3.85(1H, d, J=8.6Hz), 4.12-4.17(1H, m), 5.23(2H, s), 6.48(1H,dd, J=9.2Hz, 3.2Hz), 6.74(2H, d, J=8.8Hz), 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, dd, J=12.8Hz, 9.2Hz), 7.05(1H, d, J=11.8Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz).
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素雰囲気下、5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(441mg)のテトラヒドロフラン (8 mL)溶液に、氷冷下、Burgess試薬(597mg)を加え、室温で16.5時間、60℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、表記化合物(380mg)を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.29-2.34(2H, m), 2.63(2H, t, J=8.0Hz), 3.02(2H, t, J=8.0Hz), 3.32-3.35(2H, m), 3.72(2H, brs), 4.43(2H, s), 5.85 (1H, brs), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.87-6.93(3H, m), 7.49(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例592と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.23-2.32(2H, m), 2.60-2.66(2H, m), 3.02(2H, t, J=8.1Hz), 3.32-3.35(2H, m), 3.72(2H, brs), 4.46(2H, s), 5.85(1H, brs), 6.54(1H, d, J=8.9Hz), 6.87-6.92(2H, m), 7.16-7.19(1H, m), 7.74(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例592と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.28-2.32(2H, m), 2.60-2.65(2H, m), 2.95-2.99(2H, m), 3.33-3.35(2H, m), 3.73(2H, brs), 4.41(2H, s), 5.86(1H, brs), 6.40(1H, dd, J=12.1Hz, 6.3Hz), 6.86-6.93(2H, m), 7.67(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(8g)のN-メチル-2-ピロリドン(60mL)溶液にN,N,N',N'-テトラメチル-1,3-ジアミノプロパン(13.59mL)を加えた後、氷冷下でメタンスルホニルクロライド(5.30mL)を滴下し、室温で16時間攪拌した。反応液に水、tert-ブチルメチルエーテルを加えた後、析出物を濾取した。得られた固体を水、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表記化合物(7.27g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.33-2.37(2H, m), 2.61-2.65(2H, m), 3.00-3.05(2H, m), 3.29(2H, t, J=5.6Hz), 3.65(2H, brs), 4.44(2H, s), 5.88(1H, brs), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.83(1H, t, J=9.1Hz), 6.90(1H, t, J=9.4Hz), 7.16-7.22(2H, m), 7.49(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例592と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.25(2H, brs), 2.44-2.48(2H, m), 2.86-2.90(2H, m), 3.20-3.22(2H, m), 3.57-3.60(2H, m), 4.52(2H, s), 5.91(1H, brs), 6.72(1H, d, J=9.0Hz),6.98-7.02(1H, m), 7.23-7.30(2H, m), 7.42-7.45(1H, m), 9.37(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例592と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.25(2H, brs), 2.42-2.47(2H, m), 2.81-2.85(2H, m), 3.21(2H, t, J=5.6Hz), 3.59(2H, brs), 4.49(2H, s), 5.92(1H, brs), 6.79(1H, dd, J=12.8Hz, 6.3Hz), 7.00(1H, t, J=9.1Hz), 7.27-7.30(1H, m), 7.43(1H, dd, J=12.2Hz, 2.3Hz), 10.31(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.23(2H, brs), 2.45-2.49(2H, m), 2.83-2.87(2H, m), 3.25-3.29(2H, m), 3.64(2H, brs), 4.53(2H, s), 5.89 (1H, brs), 6.87(1H, d, J=11.6Hz),7.23-7.33(2H, m), 9.70(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.25(2H, brs), 2.45-2.49(2H, m), 2.82-2.86(2H, m), 3.21(2H, t, J=5.6Hz), 3.59(2H, brs), 4.54(2H, s), 5.93(1H, brs), 6.87(1H, d, J=11.6Hz), 7.00(1H, t, J=9.1Hz), 7.27-7.30(1H, m), 7.43(1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 9.69(1H, brs).
5-{[1-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.32(2H, brs), 2.62-2.66(2H, m), 3.03(2H, t, J=8.1Hz), 3.27-3.29(2H, m), 3.66(2H, brs), 4.45(2H, s), 5.86(1H, brs), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.73-6.78(1H, m), 6.89-6.98(2H, m), 7.52(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.31(2H, brs), 2.61-2.65(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.32-3.35(2H, m), 3.72(2H, brs), 4.43(2H, s), 5.85(1H, brs), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.91(1H, t, J=9.3Hz), 7.01-7.06(2H, m), 7.51(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.28-2.35(2H, m), 2.60-2.66(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.7Hz), 3.31(2H, t, J=5.5Hz), 3.65-3.3.70(2H, m), 4.44(2H, brs), 5.83-5.88(1H, m), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.60-6.69(2H, m), 6.90(1H, t, J=9.5Hz), 7.49(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.32(2H, brs), 2.62-2.65(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.7Hz), 3.29-3.32(2H, m), 3.69(2H, brs), 4.44(2H, s), 5.86(1H, brs), 6.49(1H, dd, J=9.3Hz, 3.9Hz), 6.91(1H, t, J=9.3Hz), 7.00(1H, dd, J=11.3Hz, 2.4Hz), 7.20-7.21(1H, m), 7.52(1H, brs).
5-({1-[2,6-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.30-2.34(2H, m), 2.62-2.65(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.28-3.31(2H, m), 3.66(2H, brs), 4.29(2H, q, J=8.0Hz), 4.43(2H, s), 5.85(1H, brs), 6.47-6.54(3H, m), 6.91(1H, t, J=9.5Hz), 7.52(1H, brs).
5-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.30-2.35(2H, m), 2.62-2.65(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.31-3.34(2H, m), 3.71(2H, brs), 4.44(2H, s), 5.86(1H, brs), 6.46(1H, t, J=73.2Hz), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.68-6.73(2H, m), 6.91(1H, t, J=9.5Hz), 7.57(1H, brs).
5-{[1-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(3H, t, J=6.8Hz), 2.30-2.34(2H, m), 2.60-2.65(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.26-3.29(2H, m), 3.64(2H, brs), 3.96(2H, q, J=6.8Hz), 4.43(2H, s), 5.85(1H, brs), 6.39-6.46(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, t, J=9.5Hz), 7.56(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.31-2.38(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 2.95(2H, t, J=7.6Hz), 3.28(2H, t, J=5.6Hz), 3.63-3.68(2H, m), 4.45(2H, s), 5.90(1H, brs), 6.38(1H,dd, J=11.7Hz, 6.3Hz), 6.87(1H, t, J=8.9Hz), 7.02-7.09(2H, m), 7.57(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.32-2.39(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.5Hz), 3.00(2H, t, J=7.5Hz), 3.28(2H, t, J=5.5Hz), 3.66(2H, s), 4.47(2H, s), 5.90(1H, s), 6.54(1H, d, J=9.0Hz), 6.86-6.91(1H, m), 7.02-7.10(2H, m), 7.16(1H, d, J=9.0Hz), 7.79(1H, s).
5-{[1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.31(2H, brs), 2.60-2.64(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.32-3.35(2H, m), 3.72(2H, brs), 4.46(2H, s), 5.85(1H, brs), 6.54(1H, d, J=8.9Hz), 7.01-7.06(2H, m), 7.17(1H, d, J=8.9Hz), 7.73(1H, brs).
5-{[1-(2-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.15-2.37(2H, m), 2.42-2.49(2H, m), 2.88(2H, t, J=7,6Hz), 3.17-3.29(2H, m), 3.59(2H, brs), 4.48(2H, s), 5.89(1H, brs), 6.63(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.52(1H, dd, J=11.8Hz, 2.4Hz), 7.62-7.69(1H, m), 10.03(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例592と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.29-2.40(2H, m), 2.46-2.72(2H, m), 3.01(2H, t, J=7.6Hz), 3.30(2H, t, J=5.7Hz), 3.60-3.72(2H, m), 4.44(2H, brs), 5.82-5.92(1H, m), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.67-6.76(1H, m), 6.91(1H, t, J=9.4Hz), 7.08(1H, dd, J=11.7Hz, 6.9Hz), 7.52(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例592と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.32-2.38(2H, m), 2.61-2.67(2H, m), 3.00-3.05(2H, m), 3.28-3.30(2H, m), 3.65(2H, brs), 4.44(2H, s), 5.89(1H, brs), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.86-6.93(2H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.52(1H, brs).
4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
窒素雰囲気下、カリウムヘキサメチルジシラジド(2.05g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、-78℃で1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(2.00g)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を加え、30分間攪拌した後、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.35g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液にヘキサン及び水を加えて抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、表記化合物(2.89g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.17(6H, s), 0.93(9H, s), 2.20-2.24(2H, m), 3.29-3.32(2H, m), 3.64-3.66(2H, m), 4.87-4.89(1H, m), 6.84-6.89(2H, m).
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(20g)のアセトニトリル(60mL)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(12.81mL)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(12.74g)及びヨウ化ナトリウム(12.67g)を加え、窒素雰囲気下で1時間還流攪拌した。反応液を室温に冷却後、ヘキサンを加え、セライトろ過し、ろ液を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去することにより、表記化合物(28.8g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.16(6H, s), 0.93(9H, s), 2.03-2.09(2H, m), 3.11(2H, t, J=5.7Hz), 3.43(2H, dd, J=5.7Hz, 2.5Hz), 4.73-4.76(1H, m), 6.65(1H, t, J=8.9Hz), 6.97-7.05(2H, m).
4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
参考例614と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.16(6H, s), 0.93(9H, s), 2.19-2.26(2H, m), 3.28(2H, t, J=5.7Hz), 3.60(2H, dd, J=5.7Hz, 2.5Hz), 4.89-4.92(1H, m), 6.88(1H, t, J=8.9Hz), 6.99-7.06(2H, m).
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
参考例614と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.17(6H, s), 0.93(9H, s), 2.18-2.24(2H, m), 3.27-3.33(2H, m), 3.62-3.68(2H, m), 4.86-4.89(1H, m), 6.98-7.04(2H, m).
(1R,6R)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン
炭酸カリウム(9.44g)の4 x 10-4Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液(32mL)に、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(8.8g)のアセトニトリル/1-プロパノール/トルエン(1:1:2)(95mL)溶液を加え、氷冷下、Shiエポキシ化触媒 (1.765g)を加えた後、内温2℃で30%過酸化水素水溶液(9.31mL)を滴下し、同温で12時間攪拌した。反応液にヘキサン、水を加え、抽出した。有機層を水、飽和食塩水、亜硫酸ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去することにより、表記化合物(8.79g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14(3H, s), 0.18(3H, s), 0.90(9H, s), 2.19-2.25(1H, m), 2.29-2.36(1H, m), 2.81-2.89(1H, m), 3.08-3.14(1H, m), 3.17(1H, d, J=13.7Hz), 3.37(1H, d, J=4.5Hz), 3.56-3.63(1H, m), 6.72(1H, t, J=9.0Hz), 7.13-7.19(2H, m).
(1R,6R)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン
参考例617と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14(3H, s), 0.18(3H, s), 0.90(9H, s), 2.13-2.19(1H, m), 2.23-2.31(1H, m), 2.91-2.97(1H, m), 3.07-3.14(1H, m), 3.33-3.40(2H, m), 3.51(1H, dd, 13.7Hz, 4.0Hz), 6.83-6.90(2H, m).
(1R*,6R*)-3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(7.0g)及び1,1,1-トリフルオロアセトン(0.93mL)のアセトニトリル/トルエン/1-プロパノール(1:2:1)(84mL)溶液に、0℃で炭酸カリウム(7.18g)及びエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(3.9mg)の水(26mL)溶液を加えた後、30%過酸化水素水溶液(7.07mL)を内温3-5℃で滴下し、同温で9.5時間撹拌した。反応液にトルエン、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して表記化合物(6.58g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14(3H, s), 0.17(3H, s), 0.90(9H, s), 2.12-2.19(1H, m), 2.22-2.30(1H, m), 2.91-2.98(1H, m), 3.06-3.14(1H, m), 3.34(1H, d, J=4.1Hz), 3.37(1H, d, J=14.1Hz), 3.53(1H, dd, J=14.1Hz, 4.1Hz), 6.97-7.03(2H, m).
(1R,6R)-3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン
参考例617と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14(3H, s), 0.18(3H, s), 0.90(9H, s), 2.14-2.18(1H, m), 2.23-2.29(1H, m), 2.92-2.97(1H, m), 3.07-3.13(1H, m), 3.35(1H, d, J=4.0Hz), 3.37(1H, d, J=14.0Hz), 3.53(1H, dd, J=14.0Hz, 4.0Hz), 6.98-7.03(2H, m).
(1R,6R)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン
参考例617と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14(3H, s), 0.18(3H, s), 0.90(9H, s), 2.20-2.24(1H, m), 2.29-2.34(1H, m), 2.82-2.88(1H, m), 3.07-3.11(1H, m), 3.17(1H, d, J=14.0Hz), 3.37(1H, d, J=4.3), 3.57-3.62(1H, m), 6.79(1H, t, J=9.2Hz), 6.99-7.04(2H, m).
(1R*,6R*)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン
参考例619と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14(3H, s), 0.18(3H, s), 0.90(9H, s), 2.12-2.19(1H, m), 2.22-2.31(1H, m), 2.90-2.97(1H, m), 3.06-3.15(1H, m), 3.33-3.40(2H, m), 3.53(1H, dd, J=14.0Hz, 3.2Hz), 6.83-6.90(2H, m).
(3R,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール
トリメチルスルホキソニウム ヨージド(3.44g)のジメチルスルホキシド(37mL)懸濁液に、ナトリウム tert-ブトキシド(1.50g)を加え、室温で30分間撹拌した後、(3R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン(3.72g, 81.7%ee)のジメチルスルホキシド(37mL)溶液を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、エタノールから再結晶し、表記化合物(1.49g, 98%ee)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76(1H, dt, J=14.0Hz, 4.0Hz), 2.05(1H, d, J=11.0Hz), 2.09(1H, ddd, J=14.0Hz, 9.5Hz, 4.5Hz), 2.69(1H, d, J=4.5Hz), 3.06(1H, d, J=4.5Hz), 3.06-3.10(1H, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.39-3.44(1H, m), 3.85(1H, ddd, J=11.0Hz, 8.5Hz, 4.5Hz), 6.87-6.92(2H, m).
(3R*,4R*)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール
参考例623と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76(1H, dt, J=14.0Hz, 4.0Hz), 2.05(1H, d, J=11.0Hz), 2.09(1H, ddd, J=14.0Hz, 9.5Hz, 4.5Hz), 2.69(1H, d, J=4.5Hz), 3.06(1H, d, J=4.5Hz), 3.06-3.10(1H, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.39-3.44(1H, m), 3.85(1H, ddd, J=11.0Hz, 8.5Hz, 4.5Hz), 6.87-6.92(2H, m).
(3R*,4R*)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(3.00g)とDL-プロリン(0.455g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液に、0℃でニトロソベンゼン(1.41g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を6時間かけて加え、同温で1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノール(30mL)に溶解させ、硫酸銅(II)(0.631g)を加えて、0℃で2時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。濾液にジメチルスルホキシド(30mL)を加えた後、濃縮して、1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン(αヒドロキシケトン体)のジメチルスルホキシド溶液を得た。トリメチルスルホキソニウム ヨージド(3.19g)のジメチルスルホキシド(30mL)懸濁液にナトリウム tert-ブトキシド(1.39g)を加え、室温で30分間撹拌した後、上記αヒドロキシケトン体のジメチルスルホキシド溶液を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、表記化合物(647mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74(1H, dt, J=14.0Hz, 3.5Hz), 1.97(1H, d, J=11.0Hz), 2.21(1H, ddd, J=14.0Hz, 10.5Hz, 4.5Hz), 2.72(1H, d, J=4.5Hz), 2.80(1H, dd, J=11.0Hz,9.0Hz), 2.99-3.04(1H, m), 3.10(1H, d, J=4.5Hz), 3.24-3.29(1H, m), 3.47-3.52(1H,m), 3.96(1H, ddd, J=11.0Hz, 9.0Hz, 4.5Hz), 6.91(1H, t, J=9.0Hz), 7.04-7.08(2H, m).
(3R*,4R*)-6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール
参考例625と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74(1H, dt, J=14.0Hz, 3.5Hz), 1.96(1H, d, J=11.0Hz), 2.21(1H, ddd, J=14.0Hz, 11.0Hz, 4.5Hz), 2.72(1H, d, J=4.5Hz), 2.80(1H, dd, J=11.0Hz,9.0Hz), 2.98-3.04(1H, m), 3.10(1H, d, J=4.5Hz), 3.24-3.29(1H, m), 3.48-3.52(1H,m), 3.96(1H, ddd, J=11.0Hz, 9.0Hz, 4.5Hz), 6.85(1H, t, J=9.0Hz), 7.18-7.20(2H, m).
(3R,4R)-6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(34.2g)のアセトニトリル-ジメトキシメタン(240-240mL)溶液に、0℃で緩衝液(240mL, 水性テトラホウ酸ナトリウム10水和物の0.05M水性エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩)、Shiエポキシ化触媒(6.86g)及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.910g)を加えた後、オキソン(登録商標)(56.8g)の4 x 10-4Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液(300mL)と炭酸カリウム(53.7g)の水(300mL)溶液を、二つの分液滴下漏斗で2時間かけて滴下した。その後、混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液に氷冷したヘキサン、氷冷水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン-水(175-140mL)に溶解させ、5規定塩酸(35mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。濾液にジメチルスルホキシド(160mL)を加え、濃縮し、(R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン(αヒドロキシケトン体)のジメチルスルホキシド溶液を得た。トリメチルスルホキソニウムヨージド (16.2g)のジメチルスルホキシド(160mL)懸濁液にナトリウム tert-ブトキシド(7.08g)を加え、室温で30分間撹拌した後、上記αヒドロキシケトン体のジメチルスルホキシド溶液を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、表記化合物(3.27g, 99%ee)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74(1H, dt, J=14.0Hz, 3.5Hz), 1.96(1H, d, J=11.0Hz), 2.21(1H, ddd, J=14.0Hz, 11.0Hz, 4.5Hz), 2.72(1H, d, J=4.5Hz), 2.80(1H, dd, J=11.0Hz,9.0Hz), 2.98-3.04(1H, m), 3.10(1H, d, J=4.5Hz), 3.24-3.29(1H, m), 3.48-3.52(1H,m), 3.96(1H, ddd, J=11.0Hz, 9.0Hz, 4.5Hz), 6.85(1H, t, J=9.0Hz), 7.18-7.20(2H, m).
(3R*,4R*)-6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール
参考例625と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76(1H, dt, J=14.0Hz, 4.0Hz), 2.05(1H, d, J=11.0Hz), 2.09(1H, ddd, J=14.0Hz, 10.0Hz, 4.5Hz), 2.69(1H, d, J=4.5Hz), 3.06(1H, d, J=4.5Hz), 3.06-3.10(1H, m), 3.14-3.19(1H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.40-3.44(1H, m), 3.85(1H,ddd, J=11.0Hz, 8.5Hz, 4.5Hz), 7.02-7.07(2H, m).
(3R,4R)-6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール
参考例627と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76(1H, dt, J=14.0Hz, 4.0Hz), 2.05(1H, d, J=11.0Hz), 2.09(1H, ddd, J=14.0Hz, 10.0Hz, 4.5Hz), 2.69(1H, d, J=4.5Hz), 3.06(1H, d, J=4.5Hz), 3.06-3.10(1H, m), 3.14-3.19(1H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.40-3.44(1H, m), 3.85(1H,ddd, J=11.0Hz, 8.5Hz, 4.5Hz), 7.02-7.07(2H, m).
(3R,4R)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール
参考例627と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74(1H, dt, J=14.0Hz, 3.5Hz), 1.97(1H, d, J=11.0Hz), 2.21(1H, ddd, J=14.0Hz, 10.5Hz, 4.5Hz), 2.72(1H, d, J=4.5Hz), 2.80(1H, dd, J=11.0Hz,9.0Hz), 2.99-3.04(1H, m), 3.10(1H, d, J=4.5Hz), 3.24-3.29(1H, m), 3.47-3.52(1H,m), 3.96(1H, ddd, J=11.0Hz, 9.0Hz, 4.5Hz), 6.91(1H, t, J=9.0Hz), 7.04-7.08(2H, m).
(3R*,4R*)-6-(4-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール
参考例625と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74(1H, dt, J=14.0Hz, 4.0Hz), 1.94(1H, d, J=11.0Hz), 2.17(1H, ddd, J=14.0Hz, 10.5Hz, 4.5Hz), 2.71(1H, d, J=4.5Hz), 2.83(1H, dd, J=11.5Hz,9.0Hz), 3.04-3.09(1H, m), 3.09(1H, d, J=4.5Hz), 3.34-3.38(1H, m), 3.60-3.63(1H,m), 3.96(1H, ddd, J=11.0Hz, 9.5Hz, 4.5Hz), 6.91-7.00(4H, m).
(3R,4R)-6-(4-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール
1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(10.3g)と(S)-5-(ピロリジン-2-イル)-1H-テトラゾール(0.371g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)懸濁液に-20℃でニトロソベンゼン(5.71g)のN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)溶液を6.5時間かけて加え、同温で1時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノール(100mL)に溶解させた後、硫酸銅(II)(2.55g)を加えて0℃で2時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、ジメチルスルホキシド(100mL)を加え、濃縮して(R)-1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン(αヒドロキシケトン体)のジメチルスルホキシド溶液を得た。トリメチルスルホキソニウムヨージド(12.9g)のジメチルスルホキシド(100mL)懸濁液にナトリウム tert-ブトキシド(5.64g)を加え、1時間撹拌した後、上記αヒドロキシケトン体のジメチルスルホキシド溶液を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、表記化合物(1.01g, >99%ee)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74(1H, dt, J=14.0Hz, 4.0Hz), 1.94(1H, d, J=11.0Hz), 2.17(1H, ddd, J=14.0Hz, 10.5Hz, 4.5Hz), 2.71(1H, d, J=4.5Hz), 2.83(1H, dd, J=11.5Hz,9.0Hz), 3.04-3.09(1H, m), 3.09(1H, d, J=4.5Hz), 3.34-3.38(1H, m), 3.60-3.63(1H,m), 3.96(1H, ddd, J=11.0Hz, 9.5Hz, 4.5Hz), 6.91-7.00(4H, m).
(1S*,6S*)-6-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸 tert-ブチル
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(3.06g)のクロロホルム(30mL)溶液に、75%メタクロロ過安息香酸(2.81g)を加えて室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別して、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(2.8g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.96-2.06(1H, m), 2.07-2.20(1H, m), 2.59-2.67(2H, m), 2.96-3.03(2H, m), 3.06-3.22(1H, m), 3.25-3.37(1H, m), 3.51-3.80(2H, m),3.82-4.16(3H, m), 6.42(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.90(1H, t, J=9.3Hz), 7.59(1H, brs).
(1S*,6S*)-6-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸 tert-ブチル
参考例633と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(9H, s), 1.94-2.04(1H, m), 2.06-2.18(1H, m), 2.58-2.68(2H, m), 2.81-2.91(2H, m), 3.06-3.20(1H, m), 3.24-3.39(1H, m), 3.51-3.79(2H, m),3.74(3H, s), 3.82-4.18(3H, m), 5.17-5.27(2H, m), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.72-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.08-7.15(2H, m).
(3R*,4S*)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
(1S*,6S*)-6-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸 tert-ブチル(9.3g)のアニソール(0.4mL)溶液にトリフルオロ酢酸(40mL)を滴下して、60℃で3時間加熱撹拌した後、溶媒を留去した。残渣にメタノール(40mL)、トリエチルアミン(7.6mL)を加えた後、二炭酸ジ-tert-ブチル(4.6mL)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応溶液に5規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて60℃で15時間撹拌した。室温に冷却後、析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(2.0g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.32-1.39(1H, m), 1.39(9H, s), 1.66-1.79(1H, m), 2.40-2.48(2H, m), 2.86-3.00(2H, m), 3.38-3.43(1H, m), 3.52-3.82(5H, m), 3.86-3.94(1H, m), 4.82(1H, brs), 4.86-4.96(1H, m), 6.54(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.98(1H, t, J=9.2Hz), 9,98(1H, brs).
(3R*,4S*)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例43と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.50-1.57(1H, m), 1.83-1.92(1H, m), 2.38(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.1Hz), 2.80-2.91(2H, m), 3.12-3.24(1H, m), 3.34-3.51(1H, m), 3.71-3.79(2H, m), 3.74(3H, s), 3.86-4.09(3H, m), 5.23(2H, brs), 6.55(1H, dd, J=9.2Hz, 3.4Hz), 6.74-6.78(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.3Hz, 9.2Hz), 7.10-7.14(2H, m).
(3R*,4S*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例530と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15(3H, s), 0.09-0.17(3H, m), 0.76-0.86(9H, m), 1.46(9H,s), 1.47-1.55(1H, m), 1.86-1.97(1H, m), 2.28(1H, brs), 2.57-2.70(2H, m), 2.82-2.90(2H, m), 3.07-3.39(2H, m), 3.62-3.72(2H, m), 3.73(3H, s), 3.79-3.92(1H, m), 3.93-4.08(2H, m), 5.23(2H, brs), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.72-6.78(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.6Hz, 9.2Hz), 7.09-7.14(2H, m).
5-({(3R*,4S*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-[(トリメチルシリル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例539と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.17(3H, s), 0.04(3H, s), 0.05(9H, s), 0.81(9H, s), 1.39-1.45(1H, m), 1.69-1.77(1H, m), 2.62(2H, t. J=7.0Hz), 2.65-2.71(1H, m), 2.79-2.98(4H, m), 3.12-3.17(1H, m), 3.61-3.66(2H, m), 3.73(3H, s), 3.91(1H, d, J=9.4Hz), 5.12-5.32(2H, m), 6.41(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.71-6.76(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.6Hz, 9.2Hz), 7.08-7.13(2H, m).
5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.11(3H, s), 0.02(3H, s), 0.78(9H, s), 1.60-1.68(1H, m), 2.19-2.27(1H, m), 2.30(1H, brs), 2.59-2.70(2H, m), 2.83-2.92(2H, m), 3.11-3.27(3H, m), 3.32-3.37(1H, m), 3.73(3H, s), 3.77-3.81(1H, m), 3.82-3.86(1H, m), 4.03-4.09(1H, m), 5.23(2H, brs), 6.49(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.73-6.78(2H, m), 6.81-6.90(2H, m), 6.98-7.05(2H, m), 7.09-7.16(2H, m).
5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.06(3H, s), 0.01(3H, s), 0.81(9H, s), 1.64-1.71(1H, m), 2.26-2.32(2H, m), 2.61-2.72(2H, m), 2.87-2.92(2H, m), 2.93-2.99(1H, m), 3.03-3.10(1H, m), 3.13-3.19(1H, m),3.40-3.46(1H, m), 3.76(3H, s), 3.89(1H, d, J=9.0Hz), 3.92-3.95(1H, m), 4.10(1H, d, =9.0Hz), 5.26(2H, brs), 6.53(1H, dd, J=9.2Hz, 3.2Hz), 6.75-6.80(2H, m), 6.87(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.97(1H, d, J=8.7Hz), 7.12-7.16(2H, m), 7.19(1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.37(1H, d, J=2.5Hz).
5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例70と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13(3H, s), 0.01(3H, s), 0.75(9H, s), 1.59-1.64(1H, m), 2.16-2.24(1H, m), 2.30(1H, s), 2.59-2.70(2H, m), 2.83-2.89(2H, m), 3.17-3.31(3H,m), 3.36(1H, dd,J=12.7Hz, 2.2Hz), 3.73(3H, s), 3.75(1H, d, J=8.9Hz), 3.79-3.83(1H, m), 4.04(1H, d, J=8.9Hz), 5.23(2H, brs), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.71(1H, dd, J=10.9Hz, 7.7Hz), 6.73-6.77(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.03(1H, dd, J=11.9Hz, 7.0Hz), 7.09-7.14(2H, m).
8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-[(トリメチルシリル)エチニル]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸 8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル (433mg)、トリメチルシリルアセチレン(0.166mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(70mg)、ヨウ化銅(I)(38mg)のN-メチル-2-ピロリドン (3mL)溶液にトリエチルアミン(0.697mL)を加え、50℃で18時間撹拌した。反応液を1規定塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより表記化合物(222mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.25(9H, s), 2.66-2.69(2H, m), 3.03-3.06(2H, m), 3.74(3H, s), 5.22(2H, brs), 6.73-6.79(2H, m), 6.80-6.85(1H, m), 7.08-7.12(3H, m).
5-エチニル-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-[(トリメチルシリル)エチニル]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン (220mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M テトラヒドロフラン溶液)(0.692mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより表記化合物(16mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.66-2.70(2H, m), 3.06-3.09(2H, m), 3.24(1H, s), 3.74(3H, s), 5.22(2H, brs), 6.74-6.76(2H, m), 6.83-6.88(1H, m), 7.09-7.15(3H, m).
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エチニル}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-エチニル-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(166mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にn−ブチルリチウム(1.6M ヘキサン溶液)(0.351mL)を-60℃で滴下し、同温で1時間撹拌した後、1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(120mg)のテトラヒドロフラン (1mL)溶液を滴下し、-60℃で2時間、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより表記化合物(110mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.97-2.04(2H, m), 2.08-2.12(3H, m), 2.67-2.71(2H, m), 3.04-3.07(2H, m), 3.21-3.31(4H, m), 3.74(3H, s), 5.23(2H, brs), 6.72-6.77(2H, m), 6.84-6.89(3H, m), 7.08-7.12(3H, m).
5-{2-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エチル}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エチニル}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.105g)のエタノール(2mL)溶液にパラジウム-炭素エチレンジアミン錯体(パラジウム3.5-6.5%)(50mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。触媒をセライトろ過した後、ろ液を濃縮して表記化合物(99mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.69(4H, m), 1.77-1.85(2H, m), 2.63-2.70(4H, m), 2.82-2.85(2H, m), 3.02-3.06(2H, m), 3.33-3.38(2H, m), 3.74(3H, s), 5.21(2H, s), 6.74-6.77(2H, m), 6.81-6.90(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz).
ジメチルカルバモチオ酸 O-[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]
アルゴン雰囲気下、8-フルオロ-5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5.0g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性)(0.796g)を加え、室温で45分間撹拌した後、塩化ジメチルチオカルバモイル(3.28g)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下し、60℃で2.5時間撹拌した。反応液を冷塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、ヘキサンを加えて撹拌した。析出物を濾取し、表記化合物(6.40g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63-2.68(2H, m), 2.68-2.73(2H, m), 3.34(3H, s), 3.45(3H, s), 3.74(3H, s), 5.22(2H, brs), 6.67(1H, dd, J=9.0Hz, 3.9Hz), 6.74-6.79(2H, m), 6.91(1H, dd, J=12.4Hz, 9.0Hz), 7.09-7.15(2H, m).
ジメチルカルバモチオ酸 S-[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]
アルゴン雰囲気下、ジメチルカルバモチオ酸 O-[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル](3.0g)のジフェニルエーテル(15mL)懸濁液を200℃で5日間撹拌した。反応液にヘキサンを加えて撹拌し、上澄み液を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(1.15g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63-2.70(2H, m), 2.93-3.06(5H, m), 3.10(3H, brs), 3.74(3H, s), 5.20(2H, brs), 6.75-6.79(2H, m), 6.90(1H, dd, J=12.6Hz, 8.6Hz), 7.10-7.14(2H, m), 7.16(1H, dd, J=8.6Hz, 4.7Hz).
8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-5-スルファニル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、ジメチルカルバモチオ酸 S-[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル](1.15g)のメタノール/水(1:1)(20mL)懸濁液へ5規定水酸化ナトリウム水溶液(2.96mL)を加えて3時間加熱還流した。反応液を氷水へ注ぎ、5規定塩酸で弱酸性とし、析出物を濾取した。得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をヘキサン/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表記化合物(0.83g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63-2.70(2H, m), 2.90-2.97(2H, m), 3.24(1H, s), 3.74(3H, s), 5.21(2H, brs), 6.73-6.77(2H, m), 6.80(1H, dd, J=12.7Hz, 8.7Hz), 6.98(1H, dd,J=8.7Hz, 4.4Hz), 7.07-7.12(2H, m).
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}スルファニル)-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.81(4H, m), 1.99(1H, s), 2.63-2.69(2H, m), 2.97-3.04(4H, m), 3.06-3.11(2H, m), 3.11-3.17(2H, m), 3.71(3H, s), 5.21(2H, brs), 6.72-6.76(2H, m), 6.84-6.91(2H, m), 7.01-7.06(2H, m), 7.07-7.12(2H, m), 7.16(1H, dd, J=8.7Hz, 4.5Hz).
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-オキシドピペリジン-4-イル]メチル}スルホニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}スルファニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.25g)のクロロホルム(10mL)懸濁液へm-クロロ過安息香酸(25%含水) (0.419g)を加えて室温で7.5時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチルで結晶化させ、表記化合物(0.25g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.85(2H, m), 2.51-2.60(2H, m), 2.63-2.75(2H, m), 2.76-2.86(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.57(2H, s), 4.10-4.21(2H, m), 4.70-5.50(1H, broad signal), 7.37(1H, t, J=9.4Hz), 7.48(1H, dd, J=8.9Hz, 2.2Hz), 7.58(1H, dd, J=8.9Hz, 5.1Hz), 7.64(1H, dd, J=12.4Hz, 2.2Hz), 8.71(1H, t, J=9.2Hz), 10.41(1H, brs).
(3R*,4R*)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
(1S*,6S*)-6-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸 tert-ブチル(0.39g)に40%メチルアミンのメタノール溶液(30mL)を加えて6時間加熱還流した。反応溶媒を留去して、表記化合物を得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.49-1.82(4H, m), 2.42(3H, s), 2.47-2.57(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.9Hz), 2.99(2H, t, J=7.9Hz), 3.13-3.52(2H, m), 3.62-4.02(3H, m), 4.06-4.18(1H, m), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.91(1H, t, J=9.3Hz), 7.66(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[(3R*,4R*)-4-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 二塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.81-1.93(1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.42-2.49(2H, m), 2.70(3H, brs), 2.89-2.98(2H, m), 3.10-3.30(3H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.56-3.68(1H,m), 4.09-4.25(3H, m), 6.63-6.72(1H, m), 7.03-7.12(1H, m), 8.91(1H, brs), 9.51(1H, brs), 9.59(1H, brs), 9.83(1H,brs), 10.05(1H, brs).
(3R*,4R*)-3-アミノ-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例651と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.49-1.74(3H, m), 1.79-1.91(1H, m), 2.26-2.42(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.9Hz), 2.93-3.06(3H, m), 3.18-3.34(1H, m), 3.47-3.79(2H,m), 3.80-3.98(2H, m), 4.09-4.19(1H, m), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.4Hz), 7.57(1H, brs).
5-{[(3R*,4R*)-3-アミノ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 二塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.79-1.89(1H, m), 2.29-2.39(1H, m), 2.41-2.49(2H, m), 2.87-2.98(2H, m), 3.09-3.29(2H, m), 3.30-3.62(3H, m), 3.90-3.90(1H, m), 4.01-4.07(1H, m), 4.11-4.18(1H, m), 6.60-6.80(1H, m), 7.01-7.11(1H, m), 8.72(3H, brs), 9.47(1H, brs), 9.69(1H, brs), 10.04(1H, brs).
(3S*,4S*)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
アルゴン雰囲気下、(1S*,6S*)-6-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル(0.5g)及び臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(0.026g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ塩化メチルマグネシウム(3Mテトラヒドロフラン溶液)(1.27mL)を0℃で滴下した後、3.5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.25g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.99(3H, d, J=7.1Hz), 1.47(9H, s), 1.50-1.57(1H, m), 1.77-1.86(1H, m), 1.86-2.01(1H, m), 2.17(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 2.95-3.03(2H, m), 3.14-3.42(1H, m), 3.45-3.53(1H, m), 3.59-3.66(1H, m), 3.68-4.02(3H, m), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.51(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[(3S*,4S*)-4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例60と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.05(3H, d, J=7.2Hz), 1.48-1.56(1H, m), 1.56-1.70(1H, broad signal), 1.83-1.96(2H, m), 2.20(1H, brs), 2.60(1H, dd, J=12.7Hz, 5.6Hz), 2.63-2.67(2H, m), 2.79-2.86(1H, m), 3.00(2H, t, J=7.7Hz), 3.03-3.10(1H, m), 3.21(1H, dd, J=12.7Hz, 3.8Hz), 3.84-3.93(2H, m), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.4Hz), 7.57(1H, brs).
(3S*,4R*)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
(1S*,6S*)-6-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸 tert-ブチル(0.4g)のメタノール(5mL)懸濁液へナトリウムメトキシド(5Mメタノール溶液)(1.56mL)を加え、60℃で32時間撹拌した。反応液に酢酸(0.45mL)を加えて溶媒を留去した。残渣へ水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.29g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42-1.52(10H, m), 1.77-1.86(1H, m), 2.32(1H, brs), 2.60-2.68(2H, m), 2.79-2.89(2H, m), 3.03-3.27(3H, m), 3.33(3H, brs), 3.69-4.07(3H, m),3.74(3H,s), 4.08-4.32(1H, m), 5.16-5.28(2H, m), 6.55(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.73-6.78(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.10-7.15(2H, m).
8-フルオロ-5-{[(3S*,4R*)-4-ヒドロキシ-3-メトキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例60と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.44-1.51(1H, m), 1.51-1.70(1H, broad signal), 1.70-1.79(1H, m), 2.27(1H, brs), 2.62-2.67(2H, m), 2.82-2.90(3H, m), 2.94-3.02(1H, m), 3.02-3.09(2H, m), 3.09-3.14(1H, m), 3.31(3H, s), 3.73(1H, d, J=9.0Hz), 3.74(3H, s), 4.03(1H, d, J=9.0Hz), 5.17-5.28(2H, m), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.74-6.78(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.10-7.15(2H, m).
5-{[(3S*,4R*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例66と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.68(1H, m), 2.16-2.25(1H, m), 2.37(1H, s), 2.62-2.69(2H, m), 2.85-2.91(2H, m), 3.28(3H, s), 3.31-3.40(2H, m), 3.42-3.48(1H, m), 3.60-3.67(1H, m), 3.74(3H, s), 3.85(1H, d, J=9.1Hz), 3.89-3.97(1H, m), 4.10(1H, d, J=9.1Hz), 5.16-5.28(2H, m), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.73-6.78(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.10-7.16(2H, m), 7.58(1H, d, J=2.3Hz), 8.10(1H, d, J=2.3Hz).
(3R*,4S*)-3-シアノ-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
アルゴン雰囲気下、アセトンシアノヒドリン(0.342mL)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液へ水素化リチウム(0.028g)を加えて室温で2時間撹拌した後、(1S*,6S*)-6-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸 tert-ブチル(0.6g)を加え、7時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.53g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50(9H, s), 1.62-1.70(1H, m), 1.86-1.95(1H, m), 2.50(1H, s), 2.62-2.69(2H, m), 2.77-3.03(3H, m), 3.03-3.31(1H, m), 3.31-3.60(1H, m), 3.74(3H, s), 3.90(1H, d, J=9.4Hz), 3.93-4.49(3H, m), 5.14-5.31(2H, m), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.79(2H, m), 6.87(1H, dd, J=12.5Hz, 9.1Hz), 7.10-7.15(2H, m).
(3R*,4S*)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-カルボニトリル
参考例60と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.54-1.68(2H, m), 1.79-1.88(1H, m), 2.42(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.0Hz), 2.79-2.92(3H, m), 2.95-3.02(1H, m), 3.02-3.11(1H, m), 3.17(1H, dd, J=13.1Hz, 2.2Hz), 3.34(1H, dd, J=13.1Hz, 3.1Hz), 3.74(3H, s), 3.88(1H, d, J=9.4Hz), 4.10(1H, d, J=9.4Hz), 5.17-5.29(2H, m), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.79(2H, m), 6.86(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.09-7.16(2H, m).
(3R*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-カルボニトリル
参考例66と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.85(1H, m), 2.19-2.26(1H, m), 2.48(1H, s), 2.68(2H, t, J=7.1Hz), 2.82-2.94(2H, m), 3.09-3.12(1H, m), 3.25-3.33(1H, m), 3.52(1H, dd, J=12.9Hz, 2.8Hz), 3.65-3.72(1H, m), 3.74(3H, s), 3.91-3.97(1H, m), 3.98(1H, d, J=9.4Hz), 4.20(1H, d, J=9.4Hz), 5.16-5.30(2H, m), 6.60(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.80(2H, m), 6.88(1H, dd, J=12.5Hz, 9.1Hz), 7.10-7.15(2H, m), 7.65(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, d, J=2.3Hz).
(3R*,4S*)-3-フルオロ-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
(1S*,6S*)-6-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸 tert-ブチル(0.51g)に二水素三フッ化テトラブチルアンモニウム(2.0g, 過剰量)を加え、120℃で2日間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(0.36g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.57-1.62(1H, m), 1.78-1.91(1H, m), 2.42-2.48(1H, m), 2.61-2.69(2H, m), 2.79-2.93(2H, m), 3.03-3.49(2H, m), 3.75(3H, m), 3.75-3.79(1H, m), 3.90-4.06(2H, m), 4.21-4.79(2H, m), 5.16-5.29(2H, m), 6.54(1H, dd,J=9.0Hz, 3.3Hz), 6.72-6.79(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.6Hz. 9.1Hz), 7.05-7.16(2H,m).
8-フルオロ-5-{[(3R*,4S*)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.80(1H, m), 1.83-1.92(1H, m), 2.56-2.65(2H, m), 2.81-3.02(2H, m), 3.06-3.20(2H, m), 3.44-3.56(1H, m), 3.68(3H, s), 3.81-3.90(1H, m), 3.92-4.00(1H, m), 4.77-4.83(1H, m), 4.88-4.94(1H, m), 5.05-5.16(2H, m), 5.81(1H, brs), 6.72(1H, dd, J=9.2Hz, 3.4Hz), 6.77-6.85(2H, m), 6.99(1H, dd, J=9.1Hz, 4.2Hz), 7.03-7.11(2H, m), 8.66(1H, brs), 9.27(1H, brs).
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例66と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68-1.77(1H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.48-2.58(1H, m), 2.61-2.70(2H, m), 2.81-2.94(2H, m), 3.21-3.31(1H, m), 3.44-3.61(1H, m), 3.74(3H, s),3.75-3.86(2H, m), 4.02-4.13(2H, m), 4.56-4.72(1H, m), 5.16-5.30(2H, m), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.72-6.80(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.6Hz. 9.1Hz), 7.09-7.16(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.10(1H, d, J=2.3Hz).
4-[(アセチルオキシ)メチル]-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピリジニウム 塩化物
酢酸 (3-メチルピリジン-4-イル)メチル(20.4g)及び4-メトキシベンジルクロリド(15.6mL)のアセトニトリル(120mL)溶液を100℃で8時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、表記化合物(23.1g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.20(3H, s), 2.43(3H, s), 3.75(3H, s), 5.36(2H, s), 5.73(2H, s), 6.96-7.02(2H, m), 7.52-7.58(2H, m), 8.01(1H, d, J=8.0Hz), 9.08(1H, d, J=8.0Hz), 9.16(1H, s).
酢酸 [1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メチル
4-[(アセチルオキシ)メチル]-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピリジニウム 塩化物(23.1g)のメタノール(200mL)溶液に-20℃で水素化ホウ素ナトリウム(8.86g)を加え、同温で30分撹拌した。反応液に水を加え、終夜撹拌した後、溶媒を留去して、酢酸エチルを加えて不溶物を濾別した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(6.8g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66(3H, s), 2.05(3H, s), 2.13-2.22(2H, m), 2.53(2H, t, J=7.2Hz), 2.84-2.90(2H, m), 3.49-3.54(2H, m), 3.81(3H, s), 4.57-4.61(2H, m), 6.83-6.89(2H, m), 7.22-7.29(2H, m).
4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル
酢酸 [1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メチル(0.33g)のジクロロメタン(10mL)溶液へ、2-クロロエチルクロロホルメート(0.19mL)を加えて50℃で5時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にメタノール(10mL)を加えて70℃で2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をメタノール(10mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(0.48mL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.39mL)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えて1時間撹拌した後、2Mクエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(0.20g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.50-1.65(2H, m), 1.71(3H, s), 2.20-2.30(2H, m), 3.45-3.55(2H, m), 4.16(2H, brs).
4-(クロロメチル)-5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル
4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(3.57g)のアセトニトリル(50mL)溶液に0℃でトリエチルアミン(3.06mL)、メタンスルホニルクロリド(1.46mL)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(2.53g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.74(3H, s), 2.15-2.28(2H, m), 3.45-3.55(2H, m), 3.73-3.86(2H, m), 4.07-4.12(2H, m).
4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-5-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例495と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.69(3H, brs), 2.16-2.26(2H, m), 2.58-2.66(2H, m), 2.81-2.89(2H, m), 2.44-2.54(2H, m), 3.74(3H, s), 3.76-3.84(2H, m), 4.42-4.47(2H, m), 5.18-5.26(2H, m), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.73-6.78(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.8Hz, 9.1Hz), 7.09-7.16(2H, m).
(1S*,6S*)-6-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-メチル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル
参考例633と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37(3H, s), 1.46(9H, s), 2.02-2.20(2H, m), 2.60-2.69(2H, m), 2.81-2.95(2H, m), 3.14-3.47(2H, m), 3.48-3.76(2H, m), 3.74(3H, s), 3.93-4.08(2H, m), 5.17-5.29(2H, brs), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.79(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.4Hz, 9.1Hz), 7.09-7.16(2H, m).
(3S*,4S*)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例499と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.64(3H, s), 1.66-1.75(1H, m), 1.77-1.85(1H, m), 2.58-2.71(2H, m), 2.73-2.92(3H, m), 2.93-3.00(1H, m), 3.02-3.26(2H, m), 3.65-3.84(2H, m), 3.74(3H, s), 3.96-4.09(1H, m), 4.13-4.18(1H, m), 5.12-5.33(2H, m),6.55(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.73-6.80(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.09-7.16(2H, m).
5-{[(3S*,4S*)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.22(3H, s), 1.93-2.08(2H, m), 2.55-2.65(2H, m), 2.77-3.12(6H, m), 3.38-3.50(2H, m), 3.68(3H, s), 3.78-3.85(1H, m), 4.11-4.19(1H, m), 5.10(2H, brs), 6.77(1H, dd, J=9.4Hz, 3.3Hz), 6.78-6.86(2H, m), 6.99(1H, dd, J=13.1Hz, 9.1Hz), 7.04-7.12(2H, m), 8.81(1H, brs), 8.95(1H, brs).
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例66と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37(3H, s), 1.86-1.96(1H, m), 2.02-2.12(1H, m), 2.61-2.69(2H, m), 2.84-2.93(2H, m), 3.05(1H, brs), 3.31-3.51(4H, m), 3.60-3.74(1H, m), 3.75(3H, s), 3.93(1H, d, J=9.4Hz), 4.14(1H, d, J=9.4Hz), 5.14-5.32(2H, m), 6.58(1H, dd, J=9.2Hz, 3.4Hz), 6.73-6.80(2H, m), 6.86(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.09-7.17(2H, m), 7.63(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[(3S*,4S*)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩(0.36g)、1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼン(0.19g)、トリエチルアミン(0.16mL)及び炭酸セシウム(0.72g)のトルエン(6mL)溶液に、窒素雰囲気下、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(41mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg)を加えて100℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(42mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45(3H, s), 1.89-2.05(2H, m), 2.59-2.72(2H, m), 2.79-3.08(6H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.74(3H, s), 3.89(1H, d, J=9.2Hz), 4.17(1H, d, J=9.2Hz), 5.14-5.32(2H, m), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.73-6.80(2H, m), 6.82-6.93(2H, m), 7.01-7.08(2H, m), 7.09-7.17(2H, m).
1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4,4-ジメトキシピペリジン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.98(1H, m), 2.10-2.18(1H, m), 2.80-2.88(1H, m), 3.06-3.22(2H, m), 3.30(3H, s), 3.34(3H, s), 3.39-3.49(1H, m), 4.57-4.71(1H, m), 6.90-6.95(1H, m), 7.02(1H, dd, J=8.9Hz, 5.5Hz), 7.12(1H, dd, J=8.3Hz, 2.9Hz).
1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58-2.66(1H, m), 2.81-2.91(1H, m), 3.03-3.16(2H, m), 3.49-3.56(1H, m), 3.85-3.92(1H, m), 5.18(1H, ddd, J=48.0Hz, 10.3Hz, 6.9Hz), 6.95-7.01(1H, m), 7.05(1H, dd, J=8.9Hz, 5.4Hz), 7.19(1H, dd, J=8.2Hz, 2.9Hz).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4,4-ジメトキシピペリジン
参考例205と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.98(1H, m), 2.06-2.15(1H, m), 2.86-2.93(1H, m), 3.11-3.26(2H, m), 3.28(3H, s), 3.33(3H, s), 3.55-3.63(1H, m), 4.56-4.69(1H, m), 6.84-6.90(1H, m), 7.00-7.07(2H, m).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピペリジン-4-オン
参考例251と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61-2.68(1H, m), 2.77-2.86(1H, m), 3.09-3.22(2H, m), 3.60-3.67(1H, m), 3.93-4.01(1H, m), 5.05-5.20(1H, m), 6.90-6.95(1H, m), 7.06-7.14(2H, m).
(3R*,4S*)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-フルオロ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
アルゴン雰囲気下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(2.00g)のジメチルスルホキシド(20mL)溶液へナトリウムtert-ブトキシド(0.834g)を加え、室温で30分間撹拌した後、1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-フルオロピペリジン-4-オン(2.03g)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、低極性フラクションから表記化合物(1.03g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.71(1H, m), 2.26-2.35(1H, m), 2.80(1H, dd, J=4.6Hz, 1.9Hz), 3.00(1H, d, J=4.6Hz), 3.16-3.29(2H, m), 3.31-3.50(2H, m), 4.32(1H, ddd, J=48.0Hz, 5.1Hz, 3.1Hz), 6.88-6.94(1H, m), 7.03-7.10(2H, m).
(3R*,4R*)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-フルオロ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例680の高極性フラクションから表記化合物(0.48g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90-2.03(2H, m), 2.78(1H, dd, J=4.6Hz, 3.4Hz), 3.03(1H, d, J=4.6Hz), 3.16-3.28(2H, m), 3.32-3.47(2H, m), 4.65(1H, ddd, J=48.0Hz, 7.3Hz, 3.9Hz), 6.89-6.94(1H, m), 7.04-7.10(2H, m).
(3R*,4S*)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-フルオロ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例680および681と同様に反応・精製を行い、低極性フラクションから表記化合物を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.83(1H, m), 2.16-2.26(1H, m), 2.78(1H, dd, J=4.7Hz, 2.1Hz), 3.03(1H, d, J=4.7Hz), 3.08-3.19(2H, m), 3.24-3.43(2H, m), 4.41(1H, ddd, J=48.5Hz, 5.7Hz, 3.4Hz), 6.93-6.98(1H, m), 7.04(1H, dd, J=8.9Hz, 5.5Hz), 7.15(1H, dd, J=8.3Hz, 2.9Hz).
(3R*,4R*)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-フルオロ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例680および681と同様に反応・精製を行い、高極性フラクションから表記化合物を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.90(1H, m), 2.02-2.13(1H, m), 2.78(1H, dd, J=4.8Hz, 2.6Hz), 3.07(1H, d, J=4.8Hz), 3.08-3.17(2H, m), 3.18-3.27(1H, m), 3.37-3.46(1H, m), 4.75(1H, ddd, J=47.9Hz, 8.3Hz, 4.1Hz), 6.93-6.99(1H, m), 7.05(1H, dd, J=8.9Hz, 5.5Hz), 7.15(1H, dd, J=8.3Hz, 2.9Hz).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(トリメチルシリル)オキシ]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
アルゴン雰囲気下、1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(1g)、クロロトリメチルシラン(1.55mL)、トリエチルアミン(2.84mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を70℃で15時間撹拌した後、溶媒を濃縮した。残渣へ水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して表記化合物(1.28g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.21(9H, s), 2.18-2.25(2H, m), 3.27-3.34(2H, m), 3.62-3.68(2H, m), 4.86-4.90(1H, m), 6.83-6.91(2H, m).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピペリジン-4-オン
アルゴン雰囲気下、1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(トリメチルシリル)オキシ]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.28g)のアセトニトリル(15mL)溶液へ1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボラート)(1.57g)を氷冷下で加え、同温で1時間、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.76g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55-2.65(1H, m), 2.74-2.84(1H, m), 3.38-3.50(3H, m), 3.78-3.86(1H, m), 5.08(1H, ddd, J=48.3Hz, 10.1Hz, 6.8Hz), 6.90-6.99(2H, m).
(3R*,4S*)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例680および681と同様に反応・精製を行い、低極性フラクションから表記化合物を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.72(1H, m), 2.18-2.26(1H, m), 2.77(1H, dd, J=4.7Hz, 2.0Hz), 2.99(1H, d, J=4.7Hz), 3.20-3.28(1H, m), 3.30-3.44(2H, m), 3.52-3.63(1H, m), 4.29(1H, ddd, J=48.5Hz, 5.6Hz, 3.2Hz), 6.86-6.93(2H, m).
(3R*,4R*)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例680および681と同様に反応・精製を行い、高極性フラクションから表記化合物を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.90(1H, m), 1.97-2.05(1H, m), 2.76(1H, dd, J=4.7Hz, 3.7Hz), 3.00(1H, d, J=4.7Hz), 3.15-3.22(1H, m), 3.34-3.54(3H, m), 4.56(1H, ddd, J=48.3Hz, 6.9Hz, 3.9Hz), 6.86-6.94(2H, m).
(3R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピペリジン-4-オン
アルゴン雰囲気下、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(2.0g)及び炭酸ナトリウム(1.01g)のテトラヒドロフラン(10mL)懸濁液へ、9-epi-9-アミノ-9-デオキシジヒドロキニジン(9-epi-DHQDA)(0.413 g)、トリクロロ酢酸(0.218g)及び水(0.023mL)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を-20℃で加えて10分間攪拌した後、1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(3.12g)を加え、同温で16時間、-10℃で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(1.26g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.57-2.65(1H, m), 2.75-2.84(1H, m), 3.38-3.50(3H, m), 3.78-3.86(1H, m), 5.00-5.16(1H, m), 6.92-6.98(2H, m).
(3S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピペリジン-4-オン
触媒として9-epi-9-アミノ-9-デオキシジヒドロキニン(9-epi-DHQA)を用いて参考例688と同様の操作を行い、表記化合物を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.57-2.65(1H, m), 2.75-2.84(1H, m), 3.38-3.50(3H, m), 3.78-3.86(1H, m), 5.00-5.16(1H, m), 6.92-6.98(2H, m).
(3S,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
(3R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピペリジン-4-オン(1.20g)を用いて、参考例680および681と同様に反応・精製を行い、低極性フラクションから得られた物質をエタノール/水で再結晶して表記化合物(0.47g, 97%ee)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.72(1H, m), 2.18-2.26(1H, m), 2.77(1H, dd, J=4.7Hz, 2.0Hz), 2.99(1H, d, J=4.7Hz), 3.20-3.28(1H, m), 3.30-3.44(2H, m), 3.52-3.63(1H, m), 4.29(1H, ddd, J=48.5Hz, 5.6Hz, 3.2Hz), 6.86-6.93(2H, m).
(3R,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例690の高極性フラクションから得られた物質をヘキサンで再結晶して表記化合物(0.24g, 91%ee)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.90(1H, m), 1.97-2.05(1H, m), 2.76(1H, dd, J=4.7Hz, 3.7Hz), 3.00(1H, d, J=4.7Hz), 3.15-3.22(1H, m), 3.34-3.54(3H, m), 4.56(1H, ddd, J=48.3Hz, 6.9Hz, 3.9Hz), 6.86-6.94(2H, m).
(3R,4S)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
(3S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピペリジン-4-オン(1.19g)を用いて、参考例680および681と同様に反応・精製を行い、低極性フラクションから得られた物質をエタノール/水で再結晶して表記化合物(0.43g, 96%ee)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.72(1H, m), 2.18-2.26(1H, m), 2.77(1H, dd, J=4.7Hz, 2.0Hz), 2.99(1H, d, J=4.7Hz), 3.20-3.28(1H, m), 3.30-3.44(2H, m), 3.52-3.63(1H, m), 4.29(1H, ddd, J=48.5Hz, 5.6Hz, 3.2Hz), 6.86-6.93(2H, m).
(3S,4S)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例692の高極性フラクションから得られた物質をエタノール/水で再結晶して表記化合物(0.22g, 86%ee)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.90(1H, m), 1.97-2.05(1H, m), 2.76(1H, dd, J=4.7Hz, 3.7Hz), 3.00(1H, d, J=4.7Hz), 3.15-3.22(1H, m), 3.34-3.54(3H, m), 4.56(1H, ddd, J=48.3Hz, 6.9Hz, 3.9Hz), 6.86-6.94(2H, m).
(3R*,4R*)-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-オール
(3R*,4R*)-1-ベンジル-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピペリジン-3-オール(11.6g)のエタノール(100mL)溶液へ、20%水酸化パラジウム-炭素(1.16g, 10wt%)を加え、水素雰囲気下、50℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して、水酸化パラジウムをセライト濾過し、濾液の溶媒を留去して、表記化合物(8.66g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.09(3H, s), 0.10(3H, s), 0.91(9H, s), 1.00-1.13(1H, m), 1.45-1.72(3H, m), 2.42(1H, dd, J=11.7Hz, 10.0Hz), 2.56(1H, dt, J=2.8Hz, 12.3Hz), 2.97-3.04(1H, m), 3.17-3.24(1H, m), 3.50-3.58(1H, m), 3.62(1H, t, J=9.6Hz), 3.69-3.77(1H, m), 3.94-4.30(1H, m).
(3R*,4R*)-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-オール
参考例68と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.11(3H, s), 0.12(3H, s), 0.92(9H, s), 1.35-1.48(1H, m), 1.59-1.76(2H, m), 2.50(1H, dd, J=10.8Hz, 9.8Hz), 2.59(1H, dt, J=2.6Hz, 11.8Hz), 3.26-3.35(1H, m), 3.43-3.51(1H, m), 3.71(1H, t, J=9.6Hz), 3.79-3.90(2H, m), 4.16-4.20(1H, m), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.18(1H, dd, J=8.6Hz, 2.3Hz), 7.35(1H, d, J=2.3Hz).
(3R*,4R*)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-オール
(3R*,4R*)-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-オール(1.67g)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液へ、1Mテトラブチルアンモニウムフロオリドのテトラヒドロフラン(5.1mL)溶液を加えて室温で終夜撹拌した。溶媒を留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(1.11g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40-1.54(1H, m), 1.66-1.79(2H, m), 2.36-2.34(1H, m), 2.53(1H, dd, J=10.8Hz, 9.7Hz), 2.62(1H, dt, J=2.5Hz, 11.7Hz), 3.12-3.19(1H, m), 3.26-3.34(1H, m), 3.42-3.49(1H, m), 3.75-3.93(3H, m), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.18(1H,dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.36(1H, d, J=2.5Hz).
4-メチルベンゼンスルホン酸 [(3R*,4R*)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル
(3R*,4R*)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-オール(1.11g)のジクロロメタン(12mL)溶液へ、0℃で塩化パラトルエンスルホニル(0.84g)、N,N,N',N'-テトラメチル-1,3-ジアミノプロパン(0.94mL)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(1.0g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.77(2H, m), 1.81-1.87(1H, m), 2.05-2.10(1H, m), 2.46(3H, m), 2.48-2.64(2H, m), 3.21-3.29(1H, m), 3.40-3.48(1H, m), 3.71-3.81(1H, m),4.14-4.20(1H, m), 4.23-4.30(1H, m), 6.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6Hz,2.4Hz), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.36-7.40(2H, m), 7.80-7.85(2H, m).
(3R*,4R*)-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-オール
参考例68と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.11(3H, s), 0.12(3H, s), 0.92(9H, s), 1.33-1.45(1H, m), 1.58-1.75(2H, m), 2.52(1H, t, J=10.5Hz), 2.63(1H, dt, J=2.5Hz, 12.0Hz), 3.34-3.41(1H, m), 3.49-3.56(1H, m), 3.69(1H, t, J=9.7Hz), 3.78-3.87(2H, m), 4.17-4.20(1H,m), 6.83-6.91(1H, m), 7.00-7.07(2H, m).
(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-オール
参考例696と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37-1.51(1H, m), 1.65-1.77(2H, m), 2.18-2.29(1H, m), 2.55(1H, t, J=10.5Hz), 2.65(1H, dt, J=2.6Hz, 12.0Hz), 3.05-3.08(1H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.73-3.91(3H, m), 6.84-6.91(1H, m), 7.05-7.08(2H, m).
4-メチルベンゼンスルホン酸 [(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチルエステル
参考例697と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.57-1.75(2H, m), 1.78-1.85(1H, m), 2.06-2.11(1H, m), 2.46(3H, m), 2.47-2.66(2H, m), 3.28-3.36(1H, m), 3.47-3.53(1H, m), 3.69-3.79(1H, m),4.13-4.19(1H, m), 4.24-4.30(1H, m), 6.80-6.87(1H, m), 7.00-7.07(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.78-7.84(2H, m).
(3R*,4R*)-4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-オール
参考例68と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.11(3H, s), 0.12(3H, s), 0.92(9H, s), 1.31-1.44(1H, m), 1.58-1.75(2H, m), 2.50(1H, t, J=10.6Hz), 2.64(1H, dt, J=2.5Hz, 12.0Hz), 3.35-3.43(1H, m), 3.52-3.59(1H, m), 3.68(1H, t, J=9.6Hz), 3.77-3.85(2H, m), 4.16-4.19(1H,m), 6.73(1H, dd, J=10.7Hz, 7.6Hz), 7.05(1H, dd, J=11.6Hz, 6.9Hz).
(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3-オール
参考例696と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37-1.50(1H, m), 1.66-1.78(2H, m), 2.15-2.24(1H, m), 2.53(1H, t, J=10.5Hz), 2.65(1H, dt, J=2.6Hz, 12.1Hz), 3.16-3.23(1H, m), 3.35-3.43(1H, m), 3.51-3.59(1H, m), 3.73-3.90(3H, m), 6.73(1H, dd, J=10.6Hz, 7.6Hz), 7.06(1H, d, J=11.6Hz, 6.9Hz).
4-メチルベンゼンスルホン酸 [(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル
参考例697と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.75(2H, m), 1.78-1.86(1H, m), 2.04-2.08(1H, m), 2.46(3H, m), 2.47-2.64(2H, m), 3.31-3.39(1H, m), 3.50-3.57(1H, m), 3.69-3.78(1H, m),4.11-4.18(1H, m), 4.26-4.32(1H, m), 6.70(1H, dd, J=10.6Hz, 7.6Hz), 7.06(1H, dd,J=11.5Hz, 6.8Hz), 7.33-7.40(2H, m), 7.78-7.84(2H, m).
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例495と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23-1.35(2H, m), 1.47(9H, s), 1.75-1.83(2H, m), 1.90-2.03(1H, m), 2.59-2.66(2H, m), 2.69-2.83(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.7Hz), 3.78(2H, d, J=6.3Hz), 4.05-4.28(2H, m), 6.43(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, t, J=9.5Hz), 7.51(1H, brs).
8-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例60と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.24-1.36(2H, m), 1.49-1.77(1H, broad signal), 1.77-1.84(2H, m), 1.87-1.99(1H, m), 2.58-2.70(4H, m), 2.99(2H, t, J=7.7Hz), 3.09-3.17(2H, m), 3.77(2H, d, J=6.3Hz), 6.43(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.89(1H, t, J=9.5Hz), 7.53(1H, brs).
(3S*,4S*)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例495と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42-1.46(1H, m), 1.47(9H, s), 1.77-1.85(1H, m), 1.86-1.95(1H, m), 2.41-2.52(1H, m), 2.53-2.83(4H, m), 2.89-3.03(2H, m), 3.57-3.67(1H, m),4.00-4.42(4H, m), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.91(1H, t, J=9.4Hz), 7.59(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[(3S*,4S*)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.79(1H, m), 1.83-1.91(1H, m), 1.92-1.99(1H, m), 2.42-2.49(2H, m), 2.58-2.69(1H, m), 2.81-2.94(3H, m), 3.19-3.30(2H, m), 3.42-3.46(1H, m), 3.72-3.80(1H, m), 4.00-4.07(2H, m), 6.60(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.03(1H, t, J=9.4Hz), 8.83-8.95(1H, m), 8.97-9.08(1H, m), 10.04(1H, brs).
4-ニトロ安息香酸 (3R*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-3-イル
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、4-ニトロ安息香酸(0.49g)、トリフェニルホスフィン(0.89g)及びアゾジカルボン酸ジエチル(1.55mL)を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(1.0g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.92(1H, m), 2.12-2.22(1H, m), 2.41-2.50(1H, m), 2.61(2H, d, J=7.7Hz), 2.92-3.03(2H, m), 3.05-3.12(1H, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.91-3.96(2H, m), 4.00-4.07(1H, m), 4.32-4.39(1H, m), 5.53-5.56(1H, m), 6.39(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.84(1H, t, J=9.5Hz), 7.46(1H, d, J=2.3Hz), 7.59(1H, brs), 8.04-8.08(3H, m), 8.22-8.26(2H, m).
(3R*,4R*)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例495と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.36-1.45(1H, m), 1.46(9H, s), 1.74-1.93(2H, m), 2.36-2.48(1H, m), 2.50-2.92(6H, m), 3.55-3.66(1H, m), 3.74(3H, s), 3.96-4.39(4H, m), 5.15-5.31(2H, m), 6.53(1H, dd, J=9.2Hz, 3.4Hz), 6.73-6.79(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.2Hz), 7.09-7.16(2H, m).
8-フルオロ-5-{[(3R*,4R*)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.98(3H, m), 2.55-2.69(3H, m), 2.79-2.93(3H, m), 3.18-3.28(2H, m), 3.68(3H, s), 3.70-3.81(1H, m), 3.97-4.03(2H, m), 5.04-5.16(2H, m), 5.45-5.55(1H, m), 6.71(1H, dd, J=9.2Hz, 3.3Hz), 6.78-6.84(2H, m), 6.98(1H, dd, J=13.1Hz, 9.1Hz), 7.03-7.10(2H, m), 8.86-9.26(2H, m).
5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例526と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.78(1H, m), 1.87-1.98(2H, m), 2.41-2.45(1H, m), 2.54-2.73(4H, m), 2.79-2.95(2H, m), 3.28-3.36(1H, m), 3.47-3.54(1H, m), 3.74(3H, s),3.86-3.95(1H, m), 4.01-4.16(2H, m), 5.15-5.32(2H, m), 6.56(1H, dd, J=9.2Hz, 3.4H), 6.73-6.80(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.94(1H, d, J=8.6Hz), 7.10-7.16(2H, m), 7.19(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.37(1H, d, J=2.4Hz).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例526と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.77(1H, m), 1.85-1.96(2H, m), 2.31-2.35(1H, m), 2.55-2.75(4H, m), 2.81-2.93(2H, m), 3.36-3.43(1H, m), 3.53-3.60(1H, m), 3.74(3H, s),3.84-3.94(1H, m), 4.02-4.12(2H, m), 5.18-5.30(2H, m), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4H), 6.73-6.79(2H, m), 6.80-6.92(2H, m), 7.02-7.09(2H, m), 7.10-7.16(2H, m).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例526と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.55-1.76(2H, m), 1.86-1.95(1H, m), 2.41-2.49(1H, m), 2.56-2.73(3H, m), 2.80-2.89(2H, m), 3.33-3.39(1H, m), 3.46-3.62(2H, m), 3.68(3H, s),3.96-4.04(1H, m), 4.06-4.13(1H, m), 5.04-5.16(3H, m), 6.70(1H, dd, J=9.2Hz, 3.4H), 6.77-6.84(2H, m), 6.98(1H, dd, J=13.2Hz, 9.1Hz), 7.02-7.13(3H, m), 7.50(1H, dd, J=12.1Hz, 7.1Hz).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-メトキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.35g)、ヨウ化メチル(0.078mL)のN,N-ジメチルホルムアミド (7 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性)(0.030g)を加え、同温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.33g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.89(2H, m), 1.98-2.04(2H, m), 2.61-2.68(2H, m), 2.87-2.94(2H, m), 3.16-3.26(2H, m), 3.32(3H, s), 3.54-3.61(2H, m), 3.74(3H, s), 3.87(2H, s), 5.23(2H, brs), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.79(2H, m), 6.83(1H,dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.10-7.17(2H, m), 7.59(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
8-フルオロ-5-{[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、-70℃で4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 4-エチル 1-tert-ブチル (1.50g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液へ水素化トリエチルホウ素ナトリウム(1Mテトラヒドロフラン溶液)(6.05mL)を滴下し、徐々に室温まで昇温させながら9時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 1-tert-ブチル(アルコール体)を得た。得られたアルコール体を酢酸エチル(4mL)に溶解し、4規定塩酸/酢酸エチル(4mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、溶媒留去した。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル: ジクロロメタン/メタノール)で精製して表記化合物(0.15g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.54-1.63(4H, m), 1.63-1.74(2H, m), 2.61-2.67(2H, m), 2.81-2.91(6H, m), 3.71(2H, s), 3.74(3H, s), 3.84(2H, s), 5.23(2H, brs), 6.55(1H, dd,J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.78(2H, m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.11-7.15(2H,m).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例66と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.73(1H, m), 1.75-1.82(4H, m), 2.60-2.68(2H, m), 2.82-2.89(2H, m), 3.28-3.35(4H, s), 3.74(3H, s), 3.77(2H, brs), 3.91(2H, s), 5.23(2H, brs), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.74-6.79(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.11-7.16(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.11(1H, d, J=2.3Hz).
[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸メチル
1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.86g)の1,4-ジオキサン(8mL)溶液へトリエチルアミン(0.214mL)、ジフェニルホスホリルアジド(0.331mL)を加え、2時間還流した。溶媒を留去し、残渣にメタノール(20mL)を加え、15時間還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.82g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.00(2H, m), 2.22-2.30(2H, m), 2.61-2.67(2H, m), 2.83-2.89(2H, m), 3.09-3.17(2H, m), 3.56-3.60(2H, m), 3.61(3H, s), 3.74(3H, s), 4.08(2H, s), 4.64(1H, s), 5.22(2H, brs), 6.53(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.79(2H,m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.10-7.16(2H, m), 7.61(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-イル]メチルカルバミン酸メチル
[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸メチル(0.3g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液へヨウ化メチル(0.061mL)を加えた後、氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性)(0.032g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.31g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.08-2.18(2H, m), 2.60-2.68(4H, m), 2.81-2.87(2H, m), 3.07(3H, s), 3.18-3.26(2H, m), 3.44-3.51(2H, m), 3.64(3H, s), 3.74(3H, s), 4.18(2H, s), 5.22(2H, brs), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.79(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.10-7.16(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]メチルカルバミン酸メチル
参考例119と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.10-2.19(2H, m), 2.61-2.71(4H, m), 2.97(2H, t, J=7.7Hz), 3.10(3H, s), 3.18-3.27(2H, m), 3.46-3.53(2H, m), 3.66(3H, s), 4.23(2H, s), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, t, J=9.5Hz), 7.48(1H, brs), 7.61(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[4-(アミノオキシ)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.694g)のN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性)(0.059g)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に、氷冷下、O-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(0.32g)を加え、同温で30分間、室温で18時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.30g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.78-1.87(2H, m), 2.06-2.13(2H, m), 2.61-2.68(2H, m), 2.88-2.94(2H, m), 3.11-3.19(2H, m), 3.53-3.61(2H, m), 3.74(3H, s), 3.95(2H, s), 4.95(2H, s), 5.23(2H, brs), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.78(2H, m), 6.83(1H,dd, J=12.8Hz, 9.1Hz), 7.10-7.16(2H, m), 7.59(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
5-フルオロ-2-[4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル
8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩(1.0g)の水(10mL)溶液へ5規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣へ2,5-ジフルオロベンゾニトリル(0.463g)、炭酸カリウム(0.460g)、N-メチル-2-ピロリドン(5mL)を加え、100℃で24時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.83g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-2.01(4H, m), 2.02(1H, s), 2.63-2.69(2H, m), 2.86-2.92(2H, m), 3.16-3.25(2H, m), 3.28-3.34(2H, m), 3.74(3H, s), 3.82(2H, s), 5.24(2H, brs), 6.53(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.79(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.06(1H, dd, J=9.1Hz, 4.6Hz), 7.11-7.16(2H, m), 7.20-7.25(1H, m), 7.28(1H, dd, J=7.8Hz, 3.0Hz).
5-フルオロ-2-[4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
参考例721と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.91(4H, m), 2.05(1H, s), 2.63-2.69(2H, m), 2.84-2.91(2H, m), 3.42-3.51(2H, m), 3.74(3H, s), 3.80(2H, s), 3.99-4.07(2H, m), 5.23(2H, brs), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.78(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.10-7.15(2H, m), 7.54(1H, dd, J=7.3Hz, 3.1Hz), 8.24(1H, d, J=3.1Hz).
2-[4-(アミノオキシ)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]-5-フルオロベンゾニトリル
参考例720と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.94(2H, m), 2.13-2.20(2H, m), 2.62-2.68(2H, m), 2.88-2.95(2H, m), 3.02-3.10(2H, m), 3.24-3.30(2H, m), 3.74(3H, s), 3.96(2H, s), 4.95(2H, s), 5.24(2H, brs), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.74-6.79(2H, m), 6.84(1H,dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.03(1H, dd, J=9.1Hz, 4.6Hz), 7.11-7.16(2H, m), 7.19-7.24(1H, m), 7.28(1H, dd, J=7.8Hz, 3.0Hz).
2-[4-(アミノオキシ)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]-5-フルオロピリジン-3-カルボニトリル
参考例720と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.84(2H, m), 2.09-2.17(2H, m), 2.61-2.67(2H, m), 2.86-2.93(2H, m), 3.28-3.38(2H, m), 3.74(3H, s), 3.94(2H, s), 3.94-4.01(2H, m), 4.97(2H, s), 5.23(2H, brs), 6.54(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.79(2H, m), 6.83(1H,dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.10-7.16(2H, m), 7.53(1H, dd, J=7.3Hz, 3.1Hz), 8.24(1H, d, J=3.1Hz).
4-シアノ-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例59と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(9H, s), 1.55-1.63(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.63-2.69(2H, m), 2.86-2.94(2H, m), 3.00-3.20(2H, m), 3.74(3H, s), 3.90(2H, s), 4.05-4.40(2H, m), 5.23(2H, brs), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.74-6.79(2H, m), 6.84(1H,dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.10-7.15(2H, m).
4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボニトリル
4-シアノ-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.92g)、アニソール(0.382mL)へトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、65-70℃で2時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣へ酢酸エチルを加え、不溶物を濾取した。得られた固体を水(20mL)に懸濁し、5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.35mL)を加えた後、不溶物を濾取し、表記化合物(0.46g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.55-1.69(3H, m), 2.06-2.12(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 2.99-3.08(4H, m), 3.11-3.18(2H, m), 3.94(2H, s), 6.42(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.4Hz), 7.51(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-4-カルボン酸(397mg)のテトラヒドロフラン(8mL)懸濁液へトリエチルアミン(0.104mL)を加え、クロロ炭酸エチル(0.068mL)を氷冷下で滴下し、1時間攪拌した。析出物を濾別し、濾液へ水素化ホウ素ナトリウム(77mg)の水(3mL)溶液を加えて室温で1時間撹拌した。反応液へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して表記化合物(304mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70(1H, t, J=5.6Hz), 1.77-1.86(4H, m), 2.63-2.66(2H, m), 2.84-2.87(2H, m), 3.01(4H, t, J=5.5Hz), 3.74(3H, s), 3.77(2H, d, J=5.5Hz), 3.91(2H, s), 5.23(2H, brs), 6.57(1H, dd, 9.2Hz, 3.2Hz), 6.77(2H, d, 8.7Hz), 6.85(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.18(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.36(1H, d, J=2.5Hz).
(3S*,4S*)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
(3S*,4S*)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.06g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、ナトリウム tert-ブトキシド(0.23g)を加えて室温で30分撹拌した。同温度でヨウ化メチル(0.15mL)及びN-メチル-2-ピロリドン(2mL)を加えて室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、表記化合物(0.40g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48(9H, s), 1.68-1.76(1H, m), 1.77-1.89(1H, m), 2.36-2.42(1H, m), 2.60-2.68(2H, m), 2.78-3.02(3H, m), 3.08-3.19(1H, m), 3.33-3.40(1H, m),3.38(3H, m), 3.64-3.71(1H, m), 3.74(3H, s), 3.78-3.90(1H, m), 3.91-3.96(1H, m),4.16-4.40(1H, m), 5.16-5.28(2H, m), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.73-6.79(2H,m), 6.83(1H, dd, J=12.7Hz, 9.0Hz), 7.09-7.16(2H, m).
8-フルオロ-5-{[(3S*,4S*)-4-ヒドロキシ-3-メトキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
参考例456と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.79(1H, m), 1.93-2.06(1H, m), 2.59-2.60(2H, m), 2.83-3.06(4H, m), 3.09-3.19(1H, m), 3.25(3H, s), 3.56-3.61(1H, m), 3.68(3H, s), 3.70-3.76(1H, m), 3.99-4.20(2H, m), 5.04-5.15(2H, m), 5.22(1H, brs), 6.70(1H, dd, J=9.2Hz, 3.4Hz), 6.77-6.84(2H, m), 7.00(1H, dd, J=13.0Hz, 9.1Hz), 7.04-7.10(2H, m), 8.76(1H, brs), 8.93(1H, brs).
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例66と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.87(1H, m), 2.03-2.12(1H, m), 2.42-2.46(1H, m), 2.61-2.68(2H, m), 2.81-2.94(2H, m), 2.98-3.05(1H, m), 3.15-3.23(1H, m), 3.39(3H, s),3.62-3.69(2H, m), 3.72-3.77(1H, m), 3.74(3H, s), 3.91-4.02(2H, m), 5.18-5.28(2H, m), 6.55(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.79(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.8Hz, 9.0Hz), 7.10-7.17(2H, m), 7.62(1H, d, J=2.3Hz), 8.13(1H, d, J=2.3Hz).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-エチリデンピペリジン
エチルトリフェニルホスホニウムブロミド (1.81g)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、0℃でn−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液)(3.05mL)を滴下し、10分間撹拌した後、1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(1g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することにより表記化合物(852mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61(3H, d, J=6.9Hz), 2.26-2.36(4H, m), 3.09-3.21(4H, m), 5.25-5.30(1H, m), 6.82-6.89(2H, m).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[1-ヒドロキシエチル]ピペリジン-4-オール
参考例504と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, d, J=6.6Hz), 1.57-1.62(1H, m), 1.67-1.81(3H, m), 1.86-1.89(2H, m), 3.06(2H, d, J=11.8Hz), 3.36-3.44(2H, m), 3.60-3.66(1H, m), 6.83-6.90(2H, m).
4-メチルベンゼンスルホン酸 1-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エチル
参考例697と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.26(3H, d, J=6.4Hz), 1.50-1.57(1H, m), 1.62-1.67(4H, m), 2.46(3H, s), 2.95-3.03(2H, m), 3.31-3.39(2H, m), 4.51(1H, q, J=6.4Hz), 6.82-6.89(2H, m), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 7.81(2H, d, J=8.0Hz).
(3R*,5R*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,5-ジヒドロキシピペリジン-4-オン
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(5.00g)とDL-プロリン(0.703g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)懸濁液に、0℃でニトロソベンゼン(2.18g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液を5時間かけて加えた後、同温で2時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノール(50mL)に溶解させ、0℃で硫酸銅(II)(0.975g)を加え、同温で2時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)に付し、表記化合物を得た。なお、この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.26-3.30(2H, m), 3.59-3.63(2H, m), 4.57-4.59(2H, m), 6.95-7.00(2H, m).
(4R*,8R*)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4,8-ジオール
参考例623と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.01(1H, d, J=10.5Hz), 2.74(1H, d, J=8.0Hz), 2.94(1H, d, J=4.5Hz), 3.06(1H, d, J=4.5Hz), 3.08-3.16(2H, m), 3.38-3.43(1H, m), 3.50-3.52(1H,m), 3.65-3.70(1H, m), 4.12-4.17(1H, m), 6.90-6.98(2H, m).
8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール
4-クロロ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン(1.01mL)のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、-30℃で2M イソプロピルマグネシウムクロリド テトラヒドロフラン溶液 (4.29mL)を滴下し、-30から-20℃で5分間、室温で2時間攪拌した。反応液に、-5℃で1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン (1.47g)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(1.16g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.74(2H, m,), 1.80-1.91(2H, m), 1.97(1H, d, J=4.2Hz),2.04-2.16(2H, m), 2.26-2.39(2H, m), 3.99(4H, t, J=2.3Hz), 7.07(1H, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 7.12(1H, dd, J=8.5Hz, 2.2Hz), 7.48(1H, t, J=8.7Hz).
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキサノン
アルゴン雰囲気下、8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(6.51g)のN,N-ジメチルホルムアミド (65ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(油中50%)(2.18 g)を加え、同温で30分間攪拌した後、α-クロロ-4-メトキシトルエン(6.16mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-8-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(油状物、9.06g)を得た。上記油状物をテトラヒドロフラン(130mL)に溶解させ、5規定塩酸(33mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(7.64 g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.21-2.42(4H, m), 2.55-2.66(2H, m), 2.76-2.90(2H, m), 3.81(3H, s), 4.23(2H, s), 6.85-6.93(2H, m), 7.13(1H, dd, J=11.7Hz, 2.1Hz), 7.17(1H, m), 7.22-7.29(2H, m), 7.40(1H, t, J=8.5Hz).
6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-オキサスピロ[2.5]オクタン
参考例623と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.15-1.23(2H, m), 2.15-2.26(2H, m), 2.29-2.38(2H, m), 2.38-2.50(2H, m), 2.71(2H, s), 3.81(3H, s), 4.12(2H, s), 6.84-6.93(2H, m), 7.05-7.13(1H, dd, J=11.7Hz, 2.1Hz), 7.13-7.18(1H, dd, J=8.4Hz, 2.1Hz), 7.22-7.30(2H, m), 7.38(1H, t, J=8.5Hz).
4-クロロ-2-フルオロ-1-{1-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-4-メチリデンシクロヘキシル}ベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウム 臭化物 (5.59g)のテトラヒドロフラン (42mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、カリウム tert-ブトキシド(1.55g)を加え、室温で1時間撹拌した後、4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキサノン(4.36g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(3.90g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-2.00(2H, m), 2.17-2.27(2H, m), 2.30-2.40(2H, m), 2.52-2.64(2H, m), 3.80(3H, s), 4.16(2H, s), 4.65-4.71(2H, m), 6.83-6.90(2H, m), 7.08(1H, dd, J=11.8Hz, 2.1Hz), 7.10-7.16(1H, m), 7.21-7.28(2H, m), 7.36 (1H, t, J=8.5Hz).
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキサノール
4-クロロ-2-フルオロ-1-{1-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-4-メチリデンシクロヘキシル}ベンゼン(0.30g)のアセトン/水 (6mL/1.5mL)溶液にN-メチルモルホリン(0.24 g)及びオスミウムテトロキシド固定化触媒I(含量: 7%)(0.030g, 8.31マイクロモル)を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過し、濾液を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(0.28g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.51-1.68(2H, m), 1.69-1.86(2H, m), 1.86-2.30(6H, m), 3.49(0.6H, d, J=5.1Hz), 3.63(1.4H, d, J=5.4Hz), 3.80(3H, s), 4.09(0.6H, s), 4.14(1.4H, s), 6.83(2H, m), 7.09(1H, dd, J=11.9Hz, 2.1Hz), 7.13(1H, dd, J=8.4Hz, 2.1Hz),7.17-7.28(2H, m), 7.32-7.42(1H, m).
4-メチルベンゼンスルホン酸 {cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メチル
参考例697と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.71(2H, m), 1.80-2.00(4H, m), 2.11(1H, s), 2.12-2.23(2H, m), 2.45(3H, s), 3.80(3H, s), 4.04(2H, s), 4.10(2H, s), 6.82-6.89(2H, m), 7.05-7.15(2H, m), 7.18-7.22(2H, m), 7.31(1H, t, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 7.76-7.84(2H, m).
(3s,6s)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-オキサスピロ[2.5]オクタン
4-メチルベンゼンスルホン酸 {cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メチル(1.09g)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(0.36mL)の酢酸エチル (11mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(0.68g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21-1.34(2H, m), 2.07-2.19(2H, m), 2.32-2.47(4H, m), 2.67(2H, s), 3.81(3H, s), 4.16(2H, s), 6.83-6.92(2H, m), 7.11(1H, dd, J=11.8Hz, 2.1Hz), 7.13-7.20(1H, m), 7.22-7.30(2H, m), 7.40(1H, t, J=8.5Hz).
8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン
8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(0.30g)及び(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド(0.50g)のテトラヒドロフラン (6mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(0.25 g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90(2H, t, J=6.5Hz), 2.44-2.49(2H, m), 2.57-2.63(2H, m), 3.99-4.05(4H, m), 5.83-5.87(1H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.19(1H, t, J=8.4Hz).
8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン(1.18g)の酢酸エチル (12mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、酸化白金(60mg)を加え、水素雰囲気下、室温下で7時間攪拌した。不溶物をろ過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(0.60g) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.92(8H, m), 2.82-2.94(1H, m), 3.98(4H, s), 7.04(1H, dd, J=10.1Hz, 2.1Hz), 7.07(1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.19(1H, t, J=8.2Hz).
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキサノン
8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(2.95g)及び5規定塩酸(15mL)のテトラヒドロフラン (59mL)溶液を、室温で5時間、加熱還流下、5時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(1.95g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-2.02(2H, m), 2.13-2.27(2H, m), 2.45-2.60(4H, m), 3.26-3.39(1H, m), 7.02-7.20(3H, m).
4-クロロ-2-フルオロ-1-(4-メチリデンシクロヘキシル)ベンゼン
参考例739と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.44-1.59(2H, m), 1.83-1.99(2H, m), 2.09-2.24(2H, m), 2.38-2.47(2H, m), 2.94-3.05(1H, m), 4.68(2H, t, J=1.7Hz), 7.03(1H, dd, J=10.1Hz, 2.1Hz), 7.06(1H, dd, J=8.3Hz, 2.1Hz), 7.12(1H, t, J=8.1Hz).
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノール
参考例740と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40-1.65(4H, m), 1.68-1.78(0.5H, m), 1.78-1.91(2.5H, m), 1.91-1.99(1.5H, m), 1.99-2.11(1.5H, m), 2.76-2.99(1H, m), 3.48(0.5H, d, J=5.9Hz), 3.70(1.5H, d, J=5.9Hz), 7.00-7.25(3H, m).
4-メチルベンゼンスルホン酸 [cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル]メチル
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノール(1.96g)のジクロロメタン (20mL)溶液に、氷冷下、p-トルエンスルホニルクロリド (1.74g)及びN,N,N',N'-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン (2.52mL)を加え、同温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(0.45g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39-1.52(2H, m), 1.63-1.73(2H, m), 1.75-1.92(5H, m), 2.46(3H, s), 2.71-2.87(1H, m), 3.87(2H, s), 7.02(1H, dd, J=10.1Hz, 2.1Hz), 7.07(1H, dd, J=8.4Hz, 1.9Hz), 7.18(1H, t, J=8.2Hz), 7.37(2H, d, J=8.1Hz), 7.77-7.85(2H, m).
4-メチルベンゼンスルホン酸 [trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル]メチル
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノール(1.96 g)のジクロロメタン (20 mL)溶液に、氷冷下、p-トルエンスルホニルクロリド(1.74g)及びN,N,N',N'-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン (2.52mL)を加え、同温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(1.97g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.29-1.44(2H, m), 1.51-1.68(2H, m), 1.71-1.85(2H, m), 1.88-2.02(2H, m), 2.17(1H, s), 2.46(3H, s), 2.72-2.83(1H, m), 4.12(2H, s), 6.96-7.11(3H, m), 7.38(2H, d, J=8.0Hz), 7.79-7.89(2H, m).
(3r,6r)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサスピロ[2.5]オクタン
参考例742と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.33-1.48(2H, m), 1.62-1.77(2H, m), 1.94-2.15(4H, m), 2.66(2H, s), 2.85-2.97(1H, m), 7.03(1H, dd, J=10.1Hz, 2.1Hz), 7.07(1H, dd, J=8.4Hz, 1.9Hz), 7.16(1H, t, J=8.1Hz).
(3s,6s)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサスピロ[2.5]オクタン
参考例742と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.32-1.43(2H, m), 1.77-1.95(4H, m), 2.01-2.16(2H, m), 2.71(2H, s), 2.88-3.00(1H, m), 7.05(1H, dd, J=10.1Hz, 2.1Hz), 7.10(1H, dd, J=8.4Hz, 2.3Hz), 7.21(1H, t, J=8.2Hz).
5-{[cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.56-1.66(2H, m), 1.70-1.79(2H, m), 1.85-1.99(5H, m), 2.62-2.70(2H, m), 2.81-2.93(3H, m), 3.74(3H, s), 3.77(2H, s), 5.24(2H, brs), 6.52(1H, dd, J=7.3Hz, 3.4Hz), 6.73-6.79(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.05(1H,dd, J=10.1Hz, 2.1Hz), 7.10(1H, dd, J=8.5Hz, 1.9Hz), 7.12-7.15(2H, m), 7.23(1H, t, J=8.0Hz).
5-{[4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76-1.90(1H, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.10-2.31(3H, m), 2.31-2.41(1H, m), 2.60-2.69(2H, m), 2.83-2.97(2H, m), 3.05-3.19(1H, m), 3.73(3H, s),
4.35(2H, s), 5.23(2H, brs), 5.82-5.90(1H, m), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.71-6.79(2H, m), 6.82(1H, dd, J=12.8Hz, 9.1Hz), 7.00-7.11(2H, m), 7.10-7.18(3H, m).
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例740と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.74(2H, m), 1.77-1.93(2H, m), 1.93-2.08(2H, m), 2.20(1H, d, J=5.8Hz), 2.48(1H, d, J=0.7Hz), 2.61-2.71(2H, m), 2.81-3.00(3H, m), 3.74(3H, s), 3.88-3.93(1H, m), 3.94(2H, s), 5.14-5.34(2H, m), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.73-6.79(2H, m), 6.85(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.06(1H, dd, J=10.1Hz, 2.1Hz), 7.09-7.16(3H, m), 7.21(1H, t, J=8.1Hz).
5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例740と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.58-1.67(1H, m), 1.78-1.94(3H, m), 1.98-2.15(2H, m), 2.56-2.69(4H, m), 2.83-2.92(2H, m), 3.31-3.42(1H, m), 3.74(3H, s), 4.04(2H, s), 4.08(1H, brs), 5.24(2H, brs), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.73-6.80(2H, m), 6.86(1H, dd, J=12.6Hz, 9.1Hz), 7.00-7.09(2H, m), 7.09-7.17(3H, m).
5-({4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキサ-1-エン-1-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例595と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-2.01(1H, m), 2.25-2.44(3H, m), 2.54-2.62(2H, m), 2.63-2.82(2H, m), 2.96(2H, t, J=7.7Hz), 3.79(3H, s), 4.17(2H, s), 4.39(2H, brs), 5,78(1H, brs), 6.42(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.77-6.94(3H, m), 7.05-7.15(2H, m), 7.15-7.20(2H, m), 7.29(1H, t, J=8.6Hz), 7.51(1H, brs).
5-({(1R*,2R*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシ-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例740と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.77-2.46(6H, m), 2.48-2.69(4H, m), 2.78-2.95( 2H, m), 3.81(3H, s), 3.93(1H, d, J=8.9Hz), 4.00(1H, d, J=8.9Hz), 4.10(2H, s), 4.19-4.33(1H,m), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 3.9Hz), 6.80-6.95(3H, m), 7.09-7.24(4H, m), 7.33-7.42(1H, m), 7.51(1H, brs).
酢酸 (1R*,2R*,5S*)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-2-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキシル
5-({(1R*,2R*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシ-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.39g)のピリジン(14mL)溶液に、無水酢酸(0.28mL)を加え、50-60℃で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(0.67g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70-1.80(1H, m), 2.07(3H, s), 2.14-2.22(2H, m), 2.23-2.25(1H, m), 2.27-2.37(1H, m), 2.38-2.52(3H, m), 2.58(1H, dd, J=12.9Hz, 4.3Hz), 2.72-2.91(2H, m), 3.73-3.88(5H, m), 4.06(1H, d, J=10.3Hz), 4.39(1H, d, J=10.3Hz), 5.49(1H, dd, J=11.6Hz, 4.4Hz), 6.41( 1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.81-6.92(3H, m), 7.12(1H, dd, J=11.6Hz, 2.0Hz), 7.15(1H, dd, J=8.4Hz, 2.1Hz), 7.27-7.32(2H, m), 7.38(1H, t, J=8.4Hz), 7.54(1H, brs).
酢酸 (1R*,2R*,5R*)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-2-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキシル
5-({(1R*,2R*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシ-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.39g)のピリジン(14mL)溶液に、無水酢酸(0.28mL)を加え、50-60℃で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(0.29g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50-1.64(1H, m), 1.81-1.92(1H, m), 2.08(3H, s), 2.15-2.34(3H, m), 2.48-2.73(5H, m), 2.84-2.94(1H, m), 3.73(2H, s), 3.78(3H, s), 4.04(1H, d, J=10.4Hz), 4.19(1H, d, J=10,.4Hz), 5.10(1H, dd, J=12.0Hz, 4.4Hz), 6.34(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.79(3H, m), 7.08-7.15(2H, m), 7.17(1H, dd, J=11.9Hz, 2.1Hz),7.24(1H, dd, J=8.5Hz, 2.1Hz), 7.48(1H, brs), 7.71(1H, t, J=8.5Hz).
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノヘプタン二酸ジメチル
4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (10.00g)、アクリル酸メチル (53.1mL)及びトリトン-B (2.68mL)のアセトニトリル (200mL)溶液を、8時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、残渣に2規定塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物(20.2g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.10-2.23(2H, m), 2.29-2.43(2H, m), 2.46-2.66(4H, m), 3.62(6H, s), 7.06-7.30(2H, m), 7.50(1H, t, J=8.5Hz).
5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-シアノ-2-オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノヘプタン二酸ジメチル(20.15g)の1,2-ジメトキシエタン (202mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(油中50%)(8.49g)を加え、同温で5分間、室温で10分攪拌した後、1時間加熱還流した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(14.04g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.23-2.54(3H, m), 2.66-2.89(2H, m), 3.01-3.17(1H, m), 3.79(3H, s), 7.15-7.26(2H, m), 7.38-7.50(1H, m), 12.25(1H, s).
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル
5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-シアノ-2-オキソシクロヘキサンカルボン酸メチ
ル(14.04g)のジメチルスルホキシド(112mL)溶液に、塩化ナトリウム (14.04g)と水(18mL)を加え、140-150℃で8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(10.2g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.34-2.45(2H, m), 2.51-2.65(4H, m), 2.84-2.98(2H, m), 7.18-7.25(2H, m), 7.48(1H, t, J=8.5Hz).
(3r,6r)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-カルボニトリル
参考例623と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.35-1.49(2H, m), 2.23-2.34(4H, m), 2.45-2.60(2H, m), 2.78(2H, s), 7.13-7.24(2H, m), 7.41(1H, t, J=8.6Hz).
8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-8-メトキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
8-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(2.00g)のN,N-ジメチルホルムアミド (20mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(油中50%)(0.670g)を加え、同温で30分撹拌した後、ヨードメタン (0.868mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.98g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.70(2H, m), 1.93-2.05(2H, m), 2.05-2.21(4H, m), 3.07(3H, s), 3.88-4.04(4H, m), 7.00-7.09(1H, dd, J=11.8Hz, 2.2Hz), 7.11(1H, m), 7.31(1H, t, J=8.5Hz).
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-メトキシシクロヘキサノン
参考例745と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.20-2.39(4H, m), 2.42-2.55(2H, m), 2.70-2.84(2H, m), 3.19(3H, s), 7.11(1H, dd, J=11.8Hz, 2.1Hz), 7.15-7.20(1H, m), 7.34(1H, t, J=8.5Hz).
4-クロロ-2-フルオロ-1-(1-メトキシ-4-メチリデンシクロヘキシル)ベンゼン
参考例739と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.99(2H, m), 2.12-2.28(4H, m), 2.41-2.56(2H, m), 3.11(3H, s), 4.68(2H, t, J=1.7Hz), 7.06(1H, dd, J=11.8Hz, 2.1Hz), 7.09-7.15(1H, m), 7.30(1H, t, J=8.5Hz).
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシシクロヘキサノール
参考例740と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46-1.64(1H, m), 1.67-2.25(9H, m), 3.05(1H, s), 3.10(2H, s), 3.51( 0.6H, d, J=5.2Hz), 3.63(1.4H, d, J=5.6Hz), 7.00-7.17(2H, m), 7.28-7.36(1H, m).
4-メチルベンゼンスルホン酸 [trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メトキシシクロヘキシル]メチル
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシシクロヘキサノール(1.48g)のジクロロメタン(15mL)溶液に、N,N,N',N'-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン (1.704mL)及びp-トルエンスルホニルクロリド(1.17g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(0.53g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.49-1.62(2H, m), 1.65-1.78(2H, m), 1.80(1H, s), 1.97-2.03(2H, m), 2.09-2.22(2H, m), 2.46(3H, s), 3.00(3H, s), 3.89(2H, s), 7.06(1H, dd, J=11.8Hz, 2.1Hz), 7.09-7.15(1H, m), 7.28(1H, t, J=7.9Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.77-7.85(2H, m).
4-メチルベンゼンスルホン酸 [cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メトキシシクロヘキシル]メチル
4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシシクロヘキサノール(1.48g)のジクロロメタン(15mL)溶液に、N,N,N',N'-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン(1.704mL)及びp-トルエンスルホニルクロリド(1.173 g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.41g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.69(2H, m), 1.73-1.93(4H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.11(1H, s), 2.45(3H, s), 3.06(3H, s), 4.04(2H, s), 7.06(1H, dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 7.12(1H, dd, J=8.5Hz, 2.2Hz), 7.25(1H, t, J=8.5Hz), 7.33-7.40(2H, m), 7.76-7.85(2H, m).
(3r,6r)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクタン
参考例742と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.11-1.22(2H, m), 2.09-2.26(4H, m), 2.31-2.43(2H, m), 2.72(2H, s), 3.09(3H, s), 7.09(1H, dd, J=11.8Hz, 2.1Hz), 7.13(1H, dd, J=8.5Hz, 2.2Hz) , 7.31(1H, t, J=8.5Hz).
(3s,6s)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-1-オキサスピロ[2.5]オクタン
参考例742と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.12-1.30(2H, m), 1.97-2.13(2H, m), 2.18-2.35(4H, m), 2.66(2H, s), 3.12(3H, s), 7.08(1H, dd, J=11.8Hz, 2.1Hz), 7.14(1H, dd, J=8.5Hz, 2.1Hz), 7.34(1H, t, J=8.5Hz).
8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール
参考例736と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.70(2H, m), 2.08-2.14(4H, m), 2.29-2.43(2H, m), 2.53(1H, t, J=5.5Hz), 3.93-4.01(4H, m), 6.86-6.95(2H, m).
4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノン
参考例745と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.27-2.40(2H, m), 2.40-2.55(4H, m), 2.86-2.98(3H, m), 6.94-7.00(2H, m).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチリデンシクロヘキサノール
参考例739と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.02-2.25(6H, m), 2.54-2.70(3H, m), 4.68(2H, t, J=1.7Hz), 6.81-6.96(2H, m).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,4-ジオール
参考例740と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.22-1.31(0.5H, m), 1.40-1.52(1.5H, m), 1.56-1.72(1.5H, m), 1.75-1.96(2.5H, m), 2.01-2.11(1.5H, m), 2.17-2.33(0.5H, m), 3.15(0.5H, d, J=5.6Hz), 3.28(1.5H, d, J=5.9Hz), 3.86(0.25H, s), 4.06(0.75H, s), 4.38(0.75H, t, J=5.9Hz), 4.47(0.25H, t, J=5.6Hz), 5.00(0.25H, s), 5.20(0.75H, s), 7.15-7.29(2H, m).
4-メチルベンゼンスルホン酸 [trans-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキシシクロヘキシル]メチル
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,4-ジオール(1.59g)のジクロロメタン (32mL)溶液に、N,N,N',N'-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン (1.81mL)及びp-トルエンスルホニルクロリド(1.24g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(0.72g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.52-1.63(2H, m), 1.79(1H, s), 1.81-1.92(2H, m), 1.92-2.00(2H, m), 2.22-2.32(1H, m), 2.35-2.50(5H, m), 3.88(2H, s), 6.84-6.97(2H, m), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.81(2H, m).
4-メチルベンゼンスルホン酸 [cis-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキシシクロヘキシル]メチル
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,4-ジオール(1.59g)のジクロロメタン(32mL)溶液に、N,N,N',N'-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン (1.81mL)及びp-トルエンスルホニルクロリド(1.24g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.35g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.74(2H, m), 1.94-2.04(6H, m), 2.14(1H, s), 2.45(3H, s), 2.51(1H, t, J=4.9Hz), 4.06(2H, s), 6.83-6.97(2H, m), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 7.76-7.86(2H, m).
(3r,6r)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-オール
参考例742と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.14-1.22(1.6H, m), 1.22-1.28(0.4H, m), 2.11-2.19(1.6H, m), 2.23-2.33(0.4H, m), 2.35-2.55(4H, m), 2.57-2.64(1H, m), 2.67(0.4H, s), 2.72(1.6H, s), 6.85-6.99(2H, m).
(3s,6s)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-オール
参考例742と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.17-1.32(2H, m), 2.16-2.34(4H, m), 2.40-2.53(2H, m), 2.61(1H, t, J=5.5Hz), 2.66(2H, s), 6.87-6.99(2H, m).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-[(フェニルアミノ)オキシ]ピペリジン-4-オン
窒素雰囲気下、1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(3.00g)とDL-プロリン(0.070g)のジメチルスルホキシド(8mL)懸濁液に、ニトロソベンゼン(0.436g)のジメチルスルホキシド(8mL)溶液を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(807mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.57-2.59(1H, m), 2.77-2.83(1H, m), 3.43-3.47(2H, m), 3.49-3.54(1H, m), 3.81-3.85(1H, m), 4.63-4.67(1H, m), 6.91-6.98(5H, m), 7.24-7.27(2H, m), 7.76(1H, brs).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-[(フェニルアミノ)オキシ]ピペリジン-4-オン(807mg)のメタノール(8mL)溶液に0℃で硫酸銅(II)(110mg)を加え、4時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(342mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.60(1H, m), 2.84-2.90(1H, m), 3.09-3.14(1H, m), 3.37-3.43(1H, m), 3.49-3.54(1H, m), 3.63(1H, d, J=4.0Hz), 3.76-3.81(1H, m), 4.38-4.43(1H, m), 6.91-6.96(2H, m).
(3R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(2.00g)とL-プロリン(0.187g)のN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)懸濁液に、ニトロソベンゼン(0.581g)のN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノール(16mL)に溶解させ、0℃で硫酸銅(II)(0.260g)を加えて4時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(545mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.60(1H, m), 2.84-2.90(1H, m), 3.09-3.14(1H, m), 3.37-3.43(1H, m), 3.49-3.54(1H, m), 3.63(1H, d, J=3.5Hz), 3.76-3.81(1H, m), 4.38-4.43(1H, m), 6.91-6.96(2H, m).
(3R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(3.00g)と(S)-5-(ピロリジン-2-イル)-1H-テトラゾール(0.183g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液に-40℃でニトロソベンゼン(1.41g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液の3/4を滴下し、-30℃で4時間攪拌した後、残りの1/4を滴下し、12時間攪拌した。反応液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノール(30mL)溶液に溶解させ、0℃で硫酸銅(II)(0.631g)を加え、2時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(1.25g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.59-2.63(1H, m), 2.81(1H, t, J=11.0Hz), 2.85-2.92(1H, m),3.04-3.09(1H, m), 3.62(1H, d, J=3.5Hz), 3.71-3.76(1H, m), 3.95-3.99(1H, m), 4.43-4.47(1H, m), 6.91(1H, t, J=9.0Hz), 7.07(1H, ddd, J=9.0Hz, 2.5Hz, 1.0Hz), 7.10(1H, dd, J=11.5Hz, 2.5Hz).
(3S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-オン(31.6g)とD-プロリン(4.44g)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)懸濁液に、0℃でニトロソベンゼン(14.06g)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)溶液を10時間かけて加えた。反応液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノール(300mL)に溶解させ、0℃で硫酸銅(II)(6.16g)を加えて2時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(11.5g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.60(1H, m), 2.84-2.90(1H, m), 3.09-3.14(1H, m), 3.37-3.43(1H, m), 3.49-3.54(1H, m), 3.63(1H, d, J=3.5Hz), 3.76-3.81(1H, m), 4.38-4.43(1H, m), 6.91-6.96(2H, m).
(3S)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン
参考例784と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.59-2.63(1H, m), 2.81(1H, t, J=11.0Hz), 2.85-2.92(1H, m),3.04-3.09(1H, m), 3.62(1H, d, J=3.5Hz), 3.71-3.76(1H, m), 3.95-3.99(1H, m), 4.43-4.47(1H, m), 6.91(1H, t, J=9.0Hz), 7.07(1H, ddd, J=9.0Hz, 2.5Hz, 1.0Hz), 7.10(1H, dd, J=11.5Hz, 2.5Hz).
(3R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン
(1R,6R)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン(0.28g)のテトラヒドロフラン/水(15:1)(3mL)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(13.2mg)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒留去することにより、表記化合物(0.3g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.59-2.65(1H, m), 2.79(1H, t, J=11.1Hz), 2.84-2.93(1H, m),3.04(1H, dt, J=12.2Hz, 9.4Hz), 3.61(1H, d, J=3.8Hz), 3.73-3.78(1H, m), 3.95-4.01(1H, m), 4.41-4.48(1H, m), 6.84(1H, t, J=8.8Hz), 7.13-7.27(2H, m).
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン
(1R*,6R*)-3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン(6.58g)のジクロロメタン(65mL)溶液へ5規定塩酸(15.65mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(3.90g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55-2.61(1H, m), 2.82-2.91(1H, m), 3.07-3.14(1H, m), 3.35-3.43(1H, m), 3.48-3.56(1H, m), 3.61-3.66(1H, m), 3.75-3.83(1H, m), 4.37-4.44(1H, m), 7.04-7.11(2H, m).
(3R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-オン
2,2,2-トリクロロエタンイミド酸 4-メトキシベンジル(1.58g)のヘキサン(9.4mL)溶液に(3R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン(976mg)のジクロロメタン(4.7mL)溶液を加えた後、0℃で三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体(0.014mL)を加え、14時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液をヘキサン/ジクロロメタン(2/1)で洗浄した後、有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、表記化合物(663mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.53-2.57(1H, m), 2.68-2.75(1H, m), 3.31-3.45(3H, m), 3.60-3.64(1H, m), 3.80(3H, s), 4.12-4.15(1H, m), 4.50(1H, d, J=11.5Hz), 4.78(1H, d, J=11.5Hz), 6.88(2H, d, J=8.5Hz), 6.88-6.94(2H, m), 7.30(2H, d, J=8.5Hz).
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-オン
参考例788と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.53-2.57(1H, m), 2.68-2.75(1H, m), 3.31-3.45(3H, m), 3.60-3.64(1H, m), 3.80(3H, s), 4.12-4.15(1H, m), 4.50(1H, d, J=11.5Hz), 4.78(1H, d, J=11.5Hz), 6.88(2H, d, J=8.5Hz), 6.88-6.94(2H, m), 7.30(2H, d, J=8.5Hz).
(3S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-オン
参考例788と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.53-2.57(1H, m), 2.68-2.75(1H, m), 3.31-3.45(3H, m), 3.60-3.64(1H, m), 3.80(3H, s), 4.12-4.15(1H, m), 4.50(1H, d, J=11.5Hz), 4.78(1H, d, J=11.5Hz), 6.88(2H, d, J=8.5Hz), 6.88-6.94(2H, m), 7.30(2H, d, J=8.5Hz).
(3S)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-オン
参考例788と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.60(1H, m), 2.69-2.75(1H, m), 3.02-3.13(2H, m), 3.57-3.62(1H, m), 3.70-3.79(1H, m), 3.80(3H, s), 4.14-4.18(1H, m), 4.51(1H, d, J=11.5Hz), 4.80(1H, d, J=11.5Hz), 6.84(1H, t, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=8.5Hz), 7.03(1H, ddd, J=9.0Hz, 2.5Hz, 1.0Hz), 7.07(1H, dd, J=11.5Hz, 2.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz).
(3S,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例398と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.94(2H, m), 2.65(1H, d, J=5.0Hz), 3.04(1H, d, J=5.0Hz), 3.16-3.23(2H, m), 3.27-3.32(1H, m), 3.40-3.43(1H, m), 3.49-3.51(1H, m), 3.79(3H, s), 4.50(1H, d, J=11.5Hz), 4.58(1H, d, J=11.5Hz), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 6.85-6.90(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.5Hz).
(3S*,4R*)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例398と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.94(2H, m), 2.65(1H, d, J=5.0Hz), 3.04(1H, d, J=5.0Hz), 3.16-3.23(2H, m), 3.27-3.32(1H, m), 3.40-3.43(1H, m), 3.49-3.51(1H, m), 3.79(3H, s), 4.50(1H, d, J=11.5Hz), 4.58(1H, d, J=11.5Hz), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 6.85-6.90(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.5Hz).
(3R,4S)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例340と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.94(2H, m), 2.65(1H, d, J=5.0Hz), 3.04(1H, d, J=5.0Hz), 3.16-3.23(2H, m), 3.27-3.32(1H, m), 3.40-3.43(1H, m), 3.49-3.51(1H, m), 3.79(3H, s), 4.50(1H, d, J=11.5Hz), 4.58(1H, d, J=11.5Hz), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 6.85-6.90(2H, m), 7.23(2H, d, J=8.5Hz).
(3R,4S)-6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
参考例340と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.89(1H, m), 1.98-2.02(1H, m), 2.68(1H, d, J=5.0Hz), 3.00(1H, d, J=5.0Hz), 3.03-3.08(1H, m), 3.10-3.14(1H, m), 3.24-3.34(2H, m), 3.47-3.49(1H, m), 3.80(3H, s), 4.54(1H, d, J=11.5Hz), 4.60(1H, d, J=11.5Hz), 6.84-6.91(3H, m), 7.00-7.07(2H, m), 7.24(2H, d, J=8.5Hz).
(3R*,4S*)-6-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オン(2g)、4-メトキシベンジル 2,2,2-トリクロロアセトイミダート(5.16g)及びトリフルオロメタンスルホン酸ランタン(III)(0.191g)の トルエン(25mL)溶液を、室温で16.5時間撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して、1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-オンと1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-オンの混合物を得た。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(0.898g)のジメチルスルホキシド(7.5mL)懸濁液にナトリウムt-ブトキシド(0.392g)を加えて室温で30分間撹拌した後、上記混合物のジメチルスルホキシド(7.5mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(0.44g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.94(2H, m), 2.65(1H, d, J=5.2Hz), 3.03(1H, d, J=5.2Hz), 3.15-3.24(2H, m), 3.26-3.33(1H, m), 3.39-3.45(1H, m), 3.50(1H, dd, J=7.6Hz, 4.0Hz), 3.80(3H, s), 4.50(1H, d, J=11.5Hz), 4.58(1H, d, J=11.5Hz), 6.83-6.88(2H,m), 6.98-7.05(2H, m), 7.21-7.25(2H, m).
5-({(3R,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.65(1H, m), 2.15-2.21(1H, m), 2.41(1H, brs), 2.59(2H, t, J=7.5Hz), 2.74-2.80(1H, m), 2.87-2.93(1H, m), 3.08-3.12(1H, m), 3.33-3.36(1H, m), 3.47-3.55(3H, m), 3.73(3H, s), 3.79(1H, d, J=9.0Hz), 4.15(1H, d, J=9.0Hz), 4.33(1H, d, J=11.5Hz), 4.62(1H, d, J=11.5Hz), 6.44(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.70(2H, d, J=8.5Hz), 6.86-6.91(2H, m), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.75(1H, brs).
5-({(3R*,4S*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.65(1H, m), 2.15-2.21(1H, m), 2.35(1H, brs), 2.59(2H, t, J=7.5Hz), 2.74-2.80(1H, m), 2.87-2.93(1H, m), 3.08-3.12(1H, m), 3.33-3.36(1H, m), 3.47-3.55(3H, m), 3.73(3H, s), 3.79(1H, d, J=9.0Hz), 4.15(1H, d, J=9.0Hz), 4.33(1H, d, J=11.5Hz), 4.62(1H, d, J=11.5Hz), 6.44(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.70(2H, d, J=8.5Hz), 6.86-6.91(2H, m), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.60(1H, brs).
5-({(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.65(1H, m), 2.15-2.21(1H, m), 2.45(1H, brs), 2.59(2H, t, J=7.5Hz), 2.74-2.80(1H, m), 2.87-2.93(1H, m), 3.08-3.12(1H, m), 3.33-3.36(1H, m), 3.47-3.55(3H, m), 3.73(3H, s), 3.79(1H, d, J=9.0Hz), 4.15(1H, d, J=9.0Hz), 4.33(1H, d, J=11.5Hz), 4.62(1H, d, J=11.5Hz), 6.44(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.70(2H, d, J=8.5Hz), 6.86-6.91(2H, m), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(1H, brs).
5-({(3S,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68-1.72(1H, m), 2.17-2.23(1H, m), 2.37(1H, brs), 2.59(2H, t, J=7.5Hz), 2.71-2.77(1H, m), 2.85-2.91(1H, m), 3.10-3.17(2H, m), 3.22-3.27(1H, m), 3.50-3.52(1H, m), 3.52-3.63(1H, m), 3.73(3H, s), 3.76(1H, d, J=9.0Hz), 4.16(1H, d, J=9.0Hz), 4.39(1H, d, J=11.5Hz), 4.70(1H, d, J=11.5Hz), 6.43(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.69(2H, d, J=8.5Hz), 6.90-6.94(2H, m), 7.02-7.08(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.67(1H, brs).
5-({(3S*,4R*)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例453と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.67(1H, m), 2.13-2.22(1H, m), 2.34(1H, s), 2.60(2H, t, J=7.7Hz), 2.73-2.81(1H, m), 2.85-2.94(1H, m), 3.07-3.14(1H, m), 3.31-3.38(1H,m), 3.44-3.56(3H, m), 3.74(3H, s), 3.78(1H, d, J=8.9Hz), 4.15(1H, d, J=8.9Hz), 4.33(1H, d, J=11.7Hz), 4.61(1H, d, J=11.7Hz), 6.44(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.68-6.73(2H, m), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 6.99-7.07(2H, m), 7.09-7.13(2H, m), 7.55(1H,brs).
5-(クロロメトキシ)-8-フルオロ-2-メトキシキノリン
参考例58と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 4.11(3H, s), 6.03(2H, s), 6.96(1H, d, J=9.1Hz), 7.01(1H, dd, J=8.7Hz, 3.5Hz), 7.30(1H, dd, J=10.3Hz, 8.7Hz), 8.32(1H, dd, J=9.1Hz, 1.6Hz).
8-クロロ-5-(クロロメトキシ)-2-メトキシキノリン
参考例58と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 4.14(3H, s), 6.04(2H, s), 6.96(1H, d, J=9.1Hz), 7.03(1H, d, J=8.5Hz), 7.70(1H, d, J=8.5Hz), 8.35(1H, d, J=9.1Hz).
4-{[(8-クロロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 4-エチル 1-tert-ブチル
参考例59と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.19(3H, t, J=7.1Hz), 1.47(9H, s), 1.57-1.64(2H, m), 2.30-2.33(2H, m), 2.94-3.16(2H, br), 3.85-4.06(2H, br), 4.10(2H, brs), 4.13(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.1Hz), 6.61(1H, d, J=8.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.9Hz), 7.60(1H, d, J=8.4Hz), 8.30(1H, d, J=8.9Hz).
4-{[(8-クロロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸エチル
参考例60と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.19(3H, t, J=7.2Hz), 1.65-1.70(2H, m), 2.33-2.36(2H, m), 2.82-2.88(2H, m), 3.05-3.08(2H, m), 4.10(2H, s), 4.13(3H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 6.62(1H, d, J=8.6Hz), 6.91(1H, d, J=9.0Hz), 7.60(1H, d, J=8.4Hz), 8.33(1H, d, J=9.0Hz).
2,4-ジブロモ-3-フルオロ-5-メトキシアニリン
4-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシアニリン(456mg)のアセトニトリル(5mL)溶液に、氷冷下、N-ブロモコハク酸イミド(369mg)を加えて同温で3分間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取して、水で洗浄し、表記化合物(530mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.83(3H, s), 4.26(2H, brs), 6.15(1H, d, J=1.8Hz).
5-ブロモ-2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール
2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-アミン(5.38g)のアセトニトリル(90mL)溶液に、0℃で亜硝酸tert-ブチル(5.02mL)を加え、同温で15分間攪拌した後、臭化銅(II)(9.43g)を加えて、室温で3時間攪拌した。反応液へ水、ヘキサン、酢酸エチルを加え、析出物をセライトで濾別し、濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表記化合物(4.89g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 6.95(1H, d, J=7.0Hz), 7.27(1H, d, J=5.5Hz).
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
参考例613と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.04(9H, s), 2.21-2.25(2H, m), 3.23-3.25(2H, m), 3.42-3.43(2H, m), 4.64-4.69(1H, m), 6.62(1H, t, J=9.0Hz), 7.07(1H, ddd, J=9.0Hz, 2.0Hz, 1.0Hz), 7.14(1H, dd, J=12.0Hz, 2.0Hz), 7.37-7.40(4H, m), 7.43-7.46(2H, m), 7.71-7.73(4H, m).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
参考例66と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.95(4H, m), 2.01(1H, s), 2.62-2.69(2H, m), 2.85-2.92(2H, m), 3.23-3.34(2H, m), 3.59-3.67(2H, m), 3.74(3H, s), 3.81(2H, s), 5.23(2H, brs), 6.53(1H, dd, J=9.1Hz, 3.3Hz), 6.73-6.79(2H, m), 6.84(1H, dd, J=12.7Hz, 9.1Hz), 7.10-7.16(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[4-アミノ-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.44g)の酢酸 (4mL)懸濁液へ濃塩酸 (3mL)を加え、80℃で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣へ水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾取した。得られた固体をジクロロメタンに溶解させ、1規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル: ジクロロメタン → ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、得られた物質をエタノールから再結晶した。結晶を濾取後、送風乾燥(60℃)して表記化合物(0.32g)を得た。
融点173-174℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.38(2H, brs), 1.62-1.71(2H, m), 1.88-1.98(2H, m), 2.65(2H, t, J=8.0Hz)), 3.02(2H, t, J=8.0Hz), 3.24-3.36(2H, m), 3.49-3.60(2H, m), 3.78(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.91(1H, t, J=9.4Hz), 7.52(1H, brs), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
2-(4-アミノ-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾニトリル
N-[1-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]アセトアミド(68.0mg)に酢酸(2mL)、6規定塩酸(12mL)を加え、36時間還流した。室温に冷却後、3規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、表記化合物(30mg)を得た。
融点223.9-225.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20-1.70(2H, brs), 1.68-1.75(2H, m), 1.95-2.04(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.20-3.30(4H), 3.77(2H, s), 6.45(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, t, J=9.5Hz), 7.05(1H, dd, J=9.0Hz, 4.5Hz), 7.19-7.25(1H, m), 7.25-7.31(1H, m), 7.50(1H, brs).
5-{[4-アミノ-1-(2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.51-1.54(2H, m), 1.79-1.84(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.7Hz), 2.90(2H, t, J=7.7Hz), 3.11-3.14(4H, m), 3.71(2H, s), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.6Hz), 6.69-6.74(1H, m), 6.88(1H, ddd, J=10.7Hz, 7.4Hz, 3.2Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.13(1H, ddd, J=12.6Hz, 8.9Hz, 5.4Hz), 10.02(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(2,4,5-トリクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.58(4H, m), 1.79-1.85(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.6Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.04-3.14(4H, m), 3.74(2H, s), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.37(1H, s), 7.75(1H, s), 10.02(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.47-1.65(4H, m), 1.73-1.79(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.91(2H, t, J=7.7Hz), 2.95-2.97(2H, m), 3.38-3.47(2H, m), 3.71(2H, s), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.22-7.30(2H, m), 10.01(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[4-アミノ-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(305mg)及びアニソール(0.123mL)のトリフルオロ酢酸(3mL)溶液を65℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣へ5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製した。得られた物質をエタノールで結晶化させ、析出物を濾取後、減圧乾燥して表記化合物(195mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.40-1.62(4H, m), 1.78-1.84(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 3.04-3.12(4H, m), 3.72(2H, s), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.16(1H, dt, J=12.7Hz, 8.4Hz), 7.45(1H, dt, J=7.7Hz, 11.4Hz), 10.02(1H, s).
5-({4-アミノ-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.57(4H, m), 1.80-1.86(2H, m), 2.45(2H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, t, J=7.6Hz), 3.22-3.29(4H, m), 3.72(2H, s), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.22(1H, t, J=8.7Hz), 7.45(1H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, dd, J=13.3Hz, 1.7Hz), 10.02(1H, s).
5-({4-アミノ-1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.56-1.58(4H, m), 1.81-1.87(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.17-3.21(4H, m), 3.74(2H, s), 6.59(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.34(1H, d, J=8.5Hz), 7.63(1H, dd, J=8.6Hz, 1.8Hz), 7.75(1H, d, J=1.9Hz), 10.02(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-アミン(144mg)の1M 塩化水素/エタノール溶液(4mL)溶液を、還流下で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣へ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をエタノールで結晶化させ、析出物を濾取し、減圧乾燥して表記化合物(40mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.64(2H, m), 1.80-1.85(2H, m), 3.01-3.04(2H, m), 3.09-3.14(2H, m), 3.86(2H, s), 6.52(1H, d, J=9.8Hz), 6.68(1H, dd, J=8.9Hz, 3.3Hz),7.22(1H, d, J=8.7Hz), 7.32-7.37(2H, m), 7.53(1H, d, J=2.5Hz), 8.22(1H, dd, J=9.8Hz, 1.5Hz).
5-{[4-アミノ-1-(2',4'-ジクロロ-2,5-ジフルオロビフェニル-4-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.56(4H, m), 1.81-1.87(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 3.18-3.26(4H, m), 3.73(2H, s), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.98-7.04(2H, m), 7.19(1H, dd, J=13.0Hz, 7.0Hz), 7.44(1H, d, J=8.3Hz), 7.52(1H, dd, J=8.3Hz, 2.1Hz), 7.76(1H, d, J=2.1Hz), 10.02(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(4'-クロロ-2,2',5-トリフルオロビフェニル-4-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.56-1.58(2H, m), 1.82-1.88(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 3.22-3.27(4H, m), 3.76(2H, s), 6.59(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.00-7.04(2H, m), 7.27(1H, dd, J=13.1Hz, 7.0Hz), 7.40(1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.49(1H, t, J=8.2Hz), 7.57(1H, dd, J=10.0Hz, 2.0Hz), 10.02(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン
実施例9と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.87(2H, m), 1.91-1.96(2H, m), 3.08-3.11(2H, m), 3.19-3.23(2H, m), 4.07(2H, s), 6.53(1H, d, J=9.8Hz), 6.73(1H, dd, J=9.0Hz, 3.3Hz),
7.10(1H, t, J=9.1Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.31-7.38(2H, m), 8.36(1H, d, J=9.8Hz).
5-{[4-アミノ-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.56(4H, m), 1.79-1.84(2H, m), 2.48(2H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, J=7.6Hz), 3.00-3.03(2H, m), 3.07-3.11(2H, m), 3.77(2H, s), 6.69(1H, d, J=9.0Hz), 7.20(1H, d, J=8.7Hz), 7.24( 1H, d, J=8.9Hz), 7.35(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.52(1H, d, J=2.5Hz), 9.36(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.55(4H, m), 1.79-1.84(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 3.08-3.15(4H, m), 3.75(2H, s), 6.68(1H, d, J=9.0Hz), 7.09(1H, t, J=9.1Hz), 7.17(1H, dd, J=8.7Hz, 2.2Hz), 7.24(1H, d, J=8.9Hz), 7.30(1H, dd, J=12.5Hz, 2.4Hz), 9.36(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.48-1.53(4H, m), 1.73-1.78(2H, m), 2.48(2H, t, J=7.3Hz), 2.91-2.97(4H, m), 3.40-3.45(2H, m), 3.74(2H, s), 6.68(1H, d, J=9.0Hz), 7.23-7.28(3H, m), 9.36(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロキノリン-2(1H)-オン
実施例9と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.65(2H, m), 1.79-1.85(2H, m), 3.02-3.14(4H, m), 3.90(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.8Hz), 6.80(1H, d, J=8.9Hz), 7.22(1H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.53(1H, d, J=2.5Hz), 7.58(1H, d, J=8.7Hz), 8.28(1H, d, J=9.8Hz).
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロキノリン-2(1H)-オン
実施例9と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.62(2H, m), 1.79-1.85(2H, m), 3.10-3.17(4H, m), 3.88(2H, s), 6.54(1H, d, J=9.7Hz), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 7.10(1H, t, J=9.1Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7Hz, 2.2Hz), 7.31(1H, dd, J=12.5Hz, 2.4Hz), 7.58(1H, d, J=8.7Hz), 8.25(1H, d, J=9.8Hz).
5-{[4-アミノ-1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
(エタノール) 融点160.9-163.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.43-1.50(2H, m), 1.57(2H, brs), 1.71-1.82(2H, m), 2.43(2H, t, J=7.5Hz), 2.84(2H, t, J=7.5Hz), 3.27-3.37(2H, m), 3.53-3.61(2H, m), 3.69(2H, s), 6.54(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.98(1H, t, J=9.8Hz), 7.71-7.78(1H, m), 8.08(1H, d, J=2.5Hz), 10.01(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46(2H, brs), 1.68-1.72(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.30(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 3.03(2H, t, J=7.7Hz), 3.10-3.19(4H, m), 3.82(2H, s),
6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.19-7.21(1H, m), 7.65(1H, brs), 8.01(1H, d, J=2.9Hz).
5-{[4-アミノ-1-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.34(2H, brs), 1.68-1.70(2H, m), 1.94-1.99(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 3.02-3.15(6H, m), 3.78(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.4Hz), 7.02(1H, d, J=8.7Hz), 7.19(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.37(1H, d, J=2.4Hz), 7.55(1H, brs).
5-{[4-アミノ-1-(2,5-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68-1.71(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.67(2H, dd, J=7.1Hz, 8.3Hz), 3.03(2H, t, J=7.7Hz), 3.08-3.19(4H, m), 3.78(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.91(1H, d, J=9.6Hz), 6.95(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.07(1H, d, J=2.4Hz), 7.28(1H, d, J=8.5Hz), 7.61(1H, brs).
5-({4-アミノ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-
フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.69(2H, m), 1.89-1.95(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.7Hz), 3.01(2H, t, J=7.7Hz), 3.19-3.24(2H, m), 3.39-3.43(2H, m), 3.76(2H, s), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.89-6.95(3H, m), 7.11(2H, d, J=9.1Hz), 7.55(1H, brs).
5-{[4-アミノ-1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.56(4H, m), 1.79-1.85(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.04-3.13(4H, m), 3.74(2H, s), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.24(1H, d, J=11.3Hz), 7.70(1H, d, J=7.9Hz), 10.02(1H, s).
5-({4-アミノ-1-[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.51-1.54(2H, m), 1.63(2H, brs), 1.77-1.83(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.81-2.83(2H, m), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.12(2H, t, J=10.0Hz), 3.75(2H, s), 6.60(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.13(1H, dt, J=2.4Hz, 8.3Hz), 7.44(1H, dd, J=10.8Hz, 2.3Hz), 7.72(1H, dd, J=8.8Hz, 6.4Hz), 10.02(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.48-1.50(4H, m), 1.73-1.79(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.87-2.93(4H, m), 3.38-3.43(2H, m), 3.71(2H, s), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz),
7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.11(2H, t, J=9.4Hz), 10.01(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4-イソシアナトピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(144mg)の酢酸 (4mL)溶液へ2規定塩酸(1.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣へ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル: ジクロロメタン → ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、得られた物質をジクロロメタン/エタノールから再結晶した。結晶を濾取後、送風乾燥(60℃)して表記化合物(60mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.56(4H, m), 1.79-1.84(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 2.97-3.11(4H, m), 3.74(2H, s), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.36(1H, d, J=7.4Hz), 7.65(1H, d, J=9.1Hz), 10.01(1H,
s).
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例26と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.50-1.55(4H, m), 1.78-1.84(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 3.15-3.16(4H, m), 3.71(2H, s), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.11(1H, dd, J=11.4Hz, 7.9Hz), 7.48(1H, dd, J=12.2Hz,7.1Hz), 10.01(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例26と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.51-1.54(4H, m), 1.79-1.84(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 3.08-3.14(4H, m), 3.71(2H, s), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.09(1H, t, J=9.1Hz), 7.17(1H, dd, J=8.8Hz, 2.2Hz), 7.30(1H, dd, J=12.5Hz, 2.4Hz), 10.01(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.56(4H, m), 1.79-1.85(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.6Hz), 2.92-2.97(4H, m), 3.05-3.08(2H, m), 3.74(2H, s), 6.59(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz),7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.17(1H, dt, J=2.9Hz, 8.5Hz), 7.24(1H, dd, J=9.0Hz, 5.7Hz), 7.38(1H, dd, J=8.6Hz, 3.0Hz), 10.02(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.54(4H, m), 1.79-1.85(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.7Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 3.01-3.11(4H, m), 3.72(2H, s), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.96-7.03(2H, m), 7.09-7.19(2H, m), 10.01(1H, s).
5-{[4-アミノ-1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.53(4H, m), 1.79-1.84(2H, m), 2.23(3H, s), 2.46(2H, t, J=7.7Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 3.02-3.09(4H, m), 3.71(2H, s), 6.57(1H, dd,J=9.1Hz, 3.7Hz), 6.89-7.03(4H, m), 10.01(1H, s).
5-({4-アミノ-1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.51-1.59(4H, m), 1.76-1.82(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.75-2.77(2H, m), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.10-3.15(2H, m), 3.74(2H, s), 6.59(1H, dd, J=9.0Hz, 3.7Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.64(1H, d, J=8.6Hz), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 7.72(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 10.02(1H, s).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.25g)、2,3,5-トリクロロピリジン(0.186 g)及び炭酸カリウム(0.176 g)のN-メチル-2-ピロリドン(NMP)(3mL)溶液を100℃で12時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルを加え、不溶物を濾取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン → ジクロロメタン/メタノール)で精製後、エタノール/水より再結晶した。析出物を濾取後、送風乾燥(60℃)して表記化合物(0.29g)を得た。
融点176-178℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.97(4H, m), 2.05(1H, s), 2.62-2.69(2H, m), 3.02(2H, t, J=8.0Hz), 3.24-3.35(2H, m), 3.61-3.68(2H, m), 3.86(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J= 9.4Hz), 7.52(1H, brs), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.13(1H, d, J=2.3Hz).
5-フルオロ-2-(4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.93(4H, m), 2.07(1H, s), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 3.01(2H, t, J=7.7Hz), 3.41-3.3.52(2H, m), 3.85(2H, s), 4.00-4.08(2H, m), 6.48(1H, dd,J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J= 9.4Hz), 7.50(1H, brs), 7.54(1H, dd, J=7.3Hz, 3.1Hz), 8.25(1H, d, J=3.1Hz).
5-{[1-(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.2g)、2,3,5-トリフルオロピリジン(0.078mL)及び炭酸カリウム(0.141g)のN-メチル-2-ピロリドン(NMP)(3mL)溶液を室温で12時間撹拌した後、60℃で8時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、不溶物を濾取してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製した後、薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、低極性フラクションから得られた物質をジエチルエーテルで洗浄して表記化合物(60mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.98(4H, m), 2.05(1H, s), 2.64-2.69(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.12-3.21(2H, m), 3.35-3.42(2H, m), 3.86(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.5Hz), 7.02-7.08(1H, m), 7.52-7.58(2H, m).
5-{[1-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例35の高極性フラクションから得られた物質をジエチルエーテルで洗浄して表記化合物(68mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.93(4H, m), 2.04(1H, s), 2.62-2.69(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.30-3.39(2H, m), 3.71-3.79(2H, m), 3.84(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.09-7.15(1H, m), 7.52(1H, s), 7.94(1H, d, J=2.5Hz).
5-フルオロ-2-(4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
実施例33と同様にして合成した。
(エタノール/ジエチルエーテル) 融点206.0-206.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.76(2H, m), 1.83-1.92(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.5Hz), 2.93(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.17(2H, m), 3.18-3.25(2H, m), 3.81(2H, s), 4.76(1H, s), 6.59(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.99(1H, t, J=9.8Hz), 7.24(1H, dd, J=9.3Hz, 4.8Hz), 7.47(1H, dt, J=3.0Hz, 8.8Hz), 7.69(1H, dd, J=8.5Hz, 3.0Hz), 10.02(1H, s).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(キノリン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(エタノール/酢酸エチル) 融点198-199℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.90(4H, m), 2.09(1H, s), 2.60-2.65(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.7Hz), 3.47-3.55(2H, m), 3.82(2H, s), 4.33-4.41(2H, m), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.91(1H, t, J=9.4Hz), 7.04(1H, d, J=9.2Hz), 7.20-7.25(1H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.60(1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz), 7.69(1H, d, J=8.1Hz), 7.89(1H, d, J=9.1Hz).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(イソキノリン-1-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(エタノール/酢酸エチル) 融点198-199℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.99(2H, m), 2.05-2.14(3H, m), 2.64-2.69(2H, m), 3.05(2H, t, J=7.7Hz), 3.44-3.51(2H, m), 3.64-3.71(2H, m), 3.93(2H, s), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.4Hz), 7.23-7.27(1H, overlapping with solvent signal), 7.49-7.54(1H, m), 7.55(1H, brs), 7.59-7.64(1H, m), 7.76(1H, d, J=8.1Hz), 8.08(1H, d, J=8.5Hz), 8.15(1H, d, J=5.8Hz).
1-アミノ-5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.5g)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液へ水素化ナトリウム(55%油性)(0.050g)を加え、室温で15分撹拌した後、0℃で2-[(アミノオキシ)スルホニル]-1,3,5-トリメチルベンゼン(0.293g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/酢酸エチル→ジクロロメタン/メタノール)で精製後、エタノール/酢酸エチルから再結晶した。析出物を濾取後、送風乾燥(60℃)して表記化合物(0.3g)を得た。
(酢酸エチル/エタノール) 融点187-189℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.96(4H, m), 2.02(1H, s), 2.66-2.71(2H, m), 2.91-2.97(2H, m), 3.26-3.34(2H, m), 3.61-3.68(2H, m), 3.86(2H, s), 5.00(2H, d, J=2.3Hz), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.4Hz), 6.98(1H, dd, J=12.1Hz, 9.1Hz), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[1-(2,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
マイクロウェーブ反応用チューブに8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(384mg)、1-ブロモ-2,5-ジクロロベンゼン(295 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド(151mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(11.96mg)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(BINAP)(24.39 mg)及びトルエン(3mL)を加えて封管し、マイクロウェーブを130℃で1時間照射した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、メタノール/酢酸エチルから再結晶し、表記化合物(7.5mg)を得た。
(酢酸エチル/メタノール) 融点191.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.07-3.12(2H, m), 3.22-3.24(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.95(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.07(1H, d, J=2.5Hz), 7.28(1H, d, J=8.5Hz), 7.54(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
アルゴン雰囲気下、8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(355mg)、6-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(442 mg)及びリン酸三カリウム(72.7 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド:2-プロパノール(1:1)(3.6mL)溶液を70℃で22時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(427mg)を得た。
(酢酸エチル) 融点209.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.71(2H, m), 1.84-1.89(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.5Hz), 2.93(2H, t, J=7.5Hz), 2.99-3.08(4H, m), 3.80(2H, s), 4.74(1H, brs), 6.60(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 7.01(1H, t, J=9.0Hz), 7.21(1H, d, J=8.5Hz), 7.35(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.52(1H, d, J=2.5Hz), 10.01(1H, brs).
5-{[1-(2-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.90(2H, m), 1.95-2.01(2H, m), 2.05(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.22-3.25(2H, m), 3.88(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.98(1H, t, J=8.0Hz), 7.11(1H, d, J=8.0Hz), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.56(1H, brs).
5-{[1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点207.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.09(2H, m), 3.13-3.15(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.5Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.5Hz), 7.12(1H, d, J=7.5Hz), 7.21(1H, d, J=9.0Hz), 7.54(1H, brs).
5-{[1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点208℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.04(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.07-3.09(2H, m), 3.13-3.15(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.5Hz, 4.0Hz), 6.91-6.97(2H, m), 7.07(1H, dd, J=9.0Hz, 5.5Hz), 7.14(1H, dd, J=8.0Hz, 2.5Hz), 7.56(1H, brs).
8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシ-1-フェニルピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点177.0-177.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.94(4H, m), 2.05(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.01(2H, t, J=7.5Hz), 3.19-3.24(2H, m), 3.49-3.53(2H, m), 3.84(2H, s), 6.47(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.85-6.89(1H, m), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 6.98-6.99(2H, m), 7.25-7.29(2H, m), 7.58(1H, brs).
8-フルオロ-5-({4-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点200.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.93(4H, m), 2.06(1H, brs), 2.65(2H, t, J=8.0Hz), 3.01(2H, t, J=8.0Hz), 3.19-3.24(2H, m), 3.46-3.49(2H, m), 3.84(2H, s), 6.47(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, dd, J=9.0Hz, 1.0Hz), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 7.12(2H, d, J=9.0Hz), 7.60(1H, brs).
8-フルオロ-5-({4-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点216.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.87(4H, m), 2.09(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.00(2H, t, J=7.5Hz), 3.29-3.35(2H, m), 3.63-3.66(2H, m), 3.83(2H, s), 6.47(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, dd, J=9.0Hz, 1.0Hz), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.48(2H, d, J=9.0Hz), 7.56(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.92(4H, m), 2.05(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.01(2H, t, J=7.5Hz), 3.17-3.22(2H, m), 3.45-3.47(2H, m), 3.84(2H, s), 6.47(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.89(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(1H, dd, J=9.0Hz, 1.0Hz), 7.21(2H, d, J=9.0Hz), 7.57(1H, brs).
5-{[1-(3-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点169−170℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.91(4H, m), 2.05(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.00(2H, t, J=7.5Hz), 3.21-3.27(2H, m), 3.50-3.53(2H, m), 3.84(2H, s), 6.47(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.79-6.84(2H, m), 6.90-6.93(2H, m), 7.17(1H, t, J=8.5Hz), 7.56(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点178.2-178.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.91(4H, m), 2.11(1H, brs), 2.65(2H, t, J=8.0Hz), 3.01(2H, t, J=8.0Hz), 3.24-3.29(2H, m), 3.52-3.56(2H, m), 3.85(2H, s), 6.47(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.16-7.18(1H, m), 7.23-7.25(1H, m), 7.56(1H, brs), 8.09-8.10(1H, m), 8.36-8.37(1H, m).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(メタノール/ジクロロメタン) 融点190.6-190.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.23-3.26(2H, m), 3.85(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.5Hz, 4.0Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.05-7.07(2H, m), 7.56(1H,brs).
5-{[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点198.7-198.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.09(2H, m), 3.20-3.22(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.89(1H, d, J=10.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz),7.40(1H, d, J=7.5Hz), 7.52(1H, brs).
5-{[1-(2,3-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点228.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.90(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.04(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.20-3.23(2H, m), 3.88(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz), 7.01-7.03(1H, m), 7.16-7.17(2H, m), 7.53(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点225.5-225.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.63-1.65(2H, m), 1.78-1.81(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.5Hz), 2.92(2H, t, J=7.5Hz), 2.96-2.99(2H, m), 3.35-3.40(2H, m), 3.77(2H, s), 4.81(1H, brs), 6.59(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 7.02(1H, dd, J=9.0Hz, 1.0Hz), 7.23-7.29(2H, m), 10.03(1H, brs).
5-({1-[4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点211.3-211.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.85(2H, m), 1.88-1.94(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.89-2.91(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.11-3.14(2H, m), 3.86(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.5Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.5Hz), 7.37(1H, d, J=8.5Hz), 7.49(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.56(1H, brs), 7.61(1H, d, J=2.5Hz).
5-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸-ジメチルスルホキシド) 融点230.9-231.2℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.62(2H, m), 1.77-1.81(2H, m), 2.43(2H, t, J=7.5Hz), 2.82(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.47-3.68(2H, m), 3.75(2H, s), 4.89(1H, brs), 6.57(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.96(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 7.01(1H, dd,J=9.0Hz, 1.0Hz), 7.14(1H, d, J=2.5Hz), 7.38(1H, d, J=9.0Hz), 10.02(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(チオフェン-3-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点200.4-200.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.87(2H, m), 1.90-1.95(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.01(2H, t, J=7.5Hz), 3.12-3.17(2H, m), 3.37-3.40(2H, m), 3.84(2H, s), 6.25(1H, dd, J=3.0Hz, 1.5Hz), 6.47(1H, dd, J= 9.5Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, dd, 5.0Hz, 1.5Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.24(1H, dd, J=5.0Hz, 3.0Hz), 7.57(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点214−215℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.94(4H, m), 2.02(1H, brs), 2.28(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.90-2.93(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.01-3.07(2H, m), 3.87(2H, s),6.49(1H, dd, J=9.5Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.5Hz), 7.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.13(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.16(1H, d, J=2.5Hz), 7.53(1H, brs).
8-フルオロ-5-({4-ヒドロキシ-1-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点168℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.88(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.10-3.15(2H, m), 3.23-3.25(2H, m), 3.86(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.99(1H, dt, J=1.5Hz, 8.0Hz), 7.08(1H, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz), 7.19-7.24(2H, m), 7.55(1H, brs).
5-{[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点212-213℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.84(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.06(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.09(2H, m), 3.47-3.52(2H, m), 3.88(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.95-6.97(2H, m), 7.16-7.18(1H, m), 7.53(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点185.1-185.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.26-3.28(2H, m), 3.85(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.79(1H, dd, J=10.5Hz, 7.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.08(1H, dd, J=11.5Hz, 7.0Hz), 7.54(1H, brs).
5-{[1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点204.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.04(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.10(2H, m), 3.15-3.17(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.03(1H, d, J=8.5Hz), 7.25(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.55(1H, brs), 7.57(1H, d, J=2.5Hz).
5-{[1-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点222.6-222.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.63(2H, m), 1.79-1.85(2H, m), 2.43(2H, t, J=7.5Hz), 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 3.07-3.12(2H, m), 3.51-3.53(2H, m), 3.75(2H, s), 3.82(3H, s), 4.74(1H, brs), 6.52(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 6.57(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz),6.66(1H, d, J=2.5Hz), 7.00(1H, t, J=9.0Hz), 7.16(1H, d, J=8.5Hz), 10.01(1H, brs).
5-{[1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点203.6-203.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.06(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.97-3.02(2H, m), 3.04(2H, t, J=7.5Hz), 3.63-3.68(2H, m), 3.89(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.97(1H, t, J=8.0Hz), 7.24(1H, d, J=8.0Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.53(1H, brs).
5-{[1-(3-エトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点128.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 1.82-1.84(2H, m), 1.86-1.92(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.01(2H, t, J=7.5Hz), 3.19-3.24(2H, m), 3.50-3.52(2H, m), 3.83(2H, s), 4.02(2H, q, J=7.0Hz), 6.41(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 6.47(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.52(1H, t, J=2.0Hz), 6.58(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 6.92(1H, dd, J=9.0Hz, 1.0Hz), 7.16(1H, t, J=8.0Hz), 7.51(1H, brs).
5-{[1-(4-エトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点198.8-199.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 1.85-1.88(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.14(2H, m), 3.31-3.34(2H, m), 3.85(2H, s), 3.99(2H, q, J=7.0Hz), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.84(2H, d, J=9.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.57(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点239.4-239.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.83(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.06(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.93-2.96(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.61-3.66(2H, m), 3.87(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.26(1H, s), 7.32(1H, s), 7.56(1H, brs).
8-フルオロ-5-({4-ヒドロキシ-1-[3-(プロパン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点131.1-131.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.25(6H, d, J=7.0Hz), 1.85-1.87(2H, m), 1.89-1.95(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.86(1H, sep, J=7.0Hz), 3.01(2H, t, J=7.5Hz), 3.18-3.23(2H, m), 3.48-3.51(2H, m), 3.85(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.75(1H, dd, J=8.0Hz, 1.0Hz), 6.81(1H, dd, 8.0Hz, 2.0Hz), 6.86(1H, dd, J=2.0Hz, 1.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 7.20(1H, t, J=8.0Hz), 7.52(1H, brs).
8-フルオロ-5-({4-ヒドロキシ-1-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点194.9-195.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(6H, d, J=7.0Hz), 1.84-1.87(2H, m), 1.88-1.94(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.85(1H, sep, J=7.0Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.14-3.20(2H, m), 3.43-3.47(2H, m), 3.84(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 6.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(1H, brs).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点225.8-225.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.86(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.07(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.23-3.25(2H, m), 3.67-3.72(2H, m), 3.88(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.51(1H, brs), 8.34(2H, s).
4-(4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点216℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.78-1.84(2H, m), 1.86-1.88(2H, m), 2.12(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.00(2H, t, J=7.5Hz), 3.35-3.40(2H, m), 3.69-3.72(2H, m), 3.83(2H, s), 6.46(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.90(2H, d, J=9.5Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 7.50(2H, d, J=9.5Hz), 7.57(1H, brs).
3-(4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点175−177℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.88(4H, m), 2.07(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.01(2H, t, J=7.5Hz), 3.25-3.30(2H, m), 3.54-3.56(2H, m), 3.84(2H, s), 6.47(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.08-7.10(1H, m), 7.15-7.17(2H, m), 7.31-7.34(1H, m), 7.55(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点186.9-187.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.96(4H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.15-3.21(2H, m), 3.41-3.44(2H, m), 3.86(2H, s), 6.48(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.95-6.98(6H, m), 7.04(1H, t, J=7.5Hz), 7.28-7.31(2H, m), 7.53(1H, brs).
5-({1-[2-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点190.4-190.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.91(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.04(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.24-3.26(2H, m), 3.88(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.85(1H, dd, J=8.5Hz, 1.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz), 6.94(1H, d, J=1.0Hz), 7.37(1H, d, J=8.5Hz), 7.52(1H, brs).
8-フルオロ-5-({4-ヒドロキシ-1-[2-(プロパン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点163.0-163.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(6H, d, J=7.0Hz), 1.86-1.95(4H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.86-2.89(2H, m), 3.04(2H, t, J=7.5Hz), 3.10-3.13(2H, m), 3.48(1H, sep, J=7.0Hz), 3.89(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz), 7.09-7.12(1H, m), 7.15-7.19(2H, m), 7.26-7.28(1H, m), 7.51(1H, brs).
5-{[1-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点204.8-205.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.94(2H, m), 1.95-2.01(2H, m), 2.06(1H, brs), 2.67(2H, t, J=7.5Hz), 3.04(2H, t, J=7.5Hz), 3.17-3.23(2H, m), 3.29-3.31(2H, m), 3.89(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz), 7.52(1H, d, J=9.0Hz), 7.53(1H, brs), 7.84(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 7.95(1H, d, J=2.5Hz).
5-{[1-(2-エチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点178.6-179.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.25(3H, t, J=7.5Hz), 1.86-1.95(4H, m), 2.05(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.71(2H, q, J=7.5Hz), 2.91-2.93(2H, m), 3.04(2H, t, J=7.5Hz),3.07-3.12(2H, m), 3.88(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.05-7.13(1H, m), 7.13-7.18(2H, m), 7.23-7.25(1H, m), 7.61(1H, brs).
8-フルオロ-5-({4-ヒドロキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点159.4-159.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90(4H, m), 2.06(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.00(2H, t, J=7.5Hz), 3.25-3.31(2H, m), 3.55-3.58(2H, m), 3.84(2H, s), 6.47(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 7.07(1H, d, J=8.0Hz), 7.11(1H, d, J=8.0Hz), 7.16(1H, s), 7.35(1H, t, J=8.0Hz), 7.57(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点216.1-216.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.61(2H, m), 1.77-1.83(2H, m), 2.26(3H, s), 2.42(2H, t, J=7.5Hz), 2.83(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.09(2H, m), 3.47-3.49(2H, m), 3.74(2H, s), 4.72(1H, brs), 6.56(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.80(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz),6.94(1H, d, J=2.5Hz), 7.00(1H, t, J=9.0Hz), 7.17(1H, d, J=9.0Hz), 10.01(1H, brs).
2-クロロ-5-(4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)安息香酸エチル
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点148℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41(3H, t, J=7.0Hz), 1.86-1.88(4H, m), 2.04(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.01(2H, t, J=7.5Hz), 3.21-3.27(2H, m), 3.50-3.52(2H, m), 3.84(2H, s), 4.40(2H, q, J=7.0Hz), 6.47(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 6.99(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 7.29(1H, d, J=9.0Hz), 7.32(1H, d, J=3.0Hz), 7.53(1H, brs).
5-{[1-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.28(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.09(2H, m), 3.17-3.19(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.01(1H, d, J=8.5Hz), 7.03(1H, dd, J=8.5Hz, 1.5Hz), 7.20(1H, d, J=1.5Hz), 7.54(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(4-メチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点181℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.87(2H, m), 1.89-1.95(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.28(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.01(2H, t, J=7.5Hz), 3.13-3.19(2H, m), 3.42-3.45(2H, m), 3.84(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, d, J=8.5Hz), 6.92(2H, t, J=9.0Hz), 7.08(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(メタノール/ジクロロメタン) 融点188−189℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.86(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.12(2H, m), 3.23-3.28(2H, m), 3.86(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.15(1H, d, J=8.5Hz), 7.45(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.51(1H, brs), 7.80(1H, d, J=2.5Hz).
5-{[1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点196.0-196.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 1.86-1.88(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.10(2H, m), 3.15-3.17(2H, m), 3.85(2H, s), 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.61-6.67(2H, m), 6.91-6.99(2H, m), 7.52(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点185.1-185.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40(3H, t, J=7.5Hz), 1.75-1.82(2H, m), 1.86-1.88(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.10(2H, m), 3.15-3.17(2H, m), 3.85(2H, s), 3.85-3.88(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.62-6.67(2H, m), 6.91-6.99(2H, m), 7.52(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点204.8-205.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.92-1.97(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.24-3.26(2H, m), 3.85(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.87-6.95(2H, m), 7.18-7.20(2H, m), 7.57(1H,
brs).
5-({1-[2-クロロ-4-(プロパン-2-イル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点176.5-176.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23(6H, d, J=6.5Hz), 1.86-1.89(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.84(1H, sep, J=6.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.10(2H, m), 3.18-3.21(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.04(1H, d, J=8.5Hz), 7.09(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.24(1H, d, J=2.0Hz), 7.51(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点251.6-251.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.86(3.2H, m), 1.94-2.00(0.8H, m), 2.02(0.6H, brs), 2.15(0.4H, brs), 2.31(1.8H, s), 2.35(1.2H, s), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.72-2.74(1.2H, m), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.07-3.10(0.8H, m), 3.28-3.33(0.8H, m), 3.75-3.80(1.2H, m), 3.85(1.2H, s), 3.93(0.8H, s), 6.48-6.52(1H, m), 6.91-6.95(1H, m), 7.05(0.4H, d, J=2.5Hz), 7.10(0.6H, d, J=2.5Hz), 7.17(0.6H, d, J=2.5Hz), 7.21(0.4H, d, J=2.5Hz), 7.58(1H, brs).
5-{[1-(2-クロロ-4-プロピルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点197.5-197.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.93(3H, t, J=7.5Hz), 1.59-1.64(2H, m), 1.86-1.89(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.04(1H, brs), 2.51(2H, t, J=7.5Hz), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.10(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd,J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.01-7.05(2H, m), 7.20(1H, s), 7.57(1H, brs).
5-{[1-(2-クロロ-4-エチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点167.8-168.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(3H, t, J=7.5Hz), 1.87-1.89(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.58(2H, q, J=7.5Hz), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz),3.05-3.10(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.03(1H, d, J=8.0Hz), 7.06(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.54(1H, brs).
5-{[1-(4-ブトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点193.2-193.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.97(3H, t, J=7.5Hz), 1.44-1.50(2H, m), 1.72-1.77(2H, m),1.86-1.88(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.10(2H, m), 3.15-3.17(2H, m), 3.85(2H, s), 3.90(2H, t, J=6.5Hz), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.61-6.67(2H, m), 6.91-6.98(2H, m), 7.57(1H, brs).
8-フルオロ-5-({1-[2-フルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点191.9-192.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.32(6H, d, J=6.0Hz), 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.10(2H, m), 3.15-3.18(2H, m), 3.85(2H, s), 4.44(1H, sep, J=6.0Hz), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.60-6.66(2H, m), 6.91-6.96(2H, m), 7.54(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点238.8-239.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.84(2H, m), 1.88-1.94(2H, m), 2.06(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.01-3.04(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.45-3.50(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.00(1H, dd, J=11.5Hz,2.0Hz), 7.20(1H, dd, J=2.0Hz, 0.5Hz), 7.56(1H, brs).
5-{[1-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点239.3-239.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.84(2H, m), 1.88-1.94(2H, m), 2.05(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.97-3.01(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.44-3.49(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.75(1H, ddd, J=11.5Hz, 8.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.96(1H, ddd, J=8.5Hz, 5.0Hz, 3.0Hz), 7.55(1H, brs).
5-({1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点181.8-181.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.90(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.05(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.19-3.21(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.03-7.13(2H, m), 7.28(1H, s), 7.58(1H, brs).
5-({1-[2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点254.8-254.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.71(2H, m), 1.84-1.90(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.5Hz), 2.92(2H, t, J=7.5Hz), 3.02-3.07(2H, m), 3.12-3.15(2H, m), 3.80(2H, s), 4.76(1H, brs), 6.59(1H, dd, J=9.5Hz, 4.0Hz), 7.01(1H, t, J=9.5Hz), 7.26(1H, s), 7.84(1H, s), 10.02(1H, brs).
8-フルオロ-5-({1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点174.2-174.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.11-3.16(2H, m), 3.25-3.27(2H, m), 3.86(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.91-7.02(4H, m), 7.53(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点201.3-201.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.10(2H, m), 3.15-3.18(2H, m), 3.77(3H, s), 3.85(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.62-6.68(2H, m), 6.91-7.00(2H,m), 7.53(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.85(2H, m), 1.86-1.94(2H, m), 2.07(1H, brs), 2.66(2H, t, J=8.0Hz), 2.99-3.06(4H, m), 3.42-3.50(2H, m), 3.85(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.59-6.67(2H, m), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.64(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点222.9-223.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.24-3.26(2H, m), 3.88(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz), 7.05-7.07(2H, m), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点181.0-181.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83(2H, m), 1.86-1.92(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.07-3.09(2H, m), 3.45-3.49(2H, m), 3.87(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.85-6.91(2H, m), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.74(1H, brs).
5-({1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点193℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.10(2H, m), 3.15-3.17(2H, m), 3.85(2H, s), 5.01(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.69-6.75(2H, m), 6.91-6.99(2H,m), 7.31-7.43(5H, m), 7.54(1H, brs).
8-フルオロ-5-({1-[2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点174℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.10(2H, m), 3.15-3.18(2H, m), 3.45(3H, s), 3.72-3.74(2H, m), 3.85(2H, s), 4.06-4.08(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.65-6.71(2H, m), 6.91-6.98(2H, m), 7.56(1H, brs).
5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点208℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.97(4H, m), 2.04(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.12-3.17(2H, m), 3.27-3.29(2H, m), 3.86(2H, s), 6.48(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.15(1H, d, J=11.5Hz), 7.55(1H, brs).
5-{[1-(4-エトキシ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点174.1-174.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 1.86-1.88(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.03-3.09(2H, m), 3.14-3.19(2H, m), 3.85(2H, s), 4.05(2H, q, J=7.0Hz), 6.48(1H, dd, J=9.5Hz, 3.5Hz), 6.73(1H, dd, J=13.0Hz, 8.0Hz), 6.82(1H, dd, J=13.0Hz, 8.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.5Hz), 7.56(1H, brs).
5-{[1-(2-ブロモ-5-エトキシ-4-ニトロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 1.71-1.73(2H, m), 1.87-1.92(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.5Hz), 2.93(2H, t, J=7.5Hz), 3.14-3.18(2H, m), 3.29-3.37(2H, m), 3.82(2H, s), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 4.80(1H, brs), 6.60(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.87(1H, s), 7.01(1H, t, J=9.0Hz), 8.14 (1H, s), 10.02(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.70(2H, m), 1.79-1.87(2H, m), 2.44-2.50(2H, m), 2.88(2H, t, J=7.2Hz), 2.98-3.22(4H, m), 3.79(2H, s), 4.77(1H, s), 6.75(1H, dd, J=12.9Hz, 6.3Hz), 7.07-7.20(2H, m), 7.32(1H, dd, J=12.6Hz, 2.4Hz), 10.31(1H, s).
5-({1-[4-(エトキシメチル)-2-フルオロフェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点154.2-154.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.06(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.26-3.28(2H, m), 3.53(2H, q, J=7.0Hz), 3.85(2H, s), 4.42(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.99-7.07(3H, m), 7.63(1H, brs).
5-{[1-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点195.7-196.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.98-3.01(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.41-3.45(2H, m), 3.75(3H, s), 3.85(2H, s), 6.40-6.46(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.51(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(メタノール/酢酸エチル) 融点231.6-232.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.75(2H, m), 1.84-1.93(2H, m), 1.41(2H, t, J=7.7Hz), 2.87(2H, t, J=7.7Hz), 3.00-3.70(2H, m), 3.08-3.15(2H, m), 3.75(2H, s), 4.06(1H, s), 6.41-6.46(2H, m), 6.84-6.89(1H, m), 6.91-6.99(3H, m), 9.54(1H, s).
7-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(メタノール/酢酸エチル) 融点207.8-208.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.67(2H, m), 1.79-1.88(2H, m), 2.40(2H, t, J=7.5Hz), 2.77(2H, t, J=7.5Hz), 2.98-3.05(2H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.73(2H, s), 4.73(1H, s), 6.47(1H, d, J=2.5Hz), 6.50(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.04-7.12(2H, m), 7.16(1H, dd, J=9.0, 2.0Hz), 7.29(1H, dd, J=12.5Hz, 2.5Hz), 10.01(1H, s).
8-フルオロ-5-({1-[2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-({1-[4-(エトキシメチル)-2-フルオロフェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(591mg)のテトラヒドロフラン(THF)(12mL)溶液に5規定塩酸 (6mL)を加え70℃で16時間攪拌した。その後、反応液へ水と酢酸エチルを加えて撹拌し、析出物を濾取した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶した。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物 (165mg)を得た。
(酢酸エチル) 融点202.4-202.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.68(2H, m), 1.84-1.90(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.5Hz), 2.92(2H, t, J=7.5Hz), 2.99-3.03(2H, m), 3.11-3.14(2H, m), 3.78(2H, s), 4.41(2H, d, J=5.5Hz), 4.69(1H, brs), 5.15(1H, t, J=5.5Hz), 6.58(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.99-7.04(4H, m), 10.02(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-エトキシ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点169.0-169.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 1.86-1.88(2H, m), 1.92-1.99(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.09(2H, m), 3.16-3.18(2H, m), 3.87(2H, s), 4.05(2H, q, J=7.0Hz), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.73(1H,dd, J=13.0Hz, 8.0Hz), 6.82(1H, dd, J=13.0Hz, 8.0Hz), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
8-クロロ-5-({1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点149.7-149.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90(2H, m), 1.93-1.98(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.11-3.16(2H, m), 3.25-3.28(2H, m), 3.88(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.95-7.02(3H, m), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
8-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.77(2H, m), 1.77-1.85(2H, m), 2.42-2.52(2H, m), 2.86(2H, t, J=7.3Hz), 3.00-3.09(2H, m), 3.11-3.19(2H, m), 3.80(2H, s), 5.18(1H, brs), 6.75-6.85(2H, m), 6.85-6.91(1H, m), 7.09(1H, t, J=9.3Hz), 7.16-7.20(1H, m), 7.28-7.35(1H, m), 9.71(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点190.3-190.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.26-3.29(2H, m), 3.87(2H, s), 6.54(1H, d, J=9.0Hz), 6.79(1H, dd, J=11.0Hz, 7.5Hz), 7.08(1H, dd, J=12.0Hz, 7.0Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点171.1-171.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.83(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 2.98-3.02(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.41-3.45(2H, m), 3.75(3H, s), 3.88(2H, s), 6.43(2H, d, J=11.0Hz), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.74(1H, brs).
6-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(メタノール/酢酸エチル) 融点219.1-220.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.66(2H, m), 1.81-1.89(2H, m), 2.37-2.42(2H, m), 2.82(2H, t, J=7.5Hz), 2.98-3.05(2H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.74(2H, s), 4.68(1H, s), 6.72-6.78(2H, m), 6.80-6.83(1H, m), 7.07(1H, t, J=9.0Hz), 7.15(1H, dd, J=9.0Hz, 2.0Hz), 7.29(1H, dd, J=12.5Hz, 2.5Hz), 9.92(1H, s).
5-{[1-(4-エトキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点208.9-209.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 1.82-1.84(2H, m), 1.86-1.92(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.12(2H, m), 3.49-3.53(2H, m), 3.85(2H, s), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.54(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-エトキシ-2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点174.4-174.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 1.82-1.84(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.12(2H, m), 3.49-3.53(2H, m), 3.87(2H, s), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 7.20(1H,d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-5-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点239.8-239.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 1.87-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.25-3.27(2H, m), 3.86(2H, s), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.61(1H, d, J=8.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.06(1H, d, J=11.5Hz), 7.54(1H, brs).
8-フルオロ-5-[(1-{2-フルオロ-4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点128.7-130.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.10(2H, m), 3.15-3.17(2H, m), 3.40(3H, s), 3.57-3.59(2H, m), 3.71-3.72(2H, m), 3.83-3.85(2H, m), 3.85(2H, s), 4.08-4.10(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.64-6.70(2H, m), 6.91-6.98(2H, m), 7.53(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-5-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点228.1-229.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45(3H, t, J=7.0Hz), 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.25-3.27(2H, m), 3.88(2H, s), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.60(1H,d, J=8.0Hz), 7.07(1H, d, J=11.5Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(ジクロロメタン) 融点208.6-208.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.31(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.23-3.25(2H, m), 3.85(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.85(1H, d, J=9.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.04(1H, d, J=12.0Hz), 7.55(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(ジクロロメタン/メタノール) 融点212.2-213.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 1.98(1H, brs), 2.31(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.23-3.25(2H, m), 3.87(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.85(1H, d, J=9.0Hz), 7.04(1H, d, J=12.0), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点258.8-259.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.88(4H, m), 2.06(1H, brs), 2.29(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.86-2.87(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.36-3.47(2H, m), 3.88(2H, s),6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, dd, J=11.5Hz, 2.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.97(1H, d, J=2.5Hz), 7.53(1H, brs).
5-{[1-(4-エトキシ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点190.8-191.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.44(3H, t, J=7.0Hz), 1.86-1.89(2H, m), 1.94-1.99(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.17-3.19(2H, m), 3.85(3H, s), 3.86(2H, s), 4.03(2H, q, J=7.0Hz), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.65(1H, d, J=7.5Hz), 6.67(1H, d, J=13.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.52(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-メトキシキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-オール(0.34g)の1規定塩化水素/エタノール(14mL)溶液を9時間還流した。室温に冷却後、溶媒を留去し、残渣へエタノール-水を加え、不溶物を濾取し、得られた固体を酢酸/水で再結晶した。析出物を濾取後、乾燥(60℃送風)して表記化合物(0.27g)を得た。
融点297℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.75(2H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.95-3.04(2H, m), 3.35-3.44(2H, m), 3.90(2H, s), 4.86(1H, s), 6.54(1H, d, J=9.8Hz), 6.68(1H, dd, J=9.0Hz, 3.4Hz), 7.23-7.31(2H, m), 7.33(1H, dd, J=10.8Hz, 9.0Hz), 8.23(1H, dd, J=9.8Hz, 1.5Hz), 11.73(1H, s).
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.63-1.67(2H, m), 1.77-1.84(2H, m), 2.42-2.49(2H, m), 2.86(2H, t, J=7.8Hz), 2.96-3.03(2H, m), 3.10-3.14(2H, m), 3.78(2H, s), 4.75(1H, s), 6.75(1H, dd, J=12.9Hz, 6.3Hz), 6.99-7.05(1H, m), 7.25-7.29(1H, m), 7.40(1H, m), 10.30(1H, s).
5-{[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.71(2H, m), 1.78-1.82(2H, m), 2.42-2.49(2H, m), 2.88-2.92(2H, m), 2.96-3.12(4H, m), 3.80(2H, s), 4.78(1H, s), 6.76(1H, dd, J=12.6Hz, 6.3Hz), 7.25(1H, d, J=11.4Hz), 7.71(1H, d, J=6.9Hz), 10.32(1H, s).
5-{[1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.63-1.67(2H, m), 1.76-1.83(2H, m), 2.42-2.49(2H, m), 2.84-2.98(6H, m), 3.78(2H, s), 3.96(2H, q, J=7.2Hz), 4.62(1H, s), 6.65-6.77(3H, m), 6.96-7.03(1H, m), 10.21(1H, s).
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-({1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(5.14 g)及び10% パラジウム-炭素(含水)(1g)のエタノール(100mL)溶液を水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。不溶物をセライトで濾別して、濾液の溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル/メタノールで分散洗浄後、乾燥して表記化合物(590mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.65(2H, m), 1.80-1.86(2H, m), 2.45(2H, t, J=7.5Hz), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 2.92-2.94(4H, m), 3.75(2H, s), 4.62(1H, brs), 6.49-6.53(2H, m), 6.57(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.89-6.93(1H, m), 6.99(1H, t, J=9.0Hz), 9.36(1H, brs), 10.00(1H, brs).
4-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}キノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.82(2H, m), 1.82-1.92(2H, m), 3.02-3.20(4H, m), 3.96(2H, s), 4.92(1H, brs), 7.08-7.14(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 7.26-7.30(1H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.49-7.54(1H, m), 7.93-7.97(1H, m), 11.35(1H, brs).
5-{[1-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点207.9-208.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 1.80-1.83(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.98-3.03(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.41-3.45(2H, m), 3.85(2H, s), 3.95(2H, q, J=7.0Hz), 6.38-6.44(2H, m), 6.49(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.52(1H, brs).
8-フルオロ-5-({1-[2-フルオロ-4-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点186.5-186.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.11(2H, m), 3.16-3.18(2H, m), 3.85(2H, s), 4.13-4.20(2H, m), 4.68-4.79(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.65-6.71(2H, m), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.98(1H, t, J=9.0Hz), 7.55(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点180.6-181.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 1.80-1.83(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 2.97-3.01(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.41-3.45(2H, m), 3.87(2H, s), 3.95(2H, q, J=7.0Hz), 6.38-6.44(2H, m), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.74(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}キノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(メタノール/酢酸エチル) 融点275.7-277.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.79(2H, m), 1.82-1.91(2H, m), 3.02-3.10(2H, m), 3.13-3.21(2H, m), 3.92(2H, s), 4.87(1H, s), 6.44(1H, d, J=9.5Hz), 6.71(1H, d, J=8.5Hz), 6.87(1H, d, J=8.5Hz), 7.10(1H, t, J=8.5Hz), 7.17(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.31(1H, dd, J=12.5Hz, 2.0Hz), 7.39(1H, t, J=8.5Hz), 8.20(1H, d, J=10.0Hz), 11.72(1H, s).
8-クロロ-5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点218℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.89(2H, m), 1.89-1.97(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.61-2.67(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.26-3.35(2H, m), 3.61-3.68(2H, m), 3.88(2H, s), 6.54(1H, d, J=8.9Hz), 7.19(1H, d, J=8.9Hz), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 7.75(1H, brs), 8.13(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン
実施例129と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点255-256℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.80(2H, m), 1.80-1.91(2H, m), 3.01-3.10(2H, m), 3.12-3.20(2H, m), 3.91(2H, s), 4.87(1H, s), 6.54(1H, d, J=9.8Hz), 6.67(1H, dd, J=9.0Hz, 3.4Hz), 7.11(1H, t, J=9.1Hz), 7.18(1H, dd, J=8.6Hz, 2.1Hz), 7.29-7.36(2H, m), 8.22(1H, dd, J=1.5Hz, 9.8Hz), 11.73(1H, s).
5-{[1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール/ジクロロメタン) 融点209.5-210.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.91(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.04(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.22-3.27(2H, m), 3.50-3.53(2H, m), 3.86(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.13(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.23(1H, d, J=5.5Hz), 7.36(1H, d, J=2.5Hz), 7.41(1H, d, J=5.5Hz), 7.54(1H, brs), 7.74(1H, d, J=8.5Hz).
5-{[1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ジクロロメタン) 融点193.8-194.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.91(2H, m), 1.95-2.00(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.01(2H, t, J=7.5Hz), 3.22-3.27(2H, m), 3.51-3.53(2H, m), 3.88(2H, s), 6.54(1H, d, J=9.0Hz), 7.13(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.24(1H, d, J=5.5Hz), 7.36(1H, d, J=2.5Hz), 7.41(1H, d, J=5.5Hz), 7.74(1H, d, J=8.5Hz), 7.75(1H, brs).
8-フルオロ-5-({1-[2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.11(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.86(2H, s), 4.28-4.33(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.66-6.69(1H, m), 6.73(1H,dd, J=13.0Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.99(1H, t, J=9.0Hz), 7.51(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(キノキサリン-6-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.94(4H, m), 2.13(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.01(2H, t, J=7.5Hz), 3.41-3.47(2H, m), 3.79-3.81(2H, m), 3.86(2H, s), 6.47(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.0Hz), 7.34(1H, d, J=2.5Hz), 7.53(1H, brs), 7.57(1H, dd, J=9.5Hz, 2.5Hz), 7.94(1H, d, J=9.5Hz), 8.60(1H, d, J=2.0Hz), 8.69(1H, d, J=2.0Hz).
7-アミノ-5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン 塩酸塩
7-アミノ-8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(310mg)、6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(764mg)及び水酸化ナトリウム(63.2mg)のN,N-ジメチルホルムアミド/2-プロパノール(1:1)(4mL)溶液を70℃−80℃で30分間攪拌した。室温に冷却後、水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾取した。得られた固体をエタノール/6規定塩酸に溶解し、活性炭処理し、不溶物を濾別した後、溶媒を留去した。残渣をエタノールで洗浄し、減圧乾燥して表記化合物(120mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.66(2H, m), 1.82-1.91(2H, m), 2.39(2H, t, J=6.9Hz), 2.78(2H, t, J=6.9Hz), 2.99-3.16(4H, m), 3.67(2H, s), 4.16-4.22(4H, brs), 6.19(1H, d, J=6.3Hz), 7.06-7.18(2H, m), 7.30(1H, dd, J=12.6Hz, 2.4Hz), 9.84(1H, s).
5-{[1-(1-ベンゾフラン-5-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ジクロロメタン) 融点215.7-216.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.68(2H, m), 1.85-1.91(2H, m), 2.42(2H, t, J=7.5Hz), 2.87(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.08(2H, m), 3.37-3.39(2H, m), 3.77(2H, s), 4.69(1H, brs), 6.58(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.82(1H, d, J=2.0Hz), 7.00(1H, t, J=9.0Hz), 7.03(1H, dd, J=9.0Hz, 2.0Hz), 7.15(1H, d, J=2.0Hz), 7.42(1H, d, J=9.0Hz), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), 10.01(1H, brs).
5-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ジクロロメタン) 融点201.6-202.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90(2H, m), 1.93-1.98(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.22-3.25(2H, m), 3.86(2H, s), 6.45(1H, t, J=73.8Hz), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.86-6.90(2H, m), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.99(1H, t, J=9.0Hz), 7.51(1H, brs).
5-[(1-{4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素雰囲気下、8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン (182 mg)、炭酸カリウム(124mg)及び臭化 4-クロロベンジル(120mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.7mL)懸濁液を室温で3時間、60℃で1.5時間攪拌した。反応液へ水と酢酸エチルを加え、析出物を濾取し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶した。析出物を濾取し、乾燥して表記化合物(126mg)を得た。
(酢酸エチル) 融点200.0-200.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.10(2H, m), 3.16-3.18(2H, m), 3.85(2H, s), 4.98(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.66-6.69(1H, m), 6.71(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.99(1H, t, J=9.0Hz), 7.33-7.37(4H, m), 7.49(1H, brs).
8-クロロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点175.6-176.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.00-3.04(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.44-3.48(2H, m), 3.87(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.60-6.66(2H, m), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.74(1H, brs).
8-フルオロ-5-[(1-{2-フルオロ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例148と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.10(2H, m), 3.16-3.18(2H, m), 3.85(2H, s), 4.97(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.5Hz, 4.0Hz), 6.67-6.70(1H, m), 6.72(1H, dd, J=13.5Hz, 2.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.5Hz), 6.97(1H, t, J=9.5Hz), 7.07(2H, t, J=8.5Hz), 7.39(2H, dd, J=8.5Hz, 5.5Hz), 7.52(1H, brs).
8-クロロ-5-({1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点193.0-194.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.72(2H, m), 1.80-1.88(2H, m), 2.44(2H, t, J=7.5Hz), 2.88(2H, t, J=7.5Hz), 3.27-3.34(2H, m), 3.78-3.90(2H, m), 3.82(2H, s), 4.85(1H, s), 6.68(1H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, d, J=9.0Hz), 8.15(1H, d, J=2.0Hz), 8.43-8.46(1H, m), 9.36(1H, s).
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例148と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点199.9-200.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.11(2H, m), 3.16-3.18(2H, m), 3.85(2H, s), 5.01(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.68-6.70(1H, m), 6.73(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.98(1H, t, J=9.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 7.49(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点174.4-175.8℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.67(2H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.43(2H, t, J=7.5Hz), 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 3.22-3.31(2H, m), 3.73-3.82(2H, m), 3.78(2H, s), 4.82(1H, s), 6.66(1H, d, J=8.5Hz), 7.21(1H, d, J=8.5Hz), 7.77(1H, dd, J=12.5Hz, 2.0Hz),8.07(1H, d, J=2.0Hz), 9.35(1H, s).
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例148と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点207.4-210.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.11(2H, m), 3.16-3.18(2H, m), 3.85(2H, s), 5.08(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.67-6.70(1H, m), 6.73(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.98(1H, t, J=9.0Hz), 7.53(1H, brs), 7.53(2H, d, J=8.0Hz), 7.65(2H, d, J=8.0Hz).
5-[(1-{4-[(2,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例148と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点175.9-177.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.11(2H, m), 3.16-3.19(2H, m), 3.85(2H, s), 5.07(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.68-6.70(1H, m), 6.74(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.98(1H, t, J=9.0Hz), 7.28(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.47(1H, d, J=8.5Hz), 7.52(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(キノリン-6-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.99(4H, m), 2.05(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.31-3.36(2H, m), 3.67-3.69(2H, m), 3.87(2H, s), 6.48(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.09(1H, d, J=2.5Hz), 7.31(1H, dd, J=8.5Hz, 4.5Hz), 7.52-7.54(2H, m), 7.97-8.00(2H, m), 8.71-8.72(1H, m).
5-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点201.7-201.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.07-3.12(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.86(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.79-6.84(2H, m), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.96-7.01(1H, m), 7.57(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点200.0-200.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.69(2H, m), 1.83-1.89(2H, m), 2.48(2H, t, J=7.5Hz), 2.93(2H, t, J=7.5Hz), 2.97-3.03(2H, m), 3.06-3.08(2H, m), 3.81(2H, s), 4.73(1H, brs), 6.69(1H, d, J=9.0Hz), 6.98-7.00(1H, m), 7.09-7.19(2H, m), 7.23(1H, d, J=9.0Hz), 9.36(1H, brs).
5-({1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点172.5-172.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.71(2H, m), 1.80-1.99(2H, m), 2.43(2H, t, J=7.5Hz), 2.86(2H, t, J=7.5Hz), 3.25-3.34(2H, m), 3.78(2H, s), 3.80-3.87(2H, m), 4.00(1H, s), 6.57(1H, dd, J=9.5Hz, 4.0Hz), 6.98(1H, t, J=9.9Hz), 8.15(1H, d, J=2.5Hz), 8.54(1H, d, J=1.0Hz), 10.01(1H, s).
5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.68(2H, m), 1.83-1.89(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.5Hz), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.10(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.78(2H, s), 4.30-4.38(2H, m), 4.68-4.80(2H, m), 4.74(1H, brs), 6.58(1H, dd, J=9.5Hz, 4.0Hz), 6.80(1H, d, J=8.0Hz), 7.01(1H, t, J=9.5Hz), 7.31(1H, d, J=12.5Hz), 10.02(1H, brs).
8-クロロ-5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点223.0-223.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.69(2H, m), 1.83-1.89(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.5Hz), 2.93(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.10(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.82(2H, s), 4.30-4.38(2H, m), 4.68-4.80(2H, m), 4.76(1H, brs), 6.69(1H, d, J=9.0Hz), 6.80(1H, d, J=8.0Hz), 7.24(1H, d, J=9.0Hz), 7.31(1H, d, J=12.0Hz), 9.36(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-7-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.72(2H, m), 1.78-1.93(2H, m), 2.19(3H, d, J=1.8Hz), 2.43(2H, t, J=7.6Hz), 2.86(2H, t, J=7.6Hz), 2.97-3.20(4H, m), 3.76(2H, s), 4.66(1H, s), 6.50(1H, d, J=5.7Hz), 7.06-7.18(2H, m), 7.26-7.31(1H, m), 9.89(1H, s).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-エトキシ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.32(3H, t, J=7.0Hz), 1.61-1.73(2H, m), 1.78-1.92(2H, m), 2.39-2.47(2H, m), 2.79-2.88(2H, m), 2.98-3.20(4H, m), 3.80(2H, s), 4.10(2H, q,J=7.0Hz), 4.67(1H, s), 6.42(1H, d, J=6.6Hz), 7.06-7.18(2H, m), 7.27-7.32(1H, m), 9.93(1H, s).
5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点216.7-217.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 1.87-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.24-3.26(2H, m), 3.85(2H, s), 4.43(1H, sep, J=6.0Hz), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.64(1H, d, J=8.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.06(1H, d, J=11.5Hz), 7.53(1H, brs).
5-[(1-{4-クロロ-5-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点205.1-205.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.88(2H, m), 1.89-1.95(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.11(2H, m), 3.20-3.22(2H, m), 3.84(2H, s), 5.06(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.60(1H, d, J=8.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.09(1H, d, J=11.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(1H, brs).
8-クロロ-5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-4-ヒドロ
キシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点173.3-173.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 1.86-1.89(2H, m), 1.92-1.99(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.07-3.13(2H, m), 3.24-3.26(2H, m), 3.88(2H, s), 4.43(1H, sep, J=6.0Hz), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.64(1H, d, J=8.0Hz), 7.06(1H, d, J=12.0Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点200.6-201.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.10-3.15(2H, m), 3.25-3.27(2H, m), 3.85(2H, s), 4.34-4.39(2H, m), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.70(1H, d, J=8.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.09(1H, d, J=12.0Hz), 7.55(1H, brs).
7-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.90(4H, m), 2.41-2.55(2H, m), 2.93(2H, t, J=7.7Hz), 2.98-3.20(4H, m), 3.82(2H, s), 4.70(1H, s), 6.80(1H, d, J=5.7Hz), 7.05-7.20(2H, m), 7.29(1H, dd, J=12.6Hz, 2.4Hz), 10.19(1H, s).
5-{[1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.66(1H, m), 1.75-1.85(1H, m), 2.43(2H, t, J=7.8Hz), 2.85(2H, t, J=7.8Hz), 3.23-3.31(2H, m), 3.34(2H, s), 3.73-3.81(4H, m), 4.80(1H, brs), 6.56(1H, dd, J=9.2Hz, 3.5Hz), 6.99(1H, t, J=9.6Hz), 7.76-7.81(1H, m), 8.05-8.08(1H, m), 10.01(1H, brs).
5-{[1-(3,5-ジクロロ-1-オキシドピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(403mg)のクロロホルム (30mL)溶液へm-クロロ過安息香酸(75%)(660mg)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液へ炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をジクロロメタン/メタノールで再結晶し、析出物を濾取後、減圧乾燥して表記化合物(120mg)を得た。
融点141.0-141.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.79(2H, m), 1.80-1.95(2H, m), 2.40-2.57(2H, m), 2.83-2.95(2H, m), 3.05-3.20(3H, m), 3.74(2H, s), 4.82(2H, s), 6.50-6.63(1H, m), 6.92-7.01(1H, m), 8.16(1H, s), 8.22(1H, s), 10.01(1H, s).
5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点170.6-170.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.24-3.27(2H, m), 3.47(3H, s), 3.76-3.78(2H, m), 3.85(2H, s), 4.13-4.14(2H, m), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.68(1H, d, J=7.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.06(1H, d, J=12.0Hz), 7.54(1H,brs).
5-[(1-{4-クロロ-5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2-フルオロフェニル}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点162.9-164.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.92-1.97(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.37(6H, s), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.77(2H, t, J=6.0Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.24-3.27(2H, m), 3.85(2H, s), 4.09(2H, t, J=6.0Hz), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.64(1H, d, J=8.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.06(1H, d, J=11.5Hz), 7.51(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-プロポキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点200.7-201.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.07(3H, t, J=7.0Hz), 1.81-1.89(4H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.25-3.27(2H, m), 3.86(2H, s), 3.95(2H, t, J=6.5Hz), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.60(1H, d, J=8.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.07(1H, d, J=12.0Hz), 7.56(1H, brs).
5-[(1-{4-クロロ-2-フルオロ-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エトキシ]フェニル}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点159.2-160.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.23-3.25(2H, m), 3.85(2H, s), 4.30-4.36(4H, m), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.70(1H, d, J=8.0Hz), 6.90-6.95(3H, m), 6.97-7.01(2H, m), 7.08(1H, d, J=11.5Hz), 7.53(1H, brs).
8-クロロ-5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点143.5-145.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 1.98(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.25-3.27(2H, m), 3.48(3H, s), 3.76-3.78(2H, m), 3.87(2H, s), 4.13-4.15(2H, m), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.68(1H, d, J=7.5Hz), 7.06(1H, d, J=11.5Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
8-フルオロ-5-[(1-{2-フルオロ-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エトキシ]フェニル}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素雰囲気下、8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(185mg)、炭酸カリウム(126mg)、1-(2-ブロモエトキシ)-4-フルオロベンゼン(110mg)及びヨウ化ナトリウム (75 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.9mL)懸濁液を室温で3時間、60℃で10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとメタノールで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、得られた物質を酢酸エチルから再結晶し、析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(99mg)を得た。
融点199.3-199.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.11(2H, m), 3.16-3.19(2H, m), 3.86(2H, s), 4.26(4H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.67-6.69(1H, m), 6.72(1H, dd, J=13.5Hz, 3.0Hz), 6.88-6.90(2H, m), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.96-7.00(3H, m), 7.49(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.69(2H, m), 1.78-1.82(2H, m), 2.43-2.49(2H, m), 2.84-2.89(2H, m), 3.05-3.11(2H, m), 3.18-3.22(2H, m), 3.79(2H, s), 4.75(1H, s), 6.74(1H, dd, J=12.6Hz, 6.3Hz), 7.11(1H, dd, J=11.1Hz, 7.5Hz), 7.46(1H, dd, J=12Hz,6.9Hz), 10.24(1H, s).
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.65(2H, m), 1.72-1.78(2H, m), 2.43-2.49(2H, m), 2.85-2.90(2H, m), 2.94-2.99(2H, m), 3.18-3.25(2H, m), 3.78(2H, s), 4.70(1H, s), 6.74(1H, dd, J=12.6Hz, 6.3Hz), 7.25(2H, dd, J=15Hz, 5.4Hz), 10.24(1H, s).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-プロピルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点196.5-196.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.97(3H, t, J=7.5Hz), 1.58-1.66(2H, m), 1.86-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.61-2.67(4H, m), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.23-3.25(2H, m), 3.85(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.83(1H,d, J=9.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.04(1H, d, J=11.5Hz), 7.50(1H, brs).
5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール/ジクロロメタン) 融点225.3-225.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22(6H, d, J=7.0Hz), 1.87-1.90(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.04(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.10-3.16(2H, m), 3.24-3.26(2H, m), 3.33(1H, sep, J=7.0Hz), 3.86(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, d, J=9.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.04(1H, d, J=12.0Hz), 7.55(1H, brs).
5-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点172.6-172.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.84(2H, m), 1.86-1.92(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.07(2H, m), 3.45-3.50(2H, m), 3.85(2H, s), 6.45(1H, t, J=73.0Hz), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.66-6.72(2H, m), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.52(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.22(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.10(2H, m), 3.17-3.19(2H, m), 3.85(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.76(1H, dd, J=12.0Hz, 9.5Hz), 6.82(1H, t, J=9.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.54(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点195.0-195.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 1.98(1H, brs), 2.22(3H, s), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.11(2H, m), 3.17-3.19(2H, m), 3.87(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.76(1H, dd, J=12.0Hz, 9.5Hz), 6.82(1H,t, J=9.0Hz), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
8-クロロ-5-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル]-4-ヒドロキシピペ
リジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点143.6-143.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.84(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.07(2H, m), 3.45-3.49(2H, m), 3.87(2H, s), 6.45(1H, t, J=73.0Hz), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.66-6.72(2H, m),, 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点232.4-232.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.11-3.16(2H, m), 3.26-3.29(2H, m), 3.86(2H, s), 3.88(3H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.60(1H, d, J=7.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=11.5Hz), 7.54(1H, brs).
5-{[1-(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点197.9-199.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.60(2H, m), 1.63-1.71(2H, m), 2.08(3H, s), 2.25(3H, s), 2.38(2H, t, J=7.5Hz), 2.79(2H, t, J=7.5Hz), 3.07-3.15(2H, m), 3.72(2H, s),3.92-4.00(2H, m), 4.70(1H,s), 6.51-6.57(2H, m), 6.96(1H, t, J=9.8Hz), 7.22(1H, d, J=8.5Hz), 9.99(1H, s).
8-クロロ-5-{[1-(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点169.6-171.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.60(2H, m), 1.63-1.71(2H, m), 2.08(3H, s), 2.25(3H, s), 2.40(2H, t, J=7.5Hz), 2.81(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.16(2H, m), 3.76(2H, s),3.92-3.98(2H, m), 4.73(1H,s), 6.55(1H, d, J=8.5Hz), 6.64(1H, d, J=8.5Hz), 7.19(1H, d, J=8.5Hz), 7.22(1H, d, J=8.5Hz), 9.34(1H, s).
8-クロロ-5-{[1-(3-クロロ-5-エトキシピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点169.0-170.4℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 1.62-1.68(2H, m), 1.77-1.86(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.5Hz), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.13(2H, m), 3.23-3.37(2H, m), 3.80(2H, s), 4.03(2H, q, J=7.0Hz), 4.69(1H,s), 6.67(1H, d, J=9.0Hz), 7.21(1H, d, J=9.0Hz), 7.51(1H, d, J=2.5Hz), 7.96(1H, d, J=2.5Hz), 9.34(1H, s).
5-{[1-(4-クロロ-5-エチル-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ジクロロメタン) 融点201.3-202.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 1.86-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.64-2.71(4H, m), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.24-3.26(2H, m), 3.86(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.85(1H, d, J=9.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.04(1H, d, J=12.0Hz), 7.56(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点228.7-228.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.70(2H, m), 1.83-1.89(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.5Hz), 2.93(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.11(2H, m), 3.18-3.21(2H, m), 3.82(2H, s), 3.85(3H, s), 4.76(1H, brs), 6.69(1H, d, J=9.0Hz), 6.75(1H, d, J=8.0Hz), 7.24(1H, d, J=9.0Hz), 7.20(1H, d, J=12.0Hz), 9.36(1H, brs).
5-{[1-(3-クロロ-5-エトキシピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点187.9-190.2℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 1.62-1.68(2H, m), 1.80-1.88(2H, m), 2.44(2H, t, J=7.5Hz), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.14(2H, m), 3.25-3.33(2H, m), 3.77(2H, s), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 4.67(1H,s), 6.57(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.98(1H, t, J=9.5Hz), 7.52(1H, d, J=2.5Hz), 7.98(1H, d, J=2.5Hz), 10.01(1H, s).
5-{[1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点197.4-203.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.73(2H, m), 1.82-1.90(2H, m), 2.45(2H, t, J=7.5Hz), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.11(2H, m), 3.13-3.20(2H, m), 3.80(2H, s), 4.77(1H,s), 6.58(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.98(1H, t, J=9.5Hz), 7.78(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, d, J=2.0Hz), 10.02(1H, s).
5-{[1-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点231.2-233.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.74(2H, m), 1.81-1.90(2H, m), 2.43(2H, t, J=7.5Hz), 2.92(2H, t, J=7.5Hz), 3.04-3.11(2H, m), 3.15-3.21(2H, m), 3.84(2H, s), 4.79(1H,s), 6.65(1H, d, J=9.0Hz), 7.23(1H, d, J=9.0Hz), 7.77(1H, d, J=2.2Hz), 8.16(1H, d, J=2.2Hz), 9.37(1H, s).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.74(2H, m), 1.75-1.92(2H, m), 2.43(2H, t, J=7.7Hz), 2.82(2H, t, J=7.7Hz), 2.96-3.20(4H, m), 3.81(2H, s), 4.74(1H, s), 6.29(1H, dd,J=9.9Hz, 2.1Hz), 6.52(1H, dd, J=9.9Hz, 2.1Hz), 7.05-7.19(2H, m), 7.31(1H, dd, J=12.6Hz, 2.1Hz), 10.11(1H, s).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.89(4H, m), 2.42-2.53(2H, m), 2.89(2H, t, J=7.4Hz), 2.96-3.20(4H, m), 3.84(2H, s), 4.78(1H, s), 6.84(1H, d, J=11.4Hz), 7.04-7.20(2H, m), 7.31(1H, dd, J=12.5Hz, 2.3Hz), 9.68(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.58-1.87(4H, m), 2.43(2H, t, J=7.9Hz), 2.83(2H, t, J=7.9Hz), 2.92-3.03(2H, m), 3.28-3.46(2H, m), 3.80(2H, s), 4.73(1H, s), 6.29(1H, dd,J=9.9Hz, 2.4Hz), 6.52(1H, dd, J=9.9Hz, 2.4Hz), 7.20-7.33(2H, m), 10.11(1H, brs).
8-クロロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点213.4-213.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.12(2H, m), 3.15-3.17(2H, m), 3.88(2H, s), 6.55(1H, d, J=8.5Hz), 6.83(1H, d, J=7.0Hz), 6.86(1H, d, J=10.0Hz), 7.20(1H, d, J=8.5Hz), 7.75(1H, brs).
5-{[1-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点192.0-192.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.55-1.62(2H, m), 1.65-1.74(2H, m), 2.40(2H, t, J=7.5Hz), 2.80(2H, t, J=7.5Hz), 3.17-3.27(2H, m), 3.74(2H, s), 4.00-4.07(2H, m), 4.80(1H, s), 6.54(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.89(1H, d, J=9.0Hz), 6.97(1H, t, J=9.8Hz), 7.55(1H, dd, J=9.0Hz, 2.0Hz), 8.09(1H, d, J=3.0Hz), 10.01(1H, s).
8-クロロ-5-({1-[2-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点160.7-160.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.94-2.00(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.46(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.10(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.89(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 7.03(1H, d, J=8.5Hz), 7.15(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.30(1H, d, J=2.0Hz), 7.75(1H, brs).
5-{[1-(5-クロロ-1-オキシドピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(183mg)のクロロホルム (33mL)溶液へm-クロロ過安息香酸(75%)(156mg)を加え室温で20時間撹拌した。その後、反応液へ炭酸ナトリウム水溶液を加え、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、析出物を濾取後、減圧乾燥して表記化合物(55mg)を得た。
融点189.0-189.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.56-1.67(2H, m), 2.40-2.60(2H, m), 2.57-2.67(2H, m), 2.73-2.84(2H, m), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 3.84(2H, s), 4.20-4.30(2H, m), 5.01(1H, s), 6.56-6.66(1H, m), 6.97-7.06(1H, m), 8.16-8.25(1H, m), 8.51-8.59(1H, m), 8.61(1H, s), 10.04(1H, s).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.85(4H, m), 2.42-2.54(2H, m), 2.82-3.04(4H, m), 3.28-3.42(2H, m), 3.83(2H, s), 4.76(1H, s), 6.84(1H, d, J=11.7Hz), 7.20-7.33(2H, m), 9.67(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点226.6-226.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.12(2H, m), 3.15-3.17(2H, m), 3.85(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.84(1H, d, J=7.0Hz), 6.86(1H, d, J=10.0Hz),6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.55(1H, brs).
5-({1-[2-クロロ-4-(メチルスルファニル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点207.4-207.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.46(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.10(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.87(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.04(1H, d, J=8.5Hz), 7.15(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 7.30(1H, d, J=2.5Hz), 7.52(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(5-エトキシ-2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点182.1-182.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42(3H, t, J=7.0Hz), 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.12(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.88(2H, s), 4.08(2H, q, 7.0Hz), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.68(1H, t, J=8.5Hz), 6.85(1H, t, J=11.0Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.76(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(2,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点191.4-191.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.13(2H, m), 3.19-3.22(2H, m), 3.87(3H, s), 3.88(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.68(1H, t, J=8.5Hz), 6.86(1H, t, J=11.0Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.76(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.72(2H, m), 1.75-1.90(2H, m), 2.03(3H, s), 2.40(2H, t, J=7.2Hz), 2.83(2H, t, J=7.2Hz), 2.96-3.11(4H, m), 3.79(2H, s), 4.72(1H, s),6.54(1H, d, J=12.0Hz), 7.23(1H, d, J=11.4Hz), 7.68(1H, d, J=7.8Hz), 9.54(1H, s).
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.63-1.71(2H, m), 1.75-1.86(2H, m), 2.03(3H, s), 2.39(2H, t, J=7.2 Hz), 2.81(2H, t, J=7.2Hz), 3.01-3.20(4H, m), 3.77(2H, s), 4.70(1H, s), 6.54(1H, d, J=12.0Hz), 6.99-7.05(1H, m), 7.25-7.29(1H, m), 7.36-7.41(1H, m), 9.53(1H, s).
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.72(2H, m), 1.74-1.81(2H, m), 1.99(3H, s), 2.41(2H, t, J=7.2Hz), 2.83(2H, t, J=7.2Hz), 2.90-2.98(2H, m), 3.25-3.45(2H, m), 3.77(2H, s), 4.69(1H, s), 6.54(1H, d, J=12.0Hz), 7.25(2H, d, J=9.0Hz), 9.54(1H, s).
5-({1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.65(2H, m), 1.71-1.79(2H, m), 2.42-2.48(2H, m), 2.84-2.93(4H, m), 3.30-3.38(2H, m), 3.77(2H, s), 4.70(1H, s), 6.74(1H, dd, J=12.9Hz, 6.3Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.22(1H, s), 10.27(1H, s).
5-{[1-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.59-1.64(2H, m), 1.72-1.79(2H, m), 2.44-2.48(2H, m), 2.79-2.91(4H, m), 3.32-3.36(2H, m), 3.78(2H, s), 3.98(2H, q,J=7.2Hz), 4.66(1H, s), 6.65(2H, d, J=11.4Hz), 6.75(1H, dd, J=12.9Hz, 6.3Hz), 10.28(1H, s).
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.73(2H, m), 1.74-1.89(2H, m), 2.41-2.53(2H, m), 2.82-2.94(2H, m), 2.97-3.12(2H, m), 3.13-3.27(2H, m), 3.84(2H, s), 4.80(1H, s), 6.83(1H, d, J=11.4Hz), 7.12(1H, dd, J=11.4Hz, 7.8Hz), 7.48(1H, dd, J=12.0Hz, 7.2Hz), 9.66(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.63-1.90(4H, m), 2.42-2.53(2H, m), 2.83-2.95(2H, m), 2.96-3.18(4H, m), 3.86(2H, s), 4.79(1H, s), 6.84(1H, d, J=11.7Hz), 7.25(1H, d, J=13.8Hz), 7.70(1H, d, J=7.8Hz), 9.66(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.90(4H, m), 2.41-2.58(2H, m), 2.83-2.94(2H, m), 2.97-3.21(4H, m), 3.84(2H, s), 4.77(1H, s), 6.84(1H, d, J=11.4Hz), 6.99-7.10(1H, m), 7.25-7.34(1H, m), 7.35-7.46(1H, m), 9.65(1H, brs).
8-クロロ-7-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.58-1.84(4H, m), 2.43-2.54(2H, m), 2.82-2.98(4H, m), 3.25-3.40(2H, m), 3.83(2H, s), 4.73(1H, s), 6.84(1H, d, J=11.7Hz), 7.03-7.20(2H, m), 9.66(1H, brs).
7,8-ジフルオロ-5-({1-[2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.69 (2H, m), 1.79-1.83(2H, m), 2.42-2.48(2H, m), 2.85-2.91(2H, m), 2.96-3.02(4H, m), 3.79(2H, s), 4.66-4.76(3H, m), 6.72-6.84(2H,m), 6.94-7.19(2H, m), 10.28(1H, s).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(135mg)のN,N-ジメチルホルムアミド-テトラヒドロフラン(1:1)(2mL)溶液へ水素化ナトリウム(60%油性)(15mg)を加えて室温で30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.024mL)を加えて室温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(44mg)を得た。
1HNMR (Methanol-d4) δ ppm: 1.76-1.81(2H, m), 1.92-2.02(2H, m), 2.52-2.57(2H, m), 2.89-2.94(2H, m), 3.04-3.12(2H, m), 3.17-3.22(3H, m), 3.39(3H, s), 4.07(2H, s), 6.77(1H, dd, J=12.3Hz, 6.3Hz), 7.01-7.11(3H, m).
8-クロロ-5-({1-[2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点148.6-148.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 1.98(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.11(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.88(2H, s), 4.28-4.33(2H, m), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.66-6.69(1H, m), 6.73(1H, dd, J=13.0Hz, 3.0Hz), 6.99(1H, t, J=9.0Hz), 7.20(1H, t, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点223.1-223.2℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.67(2H, m), 1.81-1.86(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.5Hz), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 2.99-3.04(2H, m), 3.12-3.14(2H, m), 3.79(2H, s), 4.76(1H, brs), 6.67(1H, d, J=9.0Hz), 7.03(1H, t, J=8.5Hz), 7.22(1H, d, J=9.0Hz), 7.27(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.39(1H, dd, J=12.0Hz, 2.0Hz), 9.35(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点217.7-217.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.83(2H, m), 1.85-1.91(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.10(2H, m), 3.45-3.49(2H, m), 3.85(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.00-7.05(2H, m), 7.53(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点195.3-195.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.83(2H, m), 1.86-1.92(2H, m), 2.00(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.10(2H, m), 3.45-3.49(2H, m), 3.87(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 7.00-7.05(2H, m), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
5-[(1-{4-クロロ-2-フルオロ-5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]フェニル}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点156.0-156.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.15(4H, m), 3.24-3.26(2H, m), 3.85(2H, s), 4.11-4.14(2H, m), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.81-6.83(2H, m), 6.91-6.97(4H, m), 7.08(1H, d, J=12.0Hz), 7.52(1H, brs).
5-{[1-(5-エチル-2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点186.7-186.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 1.87-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.61(2H, q, J=7.5Hz), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz),3.07-3.12(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.86(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.76(1H, dd, J=12.0Hz, 9.5Hz), 6.84(1H, dd, J=9.0Hz, 8.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.54(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジフルオロ-5-プロピルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点184.7-184.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.95(3H, t, J=7.0Hz), 1.56-1.64(2H, m), 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.55(2H, t, J=7.5Hz), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.12(2H, m), 3.17-3.20(2H, m), 3.86(2H, s), 6.49(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.76(1H, dd, J=12.0Hz, 9.5Hz), 6.82(1H, dd, J=9.5Hz, 8.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.55(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(2,4-ジフルオロ-5-プロピルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点156.9-157.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.94(3H, t, J=7.0Hz), 1.54-1.64(2H, m), 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 1.98(1H, brs), 2.55(2H, t, J=7.5Hz), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.06-3.12(2H, m), 3.17-3.20(2H, m), 3.88(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.76(1H, dd, J=11.5Hz, 9.5Hz), 6.81(1H, dd, J=9.5Hz, 8.0Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
8-クロロ-5-{[1-(5-エチル-2,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点178.8-178.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.61(2H, q, J=7.5Hz), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz),3.07-3.12(2H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.88(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.76(1H,dd, J=11.5Hz, 9.5Hz), 6.84(1H, dd, J=9.0Hz, 8.0Hz), 7.20(1H, t, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
8-クロロ-5-({1-[4-(エチルスルファニル)-2,6-ジフルオロフェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点157.4-157.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.32(3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.83(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 2.90(2H, q, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz),3.08-3.10(2H, m), 3.44-3.49(2H, m), 3.87(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.78-6.84(2H, m), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メトキシ}フェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例148と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点194.9-195.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.03(2H, t, J=7.5Hz), 3.05-3.11(2H, m), 3.16-3.19(2H, m), 3.85(2H, s), 5.22(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.68-6.71(1H, m), 6.76(1H, dd, J=13.5Hz, 2.5Hz), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 6.98(1H, t, J=9.0Hz), 7.53(1H, d, J=2.0Hz), 7.66(1H, d, J=8.5Hz), 7.96(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 8.86(1H, brs).
5-({1-[2,6-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点189.8-189.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83(2H, m), 1.87-1.92(2H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 2.98-3.02(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.42-3.47(2H, m), 3.85(2H, s), 4.26-4.31(2H, m), 6.46-6.52(3H, m), 6.93(1H, t, J=9.0Hz), 7.52(1H, brs).
8-クロロ-5-({1-[2,6-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点178.6-178.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 2.01(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 2.98-3.02(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.42-3.47(2H, m), 3.87(2H, s), 4.26-4.31(2H, m), 6.46-6.52(2H, m), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
8-クロロ-5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエチル)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 1.99(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.95(2H, t, J=7.0Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.24-3.26(2H, m), 3.37(3H, s), 3.58(2H, t, J=7.0Hz), 3.88(2H, s), 6.55(1H, d, J=9.0Hz), 6.90(1H, d, J=9.0Hz), 7.05(1H, d, J=11.5Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H,brs).
8-クロロ-7-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点249.4-250.5℃(分解)
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.70(2H, m), 1.80-1.86(2H, m), 2.48(2H, t, J=7.5Hz), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 2.99-3.08(4H, m), 3.84(2H, s), 4.83(1H, brs), 6.84(1H, d, J=11.5Hz), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.47(1H, d, J=10.5Hz), 9.67(1H, brs).
7,8-ジフルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
白色粉末 (酢酸/水)(5:2) 融点258.9-259.0℃(分解)
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.69(2H, m), 1.80-1.86(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.5Hz), 2.88(2H, t, J=7.5Hz), 2.99-3.07(4H, m), 3.80(2H, s), 4.81(1H, brs), 6.74(1H, dd, J=12.5Hz, 6.0Hz), 7.27(1H, d, J=7.5Hz), 7.47(1H, d, J=11.0Hz), 10.30(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点200.5-200.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.82(2H, m), 1.86-1.92(2H, m), 1.94(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.10(2H, m), 3.44-3.49(2H, m), 3.85(2H, s), 6.46(1H, d, J=10.5Hz), 7.00-7.06(2H, m), 7.76(1H, brs).
5-{[1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点233.1-233.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.82(2H, m), 1.85-1.91(2H, m), 1.96(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.97(2H, t, J=7.5Hz), 3.08-3.10(2H, m), 3.44-3.49(2H, m), 3.81(2H, s), 6.41(1H, dd, J=12.0Hz, 6.5Hz), 7.00-7.06(2H, m), 7.58(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.72(2H, m), 1.79-1.87(2H, m), 2.04(3H, d, J=1.5Hz), 2.43(2H, t, J=7.2Hz), 2.83(2H, t, J=7.2Hz), 2.98-3.06(2H, m), 3.11-3.20(2H, m), 3.77(2H, s), 4.72(1H, s), 6.54(1H, d, J=12.0Hz), 7.05-7.18(2H, m), 7.30(1H, dd, J=12.0Hz, 2.4Hz), 9.56 (1H, s).
5-{[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.74(2H, m), 1.78-1.83(2H, m), 2.04(3H, d, J=2.9Hz), 2.40(2H, t, J=7.2Hz), 2.82(2H, t, J=7.2Hz), 3.04-3.08(2H, m), 3.17-3.23(2H, m), 3.77(2H, s), 4.71(1H, s), 6.54(1H, d, J=12.0Hz), 7.12(1H, dd, J=9.0Hz, 7.8Hz),7.48(1H, dd, J=12.0Hz, 7.2Hz), 9.56(1H, s).
5-({1-[2,6-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.82(2H, m), 1.86-1.92(2H, m), 1.96(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, t, J=7.5Hz), 2.99-3.02(2H, m), 3.42-3.46(2H, m), 3.81(2H, s), 4.26-4.31(2H, m), 6.41(1H, dd, J=11.5Hz, 6.0Hz), 6.47-6.52(2H, m), 7.56(1H, brs).
8-クロロ-5-({1-[2,6-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.82(2H, m), 1.87-1.93(2H, m), 1.96(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, t, J=7.5Hz), 3.00-3.02(2H, m), 3.42-3.46(2H, m), 3.85(2H, s), 4.26-4.31(2H, m), 6.47(1H, d, J=10.5Hz), 6.47-6.52(2H, m), 7.77(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.98(3H, t, J=7.5Hz), 1.66(2H, m), 1.79-1.88(2H, m), 2.37-2.43(2H, m), 2.59-2.62(2H, m), 2.82 (2H, t, J=7.5Hz), 3.01-3.06(2H, m), 3.11-3.13(2H, m), 3.77(2H, s), 4.71(2H, s), 6.53(1H, d, J=12Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.29(1H, dd, J=12Hz, 2.4Hz), 9.58(1H, s).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(350mg)とアニソール(0.12mL)の混合物にトリフルオロ酢酸 (10mL)を加え、60℃で30分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に水を加え、析出物を濾取し、メタノールで結晶化させ、得られた結晶を濾取後、送風乾燥(60℃)して表記化合物(160mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.58-1.70 (2H, m), 1.80-1.87(2H, m), 2.41(2H, t, J=6.9Hz), 2.82(2H, t, J=7.8Hz), 2.98-3.05(2H, m), 3.10-3.15(2H, m), 3.72(2H, s), 4.68(1H, s), 6.53(1H, d,J=12.0Hz), 7.05-7.18(2H, m), 7.30(1H, dd, J=12.0Hz, 2.4Hz), 9.6910(12H, brs), 9.89 (1H, s).
8-ブロモ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(400mg)の酢酸(10mL)懸濁液へ臭素(0.049mL)を加え、50℃で40分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル; ジクロロメタン)で精製した後、アセトニトリルで洗浄し、表記化合物(237mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.83(4H, m), 2.42-2.56(2H, m), 2.83-3.03(4H, m), 3.27-3.42(2H, m), 3.84(2H, m), 4.76(1H, brs), 6.84(1H, d, J=11.1Hz), 7.20-7.32(2H,m), 9.24(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-ヨード-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.0g)の酢酸(25mL)懸濁液へN-ヨードコハク酸イミド(0.536g)を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル/ジクロロメタン)で精製した後、アセトニトリルで洗浄し、表記化合物(382mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.83(4H, m), 2.42-2.53(2H, m), 2.83-3.03(4H, m), 3.25-3.41(2H, m), 3.84(2H, s), 4.76(1H, s), 6.78(1H, d, J=10.5Hz), 7.20-7.32(2H, m), 8.58(1H, brs).
5-{[1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点198.4-198.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.93(4H, m), 2.03(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 3.13-3.19(2H, m), 3.34-3.37(2H, m), 3.84(2H, s), 6.48(1H, dd,J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.63(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 6.75(1H, d, J=2.5Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.54(1H, brs).
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-(ベンジルオキシ)-7-フルオロ-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(290mg)、炭酸カリウム (300mg)及び20%水酸化パラジウム-炭素(300mg)の2-プロパノール(9mL)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、不溶物を濾別して溶媒を留去した。残渣へ6-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(377mg)、水酸化ナトリウム(156mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド/2-プロパノール(1:1) (10mL)を加え、70℃で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル; ヘキサン/酢酸エチル→酢酸エチル)で精製し、5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(110mg)を得た。これをトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解させ、室温で3分間攪拌した後、反応液を濃縮した。水を加え、析出物濾取し、エタノールで洗浄して表記化合物(80mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.68(2H, m), 1.79-1.86(2H, m), 2.41(2H, m), 2.82(2H, m), 2.97-3.16(4H, m), 3.71(2H, s), 6.53(1H, d, J=12Hz), 7.05-7.18(2H, m), 7.30(1H, dd, J=12Hz, 2.4Hz), 9.11(2H, s).
8-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.25g)、2-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール(0.156g)及びトリエチルアミン(0.355mL)のN-メチル-2-ピロリドン(NMP)(0.3mL)溶液を95℃で48時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール)で精製し、エタノール/水で再結晶した。析出物を濾取後、送風乾燥(60℃)して表記化合物(0.14g)を得た。
(エタノール/水) 融点229-230℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.72(2H, m), 1.89-2.00(2H, m), 2.44(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 3.24-3.36(2H, m), 3.37-3.45(2H, m), 3.60(3H, s), 3.80(2H, s), 4.80(1H, s), 6.60(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.05-7.11(2H, m), 7.29-7.34(1H, m), 7.37-7.42(1H, m), 10.02(1H, s).
5-{[1-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.25g)、2-クロロベンゾオキサゾール(0.107mL)及び炭酸カリウム(0.141g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を室温で24時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、エタノール/水で再結晶した。析出物を濾取後、減圧乾燥(100℃)して表記化合物(0.22g)を得た。
(エタノール/水) 融点207-208℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.73(2H, m), 1.74-1.84(2H, m), 2.40(2H, t, J=7.6Hz), 2.86(2H, t, J=7.6Hz), 3.41-3.50(2H, m), 3.78(2H, s), 3.97-4.04(2H, m), 4.93(1H, s), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.97-7.04(2H, m), 7.14(1H, dt, J=1.1Hz, 7.7Hz), 7.27(1H, d, J=7.1Hz), 7.39(1H, d, J=7.8Hz), 10.01(1H, s).
5-{[1-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例246と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点249-250℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.74(2H, m), 1.74-1.83(2H, m), 2.41(2H, t, J=7.6Hz), 2.87(2H, t, J=7.6Hz), 3.41-3.51(2H, m), 3.78(2H, s), 3.95-4.04(2H, m), 4.94(1H, s), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.00(1H, t, J=9.7Hz), 7.19(1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.26(1H, d, J=8.3Hz), 7.56(1H, d, J=2.0Hz), 10.01(1H, s).
5-{[1-(2-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.63(2H, d, J=12.4Hz), 1.82-1.88(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.7Hz), 2.88-2.95(4H, m), 3.38(2H, t, J=11.7Hz), 3.77(2H, s), 4.71(1H, s), 6.59(1H, dd, J=9.1Hz, 3.0Hz), 7.01(1H, t, J=11.1Hz), 7.48(1H, dd, J=11.9Hz, 2.4Hz), 7.61(1H, m), 10.02(1H, s).
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(2-プロパノール) 融点202.6-204.8℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.75(1H, m), 1.88-1.99(1H, m), 2.44(2H, t, J=7.7Hz), 2.77-2.90(2H, m), 2.93-3.05(1H, m), 3.07-3.16(1H, m), 3.53-3.64(2H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.76-3.84(1H, m), 4.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.55(1H, brs), 4.92(1H, d, J=6.4Hz), 6.57(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.4Hz), 8.02(1H, d, J=2.4Hz), 8.26(1H, d, J=2.4Hz), 10.00(1H, brs).
5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(40mg)とアニソール(0.05mL)の混合物へトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、60℃で3時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、メタノールを留去して不溶物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル → ジクロロメタン/メタノール)で精製し、得られた物質をジクロロメタン/ヘキサンで洗浄して表記化合物(14mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.79(1H, m), 1.90-2.01(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.78-2.85(1H, m), 2.86-2.95(2H, m), 2.95-3.04(2H, m), 3.07-3.14(1H, m), 3.71(1H, d, J=8.9Hz), 3.77-3.85(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.9Hz), 4.52(1H, brs), 4.91(1H, d, J=6.4Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.6Hz), 7.18(1H, d, J=8.6Hz), 7.35(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.54(1H, d, J=2.4Hz), 10.01(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.73(1H, m), 1.90-1.97(1H, m), 2.44(2H, t, J=7.7Hz), 2.80-2.87(2H, m), 2.97(1H, t, J=11.3Hz), 3.11(1H, dt, J=2.3Hz, 12.6Hz), 3.55-3.62(2H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.78-3.82(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.9Hz), 4.57(1H, s), 4.94(1H, d, J=6.4Hz), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz),8.02(1H, d, J=2.3Hz), 8.26(1H, d, J=2.3Hz), 10.02(1H, s).
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.73(1H, m), 1.90-1.97(1H, m), 2.44(2H, t, J=7.7Hz), 2.80-2.87(2H, m), 2.97(1H, t, J=11.3Hz), 3.11(1H, dt, J=2.3Hz, 12.6Hz), 3.55-3.62(2H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.78-3.82(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.9Hz), 4.57(1H, s), 4.94(1H, d, J=6.4Hz), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz),8.02(1H, d, J=2.3Hz), 8.26(1H, d, J=2.3Hz), 10.02(1H, s).
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例250と同様にして合成した。
(2-プロパノール) 融点191.9-193.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.78(1H, m), 1.88-2.00(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.5Hz), 2.80-2.92(3H, m), 2.93-3.03(1H, m), 3.05-3.21(2H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.74-3.84(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.55(1H, brs),4.90-4.95(1H, m), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.5Hz), 7.08(1H, t, J=9.5Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.32(1H, d, J=12.5Hz, 2.4Hz), 10.01(1H, brs).
2-[(3R,4R)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル]-5-ヨードピリジン-3-カルボニトリル
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-2.01(2H, m), 2.63(2H, t, J=7.8Hz), 2.74(1H, s), 2.79(1H, d, J=7.8Hz), 2.91-3.00(2H, m), 3.30(1H, dd, J=12.9Hz, 10.2Hz), 3.43-3.49(1H,m), 3.96-4.02(3H, m), 4.17-4.30(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.56(1H, brs), 7.98(1H, d, J=2.3Hz), 8.47(1H, d, J=2.3Hz).
2-[(3S,4S)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル]-5-ヨードピリジン-3-カルボニトリル
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-2.01(2H, m), 2.63(2H, t, J=7.8Hz), 2.74(1H, s), 2.79(1H, d, J=7.8Hz), 2.91-3.00(2H, m), 3.30(1H, dd, J=12.9Hz, 10.2Hz), 3.43-3.49(1H,m), 3.96-4.02(3H, m), 4.17-4.30(2H, m), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.56(1H, brs), 7.98(1H, d, J=2.3Hz), 8.47(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(285mg)の アセトン-水(3:1)(3mL)溶液に窒素雰囲気下、4% 四酸化オスミウム(428mg)の水溶液及び4.8M N-メチルモルホリンN-オキシド(NMO)の水溶液(0.28mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン(THF)(2mL)を加え、50℃で1時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で30分撹拌し、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで再結晶した。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(157mg)を得た。
(酢酸エチル) 融点199-201℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69(1H, d, J=13.0Hz), 1.91(1H, dt, J=4.3Hz, 13.0Hz), 2.45-2.50(2H, m), 2.84-2.98(4H, m), 3.21(1H, t, J=10.8Hz), 3.30-3.35(1H, m), 3.68(1H, d, 8.8Hz), 3.71-3.76(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.55(1H, s), 4.88(1H, d, J=6.5Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.02(1H, t, J=9.1Hz), 7.25-7.30(2H, m), 10.03(1H, s).
8-クロロ-5-{[(3S*,4S*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(415mg)の テトラヒドロフラン(8ml)/水(2ml)溶液に酸化オスミウム固定化触媒I(含量: 7%)(172mg)及び4.8M N-メチルモルホリン-N-オキシド(NMO)の水溶液(0.394mL)を加え室温で16時間、50℃で1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で30分撹拌し、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで再結晶した。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(145mg)を得た。
融点195-198℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70(1H, d, J=13.0Hz), 1.90(1H, dt, J=4.5Hz, 13.0Hz), 2.47-2.51(2H, m), 2.87-2.98(4H, m), 3.21(1H, t, J=10.8Hz), 3.29-3.35(1H, m), 3.70-3.75(2H, m), 4.05(1H, d, J=8.8Hz), 4.57(1H, s), 4.89(1H, d, J=6.4Hz), 6.68(1H, d, J=9.0Hz), 7.25(1H, d, J=9.0Hz), 7.27-7.30(2H, m), 9.38(1H, s).
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点215-217℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69(1H, d, J=12.9Hz), 1.87(1H, dt, J=4.7Hz, 12.9Hz), 2.45-2.50(2H, m), 2.80-2.90(3H, m), 2.96(1H, dd, J=10.8Hz, 4.7Hz), 3.20(1H, t, J=10.8Hz), 3.30-3.34(1H, m), 3.68-3.73(2H, m), 4.02(1H, d, J=9.5Hz), 4.56(1H, s), 4.89(1H, d, J=6.4Hz), 6.74(1H, dd, J=12.7Hz, 6.2Hz), 7.25-7.31(2H, m), 10.31(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン (1.0g)、アニソール(0.1mL)のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を60℃で4時間攪拌した後、メタノール(10mL)を加えて60℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン → ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製した後、エタノールで再結晶した。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物 (417mg, >99%ee)を得た。
(エタノール) 融点184-185℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.78(1H, m), 1.88-2.00(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.6Hz), 2.80-2.92(3H, m), 2.93-3.03(1H, m), 3.05-3.21(2H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.75-3.84(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.56(1H, brs), 4.90-4.96(1H, m), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.5Hz), 7.08(1H, t, J=9.5Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.32(1H, d, J=12.8Hz, 2.4Hz), 10.01(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
ビス(ジヒドロキニジニル)フタラジン((DHQD)2PHAL)(44.2mg)及びオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(5.23mg)のアセトン-水(2:1)(24mL)溶液を室温で15分間撹拌した後、氷冷下、4.8M N-メチルモルホリン-N-オキシド (0.296mL)水溶液及び5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(400mg)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で30分撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、残渣を酢酸/水で再結晶した。析出物を濾取後、減圧乾燥(60℃)して表記化合物(210mg, >99%ee)を得た。
融点193-195℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69(1H, d, J=13.1Hz), 1.91(1H, dt, J=4.7Hz, 13.1Hz), 2.45-2.51(2H, m), 2.86-2.91(3H, m), 2.96(1H, dd, J=10.7Hz, 5.9Hz), 3.21(1H, t, J=10.7Hz), 3.30-3.34(1H, m), 3.67(1H, d, J=8.8Hz), 3.70-3.76(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.54(1H, s), 4.88(1H, d, J=6.4Hz), 6.57(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.2Hz), 7.25-7.30(2H, m), 10.03(1H, s).
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
(DHQD)2PHALの代わりに(DHQ)2PHALを用いて実施例260と同様の操作を行い、表記化合物を合成した。
(酢酸) 融点190-193℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68(1H, d, J=13.1Hz), 1.90(1H, dt, J=4.8Hz, 13.1Hz), 2.45-2.50(2H, m), 2.84-2.91(3H, m), 2.96(1H, dd, J=10.9Hz, 5.8Hz), 3.21(1H, t, J=10.9Hz), 3.30-3.34(1H, m), 3.67(1H, d, 8.8Hz), 3.72-3.74(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.55(1H, s), 4.88(1H, d, J=5.6Hz), 6.57(1H, dd, J=9.4Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.4Hz), 7.25-7.31(2H, m), 10.03(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-3,4-ジヒドロキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール) 融点197.4-197.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.96-2.04(2H, m), 2.53(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.65(1H, brs), 2.91(1H, t, J=10.0Hz), 2.99-3.10(4H, m), 3.26-3.30(1H, m), 3.99(1H, d, J=9.0Hz), 4.03-4.07(1H, m), 4.04(1H, d, J=9.0Hz), 6.52(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.82(1H, d, J=7.0Hz), 6.87(1H, d, J=10.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.0Hz), 7.56(1H, brs).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
(酢酸) 融点197-199℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70(1H, d, J=13.0Hz), 1.90(1H, dt, J=4.8Hz, 13.0Hz), 2.47-2.52(2H, m), 2.88-2.98(4H, m), 3.21(1H, t, J=10.7Hz), 3.31-3.35(1H, m), 3.70-3.76(2H, m), 4.05(1H, d, J=8.9Hz), 4.58(1H, s), 4.90(1H, d, J=6.0Hz), 6.68(1H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.29(3H, m), 9.38(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点199-201℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69(1H, d, J=12.8Hz), 1.87(1H, dt, J=4.8Hz, 12.8Hz), 2.46-2.51(2H, m), 2.82-2.90(3H, m), 2.96(1H, dd, J=10.6Hz, 5.0Hz), 3.20(1H, t, J=10.6Hz), 3.29-3.34(1H, m), 3.68-3.73(2H, m), 4.01(1H, d, J=9.0Hz), 4.57(1H, s), 4.89(1H, d, J=6.4Hz), 6.73(1H, dd, J=12.6Hz, 6.1Hz), 7.25-7.30(2H, m), 10.31(1H, s).
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.77(1H, m), 1.89-2.00(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.6Hz), 2.80-2.92(3H, m), 2.93-3.03(1H, m), 3.05-3.21(2H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.75-3.84(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.54(1H, brs), 4.88-4.95(1H, m), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.5Hz), 7.08(1H, t, J=9.5Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.32(1H, d, J=12.8Hz, 2.4Hz), 10.00(1H, brs).
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73(1H, d, J=13.1Hz), 1.95(1H, dt, J=5.2Hz, 13.1Hz), 2.46(2H, t, J=7.7Hz), 2.81-2.92(3H, m), 2.97(1H, t, J=11.0Hz), 3.09-3.19(2H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.79(1H, brs), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.57(1H, brs), 4.94(1H, brs), 6.57(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.00-7.05(2H, m), 7.29(1H, dd, J=8.7Hz, 1.6Hz), 7.42(1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
ビス(ジヒドロキニジニル)フタラジン((DHQD)2PHAL)(30.3mg)、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物 (5.74mg)及びメタンスルホンアミド(111mg)のアセトン-水(1:1)(10mL)溶液を室温で15分撹拌した後、氷冷下、4.8M N-メチルモルホリン N-オキシド(43.4mg)水溶液及び5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(350mg)を加え、室温で10日間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で30分撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液をシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸及び水を加えた後、析出物を濾別し、濾液に水を加えて析出物を濾取した。得られた析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(35mg, 97%ee)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73(1H, d, J=13.1Hz), 1.95(1H, dt, J=4.4Hz, 13.1Hz), 2.46(2H, t, J=7.7Hz), 2.81-3.00(4H, m), 3.08-3.12(1H, m), 3.17(1H, dd, J=10.8Hz, 4.5Hz), 3.68(1H, d, J=8.7Hz), 3.77-3.82(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.7Hz), 4.57(1H, s), 4.94(1H, d, J=6.4Hz), 6.57(1H, dd, J=9.0Hz, 3.7Hz), 7.00-7.05(2H, m), 7.29(1H,dd, J=8.3Hz, 1.9Hz), 7.42(1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.98-2.01(2H, m), 2.53-2.54(1H, m), 2.63-2.66(3H,m), 2.89-3.29(5H, m), 3.26-3.29(1H, m), 3.99(1H, d, J=9.1Hz), 4.03-4.08(2H, m), 6.52(1H, dd, J=3.9Hz, 9.1Hz), 6.82(1H, t, J=7.0Hz), 6.87(1H, d, J=10.3Hz), 6.94(1H, t, J=9.4Hz), 7.55(1H, brs),
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点190-192℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74(1H, d, J=13.1Hz), 1.94(1H, dt, J=4.9Hz, 13.1Hz), 2.45-2.50(2H, m), 2.81-3.00(4H, m), 3.10(1H, d, J=9.6Hz), 3.17(1H, dd, J=10.7Hz, 4.9Hz), 3.73(1H, d, J=8.9Hz), 3.78-3.80(1H, m), 4.05(1H, d, J=8.9Hz), 4.60(1H, s), 4.96(1H, brs), 6.68(1H, d, J=9.0Hz), 7.02(1H, t, J=9.0Hz), 7.25(1H, d, J=9.0Hz), 7.29(1H, dd, J=8.6Hz, 1.6Hz), 7.42(1H, dd, J=12.2Hz, 2.3Hz), 9.37(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点214-216℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73(1H, d, J=12.9Hz), 1.91(1H, dt, J=4.4Hz, 12.9Hz), 2.46(2H, t, J=7.7Hz), 2.81-3.00(4H, m), 3.10(1H, d, J=11.6Hz), 3.17(1H, dd, J=10.6Hz, 4.5Hz), 3.73(1H, d, J=9.0Hz), 3.74-3.79(1H, m), 4.01(1H, d, J=9.0Hz), 4.59(1H, s), 4.96(1H, d, J=6.1Hz), 6.73(1H, dd, J=12.7Hz, 6.2Hz), 7.02(1H, t, J=9.1Hz), 7.29(1H, dd, J=8.6Hz, 1.6Hz), 7.42(1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 10.31(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点183-184℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74(1H, d, J=13.2Hz), 1.94(1H, dt, J=4.6Hz, 13.2Hz), 2.45-2.49(2H, m), 2.82-3.00(4H, m), 3.10(1H, d, J=10.1Hz), 3.17(1H, dd, J=11.0Hz, 4.4Hz), 3.73(1H, d, J=8.9Hz), 3.78(1H, brs), 4.05(1H, d, J=8.9Hz), 4.60(1H, brs), 4.96(1H, brs), 6.68(1H, d, J=8.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.1Hz), 7.25(1H, d, J=8.8Hz), 7.29(1H, dd, J=8.6Hz, 1.5Hz), 7.42(1H, dd, J=12.2Hz, 2.3Hz), 9.37(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.75(1H, m), 1.88-1.94(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.5Hz), 2.78-2.89(3H, m), 2.94-3.00(1H, m), 3.09-3.11(1H, m), 3.16-3.19(1H, m), 3.72(1H, d, J=9.0Hz), 3.75-3.79(1H, m), 4.02(1H, d, J=9.0Hz), 4.59(1H, brs), 4.95(1H, d, J=6.5Hz), 6.73(1H, dd, J=12.5Hz, 5.5Hz), 7.02(1H, t, J=9.0Hz), 7.28-7.30(1H, m), 7.42(1H, dd, J=12.0Hz, 2.5Hz), 10.31(1H, brs).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77(1H, m), 1.91-1.97(1H, m), 2.47-2.50(2H,m), 2.81(1H, t, J=10.5Hz), 2.85-2.96(4H, m), 3.04(1H, dd, J=10.4Hz, 4.8Hz), 3.76(1H, d,J=8.9Hz), 3.79--3.83(1H, m), 4.05(1H, d, J=9.0Hz), 4.54(1H, s), 4.91(1H, d, J= 6.4Hz), 6.69(1H, d, J=9.0Hz), 7.15-7.26(3H, m), 7.40(1H, dd, J=8.6Hz, 2.9Hz), 9.37(1H, s).
8-クロロ-5-{[(3S,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77(1H, m), 1.91-1.97(1H, m), 2.47-2.50(2H,m), 2.81(1H, t, J=10.5Hz), 2.85-2.96(4H, m), 3.04(1H, dd, J=10.4Hz, 4.8Hz), 3.76(1H, d,J=8.9Hz), 3.79--3.83(1H, m), 4.05(1H, d, J=9.0Hz), 4.54(1H, s), 4.91(1H, d, J= 6.4Hz), 6.69(1H, d, J=9.0Hz), 7.15-7.26(3H, m), 7.40(1H, dd, J=8.6Hz, 2.9Hz, ), 9.37(1H, s).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点175.7-177.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.96-2.07(2H, m), 2.61-2.64(3H, m), 2.70(1H, s), 2.93-3.07(5H, m), 3.23-3.26(1H, m), 4.02(2H, s), 4.03-4.08(1H, m), 6.51(1H, d, J=10.6Hz),6.94-6.98(1H, m), 7.06(1H, dd, J=8.9Hz, 5.4Hz), 7.15(1H, dd, J=8.2Hz, 2.9Hz), 7.79(1H, brs).
8-クロロ-5-{[(3R*,4R*)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.96-2.07(2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.61-2.64(3H,m), 2.93-3.07(5H, m), 3.23-3.26(1H, m), 4.02(2H, s), 4.03-4.08(1H, m), 6.51(1H, d, J=10.6Hz), 6.94-6.98(1H, m), 7.06(1H, dd, J=8.9Hz, 5.4Hz), 7.15(1H, dd, J=8.2Hz, 2.9Hz), 7.76(1H, brs).
8-クロロ-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点201-204℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70(1H, d, J=13.0Hz), 1.83-1.91(1H, m), 2.47-2.50(2H, m), 2.80-2.96(4H, m), 3.21(1H, t, J=10.8Hz), 3.29-3.34(1H, m), 3.68-3.73(1H, m), 3.76(1H, d, J=9.0Hz), 4.05(1H, d, J=9.0Hz), 4.59(1H, s), 4.90(1H, d, J=6.4Hz), 6.81(1H, d, J=11.5Hz), 7.24-7.31(2H, m), 9.70(1H, s).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点192-194℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70(1H, d, J=13.5Hz), 1.83-1.91(1H, m), 2.47-2.51(2H, m), 2.81-2.98(4H, m), 3.21(1H, t, J=10.7Hz), 3.30-3.36(1H, m), 3.68-3.73(1H, m), 3.76(1H, d, J=9.0Hz), 4.05(1H, d, J=9.0Hz), 4.60(1H, s), 4.91(1H, d, J=6.2Hz), 6.81(1H, d, J=11.4Hz), 7.24-7.31(2H, m), 9.69(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール) 融点199.0-199.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.74(1H, m), 1.91-1.99(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.7Hz), 2.81-2.92(3H, m), 2.98-3.03(1H, m), 3.13-3.16(1H, m), 3.22-3.25(1H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.76-3.81(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.59(1H, s), 4.96(1H, d,J= 6.4Hz), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.11(1H, dd, J=11.3Hz, 7.9Hz), 7.50(1H, dd, J=12.2Hz, 7.1Hz), 10.02(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76(1H, m), 1.92-1.98(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.79-3.11(6H, m), 3.71(1H, d, J=8.9Hz), 3.79-3.83(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.8Hz), 4.53(1H, s), 4.92(1H, d, J= 6.4Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.19(1H, d, J=8.7Hz), 7.36(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.54(1H, d, J=2.5Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76(1H, m), 1.92-1.98(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.80-3.05(5H, m), 3.15-3.18(1H, m), 3.71(1H, d, J=8.9Hz), 3.79-3.83(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.9Hz), 4.56(1H, s), 4.96(1H, d, J= 6.4Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.24(1H, d, J=11.2Hz), 7.71(1H, d, J=7.8Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点216.0-216.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.75(1H, m), 1.92-1.98(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.80-3.09(6H, m), 3.71(1H, d, J=8.8Hz), 3.79-3.83(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.8Hz), 4.54(1H, s), 4.93(1H, d, J= 6.3Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 7.34(1H, d, J=7.3Hz), 7.66(1H, d, J=9.1Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 1.70-1.72(1H, m), 1.91-1.97(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.77-3.05(6H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.77-3.81(1H, m), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.47(1H, s), 4.86(1H, d, J= 6.5Hz), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 6.68(1H, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 6.77(1H, dd, J=14.1Hz, 2.8Hz), 6.98-7.04(2H, m), 10.02(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74(1H, d, J=13.6Hz), 1.87-1.95(1H, m), 2.46-2.50(2H, m), 2.82-3.00(4H, m), 3.10(1H, d, J=11.1Hz), 3.17(1H, dd, J=11.1Hz, 3.9Hz), 3.75-3.78(2H, m), 4.07(1H, d, J=9.0Hz), 4.60(1H, brs), 4.95(1H, brs), 6.80(1H, d, J=11.4Hz), 7.02(1H, t, J=9.1Hz), 7.29(1H, dd, J=7.4Hz, 1.2Hz), 7.42(1H, dd, J=12.2Hz, 2.3Hz), 9.66(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点194℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74(1H, d, J=13.6Hz), 1.87-1.95(1H, m), 2.46-2.49(2H, m), 2.82-3.00(4H, m), 3.08-3.12(1H, m), 3.17(1H, dd, J=11.1Hz, 4.5Hz), 3.74-3.78(2H, m), 4.06(1H, d, J=9.1Hz), 4.60(1H, s), 4.95(1H, d, J=6.2Hz), 6.80(1H, d, J=11.4Hz), 7.02(1H, t, J=9.1Hz), 7.29(1H, dd, J=8.6Hz, 1.6Hz), 7.42(1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 9.66(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点192.2-193.2℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76(1H, m), 1.89-1.95(1H, m), 2.46-2.49(2H, m), 2.78-3.05(6H, m), 3.74-3.81(2H, m), 4.02(1H, d, J=9.1Hz), 4.53(1H, s), 4.91(1H, d,J= 6.4Hz), 6.76(1H, dd, J=12.6Hz, 6.2Hz), 7.15-7.23(2H, m), 7.40(1H, dd, J=8.6Hz, 2.9Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76(1H, m), 1.89-1.95(1H, m), 2.46-2.49(2H, m), 2.78-3.05(6H, m), 3.74-3.81(2H, m), 4.02(1H, d, J=9.1Hz), 4.53(1H, s), 4.91(1H, d,J= 6.4Hz), 6.76(1H, dd, J=12.6Hz, 6.2Hz), 7.15-7.23(2H, m), 7.40(1H, dd, J=8.6Hz, 2.9Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(3-ブロモ-6-クロロキノリン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89-1.96(1H, m), 1.97-2.05(1H, m), 2.63(2H, t, J=7.7Hz), 2.93(1H, brs), 2.94-3.06(2H, m), 3.45-3.55(2H, m), 3.68-3.75(1H, m), 3.78-4.00(2H, m), 4.04-4.10(2H, m), 4.11-4.16(1H, m), 6.53(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.8Hz), 7.55(1H, brs), 7.57(1H, dd, J=9.0Hz, 2.4Hz), 7.62(1H, d, J=2.3Hz), 7.75(1H, d, J=9.0Hz), 8.21(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(6-クロロキノリン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.91(1H, m), 1.94-2.00(1H, m), 2.50-2.60(2H, m), 2.81(1H, brs), 2.85-2.91(2H, m), 3.07(1H, brs), 3.34(1H, dd, J=13.0Hz, 10.0Hz), 3.39-3.47(1H, m), 3.93-4.00(3H, m), 4.21-4.28(1H, m), 4.44-4.51(1H, m), 6.46(1H, dd,J=9.2Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, t, J=9.3Hz), 7.05(1H, d, J=9.2Hz), 7.47(1H, dd, J=8.9Hz, 2.6Hz), 7.58(1H, d, J=2.4Hz), 7.59-7.64(2H, m), 7.82(1H, d, J=9.2Hz).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点184.1-185.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.75-1.77(1H, m), 1.92-1.98(1H, m), 2.47-2.49(2H, m), 2.80-3.12(6H, m), 3.76(1H, d, J=8.9Hz), 3.79-3.83(1H, m), 4.06(1H, d, J=8.9Hz), 4.55(1H, s), 4.93(1H, d, J= 6.4Hz), 6.69(1H, d, J=9.0Hz), 7.19(1H, d, J=8.7Hz), 7.25(1H, d, J=8.9Hz), 7.36(1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.53(1H, d, J=2.5Hz), 9.35(1H,s).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点237.7-238.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77(1H, m), 1.91-1.97(1H, m), 2.47-2.49(2H, m), 2.80-3.09(6H, m), 3.75(1H, d, J=8.9Hz), 3.79-3.83(1H, m), 4.06(1H, d, J=8.9Hz), 4.55(1H, s), 4.93(1H, d, J= 6.4Hz), 6.69(1H, d, J=9.0Hz), 7.25(1H, d, J=8.9Hz), 7.34(1H, d, J=7.4Hz,), 7.66(1H, d, J=9.1Hz), 9.36(1H, s).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点180.2-180.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77(1H, m), 1.91-1.97(1H, m), 2.47-2.49(2H, m), 2.80-3.18(6H, m), 3.76(1H, d, J=8.9Hz), 3.79-3.83(1H, m), 4.06(1H, d, J=8.9Hz), 4.57(1H, s), 4.95(1H, d, J= 6.4Hz), 6.69(1H, d, J=9.0Hz), 7.22-7.26(2H, m), 7.71(1H, d, J=7.8Hz), 9.35(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76(1H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.46-2.49(2H, m), 2.79-3.06(6H, m), 3.72(1H, d, J=8.9Hz), 3.79-3.84(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.9Hz), 4.49(1H, s), 4.88(1H, d, J= 6.4Hz), 6.59(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.15-7.19(1H, m), 7.22(1H, dd, J=9.0Hz, 5.7Hz), 7.39(1H, dd, J=8.6Hz, 2.9Hz), 10.01(1H, s).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.75(1H, m), 1.90-1.96(1H, m), 2.45-2.48(2H, m), 2.82-3.25(6H, m), 3.73(1H, d, J=8.8Hz), 3.76-3.80(1H, m), 4.05(1H, d, J=8.9Hz), 4.62(1H, s), 4.98(1H, d, J= 6.3Hz), 6.67(1H, d, J=9.0Hz), 7.12(1H, dd, J=11.3Hz, 7.9Hz), 7.25(1H, d, J=8.9Hz), 7.50(1H, dd, J=12.2Hz, 7.1Hz), 9.37(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.75(1H, m), 1.87-1.93(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.77-3.25(6H, m), 3.71-3.78(2H, m), 4.02(1H, d, J=9.0Hz), 4.62(1H, s), 4.98(1H, d, J= 6.3Hz), 6.73(1H, dd, J=12.6Hz, 6.1Hz), 7.11(1H, dd, J=11.3Hz, 7.9Hz), 7.50(1H, dd, J=12.2Hz, 7.1Hz), 10.31(1H, s).
5-クロロ-2-[(3R,4R)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.98-2.03(1H, m), 2.04-2.12(1H, m), 2.58-2.68(2H, m), 2.73(1H, brs), 2.79-2.83(1H, m), 2.96-3.07(3H, m), 3.15-3.23(1H, m), 3.31-3.37(1H, m), 3.46-3.52(1H, m), 3.98-4.04(2H, m), 4.09-4.15(1H, m), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.5Hz), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.46(1H, dd, J=8.9Hz, 2.6Hz),7.53(1H, d, J=2.3Hz), 7.58(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.94(2H, m), 2.60-2.67(2H, m), 2.73(1H, brs), 2.77-2.80(1H, m), 2.89-3.00(2H, m), 3.19-3.27(1H, m), 3.30-3.37(1H, m), 3.79-3.85(1H, m), 3.95-4.03(4H, m), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.4Hz), 7.29(1H, dd, J=12.0Hz, 2.2Hz), 7.57(1H, brs), 7.97(1H, dd, J=2.2Hz, 0.5Hz).
3,5-ジフルオロ-2-[(3R,4R)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.97-2.03(2H, m), 2.51-2.55(1H, m), 2.61-2.68(3H, m), 2.95-3.04(3H, m), 3.11-3.18(1H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.42-3.48(1H, m), 3.97-4.08(3H, m), 6.52(1H, dd, J=9.2Hz, 3.9Hz), 6.84-6.88(1H, m), 6.89-6.97(2H, m), 7.53(1H,brs).
4-クロロ-5-フルオロ-2-[(3R,4R)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.98-2.12(2H, m), 2.62-2.67(2H, m), 2.69-2.73(2H, m), 2.94-3.06(3H, m), 3.18(1H, dt, J=11.6Hz, 3.1Hz), 3.26-3.32(1H, m), 3.41-3.47(1H, m),4.09-4.15(3H, m), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.12(1H, d, J=6.3Hz), 7.36(1H, d, J=8.1Hz), 7.55(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.70(1H, m), 1.87-1.93(1H, m), 2.39-2.42(2H, m), 2.70-2.99(4H, m), 3.47-3.50(2H, m), 3.66(1H, d, J=8.8Hz), 3.70-3.75(1H, m), 4.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.57(1H, s), 4.89(1H, d, J= 6.6Hz), 6.55(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.93-6.97(2H, m), 6.98-7.03(1H, m), 7.20-7.23(2H, m), 10.01(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点191-193℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69(1H, d, J=13.4Hz), 1.87-1.94(1H, m), 2.45-2.49(2H, m), 2.84-2.99(4H, m), 3.20(1H, t, J=10.7Hz), 3.30-3.35(1H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.71-3.76(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.53(1H, s), 4.87(1H, d, J=6.5Hz), 6.57(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.35-7.40(2H, m), 10.02(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点197-198℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69(1H, d, J=13.4Hz), 1.87-1.94(1H, m), 2.45-2.49(2H, m), 2.82-2.99(4H, m), 3.20(1H, t, J=10.9Hz), 3.28-3.33(1H, m), 3.68(1H, d, J=8.7Hz), 3.70-3.76(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.7Hz), 4.53(1H, s), 4.87(1H, d, J=6.4Hz), 6.57(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.35-7.40(2H, m), 10.01(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点215-218℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68(1H, d, J=13.3Hz), 1.91-1.99(1H, m), 2.45-2.49(2H, m), 2.75-2.95(4H, m), 3.20-3.37(2H, m), 3.69(1H, d, J=8.9Hz), 3.74-3.79(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.9Hz), 4.49(1H, s), 4.82(1H, d, J=6.5Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.26-7.36(2H, m), 10.02(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点188-189℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68(1H, d, J=13.3Hz), 1.90-1.99(1H, m), 2.45-2.49(2H, m), 2.75-2.95(4H, m), 3.21-3.37(2H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.74-3.80(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.8Hz), 4.49(1H, s), 4.82(1H, d, J=6.5Hz), 6.59(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.26-7.35(2H, m), 10.01(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-3,4-ジヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点198-199℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.72(1H, m), 1.86-1.96(1H, m), 2.48(2H, t, J=7.7Hz), 2.77-2.97(4H, m), 3.21(1H, t, J=10.6Hz), 3.28-3.38(1H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.70-3.78(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.51(1H, s), 4.84(1H, d, J=6.6Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.08-7.18(2H, m), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点191-192℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.72(1H, m), 1.86-1.96(1H, m), 2.48(2H, t, J=7.7Hz), 2.77-2.97(4H, m), 3.21(1H, t, J=10.6Hz), 3.28-3.38(1H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.70-3.78(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.51(1H, s), 4.84(1H, d, J=6.6Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.08-7.18(2H, m), 10.03(1H, s).
3,5-ジクロロ-2-[(3R,4R)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3,4-ジヒドロキシピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.94-2.01(1H, m), 2.05-2.13(1H, m), 2.56-2.60(1H, m), 2.61-2.69(3H, m), 2.95-3.13(3H, m), 3.28-3.34(1H, m), 3.47-3.54(1H, m), 3.63-3.69(1H, m), 3.99-4.05(2H, m), 4.07-4.14(1H, m), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H,t, J=9.3Hz), 7.47(1H, d, J=2.5Hz), 7.52(1H, brs), 7.56(1H, d, J=2.5Hz).
8-フルオロ-5-({(3R,4R)-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点161.6-161.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.75(1H, m), 1.92-1.98(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.7Hz), 2.82-3.21(6H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.78-3.81(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.8Hz), 4.57(1H, s), 4.95(1H, d, J= 5.9Hz), 6.58(1H, dd, J=9.2Hz, 3.7Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.15-7.18(2H, m), 7.31-7.33(1H, m), 10.03(1H, s).
8-フルオロ-5-{[(3R,4R)-1-(2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール) 融点177.7-178.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.75(1H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.8Hz), 2.82-3.20(6H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.79-3.83(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.8Hz), 4.52(1H, s), 4.91(1H, d, J= 6.4Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.93-7.14(5H, m), 10.03(1H, s).
5-({(3R*,4R*)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル) 融点201-202℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68(1H, d, J=13.6Hz), 1.86-1.94(1H, m), 2.46-2.51(2H, m), 2.76-2.95(4H, m), 3.18-3.34(2H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.70-3.75(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.47(1H, s), 4.73-4.81(3H, m), 6.58(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 6.84-6.91(2H, m), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 10.01(1H, s).
5-({(3R,4R)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点187℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68(1H, d, J=13.6Hz), 1.86-1.94(1H, m), 2.46-2.50(2H, m), 2.76-2.93(4H, m), 3.18-3.32(2H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.70-3.75(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.47(1H, s), 4.73-4.81(3H, m), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.85-6.91(2H, m), 7.02(1H, t, J=9.8Hz), 10.01(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δppm: 1.68(1H, d, J=13.5Hz), 1.91-1.98(1H, m), 2.44-2.50(2H, m), 2.86-2.95(4H, m), 3.23-3.36(2H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.75-3.80(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.8Hz), 4.53(1H, s), 4.86(1H, d, J=6.4Hz), 6.59(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 7.43-7.47(2H, m), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68(1H, d, J=13.3Hz), 1.91-1.99(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.82-2.95(4H, m), 3.20-3.36(2H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.75-3.80(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.8Hz), 4.53(1H, s), 4.87(1H, d, J=6.4Hz), 6.59(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 7.43-7.47(2H, m), 10.03(1H, s).
5-({(3R*,4R*)-1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル]-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル) 融点167-169℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68(1H, d, J=13.3Hz), 1.87-1.95(1H, m), 2.46-2.50(2H, m), 2.83-2.93(4H, m), 3.18-3.35(2H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.71-3.76(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.51(1H, s), 4.84(1H, d, J=6.5Hz), 6.57(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.00-7.06(3H, m), 7.24(1H, t, J=73.5Hz), 10.02(1H, s).
5-({(3R,4R)-1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジフルオロフェニル]-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点166℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69(1H, d, J=13.5Hz), 1.87-1.95(1H, m), 2.46-2.50(2H, m), 2.83-2.93(4H, m), 3.19-3.35(2H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.71-3.76(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.51(1H, s), 4.85(1H, d, J=6.5Hz), 6.57(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.00-7.06(3H, m), 7.24(1H, t, J=73.5Hz), 10.02(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル) 融点199-202℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.67(1H, d, J=13.5Hz), 1.86-1.93(1H, m), 2.42-2.49(2H, m), 2.72-2.93(4H, m), 3.17-3.32(2H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.69-3.75(1H, m), 3.97-4.04(3H, m), 4.45(1H, s), 4.78(1H, d, J=6.5Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.64-6.68(2H, m), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 10.01(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例260と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点176-178℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.67(1H, d, J=13.4Hz), 1.86-1.93(1H, m), 2.46-2.50(2H, m), 2.72-2.93(4H, m), 3.17-3.32(2H, m), 3.67(1H, d, J=8.8Hz), 3.69-3.75(1H, m), 3.97-4.02(3H, m), 4.45(1H, s), 4.78(1H, d, J=6.5Hz), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.64-6.68(2H, m), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 10.01(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点161.3-161.4℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.76(1H, m), 1.94-2.00(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.7Hz), 2.80-3.14(6H, m), 3.72(1H, d, J=8.8Hz), 3.80-3.85(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.8Hz), 4.50(1H, s), 4.89(1H, d, J= 6.4Hz), 6.59(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 7.01-7.05(2H, m), 7.18(1H, d, J=7.3Hz), 7.28-7.31(1H, m), 7.40(1H, dd, J=7.9Hz, 0.9Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点175.2-176.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.74(1H, m), 1.92-1.97(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.8Hz), 2.80-3.11(6H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.78-3.82(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.53(1H, s), 4.91(1H, d, J= 6.4Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.97-7.21(4H, m), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.70(1H, m), 1.89-1.95(1H, m), 2.45-2.49(2H, m), 2.84-2.99(4H, m), 3.21-3.25(1H, m), 3.32-3.38(1H, m), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.72-3.77(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.51(1H, s), 4.85(1H, d, J= 6.5Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 6.99-7.08(4H, m), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-1-フェニルピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点202.8-203.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71(1H, m), 1.88-1.94(1H, m), 2.39-2.42(2H, m), 2.72-2.86(3H, m), 2.92-2.98(1H, m), 3.46-3.51(2H, m), 3.67(1H, d, J=8.8Hz), 3.72-3.77(1H, m), 4.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.53(1H, s), 4.86(1H, d, J= 6.5Hz), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.74(1H, d, J=8.0Hz), 6.94(2H, d, J=8.0Hz), 6.99-7.03(1H, m), 7.20(2H, dd, J=7.3Hz, 8.7Hz), 10.01(1H, s).
5-({(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点196.0-197.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71(1H, m), 1.88-1.94(1H, m), 2.38-2.41(2H, m), 2.71-3.02(4H, m), 3.50-3.53(2H, m), 3.66(1H, d, J=8.8Hz), 3.71-3.75(1H, m), 4.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.58(1H, s), 4.91(1H, d, J= 6.6Hz), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 6.99-7.03(3H, m), 7.18(2H, d, J=8.6Hz), 10.02(1H, s).
5-({(3R,4R)-1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点163.1-164.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71(1H, m), 1.88-1.95(1H, m), 2.40-2.43(2H, m), 2.75-2.86(3H, m), 2,92-2.97(1H, m), 3.43-3.51(2H, m), 3.66(1H, d, J=8.8Hz), 3.72-3.77(1H, m), 4.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.54(1H, s), 4.87(1H, d, J= 6.6Hz), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.90-7.22(6H, m), 10.01(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点192.6-193.4℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.77(1H, m), 1.87-1.95(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.5Hz), 2.77-2.90(3H, m), 2.93-3.01(1H, m), 3.06-3.13(1H, m), 3.14-3.19(1H, m), 3.71(1H, d, J=9.0Hz)), 3.74-3.80(1H, m), 4.01(1H, d, J=9.0Hz), 4.59(1H, s), 4.95(1H, d, J=6.0Hz), 6.71(1H, dd, J=12.5Hz, 6.0Hz), 7.06(1H, t, J=9.0Hz), 7.16(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.31(1H, dd, J=12.5Hz, 2.5Hz), 10.31(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点204.5-204.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.70(1H, m), 1.84-1.90(1H, m), 2.48(2H, t, J=7.5Hz), 2.80-2.91(3H, m), 2.95-2.98(1H, m), 3.17-3.22(1H, m), 3.30-3.38(1H, m), 3.68-3.72(1H, m), 3.71(1H, d, J=9.0Hz), 4.01(1H, d, J=9.0Hz), 4.56(1H, brs), 4.89(1H, d, J=5.5Hz), 6.73(1H, dd, J=12.5Hz, 6.0Hz), 7.35-7.40(2H, m), 10.31(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点203.6-203.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71(1H, m), 1.86-1.92(1H, m), 2.49(2H, t, J=7.5Hz), 2.85-2.92(3H, m), 2.94-2.98(1H, m), 3.18-3.23(1H, m), 3.30-3.38(1H, m), 3.70-3.75(1H, m), 3.72(1H, d, J=9.0Hz), 4.05(1H, d, J=9.0Hz), 4.57(1H, brs), 4.89(1H, d, J=6.5Hz), 6.68(1H, d, J=9.0Hz), 7.25(1H, d, J=9.0Hz), 7.35-7.41(2H, m), 9.37(1H, brs).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76(1H, m), 1.88-1.94(1H, m), 2.46-2.50(2H, m), 2.79-3.18(6H, m), 3.75-3.79(2H, m), 4.06(1H, d, J=9.1Hz), 4.61(1H, s), 4.96(1H, d,J= 6.3Hz), 6.81(1H, d, J=11.5Hz), 7.08(1H, t, J=9.2Hz), 7.17(1H, dd, J=8.7Hz, 2.2Hz), 7.32(1H, dd, J=12.5Hz, 2.5Hz), 9.69(1H, s).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例259と同様にして合成した。
(酢酸エチル/エタノール) 融点185.0-186.4℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.77(1H, m), 1.90-1.98(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.5Hz), 2.81-2.93(3H, m), 2.93-3.02(1H, m), 3.06-3.13(1H, m), 3.14-3.19(1H, m), 3.72(1H, d, J=9.0Hz)), 3.74-3.83(1H, m), 4.04(1H, d, J=9.0Hz), 4.59(1H, s), 4.94(1H, d, J=6.0Hz), 6.67(1H, d, J=9.0Hz), 7.06(1H, t, J=9.0Hz), 7.17(1H, dd, J=9.0Hz, 2.5Hz), 7.24(1H, d, J=9.0Hz), 7.31(1H, dd, J=12.5Hz, 2.5Hz), 9.37(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点199.0-199.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.00(2H, m), 2.37(1H, d, J=7.5Hz), 2.58(1H, brs), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 2.95-2.98(2H, m), 3.03-3.06(1H, m), 3.23-3.30(2H, m), 3.34-3.39(1H, m), 3.94-3.98(1H, m), 4.00(1H, d, J=9.0Hz), 4.03(1H, d, J=9.0Hz), 6.50(1H, d, J=10.5Hz), 7.02-7.07(2H, m), 7.56(1H, brs).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点220.5-221.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.76(1H, m), 1.86-1.96(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.5Hz), 2.76-2.90(3H, m), 2.93-3.00(1H, m), 3.05-3.13(1H, m), 3.14-3.19(1H, m), 3.71(1H, d, J=8.9Hz), 3.73-3.79(1H, m), 3.98-4.05(1H, m), 4.59(1H, s), 4.95(1H, d, J=6.0Hz), 6.71(1H, dd, J=12.6Hz, 6.1Hz), 7.06(1H, t, J=9.1Hz), 7.16(1H, dd, J=8.1Hz, 2.1Hz), 7.31(1H, dd, J=12.5Hz, 2.4Hz), 10.31(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例246と同様にして合成した。
(エタノール/酢酸エチル) 融点190-191℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.76-1.82(1H, m), 1.84-1.93(1H, m), 2.36(2H, t, J=7.7Hz), 2.71-2.86(2H, m), 3.19-3.27(1H, m), 3.30-3.41(1H, m), 3.69-3.76(2H, m), 3.93-4.02(2H, m), 4.03(1H, d, J=8.9Hz), 4.80(1H, s), 5.17(1H, d, J=6.1Hz), 6.56(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 6.97-7.04(2H, m), 7.15(1H, dt, J=1.1Hz, 7.7Hz), 7.28(1H, d, J=7.3Hz), 7.40(1H, d, J=7.8Hz), 10.00(1H, s).
5-{[(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例245と同様にして合成した。
(エタノール) 融点138-147℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.75(1H, m), 2.01-2.10(1H, m), 2.41(2H, t, J=7.6Hz), 2.79-2.91(2H, m), 3.11(1H, t, J=11.3Hz), 3.20-3.29(1H, m), 3.36-3.44(2H, m), 3.60(3H, s), 3.70(1H, d, J=8.8Hz), 3.92-4.01(1H, m), 4.04(1H, d, J=8.8Hz), 4.62(1H, s), 4.96(1H, d, J=6.4Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz),7.05-7.11(2H, m), 7.29-7.35(1H, m), 7.37-7.42(1H, m), 10.02(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(6-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例246と同様にして合成した。
(エタノール) 融点219-220℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.76-1.83(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 2.38(2H, t, J=7.7Hz), 2.73-2.88(2H, m), 3.24(1H, t, J=11.5Hz), 3.35-3.43(1H, m), 3.67-3.77(2H, m), 3.91-4.00(2H, m), 4.03(1H, d, J=8.9Hz), 4.82(1H, s), 5.19(1H, d, J=6.0Hz), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.19(1H, dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 7.26(1H, d, J=8.4Hz), 7.58(1H, d, J=2.0Hz), 10.01(1H, s).
8-クロロ-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点195.5-195.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.95-2.02(2H, m), 2.42(2H, d, J=7.0Hz), 2.59(1H, s), 2.62(2H, t, J=7.5Hz), 2.91-3.02(3H, m), 3.02-3.09(1H, m), 3.15-3.21(1H, m), 3.99-4.08(3H, m), 6.57(1H, d, J=9.0Hz), 6.90-6.94(1H, m), 7.04-7.08(2H, m), 7.19(1H, d, J=9.0Hz), 7.75(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例245と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点279-281℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.77(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.31(2H, t, J=7.7Hz), 2.66-2.80(2H, m), 3.08(1H, t, J=11.5Hz), 3.18-3.27(1H, m), 3.69(1H, d, J=8.9Hz), 3.69-3.76(1H, m), 3.83-3.91(1H, m), 3.97(1H, dd, J=12.3Hz, 4.8Hz), 4.02(1H, d, J=8.9Hz), 4.68(1H, s), 5.05(1H, d, J=6.7Hz), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.88-6.95(2H, m), 7.00(1H, t, J=9.7Hz), 7.15-7.21(2H, m), 9.99(1H, s), 11.46(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点182.4-182.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71(1H, m), 1.89-1.96(1H, m), 2.42(2H, t, J=8.0Hz), 2.75-2.84(3H, m), 2.90-2.94(1H, m), 3.37-3.41(2H, m), 3.66(1H, d, J=8.5Hz), 3.73-3.78(1H, m), 4.01(1H, d, J=8.5Hz), 4.53(1H, brs), 4.86(1H, d, J=6.5Hz), 6.56(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.95-7.06(5H, m), 10.02(1H, brs).
8-フルオロ-5-{[(3R,4R)-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点185.2-185.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71(1H, m), 1.89-1.96(1H, m), 2.42(2H, t, J=8.0Hz), 2.75-2.84(3H, m), 2.90-2.94(1H, m), 3.37-3.41(2H, m), 3.66(1H, d, J=9.0Hz), 3.73-3.78(1H, m), 4.01(1H, d, J=9.0Hz), 4.53(1H, brs), 4.86(1H, d, J=6.5Hz), 6.56(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.95-7.06(5H, m), 10.02(1H, brs).
8-ブロモ-5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.78(1H, m), 1.90-1.98(1H, m), 2.48(2H, t, J=7.7Hz), 2.81-2.94(3H, m), 2.95-3.02(1H, m), 3.07-3.13(1H, m), 3.14-3.21(1H, m), 3.73(1H, d, J=8.8Hz), 3.76-3.83(1H, m), 4.05(1H, d, J=8.8Hz), 4.60(1H, brs), 4.94-4.98(1H, m), 6.65(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, t, J=9.0Hz), 7.17(1H, dd, J=8.7Hz, 2.2Hz), 7.32(1H, dd, J=12.5Hz, 2.2Hz), 7.40(1H, d, J=8.7Hz), 8.95(1H, brs).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点195-198℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70(1H, d, J=13.5Hz), 1.86-1.93(1H, m), 2.46-2.50(2H, m), 2.85-2.99(4H, m), 3.18-3.34(2H, m), 3.70-3.75(2H, m), 4.06(1H, d, J=8.7Hz), 4.56(1H, s), 4.88(1H, d, J=6.4Hz), 6.68(1H, d, J=8.9Hz), 7.25(1H, d, J=8.9Hz), 7.34-7.41(2H, m), 9.36(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-ブロモ-4-クロロ-6-フルオロフェニル)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.16g)のテトラヒドロフラン(THF)(3.2mL)溶液へ1.0Mフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(TBAF)テトラヒドロフラン(THF)溶液(0.304mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取した。得られた結晶をアセトンで洗浄し、結晶を濾取後、減圧乾燥(60℃)して表記化合物(0.11g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68(1H, d, J=13.4Hz), 1.73-1.80( 1H, m), 1.87-2.06(1H, m), 2.47 (2H, t, J=7.7Hz), 2.73-2.85(1H, m), 2.85-2.99(2H, m), 3.16-3.28(1H, m),3.28-3.40(1H, m), 3.68(1H, d, J=8.9Hz), 3.75-3.86(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.9Hz),4.51(1H, s), 4.84(1H, d, J=6.6Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=6.3Hz), 7.49(1H, dd, J=11.5Hz, 2.4Hz), 7.59-7.65(1H, m), 10.02(1H, brs).
8-ブロモ-5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.74(1H, m), 1.85-1.94(1H, m), 2.49(2H, t, J=7.7Hz), 2.85-2.95(4H, m), 3.08-3.15(1H, m), 3.30-3.38(1H, m), 3.69-3.76(2H, m), 4.05(1H, d, J=8.9Hz), 4.58(1H, brs), 4.88-4.92(1H, m), 6.65(1H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.31(2H, m), 7.40(1H, d, J=9.0Hz), 8.95(1H, brs).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例257と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.77(1H, m), 1.86-1.98(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.7Hz), 2.74-2.94(3H, m), 2.96-3.07(1H, m), 3.09-3.20(1H, m), 3.20-3.26(1H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.74-3.86(1H, m), 4.02(1H, d, J=8.8Hz), 4.59(1H, s), 4.96(1H, d,J=6.4Hz), 6.57(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.11(1H, dd, J=11.3Hz, 7.9Hz), 7.50(1H, dd, J=10.6Hz, 7.1Hz), 10.02(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例245と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.74(1H, m), 1.98-2.08(1H, m), 2.41(2H, t, J=7.6Hz), 2.79-2.90(2H, m), 3.11(1H, t, J=11.4Hz), 3.19-3.28(1H, m), 3.36-3.44(2H, m), 3.59(3H, s), 3.70(1H, d, J=8.9Hz), 3.90-3.97(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.9Hz), 4.63(1H, s), 4.96(1H, d, J=6.4Hz), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz),7.43(1H, dd, J=11.3Hz, 7.5Hz), 7.51(1H, dd, J=10.8Hz, 7.4Hz), 10.01(1H, s).
5-({(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-1-[1-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例245と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.75(1H, m), 1.99-2.09(1H, m), 2.40(2H, t, J=7.7Hz), 2.79-2.91(2H, m), 3.13(1H, t, J=11.4Hz), 3.23-3.32(1H, m), 3.36(3H, s), 3.50-3.60(2H, m), 3.70(1H, d, J=8.9Hz), 3.89-3.97(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.9Hz), 4.62(1H, s), 4.96(1H, d, J=6.6Hz), 5.33(2H, s), 6.58(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.02(1H,t, J=9.7Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.38-7.42(1H, m), 7.43-7.47(1H, m), 10.01(1H, s).
8-フルオロ-5-{[(3R,4R)-1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
窒素雰囲気下、5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(707mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (13.4mg)、ジ-tert-ブチル[3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリ(プロパン-2-イル)ビフェニル-2-イル]ホスファン(14.07mg)及び水酸化カリウム(386mg)の1,4-ジオキサン-水(1:1)(1.5mL)溶液を100℃で5時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えた後、析出物を濾取した。得られた固体を水、酢酸エチルで
洗浄した後、真空乾燥(100℃)して表記化合物(411mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.77-1.80(1H, m), 2.13-2.18(1H, m), 2.48(2H, t, J=7.5Hz), 2.88-2.98(2H, m), 3.10-3.30(4H, m), 3.71(1H, d, J=9.0Hz), 3.98-4.04(1H, m), 4.05(1H, d, J=9.0Hz), 6.59(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.63-6.64(1H, m), 6.67-6.70(1H, m), 7.03(1H, t, J=9.0Hz), 7.27-7.35(1H, m), 10.04(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.4g)、(3R,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール(0.614g)及び炭酸水素カリウム (0.021mL)のN,N-ジメチルホルムアミド:2-プロパノール(1:4)(3mL)懸濁液を70℃で21時間撹拌した。反応液に水とジイソプロピルエーテルを加え、不溶物を濾取し、得られた固体を酢酸/水で再結晶した。析出物を濾取後、減圧乾燥(70℃)して表記化合物(0.73g, 98%ee)を得た。
融点211−212℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.72(1H, m), 1.86-1.98(1H, m), 2.43(2H, t, J=7.8Hz), 2.77-2.94(3H, m), 2.94-3.00(1H, m), 3.21(1H, t, J=10.7Hz), 3.29-3.44(1H, m, overlapping with H2O signal), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.71-3.79(1H, m), 4.04(1H, d, J=8.8Hz), 4.54(1H, s), 4.88(1H, d, J=6.5Hz), 6.49(1H, d, J=8.1Hz), 6.59(1H, d, J=8.1Hz), 7.09(1H, t, J=8.1Hz), 7.23-7.32(2H, m), 10.04(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例346と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点226−227℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.78(1H, m), 1.91-2.01(1H, m), 2.42(2H, t, J=7.8Hz), 2.75-2.90(3H, m), 2.94-3.03(1H, m), 3.06-3.14(1H, m), 3.14-3.22(1H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.78-3.85(1H, m), 4.04(1H, d, J=8.8Hz), 4.57(1H, s), 4.95(1H, d,J=6.4Hz), 6.49(1H, d, J=8.1Hz), 6.59(1H, d, J=8.1Hz), 7.03(1H, t, J=9.1Hz), 7.08(1H, t, J=8.1Hz), 7.30(1H, dd, J=8.6Hz, 1.8Hz), 7.42(1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例345と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.67(1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.46-2.50(2H, m), 2.66-2.72(1H, m), 2.75-2.79(1H, m), 2.83-2.97(2H, m), 3.16-3.21(1H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.67(1H, d, J=11.0Hz), 3.68-3.74(1H, m), 4.00(1H, d, J=11.0Hz), 4.43(1H,brs), 4.76(1H, d, J=8.0Hz), 6.37-6.44(2H, m), 6.56(1H, dd, J=11.5Hz, 4.5Hz), 7.02(1H, t, J=11.5Hz), 10.00(1H, brs), 10.02(1H, brs).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例346と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点233℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.72(1H, m), 1.86-1.98(1H, m), 2.43(2H, t, J=7.8Hz), 2.77-2.94(3H, m), 2.94-3.00(1H, m), 3.21(1H, t, J=10.7Hz), 3.29-3.44(1H, m, overlapping with H2O signal), 3.68(1H, d, J=8.8Hz), 3.71-3.79(1H, m), 4.04(1H, d, J=8.8Hz), 4.54(1H, s), 4.88(1H, d, J=6.5Hz), 6.49(1H, d, J=8.1Hz), 6.59(1H, d, J=8.1Hz), 7.09(1H, t, J=8.1Hz), 7.23-7.32(2H, m), 10.04(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例346と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.78(1H, m), 1.91-2.01(1H, m), 2.42(2H, t, J=7.8Hz), 2.75-2.90(3H, m), 2.94-3.03(1H, m), 3.06-3.14(1H, m), 3.14-3.22(1H, m), 3.69(1H, d, J=8.8Hz), 3.78-3.85(1H, m), 4.04(1H, d, J=8.8Hz), 4.57(1H, s), 4.95(1H, d,J=6.4Hz), 6.49(1H, d, J=8.1Hz), 6.59(1H, d, J=8.1Hz), 7.03(1H, t, J=9.1Hz), 7.08(1H, t, J=8.1Hz), 7.30(1H, dd, J=8.6Hz, 1.8Hz), 7.42(1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-6,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
6,8-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(23 mg)、(3R,4R)-6-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-オール(31.8mg)及び炭酸カリウム(3.19mg)の2-プロパノール-水(5:1)(0.5mL)溶液を2時間加熱還流した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(38mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.95(2H, m), 2.60(1H, d, J=6.5Hz), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 2.81(1H, brs), 3.01-3.05(1H, m), 3.08(2H, t, J=7.5Hz), 3.26(2H, d, J=7.0Hz),3.33-3.39(1H, m), 3.99(1H, d, J=9.0Hz), 4.00-4.04(1H, m), 4.12(1H, d, J=9.0Hz),6.85(1H, t, J=10.0Hz), 6.86-6.92(2H, m), 7.53(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(244mg)及び炭酸カリウム(230mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.4mL)懸濁液にヨウ化メチル(0.313mL)を加え、90-100℃で8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、高極性フラクションから得られた物質を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(78mg)を得た。
融点167.1-167.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.68(1H, m), 1.86-1.92(1H, m), 2.47(2H, t, J=8.0Hz), 2.72-2.74(1H, m), 2.80-2.83(1H, m), 2.84-2.95(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.28-3.35(1H, m), 3.67(1H, d, J=9.0Hz), 3.70-3.74(1H, m), 3.73(3H, s), 4.01(1H, d, J=9.0Hz), 4.46(1H, brs), 4.79(1H, d, J=6.5Hz), 6.58(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.66-6.72(2H, m), 7.02(1H, t, J=9.0Hz), 10.03(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例352の低極性フラクションを真空乾燥(100℃)して表記化合物(68mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.95(2H, m), 2.56-2.60(2H, m), 2.73(1H, d, J=8.0Hz), 2.74(1H, brs), 2.85-2.99(3H, m), 3.18-3.24(2H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.42(3H, d,J=7.0Hz), 3.75(3H, s), 3.95-3.98(1H, m), 4.00(1H, d, J=9.5Hz), 4.07(1H, d, J=9.5Hz), 6.40-6.46(2H, m), 6.63(1H, dd, J=9.0Hz, 3.0Hz), 6.95(1H, dd, J=12.5Hz, 9.0Hz).
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-プロポキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例148と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点194.8-195.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.95(3H, t, J=7.0Hz), 1.66-1.73(3H, m), 1.86-1.92(1H, m), 2.48(2H, t, J=7.5Hz), 2.71-2.74(1H, m), 2.79-2.83(1H, m), 2.84-2.95(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.28-3.35(1H, m), 3.67(1H, d, J=9.0Hz), 3.70-3.74(1H, m), 3.90(2H, t, J=6.5Hz), 4.01(1H, d, J=9.0Hz), 4.46(1H, brs), 4.79(1H, d, J=6.5Hz), 6.58(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.64-6.70(2H, m), 7.02(1H, t, J=9.0Hz), 10.03(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例148と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ヘキサン) 融点185.8-186.2℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.92(3H, t, J=7.0Hz), 1.37-1.44(2H, m), 1.63-1.69(3H, m), 1.86-1.91(1H, m), 2.48(2H, t, J=7.5Hz), 2.71-2.74(1H, m), 2.79-2.82(1H, m), 2.85-2.96(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.28-3.35(1H, m), 3.67(1H, d, J=8.5Hz), 3.70-3.74(1H, m), 3.93(2H, t, J=6.5Hz), 4.01(1H, d, J=8.5Hz), 4.46(1H, brs), 4.79(1H, d, J=6.5Hz), 6.58(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.64-6.70(2H, m), 7.02(1H, t, J=9.0Hz), 10.03(1H, brs).
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
(1S*,6S*)-6-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸 tert-ブチル(392mg)のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を60℃で3時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣へ2,3,5-トリクロロピリジン(219mg)、炭酸カリウム(691mg)及びN-メチル-2-ピロリドン(NMP)(5mL)を加えて100℃で5時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製した後、ジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥して表記化合物(188mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.45-1.43(1H, m), 2.03-2.11(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.6Hz), 2.89-2.99(2H, m), 3.16-3.27(2H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.60-3.70(3H, m), 3.80(1H, d, J=9.4Hz), 3.94(1H, d, J=9.4Hz), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.99(1H, t, J=9.7Hz), 7.94(1H, d, J=2.3Hz), 8.20(1H, d, J=2.3Hz), 9.99(1H, brs).
5-{[(3R*,4S*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(360mg)およびアニソール(0.117mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、60℃で4時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン(THF)(5mL)に溶解させ、0℃でフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(TBAF)(1M テトラヒドロフラン(THF)溶液)(1.07mL) を加え、室温で5時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄して表記化合物(65mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.59(1H, m), 1.99-2.07(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.9Hz), 2.94(2H, t, J=8.0Hz), 3.01-3.08(1H, m), 3.09-3.17(2H, m), 3.20-3.26(1H, m), 3.68(1H, brs), 3.85(1H, d, J=9.4Hz), 3.96(1H, d, J=9.4Hz), 4.82(2H, s), 6.57(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.00(1H, t, J=9.8Hz), 7.06(1H, t, J=9.3Hz), 7.14(1H, dd, J=8.7Hz, 2.3Hz), 7.29(1H, dd, J=12.6Hz, 2.4Hz), 10.01(1H, brs).
5-{[(3R*,4S*)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例357と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.73-1.79(1H, m), 2.07-2.05(1H, m), 2.44(1H, brs), 2.65(2H, t, J=7.8Hz), 2.95-3.05(2H, m), 3.06-3.16(2H, m), 3.22-3.27(1H, m), 3.30(1H, d,J=9.9Hz), 3.35-3.39(1H, m), 3.78-3.83(1H, m), 3.89(1H, d, J=8.9Hz), 4.21(1H, d,J=8.9Hz), 6.55(1H, dd, J=9.2Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.40(1H, d, J=2.5Hz), 7.66(1H, brs).
5-{[(3R*,4S*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-({(3R*,4S*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(68mg)、アニソール(0.026mL)のジクロロメタン(0.7mL)溶液へ0℃でトリフルオロ酢酸 (0.8mL)を加えて室温で28.5時間撹拌した。反応液に水を加え、5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルで洗浄し、乾燥して表記化合
物(19mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49-1.52(1H, m), 1.99-2.05(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.5Hz), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 2.95-3.00(2H, m), 3.28-3.35(1H, m), 3.52-3.54(1H, m), 3.60-3.62(1H, m), 3.83(1H, d, J=9.5Hz), 3.95(1H, d, J=9.5Hz), 4.70(1H, d, J=5.0Hz), 4.82(1H, brs), 6.57(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 7.00(1H, t, J=9.0Hz), 7.22-7.28(2H, m), 10.01(1H, brs).
5-{[(3R,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例359と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49-1.52(1H, m), 1.99-2.05(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.5Hz), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 2.95-3.00(2H, m), 3.28-3.35(1H, m), 3.52-3.54(1H, m), 3.60-3.62(1H, m), 3.83(1H, d, J=9.5Hz), 3.95(1H, d, J=9.5Hz), 4.69(1H, d, J=5.5Hz), 4.82(1H, brs), 6.57(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 7.00(1H, t, J=9.0Hz), 7.22-7.28(2H, m), 10.01(1H, brs).
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例359と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点206.0-206.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49-1.52(1H, m), 1.99-2.05(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.5Hz), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 2.95-3.00(2H, m), 3.28-3.35(1H, m), 3.52-3.54(1H, m), 3.60-3.62(1H, m), 3.83(1H, d, J=9.5Hz), 3.95(1H, d, J=9.5Hz), 4.69(1H, d, J=5.5Hz), 4.82(1H, brs), 6.57(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 7.00(1H, t, J=9.0Hz), 7.22-7.28(2H, m), 9.99(1H, brs).
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例359と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点198.6-198.8℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.57(1H, m), 2.00-2.06(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.5Hz), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 3.02-3.06(1H, m), 3.10-3.15(2H, m), 3.22-3.24(1H, m), 3.67-3.70(1H, m), 3.85(1H, d, J=9.5Hz), 3.96(1H, d, J=9.5Hz), 4.82(1H, brs), 4.82(1H, d, J=4.5Hz), 6.57(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 7.00(1H, t, J=9.0Hz), 7.06(1H, t,J=9.0Hz), 7.13-7.15(1H, m), 7.28(1H, dd, J=12.5Hz, 2.0Hz), 10.01(1H, brs).
5-{[(3R,4S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点194.7-194.8℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.56(1H, m), 2.00-2.06(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.5Hz), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 3.03-3.07(1H, m), 3.10-3.16(2H, m), 3.22-3.24(1H, m), 3.67-3.70(1H, m), 3.84(1H, d, J=9.5Hz), 3.96(1H, d, J=9.5Hz), 4.82(1H, brs), 4.83(1H, d, J=6.0Hz), 6.57(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.98-7.03(2H, m), 7.25-7.27(1H, m), 7.38(1H, dd, J=12.5Hz, 2.0Hz), 10.01(1H, brs).
5-{[(3R,4S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点185.8-186.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.57(1H, m), 2.01-2.06(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.5Hz), 2.96(2H, t, J=7.5Hz), 3.03-3.07(1H, m), 3.11-3.17(2H, m), 3.22-3.25(1H, m), 3.68-3.70(1H, m), 3.88(1H, d, J=9.5Hz), 3.99(1H, d, J=9.5Hz), 4.86(1H, brs), 4.86(1H, brs), 6.67(1H, d, J=9.0Hz), 7.01(1H, t, J=9.5Hz), 7.23(1H, d, J=9.0Hz), 7.23-7.27(1H, m), 7.38(1H, dd, J=12.5Hz, 2.0Hz), 9.35(1H, brs).
5-{[(3R*,4S*)-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例357と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点184−185℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49-1.59(1H, m), 1.95-2.06(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.7Hz), 2.94(2H, t, J=7.7Hz), 3.03-3.15(1H, m), 3.15-3.35(3H, m), 3.62-3.70(1H, m), 3.83(1H, d, J=9.3Hz), 3.95(1H, d, J=9.3Hz), 4.85(1H, s), 4.89(1H, d, J=5.4Hz), 6.56(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.09(1H, dd, J=11.3Hz, 7.9Hz), 7.45(1H, dd, J=12.3Hz, 7.2Hz), 10.01(1H, s).
5-{[(3S*,4R*)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例359と同様にして合成した。
(エタノール) 融点209−210℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.46-1.54(1H, m), 1.97-2.06(1H, m), 2.45(2H, t, J=7.7Hz), 2.90-2.96(2H, m), 2.96-3.03(2H, m), 3.27-3.35(1H, m), 3.49-3.56(1H, m), 3.59-3.64(1H, m), 3.82(1H, d, J=9.4Hz), 3.95(1H, d, J=9.4Hz), 4.69(1H, d, J=5.5Hz), 4.81(1H, s), 6.57(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.00(1H, t, J=9.7Hz), 7.31-7.38(2H, m),
10.01(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イ
ル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点247.4-247.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.79-1.82(1H, m), 1.88-1.94(1H, m), 2.92-2.94(1H, m), 2.97-3.00(1H, m), 3.22-3.30(2H, m), 3.74-3.77(1H, m), 3.88(1H, d, J=8.5Hz), 4.12(1H, d, J=8.5Hz), 4.66(1H, brs), 4.91(1H, brs), 6.57(1H, d, J=9.5Hz), 6.67(1H, dd,J=9.0Hz, 3.5Hz), 7.25-7.31(2H, m), 7.34(1H, t, J=9.0Hz), 8.10(1H, d, J=9.5Hz), 11.74(1H, brs).
8-クロロ-5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}キノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点228.8-229.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.80-1.83(1H, m), 1.87-1.93(1H, m), 2.92-2.94(1H, m), 2.97-3.00(1H, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.74-3.75(1H, m), 3.93(1H, d, J=9.0Hz), 4.14(1H, d, J=9.0Hz), 4.70(1H, brs), 4.93(1H, brs), 6.60(1H, d, J=10.0Hz), 6.80(1H, d,J=9.0Hz), 7.25-7.31(2H, m), 7.59(1H, d, J=9.0Hz), 8.15(1H, d, J=10.0Hz), 10.92(1H, brs).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.83-1.86(1H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.88(1H, t, J=11.0Hz), 3.00(1H, t, J=11.0Hz), 3.12-3.15(1H, m), 3.18-3.21(1H, m), 3.81-3.85(1H, m), 3.88(1H, d, J=9.0Hz), 4.12(1H, d, J=9.0Hz), 4.73(1H, brs), 5.02(1H, d, J=6.5Hz),6.55(1H, d, J=10.0Hz), 6.68(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 7.34(1H, t, J=9.0Hz), 7.30-7.37(2H, m), 7.43(1H, dd, J=7.5Hz, 2.0Hz), 8.10(1H, d, J=10.0Hz), 11.76(1H, brs).
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点224.5℃(分解)
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.83-1.86(1H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.88(1H, t, J=11.0Hz), 3.00(1H, t, J=11.0Hz), 3.12-3.15(1H, m), 3.18-3.21(1H, m), 3.81-3.85(1H, m), 3.88(1H, d, J=9.0Hz), 4.12(1H, d, J=9.0Hz), 4.73(1H, brs), 5.02(1H, d, J=6.5Hz),6.55(1H, d, J=10.0Hz), 6.68(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 7.34(1H, t, J=9.0Hz), 7.30-7.37(2H, m), 7.43(1H, dd, J=7.5Hz, 2.0Hz), 8.10(1H, d, J=10.0Hz), 11.76(1H, brs).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点232℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.77-1.84(1H, m), 1.86-1.95(1H, m), 2.88-2.96(1H, m), 2.96-3.02(1H, m), 3.24(1H, t, J=10.7Hz), 3.30-3.45(1H, m, overlapping with H2O signal), 3.72-3.79(1H, m), 3.88(1H, d, J=9.0Hz), 4.11(1H, d, J=9.0Hz), 4.69(1H, s),4.93(1H, d, J=6.5Hz), 6.57(1H, d, J=9.8Hz), 6.67(1H, dd, J=9.0Hz, 3.4Hz), 7.24-7.32(2H, m), 7.35(1H, dd, J=10.8Hz, 9.0Hz), 8.10(1H, dd, J=9.8Hz, 1.4Hz), 11.76(1H, s).
5-({[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-アミノ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.20g)、6-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(0.432g)の酢酸(4mL)溶液を60℃で7時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル; ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、表記化合物(55.2mg)を得た。
(エタノール) 融点193-194℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.71(1H, s), 1.79-1.94(4H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, t, J=7.6Hz), 3.16(2H, d, J=2.9Hz), 3.21-3.30(2H, m), 3.56-3.64(2H, m), 3.72-3.81(1H, m), 6.33(1H, dd, J=9.0Hz, 4.2Hz), 6.89(1H, t, J=9.4Hz), 7.51(1H, brs), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
5-({[1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例372と同様にして合成した。
(酢酸エチル/エタノール) 融点226-227℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70(1H, s), 1.81-1.88(2H, m), 1.89-1.98(2H, m), 2.68(2H, t, J=7.7Hz), 2.82(2H, t, J=7.7Hz), 2.98-3.07(2H, m), 3.12-3.21(4H, m), 3.72-3.79(1H, m), 6.35(1H, dd, J=9.0Hz, 4.3Hz), 6.89(1H, t, J=9.4Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.37(1H, d, J=2.5Hz), 7.52(1H, brs).
5-({[1-(2,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例372と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67(1H, s), 1.81-1.88(2H, m), 1.88-1.97(2H, m), 2.68(2H, t, J=7.7Hz), 2.83(2H, t, J=7.7Hz), 2.97-3.05(2H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.17(2H, brs), 3.75(1H, brs), 6.35(1H, dd, J=9.0Hz, 4.2Hz), 6.90(1H, t, J=9.5Hz), 7.11(1H, d, J=7.2Hz), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.50(1H, brs).
5-({[1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例372と同様にして合成した。
(酢酸/酢酸エチル) 融点214-215℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70(1H, s), 1.81-1.87(2H, m), 1.90-1.97(2H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 2.83(2H, t, J=7.6Hz), 2.97-3.05(2H, m), 3.08-3.15(2H, m), 3.17(2H, brs), 3.77(1H, brs), 6.35(1H, dd, J=9.0Hz, 4.3Hz), 6.90(1H, t, J=9.5Hz), 6.92-6.98(1H, m), 7.06(1H, dd, J=9.0Hz, 5.5Hz), 7.14(1H, dd, J=8.3Hz, 3.0Hz), 7.51(1H, brs).
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例372と同様にして合成した。
(酢酸/酢酸エチル) 融点225-226℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70(1H, s), 1.81-1.87(2H, m), 1.87-1.97(2H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 2.82(2H, t, J=7.6Hz), 3.02-3.10(2H, m), 3.15(2H, s), 3.19-3.25(2H, m), 3.78(1H, brs), 6.34(1H, dd, J=9.0Hz, 4.3Hz), 6.86-6.95(2H, m), 7.02-7.08(2H,m), 7.53(1H, brs).
5-[{[1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}(メチル)アミノ]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
(エタノール) 融点156-157℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.52-1.59(2H, m), 1.68-1.76(2H, m), 2.61(1H, s), 2.62-2.67(2H, m), 2.73(3H, s), 2.92-3.00(2H, m), 3.04-3.14(6H, m), 6.90(1H, dd, J=8.9Hz, 4.8Hz), 6.95-7.00(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.34(1H, d, J=2.5Hz), 7.53(1H, brs).
5-({[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.75(4H, brs), 2.43-2.50(2H, m), 2.75(2H, t, J=7.8Hz), 2.90-3.10(6H, m), 4.49-4.55(1H, m), 4.70(1H, s), 6.29(1H, dd, J=9.0Hz, 4.2Hz), 6.81-6.92(1H, m), 7.24(1H, d, J=11.4 Hz), 7.70(1H, d, J=7.8 Hz), 9.82(1H, s).
5-({[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.80(4H, m), 2.40-2.60(2H, m), 2.74(2H, t, J=7.8Hz), 2.87-3.22(6H, m), 4.40-4.60(1H, m), 4.72(1H, brs), 6.28(1H, dd, J=9.4Hz, 3.9Hz), 6.88(1H, t, J=9.4Hz), 7.12(1H, dd, J=11.8Hz, 7.4Hz), 7.49(1H, dd, J=11.8Hz, 7.4Hz), 9.82(1H, s).
5-({[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.57-1.77(4H, m), 2.40-2.57(2H, m), 2.74(2H, t, J=7.8Hz), 2.89-3.08(4H, m), 3.20-3.45(2H, m), 4.40-4.55(1H, m), 4.68 (1H, brs), 6.29(1H,dd, J=9.5Hz, 4.1Hz), 6.88(1H, t, J=9.5Hz), 7.19-7.35(2H, m), 9.82(1H, s).
5-({[1-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.74(4H, m), 2.41-2.55(2H, m), 2.69-2.79(2H, m), 2.83-2.95(2H, m), 3.03(2H, d, J=5.4Hz), 3.25-3.45(2H, m), 4.42-4.55(1H, m), 4.71(1H, brs), 6.30(1H, dd, J=9.2Hz, 4.1Hz), 6.89(1H, t, J=9.2Hz), 7.38-7.50(2H, m), 9.82(1H, s).
5-({[1-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.72(3H, m), 2.25-2.30(1H, m), 2.40-2.55(2H, m), 2.69-2.78(2H, m), 2.79-2.88(2H, m), 2.97-3.08(2H, m), 3.25-3.40(2H, m), 4.41-4.52(1H, m), 4.66(1H, s), 6.30(1H, dd, J=9.2Hz, 4.1Hz), 6.82-6.95(1H, m), 7.20-7.40(2H, m), 9.82(1H, s).
8-フルオロ-5-({[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.57(1H, brs), 1.76-1.82(2H, m), 1.83-1.91(2H, m), 2.68(2H, t, J=8.0Hz), 2.82(2H, t, J=7.9Hz), 3.00-3.06(2H, m), 3.15(2H, s), 3.33-3.41(2H, m), 3.78(1H, brs), 6.34(1H, dd, J=9.1Hz, 4.3Hz), 6.59-6.67(2H, m), 6.89(1H, t, J=9.4Hz), 7.51(1H, brs).
5-({[1-(2-クロロ-4-プロピルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.87(3H, t, J=7.4Hz), 1.55(2H, q, J=7.4Hz), 1.64-1.78(4H, m), 2.41-2.57(2H, m), 2.70-2.79(2H, m), 2.90-3.09(6H, m), 3.30-3.38(2H, m), 4.42-4.52(1H, m), 4.65(1H, s), 6.30(1H, dd, J=9.2Hz, 4.4Hz), 6.81-6.97(1H, m), 7.04-7.28(3H, m), 9.82(1H, s).
5-({[1-(2-クロロ-4-エチルフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.14(3H, t, J=7.5Hz), 1.65-1.78(4H, m), 2.40-2.60(2H, m), 2.69-2.79(2H, m), 2.90-3.09(6H, m), 3.30-3.38(2H, m), 4.42-4.55(1H, m), 4.65(1H, s), 6.30(1H, dd, J=9.0Hz, 4.2Hz), 6.59(1H, t, J=9.0Hz), 7.05-7.28(3H, m), 9.83(1H, s).
5-[({1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アミノ]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.75(4H, brs), 2.43-2.50(2H, m), 2.75 (2H, t, J=7.8Hz), 2.90-3.10(6H, m), 4.49-4.55(1H, m), 4.70(1H, s), 6.31(1H, dd, J=8.7Hz, 4.2Hz), 6.85-6.93(1H, m), 7.26-7.35(2H, m), 7.51(1H, s), 9.82(1H, s).
8-フルオロ-5-[({1-[2-フルオロ-4-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アミノ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.21(6H, d, J=6Hz), 1.65-1.75(4H, brs), 2.43-2.50(2H, m), 2.73(2H, t, J=7.8Hz), 2.90-2.96(4H, m), 3.01(1H, d, J=5.4Hz), 4.46-4.53(2H, m), 4.65(1H, s), 4.69(1H, s), 6.27(1H, dd, J=9.3Hz, 4.2Hz), 6.66(1H, dd, J=11.1Hz,2.7Hz), 6.75 (1H, dd, J=14.1Hz, 2.7Hz), 6.88 (1H, d, J=9.0Hz), 6.98 (1H, d, J=9.0Hz), 9.84(1H, s).
5-({[1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.28(3H, t, J=6.9Hz), 1.65-1.75(4H, brs), 2.43-2.50(2H, m), 2.73(2H, t, J=7.8Hz), 2.90-2.96(4H, m), 3.11(1H, d, J=5.4Hz), 3.95(2H, t, J=6.9Hz), 4.47-4.50(1H, m), 4.69(1H, s), 6.27(1H, dd, J=9.3Hz, 4.2Hz), 6.66(1H, dd, J=8.7Hz, 2.7Hz), 6.75(1H, dd, J=14.1Hz, 2.7Hz), 6.88(1H, d, J=9.0Hz), 7.00(1H,d, J=9.0Hz), 9.84(1H, s).
8-フルオロ-5-[({1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アミノ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
N-[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]アセトアミド(100mg)、6-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(110mg)及びリン酸三カリウム(31.0mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を100℃で16時間撹拌した後、5規定水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加えて90℃で3時間撹拌した(反応液1)。別途、N-[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]アセトアミド(100mg)、6-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(110mg)及びリン酸三カリウム(31.0mg)のN,N-ジメチルホルムアミド/2-プロパノール(1:1)(0.8mL)溶液を100℃で18時間撹拌した後、5規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えて90℃で2時間撹拌した(反応液2)。反応液1と2を合わせ、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をエタノール(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(370mg)の水(1.5mL)溶液を加えて、2時間加熱還流した。反応液に水を加えて析出物を濾取し、メタノールで再結晶し、8-フルオロ-5-[({1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アミノ]-1-(4-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンを得た。上記物質へアニソール(70mg)とトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、2時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残渣へ水を加え、希水酸化ナトリウム水溶液で中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、得られた固体をエタノールで再結晶した。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(120mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.06 (3H, t, J=7.1Hz), 1.61-1.72(4H, m), 2.41-2.56(2H, m), 2.68-2.80(2H, m), 2.90-3.16(6H, m), 4.36 (2H, t, J=5.1Hz), 4.42-4.53(1H, m), 4.68(1H, s), 6.29(1H, dd, J=9.4, 4.1Hz), 6.88(1H, t, J=9.4Hz), 7.08-7.21(2H, m),7.23-7.34(1H, m), 9.78(1H, s).
N-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)-N-{[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アセトアミド
N-[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]アセトアミド(2.0 g)、6-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(2.13g)及びリン酸三カリウム(0.62g)のN,N-ジメチルホルムアミド/2-プロパノール(1:1)(20mL)溶液を90℃で16時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム(0.351g)を加えて90℃で3日間撹拌した。溶媒を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、N-[8-フルオロ-1-(4-
メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]-N-{[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アセトアミド(0.22g)を得た。この化合物を用いて実施例6と同様の反応を行った後、メタノールで再結晶した。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(131mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.46-1.88(7H, m), 2.40-2.54(3H, m), 2.64-2.78(1H, m), 2.79-3.01(2H, m), 3.15-3.42(3H, m), 3.90(1H, d, J=14.1Hz), 4.14(1H, s), 6.80-7.15(4H, m), 9.59(1H, brs). DMSO at 90 deg.
8-クロロ-5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.80(4H, m), 2.44-2.54(2H, m), 2.70-2.79(2H, m), 2.95-3.15(6H, m), 4.58(1H, s), 4.70-4.74(1H, m), 6.42(1H, d, J=9.0Hz), 7.00-7.18(3H, m), 7.25(1H, dd, J=12.5Hz, 2.3Hz), 8.81(1H, brs).
8-クロロ-5-({[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.77(4H, m), 2.43-2.54(2H, m), 2.70-2.80(2H, m), 2.92-3.14(6H, m), 4.60(1H, brs), 4.71-4.74(1H, m), 6.43(1H, d, J=8.9Hz), 7.06(1H, d, J=8.9Hz), 7.20(1H, d, J=11.4Hz), 7.64(1H, d, J=7.8Hz), 8.82(1H, brs).
8-クロロ-5-({[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.58-1.76(4H, m), 2.44-2.55(2H, m), 2.70-2.79(2H, m), 2.89-3.00(2H, m), 3.02-3.11(2H, m), 3.23-3.39(2H, m), 4.63(1H, m), 4.73-4.78(1H, m), 6.42(1H, d, J=8.9Hz), 7.06(1H, d, J=8.9Hz), 7.19-7.28(2H, m), 8.95(1H, s).
8-クロロ-5-({[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.80(4H, m), 2.44-2.54(2H, m), 2.70-2.79(2H, m), 2.95-3.15(6H, m), 4.58(1H, s), 4.70-4.74(1H, m), 6.42(1H, d, J=9.0Hz), 7.00-7.18(3H, m), 7.25(1H, dd, J=12.5Hz, 2.3Hz), 8.81(1H, brs).
8-クロロ-5-({[1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.29(3H, t, J=6.9Hz), 1.61-1.79(4H, m), 2.45-2.53(2H, m), 2.70-2.78(2H, m), 2.89-2.99(4H, m), 3.07(2H, d, J=5.4Hz), 3.96(2H, q, J=6.9Hz), 4.59(1H, s), 4.73-4.77(1H, m), 6.41(1H, d, J=9.0Hz), 6.61-6.79(2H, m), 6.95-7.10(2H, m), 8.95(1H, brs).
8-クロロ-5-({[1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.78(4H, m), 2.44-2.53(2H, m), 2.69-2.78(2H, m), 2.93-3.22(6H, m), 4.70(1H, s), 4.75-4.82(1H, m), 6.41(1H, d, J=9.0Hz), 7.05-7.13(2H, m), 7.47(1H, dd, J=12.2Hz, 7.1Hz), 9.02(1H, s).
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.76(4H, m), 2.47(2H, t, J=7.6Hz), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 2.92(6H, m), 4.54-4.86(2H, m), 6.35(1H, dd, J=15.8Hz, 6.5Hz), 7.07(1H, t, J=9.1Hz), 7.16(1H, dd, J=8.7Hz, 2.2Hz), 7.30(1H, dd, J=12.4Hz, 2.5Hz), 10.05(1H,brs).
5-({[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.56-1.79(4H, m), 2.47(2H, t, J=7.6Hz), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 2.92-3.15(6H, m), 4.67(1H, s), 4.77(1H, t, J=5.3Hz), 6.35(1H, dd, J=13.9Hz, 6.5Hz), 7.02(1H, t, J=9.1Hz), 7.28(1H, dd, J=8.5Hz, 1.7Hz), 7.40(1H, dd, J=12.2Hz, 2.3Hz), 10.04(1H, s).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(エタノール/酢酸エチル) 融点194-195℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.52-1.63(2H, m), 1.89-1.96(2H, m), 1.96-2.08(1H, m), 2.60-2.67(2H, m), 2.82-2.90(2H, m), 3.01(2H, t, J=8.0Hz), 3.82-3.88(4H, m), 6.46(1H,dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.91(1H, t, J= 9.4Hz), 7.51(1H, brs), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
8-クロロ-5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点190-191℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.53-1.63(2H, m), 1.89-1.96(2H, m), 1.98-2.09(1H, m), 2.58-2.65(2H, m), 2.82-2.90(2H, m), 3.01(2H, t, J=8.0Hz), 3.82-3.90(4H, m), 6.52(1H,d, J=8.9Hz), 7.17(1H, d, J= 8.9Hz), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 7.73(1H, brs), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボン酸
実施例6と同様にして合成した。
(酢酸) 融点276-277℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.79(2H, m), 2.14-2.23(2H, m), 2.44(2H, t, J=7.6Hz), 2.80(2H, t, J=7.6Hz), 2.97-3.08(2H, m), 3.52-3.61(2H, m), 4.03(2H, s), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.5Hz), 8.03(1H, d, J=2.3Hz), 8.26(1H, d, J=2.3Hz), 10.3(1H, s), 12.72(1H, brs).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[4-アミノ-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.3g)のN-メチル-2-ピロリドン(NMP)(3mL)溶液に、ホルマリン水溶液(37%)(0.5mL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.342g)を加え、室温で1.25時間撹拌した。反応液に0.5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル: ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで再結晶した。析出物を濾取後、送風乾燥(60℃)して表記化合物(0.22g)を得た。
融点202-203℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.91(2H, m), 2.01-2.09(2H, m), 2.44(6H, s), 2.62-2.68(2H, m), 3.00(2H, t, J=7.7Hz), 3.33-3.45(4H, m), 3.95(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.51(1H, brs), 7.58(1H, d, J=2.3Hz), 8.11(1H,d, J=2.3Hz).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-メトキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点181-182℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.90(2H, m), 1.99-2.06(2H, m), 2.61-2.67(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.7Hz), 3.18-3.26(2H, m), 3.35(3H, s), 3.55-3.62(2H, m), 3.92(2H, s),6.47(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.51(1H, brs), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.4g)のジクロロメタン(8mL)懸濁液へ-70℃でビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 三フッ化物(0.335mL)を滴下し、0℃で3.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製した後、HPLCで精製した。得られた物質を酢酸エチルで再結晶した。析出物を濾取後、送風乾燥(60℃)して表記化合物(0.10g)を得た。
融点186-187℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.15(4H, m), 2.61-2.67(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.7Hz), 3.19-3.29(2H, m), 3.68-3.75(2H, m), 4.00(2H, d, J=18.1Hz), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz,3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.4Hz), 7.50(1H, brs), 7.61(1H, d, J=2.3Hz), 8.13(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.72(1H, t, J=5.6Hz), 1.78-1.84(4H, m), 2.61-2.67(2H, m), 2.99(2H, t, J=7.7Hz), 3.30-3.36(4H, m), 3.78(2H, d, J=5.7Hz), 3.96(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.50(1H, brs), 7.60(1H, d, J=2.4Hz), 8.13(1H, d, J=2.4Hz).
[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]カルバミン酸メチル
実施例6と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点183℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.02(2H, m), 2.23-2.32(2H, m), 2.61-2.67(2H, m), 2.99(2H, t, J=7.7Hz), 3.09-3.18(2H, m), 3.57-3.64(2H, m), 3.64(3H,s), 4.12(2H, s), 4.69(1H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, t, J=9.5Hz), 7.52(1H, brs), 7.61(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]メチルカルバミン酸メチル(0.2g)の酢酸(4mL)溶液へ濃塩酸(3mL)を加え、100℃で6時間撹拌した。溶媒留去後、残渣に水を加え、5規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで再結晶した。析出物を濾取後、送風乾燥(60℃)して表記化合物(29mg)を得た。
融点182-184℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.33-1.76(1H, broad signal), 1.76-1.89(4H, m), 2.37(3H, s), 2.62-2.68(2H, m), 3.01(2H, t, J=7.7Hz), 3.32-3.41(2H, m), 3.41-3.49(2H, m), 3.86(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.52(1H, brs), 7.59(1H, d, J=2.3Hz), 8.11(1H, d, J=2.3Hz).
N-[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]-N2,N2-ジメチルグリシンアミド
5-{[4-アミノ-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(300mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)溶液へ0℃でトリエチルアミン(0.32mL)、塩化ジメチルアミノアセチル塩酸塩(190mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、得られた物質をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(0.28g)を得た。
融点188.9-190.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93-2.012(2H, m), 2.31(6H, s), 2.39-2.47(2H, m), 2.58-2.64(2H, m), 2.88(2H, s), 2.95-3.00(2H, m), 3.05-3.13(2H, m), 3.63-3.70(2H, m), 4.21(2H, s), 6.47(1H, dd, J=9.0Hz, 3.5Hz), 6.87(1H, t J=9.5Hz), 7.36(1H, brs), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 8.13(1H, d, J=1.5Hz), 8.18(1H, brs).
N-[1-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]アセトアミド
5-フルオロ-2-(4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ベンゾニトリル(349mg)のアセトニトリル(40mL) /ジクロロメタン(20mL)溶液へ0℃で濃硫酸(2mL)を滴下した後、室温で30分間、50℃で4時間撹拌した。反応液に、氷冷下、3規定水酸化ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、酢酸エチルで再結晶し、析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(88mg)を得た。
融点214.0-215.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.02(3H, s), 2.02-2.10(2H, m), 2.40-2.46(2H, m), 2.97(2H, t, J=7.8Hz), 2.97(2H, t, J=7.8Hz), 3.00-3.07(2H, m), 3.30-3.36(2H, m), 4.22(2H, s), 5.16(1H, s), 6.48(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.89(1H, t, J=9.5Hz), 7.02(1H, dd, J=9.0Hz, 5.0Hz), 7.20-7.25(1H, m), 7.28(1H, dd, J=8.0Hz, 3.0Hz), 7.49(1H, brs).
N-[1-(3-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]アセトアミド
実施例409と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点237.8-238.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.93(2H, m), 1.99(3H, s), 2.38-2.47(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.5Hz), 2.96(2H, t, J=7.5Hz), 3.30-3.36(2H, m), 3.95-4.03(2H, m), 4.18(2H, s), 6.46(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.81(1H, s), 6.86(1H, t, J=9.8Hz), 7.58(1H, dd, J=7.3Hz, 3.0Hz), 8.25(1H, d, J=3.0Hz), 8.52(1H, brs).
5-{[4-(アミノオキシ)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
白色粉末 (酢酸エチル) 融点147-149℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.88(2H, m), 2.08-2.14(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.7Hz), 3.03(2H, t, J=7.7Hz), 3.12-3.20(2H, m), 3.55-3.62(2H, m), 3.99(2H, s), 4.99(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.52(1H, brs), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 8.12(1H, d, J=2.3Hz).
2-[4-(アミノオキシ)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-イル]-5-フルオロベンゾニトリル
実施例6と同様にして合成した。
(酢酸エチル/エタノール) 融点207-208℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.96(2H, m), 2.16-2.21(2H, m), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 3.00-3.11(4H, m), 3.24-3.32(2H, m), 4.00(2H, s), 4.99(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.03(1H, dd, J=9.1Hz, 4.6Hz), 7.19-7.25(1H, m), 7.28(1H, dd, J=7.8Hz, 3.1Hz), 7.53(1H, brs).
2-[4-(アミノオキシ)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-イル]-5-フルオロピリジン-3-カルボニトリル
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.77-1.86(2H, m), 2.11-2.18(2H, m), 2.61-2.67(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.30-3.38(2H, m), 3.94-4.01(2H, m), 3.98(2H, s), 5.01(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.91(1H, t, J=9.5Hz), 7.50-7.56(2H, m), 8.24(1H, d, J=3.1Hz).
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.72(1H, m), 1.91-2.05(2H, m), 2.63(2H, t, J=7.8Hz), 2.65(1H, d, J=4.2Hz), 2.80(1H, dd, J=11.8Hz, 9.1Hz), 2.93(1H, dt, J=11.8Hz, 2.8Hz), 2.94-3.05(2H, m), 3.77-3.83(1H, m), 3.88-3.98(2H, m), 4.07-4.16(2H, m), 6.52(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.3Hz), 7.59(1H, brs), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 8.12(1H, d, J=2.4Hz).
5-フルオロ-2-[(3S*,4S*)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.73(1H, m), 1.95-2.06(2H, m), 2.61(1H, d, J=2.7Hz), 2.63(2H, t, J=7.7Hz), 2.91(1H, dd, J=12.7Hz, 9.9Hz), 2.93-3.03(2H, m), 3.07(1H, dt, J=12.7Hz, 2.7Hz), 3.85-3.93(1H, m), 4.07-4.16(2H, m), 4.16-4.22(1H, m), 4.28-4.34(1H, m), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.92(1H, t, J=9.4Hz), 7.55(1H, dd, J=7.3Hz, 3.0Hz), 7.58(1H, brs), 8.25(1H, d, J=3.1Hz).
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
4-ニトロ安息香酸 (3R*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-3-イル(1.0g)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)溶液へ2規定水酸化リチウム水溶液(20mL)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄して表記化合物(0.35g)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.70(2H, m), 2.06-2.14(1H, m), 2.63(2H, t, J=7.7Hz), 2.94-3.04(2H, m), 3.05-3.17(2H, m), 3.82-3.89(2H, m), 4.00(1H, dt, J=13.7Hz, 2.5Hz), 4.07-4.14(2H, m), 4.37(1H, d, J=7.4Hz), 6.51(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.90(1H, t, J=9.5Hz), 7.56(1H, brs), 7.65(1H, d, J=2.3Hz), 8.10(1H, d, J=2.3Hz).
1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-4-カルボニトリル
実施例33と同様にして合成した。
(酢酸エチル) 融点218℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.95(2H, m), 2.16-2.24(2H, m), 2.63-2.69(2H, m), 3.07(2H, t, J=7.7Hz), 3.19-3.30(2H, m), 3.83-3.92(2H, m), 4.01(2H, s), 6.44(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.54(1H, brs), 7.63(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.42g)、4-メチルベンゼンスルホン酸 [(3R*,4R*)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル(1.0g)及び炭酸セシウム(0.756g)のN-メチル-2-ピロリドン(NMP)(10mL)溶液を100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄した後、2-プロパノールで再結晶した。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(0.34g)を得た。
(2−プロパノール)融点222−224℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.57-1.76(2H, m), 1.91-1.98(1H, m), 2.38-2.52(3H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.87(2H, d, J=7.2Hz), 3.19-3.27(1H, m), 3.35-3.43(1H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.97-4.06(1H, m), 4.13-4.19(1H, m), 5.07(1H, d, J=5.5Hz), 6.61(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.2Hz), 7.16(1H, d, J=8.7Hz), 7.36(1H, dd, J=8.7Hz, 2.5Hz), 7.54(1H, d, J=2.5Hz), 10.01(1H, brs).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.12g)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)溶液へ1Mフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(TBAF)テトラヒドロフラン(THF)溶液(0.268mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、析出物を濾取した。得られた固体を2-プロパノールで再結晶し、析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(83mg)を得た。
融点177.3-182.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.57-1.76(2H, m), 1.88-1.97(1H, m), 2.40-2.51(3H, m), 2.61-2.70(1H, m), 2.86(2H, d, J=7.2Hz), 3.28-3.33(1H, m), 3.41-3.48(1H, m), 3.54-3.64(1H, m), 3.97-4.05(1H, m), 4.10-4.16(1H, m), 5.07(1H, d, J=5.5Hz), 6.60(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.3Hz), 7.05(1H, t, J=9.3Hz), 7.17(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 7.32(1H, dd, J=12.3Hz, 2.4Hz), 10.00(1H, brs).
5-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69(4H, t, J=5.4Hz), 2.46(2H, t, J=7.6Hz), 2.88(2H, t, J=7.6Hz), 2.96(4H, t, J=5.4Hz), 3.50(2H, d, J=5.3Hz), 3.87(2H, s), 4.68(1H, t, J=5.4Hz), 6.64(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.19(1H, d, J=8.7Hz), 7.35(1H, dd, J=8.6Hz, 2.5Hz), 7.52(1H, d, J=2.5Hz), 10.00(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
(2−プロパノール) 融点168.9-172.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.56-1.77(2H, m), 1.88-1.97(1H, m), 2.41-2.49(3H, m), 2.64-2.73(1H, m), 2.86(2H, d, J=7.3Hz), 3.33-3.39(1H, m), 3.47-3.63(2H, m), 3.97-4.04(1H, m), 4.09-4.15(1H, m), 5.10(1H, d, J=5.5Hz), 6.60(1H, dd, J=9.2Hz, 4.0Hz), 7.02(1H, t, J=9.6Hz), 7.09(1H, dd, J=11.3Hz, 7.8Hz), 7.50(1H, dd, J=12.1Hz, 7.1Hz), 10.00(1H, brs).
5-{[(3R*,4R*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.62(2H, m), 1.83-1.93(1H, m), 2.29(3H, s), 2.45(2H, t, J=7.6Hz), 2.55-2.61(1H, m), 2.86-3.03(2H, m), 3.20-3.35(2H, m), 3.52-3.54(2H, m), 3.89(1H, d, J=9.4Hz), 4.04(1H, d, J=9.4Hz), 4.80(1H, brs), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.99(1H, t, J=9.6Hz), 8.03(1H, d, J=2.3Hz), 8.27(1H, d, J=2.3Hz), 9.99(1H, brs).
5-{[(3S*,4R*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
(エタノール) 融点186-187℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.70(1H, m), 2.19-2.27(1H, m), 2.39(1H, s), 2.66(2H, t, J=7.7Hz), 2.96-3.07(2H, m), 3.31(3H, s), 3.33-3.40(2H, m), 3.46(1H, dd, J=13.7Hz, 2.0Hz), 3.62-3.68(1H, m), 3.88(1H, d, J=9.1Hz), 3.96(1H, dd, J=13.8Hz, 3.0Hz), 4.15(1H, d, J=9.1Hz), 6.52(1H, dd, J=9.2Hz, 4.0Hz), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.56(1H, brs), 7.58(1H, d,J=2.3Hz), 8.11(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
(2−プロパノール) 融点162.8-164.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.88(1H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.45-2.49(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.7Hz), 2.92-3.07(3H, m), 3.16-3.25(1H, m), 3.43(3H, s), 3.63-3.73(2H,m), 3.78(1H, d, J=8.8Hz), 3.93-4.00(1H, m), 4.03(1H, d, J=8.8Hz), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.3Hz), 7.53(1H, brs), 7.62(1H, d, J=2.3Hz), 8.13(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
(エタノール/酢酸) 融点222-223℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.13(3H, d, J=7.1Hz), 1.69-1.77(1H, m), 2.05-2.15(2H, m), 2.22(1H, brs), 2.66(2H, t, J=7.7Hz), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.32-3.42(2H, m), 3.42-3.56(2H, m), 3.88-3.98(2H, m), 6.50(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.4Hz), 7.59(1H, d, J=2.4Hz), 7.62(1H, brs), 8.12(1H, d, J=2.4Hz).
5-{[(3R*,4R*)-3-アミノ-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例33と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.72-1.75(1H, m), 2.04-2.10(1H, m), 2.35(1H, s), 2.65(2H, t, J=7.7Hz), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.09(1H, brs), 3.28-3.33(1H, m), 3.49-3.55(3H, m), 3.97(1H, d, J=9.1Hz), 4.23(1H, d, J=9.1Hz), 6.55(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.5Hz), 7.56(1H, brs), 7.62(1H, d, J=2.3Hz), 8.14(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.69(1H, m), 1.98-2.08(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.6Hz), 2.85-3.03(2H, m), 3.12-3.21(1H, m), 3.35-3.52(1H, m), 3.63-3.71(1H, m), 3.82-3.87(1H, m), 3.88-4.00(2H, m), 4.69(1H, d, J=46.0Hz), 5.37(1H, brs), 6.61(1H, dd,J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.00(1H, t, J=9.5Hz), 8.02(1H, d, J=2.3Hz), 8.26(1H, d, J=2.3Hz), 10.01(1H, brs).
(3R*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-カルボニトリル
実施例6と同様にして合成した。
(エタノール/水) 融点206-207℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.88(1H, m), 2.20-2.28(1H, m), 2.61-2.64(1H, m), 2.64-2.69(2H, m), 2.97-3.08(2H, m), 3.11-3.15(1H, m), 3.26-3.34(1H, m), 3.54(1H, dd, J=13.0Hz, 2.8Hz), 3.66-3.73(1H, m), 3.92-3.99(1H, m), 4.04(1H, d, J=9.4Hz), 4.24(1H, d, J=9.4Hz), 6.55(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.96(1H, t, J=9.4Hz), 7.63-7.69(2H, m), 8.15(1H, d, J=2.3Hz).
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
(1S*,6S*)-6-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-1-メチル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチル(493mg)のアニソール(0.05mL)溶液 に、トリフルオロ酢酸 (5mL)を加え、65℃で3時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に2,3,5-トリクロロピリジン(1095mg)、炭酸カリウム(553mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加えて100℃で9時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチル抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(105mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.17(3H, s), 1.69-1.78(1H, m), 2.11-2.21(1H, m), 2.42-2.49(2H, m), 2.84-3.04(2H, m), 3.14-3.23(1H, m), 3.24-3.31(1H, m), 3.35-3.43(1H, m), 3.60-3.70(1H, m), 3.96(1H, d, J=9.6Hz), 4.06(1H, d, J=9.6Hz), 4.48(1H, brs), 4.82(1H, brs), 6.57(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.00(1H, t, J=9.5Hz), 7.94(1H, d, J=2.3Hz), 8.20(1H, d, J=2.3Hz), 9.99(1H, brs).
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
(2−プロパノール) 融点182.6-187.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.25(3H, s), 1.85-1.93(1H, m), 1.98-2.07(1H, m), 2.42-2.49(2H, m), 2.79-2.91(1H, m), 2.92-3.02(1H, m), 3.14-3.33(3H, m), 3.42-3.49(1H, m), 3.88(1H, d, J=9.6Hz), 4.04(1H, d, J=9.6Hz), 4.52(1H, brs), 4.58(1H, brs), 6.62(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.5Hz), 8.01(1H, d, J=2.3Hz), 8.25(1H, d, J=2.3Hz), 10.01(1H, brs).
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-3-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47(3H, s), 1.91-2.08(2H, m), 2.62-2.69(2H, m), 2.91-3.09(6H, m), 3.10-3.17(2H, m), 3.94(1H, d, J=9.3Hz), 4.22(1H, d, J=9.3Hz), 6.54(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.85-7.00(2H, m), 7.02-7.09(2H, m), 7.56(1H, brs).
5-{[(3S*,4R*)-3-アミノ-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
カルバミン酸 O-ベンジル(337mg)の1-プロパノール(4mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3.05mL)及び次亜塩素酸 tert-ブチル(0.480mL)を加え、室温で5分間撹拌した後、ビス(ジヒドロキニジニル)フタラジン((DHQD)2PHAL)(38.9mg)の1-プロパノール(3.5mL)溶液、4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸 tert-ブチル(497mg)の1-プロパノール(6.5mL)溶液及びオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(14.74mg)を加え、室温で3日間撹拌した。氷冷下、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、10分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル;ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、(3R,4S)-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-({[8-フルオロ-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルを得た。得られた上記物質をエタノール (6mL)に溶解させ、10% パラジウム-炭素(含水)(30mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。不溶物をセライトで濾別した後、溶媒を留去し、残渣へアニソール (0.020mL)とトリフルオロ酢酸(4mL)を加えて60℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮した後、2-ブロモ-3,5-ジクロロピリジン(48.8mg)、炭酸カリウム(82mg)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP) (4mL)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール)で精製した後、酢酸エチル-2-プロパノールで洗浄し、不溶物を濾取して光学活性化合物1(27mg, 19%ee)を得た。また、ビス(ジヒドロキニジニル)フタラジン((DHQD)2PHAL)に代えてビス(ジヒドロキニニル)フタラジン((DHQ)2PHAL)を用い、上記と同様の反応を行い、逆の光学活性化合物2(38mg、34%ee)を得た。上記光学活性化合物1(11mg)と光学活性化合物2(6mg)を酢酸エチル/エタノール/ジクロロメタン溶媒に溶解した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと2-プロパノールで洗浄した。不溶物を濾取後、減圧乾燥して表記化合物(6mg, < 1%ee)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.13(1H, d, J=6.2Hz), 1.87-1.90(1H, m), 1.96-2.01(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.7Hz), 2.95-3.07(3H, m), 3.23-3.28(1H, m), 3.37(1H, dd, J=9.8Hz, 4.4Hz) 3.43-3.69(3H, m), 3.92(2H, s), 6.50(1H, dd, J=9.0Hz, 3.4Hz), 6.92(1H, t, J=9.5Hz), 7.54(1H, brs), 7.61(1H, s), 8.12(1H, s).
酢酸 (3S*,4S*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(100 mg)のピリジン(1mL)溶液へ無水酢酸(0.032mL)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2.78mg)を加え、室温で10日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチルで再結晶した。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(74mg)を得た。
(酢酸エチル) 融点182−185℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.82(1H, d, J=14.0Hz), 1.98-2.05(4H, m), 2.45(2H, t, J=7.9Hz), 2.81-2.88(2H, m), 3.01-3.27(4H, m), 3.77(1H, d, J=9.2Hz), 3.88(1H, d, J=9.2Hz), 5.01(1H, dd, J=10.4Hz, 4.6Hz), 5.15(1H, s), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz),7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.13-7.20(2H, m), 7.34(1H, dd, J=12.4Hz, 2.3Hz), 10.03(1H, s).
酢酸 (3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル
実施例433と同様にして合成した。
(酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル) 融点163−165℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.79(1H, d, J=13.6Hz), 1.95-2.02(4H, m), 2.46(2H, t, J=7.4Hz), 2.86-3.08(4H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.76(1H, d, J=9.2Hz), 3.87(1H, d, J=9.2Hz), 4.95(1H, dd, J=10.2Hz, 4.8Hz), 5.14(1H, s), 6.56(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz),
7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.27-7.33(2H, m), 10.03(1H, s).
ピラジン-2-カルボン酸(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン (100 mg)、2-ピラジンカルボン酸(97.8mg)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2.67mg)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(151.2mg) のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて析出物を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた物質を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して表記化合物(53mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.88(1H, d, J=13.6Hz), 2.02-2.09(1H, m), 2.43(2H, t, J=7.6Hz), 2.87(2H, t, J=7.6Hz), 3.03(1H, d, J=11.5Hz), 3.26-3.30(1H, m), 3.41-3.54(2H, m), 3.92(1H, d, J=9.5Hz), 4.00(1H, d, J=9.5Hz), 5.28(1H, dd, J=10.1Hz, 4.8Hz), 5.38(1H, s), 6.55(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 6.93(1H, t, J=9.7Hz), 7.28-7.35(2H, m), 8.82(1H, dd, J=2.4Hz, 1.4Hz), 8.88(1H, d, J=2.4Hz), 9.42(1H, d, J=1.4Hz),9.99(1H, s).
5-{[(4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-オキソピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
ジメチルスルホキシド(0.078mL)のジクロロメタン(3mL)溶液へ-80℃で塩化オキサリル(0.057mL)を加え、同温で10分間撹拌した後、5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(100mg)のジクロロメタン/ジメチルスルホキシド(1mL/0.33mL)溶液を加え、同温で20分間撹拌した後、トリエチルアミン (0.183mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで再結晶した。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物 (21mg) を得た。
融点127-130℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.96-2.06(1H, m), 2.20-2.26(1H, m), 2.43(2H, t, J=7.7Hz), 2.76-2.85(2H, m), 3.28-3.38(2H, m), 3.51-3.55(1H, m), 3.67(1H, d, J=14.7Hz), 3.99(1H, d, J=14.7Hz), 4.05(1H, d, J=9.6Hz), 4.17(1H, d, J=9.6Hz), 6.63(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 7.26-7.38(2H, m), 10.03(1H, s).
酢酸 (3R,4R)-1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル
実施例433と同様にして合成した。
白色粉末
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.96(1H, m), 2.06-2.10(1H, m), 2.08(3H, s), 2.34-2.36(1H, m), 2.61-2.65(2H, m), 2.91-3.03(2H, m), 3.28(1H, dd, J=12.3Hz, 10.5Hz), 3.35(1H, dt, J=12.5Hz, 2.8Hz), 3.80(1H, d, J=9.1Hz), 3.83-3.89(1H, m), 3.87(1H, d, J=9.1Hz), 3.98-4.04(1H, m), 5.22(1H, dd, J=10.4Hz, 4.9Hz), 6.44(1H, dd, J=9.1Hz,3.9Hz), 6.90(1H, t, J=9.5Hz), 7.29(1H, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 7.54(1H, brs), 7.98(1H, d, J=2.1Hz).
5-{1-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
8-フルオロ-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(110mg)、4-メチルベンゼンスルホン酸 1-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エチル(284mg)及び炭酸カリウム(126mg)のアセトニトリル(2mL)懸濁液を70℃で1時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルを加えて析出物を濾別した後、濾液を濃縮し、残渣へリン酸三カリウム(25.8mg)、N,N-ジメチルホルムアミド/2-プロパノール(1:1) (4mL)を加え、70℃で7日間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化させた。析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(38mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.18(3H, d, J=6.0Hz), 1.48(1H, d, J=13.6Hz), 1.70-1.80(3H, m), 2.44(2H, t, J=7.5Hz), 2.79-2.99(4H, m), 3.28-3.39(2H, m), 4.14(1H, q, J=6.0Hz), 4.52(1H, s), 6.62(1H, dd, J=9.2Hz, 3.9Hz), 7.00(1H, t, J=9.7Hz), 7.23-7.28(2H, m), 9.99(1H, s).
5-{[(3S*,4R*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点223-224℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.66(1H, m), 1.87-1.97(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.8Hz), 2.85-3.04(3H, m), 3.25-3.45(2H, m), 3.50-3.65(1H, m), 3.84(1H, dd, J=9.8Hz, 2.8Hz), 3.97(1H, dd, J=9.8Hz, 1.9Hz), 4.62(1H, d, J=46.6Hz), 5.34(1H, d, J=1.0Hz),6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.25-7.32(2H, m), 10.03(1H,s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点222-223℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.81(1H, m), 1.89-1.98(1H, m), 2.45-2.52(2H, m), 2.84-2.97(3H, m), 3.20-3.28(1H, m), 3.28-3.38(1H, m), 3.44-3.52(1H, m), 3.81(1H, d, J=9.1Hz), 4.04(1H, d, J=9.1Hz), 4.73(1H, ddd, J=47.4Hz, 10.1Hz, 5.1Hz), 5.30(1H, s), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 7.28-7.35(2H, m), 10.04(1H, s).
5-{[(3S*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点190-191℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.71(1H, m), 1.90-1.99(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.8Hz), 2.86-3.03(2H, m), 3.05-3.14(1H, m), 3.16-3.23(2H, m), 3.51(1H, t, J=13.1Hz), 3.86(1H, dd, J=9.8Hz, 2.8Hz), 3.97(1H, dd, J=9.8Hz, 1.8Hz), 4.68(1H, d, J=46.1Hz), 5.36(1H, d, J=1.3Hz), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.10(1H, t, J=9.1Hz), 7.17(1H, dd, J=8.8Hz, 2.0Hz), 7.32(1H, dd, J=12.5Hz, 2.4Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点194-195℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.86(1H, m), 1.92-2.02(1H, m), 2.47(2H, t, J=7.9Hz), 2.89(2H, t, J=7.4Hz), 2.96-3.04(1H, m), 3.09-3.21(2H, m), 3.35-3.43(1H, m), 3.82(1H, d, J=9.1Hz), 4.04(1H, d, J=9.1Hz), 4.81(1H, ddd, J=47.1Hz, 10.3Hz, 5.0Hz), 5.31(1H, s), 6.60(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 7.11-7.22(2H,m), 7.35(1H, dd, J=12.4Hz, 2.3Hz), 10.04(1H, s).
5-{[(3S*,4R*)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点204-205℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.71(1H, m), 1.93-2.02(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.8Hz), 2.86-3.09(4H, m), 3.16-3.39(2H, m), 3.88(1H, dd, J=9.8Hz, 2.8Hz), 3.99(1H, dd,J=9.8Hz, 1.9Hz), 4.68(1H, d, J=46.4Hz), 5.32(1H, d, J=1.2Hz), 6.62(1H, dd, J=9.2Hz, 3.8Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.15-7.21(1H, m), 7.26(1H, dd, J=9.1Hz, 5.6Hz), 7.40(1H, dd, J=8.6Hz, 3.0Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点218-220℃
1HNMR (DMSO-d6) δppm: 1.79-1.87(1H, m), 1.93-2.02(1H, m), 2.44-2.51(2H, m), 2.85-2.96(2H, m), 2.96-3.02(2H, m), 3.11-3.19(1H, m), 3.23-3.31(1H, m), 3.84(1H, d,J=9.1Hz), 4.06(1H, d, J=9.1Hz), 4.81(1H, ddd, J=47.3Hz, 10.2Hz, 5.0Hz), 5.29(1H, s), 6.62(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 7.15-7.21(1H, m), 7.30(1H, dd, J=9.0Hz, 5.6Hz), 7.42(1H, dd, J=8.6Hz, 3.0Hz), 10.05(1H, s).
5-{[(3R*,5R*)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4,5-トリヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸エチル/メタノール) 融点221.5-222.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.43(1H, d, J=9.0Hz), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.79(1H, brs),2.92-3.08(4H, m), 3.18-3.21(1H, m), 3.26-3.30(1H, m), 3.73(1H, d, J = 12.5Hz), 3.92-3.94(1H, m), 4.00-4.05(1H, m), 4.32-4.36(2H, m), 6.60(1H, dd, J=9.0Hz, 4.0Hz), 6.93-6.96(3H, m), 7.53(1H, brs).
5-{[(3R,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(エタノール) 融点224-225℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.66(1H, m), 1.87-1.97(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.8Hz), 2.85-3.04(3H, m), 3.25-3.45(2H, m), 3.50-3.65(1H, m), 3.84(1H, dd, J=9.8Hz, 2.8Hz), 3.97(1H, dd, J=9.8Hz, 1.9Hz), 4.62(1H, d, J=46.6Hz), 5.34(1H, s), 6.61(1H,dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.25-7.32(2H, m), 10.03(1H, s).
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(エタノール) 融点224-225℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.66(1H, m), 1.87-1.97(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.8Hz), 2.85-3.04(3H, m), 3.25-3.45(2H, m), 3.50-3.65(1H, m), 3.84(1H, dd, J=9.8Hz, 2.8Hz), 3.97(1H, dd, J=9.8Hz, 1.9Hz), 4.62(1H, d, J=46.6Hz), 5.34(1H, s), 6.61(1H,dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.25-7.32(2H, m), 10.03(1H, s).
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点207-209℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.81(1H, m), 1.89-1.98(1H, m), 2.45-2.52(2H, m), 2.84-2.97(3H, m), 3.20-3.28(1H, m), 3.28-3.38(1H, m), 3.44-3.52(1H, m), 3.81(1H, d, J=9.1Hz), 4.04(1H, d, J=9.1Hz), 4.73(1H, ddd, J=47.4Hz, 10.1Hz, 5.1Hz), 5.30(1H, s), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 7.28-7.35(2H, m), 10.05(1H, s).
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点209-210℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.81(1H, m), 1.89-1.98(1H, m), 2.45-2.52(2H, m), 2.84-2.97(3H, m), 3.20-3.28(1H, m), 3.28-3.38(1H, m), 3.44-3.52(1H, m), 3.81(1H, d, J=9.1Hz), 4.04(1H, d, J=9.1Hz), 4.73(1H, ddd, J=47.4Hz, 10.1Hz, 5.1Hz), 5.29(1H, s), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.03(1H, t, J=9.7Hz), 7.28-7.35(2H, m), 10.05(1H, s).
炭酸エチル (3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(200mg)のジクロロメタン(4mL)懸濁液へピリジン(0.053mL) を加えた後、0 ℃でクロロギ酸エチル(0.063mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して表記化合物(122mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.84-1.90(1H, m), 2.05-2.13(1H, m), 2.40(1H, d, J=2.0Hz), 2.63-2.68(2H, m), 3.00-3.06(3H, m), 3.30-3.36(1H, m), 3.43-3.53(2H, m), 3.87-3.94(2H, m), 4.07-4.21(2H, m), 5.04(1H, dd, J=10.2Hz, 5.2Hz),6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.86-6.95(3H, m), 7.56(1H, brs).
4-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル]オキシ}-4-オキソブタン酸
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(300mg)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(16.1mg)及び無水コハク酸(99mg)のN-メチル-2-ピロリドン(NMP)(2mL)溶液を100℃で2時間撹拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え、析出物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した後、酢酸エチル/ジエチルエーテルで洗浄して表記化合物(203mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.84(1H, m), 1.93-2.01(1H, m), 2.43-2.50(5H, m), 2.82-2.95(3H, m), 3.01-3.07(1H, m), 3.30-3.42(3H, m), 3.75-3.89(2H, m), 4.93-4.98(1H, m), 5.11(1H, brs), 6.56(1H, dd, J=9.2Hz, 3.6Hz), 7.00(1H, t, J=9.6Hz), 7.26-7.33(2H, m), 10.03(1H, brs), 12.30(1H, brs).
エチルカルバミン酸 (3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(200mg)、 ジメチルアミノピリジン(10.7mg)及びイソシアン酸エチル(0.052mL)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液を3日間加熱還流した。3日後、反応液を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた物質を酢酸エチル/ジエチルエーテルで再結晶し、析出物を濾取後、乾燥して表記化合物(177mg)を得た。
融点167−169℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.10(3H, t, J=7.3Hz), 1.91-1.97(1H, m), 2.02-2.10(1H, m), 2.37(1H, brs), 2.61-2.68(2H, m), 2.96-3.09(3H, m), 3.14-3.24(2H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.39-3.47(2H, m), 3.84-3.96(2H, m),4.72-4.78(1H, m), 5.03-5.09(1H, m), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.85-6.94(3H, m), 7.64(1H, brs).
炭酸エチル (3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル
実施例450と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ジエチルエーテル) 融点171−172℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.26(3H, t, J=7.2Hz), 1.89-1.95(1H, m), 2.08-2.16(1H, m), 2.54(1H, d, J=2.0Hz), 2.59-2.69(2H, m), 2.94-3.07(2H, m), 3.10-3.18(2H, m), 3.23-3.29(1H, m), 3.47-3.53(1H, m), 3.88-3.94(2H, m), 4.09-4.22(2H, m), 5.12(1H, dd,J=10.4Hz, 5.0Hz), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.88-6.96(2H, m), 7.03-7.09(2H,m), 7.84(1H, brs).
酢酸 (3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル
実施例433と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.98(1H, m), 2.09(3H, s), 2.09-2.16(1H, m), 2.32-2.34(1H, m), 2.64(2H, d, J=7.6Hz), 2.95-3.07(2H, m), 3.09(1H, t, J=10.6Hz), 3.15(1H,dd, J=12.1Hz, 2.6Hz), 3.24-3.30(1H, m), 3.38-3.43(1H, m), 3.82(1H, d, J=9.0Hz),3.89(1H, d, J=9.0Hz), 5.28(1H, dd, J=10.3Hz, 5.0Hz), 6.45(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.88-6.95(2H, m), 7.03-7.08(2H, m), 7.61(1H, brs).
二酢酸 (3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-3,4-ジイル
実施例433と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δppm: 2.03(3H, s), 2.14-2.22(1H, m), 2,17(3H, s), 2.61-2.68(2H, m), 2.75-2.81(1H, m), 2.86-2.93(1H, m), 2.93-3.04(2H, m), 3.16(1H, t, J=10.5Hz), 3.29-3.36(1H, m), 3.37-3.43(1H, m), 4.15(1H, d, J=9.0Hz), 4.68(1H, d, J=9.0Hz), 5.43(1H, dd, J=10.1Hz, 4.6Hz), 6.45(1H, dd, J=9.2Hz, 3.9Hz), 6.87-6.95(2H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.63(1H, brs).
エチルカルバミン酸 (3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル
実施例452と同様にして合成した。
(酢酸エチル/ジエチルエーテル) 融点156−157℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.11(3H, t, J=7.3Hz), 1.98-2.01(1H, m), 2.04-2.13(1H, m), 2.46(1H, brs), 2.58-2.68(2H, m), 2.94-3.06(2H, m), 3.07-3.30(5H, m), 3.41-3.47(1H, m), 3.86(1H, d, J=9.0Hz), 3.93(1H, d, J=9.0Hz), 4.77-4.84(1H, m), 5.11-5.17(1H, m), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.88-6.96(2H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.84(1H, brs).
ホスホン酸水素 (3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル
亜リン酸ジフェニル(1.309mL)のピリジン(6mL)溶液に、0℃で5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.0g) を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、抽出した。水層を1日静置し、析出した結晶を濾取した後、乾燥して表記化合物(0.85g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.76-1.83(1H, m), 1.96-2.05(1H, m), 2.46(2H, t, J=7.9Hz), 2.89(2H, t, J=7.9Hz), 3.00-3.07(1H, m), 3.11-3.18(2H, m), 3.34-3.40(1H, m), 3.70-3.85(2H, m), 3.96(1H, d, J=9.0Hz), 4.48-4.56(1H, m), 5.99(0.5H, s), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.03(1H, t, J=9.5Hz), 7.14(1H, t, J=9.1Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8Hz, 2.3Hz), 7.33(0.5H, s), 7.35(1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 10.04(1H, brs).
4-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル]オキシ}-4-オキソブタン酸
実施例451と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.81-1.88(1H, m), 1.95-2.04(1H, m), 2.41-2.52(6H, m), 2.80-2.92(2H, m), 2,98-3.11(2H, m), 3.14-3.20(1H, m), 3.21-3.27(1H, m), 3.79(1H, d, J=9.2Hz), 3.87(1H, d, J=9.2Hz), 5.02(1H, dd, J=10.4Hz, 4.6Hz), 5.14(1H, brs), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.5Hz), 7.00(1H, t, J=9.9Hz), 7.12(1H, t, J=9.2Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7Hz, 2.2Hz), 7.34(1H, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 10.02(1H, brs), 12.20(1H,brs).
二酢酸 (3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-3,4-ジイル
実施例433と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.02(3H, s), 2.12-2.19(1H, m), 2,18(3H, s), 2.62-2.67(2H, m), 2.70-2.76(1H, m), 2.93-3.05(2H, m), 3.06-3.12(1H, m), 3.15-3.29(2H, m), 3.44-3.51(1H, m), 4.17(1H, d, J=9.0Hz), 4.68(1H, d, J=9.0Hz), 5.35(1H, dd, J=9.7Hz,4.6Hz), 6.45(1H, dd, J=9.2Hz, 3.9Hz), 6.85-6.95(3H, m), 7.63(1H, brs).
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}スルファニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
(酢酸/水) 融点171-172℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.88(4H, m), 2.04(1H, s), 2.64-2.71(2H, m), 2.99-3.08(2H, m), 3.06(2H, s), 3.14-3.23(4H, m), 6.87-6.92(1H, m), 6.97(1H, t, J=9.3Hz), 7.01-7.07(2H, m), 7.15(1H, dd, J=8.8Hz, 5.1Hz), 7.62(1H, brs).
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}スルフィニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}スルファニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.22g)及びm-クロロ過安息香酸(75%)(0.144g)のクロロホルム(10mL)懸濁液を、室温で7.5時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール)で精製した後、エタノールで再結晶した。析出物を濾取、乾燥して表記化合物(86mg)を得た。
融点241℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.74(1H, m), 1.77-1.85(1H, m), 1.85-2.00(2H, m), 2.47-2.61(2H, m), 2.82-3.13(8H, m), 5.15(1H, s), 7.08(1H, t, J=9.1Hz), 7.16(1H, dd, J=8.6Hz, 1.9Hz), 7.30(1H, dd, J=12.4Hz, 2.5Hz), 7.38(1H, t, J=9.5Hz), 7.45(1H,dd, J=8.8Hz, 5.0Hz), 10.34(1H, s).
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}スルホニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-オキシドピペリジン-4-イル]メチル}スルホニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.1g)のメタノール(3mL)懸濁液へ二硫化炭素(3mL)を加え、3時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残渣へメタノール/クロロホルム(1:1)(4mL)と二硫化炭素(8mL)を加え、6時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製した後、酢酸エチル/エタノールで再結晶した。析出物を濾取後、送風乾燥(60℃)して表記化合物(54 mg)を得た。
融点236-238℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93-2.02(2H, m), 2.04-2.11(2H, m), 2.69-2.76(2H, m), 3.08-3.15(2H, m), 3.15-3.21(2H, m), 3.31(2H, s), 3.48-3.54(2H, m), 3.59(1H, s), 6.90(1H, t, J=8.8Hz), 7.02-7.07(2H, m), 7.21(1H, t, J=9.1Hz), 7.72(1H, brs), 7.76(1H, dd, J=8.9Hz, 5.3Hz).
5-{2-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エチル}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.62(6H, m), 2.45-2.49(2H, m), 2.60-2.64(2H, m), 2.88-2.94(4H, m), 3.29-3.34(2H, m), 4.35(1H, s), 6.80(1H, dd, J=8.6Hz, 5.2Hz), 6.96-7.00(1H, m), 7.22-7.29(2H, m), 9.96(1H, s).
5-({trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49(2H, d, J=12.4Hz), 1.97-2.25(6H, m), 2.31(2H, t, J=8.8Hz), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 3.70(2H, s), 3.74(3H, s), 4.02(2H, s), 4.62(1H, s),6.55(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.87-6.93(2H, m), 6.99(1H, t, J=9.7Hz), 7.19-7.25(2H, m), 7.33(1H, dd, J=8.5Hz, 2.1Hz), 7.42(1H, dd, J=11.9Hz, 2.2Hz), 7.50(1H, t, J=8.6Hz), 10.00(1H, brs).
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
5-({trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(0.30g)のジクロロメタン(6mL)溶液へ水(3mL)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(0.146g)を加え、室温で激しく30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥(40℃)して表記化合物(87mg)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.71-1.83(4H, m), 1.89-1.97(2H, m), 1.97-2.09(2H, m), 2.39-2.53(2H, m), 2.60-2.70(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.85(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.93(1H, t, J=9.5Hz), 7.10(1H, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 7.15(1H, dd, J=8.5Hz, 2.2Hz), 7.49(1H, t, J=8.7Hz), 7.56(1H, brs).
5-({cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]シクロヘキシル}メトキシ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。 (イソプロピルアルコール) 融点171.4-173.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.88(2H, m), 1.98-2.19(4H, m), 2.22-2.33(3H, m), 2.58-2.68(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.7Hz), 3.80(3H, s), 3.95(2H, s), 4.17(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.83-6.96(3H, m), 7.06-7.17(2H, m), 7.20-7.26(2H, m), 7.39(1H, t, J=22Hz), 7.56(1H, brs).
5-{[cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例465と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.58-1.68(2H, m), 1.69-1.78(2H, m), 1.78-1.90(2H, m), 1.96-2.09(2H, m), 2.43(2H, t, J=7.7Hz), 2.85(2H, t, J=7.6Hz), 3.90(2H, s), 4.67(1H, s), 5.21(1H, s), 6.61(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.23-7.33(2H, m), 7.63(1H, t, J=8.7Hz), 10.00(1H, s).
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。 (イソプロピルアルコール) 融点166.2-168.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48-1.65(2H, m), 1.68-1.81(2H, m), 1.83-1.98(2H, m), 2.09-2.21(2H, m), 2.38(1H, s), 2.61-2.70(2H, m), 2.83-2.97(1H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 4.04(2H, s), 6.53(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.94(1H, t, J=9.4Hz), 7.02-7.08(2H, m), 7.08-7.17(1H, m), 7.55(1H, brs).
5-{[cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.54-1.70(2H, m),1.70-1.81(2H, m), 1.85-2.25(5H, m), 2.56-2.73(2H, m), 2.78-2.95(1H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.81(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.92(1H, t, J=9.4Hz), 7.05(1H, dd, J=10.1Hz, 2.1Hz), 7.10(1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.24(1H, t, J=8,2Hz), 7.59(1H, brs).
5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.53-1.68(1H, m), 1.80-1.94(3H, m), 2.00-2.18(2H, m), 2.57-2.72(4H, m), 3.00(2H, t, J=7.7Hz), 3.30-3.45(1H, m), 4.05-4.15(3H, m), 6.51(1H,dd, J=9.1Hz, 3.9Hz), 6.95(1H, t, J=9.4Hz), 7.02-7.10(2H, m), 7.13(1H, t, J=7.7Hz), 7.54(1H, brs).
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例6と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.44-1.56(2H, m), 1.61-1.96(4H, m), 2.47(2H, t, J=7.8Hz), 2.77-3.00(3H, m), 3.64(1H, d, J=8.6Hz), 3.68-3.76(1H, m), 4.02(1H, d, J=5.2Hz), 4.40(1H, s), 4.64(1H, d, J=6.5Hz), 6.56(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.26(1H, dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 7.32-7.42(2H, m), 10.01(1H, brs).
酢酸 (1R*,2R*,5S*)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-2,5-ジヒドロキシシクロヘキシル
実施例465と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.37-1.51(1H, m), 1.57-1.76(2H, m), 1.93(3H, s), 2.10-2.27(1H, m), 2.29-2.44(2H, m), 2.44-2.56(2H, m), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 3.69(1H, d,J=9.1Hz), 3.83(1H, d, J=9.1Hz), 4.91(1H, s), 5.35(1H, dd, J=11.2Hz, 4.8Hz), 5.44(1H, s), 6.54(1H, dd, J=9.2Hz), 7.00(1H, t, J=9.7Hz), 7.29(1H, dd, J=8.5Hz, 2.1Hz), 7.33(1H, dd, J=11.7Hz, 2.1Hz), 7.63(1H, t, J=8.7Hz), 10.03(1H, s).
5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
酢酸 (1R*,2R*,5S*)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-2,5-ジヒドロキシシクロヘキシル(0.30g)のN,N-ジメチルホルムアミド/メタノール(5:3)(8mL)溶液へ炭酸カリウム(0.167g)を加え室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣へ水を加えて析出物を濾取し、乾燥して表記化合物(0.25g)を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.36-1.46(1H, m), 1.47-1.61(1H, m), 1.61-1.74(1H, m), 2.06-2.20(1H, m), 2.22-2.38(2H, m), 2.38-2.58(2H, m), 2.81-3.03(2H, m), 3.63(1H, d, J=8.7Hz), 3.97-4.11(2H, m), 4.39(2H, brs), 5.22(1H, brs), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.01(1H, t, J=9.7Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 7.31(1H, dd, J=11.6Hz, 2.1Hz), 7.63(1H, t, J=8.6Hz), 10.03(1H, brs).
酢酸 (1R*,2R*,5R*)-5-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-2,5-ジヒドロキシシクロヘキシル
実施例465と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δppm: 1.37-1.58(1H, m), 1.63-1.76(1H, m), 1.87-2.03(4H, m), 2.07(1H, t, J=12.2Hz), 2.21-2.37(3H, m), 2.37-2.60(3H, m), 3.61(1H, d, J=9.2Hz), 3.77(1H, d, J=9.2Hz), 4.77(1H, dd, J=11.6Hz, 3.9Hz), 5.02(1H, s), 5.38(1H, s), 6.46(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 6.95(1H, t, J=9.7Hz), 7.32(1H, dd, J=8.5Hz, 2.2Hz), 7.40(1H ,dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 7.68(1H, t, J=8.7Hz), 9.98(1H, s).
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例473と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.45-1.60(1H, m), 1.63-1.77(1H, m), 1.79-1.90(1H, m), 1.90-2.01(1H, m), 2.16-2.27(1H, m), 2.28-2.37(2H, m), 2.37-2.57(3H, m), 3.48-3.61(2H, m), 3.93(1H, d, J=9.0Hz), 4.49(1H, brs), 4.84(1H, brs), 5,42(1H, brs), 6.67(1H, dd, J=9.1Hz, 3.7Hz), 6.97(1H, t, J=9.8Hz), 7.30( 1H, dd, J=8.5Hz, 2.2Hz), 7.37(1H, dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 7.54(1H, t, J=8.7Hz), 9.99(1H, brs).
trans-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.87(2H, m), 1.92-2.05(2H, m), 2.05-2.17(2H, m), 2.17-2.31(2H, m), 2.37-2.48(2H, m), 2.95(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(2H, s), 4.86(1H, s), 6.60(1H, dd, J=9.1Hz), 7.02(1H, t, J=9.7Hz), 7.40(1H, dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.52-7.66(2H, m), 10.03(1H, brs).
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メトキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.45-1.57(2H, m), 1.77-1.90(2H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.06-2.20(2H, m), 2.43-2.49(2H, m), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 2.96(3H, s), 3.72(2H, s), 4.56(1H, s), 6.58(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 7.00(1H, t, J=9.7Hz), 7.30(1H, dd, J=8.5Hz, 2.1Hz), 7.38(1H, dd, J=11.9Hz, 2.1Hz), 7.44(1H, t, J=8.6Hz), 10.0(1H, brs).
5-{[trans-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキシシクロヘキシル]メ
トキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(メタノール) 融点213.0-213.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.79(2H, m), 1.93(1H, s), 1.99-2.12(4H, m), 2.45-2.58(3H, m), 2.61-2.70(2H, m), 3.02(2H, t, J=7.7Hz), 3.82(2H, s), 6.48(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.86-7.00(3H, m), 7.54(1H, brs).
5-{[cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メトキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
(2−プロパノール) 融点155.4-158.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.73-1.87(2H, m), 1.91-2.20(6H, m), 2.30(1H, s), 2.62-2.68(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.7Hz), 3.11(3H, s), 3.95(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.1Hz, 4.0Hz), 6.91(1H, t, J=9.4Hz), 7.07(1H, dd, J=11.2Hz, 2.1Hz), 7.13(1H, dd, J=8.5Hz, 2.1Hz), 7.33(1H, t, J=8.5Hz), 7.65(1H, s).
5-{[cis-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
実施例42と同様にして合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.70(2H, m), 1.71-1.82(2H, m), 1.88-2.02(2H, m), 2.10-2.25(2H, m), 2.40(2H, t, J=7.6Hz), 2.71(2H, t, J=7.6Hz), 3.77(2H, s), 4.63(1H, s), 5.33(1H, s), 6.55(1H, dd, J=9.1Hz, 3.8Hz), 6.98(1H, t, J=9.7Hz), 7.20-7.32(2H, m), 9.99(1H, s).
抗菌試験(寒天平板希釈法)
実施例259で得られた縮合複素環化合物について、結核菌属(M.tuberculosis H37Rv)に対する最小発育阻止濃度を、7H11培地(BBL社製)を用いて求めた。上記菌株は、予め7H9培地(BBL社製)で培養し、−80℃で凍結保存し、生菌数を算出した。上記の保存した菌液を使用し、最終生菌数が約10の6乗CFU/mLの菌液を調製した。この菌液約5μLを試験化合物含有の7H11寒天培地に接種し、37℃で14日間培養した後、最小発育阻止濃度を測定した。
抗菌試験(寒天希釈法)
下記の表に示す供試化合物について、結核菌属(M.tuberculosis Kurono)に対する最小発育阻止濃度を、7H11培地(BBL社製)を用いて求めた。上記菌株は予め7H9培地(BBL社製)で培養し、−80℃ で凍結保存し、生菌数を算出した。上記の保存した菌懸濁液を使用し、最終生菌数が約10の6乗 CFU/mLの菌懸濁液を調製した。このように調製した菌懸濁液約5μLを試験化合物含有の7H11 寒天培地に接種し、37℃ で14日間培養した後、最小発育阻止濃度を測定した。
Claims (14)
- 一般式(1):
[式中、
R1は、
(1)水素原子、
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、又は
(3)低級アルキル基
を示し;
R2は、
(1)ハロゲン原子、
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(3)低級アルキル基、
(4)低級アルコキシ基、又は
(5)ヒドロキシ基
を示し;
mは、0から3の整数を示し;
mが2又は3の場合、R2はそれぞれ異なっていてもよく;
X1は、−CH2−、−O−、−N(R5)−、−S−、−SO−又は−SO2−を示し;
R5は、
(1)水素原子、
(2)低級アルキル基、又は
(3)低級アルカノイル基
を示し;
G1は、低級アルキレン基を示し;
R3は、
(1)水素原子、
(2)カルボキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)1以上のヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、
(5)シアノ基、
(6)(a)低級アルキル基、及び
(b)−C(=O)−R6
から独立して選ばれる1又は2の基を有していてもよいアミノ基、又は
(7)−O−R7
を示し;
R6は、
(1)低級アルコキシ基、又は
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基を示し;
R7は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3)低級アルカノイル基、又は
(4)低級アルキル基
を示し;
R4は、
(1)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)低級アルキル基、
(5)オキソ基、
(6)−O−R8、又は
(7)−O−C(=O)−R9
を示し;
R8は、
(1)水素原子、
(2)低級アルキル基、
(3)−PH(=O)OH、又は
(4)同一又は異なる1以上の低級アルコキシ基を有していてもよいベンジル基
を示し;
R9は、
(1)低級アルキル基、
(2)−G2−COOH、
(3)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(4)低級アルコキシ基、又は
(5)ピラジニル基
を示し;
G2は、低級アルキレン基を示し;
nは、0から8の整数を示し;
nが2以上の場合、R4、R8、R9及びG2はそれぞれ互いに異なっていてもよく、R 4 は同一の炭素原子上に置換してもよく;
X2は、N又はCHを示し;
X2がCHの場合、そのHはR4で置換されていてもよく、該R4は前記定義のとおりであり、他のR4と異なっていてもよく;
環Aは、
(1)1以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は
(2)1以上の置換基を有していてもよい複素環基
を示し;
式:
で表される部分は、単結合又は二重結合を示す。]
で表される化合物又はその塩及び薬学的に許容可能な担体を含む、結核を診断、予防及び/又は治療するための医薬組成物。 - 一般式(1):
[式中、
R1は、
(1)水素原子、
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、又は
(3)低級アルキル基
を示し;
R2は、
(1)ハロゲン原子、
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(3)低級アルキル基、
(4)低級アルコキシ基、又は
(5)ヒドロキシ基
を示し;
mは、0から3の整数を示し;
mが2又は3の場合、R2はそれぞれ異なっていてもよく;
X1は、−CH2−、−O−、−N(R5)−、−S−、−SO−又は−SO2−を示し;
R5は、
(1)水素原子、
(2)低級アルキル基、又は
(3)低級アルカノイル基
を示し;
G1は、低級アルキレン基を示し;
R3は、
(1)水素原子、
(2)カルボキシ基、
(3)ハロゲン原子、
(4)1以上のヒドロキシ基を有していてもよい低級アルキル基、
(5)シアノ基、
(6)(a)低級アルキル基、及び
(b)−C(=O)−R6
から独立して選ばれる1又は2の基を有していてもよいアミノ基、又は
(7)−O−R7
を示し;
R6は、
(1)低級アルコキシ基、又は
(2)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基を有していてもよい低級アルキル基を示し;
R7は、
(1)水素原子、
(2)アミノ基、
(3)低級アルカノイル基、又は
(4)低級アルキル基
を示し;
R4は、
(1)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)低級アルキル基、
(5)オキソ基、
(6)−O−R8、又は
(7)−O−C(=O)−R9
を示し;
R8は、
(1)水素原子、
(2)低級アルキル基、
(3)−PH(=O)OH、又は
(4)同一又は異なる1以上の低級アルコキシ基を有していてもよいベンジル基
を示し;
R9は、
(1)低級アルキル基、
(2)−G2−COOH、
(3)同一又は異なる1又は2の低級アルキル基を有していてもよいアミノ基、
(4)低級アルコキシ基、又は
(5)ピラジニル基
を示し;
G2は、低級アルキレン基を示し;
nは、0から8の整数を示し;
nが2以上の場合、R4、R8、R9及びG2はそれぞれ互いに異なっていてもよく、R 4 は同一の炭素原子上に置換してもよく;
X2は、N又はCHを示し;
X2がCHの場合、そのHはR4で置換されていてもよく、該R4は前記定義のとおりであり、他のR4と異なっていてもよく;
環Aは、
(1)1以上の置換基を有していてもよいアリール基、又は
(2)1以上の置換基を有していてもよい複素環基
を示し;
式:
で表される部分は、単結合又は二重結合を示し;
一般式(1)における部分構造(Y):
への結合点であり、*2は環Aへの結合点であり、他の記号は前記のとおりである}
が以下の式(Y1)〜(Y8):
R3bおよびR3cはそれぞれ独立して(1)水素原子、(2)低級アルキル又は(3)−C(=O)−R6であり;
RG11およびRG12はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキルであり;
RG11およびRG12における炭素原子の総数は0〜5であり;
他の記号は前記のとおりである}
からなる群から選ばれる構造のいずれかである]
で表される化合物又はその塩及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。 - 一般式(1)において環Aが:
(a)ハロゲン原子;
(b)シアノ;
(c)ニトロ;
(d)ヒドロキシ;
(e)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)低級アルコキシ、及び
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよい低級アルキル;
(f)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上の低級アルコキシを有していてもよい低級アルコキシ、
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ、
(iv)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい同一又は異なる1以上の低級アルキルを有していてもよい複素環基、及び
(v)同一又は異なる1又は2の低級アルキルを有していてもよいアミノ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよい低級アルコキシ;
(g)低級アルコキシカルボニル;
(h)低級アルキルスルファニル;
(i)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよいアリール;
(j)アリールオキシ;及び
(k)(i)ハロゲン原子、
(ii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル、及び
(iii)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルコキシ
から独立して選ばれる1以上の置換基を有していてもよいアラルキルオキシ
から独立して選ばれる1〜5の置換基を有していてもよい、アリール又は複素環基である、請求項3記載の医薬組成物。 - 一般式(1)においてR1が水素原子である、請求項3又は4に記載の医薬組成物。
- 一般式(1)においてR2がハロゲン原子である、請求項3〜5のいずれか記載の医薬組成物。
- 一般式(1)においてmが0、1又は2である、請求項3〜6のいずれか記載の医薬組成物。
- 一般式(1)においてnが0、1又は2である、請求項3〜7のいずれか記載の医薬組成物。
- 一般式(1)における部分構造(X)が式(X1−1)、(X1−2)、(X1−3)、(X1−4)、(X1−6)及び(X1−7):
R1は水素原子であり;
R2は(1)ハロゲン原子及び(2)低級アルキルから選択される置換基であり;
但し、R2が複数であってもよい場合、それぞれ互いに異なっていてもよい]
からなる群から選ばれる式の構造であり、
一般式(1)における部分構造(Y)が式(Y1−1)、(Y2−1)、(Y3−1)、(Y4−1)、(Y5−1)及び(Y6−1):
*2は環Aへの結合点であり;
R5は水素原子であり;
R3aは(1)水素原子又は(2)ハロゲン原子であり;
R3bおよびR3cはそれぞれ水素原子であり;
R7は水素原子であり;
R4は(1)ハロゲン原子、(2)−O−R8、(3)−O−C(=O)−R9 及び(4)シアノから選択される置換基であり;
R8は(1)水素原子又は(2)低級アルキルであり;
R9は(1)低級アルキル又は(2)低級アルコキシであり;
nは0〜2の整数であり;
nが2である場合、R4、R8及びR9はそれぞれ互いに異なっていてもよく、R 4 は同一の炭素原子上に置換してもよく;
X2はN又はCHであり;
但し、X2がCHの場合、そのHはR4で置換されていてもよく、該R4は前記定義のとおりであり、他のR4と異なっていてもよく;
環Aは:
(1)(a)ハロゲン原子;
(b)(i)1以上のハロゲン原子及び(ii)1以上の低級アルコキシを有していてもよい、低級アルコキシ;及び
(c)同一又は異なる1以上のハロゲン原子を有していてもよい同一又は異なる1以上の低級アルコキシを有していてもよいアラルキルオキシ
から独立して選ばれる1〜3の置換基を有していてもよい、フェニルもしくはピリジル;又は
(2)1〜2のハロゲン原子を有していてもよいキノリルである]
からなる群から選ばれる式の構造である、請求項3記載の医薬組成物。 - 一般式(1)で表される化合物又はその塩が以下の化合物:
5-{[4-アミノ-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}キノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-7-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(3-ブロモ-6-クロロキノリン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン、
5-({[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イルエチルカーボネート、
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イルアセテート、
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}スルファニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{2-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エチル}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
trans-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル、及び
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メトキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
からなる群から選ばれる化合物又はその塩である、請求項3記載の医薬組成物。 - 一般式(1)で表される化合物又はその塩が以下の化合物:
5-{[4-アミノ-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[4-アミノ-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-エトキシ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-{[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}キノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-フルオロ-5-{[1-(2-フルオロ-4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-5-({1-[4-クロロ-2-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-フルオロ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
8-クロロ-7-フルオロ-5-{[4-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(3-ブロモ-6-クロロキノリン-2-イル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4S)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロキノリン-2(1H)-オン、
5-({[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(3S,4S)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イルエチルカーボネート、
(3R,4R)-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシピペリジン-3-イルアセテート、
5-({[1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}スルファニル)-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{2-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]エチル}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[cis-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,2,4-トリヒドロキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
trans-1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-{[(8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)オキシ]メチル}-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル、及び
5-{[trans-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-4-メトキシシクロヘキシル]メトキシ}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
からなる群から選ばれる化合物である、請求項3記載の医薬組成物。 - 結核を診断、予防及び/又は治療するための請求項3〜11のいずれか記載の医薬組成物。
- 請求項1〜12のいずれか記載の医薬組成物並びに該組成物を結核の診断、予防及び/又は治療に用いうることを記載した添付文書を含む、結核を診断、予防及び/又は治療するためのキット。
- 結核の診断薬、予防薬及び/又は治療薬の製造における請求項1〜12のいずれか記載の医薬組成物の使用。
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