TW202220970A - 化合物及使用方法 - Google Patents

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凱文 Ｍ 可特瑞爾
強恩 Ｐ 麥斯威爾
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美商譚格醫療公司
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Abstract

提供根據式(I)之化合物：
Figure 110128222-A0202-11-0001-1098
 及其醫藥學上可接受之鹽以及其醫藥組成物；其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及n如本文所定義。預期本發明之化合物可用於預防及治療多種疾患。

Description

化合物及使用方法
癌症治療劑可以廣泛分成兩個類別，細胞毒性療法及靶向療法。儘管細胞毒性療法與廣泛毒性相關，而靶向療法具有依賴於其受質活性而選擇性靶向腫瘤細胞之優點。已分別以BCR/ABL及EGFR治療劑治療CML及非小細胞肺癌證實了靶向療法之臨床功效。這些計劃之成功促進了特異性靶向經擴增或突變活化之致癌基因之其他療法的開發。更大的挑戰為開發出靶向具有功能喪失型突變或腫瘤抑制基因缺失之腫瘤的選擇性療法，該等基因之損失排除了分子靶向治療劑之傳統策略。
由如癌症基因體圖譜(Cancer Genome Atlas，TCGA)之組引導之表徵癌症基因體的工作在藉由引起腫瘤抑制基因之損失來闡明促進腫瘤生長的缺失事件之大小及頻率方面取得了極大進步。然而，這些事件通常為區域性的且引起其預期靶標附近基因之共同缺失。儘管不知道這些意外事件(passenger event)是否引起適應優勢，但其可引起附帶缺陷，該等附帶缺陷可經治療性加槓桿。一個實例為藉由甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)之損失賦予之PRMT5抑制的附帶缺陷，該酶頻繁與經充分描述之腫瘤抑制基因CDKN2A 共同缺失(Kruykov等人，2016；Marjon等人，2016及Markarov等人，2016)。
在所有人類癌症中約10-15%發生CDKN2A 之損失，且在組織學中十分頻繁，諸如惡性周邊神經鞘瘤、神經膠質母細胞瘤、間皮瘤、膀胱尿路上皮癌、食道鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌及膽管癌(cholangiosarcoma)(Gao等人Sci.Signal. 2013；Cerami等人Cancer Discov. 2012； 及Marjon等人Cell Reports 2016)。由於與染色體9p21上的CDKN2A 相鄰，所以MTAP 頻繁包括在缺失中。MTAP為甲硫胺酸再利用路徑之關鍵酶，甲硫胺酸再利用路徑為從多胺合成產物甲基硫腺苷(MTA)再循環甲硫胺酸的六步過程。MTAP之損失引起其受質MTA累積，該受質已由多個組證實了起SAM競爭性PRMT5抑制劑的作用(Kruykov等人，2016；Marjon等人，2016；及Markarov等人，2016)。
PRMT5為藉由使參與轉錄及傳訊之蛋白質對稱二甲基化來調控必需細胞功能的II型精胺酸甲基轉移酶，該等功能包括調控細胞週期進展、細胞凋亡及DNA損害反應(Koh,Bezzi及GuccioneCurr Mol Bio Rep 2015以及Wu等人Nat Rev Drug Discovery 2021)。然而，使用shRNA自全基因體基因攝動篩選得到之資料揭示了在MTAP 缺失癌細胞株中對PRMT5活性之選擇性要求(Kruykov等人，2016；Marjon等人，2016；及Markarov等人，2016)。在這些細胞株中由MTAP 缺失引起之MTA累積部分抑制PRMT5，從而使那些細胞對額外PRMT5抑制選擇性敏感。
已開發了PRMT5抑制劑，但它們並未證實對MTAP缺失癌細胞株之選擇性。此選擇性缺乏可藉由抑制劑之作用機制來解釋，因為它們為SAM無競爭性或SAM競爭性抑制劑，且因此為MTAP不可知的(MTAP-agnostic)(Kruykov等人，2016；Marjon等人，2016及Markarov等人，2016)。然而，若開發了藉由以MTA無競爭性、非競爭性或混合模式方式藉或以MTA協作結合方式進行結合來對MTA累積加槓桿的PRMT5抑制劑，則其可證實對MTAP缺失腫瘤細胞之選擇性。
在本發明之一個態樣中，提供了一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
Figure 110128222-A0202-12-0003-1100
 各R1 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa1 、-N(Ra1 )2 、-C(=O)Ra1 、-C(=O)ORa1 、-NRa1 C(=O)Ra1 、-NRa1 C(=O)ORa1 、-C(=O)N(Ra1 )2 、-OC(=O)N(Ra1 )2 、-S(=O)Ra1 、-S(=O)2 Ra1 、-SRa1 、-S(=O)(=NRa1 )Ra1 、-NRa1 S(=O)2 Ra1 及-S(=O)2 N(Ra1 )2 ；各R2 獨立地選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa2 、-N(Ra2 )2 、-C(=O)Ra2 、-C(=O)ORa2 、-NRa2 C(=O)Ra2 、-NRa2 C(=O)ORa2 、-C(=O)N(Ra2 )2 、-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )、-OC(=O)N(Ra2 )2 、-S(=O)Ra2 、-S(=O)2 Ra2 、-SRa2 、-S(=O)(=NRa2 )Ra2 、-NRa2 S(=O)2 Ra2 及-S(=O)2 N(Ra2 )2 ；各R3 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa3 、-N(Ra3 )2 、-C(=O)Ra3 、-C(=O)ORa3 、-NRa3 C(=O)Ra3 、-NRa3 C(=O)ORa3 、-C(=O)N(Ra3 )2 、-OC(=O)N(Ra3 )2 、-S(=O)Ra3 、-S(=O)2 Ra3 、-SRa3 、-S(=O)(=NRa3 )Ra3 、-NRa3 S(=O)2 Ra3 及-S(=O)2 N(Ra3 )2 ；各R4 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa4 、-N(Ra4 )2 、-C(=O)Ra4 、-C(=O)ORa4 、-NRa4 C(=O)Ra4 、-NRa4 C(=O)ORa4 、-C(=O)N(Ra4 )2 、-OC(=O)N(Ra4 )2 、-S(=O)Ra4 、-S(=O)2 Ra4 、-SRa4 、-S(=O)(=NRa4 )Ra4 、-NRa4 S(=O)2 Ra4 及-S(=O)2 N(Ra4 )2 ； 各R6 獨立地不存在或選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代；各R7 獨立地不存在或選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 羥基烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、5-6員單環雜芳基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa7 、-N(Ra7 )2 、-C(=O)Ra7 、-C(=O)ORa7 、-NRa7 C(=O)Ra7 、-Na7 C(=O)ORa7 、-C(=O)N(Ra7 )2 、-OC(=O)N(Ra7 )2 、-S(=O)Ra7 、-S(=O)2 Ra7 、-SRa7 、-S(=O)(=NRa7 )Ra7 、-NRa7 S(=O)2 Ra7 及-S(=O)2 N(Ra7 )2 ；各R8 獨立地選自H、-D、=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa8 、-N(Ra8 )2 、-C(=O)Ra8 、-C(=O)ORa8 、-NRa8 C(=O)Ra8 、-NRa8 C(=O)ORa8 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-C(=O)N(Ra8 )2 、-OC(=O)N(Ra8 )2 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-S(=O)Ra8 、-S(=O)2 Ra8 、-SRa8 、-S(=O)(=NRa8 )Ra8 、-NRa8 S(=O)2 Ra8 及-S(=O)2 N(Ra8 )2 ，其中R8 之兩個實例連同其所連接之一或多個原子可一起形成3-10員環烷基或雜環基環(例如，連同結構I之哌啶環可以形成橋聯、稠合或螺雙環雜環的環)各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、C3 -C9 環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代(例 如， 經R9 之0、1、2或3個實例取代，其中各R9 獨立地選自=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-ORb 、-N(Rb )2 、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-NRb C(=O)Rb 、-NRb C(=O)ORb 、-C(=O)N(Rb )2 、-OC(=O)N(Rb )2 、-S(=O)Rb 、-S(=O)2 Rb 、-SRb 、-S(=O)(=NRb )Rb 、-NRb S(=O)2 Rb 及-S(=O)2 N(Rb )2 ，其中各Rb 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)及C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且n為0、1、2或3前提條件為：(i)當R1 為H時，R2 不為鹵基、-OPr、-N(CH3 )2 或-CF3 ；(ii)當R1 為ORa1 時，R2 不為-ORa2 ；(iii)當R1 為H且R2 為-CH3 時，R8 基團不可一起形成環且R6 並非不存在或為H，且不為噻唑基、呋喃基或吡咯基；(iv)當R2 為Me時，R1 不為視情況經取代之哌啶(v)該化合物不為：(A)5-(2-(5-甲基-2-(對甲苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺或其任何鏡像異構物或非鏡像異構物；(B)2-(2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺或其任何鏡像異構物或非鏡像異構物；(C)2-氰基-5-(2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺或其任何鏡像異構物或非鏡像異構物。
在某些實施例中，R6 及R7 不為H且呈反式相對組態。在一些實施例中，R6 及R7 不為H且呈順式相對組態。
在式(I)之一些實施例中，表示為
Figure 110128222-A0202-12-0006-1106
之部分選自：
Figure 110128222-A0202-12-0006-1103
在式(I)之一些實施例中，表示為
Figure 110128222-A0202-12-0006-1107
之部分選自：
Figure 110128222-A0202-12-0006-1104
在式(I)之其他實施例中，表示為
Figure 110128222-A0202-12-0006-1108
之部分選自：
Figure 110128222-A0202-12-0006-1105
在一些實施例中，化合物為式(Ia)化合物
Figure 110128222-A0202-12-0006-1101
在其他實施例中，化合物為式(Ib)化合物
Figure 110128222-A0202-12-0006-1102
在一些實施例中，化合物為式(Ic)化合物
Figure 110128222-A0202-12-0007-1109
在其他實施例中，化合物為式(Id)化合物
Figure 110128222-A0202-12-0007-1110
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，各R8 獨立地選自H、-D、=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa8 、-N(Ra8 )2 、-C(=O)Ra8 、-C(=O)ORa8 、-NRa8 C(=O)Ra8 、-NRa8 C(=O)ORa8 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 -C(=O)N(Ra8 )2 、-OC(=O)N(Ra8 )2 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-S(=O)Ra8 、-S(=O)2 Ra8 、-SRa8 、-S(=O)(=NRa8 )Ra8 、-NRa8 S(=O)2 Ra8 及-S(=O)2 N(Ra8 )2 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，R1 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、-ORa1 、-N(Ra1 )2 、-C(=O)Ra1 、-C(=O)ORa1 、-NRa1 C(=O)Ra1 、-NRa1 C(=O)ORa1 、-C(=O)N(Ra1 )2 及-OC(=O)N(Ra1 )2 。在一些實施例中，R1 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-ORa1 及-N(Ra1 )2 。在一些實施例中，R1 選自H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-ORa1 及-N(Ra1 )2 。在其他實施例中，各Ra1 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)及-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CHF2 、-CF3 )。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之某些實施例中，R1 選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-C1 -C6 烷基(例如， -CF3 、-CHF2 )、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)(例如， -OMe、-OEt)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)(例如， -OCF3 、-OCHF2 )、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)(例如， -NHMe)及-N-(C1 -C6 烷基)2 (例如， NMe2 )。在一些實施例中，R1 選自H、-Me、-Et、-CHF2 、-OMe、-OEt、-OCHF2 、-OCF3 、-OH及-NH2 。在其他實施例中，R1 選自H、-Et、-OMe、-OEt、-OCHF2 、-OCF3 及-OH。在某些實施例中，R1 選自H及-OMe。在一些實施例中，R1 為H。在其他實施例中，R1 為-OMe。
在某些實施例中，R1 選自H、-Me、-CHF2 及-NH2 。在其他實施例中，R1 選自-Me及-NH2 。在某些實施例中，R1 為-Me。在其他實施例中，R1 為-NH2 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，R2 選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-10員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-ORa2 、-N(Ra2 )2 、-C(=O)Ra2 、-C(=O)ORa2 、-NRa2 C(=O)Ra2 、-NRa2 C(=O)ORa2 、-C(=O)N(Ra2 )2 、-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )及-OC(=O)N(Ra2 )2 。在其他實施例中，R2 選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-ORa2 、-N(Ra2 )2 、-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )、-C(=O)Ra2 及-C(=O)N(Ra2 )2 。在某些實施例中，R2 選自鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-ORa2 、-C(=O)Ra2 及-C(=O)N(Ra2 )2 。在一些實施例中，R2 選自鹵基、-C1 -C6 烷基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-ORa2 及-C(=O)N(Ra2 )2 。在其他實施例中，各Ra2 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。在某些實施例中，R2 選自鹵基(例如， -Cl)、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3 、CHF2 )、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-C1 -C6 鹵烷氧基(例如， -OCF3 、-OCHF2 )、-OMe、-C(=O)H、-C(=O)NHOH及-C(=O)NH2 。在其他實施例中，R2 選自-Cl、-Me、-Et、- i Pr、-CF3 、CHF2 、-OCHF2 、-OCF3 、環丙基、 -C(=O)NHOH、-C(=O)H及-C(=O)NH2 。在某些實施例中，R2 選自-C(=O)NH2 及-C(=O)H。在一些實施例中，R2 為-C(=O)NH2 。在某些實施例中，R2 選自-Cl、-Me、-Et、- i Pr、-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCF3 、氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基及環丙基。在其他實施例中，R2 選自環丙基、-Me及-Et。
在一些實施例中，R1 選自H、-OMe、-OEt、-OCF3 、-OCHF2 、-CHF2 、-Me、-Et、-OH及-NH2 ，且R2 選自-Cl、-Me、-Et、- i Pr、-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCF3 、環丙基、-C(=O)NH2 及-C(=O)H，前提條件為當R2 為-Me時，R1 為NH2 。在一些實施例中，R1 選自H、-CHF2 、-Me及-NH2 ，且R2 選自-Cl、-Me、-Et、-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 及環丙基，前提條件為當R2 為-Me時，R1 為NH2 。在某些實施例中，R1 選自-NH2 及-Me，且R2 選自-Me及-Et。在其他實施例中，R1 為-NH2 ，且R2 選自環丙基、-Me及-Et。
在一些實施例中，R1 選自H、-OMe、-OEt、-OCF3 、-OCHF2 、-Et及-OH，且R2 選自-C(=O)NH2 及-C(=O)H。在其他實施例中，R1 選自H及-OMe且R2 為-C(=O)NH2 。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，R3 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、-ORa3 、-N(Ra3 )2 、-C(=O)Ra3 、-C(=O)ORa3 、-NRa3 C(=O)Ra3 、-NRa3 C(=O)ORa3 、-C(=O)N(Ra3 )2 及-OC(=O)N(Ra3 )2 。在一些實施例中，R3 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基及-N(Ra3 )2 。在其他實施例中，Ra3 選自H及C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。在某些實施例中，R3 選自-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)(例如， -OMe)、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)(例如， -NHMe)及-N-(C1 -C6 烷基)2 (例如， NMe2 )。在其他實施例中，R3 選自H、-Me及-NH2 。在某些實施例中，R3 選自H及-Me。在其他實施例中，R3 為-Me。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，R4 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、-ORa4 、-N(Ra4 )2 、-C(=O)Ra4 、-C(=O)ORa4 、-NRa4 C(=O)Ra4 、-NRa4 C(=O)ORa4 、-C(=O)N(Ra4 )2 及-OC(=O)N(Ra4 )2 。在一些實施例中，R4 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基及-N(Ra4 )2 。在其他實施例中，各Ra4 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。在某些實施例中，R4 選自-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-nBu、-t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)(例如， -OMe)、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)(例如， -NHMe)及-N-(C1 -C6 烷基)2 (例如， NMe2 )。在其他實施例中，R4 為H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，各R6 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中：各R10 獨立地選自-D、=O、-CN、鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷氧基、-ORb10 、-N(Rb10 )2 、-C(=O)Rb10 、-C(=O)ORb10 、-NRb10 C(=O)Rb10 、-NRb10 C(=O)ORb10 、-C(=O)N(Rb10 )2 、-OC(=O)Rb10 、-OC(=O)N(Rb10 )2 、-S(=O)Rb10 、-S(=O)2 Rb10 、-SRb10 、-S(=O)(=NRb10 )Rb10 、-NRb10 S(=O)2 Rb10 及-S(=O)2 N(Rb10 )2 ，其中R10 之各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、雜環基烷 氧基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如， 經-Me、-OH、C(=O)Me、-C(=O)NHMe、-NH2 、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2或3個實例取代)；各Rb10 獨立地為H；-C1 -C6 烷基；-C1 -C6 鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基；C3 -C9 環烷基；或經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，各R6 獨立地選自-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中：各R10 獨立地選自-D、=O、-CN、鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷氧基、-ORb10 、-N(Rb10 )2 、-C(=O)Rb10 、-C(=O)ORb10 、-NRb10 C(=O)Rb10 、-NRb10 C(=O)ORb10 、-C(=O)N(Rb10 )2 、-OC(=O)Rb10 、-OC(=O)N(Rb10 )2 、-S(=O)Rb10 、-S(=O)2 Rb10 、-SRb10 、-S(=O)(=NRb10 )Rb10 、-NRb10 S(=O)2 Rb10 及-S(=O)2 N(Rb10 )2 ，其中R10 之各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如， 經-Me、-OH、C(=O)Me、-C(=O)NHMe、-NH2 、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2或3個實例取代)；各Rb10 獨立地為H；-C1 -C6 烷基；-C1 -C6 鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基；C3 -C9 環烷基；或經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜 環基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，各R6 獨立地選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中：各R10 獨立地選自-D、=O、-CN、鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷氧基、-ORb10 、-N(Rb10 )2 、-C(=O)Rb10 、-C(=O)ORb10 、-NRb10 C(=O)Rb10 、-NRb10 C(=O)ORb10 、-C(=O)N(Rb10 )2 、-OC(=O)Rb10 、-OC(=O)N(Rb10 )2 、-S(=O)Rb10 、-S(=O)2 Rb10 、-SRb10 、-S(=O)(=NRb10 )Rb10 、-NRb10 S(=O)2 Rb10 及-S(=O)2 N(Rb10 )2 ，其中R10 之各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如， 經-Me、-OH、C(=O)Me、-C(=O)NHMe、-NH2 、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2或3個實例取代)；各Rb10 獨立地為H；-C1 -C6 烷基；-C1 -C6 鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基；C3 -C9 環烷基；或經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，各Ra6 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，各R6 獨立地選自H、 -C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置視情況經取代。
在一些實施例中，各R6 獨立地選自-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置視情況經取代。
在一些實施例中，各R6 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中：各R10 獨立地選自-D、=O、-CN、鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、-ORb10 、-N(Rb10 )2 、-C(=O)Rb10 、-C(=O)ORb10 、-NRb10 C(=O)Rb10 、-NRb10 C(=O)ORb10 、-C(=O)N(Rb10 )2 、-OC(=O)Rb10 、-OC(=O)N(Rb10 )2 、-S(=O)Rb10 、-S(=O)2 Rb10 、-SRb10 、-S(=O)(=NRb10 )Rb10 、-NRb10 S(=O)2 Rb10 及-S(=O)2 N(Rb10 )2 ，其中R10 之各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如， 經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、 -N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2、3、4或5個實例取代)；且各Rb10 獨立地選自H；-C1 -C6 烷基；-C1 -C6 鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基；C3 -C9 環烷基；及經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，各R6 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置視情況經取代。在某些實施例中，各R6 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中：各R10 獨立地選自-D、=O、-CN、鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、-ORb10 、-N(Rb10 )2 、-C(=O)Rb10 、-C(=O)ORb10 、-NRb10 C(=O)Rb10 、-NRb10 C(=O)ORb10 、-C(=O)N(Rb10 )2 、-OC(=O)Rb10 、-OC(=O)N(Rb10 )2 、-S(=O)Rb10 、-S(=O)2 Rb10 、-SRb10 、-S(=O)(=NRb10 )Rb10 、-NRb10 S(=O)2 Rb10 及-S(=O)2 N(Rb10 )2 ，其中R10 之各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如， 經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、 -N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2、3、4或5個實例取代)；且各Rb10 獨立地選自H；-C1 -C6 烷基；-C1 -C6 鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基；C3 -C9 環烷基；及經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，各R6 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、- t Bu)、-C3 -C10 單環或雙環碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[1.1.1]戊-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基、螺[3.3]庚基)、3-10員單環或雙環雜環基(例如， 氧呾基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2-二氫吡啶基、嗎啉基、異吲哚啉基)、C6 -C10 單環或雙環芳基(例如， 苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、色原烷基、吲哚啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基)、5-6員單環雜芳基(例如， 噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基)、8-10員雙環雜芳基(例如， 苯并[d]異噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基、苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并[d ]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、咪唑并[1,5-a ]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，各R6 獨立地選自-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、- t Bu)、-C3 -C10 單環或雙環碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[1.1.1]戊基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基、螺[3.3]庚基)、3-10員單環或雙環雜環 基(例如， 氧呾基、氮雜環庚烷基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2-二氫吡啶基、嗎啉基、異吲哚啉基)、C6 -C10 單環或雙環芳基(例如， 苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、色原烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基)、5-6員單環雜芳基(例如， 噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基)、8-10員雙環雜芳基(例如， 苯并[d]異噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基、苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并[d ]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、咪唑并[1,5-a ]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
在某些實施例中，各R6 為8-10員雙環雜芳基(例如， 吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[d ]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)，其中雙環雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，各R6 獨立地選自H、-Me、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷-1-基、螺[3.3]庚-2-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、吡咯啶-3-基、1,2- 二氫吡啶-4-基、苯基、萘-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫萘-6-基、色原烷-6-基、1,5-萘啶-6-基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-6-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-4-基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-基]、異吲哚啉-5-基、異吲哚啉-6-基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基、1,2-二氫喹啉-6-基、1,2-二氫異喹啉-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1H 吲唑-5-基、1H 吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[b ]噻吩-3-基、苯并[b ]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[d ]咪唑并-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[d ]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[d ]噁唑-4-基、苯并[d ]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)，其各自視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，各R6 獨立地選自-Me、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷-1-基、螺[3.3]庚-2-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、吡咯啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、苯基、萘-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫萘-6-基、色原烷-6-基、1,5-萘啶-6-基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-6-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-4-基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-基]、異吲哚啉-5-基、異吲哚啉-6-基、3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-7-基、1,2-二氫喹啉-6-基、1,2-二氫異喹啉-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1H 吲唑-5-基、1H -吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[b ]噻吩-3-基、苯并[b ]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[d ]咪唑并-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[d ]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d ]噻唑-4-基、苯并[d ]異噻唑-5-基、苯并[d ]噁唑-4-基、苯并[d ]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)，其各自視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，R6 選自視情況經取代之苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-5-基(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。在一些實施例中，R6 選自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基及經R10 之一個實例取代之苯基。
在一些實施例中，R6 選自：
Figure 110128222-A0202-12-0018-1111
。在其他實施例中，R6 為
Figure 110128222-A0202-12-0018-1113
。
在一些實施例中，R6 為視情況經取代之苯基(例如， 經R10 之0、1、2 或3個實例取代)。在某些實施例中，R6 為
Figure 110128222-A0202-12-0018-1112
。
在一些實施例中，R6 選自視情況經取代之雙環雜芳基(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。在其他實施例中，R6 選自視情況經取代之1H -吲唑-5-基、2H -吲唑-5-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[d ]噁唑-4-基、苯并[d ]噁唑-5-基、喹啉-7-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基及咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，R6 為
Figure 110128222-A0202-12-0019-1114
、
Figure 110128222-A0202-12-0019-1115
或
Figure 110128222-A0202-12-0019-1117
。在其他實施例中，
Figure 110128222-A0202-12-0019-1116
。
在本發明之某些實施例中，R10 獨立地選自-D、=O、鹵基(例如，F、Cl、Br)、-CN、-C1-C6烷基(例如，-Me、-Et、-Pr、-iPr、-sec-Bu、-tBu、CH2(CH3)(iPr))、-C1-C6雜烷基(例如，-CH(CH3)(NMe2)、-CH2CH2N(Me)(氧呾-3-基))、-CH2CH(CH3)(NMe2)、-CH2OH、-CH(OH)(CH3)、-C(OH)(CH3)2、-CH2NH2)、-C1-C6鹵烷基(例如，-CHF2、-CH2CF3、-CF3)、-C3-C9環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、3-10員雜環基(例如，四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧呾基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、吖呾基、十氫-1,6-萘啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、雙環[1.1.1]戊基、八氫環戊[c]吡咯基、十氫-1,6-萘啶基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、十氫-2,7-萘啶基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基)、5-10員雜芳基(例如，吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基)、環烷基烷基(例如-CH2-環丙基)、雜環基烷基(例如，-CH2-嗎啉基、-(CH2)2-吡咯啶基、-(Ch2)2-吡咯啶 基、-CH2-咪唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-1,2,4-三唑基、-CH2-嗎啉基、-(CH2)2-嗎啉基)、雜環基烷氧基(例如，-O-(CH2)2-吡咯啶基、-O-CH2-哌啶基、-O-CH2-氧呾基、-O-CH2-四氫呋喃基、-O-CH2-四氫哌喃基)、雜芳基烷基(例如，-CH2-三唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-吡唑基)、-ORb10(例如，-OH、-OMe、OEt、-O-四氫呋喃基、-O-四氫哌喃-4-基、-OCF3、-OCHF2)、-N(Rb10)2、(例如，-NH2、-NHRb10、-NHMe、-NMe2、-NHCH2CF3、-NH-氧呾-3-基、-NH-(N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、-NRb10C(=O)Rb10(例如，-NHC(=O)Me)、-C(=O)N(Rb10)2、(例如，-C(=O)NH2、C(=O)NHMe)、-OC(=O)Rb10(例如，-OC(=O)Me)、-S(=O)Rb10(例如，-SO2Me)、-NRb10S(=O)2Rb10(例如，NHSO2Me)及-S(=O)2N(Rb10)2(例如，SO2NH2、SO2NHMe)，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如，經-Me、-Et、-iPr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-C(=O)Me、-N(Me)2、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH3)CH2CH3、-N(iPr)(Et)、-N(iPr)(Me)、-N(Et)2、-N(CH3)(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2、3、4或5個實例取代)；且其中：各Rb10 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 )、經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基(例如， -CH2 CH2 NMe2 、-CH2 C(=O)NMe2 、-CH(CH3 )CH2 NMe2 、-CH(CH3 )C(=O)NMe2 )、C3 -C9 環烷基及經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基(例如 四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基、哌啶-4-基)。
在某些實施例中，各Rb10 獨立地選自H、-Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 NMe2 、-CH2 C(=O)NMe2 、-CH(CH3 )CH2 NMe2 、-CH(CH3 )C(=O)NMe2 )、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、 氧呾-4-基及N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基。
在一些實施例中，各R10 獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-OH、-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu、-OMe、-OEt、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF3 、-OCF3 、-OCHF2 、-CH2 OH、-CH(OH)(CH3 )、-CH2 OMe、-C(OH)(CH3 )2 、-CH2 NH2 、-CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 (CH3 )( i Pr)、-NH2 、-NHMe、-NHCH2 CF3 、-NMe2 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、嗎啉-2-基、-CH2 -嗎啉-4-基、-(CH2 )2 -嗎啉-4-基、咪唑-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-酮-4-基、哌嗪-4-基、哌嗪-4-基、哌嗪-2-酮-5-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1H-吡唑-5-基、吖呾-3-基、-(CH2 )2 -吡咯啶-1-基、-(CH2 )2 -吡咯啶-2-基、-CH2 -咪唑-1-基、-CH2 -吡唑-1-基、-CH2 -1,2,4-三唑-1-基、-CH2 -環丙基、-O(CH2 )2 NMe2 、-O-四氫呋喃-3-基、-O-四氫哌喃-4-基、-O-(N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、-O-(CH2 )2 -吡咯啶-2-基、-O-CH2 -哌啶-4-基、-O-CH2 -氧呾-3-基、-NCH3 -哌啶-4-基、-NH-氧呾-3-基、-NH-(N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、十氫-1,6-萘啶-6-基、2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基、2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、雙環[1.1.1]戊烷-2-基、八氫環戊[c]吡咯-5-基、十氫-1,6-萘啶-6-基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基、十氫-2,7-萘啶-2-基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基、-NHC(=O)Me、-NHCH2 C(=O)NMe2 、-NHCH(CH3 )C(=O)NMe2 、-C(=O)NH2 、C(=O)NHMe、-OC(=O)Me、-SO2 Me、-NHSO2 Me、-SO2 NH2 及-SO2 NHMe，其中各-OMe、-OEt、 -Me、-Et、-Pr、- i Pr、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃-3-基、氧呾-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-酮-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、-CH2 -環丙基、-CH2 -嗎啉-4-基、-(CH2 )2 -嗎啉-4-基、-嗎啉-2-基、-(CH2 )2 -吡咯啶-1-基、-CH2 -1,2,4-三唑-1-基、-CH2 -咪唑-1-基、咪唑-2-基、-CH2 -吡唑-1-基、-OCH2 -哌啶-4-基、吖呾-3-基、2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基及十氫-1,6-萘啶-6-基；且其中各R10 可獨立地經以下之0、1、2、3、4或5個實例取代：-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合。
在一些實施例中，R10 為視情況經取代之3-6員單環雜環基或視情況經取代之6-10員雙環雜環基。在其他實施例中，R10 為-D、-Cl、-F、-Me、-CH2 -OH、
Figure 110128222-A0202-12-0022-1118
Figure 110128222-A0202-12-0023-1119
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，各R7 獨立地選自H、鹵基(例如， F、Cl)、-CN、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu)、5員雜芳基(例如， 吡唑基)、-C1 -C6 鹵烷基(例如，-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 )、-C1 -C6 羥基烷基(例如， -CH2 OH)、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、-ORa7 (例如， -OH、-OMe、-OCHF2 )、-N(Ra7 )2 及-C(=O)N(Ra7 )2 (例如， -C(=O)NH2 、-C(=O)NHMe)。在其他實施例中，各Ra7 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。在一些實施例中，各R7 獨立地選自H及甲基。在某些實施例中，各R7 為H。在其他實施例中，各R7 為甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，各R8 獨立地選自H、-D、鹵基(例如， -F、-Cl)、-CN、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu)、芳基烷基(例如， 苯甲基)、-C(=O)Ra8 (例如， -C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)Pr、-C(=O) i Pr)、-N(Ra8 )2 (例如， -NHMe、NH2 、NMe2 )、-NRa8 C(=O)Ra8 (例如， -NHC(=O)Me)、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 (例如， -CH2 C(=O)NH2 )及-ORa8 (例如， -OH、-OMe、-O i Pr、-OCF3 )。在其他實施例中，各Ra8 獨立地選自H、-CF3 及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。在一些實施例中，各R8 獨立地選自H、-D、-F、-Me、-Et、-CN、-OMe、-O i Pr、-OFC3 、苯甲基、-NHC(=O)Me、-NMe2 、-CH2 C(=O)NH2 、-C(=O) i Pr及-OH。在某些實施例中，各R8 獨立地選自H、-D、-F、-Me、-Et及-CN。在其他實施例中，各R8 獨立地選自H、-D、-F及-Me。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。在其他實施例中，n為3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，表示為
Figure 110128222-A0202-12-0024-1120
之 部分選自：
Figure 110128222-A0202-12-0025-1122
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，表示為
Figure 110128222-A0202-12-0025-1123
之 部分選自：
Figure 110128222-A0202-12-0025-1121
Figure 110128222-A0202-12-0026-1124
在以上實施例中之一些中，其中哌啶為大環之一部分，n為2。在一些實施例中，各R6 及R7 獨立地選自H及-CH3 。在其他實施例中，R6 為H。在其他實施例中，R6 為-CH3 。在某些實施例中，R7 為H。在某些實施例中，R7 為-CH3 。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物選自表1。
在一個態樣中，提供了一種醫藥組成物，其包含如本文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組成物進一步包含第二治療劑。
在一個態樣中，提供了一種治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的方法，其藉由向該個體投與治療有效量之c或其醫藥學上可接受之組成物來進行。在一些實施例中，化合物或組成物與第二治療劑組合投與。
在一些實施例中，疾病為增殖性疾病。在一個實施例中，疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。在某些實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例 如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如， 肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤(undifferentiated pleiomorphic sarcoma)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
在一個態樣中，提供了一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以下步驟：
a)評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準，其中該MTA水準可直接(例如， 藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接(例如， 藉由SDMA修飾之蛋白質ELISA或IHC或藉由RNA剪接)評定；
b)將測試樣品與參考物相比較，其中該測試樣品中與參考物相比之MTAP缺乏及/或MTA累積表明該個體之癌症將對以PRMT5抑制劑之治療性治療有反應；及
c)向步驟b)中鑑定之個體投與療有效量之如本文所定義之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或其醫藥組成物。
圖1.根據癌症基因體圖譜(TCGA)在表示示範性癌症之細胞株中MTAP同型合子缺失之頻率。
圖2.在MTAP-無效Sw1573癌細胞株中之7日活力檢定中MAT2A抑制劑AG-270與範例MTAP無效 選擇性PRMT5抑制劑之組合證明細胞活力缺乏增強。
圖3.根據HSA模型，MAT2A抑制劑AG-270之組合的作用為協同的，其中協同得分定量了過量最高單一化合物反應。
圖4.在MTAP-無效Sw1573癌細胞株中之7日活力檢定中KRASG12C抑制劑 AMG-510與範例MTAP無效 選擇性PRMT5抑制劑之組合證明細胞活力缺乏增強。
圖5.在MTAP-無效Sw1573癌細胞株中之在7日活力檢定中MAPK1/MAPK3抑制劑(由烏裡替尼(ulixertinib)及SCH772984例示)與示範性MTAP無效 選擇性PRMT5抑制劑之組合證明細胞活力缺乏增強。
圖6.在MTAP-無效Sw1573癌細胞株中之7日活力檢定中MEK抑制劑(由曲美替尼(trametinib)例示)與示範性MTAP無效 選擇性PRMT5抑制劑之組合證明細胞活力缺乏增強。
圖7.在MTAP-無效A101D癌細胞株中之7日活力檢定中CDK4/6抑制劑(由帕博西尼(palbociclib)及玻瑪西尼(abemaciclib)例示)與示範性MTAP無效 選擇性PRMT5抑制劑之組合證明細胞活力缺乏增強。
定義
MTAP
如本文所用之「MTAP」係指甲基硫腺苷酸磷酸化酶，其為甲硫胺酸再利用路徑中之酶，亦稱為S-甲基-5'-硫腺苷磷酸化酶；亦稱為BDMF、DMSFH、DMSMFH、LGMBF、MSAP及c86fus。外部ID：OMIM：156540MGI：1914152HomoloGene：1838 chEMBL：4941 GeneCards：MTAP基因；Entrez 4507；RefSeq(mRNA)：NM__002451；位置：Chr 9：21.8-21.93 Mb。「野生型」MTAP意謂其由NM_002451編碼或具有相同胺基酸序列(NP_002442)。(Schmid等人Oncogene 2000,19，第5747-54頁)。
如本文所用，術語「MTAP缺乏」、「MTAP缺乏症」、「MTAP無效」及其類似者係指其MTAP之轉譯後修飾、產生、表現、水準、穩定性及/或活性相對於對照(例如，參考或正常或非癌細胞)中顯著減少的細胞(包括但不限於癌細胞、細胞株、組織、組織類型、腫瘤等)。減少可為至少約20%、30%、 40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，減少為至少20%。在一些實施例中，減少為至少50%。關於一或多個細胞等的術語「MTAP缺乏及/或MTA累積(MTAP-deficient and/or MTA accumulating，MTAP-deficient and/or MTA-accumulating」、「MTAP缺乏及/或MTA上調」及其類似者指示細胞等缺乏MTAP且/或過度產生或累積MTA。MTAP缺乏細胞包括其中MTAP基因已突變、缺失或轉錄沉默的細胞。作為非限制性實例，MTAP缺乏細胞可具有同型合子缺失。MTAP減弱並不致命。在一些實施例中，MTAP缺乏細胞亦為CDKN2A缺乏。MTAP缺乏症可使用此項技術中已知的任何試劑或技術進行偵測，例如：利用針對MTAP的抗體的免疫組織化學；及/或基因體定序；及/或核酸雜交；及/或利用至少一種包含MTAP序列之至少12個連續核苷酸(nt)之序列的探針或引子之擴增，其中引子不長於約30 nt。
「MTAP缺乏症相關」或「MTAP缺乏症」或「MTAP缺乏」疾病(例如，增殖性疾病，例如 癌症)、或「與MTAP缺乏症相關之」疾病(例如，增殖性疾病，例如 癌症)、或「特徵在於MTAP缺乏症」之疾病(例如，增殖性疾病，例如 癌症)及其類似者係指其中大量細胞為MTAP缺乏的輕症(例如，增殖性疾病，例如 癌症)。例如，在MTAP缺乏症相關疾病中，一或多個患病細胞之MTAP之轉譯後修飾、產生、表現、水準、穩定性及/或活性可顯著減少。MTAP缺乏症相關疾病之實例包括但不限於癌症，包括但不限於：神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤(參見圖1)。在罹患MTAP缺乏症相關疾病之患者中，有可能一些患病 細胞(例如， 癌細胞)可為MTAP缺乏，而其他細胞則不是。類似地，一些患病細胞可為MTA累積，而其他細胞則不是。
因此，本揭露涵蓋涉及這些組織或任何其他組織之疾病的治療方法，其中MTAP缺乏及/或MTA累積細胞之增殖可藉由投與PRMT5抑制劑來抑制。
一些MTAP缺乏的癌細胞亦缺乏CDKN2A；CDKN2A或其產物之轉譯後修飾、產生、表現、水準、穩定性及/或活性在這些細胞中降低。MTAP及CDKN2A之基因在染色體9p21上相鄰；MTAP位於CDKN2A之端粒端約100kb處。許多癌細胞類型具有CDKN2A/MTAP損失(兩種基因之損失)。因此，在一些實施例中，MTAP缺乏細胞亦缺乏CDKN2A。
MTA及MTA累積
「MTA」意謂PRMT5抑制劑，亦稱為甲基-硫腺苷、S-甲基-5'-硫腺苷、[5'去氧-5'-(甲基硫)-fl-D-呋喃核糖基]腺嘌呤、5'-甲基-硫腺苷、5'-去氧,5'-甲基硫腺苷及其類似者。MTA選擇性抑制PRMT5甲基轉移酶活性。MTA為MTAP之唯一已知異化代謝受質。術語「MTA累積」、「MTA過度產生」、「MTA上調」及其類似者係指其MTA之產生、水準及/或穩定性顯著增加的細胞(包括但不限於癌細胞、細胞株、組織、組織類型、腫瘤等)。MTA累積細胞包括以下細胞，其中細胞包含與在正常或非癌細胞中相比高至少約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或大於100%的MTA之產生、水準及/或穩定性。在一些實施例中，MTA累積細胞包括以下細胞，其中細胞包含與在正常或非癌細胞中相比高至少20%的MTA之產生、水準及/或穩定性。在一些實施例中，MTA累積細胞包括以下細胞，其中細胞包含與在正常或非癌細胞中相比高至少50%的MTA之產生、水準及/或穩定性。測試樣品(例如， 正測試MTA累積的細胞，諸如癌細胞)及參考樣品及其他細胞、組織、樣品等中MTA累積之確定可使用此項技術中已知之任何方法來進行。此類用於偵測MTA的方法包括(作為非限制性實例) 液相層析-電噴霧電離-串聯式質譜法(LC-ESI-MS/MS)，如Stevens等人J.Chromatogr.A. 2010,1217，第3282-3288頁；及Kirovski等人Am.J.Pathol. 2011,178，第1145-1152頁及本文引用之參考文獻中所述。MTAP損失與MTA累積相關(Williams-Ashman等人Biochem.Pharm. 1982,31，第277-288頁；及Limm等人Eur.J.Cancer. 2013,49，第6期。
「MTA累積相關」、「MTA累積(MTA-accumulation，MTA-accumulating)」、「MTA過度產生」、「MTA上調」疾病(例如，增殖性疾病，例如癌症)、或「與MTA累積相關」疾病(例如，增殖性疾病，例如癌症)、或「特徵在於MTA累積」之疾病(例如，增殖性疾病，例如癌症)及其類似者係指其中大量細胞為MTA累積的輕症(例如，增殖性疾病，例如癌症)。MTA累積相關疾病之實例包括但不限於癌症，包括但不限於：神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤(參見圖1)。在罹患MTAP缺乏症相關疾病之患者中，有可能一些患病細胞(例如， 癌細胞)可為MTAP缺乏，而其他細胞則不是。在患有或已診斷為患有MTA累積疾病之患者中，一些細胞可為MTA累積，而其他細胞不是。
正常細胞與MTAP缺失/MTA累積細胞之間的治療窗口之增加可藉由使用以與MTA無競爭地結合PRMT5之抑制劑來達成。如本文所用，「無競爭性結合」、及「無競爭性抑制」、及「協同結合」、及「協同抑制」(例如， MTA無競爭性結合、MTA無競爭性抑制、MTA協同結合、MTA協同抑制)係指抑制劑 與蛋白質(例如， PRMT5)之結合在存在輔助因子(例如， MTA)之情況下相對於同一抑制劑在不存在輔助因子之情況下之結合有所增加。此項技術中已知之PRMT5抑制劑通常為SAM(S-腺苷甲硫胺酸)無競爭的或SAM競爭的。由於在野生型及MTAP無效細胞中之SAM濃度類似，所以這些抑制劑預期以類似效力結合至兩種細胞類型。相比之下，MTA協同(及SAM競爭性或顯示出相對於SAM而與MTA之協同增強的)抑制劑將在存在高濃度MTA之情況下以明顯更大的效力結合，且因此將導致在MTA累積細胞中的PRMT5抑制相對於正常細胞優先。
如本文進一步描述，癌細胞、癌類型或患有癌症之個體為「PRMT5抑制劑敏感」，「對使用PRMT5抑制劑之治療敏感」，「對PRMT5治療性抑制敏感」或若其易於用PRMT5抑制劑治療(例如， 由於其MTAP缺乏症及/或MTA累積特性)則以類似術語描述。
PRMT5
如本文所用之「PRMT5」為基因或蛋白質蛋白精胺酸甲基轉移酶5，亦稱為HRMT1L5、IBP72、JBP1、SKB1或SKB1H。外部ID：OMIM：604045，MGI：1351645，HomoloGene：4454，ChEMBL：1795116，GeneCards：PRMT5 Gene；EC編號2.1.1.125.Ensembl ENSG00000100462；UniProt O14744；Entrez Gene ID：10419；RefSeq(mRNA)：NM_001039619。小鼠同源物為NM_013768。甲基轉移酶諸如PRMT5催化一至三個甲基自輔助因子S-腺苷甲硫胺酸(亦稱為SAM或AdoMet)向組蛋白之離胺酸或精胺酸的轉移。精胺酸甲基化藉由人類之9種不同的蛋白質精胺酸甲基轉移酶(PRMT)來進行。存在三種類型之甲基精胺酸物質：(1)單甲基精胺酸(MMA)；(2)不對稱二甲基精胺酸(ADMA)，其藉由I型甲基轉移酶(PRMT1、PRMT2、PRMT3、CARM1、PRMT6及PRMT8)產生；及(3)對稱二甲基精胺酸(SDMA)，其藉由II型甲基轉移酶(PRMT5及PRMT7)產生。PRMT1及PRMT5分別為主要的不對稱及對稱精胺酸甲基轉移酶。PRMT5 促進在組蛋白之H3R8及H4R3處之對稱二甲基化(H4R3me2)。H4R3之對稱甲基化與轉錄抑制相關且可用作DNMT3A之結合位點。PRMT5損失導致DNMT3A結合及基因活化減少。腫瘤抑制基因ST7及趨化介素RNATES、IP10、CXCL11經PRMT5靶向並沉默。WO 2011/079236。
額外受質包括E2F1、p53、EGFR及CRAF。PRMT5在G1/S轉換期間為包含共調節因子WDR77(亦稱為MEP50，為CDK4受質)之多蛋白複合物。磷酸化增加PRMT5/WDR77活性。WDR77為複合物之非催化組分且介導與結合配偶體(partner)及受質之相互作用。PRMT5亦可以相互排斥的方式與pICIn或RioK1轉接蛋白相互作用以調節複合物組成及受質特異性。
PRMT5當與許多複合物相互作用時藉由精胺酸甲基化而對其受質具有陽性或陰性作用且參與多種細胞過程，包括RNA加工、訊息轉導、轉錄調節及生殖細胞發育。PRMT5為調節eIF4E表現及p53轉譯的主要促存活因子。PRMT5誘發p53依賴性細胞凋亡且使各種癌細胞對腫瘤壞死因子(TNF)相關細胞凋亡誘導性配體(TRAIL)敏感而不影響非轉型細胞中之TRAIL抗性。
術語「PRMT5抑制劑」係指能夠抑制PRMT5之產生、水準、活性、表現或存在的任何化合物。這些包括(作為非限制性實例)抑制基因之轉錄、RNA之成熟、mRNA之轉譯、蛋白質之轉譯後修飾、蛋白質之酶促活性、其與受質之相互作用等的任何化合物。該術語亦指代藉由活性位點之ATP競爭性抑制、蛋白質結構之異位調節、蛋白質-蛋白質相互作用之破壞或藉由抑制PRMT5蛋白之轉錄、轉譯、轉譯後修飾或穩定性來抑制PRMT5蛋白之細胞功能的任何劑。
在一些實施例中，PRMT5抑制劑與同PRMT5相互作用的另一種化合物、蛋白質或其他分子競爭且為PRMT5功能所必需的。作為非限制性實例，PRMT5抑制劑可與輔助因子S-腺苷甲硫胺酸(亦稱為SAM或AdoMet)競爭。
在一些實施例中，PRMT5抑制劑與MTA無競爭。在其他實施例中，PRMT5抑制劑與MTA無競爭且與SAM有競爭。
在一些實施例中，PRMT5抑制劑與MTA無競爭且與SAM無競爭，但對於MTA複合物以相對於SAM複合物更高的效力程度結合。
化學定義
特定官能團及化學術語之定義在下文中更詳細地描述。化學元素根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics ，第75版，內封面來鑑定，且特定官能團通常如本文所描述地定義。另外，有機化學之一般理論以及特定官能部分及反應性描述於Thomas Sorrell,Organic Chemistry ,University Science Books,Sausalito,1999；Smith及March,March's Advanced Organic Chemistry ，第5版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations ,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis ，第3版，Cambridge University Press,Cambridge,1987中。
本文所述之化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種異構形式存在，例如 鏡像異構物及/或非鏡像異構物。例如，本文所述之化合物可以呈個別鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物之形式，或可呈立體異構物之混合物之形式，包括外消旋混合物及富含一或多種立體異構物的混合物。異構物可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，該等方法包括高壓液相層析(HPLC)及掌性鹽之形成及結晶；或較佳異構物可藉由不對稱合成來製備。參見例如Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions (Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本發明另外涵蓋在本文中描述為實質上不含其他異構物的個別異構物及替代地描述為各種異構物之混合物的化合物。
如本文所用之組成物之「鏡像異構物超越量」(「e.e.」)或「%鏡像異構物超越量」(「%e.e.」)係指存在於組成物中之一種鏡像異構物相對於另一種鏡像異構物之超越量。例如，組成物可含有90%之一種鏡像異構物(例如， S鏡像異構物)及10%之另一種鏡像異構物(亦即，R鏡像異構物)。
e.e.=(90-10)/100=80%。
因此，含有90%之一種鏡像異構物及10%之另一種鏡像異構物之組成物被稱為鏡像異構物超越量為80%。
如本文所用之組成物之「非鏡像異構物超越量」(「d.e.」)或「%非鏡像異構物超越量」(「%d.e.」)係指存在於組成物中之一種非鏡像異構物相對於一或多種不同的非鏡像異構物之超越量。例如，組成物可含有90%之一種非鏡像異構物及10%之一或多種不同的非鏡像異構物。
d.e.=(90-10)/100=80%。
因此，含有90%之一種非鏡像異構物及10%之一或多種不同的非鏡像異構物之組成物被稱為非鏡像異構物超越量為80%。
在一個替代性實施例中，本文所述之化合物亦可包含一或多個同位素取代。例如，氫可為2 H(D或氘)或3 H(T或氚)；碳可為例如13 C或14 C；氧可為例如18 O；氮可為例如15 N及其類似者。在其他實施例中，特定同位素(例如， 3 H、13 C、14 C、18 O或15 N)可表示佔據化合物之特定位點之元素的總同位素豐度之至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。
在一式中，
Figure 110128222-A0202-12-0035-677
為單鍵，其中與之直接連接的部分之立體化學未經指 定。
當列出值之範圍時，意欲涵蓋該範圍之各值及子範圍。例如，「C1-6 烷基」意欲涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1-6 、C1-5 、C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-5 、C2-4 、C2-3 、C3-6 、C3-5 、C3-4 、C4-6 、C4-5 及C5-6 烷基。
以下術語意欲具有下文中與之一起呈現的含義且可用於理解本發明之描述及預期範圍。當描述可包括化合物、含有此類化合物之醫藥組成物及使用此類化合物及組成物之方法的發明時，除非另外指示，否則以下術語(若存在的話)具有以下含義。亦應理解，當在本文中描述時，下文所定義之部分中任一者均可經多個取代基取代且相應定義意欲在其如下文所列出之範圍內包括此類經取代之部分。除非另外說明，否則術語「經取代」如下文所列出地定義。應進一步理解，術語「基(group)」及「基團(radical)」當在本文中使用時可被認為可互換的。冠詞「一個/種(a/an)」可在本文中用於指代冠詞之一個或多於一個(亦即，至少一個)語法對象。舉例而言，「一類似物」意謂一種類似物或多於一種類似物。
術語「不飽和鍵」係指雙鍵或參鍵。
術語「不飽和」或「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵的部分。
術語「飽和」係指不含有雙鍵或參鍵的部分，亦即部分僅含有單鍵。將後綴「-伸(-ene)」附接至基團指示基團為二價部分，例如， 伸烷基為烷基之二價部分，伸烯基為烯基之二價部分，伸炔基為炔基之二價部分，伸雜烷基為雜烷基之二價部分，伸雜烯基為雜烯基之二價部分，伸雜炔基為雜炔基之二價部分，伸碳環基為碳環基之二價部分，伸雜環基為雜環基之二價部分，伸芳基為芳基之二價部分，且伸雜芳基為雜芳基之二價部分。
術語「疊氮基」係指基團-N3 。
「脂族」係指如本文所定義之烷基、烯基、炔基或碳環基。
「環烷基烷基」係指以下烷基基團，其中烷基經環烷基取代。典型環烷基烷基包括但不限於環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、環庚基乙基及環辛基乙基及其類似者。
「雜環基烷基」係指以下烷基基團，其中烷基經雜環基取代。典型雜環基烷基包括但不限於吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、嗎啉基乙基及其類似者。「芳烷基」或「芳基烷基」為如本文所定義之烷基及芳基之子集，且係指藉由視情況經取代之芳基取代的視情況經取代之烷基。
「烷基」係指具有1至20個碳原子之直鏈或分枝飽和烴基(「C1-20 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C1-12 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至10個碳原子(「C1-10 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C1-9 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C1-8 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C1-7 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C1-6 烷基」，在本文中亦稱為「低級烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C1-5 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C1-4 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C1-3 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C1-2 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C1 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C2-6 烷基」)。C1-6 烷基之實例包括甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、異丙基(C3 )、正丁基(C4 )、第三丁基(C4 )、第二丁基(C4 )、異丁基(C4 )、正戊基(C5 )、3-戊基(C5 )、戊基(C5 )、新戊基(C5 )、3-甲基-2-丁基(C5 )、第三戊基(C5 )及正己基(C6 )。烷基之額外實例包括正庚基(C7 )、正辛基(C8 )等。除非另外指定，否則烷基之各 實例獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基(例如， 1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中，烷基為未經取代之C1-10 烷基(例如， -CH3 )。在某些實施例中，烷基為經取代之C1-10 烷基。常見烷基縮寫包括Me(-CH3 )、Et(-CH2 CH3 )、 i Pr(-CH(CH3 )2 )、 n Pr(-CH2 CH2 CH3 )、 n Bu(-CH2 CH2 CH2CH3 )或 i Bu(-CH2 CH(CH3 )2 )。
「伸烷基」係指其中兩個氫經移除以提供二價基團且其可經取代或未經取代的烷基。未經取代之伸烷基包括但不限於亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)等。示範性經取代之伸烷基(例如， 經一或多個烷基(甲基)取代)包括但不限於經取代之亞甲基(-CH(CH3 )-、(-C(CH3 )2 -)、經取代之伸乙基(-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 -)、經取代之伸丙基(-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 C(CH3 )2 -)等。當提供特定伸烷基之碳之範圍或數目時，應理解該範圍或數目係指線性碳二價鏈中碳之範圍或數目。伸烷基可經一或多個如本文所述之取代基取代或未經取代。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵(例如， 1、2、3或4個碳-碳雙鍵)及視情況一或多個碳-碳參鍵(例如， 1、2、3或4個碳-碳參鍵)(「C2-20 烯基」)之直鏈或分枝烴基。在某些實施例中，烯基不含有任何參鍵。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C2-10 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C2-9 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C2-8 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C2-7 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C2-6 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C2-5 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C2-4 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C2-3 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C2 烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可在內部(諸如在2-丁烯基中)或末端(諸如在1-丁烯基中)。C2-4 烯基之實例包括乙烯基(C2 )、1-丙烯基(C3 )、2-丙烯基(C3 )、1-丁烯基(C4 )、2-丁烯基(C4 )、丁二烯基(C4 )及其類似者。C2-6 烯基之實例包括前述C2-4 烯基以及戊烯基(C5 )、戊二烯基(C5 )、己烯基(C6 )及其類似者。烯基之額外實例包括庚烯基(C7 )、辛烯基(C8 )、辛三烯基(C8 )及其類似者。除非另外指定，否則烯基之各實例獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基(例如， 1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基為未經取代之C2-10 烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C2-10 烯基。
「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳參鍵(例如， 1、2、3或4個碳-碳參鍵)及視情況一或多個碳-碳雙鍵(例如， 1、2、3或4個碳-碳雙鍵)(「C2-20 炔基」)之直鏈或分枝烴基。在某些實施例中，炔基不含有任何雙鍵。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C2-10 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C2-9 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C2-8 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C2-7 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C2-6 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C2-5 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C2-4 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C2-3 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C2 炔基」)。一或多個碳-碳參鍵可在內部(諸如在2-丁炔基中)或末端(諸如在1-丁炔基中)。C2-4 炔基之實例包括但不限於乙炔基(C2 )、1-丙炔基(C3 )、2-丙炔基(C3 )、1-丁炔基(C4 )、2-丁炔基(C4 )及其類似者。C2-6 烯基之實例包括前述C2-4 炔基以及戊炔基(C5 )、己炔基(C6 )及其類似者。炔基之額外實例包括庚炔基(C7 )、辛炔基(C8 )及其類似者。除非另外指定，否則炔基之各 實例獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基(例如， 1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，炔基為未經取代之C2-10 炔基。在某些實施例中，炔基為經取代之C2-10 炔基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基，其進一步在母體鏈內包含1或多個(例如， 1、2、3或4個)雜原子(例如， 氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中該一或多個雜原子插入在母體碳鏈內之相鄰碳原子之間，且/或一或多個雜原子插入在碳原子與母體分子之間，亦即連接點之間。在某些實施例中，雜烷基係指具有1至10個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1-10 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至9個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1-9 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至8個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1-8 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至7個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1-7 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至6個碳原子及1、2或3個雜原子之基團(「雜C1-6 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至5個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C1-5 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至4個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C1-4 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至3個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1-3 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至2個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1-2 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有2至6個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C2-6 烷基」)。除非另外指定，否則雜烷基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為未經取代之雜C1-10 烷基。在某些實施例中，雜烷基為經取代之雜C1-10 烷基。示範性雜烷基包括： -CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 NH2 、-CH2 NH(CH3 )、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 NH2 、-CH2 CH2 NH(CH3 )、-CH2 CH2 N(CH3 )2 。
「芳基」係指具有在芳族環體系中提供之6-14個環碳原子及零個雜原子的單環或多環(例如， 雙環或三環)4n+2芳族環體系(例如， 具有在環狀陣列中共享之6、10或14個π電子)(「C6-14 芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C6 芳基」；例如， 苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C10 芳基」；例如， 萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C14 芳基」；例如， 蒽基)。「芳基」亦包括以下環體系，其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中連接基團或連接點係在芳基環上，且在此類情況下，碳原子之數目繼續指示芳基環體系中碳原子之數目。具體而言，芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。除非另外指定，否則芳基之各實例獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C6-14 芳基。
在某些實施例中，芳基經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、氰基、羥基、C1 -C8 烷氧基及胺基。
代表性經取代之芳基之實例包括以下
Figure 110128222-A0202-12-0041-1125
 其中R56 及R57 中之一者可為氫，且R56 及R57 中之至少一者各自獨立地選自C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、4-10員雜環基、烷醯基、C1 -C8 烷氧基、雜芳基氧基、烷胺基、芳胺基、雜芳胺基、NR58 COR59 、NR58 SOR59 NR58 SO2 R59 、COO烷基、COO芳基、CONR58 R59 、CONR58 OR59 、NR58 R59 、SO2 NR58 R59 、S-烷基、SO烷基、SO2 烷基、S芳基、SO芳基、SO2 芳基；或R56 及R57 可連接以形成5至8個原子之視情況含有一或多個選自組N、O或S之雜原子之環狀環(飽和或不飽和)。R60 及R61 獨立地為氫、C1 -C8 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、C6 -C10 芳基、經取代之C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基或經取代之5-10員雜芳基。
「稠合芳基」係指以下芳基，其與第二芳基或雜芳基環或與碳環基或雜環基環共同具有兩個環碳。
「雜芳基」係指具有在芳族環體系中提供之環碳原子及1-4個環雜原子的5-10員單環或雙環4n+2芳族環體系(例如， 具有在環陣列中共享之6或10個π電子)，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，當化合價允許時，連接點可為碳或氮原子。雜芳基雙環環體系可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」包括以下環體系，其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中連接點係在雜芳基環上，且在此類情況下，環成員之數目繼續指示雜芳基環體系中環成員之數目。「雜芳基」亦包括以下環體系，其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合，其中連接點係在芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員之數目指示稠合(芳基/雜芳基)環體系中環成員之數目。雙環雜芳基，其中一個環不含有雜原子(例如， 吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似者)，連接點可在任一環上，亦即攜帶雜原子之環(例如， 2-吲哚基)或不含有雜原子之環(例如， 5-吲哚基)。
在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環體系中提供之環碳原子及1-4個環雜原子的5-10員芳族環體系，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環體系中提供之環碳原子及1-4個環雜原子的5-8員芳族環體系，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環體系中提供之環碳原子及 1-4個環雜原子的5-6員芳族環體系，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。除非另外指定，否則雜芳基之各實例獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為未經取代之5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為經取代之5-14員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環體系中提供之環碳原子及1-6個環雜原子的8-12員雙環芳族環體系，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「8-12員雙環雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環體系中提供之環碳原子及1-6個環雜原子的8-10員雙環芳族環體系，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「8-10員雙環雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有芳族環體系中提供之環碳原子及1-6個環雜原子的9-10員雙環芳族環體系，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「9-10員雙環雜芳基」)。除非另外指定，否則雜芳基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為未經取代之5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為經取代之5-14員雜芳基。
含有一個雜原子之示範性5員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之示範性5員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之示範性5員雜芳基包括但不限於三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之示範性5員雜芳基包括但不限於四唑基。含有一個雜原子之示範性6員雜芳基包括但不限於吡啶基。含有兩個雜原子之示範性6員雜芳基包括但不限於噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三個或四個雜原子之示範性6員雜芳基分別包括但不限於三嗪基及四嗪基。含 有一個雜原子之示範性7員雜芳基包括但不限於氮呯基、噁呯基及噻呯基。示範性5,6-雙環雜芳基包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基及嘌呤基。示範性6,6-雙環雜芳基包括但不限於萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹噁啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
代表性雜芳基之實例包括以下：
Figure 110128222-A0202-12-0044-1126
 其中各Z選自羰基、N、NR65 、O及S；且R65 獨立地為氫、C1 -C8 烷基、C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、C6 -C10 芳基及5-10員雜芳基。
在本文所述之結構中，以跨越兩個或更多個環之鍵連接至多環(例如， 雙環或三環)環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之取代基應理解為意謂取代基可連接於各環中之任一位置。
「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」為「烷基」之子集且係指經雜芳基取代之烷基，其中連接點在烷基部分上。
術語「碳環基」或「碳環」係指在非芳族環體系中具有3至14個環碳原子(「C3-14 碳環基」)及零個雜原子之非芳族單環、雙環或三環或多環烴環體系之基團。碳環基包括完全飽和之環體系(例如， 環烷基)及部分飽和之環體系。在 一些實施例中，碳環基具有3至10個環碳原子(「C3-10 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C3-8 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至7個環碳原子(「C3-7 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3-6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有4至6個環碳原子(「C4-6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至6個環碳原子(「C5-6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C5-10 碳環基」)。示範性C3-6 碳環基包括但不限於環丙基(C3 )、環丙烯基(C3 )、環丁基(C4 )、環丁烯基(C4 )、環戊基(C5 )、環戊烯基(C5 )、環己基(C6 )、環己烯基(C6 )、環己二烯基(C6 )及其類似者。示範性C3-8 碳環基包括但不限於前述C3-6 碳環基以及環庚基(C7 )、環庚烯基(C7 )、環庚二烯基(C7 )、環庚四烯基(C7 )、環辛基(C8 )、環辛烯基(C8 )、雙環[2.2.1]庚基(C7 )、雙環[2.2.2]辛基(C8 )及其類似者。示範性C3-10 碳環基包括但不限於前述C3-8 碳環基以及環壬基(C9 )、環壬烯基(C9 )、環癸基(C10 )、環癸烯(C10 )、八氫-1H-茚基(C9 )、十氫萘基(C10 )、螺[4.5]癸基(C10 )及其類似者。
如前述實例所說明，在某些實施例中，碳環基為單環(「單環碳環基」)或多環(例如， 含有稠合、橋聯或螺環體系，諸如雙環體系(「雙環碳環基」)或三環體系(「三環碳環基」))且可為飽和的或可含有一或多個碳-碳雙鍵或參鍵。「碳環基」亦包括以下環體系，其中如上文所定義之碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合，其中連接點在碳環基環上，且在此類情況下，碳之數目繼續指示碳環環體系中碳之數目。除非另外指定，否則碳環基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，碳環基為未經取代之C3-14 碳環基。在某些實施例中，碳環基為經取代之C3-14 碳環基。
如本文所用之術語「環烷基」包括具有3至14個碳且含有指定數目之環及碳原子之飽和環狀、雙環、三環或多環烴基(例如C3 -C14 單環、C4 -C14 雙環、 C5 -C14 三環或C6 -C14 多環環烷基)。在一些實施例中，「環烷基」為單環環烷基。在一些實施例中，單環環烷基具有3-14個環碳原子(「C3-14 單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有3至10個環碳原子(「C3-10 單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有3至8個環碳原子(「C3-8 單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有3至6個環碳原子(「C3-6 單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有4至6個環碳原子(「C4-6 單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有5至6個環碳原子(「C5-6 單環環烷基」)。在一些實施例中，單環環烷基具有5至10個環碳原子(「C5-10 單環環烷基」)。單環C5-6 環烷基之實例包括環戊基(C5 )及環己基(C5 )。C3-6 環烷基之實例包括前述C5-6 環烷基以及環丙基(C3 )及環丁基(C4 )。C3-8 環烷基之實例包括前述C3-6 環烷基以及環庚基(C7 )及環辛基(C8 )。
在一些實施例中，「環烷基」為雙環環烷基。在一些實施例中，雙環環烷基具有4-14個環碳原子(「C4-14 雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有4至12個環碳原子(「C4-12 雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有4至10個環碳原子(「C4-10 雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有5至10個環碳原子(「C5-10 雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有6至10個環碳原子(「C6-10 雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有8至10個環碳原子(「C8-10 雙環環烷基」)。在一些實施例中，雙環環烷基具有7至9個環碳原子(「C7-9 雙環環烷基」)。雙環環烷基之實例包括雙環[1.1.0]丁烷(C4 )、雙環[1.1.1]戊烷(C5 )、螺[2.2]戊烷(C5 )、雙環[2.1.0]戊烷(C5 )、雙環[2.1.1]己烷(C6 )、雙環[3.1.0]己烷(C6 )、螺[2.3]己烷(C6 )、雙環[2.2.1]庚烷(降莰烷)(C7 )、雙環[3.2.0]庚烷(C7 )、雙環[3.1.1]庚烷(C7 )、雙環[3.1.1]庚烷(C7 )、雙環[4.1.0]庚烷(C7 )、螺[2.4]庚烷(C7 )、螺[3.3]庚烷(C7 )、雙環[2.2.2]辛烷(C8 )、雙環[4.1.1]辛烷(C8 )、八氫戊搭烯(C8 )、雙環[3.2.1]辛烷(C8 )、雙環[4.2.0]辛烷(C8 )、螺[2.5]辛烷(C8 )、螺[3.4]辛烷(C8 )、雙環[3.3.1]壬烷(C9 )、八氫-1H-茚(C9 )、雙環[4.2.1]壬烷(C9 )、螺[3.5]壬烷(C9 )、 螺[4.4]壬烷(C9 )、雙環[3.3.2]癸烷(C10 )、雙環[4.3.1]癸烷(C10 )、螺[4.5]癸烷(C10 )、雙環[3.3.3]十一烷(C11 )、十氫萘(C10 )、雙環[4.3.2]十一烷(C11 )、螺[5.5]十一烷(C11 )及雙環[4.3.3]十二烷(C12 )。
在一些實施例中，「環烷基」為三環環烷基。在一些實施例中，三環環烷基具有6-14個環碳原子(「C6-14 三環環烷基」)。在一些實施例中，三環環烷基具有8至12個環碳原子(「C8-12 三環環烷基」)。在一些實施例中，三環環烷基具有10至12個環碳原子(「C10-12 三環環烷基」)。三環環烷基之實例包括金剛硼(C12 )。
除非另外指定，否則環烷基之各實例獨立地未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為未經取代之C3-14 環烷基。在某些實施例中，環烷基為經取代之C3-14 環烷基。
「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至10員非芳族環體系之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3-10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，當化合價允許時，連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋聯或螺環體系，諸如雙環體系(「雙環雜環基」)，且可為飽和的或可為部分飽和的。雜環基雙環環體系可包括一個或兩個環中之一或多個雜原子。「雜環基」亦包括：其中如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合的環體系，其中連接點在碳環基或雜環基環上；或其中如上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合的環體系，其中連接點在雜環基環上，且在此類情況下，環成員之數目繼續指示雜環基環體系中環成員之數目。除非另外指定，否則雜環基之各實例獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為未經取代之3-10員雜環基。在某 些實施例中，雜環基為經取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員非芳族環體系，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員非芳族環體系，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員非芳族環體系，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之示範性3員雜環基包括但不限於氮丙啶基、環氧乙烷基、硫嗯基(thiorenyl)。含有一個雜原子之示範性4員雜環基包括但不限於吖呾基、氧呾基及硫呾基。含有一個雜原子之示範性5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之示範性5員雜環基包括但不限於二氧環戊烷基、氧雜硫烷基(oxasulfuranyl)、二硫烷基及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之示範性5員雜環基包括但不限於三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之示範性6員雜環基包括但不限於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基(thianyl)。含有兩個雜原子之示範性6員雜環基包括但不限於哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有兩個雜原子之示範性6員雜環基包括但不限於三嗪烷基(triazinanyl)。含有一個雜原子之示範性7員雜環基包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基(oxepanyl)及硫雜環庚烷基(thiepanyl)。含有一個雜原子之示範性8員雜環基包括但不限於氮雜環辛烷基(azocanyl)、氧雜環辛烷基(oxecanyl)及硫雜環辛烷基(thiocanyl)。與C6 芳基環稠合之示範性5員雜環基(在本文中亦稱為 5,6-雙環雜環)包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及其類似者。示範性雙環雜環基包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、四氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫色原烯基、八氫異色原烯基、十氫萘啶基、十氫-1,8-萘啶基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、酞醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、色原烷基、色原烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氫-5H-呋喃并[3,2-b]哌喃基、5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶基及其類似者。與芳基環稠合之示範性6員雜環基(在本文中亦稱為6,6-雙環雜環)包括但不限於四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似者。
「含氮雜環基」意謂含有至少一個氮原子之4至7員非芳族環狀基團，例如但不限於嗎啉、哌啶(例如， 2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶(例如， 2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、吖呾、吡咯啶酮、咪唑啉、咪唑啶酮、2-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪及N-烷基哌嗪諸如N-甲基哌嗪。特定實例包括吖呾、哌啶酮及哌嗪酮。
「雜」當用於描述化合物或呈現於化合物上之基團時意謂化合物或基團中之一或多個碳原子已由氮、氧或硫雜原子置換。雜可適用於上文所述之具有1至5個及特別地1至3個雜原子之任一烴基，諸如烷基(例如 雜烷基)、環烷基(例如 雜環基)、芳基(例如 雜芳基)、環烯基(例如 環雜烯基)及其類似者。
「醯基」係指基團-C(=O)R20 ，其中R20 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代 之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，如本文所定義。「烷醯基」為以下醯基，其中R20 為除氫以外之基團。代表性醯基包括但不限於甲醯基(-CHO)、乙醯基(-C(=O)CH3 )、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基(-C(=O)Ph)、苯甲基羰基(-C(=O)CH2 Ph)、-C(=O)-C1 -C8 烷基、-C(=O)-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-C(=O)-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-C(=O)-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-C(=O)-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數。在某些實施例中，R21 為C1 -C8 烷基，其經鹵基或羥基取代；或C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、C6 -C10 芳基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，其各自經未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基取代。
術語胺基烷基係指以下經取代之烷基，其中氫原子中之一或多者獨立地經-NH2 基團置換。
術語羥基烷基係指以下經取代之烷基，其中氫原子中之一或多者獨立地經-OH基團置換。
術語「烷胺基」及「二烷胺基」分別係指-NH(烷基)及-N(烷基)2 基團。在一些實施例中，烷胺基為-NH(C1 -C4 烷基)。在一些實施例中，烷胺基為甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基或第三丁胺基。在一些實施例中，二烷胺基為-N(C1 -C6 烷基)2 。在一些實施例中，二烷胺基為二甲胺基、甲基乙胺基、二乙胺基、甲基丙胺基、甲基異丙胺基、甲基丁胺基、甲基異丁胺基或甲基第三丁胺基。
術語「芳基氧基」係指-O-芳基。在一些實施例中，芳基氧基為苯氧基。
術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵基或其組合取代之烷氧基結構。例如，術語「氟烷氧基」包括鹵基為氟的鹵烷氧基。在一些實施例中，鹵烷氧 基為二氟甲氧基及三氟甲氧基。
「烷氧基」係指基團-OR29 ，其中R29 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低級烷氧基，亦即具有1至6個碳原子。另外的特定烷氧基具有1至4個碳原子。
在某些實施例中，R29 為具有1或多個取代基，例如1至5個取代基且特別地1至3個取代基，具體地1個取代基之基團，取代基選自由以下組成之群：胺基、經取代之胺基、C6 -C10 芳基、芳基氧基、羰基、氰基、C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、鹵素、5-10員雜芳基、羥基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2 -及芳基-S(O)2 -。示範性『經取代之烷氧基』基團包括但不限於-O-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-O-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-O-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-O-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數且存在的任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基取代。具體示範性『經取代之烷氧基』基團為-OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 Ph、-OCH2 -環丙基、-OCH2 CH2 OH及-OCH2 CH2 NMe2 。
「胺基」係指基團-NH2 。
「側氧基」係指-C(=O)-。
「經取代之胺基」係指具有式-N(R38 )2 之胺基，其中R38 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之 芳基、經取代或未經取代之雜芳基或胺基保護基，其中R38 中之至少一者不為氫。在某些實施例中，各R38 獨立地選自氫、C1 -C8 烷基、C3 -C8 烯基、C3 -C8 炔基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基或C3 -C10 環烷基；或C1 -C8 烷基，其經鹵基或羥基取代；C3 -C8 烯基，其經鹵基或羥基取代；C3 -C8 炔基，其經鹵基或羥基取代；或-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)或-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至8之整數，其各自經未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基取代；或兩個R38 基團連接在一起形成伸烷基。
示範性「經取代之胺基」包括但不限於-NR39 -C1 -C8 烷基、-NR39 -(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-NR39 -(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-NR39 -(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-NR39 -(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數，例如1或2，各R39 獨立地表示H或C1 -C8 烷基；且存在的任何烷基本身可經鹵基、經取代或未經取代之胺基或羥基取代；且存在的任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基取代。為了避免存疑，術語『經取代之胺基』包括如下文所定義之烷胺基、經取代之烷胺基、烷基芳胺基、經取代之烷基芳胺基、芳胺基、經取代之芳胺基、二烷胺基及經取代之二烷胺基。經取代之胺基涵蓋經單取代之胺基及經二取代之胺基。
在某些實施例中，存在於氮原子上之取代基為氮保護基(在本文中亦稱為「胺基保護基」)。氮保護基包括但不限於-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRcc )Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-C1-10 烷基(例如， 芳烷基、雜芳烷基)、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、雜C1-10 烷基、雜C2-10 烯基、雜C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳烷基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代，且其中Raa 、Rbb 、Rcc 及Rdd 如本文所定義。氮保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons,1999中詳述者，該文獻以引用之方式併入本文。Raa 之各實例獨立地選自-C1-10 烷基、-C1-10 全鹵基烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、雜C1-10 烷基、雜C2-10 烯基、雜C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Raa 基團連接在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；Rbb 之各實例獨立地選自氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)(N(Rcc )2 )2 、-C1-10 烷基、-C1-10 全鹵基烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、雜C1-10 烷基、雜C2-10 烯基、雜C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Rbb 基團連接在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 取代；其中X- 為相對離子。
Rcc 之各實例獨立地選自氫、-C1-10 烷基、-C1-10 全鹵基烷基、-C2-10 烯基、-C2-10 炔基、雜C1-10 烷基、雜C2-10 烯基、雜C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Rcc 基團連接在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜 環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；Rdd 之各實例獨立地選自鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORee 、-ON(Rff )2 、-N(Rff )2 、-N(Rff )3 + X- 、-N(ORee )Rff 、-SH、-SRee 、-SSRee 、-C(=O)Ree 、-CO2 H、-CO2 Ree 、-OC(=O)Ree 、-OCO2 Ree 、-C(=O)N(Rff )2 、-OC(=O)N(Rff )2 、-NRff C(=O)Ree 、-NRff CO2 Ree 、-NRff C(=O)N(Rff )2 、-C(=NRff )ORee 、-OC(=NRff )Ree 、-OC(=NRff )ORee 、-C(=NRff )N(Rff )2 、-OC(=NRff )N(Rff )2 、-NRff C(=NRff )N(Rff )2 、-NRff SO2 Ree 、-SO2 N(Rff )2 、-SO2 Ree 、-SO2 ORee 、-OSO2 Ree 、-S(=O)Ree 、-Si(Ree )3 、-OSi(Ree )3 、-C(=S)N(Rff )2 、-C(=O)SRee 、-C(=S)SRee 、-SC(=S)SRee 、-P(=O)(ORee )2 、-P(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(ORee )2 、-C1-6 烷基、-C1-6 全鹵基烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C1-6 烷基、雜C2-6 烯基、雜C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代，或兩個偕Rdd 取代基可連接在一起形成=O或=S；其中X- 為相對離子；Ree 之各實例獨立地選自-C1-6 烷基、-C1-6 全鹵基烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C1-6 烷基、雜C2-6 烯基、雜C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；Rff 之各實例獨立地選自氫、-C1-6 烷基、-C1-6 全鹵基烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C1-6 烷基、雜C2-6 烯基、雜C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，或兩個Rff 基團連接在一起形成3-10員雜環基或5-10員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；且Rgg 之各實例獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-OC1-6 烷 基、-ON(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)3 + X- 、-NH(C1-6 烷基)2 + X- 、-NH2 (C1-6 烷基)+ X- 、-NH3 + X- 、-N(OC1-6 烷基)(C1-6 烷基)、-N(OH)(C1-6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6 烷基、-SS(C1-6 烷基)、-C(=O)(C1-6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1-6 烷基)、-OC(=O)(C1-6 烷基)、-OCO2 (C1-6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-OC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)C(=O)(C1-6 烷基)、-NHCO2 (C1-6 烷基)、-NHC(=O)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)NH2 、-C(=NH)O(C1-6 烷基)、-OC(=NH)(C1-6 烷基)、-OC(=NH)OC1-6 烷基、-C(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-C(=NH)NH(C1-6 烷基)、-C(=NH)NH2 、-OC(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-OC(NH)NH(C1-6 烷基)、-OC(NH)NH2 、-NHC(NH)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=NH)NH2 、-NHSO2 (C1-6 烷基)、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 NH(C1-6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 OC1-6 烷基、-OSO2 C1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-Si(C1-6 烷基)3 、-OSi(C1-6 烷基)3 、-C(=S)N(C1-6 烷基)2 、-C(=S)NH(C1-6 烷基)、-C(=S)NH2 、-C(=O)S(C1-6 烷基)、-C(=S)SC1-6 烷基、-SC(=S)SC1-6 烷基、-P(=O)(OC1-6 烷基)2 、-P(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(OC1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 全鹵基烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、雜C1-6 烷基、雜C2-6 烯基、雜C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或兩個偕Rgg 取代基可以連接在一起形成=O或=S；其中X- 為相對離子。
例如，氮保護基諸如醯胺基團(例如， -C(=O)Raa )包括但不限於甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N'-二硫苯甲基氧基醯基胺基)乙醯胺、3-(對羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯基氮雜苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基桂皮醯胺、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰 硝基苯甲醯胺及鄰(苯甲醯基氧基甲基)苯甲醯胺。
氮保護基諸如胺甲酸酯基團(例如， -C(=O)ORaa )包括但不限於胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、9-茀基甲基胺甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺酸基)茀基甲基胺甲酸酯、9-(2,7-二溴)茀基甲基胺甲酸酯、2,7-二-第三丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫硫雜蒽基)]甲基胺甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯醯基胺甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基胺甲酸酯(Troc)、2-三甲基矽基乙基胺甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基胺甲酸酯(hZ)、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基胺甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-鹵基乙基胺甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基胺甲酸酯(DB-t -BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基胺甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基胺甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-第三丁基苯基)-1-甲基乙基胺甲酸酯(t -Bumeoc)、2-(2'-及4'-吡啶基)乙基胺甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙基胺甲酸酯、第三丁基 胺甲酸酯(BOC或Boc)、1-金剛烷基胺甲酸酯(Adoc)、乙烯基胺甲酸酯(Voc)、烯丙基胺甲酸酯(Alloc)、1-異丙基烯丙基胺甲酸酯(Ipaoc)、桂醯基胺甲酸酯(Coc)、4-硝基桂醯基胺甲酸酯(Noc)、8-喹啉基胺甲酸酯、N-羥基哌啶基胺甲酸酯、烷基二硫基胺甲酸酯、苯甲基胺甲酸酯(Cbz)、對甲氧基苯甲基胺甲酸酯(Moz)、對硝基苯甲基胺甲酸酯、對溴苯甲基胺甲酸酯、對氯苯甲基胺甲酸酯、2,4-二氯苯甲基胺甲酸酯、4-甲基亞磺醯基苯甲基胺甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基胺甲酸酯、聯苯基甲基胺甲酸酯、2-甲基硫乙基胺甲酸酯、2-甲基磺醯基乙基胺甲酸酯、2-(對甲苯磺醯基)乙基胺甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基胺甲酸酯(Dmoc)、4-甲基噻吩基胺甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基噻吩基胺甲酸酯(Bmpc)、2-膦基乙基胺甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦基異丙基胺甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基胺甲酸酯、間氯對醯氧基苯甲基胺甲酸酯、對(二羥基氧硼基)苯甲基胺甲酸酯、5-苯并異噁唑基甲基胺甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色原酮基甲基胺甲酸酯(Tcroc)、間硝基苯基胺甲酸酯、3,5-二甲氧基苯甲基胺甲酸酯、鄰硝基苯甲基胺甲酸酯、3,4-二甲氧 基-6-硝基苯甲基胺甲酸酯、苯基(鄰硝基苯基)甲基胺甲酸酯、第三戊基胺甲酸酯、S-苯甲基硫代胺甲酸酯、對氰基苯甲基胺甲酸酯、環丁基胺甲酸酯、環己基胺甲酸酯、環戊基胺甲酸酯、環丙基甲基胺甲酸酯、對癸基氧基苯甲基胺甲酸酯、2,2-二甲氧基醯基乙烯基胺甲酸酯、鄰 (N,N-二甲基甲醯胺基)苯甲基胺甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙基胺甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基胺甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基胺甲酸酯、2-呋喃基甲基胺甲酸酯、2-碘乙基胺甲酸酯、異冰片基胺甲酸酯、異丁基胺甲酸酯、異菸基胺甲酸酯、對(對'甲氧基苯基氮雜)苯甲基胺甲酸酯、1-甲基環丁基胺甲酸酯、1-甲基環己基胺甲酸酯、1-甲基-1-環丙基甲基胺甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基胺甲酸酯、1-甲基-1-(對苯基氮雜苯基)乙基胺甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基胺甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基胺甲酸酯、苯基胺甲酸酯、對(苯基氮雜)苯甲基胺甲酸酯、2,4,6-三-第三丁基 苯基胺甲酸酯、4-(三甲基銨)苯甲基胺甲酸酯及2,4,6-三甲基苯甲基胺甲酸酯。
氮保護基諸如磺醯胺基團(例如， -S(=O)2 Raa )包括但不限於對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色原烷-6-磺醯胺(Pmc)、甲磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽基乙磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯醯基磺醯胺。
其他氮保護基包括但不限於啡噻嗪基-(10)-醯基衍生物、N'-對甲苯磺醯基胺基醯基衍生物、N'-苯基胺基硫醯基衍生物、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、4,5-聯苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-酞醯亞胺、N-二硫雜琥珀醯亞胺(Dts)、N-2,3-聯苯基順丁烯二醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二矽基氮雜環戊烷加合物(STABASE)、5-取代之1,3-二甲基 -1,3,5-三氮雜環己-2-酮、5-取代之1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、第四銨鹽、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并環庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)聯苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基茀胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-茀基亞甲胺、N-二茂鐵基甲胺基(Fcm)、N-2-甲基吡啶胺基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫亞甲胺、N-亞苯甲胺、N-對甲氧基亞苯甲胺、N-聯苯基亞甲胺、N-[(2-吡啶基)2,4,6-三甲苯基]亞甲胺、N-(N',N'-二甲基胺基亞甲基)胺、N,N'-亞異丙二胺、N-對硝基亞苯甲胺、N-亞柳基胺、N-5-氯亞柳基胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲胺、N-亞環己胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-聯苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五醯基鉻或鎢)醯基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝胺、N-亞硝胺、胺N-氧化物、聯苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫代膦醯胺(Mpt)、聯苯基硫膦醯胺(Ppt)、二烷基胺基磷酸酯、二苯甲基胺基磷酸酯、聯苯基胺基磷酸酯、苯次磺醯胺、鄰 硝基苯次磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺醯胺、五氯苯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺醯胺、三苯基甲基次磺醯胺及3-硝基吡啶次磺醯胺(Npys)。
在某些實施例中，存在於氧原子上之取代基為氧保護基(在本文中亦稱為「羥基保護基」)。氧保護基包括但不限於-Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 + X- 、-P(ORcc )2 、-P(ORcc )3 + X- 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 及-P(=O)(N(Rbb )2 )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。氧保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons,1999中詳述者，該文獻以引用之方式併入本文。
示範性氧保護基包括但不限於甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、第三丁基硫 甲基、(苯基二甲基矽基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲基氧基甲基(BOM)、對甲氧基苯甲基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、癒創木酚甲基(GUM)、第三丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、矽氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫硫哌喃基、4-甲氧基四氫硫哌喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲橋苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲基氧基乙基、1-甲基-1-苯甲基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、第三丁基 、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰 硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基、對苯基苯甲基、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、3-甲基-2-甲基吡啶N-氧化物、聯苯基甲基、對,對'-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯基甲基、α-萘基聯苯基甲基、對甲氧基苯基聯苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯醯基氧基苯基)聯苯基甲基、4,4',4"-參(4,5-二氯酞醯亞胺基苯基)甲基、4,4',4"-參(左戊醯基氧基苯基)甲基、4,4',4"-參(苯甲醯基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)氧雜蒽基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫戊環-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧化物、三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、二甲基異丙基矽基(IPDMS)、二乙基異丙基矽基(DEIPS)、二甲基新己基矽基(dimethylthexylsilyl)、第三丁基 二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基 聯苯基矽基(TBDPS)、三苯甲基矽基、三-對二甲苯基矽基、三苯基矽基、聯苯基甲基矽基(DPMS)、第三丁基 甲氧基苯基矽基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(亞乙基二硫)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、新戊酸酯(pivaloate)、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(萊酸酯(mesitoate))、碳酸甲酯、9-茀基甲基碳酸酯(Fmoc)、碳酸乙酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基矽基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺醯基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基膦基)乙基碳酸酯(Peoc)、碳酸異丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸第三丁 酯(BOC或Boc)、碳酸對硝基苯酯、碳酸苯甲酯、碳酸對甲氧基苯甲酯、碳酸3,4-二甲氧基苯甲酯、碳酸鄰 硝基苯甲酯、碳酸對硝基苯甲酯、硫碳酸S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰 (二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯聯苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁酸酯、鄰 (甲氧基醯基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、N,N,N',N'-四甲基磷酸二醯胺烷基酯、N-苯基胺甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2,4-二硝基苯基次磺酸烷基酯、硫酸酯、甲磺酸酯(methanesulfonate/mesylate)、磺酸苯甲酯及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些實施例中，存在於硫原子上之取代基為硫保護基(在本文中亦稱為「硫醇保護基」)。硫保護基包括但不限於-Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、 -C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 + X- 、-P(ORcc )2 、-P(ORcc )3 + X- 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 及-P(=O)(N(Rbb )2 )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。硫保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons,1999中詳述者，該文獻以引用之方式併入本文。
術語「脫離基」在合成有機化學技術中給予其普通含義且係指能夠經親核劑置換之原子或基團。合適的脫離基之實例包括但不限於鹵素(諸如F、Cl、Br、或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、烷磺醯基氧基、芳磺醯基氧基、烷基-羰基氧基(例如， 乙醯氧基)、芳基羰基氧基、芳基氧基、甲氧基、N ,O -二甲基羥基胺基、咕噸基(pixyl)及鹵基甲酸酯。在某些實施例中，脫離基為鹵素、烷磺醯基氧基、芳磺醯基氧基、重氮、烷基二氮烯、芳基二氮烯、烷基三氮烯、芳基三氮烯、硝基、硝酸烷基酯、硝酸芳基酯、磷酸烷基酯、磷酸芳基酯、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基氨、烷基胺、芳基胺、羥基、烷基氧基或芳基氧基。在一些情況下，脫離基為磺酸酯，諸如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate)，-OT)、甲磺酸酯(甲磺酸酯(mesylate)，-OM)、對溴苯磺醯基氧基(對溴苯磺酸酯(brosylate)，-OB)、-OS(=O)2 (CF2 )3 CF3 (全氟丁磺酸酯(nonaflate)，-ONf)或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯(triflate)，-OTf)。在一些情況下，脫離基為對溴苯磺酸酯，諸如對溴苯磺醯基氧基。在一些情況下，脫離基為全氟丁磺酸酯，諸如2-硝基苯磺醯基氧基。在一些實施例中，脫離基為含有磺酸酯之基團。在一些實施例中，脫離基為甲苯磺酸酯基。脫離基亦可為氧化膦(例如， 在光延反應(Mitsunobu reaction)期間形成)或內部脫離基諸如環氧化物或環狀硫酸酯。脫離基之其他非限制性實例為水、氨、醇、醚部分、硫醚部分、鋅鹵化物、鎂部分、重氮鹽及銅部分。
「羧基」係指基團-C(=O)OH。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。在某些實施例中，鹵基為氟或氯。
「鹵烷基」係指以下烷基基團，其中烷基經一或多個鹵素取代。典型鹵烷基包括但不限於三氟甲基(-CF3 )、二氟甲基(-CHF2 )、氟甲基(-CH2 F)、氯甲基(-CH2 Cl)、二氯甲基(-CHCl2 )、三溴甲基(-CH2 Br)及其類似者。
「羥基」係指基團-OH。
「硝基」係指基團-NO2 。
「硫酮基」係指基團=S。
如本文所定義之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如， 「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「經取代」，無論前面是否有術語「視情況」，均意謂存在於基團(例如， 碳或氮原子)上之至少一個氫經可允許取代基置換，例如 ，在取代之後產生穩定化合物(例如 ，不自發經歷轉化(諸如藉由重排、環化、消除或其他反應)之化合物)之取代基。除非另外指示，否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中之多於一個位置經取代時，各位置處之取代基為相同或不同的。預期術語「經取代」包括經有機化合物之所有可允許取代基、導致形成穩定化合物之任一本文所述之取代基進行取代。本發明涵蓋達成穩定化合物的任何及所有此類組合。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有如本文所述之氫取代基及/或任何合適的取代基，其滿足雜原子之化合價且導致形成穩定部分。
示範性碳原子取代基包括但不限於鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORaa 、-ON(Rbb )2 、-N(Rbb )2 、-N(Rbb )3 + X- 、-N(ORcc )Rbb 、-SH、-SRaa 、-SSRcc 、-C(=O)Raa 、-CO2 H、-CHO、-C(ORcc )2 、-CO2 Raa 、-OC(=O)Raa 、-OCO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-OC(=O)N(Rbb )2 、-NRbb C(=O)Raa 、-NRbb CO2 Raa 、-NRbb C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-OC(=NRbb )Raa 、-OC(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-OC(=NRbb )N(Rbb )2 、-NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、-C(=O)NRbb SO2 Raa 、-NRbb SO2 Raa 、-SO2 N(Rbb )2 、-SO2 Raa 、-SO2 ORaa 、-OSO2 Raa 、-S(=O)Raa 、-S(=O)(=NRbb )Raa 、-OS(=O)Raa 、-Si(Raa )3 、-OSi(Raa )3 -C(=S)N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=S)SRaa 、-SC(=S)SRaa 、-SC(=O)SRaa 、-OC(=O)SRaa 、-SC(=O)ORaa 、-SC(=O)Raa 、-P(=O)2 Raa 、-OP(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 、-OP(=O)2 N(Rbb )2 、-P(=O)(NRbb )2 、-OP(=O)(NRbb )2 、-NRbb P(=O)(ORcc )2 、-NRbb P(=O)(NRbb )2 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-OP(Rcc )2 、-OP(Rcc )3 、-B(Raa )2 、-B(ORcc )2 、-BRaa (ORcc )、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；或碳原子上之兩個偕氫經基團=O、=S、=NN(Rbb )2 、=NNRbb C(=O)Raa 、=NNRbb C(=O)ORaa 、=NNRbb S(=O)2 Raa 、=NRbb 或=NORcc 置換；Raa 之各實例獨立地選自C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Raa 基團連接在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；Rbb 之各實例獨立地選自氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)2 Raa 、 -P(=O)(Raa )2、-P(=O)2 N(Rcc )2 、-P(=O)(NRcc )2 、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Rbb 基團連接在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；Rcc 之各實例獨立地選自氫、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Rcc 基團連接在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；Rdd 之各實例獨立地選自鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORee 、-ON(Rff )2 、-N(Rff )2 、-N(Rff )3 + X- 、-N(ORee )Rff 、-SH、-SRee 、-SSRee 、-C(=O)Ree 、-CO2 H、-CO2 Ree 、-OC(=O)Ree 、-OCO2 Ree 、-C(=O)N(Rff )2 、-OC(=O)N(Rff )2 、-NRff C(=O)Ree 、-NRff CO2 Ree 、-NRff C(=O)N(Rff )2 、-C(=NRff )ORee 、-OC(=NRff )Ree 、-OC(=NRff )ORee 、-C(=NRff )N(Rff )2 、-OC(=NRff )N(Rff )2 、-NRff C(=NRff )N(Rff )2 、-NRff SO2 Ree 、-SO2 N(Rff )2 、-SO2 Ree 、-SO2 ORee 、-OSO2 Ree 、-S(=O)Ree 、-Si(Ree )3 、-OSi(Ree )3 、-C(=S)N(Rff )2 、-C(=O)SRee 、-C(=S)SRee 、-SC(=S)SRee 、-P(=O)2 Ree 、-P(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(ORee )2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代，或兩個偕Rdd 取代基可連接在一起形成=O或=S；Ree 之各實例獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；Rff 之各實例獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，或兩個Rff 基團連接在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；且Rgg 之各實例獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-OC1-6 烷基、-ON(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)3 + X- 、-NH(C1-6 烷基)2 + X- 、-NH2 (C1-6 烷基)+ X- 、-NH3 + X- 、-N(OC1-6 烷基)(C1-6 烷基)、-N(OH)(C1-6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6 烷基、-SS(C1-6 烷基)、-C(=O)(C1-6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1-6 烷基)、-OC(=O)(C1-6 烷基)、-OCO2 (C1-6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-OC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)C(=O)(C1-6 烷基)、-NHCO2 (C1-6 烷基)、-NHC(=O)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)NH2 、-C(=NH)O(C1-6 烷基)、-OC(=NH)(C1-6 烷基)、-OC(=NH)OC1-6 烷基、-C(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-C(=NH)NH(C1-6 烷基)、-C(=NH)NH2 、-OC(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-OC(NH)NH(C1-6 烷基)、-OC(NH)NH2 、-NHC(NH)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=NH)NH2 、-NHSO2 (C1-6 烷基)、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 NH(C1-6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 OC1-6 烷基、-OSO2 C1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-Si(C1-6 烷基)3 、-OSi(C1-6 烷基)3 -C(=S)N(C1-6 烷基)2 、C(=S)NH(C1-6 烷基)、C(=S)NH2 、-C(=O)S(C1-6 烷基)、-C(=S)SC1-6 烷基、-SC(=S)SC1-6 烷基、-P(=O)2 (C1-6 烷基)、-P(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(OC1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或兩個偕Rgg 取代基可連接在一起形成=O或=S；其中X- 為相對離子。
「相對離子」或「陰離子相對離子」為與陽離子四級胺基締合以便保持電荷中性之帶負電荷基團。示範性相對離子包括鹵化物離子(例如， F- 、Cl- 、Br- 、I- )、NO3 - 、ClO4 - 、OH- 、H2 PO4 - 、HSO4 - 、SO4 -2 磺酸根離子(例如， 甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1- 磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根及其類似者)及羧酸根離子(例如， 乙酸根(acetate)、乙酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、甘醇酸根等)。
氮原子可經取代或未經取代，只要化合價允許，且包括一級、二級、三級或四級氮原子。示範性氮原子取代基包括但不限於氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)2 N(Rcc )2 、-P(=O)(NRcc )2 、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或連接至氮原子之兩個Rcc 基團連接在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代，且其中Raa 、Rbb 、Rcc 及Rdd 如上文所定義。
這些及其他示範性取代基更詳細描述於[實施方式]、[實例]及[發明申請專利範圍]。本發明不意欲以任何方式藉由取代基之以上示範性清單來進行限制。
其他定義
如本文所用，術語「鹽」係指任何及所有鹽且涵蓋醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指以下那些鹽，在合理醫學判斷之範圍內，其適用於與人類及低級動物之組織接觸，而無異常毒性、刺激性、過敏反應及其類似者，且與合理的效益/風險比率相稱。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences (1977)66：1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括 衍生自合適無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸或有機酸形成之鹽或藉由使用此項技術中所用之其他方法諸如離子交換形成之鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸酯、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似者。衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似者。其他醫藥學上可接受之鹽在適當時包括使用相對離子形成之無毒銨、三級銨及胺陽離子，相對離子諸如鹵素離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根。
考慮投與之「個體」包括但不限於人類(亦即，任何年齡組之男性或女性，例如， 小兒個體(例如， 嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如， 年輕成人、中年成人或老年成人))及/或非人類動物，例如， 哺乳動物，諸如靈長類動物(例如， 石蟹獼猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動物、貓及/或狗。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為非人類動物。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換使用。
疾病、病症及疾患在本文中可互換使用。
如本文所用且除非另外指定，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」涵蓋在個體罹患指定疾病、病症或疾患時進行的動作，其降低疾病、病症或疾患之嚴重性，或延緩或延遲疾病、病症或疾患之進展(「治療性治療」)；且亦涵蓋在個體開始罹患指定疾病、病症或疾患之前進行的動作(「預防性治療」)。
一般而言，化合物之「有效量」係指足以引發所要生物反應之量。如熟習此項技術者將瞭解的，本發明之化合物之有效量可根據諸如以下之因素而改變：所要生物端點、化合物之藥物動力學、欲治療之疾病、投與模式以及個體年齡、健康及狀況。有效量涵蓋治療性及預防性治療。
如本文所用且除非另外指定，否則化合物之「治療有效量」為足以提供治療疾病、病症或疾患之治療益處或延遲或最小化與疾病、病症或疾患相關之一或多種症狀的量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合之治療劑提供治療疾病、病症或疾患之治療益處的量。術語「治療有效量」可涵蓋改進總體療法、減少或避免疾病或疾患之症狀或原因或者增強另一種治療劑之治療功效的量。
如本文所用且除非另外指定，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病、病症或疾患或與疾病、病症或疾患相關之一或多種症狀或預防其復發的量。化合物之預防有效量意謂單獨或與其他劑組合之治療劑提供預防疾病、病症或疾患之預防益處的量。術語「預防有效量」可涵蓋改進總體預防或增強另一種預防劑之預防功效的量。
本發明之某些實施例之詳細描述
如本文大體上所述，本發明提供化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，其為可用於治療與MTA 缺乏症及/或MTA累積相關之增殖性病症(例如， 癌症)之MTA無競爭性PRMT5抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，其為可用於治療與MTA缺乏症及/或MTA累積相關之增殖性病症(例如， 癌症)之MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑。
化合物
在一個態樣中，本文提供了根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 110128222-A0202-12-0069-1127
 各R1 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa1 、-N(Ra1 )2 、-C(=O)Ra1 、-C(=O)ORa1 、-NRa1 C(=O)Ra1 、-NRa1 C(=O)ORa1 、-C(=O)N(Ra1 )2 、-OC(=O)N(Ra1 )2 、-S(=O)Ra1 、-S(=O)2 Ra1 、-SRa1 、-S(=O)(=NRa1 )Ra1 、-NRa1 S(=O)2 Ra1 及-S(=O)2 N(Ra1 )2 ；各R2 獨立地選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa2 、-N(Ra2 )2 、-C(=O)Ra2 、-C(=O)ORa2 、-NRa2 C(=O)Ra2 、-NRa2 C(=O)ORa2 、-C(=O)N(Ra2 )2 、-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )、-OC(=O)N(Ra2 )2 、-S(=O)Ra2 、-S(=O)2 Ra2 、-SRa2 、-S=O)(=NRa2 )Ra2 、-NRa2 S(=O)2 Ra2 及-S(=O)2 N(Ra2 )2 ；各R3 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷 基烷基、-ORa3 、-N(Ra3 )2 、-C(=O)Ra3 、-C(=O)ORa3 、-NRa3 C(=O)Ra3 、-NRa3 C(=O)ORa3 、-C(=O)N(Ra3 )2 、-OC(=O)N(Ra3 )2 、-S(=O)Ra3 、-S(=O)2 Ra3 、-SRa3 、-S(=O)(=NRa3 )Ra3 、-NRa3 S(=O)2 Ra3 及-S(=O)2 N(Ra3 )2 ；各R4 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa4 、-N(Ra4 )2 、-C(=O)Ra4 、-C(=O)ORa4 、-NRa4 C(=O)Ra4 、-NRa4 C(=O)ORa4 、-C(=O)N(Ra4 )2 、-OC(=O)N(Ra4 )2 、-S(=O)Ra4 、-S(=O)2 Ra4 、-SRa4 、-S(=O)(=NRa4 )Ra4 、-NRa4 S(=O)2 Ra4 及-S(=O)2 N(Ra4 )2 ；各R6 獨立地不存在或選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代；各R7 獨立地不存在或選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 羥基烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、5-6員單環雜芳基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa7 、-N(Ra7 )2 、-C(=O)Ra7 、-C(=O)ORa7 、-NRa7 C(=O)Ra7 、-NRa7 C(=O)ORa7 、-C(=O)N(Ra7 )2 、-OC(=O)N(Ra7 )2 、-S(=O)Ra7 、-S(=O)2 Ra7 、-SRa7 、-S(=O)(=NRa7 )Ra7 、-NRa7 S(=O)2 Ra7 及-S(=O)2 N(Ra7 )2 ；各R8 獨立地選自H、-D、=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa8 、-N(Ra8 )2 、-C(=O)Ra8 、-C(=O)ORa8 、-NRa8 C(=O)Ra8 、-NRa8 C(=O)ORa8 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-C(=O)N(Ra8 )2 、-OC(=O)N(Ra8 )2 、 -CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-S(=O)Ra8 、-S(=O)2 Ra8 、-SRa8 、-S(=O)(=NRa8 )Ra8 、-NRa8 S(=O)2 Ra8 及-S(=O)2 N(Ra8 )2 ，其中R8 之兩個實例連同其所連接之一或多個原子可一起形成3-10員環烷基或雜環基環(例如，連同結構I之哌啶環可以形成橋聯、稠合或螺雙環雜環的環)各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、C3 -C9 環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代(例如， 經R9 之0、1、2或3個實例取代，其中各R9 獨立地選自=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-ORb 、-N(Rb )2 、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-NRb C(=O)Rb 、-NRb C(=O)ORb 、-C(=O)N(Rb )2 、-OC(=O)N(Rb )2 、-S(=O)Rb 、-S(=O)2 Rb 、-SRb 、-S(=O)(=NRb )Rb 、-NRb S(=O)2 Rb 及-S(=O)2 N(Rb )2 ，其中各Rb 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)及C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且n為0、1、2或3前提條件為：當R1 為H時，R2 不為鹵基、-OPr、-N(CH3 )2 或-CF3 ；當R1 為ORa1 時，R2 不為-ORa2 ；當R1 為H且R2 為-CH3 時，R8 基團不可一起形成環且R6 並非不存在或為H，且不為噻唑基、呋喃基或吡咯基；當R2 為Me時，R1 不為視情況經取代之哌啶該化合物不為： 5-(2-(5-甲基-2-(對甲苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺或其任何鏡像異構物或非鏡像異構物2-(2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺2-氰基-5-(2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺。
在一些實施例中，R6 不存在(例如， 若藉由兩個R8 基團形成之螺環連接至另外攜帶R6 之原子)。
在一些實施例中，R7 不存在(例如， 若藉由兩個R8 基團形成之螺環連接至另外攜帶R7 之原子)。
在某些實施例中，R6 及R7 不為H且呈反式相對組態。在其他實施例中，R6 及R7 不為H且呈順式相對組態。
在一些實施例中，表示為式(I)中之
Figure 110128222-A0202-12-0072-1133
的部分選自：
Figure 110128222-A0202-12-0072-1129
、
Figure 110128222-A0202-12-0072-1130
、
Figure 110128222-A0202-12-0072-1131
、
Figure 110128222-A0202-12-0072-1132
，其中R6 、R7 、R8 及n 如本文所述。
在某些實施例中，表示為
Figure 110128222-A0202-12-0072-1134
的部分選自：
Figure 110128222-A0202-12-0072-1128
在其他實施例中，表示為
Figure 110128222-A0202-12-0073-1140
的部分選自：
Figure 110128222-A0202-12-0073-1139
在本發明之一些實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物
Figure 110128222-A0202-12-0073-1135
 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及n如本文所述。
在本發明之一些實施例中，式(I)化合物為式(Ib)化合物
Figure 110128222-A0202-12-0073-1136
 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及n如本文所述。
在本發明之一些實施例中，式(I)化合物為式(Ic)化合物
Figure 110128222-A0202-12-0073-1137
 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及n如本文所述。
在本發明之一些實施例中，式(I)化合物為式(Id)化合物
Figure 110128222-A0202-12-0073-1138
 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及n如本文所述。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例中，當R2 為Me時，R1 不為H。
如本文大體上所定義，各R1 獨立地選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa1 、-N(Ra1 )2 、-C(=O)Ra1 、-C(=O)ORa1 、-NRa1 C(=O)Ra1 、-NRa1 C(=O)ORa1 、-C(=O)N(Ra1 )2 、-OC(=O)N(Ra1 )2 、-S(=O)Ra1 、-S(=O)2 Ra1 、-SRa1 、-S(=O)(=NRa1 )Ra1 、-NRa1 S(=O)2 Ra1 及-S(=O)2 N(Ra1 )2 ，其中Ra1 如本文所定義。
在一些實施例中，R1 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、-ORa1 、-N(Ra1 )2 、-C(=O)Ra1 、-C(=O)ORa1 、-NRa1 C(=O)Ra1 、-NRa1 C(=O)ORa1 、-C(=O)N(Ra1 )2 及-OC(=O)N(Ra1 )2 。在其他實施例中，R1 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-ORa1 及-N(Ra1 )2 。
在某些實施例中，R1 選自H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-ORa1 及-N(Ra1 )2 ，其中Ra1 如本文所定義。在其他實施例中，各Ra1 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)及-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CHF2 、-CF3 )。
在一些實施例中，R1 選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3 、-CHF2 )、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)(例如， -OMe、-OEt)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)(例如， -OCF3 、-OCHF2 )、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)(例如， -NHMe)及-N-(C1 -C6 烷基)2 (例如， NMe2 )。在某些實施例中，R1 選自H、-Me、-Et、-CHF2 、-OMe、-OEt、-OCHF2 、-OCF3 、-OH及-NH2 。在其他實施例中，R1 選自H、-Et、-OMe、-OEt、-OCHF2 、-OCF3 及-OH。
在一些實施例中，R1 選自H及-OMe。
在其他實施例中，R1 選自H、-Me、-CHF2 及-NH2 。在其他實施例中，R1 選自-Me及-NH2 。
在一些實施例中，R1 為H。在一些實施例中，R1 為-D。
在某些實施例中，R1 為鹵基(例如， 氟、氯、溴、碘)。在其他實施例中，R1 為-Cl。在一些實施例中，R1 為-F。在一些實施例中，R1 為-Br。在一些實施例中，R1 為-I。
在一些實施例中，R1 為-CN。
在某些實施例中，R1 為-C1 -C6 烷基。在其他實施例中，R1 為-Me。在一些實施例中，R1 為-Et。在一些實施例中，R1 為-Pr或-iPr。
在一些實施例中，R1 為-C1 -C6 雜烷基。在其他實施例中，R1 為甲氧基甲基(-CH2 OCH3 )。在一些實施例中，R1 為羥基甲基(-CH2 OH)。在一些實施例中，R1 為胺基甲基(例如， -CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R1 為-C1 -C6 鹵烷基。在其他實施例中，R1 為三氟甲基(-CF3 )。在其他實施例中，R1 為二氟甲基(-CHF2 )。
在一些實施例中，R1 為-C3 -C9 碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R1 為環丙基。在一些實施例中，R1 為環丁基。在一些實施例中，R1 為環戊基。在一些實施例中，R1 為環己基。
在一些實施例中，R1 為3-10員雜環基(例如， 氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R1 為氧呾基。在一些實施例中，R1 為四氫哌喃基。在一些實施例中，R1 為四氫呋喃基。在一些實施例中，R1 為吖呾基。在一些實施例中，R1 為吡咯啶基。在一些實施例中，R1 為哌啶基。在一些實施例中，R1 為哌嗪基。在一些實施例中，R1 為嗎啉基。在一些實施例中，R1 為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R1 為環烷基烷基(例如， 環丙基甲基、環丁基甲基、 環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R1 為雜環基烷基(例如， 氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。
在一些實施例中，R1 為芳基烷基。在一些實施例中，R1 為苯甲基。在一些實施例中，R1 為雜芳基烷基(例如， 吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R1 為-ORa1 (例如， 羥基(-OH)、甲氧基、二氟甲氧基(-OCHF2 )、三氟甲氧基(-OCF3 )、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R1 為羥基。在一些實施例中，R1 為甲氧基。在一些實施例中，R1 為乙氧基。在一些實施例中，R1 為丙氧基。在一些實施例中，R1 為異丙氧基。在一些實施例中，R1 為二氟甲氧基(-OCHF2 )。在一些實施例中，R1 為三氟甲氧基(-OCF3 )。
在一些實施例中，R1 為-N(Ra1 )2 (例如， -NH2 、-NHRa1 、-N(CH3 )Ra1 )。在一些實施例中，R1 為-NH2 。在一些實施例中，R1 為-NHRa1 (例如， -NHMe、-NHEt、-NHPr、-NH i Pr、-NH環丙基、-NH環丁基)。在一些實施例中，R1 為-N(CH3 )Ra1 (例如， -NMe2 、-N(CH3 )Et、-N(CH3 )Pr、-N(CH3 ) i Pr、-N(CH3 )環丙基、-N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R1 為-C(=O)Ra1 或-C(=O)ORa1 。在一些實施例中，R1 為-C(=O)Ra1 ，其中Ra1 如本文所述。在一些實施例中，R1 為-C(=O)烷基。在一些實施例中，R1 為-C(O)CH3 、-C(O)環丙基、-C(O)環丁基、-C(O) t Bu、-C(O) i Pr、-C(O)Pr、-C(O) i Bu或-C(=O)OMe。在一些實施例中，R1 為乙醯基(-C(=O)Me)。在一些實施例中，R1 為-C(=O)ORa1 。在一些實施例中，R1 為-COOH。在一些實施例中，R1 為COOMe。
在一些實施例中，R1 為-NRa1 C(=O)Ra1 。在某些實施例中，R1 為 -NHC(=O)Ra1 (例如， NHC(=O)Me、NHC(=O)Et、NHC(=O)Pr、NHC(=O)i Pr、NHC(=O)Bu、NHC(=O)t Bu、NHC(=O)環丙基、NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R1 為-N(CH3 )C(=O)Ra1 (例如， N(CH3 )C(=O)Me、N(CH3 )C(=O)Et、N(CH3 )C(=O)Pr、N(CH3 )C(=O)i Pr、N(CH3 )C(=O)Bu、N(CH3 )C(=O)t Bu、N(CH3 )C(=O)環丙基、N(CH3 )C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R1 為-NRa1 C(=O)ORa1 。在某些實施例中，R1 為-NHC(=O)ORa1 (例如， NHC(=O)OMe、NHC(=O)OEt、NHC(=O)OPr、NHC(=O)Oi Pr、NHC(=O)OBu、NHC(=O)Ot Bu、NHC(=O)O環丙基、NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R1 為-N(CH3 )C(=O)ORa1 (例如， N(CH3 )C(=O)OMe、N(CH3 )C(=O)OEt、N(CH3 )C(=O)OPr、N(CH3 )C(=O)Oi Pr、N(CH3 )C(=O)OBu、N(CH3 )C(=O)Ot Bu、N(CH3 )C(=O)O環丙基、N(CH3 )C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R1 為-C(=O)N(Ra1 )2 (例如， -C(=O)NH2 、-C(=O)NHRa1 、-C(=O)N(CH3 )Ra1 )。在一些實施例中，R1 為-C(=O)NH2 。在某些實施例中，R1 為-C(=O)NHRa1 (例如， -C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NHPr、-C(=O)NH i Pr、-C(=O)NHBu、-C(=O)NH t Bu、-C(=O)NH環丙基、-C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R1 為-C(=O)N(CH3 )Ra1 (例如， -C(=O)NMe2 、-C(=O)N(CH3 )Et、-C(=O)N(CH3 )Pr、-C(=O)N(CH3 ) i Pr、-C(=O)N(CH3 )Bu、-C(=O)N(CH3 ) t Bu、-C(=O)N(CH3 )環丙基、-C(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R1 為-OC(=O)N(Ra1 )2 。在某些實施例中，R1 為-OC(=O)NHRa1 (例如， -OC(=O)NHMe、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NHPr、-OC(=O)NH i Pr、-OC(=O)NHBu、-OC(=O)NH t Bu、-OC(=O)NH環丙基、-OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R1 為-OC(=O)N(CH3 )Ra1 (例如， -OC(=O)NMe2 、-OC(=O)N(CH3 )Et、-OC(=O)N(CH3 )Pr、-OC(=O)N(CH3 ) i Pr、-OC(=O)N(CH3 )Bu、-OC(=O)N(CH3 ) t Bu、-OC(=O)N(CH3 )環丙基、-OC(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R1 為-S(=O)Ra1 。在某些實施例中，R1 為-S(=O)烷基(例如， -S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R1 為-S(=O)環烷基(例如， -S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R1 為-S(=O)2 Ra1 。在某些實施例中，R1 為-S(=O)2 烷基(例如， -S(=O)2 Me、-S(=O)2 Et、-S(=O)2 Pr、-S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R1 為-S(=O)2 環烷基(例如， -S(=O)2 環丙基、-S(=O)2 環丁基、-S(=O)2 環戊基、-S(=O)2 環己基)。在一些實施例中，R1 為S(=O)2 芳基(例如， S(=O)2 苯基)。
在一些實施例中，R1 為-SRa1 。在某些實施例中，R1 為-S烷基(例如， -SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R1 為-S環烷基(例如， -S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R1 為-S芳基(例如， S苯基)。
在一些實施例中，R1 為-S(=O)(=NRa1 )Ra1 。在某些實施例中，R1 為-S(=O)(=NH)Ra1 (例如， -S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH)i Pr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH)t Bu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R1 為-S(=O)(=NCH3 )Ra1 (例如， -S(=O)(=NCH3 )Me、-S(=O)(=NCH3 )Et、-S(=O)(=NCH3 )Pr、-S(=O)(=NCH3 )i Pr、-S(=O)(=NCH3 )Bu、-S(=O)(=NCH3 )t Bu、-S(=O)(=NCH3 )環丙基、-S(=O)(=NCH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R1 為-NRa1 S(=O)2 Ra1 。在某些實施例中，R1 為-NHS(=O)2 烷基(例如， -NHS(=O)2 Me、-NHS(=O)2 Et、-NHS(=O)2 Pr、-NHS(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R1 為-NHS(=O)2 環烷基(例如， -NHS(=O)2 環丙基、-NHS(=O)2 環丁基、-NHS(=O)2 環戊基、-NHS(=O)2 環己基)。在某些實施例中，R1 為-N(CH3 )S(=O)2 烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 Me、-N(CH3 )S(=O)2 Et、-N(CH3 )S(=O)2 Pr、-N(CH3 )S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R1 為-N(CH3 )S(=O)2 環 烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 環丙基、-N(CH3 )S(=O)2 環丁基、-N(CH3 )S(=O)2 環戊基、-N(CH3 )S(=O)2 環己基)。
在一些實施例中，R1 為-S(=O)2 N(Ra1 )2 (例如， -S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NHRa1 、-S(=O)2 N(CH3 )Ra1 )。在一些實施例中，R1 為-S(=O)2 NH2 。在一些實施例中，R1 為-S(=O)2 NHRa1 (例如， -S(=O)2 NHMe、-S(=O)2 NHEt、-S(=O)2 NHPr、-S(=O)2 NH i Pr、-S(=O)2 NH環丙基、-S(=O)2 NH環丁基)。在一些實施例中，R1 為-S(=O)2 N(CH3 )Ra1 (例如， -S(=O)2 NMe2 、-S(=O)2 N(CH3 )Et、-S(=O)2 N(CH3 )Pr、-S(=O)2 N(CH3 ) i Pr、-S(=O)2 N(CH3 )環丙基、-S(=O)2 N(CH3 )環丁基)。
如本文大體上所定義，各R2 獨立地選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基、3-6員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa2 、-N(Ra2 )2 、-C(=O)Ra2 、-C(=O)ORa2 、-NRa2 C(=O)Ra2 、-NRa2 C(=O)ORa2 、-C(=O)N(Ra2 )2 、-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )、-OC(=O)N(Ra2 )2 、-S(=O)Ra2 、-S(=O)2 Ra2 、-SRa2 、-S(=O)(=NRa2 )Ra2 、-NRa2 S(=O)2 Ra2 及-S(=O)2 N(Ra2 )2 ，其中Ra2 如本文所定義。
在一些實施例中，R2 選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-ORa2 、-N(Ra2 )2 、-C(=O)Ra2 、-C(=O)ORa2 、-NRa2 C(=O)Ra2 、-NRa2 C(=O)ORa2 、-C(=O)N(Ra2 )2 、-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )、-OC(=O)N(Ra2 )2 。
在某些實施例中，R2 選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-ORa2 、-N(Ra2 )2 、-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )、-C(=O)Ra2 及-C(=O)N(Ra2 )2 。
在一些實施例中，R2 選自鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋 喃基)、-ORa2 、-C(=O)Ra2 及-C(=O)N(Ra2 )2 。
在一些實施例中，R2 選自鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-ORa2 及-C(=O)N(Ra2 )2 ，其中各Ra2 如本文所述。在其他實施例中，各Ra2 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
在某些實施例中，R2 選自鹵基(例如， -Cl)、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3 、CHF2 )、-C1 -C6 鹵烷氧基(例如， -OCF3 、-OCHF2 )、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-ORa2 (例如， -OMe)、-C(=O)NHOH、-C(=O)H及-C(=O)NH2 。在其他實施例中，R2 選自-Cl、-Me、-Et、- i Pr、-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCF3 、環丙基、-OMe、氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基、-C(=O)NHOH、-C(=O)H及-C(=O)NH2 。
在一些實施例中，R2 選自-C(=O)NH2 及-C(=O)H。
在一些實施例中，R2 選自-Cl、-Me、-Et、- i Pr、-CF3 、CHF2 、-OCHF2 、-OCF3 及環丙基。在其他實施例中，R2 選自環丙基、-Me及-Et。
在某些實施例中，R2 為鹵基(例如， 氟、氯、溴、碘)。在其他實施例中，R2 為-Cl。在一些實施例中，R2 為-F。在一些實施例中，R2 為-Br。在一些實施例中，R2 為-I。
在一些實施例中，R2 為-CN。
在某些實施例中，R2 為-C1 -C6 烷基。在其他實施例中，R2 為-Me。在一些實施例中，R2 為-Et。在一些實施例中，R2 為-Pr或-iPr。
在一些實施例中，R2 為-C1 -C6 雜烷基。在其他實施例中，R2 為甲氧基甲基(-CH2 OCH3 )。在一些實施例中，R2 為羥基甲基(-CH2 OH)。在一些實施例中，R2 為胺基甲基(例如， -CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R2 為-C1 -C6 鹵烷基。在其他實施例中，R2 為三氟甲基(-CF3 )。在其他實施例中，R2 為二氟甲基(-CHF2 )。
在一些實施例中，R2 為-C1 -C6 鹵烷氧基。在其他實施例中，R2 為三氟甲氧基(-OCF3 )。在其他實施例中，R2 為二氟甲氧基(-OCHF2 )。
在一些實施例中，R2 為-C3 -C9 碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R2 為環丙基。在一些實施例中，R2 為環丁基。在一些實施例中，R2 為環戊基。在一些實施例中，R2 為環己基。
在一些實施例中，R2 為3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R2 為氧呾基。在一些實施例中，R2 為四氫哌喃基。在一些實施例中，R2 為四氫呋喃基。在一些實施例中，R2 為吖呾基。在一些實施例中，R2 為吡咯啶基。在一些實施例中，R2 為哌啶基。在一些實施例中，R2 為哌嗪基。在一些實施例中，R2 為嗎啉基。在一些實施例中，R2 為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R2 為環烷基烷基(例如， 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R2 為雜環基烷基(例如， 氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。
在一些實施例中，R2 為芳基烷基。在一些實施例中，R2 為苯甲基。
在一些實施例中，R2 為雜芳基烷基(例如， 吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R2 為-ORa2 (例如， 羥基(-OH)、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R2 為羥基。在一些實施例中，R2 為甲氧基。在一些實施例中，R2 為乙氧基。在一些實施例中，R2 為丙氧基。在一些實施例中，R2 為異丙氧基。
在一些實施例中，R2 為-N(Ra2 )2 (例如， -NH2 、-NHRa2 、-N(CH3 )Ra2 )。在一些實施例中，R2 為-NH2 。在一些實施例中，R2 為-NHRa2 (例如， -NHMe、-NHEt、-NHPr、-NH i Pr、-NH環丙基、-NH環丁基)。在一些實施例中，R2 為-N(CH3 )Ra2 (例如， -NMe2 、-N(CH3 )Et、-N(CH3 )Pr、-N(CH3 ) i Pr、-N(CH3 )環丙基、-N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R2 為-C(=O)Ra2 或-C(=O)ORa2 。在一些實施例中，R2 為-C(=O)Ra2 ，其中Ra2 如本文所述。在一些實施例中，R2 為-C(=O)烷基。在一些實施例中，R2 為-C(O)CH3 、-C(O)環丙基、-C(O)環丁基、-C(O) t Bu、-C(O) i Pr、-C(O)Pr、-C(O) i Bu或-C(=O)OMe。在一些實施例中，R2 為乙醯基(-C(=O)Me)。在一些實施例中，R2 為-C(=O)ORa2 。在一些實施例中，R2 為-COOH。在一些實施例中，R2 為COOMe。
在一些實施例中，R2 為-NRa2 C(=O)Ra2 。在某些實施例中，R2 為-NHC(=O)Ra2 (例如， NHC(=O)Me、NHC(=O)Et、NHC(=O)Pr、NHC(=O)i Pr、NHC(=O)Bu、NHC(=O)t Bu、NHC(=O)環丙基、NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R2 為-N(CH3 )C(=O)Ra2 (例如， N(CH3 )C(=O)Me、N(CH3 )C(=O)Et、N(CH3 )C(=O)Pr、N(CH3 )C(=O)i Pr、N(CH3 )C(=O)Bu、N(CH3 )C(=O)t Bu、N(CH3 )C(=O)環丙基、N(CH3 )C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R2 為-NRa2 C(=O)ORa2 。在某些實施例中，R2 為-NHC(=O)ORa2 (例如， NHC(=O)OMe、NHC(=O)OEt、NHC(=O)OPr、NHC(=O)Oi Pr、NHC(=O)OBu、NHC(=O)Ot Bu、NHC(=O)O環丙基、NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R2 為-N(CH3 )C(=O)ORa2 (例如， N(CH3 )C(=O)OMe、N(CH3 )C(=O)OEt、N(CH3 )C(=O)OPr、N(CH3 )C(=O)Oi Pr、N(CH3 )C(=O)OBu、N(CH3 )C(=O)Ot Bu、N(CH3 )C(=O)O環丙基、N(CH3 )C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R2 為-C(=O)N(Ra2 )2 (例如， -C(=O)NH2 、 -C(=O)NHRa2 、-C(=O)N(CH3 )Ra2 )。在一些實施例中，R2 為-C(=O)NH2 。在某些實施例中，R2 為-C(=O)NHRa2 (例如， -C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NHPr、-C(=O)NH i Pr、-C(=O)NHBu、-C(=O)NH t Bu、-C(=O)NH環丙基、-C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R2 為-C(=O)N(CH3 )Ra2 (例如， -C(=O)NMe2 、-C(=O)N(CH3 )Et、-C(=O)N(CH3 )Pr、-C(=O)N(CH3 ) i Pr、-C(=O)N(CH3 )Bu、-C(=O)N(CH3 ) t Bu、-C(=O)N(CH3 )環丙基、-C(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R2 為-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )。在某些實施例中，R2 為-C(=O)NH(ORa2 )(例如， -C(=O)NHOH、-C(=O)NHOMe)。在一些實施例中，R2 為-C(=O)NHOH。
在一些實施例中，R2 為-OC(=O)N(Ra2 )2 。在某些實施例中，R2 為-OC(=O)NHRa2 (例如， -OC(=O)NHMe、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NHPr、-OC(=O)NH i Pr、-OC(=O)NHBu、-OC(=O)NH t Bu、-OC(=O)NH環丙基、-OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R2 為-OC(=O)N(CH3 )Ra2 (例如， -OC(=O)NMe2 、-OC(=O)N(CH3 )Et、-OC(=O)N(CH3 )Pr、-OC(=O)N(CH3 ) i Pr、-OC(=O)N(CH3 )Bu、-OC(=O)N(CH3 ) t Bu、-OC(=O)N(CH3 )環丙基、-OC(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R2 為-S(=O)Ra2 。在某些實施例中，R2 為-S(=O)烷基(例如， -S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R2 為-S(=O)環烷基(例如， -S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R2 為-S(=O)2 Ra2 。在某些實施例中，R2 為-S(=O)2 烷基(例如， -S(=O)2 Me、-S(=O)2 Et、-S(=O)2 Pr、-S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R2 為-S(=O)2 環烷基(例如， -S(=O)2 環丙基、-S(=O)2 環丁基、-S(=O)2 環戊基、-S(=O)2 環己基)。在一些實施例中，R2 為S(=O)2 芳基(例如， S(=O)2 苯基)。
在一些實施例中，R2 為-SRa2 。在某些實施例中，R2 為-S烷基(例如， -SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R2 為-S環烷基(例如， -S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R2 為-S芳基(例如， S苯基)。在一些實施例中，R2 為-S(=O)(=NRa2 )Ra2 。在某些實施例中，R2 為-S(=O)(=NH)Ra2 (例如， -S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH)i Pr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH)t Bu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R2 為-S(=O)(=NCH3 )Ra2 (例如， -S(=O)(=NCH3 )Me、-S(=O)(=NCH3 )Et、-S(=O)(=NCH3 )Pr、-S(=O)(=NCH3 )i Pr、-S(=O)(=NCH3 )Bu、-S(=O)(=NCH3 )t Bu、-S(=O)(=NCH3 )環丙基、-S(=O)(=NCH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R2 為-NRa2 S(=O)2 Ra2 。在某些實施例中，R2 為-NHS(=O)2 烷基(例如， -NHS(=O)2 Me、-NHS(=O)2 Et、-NHS(=O)2 Pr、-NHS(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R2 為-NHS(=O)2 環烷基(例如， -NHS(=O)2 環丙基、-NHS(=O)2 環丁基、-NHS(=O)2 環戊基、-NHS(=O)2 環己基)。在某些實施例中，R2 為-N(CH3 )S(=O)2 烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 Me、-N(CH3 )S(=O)2 Et、-N(CH3 )S(=O)2 Pr、-N(CH3 )S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R2 為-N(CH3 )S(=O)2 環烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 環丙基、-N(CH3 )S(=O)2 環丁基、-N(CH3 )S(=O)2 環戊基、-N(CH3 )S(=O)2 環己基)。
在一些實施例中，R2 為-S(=O)2 N(Ra2 )2 (例如， -S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NHRa2 、-S(=O)2 N(CH3 )Ra2 )。在一些實施例中，R2 為-S(=O)2 NH2 。在一些實施例中，R2 為-S(=O)2 NHRa2 (例如， -S(=O)2 NHMe、-S(=O)2 NHEt、-S(=O)2 NHPr、-S(=O)2 NH i Pr、-S(=O)2 NH環丙基、-S(=O)2 NH環丁基)。在一些實施例中，R2 為-S(=O)2 N(CH3 )Ra2 (例如， -S(=O)2 NMe2 、-S(=O)2 N(CH3 )Et、-S(=O)2 N(CH3 )Pr、-S(=O)2 N(CH3 ) i Pr、-S(=O)2 N(CH3 )環丙基、-S(=O)2 N(CH3 )環丁基)。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)之一些實施例以R1 及R2 之某些組合為特徵。在一個實施例中，R1 選自H、-OMe、-OEt、-OCF3 、-OCHF2 、-CHF2 、-Me、 -Et、-OH及-NH2 ，且R2 選自-Cl、-Me、-Et、- i Pr、-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、環丙基、-C(=O)NH2 及-C(=O)H，前提條件為當R2 為-Me時，R1 為NH2 。在一個實施例中，R1 選自H、-CHF2 、-Me及-NH2 ，且R2 選自-Cl、-Me、-Et、-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 及環丙基，前提條件為當R2 為-Me時，R1 為NH2 。在另一個實施例中，R1 選自-NH2 及-Me，且R2 選自-Me及-Et。在一個實施例中，R1 為-NH2 ，且R2 選自-Me或-Et。在另一個實施例中，R1 選自H、-OMe、-OEt、-OCF3 、-OCHF2 、-Et及-OH，且R2 選自-C(=O)NH2 及-C(=O)H。在另一個實施例中，R1 選自H及-OMe，且R2 為-C(=O)NH2 。
如本文大體上所述，各R3 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa3 、-N(Ra3 )2 、-C(=O)Ra3 、-C(=O)ORa3 、-NRa3 C(=O)Ra3 、-NRa3 C(=O)ORa3 、-C(=O)N(Ra3 )2 、-OC(=O)N(Ra3 )2 、-S(=O)Ra3 、-S(=O)2 Ra3 、-SRa3 、-S(=O)(=NRa3 )Ra3 、-NRa3 S(=O)2 Ra3 及-S(=O)2 N(Ra3 )2 ，其中Ra3 如本文所述。
在一些實施例中，R3 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、-ORa3 、-N(Ra3 )2 、-C(=O)Ra3 、-C(=O)ORa3 、-NRa3 C(=O)Ra3 、-NRa3 C(=O)ORa3 、-C(=O)N(Ra3 )2 及-OC(=O)N(Ra3 )2 。
在某些實施例中，R3 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基及-N(Ra3 )2 ，其中Ra3 如本文所述。在其他實施例中，Ra3 選自H及C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。在一些實施例中，R3 選自-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)(例如， -OMe)、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)(例如， -NHMe)及-N-(C1 -C6 烷基)2 (例如， NMe2 )。在其他實施例中，R3 選自H、-Me及-NH2 。在某些實施例中，R3 選自H及-Me。
在一些實施例中，R3 為H。在一些實施例中，R3 為-D。
在某些實施例中，R3 為鹵基(例如， 氟、氯、溴、碘)。在其他實施例中，R3 為-Cl。在一些實施例中，R3 為-F。在一些實施例中，R3 為-Br。在一些實施例中，R3 為-I。
在一些實施例中，R3 為-CN。
在某些實施例中，R3 為-C1 -C6 烷基。在其他實施例中，R3 為-Me。在一些實施例中，R3 為-Et。在一些實施例中，R3 為-Pr或-iPr。
在一些實施例中，R3 為-C1 -C6 雜烷基。在其他實施例中，R3 為甲氧基甲基(-CH2 OCH3 )。在一些實施例中，R3 為羥基甲基(-CH2 OH)。在一些實施例中，R3 為胺基甲基(例如， -CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R3 為-C1 -C6 鹵烷基。在其他實施例中，R3 為三氟甲基(-CF3 )。在其他實施例中，R3 為二氟甲基(-CHF2 )。
在一些實施例中，R3 為-C3 -C9 碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R3 為環丙基。在一些實施例中，R3 為環丁基。在一些實施例中，R3 為環戊基。在一些實施例中，R3 為環己基。
在一些實施例中，R3 為3-10員雜環基(例如， 氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R3 為氧呾基。在一些實施例中，R3 為四氫哌喃基。在一些實施例中，R3 為四氫呋喃基。在一些實施例中，R3 為吖呾基。在一些實施例中，R3 為吡咯啶基。在一些實施例中，R3 為哌啶基。在一些實施例中，R3 為哌嗪基。在一些實施例中，R3 為嗎啉基。在一些實施例中，R3 為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R3 為環烷基烷基(例如， 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R3 為雜環基烷基(例如， 氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃 基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。
在一些實施例中，R3 為芳基烷基。在一些實施例中，R3 為苯甲基。在一些實施例中，R3 為雜芳基烷基(例如， 吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R3 為-ORa3 (例如， 羥基(-OH)、甲氧基、二氟甲氧基(-OCHF2 )、三氟甲氧基(-OCF3 )、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R3 為羥基。在一些實施例中，R3 為甲氧基。在一些實施例中，R3 為乙氧基。在一些實施例中，R3 為丙氧基。在一些實施例中，R3 為異丙氧基。在一些實施例中，R3 為二氟甲氧基(-OCHF2 )。在一些實施例中，R3 為三氟甲氧基(-OCF3 )。
在一些實施例中，R3 為-N(Ra3 )2 (例如， -NH2 、-NHRa3 、-N(CH3 )Ra3 )。在一些實施例中，R3 為-NH2 。在一些實施例中，R3 為-NHRa3 (例如， -NHMe、-NHEt、-NHPr、-NH i Pr、-NH環丙基、-NH環丁基)。在一些實施例中，R3 為-N(CH3 )Ra3 (例如， -NMe2 、-N(CH3 )Et、-N(CH3 )Pr、-N(CH3 ) i Pr、-N(CH3 )環丙基、-N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R3 為-C(=O)Ra3 或-C(=O)ORa3 。在一些實施例中，R3 為-C(=O)Ra3 ，其中Ra3 如本文所述。在一些實施例中，R3 為-C(=O)烷基。在一些實施例中，R3 為-C(O)CH3 、-C(O)環丙基、-C(O)環丁基、-C(O) t Bu、-C(O) i Pr、-C(O)Pr、-C(O) i Bu或-C(=O)OMe。在一些實施例中，R3 為乙醯基(-C(=O)Me)。在一些實施例中，R3 為-C(=O)ORa3 。在一些實施例中，R3 為-COOH。在一些實施例中，R3 為COOMe。
在一些實施例中，R3 為-NRa3 C(=O)Ra3 。在某些實施例中，R3 為-NHC(=O)Ra3 (例如， NHC(=O)Me、NHC(=O)Et、NHC(=O)Pr、NHC(=O)i Pr、NHC(=O)Bu、NHC(=O)t Bu、NHC(=O)環丙基、NHC(=O)環丁基)。在一些實施 例中，R3 為-N(CH3 )C(=O)Ra3 (例如， N(CH3 )C(=O)Me、N(CH3 )C(=O)Et、N(CH3 )C(=O)Pr、N(CH3 )C(=O)i Pr、N(CH3 )C(=O)Bu、N(CH3 )C(=O)t Bu、N(CH3 )C(=O)環丙基、N(CH3 )C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R3 為-NRa3 C(=O)ORa3 。在某些實施例中，R3 為-NHC(=O)ORa3 (例如， NHC(=O)OMe、NHC(=O)OEt、NHC(=O)OPr、NHC(=O)Oi Pr、NHC(=O)OBu、NHC(=O)Ot Bu、NHC(=O)O環丙基、NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R3 為-N(CH3 )C(=O)ORa3 (例如， N(CH3 )C(=O)OMe、N(CH3 )C(=O)OEt、N(CH3 )C(=O)OPr、N(CH3 )C(=O)Oi Pr、N(CH3 )C(=O)OBu、N(CH3 )C(=O)Ot Bu、N(CH3 )C(=O)O環丙基、N(CH3 )C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R3 為-C(=O)N(Ra3 )2 (例如， -C(=O)NH2 、-C(=O)NHRa3 、-C(=O)N(CH3 )Ra3 )。在一些實施例中，R3 為-C(=O)NH2 。在某些實施例中，R3 為-C(=O)NHRa3 (例如， -C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NHPr、-C(=O)NH i Pr、-C(=O)NHBu、-C(=O)NH t Bu、-C(=O)NH環丙基、-C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R3 為-C(=O)N(CH3 )Ra3 (例如， -C(=O)NMe2 、-C(=O)N(CH3 )Et、-C(=O)N(CH3 )Pr、-C(=O)N(CH3 ) i Pr、-C(=O)N(CH3 )Bu、-C(=O)N(CH3 ) t Bu、-C(=O)N(CH3 )環丙基、-C(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R3 為-OC(=O)N(Ra3 )2 。在某些實施例中，R3 為-OC(=O)NHRa3 (例如， -OC(=O)NHMe、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NHPr、-OC(=O)NH i Pr、-OC(=O)NHBu、-OC(=O)NH t Bu、-OC(=O)NH環丙基、-OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R3 為-OC(=O)N(CH3 )Ra3 (例如， -OC(=O)NMe2 、-OC(=O)N(CH3 )Et、-OC(=O)N(CH3 )Pr、-OC(=O)N(CH3 ) i Pr、-OC(=O)N(CH3 )Bu、-OC(=O)N(CH3 ) t Bu、-OC(=O)N(CH3 )環丙基、-OC(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R3 為-S(=O)Ra3 。在某些實施例中，R3 為-S(=O)烷基(例如， -S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R3 為 -S(=O)環烷基(例如， -S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R3 為-S(=O)2 Ra3 。在某些實施例中，R3 為-S(=O)2 烷基(例如， -S(=O)2 Me、-S(=O)2 Et、-S(=O)2 Pr、-S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R3 為-S(=O)2 環烷基(例如， -S(=O)2 環丙基、-S(=O)2 環丁基、-S(=O)2 環戊基、-S(=O)2 環己基)。在一些實施例中，R3 為S(=O)2 芳基(例如， S(=O)2 苯基)。
在一些實施例中，R3 為-SRa3 。在某些實施例中，R3 為-S烷基(例如， -SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R3 為-S環烷基(例如， -S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R3 為-S芳基(例如， S苯基)。
在一些實施例中，R3 為-S(=O)(=NRa3 )Ra3 。在某些實施例中，R3 為-S(=O)(=NH)Ra3 (例如， -S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH)i Pr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH)t Bu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R3 為-S(=O)(=NCH3 )Ra3 (例如， -S(=O)(=NCH3 )Me、-S(=O)(=NCH3 )Et、-S(=O)(=NCH3 )Pr、-S(=O)(=NCH3 )i Pr、-S(=O)(=NCH3 )Bu、-S(=O)(=NCH3 )t Bu、-S(=O)(=NCH3 )環丙基、-S(=O)(=NCH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R3 為-NRa3 S(=O)2 Ra3 。在某些實施例中，R3 為-NHS(=O)2 烷基(例如， -NHS(=O)2 Me、-NHS(=O)2 Et、-NHS(=O)2 Pr、-NHS(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R3 為-NHS(=O)2 環烷基(例如， -NHS(=O)2 環丙基、-NHS(=O)2 環丁基、-NHS(=O)2 環戊基、-NHS(=O)2 環己基)。在某些實施例中，R3 為-N(CH3 )S(=O)2 烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 Me、-N(CH3 )S(=O)2 Et、-N(CH3 )S(=O)2 Pr、-N(CH3 )S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R3 為-N(CH3 )S(=O)2 環烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 環丙基、-N(CH3 )S(=O)2 環丁基、-N(CH3 )S(=O)2 環戊基、-N(CH3 )S(=O)2 環己基)。
在一些實施例中，R3 為-S(=O)2 N(Ra3 )2 (例如， -S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NHRa3 、-S(=O)2 N(CH3 )Ra3 )。在一些實施例中，R3 為-S(=O)2 NH2 。在一些實施例中，R3 為-S(=O)2 NHRa3 (例如， -S(=O)2 NHMe、-S(=O)2 NHEt、-S(=O)2 NHPr、-S(=O)2 NH i Pr、-S(=O)2 NH環丙基、-S(=O)2 NH環丁基)。在一些實施例中，R3 為-S(=O)2 N(CH3 )Ra3 (例如， -S(=O)2 NMe2 、-S(=O)2 N(CH3 )Et、-S(=O)2 N(CH3 )Pr、-S(=O)2 N(CH3 ) i Pr、-S(=O)2 N(CH3 )環丙基、-S(=O)2 N(CH3 )環丁基)。
如本文大體上所述，各R4 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa4 、-N(Ra4 )2 、-C(=O)Ra4 、-C(=O)ORa4 、-NRa4 C(=O)Ra4 、-NRa4 C(=O)ORa4 、-C(=O)N(Ra4 )2 、-OC(=O)N(Ra4 )2 、-S(=O)Ra4 、-S(=O)2 Ra4 、-SRa4 、-S(=O)(=NRa4 )Ra4 、-NRa4 S(=O)2 Ra4 及-S(=O)2 N(Ra4 )2 ，其中各Ra4 如本文所述。
在某些實施例中，R4 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、-ORa4 、-N(Ra4 )2 、-C(=O)Ra4 、-C(=O)ORa4 、-NRa4 C(=O)Ra4 、-NRa4 C(=O)ORa4 、-C(=O)N(Ra4 )2 及-OC(=O)N(Ra4 )2 。
在一些實施例中，R4 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基及-N(Ra4 )2 ，其中各Ra4 如本文所述。在其他實施例中，各Ra4 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。在一些實施例中，R4 選自-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-nBu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)(例如， -OMe)、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)(例如， -NHMe)及-N-(C1 -C6 烷基)2 (例如， NMe2 )。
在一些實施例中，R4 為H。在一些實施例中，R4 為-D。
在某些實施例中，R4 為鹵基(例如， 氟、氯、溴、碘)。在其他實施例中，R4 為-Cl。在一些實施例中，R4 為-F。在一些實施例中，R4 為-Br。在一些實 施例中，R4 為-I。
在一些實施例中，R4 為-CN。在某些實施例中，R4 為-C1 -C6 烷基。在其他實施例中，R4 為-Me。在一些實施例中，R4 為-Et。在一些實施例中，R4 為-Pr或-iPr。
在一些實施例中，R4 為-C1 -C6 雜烷基。在其他實施例中，R4 為甲氧基甲基(-CH2 OCH3 )。在一些實施例中，R4 為羥基甲基(-CH2 OH)。在一些實施例中，R4為胺基甲基(例如， -CH2 NH2 、-CH2NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R4 為-C1 -C6 鹵烷基。在其他實施例中，R4 為三氟甲基(-CF3 )。在其他實施例中，R4 為二氟甲基(-CHF2 )。
在一些實施例中，R4 為-C3 -C9 碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R4 為環丙基。在一些實施例中，R4 為環丁基。在一些實施例中，R4 為環戊基。在一些實施例中，R4 為環己基。
在一些實施例中，R4 為3-10員雜環基(例如， 氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R4 為氧呾基。在一些實施例中，R4 為四氫哌喃基。在一些實施例中，R4 為四氫呋喃基。在一些實施例中，R4 為吖呾基。在一些實施例中，R4 為吡咯啶基。在一些實施例中，R4 為哌啶基。在一些實施例中，R4 為哌嗪基。在一些實施例中，R4 為嗎啉基。在一些實施例中，R4 為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R4 為環烷基烷基(例如， 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R4 為雜環基烷基(例如， 氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。
在一些實施例中，R4 為芳基烷基。在一些實施例中，R4 為苯甲基。
在一些實施例中，R4 為雜芳基烷基(例如， 吡啶基甲基、噻唑基甲基、 三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R4 為-ORa4 (例如， 羥基(-OH)、甲氧基、二氟甲氧基(-OCHF2 )、三氟甲氧基(-OCF3 )、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R4 為羥基。在一些實施例中，R4 為甲氧基。在一些實施例中，R4 為乙氧基。在一些實施例中，R4 為丙氧基。在一些實施例中，R4 為異丙氧基。在一些實施例中，R4 為二氟甲氧基(-OCHF2 )。在一些實施例中，R4 為三氟甲氧基(-OCF3 )。
在一些實施例中，R4 為-N(Ra4 )2 (例如， -NH2 、-NHRa4 、-N(CH3 )Ra4 )。在一些實施例中，R4 為-NH2 。在一些實施例中，R4 為-NHRa4 (例如， -NHMe、-NHEt、-NHPr、-NH i Pr、-NH環丙基、-NH環丁基)。在一些實施例中，R4 為-N(CH3 )Ra4 (例如， -NMe2 、-N(CH3 )Et、-N(CH3 )Pr、-N(CH3 ) i Pr、-N(CH3 )環丙基、-N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R4 為-C(=O)Ra4 或-C(=O)ORa4 。在一些實施例中，R4 為-C(=O)Ra4 ，其中Ra4 如本文所述。在一些實施例中，R4 為-C(=O)烷基。在一些實施例中，R4 為-C(O)CH3 、-C(O)環丙基、-C(O)環丁基、-C(O) t Bu、-C(O) i Pr、-C(O)Pr、-C(O) i Bu或-C(=O)OMe。在一些實施例中，R4 為乙醯基(-C(=O)Me)。在一些實施例中，R4 為-C(=O)ORa4 。在一些實施例中，R4 為-COOH。在一些實施例中，R4 為COOMe。
在一些實施例中，R4 為-NRa4 C(=O)Ra4 。在某些實施例中，R4 為-NHC(=O)Ra4 (例如NHC(=O)Me、NHC(=O)Et、NHC(=O)Pr、NHC(=O)i Pr、NHC(=O)Bu、NHC(=O)t Bu、NHC(=O)環丙基、NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R4 為-N(CH3 )C(=O)Ra4 (例如， N(CH3 )C(=O)Me、N(CH3 )C(=O)Et、N(CH3 )C(=O)Pr、N(CH3 )C(=O)i Pr、N(CH3 )C(=O)Bu、N(CH3 )C(=O)t Bu、N(CH3 )C(=O)環丙基、N(CH3 )C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R4 為-NRa4 C(=O)ORa4 。在某些實施例中，R4 為-NHC(=O)ORa4 (例如， NHC(=O)OMe、NHC(=O)OEt、NHC(=O)OPr、NHC(=O)Oi Pr、NHC(=O)OBu、NHC(=O)Ot Bu、NHC(=O)O環丙基、NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R4 為-N(CH3 )C(=O)ORa4 (例如， N(CH3 )C(=O)OMe、N(CH3 )C(=O)OEt、N(CH3 )C(=O)OPr、N(CH3 )C(=O)Oi Pr、N(CH3 )C(=O)OBu、N(CH3 )C(=O)Ot Bu、N(CH3 )C(=O)O環丙基、N(CH3 )C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R4 為-C(=O)N(Ra4 )2 (例如， -C(=O)NH2 、-C(=O)NHRa4 、-C(=O)N(CH3 )Ra4 )。在一些實施例中，R4 為-C(=O)NH2 。在某些實施例中，R4 為-C(=O)NHRa4 (例如， -C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NHPr、-C(=O)NH i Pr、-C(=O)NHBu、-C(=O)NH t Bu、-C(=O)NH環丙基、-C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R4 為-C(=O)N(CH3 )Ra4 (例如， -C(=O)NMe2 、-C(=O)N(CH3 )Et、-C(=O)N(CH3 )Pr、-C(=O)N(CH3 ) i Pr、-C(=O)N(CH3 )Bu、-C(=O)N(CH3 ) t Bu、-C(=O)N(CH3 )環丙基、-C(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R4 為-OC(=O)N(Ra4 )2 。在某些實施例中，R4 為-OC(=O)NHRa4 (例如， -OC(=O)NHMe、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NHPr、-OC(=O)NH i Pr、-OC(=O)NHBu、-OC(=O)NH t Bu、-OC(=O)NH環丙基、-OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R4 為-OC(=O)N(CH3 )Ra4 (例如， -OC(=O)NMe2 、-OC(=O)N(CH3 )Et、-OC(=O)N(CH3 )Pr、-OC(=O)N(CH3 ) i Pr、-OC(=O)N(CH3 )Bu、-OC(=O)N(CH3 ) t Bu、-OC(=O)N(CH3 )環丙基、-OC(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R4 為-S(=O)Ra4 。在某些實施例中，R4 為-S(=O)烷基(例如， -S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R4 為-S(=O)環烷基(例如， -S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R4 為-S(=O)2 Ra4 。在某些實施例中，R4 為-S(=O)2 烷基(例如， -S(=O)2 Me、-S(=O)2 Et、-S(=O)2 Pr、-S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R4 為-S(=O)2 環烷基(例如， -S(=O)2 環丙基、-S(=O)2 環丁基、-S(=O)2 環戊基、-S(=O)2 環己基)。在一些實施例中，R4 為S(=O)2 芳基(例如， S(=O)2 苯基)。
在一些實施例中，R4 為-SRa4 。在某些實施例中，R4 為-S烷基(例如， -SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R4 為-S環烷基(例如， -S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R4 為-S芳基(例如， S苯基)。
在一些實施例中，R4 為-S(=O)(=NRa4 )Ra4 。在某些實施例中，R4 為-S(=O)(=NH)Ra4 (例如， -S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH)i Pr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH)t Bu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R4 為-S(=O)(=NCH3 )Ra4 (例如， -S(=O)(=NCH3 )Me、-S(=O)(=NCH3 )Et、-S(=O)(=NCH3 )Pr、-S(=O)(=NCH3 )i Pr、-S(=O)(=NCH3 )Bu、-S(=O)(=NCH3 )t Bu、-S(=O)(=NCH3 )環丙基、-S(=O)(=NCH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R4 為-NRa4 S(=O)2 Ra4 。在某些實施例中，R4 為-NHS(=O)2 烷基(例如， -NHS(=O)2 Me、-NHS(=O)2 Et、-NHS(=O)2 Pr、-NHS(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R4 為-NHS(=O)2 環烷基(例如， -NHS(=O)2 環丙基、-NHS(=O)2 環丁基、-NHS(=O)2 環戊基、-NHS(=O)2 環己基)。在某些實施例中，R4 為-N(CH3 )S(=O)2 烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 Me、-N(CH3 )S(=O)2 Et、-N(CH3 )S(=O)2 Pr、-N(CH3 )S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R4 為-N(CH3 )S(=O)2 環烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 環丙基、-N(CH3 )S(=O)2 環丁基、-N(CH3 )S(=O)2 環戊基、-N(CH3 )S(=O)2 環己基)。
在一些實施例中，R4 為-S(=O)2 N(Ra4 )2 (例如， -S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NHRa4 、-S(=O)2 N(CH3 )Ra4 )。在一些實施例中，R4 為-S(=O)2 NH2 。在一些實施例中，R4 為-S(=O)2 NHRa4 (例如， -S(=O)2 NHMe、-S(=O)2 NHEt、-S(=O)2 NHPr、 -S(=O)2 NH i Pr、-S(=O)2 NH環丙基、-S(=O)2 NH環丁基)。在一些實施例中，R4 為-S(=O)2 N(CH3 )Ra4 (例如， -S(=O)2 NMe2 、-S(=O)2 N(CH3 )Et、-S(=O)2 N(CH3 )Pr、-S(=O)2 N(CH3 ) i Pr、-S(=O)2 N(CH3 )環丙基、-S(=O)2 N(CH3 )環丁基)。
如本文大體上所述，各R6 獨立地不存在或選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代，其中各Ra6 如本文所述。在一些實施例中，各R6獨立地選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代，其中各Ra6 如本文所述。在一些實施例中，各Ra6 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
在一些實施例中，R6 之各烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中各R10 如本文所述。
在一些實施例中，各R6 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10 員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、碳環基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代(例如， 在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中各R10 如本文所述)。在一些實施例中，各R6 獨立地選自-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、碳環基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代(例如， 在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中各R10 如本文所述)。
在一些實施例中，R6 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、碳環基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中R10 如本文所述。在一些實施例中，R6 獨立地選自-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、碳環基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中R10 如本文所述。在一些實施例中，各R6 未經取代。在一些實施例中，各R6 經R10 之1個實例取代。在一些實施例中，各R6 經R10 之2個實例取代。在一些實施例中，各R6 經R10 之3個實例取代。
在一些實施例中，R6 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基、-C3 -C10 單環或雙環碳環基(例如， -C3 -C10 單環或雙環環烷基、部分不飽和之-C3 -C10 單環或雙環碳環基、與苯基稠合之-C3 -C7 單環碳環基或含有1-3個獨立地選自N、O、S或其氧化 形式之原子的5-6員雜環基或雜芳基環)、3-10員單環或雙環雜環基(例如， 含有1-3個選自N、O及S或其氧化形式之雜原子之3-8員單環雜環基、含有1-3個獨立地選自N、O及S或其氧化形式之雜原子之4-10員雙環雜環基)、-C6 -C10 單環或雙環芳基(例如， 苯基、完全芳族9-10員雙環芳基、含有與C5 -C6 碳環稠合之苯環之雙環芳基、含有與含有1-3個獨立地選自N、O及S或其氧化形式之雜原子的5-6員雜環稠合之苯環之雙環芳基)、5-6員單環雜芳基(例如， 含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子)、8-10員雙環雜芳基(例如， 含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子)，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中R10 如本文所述)。在一些實施例中，R6 獨立地選自-C1 -C6 烷基、-C3 -C10 單環或雙環碳環基(例如， -C3 -C10 單環或雙環環烷基、部分不飽和之-C3 -C10 單環或雙環碳環基、與苯基稠合之-C3 -C7 單環碳環基或含有1-3個獨立地選自N、O、S或其氧化形式之原子的5-6員雜環基或雜芳基環)、3-10員單環或雙環雜環基(例如， 含有1-3個選自N、O及S或其氧化形式之雜原子之3-8員單環雜環基、含有1-3個獨立地選自N、O及S或其氧化形式之雜原子之4-10員雙環雜環基)、-C6 -C10 單環或雙環芳基(例如， 苯基、完全芳族9-10員雙環芳基、含有與C5 -C6 碳環稠合之苯環之雙環芳基、含有與含有1-3個獨立地選自N、O及S或其氧化形式之雜原子的5-6員雜環稠合之苯環之雙環芳基)、5-6員單環雜芳基(例如， 含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子)、8-10員雙環雜芳基(例如， 含有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子)，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中R10 如本文所述)。
在一些實施例中，各R6 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、- t Bu)、-C3 -C10 單環或雙環碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[1.1.1]戊基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基、螺[3.3]庚基)、3-10員單環或雙環雜環基(例如， 氧呾基、氮雜環庚烷基、哌啶基、吡咯 啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2-二氫吡啶基、嗎啉基)、C6 -C10 單環或雙環芳基(例如， 苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、色原烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基)、5-6員單環雜芳基(例如， 噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基)、8-10員雙環雜芳基(例如， 苯并[d]異噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2-H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基、苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并[d ]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、咪唑并[1,5-a ]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中R10 如本文所述)。在一些實施例中，各R6 獨立地選自-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、- t Bu)、-C3 -C10 單環或雙環碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[1.1.1]戊基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基、螺[3.3]庚基)、3-10員單環或雙環雜環基(例如， 氧呾基、氮雜環庚烷基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2-二氫吡啶基、嗎啉基)、C6 -C10 單環或雙環芳基(例如， 苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、色原烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基)、5-6員單環雜芳基(例如， 噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基)、8-10員雙環雜芳基(例如， 苯并[d]異噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2-H-吲唑基、苯并[b]噻吩 基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基、苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并[d ]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、咪唑并[1,5-a ]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中R10 如本文所述)。
在一些實施例中，各R6 獨立地選自H、-Me、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷-1-基、螺[3.3]庚-2-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、吡咯啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、苯基、萘-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫萘-6-基、色原烷-6-基、1,5-萘啶-6-基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-6-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-4-基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-基]、異吲哚啉-5-基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基、1,2-二氫喹啉-6-基、1,2-二氫異喹啉-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1H -吲唑-5-基、1H -吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、異吲哚啉-6-基、苯并[d]異噻唑-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、苯并[b ]噻吩-3-基、苯并[b ]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[d ]咪唑并-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[d ]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d ]噁唑-4-基、苯并[d ]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-基、吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5- 基、噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)，其各自視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中R10 如本文所述)。在一些實施例中，各R6 獨立地選自-Me、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷-1-基、螺[3.3]庚-2-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、吡咯啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、苯基、萘-2-基、1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫萘-6-基、色原烷-6-基、1,5-萘啶-6-基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-6-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-4-基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-基]、異吲哚啉-5-基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基、1,2-二氫喹啉-6-基、1,2-二氫異喹啉-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1H -吲唑-5-基、1H -吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、異吲哚啉-6-基、苯并[d]異噻唑-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、苯并[b ]噻吩-3-基、苯并[b ]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[d ]咪唑并-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[d ]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d ]噁唑-4-基、苯并[d ]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-基、吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)，其各自視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中R10 如本文所述)。
在一些實施例中，R6 為H。在一些實施例中，R6 為-D。
在某些實施例中，R6 為鹵基(例如， 氟、氯、溴、碘)。在其他實施例中，R6 為-Cl。在一些實施例中，R6 為-F。在一些實施例中，R6 為-Br。在一些實 施例中，R6 為-I。
在一些實施例中，R6 為-CN。
在某些實施例中，R6 為-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、- t Bu)。在其他實施例中，R6 為-Me。在一些實施例中，R6 為-Et。在一些實施例中，R6 為丙基。在一些實施例中，R6 為異丙基。在一些實施例中，R6 為sec -Bu。在一些實施例中，R6 為- t Bu。
在一些實施例中，R6 為-C1 -C6 雜烷基。在其他實施例中，R6 為甲氧基甲基(-CH2 OCH3 )。在一些實施例中，R6 為羥基甲基(-CH2 OH)。在一些實施例中，R6 為胺基甲基(例如， -CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R6 為-C1 -C6 鹵烷基。在其他實施例中，R6 為三氟甲基(-CF3 )。在其他實施例中，R6 為二氟甲基(-CHF2 )。
在一些實施例中，R6 為-C3 -C10 碳環基。在一些實施例中，碳環基未經進一步取代。在一些實施例中，碳環基經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中R10 如本文所述。在一些實施例中，碳環基經鹵基之1或2個實例(例如， -F、-Cl)、-Me、-Et、-iPr、-OH、=O或-CN取代。在其他實施例中，碳環基為-C3 -C10 單環或雙環環烷基(例如， 單環環烷基、稠合雙環環烷基、螺環烷基或橋聯環烷基)。在一些實施例中，碳環基為-C3 -C7 單環環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R6 為環丙基。在一些實施例中，R6 為環丁基。在一些實施例中，R6 為環戊基。在一些實施例中，R6 為環己基。在一些實施例中，碳環基為-C4 -C10 雙環環烷基。在一些實施例中，R6 為-C4 -C10 稠合環烷基(例如， 十氫萘基、八氫茚基)。在一些實施例中，R6 為-C4 -C10 螺環烷基(例如， 螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基)。在其他實施例中，R6 為螺[3.3]庚基。在一些實施例中，R6 為橋聯雙環環烷基(例如， 雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.3.1]庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.3.1]壬基。在 一些實施例中，R6 為雙環[1.1.1]戊基。
在一些實施例中，碳環基為與苯基稠合的-C3 -C7 單環碳環基(例如， 1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基，其中連接點在飽和環上)。在一些實施例中，R6 為與含有1-3個獨立地選自N、O、S或其氧化形式之原子之5-6員雜環基環稠合的-C3 -C7 單環碳環基(例如， 八氫色原烯基、十氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基六氫色原烷、六氫異喹啉、六氫喹啉、八氫苯并呋喃，其中連接點在碳環上)。在一些實施例中，R6 為與含有1-3個獨立地選自N、O、S或其氧化形式之原子之5-6員雜芳基環稠合的-C3 -C7 單環碳環基(例如， 4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基)。在一個實施例中，R6 為4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基。
在某些實施例中，R6 選自：
Figure 110128222-A0202-12-0102-1141
在一些實施例中，R6 為3-10員單環或雙環雜環基。在一些實施例中，R6 為含有1-3個選自N、O及S或其氧化形式之雜原子之3-8員單環雜環基(例如， 氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、四氫吡啶基)。在一些實施例中，R6 為氧呾基。在一些實施例中，R6 為四氫哌喃基。在一些實施例中，R6 為四氫呋喃基。在一些實施例中，R6 為吖呾基。在一些實施例中，R6 為吡咯啶基。在一些實施例中，R6 為哌啶基。在一些實施例中，R6 為哌嗪基。在一些實施例中，R6 為嗎啉基。在一些實施例中，R6 為氮雜環庚烷基。在一些實施例中，R6 為四氫吡啶基。在一些實施例中，R6 為含有1-3個獨立地選自N、O及S或其氧化形式之雜原子之4-10員雙環雜環基。在一些實施例中，單環或雙環雜環基未經進一步取代。在一些實施例中，雜環基經鹵基之1或2個實例(例如， -F、-Cl)、-Me、-Et、-iPr、-OH、=O或-CN取代。在一些情況下，雜環基經=O取代(例如， 2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4- 基)。
在一些實施例中，R6 為視情況經取代之6-10員單環或雙環芳基。在一些實施例中，R6 經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中R10 如本文所述。
在一些實施例中，R6 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R6 為經R10 之0、1、2或3個實例取代之苯基，其中各R10 獨立地如本文所述。在一些實施例中，苯基未經取代。在一些實施例中，苯基經R10 之一個實例取代。在一些實施例中，苯基在與哌啶之連接點之對位經R10 之1個實例取代。
在一些實施例中，R6 為
Figure 110128222-A0202-12-0103-1142
。在一些實施例中，苯基經R10 之2個實 例取代。在一些實施例中，苯基經R10 之3個實例取代。在一些實施例中，R6 為經鹵基(例如， 氟、氯、溴)取代之苯基。
在一些實施例中，R6 為視情況經取代之9-10員雙環芳基(例如， 萘基)。在一些實施例中，R6 為含有與C5 -C6 碳環稠合之苯環的視情況經取代之雙環芳基(例如， 四氫萘基、二氫茚基)。在一些實施例中，R6 為1,2,3,4-四氫萘基。在一些實施例中，R6 為2,3-二氫-1H-茚基。在一些實施例中，R6 為含有與含有1-3個獨立地選自N、O及S或其氧化形式之雜原子之5-6員雜環稠合的苯基之視情況經取代之雙環芳基(例如， 四氫萘基、二氫茚基、1,2,3,4四氫喹啉基、1,2二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、色原烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并噁嗪、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烯基、二氫苯并咪唑基。在一些實施例中，R6 為1,2,3,4-四氫喹啉基。在一些實施例中，R6 為1,2-二氫喹啉基。在一些實施例中，R6 為1,2-二氫異喹啉基。在一些實施例中，R6 為1,2,3,4-四氫異喹啉基。在一些實施例中，R6 為色原烷基。在一些實施例中，R6 為吲哚啉基。在一些實施例中，R6 為異吲哚啉基。在一些實施例中，R6 為3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪基。在一些實施例中，R6 為2,3-二氫苯并呋喃基。在一些實施例中，R6 為苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯基。在一些實施例中，R6 為2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基。在一些實施例中，R6 選自：
Figure 110128222-A0202-12-0104-1144
在一些實施例中，雙環芳基未經取代。在一些實施例中，雙環芳基經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中各R10 如本文所述。在一些實施例中，雙環芳基經R10 之1個實例取代。在其他實施例中，雙環芳基經R10 之一個實例取代，其中R10 選自鹵基(例如， F、Cl、Br)、-Me、=O。在一些實施例中，R10 為=O且R6 選自：
Figure 110128222-A0202-12-0104-1143
在一些實施例中，R6 為視情況經取代之5-6員單環雜芳基(例如， 含有 1-3個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員單環雜芳基；含有1-3個N雜原子之6員單環雜芳基)。
在一些實施例中，5-6員單環雜芳基未經取代。在一些實施例中，5-6員單環雜芳基經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中各R10 如本文所述。在一些實施例中，5-6員單環雜芳基經R10 之1個實例取代。在一些實施例中，5-6員單環雜芳基經R10 之2個實例取代。在一些實施例中，5-6員單環雜芳基經R10 之2個實例取代。在一些實施例中，5-6員單環雜芳基經R10 之3個實例取代。在一些實施例中，R6 為5員單環雜芳基(例如， 吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。在一些實施例中，R6 為噻吩基(例如， 噻吩-2-基、噻吩-3-基)。在一些實施例中，R6 為吡唑基(例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)。在一些實施例中，R6 為噻唑基(例如， 噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些實施例中，R6 選自：
Figure 110128222-A0202-12-0105-1145
在一些實施例中，R6 為6員單環雜芳基(例如， 吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基)。在一些實施例中，6員單環雜芳基未經取代。在一些實施例中，6員單環雜芳基經R10 之0、1、2或3個實例取代。在一些實施例中，6員單環雜芳基經R10 之1個實例取代。在一些實施例中，6員單環雜芳基在與哌啶之連接點之對位經R10 之1個實例取代。在一些實施例中，6員單環雜芳基經R10 之2個實例取代。在一些實施例中，6員單環雜芳基經R10 之3個實例取代。在一些實施例中，R6 為吡啶基(例如， 吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。在一些實施例中，R6 為嘧啶基(例如， 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)。在一些實施例中， R6 選自：
Figure 110128222-A0202-12-0106-1146
在一些實施例中，R6 選自：
Figure 110128222-A0202-12-0106-1147
。在其他實施例中，R6 為
Figure 110128222-A0202-12-0106-1148
在一些實施例中，R6 為8-10員雙環雜芳基(例如， 5,5-雙環雜芳基(例如 1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基)、5,6-雙環雜芳基(例如， 吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并[d ]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶基、苯并[d]異噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)或6,6雙環雜芳基(例如， 喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基)，其中各雙環雜芳基含有1-3個獨立地選自O、N及S之雜原子)。
在一些實施例中，R6 選自吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基、苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并[d ]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、苯并[d]異噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)，其中雙環雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
在一些實施例中，R6 為選自以下之8-10員雙環雜芳基：
Figure 110128222-A0202-12-0107-1149
在一些實施例中，8-10員雙環雜芳基未經取代。在一些實施例中，8-10員雙環雜芳基經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中各R10 如本文所述。在一些實施例中，8-10員雙環雜芳基經R10 之1個實例取代。在其他實施例中，8-10員雙環雜芳基經R10 之一個實例取代，其中R10 選自鹵基(例如， F、Cl、Br)、-Me、=O。在一些實施例中，R10 為=O且R6 選自：
Figure 110128222-A0202-12-0107-1150
在一些實施例中，R6 為環烷基烷基(例如， 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R6 為雜環基烷基(例如， 氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。
在一些實施例中，R6 為芳基烷基。在一些實施例中，R6 為苯甲基。
在一些實施例中，R6 為雜芳基烷基(例如， 吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R6 為-ORa6 (例如， 羥基(-OH)、甲氧基、二氟甲氧基(-OCHF2 )、三氟甲氧基(-OCF3 )、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R6 為羥基。在一些實施例中，R6 為甲氧基。在一些實施例中，R6 為乙氧基。在一些實施例中，R6 為丙氧基。在一些實施例中，R6 為異丙氧基。在一些實施例中，R6 為二氟甲氧基(-OCHF2 )。在一些實施例中，R6 為三氟甲氧基(-OCF3 )。
在一些實施例中，R6 為-N(Ra6 )2 (例如， -NH2 、-NHRa6 、-N(CH3 )Ra6 )。在一些實施例中，R6 為-NH2 。在一些實施例中，R6 為-NHRa6 (例如， -NHMe、-NHEt、-NHPr、-NH i Pr、-NH環丙基、-NH環丁基)。在一些實施例中，R6 為-N(CH3 )Ra6 (例如， -NMe2 、-N(CH3 )Et、-N(CH3 )Pr、-N(CH3 ) i Pr、-N(CH3 )環丙基、-N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R6 為-C(=O)Ra6 或-C(=O)ORa6 。在一些實施例中，R6 為-C(=O)Ra6 ，其中Ra6 如本文所述。在一些實施例中，R6 為-C(=O)烷基。在一些實施例中，R6 為-C(O)CH3 、-C(O)環丙基、-C(O)環丁基、-C(O) t Bu、-C(O) i Pr、-C(O)Pr、-C(O) i Bu或-C(=O)OMe。在一些實施例中，R6 為乙醯基(-C(=O)Me)。在一些實施例中，R6 為-C(=O)ORa6 。在一些實施例中，R6 為-COOH。在一些實施例中，R6 為COOMe。
在一些實施例中，R6 為-NRa6 C(=O)Ra6 。在某些實施例中，R6 為-NHC(=O)Ra6 (例如， NHC(=O)Me、NHC(=O)Et、NHC(=O)Pr、NHC(=O)i Pr、NHC(=O)Bu、NHC(=O)t Bu、NHC(=O)環丙基、NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R6 為-N(CH3 )C(=O)Ra6 (例如， N(CH3 )C(=O)Me、N(CH3 )C(=O)Et、N(CH3 )C(=O)Pr、N(CH3 )C(=O)i Pr、N(CH3 )C(=O)Bu、N(CH3 )C(=O)t Bu、 N(CH3 )C(=O)環丙基、N(CH3 )C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R6 為-NRa6 C(=O)ORa6 。在某些實施例中，R6 為-NHC(=O)ORa6 (例如， NHC(=O)OMe、NHC(=O)OEt、NHC(=O)OPr、NHC(=O)Oi Pr、NHC(=O)OBu、NHC(=O)Ot Bu、NHC(=O)O環丙基、NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R6 為-N(CH3 )C(=O)ORa6 (例如， N(CH3 )C(=O)OMe、N(CH3 )C(=O)OEt、N(CH3 )C(=O)OPr、N(CH3 )C(=O)Oi Pr、N(CH3 )C(=O)OBu、N(CH3 )C(=O)Ot Bu、N(CH3 )C(=O)O環丙基、N(CH3 )C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R6 為-C(=O)N(Ra6 )2 (例如， -C(=O)NH2 、-C(=O)NHRa6 、-C(=O)N(CH3 )Ra6 )。在一些實施例中，R6 為-C(=O)NH2 。在某些實施例中，R6 為-C(=O)NHRa6 (例如， -C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NHPr、-C(=O)NH i Pr、-C(=O)NHBu、-C(=O)NH t Bu、-C(=O)NH環丙基、-C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R6 為-C(=O)N(CH3 )Ra6 (例如， -C(=O)NMe2 、-C(=O)N(CH3 )Et、-C(=O)N(CH3 )Pr、-C(=O)N(CH3 ) i Pr、-C(=O)N(CH3 )Bu、-C(=O)N(CH3 ) t Bu、-C(=O)N(CH3 )環丙基、-C(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R6 為-OC(=O)N(Ra6 )2 。在某些實施例中，R6 為-OC(=O)NHRa6 (例如， -OC(=O)NHMe、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NHPr、-OC(=O)NH i Pr、-OC(=O)NHBu、-OC(=O)NH t Bu、-OC(=O)NH環丙基、-OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R6 為-OC(=O)N(CH3 )Ra6 (例如， -OC(=O)NMe2 、-OC(=O)N(CH3 )Et、-OC(=O)N(CH3 )Pr、-OC(=O)N(CH3 ) i Pr、-OC(=O)N(CH3 )Bu、-OC(=O)N(CH3 ) t Bu、-OC(=O)N(CH3 )環丙基、-OC(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R6 為-S(=O)Ra6 。在某些實施例中，R6 為-S(=O)烷基(例如， -S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R6 為-S(=O)環烷基(例如， -S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R6 為-S(=O)2 Ra6 。在某些實施例中，R6 為-S(=O)2 烷基(例如， -S(=O)2 Me、-S(=O)2 Et、-S(=O)2 Pr、-S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R6 為-S(=O)2 環烷基(例如， -S(=O)2 環丙基、-S(=O)2 環丁基、-S(=O)2 環戊基、-S(=O)2 環己基)。在一些實施例中，R6 為S(=O)2 芳基(例如， S(=O)2 苯基)。
在一些實施例中，R6 為-SRa6 。在某些實施例中，R6 為-S烷基(例如， -SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R6 為-S環烷基(例如， -S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R6 為-S芳基(例如， S苯基)。
在一些實施例中，R6 為-S(=O)(=NRa6 )Ra6 。在某些實施例中，R6 為-S(=O)(=NH)Ra6 (例如， -S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH)i Pr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH)t Bu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R6 為-S(=O)(=NCH3 )Ra6 (例如， -S(=O)(=NCH3 )Me、-S(=O)(=NCH3 )Et、-S(=O)(=NCH3 )Pr、-S(=O)(=NCH3 )i Pr、-S(=O)(=NCH3 )Bu、-S(=O)(=NCH3 )t Bu、-S(=O)(=NCH3 )環丙基、-S(=O)(=NCH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R6 為-NRa6 S(=O)2 Ra6 。在某些實施例中，R6 為-NHS(=O)2 烷基(例如， -NHS(=O)2 Me、-NHS(=O)2 Et、-NHS(=O)2 Pr、-NHS(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R6 為-NHS(=O)2 環烷基(例如， -NHS(=O)2 環丙基、-NHS(=O)2 環丁基、-NHS(=O)2 環戊基、-NHS(=O)2 環己基)。在某些實施例中，R6 為-N(CH3 )S(=O)2 烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 Me、-N(CH3 )S(=O)2 Et、-N(CH3 )S(=O)2 Pr、-N(CH3 )S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R6 為-N(CH3 )S(=O)2 環烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 環丙基、-N(CH3 )S(=O)2 環丁基、-N(CH3 )S(=O)2 環戊基、-N(CH3 )S(=O)2 環己基)。
在一些實施例中，R6 為-S(=O)2 N(Ra6 )2 (例如， -S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NHRa6 、-S(=O)2 N(CH3 )Ra6 )。在一些實施例中，R6 為-S(=O)2 NH2 。在一些 實施例中，R6 為-S(=O)2 NHRa6 (例如， -S(=O)2 NHMe、-S(=O)2 NHEt、-S(=O)2 NHPr、-S(=O)2 NH i Pr、-S(=O)2 NH環丙基、-S(=O)2 NH環丁基)。在一些實施例中，R6 為-S(=O)2 N(CH3 )Ra6 (例如， -S(=O)2 NMe2 、-S(=O)2 N(CH3 )Et、-S(=O)2 N(CH3 )Pr、-S(=O)2 N(CH3 ) i Pr、-S(=O)2 N(CH3 )環丙基、-S(=O)2 N(CH3 )環丁基)。
如本文通常所定義，各R7 獨立地不存在或選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 羥基烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、5-6員單環雜芳基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa7 、-N(Ra7 )2 、-C(=O)Ra7 、-C(=O)ORa7 、-NRa7 C(=O)Ra7 、-NRa7 C(=O)ORa7 、-C(=O)N(Ra7 )2 、-OC(=O)N(Ra7 )2 ,-S(=O)Ra7 、-S(=O)2 Ra7 、-SRa7 、-S(=O)(=NRa7 )Ra7 、-NRa7 S(=O)2 Ra7 及-S(=O)2 N(Ra7 )2 ，其中Ra7 如本文所定義。
在一些實施例中，各R7 獨立地選自H、鹵基(例如， F、Cl)、-CN、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu)、5員雜芳基(例如， 吡唑基)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 )、-C1 -C6 羥基烷基(例如， -CH2 OH)、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、-ORa7 (例如， -OH、-OMe、-OCHF2 )、-N(Ra7 )2 及-C(=O)N(Ra7 )2 (例如， -C(=O)NH2 、-C(=O)NHMe)，其中各Ra7 如本文所定義。在其他實施例中，各Ra7 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
在某些實施例中，各R7 獨立地選自H及甲基。
在一些實施例中，R7 為H。在一些實施例中，R7 為-D。
在某些實施例中，R7 為鹵基(例如， 氟、氯、溴、碘)。在其他實施例中，R7 為-Cl。在一些實施例中，R7 為-F。在一些實施例中，R7 為-Br。在一些實施例中，R7 為-I。
在一些實施例中，R7 為-CN。
在某些實施例中，R7 為-C1 -C6 烷基。在其他實施例中，R7 為-Me。在 一些實施例中，R7 為-Et。在一些實施例中，R7 為-Pr或-iPr。
在一些實施例中，R7 為-C1 -C6 雜烷基。在其他實施例中，R7 為甲氧基甲基(-CH2 OCH3 )。在一些實施例中，R7 為羥基甲基(-CH2 OH)。在一些實施例中，R7 為胺基甲基(例如， -CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R7 為-C1 -C6 鹵烷基。在其他實施例中，R7 為三氟甲基(-CF3 )。在其他實施例中，R7 為二氟甲基(-CHF2 )。
在一些實施例中，R7 為-C3 -C9 碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R7 為環丙基。在一些實施例中，R7 為環丁基。在一些實施例中，R7 為環戊基。在一些實施例中，R7 為環己基。
在一些實施例中，R7 為3-10員雜環基(例如， 氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R7 為氧呾基。在一些實施例中，R7 為四氫哌喃基。在一些實施例中，R7 為四氫呋喃基。在一些實施例中，R7 為吖呾基。在一些實施例中，R7 為吡咯啶基。在一些實施例中，R7 為哌啶基。在一些實施例中，R7 為哌嗪基。在一些實施例中，R7 為嗎啉基。在一些實施例中，R7 為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R7 為5-6員單環雜芳基(例如， 含有1-3個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員單環雜芳基；含有1-3個N雜原子之6員單環雜芳基)。在一些實施例中，R7 為5員單環雜芳基(例如， 吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。在一些實施例中，R7 為噻吩基(例如， 噻吩-2-基、噻吩-3-基)。在一些實施例中，R7 為吡唑基(例如 吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)。在一些實施例中，R7 為噻唑基(例如， 噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些實施例中，R7 為6員單環雜芳基(例如， 吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基)。在一些實施例中，R7 為吡啶基(例如， 吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。在一些實施例中， R7 為嘧啶基(例如， 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)。在一些實施例中，R7 為環烷基烷基(例如， 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R7 為雜環基烷基(例如， 氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。
在一些實施例中，R7 為芳基烷基。在一些實施例中，R7 為苯甲基。
在一些實施例中，R7 為雜芳基烷基(例如， 吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R7 為-ORa7 (例如， 羥基(-OH)、甲氧基、二氟甲氧基(-OCHF2 )、三氟甲氧基(-OCF3 )、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R7 為羥基。在一些實施例中，R7 為甲氧基。在一些實施例中，R7 為乙氧基。在一些實施例中，R7 為丙氧基。在一些實施例中，R7 為異丙氧基。在一些實施例中，R7 為二氟甲氧基(-OCHF2 )。在一些實施例中，R7 為三氟甲氧基(-OCF3 )。
在一些實施例中，R7 為-N(Ra7 )2 (例如， -NH2 、-NHRa7 、-N(CH3 )Ra7 )。在一些實施例中，R7 為-NH2 。在一些實施例中，R7 為-NHRa7 (例如， -NHMe、-NHEt、-NHPr、-NH i Pr、-NH環丙基、-NH環丁基)。在一些實施例中，R7 為-N(CH3 )Ra7 (例如， -NMe2 、-N(CH3 )Et、-N(CH3 )Pr、-N(CH3 ) i Pr、-N(CH3 )環丙基、-N(CH3 )環丁基)。在一些實施例中，R7 為-C(=O)Ra7 或-C(=O)ORa7 。在一些實施例中，R7 為-C(=O)Ra7 ，其中Ra7 如本文所述。在一些實施例中，R7 為-C(=O)烷基。在一些實施例中，R7 為-C(O)CH3 、-C(O)環丙基、-C(O)環丁基、-C(O) t Bu、-C(O) i Pr、-C(O)Pr、-C(O) i Bu或-C(=O)OMe。在一些實施例中，R7 為乙醯基(-C(=O)Me)。在一些實施例中，R7 為-C(=O)ORa7 。在一些實施例中，R7 為-COOH。在一些實 施例中，R7 為COOMe。
在一些實施例中，R7 為-NRa7 C(=O)Ra7 。在某些實施例中，R7 為-NHC(=O)Ra7 (例如， NHC(=O)Me、NHC(=O)Et、NHC(=O)Pr、NHC(=O)i Pr、NHC(=O)Bu、NHC(=O)t Bu、NHC(=O)環丙基、NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R7 為-N(CH3 )C(=O)Ra7 (例如， N(CH3 )C(=O)Me、N(CH3 )C(=O)Et、N(CH3 )C(=O)Pr、N(CH3 )C(=O)i Pr、N(CH3 )C(=O)Bu、N(CH3 )C(=O)t Bu、N(CH3 )C(=O)環丙基、N(CH3 )C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R7 為-NRa7 C(=O)ORa7 。在某些實施例中，R7 為-NHC(=O)ORa7 (例如， NHC(=O)OMe、NHC(=O)OEt、NHC(=O)OPr、NHC(=O)Oi Pr、NHC(=O)OBu、NHC(=O)Ot Bu、NHC(=O)O環丙基、NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R7 為-N(CH3 )C(=O)ORa7 (例如， N(CH3 )C(=O)OMe、N(CH3 )C(=O)OEt、N(CH3 )C(=O)OPr、N(CH3 )C(=O)Oi Pr、N(CH3 )C(=O)OBu、N(CH3 )C(=O)Ot Bu、N(CH3 )C(=O)O環丙基、N(CH3 )C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R7 為-C(=O)N(Ra7 )2 (例如， -C(=O)NH2 、-C(=O)NHRa7 、-C(=O)N(CH3 )Ra7 )。在一些實施例中，R7 為-C(=O)NH2 。在某些實施例中，R7 為-C(=O)NHRa7 (例如， -C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NHPr、-C(=O)NH i Pr、-C(=O)NHBu、-C(=O)NH t Bu、-C(=O)NH環丙基、-C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R7 為-C(=O)N(CH3 )Ra7 (例如， -C(=O)NMe2 、-C(=O)N(CH3 )Et、-C(=O)N(CH3 )Pr、-C(=O)N(CH3 ) i Pr、-C(=O)N(CH3 )Bu、-C(=O)N(CH3 ) t Bu、-C(=O)N(CH3 )環丙基、-C(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R7 為-OC(=O)N(Ra7 )2 。在某些實施例中，R7 為-OC(=O)NHRa7 (例如， -OC(=O)NHMe、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NHPr、-OC(=O)NH i Pr、-OC(=O)NHBu、-OC(=O)NH t Bu、-OC(=O)NH環丙基、-OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R7 為-OC(=O)N(CH3 )Ra7 (例如， -OC(=O)NMe2 、 -OC(=O)N(CH3 )Et、-OC(=O)N(CH3 )Pr、-OC(=O)N(CH3 ) i Pr、-OC(=O)N(CH3 )Bu、-OC(=O)N(CH3 ) t Bu、-OC(=O)N(CH3 )環丙基、-OC(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R7 為-S(=O)Ra7 。在某些實施例中，R7 為-S(=O)烷基(例如， -S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R7 為-S(=O)環烷基(例如， -S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R7 為-S(=O)2 Ra7 。在某些實施例中，R7 為-S(=O)2 烷基(例如， -S(=O)2 Me、-S(=O)2 Et、-S(=O)2 Pr、-S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R7 為-S(=O)2 環烷基(例如， -S(=O)2 環丙基、-S(=O)2 環丁基、-S(=O)2 環戊基、-S(=O)2 環己基)。在一些實施例中，R7 為S(=O)2 芳基(例如， S(=O)2 苯基)。在一些實施例中，R7 為-SRa7 。在某些實施例中，R7 為-S烷基(例如， -SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R7 為-S環烷基(例如， -S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R7 為-S芳基(例如， S苯基)。在一些實施例中，R7 為-S(=O)(=NRa7 )Ra7 。在某些實施例中，R7 為-S(=O)(=NH)Ra7 (例如， -S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH)i Pr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH)t Bu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R7 為-S(=O)(=NCH3 )Ra7 (例如， -S(=O)(=NCH3 )Me、-S(=O)(=NCH3 )Et、-S(=O)(=NCH3 )Pr、-S(=O)(=NCH3 )i Pr、-S(=O)(=NCH3 )Bu、-S(=O)(=NCH3 )t Bu、-S(=O)(=NCH3 )環丙基、-S(=O)(=NCH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R7 為-NRa7 S(=O)2 Ra7 。在某些實施例中，R7 為-NHS(=O)2 烷基(例如， -NHS(=O)2 Me、-NHS(=O)2 Et、-NHS(=O)2 Pr、-NHS(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R7 為-NHS(=O)2 環烷基(例如， -NHS(=O)2 環丙基、-NHS(=O)2 環丁基、-NHS(=O)2 環戊基、-NHS(=O)2 環己基)。在某些實施例中，R7 為-N(CH3 )S(=O)2 烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 Me、-N(CH3 )S(=O)2 Et、 -N(CH3 )S(=O)2 Pr、-N(CH3 )S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R7 為-N(CH3 )S(=O)2 環烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 環丙基、-N(CH3 )S(=O)2 環丁基、-N(CH3 )S(=O)2 環戊基、-N(CH3 )S(=O)2 環己基)。
在一些實施例中，R7 為-S(=O)2 N(Ra7 )2 (例如， -S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NHRa7 、-S(=O)2 N(CH3 )Ra7 )。在一些實施例中，R7 為-S(=O)2 NH2 。在一些實施例中，R7 為-S(=O)2 NHRa7 (例如， -S(=O)2 NHMe、-S(=O)2 NHEt、-S(=O)2 NHPr、-S(=O)2 NH i Pr、-S(=O)2 NH環丙基、-S(=O)2 NH環丁基)。在一些實施例中，R7 為-S(=O)2 N(CH3 )Ra7 (例如， -S(=O)2 NMe2 、-S(=O)2 N(CH3 )Et、-S(=O)2 N(CH3 )Pr、-S(=O)2 N(CH3 ) i Pr、-S(=O)2 N(CH3 )環丙基、-S(=O)2 N(CH3 )環丁基)。
如本文通常所定義，各R8 獨立地選自H、-D、=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa8 、-N(Ra8 )2 、-C(=O)Ra8 、-C(=O)ORa8 、-NRa8 C(=O)Ra8 、-NRa8 C(=O)ORa8 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-C(=O)N(Ra8 )2 、-OC(=O)N(Ra8 )2 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-S(=O)Ra8 、-S(=O)2 Ra8 、-SRa8 、-S(=O)(=NRa8 )Ra8 、-NRa8 S(=O)2 Ra8 及-S(=O)2 N(Ra8 )2 ，其中R8 之兩個實例連同其所連接之一或多個原子可一起形成3-10員碳環基(例如， 環烷基)或雜環基環(例如，連同結構I之哌啶環可以形成橋聯、稠合或螺雙環雜環之環)，其中Ra8 如本文所定義。
在式(I)之一些實施例中，兩個R8 基團連同其所連接之原子一起形成3-10員螺環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基)或螺雜環基環(例如， 氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、四氫硫哌喃基、硫嗎啉基)。
在式(I)之一些實施例中，兩個R8 基團連同其所連接之相鄰原子一起形成3-10員稠合環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基)或稠 合雜環基環(例如， 氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、四氫硫哌喃基、硫嗎啉基)。
在一些實施例中，兩個R8 基團連同其所連接之原子一起形成含有橋聯哌啶之碳環基或雜環基環(例如， 2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷)。
在某些實施例中，表示為式(I)中之
Figure 110128222-A0202-12-0117-1151
的部分選自：
Figure 110128222-A0202-12-0117-1155
 及
Figure 110128222-A0202-12-0117-1152
，其中R6 、R7 、R8 及n如本文所定義。
在其他實施例中，表示為式(I)中之
Figure 110128222-A0202-12-0117-1153
的部分選自：
Figure 110128222-A0202-12-0117-1154
Figure 110128222-A0202-12-0118-1156
Figure 110128222-A0202-12-0118-1157
，其中R6 、R7 、R8 及n如本文所定義。
在上文所述之雙環及多環部分之某些實施例中，n為2(亦即，該等環不攜帶任何R8 取代基)。在上文所述之雙環及多環部分之一些實施例中，各R6 及R7 獨立地選自H及-CH3 。在一些實施例中，R6 為H。在一些實施例中，R6 為-CH3 在某些實施例中，R7 為H。在其他實施例中，R7 為-CH3 。在某些實施例中，R6 及R7 均為H。
在其他實施例中，R8 基團不在一起形成環烷基或雜環基環(亦即， 各R8 獨立地選自H、-D、=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷 基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa8 、-N(Ra8 )2 、-C(=O)Ra8 、-C(=O)ORa8 、-NRa8 C(=O)Ra8 、-NRa8 C(=O)ORa8 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-C(=O)N(Ra8 )2 、-OC(=O)N(Ra8 )2 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-S(=O)Ra8 、-S(=O)2 Ra8 、-SRa8 、-S(=O)(=NRa8 )Ra8 、-NRa8 S(=O)2 Ra8 及-S(=O)2 N(Ra8 )2 )，其中Ra8 如本文所定義。
在一些實施例中，各R8 獨立地選自H、-D、鹵基(例如， -F、-Cl)、-CN、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu)、芳基烷基(例如， 苯甲基)、-C(=O)Ra8 (例如， -C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)Pr、-C(=O) i Pr)、-N(Ra8 )2 (例如， -NHMe、NH2 、NMe2 )、-NRa8 C(=O)Ra8 (例如， -NHC(=O)Me)、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 (例如， -CH2 C(=O)NH2 )及-ORa8 (例如， -OH、-OMe、-Oi Pr、-OCF3 )，其中各Ra8 如本文所定義。在其他實施例中，各Ra8 獨立地選自H、-CF3 及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
在一些實施例中，各R8 獨立地選自H、-D、-F、-Me、-Et、-CN、苯甲基、-OMe、-O i Pr、-OCF3 、-NHC(=O)Me、-NMe2 、-CH2 C(=O)NH2 、-C(=O) i Pr及-OH。在一些實施例中，R8 選自H、-D、-F、-Me、-Et及-CN。在一些實施例中，R8 選自H、-D、-F及-Me。
在一些實施例中，R8 為H。
在一些實施例中，R8 為-D。
在某些實施例中，R8 為=O。
在某些實施例中，R8 為鹵基(例如， 氟、氯、溴、碘)。在其他實施例中，R8 為-Cl。在一些實施例中，R8 為-F。在一些實施例中，R8 為-Br。在一些實施例中，R8 為-I。
在一些實施例中，R8 為-CN。
在某些實施例中，R8 為-C1 -C6 烷基。在其他實施例中，R8 為-Me。在 一些實施例中，R8 為-Et。在一些實施例中，R8 為-Pr或-iPr。
在一些實施例中，R8 為-C1 -C6 雜烷基。在其他實施例中，R8 為甲氧基甲基(-CH2 OCH3 )。在一些實施例中，R8 為羥甲基(-CH2 OH)。在一些實施例中，R8 為胺基甲基(例如， -CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 。在一些實施例中，R8 為-C1 -C6 鹵烷基。在其他實施例中，R8 為三氟甲基(-CF3 )。
在一些實施例中，R8 為-C3 -C9 碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R8 為環丙基。在一些實施例中，R8 為環丁基。在一些實施例中，R8 為環戊基。在一些實施例中，R8 為環己基。
在一些實施例中，R8 為3-10員雜環基(例如， 氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，R8 為氧呾基。在一些實施例中，R8 為四氫哌喃基。在一些實施例中，R8 為四氫呋喃基。在一些實施例中，R8 為吖呾基。在一些實施例中，R8 為吡咯啶基。在一些實施例中，R8 為哌啶基。在一些實施例中，R8 為哌嗪基。在一些實施例中，R8 為嗎啉基。在一些實施例中，R8 為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，R8 為環烷基烷基(例如， 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R8 為雜環基烷基(例如， 氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。在一些實施例中，R8 為芳基烷基(例如 苯甲基)。在一些實施例中，R8 為雜芳基烷基(例如， 吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
在一些實施例中，R8 為-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 (例如， -CH2 C(=O)N(Ra8 )2 )。
在一些實施例中，R8 為-ORa8 (例如， -OH、甲氧基、異丙氧基、二氟甲氧基(-OCHF2 )、三氟甲氧基(-OCF3 )、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R8 為-OH。在一些實施例中，R8 為甲氧基。 在一些實施例中，R8 為乙氧基。在一些實施例中，R8 為丙氧基。在一些實施例中，R8 為異丙氧基。在一些實施例中，R8 為二氟甲氧基(-OCHF2 )。在一些實施例中，R8 為三氟甲氧基(-OCF3 )。
在一些實施例中，R8 為-N(Ra8 )2 (例如， -NH2 、-NHRa8 、-N(CH3 )Ra8 )。在一些實施例中，R8 為-NH2 。在一些實施例中，R8 為-NHRa8 (例如， -NHMe、-NHEt、-NHPr、-NH i Pr、-NH環丙基、-NH環丁基)。在一些實施例中，R8 為-N(CH3 )Ra8 (例如， -NMe2 、-N(CH3 )Et、-N(CH3 )Pr、-N(CH3 ) i Pr、-N(CH3 )環丙基、-N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R8 為-C(=O)Ra8 ，其中Ra8 如本文所述。在一些實施例中，R8 為-C(=O)Ra8 ，其中Ra8 為C1 -C6 烷基、C3 -C9 碳環基或3-10員雜環基(例如 -C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(O) t Bu、-C(O) i Pr、-C(O)Pr、-C(O) i Bu、-C(=O)環丙基、-C(=O)環丁基、-C(=O)氧呾基、-C(=O)四氫哌喃基)。在一些實施例中，R8 為-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(O) t Bu、-C(O) i Pr、-C(O)Pr或-C(O) i Bu。在一些實施例中，R8 為-C(=O) i Pr。
在一些實施例中，R8 為-NRa8 C(=O)Ra8 。在某些實施例中，R8 為-NHC(=O)Ra8 (例如， NHC(=O)Me、NHC(=O)Et、NHC(=O)Pr、NHC(=O)i Pr、NHC(=O)Bu、NHC(=O)t Bu、NHC(=O)環丙基、NHC(=O)環丁基)。在某些實施例中，R8 為NHC(=O)Me。在一些實施例中，R8 為-N(CH3 )C(=O)Ra8 (例如， N(CH3 )C(=O)Me、N(CH3 )C(=O)Et、N(CH3 )C(=O)Pr、N(CH3 )C(=O)i Pr、N(CH3 )C(=O)Bu、N(CH3 )C(=O)t Bu、N(CH3 )C(=O)環丙基、N(CH3 )C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R8 為-NRa8 C(=O)ORa8 。在某些實施例中，R8 為-NHC(=O)ORa8 (例如， NHC(=O)OMe、NHC(=O)OEt、NHC(=O)OPr、NHC(=O)Oi Pr、NHC(=O)OBu、NHC(=O)Ot Bu、NHC(=O)O環丙基、NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R8 為-N(CH3 )C(=O)ORa8 (例如， N(CH3 )C(=O)OMe、 N(CH3 )C(=O)OEt、N(CH3 )C(=O)OPr、N(CH3 )C(=O)Oi Pr、N(CH3 )C(=O)OBu、N(CH3 )C(=O)Ot Bu、N(CH3 )C(=O)O環丙基、N(CH3 )C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R8 為-C(=O)N(Ra8 )2 (例如， -C(=O)NH2 、-C(=O)NHRa8 、-C(=O)N(CH3 )Ra8 )。在一些實施例中，R8 為-C(=O)NH2 。在某些實施例中，R8 為-C(=O)NHRa8 (例如， -C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NHPr、-C(=O)NH i Pr、-C(=O)NHBu、-C(=O)NH t Bu、-C(=O)NH環丙基、-C(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R8 為-C(=O)N(CH3 )Ra8 (例如， -C(=O)NMe2 、-C(=O)N(CH3 )Et、-C(=O)N(CH3 )Pr、-C(=O)N(CH3 ) i Pr、-C(=O)N(CH3 )Bu、-C(=O)N(CH3 ) t Bu、-C(=O)N(CH3 )環丙基、-C(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R8 為-OC(=O)N(Ra8 )2 。在某些實施例中，R8 為-OC(=O)NHRa8 (例如， -OC(=O)NHMe、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NHPr、-OC(=O)NH i Pr、-OC(=O)NHBu、-OC(=O)NH t Bu、-OC(=O)NH環丙基、-OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R8 為-OC(=O)N(CH3 )Ra8 (例如， -OC(=O)NMe2 、-OC(=O)N(CH3 )Et、-OC(=O)N(CH3 )Pr、-OC(=O)N(CH3 ) i Pr、-OC(=O)N(CH3 )Bu、-OC(=O)N(CH3 ) t Bu、-OC(=O)N(CH3 )環丙基、-OC(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R8 為-S(=O)Ra8 。在某些實施例中，R8 為-S(=O)烷基(例如， -S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在某些實施例中，R8 為-S(=O)環烷基(例如， -S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R8 為-S(=O)2 Ra8 。在某些實施例中，R8 為-S(=O)2 烷基(例如， -S(=O)2 Me、-S(=O)2 Et、-S(=O)2 Pr、-S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R8 為-S(=O)2 環烷基(例如， -S(=O)2 環丙基、-S(=O)2 環丁基、-S(=O)2 環戊基、-S(=O)2 環己基)。在一些實施例中，R8 為S(=O)2 芳基(例如， S(=O)2 苯基)。
在一些實施例中，R8 為-SRa8 。在某些實施例中，R8 為-S烷基(例如， -SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R8 為-S環烷基(例如， -S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R8 為-S芳基(例如， S苯基)。在一些實施例中，R8 為-S(=O)(=NRa8 )Ra8 。在某些實施例中，R8 為-S(=O)(=NH)Ra8 (例如， -S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH)i Pr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH)t Bu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R8 為-S(=O)(=NCH3 )Ra8 (例如， -S(=O)(=NCH3 )Me、-S(=O)(=NCH3 )Et、-S(=O)(=NCH3 )Pr、-S(=O)(=NCH3 )i Pr、-S(=O)(=NCH3 )Bu、-S(=O)(=NCH3 )t Bu、-S(=O)(=NCH3 )環丙基、-S(=O)(=NCH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R8 為-NRa8 S(=O)2 Ra8 。在某些實施例中，R8 為-NHS(=O)2 烷基(例如， -NHS(=O)2 Me、-NHS(=O)2 Et、-NHS(=O)2 Pr、-NHS(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R8 為-NHS(=O)2 環烷基(例如， -NHS(=O)2 環丙基、-NHS(=O)2 環丁基、-NHS(=O)2 環戊基、-NHS(=O)2 環己基)。在某些實施例中，R8 為-N(CH3 )S(=O)2 烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 Me、-N(CH3 )S(=O)2 Et、-N(CH3 )S(=O)2 Pr、-N(CH3 )S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R8 為-N(CH3 )S(=O)2 環烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 環丙基、-N(CH3 )S(=O)2 環丁基、-N(CH3 )S(=O)2 環戊基、-N(CH3 )S(=O)2 環己基)。
在一些實施例中，R8 為-S(=O)2 N(Ra8 )2 (例如， -S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NHRa8 、-S(=O)2 N(CH3 )Ra8 )。在一些實施例中，R8 為-S(=O)2 NH2 。在一些實施例中，R8 為-S(=O)2 NHRa8 (例如， -S(=O)2 NHMe、-S(=O)2 NHEt、-S(=O)2 NHPr、-S(=O)2 NH i Pr、-S(=O)2 NH環丙基、-S(=O)2 NH環丁基)。在一些實施例中，R8 為-S(=O)2 N(CH3 )Ra8 (例如， -S(=O)2 NMe2 、-S(=O)2 N(CH3 )Et、-S(=O)2 N(CH3 )Pr、-S(=O)2 N(CH3 ) i Pr、-S(=O)2 N(CH3 )環丙基、-S(=O)2 N(CH3 )環丁基)。
如本文通常所述，各R10 獨立地選自-D、=O、-CN、鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、 5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷氧基、-ORb10 、-N(Rb10 )2 、-C(=O)Rb10 、-C(=O)ORb10 、-NRb10 C(=O)Rb10 、-NRb10 C(=O)ORb10 、-C(=O)N(Rb10 )2 、-OC(=O)Rb10 、-OC(=O)N(Rb10 )2 、-S(=O)Rb10 、-S(=O)2 Rb10 、-SRb10 、-S(=O)(=NRb10 )Rb10 、-NRb10 S(=O)2 Rb10 及-S(=O)2 N(Rb10 )2 ，其中R10 之各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如， 經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2、3、4或5個實例取代)。
在一些實施例中，R10 之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基未經取代。在一些實施例中，R10 之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基獨立地經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之1個實例取代。在一些實施例中，R10 之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基獨立地經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之2個實例取代。在一些實施例中，R10 之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基獨立地經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、 -CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之3個實例取代。在一些實施例中，R10 之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基獨立地經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之4個實例取代。
在一些實施例中，R10 之各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基獨立地經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之5個實例取代。
在一些實施例中，各R10 獨立地選自-D、=O、鹵基(例如， F、Cl、Br)、-CN、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu、CH2 (CH3 )( i Pr))、-C1 -C6 雜烷基(例如， -CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 CH2 N(Me)(氧呾-3-基))、-CH2 CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 OH、-CH(OH)(CH3 )、-C(OH)(CH3 )2 、-CH2 NH2 )、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CHF2 、-CH2 CF3 、-CF3 )、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、3-10員雜環基(例如， 四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧呾基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、吖呾基、十氫-1,6-萘啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、雙環[1.1.1]戊基、八氫環戊[c]吡咯基、十氫-1,6-萘啶基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、十氫-2,7-萘啶基、2,9- 二氮雜螺[5.5]十一烷基)、5-10員雜芳基(例如， 吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基)、環烷基烷基(例如 -CH2 -環丙基)、雜環基烷基(例如， -CH2 -嗎啉基、-(CH2 )2 -吡咯啶基-(CH2 )2 -吡咯啶基-CH2 -咪唑基、-CH2 -吡唑基、-CH2 -1,2,4-三唑基、-CH2 -嗎啉基、-(CH2 )2 -嗎啉基)、雜環基烷氧基(例如，-O-(CH2 )2 -吡咯啶基、-O-CH2 -哌啶基、-O-CH2 -氧呾基、-O-CH2 -四氫呋喃基、-O-CH2 -四氫哌喃基)、雜芳基烷基(例如， -CH2 -三唑基、-CH2 -咪唑基、-CH2 -吡唑基)、-ORb10 (例如， -OH、-OMe、OEt、-O-四氫呋喃基、-O-四氫哌喃-4-基、-OCF3 、-OCHF2 )、-N(Rb10 )2 、(例如， -NH2 、-NHRb10 、-NHMe、-NMe2 、-NHCH2 CF3 、-NH-氧呾-3-基、-NH-(N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、-NRb10 C(=O)Rb10 (例如， -NHC(=O)Me)、-C(=O)N(Rb10 )2 、(例如， -C(=O)NH2 、C(=O)NHMe)、-OC(=O)Rb10 (例如， -OC(=O)Me)、-S(=O)Rb10 (例如， -SO2 Me)、-NRb10 S(=O)2 Rb10 (例如， NHSO2 Me)及-S(=O)2 N(Rb10 )2 (例如， SO2 NH2 、SO2 NHMe)，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如， 經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2、3、4或5個實例取代)，且其中：各Rb10 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 )、經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基(例如， -CH2 CH2 NMe2 、-CH2 C(=O)NMe2 、-CH(CH3 )CH2 NMe2 、-CH(CH3 )C(=O)NMe2 )、C3 -C9 環烷基及經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基(例如 四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基、哌啶-4-基)。
如本文通常所定義，各Rb10 獨立地為H；-C1 -C6 烷基；-C1 -C6 鹵烷基； 經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基(例如， 未經取代或經=O之一個實例取代)；C3 -C9 環烷基；或經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基(例如， 未經取代、經=O之一個實例取代、經-Me之一個實例取代或經=O之一個實例及-Me之一個實例取代)。在R10 之某些實施例中，各Rb10 獨立地選自H、-Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 NMe2 、-CH2 C(=O)NMe2 、-CH(CH3 )CH2 NMe2 、-CH(CH3 )C(=O)NMe2 )、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-4-基及N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基。
在一些實施例中，R10 獨立地選自-D、=O、-OH、-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu、-OMe、-OEt、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF3 、-OCF3 、-OCHF2 、-CH2 OH、-CH(OH)(CH3 )、-CH2 OMe、-C(OH)(CH3 )2 、-CH2 NH2 、-CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 (CH3 )( i Pr)、-NH2 、-NHMe、-NHCH2 CF3 、-NMe2 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、嗎啉-2-基、-CH2 -嗎啉-4-基、-(CH2 )2 -嗎啉-4-基、咪唑-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-酮-4-基、哌嗪-4-基、哌嗪-4-基、哌嗪-2-酮-5-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1H-吡唑-5-基、吖呾-3-基、-(CH2 )2 -吡咯啶-1-基、-(CH2 )2 -吡咯啶-2-基、-CH2 -咪唑-1-基、-CH2 -吡唑-1-基、-CH2 -1,2,4-三唑-1-基、-CH2 -環丙基、-O(CH2 )2 NMe2 、-O-四氫呋喃-3-基、-O-四氫哌喃-4-基、-O-(N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、-O-(CH2 )2 -吡咯啶-2-基、-O-CH2 -哌啶-4-基、-O-CH2 -氧呾-3-基、-NCH3 -哌啶-4-基、-NH-氧呾-3-基、-NH-(N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基)、十氫-1,6-萘啶-6-基、2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、1-氮雜 雙環[2.2.1]庚-4-基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基、2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、雙環[1.1.1]戊烷-2-基、八氫環戊[c]吡咯-5-基、十氫-1,6-萘啶-6-基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基、十氫-2,7-萘啶-2-基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基、-NHC(=O)Me、-NHCH2 C(=O)NMe2 、-NHCH(CH3 )C(=O)NMe2 、-C(=O)NH2 、C(=O)NHMe、-OC(=O)Me、-SO2 Me、-NHSO2 Me、-SO2 NH2 及-SO2 NHMe，其中各-OMe、-OEt、-Me、-Et、-Pr、- i Pr、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃-3-基、氧呾-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-酮-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、-CH2 -環丙基、-CH2 -嗎啉-4-基、-(CH2 )2 -嗎啉-4-基、-嗎啉-2-基、-(CH2 )2 -吡咯啶-1-基、-CH2 -1,2,4-三唑-1-基、-CH2 -咪唑-1-基、咪唑-2-基、-CH2 -吡唑-1-基、-OCH2 -哌啶-4-基、吖呾-3-基、2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基及十氫-1,6-萘啶-6-基，其中各R10 可獨立地經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2、3、4或5個實例取代。
在一些實施例中，R10 為H。在一些實施例中，R10 為-D。
在某些實施例中，R10 為鹵基(例如， 氟、氯、溴、碘)。在其他實施例中，R10 為-Cl。在一些實施例中，R10 為-F。在一些實施例中，R10 為-Br。在一些實施例中，R10 為-I。
在一些實施例中，R10 為-CN。
在某些實施例中，R10 為-C1 -C6 烷基。在其他實施例中，R10 為-Me。在一些實施例中，R10 為-Et。在一些實施例中，R10 為-Pr或- i Pr。在一些實施例中，R10 為- t Bu或-sec -Bu。在一些實施例中，R10 為-CH2 (CH3 )( i Pr)。
在一些實施例中，R10 為-C1 -C6 雜烷基。在其他實施例中，R10 為甲氧基甲基(-CH2 OCH3 )。在一些實施例中，R10 為羥基甲基(-CH2 OH)。在一些實施例中，R10 為-CH(OH)CH3 、C(OH)(CH3)2 。在一些實施例中，R10 為胺基甲基(例如， -CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 NHCH2 CH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 CH2 N(Me)(氧呾-3-基)、-CH2 CH(CH3 )(NMe2 )。在一些實施例中，雜烷基進一步經=O取代(例如， -CH2 NHC(=O)CH3 )。在一些實施例中，R10 為-C1 -C6 鹵烷基。在其他實施例中，R10 為三氟甲基(-CF3 )。在其他實施例中，R10 為二氟甲基(-CHF2 )。在一些實施例中，R10 為三氟乙基(-CH2 CF3 )
在一些實施例中，R10 為-C3 -C9 碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，R10 為環丙基。在一些實施例中，R10 為環丁基。在一些實施例中，R10 為環戊基。在一些實施例中，R10 為環己基。在一些實施例中，碳環基經-OH取代(例如， 羥基環丁基)。
在一些實施例中，R10 為3-10員雜環基(例如， 氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基、哌啶-2-酮基、哌嗪-2-酮基、十氫-1,6-萘啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、雙環[1.1.1]戊基、八氫環戊[c]吡咯基、十氫-1,6-萘啶基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、十氫-2,7-萘啶基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基)。
在一些實施例中，R10 為氧呾基。在一些實施例中，R10 為四氫哌喃基。在一些實施例中，R10 為四氫呋喃基。在一些實施例中，R10 為吖呾基。在一些實施例中，R10 為吡咯啶基。在一些實施例中，R10 為哌啶基。在一些實施例中，R10 為哌嗪基。在一些實施例中，R10 為嗎啉基。在一些實施例中，R10 為氮雜環庚烷 基。在一些實施例中，R10 為哌啶酮基。
在一些實施例中，R10 為哌啶-2-酮基。在一些實施例中，R10 為哌嗪-2-酮基。在一些實施例中，R10 為十氫-1,6-萘啶基。在一些實施例中，R10 為2-氮雜螺[3.3]庚基。在一些實施例中，R10 為5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基。在一些實施例中，R10 為8-氮雜雙環[3.2.1]辛基。在一些實施例中，R10 為2-氮雜雙環[2.2.2]辛基。在一些實施例中，R10 為3-氮雜雙環[3.2.0]庚基。在一些實施例中，R10 為3-氮雜雙環[3.1.1]庚基。在一些實施例中，R10 為3-氮雜雙環[3.1.0]己基。在一些實施例中，R10 為2-氮雜雙環[2.1.1]己基。在一些實施例中，R10 為1-氮雜雙環[2.2.1]庚基。在一些實施例中，R10 為3-氮雜雙環[3.2.0]庚基。在一些實施例中，R10 為2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基。在一些實施例中，R10 為雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，R10 為八氫環戊[c]吡咯基。在一些實施例中，R10 為十氫-1,6-萘啶基。在一些實施例中，R10 為八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基。在一些實施例中，R10 為十氫-2,7-萘啶基。在一些實施例中，R10 為2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基)。在一些實施例中，雜環基經-D、=O、-Me、-C(=O)Me或-C(=O)NHCH3 之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，R10 為5-10員雜芳基(例如， 含有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基)。
在一些實施例中，R10 為5-6員單環雜芳基(例如， 含有1-3個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員單環雜芳基；含有1-3個N雜原子之6員單環雜芳基)。
在一些實施例中，R10 為5員單環雜芳基(例如， 吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。
在一些實施例中，R10 為噻吩基(例如， 噻吩-2-基、噻吩-3-基)。在一些實施例中，R10 為吡唑基(例如 吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)。在一些實施 例中，R10 為噻唑基(例如， 噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些實施例中，R10 為6員單環雜芳基(例如， 吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基)。
在一些實施例中，R10 為吡啶基(例如， 吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。在一些實施例中，R10 為嘧啶基(例如， 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)。在一些實施例中，雜芳基經-Me之0、1或2個實例取代。
在一些實施例中，R10 為單環雜環基。在一些實施例中，R10 為單環雜芳基。在一些實施例中，R10 為四氫呋喃-3-基。在一些實施例中，R10 為四氫哌喃-4-基。在一些實施例中，R10 為氧呾-3-基。在一些實施例中，R10 為嗎啉-2-基。在一些實施例中，R10 為-咪唑-2-基。在一些實施例中，R10 為1H-吡唑-5-基。在一些實施例中，R10 為1H-咪唑-4-基。在一些實施例中，R10 為咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基。在一些實施例中，R10 為吡咯啶-1-基。在一些實施例中，R10 為吡咯啶-3-基。在一些實施例中，R10 為哌啶-4-基。在一些實施例中，R10 為哌啶-3-基。在一些實施例中，R10 為哌啶-2-酮-4-基。在一些實施例中，R10 為哌嗪-4-基。在一些實施例中，R10 為哌嗪-4-基。在一些實施例中，R10 為哌嗪-2-酮-5-基。在一些實施例中，R10 為吡啶-4-基。在一些實施例中，R10 為吡啶-3-基。在一些實施例中，R10 為吡唑-1-基。在一些實施例中，R10 為吡唑-3-基。在一些實施例中，R10 為吡唑-4-基。在一些實施例中，R10 為吡唑-5-基。在一些實施例中，R10 為1H-吡唑-5-基。在一些實施例中，R10 為吖呾-3-基。
在一些實施例中，R10 為雜環基烷氧基。在一些實施例中，R10 為-O(CH2 )2 NMe2 。在一些實施例中，R10 為-O-四氫呋喃-3-基。在一些實施例中，R10 為-O-四氫哌喃-4-基。在一些實施例中，R10 為-O-(N-Me-2-側氧基-吡咯啶-3-基)。在一些實施例中，R10 為-O-(CH2 )2 -吡咯啶-2-基。在一些實施例中，R10 為-O-CH2 -哌啶-4-基。在一些實施例中，R10 為-O-CH2 -氧呾-3-基。
在一些實施例中，R10 為單環雜環基烷基(例如， 氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。在一些實施例中，R10 為-CH2 -嗎啉-4-基。在一些實施例中，R10 為-(CH2 )2 -嗎啉-4-基。在一些實施例中，R10 為-(CH2 )2 -吡咯啶-1-基。在一些實施例中，R10 為-(CH2 )2 -吡咯啶-2-基。
在一些實施例中，R10 為雙環3-10員雜環基。在一些實施例中，R10 為十氫-1,6-萘啶-6-基。在一些實施例中，R10 為2-氮雜螺[3.3]庚-6-基。在一些實施例中，R10 為5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基。在一些實施例中，R10 為8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基。在一些實施例中，R10 為2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基。在一些實施例中，R10 為3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基。在一些實施例中，R10 為3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基。在一些實施例中，R10 為3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基。在一些實施例中，R10 為1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基。在一些實施例中，R10 為3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基。在一些實施例中，R10 為2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基。在一些實施例中，R10 為2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基。在一些實施例中，R10 為雙環[1.1.1]戊烷-2-基。在一些實施例中，R10 為八氫環戊[c]吡咯-5-基。在一些實施例中，R10 為十氫-1,6-萘啶-6-基。在一些實施例中，R10 為八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基。在一些實施例中，R10 為十氫-2,7-萘啶-2-基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基。在一些實施例中，R10 為環烷基烷基(例如， 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，R10 為環丙基甲基。
在一些實施例中，R10 為芳基烷基。在一些實施例中，R10 為苯甲基。在一些實施例中，R10 為雜芳基烷基(例如， -CH2 -咪唑、-CH2 -吡唑、-CH2 -吡啶基)。在一些實施例中，R10 為吡啶基甲基(例如， 吡啶基-4-甲基)。在一些實施例中，R10 為-CH2 -1,2,4-三唑-1-基。在一些實施例中，R10 為-CH2 -咪唑-1-基。在一些實施例中，R10 為-CH2 -吡唑-1-基。
在一些實施例中，R10 為-ORb10 (例如， 羥基(-OH)、甲氧基、二氟甲氧基(-OCHF2 )、三氟甲氧基(-OCF3 )、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基、環丁基氧基)。在一些實施例中，R10 為羥基。在一些實施例中，R10 為甲氧基。在一些實施例中，R10 為乙氧基。在一些實施例中，R10 為丙氧基。在一些實施例中，R10 為異丙氧基。在一些實施例中，R10 為二氟甲氧基(-OCHF2 )。在一些實施例中，R10 為三氟甲氧基(-OCF3 )。
在一些實施例中，R10 為-N(Rb10 )2 (例如， -NH2 、-NHRb10 、-N(CH3 )Rb10 )。在一些實施例中，R10 為-NH2 。在一些實施例中，R10 為-NHRb10 (例如， -NHMe、-NHEt、-NHPr、-NHCH2 CF3 、-NH i Pr、-NH環丙基、-NH環丁基)。在一些實施例中，R10 為NHCH2 CF3 。在一些實施例中，R10 為-N(CH3 )Rb10 (例如， -NMe2 、-N(CH3 )Et、-N(CH3 )Pr、-N(CH3 ) i Pr、-N(CH3 )環丙基、-N(CH3 )環丁基)。在一些實施例中，R10 為-C(=O)Rb10 或-C(=O)ORb10 。在一些實施例中，R10 為-C(=O)Rb10 ，其中Rb10 如本文所述。在一些實施例中，R10 為-C(=O)烷基。在一些實施例中，R10 為-C(O)CH3 、-C(O)環丙基、-C(O)環丁基、-C(O) t Bu、-C(O) i Pr、-C(O)Pr、-C(O) i Bu或-C(=O)OMe。在一些實施例中，R10 為乙醯基(-C(=O)Me)。在一些實施例中，R10 為-C(=O)ORb10 。在一些實施例中，R10 為-COOH。在一些實施例中，R10 為COOMe。
在一些實施例中，R10 為-NRb10 C(=O)Rb10 。在某些實施例中，R10 為-NHC(=O)Rb10 (例如， -NHC(=O)Me、-NHC(=O)Et、-NHC(=O)Pr、-NHC(=O)i Pr、-NHC(=O)Bu、-NHC(=O)t Bu、-NHC(=O)環丙基、-NHC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R10 為-NHC(=O)Me。在一些實施例中，R10 為-N(CH3 )C(=O)Rb10 (例如， N(CH3 )C(=O)Me、N(CH3 )C(=O)Et、N(CH3 )C(=O)Pr、N(CH3 )C(=O)i Pr、N(CH3 )C(=O)Bu、N(CH3 )C(=O)t Bu、N(CH3 )C(=O)環丙基、N(CH3 )C(=O)環丁基)。
在一些實施例中，R10 為-NRb10 C(=O)ORb10 。在某些實施例中，R10 為 -NHC(=O)ORb10 (例如， NHC(=O)OMe、NHC(=O)OEt、NHC(=O)OPr、NHC(=O)Oi Pr、NHC(=O)OBu、NHC(=O)Ot Bu、NHC(=O)O環丙基、NHC(=O)O環丁基)。在一些實施例中，R10 為-N(CH3 )C(=O)ORb10 (例如， N(CH3 )C(=O)OMe、N(CH3 )C(=O)OEt、N(CH3 )C(=O)OPr、N(CH3 )C(=O)Oi Pr、N(CH3 )C(=O)OBu、N(CH3 )C(=O)Ot Bu、N(CH3 )C(=O)O環丙基、N(CH3 )C(=O)O環丁基)。
在一些實施例中，R10 為-C(=O)N(Rb10 )2 (例如， -C(=O)NH2 、-C(=O)NHRb10 、-C(=O)N(CH3 )Rb10 )。在一些實施例中，R10 為-C(=O)NH2 。在某些實施例中，R10 為-C(=O)NHRb10 (例如， -C(=O)NHMe、-C(=O)NHEt、-C(=O)NHPr、-C(=O)NH i Pr、-C(=O)NHBu、-C(=O)NH t Bu、-C(=O)NH環丙基、-C(=O)NH環丁基)。在一些實施例中，R10 為-C(=O)NHMe。在某些實施例中，R10 為-C(=O)N(CH3 )Rb10 (例如， -C(=O)NMe2 、-C(=O)N(CH3 )Et、-C(=O)N(CH3 )Pr、-C(=O)N(CH3 ) i Pr、-C(=O)N(CH3 )Bu、-C(=O)N(CH3 ) t Bu、-C(=O)N(CH3 )環丙基、-C(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R10 為-OC(=O)N(Rb10 )2 。在某些實施例中，R10 為-OC(=O)NHRb10 (例如， -OC(=O)NHMe、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NHPr、-OC(=O)NH i Pr、-OC(=O)NHBu、-OC(=O)NH t Bu、-OC(=O)NH環丙基、-OC(=O)NH環丁基)。在某些實施例中，R10 為-OC(=O)N(CH3 )Rb10 (例如， -OC(=O)NMe2 、-OC(=O)N(CH3 )Et、-OC(=O)N(CH3 )Pr、-OC(=O)N(CH3 ) i Pr、-OC(=O)N(CH3 )Bu、-OC(=O)N(CH3 ) t Bu、-OC(=O)N(CH3 )環丙基、-OC(=O)N(CH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R10 為-OC(=O)Rb10 (例如， -OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)Pr、-OC(=O)Pr、-OC(=O)Bu、-OC(=O)Bu、-OC(=O)環丙基、-OC(=O)環丁基)。在一些實施例中，R10 為-OC(=O)Me。
在一些實施例中，R10 為-S(=O)Rb10 。在某些實施例中，R10 為-S(=O)烷基(例如， -S(=O)Me、-S(=O)Et、-S(=O)Pr、-S(=O) i Pr)。在一些實施例中，R10 為-S(=O)Me。在某些實施例中，R10 為-S(=O)環烷基(例如， -S(=O)環丙基、-S(=O)環丁基、-S(=O)環戊基、-S(=O)環己基)。
在一些實施例中，R10 為-S(=O)2 Rb10 。在某些實施例中，R10 為-S(=O)2 烷基(例如， -S(=O)2 Me、-S(=O)2 Et、-S(=O)2 Pr、-S(=O)2 i Pr)。在一些實施例中，R10 為-S(=O)2 Me。在某些實施例中，R10 為-S(=O)2 環烷基(例如， -S(=O)2 環丙基、-S(=O)2 環丁基、-S(=O)2 環戊基、-S(=O)2 環己基)。在一些實施例中，R10 為S(=O)2 芳基(例如， S(=O)2 苯基)。
在一些實施例中，R10 為-SRb10 。在某些實施例中，R10 為-S烷基(例如， -SMe、-SEt、-SPr、-S i Pr)。在某些實施例中，R10 為-S環烷基(例如， -S環丙基、-S環丁基、-S環戊基、-S環己基)。在某些實施例中，R10 為-S芳基(例如， S苯基)。
在一些實施例中，R10 為-S(=O)(=NRb10 )Rb10 。在某些實施例中，R10 為-S(=O)(=NH)Rb10 (例如， -S(=O)(=NH)Me、-S(=O)(=NH)Et、-S(=O)(=NH)Pr、-S(=O)(=NH)i Pr、-S(=O)(=NH)Bu、-S(=O)(=NH)t Bu、-S(=O)(=NH)環丙基、-S(=O)(=NH)環丁基)。在一些實施例中，R10 為-S(=O)(=NCH3 )Rb10 (例如， -S(=O)(=NCH3 )Me、-S(=O)(=NCH3 )Et、-S(=O)(=NCH3 )Pr、-S(=O)(=NCH3 )i Pr、-S(=O)(=NCH3 )Bu、-S(=O)(=NCH3 )t Bu、-S(=O)(=NCH3 )環丙基、-S(=O)(=NCH3 )環丁基)。
在一些實施例中，R10 為-NRb10 S(=O)2 Rb10 。在某些實施例中，R10 為-NHS(=O)2 烷基(例如， -NHS(=O)2 Me、-NHS(=O)2 Et、-NHS(=O)2 Pr、-NHS(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R10 為-NHS(=O)2 環烷基(例如， -NHS(=O)2 環丙基、-NHS(=O)2 環丁基、-NHS(=O)2 環戊基、-NHS(=O)2 環己基)。在某些實施例中，R10 為-N(CH3 )S(=O)2 烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 Me、-N(CH3 )S(=O)2 Et、-N(CH3 )S(=O)2 Pr、-N(CH3 )S(=O)2 i Pr)。在某些實施例中，R10 為-N(CH3 )S(=O)2 環烷基(例如， -N(CH3 )S(=O)2 環丙基、-N(CH3 )S(=O)2 環丁基、-N(CH3 )S(=O)2 環戊 基、-N(CH3 )S(=O)2 環己基)。
在一些實施例中，R10 為-S(=O)2 N(Rb10 )2 (例如， -S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NHRb10 、-S(=O)2 N(CH3 )Rb10 )。在一些實施例中，R10 為-S(=O)2 NH2 。在一些實施例中，R10 為-S(=O)2 NHRb10 (例如， -S(=O)2 NHMe、-S(=O)2 NHEt、-S(=O)2 NHPr、-S(=O)2 NH i Pr、-S(=O)2 NH環丙基、-S(=O)2 NH環丁基)。在一些實施例中，R10 為-S(=O)2 N(CH3 )Rb10 (例如， -S(=O)2 NMe2 、-S(=O)2 N(CH3 )Et、-S(=O)2 N(CH3 )Pr、-S(=O)2 N(CH3 ) i Pr、-S(=O)2 N(CH3 )環丙基、-S(=O)2 N(CH3 )環丁基)。
如本文通常所定義，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、C3 -C9 環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代(例如， 經R9 之0、1、2或3個實例取代，其中各R9 獨立地選自=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-ORb 、-N(Rb )2 、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-NRb C(=O)Rb 、-NRb C(=O)ORb 、-C(=O)N(Rb )2 、-OC(=O)N(Rb )2 、-S(=O)Rb 、-S(=O)2 Rb 、-SRb 、-S(=O)(=NRb )Rb 、-NRb S(=O)2 Rb 及-S(=O)2 N(Rb )2 ，其中各Rb 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)及C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。
在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地未經取代。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地經R9 之1個實例取代。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地經R9 之2個實例取代。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地 經R9 之3個實例取代。
在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)及-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CHF2 、-CF3 )。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為H。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為-Me。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為-Et。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為-Pr或- i Pr。
在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為-C1 -C6 雜烷基。在其他實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為甲氧基甲基(-CH2 OCH3 )。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為羥基甲基(-CH2 OH)。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為胺基甲基(例如， -CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 )。
在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為-C1 -C6 鹵烷基。在其他實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為三氟甲基(-CF3 )。在其他實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為二氟甲基(-CHF2 )。
在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為-C3 -C9 碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為環丙基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、 Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為環丁基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為環戊基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為環己基。
在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為3-10員雜環基(例如， 氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為氧呾基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為四氫哌喃基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為四氫呋喃基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為吖呾基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為吡咯啶基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為哌啶基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為哌嗪基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為嗎啉基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為氮雜環庚烷基。
在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為雜芳基。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為5-10員雜芳基(例如， 含有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基或8-10員雙環雜芳基)。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為5-6員單環雜芳基(例如， 含有1-3個獨立地選自O、N及S之雜原子之5員單環雜芳基；含有1-3個N雜原子之6員單環雜芳基)。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為5員單環雜芳基(例如， 吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為噻吩基(例如， 噻 吩-2-基、噻吩-3-基)。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為吡唑基(例如 吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基)。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為噻唑基(例如， 噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基)。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為6員單環雜芳基(例如， 吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基)。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為吡啶基(例如， 吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為嘧啶基(例如， 嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)。
在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為芳基。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為6-10員單環或雙環芳基。在一些實施例中，Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為苯基。在一些實施例中，苯基經如本文所定義之R9 之0、1、2或3個實例取代。
在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為環烷基烷基(例如， 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為雜環基烷基(例如， 氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為芳基烷基。在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為苯甲基。
在一些實施例中，各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地為雜芳基烷基(例如， 吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)。
如本文通常所定義，各R9 獨立地選自=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-ORb 、-N(Rb )2 、 -C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-NRb C(=O)Rb 、-NRb C(=O)ORb 、-C(=O)N(Rb )2 、-OC(=O)N(Rb )2 、-S(=O)Rb 、-S(=O)2 Rb 、-SRb 、-S(=O)(=NRb )Rb 、-NRb S(=O)2 Rb 及-S(=O)2 N(Rb )2 ，其中各Rb 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr 、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)及C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)。
在一些實施例中，各R9 獨立地選自=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3、-CHF2)、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、3-10員雜環基(例如， 氧呾基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環庚烷基)、C6 -C10 芳基(例如， 苯基)、5-10員雜芳基(例如， 吡唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基)、環烷基烷基(例如， 環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)、雜環基烷基(例如， 氧呾基甲基、氮丙啶基甲基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶基甲基、四氫哌喃基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、氮雜環庚烷基甲基)、芳基烷基(例如， 苯甲基)、雜芳基烷基(例如， 吡啶基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基)、-ORb 、-N(Rb )2 、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-NRb C(=O)Rb 、-NRb C(=O)ORb 、-C(=O)N(Rb )2 、-OC(=O)N(Rb )2 、-S(=O)Rb 、-S(=O)2 Rb 、-SRb 、-S(=O)(=NRb )Rb 、-NRb S(=O)2 Rb 及-S(=O)2 N(Rb )2 ，其中各Rb 如本文所定義。在其他實施例中，各Rb 為H或-Me。
在一個實施例中，本發明提供一種選自表1之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所述之化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物；或表1之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽)可用作PRMT5之抑制劑(例如， MTA無競 爭性PRMT5抑制劑)。
表1指示分別在存在SAM作為輔助因子之情況下、在無輔助因子之情況下及在MTA作為輔助因子之情況下示範性化合物針對PRMT5之IC50 值(μM)(第4-6列)。對於表1，「a」、「aa」及「aaa」分別指示在檢定中在SAM、無輔助因子及MTA之情況下小於50nM之IC50 ；「b」、「bb」及「bbb」分別指示在檢定中在SAM、無輔助因子及MTA之情況下50nM至小於500nM之IC50 ；「c」、「cc」及「ccc」分別指示在檢定中在SAM、無輔助因子及MTA之情況下大於或等於500nM之IC50 。Ki值可如實例部分所述由IC50 值計算。如實例部分詳述的，對於在存在SAM之情況下進行之檢定，IC 50 =Ki ×1.5(Ki=IC50 /1.5)。對於在存在MTA之情況下進行之檢定，IC 50 =Ki ×13.5(Ki=IC50 /13.5)。
表1亦指示在SDMA細胞內西方檢定中示範性化合物在MTAP同基因型細胞株對中之IC50 值(第7-8列)。HAP1 MTAP完整為表現內源性水準之MTAP的細胞株，且HAP1 MTAP缺失為MTAP無效細胞株。對於表1，在HAP1 MTAP完整及HAP1 MTAP缺失檢定中，分別地，「a* 」及「aa* 」指示<100nM之IC50 ，「b* 」及「bb* 」指示等於或大於100nM但小於1μM之IC50 ，且「c* 」及「cc* 」指示大於或等於1μM之IC50 。在第9列，「A」指示HAP1 MTAP完整細胞株及HAP1 MTAP缺失細胞株之IC50 之間大於或等於10倍的IC50 比率；「B」指示HAP1 MTAP完整細胞株及HAP1 MTAP缺失細胞株之IC50 之間大於或等於3倍但低於10倍的IC50 比率；「C」指示HAP1 MTAP完整細胞株及HAP1 MTAP缺失細胞株之IC50 之間小於3倍的IC50 比率。SDMA細胞內西方檢定中比率等於或大於3倍的化合物被認為具有MTAP選擇性。
表1另外指示在MTAP缺失細胞株之活力檢定中之IC50 值(第10列)，指示使用化合物之治療對細胞存活之作用。在第10列，A* 之值指示小於1μM之IC50 ，B* 之值指示等於或大於1μM但小於10μM之IC50 ，且C* 之值指示大於或等 於10μM之IC50 。
除非另外指示，否則所有掌性原子之絕對立體化學正如所描繪。用(或 )或(rel )標記之化合物為單一鏡像異構物，其中任意分配絕對立體化學(例如， 基於如實例部分中所述之掌性SFC溶離)。用(及 )或(外消旋 )標記之化合物為鏡像異構物之混合物，其中相對立體化學正如所示。用(abs )標記之化合物為單一鏡像異構物，其中絕對立體化學正如所指示。
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在一些實施例中，本文所述之式(I)及(Ia)化合物可使用方案1中所述之方法製備。
方案1.
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如方案1中所示，式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物可自式(I)化合物之混合物分離，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7、 R8 及n如本文所述，R1a 選自R1 及-NH-PG，且R2a 選自R2 及-NH-PG，其中PG為如本文所定義之氮保護基(例如， -Boc)。在某 些實施例中(例如， 當R1a 為NH-PG且R1 為-NH2 ，或R2a 為NH-PG且R2 為-NH2 時)，採用去保護步驟將R1a 轉化成R1 或將R2a 轉化成R2 。去保護步驟可在分離步驟之前或之後進行。用於移除保護基-PG(例如， -Boc)之條件可採用例如酸性條件(例如， 水/二噁烷、於質子性溶劑(例如，甲醇 )中之鹽酸、於非質子性溶劑(例如， 二噁烷)中之鹽酸、於非質子性溶劑(例如，二氯甲烷 、氯仿等)中之TFA)。
式(I)化合物可藉由使式I-6化合物經歷醯胺鍵偶合條件來製備。在一些實施例中，式(I)化合物透過式I-6化合物與式I-7化合物之醯胺鍵偶合來製備。已知由式I-6及式I-7化合物生成式I化合物之條件之實例包括但不限於：添加偶合劑(諸如CDI、HATU、HOBT、HBTU或PyBOP)、鹼(諸如氫化物鹼(例如 NaH或KH)、胺鹼(諸如DBU、NEt3 及NEt( i Pr)2 )或碳酸鹽鹼(例如， Na2 CO3 、K2 CO3 或Cs2 CO3 ))；以及在一個實施例中在0℃至室溫下或在另一個實施例中在70℃或更高溫度下(例如在70℃至110℃範圍內或在70℃至80℃範圍內的溫度下、或在80℃下)攪拌反應物。可在諸如但不限於DMF及MTBE之溶劑中進行反應。在一些實施例中，式(I)化合物透過式I-6化合物與式I-8化合物之醯胺鍵偶合來製備。已知由式I-6及式I-8化合物生成式I化合物之條件之實例包括但不限於：添加鹼，諸如有機鋰鹼(例如，n -BuLi、t -BuLi、二異丙基醯胺鋰(LDA)、雙(三甲基矽基)醯胺鋰(LiHMDS))、氫化物鹼(例如， NaH或KH)、胺鹼(諸如DBU、NEt3 及NEt( i Pr)2 )或碳酸鹽鹼(例如， Na2 CO3 、K2 CO3 或Cs2 CO3 )；以及在一個實施例中在0℃至室溫下或在另一個實施例中在70℃或更高溫度下(例如在70℃至110℃範圍內或在70℃至80℃範圍內的溫度下或在80℃下)攪拌反應物。可在諸如但不限於THF、Et2 O、TMEDA、DME及MTBE或其混合物之溶劑中進行反應。
在一些實施例中，式I-5化合物經歷去保護、環化及還原之序列以製備式I-6化合物。用於移除保護基(PG)(例如， MoM或Boc)之條件為熟悉此項技術者已知的。例如，Boc去保護可包含用酸處理。示範性酸包括TFA及HCl，且示 範性溶劑包括質子性溶劑(諸如甲醇)、鹵化溶劑(諸如DCM及六氟異丙醇)或醚溶劑(諸如二噁烷及二甲醚)。在一些實施例中，在將式I-5化合物去保護時可經歷自發環化以形成環狀亞胺。環狀亞胺之還原可使用還原劑諸如氫化物還原劑(例如， NaBH4 或LiAlH4 )、矽還原劑(例如， Cl3 SiH)或在存在催化劑(例如 Ir催化劑、Ru催化劑、Pd催化劑(例如， Pd/C、Pd(OAc)2 ))之情況下的H2 還原來完成。
式I-5化合物可藉由對式I-4化合物之親核加成來製備。親核加成可使用格任亞試劑(Grignard reagent)(例如 R6 MgBr)來完成。親核加成反應可在諸如但不限於THF、Et2 O、TMEDA、DME及MTBE或其混合物之溶劑中進行。
替代地，式I-6化合物可經由式I-3化合物之還原來製備。式I-3化合物之還原可使用還原劑諸如氫化物還原劑(例如， NaBH4 或LiAlH4 )、矽還原劑(例如， Cl3 SiH)或在存在催化劑(例如 Ir催化劑、Ru催化劑、Pd催化劑(例如， Pd/C、Pd(OAc)2 ))之情況下的H2 還原來完成。
在一些實施例中，式I-2化合物可經歷去保護/雙鍵遷移以得到式I-3化合物。用於移除保護基(PG)(例如， MoM或Boc)之條件為熟悉此項技術者已知的。例如，Boc去保護可包含用酸處理。示範性酸包括TFA及HCl，且示範性溶劑包括質子性溶劑(諸如甲醇)、鹵化溶劑(諸如DCM及六氟異丙醇)或醚溶劑(諸如二噁烷及二甲醚)。
在一些實施例中，I-2化合物可透過式I-1化合物(其中X為脫離基，例如， 鹵素或-OSO2 CF3 )與合適的交叉偶合配偶體之交叉偶合來製備。在一些實施例中，合適的交叉偶合配偶體包括但不限於含硼交叉偶合配偶體，例如R6 B(OH)2 或R6 Bpin。
替代性實施例
在一個替代性實施例中，本文所述之化合物亦可包含一或多個同位素取代。例如，氫可為2 H(D或氘)或3 H(T或氚)；碳可為例如13 C或14 C；氧可為例 如18 O；氮可為例如15 N及其類似者。在其他實施例中，特定同位素(例如， 3 H、13 C、14 C、18 O或15 N)可表示佔據化合物之特定位點之元素的總同位素豐度之至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。
醫藥組成物
在另一個態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑及有效量之本文所述之化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之載劑或佐劑」係指可連同本文所提供之化合物一起向患者投與，且不會破壞其藥理學活性並在以足以傳遞治療量之化合物之劑量投與時無毒的載劑或佐劑。
可用於本文所提供之醫藥組成物之醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵燐脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS)(諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、醫藥劑型中所用之界面活性劑(諸如Tween或其他類似聚合物遞送基質)、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油混合物、水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學修飾之衍生物(諸如羥基烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥基丙基-β-環糊精)或其他溶解之衍生物亦可有利地用於增強本文所述之各式化合物的遞送。
當用作藥物時，本文所提供之化合物通常以醫藥組成物之形式投與。此類組成物可以醫藥技術中熟知之方式製備且包含至少一種活性化合物。
在一個實施例中，關於醫藥組成物，載劑為腸胃外載劑、經口或局部載劑。
本發明亦係關於一種本文所述之化合物(例如，式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)(或其醫藥組成物)，其用作藥物或藥劑(例如， 用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的藥劑)。在一個實施例中，疾病為增殖性疾病。在另一個實施例中，疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。在一個實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
本發明亦係關於一種本文所述之化合物(例如，式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)(或其醫藥組成物)，其用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病。在一個實施例中，疾病為增殖性疾病。在另一個實施例中，疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。在一個實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳 癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
本發明亦係關於一種本文所述之化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)(或其醫藥組成物)，其用於製造藥物或藥劑(例如， 用於治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的藥劑)。在一個實施例中，疾病為增殖性疾病。在另一個實施例中，疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。在一個實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
一般而言，本文所提供之化合物以治療有效量投與。實際投與之化合物之量通常將由臨床醫師根據相關情形來確定，包括欲治療之疾患、所選投與路徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重性及其類似者。
本文所提供之醫藥組成物可經口、腸胃外、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入儲集囊(implanted reservoir)、較佳藉由經口投與或藉由注射投與來投與。本文所提供之醫藥組成物可含有任何習知無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，調配物之pH可利用醫藥學上可接受之酸、鹼或緩衝液調節以增強經調配之化合物或其遞送形式之穩定性。如本文所用之術語腸胃外包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
用於經口投與之組成物可採用散裝液體溶液或懸浮液或者散裝粉末 之形式。然而，更通常，組成物以單位劑型呈現以有助於精確給藥。術語「單位劑型」係指作為整體劑量適用於人類個體及其他哺乳動物的物理上離散之單位，各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量之活性物質以及合適的醫藥賦形劑。典型的單位劑型包括液體組成物之經預填充、預量測之安瓿或注射器或者在固體組成物之情況下的丸劑、錠劑、膠囊或其類似者。在此類組成物中，化合物通常為微量組分(約0.1重量%至約50重量%或較佳約1重量%至約40重量%)，其餘部分為有助於形成所要給藥形式之各種媒劑或載劑及加工助劑。
適用於經口投與之液體形式可包括具有緩衝液、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及其類似者之合適水性或非水性媒劑。固體形式可包括例如任何以下成分或具有類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助滑劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、柳酸甲酯或橙調味劑。
可注射組成物通常基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或此項技術中已知之其他可注射載劑。與先前一樣，此類組成物中之活性化合物通常為微量組分，通常為約0.05重量%至10重量%，其餘部分為可注射載劑及其類似者。醫藥組成物可呈無菌可注射製劑形式，例如呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用合適分散劑或潤濕劑(諸如例如Tween 80)及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑為甘露醇、水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，慣例上採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何品牌之不揮發油，包括合成單甘油酯或雙甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油衍生物)可用於製備可注射劑，天然的醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其 是其聚氧乙基化版本)也一樣。這些油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑或者羧甲基纖維素或類似分散劑，其常用於調配醫藥學上可接受之劑型，諸如乳液及懸浮液。其他常用界面活性劑(諸如Tween或Span)及/或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他類似乳化劑或生物可用度增強劑亦可用於調配目的。
經皮組成物通常調配為含有活性成分之局部軟膏或霜劑，活性成分之量之範圍通常為約0.01重量%至約20重量%，較佳約0.1重量%至約20重量%，較佳約0.1重量%至約10重量%，且更佳約0.5重量%至約15重量%。當調配為軟膏時，通常將活性成分與石蠟或水混溶性軟膏基底組合。替代地，可用例如水包油軟膏基底以霜劑的形式調配活性成分。此類經皮調配物為此項技術中熟知的且通常包括增強活性成分或調配物之皮膚滲透或穩定性的額外成分。所有此類已知經皮調配物及成分均包括在本文所提供之範圍內。
本文所提供之化合物亦可藉由經皮裝置來投與。因此，經皮投與可使用一片儲集囊或多孔膜類型或固體基質種類來完成。
本文所提供之醫藥組成物亦可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。這些組成物可藉由將本文所提供之化合物與合適非刺激賦形劑混合來製備，該等賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸內融化以釋放活性組分。此類材料包括但不限於可可脂、蜜蠟及聚乙二醇。
本文所提供之醫藥組成物可藉由經鼻氣溶膠或吸入來投與。此類組成物係根據醫藥調配技術中熟知之技術來製備且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、增強生物可用度之吸收促進劑、氟碳化合物及/或此項技術中已知之其他溶解劑或分散劑製備成於鹽水中之溶液。
用於可經口投與、可注射或可局部投與、可經直腸投與及可經鼻投與組成物之上述組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似者陳述於Remington's Pharmaceutical Sciences ，第17版，1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania之第8部分中，該文獻以引用方式併入本文。
本發明之化合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物遞送系統投與。代表性持續釋放材料之描述可見於Remington's Pharmaceutical Sciences 。
當本文所提供之組成物包含本文所述之各化合物與一或多種額外治療劑或預防劑之組合時，化合物及額外劑存在的劑量水準應在單一療法方案中通常投與之劑量之約1%至100%之間且更佳約5%至95%之間。額外劑可作為多劑量方案之一部分與本文所提供之化合物分開投與。替代地，那些劑可為單一劑型之一部分，與本文所提供之化合物一起混合在單一組成物中。
本發明亦係關於本文所述之化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物)之醫藥學上可接受之酸加成鹽。
可用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之酸，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，陰離子諸如鹽酸根、氫碘酸根、氫溴酸根、硝酸根、硫酸根、硫酸氫根、磷酸根、乙酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸根、琥珀酸根、順丁烯二酸根、反丁烯二酸根、苯甲酸根、對甲苯磺酸根及其類似者。
本文所述之化合物可以例如藉由靜脈內、動脈內、表皮下、腹膜內、肌肉內或皮下注射；或經口、經頰、經鼻、經黏膜、局部、以眼用製劑或藉由吸入來投與，其劑量範圍為約0.5mg/kg體重至約100mg/kg體重，替代地劑量為1mg/劑量與1000mg/劑量之間，每4至120小時投與一次或根據特定藥物之要求。本文中之方法涵蓋投與有效量之化合物或化合物組成物以達成所要或所述效果。通常，本文所提供之醫藥組成物將每天投與約1至約6次，或替代地作為連續輸注投與。此種投與可用作長期或短期療法。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將根據所治療之宿主及特定投與模式而改變。典型的製劑 將含有約5%至約95%的活性化合物(w/w)。替代地，此類製劑含有約20%至約80%的活性化合物。
可能需要低於或高於上述劑量之劑量。用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、膳食、投與時間、排洩速率、藥物組合、疾病之嚴重性及病程、疾患或症狀、患者對疾病、疾患或症狀之處置及治療醫師之判斷。
在患者之疾患改善後，必要時，可投與本文所提供之化合物、組成物或組合之維持劑量。隨後，可以根據症狀減少投與劑量或頻率或二者至當症狀已緩解至所要水準時保留經改善疾患之水準。然而，患者可能在疾病症狀之任何復發後長期需要間歇性治療。
治療方法及用途
MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症之治療
在一個實施例中，本發明提供了治療患有或已診斷為患有MTAP缺乏症相關及/或MTA累積增殖性病症(例如， 癌症)之人類或動物個體的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物(例如，式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供了治療有需要之個體之MTAP缺乏症相關及/或MTA累積增殖性病症(例如， 癌症)的方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明之化合物(例如，式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供了治療患有或已診斷為患有MTAP缺乏症相關及/或MTA累積增殖性病症(例如， 癌症)之人類或動物個體的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之醫藥組成物(例如， 包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽基醫藥學上 可接受之載劑的組成物)。在一個實施例中，化合物或組成物與第二治療劑組合投與。
在一個實施例中，本發明提供了治療有需要之個體之MTAP缺乏症相關及/或MTA累積增殖性病症(例如， 癌症)的方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明之醫藥組成物(例如， 包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽基醫藥學上可接受之鹽的組成物)。在一個實施例中，化合物或組成物與第二治療劑組合投與。
在某些實施例中，疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。
在一個實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如， 肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
在一個實施例中，癌症為MTAP缺乏及/或MTA累積神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
本文所述之PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或 表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於抑制有需要之個體之MTAP缺乏細胞之增殖的方法中，該方法包含以有效抑制MTAP缺乏細胞之增殖的量向個體投與PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如，式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在一個實施例中，有需要之個體罹患選自以下之癌症：神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
本文所述之PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於抑制有需要之個體之MTAP累積細胞之增殖的方法中，該方法包含以有效抑制MTAP累積細胞之增殖的量向個體投與PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如，式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在一個實施例中，有需要之個體罹患選自以下之癌症：神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
本文所述之PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可用於抑制有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積細胞之增殖的方法中，該方法包含以有效抑制MTAP缺乏及/或MTA累積細胞之增殖的量向個體投與PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如，式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在一個實施例中，有需要之個體罹患選自以下之癌症：神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
組合療法
本發明提供了用PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與第二治療劑之組合治療MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症(例如， 癌症)之方法。
術語「組合」係指一個劑量單位形式之固定組合或組合投與，在該組合投與中可以獨立地同時或在時間間隔內單獨投與本發明之化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及組合配偶體(例如， 如下文所解釋之另一種藥物，亦稱為「治療劑」或「共劑」)，尤其其中此等時間間隔允許該組合配偶體顯示協同例如協同效應。單一組分可包 裝在套組中或單獨包裝。一種或兩種組分(例如， 粉劑或液體)可在投與前經重構或稀釋至所要劑量。如本文所用之術語「共同投與」或「組合投與」或其類似者意謂涵蓋向有需要之單一個體(例如， 患者)投與所選組合配偶體且意欲包括治療方案，其中該等劑不必藉由相同投與路徑投與或同時投與。如本文所用之術語「醫藥組合」意謂將多於一種治療劑混合或組合所得之產品且包括治療劑之固定及非固定組合。術語「固定組合」意謂同時以單一實體或劑量之形式向患者投與治療劑，例如本發明之化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及組合配偶體。術語「非固定組合」意謂作為單獨實體同時、並行或依次(無特定時間限制)向患者投與治療劑，例如本發明之化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及組合配偶體，其中此類投與在患者體內提供兩種化合物之治療有效水準。後者亦適用於雞尾酒療法，例如 投與三種或更多種治療劑。
術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療本揭露中所述之治療性疾患或病症。此種投與涵蓋以實質上同時之方式，諸如以具有固定比率之活性成分之單一膠囊共同投與這些治療劑。替代地，此種投與涵蓋針對各活性成分以多個或單獨容器(例如， 錠劑、膠囊、粉劑或液體)共同投與。粉劑及/或液體可在投與前經重構或稀釋至所要劑量。此外，此種投與亦涵蓋以連續方式大約同時或在不同時間使用各類型之治療劑。
在某些實施例中，本發明之化合物與其他治療劑組合，其他治療劑包括但不限於其他抗癌劑、抗過敏劑、止吐劑(或止吐劑)、鎮痛藥、細胞保護劑及其組合。
認為用於組合療法中之一般化學治療劑包括阿納托唑(anastrozole)(Arimidex®)、比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex®)、硫酸博萊黴素(Blenoxane®)、布他卡因(Myleran®)、布他卡因注射液(Busulfex®)、卡倍他濱 (Xeloda®)、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(Paraplatin®)、雙氯乙基亞硝脲(BiCNU®)、氯芥苯丁酸(Leukeran®)、順鉑(Platinol®)、克拉利賓(Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯醣(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、甲嗪咪唑胺(DTIC-Dome®)、放線菌素(放線菌素D、Cosmegan)、鹽酸道諾黴素(Cerubidine®)、檸檬酸道諾黴素脂質體注射液(DaunoXome®)、地塞米松、多烯紫杉醇(Taxotere®)、鹽酸多柔比星(Adriamycin®、Rubex®)、依託泊苷(Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、氟化醯胺(Eulexin®)、替紮他濱(tezacitibine)、吉西他濱(二氟去氧胞二磷膽鹼)、羥基脲(Hydrea®)、依達比星(Idarubicin)(Idamycin®)、依弗醯胺(IFEX®)、伊立替康(Camptosar®)、L-天冬醯胺酸酶(ELSPAR®)、亞葉酸鈣、黴法蘭(Alkeran®)、6-巰基嘌呤(Purinethol®)、胺甲喋呤(Folex®)、米托蒽醌(Novantrone®)、米羅他(mylotarg)、紫杉醇(Taxol®)、白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)(Abraxane®)、phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他丁、具有雙氯乙基亞硝脲植入物之聚苯丙生20(Gliadel®)、檸檬酸他莫西芬(Nolvadex®)、替尼泊苷(Vumon®)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派、替拉紮明(Tirazone®)、注射用鹽酸拓撲替康(Hycamptin®)、長春鹼(Velban®)、長春新鹼(Oncovin®)及長春瑞濱(Navelbine®)。
與本發明之化合物組合的特別感興趣之其他化合物包括：EGFR抑制劑，諸如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumimab)、厄羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及EGFRi NOS；MAPK路徑抑制劑，諸如BRAFi、panRAFi、MEKi、ERKi；PI3K-mTOR路徑抑制劑，諸如α特異性PI3Ki、泛I類PI3Ki及mTOR/PI3Ki，特別為依維莫司(everolimus)及其衍生物。
經由特定機制起作用之特定化合物及化合物類別可特別有效地與PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA 協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)結合。例如，已知PRMT5與SWI/SNF染色質重建複合物連同其他共阻遏蛋白分子(如HDAC2)締合。當離胺酸殘基由HDAC酶去乙醯化時，PRMT5對靶標H4R3及H3R8之活性得到增強。因此，當與PRMT5抑制劑結合使用時，HDAC抑制劑可為有效的(例如， 協同)(WO 011/079236)。
因此，本揭露之PRMT5抑制劑可與例如以下之化合物組合使用：HDAC抑制劑或DNA甲基轉移酶抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑為曲古黴素A。在一些實施例中，DNA甲基轉移酶抑制劑為5-氮雜胞苷。
PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)亦可與MAT2A抑制劑一起投與或以任何次序共同投與。
PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)亦可與和PRMT5功能相互作用或為其所需要的蛋白質之抑制劑(包括但不限於pICIN、WDR77或RIOK1)一起投與或以任何次序共同投與。
PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可與HDM2抑制劑及/或5-FU組合投與。由於CDKN2A缺失引起了HDM2活化，所以觀測到野生型p53之損失。這與MTAP缺失細胞不能自內生甲基-硫腺苷(MTA)再利用ATP及甲硫胺酸有關。因此，腫瘤細胞針對5-FU及其他嘌呤類似物(例如， 6-硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤)具有不同敏感性。
考慮到CDKN2A/MTAP損失亦導致p16/CDK4/6路徑失調，PRMT5抑 制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可與CDK4抑制劑組合投與，CDK4抑制劑包括但不限於LEE011或CDK 4/6抑制劑(例如， 帕博西尼(Ibrance®)、瑞博西尼(ribociclib)(Kisqali®)及玻瑪西尼(Verzenio®))。
PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可與取決於個別靶腫瘤對相關路徑之依賴性的靶向治療組合投與，如藉由合適預測標記所確定，該等標記包括但不限於：HDM2i、PI3K/mTOR-I、MAPKi、RTKi、EGFRi、FGFRi、METi、IGFiRi、JAKi及WNTi之抑制劑。
PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性PRMT5抑制劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可與免疫療法組合投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物與癌症免疫療法(例如， 檢查點阻斷抗體)一起用於治療例如 患有本文所述之疾病或病症(例如， 本文所述之癌症))之個體(例如， 人類個體)。
在一些實施例中，免疫治療劑為抗CTLA-4抗體(例如，伊匹單抗( ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab))。
在一些實施例中，免疫治療劑為抗PD-1配體(例如， PD-LI(例如， B7-HI或CD274)；或PD-L2(例如， B7-DC或CD273))。在一些實施例中，免疫治療劑為抗PD-1抗體(例如， 抗PD-1或抗PD-L1，例如 納武單抗(nivolumab)(亦即MDX-1106、BMS-936558、ONO-4538)；CT-011；AMP-224；派姆單抗(pembrolizumab)；皮立珠單抗(pidilizumab)；或MK-3475)。在一些實施例中，免 疫治療劑為抗PD-L1抗體(例如， BMS936559(亦即，MDX-1105)；MEDI4736；MSB0010718C(阿維魯單抗(avelumab))；或MPDL-3280A)。
在一些實施例中，免疫治療劑為檢查點阻斷抗體(例如， 抗TIM3、抗LAG3、抗TIGIT包括IMP321及MGA271)。
在一些實施例中，免疫治療劑為基於細胞之療法。在一些實施例中，基於細胞之療法為CAR-T療法。
在一些實施例中，免疫治療劑為共刺激抗體(例如， 抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27、抗CD40)。
在一些實施例中，免疫治療劑為癌症疫苗，諸如新抗原。這些疫苗使用肽或RNA(例如，) 來開發。
在一些實施例中，免疫治療劑為溶瘤病毒。
在一些實施例中，免疫治療劑為STING路徑促效劑。示範性STING促效劑包括MK-1454及ADU-S100。
PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可與疾病特異性huMAB(例如抗HER3 huMAB)組合投與。
PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可與依賴於相關表面靶標在感興趣之靶腫瘤上之表現的ADC/ADCC組合投與。
一些患者可能在投與期間或之後經歷對本發明之化合物及/或其他抗癌劑之過敏反應；因此，通常投與抗過敏劑以使過敏反應之風險最小化。合適抗過敏劑包括皮質類固醇，包括但不限於地塞米松(例如， Decadron®)、氯地米 松(例如， Beclovent®)、氫皮質酮(亦稱為皮質酮、氫皮質酮琥珀酸鈉、氫皮質酮硫酸鈉，且以商品名Ala-Cort®、磷酸、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®及Lanacort®銷售)、普賴蘇濃(以商品名Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®及Prelone®銷售)、普賴蘇(以商品名Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®及Orasone®銷售)、甲基普賴蘇穠(亦稱為6-甲基普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠乙酸酯、甲基普賴蘇穠琥珀酸鈉，以商品名Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®及Solu-Medrol®銷售)；抗組胺劑，諸如苯海拉明(例如， Benadryl®)、羥嗪及塞浦西他啶；及支氣管擴張劑，諸如β-腎上腺素受體促效劑、阿布叔醇(albuterol)(例如， Proventil®)及叔丁喘甯(terbutaline)(Brethine®)。
一些患者可能在投與本發明之化合物及/或其他抗癌劑期間及之後經歷乾嘔；因此，在預防乾嘔(上胃)及嘔吐時使用止吐劑。合適止吐劑包括阿瑞吡坦(Emend®)、奧丹西隆(ondansetron)(Zofran®)、格拉息沖HCl(Kytril®)、勞拉西泮(Ativan®)、地塞米松(Decadron®)、普魯氯嗪(Compazine®)、卡索匹坦(casopitant)(Rezonic®及Zunrisa®)及其組合。
通常開具緩解在治療期期間經歷之疼痛的藥劑之處方以使患者更舒適。通常使用常用成藥止痛劑，諸如Tylenol®。然而，類鴉片止痛劑亦可用於中度或重度疼痛，其包括但不限於氫可酮/乙醯胺苯酚或氫可酮/乙醯胺苯酚(例如， Vicodin®)、嗎啡(例如， Astramorph®或Avinza®)、羥考酮(例如，OxyContin ®或Percocet®)、鹽酸氧化嗎啡酮(Opana®)及酚太尼(例如， Duragesic®)。
為了保護正常細胞免於治療毒性且限制器官毒性，可使用細胞保護劑(諸如神經保護劑、自由基清除劑、心臟保護劑、蒽環外滲中和劑、營養素等)作為輔助療法。合適細胞保護劑包括阿咪福汀(Ethyol®)、麩醯胺、地美司(dimesna)(Tavocept®)、美司納(mesna)(Mesnex®)、地拉佐生(dexrazoxane)(Zinecard®或Totect®)、紮利羅登(xaliproden)(Xaprila®)及菊白葉酸(亦稱為菊白 葉酸鈣、嗜橙菌因子及醛葉酸)。
藉由編碼、通用名或商標名識別之活性化合物之結構可自實際版本之標準綱要「The Merck Index」或資料庫(例如， Patents International(例如， IMS World Publications))獲得。
可與本發明之化合物組合使用之上述化合物可如此項技術中所述來製備及投與，包括但不限於上文引用之文獻。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組成物，其包含本發明之至少一種化合物(例如， PRMT5抑制劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽連同適用於單獨或連同其他抗癌劑一起向人類或動物個體投與之醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明提供了治療患有或已診斷為患有MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症(例如， 癌症)之人類或動物個體的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物(例如，式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑之組合。
在一個實施例中，本發明提供了治療有需要之個體中之MTAP缺乏及/或MTA累積增殖性病症(例如， 癌症)的方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明之化合物(例如，式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽與第二治療劑之組合。
具體而言，組成物將一起經調配為組合治療劑或經單獨投與。
在組合療法中，本發明之化合物及其他抗癌劑可同時、並行或依次(無特定時間限制)投與，其中此種投與在患者體內提供兩種化合物之治療有效水準。
在一較佳實施例中，本發明之化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及其他抗癌劑通常藉由輸 注或經口以任何次序依次投與。給藥方案可根據疾病之狀態、患者之身體健適、個別藥物之安全性概況及個別藥物之耐受性以及主治醫師及投與該組合之開業醫生熟知之標準而改變。本發明之化合物及其他抗癌劑可根據用於治療之特定週期在彼此間隔數分鐘、數小時、數天或甚至數周投與。此外，週期可包括在治療週期期間且在每次藥物投與之不同劑量下一種藥物比另一種藥物更頻繁投與。
在本發明之另一態樣中，提供了套組，其包括本發明之一或多種化合物(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及如本文所揭示之第二治療劑。代表性套組包括：(a)本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)；(b)至少一種其他治療劑，例如 ，如上文所指示，由此此種套組可包含包裝插頁或其他標籤，包括投與指導。
本發明之化合物(例如， 式(I)、(1a)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)亦可與已知治療過程(例如，激素或尤其輻射之投與)組合使用。本發明之化合物可特別用作輻射增敏劑，尤其用於治療對輻射療法表現出較差敏感性之腫瘤。
在某些情況下，本發明之化合物與其他治療劑組合，其他治療劑包括但不限於其他抗癌劑、抗過敏劑、止吐劑(或止吐劑)、鎮痛藥、細胞保護劑及其組合。
PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)亦可與一或多種DNA損傷路徑抑制劑一起投與或以任何次序共同投與。在一些實施例中，DNA損傷路徑抑制劑選自由以下組成之群：博來黴素、ATM抑制劑(例如，AZD1390)、USP1抑制劑、WEE1抑制劑(例 如，AZD1775)及Chk1抑制劑(例如，AZD7762)。在一些實施例中，DNA損傷路徑抑制劑為DNA烷基化劑。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組成物，其包含本發明之至少一種化合物(例如， PRMT5抑制劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽連同適用於單獨或連同PARP抑制劑一起向人類或動物個體投與之醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，PARP抑制劑選自由以下組成之群：奧拉帕尼(olaprib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、維利帕尼(veliparib)、帕米帕尼(pamiparib)、CEP 9722、E7016、伊尼帕利蔔(iniparib)及3-胺基苯甲醯胺。
患者選擇及監測
在一個態樣中，本發明提供一種確定患有或已診斷為患有癌症之個體(例如， 癌症患者)是否將對使用PRMT5抑制劑(例如， MTA-無競爭性PRMT5抑制劑，例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之治療有反應的方法，其包含以下步驟：
a)使自該個體獲得之測試樣品與能夠偵測具有MTAP缺乏及/或MTA累積之人類癌細胞之試劑接觸；及
b)比較測試樣品與參考物(例如， 取自非癌或正常對照個體之參考樣品)，其中該測試樣品中存在MTAP缺乏及/或MTA累積指示個體將對使用PRMT5抑制劑(例如， MTA-無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之治療性治療有反應。
在一個態樣中，本發明提供一種確定癌症是否將對使用PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽)之治療有反應的方法，其包含以下步驟：
a)使自患有或已診斷為患有該癌症之個體獲得之測試樣品與能夠偵測具有MTAP缺乏及/或MTA累積之人類癌細胞之試劑接觸；及
b)比較測試樣品與參考物(例如， 取自非癌或正常對照個體之參考樣品)，其中該測試樣品中存在MTAP缺乏及/或MTA累積指示癌症將對使用PRMT5抑制劑(例如， MTA-無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之治療性治療有反應。在一些實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。在一些實施例中，該方法進一步包含確定癌細胞中PRMT5之水準的步驟。當確定PRMT5抑制劑之治療有效劑量時，可考慮PRMT5表現水準。
在一個態樣中，本發明提供一種確定癌細胞對PRMT5抑制(例如， 使用MTA無競爭性PRMT5抑制劑，例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行抑制)之敏感性的方法，其包含以下步驟：
a)檢定該癌細胞中MTAP之產生、水準、活性、表現或存在；
b)比較癌細胞中MTAP之產生、水準、活性、表現或存在與分別非癌或正常對照細胞中MTAP之產生、水準、活性、表現或存在，其中癌細胞中水準、活性或表現降低指示MTAP缺乏，且其中MTAP缺乏指示該癌細胞對PRMT5抑制劑敏感。
在一些實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
在一個實施例中，本發明提供一種確定癌細胞對PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之敏感性的方法，其包含以下步驟：
a)檢定癌細胞及正常對照細胞中MTAP基因或其基因產物之水準、活性或表現，其中癌細胞中水準、活性或表現降低指示MTAP缺乏；b)檢定該癌細胞中之PRMT5表現；c)比較癌細胞及正常對照細胞中之PRMT5表現與PRMT5表現；其中PRMT5表現之相似性及該癌細胞中該MTAP缺乏之存在指示該細胞對PRMT5抑制劑敏感。
在一些實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
在一個態樣中，本發明提供一種治療患有或已診斷為患有癌症(例 如， 與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症)之個體的治療性方法，其包含以下步驟：
a)評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準(例如，藉由使樣品與能夠偵測自該個體獲得之測試樣品中之人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌細胞的試劑接觸)，其中MTA水準可直接(例如，藉由 ELISA或LC-MS/MS)或間接(例如， 藉由SDMA修飾之蛋白ELISA或IHC或藉由RNA剪接)評定；
b)比較測試樣品與參考物(例如，取自非癌或正常對照個體之參考樣品)，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該個體將對使用PRMT5抑制劑之治療性治療有反應；及
c)向步驟b)中鑑別之個體投與治療有效量之PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之癌症(例如， 與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症)的治療性方法，其包含以下步驟：
a)評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準(例如，藉由使樣品與能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌細胞的試劑接觸)，其中MTA水準可直接(例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接(例如，藉由SDMA修飾之蛋白ELISA或IHC或藉由RNA剪接)評定；
b)比較測試樣品與參考物(例如，取自非癌或正常對照個體之參考樣品)，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該癌症將對使用PRMT5抑制劑(例如MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)之治療性治療有反應；及
c)向步驟b)中鑑別之個體投與治療有效量之PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、 (Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
在一些實施例中，該方法進一步包含確定癌細胞中PRMT5之水準的步驟。
在一個態樣中，本發明提供一種治療患有或已診斷為患有與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症之個體的治療性方法，其包含以下步驟：
a)評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準(例如，藉由使樣品與能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌細胞的試劑接觸)，其中MTA水準可直接(例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接(例如，藉由SDMA修飾之蛋白ELISA或IHC或藉由RNA剪接)評定；
b)比較測試樣品與參考樣品(例如，取自非癌或正常對照個體之參考樣品)，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該癌症將對使用PRMT5樣品抑制劑(例如MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)之治療性治療有反應；及
c)向步驟b)中鑑別之個體投與治療有效量之組成物，其包含PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之與MTAP缺乏及 /或MTA累積相關之癌症的治療性方法，其包含以下步驟：
a)評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準(例如，藉由使樣品與能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌細胞的試劑接觸)，其中MTA水準可直接(例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接(例如，藉由SDMA修飾之蛋白ELISA或IHC或藉由RNA剪接)評定；
b)比較測試樣品與參考樣品(例如，取自非癌或正常對照個體之參考樣品)，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該癌症將對使用PRMT5樣品抑制劑(例如MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)之治療性治療有反應；及
c)向步驟b)中鑑別之個體投與治療有效量之組成物，其包含PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性PRMT5抑制劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。
在一些實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
在一些實施例中，該方法進一步包含確定癌細胞中PRMT5之水準的步驟。
在一個態樣中，本發明提供一種確定患有或已診斷為患有與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症的個體是否將對使用PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、 (Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之治療有反應的方法，其包含以下步驟：
a)評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準(例如，藉由使樣品與能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌細胞的試劑接觸)，其中MTA水準可直接(例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接(例如，藉由SDMA修飾之蛋白ELISA或IHC或藉由RNA剪接)評定；
b)比較測試樣品與參考物(例如，取自非癌或正常對照個體之參考樣品)，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該個體將對使用PRMT5抑制劑(例如MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)之治療性治療有反應；及
在一個態樣中，本發明提供一種確定與MTAP缺乏及/或MTA累積相關之癌症是否將對使用PRMT5抑制劑(例如，MTA無競爭性PRMT5抑制劑，例如， 式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之治療有反應的方法，其包含以下步驟：
a)評定自患有或已診斷為患有該癌症之個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準(例如，藉由使樣品與能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌細胞的試劑接觸)，其中MTA水準可直接(例如，藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接(例如，藉由SDMA修飾之蛋白ELISA或IHC或藉由RNA剪接)評定；
b)比較測試樣品與參考物(例如，取自非癌或正常對照個體之參考樣品)，其中該測試樣品中之MTAP缺乏及/或MTA累積指示該癌症將對使用PRMT5抑制劑(例如MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)之治療性治療有反應；及
在一些實施例中，癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿 路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
在一些實施例中，該方法進一步包含確定癌細胞中PRMT5之水準的步驟。
樣品製備
本發明進一步提供用於偵測MTAP缺乏及/或MTA累積之檢定。其可包括偵測例如體液諸如血液(例如， 血清或血漿)、骨髓、腦脊髓液、腹膜液/胸膜液、淋巴液、腹水、漿液、痰、淚液、糞便及尿或在諸如腫瘤組織之組織中涉及MTAP缺乏及/或MTA累積之突變。腫瘤組織可為新鮮組織或保存組織(例如， 福馬林固定組織，例如， 石蠟包埋組織)。
體液樣品可使用此項技術中已知之任何方法自個體獲得。用於自體液樣品提取細胞DNA之方法為此項技術中熟知的。通常，用清潔劑裂解細胞。在細胞裂解後，使用各種蛋白酶自DNA移除蛋白質。然後用苯酚提取DNA，使其在醇中沉澱，且將其溶解於水性溶液中。用於自體液樣品提取非細胞DNA之方法亦為此項技術中已知的。通常，將體液樣品中之細胞DNA自細胞分離，在醇中沉澱，且溶解於水性溶液中。
PRMT5選擇性之偵測
一旦製備了樣品，即可針對MTAP缺乏及/或MTA累積進行測試，其任一者或二者指示樣品對使用PRMT5抑制劑之治療敏感。可藉由此項技術中已知之技術確定細胞為MTA累積的；用於偵測MTA的方法包括(作為非限制性實例)液相層析-電噴霧電離-串聯式質譜法(LC-ESI-MS/MS)，如Stevens等人2010.J. Chromatogr.A.1217：3282-3288；及Kirovski等人2011 Am.J.Pathol.178：1145-1152及本文引用之參考文獻中所述。MTAP缺乏之偵測可藉由任何多種方式進行，例如：DNA定序、基於PCR之方法(包括RT-PCR)、微陣列分析、南方墨點、北方墨點、下一代定序及試紙條分析(dip stick analysis)。在一些實施例中，可藉由此項技術中已知之任何技術評估MTAP缺乏，該等技術例如利用抗MTAP抗體或其衍生物之免疫組織化學、及/或基因體定序、或核酸雜交、或利用至少一種包含MTAP序列之至少12個連續核苷酸(nt)之序列的探針或引子之擴增，其中引子不長於約30 nt。
聚合酶鏈反應(PCR)可用於由自腫瘤組織提取之基因體DNA或RNA進行擴增並鑑別MTAP缺乏。PCR為此項技術中熟知的且詳細描述於Saiki等人，Science 1988,239：487中。
提供了藉由雜交偵測MTAP缺乏之方法。該方法包含藉由其不能與MTAP核酸雜交來鑑別樣品中之MTAP缺乏。核酸探針用標記諸如放射性同位素、螢光劑或顯色劑可偵測地標記。放射性同位素可包括但不限於3H、32P、33P及35S等。螢光劑可包括但不限於：FITC、德克薩斯紅、玫瑰紅等。
用於偵測且能夠與MTAP核酸雜交之探針可為約8個核苷酸至約100個核苷酸、約10個核苷酸至約75個核苷酸、約15個核苷酸至約50個核苷酸或約20至約30個核苷酸。套組亦可提供用於分析患者癌症樣品之說明書，其中MTAP缺乏之存在或不存在指示個體對使用PRMT5抑制劑之治療敏感或不敏感。
單股構型多型性(SSCP)亦可用於偵測MTAP缺乏。此技術充分描述於Orita等人，PNAS 1989,86：2766-2770中。
基因表現之量測
可使用此項技術中已知之任何方法或試劑進行MTAP缺乏之評估及MTAP基因表現之量測以及PRMT5基因表現之量測。
基因表現之偵測可藉由任何適當方法進行，該等方法包括例如偵測自基因轉錄之mRNA之量、或由自基因轉錄之mRNA之逆轉錄所產生之cDNA之量、或由基因編碼之多肽或蛋白質之量。這些方法可藉由抽樣基礎(sample basis)對樣品進行或經修改以用於高通量分析。例如，使用AffymetrixTM U133微陣列晶片。
在一個態樣中，偵測基因表現且藉由與同針對該生物標誌物之適當探針特異性雜交之探針雜交來定量。探針亦可連接至固體支持物以用於使用此項技術中已知之方法進行高通量篩選檢定。
在一個態樣中，透過將核酸樣品暴露於經探針修飾之晶片來確定基因之表現水準。較佳在擴增步驟期間，例如用螢光標籤標記所提取之核酸。
在適當嚴格性水準下進行經標記之樣品之雜交。使用偵測裝置定量地量測探針-核酸雜交程度。
替代地，可使用已知技術確定基因拷貝數、轉錄或轉譯中之任一者。例如，擴增方法諸如PCR可為有用的。PCR之一般程序教示於MacPherson等人，PCR：A Practical Approach,(IRL Press at Oxford University Press(1991))中。然而，各應用反應之PCR條件係憑經驗確定的。許多參數影響反應之成功。該等參數為退火溫度及時間、延長時間、Mg2+及/或ATP濃度、pH以及引子、模板及去氧核糖核苷酸之相對濃度。擴增之後，可藉由瓊脂糖凝膠電泳，接著用溴化乙錠染色及紫外線照明進行可視化來偵測所得DNA片段。在一個實施例中，藉由偵測連接至樣品核酸之一或多種標記來偵測經雜交之核酸。標記可藉由熟習此項技術者熟知之多種手段中之任一者來併入。然而，在一個態樣中，標記在製備樣品核酸之擴增步驟期間同時併入。因此，例如，使用經標記之引子或經標記之核苷酸之聚合酶鏈反應(PCR)將提供經標記之擴增產物。在一單獨實施例中，使用經標記之核苷酸(例如，經螢光素標記之UTP及/或CTP)進行之如上文所述之轉 錄擴增將標記併入至經轉錄之核酸中。
替代地，標記可直接添加至初始核酸樣品(例如，mRNA、polyA、mRNA、cDNA等)或在擴增完成之後添加至擴增產物中。將標記連接至核酸之手段為熟習此項技術者熟知的且包括例如藉由將核酸進行激酶化且隨後將連接樣品核酸之核酸連接子連接(attachment/ligation)至標記(例如螢光團)來進行鏈裂移位或末端標記(例如，使用經標記之RNA)。
在一個實例中，可透過原位雜交方案量測基因表現，原位雜交方案可偵測含有組織切片或細胞之載玻片上之RNA分子(例如，透過RNAscope®)。
適用於本發明中之可偵測標記包括可藉由分光、光化學、生物化學、免疫化學、電、光學或化學手段偵測之任何組成物。本發明中之有用標記包括用於用經標記之卵白素綴合物進行染色之生物素、磁性珠粒(例如DynabeadsTM )、螢光染料(例如螢光素、德克薩斯紅、玫瑰紅、綠色螢光素蛋白及其類似者)、放射性標記(例如，3H、125I、35S、14C或32P)、酶(例如辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶及ELISA中常用之其他酶)及熱量標記諸如膠態金或有色玻璃或塑膠(例如，聚苯乙烯、聚丙烯、乳膠等)珠粒。
標記之偵測為熟習此項技術者熟知的。因此，例如，放射性標記可使用照相膠片或閃爍計數器偵測，螢光標誌物可使用偵測發射光的光偵測器進行偵測。酶標記通常藉由為酶提供受質且偵測由酶對受質之作用所產生之反應產物來偵測，且藉由簡單可視化有色標記來偵測熱量標記。可偵測標記可在雜交之前或之後添加至靶(樣品)核酸，如WO 97/10365中所述。這些可偵測標記在雜交之前直接連接或併入至靶(樣品)核酸。相比之下，「間接標記」在雜交之後連接至雜種雙鏈體。一般而言，間接標記連接至在雜交之前已連接至靶核酸的結合部分。例如，靶核酸可在雜交之前經生物素化。在雜交之後，抗生物素蛋白綴合之螢光團將結合攜帶生物素之雜種雙連體，從而提供易於偵測之標記。 對於標記核酸且偵測經標記之經雜交核酸之方法的詳細綜述，參見Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology，第24卷：Hybridization with Nucleic Acid Probes,P.Tijssen編Elsevier,N.Y.(1993)。
多肽之偵測
可藉由檢查蛋白質表現或蛋白質產物來確定MTAP之蛋白質水準。確定蛋白質水準涉及量測在選擇性識別且結合自個體獲得之樣品中生物標誌物之多肽的抗體之間發生之任何免疫特異性結合之量，及比較此量與對照樣品中至少一種生物標誌物之免疫特異性結合的量。
在此項技術中多種技術可用於蛋白質分析。該等技術包括但不限於放射性免疫檢定、ELISA(酶聯免疫吸附檢定)、「三明治」免疫檢定、免疫放射量檢定、原位免疫檢定(使用例如膠態金、酶或放射性同位素標記)、西方墨點分析、免疫沉澱檢定、免疫螢光檢定、流動式細胞測量術、免疫組織化學、HPLC、質譜、共軛焦顯微鏡、酶檢定、表面電漿子共振及PAGE-SDS。
相鄰生物標誌物
若干其他生物標誌物在染色體9上在MTAP附近或與其相鄰。CDKN2A常常(若非總是)連同MTAP一起缺失。此區域中之額外基因或偽基因包括：C9orf53、ERVFRD-3、TUBB8P1、KHSRPP1、MIR31及MIR31HG。
在該等方法之一些實施例中，MTAP缺乏之細胞亦缺乏CDKN2A。在一些實施例中，MTAP缺乏之細胞亦缺乏以下中之一或多者：CDKN2A、C9orf53、ERVFRD-3、TUBB8P1、KHSRPP1、MIR31及MIR31HG。
因此，在涉及評估細胞之MTAP缺乏或確定細胞是否為MTAP缺乏之步驟的各種方法中，此步驟可包含確定細胞是否缺乏這些標記中之一或多者之步驟：CDKN2A、C9orf53、ERVFRD-3、TUBB8P1、KHSRPP1、MIR31及MIR31HG。
因此，在一些實施例中，本揭露涵蓋：一種確定患有或已診斷為患 有癌症之個體是否將對使用PRMT5抑制劑(例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)之治療性治療有反應的方法，其包含以下步驟：
a)評估自該個體獲得之測試樣品之MTAP缺乏且評估自非癌或正常對照個體之參考樣品之MTAP缺乏，其中測試樣品中相對於參考樣品之MTAP缺乏指示個體將對使用PRMT5抑制劑(例如，MTA無競爭性PRMT5抑制劑，例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之治療性治療有反應；其中藉由評估以下生物標誌物中之一或多者之缺乏來評估MTAP缺乏：CDKN2A、C9orf53、ERVFRD-3、TUBB8P1、KHSRPP1、MIR31及MIR31HG，且其中該方法可進一步包含以下步驟：
b)確定個體之MTAP之水準，其中步驟a)及b)可以任何次序進行；
c)向個體投與治療有效量之PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)；及
d)在步驟c)後確定個體之PRMT5活性水準，其中PRMT5活性水準降低與癌症增殖之抑制相關，且其中步驟c)及d)在步驟a)及b)後進行。
在一些實施例中，本揭露涵蓋：一種確定癌症是否將對使用PRMT5抑制劑(例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑)之治療性治療有反應的方法，其包含以下步驟：
a)評估自患有或已診斷為患有癌症之個體獲得之測試樣品之MTAP缺乏且評估自非癌或正常對照個體之參考樣品之MTAP缺乏，其中測試樣品中相對於參考樣品之MTAP缺乏指示癌症將對使用PRMT5抑制劑(例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之治療性治療有反 應；其中藉由評估以下生物標誌物中之一或多者之缺乏來評估MTAP缺乏：CDKN2A、C9orf53、ERVFRD-3、TUBB8P1、KHSRPP1、MIR31及MIR31HG，且其中該方法可進一步包含以下步驟：
b)確定個體之MTAP之水準，其中步驟a)及b)可以任何次序進行；
c)向個體投與治療有效量之PRMT5抑制劑(例如， MTA無競爭性PRMT5抑制劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)；及
d)在步驟c)後確定個體之PRMT5活性水準，其中PRMT5活性水準降低與癌症增殖之抑制相關，且其中步驟c)及d)在步驟a)及b)後進行。
檢定生物標誌物及PRMT5抑制劑治療
許多患者分層策略可用於找到可能對使用MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑(例如，本發明之PRMT5抑制劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之PRMT5抑制敏感的患者，包括但不限於測試MTAP缺乏及/或MTA累積。
一旦已檢定了患者之MTAP缺乏及/或MTA累積且預測對使用PRMT5抑制劑之治療敏感，向患者投與任何PRMT5抑制劑(例如，MTA無競爭性、非競爭性或混合模式PRMT5抑制劑或MTA協同結合劑，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物或表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可在整個治療時程中以一個劑量連續或間歇地實現。確定最有效的投與手段及劑量之方法為熟習此項技術者熟知的且將根據用於療法之組成物、療法之目的、欲治療之靶細胞及正治療之個體而變化。單次或多次投與可以由治療醫師選擇之劑量水準及模式進行。可憑經驗調節投與該等劑之合適劑量調配物及方法。
套組
在一些實施例中，提供了與本發明之方法相關之套組。
在一個實施例中，提供了一種用於預測患有或已診斷為患有MTAP缺乏相關癌症之個體對使用PRMT5抑制劑之治療的敏感性的方法。套組包含：i)能夠偵測人類MTAP缺乏及/或MTA累積癌細胞之試劑；及ii)關於如何使用該套組之說明書。
實例
為了使本文所述之本發明可得到更完整理解，闡述以下實例。提供了本申請案中描述之合成及生物學實例以說明本文所提供之化合物、醫藥組成物及方法且不應以任何方式解釋為限制其範圍。在以下合成實例中，以數字次序列出反應序列內實驗程序之描述。
縮寫
總則
ADDP 1,1'-(氮雜二羰基)二哌啶
anhy. 無水
aq. 水性
satd. 飽和
min(s) 分鐘
hr(s) 小時
mL 毫升
mmol 毫莫耳
mol 莫耳
MS 質譜
NMR 核磁共振
TLC 薄層層析
HPLC 高效液相層析
Me 甲基
i -Pr 異丙基
t -Bu 第三丁基
t BuXPhos 2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
Ph 苯基
Et 乙基
Bz 苯甲醯基
RuPhos 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯
光譜
Hz 赫茲
δ 化學位移
J 偶合常數
s 單峰
d 雙峰
t 三重峰
q 四重峰
m 多重峰
br 寬峰
qd 雙峰之四重峰
dquin 四重峰之雙峰
dd 雙峰之雙峰
dt 三重峰之雙峰
溶劑及試劑
DAST 二乙胺基硫三氟化物
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲醯胺
Et2 O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
PE 石油醚
THF 四氫呋喃
DMSO 二甲亞碸
t -BuOK 第三丁醇鉀
9-BBN 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷
AcOH 乙酸
HCl 鹽酸
H2 SO4 硫酸
NH4 Cl 氯化銨
KOH 氫氧化鉀
NaOH 氫氧化鈉
K2 CO3 碳酸鉀
Na2 CO3 碳酸鈉
TFA 三氟乙酸
Na2 SO4 硫酸鈉
NaBH4 硼氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
LiHMDS 六甲基二矽基醯胺化鋰
NaBH4 硼氫化鈉
Et3 N 三乙胺
Py 吡啶
PCC 氯鉻酸吡啶
DMAP 4-(二甲胺基)吡啶
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
BINAP 2,2'-雙(二苯基磷烷基)-1,1'-聯萘
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
PEP 磷(烯醇)丙酮酸
LDH 乳酸去氫酶
DTT DL-二硫蘇糖醇
BSA 牛血清白蛋白
NADH 經還原之β -菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸
Pd(t -Bu3 P)2 雙(第三丁基膦)鈀(0)
AcCl 乙醯氯
i -PrMgCl 異丙基氯化鎂
TBSCl 第三丁基(氯)二甲基矽烷
(i -PrO)4 Ti 四異丙醇鈦
BHT 2,6-二-第三丁基-4-甲基苯氧化物
BzCl 苯甲醯氯
CsF 氟化銫
DCC 二環己基碳二亞胺
DMP 戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
EtMgBr 乙基溴化鎂
EtOAc 乙酸乙酯
TEA 三乙胺
AlaOH 丙胺酸
TBAF 四正丁基氟化銨
TBS 第三丁基二甲基矽基
TMS 三甲基矽基
TMSCF3 (三氟甲基)三甲基矽烷
Ts 對甲苯磺醯基
Bu 丁基
Ti(O i Pr)4 四異丙氧基鈦
LAH 氫化鋰鋁
LDA 二異丙基醯胺化鋰
LiOH.H2 O 氫氧化鋰水合物
MAD 雙(2,6-二-第三丁基-4-甲基苯氧化物)甲基鋁
NBS N-溴琥珀醯亞胺
Na2 SO4 硫酸鈉
Na2 S2 O3 硫代硫酸鈉
PE 石油醚
MeCN 乙腈
Boc 第三丁氧基羰基
MTBE 甲基第三丁基醚
DIAD 氮雜二甲酸二異丙酯
一般實驗說明：
在以下實例中，化學試劑購自商業來源(諸如Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCI及Shanghai Chemical Reagent Company)，且不經進一步純化即使用。
在一些實例中，使用HPLC(H2 O-MeOH；裝備有DAD及質量偵測器之Agilent 1260 Infinity系統，Waters Sunfire C18 OBD製備型管柱，100Å，5μm，19mm X 100mm及SunFire C18製備型保護筒，100Å，10μm，19mm X 10mm)進行中間物及最終化合物之純化。將材料溶解於0.7mL DMSO中。流速：30mL/min。經由分析性LCMS檢查所獲得級分之純度。當以溶液形式在層析之後直接獲得級分之後，記錄其光譜。加熱至80℃之後，在N2 流動下蒸發溶劑。基於層析後LCMS分析，將級分聯合。將固體級分溶解於0.5mL MeOH中且將其轉移至經預稱量之標記小瓶中。加熱至80℃之後，在N2 流動下再次蒸發所獲得之溶液。乾燥之後，使產物經歷使用乙腈-水混合物之凍乾且最終藉由LCMS及1 H NMR表徵。
使用Brucker AVANCE DRX 500、Bruker 400分光計或Varian UNITYplus 400記錄核磁共振(NMR)光譜。使用溶劑殘留峰(CHCl3 ：7.27ppm)(甲醇-d 4 ：3.31ppm)(DMSO-d 6 ：2.50ppm)或四甲基矽烷(0.00ppm)作為內標準來將質子之化學位移報告為δ 標度之百萬分之一。在δ 標度上自CDCl3 之中央峰(77.00ppm)(甲醇-d 4 ：49.15ppm)(DMSO-d 6 ：39.51ppm)以ppm為單位報告13 C NMR光譜之化學位移。如下表示資料：化學位移、多重性(s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，qn=五重峰，sx=六重峰，sp=七重峰，m=多重峰，br=寬峰)、偶合常數(J ,Hz)及積分。
在某些實例中，在具有DAD\ELSD及Agilent LC\MSD VL(G1956A)、SL(G1956B)質譜儀之Agilent 1100系列LC/MSD系統或具有DAD\ELSD及Agilent LC\MSD SL(G6130A)、SL(G6140A)質譜儀之Agilent 1200 系列LC/MSD系統上記錄質譜。
使用陽性/陰性模式交換獲得所有LC/MS資料。
管柱Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6x15mm快速解析筒(PN 821975-932)
流動相A-乙腈、0.1%甲酸
B-水(0.1%甲酸)
流速3ml/min
梯度0min-100% B
0.01min-100% B
1.5min-0% B
1.8min-0% B
1.81min-100% B
注入體積1μl
離子化模式大氣壓化學離子化(APCI)
掃描範圍m/z 80-1000。
其他示範性分析性LC/MS儀器反條件描述於下文中：
儀器：Agilent LC1100-MS6100系列G1956B；管柱：Xbridge Shield RP-18，50 * 2.1mm * 5μm；流動相A：具有0.05% NH3 -H2 O(v%)之H2 O；流動相B：MeCN；流速：1.0mL/min；波長：UV 220nm、254nm；管柱溫度：30℃；MS離子化：ESI。
0-30CD：梯度：在2分鐘內0%~30% B且在30%下保持0.48分鐘；
0-60CD：梯度：在2分鐘內0%~60% B且在60%下保持0.48分鐘；
10-80CD：梯度：在2分鐘內10%~80% B且在80%下保持0.48分鐘；
30-90CD：梯度：在2分鐘內30%~90% B且在90%下保持0.48分鐘；
50-100CD：梯度：在2分鐘內50%~100% B且在100%下保持0.48分鐘；
儀器：Agilent LC1100-MS6100系列G1956B；管柱：Xtimate C18，30 * 2.1mm * 3μm；流動相A：具有0.0375% TFA(v%)之H2 O；流動相B：具有0.01875% TFA(v%)之MeCN；流速：0.8mL/min；波長：UV 220nm、254nm；管柱溫度：50℃；MS離子化：ESI。
0-30AB：梯度：在3分鐘內0%~30% B且在30%下保持0.5分鐘；
0-60AB：梯度：在3分鐘內0%~60% B且在30%下保持0.5分鐘；
10-80AB：梯度：在3分鐘內10%~80% B且在30%下保持0.5分鐘；
30-90AB：梯度：在3分鐘內0%~30% B且在30%下保持0.5分鐘；
50-100AB：梯度：在3分鐘內50%~100% B且在100%下保持0.5分鐘；
儀器：Shimadzu LC20-MS2010；管柱：Agilent Pursit 5 C18 20 * 2.0mm；流動相A：具有0.0375% TFA(v%)之H2 O；流動相B：具有0.01875% TFA(v%)之MeCN；梯度：在0.7分鐘內5~95% B且在95%下保持0.4分鐘；流速：1.5mL/min；波長：UV 220nm、254nm、215nm；管柱溫度：50℃；MS離子化：ESI。
儀器：Shimadzu LC20-MS2020；管柱：Agilent Pursit 5 C18 20 * 2.0mm；流動相A：具有0.0375% TFA(v%)之H2 O；流動相B：具有0.01875% TFA(v%)之MeCN；梯度：在0.7分鐘內5~95% B且在95%下保持0.4分鐘；流速：1.5mL/min；波長：UV 220nm、254nm；管柱溫度：50℃；MS離子化：ESI。
示範性HPLC儀器反條件
儀器：Shimadzu LC20；管柱：YMC-Pack ODS-A 150 * 4.6mm；流動相A：具有0.06875% TFA(v%)之H2 O；流動相B：具有0.0625% TFA(v%)之MeCN：流速：1.5mL/min；波長：UV 220nm、215nm、254nm；管柱溫度：40℃。
0-30：梯度：在10分鐘內0~30% B且在30%下保持5分鐘；
0~60：梯度：在10分鐘內0~60% B且在60%下保持5分鐘；
0-95：梯度：在10分鐘內0~95% B且在95%下保持5分鐘；
10-80：梯度：在10分鐘內10~80% B且在80%下保持5分鐘；
30-90：梯度：在10分鐘內30~90% B且在90%下保持5分鐘；
50-100：梯度：在10分鐘內50~100% B且在100%下保持5分鐘。
儀器：Shimadzu LC20；管柱：Xbridge Shield RP-18 50 * 2.1mm，5μm；流動相A：具有0.01% NH3 -H2 O之H2 O；流動相B：MeCN；流速：1.2mL/min；波長：UV 220nm、215nm、254nm；管柱溫度：40℃。
0-30CD：梯度：在6分鐘內0~30% B且在30%下保持2分鐘；
0-60CD：梯度：在6分鐘內0~60% B且在60%下保持2分鐘；
10-80CD：梯度：在6分鐘內10~80% B且在80%下保持2分鐘；
30-90CD：梯度：在6分鐘內30~90% B且在90%下保持2分鐘；
50-100CD：梯度：在6分鐘內10~80% B且在100%下保持2分鐘。
儀器：Shimadzu LC20；管柱：Ultimate C18 50 * 3mm，3μm；流動相A：具有0.06875% TFA(v%)之H2 O；流動相B：具有0.0625% TFA(v%)之MeCN：流速：1.2mL/min；波長：UV 220nm、215nm、254nm；管柱溫度：40℃。
0-30AB：梯度：在2.5分鐘內0~30% B且在30%下保持0.75分鐘；
0-60AB：梯度：在2.5分鐘內0~60% B且在60%下保持0.75分鐘；
5-95AB：梯度：在2.5分鐘內5~95% B且在95%下保持0.75分鐘。
儀器：Shimadzu LC20；管柱：Ultimate C18 50 * 3mm，3μm；流動相A：具有0.06875% TFA(v%)之H2 O；流動相B：具有0.0625% TFA(v%)之MeCN：流速：1.2mL/min；波長：UV 220nm、215nm、254nm；管柱溫度：40℃。
10-80AB：梯度：在4分鐘內10~80% B且在80%下保持2分鐘。
示範性TLC、濃度及正相層析。
使用矽膠60 F254鋁盤進行分析性薄層層析(TLC)。在UV燈(254nm)下且藉由碘或浸漬在乙醇磷鉬酸(PMA)或過錳酸鉀(KMnO4 )、接著使用熱風槍加熱來進行可視化。藉由在20~40℃下旋轉蒸發來濃縮有機溶液。通常藉由使用230-400目矽膠或Agela急驟二氧化矽管柱的急驟管柱層析來進行反應產物之純化。
示範性掌性SFC分析方法
管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm；流動相：A：超臨界CO2 ；流動相B：EtOH(0.05% DEA)；梯度：在5min內5%至40% B且在40%下保持2.5min，然後5% B達2.5min；流速：2.5mL/min；管柱溫度：35℃；ABPR：1500psi。
管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3μm；流動相：A：超臨界CO2 ；流動相B：EtOH(0.1%乙醇胺)；梯度：在4.5min內5%至40% B且在40%下保持2.5min，然後5% B達1min；流速：2.8mL/min；管柱溫度：40℃。
示範性製備型HPLC分離方法
鹼性條件(NH3 -H2 O)：儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流動相A：具有0.05% NH3 -H2 O(v%)之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內22%至52% B，保持100% B達1min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm。
酸條件(HCOOH)：儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Agela Durashell C18 150 * 25mm 5μm；流動相A：H2 O(0.0225% HCOOH)；流動相B：MeCN；梯度：在9min內7%至37% B，保持100% B達0min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm。
酸條件(HCl)：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Xtimate C18150 * 25mm * 5μm；流動相A：具有0.05% HCl(v%)之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在6.5min內0%至30% B，保持100% B達2.5min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)。
中性條件(NH4 HCO3 )：(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流動相A：具有10mmol NH4 HCO3 之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在10min內39%至69% B，保持100% B達2.5min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)。
示範性大規模分離
鹼性條件：儀器：Shimadzu LC-8A泵，Shimadzu SCL-10A VP系統控制器，Shimadzu SPD-20AV UV/VIS偵測器；管柱：Phenomenex Gemini C18 250 * 50mm * 10μm；流動相A：水(0.04% NH3 -H2 O+10mM NH4 HCO3 )；流動相B：MeCN；梯度：在26min內65%至95% B，保持100% B達3min；流速：110mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm。
酸條件(TFA)：儀器：Shimadzu LC-20AP泵，Shimadzu CBM-20A系統控制器，Shimadzu SPD-20AV UV/VIS偵測器；管柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm；流動相A：具有0.1% TFA(v%)之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在15min內0%至25% B，保持100% B達4min；流速：120mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm。
示範性製備型掌性SFC方法：
可用於分離/純化本文所提供之鏡像異構物/非鏡像異構物之示範性掌性管柱包括但不限於CHIRALPAK® AD-10、CHIRALCEL® OB、CHIRALCEL® OB-H、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® OD-H、CHIRALCEL® OF、CHIRALCEL® OG、CHIRALCEL® OJ及CHIRALCEL® OK。
在某些實例中，在以下條件下進行掌性分離：儀器：Thar 80；管柱：Daicel Chiralpak AD。250×30mm I.D.10μm；流動相：超臨界CO2 /MeOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=60/40；流速：70mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm。
材料及方法
可使用以下一般方法及程序由容易獲得之起始材料製備本文所提供之化合物。應瞭解，除非另外說明，否則在給予典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，亦可使用其他製程條件。最佳之反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉藉由常規最佳化來確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易見，習知保護基可能是必要的，以防止某些官能基經歷不希望之反應。特定官能基之合適保護基之選擇以及針對保護及去保護之合適條件為此項技術中熟知的。例如，許多保護基以及其引入及移除描述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis ,Second Edition,Wiley,New York,1991及在其中提及之參考文獻中。
本文所提供之化合物可藉由已知標準程序分離及純化。此類程序包括(但不限於)重結晶、管柱層析、HPLC或超臨界流體層析(SFC)。以下方案呈現出關於製備本文中已列出之代表性吡唑的詳情。本文所提供之化合物可由熟習有機合成之技術者由已知或商業可獲得之起始材料及試劑製備。
製備型HPLC之示範性一般方法：管柱：Waters RBridge製備型10μm C18，19*250mm。流動相：乙腈、水(NH4 HCO3 )(30L水、24g NH4 HCO3 、30mL NH3 .H2 O)。流速：25mL/min
分析性HPLC之示範性一般方法：流動相：A：水(10mM NH4 HCO3 )， B：乙腈；梯度：在1.6或2min內5%-95% B；流速：1.8或2mL/min；管柱：XBridge C18，4.6*50mm，3.5μm，在45℃下。
1.常見中間物之合成
1A. (S)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0540-1186
步驟1：4-界基-5-側氧基戊酸甲酯之合成
向99%哌啶(293.22g，3.44mol，340.16mL)及碳酸鉀顆粒(95.19g，688.72mmol，41.57mL)之攪拌混合物中逐滴添加丙醛(100g，1.72mol，123.46mL)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。18小時後，透過Na2 SO4 墊過濾反應混合物，且用MTBE(1000mL)洗滌。將濾液經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所獲得之粗品烯胺溶解於MeCN(1000mL)中且在室溫下將丙-2-烯酸甲酯(296.46g，3.44mol，310.10mL)逐滴添加到溶液中。將所得反應混合物回流16小時。16小時後，(小心)添加乙酸(206.79g，3.44mol，196.94mL)，接著添加水(1000mL)，且將所得溶液在回流下再加熱16小時。然後，將混合物冷卻至室溫，用NaCl飽和且用MTBE(2x1000mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得粗產物4-甲基-5-側氧基-戊酸甲酯(264g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.09(d,3H),1.60-1.72(m,1H),1.94-2.00(m,1H),2.29-2.42(m,3H),3.64(s,3H),9.59(s,1H)。
步驟2：(3R,8S,8aR)-8-甲基-3-苯基四氫-2H-噁唑并[3,2-a]吡啶-5(3H)-酮之合成
將4-甲基-5-側氧基-戊酸甲酯(67.8g，470.28mmol)、(2R )-2-胺基-2-苯基-乙醇(64.51g，470.28mmol)及無水硫酸鈉(66.80g，470.28mmol)於DCM(800mL)及乙醚(200mL)中之混合物在0℃下攪拌5小時。5小時之後，過濾所得懸浮液，且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(Interchim；800g SiO2 ；氯仿/乙腈，其中乙腈為0至15%，流速=120ml/min，Rv=4-10cv.)純化殘餘物，以得到呈淡黃色膠狀物之產物(3R ,8S ,8aR )-8-甲基-3-苯基四氫-2H -噁唑并[3,2-a]吡啶-5(3H )-酮(59.8g，258.55mmol，54.98%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.20(d,J =6.3Hz,3H),1.42-1.56(m,1H),1.86-2.00(m,2H),2.22-2.44(m,2H),4.00(dd,J =8.8,1.2Hz,1H),4.07-4.17(m,1H),4.42(dd,J =8.9,3.2Hz,1H),4.87-4.95(m,1H),7.17-7.32(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值231.1；實測值232.2；Rt=1.12min。
步驟3：(S)-1-((R)-2-羥基-1-苯基乙基)-5-甲基哌啶-2-酮之合成
將三乙基矽烷(1.51g，12.97mmol，2.07mL)及四氯化鈦(3.69g，19.46mmol)添加到(3R ,8S ,8aR )-8-甲基-3-苯基四氫-2H -噁唑并[3,2-a]吡啶-5(3H )-酮(1g，4.32mmol)於無水DCM(25mL)中之溶液中且將混合物在40℃下攪拌24小時。然後，添加額外的四氯化鈦(3.69g，19.46mmol，764.36μL)及三乙基矽烷(1.51g，12.97mmol，2.07mL)，且在50℃下繼續攪拌24小時。將混合物倒入飽和NaHCO3 (100mL)水溶液中。經矽藻土過濾水相並用CH2 Cl2 萃取。將經合併之有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由管柱層析(Companion Combiflash；40g SiO2 ；MTBE/甲醇，其中甲醇為0至8%，流速=40mL/min，Rv=9-11 cv.)進行純化，以得到呈無色油狀物之產物(S) -1-((R )-2-羥基-1-苯基乙基)-5-甲基哌啶-2-酮(0.51g，2.19mmol，50.56%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 0.93(d,J =6.4Hz,3H),1.44-1.54(m,1H),1.77-1.86(m,2H),2.40-2.62(m,2H),2.83(t,J =11.0Hz,1H),2.92-2.99(m,1H),4.04-4.21 (m,2H),5.71-5.79(m,2H),7.17-7.37(m,5H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值233.1；實測值234.2；Rt=0.98min。
步驟4：(S)-5-甲基哌啶-2-酮之合成
在-78℃下，向裝備有冷指冷凝器且裝入乾冰-丙酮之1000mL三頸圓底燒瓶中冷凝氨(500mL)。添加(S )-1-((R )-2-羥基-1-苯基乙基)-5-甲基哌啶-2-酮(17.2g，73.72mmol)於無水THF(100mL)中之溶液，且將溫度升高至-33℃。小批量添加鈉(5.08g，221.17mmol)，直到藍色持續存在，且將混合物在-33℃下攪拌3分鐘。藉由添加固體NH4 Cl淬滅反應物，直至藍色消失，然後在室溫下將混合物攪拌5小時。添加CH2 Cl2 ，過濾固體，且在減壓下移除溶劑，以得到呈淡黃色油狀物之(S )-5-甲基哌啶-2-酮(15g，粗品)。殘餘物不經任何進一步純化即用於下一步。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 1.01(d,J=6.6Hz,3H,CH3 ),1.45-1.51(m,1H,H-4),1.83-1.99(m,2H,H-4,H-5),2.34(ddd,J=17.8,10.8,6.4Hz,1H,H-3),2.43(ddd,J=17.8,6.4,3.5Hz,1H,H-3),2.92(t,J=10.8Hz,1H,H-6),3.26-3.33(m,1H,H-6),6.10(br.s,1H,NH)
步驟5：(S)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在21℃下，向(S )-5-甲基哌啶-2-酮(15g，79.54mmol，粗品)及DMAP(971.67mg，7.95mmol)於DCM(500mL)中之溶液中逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(17.36g，79.54mmol，18.25mL)。在同一溫度下將所得反應混合物攪拌1小時。1小時之後，所得溶液用10%水性HCl及鹽水稀釋，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗產物，其藉由管柱層析(Companion Combiflash，330g SiO2，石油醚/MTBE，其中MTBE為10~25%，流速=100mL/min，Rv=6 CV)進行純化，以獲得呈黃色固體之產物(S )-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9g，42.20mmol，53.06%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96(d,J =6.6Hz,3H),1.42(s,9H),),1.74-1.86(m,1H),1.87-1.97(m,1H),2.30-2.39(m,2H),2.98-3.11(m,1H),3.12(s,1H),3.60-3.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值213.2；實測值158.2；Rt=1.24min(t -Bu斷裂)
1B. 3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0543-679
步驟1：5-甲基哌啶-2-酮之合成
在高壓釜中，在50℃、100atm氫氣壓力下，在存在5%氫氧化鈀/碳(15g，106.81mmol)之情況下，將5-甲基-1H -吡啶-2-酮(102g，934.70mmol)於MeOH(1000mL)中之溶液氫化12h。使反應混合物冷卻，過濾掉催化劑，在真空中蒸發濾液，以得到呈白色固體之5-甲基哌啶-2-酮(105g，927.91mmol，99.27%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94(d,3H),1.38(m,1H),1.77(m,2H),2.12(d,2H),2.74(m,1H),3.12(m,1H),7.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值113.2；實測值114.2；Rt=0.701min。
步驟2：5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在25℃下，將二碳酸二-第三丁酯(212.64g，974.31mmol，223.60mL)添加到5-甲基哌啶-2-酮(105g，927.91mmol)及N,N -二甲基吡啶-4-胺(11.34g，92.79mmol)於THF(1000mL)中之經攪拌之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌24h，然後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1500ml)中且用5%硫酸氫鈉水溶液(400ml)及水(400ml)連續洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在 真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之粗品5-甲基-2-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(199g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.48(m,1H),1.58(s,9H),1.92(m,2H),2.56(m,2H),3.11(t,1H),3.80(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值113.2；實測值114.2；Rt=1.275min。
步驟3：3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
在氬氣下，將LiHMDS(588.42g，703.32mmol，653.80mL，20%純度)(1.08M於THF/乙苯中)逐滴添加到冷卻至-78℃的5-甲基-2-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(100g，468.88mmol)於THF(1000mL)中之溶液中。將所得溶液在-78℃下攪拌1.5h，然後一次性添加1,1,1-三氟-N -苯基-N -(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(209.39g，586.10mmol)。使反應混合物升溫至25℃且攪拌12h，然後用水(300ml)及MTBE(1500ml)稀釋。將有機層分離，另外用MTBE(300ml)萃取水層。將經合併之有機萃取物用10%氫氧化鈉水溶液(3*500ml)洗滌，經碳酸鉀乾燥，且在真空中蒸發。殘餘物用己烷/MTBE混合物(4/1，1500mL，重複三次)稀釋且攪拌0.5h。將所得混濁溶液自油狀殘餘物傾析，透過短矽胺墊過濾且在真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(147g，425.67mmol，90.78%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.49(s,9H),1.87(m,2H),2.38(d,1H),3.01(d,1H),3.89(d,1H),5.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值245.3；實測值246.2；Rt=1.719min。
2.常見側氧基乙酸吡啶酯中間物之合成
Figure 110128222-A0202-12-0545-680
2A. 2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯及2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸鋰鹽之合成
Figure 110128222-A0202-12-0545-681
步驟1：5-胺基吡啶-3-甲醯胺之合成
將5-胺基吡啶-3-甲酸甲酯(鹽酸鹽)(5g，32.86mmol)溶解於25% NH3 (水溶液)(50mL)中且將所得反應混合物在室溫下攪拌18小時。18小時之後，在減壓下濃縮反應混合物且將所得殘餘物用水(20mL)洗滌，在70℃下乾燥10小時，以獲得呈白色粉末之5-胺基吡啶-3-甲醯胺(2.8g，20.42mmol，62.13%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)5.49(brs,2H),7.30(t,1H),7.36(brs,1H),7.93(brs,1H),8.02(d,1H),8.18(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值137.1；實測值138.2；Rt=0.139min。
步驟2：2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在0℃下，向5-胺基吡啶-3-甲醯胺(0.65g，4.74mmol)及DIPEA(918.84mg，7.11mmol，1.24mL)於無水THF(15mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(993.23mg，5.21mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然後過濾。在真空下濃縮濾液，以獲得2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.7g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下 一步反應。
LCMS(ESI)：[M +H] +m/z：計算值291.0；實測值292.2；Rt=0.815min。
步驟3：2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸鋰鹽之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.1g，3.78mmol)及98%氫氧化鋰單水合物(174.38mg，4.16mmol)一起混合在THF(10mL)及H2 O(2.5mL)中。將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物用10mL THF稀釋。過濾出沉澱且將其風乾，以得到呈白色粉末之2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸鋰鹽(0.74g，3.44mmol，91.07%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.56(s,1H),8.12(s,1H),8.66(m,2H),8.98(s,1H),10.58(m,1H)。
2B.2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基] 胺基] -2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯 及2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0546-682
步驟1：N-(3-甲基-5-硝基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，向3-甲基-5-硝基-吡啶-2-胺(60g，391.80mmol)於DMF(525mL)中之溶液中分批添加於礦物油中之氫化鈉(油分散物)60%分散物(16.51g，412.88mmol，60%純度)。將所得混合物攪拌0.5h(直至氣體逸出結束)且逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(89.79g，411.39mmol，94.41mL)於DMF(75mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌18h。將混合物用水(1000mL)淬滅，過濾出所形成之沉澱且在真空中乾燥以獲得粗產物(100g)。藉由矽膠梯度層析(以CHCl3 -MTBE作為溶析液)純化此材料，以獲得N-(3-甲基-5-硝基-2-吡啶基)胺甲 酸第三丁酯(46g，181.64mmol，46.36%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.49(s,9H),2.32(s,3H),8.37(s,1H),8.97(s,1H),9.59(s,1H)
LCMS(ESI)：[M-CH2C(CH3)+H]+ m/z：計算值253.26；實測值198.2；Rt=1.272min。
步驟2：N-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶郵胺甲酸第三丁酯之合成
向N-(3-甲基-5-硝基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(46g，181.64mmol)於MeOH(600mL)中之溶液中添加10%鈀/活性碳(4.60g，43.22mmol)。在氫氣氛下攪拌所得混合物24h。過濾催化劑且在真空中蒸發溶劑，將殘餘物溶解於DCM(500ml)中，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得N-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(38g，170.20mmol，93.70%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.40(s,9H),2.03(s,3H),3.30(brs,2H),6.80(s,1H),7.54(s,1H),8.52(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值223.2；實測值224.2；Rt=0.67min。
步驟3：2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在0℃、氬氣下，向N-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(17.6g，78.83mmol)及DIPEA(15.28g，118.24mmol，20.60mL)於ACN(250mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(17.27g，90.65mmol)。然後在室溫下將反應混合物攪拌24h，然後在真空中蒸發，將殘餘物用水(575mL)稀釋。過濾出所形成之沉澱，用水洗滌且在真空中乾燥，以得到產物2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(30g，粗品)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.42(s,9H),2.15(s,3H),4.96(q,2H),7.93(s,1H),8.49(s,1H),9.03(s,1H),11.06(s,1H)
LCMS(ESI)：[M-CH2C(CH3)+H]+ m/z：計算值377.32；實測值322.0；Rt=1.274min。
步驟4：2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
在5℃下，以TLC對照(DCM-MeOH 5：1作為溶析液)，攪拌2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(30g，79.51mmol)及氫氧化鋰單水合物(6.67g，159.02mmol，4.42mL)於THF(120mL)-甲醇(120mL)-水(120mL)中之混合物。起始材料完全消耗(2h)之後，旋轉蒸發揮發性有機溶劑。將殘餘物用硫酸氫鈉單水合物(21.96g，159.02mmol)酸化至pH 5，且過濾出所形成之沉澱，用水洗滌且在真空中乾燥，以得到產物2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(23g，77.89mmol，97.96%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.44(s,9H),2.16(s,3H),7.97(s,1H),8.51(s,1H),8.98(s,1H),10.70(s,1H)
LCMS(ESI)：[M-CH2C(CH3)+H]+ m/z：計算值295.29；實測值240.0；Rt=0.829min。
2C. 2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯及2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0548-683
步驟1：2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在0℃下，向5-胺基-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(10.06g，60.18mmol)及三乙胺(6.09g，60.18mmol，8.39mL)於無水THF(250mL)中之溶液中添加於50ml 無水THF中之2-氯-2-側氧基乙酸2,2，2-三氟乙酯(12.04g，63.19mmol)。在室溫下攪拌12h之後，將所得混合物蒸發至乾，以得到呈淡粉色固體之2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(29g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ 1.47(s,9H),3.3(s,2H),8.81(s,1H),9.15(s,1H),9.88(s,1H)
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 3.97(s,3H),5.00(q,2H),7.75(brs,2H),8.55(s,1H),8.63(s,1H),11.21(s,1H)
步驟2：2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸之合成
向2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(15g，46.70mmol)於MeOH(400mL)中之溶液中添加98%氫氧化鋰單水合物(3.92g，93.40mmol，2.60mL)，且將所得混合物在室溫下攪拌1h。然後將所得混合物蒸發至乾，溶解於水中。用鹽酸水溶液將水酸化至pH=1，且過濾沉澱。將沉澱懸浮於MeOH中且添加三乙胺(9.45g，93.40mmol，13.02mL)，直到溶液變得澄清。將所得混合物蒸發至乾，以得到呈米色固體之2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(10.35g，30.41mmol，65.12%產率，Et3N)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.17(s,12H),3.06(q,6H),3.92(s,3H),7.70(d,2H),8.60(s,1H),10.34(s,1H),10.34(brs,1H)
2D. 2-[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0549-684
步驟1：2-[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
將5-氯-6-甲基吡啶-3-胺(3g，21.04mmol)及TEA(2.13g，21.04mmol，2.93mL)溶解於DCM(50mL)中且冷卻至0℃，隨後逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(2.84g，23.14mmol，2.13mL)。反應完成之後，將混合物用DCM(50 mL)稀釋，用H2 O(40mL)及鹽水(50mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到2-[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸甲酯(3.5g，15.31mmol，72.76%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 2.52(s,3H),3.86(s,3H),8.24(s,1H),8.79(s,1H),11.14(s,1H)。
步驟2：2-[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸之合成
將2-[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸甲酯(3.49g，15.26mmol)溶解於THF(50mL)中，隨後添加98%氫氧化鋰單水合物(768.26mg，18.31mmol，508.78μL)且再攪拌隔夜。反應完成之後，過濾混合物，將所獲得之固體風乾且用CCl4(200mL)再蒸發至乾，以得到2-[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(2.5g，11.28mmol，73.96%產率，Li+)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 2.43(s,3H),8.28(s,1H),8.73(s,1H),10.47(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值214.0；實測值215.0；Rt=0.751min
2E. 2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯及2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0550-685
步驟1：N-(3-溴-5-硝基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，向3-溴-5-硝基-吡啶-2-胺(30g，137.61mmol)於DMF(200mL)中之溶液中分批添加於礦物油中之氫化鈉(油分散物)60%分散物(5.54g， 138.42mmol，60%純度)。將所得混合物攪拌0.5h(直至氣體逸出結束)且逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(31.53g，144.49mmol，33.16mL)於DMF(50mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將混合物用水(1000ml)淬滅，過濾沉澱且將其溶解於EtOAc(900ml)+THF(100ml)中，用鹽水(2*300ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得白色晶體沉澱。過濾此沉澱，用EtOAc(30ml)、MTBE(2*50ml)洗滌且乾燥，以獲得N-(3-溴-5-硝基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(32g，100.59mmol，73.10%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ 1.47(s,9H),3.3(s,2H),8.81(s,1H),9.15(s,1H),9.88(s,1H)
LCMS(ESI)：[M-CH2C(CH3)+H]+ m/z：計算值318.1；實測值264.0；Rt=1.152min。
步驟2：N-(5-硝基-3-乙烯基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯之合成
將N-(3-溴-5-硝基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(27g，84.87mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(13.64g，101.85mmol)及碳酸鉀(58.65g，424.36mmol，25.61mL)於二噁烷(400mL)及水(100mL)中之溶液抽真空且用氬氣再填充三次。向此溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(3.47g，4.24mmol)且將所得混合物在80℃下攪拌2h。將所得混合物冷卻，過濾，移除溶劑。將殘餘物用水(350ml)溶解且用EtOAc-THF 9：1(3*300ml)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥。移除90%溶劑且過濾所形成之沉澱，用MTBE洗滌且乾燥，以得到N-(5-硝基-3-乙烯基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(13.5g，50.89mmol，59.96%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.45(s,9H),3.3(s,2H),5.54(d,1H),6.06(d,1H),6.75(dd,1H),8.07(s,1H),9.08(s,1H),9.93(s,1H)
LCMS(ESI)：[M-CH2C(CH3)+H]+ m/z：計算值265.1；實測值210.0；Rt=1.311min。
步驟3：N-(5-胺基-3-乙烯-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯之合成
向N-(5-硝基-3-乙烯基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(13g，49.01mmol)於甲醇(400mL)中之溶液中添加鈀(10%於碳上)(52.15g，49.01mmol，10%純度)。在氫氣氛、25℃下攪拌所得混合物24h。過濾催化劑且在真空中蒸發溶劑，將殘餘物溶解於ACN(150ml)中且在真空中蒸發，以獲得N-(5-胺基-3-乙基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(11g，46.36mmol，94.59%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.03(t,3H),1.36(s,9H),2.37(q,2H),3.3(s,2H),6.76(s,1H),7.52(s,1H),8.40(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值237.3；實測值238.2；Rt=0.901min。
步驟4：2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在0℃、氬氣下，向N-(5-胺基-3-乙基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(11g，46.36mmol)及DIPEA(8.99g，69.53mmol，12.11mL)於ACN(350mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(10.16g，53.31mmol)。然後在室溫下將反應混合物攪拌24h，然後在真空中蒸發，將殘餘物用水(575mL)稀釋。將沉澱研磨24h，過濾出所形成之沉澱，用水、EtOAc洗滌且在真空中乾燥，以得到產物2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(13g，粗品)。
LCMS光譜顯示所要產物及經Boc去保護之產物之混合物。
此產物不經純化即用於下一步驟。
步驟4：2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸之合成
根據LCMS，起始材料部分經Boc去保護。
向2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(13g，33.22mmol)於甲醇(100mL)及THF(100mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(2.79g，66.44mmol，1.85mL)於水(200mL)中之溶液。將 所得混合物在0℃下攪拌3h，移除有機溶劑，用硫酸氫鈉單水合物(9.63g，69.76mmol)於水(50mL)中之溶液酸化水溶液。過濾所形成之沉澱且乾燥，以獲得2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(8.7g，粗品)。
在添加Et3 N之情況下，取得於作為溶劑之CD3OD中之NMR光譜。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 1.22(t,3H),2.47(q,2H),7.65(s,1H),8.19(s,1H)
2F. 2-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0553-686
步驟1：2-[5-硝基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙二酸二乙酯之合成
在-10℃下，向丙二酸二乙酯(1.41g，8.83mmol，1.33mL)於THF(50mL)中之經攪拌之溶液中添加第三丁醇鉀(2.97g，26.49mmol)，且將混合物在同一溫度下攪拌10min，隨後在室溫下攪拌30min。在0℃下，將2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(2g，8.83mmol)緩慢添加到混合物中，且將所得混合物在室溫下攪拌4h。將混合物用氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取兩次。將經合併之有機層用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。將溶液過濾，濃縮，以得到2-[5-硝基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙二酸二乙酯(2.3g，6.57mmol，74.38%產率).粗品胺同樣用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.15(m,6H),4.18(m,4H),5.37(s,1H),8.87(s,1H),9.63(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值350.1；實測值351.0；Rt=1.379min。
步驟2：2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶之合成
將2-[5-硝基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙二酸二乙酯(2.3g，6.57mmol)於水(23mL)及H2 SO4 (23mL)中之溶液在90℃下加熱2-3h。將混合物冷卻至0℃且用3N NaOH溶液鹼化。用DCM萃取水溶液兩次。將經合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。將溶液過濾，濃縮，以得到2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(0.6g，2.91mmol，44.33%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 2.77(s,3H),8.71(s,1H),9.48(s,1H)。
GCMS(EI)：[M+H]+ m/z：計算值206.0；實測值206.0；Rt=5.223min。
步驟3：6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺之合成
在50℃下，向2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(0.6g，2.91mmol)於HCl(0.1mL)、水(1mL)及EtOH(10mL)中之溶液中分批添加鐵(1.30g，23.29mmol，165.45μL)。此後，將所得混合物攪拌隔夜。將溶液透過矽膠來過濾且蒸發，以得到6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.5g，2.84mmol，97.52%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 2.37(s,3H),5.52(s,2H),7.15(s,1H),7.99(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值176.1；實測值177.2；Rt=0.711min。
步驟4：2-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸乙酯之合成
向6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.5g，2.84mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TEA(344.69mg，3.41mmol，474.79μL)。此後，將溶液冷卻至0℃且逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(465.09mg，3.41mmol，381.22μL)。在室溫下將所得混合物攪拌3h。將反應混合物用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。將溶液過濾，濃縮，以得到2-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸乙酯(0.68g，2.46mmol，86.73%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.30(t,3H),2.58(s,3H),4.32(q,2H),8.46(s,1H),9.04(s,1H),11.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值276.1；實測值277.2；Rt=1.045min。
步驟5：2-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
將2-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸乙酯(0.68g，2.46mmol)於水(5mL)及THF(5mL)中之溶液冷卻。在0℃下，添加氫氧化鋰單水合物(123.97mg，2.95mmol，82.10μL)。然後將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。旋轉蒸發有機溶劑。將殘餘物用HCl酸化至pH 2且過濾，以得到2-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(2.5g，10.72mmol，56.01%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 2.58(s,3H),8.51(s,1H),9.06(s,1H),11.14(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值248.0；實測值249.2；Rt=0.729min。
2G. 2-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0555-687
步驟1：2-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
將5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.00g，17.03mmol)及TEA(1.72g，17.03mmol，2.37mL)溶解於DCM(50mL)中且冷卻至0℃，隨後逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(2.30g，18.74mmol，1.73mL)。反應完成之後，將混合物用DCM(50mL)稀釋，用H2 O(40mL)及鹽水(50mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到2-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸甲酯(4g，15.26mmol，89.57%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 2.49(s,3H),3.87(s,3H),8.28(s,1H),8.86(s,1H),11.20(s,1H)。
步驟2：2-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
將2-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸甲酯(4g，15.26mmol)溶解於THF(50mL)中，隨後添加98%氫氧化鋰單水合物(768.26mg， 18.31mmol，508.78μL)且再攪拌隔夜。反應完成之後，過濾混合物，將所獲得之固體風乾且用CCl4 (200mL)再蒸發至乾，以得到2-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(3.4g，13.33mmol，87.36%產率，Li+)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 2.38(s,3H),8.25(s,1H),8.82(s,1H),10.56(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值248.0；實測值249.0；Rt=0.948min。
2H. 2-[[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0556-688
步驟1：2-[[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
將6-(二氟甲基)-5-甲基吡啶-3-胺(3g，18.97mmol)及TEA(1.92g，18.97mmol，2.64mL)溶解於DCM(50mL)中且冷卻至0℃，隨後逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(2.56g，20.87mmol，1.92mL)。反應完成之後，將混合物用DCM(50mL)稀釋，用H2 O(40mL)及鹽水(50mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到2-[[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸甲酯(3.3g，13.51mmol，71.24%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 2.43(s,3H),3.87(s,3H),6.98(t,1H),8.16(s,1H),8.80(s,1H),11.19(s,1H)。
步驟2：2-[[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
將2-[[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸甲酯(3.3g，13.51mmol)溶解於THF(50mL)中，隨後添加98%氫氧化鋰單水合物(680.45mg，16.22mmol，450.63μL)且再攪拌隔夜。反應完成之後，過濾混合物，將所獲得之固體風乾且用CCl4 (200mL)再蒸發至乾，以得到2-[[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(2.2g，9.28mmol，68.66%產率，Li+)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 2.28(s,3H),6.75(t,1H),8.02(s,1H),8.34(s,1H),未觀察到NH及OH。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.0；實測值231.0；Rt=0.807min。
2I. 2-[[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0557-689
步驟1：5-溴-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯之合成
將5-溴-2-甲基吡啶-3-甲酸(4g，18.52mmol)溶解於MeOH(100mL)中且逐滴添加亞硫醯氯(6.61g，55.55mmol，4mL)，將反應混合物回流隔夜。在真空下濃縮反應混合物，將所獲得之殘餘物溶解於DCM中，且用Na2 CO3 (水溶液)、水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下過濾，以得到5-溴-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(3.54g，15.39mmol，83.10%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 2.78(s,3H),3.92(s,3H),8.32(s,1H),8.66(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值229.0；實測值230.0；Rt=1.231min。
步驟2：(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)甲醇之合成
將5-溴-2-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(3.54g，15.39mmol)溶解於MeOH(60mL)中且在用冰水冷卻下分批添加硼氫化鈉(1.75g，46.16mmol，1.63mL)。將反應混合物加熱至室溫且攪拌12h。添加NH4 Cl(水溶液)且蒸發甲醇，將水層用 DCM(3* 30ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空下蒸發，以得到(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)甲醇(2.5g，12.37mmol，80.41%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 2.41(s,3H),4.72(s,2H),7.86(s,1H),8.32(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值202.0；實測值204.0；Rt=0.678min。
步驟3：5-溴-2-甲基吡啶-3-甲醛之合成
將戴斯-馬丁高碘烷(8.79g，20.71mmol)於DCM(15mL)中之漿液用tBuOH(2mL)處理，且將混合物在室溫下攪拌15min，然後在5min內添加(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)甲醇(3.1g，15.34mmol)於DCM(15mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2h，然後用乙酸乙酯及1N NaOH溶液稀釋，且攪拌10min。分離各層且將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到5-溴-2-甲基吡啶-3-甲醛(3.1g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 2.83(s,3H),8.17(s,1H),8.72(s,1H),10.27(s,1H)。
步驟4：5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶之合成
在室溫下，向5-溴-2-甲基吡啶-3-甲醛(3.1g，15.50mmol)於DCM(120mL)中之溶液中添加二乙胺基三氟化硫(19.98g，123.98mmol，16.38mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後濃縮，以得到5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(1.90g，8.57mmol，55.28%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.55(s,3H),6.71(t,1H),7.91(s,1H),8.77(s,1H)。
步驟5：N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-1,1-二苯基甲亞胺之合成
藉由將氬氣鼓泡到5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲基吡啶(1.55g，6.98mmol)、二苯基甲亞胺(1.39g，7.68mmol，1.29mL)、Xantphos(1.21g，2.09mmol)、Pd2 (dba)3 (319.64mg，349.05μmol)及碳酸銫(6.82g，20.94mmol)於二噁烷(100mL)中之混合物中若干分鐘來對混合物進行除氣。在90℃、Ar氣氛下，將反應混 合物攪拌12h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在真空中濃縮濾液且用水稀釋殘餘物。將混合物用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-1,1-二苯基甲亞胺(3.8g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 2.52(s,3H),6.64(t,1H),6.75(s,1H),7.36(m,10H),7.98(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值322.1；實測值323.2；Rt=1.358min。
步驟6：5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-胺之合成
將N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-1,1-二苯基甲亞胺(3.8g，11.79mmol)溶解於DCM(20mL)及HCl(1M)(20mL)中且在40℃下攪拌12h。分離DCM層，用額外DCM洗滌水，將水層用Na2 CO3 鹼化且用DCM萃取兩次，將鹼化後經合併之DCM經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-胺(0.715g，4.52mmol，38.35%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.48(s,3H),3.65(s,2H),6.69(t,1H),7.11(s,1H),8.06(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值158.1；實測值159.0；Rt=0.346min。
步驟7：2-[[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
將5-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-3-胺(0.79g，5.00mmol)及TEA(505.48mg，5.00mmol，696.25μL)溶解於DCM(15mL)中且冷卻至20℃，隨後逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(673.16mg，5.49mmol)，且將反應混合物在20℃下攪拌12h。將混合物用DCM稀釋，用水及鹽水(50mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到2-[[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸甲酯(1.22g，5.00mmol，100.00%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.66(s,3H),3.99(s,3H),6.79(t,1H),8.30(s,1H),8.78 (s,1H),9.09(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值244.1；實測值245.0；Rt=0.777min。
步驟8：2-[[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
將2-[[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸甲酯(1.22g，5.00mmol)溶解於THF(20mL)中，隨後添加98%氫氧化鋰單水合物(251.56mg，6.00mmol，166.60μL)且將反應混合物在20℃下12h。過濾反應混合物，將所獲得之固體風乾且用CCl4 再蒸發至乾，以得到2-[[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(1.09g，4.60mmol，92.01%產率，Li)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.0；實測值231.0；Rt=0.558min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值456.2；實測值457.2；Rt=1.022min。
2J. 5-碘-3-(氧呾-3-基)吡啶-2-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0560-690
步驟1：3-(氧呾-3-基)吡啶-2-胺之合成：
將反式-2-胺基環己醇(198.13mg，1.72mmol)及碘化鎳(II)(537.58mg，1.72mmol)添加到(2-胺基-3-吡啶基)硼酸(5g，28.67mmol，HCl)於異丙醇(50mL)中之溶液中。然後，逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺化鈉(40%於THF中)(39.43g，86.01mmol，44.11mL，40%純度)，接著添加3-碘氧呾(7.91g，43.01mmol，3.70mL)。將反應燒瓶用氬氣吹掃且將所得混合物在75℃下攪拌8h。在減壓下移除揮發物且藉由梯度管柱層析純化殘餘物。Companion combiflash；80g SiO2 ，CHCl3 -MeOH 0~100%，流速=60mL/min，cv=5獲得呈黃色油狀物之3-(氧呾-3-基)吡啶-2-胺(1g，6.66mmol，23.22%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 4.12(q,1H),4.62(dd,2H),4.90(dd,2H),5.69(s,2H),6.62(dd,1H),7.45(s,1H),7.83(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值150.2；實測值151.0；Rt=0.166min。
步驟2：5-碘-3-(氧呾-3-基)吡啶-2-胺之合成：
將3-(氧呾-3-基)吡啶-2-胺(0.8g，5.33mmol)溶解於DMFA(15mL)中，接著分批添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(1.60g，7.11mmol)。將反應混合物攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且將有機層用Na2 S2O3 水溶液及水洗滌多次。分離DCM層，將其經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。獲得呈黃色固體之純5-碘-3-(氧呾-3-基)吡啶-2-胺(0.6g，2.17mmol，40.80%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 4.15(q,1H),4.56(dd,2H),4.87(dd,2H),5.87(s,1H),7.66(s,1H),7.98(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值277.0；實測值277.0；Rt=0.563min。
2K. 2-[(5-胺甲醯基-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸之合成
步驟1.2-苯甲氧基-5-溴-吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0561-691
在0℃下，向5-胺基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺(975mg，6.45mmol)及三乙胺(652.66mg，6.45mmol，898.99μL)於THF(25mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.23g，6.45mmol)。在20℃下攪拌18h之後，將所得混合物蒸發至乾，以得到呈黃色固體之2-[(5-胺甲醯基-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.21g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值305.2；實測值306.0；Rt=0.714min。
步驟2.2-[(5-胺甲醯基-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0562-692
向2-[(5-胺甲醯基-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(440mg，1.44mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加98%氫氧化鋰單水合物(120.98mg，2.88mmol，80.12μL)且將所得混合物在室溫下攪拌1h。然後將所得混合物蒸發至乾，溶解於水中，用DCM洗滌三次。將水酸化至pH=1且過濾沉澱且用水(2*10ml)、EA(25ml)洗滌，且風乾，以獲得2-[(5-胺甲醯基-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(96mg，粗品)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.56(s,1H),7.99(s,1H),8.12(s,1H),8.83(s,1H),10.97(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值223.2；實測值224.0；Rt=0.174min。
2L. 2-[[5-胺甲醯基-6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
2-[[5-胺甲醯基-6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0562-693
步驟1-2.2-苯甲氧基-5-溴-吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0562-694
在-78℃下，將丁基鋰(1.20g，18.75mmol，7.51mL)逐滴添加到6-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺(1.67g，9.38mmol)於THF(20mL)中之溶液中，接著在1min 後添加氯三甲基矽烷(2.14g，19.69mmol，2.50mL)。使反應混合物達到25℃達2h，之後過濾到矽藻土墊上。移除溶劑且在真空(101-103 0C/1毫巴)下蒸餾粗品油狀物，以得到6-(三氟甲氧基)-N,N-雙(三甲基矽基)吡啶-3-胺(2.93g，粗品)。在0℃下，將丁基鋰(1.18g，18.43mmol，7.38mL)逐滴添加到二異丙胺(1.95g，19.31mmol，2.72mL)於THF(56mL)中之溶液中。在-780℃下，逐滴添加6-(三氟甲氧基)-N,N-雙(三甲基矽基)吡啶-3-胺(2.83g，8.78mmol)於THF(2mL)中之溶液且將反應混合物在此溫度下攪拌1h。然後透過具有硫酸之乾燥容器將CO2鼓泡到溶液中達15min。在-78℃下30min之後，使溶液達到室溫。蒸發溶劑。藉由管柱層析(MTBE/甲醇)純化所得粗材料，以獲得5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酸(0.1g，450.20umol，5.13%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)5.20-5.30(brs,2H),7.35(s,1H),7.65(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值222.0；實測值223.0；Rt=0.641min。
步驟2. 5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0563-695
將5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酸(90mg，405.18umol)、碳酸銨(116.80mg，1.22mmol)、三乙胺(205.00mg，2.03mmol，282.37uL)混合到DMF(2mL)中，然後添加HATU(231.09mg，607.78umol)。將所得混合物在25℃下攪拌13h。將溶劑蒸發，以獲得粗產物，其藉由HPLC(35-55%(甲醇)-2-10min，流速：30ml/min)進行純化，以獲得5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(18.9mg，85.47umol，21.09%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)5.19(d,1H),5.37(s,2H),5.65(d,1H),6.63(m, 1H),6.78(d,1H),7.24-7.63(m,5),7.71(d,1H),8.19(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值221.0；實測值222.0；Rt=0.727min。
步驟3. 2-[[5-胺甲醯基-6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯
Figure 110128222-A0202-12-0564-696
將5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(318mg，1.44mmol)及三乙胺(145.51mg，1.44mmol，200.43μL)溶解於THF(7mL)中且將所得溶液在冰/甲醇浴中冷卻至0℃。在0℃下，逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(273.95mg，1.44mmol)於THF(0.5mL)中之溶液。添加完成之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物轉移至過濾器且用水(2*25ml)、DCM(25ml)沖洗且風乾，以獲得2-[[5-胺甲醯基-6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(355mg，946.21μmol，65.80%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.97(q,2H),7.74(s,1H),7.92(s,1H),8.42(s,1H),8.72(s,1H),11.36(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值375.2；實測值376.2；Rt=1.054min。
步驟4. 2-[[5-胺甲醯基-6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸
Figure 110128222-A0202-12-0564-1188
將2-[[5-胺甲醯基-6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(473.7mg，1.26mmol)溶解於MeOH(15mL)中且向其中添加98%氫氧化鋰單水合物(105.97mg，2.53mmol，70.18μL)。攪拌所得混合物1h。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於水(10ml)中。將所得混合物用HCl 酸化且過濾沉澱，用水(10ml)沖洗，且風乾，以獲得2-[[5-胺甲醯基-6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(232mg，791.39μmol，62.68%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.80(s,1H),7.99(s,1H),8.44(s,1H),8.72(s,1H),11.19(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值293.2；實測值294.2；Rt=0.728min。
3.雜項哌啶中間物合成
3A.5-甲基-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0565-698
步驟1：(2-甲基-5-(1-甲基-1H吡唑-5-基)-5-側氧基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在-75℃下，將正丁基鋰(10.19g，36.57mmol，14.98mL，23%純度)(2.5M於己烷中)逐滴添加到1-甲基吡唑(3.00g，36.57mmol，3.04mL)於THF(60mL)中之經攪拌之溶液中。將所得重懸浮液在-75℃下攪拌1h，然後在-75℃下逐滴添加5-甲基-2-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.8g，36.57mmol)，且使反應混合物升溫至0℃且將其攪拌1h。將所得懸浮液用水(50ml)及MTBE(100ml)稀釋，轉移至分液漏斗，且分離上部有機層。另外用MTBE(50ml)萃取水層。將經合併之有機萃取物用水(20ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之N -[2-甲基-5-(2-甲基吡唑-3-基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(9g，30.47mmol，83.31%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.95(d,3H),1.44(s,9H),1.78(m,2H),2.88(m,2H),3.05(m,2H),3.98(m,1H),4.15(s,3H),4.68(m,1H),6.85(d,1H),7.45(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值195.3；實測值196.2；Rt=1.351min。
步驟2：3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將N -[2-甲基-5-(2-甲基吡唑-3-基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(3 g，10.16mmol)於三氟乙酸(23.16g，203.13mmol，15.65mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(20g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用二氯甲烷(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之3-甲基-6-(2-甲基吡唑-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶(1.7g，9.59mmol，94.43%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.14(d,3H),1.38(m,1H),1.68(m,1H),1.88(m,1H),2.49(m,1H),2.67(m,1H),3.25(m,1H),3.97(m,1H),4.13(s,3H),6.44(d,1H),7.41(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值177.2；實測值178.2；Rt=0.624min。
步驟3：5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(725.67mg，19.18mmol，678.20μL)一次性添加到3-甲基-6-(2-甲基吡唑-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶(1.7g，9.59mmol)於甲醇(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶(1.3g，7.25mmol，75.61%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.89(d,3H),1.15(m,2H),1.58(m,2H),1.88(m,2H),2.37(m,1H),3.11(m,1H),3.64(m,1H),3.88(s,3H),6.14(d,1H),7.37(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值179.2；實測值180.2；Rt=0.749min
3B.5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0567-699
步驟1：2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在25℃下，將CDI(8.80g，54.25mmol)一次性添加到1-第三丁氧基 羰基-5-甲基-哌啶-2-甲酸(11g，45.21mmol)於THF(200mL)中之經攪拌之溶液中。在25℃下攪拌所得混合物，直到二氧化碳逸出完成，然後添加甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(8.82g，90.42mmol)及三乙胺(9.15g，90.42mmol，12.60mL)。將反應混合物在50℃下攪拌12h，然後冷卻且在真空中蒸發。將殘餘物用5%硫酸氫鈉水溶液(200ml)稀釋且用二氯甲烷(2*100ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(100ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈白色固體之2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.2g，39.11mmol，86.51%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.17(m,2H),1.46(s,9H),1.74(m,2H),2.03(m,1H),3.09(m,1H),3.18(s,3H),3.84(s,3H),3.99(m,1H),5.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值186.3；實測值187.2；Rt=1.443min。
步驟2：5-甲基-2-丙炔醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在-40℃下，將2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.2g，39.11mmol)於THF(200mL)中之溶液逐滴添加到乙炔基溴化鎂(25.08g，195.55mmol，400mL)之經攪拌之溶液中。使所得混合物升溫至25℃且在此溫度下攪拌12h，然後倒入硫酸氫鈉(46.96g，391.11mmol)水溶液(500g)中。將所得混合物攪拌0.5h，然後轉移到分液漏斗中。分離上部有機層，另外用乙酸 乙酯(2*200ml)萃取水層。將經合併之有機萃取物用鹽水(2*200ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈紅色油狀物之5-甲基-2-丙-2-炔醯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.6g，38.20mmol，97.67%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.07(m,2H),1.46(s,9H),1.62(m,2H),2.51(m,2H),3.30(d,1H),4.07(m,1H),4.91(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值151.3；實測值152.2；Rt=1.501min。
步驟3：(E)-2-(3-(二乙胺基)丙烯醯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-甲基-2-丙-2-炔醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.6g，38.20mmol)用二乙胺(4.47g，61.12mmol，6.33mL)於乙醇(100mL)中之溶液稀釋。將所得溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發，以得到呈紅色膠狀物之2-[(E )-3-(二乙胺基)丙-2-烯醯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(12.2g，37.60mmol，98.44%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.22(m,8H),1.48(s,9H),2.11(m,1H),2.52(m,2H),3.27(m,5H),4.07(m,1H),4.59(m,1H),5.21(d,1H),7.67(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值324.4；實測值325.2；Rt=1.506min。
步驟4：5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將甲基肼(795.18mg，17.26mmol)添加到2-[(E )-3-(二乙胺基)丙-2-烯醯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，10.79mmol)及乙酸(1.04g，17.26mmol，987.12μL)於乙醇(50mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在80℃下用回流冷凝器攪拌12h，然後冷卻且在真空中蒸發。將殘餘物用水(30ml)稀釋且用MTBE(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈紅色油狀物之粗品5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.7g，9.66mmol，89.59%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.22(m,2H),1.44(s,9H),1.56(m,2H),1.74(m,1H),1.92(m,1H),2.08(m,1H),2.26(m,1H),3.86(s,3H),6.24(d,1H),7.39(d,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值279.3；實測值280.2；Rt=1.378min。
步驟5：5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(42.00g，160.12mmol，40mL，13.9%純度)添加到5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(2.7g，9.66mmol)於二氯甲烷(30mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌2h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用氯仿(30ml)稀釋且攪拌1h。過濾沉澱，用氯仿(5ml)洗滌且在真空中乾燥，以得到呈白色固體之5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶(1.9g，7.53mmol，77.96%產率，2HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.13(d,3H),1.22(m,1H),1.96(m,3H),2.05(m,1H),2.91(m,1H),3.17(m,1H),3.91(s,3H),4.55(m,1H),6.63(d,1H),8.97(d,1H),10.13(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值179.2；實測值180.2；Rt=0.654min。
3C.N-[5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-噻吩基]乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0569-700
步驟1：5-溴噻吩-2-羰基氯之合成
將5-溴噻吩-2-甲酸(8g，38.64mmol)及二甲基甲醯胺(282.41mg，3.86mmol，299.17μL)懸浮於二氯甲烷(100mL)中且在0℃下逐滴添加於二氯甲烷(100mL)中之草醯氯(9.81g，77.28mmol，6.72mL)。將所得混合物在0℃下攪拌8h。 當氣體逸出停止時，在減壓下濃縮所得澄清溶液。將殘餘物再溶解於己烷(150ml)中，過濾且在真空中蒸發，以得到產物5-溴噻吩-2-羰基氯(7.8g，34.59mmol，89.52%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 7.1(d,1H),7.74(d,1H)。
步驟2：3-(5-溴噻吩-2-羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在-78℃下，將用己烷穩定之雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(12.73g，76.10mmol，33mL)逐滴添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.38g，34.59mmol)於THF(100mL)中之經預冷卻之溶液中。添加完成之後，將其在同一溫度下攪拌1h。此後，一次性添加5-溴噻吩-2-羰基氯(7.8g，34.59mmol)且移除冷卻浴。將所得混合物緩慢升高至0℃且在此溫度下攪拌2h。然後，將其用15%NaHSO4 水溶液(250ml)淬滅且用乙酸乙酯(300ml)萃取。將有機層用20%NaCl水溶液(2* 250ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到3-(5-溴噻吩-2-羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.8g，24.36mmol，70.42%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.20(m,4H),1.56(s,9H),2.04(m,2H),3.23(m,1H),3.88(m,1H),4.27(m,1H),7.13(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值302.2；實測值304.0；Rt=1.429min。
步驟3：6-(5-溴-2-噻吩基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將CH3 COOH(100mL)及ACS級36-38%鹽酸(80.00g，2.19mol，100mL)懸浮且將所得混合物在110℃下攪拌且逐滴添加3-(5-溴噻吩-2-羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.6g，21.38mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌14h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(50ml)與DCM(2* 40ml)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaOH鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-0570-557
10且用DCM(2* 50ml)萃取。分離DCM溶液，經K2 CO3 乾燥且在減壓下蒸發，以得到6-(5-溴-2-噻吩 基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(4.5g，17.43mmol，81.54%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.98(d,3H),1.37(m,1H),1.71(m,2H),2.71(m,2H),3.19(m,1H),3.88(m,1H),6.99(m,2H)。
LCMS(ESI)；[M+2H]+ m/z：計算值258.2；實測值260.0；Rt=0.835min。
步驟4：2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基哌啶之合成
在15分鐘內，將硼氫化鈉(989.06mg，26.14mmol，924.35μL)分批添加到6-(5-溴-2-噻吩基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(4.5g，17.43mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中。將所得溶液在0℃下攪拌14h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水(40ml)與DCM(80ml)之間。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基哌啶(3.1g，11.91mmol，68.36%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.97(d,3H),1.16(m,2H),1.56(m,2H),1.85(m,2H),2.35(t,1H),3.08(m,1H),3.74(m,1H),6.65(d,1H),6.84(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值259.2；實測值260.0；Rt=0.911min。
步驟5：2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，將二碳酸二-第三丁酯(1.37g，6.27mmol，1.44mL)逐滴添加到2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基哌啶(1.6g，6.15mmol)及TEA(684.47mg，6.76mmol，942.80μL)於DCM(20mL)中之經攪拌之懸浮液中。將所得混合物在室溫下攪拌6h，然後在真空中蒸發，倒入水(100ml)中且用DCM(2* 50ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2* 30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，5.00mmol，81.24%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.99(m,2H),1.46(m,2H),1.50(d,9H),1.84(m,3H),2.32(m,1H),2.99(m,1H),3.71(m,1H),5.47(m,1H),6.58(d,1H),6.87(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值259.2；實測值260.0；Rt=1.660min。
步驟6：2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.8g，7.77mmol)、乙醯胺(918.03mg，15.54mmol)、Cu(246.91mg，3.89mmol)、CuI(148.00mg，777.11μmol，26.33μL)、碳酸鉀(2.15g，15.54mmol，938.03μL)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己-1,2-二胺(110.54mg，777.11μmol)混合在用Ar吹掃15分鐘的28%氫氧化銨溶液(40mL)中，然後在密封管中在110℃下加熱16h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入水(40ml)中且用EtOAc(2* 10ml)萃取。將經合併之有機萃取物用28%氫氧化銨溶液(40mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.2g，6.50mmol，83.64%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.00(d,3H),1.45(s,9H),1.83(m,3H),2.13(m,2H),3.07(m,2H),3.70(m,2H),5.49(m,2H),6.48(d,1H),6.53(d,1H),8.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值238.2；實測值239.0；Rt=1.366min。
步驟7：N-[5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-噻吩基]乙醯胺之合成
將於DCM(10mL)中之2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.05g，3.10mmol)添加到99%三氟乙酸(10g，87.70mmol，6.76mL)中。將反應混合物在20℃下攪拌8h，然後在真空中蒸發，以得到N-[5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-噻吩基]乙醯胺(1.4g，粗品，CF3 COOH)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值238.2；實測值239.0；Rt=0.708min。
3D. 外消旋 -5-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0572-701
步驟1：外消旋-(2R,5S)-2-(5-胺甲醯基噻吩-2-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，2.22mmol)(如上文所製備)溶解於在MeOH中之2M氨(15.74g，39.74mmol，20mL，4.3%純度)中且添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(90.66mg，111.02μmol)。將所得混合物在130℃、CO(30巴)氣氛下攪拌48h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(40ml)中。透過短矽膠墊過濾出不溶性固體且在減壓下濃縮濾液。將所獲得之混合物(大約50/50醯胺/甲酯)再溶解於MeOH(30mL)中，在0-5℃下用無水氨飽和且在高壓釜中在130℃下攪拌24h。然後，將其在真空中濃縮，得到(2R,5S )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，粗品)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.91(d,3H),1.31(m,1H),1.38(s,9H),1.49(m,1H),1.91(m,3H),2.91(m,1H),3.31(m,1H),5.38(m,1H),6.86(d,1H),7.59(m,2H),7.91(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值224.2；實測值225.2；Rt=1.400min。
步驟2：外消旋-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺之合成
將於99% 1,4-二噁烷中之4M氯化氫(10.10g，27.70mmol，12.62mL，10%純度)添加到(2R,5S )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，2.47mmol)於DCM(15mL)中之溶液中且將所得混合物在20℃下攪拌5h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物再溶解於水(20ml)中。透過棉花塞過濾出不溶性焦油。將濾液用固體K2 CO3 鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-0573-558
10且用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(370mg，1.65mmol，66.89%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.82(d,3H),1.11(m,1H),1.34(m,1H),1.48(m,1H),1.78(d,1H),1.86(d,1H),2.23(t,1H),2.95(m,1H),3.70(d,1H),6.94(d,1H), 7.54(d,1H),7.70(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值224.2；實測值225.2；Rt=0.523min。
3E. 外消旋 -N -甲基-5-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0574-702
步驟1：外消旋-5-((2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基哌啶-2-基)噻吩-2-甲酸之合成
在氬氣氣氛下，向-75℃的(2R,5S )-2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5g，13-88mmol)(如上文所述製備)於THF(50mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加於己烷中之23%正丁基鋰(2.5M)(4.25g，15.26mmol，6.13mL，23%純度)。將所得溶液在同一溫度下攪拌15分鐘。15分鐘之後，將填充有二氧化碳(3.66g，83.26mmol)之氣球連接至反應容器且用CO2 吹出殘餘氬氣。此後，關閉反應燒瓶且將所得溶液在-75℃下攪拌40min。然後，使其升溫至室溫且將其分配於10% NaHSO4 水溶液(100ml)與MTBE(100ml)之間。將有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到5-[(2R,5S )-1-第三丁氧基 羰基-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲酸(4.6g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.79(m,1H),0.96(d,3H),1.39(s,9H),1.69(m,1H),1.82(m,1H),1.96(m,1H),2.07(m,1H),2.92(d,1H),3.65(d,1H),5.44(m,1H),6.95(d,1H),7.61(d,1H),12.96(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值225.2；實測值226.2；Rt=1.487min。
步驟2：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-(5-(甲基胺甲醯基)噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將羰基二咪唑(934.26mg，5.76mmol)添加到5-[(2R,5S )-1-第三丁氧基 羰基-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲酸(1.5g，4.61mmol)於THF(20mL)中之溶液中。將所得溶液簡單加熱至50℃達10分鐘。然後，使其冷卻至室溫且添加於THF中之2M甲胺(19.88g，46.09mmol，23.09mL，7.2%純度)。將所得混合物在20℃下攪拌4h。此後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(30ml)中且用10%NaHSO4 水溶液(2x10ml)洗滌。將EA溶液經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到(2R,5S )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.4g，4.14mmol，89.74%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.32(m,1H),1.42(s,9H),1.70(m,1H),1.82(m,1H),1.98(m,1H),2.05(m,1H),2.72(d,3H),2.93(d,1H),3.61(d,1H),5.43(m,1H),6.91(d,1H),7.55(d,1H),8.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值238.2；實測值239.2；Rt=1.279min。
步驟3：外消旋-N-甲基-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺之合成
將於99% 1,4-二噁烷中之4M氯化氫(15.15g，41.55mmol，18.94mL，10%純度)添加到(2R,5S )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.4g，4.14mmol)於DCM(20mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於20%K2 CO3 水溶液(20ml)與乙酸乙酯(40ml)之間。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到N -甲基-5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(760mg，3.19mmol，77.09%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.80(d,3H),0.88(m,1H),1.05(m,1H),1.32(m,1H),1.48(m,1H),1.73(m,1H),1.84(m,1H),2.21(t,1H),2.71(d,3H),2.93(d,1H),3.70(d,1H),6.92(d,1H),7.47(d,1H),8.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值238.2；實測值239.2；Rt=0.569min。
3F.2-環己基-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0576-703
步驟1：2-(環已烯-1-基)-5-甲基吡啶之合成
將2-溴-5-甲基吡啶(2.86g，16.63mmol)及2-(環己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.15g，19.95mmol，4.32mL)溶解於THF(50mL)中。添加碳酸銫(13.54g，41.56mmol)於水(5mL)中之溶液。然後，添加PdCl2* dppf* CH2 Cl2 (83.13μmol)且將反應燒瓶炔速抽真空且用氬氣再填充。將所得混合物在80℃下攪拌16h。此後，使其冷卻且蒸發。將殘餘物分配於EtOAc與水之間。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。使殘餘物經歷管柱層析(SiO2(80g)管柱，Hex-MTBE作為流動相)，以獲得2-(環己烯-1-基)-5-甲基吡啶(2g，11.54mnmol，69.43%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)δ(ppm)1.59(m,2H),1.68(m,2H),2.18(t,2H),2.25(s,3H),2.41(t,2H),6.62(s,1H),7.38(d,1H),7.51(d,1H),8.32(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值173.2；實測值174.2；Rt=0.899min。
步驟2：2-環己基-5-甲基哌啶之合成
將乾燥的487型鈀(10%於碳上)(24.57mg，230.88μmol)添加到2-(環己烯-1-基)-5-甲基吡啶(2g，11.54mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中且將所得混合物在50atm.壓力及50℃下氫化48h。在起始材料(HNMR對照)消耗之後，使所得混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液蒸發至乾。使殘餘物經歷HPLC(裝備有DAD及質量偵測器之Agilent 1260 Infinity系統；Waters SunFire C18 OBD製備型管柱，100A，5mkm，19* 100mm with SunFire C18製備型保護筒，100A，10mkm，19* 100mm；1-30% 1.5-5min；水-乙腈作為流動相；流速30mL/min；(裝載泵4mL/min水)；目標質量181)，以獲得2-環己基-5-甲基哌啶(1.5g，6.89mmol，59.67%產率， HCl)。
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)δ(ppm)0.95(s,3H),1.12(m,6H),1.51(m,4H),1.84(m,6H),2.77(m,2H),3.09(m,2H),8.88(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值181.2；實測值182.4；Rt=2.315min。
3G.外消旋-N-甲基-4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0577-704
步驟1：外消旋-(2S,5R)-2-[4-(第三丁氧基羰基胺基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺(1g，3.80mmol，2HCl)溶解於DCM(30mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌5min且添加TEA(1.54g，15.20mmol，2.12mL)。將反應混合物用冰水浴冷卻，隨後逐滴添加碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯(3.32g，15.20mmol，3.49mL)。在SiO2 上用MTBE-Hex(50/50%)沖洗粗品化合物，得到外消旋-(2S,5R)-2-[4-(第三丁氧基羰基胺基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，2.82mmol，74.14%產率)。
LCMS(ES1)：[M-Boc]+ m/z：計算值290.2；實測值291.2；Rt=1.615min。
步驟2：外消旋-(2S,5R)-2-[4-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將外消旋 -(2S,5R)-2-[4-(第三丁氧基羰基胺基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，2.82mmol)溶解於THF(30mL)中。用Ar吹掃燒瓶且小心少量添加NaH(129.52mg，3.38mmol，60%純度)。在劇烈攪拌1h之後，經由注射器逐滴添加MeI(439.79mg，3.10mmol)，然後攪拌隔夜。將最終混合物用1mL水淬滅，然後濃縮。將粗產物用水處理且用MTBE萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中 蒸發，以得到(2S,5R)-2-[4-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.01(d,3H),1.43(s,18H),1.60(m,3H),2.01(m,2H),2.96(m,1H),3.23(s,3H),3.70(m,1H),5.28(m,1H),7.16(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值304.2；實測值305.2；Rt=1.784min。
步驟3：外消旋-N-甲基-4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺之合成
將外消旋 -(2S,5R)-2-[4-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，3.21mmol)溶解於10mL甲醇中，然後添加10mL於二噁烷中之HCl(4.0M溶液)。將混合物攪拌隔夜，然後在真空中濃縮。將粗產物用MTBE處理且過濾出來。將所獲得之沉澱風乾，以得到外消旋 -N-甲基-4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺(0.65g，2.34mmol，72.96%產率，2HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值204.1；實測值205.2；Rt=0.608min。
3H. 外消旋 -(2R,5R )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0578-705
步驟1：(E)-1-(3,4-二氟苯基)戊-1-烯-3-酮之合成
在Ar氣氛下，向1,2-二氟-4-碘苯(20g，83.34mmol)及TEA(12.23g，120.84mmol，16.84mL)之混合物中添加戊-1-烯-3-酮(14.02g，166.67mmol)，隨後添加乙酸鈀(II)(935.49mg，4.17mmol)及MeCN(100mL)。將混合物回流12h。移除溶劑且將殘餘物溶解於水(150ml)中且用MTBE(3*100ml)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到(E )-1-(3,4-二氟苯基)戊-1-烯-3-酮(18g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.18(t,3H),2.69(m,2H),6.65(d,1H),7.18(d,1H),7.27(s,1H),7.36(d,1H),7.45(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值196.2；實測值197.2；Rt=1.449min。
步驟2：(E)-1-(3,4-三氟苯基)-5-(三甲胺基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮之合成
將(E )-1-(3,4-二氟苯基)戊-1-烯-3-酮(18g，91.75mmol)、1,3,5-三噁烷(5.51g，183.49mmol，4.71mL，300%純度)、二甲胺鹽酸鹽(7.48g，91.75mmol)及36% w/w鹽酸水溶液(9.16g，91.75mmol，11.46mL，36.5%純度)於EtOH(150mL)中之溶液在80℃下攪拌12h。在真空中移除溶劑，以得到(E )-1-(3,4-二氟苯基)-5-(二甲胺基)-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(30g，粗品，HCl)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.17(d,3H),2.68(s,6H),3.45(m,1H),4.47(m,2H),6.85(d,1H),7.10(d,1H),7.62(s,1H),7.83(d,1H),7.92(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值253.2；實測值254.2；Rt=0.795min。
步驟3：外消旋-(2R,5R)-2-(3,4-三氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮之合成
將(E )-1-(3,4-二氟苯基)-5-(二甲胺基)-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(30g，118.44mmol)溶解於水(150mL)及NH3 水溶液(150mL)中，然後將反應混合物在80℃下攪拌12h。將反應混合物用1N HCl酸化，用MTBE(2*150ml)萃取，然後將水層用1N NaOH鹼化且用DCM(3*100ml)萃取。將DCM層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發，以得到(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(5.5g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.26(m,1H),2.48(m,2H),2.65(m,2H),3.45(m,1H),3.88(d,1H),7.07(m,2H),7.24(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值225.2；實測值226.2；Rt=0.570min。
步驟4：外消旋-(2R,5R)-1-苯甲基-2-(3,4-三氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮之合成
將(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(5.5g，24.42mmol)、99%無水碳酸鉀(10.12g，73.26mmol，4.42mL)及溴甲基苯(4.59g，26.86mmol，3.19mL)溶解於DMF(25mL)中且在60℃下攪拌12h。將反應混合物溶解於水(150ml)中且用MTBE(3*50ml)萃取。將有機相用鹽水(3*50ml)洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到粗產物(7g)，其藉由急驟管柱層析(己烷-MTBE)進行純化，以得到(2S,5S )-1-苯甲基-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(2.0g，6.34mmol，25.97%產率)。藉由2D-NMR實驗證明標題化合物之結構。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.94(d,3H),2.02(m,1H),2.48(m,1H),2.62(m,1H),2.75(m,1H),2.90(m,1H),3.17(m,1H),3.53(m,1H),3.79(m,1H),7.17(m,1H),7.32(m,7H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=1.428min。
步驟5：外消旋-(2R,5R)-1-苯甲基-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-三氟-5-甲基哌啶之合成
將(2S,5S )-1-苯甲基-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(2g，6.34mmol)、HF(1.27g，63.42mmol)及SF4 (1.37g，12.68mmol)在不鏽鋼高壓釜中在70℃下加熱12h。反應完成之後，排出氣體產物，將反應混合物倒入冰上且用10% K2 CO3 水溶液中和。將產物用MTBE(3×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，以得到(2S,5S )-1-苯甲基-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶(2g，5.93mmol，93.48%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.97(d,3H),2.02(m,2H),2.22(m,2H),2.85(d,2H),3.45(d,1H),3.72(d,1H),7.14(m,2H),7.25(m,3H),7.31(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值337.2；實測值338.2；Rt=1.718min。
步驟6：外消旋-(2R,5R)-2-(3,4-三氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶之合成
在存在活性催化劑於H2 O中之雷氏鎳2800漿液(507.92mg，5.93 mmol)之情況下，將(2S,5S )-1-苯甲基-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶(2g，5.93mmol)於MeOH(60mL)中之溶液回流4h且透過SiO2 薄層過濾。向溶液中添加乾燥的487型鈀(10%於碳上)(630.91mg，5.93mmol)且在室溫下用H2 (40atm)氫化48h。透過矽藻土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，以得到(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶(0.9g，3.64mmol，61.40%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.90(d,3H),1.72(m,1H),1.97(m,1H),2.16(m,1H),2.39(t,1H),2.69(bds,1H),2.98(d,1H),3.71(d,1H),7.21(s,1H),7.35(d,1H),7.45(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值247.2；實測值248.2；Rt=0.981min。
3I. 外消旋 -4,4 -二氟-5-甲基-2-苯基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0581-706
步驟1：(E)-1-苯基基-1-烯-3-酮之合成
在室溫下，向碘苯(30g，147.05mmol，16.39mL)及TEA(21.58g，213.23mmol，29.72mL)之混合物中添加戊-1-烯-3-酮(24.74g，294.11mmol)，隨後添加乙酸鈀(II)(1.65g，7.35mmol)及MeCN(150mL)。將混合物回流12h，然後添加乙酸乙酯(30mL)及水(30mL)。將有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到(E)-1-苯基戊-1-烯-3-酮(27.66g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值160.2；實測值161.4；Rt=3.422min。
步驟2：(E)-5-(三甲胺基)-4-甲基-1-苯基-戊-1-烯-3-酮之合成
將(E)-1-苯基戊-1-烯-3-酮(27g，168.53mmol)、N-甲基甲胺(13.74g，168.53mmol，17.73mL，HCl)及用7-8%甲醇穩定之37%w/w甲醛水溶液(10.63g，353.91mmol，9.84mL)在乙醇(300mL)+HCl(水溶液)(30mL)中加熱回流4小時。
將反應混合物在真空中濃縮，以得到(E)-5-(二甲胺基)-4-甲基-1-苯基-戊-1-烯-3-酮(41g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值217.1；實測值218.4；Rt=2.136min。
步驟3：5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮之合成
將(E)-5-(二甲胺基)-4-甲基-1-苯基-戊-1-烯-3-酮(46g，181.27mmol，HCl)溶解於水(150mL)及NH3 (水溶液)(150mL)中，然後將反應混合物在80℃下攪拌20h。將反應混合物用1N HCl酸化，用MTBE(2*20ml)萃取，然後將水層用1N NaOH鹼化且用DCM(2*20ml)萃取。將DCM層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發，以得到5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮(8.15g，43.06mmol，23.76%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值190,2；實測值190,4；Rt=1.152min
步驟4：1-苯甲基-5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮之合成
將5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮(1.15g，6.08mmol)、99%苯甲基溴(1.14g，6.68mmol，793.88μL)及99%無水碳酸鉀(2.52g，18.23mmol，1.10mL)溶解於DMF(3mL)中且在60℃下攪拌12h。添加乙酸乙酯且將有機相用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟管柱層析進行純化，以得到1-苯甲基-5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮(0.52g，1.86mmol，30.63%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.93(m,3H),1.53(s,1H),2.00(t,1H),2.51(d, 1H),2.71(m,1H),2.84(m,1H),3.17(m,1H),3.51(d,1H),3.79(d,1H),7.23-7.45(m,10H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值279.2；實測值280.4；Rt=2.905min
步驟5：1-苯甲基-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基哌啶之合成
將1-苯甲基-5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮(0.52g，1.86mmol)、HF(372.38mg，18.61mmol)及SF4(402.41mg，3.72mmol)在不鏽鋼高壓釜中在70℃下加熱12h。反應完成之後，排出氣體產物，將反應混合物倒入冰上且用10% K2 CO3 水溶液中和。將產物用MTBE(3×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，以得到1-苯甲基-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基哌啶(0.4g，1.33mmol，71.31%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.96(m,3H),1.99(m,1H),2.10(m,2H),2.23(m,1H),2.83(m,2H),3.46(d,1H),3.76(d,1H),7.23-7.46(m,10H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值301.4；實測值302.2；Rt=1.356min
步驟6：4,4-三氟-5-甲基-2-苯基哌啶之合成
將1-苯甲基-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基哌啶(0.4g，1.33mmol)溶解於MeOH(10mL)中且添加10% Pd/C(0.1g，53.09μmol)且在室溫下用H2 (30atm)氫化60h。透過矽藻土過濾反應混合物且在45℃下在真空中濃縮濾液，以得到4,4-二氟-5-甲基-2-苯基哌啶(0.2g，946.75μmol，71.33%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.06(m,3H),1.83-2.30(m,3H),2.71(t,1H),3.13(m,1H),3.92(d,2H),7.23-7.46(m,5H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值211.2；實測值212.2；Rt=0.714min
3J.(2R,5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-4-醇之合成
Figure 110128222-A0202-12-0584-707
步驟1：(2R,5R)-5-甲基-4-側氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮(2.8g，14.80mmol)(如上文所述製備)及TEA(2.25g，22.19mmol，3.09mL)溶解於DCM(40mL)中且逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(3.23g，14.80mmol，3.40mL)，然後將反應混合物在室溫下攪拌12h。將反應混合物用NaHSO4 (水溶液)洗滌，將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(2-10min 10-50% MeCN+NH3 ，30ml/min(裝載泵4ml MeCN)管柱：TRIART C18 100*20mm)進行純化，以得到(2R,5R)-5-甲基-4-側氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.317g，1.10mmol，7.40%產率)。
LCMS(ESI)：[M-tBu+1]+ m/z：計算值289.2；實測值234.2；Rt=3.784min
步驟2：(2R,5R)-4-羥基-5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5R)-5-甲基-4-側氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.31g，1.07mmol)溶解於MeOH(7mL)中。將反應混合物用冷水冷卻且添加硼氫化鈉(60.79mg，1.61mmol，56.82μL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑。將殘餘物用NH4 Cl(水溶液)稀釋且用DCM(2x20ml)萃取，將DCM經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈DM之(2R,5R)-4-羥基-5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.244g，837.38μmol，78.17%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.50(m,3H),1.35(m,9H),1.71-2.50(m,4H),3.50(m,1H),3.67(m,1H),3.87(m,1H),5.12-5.55(m,1H),7.31(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值314.2；實測值291.2；Rt=3.635min
步驟3：(2R,5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-4-醇之合成
將(2R,5R)-4-羥基-5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.244g， 837.38μmol)溶解於二噁烷/HCl(7mL)中且攪拌4h。將反應混合物在真空下濃縮，以得到呈DM之(2R,5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-4-醇(0.19g，834.32μmol，99.63%產率，HCl)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 0.91-1.02(m,3H),1.83-2.30(m,3H),2.73(q,1H),2.97-3.21(m,2H),4.39(m,1H),7.40-7.50(m,5H),9.13-9.47(m,2H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值191.2；實測值192.4；Rt=1.023min
3K. 外消旋 -(2R,5R )-5-氟-5-甲基-2-苯基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0585-708
上文給出1-苯甲基-5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮之製備。
步驟1：外消旋-(2R,5R)-1-苯甲基-5-甲基-2-苯基哌啶-4-醇之合成
將(2R,5R )-1-苯甲基-5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮(350.00mg，1.25mmol)溶解於MeOH(7mL)中。將反應混合物用冷水冷卻且添加硼氫化鈉(71.09mg，1.88mmol，66.44μL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑。將殘餘物用NH4 Cl(水溶液)稀釋且用DCM(2x20ml)萃取，將DCM經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到呈DM之(2R,5R )-1-苯甲基-5-甲基-2-苯基哌啶-4-醇(0.28g，995.06μmol，79.43%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.94(d,3H),1.47(m,1H),1.70(m,2H),1.96(m,1H),2.09(m,1H),2.76(m,1H),2.88(m,1H),3.24(m,1H),3.76(m,1H),7.25(m,10H),7.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值281.2；實測值282.2；Rt=1.327min。
步驟2：外消旋-(2R,5R)-1-苯甲基-5-氟-5-甲基-2-苯基哌啶之合成
將(2R,5R )-1-苯甲基-5-甲基-2-苯基哌啶-4-醇(0.28g，995.06μmol)、HF(199.07mg，9.95mmol)及SF4 (215.13mg，1.99mmol)在不鏽鋼高壓釜中在70 ℃下加熱12h。反應完成之後，排出氣體產物，將反應混合物倒入冰上且用10% K2 CO3 水溶液中和。將產物用MTBE(3×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(2-10min50-60% MeOH/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml MeOH)管柱：SunFire 100*19mm，5微米)進行純化，以得到(2R,4S,5R )-1-苯甲基-4-氟-5-甲基-2-苯基哌啶(0.065g，229.37μmol，23.05%產率)及(2R,5R )-1-苯甲基-5-氟-5-甲基-2-苯基哌啶(0.044g，155.27μmol，15.60%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.23(d,3H),1.68(m,2H),1.78(m,2H),2.12(m,1H),2.88(m,2H),3.18(m,1H),3.68(m,1H),7.23(m,6H),7.36(m,2H),7.48(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值283.2；實測值284.2；Rt=1.011min。
步驟3：外消旋-(2R,5R)-5-氟-5-甲基-2-苯基哌啶之合成
將(2R,5R)-1-苯甲基-5-氟-5-甲基-2-苯基哌啶(0.044g，155.27μmol)溶解於MeOH(4mL)中且添加10% Pd/C(0.006g，155.27μmol)且在室溫下用H2 (1atm)氫化36h。透過矽藻土過濾反應混合物且在真空中在45℃下濃縮濾液，以得到(2R,5R )-5-氟-5-甲基-2-苯基哌啶(0.014g，72.44μmol，46.66%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.29(d,3H),1.98(m,4H),2.86(m,1H),3.18(m,1H),3.66(m,1H),7.35(m,5H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值193.2；實測值194.2；Rt=1.143min。
3L. 外消旋 -(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0586-709
步驟1：3-氯-4,5-二氟苯甲醯氯之合成
將草醯氯(1.98g，15.58mmol，1.35mL)逐滴添加到3-氯-4,5-二氟苯甲酸(2g，10.39mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌之懸浮液中。然後，向其中添加DMF(94.40mg，1.29mmol，0.1mL)且將所得混合物在20℃下攪拌3h。在減壓下移除揮發物。將殘餘物再溶解於己烷(40mL)中，過濾且在真空中濃縮，得到3-氯-4,5-二氟苯甲醯氯(2.1g，9.95mmol，95.82%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)7.88(s,1H),8.02(s,1H)。
GCMS：計算值210.2；實測值210.2；Rt=5.122min。
步驟2：3-(3-氯-4,5-三氟苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在-78℃下，將雙(三甲基矽基)醯胺化鈉(40%於THF中)(9.58g，20.90mmol，10.72mL，40%純度)逐滴添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.12g，9.95mmol)於THF(30mL)中之經預冷卻之溶液中。添加完成之後，將其在同一溫度下攪拌1h。此後，逐滴添加於己烷(8mL)中之3-氯-4,5-二氟苯甲醯氯(2.1g，9.95mmol)溶液，且移除冷卻浴。將所得混合物緩慢升高至20℃且在此溫度下攪拌1h。然後，將其用15%NaHSO4 水溶液(40ml)淬滅且用乙酸乙酯(40ml)萃取。將有機層用20%NaCl水溶液(2x30ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到3-(3-氯-4,5-二氟苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.8g，9.80mmol，98.45%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.56(s,9H),2.22(m,4H),3.17(m,1H),3.86(m,1H),7.57(s,1H),7.85(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值287.2；實測值288.2；Rt=1.596min。
步驟3：6-(3-氯-4,5-三氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將3-(3-氯-4,5-二氟苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.8g，9.80mmol)溶解於乙酸(20mL)中且逐滴添加30%鹽酸水溶液(23.00g，189.24mmol，20mL，30%純度)。添加完成之後，將所得混合物在100℃下攪拌 5h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(50ml)與EA(20ml)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaOH鹼化至ph
Figure 110128222-A0202-12-0588-559
10且用DCM(2x30ml)萃取。分離DCM溶液，經K2 CO3 乾燥且在減壓下蒸發，得到6-(3-氯-4,5-二氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.5g，6.16mmol，62.82%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.36(m,1H),1.68(m,1H),1.91(m,1H),2.48(m,1H),2.68(m,1H),3.26(m,1H),3.99(m,1H),7.54(s,1H),7.61(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值243.2；實測值244.2；Rt=1.026min。
步驟4：外消旋-(2R,5S)-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
在15分鐘內，將硼氫化鈉(349.30mg，9.23mmol，326.45μL)分批添加到6-(3-氯-4,5-二氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.5g，6.16mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中。將所得溶液在20℃下攪拌2h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水(30ml)與DCM(30ml)之間。分離有機層，經K2 CO3 乾燥且在真空中蒸發，得到(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶(1.48g，6.02mmol，97.86%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.12(m,1H),1.41(m,1H),1.82(m,4H),2.36(t,1H),3.11(d,1H),3.56(d,1H),7.08(s,1H),7.19(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值245.2；實測值246.2；Rt=0.921min。
3M. 外消旋 -2-甲基-5-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)苯酚之合成
Figure 110128222-A0202-12-0588-710
步驟1：3-(3-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(19g，89.09mmol)於THF (350mL)中之經預冷卻之(-78℃)溶液中逐滴添加LiHMDS(189mmol，178mL)。將所得混合物在-78℃下攪拌1h。一次性添加3-甲氧基-4-甲基-苯甲醯氯(16.45g，89.09mmol)之溶液。使反應混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌4h。將反應混合物用NaHSO4 (45g；10%溶液)淬滅且用DCM(3*150ml)萃取。將有機層用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將DCM蒸發，以得到3-(3-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(38g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.18(m,1H),1.49(s,9H),1.98(m,2H),2.24(s,3H),2.56(m,1H),3.23(m,1H),3.86(s,3H),4.54(m,1H),7.24(m,2H),7.44(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值261.4；實測值262.2；Rt=1.443min。
步驟2：2-甲基-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯酚之合成
將3-(3-甲氧基-4-甲基苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，5.53mmol)溶解於乙酸(20mL)中且分批添加溴化氫水溶液(48重量%)(20mL)。添加完成之後，將所得混合物在100℃下攪拌14h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(5ml)與DCM(20ml)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaOH鹼化至ph
Figure 110128222-A0202-12-0589-560
10且用EtOAc(3x30ml)萃取。分離EtOAc溶液，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到2-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(400mg，1.97mmol，35.56%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.38(m,2H),1.69(m,1H),1.86(m,1H),2.24(s,3H),2.51(m,1H),2.70(m,1H),3.19(m,1H),3.94(m,1H),7.02(m,2H),7.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值203.4；實測值204.2；Rt=0.893min。
步驟3：外消旋-2-甲基-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯酚之合成
在25℃下，向2-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(400mg， 1.97mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(74.44mg，1.97mmol，69.57μL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h且在真空中蒸發。將殘餘物用氯化氫二噁烷溶液處理。然後蒸發二噁烷。將沉澱用THF洗滌，在真空中乾燥，以得到2-甲基-5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(450mg，1.86mmol，94.60%產率，HCl)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.22(m,1H),1.86(m,4H),2.14(s,3H),2.48(m,1H),2.56(m,1H),3.14(m,1H),5.74(m,1H),6.81(m,1H),7.01(m,1H),7.18(m,1H),9.01(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值205.4；實測值206.2；Rt=0.895min。
3N. 4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺 之合成
Figure 110128222-A0202-12-0590-711
步驟1：4-溴苯甲醯氯之合成
將4-溴苯甲酸(20g，99.49mmol)及草醯氯(18.94g，149.24mmol，12.97mL)懸浮於二氯甲烷(200mL)中。然後，分3批向其中添加二甲基甲醯胺(94.40mg，1.29mmol，0.1mL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h。當氣體逸出停止時，在減壓下濃縮所得澄清溶液。將殘餘物再溶解於己烷(150mL)中，過濾且在真空中蒸發，得到4-溴苯甲醯氯(21.5g，97.97mmol，98.46%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 7.66(d,2H),7.97(d,2H)。
GCMS：[M+H]+ m/z：計算值219.2；實測值219.9；Rt=5.646min。
步驟2：3-(4-溴苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在-78℃下，將LiHMDS(20%於THF/乙苯中)(172.12g，205.73mmol， 194.05mL，20%純度)逐滴添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(20.89g，97.97mmol)於四氫呋喃(150mL)中之經預冷卻之溶液中。添加完成之後，將其在同一溫度下攪拌1h。此後，一次性添加4-溴苯甲醯氯(21.5g，97.97mmol)且移除冷卻浴。將所得混合物緩慢升高至20℃且在此溫度下攪拌1h。然後，將其用15%NaHSO4 水溶液(250mL)淬滅且用乙酸乙酯(300mL)萃取。將有機層用20%NaCl水溶液(2* 250mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到3-(4-溴苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(41.7g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.12(m,3H),1.62(s,9H),1.87(m,3H),3.14(m,1H),3.82(m,1H),4.46(m,1H),7.18(d,1H),7.54(d,1H),7.66(d,1H),7.82(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.1；實測值396.0；Rt=1.363min。
步驟3：6-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將3-(4-溴苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(40.4g，101.95mmol)溶解於乙酸(300mL)中且分批添加30% w/w鹽酸水溶液(345.00g，2.84mol，300mL，30%純度)(小心！會形成泡沫)。添加完成之後，將所得混合物在100℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(500mL)與DCM(400mL)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaOH鹼化至pH 10且用DCM(2* 200mL)萃取。分離DCM溶液，經K2 CO3 乾燥且在減壓下蒸發，得到6-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(17.2g，68.21mmol，66.91%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ0.97(m,3H),1.35(m,1H),1.69(m,1H),1.89(m,1H),2.52(m,1H),2.70(m,1H),3.22(m,1H),3.96(m,1H),7.48(d,2H),7.62(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+3H]+ m/z：計算值251.1；實測值254.0；Rt=0.864min。
步驟4：外消旋-(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶之合成
在15分鐘內，將硼氫化鈉(2.58g，68.21mmol，2.41mL)分批添加到6-(4-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(17.2g，68.21mmol)於甲醇(250mL)中之溶 液中。將所得溶液在20℃下攪拌2h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水(100mL)與DCM(200mL)之間。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到外消旋-(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶(17.3g，68.07mmol，99.78%產率)。其含有12%順式-雜質。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.90(m,3H),1.15(m,2H),1.48(m,1H),1.59(m,1H),1.65(m,1H),1.86(m,1H),2.41(t,1H),3.13(m,1H),3.51(m,1H),7.24(m,2H),7.43(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+3H]+ m/z：計算值253.1；實測值256.0；Rt=0.821min。
步驟5：(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶(17.3g，68.07mmol)溶解於二氯甲烷(250mL)中且逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(15.15g，69.43mmol，15.93mL)(劇烈氣體逸出！)。將所得混合物在25℃下攪拌4h。然後，在減壓下移除揮發物，得到(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(24.3g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.05(d,3H),1.29(m,1H),1.45(s,9H),1.58(m,1H),1.83(m,1H),1.97(m,1H),2.12(m,1H),2.97(d,1H),3.72(d,1H),5.26(m,1H),7.12(d,2H),7.45(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值253.2；實測值256.0；Rt=1.691min。
步驟6：(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6g，4.52mmol)、2,2,2-三氟乙胺(1.57g，15.81mmol，l.25mL)及第三丁醇鈉(651.01mg，6.77mmol)一起混合在甲苯(15mL)中。將反應燒瓶簡單抽真空且用氬氣再填充且在氬氣流下添加PdG3XPhos(191.14mg，225.81μmol)及XPhos(107.65mg，225.81μmol)。將所得混合物在100℃下在密封容器中攪拌16h。然後，將其冷卻至室溫且倒入10%NH4 Cl水溶液(10ml)中。將所獲得之混合物用乙酸乙酯(20ml) 萃取。將有機層分離且用Pd-清除劑(0.5g)處理3h。經Na2 SO4 乾燥之後，在減壓下移除溶劑，得到(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.85g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.75(m,1H),1.01(d,3H),1.26(m,2H),1.44(s,9H),1.76(m,2H),2.04(m,2H),2.90(m,1H),3.72(m,2H),5.25(m,1H),6.64(d,2H),7.04(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值272.2；實測值273.2；Rt=1.621min。
步驟7：4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺之合成
將(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.85g，4.97mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(18.11g，49.67mmol，17.93mL，10%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌15h，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(25ml)研磨。將所獲得之灰色沉澱過濾且乾燥，得到4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(1.2g，3.48mmol，69.97%產率，2HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.87(m,1H),1.05(d,3H),1.49(m,1H),1.75(m,2H),1.97(m,2H),2.83(m,1H),3.09(m,1H),3.88(m,2H),4.04(m,1H),5.74(s,1H),6.71(d,2H),7.26(d,2H),8.53(m,1H),9.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值272.2；實測值273.2；Rt=0.967min。
3O.N,N-二甲基-2-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0593-712
步驟1：(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，4.23mmol)(如上文所示製備)、2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺(475.68mg，4.66mmol，HCl)及第三丁醇鈉(1.02g，10.58mmol)一起混合在甲苯(20mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次且在氬氣流下添加PdG3XPhos(179.19mg，211.70μmol)及XPhos(100.92mg，211.70μmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16h。然後，將其冷卻至室溫且倒入10%NH4 Cl水溶液(15ml)中。將所獲得之混合物用乙酸乙酯(25ml)萃取。將有機層分離且用Pd-清除劑(0.5g)處理3h。經Na2 SO4 乾燥之後，在減壓下移除溶劑，得到(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.58g，4.21mmol，99.38%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.01(m,4H),1.28(m,3H),1.44(s,9H),1.77(m,3H),2.35(m,1H),2.95(m,2H),3.01(s,3H),3.67(m,1H),3.84(m,2H),5.26(m,1H),6.62(d,1H),7.03(m,1H),7.14(m,1H),7.22(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值275.2；實測值276.2；Rt=1.392min。
步驟2：N,N-三甲基-2-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]乙醯胺之合成
將(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.58g，4.21mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(15.34g，42.08mmol，15.19mL，10%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌15h，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(20ml)研磨。將所獲得之灰色沉澱過濾且乾燥，得到N,N-二甲基-2-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]乙醯胺(1.2g，3.45mmol，81.88%產率，2HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.93(d,3H),1.17(m,2H),1.98(m,2H),2.65(m,1H),2.87(s,3H),3.14(s,3H),3.98(m,2H),4.52(m,1H),6.82(d,2H),7.35(d,2H),7.71(m,1H),9.13(m,1H),9.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值275.2；實測值276.2；Rt=0.842min。
3P.1-甲基-3-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]吡咯啶-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0595-713
步驟1：(2S,5R)-5-甲基-2-[4-[(1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，4.23mmol)(如上文所述製備)、3-胺基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(531.61mg，4.66mmol，HCl)及第三丁醇鈉(1.02g，10.58mmol)一起混合在甲苯(20mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次且在氬氣流下添加PdG3XPhos(179.19mg，211.70μmol)及XPhos(100.92mg，211.70μmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16h。然後，將其冷卻至室溫且倒入10%NH4 Cl水溶液(15ml)中。將所獲得之混合物用乙酸乙酯(25ml)萃取。將有機層分離且用Pd-清除劑(0.5g)處理3h。經Na2 SO4 乾燥之後，在減壓下移除溶劑，得到(2S,5R)-5-甲基-2-[4-[(1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)胺基1苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.66g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.01(m,4H),1.28(m,4H),1.44(s,9H),2.02(m,4H),2.66(m,1H),2.92(s,3H),3.39(m,1H),3.69(m,1H),3.90(m,1H),5.22(m,1H),6.64(d,1H),7.05(m,2H),7.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值287.2；實測值288.2；Rt=1.381min。
步驟2：1-甲基-3-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]吡咯啶-2-酮之合成
將(2S,5R)-5-甲基-2-[4-[(1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.66g，4.28mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(15.62g，42.84mmol，15.46mL，10%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌15h，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(25ml)研磨。將 所獲得之灰色沉澱過濾且乾燥，得到1-甲基-3-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]吡咯啶-2-酮(1.24g，3.44mmol，80.34%產率，2HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.87(d,3H),1.07(m,2H),1.94(m,2H),2.56(m,2H),2.73(s,3H),3.09(m,2H),3.27(m,2H),3.52(s,2H),4.08(m,1H),5.62(m,1H),6.72(d,2H),7.39(d,2H),9.10(m,1H),9.38(m,1H),9.78(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值287.2；實測值288.2；Rt=0.847min。
3Q.N,N-二甲基-2-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]丙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0596-714
步驟1：(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(820mg，2.31mmol)(如上文所述製備)、(2S)-2-胺基-N,N-二甲基丙醯胺(388.58mg，2.55mmol，HCl)及第三丁醇鈉(556.07mg，5.79mmol)一起混合在甲苯(15mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次且在氬氣流下添加PdG3XPhos(97.96mg，115.73μmol)及XPhos(55.17mg，115.73μmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16h。然後，將其冷卻至室溫且倒入10%NH4 Cl水溶液(10ml)中。將所獲得之混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機層分離且用Pd-清除劑(0.5g)處理3h。經Na2 SO4 乾燥之後，在減壓下移除溶劑，得到(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(940mg，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.00(d,3H),1.27(m,2H),1.35(m,3H),1.43(s,9H),1.75(m,2H),1.97(m,2H),2.96(m,3H),3.08(s,3H),3.65(m,1H),4.40(m,1H),5.24(m,1H),6.63(d,2H),7.02(d,2H),7.24(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值333.2；實測值334.2；Rt=1.477min。
步驟2：N,N-三甲基-2-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]丙醯胺之合成
將(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.94g，2.41mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.80g，24.13mmol，8.71mL，10%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌15h，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(10ml)研磨。 將所獲得之灰色沉澱過濾且乾燥，得到N,N-二甲基-2-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]丙醯胺(0.69g，1.90mmol，78.91%產率，2HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.91(d,3H),1.10(m,1H),1.25(m,4H),1.82(m,3H),2.01(m,2H),2.65(m,1H),2.82(s,3H),3.07(s,3H),3.17(m,1H),3.56(m,1H),4.55(m,1H),6.78(d,2H),7.34(d,2H),9.05(m,1H),9.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值289.2；實測值290.2；Rt=0.765min。
3R.5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0597-715
步驟1：(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，4.23mmol)(如上文所述製備)、1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(1.30g，4.66mmol)、碳酸鈉(1.35g，12.70mmol，532.11μL)於二噁烷(30mL)及水(5mL)中之懸浮液除氣且用Ar再填充三次。向此溶液中添加 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(172.88mg，211.70μmol)。將所得混合物除氣，用Ar再填充且在90℃下攪拌12h。過濾出沉澱，用二噁烷(50ml)洗滌。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物溶解於50ml水中且用EtOAc(2*50ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗產物(2.5g)。藉由梯度層析(己烷-MTBE)純化粗產物，以獲得(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)苯基]啶啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，939.93μmol，22.20%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：0.91(d,3H),1.31(s,9H),1.47(m,4H),1.72(m,2H),1.99(m,4H),2.31(m,1H),2.90(m,1H),3.47(m,2H),3.90(m,1H),5.07(m,1H),5.13(m,1H),6.24(d,1H),7.21(m,2H),7.38(m,3H),
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值425.3；實測值448.2；Rt=1.736min。
步驟2：(2S,5R)-5-甲基2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]哌啶之合成
向(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，939.93μmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.00g，219.41mmol，10mL)。將所得混合物在25℃下攪拌24h，且在減壓下蒸發。將殘餘物用1：1 EtOH及MTBE(3ml)研磨且過濾沉澱，以得到(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]哌啶(0.25g，795.54μmol，84.64%產率，2HCl)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：0.91(d,3H),1.32(m,2H),1.90(m,3H),2.01(m,2H),2.67(m,1H),3.22(m,1H),4.13(m,2H),6.73(d,1H),7.56(d,1H),7.71(d,1H),7.84(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值241.2；實測值242.2；Rt=0.919min。
3S.外消旋-(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0599-716
步驟1：(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，2.82mmol)(如上文所述製備)、1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(785.13mg，2.82mmol)及碳酸鈉(448.75mg，4.23mmol，177.37μL)一起混合在二噁烷(8mL)及水(2mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次且在氬氣流下添加PdCl2 *dppf*DCM(92.20mg，112.90μmol)。將所得混合物在90℃下攪拌20h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物再溶解於MTBE(30ml)中。透過短矽膠墊過濾此溶液且在真空中蒸發殘餘物，得到(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.49g，粗品)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：1.02(d,3H),1.04(m,1H),1.17(s,9H),1.43(m,2H),1.61(m,2H),1.69(m,2H),1.81(m,1H),2.03(m,4H),2.99(m,1H),3.71(m,2H),4.06(m,1H),5.40(m,1H),7.22(m,2H),7.43(m,2H),7.79(s,1H),7.82(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值425.3；實測值448.2；Rt=1.679min。
步驟2：(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌啶)之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(12.75g，34.97mmol，12.62mL，10%純度)添加到(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.49g，3.50mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌15h，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(25ml)研磨。過濾所得沉 澱，用冰冷的乙醇(15ml)沖洗且乾燥，得到(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌啶(580mg，1.85mmol，52.78%產率，2HCl)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：0.91(d,3H),1.08(m,1H),1.29(m,1H),1.89(m,3H),2.02(m,2H),2.63(m,1H),3.18(m,1H),4.17(m,2H),7.52(d,1H),7.62(d,1H),8.08(s,2H),9.23(s,1H),9.42(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值241.19實測值242.2；Rt=0.819min。
3T.外消旋-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯甲酸甲酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0600-717
步驟1：(2R,5S)-2-(4-甲氧基羰基苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g，2.82mmol)溶解於甲醇(30mL)中。向其中添加三乙胺(285.62mg，2.82mmol，393.42μL)及PdCl2*dppf*dcm(141.13μmol)。將所得混合物在135℃、CO(30巴)氣氛下攪拌16h。然後，在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物用MTBE(50ml)稀釋且透過短矽膠墊過濾。在真空中濃縮濾液，得到(2R,5S)-2-(4-甲氧基羰基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：0.97(d,3H),1.15(m,1H),1.37(s,9H),1.53(m,1H),1.81(m,1H),2.07(m,2H),2.98(m,1H),3.62(m,1H),3.84(s,3H),5.18(m,1H),7.37(m,2H),7.95(m,2H)。
步驟2：4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯甲酸甲酯之合成
將(2R,5S)-2-(4-甲氧基羰基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(800.00mg，2.40mmol)於二噁烷/HCl(10mL)中之溶液在20℃下攪拌12h。將所得混合 物蒸發至乾。將殘餘物用碳酸鉀稀釋且用DCM(2*20ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得粗品4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯甲酸甲酯，其不經純化即用於下一步驟。
步驟3：4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯甲酸甲酯之合成
在0℃下，將鋁酸鋰(lithium alumanuide)(97.61mg，2.57mmol)添加到4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯甲酸甲酯(300.00mg，1.29mmol)於無水THF中之經攪拌之溶液中且使其升溫至室溫，然後攪拌12h。將反應混合物用飽和硫酸鈉溶液淬滅且攪拌30min。透過矽藻土過濾反應混合物，分離有機層且在真空中濃縮，以獲得[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]甲醇(0.1g，487.10μmol，37.88%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：0.89(d,3H),1.06(m,2H),1.62(m,2H),1.82(m,2H),2.49(t,1H),3.13(m,1H),3.52(m,1H),3.75(m,1H),4.52(s,2H),7.37(m,2H),7.42(m,2H)。
3U.2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0601-718
步驟1：2-(5-甲基-2-苯基1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在-10℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(5.43g，28.53mmol)逐滴添加到5-甲基-2-苯基哌啶(5g，28.53mmol)及三乙胺(2.89g，28.53mmol，3.98mL)於THF(50mL)中之溶液中。將所得混合物升溫至室溫且攪拌12h。過濾出所得沉澱。將濾液蒸發，以獲得2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(9g，27.33mmol，95.80%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.19(m,3H),1.33(m,1H),1.91(m,4H),3.10(m, 2H),5.10(m,3H),7.19(d,1H),7.21(d,1H),7.40(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值329.1；實測值330.1；Rt=1.496min。
步驟2：2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸之合成
將氫氧化鋰(654.50mg，27.33mmol)添加到2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(9g，27.33mmol)於THF(100mL)及水(10mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌12h。然後，將混合物蒸發至乾，以獲得2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸(5g，19.67mmol，71.96%產率，Li+)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.13(m,3H),1.30(m,1H),1.63(m,2H),2.01(m,2H),3.56(m,2H),5.04(m,1H),7.16(m,3H),7.32(m,2H)。
LCMS(ESI)：酸[M+H]+ m/z：計算值.247.1.1；實測值248.2；Rt=1.133min。
3V.N-(6- 胺基-5-甲基-3-吡 啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6- 側氧基-5H-1,5- 萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0602-719
步驟1：3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-三氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，14.5mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物中添加B2 pin2 (5.5g，21.7mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (305mg，0.435mmol)、PPh3 (228mg，0.869mmol)及K2 CO3 (3g，21.7mmol)。在85℃、氮氣下將所得混合物攪拌12小時。將反應混合物用H2 O(50 mL)稀釋，用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL * 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；80g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~10%，流速=45mL/min，I2 )進行純化，以得到呈無色油狀物之3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.6g，98.3%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值324.2，實測值324.1。
步驟2：6-.溴-1H-1,5-萘啶-2-酮之合成
向3-(3-胺基-6-溴-2-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(2.2g，8.11mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加DBU(6.1mL，40.9mmol)。然後在100℃、氮氣下將混合物攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；40g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，DCM/MeOH，其中MeOH為0~0.5%，流速=50mL/min，254nm)進行純化，以得到呈棕色固體之6-溴-1H-1,5-萘啶-2-酮(3.5g，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值227.0，實測值227.0。
步驟3：6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮之合成
在0℃下，向6-溴-1H-1,5-萘啶-2-酮(3.5g，15.6mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加NaH(1.3g，32.5mmol，60重量%於礦物油中)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。添加SEMCl(3.3mL，18.7mmol)，且將混合物在20℃下攪拌12小時。在LCMS上，反應物未完全轉化。在0℃下，添加NaH(1.3g，32.5mmol，60重量%於礦物油中)且將混合物在20℃下攪拌30分鐘。添加SEMCl(3.3mL，18.7mmol)，且將混合物在20℃下攪拌14小時。添加SEMCl(3.3mL，18.7mmol)，且將混合物在20℃下攪拌5小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；24g SepaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~13%，35mL/min，254nm)進行純化，以得到呈白 色固體之6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(1.92g，34.8%產率)。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.97(d,J =8.4Hz,1H),7.91(d,J =9.8Hz,1H),7.74(d,J =8.9Hz,1H),6.92(d,J =9.8Hz,1H),5.76(s,2H),3.65-3.68(m,2H),0.90-0.93(m,2H),0.02(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值357.0，實測值356.9。
步驟4：3-甲基-6-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，7.12mmol)、6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(1.9g，5.35mmol)、Pd(OAc)2 (240mg，1.07mmol)、PPh3 (561mg，2.14mmol)、Cs2 CO3 (3.5g，10.7mmol)、二噁烷(20mL)及H2 O(2mL)之混合物在100℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL * 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；80g SepaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~45%，45mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色油狀物之3-甲基-6-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(600mg，23.8%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.95-8.09(m,2H),7.60(d,J =8.8Hz,1H),6.91(d,J =9.8Hz,1H),5.81(s,2H),5.75(s,1H),3.99(d,J =9.5Hz,1H),3.71-3.77(m,1H),3.63-3.70(m,2H),2.46-2.57(m,1H),2.02-2.11(m,1H),1.91-2.00(m,1H),1.20(s,9H),1.06(d,J =6.8Hz,3H),0.87-0.92(m,2H),-0.04(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值472.3，實測值472.4。
步驟5：6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮之合成
向3-甲基-6-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2- 基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(580mg，1.23mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加ZnBr2 (554mg，2.46mmol)。在20℃、氮氣下將混合物攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(30mL)來淬滅且用DCM(30mL * 3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(650mg，粗品)，其不經進一步純化即直接使用。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值372.2，實測值372.2。
步驟6：6-(5-甲基-2-哌啶基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮之合成
在0℃下，向6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(600mg，1.61mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NaBH4 (92mg，2.43mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體之6-(5-甲基-2-哌啶基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(800mg，粗品)，其不經進一步純化即直接使用。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值374.2，實測值374.2。
3W.2-環戊基-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0605-720
步驟1：5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將二碳酸二-第三丁酯(21.22g，97.21mmol，22.31mL)逐滴添加到5-甲基哌啶-2-酮(10g，88.37mmol)及4-二甲胺基吡啶(539.82mg，4.42mmol)於MeCN(100mL)中之溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌12h。然後蒸發溶劑且將所得粗材料用DCM(50ml)稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液(2x100ml)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，以獲得5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(16.5g，77.37mmol，87.54%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.99(d,3H),1.39(m,1H),1.49(s,9H),1.89(m,2H),2.48(m,2H),3.09(t,1H),3.75(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值113.2；實測值114.2；Rt=1.223min。
步驟2：(4-環戊基-2-甲基-4-側氧基丁基)胺甲酸第三丁酯之合成
向鎂(2.26g，92.84mmol，1.30mL)於THF(100mL)中之懸浮液中添加溴環戊烷(14.99g，100.58mmol，10.78mL)。將反應混合物攪拌45min，以得到灰色溶液。將此溶液逐滴轉移至5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(16.5g，77.37mmol)於THF(200mL)中之冷(-78℃)懸浮液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1h，之後使其升溫至室溫且攪拌12h。將反應物用MTBE(500ml)稀釋且用100mL飽和氯化鈉水溶液緩慢萃取。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x200ml)洗滌。將經合併之水性級分用MTBE反萃取兩次。將經合併之有機級分經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發來濃縮，以獲得粗材料，其藉由管柱層析(120g SiO2 ，己烷/MTBE，其中MTBE為0~15%，流速=80mL/min)進行純化，以獲得N -(4-環戊基-2-甲基-4-側氧基-丁基)胺甲酸第三丁 酯(3.55g，13.18mmol，17.03%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(s,3H),1.41(s,9H),1.63(m,9H),2.45(m,2H),2.84(m,1H),2.98(m,2H),4.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值183.4；實測值184.2；Rt=1.457min。
步驟3：6-環戊基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將N-(4-環戊基-2-甲基-4-側氧基丁基)胺甲酸第三丁 酯(3.55g，13.18mmol)於TFA(20mL)及DCM(20mL)中之溶液在25℃下攪拌11h。將飽和硫酸鈉水溶液添加到該溶液(50ml)中，然後用DCM(2x50ml)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得6-環戊基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.6g，9.68mmol，73.46%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.91(s,3H),1.22(m,1H),1.60(m,7H),1.81(m, 3H),2.14(m,1H),2.24(m,1H),2.55(m,1H),2.99(m,1H),3.69(m,1H)。
步驟4：2-環戊基-5-甲基哌啶之合成
將硼氫化鈉(732.50mg，19.36mmol，684.58μL)分批添加到6-環戊基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.6g，9.68mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌12h。添加水(50ml)且將所得混合物用EtOAc(2x50ml)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得2-環戊基-5-甲基哌啶(1.55g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.78(s,3H),1.03(m,4H),1.62(m,11H),2.16(m,2H),2.96(m,1H)。
GCMS：[M]+ m/z：計算值167.4；實測值168.2；Rt=6.657min。
3X.(2S ,4R )-2-苯基哌啶-4-甲腈之合成
Figure 110128222-A0202-12-0607-721
步驟1：(2S,4R)-4-胺甲醯基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2S ,4R )-1-第三丁氧基羰基-2-苯基哌啶-4-甲酸(1g，3.27mmol)於CH3 CN(100mL)中之經攪拌之溶液中添加羰基二咪唑(690.29mg，4.26mmol)。然後將反應混合物攪拌1小時。1小時之後，分批添加碳酸銨(1.43g，8.19mmol)且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。然後將反應混合物在真空中蒸發，添加水且用DCM(2 x 40mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(2S, 4R )-4-胺甲醯基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.7g，2.30mmol，70.23%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值304.2；實測值249.2(t-Bu裂解之產物質量)；Rt=1.313min。
步驟2：(2S,4R)-4-氰基2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2S ,4R )-4-胺甲醯基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.7g，2.30mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌之溶液中添加Et3 N(1.05g，10.35mmol，1.44mL)且將所得黃色溶液冷卻至0℃。在5分鐘內將三氟乙酸酐(724.52mg，3.45mmol，486.26μL)逐滴添加到反應混合物中且將所得反應混合物攪拌30分鐘。30分鐘之後，將粗反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液及二氯甲烷稀釋。分離兩層。將水層用二氯甲烷萃取且將經合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，2.10mmol，91.11%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值286.2；實測值231.2(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.411min。
步驟3：(2S,4R)-2-苯基哌啶-4-甲腈之合成
向(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，2.10mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之HCl(2.10mmol，5mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。然後在真空中蒸發反應物，以得到(2S ,4R )-2-苯基哌啶-4-甲腈(0.36g，1.93mmol，92.25%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值186.1；實測值187.1；Rt=0.558min。
3Y. 外消旋 -(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0608-722
步驟1：3-(3-溴苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(13g，60.95mmol)於THF(250mL)中之經預冷卻之(-78℃)溶液中逐滴添加LiHMDS(115mL)。將所得混合 物在-78℃下攪拌1h。一次性添加3-溴苯甲醯氯(13.38g，60.95mmol，8.06mL)之溶液。使反應混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌5h。將反應混合物用NaHSO4 (35g；10%溶液)淬滅且用DCM(3*150ml)萃取。將有機層用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將DCM蒸發，以得到3-(3-溴苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(29g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(d,3H),1.28(m,1H),1.48(s,9H),1.98(m,2H),2.14(m,1H),2.41(m,1H),4.51(m,1H),7.31(m,3H),7.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值296.4；實測值297.2；Rt=1.563min。
步驟2：6-(3-溴-4-甲基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將3-(3-溴苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(29g，73.18mmol)溶解於乙酸(150mL)中且分批添加氯化氫水溶液(250mL，30%純度)。添加完成之後，將所得混合物在100℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(150ml)與DCM(100ml)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaOH鹼化至ph
Figure 110128222-A0202-12-0609-561
10且用EtOAc(3x150ml)萃取。分離EtOAc溶液，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到6-(3-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(10g，39.66mmol，54.19%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.38(m,1H),1.69(m,1H),1.93(m,1H),2.55(m,1H),2.73(m,1H),3.27(m,1H),4.01(m,1H),7.22(t,1H),7.49(d,1H),7.65(d,1H),7.93(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值252.4；實測值253.2；Rt=0.886min。
步驟3：外消旋-(2R,5S)-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，向6-(3-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(10g，39.66mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(1.73g，45.61mmol，1.61mL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於MeOH(50mL) 中且用於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(14.46g，396.59mmol，18.08mL)處理且將反應混合物攪拌15min。蒸發溶劑。將沉澱用THF洗滌，在真空中乾燥，以得到(2S,5R)-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶(10g，34.41mmol，86.76%產率，HCl)。產物含有2.78g(約30%)NaCl。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.22(m,1H),1.95(m,3H),2.16(m,1H),2.63(m,1H),3.19(m,1H),4.15(m,1H),7.37(t,1H),7.57(d,1H),7.67(d,1H),7.91(s,1H),9.69(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值253.4；實測值254.2；Rt=0.815min。
3Z. 外消旋 -6-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)螺[3.3 ]庚-2-醇之合成
Figure 110128222-A0202-12-0610-723
步驟1：3-(6-(苯甲氧基)螺[3.3]庚烷-2-羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.65g，40.56mmol)於THF(200mL)中之經預冷卻之(-78℃)溶液中逐滴添加LiHMDS(80.4mL)。將所得混合物在-78℃下攪拌1h。一次性添加2-苯甲氧基螺[3.3 ]庚烷-6-羰基氯(10.74g，40.56mmol，8.06mL)之溶液。使反應混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌5h。將反應混合物用NaHSO4 (30g；10%溶液)淬滅且用DCM(3*150ml)萃取。將有機層用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。將DCM蒸發，以得到3-(2-苯甲氧基螺[3.3 ]庚烷-6-羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(33g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.05(d,3H),1.53(s,9H),2.11(m,10H),2.65(m,2H),3.12(m,2H),3.76(m,1H),3.96(m,1H),4.38(s,2H),7.31(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值341.2；實測值342.2；Rt=1.625min。
步驟2：6-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基).螺[3.3]庚-2-醇之合成
將3-(2-苯甲氧基螺[3.3 ]庚烷-6-羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(33g，74.74mmol)溶解於乙酸(150mL)中且分批添加氯化氫水溶液(250mL，30%純度)。添加完成之後，將所得混合物在100℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(150ml)與DCM(100ml)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaOH鹼化至ph
Figure 110128222-A0202-12-0611-562
10且用EtOAc(3x150ml)萃取。分離EtOAc溶液，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)螺[3.3]庚-2-醇(4.5g，21.71mmol，29.04%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.23(m,2H),1.54(m,1H),1.70(m,1H),1.80(m,1H),1.92(m,1H),2.02(m,5H),2.22(m,1H),2.48(m,1H),2.95(m,2H),3.67(m,1H),4.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值207.2；實測值208.2；Rt=0.628min。
步驟3：外消旋-6-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)螺[3.3]庚-2-醇之合成
在0℃下，向6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)螺[3.3 ]庚-2-醇(4.5g，21.71mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(944.33mg，24.96mmol，882.55μL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h且在真空中蒸發。將殘餘物用水(100ml)稀釋且將產物用EtOAc(3*30ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。將EtOAc蒸發，以得到6-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]螺[3.3 ]庚-2-醇(3.5g，16.72mmol，77.03%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.81(d,3H),0.95(m,2H),1.22(m,1H),1.52(m,3H),1.95(m,7H),2.21(m,3H),2.44(m,2H),2.95(m,1H),4.22(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值209.2；實測值210.2；Rt=0.600min。
3AA.(2R,4S)-N-苯甲基-2-苯基哌啶-4-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0612-724
步驟1：(2R,4S)-4-(苯甲基胺基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將4-側氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3g，10.90mmol)及苯基甲胺(1.17g，10.90mmol)混合於DCM(30mL)中。向其中添加4A分子篩(10g)且在不攪拌之情況下使所得混合物在20℃下反應。12h之後，HNMR顯示形成亞胺。過濾所得混合物。在真空中移除所有揮發物。將殘餘物溶解於無水MeOH(30mL)中。在劇烈攪拌下分批添加硼氫化鈉(412.21mg，10.90mmol，385.24μL)且將所得混合物在20℃下攪拌3小時。蒸發所得混合物。將殘餘物分配於EtOAc(30ml)與水(30ml)之間。將水層用DCM(2x20ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得(2R,4S)-4-(苯甲基胺基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.20(s,9H),1.29(m,2H),1.49(m,1H),1.89(m,1H),2.12(m,1H),2.81(m,1H),3.35(m,1H),3.57(s,2H),3.85(m,1H),4.82(m,1H),7.16(m,10H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.3；實測值367.2；Rt=1.148min。
步驟2：(2R,4S)-N-苯甲基-2-苯基哌啶-4-胺之合成
將(2R,4S)-4-(苯甲基胺基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，12.28mmol)於二噁烷/HCl(25mL)中之溶液在20℃下攪拌12h。將所得混合物蒸發至乾，以獲得粗品(2R,4S)-N-苯甲基-2-苯基哌啶-4-胺(3.7g，10.90mmol，88.81%產率，2HCl)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值266.22；實測值267.2；Rt=0.703min。
3BB.4-(5-甲基-2-哌啶基)苯磺醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0613-725
步驟1：4-(1-第三丁氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基)苯亞磺酸鹽之合成
將於己烷中之23%正丁基鋰(2.5M)(1.73g，6.21mmol，2.50mL，23%純度)逐滴添加到冷卻至-75℃之2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，5.65mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液。添加完成之後，將混合物在-75℃下攪拌30分鐘。然後將二氧化硫(1.81g，28.23mmol)鼓泡到溶液中且將所得溶液在-60℃下攪拌1h。此後，在減壓下移除揮發物，留下4-(1-第三丁氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基)苯亞磺酸鹽(1.9g，5.50mmol，97.45%產率，Li+)。
LCMS(ESI)：[M+H-Boc]+ m/z：計算值339.2；實測值239.2；Rt=1.248min。
步驟2：2-(4-氯磺醯基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將N-氯琥珀醯亞胺(771.32mg，5.78mmol，467.46μL)分批添加到4-(1-第三丁氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基)苯亞磺酸鹽(1.9g，5.50mmol，Li+)於水(30mL)及二氯甲烷(30mL)中之冰冷溶液中。添加完成之後，將所得混合物在5℃下攪拌1h。然後，分離DCM層，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到2-(4-氯磺醯基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，5.35mmol，97.24%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值373.1；實測值272.0；Rt=1.206min。
步驟3：5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將於THF溶液中之氨(0.5M)(13.66g，8.02mmol，16.08mL，1%純度)逐滴添加到2-(4-氯磺醯基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，2.67mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中。添加完成之後，將所得混合物在20℃下攪拌1h。然後，透過短矽膠墊過濾該混合物且在減壓下濃縮濾液，得到5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.87g，2.45mmol，91.77%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值354.2；實測值377.0；Rt=1.319min。
步驟4：4-(5-甲基-2-哌啶基)苯磺醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(10.10g，27.70mmol，10mL，10%純度)添加到5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(870mg，2.45mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌4h。然後，在減壓下移除溶劑，留下4-(5-甲基-2-哌啶基)苯磺醯胺(700mg，2.41mmol，98.07%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值254.1；實測值255.2；Rt=0754min。
3CC.N-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯磺醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0614-726
步驟1：5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將於THF中之2M甲胺(5.77g，13.37mmol，6.70mL，7.2%純度)逐滴添加到2-(4-氯磺醯基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，2.67mmol)(如上文所述製備)於四氫呋喃(20mL)中之溶液中。添加完成之後，將所得混合物在20℃下攪拌1h。然後，透過短矽膠墊過濾該混合物且在減壓下濃縮濾液，得到5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.92g，2.50mmol，93.35% 產率)。
LCMS(ESI)：[M+H-Boc]+ m/z：計算值368.2；實測值269.0；Rt=1.411min。
步驟2：N-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯磺醯胺之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(10.10g，27.70mmol，10mL，10%純度)添加到5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(920mg，2.50mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌4h。然後，在減壓下移除溶劑，留下N-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯磺醯胺(740mg，2.43mmol，97.23%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值268.2；實測值269.1；Rt=0.774min
3DD. (2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0615-727
步驟1：4-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯之合成
在20℃下，向銅(9.47g，149.06mmol)、2-甲基丙-2-烯腈(5g，74.53mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(27.23g，134.15mmol，17.23mL)於THF(64mL)中之經攪拌之混合物中依次添加TMEDA(4.33g，37.26mmol，5.59mL)及乙酸 (4.48g，74.53mmol，4.26mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後使用Et2O作為溶析液經矽藻土過濾。將飽和氯化銨溶液添加到混合物中且將產物用Et2O(50ml)萃取。將有機相用飽和氯化銨及碳酸氫鈉水溶液洗滌若干次，以移除最後痕量之銅鹽。然後蒸發有機層且用CC(OK.Interchim,330g SiO2，石油醚/MtBE，其中MtBE為5~35%，流速=130mL/min，Rv=6 CV)純化粗殘餘物，以獲得4-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯(10g，52.31mmol，70.19%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：1.32(d,3H),1.45(t,3H),2.28(q,1H),2.54(q,1H),2.98(m,1H),4.37(q,2H)。
步驟2：4,4-二氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊腈之合成
在-10℃下，向1-溴-4-氟苯(8.70g，49.69mmol，5.47mL)於Et2O(50mL)及THF(50mL)中之溶液中逐滴添加於己烷中之2.5M正丁基鋰(2.5M，19.88mL)。有機鋰物質形成後接著進行1 H-NMR。在-10℃下，向所得溶液中逐滴添加於Et2O(50mL)中之化合物4-氰基-2,2-二氟戊酸乙酯(9.5g，49.69mmol)。將混合物在-10℃下攪拌2h。將反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅，添加EtOAc且分離各相。用EtOAc(2 x 5mL)進一步萃取水相。將經合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，以得到4,4-二氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊腈(8.5g，35.24mmol，70.91%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：1.52(d,3H),2.42(m,1H),2.61(m,1H),3.18(m,1H),7.19(m,2H),8.20(m,2H)。
步驟3：N-[4,4-二氟-5-(4-氟苯基)-5-羥基-2-甲基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
將4,4-二氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊腈(8.5g，35.24mmol)及碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯(23.07g，105.72mmol，24.26mL)溶解於MeOH(20mL)中且冷卻至-10℃，接著分多批添加98%氯化鎳(II)六水合物(2.00g，7.05mmol，1.04mL)及硼氫化鈉(13.33g，352.39mmol，12.46mL)，保持溫度低於-5 ℃。在氣體逸出停止後，過濾出混合物且在減壓下蒸發。在減壓下蒸發經合併之有機溶劑；將粗產物溶解於MTBE(20mL)中且用飽和NH4 Cl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到N-[4,4-二氟-5-(4-氟苯基)-5-羥基-2-甲基戊基]胺甲酸第三丁酯(6.5g，18.71mmol，53.10%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值347.2；實測值370.2；Rt=1.291min。
步驟4：N-[4,4-二氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
將N-[4,4-二氟-5-(4-氟苯基)-5-羥基-2-甲基戊基]胺甲酸第三丁酯(6.5g，18.71mmol)溶解於DCM(20mL)中，隨後添加戴斯-馬丁高碘烷(9.52g，22.45mmol)。反應完成之後，過濾出沉澱且在減壓下蒸發。用CC(己烷/EtOAc 9：1)純化粗混合物，以得到N-[4,4-二氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(1.2g，3.47mmol，18.57%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )1.12(d,3H),1.48(s,9H),2.08(m,2H),2.31(m,1H),3.12(m,2H),4.89(m,1H),7.18(m,2H),8.16(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值345.2；實測值368.2；Rt=1.437min。
步驟5：5,5-三氟-6-(4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶之合成
將N-[4,4-二氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(1.1g，3.19mmol)溶解於DCM(20mL)中，隨後添加TFA(1.82g，15.93mmol，1.23mL)。在反應完成(氣體逸出停止)之後，將混合物用10% K2 CO3 水溶液鹼化至pH 10，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到5,5-二氟-6-(4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶(0.8g，粗品)其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )1.02(d,3H),1.67(m,1H),2.10(m,1H),2.42(m,1H),3.24(m,1H),4.17(m,1H),7.08(m,2H),7.89(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值227.1；實測值228.2；Rt=1.269min。
步驟6：(2S,5S)-3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
將5,5-二氟-6-(4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶(0.8g，3.52mmol)溶解於MeOH(20mL)中且冷卻至0℃，隨後分幾批添加硼氫化鈉(399.60mg，10.56mmol，373.45μL)。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH=2且在減壓下蒸發有機溶劑。將粗混合物溶解於H2 O(10mL)中，用MTBE(10mL)洗滌，用10% K2 CO3 水溶液酸化至pH=10且用DCM(20mL)萃取3次。蒸發有機溶劑，得到(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值229.1；實測值230.0；Rt=0.733min。
3EE.(2S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0618-728
步驟1：3-氟-5-甲基2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5g，23.44mmol)溶解於THF(5mL)中且冷卻至-78℃，接著逐滴添加六甲基二矽氮烷鋰(1.1M，23.44mL)。10min之後，一次性添加N-(苯磺醯基)-N-氟苯磺醯胺(7.39g，23.44mmol)且使反應混合物升溫至-10℃。反應完成之後，將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液上，且用EtOAc(10mL)萃取。蒸發溶劑，得到粗產物。用CC(Companion combiflash,220g SiO2，石油醚/MtBE，其中MtBE為10~35%，流速=100mL/min，Rv=7 CV)純化，得到3-氟-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，6.49mmol，27.67%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：1.02(d,3H),1.41(s,9H),1.79(m,1H),2.22(m,2H),3.22(m,1H),3.75(m,1H),4.91(m,1H)。
步驟2：N-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在存在催化量之I2之情況下，將1-溴-4-氟苯(1.36g，7.78mmol)及鎂(315.35mg，12.97mmol，181.24μL)於THF(20mL)中回流2h。將所獲得之深色溶液冷卻至室溫且轉移至滴液漏斗。
將3-氟-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，6.49mmol)溶解於THF(20mL)中且在Ar下冷卻至-78℃。在同一溫度下緩慢添加所獲得之格任亞試劑。反應完成之後，將混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc(3*100mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3*30mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由CC(Ok.Companion combiflash；40g SiO2；石油醚/MtBE，其中MtBE為0至38%，流速=40ml/min，Rv=11-12cv.)進行純化，以得到N-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(1.1g，3.36mmol，51.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值327.2；實測值350.2；Rt=1.322min。
步驟3：5-氟-6-(4-氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將N-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(1.1g，3.36mmol)溶解於DCM(20mL)中，隨後添加TFA(1.92g，16.80mmol，1.29mL)。反應完成(氣體逸出停止)之後，將混合物用10% K2 CO3 水溶液鹼化至pH=10，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到5-氟-6-(4-氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值209.1；實測值210.2；Rt=0.728min。
步驟4：(2S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
將5-氟-6-(4-氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(736.66mg，3.52mmol) 溶解於MeOH(20mL)中且冷卻至0℃，隨後分幾批次添加硼氫化鈉(399.60mg，10.56mmol，373.45μL)。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH=2且在減壓下蒸發有機溶劑。將粗混合物溶解於H2 O(10mL)中，用MTBE(10mL)洗滌，用10% K2 CO3 水溶液酸化至pH=10且用DCM(20mL)萃取3次。蒸發有機溶劑，得到(2S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.5g，2.37mmol，67.23%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值211.2；實測值212.0；Rt=0.726min。
3FF.410 min。第三丁基(2R,5S)-5-甲基-2-[1-(1H-吡唑-3-基)吡唑-4-基]哌啶及(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0620-729
步驟1. 6-二苯氧基磷醯氧基-3-甲基-3,4-三氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯
在氬氣下，將雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(49.04g，58.61mmol，54.48mL，20%純度)(1.08M於THF/乙苯中)逐滴添加到冷卻至-78℃之5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10g，46.89mmol)於THF(100mL)中之溶液中。將所得溶液在-78℃下攪拌1.5h，然後逐滴添加[氯(苯氧基)磷醯基]氧基苯(12.60g，46.89mmol，9.69mL)，保持溫度低於-70℃。使反應混合物升溫(移除冷卻浴)至0℃，然後用水(20ml)及MTBE(100ml)稀釋。將有機層分離，另外用MTBE(50ml)萃取水層。將經合併之有機萃取物用10%氫氧化鈉水溶液(2*100ml)洗滌，經碳酸鉀乾燥，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於己烷/MTBE混合物(1/1，400ml)中且透過短矽膠墊過濾所得混濁溶液，且在真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之 粗品6-二苯氧基磷醯氧基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(21g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95(d,3H),1.41(s,9H),1.69(m,1H),1.87(m,1H),2.25(m,1H),2.97(dd,1H),5.05(t,1H),7.17-7.33(m,10H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值445.4；實測值346.2；Rt=1.517min。
步驟2. 6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯
將6-二苯氧基磷醯氧基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(17g，38.16mmol)、1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(11.93g，41.98mmol)及碳酸鈉(12.1.4g，114.49mmol，4.80mL)添加到1,4-二噁烷(150mL)及水(50mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2．DCM(1.56g，1.91mmol)。將反應混合物在氬氣、80℃下攪拌18h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷(2*50ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(0-35% MTBE)純化殘餘物，以得到呈淡黃色膠狀物之6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.6g，27.16mmol，71.17%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95(d,3H),1.04(s,9H),1.72(m,1H),1.84(m,1H),2.22(m,1H),2.85(dd,1H),3.78(d,1H),5.19(brs,2H),7.23-7.26(m,5H),7.51(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值353.4；實測值354.4；Rt=1.428min。
步驟3. 6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶
將6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.6g，27.16mmol)於三氟乙酸(111.00g，973.51mmol，75mL)中之溶液在25℃下攪拌1h。1小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用冰冷水 (100mL)稀釋且用10% NaOH水溶液中和，直至pH=10。用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取所得混合物。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(6.3g，24.87mmol，91.56%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.05(s,3H),1.30(m,1H),1.60(m,1H),1.84(m,1H),2.45(m,1H),2.65(dd,1H),3.15(m,1H),3.95(d,1H),5.32(s,2H),7.23-7.34(m,5H),7.68(s,1H),7.79(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值253.3；實測值254.2；Rt=0.715min。
步驟4. (2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-甲基哌啶
將6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.6g，27.16mmol)於三氟乙酸(111.00g，973.51mmol，75mL)中之溶液在25℃下攪拌1h。1小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用冰冷水(100mL)稀釋且用10% NaOH水溶液中和，直至pH=10。用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取所得混合物。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(6.3g，24.87mmol，91.56%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.75(s,3H),1.10(dd,1H),1.40(m,1H),1.50-1.70(brs,1H),1.87(t,2H),2.33(t,1H),3.03(d,1H),3.59(d,1H),5.25(s,2H),7.20(s,1H),7.29-7.32(m,5H),7.46(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值255.3；實測值256.2；Rt=0.733min。
步驟5. (2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在25℃下，將二碳酸二-第三丁酯(5.47g，25.08mmol，5.76mL)一次性添加到(2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-甲基哌啶(6.1g，23.89mmol)於二氯甲烷(100mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌1h，然後在真空 中濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之粗品(2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.4g，23.63mmol，98.92%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.95(s,3H),1.10-1.40(m,12H),1.40-1.80(m,4H),2.10(t,1H),2.95(d,1H),3.75(d,1H),5.20(s,2H),5.40(s,1H),7.20-7.38(m,7H)。
LCMS(ES1)：[M+1]+ m/z：計算值355.5；實測值356.2；Rt=1.567min。
步驟6. (2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向(2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.4g，23.63mmol)於甲醇(150mL)中之溶液中添加濕潤的10%鈀/碳(2.51g，23.63mmol)及乙酸(2.13g，35.45mmol，2.03mL)。將所得混合物抽真空，然後用氫氣回填。將反應混合物在氫氣氣氛(氣球壓力)、55℃下攪拌96h。等分試樣之HNMR顯示50%轉化。將10% Pd/碳A402028-10批號C-14557(1.5g，23.63mmol)添加到反應混合物中，且將其再次抽真空，然後用氫氣回填；然後在氫氣(氣球壓力)、55℃下攪拌48h。等分試樣之HNMR顯示反應完成。過濾出催化劑，在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷(100ml)中且用碳酸氫鈉(3g)於水(50ml)中之溶液洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6g，22.61mmol，95.69%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.37(m,1H),1.48(s,9H),1.82(m,3H),2.13(m,1H),2.98(d,1H),3.72(d,1H),5.42(d,1H),7.43(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值265.2；實測值266.2；Rt=1.315min。
步驟7. (2R,5S)-5-甲基-2-[1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)吡唑-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3g，11.31 .mol)、3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑(4.3g，15.46mmol)、碘化銅(I)(1.50g，7.88mmol，266.90μL)、99%無水碳酸鉀(3.8g，27.49mmol，1.66mL)、N1,N2-二甲基環己-1,2-二胺(959.99mg，6.75mmol)、銅(400mg，6.29mmol)及甲苯(100mL)於100ml裝備有回流冷凝器及玻璃塞之單頸圓底燒瓶中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。然後將反應混合物在氬氣、110℃下攪拌20h。將反應混合物冷卻，且添加50ml 25%氨水。將所得混合物攪拌10min，然後透過短矽酸鎂墊過濾。將濾餅另外用乙酸乙酯(2*50ml)洗滌且丟棄。將濾液轉移至分液漏斗，分離各層，將有機層另外用水(50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之粗品(2R,5S)-5-甲基-2-[1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)吡唑-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.9g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.47(s,9H),1.50-1.70(m,6H),1.70-1.90(m,3H),1.95-2.40(m,6H),3.00(d,1H),3.60-3.72(m,2.5H),4.10(m,1.50),5.28(d,1H),5.42(d,1H),6.54(s,1H),7.43(m,1H),7.40(s,1H),7.50(s,1H),7.90(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.554min。
步驟8. 第三丁基(2R,5S)-5-甲基2-[1-(1H-吡唑-3-基)吡唑-4-基]哌啶
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(26.25g，100.08mmol，25mL，13.9%純度)添加到(2R,5S)-5-甲基-2-[1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)吡唑-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，2.65mmol)於甲醇(25mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌12h，然後在真空中濃縮，以得到呈淡黃色泡沫之粗品(2R,5S)-5-甲基-2-[1-(1H-吡唑-3-基)吡唑-4-基]哌啶(1.1g，粗品，3HCl)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)0.87(d,3H),1.22(m,1H),1.26(m,1H),1.91(m,3H),2.60(m,2H),3.12(m,1H),4.13(t,1H),6.14(s,2H),7.79-7.87(m,2H), 8.40(s,1H),9.49(m,3H)。
LCMS(ES1)：[M+1]+ m/z：計算值232.2；實測值231.2；Rt=0.672min。
步驟9. (2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶之合成
3GG.第三丁基6-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-3-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0625-730
步驟1. (2S,5R)-1-第三丁氧基羰基-5-甲基哌啶-2-甲酸之合成
將(2S,5R)-5-甲基哌啶-2-甲酸(14g，77.93mmol，HCl)溶解於水(150mL)中且向其中添加碳酸氫鈉(19.64g，233.80mmol，9.09mL)。將所得混合物用THF(150mL)稀釋且將二碳酸二-第三丁酯(20.41g，93.52mmol，21.46mL)逐滴添加到先前的混合物中。在室溫下攪拌所得混合物18h。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於水(50ml)中。將所得混合物用MTBE(3*50ml)萃取且將水層用NaHSO4 酸化。將所得混合物用DCM(2*50ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得呈白色固體之(2S,5R)-1-第三丁氧基羰基-5-甲基哌啶-2-甲酸(14g，57.54mmol，73.84%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.32(s,9H),1.31-1.42(m,2H),1.79(m,3H),3.04(m,1H),3.28(m,1H),3.47(d,1H),4.50(m,1H),12.65(brs,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值243.3；實測值144.0；Rt=1.140min。
步驟2. (2S,5R)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在25℃下，將羰基二咪唑(8.00g，49.32mmol)一次性添加到(2S,5R)-1-第三丁氧基羰基-5-甲基哌啶-2-甲酸(10g，41.10mmol)於THF(200mL)中之經攪 拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌，直到二氧化碳逸出完成，然後添加甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(8.02g，82.20mmol)及TEA(8.32g，82.20mmol，11.46mL)。將反應混合物在50℃下攪拌12h，然後冷卻且在真空中蒸發。將殘餘物用5%硫酸氫鈉水溶液(200ml)稀釋且用二氯甲烷(2*100ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(100ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈白色固體之(2S,5R)-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9g，31.43mmol，76.46%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.87(d,3H),1.33(s,9H),1.56(m,3H),1.72(m,1H),1.84(m,1H),3.05(s,3H),3.39(m,2H),3.65(s,3H),4.71(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值286.4；實測值187.2；Rt=1.380min。
步驟4. (2S,5R)-5-甲基-2-(5-硝基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5R)-2-乙醯基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.1g，12.85mmol)及1-甲基-3,5-二硝基-吡啶-2-酮(3.84g，19.27mmol)溶解於MeOH/NH3 (50mL)中。將反應混合物在90℃、高壓力下攪拌隔夜。然後將其冷卻且在真空中蒸發，以得到粗品(2S,5R)-5-甲基-2-(5-硝基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4g，12.45mmol，96.89%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值321.2；實測值222.2；Rt=1.328min。
步驟5. (2S,5R)-2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5R)-5-甲基-2-(5-硝基-2-吡啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4g，12.45mmol)溶解於MeOH(50mL)中且添加10%鈀/碳(662.29mg，622.33μmol，10%純度)。然後將反應混合物在25下攪拌24h。過濾催化劑。在真空中蒸發溶液，以得到粗品(2S,5R)-2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.6g，12.35mmol，99.26%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值291.2；實測值292.2；Rt=0.908min。
步驟6. 第三丁基6-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-3-胺之合成
將(2S,5R)-2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.9g，6.52mmol)溶解於二噁烷/HCl(15mL)中且在室溫下攪拌隔夜。然後在減壓下濃縮反應混合物。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5 mkm管柱及具有NH3 之H2 O-MeOH作為溶析液混合物)，以獲得純的6-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-3-胺(0.5g，2.61mmol，40.09%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=0.707min。
3HH.2-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0627-731
步驟1. 5-甲基-2-(2-吡啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將r[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(101.45mg，90.42μmol)、NiCl2甘醇二甲醚(198.68mg，904.24μmol)及dtbbpy(242.69mg，904.24μmol)一起混合在DMF(110mL)中。將1-第三丁氧基羰基-5-甲基哌啶-2-甲酸(2.2g，9.04mmol)、2-第三丁基-1,1,3,3-四甲基胍(1.55g，9.04mmol，1.82mL)及2-溴吡啶(1.43g，9.04mmol，876.48μL)添加到先前混合物中且藉由用氬氣吹掃來將所得混合物除氣15min。將小瓶密封，用石蠟膜纏繞且置於藍色LED光反應器中。將反應混合物在25℃下攪拌36h。在真空中濃縮反應混合物且將水(50ml)添加到殘餘物中。將所得混合物用EtOAc(2*50ml)萃取。將經合併之有機層用水(3*50ml)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得呈順式及反式異構物(約1：1)之混合物形式之5-甲基-2-(2-吡啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.45g，5.25mmol，58.02%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.77(d，對於1異構物1.5H)及1.04(d，對於 2異構物1.5H),1.40(s,9H),1.40-1.60(m,2H),1.60(m,1H),1.83(m,1H),2.13(m，對於1異構物0.5H),2.34(m,1H),2.68(m，對於1異構物0.5H),3.12(m，對於2異構物0.5H),3.66(m，對於2異構物0.5H),5.29(m,1H),7.15(m,2H),7.65(m,1H),8.88(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值276.2；實測值277.0；Rt(異構物1)=1.277min,Rt(異構物2)=1.406min。
步驟2. 2-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
向5-甲基-2-(2-吡啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.4g，5.07mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加1,4-二噁烷HCl(7mL)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑蒸發，以獲得2-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(1.2g，粗品)LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值176.2；實測值177.2；Rt(異構物1)=0.737min,Rt(異構物2)=0.767min。
311. 外消旋 -(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0628-732
步驟1：(E)-1-(4-氟苯基)戊-1-烯-3-酮之合成
向1-氟-4-碘苯(40g，180.18mmol，20.73mL)及TEA(18.23g，180.18mmol，25.11mL)之混合物中添加戊-1-烯-3-酮(30.31g，360.36mmol)，隨後在室溫下添加Pd(dppf)Cl2‧DCM(7.36g，9.01mmol)及MeCN(200mL)。將混合物回流12h。在真空下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用MTBE及水稀釋，分離有機層且將水層用額外MTBE洗滌，將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾 且在真空中濃縮。(E)-1-(4-氟苯基)戊-1-烯-3-酮(25.1g，140.85mmol，78.17%產率)不經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.18(t,3H),2.69(m,2H),6.65(d,1H),7.18(d,1H),7.27(s,1H),7.36(d,1H),7.45(d,1H)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.17(d,3H),2.68(s,2H),6.69(d,1H),7.08(m,2H),7.54(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值178.2；實測值179.0；Rt=1.330min。
步驟2：(E)-5-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮之合成
(E)-1-(4-氟苯基)戊-1-烯-3-酮(41.7g，234.00mmol)、N-甲基甲胺(19.08g，234.00mmol，24.62mL，HCl)及用7-8%甲醇穩定之37% w/w甲醛水溶液(14.76g，491.41mmol，13.66mL)在乙醇(500mL)及HCl(水溶液)(50mL)之混合物中，然後將其在80℃下攪拌12h。將反應混合物在真空中濃縮。(E)-5-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮(72.67g，粗品，HCl)不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.21(d,3H),2.68(s,6H),3.06(m,1H),3.44-3.55(m,1H),7.04(d,1H),7.26(m,1H),7.74(d,1H),7.84(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值235.2；實測值236.2；Rt=0.876min。
步驟3：外消旋-(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮之合成
將(E)-5-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮(72.67g，267.41mmol，HCl)溶解於水(250mL)及NH3 (水溶液)(250mL)，然後將反應混合物在80℃下攪拌12h。將反應混合物用1N HCl酸化，用MTBE萃取，然後將水層用1N NaOH鹼化且用DCM萃取。將DCM層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發，以得到(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(22.9g，110.50mmol，41.32%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.26(m,1H),2.17(m,1H),2.51(m, 2H),2.64(m,2H),3.44(m,1H),3.88(d,1H),7.07(m,2H),7.33(m,2H).
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值207.2；實測值208.4；Rt=0.591min。
步驟4：外消旋-(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(22.9g，110.50mmol)及TEA(16.77g，165.75mmol，23.10mL)溶解於DCM(330mL)中，然後在冰/水冷卻下逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(27.73g，127.07mmol，29.16mL)，此後將反應混合物在20℃下攪拌12h。將反應混合物用NaHSO4 (水溶液)洗滌三次，將DCM層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由FCC(Companion combiflash；120g SiO2，Hex-MTBE 0~100%，流速=60mL/min，cv=12)純化粗產物。獲得呈棕色膠狀物之所要產物((2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(13g，42.30mmol，38.28%產率))。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.31(s,9H),2.35(m,1H),2.81(d,1H),2.81(d,1H),3.69(m,2H),5.28(m,1H),7.05(m,2H),7.23(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值307.2；實測值330.2；Rt=1.346min。
步驟5：外消旋-(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮之合成
將(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7g，5.53mmol)溶解於DCM(17mL)中且一次性添加TFA(17mL)。將反應混合物在20℃下攪拌1h。在真空下濃縮反應混合物。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈棕色膠狀物之所要產物((2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(2.6g，粗品，CF3 COOH))。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)0.99(d,3H),2.59(m,1H),2.91(m,2H),3.12(m,2H),3.62(m,1H),4.80(m,1H),7.14(m,2H),7.25(m,3H),7.31(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值207.2；實測值208.2；Rt=0.689min。
步驟6：外消旋-(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
將(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(2.6g，8.09mmol，CF3 COOH)、HF(1.62g，80.93mmol)及SF4(1.75g，16.19mmol)在不鏽鋼高壓釜中在70℃下加熱12h。反應完成之後，排出氣體產物，將反應混合物倒入冰上且用10% K2 CO3 水溶液中和。將產物用MTBE萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，以得到(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(1.2g，5.23mmol，64.68%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.80(m,2H),1.86(m,1H),2.01(m,1H),2.67(dd,1H),3.06(m,1H),3.86(d,1H),7.00(m,1H),7.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值229.2；實測值230.2；Rt=0.863min。
3JJ.5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0631-733
步驟1. 5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶之合成
將5-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10g，50.50mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(12.74g，151.50mmol，13.76mL)溶解於CH3CN(200mL)中且向其中添加對甲苯磺酸單水合物(1.92g，10.10mmol，1.55mL)。將反應混合物攪拌12h。在真空中蒸發所得混合物，將其倒入NaHCO3 (濃)水溶液(150ml)中且用EtOAc(2x100ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*40ml)萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下25g粗產物，25g粗產物藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度 (10-100% MTBE)進行純化，以得到5-溴-1-四氫哌喃-2-基吡唑并[4,3-b]吡啶(6.4g，22.68mmol，44.92%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.66(m,4H),1.75(m,2H),2.43(m,1H),3.69(m,1H),3.95(m,1H),5.71(d,1H),7.38(d,1H),7.58(d,1H),8.13(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值282.0；實測值282.0；Rt=1.218min。
步驟2. 3-甲基-6-(1-四氫哌喃-2-基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(10.79g，33.39mmol)及5-溴-1-四氫哌喃-2-基吡唑并[4,3-b]吡啶(4.71g，16.69mmol)一起混合在t-BuOH(80mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加於t-BuOH(80mL)中之乙酸鈀(II)(187.40mg，834.70μmol)及CM-Phos(673.67mg，1.67mmol)。將反應混合物在氬氣、115℃下攪拌17h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(150ml)中且用EtOAc(2x80ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下10.5g粗產物，10.5g粗產物藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)進行純化，以得到產物3-甲基-6-(1-四氫哌喃-2-基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，1.51mmol，9.02%產率)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值398.0；實測值399.2；Rt=1.405min。
步驟3. 5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶之合成
將3-甲基-6-(1-四氫哌喃-2-基吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，1.51mmol)於MeOH(20mL)及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00mg，21.94mmol，1mL)中之溶液在115℃下攪拌17h，然後蒸發且向殘餘物中添加水(20ml)，且將pH用10%碳酸氫鈉水溶液調節至8。將所 得混合物用EtOAc(2*20mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.32g，1.49mmol，99.19%產率)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值214.1；實測值215.2；Rt=0.743min。
步驟4. 5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(113.00mg，2.99mmol，105.61μL)一次性添加到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.32g，1.49mmol)於MeOH(15mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌5h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用二氯甲烷(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.24g，1.11mmol，74.30%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值216.2；實測值217.2；Rt=0.578min。
3KK. 外消旋 -N -甲基-3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺、外消旋 -1-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1-哌啶基]乙酮及外消旋 -1-甲基-3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0633-734
步驟1：5-甲基-5,6-二氫-[2,3'-聯吡啶]-1(4H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(19g，55.02mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(10.26g，50.02mmol)、碳酸鈉(15.90g，150.05mmol，6.29mL)於二噁烷(100mL)及水(50mL)中之溶液抽真空且用Ar再填充三次。向此混合物中添加[1,1'-雙( 二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(2.04g，2.50mmol)且將所得混合物在95℃下攪拌12h，冷卻，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於水(200ml)中且用MTBE(3*200ml)萃取。將有機層用鹽水(150ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，透過SiO2 薄層過濾且在真空中蒸發，以得到3-甲基-6-(3-吡啶基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(10g，36.45mmol，72.87%產率)。此化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.01(s,12H),1.86(m,1H),2.00(m,1H),2.41(m,1H),2.98(t,1H),4.06(d,1H),5.32(m,1H),7.20(m,1H),7.55(m,1H),8.45(m,1H),8.53(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M] +m/z：計算值274.2；實測值275.2；Rt=1.121min。
步驟2：5-甲基-3,4,5,6-四氫-2,3'-聯吡啶之合成
將3-甲基-6-(3-吡啶基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(10g，36.45mmol)於TFA(60g，526.21mmol，40.54mL)中之溶液在25℃下攪拌2h。移除溶劑，冷卻殘餘物，將其溶解於100ml 10% NaOH溶液中且用DCM(3*100ml)萃取。將有機層用鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以得到3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(6.2g，35.58mmol，97.62%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.36(m,1H),1.70(m,1H),1.91(m,1H),2.57(m,1H),2.77(m,1H),3.22(m,1H),4.00(m,1H),7.26(t,1H),8.07(d,1H),8.57(d,1H),8.93(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值174.2；實測值175.2；Rt=0.388min。
步驟3：外消旋-3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)吡啶)之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(1.35g，35.58mmol，1.26mL)分批添加到3-(3- 甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(6.2g，35.58mmol)於MeOH(70mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物攪拌2h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(80ml)稀釋且用二氯甲烷(2*80ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以獲得3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]吡啶(6.2g，35.18mmol，98.86%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.90(d,3H),1.12(m,1H),1.51(m,1H),1.65(m,1H),1.86(m,3H),2.41(m,1H),3.14(m,1H),3.58(m,1H),7.26(t,1H),7.69(d,1H),8.47(d,1H),8.57(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值176.2；實測值177.2；Rt=0.331min。
步驟4：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]吡啶(6.20g，35.18mmol)於DCM(70mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(7.68g，35.18mmol，8.07mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h，移除溶劑且藉由梯度層析(己烷-EtOAc)純化粗產物(12g)，以獲得(2R,5S )-5-甲基-2-(3-吡啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6g，21.71mmol，61.72%產率)。亦獲得具有順式異構物雜質之第二級分(2g)。對於下一步驟僅用純級分。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.07(d,3H),1.37(m,1H),1.46(s,9H),1.68(m,1H),1.72(m,1H),2.04(m,1H),2.18(m,1H),3.02(m,1H),3.75(m,1H),5.36(m,1H),7.26(m,1H),7.57(d,1H),8.49(d,1H),8.54(s,1H)。
步驟5：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-(3-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S )-5-甲基-2-(3-吡啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6g，21.71mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加乾燥的487型鈀(10%於碳上)(0.8g，7.52mmol)。將所得混合物在高壓釜中在氫氣氣氛(100atm)、45℃下攪拌96h。藉由NMR監測反應進展。在獲得完全轉化時，過濾催化劑，在真空中移除溶劑。將 殘餘物溶解於DCM(50ml)中，經Na2 SO4 乾燥且移除溶劑，以獲得(2R,5S )-5-甲基-2-(3-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.7g，20.18mmol，92.97%產率)。藉由2D-NMR證明產物之結構為反式。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),0.94(m,1H),1.18(m,1H),1.34(s,9H),1.49(m,1H),1.58(m,2H),1.77(m,2H),1.91(m,1H),2.19(m,1H),2.41(m,1H),2.90(m,3H),3.59(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值282.2；實測值283.2；Rt=0.932min。
步驟6：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[1-(甲基胺甲醯基)-3-哌啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，向(2R,5S )-5-甲基-2-(3-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.85g，3.01mmol)及TEA(456.83mg，4.51mmol，629.24μL)於DCM(50mL)中之溶液中分批添加N -甲基胺甲醯氯(337.73mg，3.61mmol)。將所得混合物攪拌3h，用鹽水(3*40ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中移除溶劑，以獲得(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(甲基胺甲醯基)-3-哌啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.9g，2.65mmol，88.09%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.95(d,3H),1.09(m,3H),1.25(m,1H),1.41(s,9H),1.66(m,4H),1.78(m,1H),2.47(m,1H),2.66(m,1H),2.75(s,3H),2.84(m,1H),3.12(m,1H),3.57(m,1H),3.71(m,1H),3.86(m,1H),3.99(m,1H),4.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值339.2；實測值340.2；Rt=1.213min。
步驟7：外消旋-N-甲基-3-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(甲基胺甲醯基)-3-哌啶基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.95g，2.80mmol)及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5g，137.13mmol，6.25mL)於DCM(20mL)中之溶液在25℃下攪拌12h。在真空中移除溶劑，以獲得N - 甲基-3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺(0.75g，粗品，HCl)。此產物不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.85(d,3H),1.09(m,1H),1.18(m,2H),1.28(m,2H),1.42(m,1H),1.61(m,2H),1.81(m,3H),2.49(s,3H),2.78(m,2H),3.11(m,2H),3.82(m,1H),4.11(m,1H),6.33(m,1H),8.97(m,1H)。
步驟8：外消旋-(2R,5S)-2-(1-乙醯基-3-哌啶基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，向(2R,5S )-5-甲基-2-(3-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.8g，2.83mmol)及TEA(429.95mg，4.25mmol，592.22μL)於DCM(30mL)中之溶液中添加乙醯氯(266.83mg，3.40mmol，206.84μL)。將所得混合物攪拌2h，用水(3*20ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且移除溶劑，以獲得(2R,5S )-2-(1-乙醯基-3-哌啶基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.9g，2.77mmol，97.92%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.87(d,3H),1.18(m,2H),1.34(s,9H),1.58(m,4H),1.75(m,2H),1.94(s,3H),2.22(m,1H),2.82(m,2H),3.32(m,2H),3.58(m,3H),4.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值324.2；實測值325.2；Rt=1.263min。
步驟9：外消旋-1-[3-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1-哌啶基]乙酮之合成
(2R,5S )-2-(1-乙醯基-3-哌啶基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.9g，2.77mmol)及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4.00g，109.71mmol，5mL)於DCM(10mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌4h。在真空中蒸發溶劑，以得到呈淡黃色固體之1-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1-哌啶基]乙酮(0.7g，2.68mmol，96.76%產率，HCl)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.08(m,2H),1.36(m,2H),1.76(m,6H),1.99(s,3H),2.82(m,2H),2.98(m,1H),3.11(m,1H),3.66(m,1H),4.28(m, 1H),4.75(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值224.2；實測值225.2；Rt=0.547min。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值239.2；實測值240.2；Rt=0.634min。
步驟10：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S )-5-甲基-2-(3-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.8g，2.83mmol)及碳酸鉀(1.17g，8.50mmol，512.87μL)於ACN(30mL)中之混合物中添加碘甲烷(442.27mg，3.12mmol，193.98μL)。將所得混合物在25℃下攪拌8h，過濾出沉澱且移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM(30ml)中，過濾沉澱且在真空中移除溶劑，以得到(2R,5S )-5-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.8g，2.70mmol，95.27%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.26(m,2H),1.42(s,9H),1.81(m,9H),2.26(s,3H),2.86(m,2H),3.50(m,3H),3.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值296.2；實測值297.2；Rt=1.008min。
步驟11：外消旋-1-甲基-3-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]哌啶之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.8g，2.70mmol)及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5g，137.13mmol，6.25mL)於DCM(15mL)中之溶液在25℃下攪拌5h。在真空中移除溶劑，以獲得1-甲基-3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]哌啶(0.7g，粗品，2HCl)。此產物不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.84(d,3H),1.09(m,3H),1.85(m,6H),2.65(s,3H),2.86(m,2H),3.11(m,3H),3.36(m,2H),4.28(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值196.2；實測值197.2；Rt=0.159min。
3LL.外消旋-5-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0639-735
步驟1. 2-(2-甲基-1,3-三氧環戊烷-2-基)丙酸乙酯之合成
將2-甲基-3-側氧基-丁酸乙酯(24.72g，171.47mmol，24.24mL)溶解於甲苯(250mL)中且向其中添加乙二醇(11.71g，188.61mmol，10.55mL)，隨後添加對甲苯磺酸單水合物(3.26g，17.15mmol，2.63mL)。將所得混合物回流3h。將反應混合物用NaHCO3 水溶液(2*100ml)洗滌且將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由分餾(bp=60℃，1mm Hg)純化殘餘物，以獲得2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙酸乙酯(13.45g，71.44mmol，41.67%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.20(d,3H),1.25(t,3H),1.38(s,3H),2.72(m,1H),3.90-3.97(m,4H),4.14(q,2H)。
步驟2. 2-(2-甲基-1,3-三氧環戊烷-2-基)丙-1-醇之合成
將氫化鋰鋁(5.42g，142.89mmol)懸浮於THF(150mL)中且逐滴添加2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙酸乙酯(13.45g，71.44mmol)於THF(20mL)中之溶液。將反應混合物攪拌1h。將水(5.4ml)小心添加到反應混合物中，隨後添加20% KOH水溶液(5.4ml)及水(10.8ml)。過濾所得懸浮液且在真空中蒸發濾液。藉由急驟層析(己烷-EtOAc 2：1)純化殘餘物，以獲得2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙-1-醇(6.79g，46.43mmol，65.00%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.95(d,3H),1.27(s,3H),2.00(m,1H),2.90(s,1H),3.45(dd,1H),3.70(dd,1H),3.90-3.97(m,4H),
步驟3. 甲磺酸2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙酯之合成
將2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙-1-醇(6.79g，46.45mmol)溶解於 DCM(60mL)中且向其中添加三乙胺(5.17g，51.09mmol，7.12mL)。將所得溶液在冰浴中冷卻至-5℃且逐滴添加甲磺醯氯(5.59g，48.77mmol，3.77mL)於DCM(10mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水(25ml)添加到反應混合物中且將所得混合物轉移至分液漏斗中且分離有機層。將有機層用NaHSO4 水溶液(25ml)、水(25ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得甲磺酸2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙酯(10.36g，46.18mmol，99.41%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ(ppm)1.10(d,3H),1.27(s,3H),2.17(m,1H),3.00(s,3H),3.90-3.97(m,4H),4.04(dd,1H),4.41(dd,1H)。
步驟4. 2-(2-疊氮基-1-甲基乙基)-2-甲基-1,3-二氧環戊烷之合成
將甲磺酸2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙酯(10.36g，46.18mmol)溶解於DMF(100mL)中且向其中添加疊氮化鈉(9.01g，138.53mmol，4.87mL)。將所得混合物在75℃下加熱24h。將反應混合物倒入水(150ml)中且將所得混合物用MTBE(2*100ml)萃取。將經合併之有機層用水(3*75ml)、鹽水(75ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得2-(2-疊氮基-1-甲基乙基)-2-甲基-1,3-二氧環戊烷(6.59g，38.51mmol，83.40%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ(ppm)1.07(d,3H),1.26(s,3H),1.97(m,1H),3.07(dd,1H),3.58(dd,1H),3.90-3.97(m,4H)。
步驟5. 2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙-1-胺之合成
將2-(2-疊氮基-1-甲基乙基)-2-甲基-1,3-二氧環戊烷(6.59g，38.51mmol)溶解於THF(100mL)中且分批添加三苯基膦(10.61g，40.44mmol)。將所得混合物攪拌1小時且將水(10.6mL)添加到先前混合物中。將所得混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於DCM(100ml)中。將所得溶液用NaHSO4 水溶液(2*75ml)萃取且將經合併之水層用DCM(2*75ml)洗滌。將水層用NaOH鹼化且將所得混合物用MTBE(2*75ml)萃取。將經合併之有機層用 鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙-1-胺(4.89g，33.65mmol，87.38%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,600MHz)：δ(ppm)0.97(d,3H),1.22(s,3H),1.42(brs,2H),1.72(m,1H),2.49(dd,1H),2.87(dd,1H),3.89-3.91(m,4H)。
步驟6. 9-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-甲基-1,4-二氯雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷之合成
將2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙-1-胺(2.14g，14.71mmol)溶解於苯(30mL)中且向其中添加1,3-苯并噻唑-5-甲醛(2.4g，14.71mmol)，隨後添加對甲苯磺酸單水合物(8.39g，44.12mmol，6.77mL)。將所得混合物加熱至回流且以迪安-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)回流隔夜。將反應混合物冷卻且添加K2 CO3 水溶液(15ml)。將所得混合物轉移至分液漏斗且分離有機層。用EtOAc(35ml)萃取水層，且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於CHCl3 (25ml)中且將所得混合物用NaHSO4 水溶液(1g於10ml水中，2*10ml)萃取。將經合併之水層用CHCl3 (2*30ml)洗滌，然後用K2 CO3 (6g)鹼化。將所得混合物用CHCl3 (2*40ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得9-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.7g，粗品)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.89(d,3H),1.73(dd,1H),1.99(m,2H),2.80(t,1H),3.07(dd,1H),3.75(m,1H),3.96(m,5H),7.48(d,1H),7.88(d,1H),8.09(s,1H),8.97(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值290.1；實測值291.0；Rt=0.783min。
步驟7. 外消旋-(2R,5R)-2-(苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-4-酮之合成
將9-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.65g，5.68mmol)溶解於6N HCl(30mL)中且將所得混合物在80℃下(於油浴中)加熱隔夜。將反應混合物冷卻且用K2 CO3 鹼化。將所得混合物用CHCl3 (2*50ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於MTBE中且向 其中添加TFA(0.1ml)。過濾所得懸浮液，將濾餅用MTBE沖洗且在真空中乾燥，以獲得呈TFA鹽形式之外消旋-(2R,5R)-2-(苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-4-酮 (1.1g，3.05mmol，53.72%產率，CF3 COOH)。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.04(d,3H),2.68(d,1H),2.98(m,1H),3.23(m,4H),3.75(m,1H),4.98(m,1H),7.61(m,1H),9.63(brs,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值246.1；實測值247.0；Rt=0.717min。
步驟8. 外消旋-5-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
將2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-4-酮(1.1g，4.47mmol)溶解於HF(無水)(3.3mL)中且將所得混合物密封在不鏽鋼容器中，在液態N2中冷卻，且向其中添加SF4(3.3mL)。使所得混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物倒入冰上且用NaHCO3 中和。將所得混合物用EtOAc(2*75ml)萃取且將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得5-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(480mg，粗品)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.06(d,3H),2.03-2.20(m,3H),2.30(m,1H),2.72(t,1H),3.12(m,1H),4.04(d,1H),7.46(d,1H),7.89(d,1H),8.12(s,1H),8.97(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值268.1；實測值269.0；Rt=0.837min。
3MM.外消旋-(2R,5R )-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0642-736
步驟1：9-(3-氯苯基)-6-甲基-1,4-三氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷之合成
將2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙-1-胺(2.76g，18.99mmol)(如上文所製備)溶解於苯(60mL)中且向其中添加3-氯苯甲醛(2.67g，18.99mmol，2.15 mL)，隨後添加對甲苯磺酸 單水合物(10.84g，56.98mmol，8.74mL)。將所得混合物加熱至回流且以迪安-斯塔克分離器回流隔夜。將反應混合物冷卻且添加K2 CO3 水溶液(15ml)。將所得混合物轉移至分液漏斗且分離有機層。用EtOAc(35ml)萃取水層，且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於CHCl3 (25ml)中且將所得混合物用NaHSO4 水溶液(1g於10ml水中，2*10ml)萃取。將經合併之水層用CHCl3 (2*30ml)洗滌，然後用K2 CO3 (6g)鹼化。將所得混合物用CHCl3 (2*40ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得9-(3-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5 ]癸烷(1.51g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(d,3H),1.26(m,2H),1.64(m,1H),2.54(m,2H),2.67(m,2H),3.07(m,1H),3.48(m,1H),3.92(m,2H),7.26(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值267.2；實測值268.2；Rt=0.915min。
步驟2：2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶-4-酮之合成
將9-(3-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5 ]癸烷(1.51g，5.64mmol)溶解於6N HCl(30mL)中且將所得混合物在80℃下(於油浴中)加熱隔夜。將反應混合物冷卻且用K2 CO3 鹼化。將所得混合物用CHCl3 (2*50ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於MTBE中且向其中添加TFA(0.1ml)。將所得懸浮液過濾，將濾餅用MTBE沖洗且在真空中乾燥，以獲得2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(1.3g，3.85mmol，68.26%產率，CF3 COOH)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(d,3H),2.62(m,2H),2.89(m,1H),3.02(m,1H),3.67(m,1H),4.78(m,1H),7.52(m,3H),7.63(m,1H),9.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值223.2；實測值224.2；Rt=0.729min。
步驟3：外消旋-(2R,5R)-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶之合成
將2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(1.3g，3.85mmol，CF3 COOH)溶解於HF(無水)(3.9mL)中且將所得混合物密封在不鏽鋼容器中，在液態N2 中冷卻且 向其中添加SF4 (3.9mL)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物倒入冰上且用NaHCO3 中和。將所得混合物用EtOAc(2*75ml)萃取且將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得(2R,5R )-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶(0.79g，3.22mmol，83.53%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.05(d,3H),2.03(m,3H),2.69(m,1H),3.05(m,1H),3.84(m,1H),7.28(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值245.2；實測值246.2；Rt=0.933min。
3NN.(2R,5S)-5-乙基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0644-737
步驟1. 2-苯甲氧基-5-溴-吡啶之合成
將於礦物油中之氫化鈉(油分散物)60%分散物(11.48g，286.95mmol，60%純度)小批量添加到5-溴-2-氯-吡啶(50.2g，260.86mmol)及苯基甲醇(31.03g，286.95mmol，29.55mL)於二甲基甲醯胺(500mL)中之溶液中。H2逸出停止之後，將所得混合物在20℃下攪拌18h。然後，將其倒入冰冷的水(2000ml)中且用MTBE(2x800ml)萃取。將經合併之有機層連續用水(2x300ml)、鹽水(300ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到2-苯甲氧基-5-溴-吡啶(72.1g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)5.33(s,2H),6.71(d,1H),7.36-7.42(m,5H), 7.65(d,1H),8.19(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值263.0；實測值264.2；Rt=1.498min。
步驟2. 2-苯甲氧基-5-乙烯基-吡啶之合成
將三乙胺(49.72g，491.37mmol，68.49mL)添加到2-苯甲氧基-5-溴-吡啶(72.1g，245.69mmol)及三氟(乙烯基)硼氫化物(30.29g，319.39mmol)於乙醇(700mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加PdCl2*dppf*dcm(2.01g，2.46mmol)。在78℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌20h。然後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物用己烷/MTBE 1：1混合物(700ml)萃取。透過短矽膠墊過濾所獲得之溶液且在減壓下蒸發。在-30℃下，將粗產物自己烷(350ml)結晶且過濾(產物在室溫下為液體)，得到2-苯甲氧基-5-乙烯基吡啶(27.8g，131.59mmol，53.56%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)5.19(d,1H),5.37(s,2H),5.65(d,1H),6.63(m,1H),6.78(d,1H),7.24-7.63(m,5),7.71(d,1H),8.19(s,1H)。
步驟3. 5-乙基哌啶-2-酮之合成
將鈀(10%於碳上)(2g，1.88mmol，10%純度)添加到2-苯甲氧基-5-乙烯基吡啶(27.8g，131.59mmol)於甲醇(350mL)中之溶液中。將所得混合物在氫氣氣氛、20℃及氣球壓力下攪拌18小時，然後在70℃及40巴下再攪拌18小時。此後，過濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物再溶解於於乙酸乙酯(300ml)中且用20%K2 CO3 水溶液(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到5-乙基哌啶-2-酮(15.3g，120.30mmol，91.42%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)0.87(m,3H),1.27(m,3H),1.53(m,1H),1.76(m,1H),2.12(m,2H),2.74(m,1H),3.13(m,1H),7.37(s,1H)。
GCMS(EI)：[M-Boc]+ m/z：計算值127.2；實測值127；Rt=7.4min。
步驟4. 5-乙基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將二碳酸二-第三丁酯(36.76g，168.42mmol，38.65mL)逐滴添加到5-乙基哌啶-2-酮(15.3g，120.30mmol)及4-二甲胺基吡啶(1.47g，12.03mmol)於四氫呋喃(200mL)中之溶液中。將所得溶液在40℃下攪拌15h。然後，添加水(30ml)且將混合物攪拌20分鐘。當CO2逸出停止時，其分配於5%NaHSO4 水溶液(150ml)與MTBE(250ml)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物在1毫巴及90℃下乾燥，得到5-乙基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(18.2g，80.07mmol，66.56%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.97(m,3H),1.35-1.45(m,3H),1.53(s,9H),1.73(m,1H),1.93(m,1H),2.47-2.55(m,2H),3.18(m,1H),3.85(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值227.3；實測值228.2；Rt=1.299min。
步驟5. 6-二苯氧基磷醯氧基-3-乙基-3,4-三氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在氬氣下，將雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(20%於THF/乙苯中)(80.39g，96.08mmol，89.32mL，20%純度)逐滴添加到冷卻至-78℃之5-乙基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(18.2g，80.07mmol)於四氫呋喃(150mL)中之溶液中。將所得溶液在-70℃下攪拌1h，然後逐滴添加[氯(苯氧基)磷醯基]氧基苯(22.59g，84.07mmol，17.37mL)，保持溫度低於-70℃。使反應混合物升溫(移除冷卻浴)至0℃，然後用水(100ml)及MTBE(200ml)稀釋。將有機層分離，另外用MTBE(100ml)萃取水層。將經合併之有機萃取物用10% K2 CO3 水溶液(2*100ml)洗滌，經碳酸鉀乾燥，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於己烷中且透過短矽膠墊過濾所得混濁溶液。在真空中蒸發濾液，以得到呈淡黃色油狀物之粗品6-二苯氧基磷醯氧基-3-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(33.4g，72.69mmol，90.79%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.94(s,3H),1.24(m,1H),1.25(m,1H),1.43(s,9H),1.73(m,1H),1.76(m,1H),2.31(m,1H),2.94(dd,1H),3.95(dd,1H),5.07(s, 1H),7.18-7.33(m,10H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=1.723min。
步驟6. 6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鉀(2.92g，21.11mmol，1.27mL)添加到6-二苯氧基磷醯氧基-3-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.09g，11.09mmol)及1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(3g，10.56mmol)於二噁烷(40mL)及水(15mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加PdCl2*dppf*dcm(344.86mg，422.30μmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌18h。然後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物用MTBE(60ml)萃取。透過短矽膠墊過濾所獲得之溶液且在減壓下蒸發，得到6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.68g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(m,3H),1.17(s,9H),1.39(m,1H),1.74(m,2H),2.09(m,2H),2.36(m,1H),2.90(dd,1H),4.06(d,1H),5.25(s,2H),7.26-7.32(m,6H),7.47(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值367.2；實測值368.3；Rt=1.657min。
步驟7. 6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將30% w/w鹽酸水溶液(17. 25g，141. 93mmol，15mL，30%純度)添加到6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.68g，12.74mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中。將所得混合物在40℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物分配於水(50ml)與乙酸乙酯(35ml)之間。分離有機層且丟棄。將水層用固體K2 CO3 鹼化且用DCM(3x20ml)萃取。將經合併之有機層經K2 CO3 乾燥且在真空中濃縮，得到6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.13g，7.97mmol，62.56%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.92(m,3H),1.21-1.32(m,3H),1.45(m,1H), 1.88(m,1H),2.43(m,1H),2.60(dd,1H),3.17(dd,1H),3.87(dd,1H),5.26(s,2H),7.20-7.32(m,5H),7.69(s,1H),7.77(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值267.2；實測值268.2；Rt=0.863min。
步驟8. (2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-乙基哌啶之合成
向6-(1-苯甲基吡唑-4-基)-3-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.13g，7.97mmol)於甲醇(40mL)中之經攪拌之溶液中分批添加硼氫化鈉(452.09mg，11.95mmol，422.52μL)。將所得混合物在20℃下攪拌2h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水(20ml)與乙酸乙酯(30ml)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到(2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-乙基-哌啶(1.98g，7.35mmol，92.26%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)0.88(m,3H),1.19(m,1H),1.36(m,2H),1.36(m,1H),1.57(m,1H),1.90(m,3H),2.34(dd,1H),3.15(d,1H),3.56(d,1H),5.24(s,2H),7.20-7.32(m,6H),7.48(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值269.2；實測值270.1；Rt=0.944min。
步驟9. (2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-乙基哌啶之合成
將二碳酸二-第三丁酯(1.76g，8.09mmol，1.86mL)添加到(2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-乙基哌啶(1.98g，7.35mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌4h。然後，在減壓下移除揮發物，且藉由梯度管柱層析(Hex-MTBE)純化殘餘物，得到(2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-乙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.2g，5.95mmol，81.01%產率)。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.87-0.90(m,4H),1.31(m,1H),1.44(m,10H),1.74(m,3H),1.98(m,1H),2.90(d,1H),3.83(d,1H),5.26(s,2H),5.33(s,1H),7.18(m,2H),7.33-7.38(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值369.2；實測值370.2；Rt=1.687min。
步驟10. (2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-乙基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S)-2-(1-苯甲基吡唑-4-基)-5-乙基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.2g，5.95mmol)於甲醇(40mL)中之溶液中添加10% Pd/碳A402028-10批次C-14557(0.5g，469.84μmol，10%純度)及乙酸(5.05g，84.11mmol，4.81mL)。將所得混合物抽真空，然後用氫氣回填。將反應混合物在氫氣氣氛(氣球壓力)、55℃下攪拌18h。然後，過濾出催化劑且在真空中濃縮濾液，得到(2R,5S)-5-乙基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.75g，粗品)。
1 H NMR(dmso,400MHz)：δ(ppm)0.93(m,3H),1.34(m,1H),1.48(m,12H),1.77(m,2H),2.04(m,1H),2.90(d,1H),3.85(d,1H),5.39(s,1H),7.26(m,2H),7.44(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值279.2；實測值280.2；Rt=1.278min。
步驟11. (2R,5S)-5-乙基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(15.15g，41.55mmol，15mL，10%純度)添加到(2R,5S)-5-乙基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6g，5.73mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌16h。然後，在減壓下移除揮發物，得到(2R,5S)-5-乙基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶(1.44g，5.71mmol，100.00%產率，2HCl)。
1 H NMR(dmso,400MHz)：δ(ppm)0.84(m,3H),1.19(m,3H),1.70(m,1H),1.86(m,1H),1.96(m,1H),2.60(dd,1H),3.12(m,1H),4.07(t,1H),5.93(brs,2H),7.88(s,2H),9.47(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值279.2；實測值280.2；Rt=1.278min。
3OO.7-氟-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0650-738
步驟1：(Z)-1-(5-溴-2,3-二氟苯基)-N-甲氧基甲亞胺之合成
將碳酸鉀(7.50g，54.30mmol，3.28mL)添加到5-溴-2,3-二氟苯甲醛(10g，45.25mmol)基O-甲基羥基胺(4.16g，49.77mmol，HCl)於DME(115mL)中之溶液中，且使反應物在45℃下反應隔夜。冷卻至室溫之後，將其過濾，用乙酸乙酯洗滌，且蒸發。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 3.99(s,3H),7.30(m,1H),7.73(s,1H),8.18(s,1H)。
步驟2：5-溴-7-氟-1H-吲唑之合成
將(Z)-1-(5-溴-2,3-二氟苯基)-N-甲氧基甲亞胺(10.7g，42.79mmol)、水合肼溶液(45mL)於THF(45mL)中之溶液加熱至90℃達120h。蒸發溶劑且將所得混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮，以得到粗產物。經由急驟管柱層析純化殘餘物，以得到1.95g。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.30(s,1H),7.76(s,1H),8.06(s,1H),13.72(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值215.0；實測值217.0；Rt=0.959min。
步驟3：5-溴-7-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑之合成 向5-溴-7-氟-1H-吲唑(1.95g，9.07mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(915.40mg，10.88mmol，988.56μL)於CH2 Cl2 (40mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(172.51mg，906.88μmol，139.12μL)。在 室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物用DCM(250mL)稀釋且用水(3 x 80mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.71(m,2H),3.29(m,2H),3.71(m,2H),3.81(m,1H),4.50(m,1H),5.71(m,1H),7.50(d,1H),7.89(s,1H),8.36(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值；實測值；Rt=min。
步驟4：7-氟-1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
將5-溴-7-氟-1-四氫哌喃-2-基吲唑(2.7g，9.03mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.29g，9.03mmol)及乙酸鉀(1.77g，18.05mmol，1.13mL)混合於二噁烷(60mL)中，且將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次。向其中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(368.54mg，451.30μmol)且將反應混合物在100℃下加熱20h。冷卻反應混合物且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析純化，以獲得7-氟-1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑(1.87g，5.40mmol，59.84%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.20(m,2H),1.42(s,12H),1.70(m,2H),2.12(m,2H),2.60(m,1H),3.72(m,1H),5.91(m,1H),7.49(d,1H),8.08(s,1H),8.19(s,1H)。
步驟5：6-(7-氟-1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.70g，4.91mmol)、7-氟-1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑(1.87g，5.40mmol)及碳酸鈉(1.04g，9.82mmol，411.43μL)一起混合於二噁烷(15mL)及水(5mL)之混合物中。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次，且向其中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之 複合物(200.50mg，245.52μmol)。將反應混合物在90℃下加熱18h。冷卻反應混合物且將其倒入水(50ml)中。將所得混合物用EtOAc(2*50ml)萃取且將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。
LCMS(ESI)：[M-THP]+ m/z：計算值331.2；實測值332.2；Rt=1.407min。
步驟6：7-氟-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1-四氫哌喃-2-基吲唑之合成
將三氟乙酸(3.02g，26.47mmol，2.04mL)添加到於CH2Cl2(2mL)中之6-(7-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.2g，5.29mmol)中。將反應混合物在25℃下攪拌18h，然後在真空中蒸發且倒入水(80ml)及碳酸氫鈉(4.45g，52.95mmol，2.06mL)中且用EtOAc(2x30ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*20ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=0.867min。
步驟7：7-氟-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1-四氫哌喃-2-基吲唑之合成
將7-氟-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1-四氫哌喃-2-基吲唑(1.45g，4.60mmol)溶解於MeOH(20mL)中且分批添加硼氫化鈉(521.78mg，13.79mmol，487.64μL)。將反應混合物攪拌18h。將反應混合物蒸發至乾。將殘餘物溶解於DCM(50ml)中且將所得混合物用NaHSO4 水溶液(2*50ml)萃取。將經合併之水層用DCM(3*50ml)洗滌，然後用K2CO3 鹼化。將所得混合物用DCM(2*100ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=0.757min。
步驟8：7-氟-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑之合成
將7-氟-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(0.74g，2.33mmol)溶解於於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.70g，2.13mL)中且將溶液攪拌12h。將反應混合物蒸發至乾。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值233.2；實測值234.2；Rt=0.619min。
3PP. 5-甲基-2-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0653-739
步驟1：2-(1-苯甲基-5-甲基-2-吡啶基)-5-甲基溴化吡啶之合成
將5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)吡啶(1g，5.43mmol)及苯甲基溴(2.48g，14.48mmol，1.72mL)於乙腈(10mL)中之混合物在密封管中在85℃下加熱18小時。18小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之粗產物用MTBE研磨，將沉澱過濾，用MTBE洗滌且在真空下乾燥，以得到呈淡粉色粉末之2-(1-苯甲基-5-甲基-2-吡啶基)-5-甲基溴化吡啶(1.95g，粗品)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)2.44(s,3H),2.63(s,3H),6.24(s,2H),7.21(m,5H),7.59(d,1H),7.66(d,1H),7.91(d,1H),8.34(m,1H),8.60(s,1H),9.75(s,1H)。
步驟2：2-(1-苯甲基-5-甲基-2-哌啶基)-5-甲基吡啶之合成
在高壓釜中，將2-(1-苯甲基-5-甲基-2-吡啶基)-5-甲基-溴化吡啶(1.9g，4.92mmol)及TEA(0.5g，4.94mmol，688.71μL)於甲醇(50mL)中之溶液在20atm H2 壓力、40℃下經PtO2 (0.05g，220.19μmol)氫化18小時。完成之後，透過矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。將所獲得之粗產物用MTBE研磨。過濾沉澱且在減壓下濃縮濾液，以獲得呈非鏡像異構物(約1：3)之混合物形式之2-(1-苯甲基-5-甲基-2-哌啶基)-5-甲基吡啶(1.3g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值280.2；實測值281.2；Rt=1.010min。
步驟3：5-甲基-2-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
在高壓釜中，將2-(1-苯甲基-5-甲基-2-哌啶基)-5-甲基吡啶(0.5g，1.78mmol)於甲醇(80mL)中之溶液在10atm H2 壓力、100℃下經10% Pd/C(1.78mmol) 氫化12小時。完成之後，透過矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，以獲得5-甲基-2-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(0.33g，粗品)。將粗產物用於下一步驟反應中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值190.2；實測值191.2；Rt=0.806-1.099min。
3QQ. 外消旋 -5-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)-1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0654-740
步驟1：5-溴-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑之合成
將1-(5-溴噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙酮(10g，40.80mmol)溶解於二噁烷(50mL)中且與於H2 O(10mL)中之碳酸鉀(8.46g，61.20mmol，8.46mL)混合。將反應混合物加熱至70℃且攪拌48h(藉由H-NMR控制反應完成)。反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑；將油狀殘餘物用H2 O(100mL)研磨且過濾。將所獲得之固體風乾，以得到5-溴-1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑(7.5g，36.93mmol，90.53%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)7.43(s,1H),7.83(s,1H),13.11(bds,1H)。
步驟2：5-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑之合成
將5-溴-1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑(7.5g，36.93mmol)懸浮於3,4-二氫-2H -哌喃(31.07g，369.35mmol，33.55mL)中，隨後添加甲苯磺酸(636.02mg，3.69mmol)(小心！觀察到放熱)。反應完成之後，將混合物蒸發至乾且使其經歷CC(O OK.Interchim,330g SiO2，石油醚/MTBE，其中MTBE為5~15%，流速=135mL/min，Rv=6-10 CV)，以得到5-溴-1-四氫哌喃-2-基-噻吩并[3,2-c ]吡唑(6g， 20.89mmol，56.57%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.65(m,4H),2.15(m,2H),3.71(m,1H),4.07(m,1H),5.48(m,1H),7.13(s,1H),7.68(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值287.2；實測值288.2；Rt=1.239min。
步驟3：(2-甲基-5-側氧基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
將5-溴-1-四氫哌喃-2-基-噻吩并[3,2-c ]吡唑(6g，20.89mmol)溶解於THF(30mL)中且在Ar下冷卻至-78℃。逐滴添加丁基鋰(2.5M，9.19mL)，將溫度保持在同一點下。再攪拌10min之後，添加5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.68g，31.34mmol)於THF(20mL)中之溶液。再攪拌10min之後，將反應物升溫至-10℃且用飽和NH4 Cl水溶液(30mL)萃取。將粗反應混合物分配於EtOAc(50mL)與H2 O(30mL)之間，將有機層經Na2 SO4 乾燥，蒸發至乾且用CC(OK.Companion combiflash；330g SiO2 ，氯仿/MeCN，其中MeCN為0~10%，流速=100mL/min，Rv=6.5 CV)純化，以得到N -[2-甲基-5-側氧基-5-(1-四氫哌喃-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)戊基]胺甲酸第三丁 酯(1.5g，3.56mmol，17.03%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.92(d,3H),1.42(s,9H),1.78(m,7H),2.13(m,2H),2.31(m,1H),3.07(m,3H),3.75(m,1H),4.02(m,1H),4.66(m,1H),5.61(m,1H),7.69(s,1H),7.75(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.525min。
步驟4：5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑之合成
將N -[2-甲基-5-側氧基-5-(1-四氫哌喃-2-基噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)戊基]胺甲酸第三丁 酯(1.5g，3.56mmol)溶解於DCM(10mL)中，隨後添加TFA(2.03g，17.79mmol，1.37mL)且攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物用10% NaOH水溶液洗滌，且將有機溶劑蒸發，以得到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -噻吩 并[3,2-c ]吡唑(0.8g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.56(m,1H),1.76(m,1H),1.95(m,1H),2.56(m,1H),2.86(m,1H),3.26(m,1H),3.96(m,1H),4.36(m,1H),7.28(s,1H),7.76(s,1H)。
步驟5：外消旋-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑之合成
將5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑(0.8g，3.65mmol)溶解於MeOH(5mL)中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(138.0lmg，3.65mmol，128.98μL)分批添加到所獲得之混合物中且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH=2，用MTBE洗滌(2*10mL)，用10% NaOH水溶液鹼化至pH=10且用DCM(10mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]-1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑(0.9g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.65(m,4H),1.95(m,2H),2.38(m,1H),3.16(m,1H),3.82(m,1H),6.82(s,1H),7.71(s,1H)。
3RR.外消旋-5-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)-1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0656-741
步驟1：1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲酸之合成
將1H -噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲酸(5g，29.73mmol)懸浮於3,4-二氫-2H -哌喃(25.01g，297.31mmol，27.01mL)中，隨後添加甲苯磺酸(255.99mg，1.49 mmol)。劇烈攪拌0.5h之後，溶解所有固體，將澄清溶液蒸發至乾且將粗殘餘物溶解於50%KOH水溶液中。將所獲得之乳狀懸浮液用DCM(30mL)洗滌五次且用MTBE(30mL)洗滌2次。將澄清淡黃色溶液用10% NaHSO4 水溶液酸化至pH=2且用DCM(30mL)萃取2次。蒸發經合併之有機溶劑，得到呈位置異構物之混合物形式之1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-甲酸(7.2g，28.54mmol，95.99%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.95(m,6H),3.86(m,2H),5.56(m,1H),7.68(s,1H),8.28(s,1H),13.25(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值252.2；實測值253.2；Rt=1.089min。
步驟2：(1H-咪唑-1-基)(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)甲酮之合成
將1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-甲酸(7.2g，28.54mmol)溶解於DCM(100mL)中，隨後一次性添加CDI(6.94g，42.81mmol)。反應完成之後(藉由氣態副產物之最終逸出且藉由H-NMR推測)，將混合物用DCM(100mL)稀釋且用0.1M HCl水溶液洗滌(三次)。在減壓下蒸發有機溶劑，得到咪唑-1-基-(1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)甲酮(5.8g，19.18mmol，67.22%產率)，其立即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.95(m,6H),3.82(m,1H),4.08(m,1H),5.62(m,1H),7.19(s,1H),7.69(s,1H),7.82(s,1H),8.12(s,1H),8.32(s,1H)。
步驟3：5-甲基-2-側氧基-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.50g，21.10mmol)溶解於THF(40mL)中且在Ar下冷卻至-78℃，隨後逐滴添加六甲基二矽氮烷鋰(1.03M，22.35mL)。再攪拌10min之後，添加咪唑-1-基-(1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c ]吡 唑-5-基)甲酮(5.8g，19.18mmol)於THF(40mL)中之溶液且將反應混合物升溫至室溫。反應完成之後，將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中且用EtOAc(100mL)萃取三次。蒸發有機溶劑且用CC(OK.Interchim；220g SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯為10~75%，流速=100mL/min，Rv=7.7 CV)純化，產生呈異構物之混合物形式之5-甲基-2-側氧基-3-(1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，10.05mmol，52.42%產率)。將單獨級分合併且用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(d,3H),1.53(s,9H),1.62(m,4H),2.15(m,6H),3.23(m,1H),3.85(m,2H),4.39(m,1H),5.55(m,1H),7.86(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值347.2；實測值348.2；Rt=1.384min。
步驟4：5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑之合成
將5-甲基-2-側氧基-3-(1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，10.05mmol)溶解於乙酸(50mL)中且加熱至回流。逐滴添加HCl(10M，10.05mL)(小心！觀察到劇烈泡沫形成！)。氣體逸出停止之後，將混合物蒸發至乾，溶解於H2 O(50mL)中且用10% K2 CO3 水溶液鹼化至pH=10；將所獲得之不透明溶液用DCM(150mL)萃取，將其經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑(1.6g，7.30mmol，72.56%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.86(m,1H),1.95(m,2H),2.48(m,1H),2.86(m,1H),3.26(m,1H),4.02(m,1H),7.42(m,1H),7.82(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值219.2；實測值220.2；Rt=0.802min。
步驟5：外消旋-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑之合成
將5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑(1.6g，7.30mmol)溶解於MeOH(20mL)中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(552.00mg，14.59 mmol，515.89μL)分批添加到所獲得之混合物中且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10%HCl水溶液酸化至pH=2，用MTBE洗滌(2*10mL)，用10%NaOH水溶液鹼化至pH=10且用DCM(50mL)萃取。蒸發溶劑，得到純的5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]-2H -噻吩并[2,3-c]吡唑(1.3g，5.87mmol，80.51%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.56(m,2H),1.68(m,2H),1.92(m,1H),2.02(m,1H),2.44(m,1H),3.20(m,1H),3.86(m,1H),6.83(s,1H),7.61(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值221.2；實測值222.2；Rt=0.711min。
3SS. 外消旋 -(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0659-742
步驟1：外消旋-(2R,5S)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在25℃下，將CDI(14.08g，86.81mmol)一次性添加到(2R,5S)-1-第三丁氧基羰基-5-甲基哌啶-2-甲酸(17.6g，72.34mmol)於THF(200mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在45℃下攪拌，直到二氧化碳逸出完成，然後添加甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(14.11g，144.68mmol)及TEA(14.64g，144.68mmol，20.17mL)。將反應混合物在50℃下攪拌12h，然後冷卻且在真空中蒸發。將殘餘物用5%硫酸氫鈉水溶液(200ml)稀釋且用DCM(2*100ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(100ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈無色膠狀物之 (2R,5S )-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-甲基 哌啶-1-甲酸第三丁酯(18g，62.86mmol，86.89%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.36(m,1H),1.49(s,9H),1.72(m,1H),1.80(m,1H),1.97(m,2H),3.17(s,3H),3.66(m,2H),3.73(s,3H),4.91(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值186.2；實測值187.2；Rt=1.381min。
步驟2：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-丙炔醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在-40℃下，將(2R,5S )-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(18g，62.86mmol)於THF(200mL)中之溶液逐滴添加乙炔基溴化鎂(587.50g，314.85mmol，625mL，6.872%純度)(0.5M於THF溶液中)之經攪拌之溶液。使所得混合物升溫至25℃且在此溫度下攪拌12h，然後倒入於水(675mL)中之硫酸氫鈉(75.47g，628.57mmol)中。將所得混合物攪拌30min，然後轉移至分液漏斗中。分離上部有機層；另外用乙酸乙酯(2*300ml)萃取水層。將經合併之有機萃取物用鹽水(2*200ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈紅色油狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-丙-2-炔醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(15g，59.68mmol，94.95%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(m,1H),0.96(d,3H),1.36(m,1H),1.49(s,9H),1.57(m,1H),1.95(m,2H),2.08(m,1H),3.24(m,1H),3.52(m,1H),4.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值151.2；實測值152.2；Rt=1.467min。
步驟3：外消旋-(2R,5S)-2-((E)-3-(二乙胺基)丙烯醯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-丙-2-炔醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(15.00g，59.68mmol)用二乙胺(6.98g，95.50mmol，9.89mL)於乙醇(200mL)中之溶液稀釋。將所得溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發，以得到呈紅色膠狀物之 (2R,5S )-2-[(E )-3-(二乙胺基)丙-2-烯醯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(19.8g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.15(m,6H),1.36(m,1H),1.45(s,9H),1.56(m,1H),1.80(m,2H),2.10(m,1H),3.09(m,1H),3.25(m,4H),3.69(m,1H),4.57(m,1H),5.20(d,1H),7.65(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值324.2；實測值325.2；Rt=1.372min。
步驟4：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將單水合肼(6.89g，88.15mmol，6.69mL)添加到(2R,5S )-2-[(E )-3-(二乙胺基)丙-2-烯醯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(14.3g，44.07mmol)及乙酸(5.29g，88.15mmol，5.04mL)於乙醇(300mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在80℃下用回流冷凝器攪拌36h，然後冷卻且在真空中蒸發。將殘餘物用水(100ml)稀釋且用MTBE(2*100ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈紅色膠狀物之粗品(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(10g，37.69mmol，85.51%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.47(s,9H),1.83(m,2H),2.00(m,1H),2.12(m,2H),2.91(m,1H),3.71(m,1H),5.42(m,1H),6.18(d,1H),7.51(d,1H),8.89(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值165.2；實測值166.2；Rt=1.293min。
步驟5：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)哌啶之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(7.35g，28.02mmol，7.00mL，13.9%純度)添加到(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(700mg，2.64mmol)於MeOH(30mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌3h，然後在真空中濃縮，以得到呈米色固體之(2R,5S )-5-甲基-2-(1H - 吡唑-3-基)哌啶(530mg，2.63mmol，99.61%產率，HCl)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.36(m,1H),1.95(m,4H),2.67(m,1H),3.13(m,1H),4.19(m,1H),6.49(d,1H),7.74(d,1H),9.43(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值165.2；實測值166.2；Rt=0.653min。
3TT. 外消旋 -3-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)-1'H -1,3'-聯吡唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0662-743
步驟1：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-(1'-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1'H-[1,3'-聯吡唑]-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.7g，13.94mmol)、3-碘-1-四氫哌喃-2-基吡唑(4.74g，17.03mmol)、碘化銅(I)(1.85g，9.71mmol，329.18μL)、99%無水碳酸鉀(4.44g，32.13mmol，1.94mL)、N 1 ,N 2 -二甲基環己-1,2-二胺(1.18g，8.32mmol)、銅(444.00mg，6.99mmol)及甲苯(100mL)於100ml裝備有回流冷凝器及玻璃塞之單頸圓底燒瓶中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。然後將反應混合物在氬氣、110℃下攪拌72h。等分試樣之LCMS顯示25.67%目標化合物。將反應混合物冷卻，且添加50ml 25%氨水。將所得混合物攪拌0.5h，然後透過短矽酸鎂墊過濾。將濾餅另外用乙酸乙酯(2*25ml)洗滌且丟棄。將濾液轉移至分液漏斗，將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。藉由矽膠管柱層析，使用己烷/乙酸乙酯梯度(0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之粗品(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，8.42mmol，60.41%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.36(m,1H),1.49(s,9H),1.96(m,5H),2.22(m,6H),3.72(m,2H),4.09(m,2H),5.42(m,1H),6.18(d,1H),6.32(d,1H),6.55(d,1H),8.04(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.696min。
步驟2：外消旋-3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-1'H-1,3'-聯吡唑之合成
在25℃下，將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(52.50g，200.15mmol，50mL，13.9%純度)添加到(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)吡唑-3-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，6.02mmol)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌48h，然後在真空中濃縮。將殘餘物與DCM(50ml)一起蒸發，以得到呈淡黃色膠狀物之粗品(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]哌啶(2g，5.87mmol，97.58%產率，3HCl)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.36(m,1H),2.07(m,4H),2.36(m,1H),2.59(m,1H),4.16(m,1H),6.44(d,1H),6.79(d,1H),7.82(d,1H),8.26(d,1H),9.58(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值231.2；實測值232.2；Rt=0.629min。
3UU.外消旋-5-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-2-甲基吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0663-744
步驟1：(E)-1-(6-甲基吡啶-3-基)戊-1-烯-3-酮之合成
在氬氣氣氛下，向5-碘-2-甲基吡啶(15g，68.49mmol)及三乙胺(10.05 g，99.30mmol，13.84mL)之混合物中添加戊-1-烯-3-酮(11.52g，136.97mmol，13.54mL)，隨後添加乙酸鈀(II)(768.79mg，3.42mmol)及MeCN(300mL)。將混合物回流12h。移除溶劑且將殘餘物溶解於水(150mL)中且用MTBE(3*100mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到(E)-1-(6-甲基-3-吡啶基)戊-1-烯-3-酮(12g，68.48mmol，100.00%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.14(t,3H),2.47(s,3H),2.66(q,2H),6.71(m,1H),7.16(m,1H),7.47(m,1H),7.72(m,1H),8.80(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值175.2；實測值176.2；Rt=0.721min。
步驟2：(E)-5-(二甲胺基)-4-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)戊-1-烯-3-酮之合成
將(E)-1-(6-甲基-3-吡啶基)戊-1-烯-3-酮(12g，68.48mmol)、98% 1,3,5-三噁烷(4.11g，136.97mmol，3.51mL，300%純度)、二甲胺鹽酸鹽(5.58g，68.48mmol)及36% w/w鹽酸水溶液(6.94g，68.48mmol，5.78mL，36%純度)於乙醇(120mL)中之溶液在80℃下攪拌12h。在真空中移除溶劑，以得到(E)-5-(二甲胺基)-4-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)戊-1-烯-3-酮(22g，粗品，2HCl)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值232.2；實測值233.2；Rt=0.164min。
步驟3：外消旋-(2S,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)哌啶-4-酮之合成
將(E)-5-(二甲胺基)-4-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)戊-1-烯-3-酮(22g，94.70mmol)溶解於水(120mL)及NH3 (水溶液)(120mL)中，然後將反應混合物在80℃下攪拌12h。將反應混合物用1N HCl酸化，用MTBE(3*150mL)萃取，然後將水層用1N NaOH鹼化且用DCM(3*100ml)萃取。將DCM層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發，以得到(2S,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)哌啶-4-酮(14g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值204.2；實測值205.2；Rt=0.196min。
步驟4：外消旋-(2S,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)哌啶-4-酮(14g，68.54mmol)及二碳酸二-第三丁酯(14.96g，68.54mmol，15.73mL)於DCM(150mL)中之溶液在25℃下攪拌12h。在真空中移除溶劑且藉由梯度層析(DCM-MeCN)純化殘餘物(20g)且再純化(MTBE-MeCN)，以獲得(2S,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.9g，6.24mmol，9.11%產率)及級分0.5g70%純度。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.16(m,3H),1.42(s,9H),2.52(m,1H),2.55(s,3H),2.80(m,1H),2.99(m,1H),3.56(m,1H),3.77(m,1H),5.57(m,1H),7.10(d,1H),7.42(d,1H),8.39(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值304.2；實測值305.2；Rt=0.935min。
步驟5：外消旋-(2S,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)哌啶-4-酮之合成
將(2S,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.9g，6.24mmol)及三氟乙酸(15g，131.55mmol，10.14mL)於DCM(10mL)中之溶液在25℃下攪拌3h，以得到(2S,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)哌啶-4-酮(3g，粗品，2TFA)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.01(d,3H),2.63(s,3H),2.92(m,1H),3.19(m,2H),3.71(m,1H),4.92(m,1H),7.73(d,1H),8.24(d,1H),8.74(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值204.2；實測值205.2；Rt=0.311min。
步驟6：外消旋-5-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-2-甲基吡啶之合成
將外消旋-(2S,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)哌啶-4-酮(3g，6.97mmol，2TFA)、HF(1.39g，69.72mmol)及四氟化硫(1.51g，13.94mmol)在不鏽鋼高壓釜中在70℃下加熱12h。反應完成之後，排出氣體產物，將反應混合物倒 入冰上且用10% K2 CO3 水溶液中和。將產物用MTBE(3×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，以得到5-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-2-甲基吡啶(1.5g，6.63mmol，95.09%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。藉由2D NMR確認結構。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.02(d,3H),1.79(m,1H),1.88(m,2H),2.52(s,3H),2.67(t,1H),3.07(m,1H),3.86(m,1H),7.11(d,1H),7.58(d,1H),8.45(s,1H)。
LCMS(ES1)：[M+H]+ m/z：計算值226.2；實測值227.0；Rt=0.540min。
3VV.6-(4-氟苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷之合成
Figure 110128222-A0202-12-0666-745
步驟1：(1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲醇之合成
在0℃下，將第三丁基 二甲基矽基氯(15.50g，102.81mmol)添加到化合物1(10.00g，97.92mmol)及咪唑(10.00g，146.90mmol)於CH2 Cl2 (816mL)中之經攪拌之溶液中。在室溫下攪拌混合物(16小時)。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(250mL)來淬滅反應混合物。使用EtOAc(3x)萃取混合物，將其經MgSO4 乾燥，過濾，然後濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷，1：5)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之化合物3 (11.00g，52%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 3.61(s,2H),3.56(d,J =5.3Hz,2H),2.75(t,J =5.3Hz,1H),0.90(s,9H),0.51-044(m,4H),0.05(s,6H)。
步驟2：1-(((第三丁基三甲基矽基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛之合成
將戴斯-馬丁高碘烷(13.80g，32.5mmol)添加到(1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲醇(2 )(6.40g，29.60mmol)於CH2 Cl2 (296mL)中之冰冷溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1h，用混合飽和Na2S2O3水溶液(200mL)及飽和NaHCO3 水溶液(200mL)稀釋，然後用乙醚(3 x 200mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物不經進一步純化即使用。
步驟3：(E)-3-(1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)丙烯酸乙酯之合成
向氫化鈉(1.54mg，38.50mmol，60%於油中)於四氫呋喃(75mL)中之溶液中逐滴添加三乙基磷酸乙酯(7.96g，35.50mmol)，且將混合物升溫至室溫達20min。將1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙烷-1-甲醛(3 )(6.35g，29.60mmol)於四氫呋喃(39mL)中之溶液逐滴添加先前溶液中。添加完成之後，在室溫下進行反應達2小時。將水(150mL)添加到反應混合物中，且蒸發揮發物。使用CH2 Cl2 (3x)萃取混合物，將其經MgSO4 乾燥，過濾，然後濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷，0/1至1：3)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之(E)-3-(1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)丙烯酸乙酯(4 )(6.700g，80%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 6.66(d,J =15.9Hz,1H),5.82(d,J =15.9Hz,1H),4.17(q,J =7.2Hz,CH3 CH2 O),3.66(s,2H),1.28(t,J =7.2Hz,CH 3 CH2 O),0.97-0.93(m,2H),0.88(s,9H),0.80-0.76(m,2H),0.05(s,3H)。
步驟4：(E)-3-(1-(羥甲基)環丙基)丙烯酸乙酯之合成
將1M HCl水溶液(1.18mL，1.18mmol)添加到(E)-3-(1-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)丙烯酸乙酯(4 )(6.70g，23.55mmol)之乙醇(62mL， 1M)溶液中。將溶液在室溫下攪拌(4h)。蒸發揮發物且藉由矽膠管柱層析(EtOAc/己烷，0/1至5/5)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之(E)-3-(1-(羥甲基)環丙基)丙烯酸乙酯(5 )(6.700g，80%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 6.62(d,J =15.9Hz,1H),5.96(d,J =15.9Hz,1H),4.17(q,J =7.1Hz,CH3 CH2 O),3.66(s,2H),1.28(t,J =7.1Hz,CH 3 CH2 O),0.97-0.92(m,2H),0.91-0.87(m,2H)。
步驟5：(E)-3-(1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)丙烯酸乙酯之合成
在0℃下，將甲磺醯氯(1.81mL，23.30mmol)逐滴添加到DMAP(237mg，1.94mmol)、三乙胺(7.57mL，54.30mmol)及(E)-3-(1-(羥甲基)環丙基)丙烯酸乙酯(5 )(3.30g，19.40mmol)之CH2 Cl2 (39mL，0.5M)溶液中。在室溫下攪拌反應物(2h)。添加飽和NaHCO3 水溶液(30mL)。分離各層，且用CH2 Cl2 (x2)洗滌水層。將有機層合併，乾燥(Na2 SO4 )且在真空下濃縮。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟6：(E)-3-(1-(疊氮基甲基)環丙基)丙烯酸乙酯之合成
將前一步驟中獲得之粗品(E)-3-(1-(甲基磺醯基氧基甲基)環丙基)丙-2-烯酸酯(6 )(4.54g，19.4mmol)添加到反應容器中，添加二甲基甲醯胺(16.2mL)及疊氮化鈉(2.52g，38.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌(隔夜)。將DMF在真空下濃縮且添加乙酸乙酯及水。分離各層且用乙酸乙酯(2x)洗滌水層。將有機層合併，乾燥(Na2 SO4 )且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(EtOAc/環己烷)純化殘餘物，以得到(E)-3-(1-(疊氮基甲基)環丙基)丙烯酸乙酯(7 )黃色油狀物(18.0g，產率92.3%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 6.56(d,J =15.9Hz,1H),5.90(d,J =15.9Hz,1H),4.19(q,J =7.1Hz,CH3 CH2 O,2H),3.36(s,2H),1.29(t,J =7.1Hz,CH 3 CH2 O),1.03-1.00(m,2H),0.97-0.94(m,2H)。
步驟7：5-氮雜螺[2.5]辛-6-酮之合成
向(E)-3-(1-(疊氮基甲基)環丙基)丙-2-烯酸乙酯(7 )(2.6g，14.0mmol)之乙醇(48mL)溶液中添加Pd/c(260mg)。在H2 氣氛(氣球)下攪拌反應混合物(16h)。透過針筒過濾器過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液。獲得呈蠟狀白色固體之5-氮雜螺[2.5]辛-6-酮(8 )(1.60g，89%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 6.69-6.57(br s,1H),3.09(dJ =1.9Hz,2H),2.43(t,J =6.6Hz,2H),1.61(t,J =6.6Hz,2H),0.49(s,4H)。
步驟8：6-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸苯甲酯之合成
將5-氮雜螺[2.5]辛-6-酮(8 )(1.0g，8.0mmol)溶解於THF(100mL)中且在78℃下添加LiHMDS(10.4mL於THF中之1M溶液，10.4mmol)。攪拌30min之後，添加Cbz-OSu(2.6g,10.4mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用水(30mL)及CH2 Cl2 (30mL)淬滅。分離各層，且用CH2 Cl2 (2*30mL)洗滌水層。將經合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(10/0環己烷/乙酸乙酯至6/4)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之6-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸苯甲酯(9 )(400mg，20%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 7.46-7.29(m,5H),5.27(s,2H),3.51(s,2H),2.65(t,J =6.9Hz,2H),1.69(t,J =6.9Hz,2H),0.62-0.57(m,2H),0.55-0.51(m,2H)。
步驟9：6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5-氮雜螺[2.5]辛6-烯-5-甲酸苯甲酯之合成
將6-側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-甲酸苯甲酯(9 )(200mg，0.83mmol)於無水THF(4.8mL)中之溶液冷卻至-78℃。在5min內添加1M LiHMDS溶液(1.04mL於THF中之1M溶液，1.04mmol)，且將混合物攪拌70min。添加經蒸餾之HMPA(288μL，1.66mmol)，且將溶液再攪拌30min，然後添加PhNTf2 (370mg，1.04mmol)於無水THF(0.5mL)中之溶液，且使混合物升溫至室溫且使其反應15h。添加水(10mL)及醚(10mL)，且分離各層。用醚(2*30mL)洗滌水層。將經合 併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(10/0環己烷/乙酸乙酯至6/4)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-5-甲酸苯甲酯(10 )。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 7.40-7.32(m,5H),5.38(d,J =3.8Hz,1H),5.22(s,2H),3.47(s,2H),2.16(d,J =3.8Hz,2H),0.62-0.56(m,2H),0.44-0.40(m,2H)。
步驟10：6-(4-氟苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛6-烯-5-甲酸苯甲酯之合成
在氮氣氣氛下，向-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-5-甲酸酯(140mg，0.36mmol)於THF(6mL)中之溶液中添加(Ph3 P)2 PdCl2 (13mg，17.9μmol)、(4-氟苯基)硼酸(65mg，0.46mmol)及2M Na2 CO3 水溶液(3.58mL)。在40℃下，將混合物攪拌16h。然後添加水(10mL)且將混合物用乙醚萃取且乾燥(Na2 SO4 )。藉由矽膠管柱層析(10/0環己烷/乙酸乙酯至1/9)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之6-(4-氟苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-5-甲酸苯甲酯(11 )(60mg，50%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 7.47-7.15(m,7H),6.93(d,J =8.6Hz,2H),5.40(d,J =3.7Hz,1H),4.94(s,2H),3.57(s,2H),2.19(d,J =3.7Hz,2H),0.66-0.59(m,2H),0.45-0.40(m,2H)。
步驟11：6-(4-氟苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷之合成
將於炭上之Pd(OH)2 (10%，6mg)添加到6-(4-氟苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛-6-烯-5-甲酸酯(11 )(60mg，0.18mmol)之(2,2,2)-三氟乙醇(1.2mL)溶液中。將溶液在室溫、H2 atm(1atm)下攪拌(16h)。透過針筒過濾器過濾反應混合物。將濾液用(2,2,2)-三氟乙醇洗滌。蒸發揮發物，以得到呈無色油狀物之6-(4-氟苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷(35mg，96%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 7.34(dd,J =5.6,8.7Hz,7H),7.00(d,J =8.7Hz,2H),3.64(dd,J =2.6,11.3Hz,1H),3.24(dd,J =1.1 12.3Hz,1H),2.25(dd,J =2.1,12.3 Hz,1H),2.05-1.98(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.12-1.03(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.40-0.30(m,3H)。
3WW.1-甲基-6-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫喹啉-2-酮
步驟1：1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0671-746
將6-溴-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮(5.18g，21.57mmol)、雙(頻哪醇)二硼(6.57g，25.89mmol)及乙酸鉀(6.35g，64.72mmol，4.05mL)於二噁烷(50mL)中之混合物用氬氣除氣10min。接著添加Pd(dppf)Cl2* DCM(880.93mg，1.08mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌12h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾，然後蒸發。將粗產物用己烷：mtbe(8：2)之混合物處理，且使其經歷急驟管柱層析(溶析液氯仿)。獲得1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮(4.6g，16.02mmol，74.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值288.2；實測值288.2；Rt=1.321min。
步驟2：3-甲基-6-(1-甲基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0671-747
將1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮(4.2g，14.63mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.07g，20.48mmol)、碳酸鈉(4.65g，43.88mmol，1.84mL) 及Pd(dppf)Cl2* DCM(1.19g，1.46mmol)混合於H2 O(20mL)及二噁烷(60mL)中，且用氬氣吹掃且在75℃下攪拌12h。將反應混合物用水稀釋且將所需產物用DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。獲得3-甲基-6-(1-甲基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(8g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值357.2；實測值357.4；Rt=1.437min。
步驟3：1-甲基-6-(3-甲基2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0672-749
將3-甲基-6-(1-甲基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(8g，11.22mmol)溶解於CF3 COOH(10g，11.22mmol)中且在20℃下攪拌1h。然後，將反應混合物濃縮，用NaHCO3 水溶液處理且用DCM萃取，然後蒸發，以得到1-甲基-6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮(4g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值257.2；實測值257.2；Rt=0.674min。
步驟4：1-甲基-6-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫喹啉-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0672-748
將1-甲基-6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫喹啉-2-酮(4g，7.33mmol)溶解於甲醇(40mL)中且添加硼氫化鈉(554.92mg，14.67mmol，518.62uL)。1h之後，將反應混合物濃縮，用NaHCO3 水溶液處理且用DCM萃取。將有 機相蒸發，以得到1-甲基-6-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫喹啉-2-酮(2.9g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值259.2；實測值259.2；Rt=0.717min。
3XX.外消旋-6-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶
步驟1：6-(咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0673-750
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，289.57umol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)咪唑并[1,5-a ]吡啶(70.68mg，289.57umol)及碳酸鈉(92.08mg，868.72umol，36.39uL)添加到1,4-二噁烷(3mL)及水(1mL)之混合物中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(11.81mg，14.48umol)。將反應混合物在80℃下攪拌16h，然後用水處理且將所需產物用DCM萃取，然後蒸發。獲得6-咪唑并[1,5-a ]吡啶-6-基-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值313.2；實測值314.2；Rt=1.044min。
步驟2：6-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0673-751
將6-咪唑并[1,5-a ]吡啶-6-基-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3g，9.57mmol)溶解於TFA(20mL)中且在25℃下攪拌1h。在真空中濃縮反應混合物，將粗產物溶解於NaHCO3 水溶液中且用DCM(50ml)萃取。將有機相用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)咪唑并[1,5-a ]吡啶(3g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值213.2；實測值214.2；Rt=0.520min。
步驟3：外消旋-6-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0674-752
將來自前一階段之粗品6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)咪唑并[1,5-a ]吡啶(3g，14.07mmol)溶解於甲醇(40mL)中，然後添加硼氫化鈉(800.00mg，21.15mmol，747.66uL)。將反應混合物攪拌隔夜然後蒸發。將粗產物溶解於DCM(100ml)中，用水洗滌兩次，經Na2 SO4 乾燥，然後在真空中濃縮，以得到6-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]咪唑并[1,5-a ]吡啶(2.25g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值215.2；實測值216.2；Rt=0.465min。
3YY.外消旋-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑
步驟1：1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0674-753
將1H -噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲酸(5g，29.73mmol)懸浮於3,4-二氫-2H -哌喃(25.01g，297.31mmol，27.01mL)中，隨後添加甲苯磺酸(255.99mg，1.49mmol)。劇烈攪拌0.5h之後，溶解所有固體，將澄清溶液蒸發至乾且將粗殘餘物溶解於50% KOH水溶液中。將所獲得之乳狀懸浮液用DCM(30mL)洗滌五次且 用MTBE(30mL)洗滌2次。將澄清淡黃色溶液用10% NaHSO4 水溶液酸化至pH=2且用DCM(30mL)萃取2次。蒸發經合併之有機溶劑，得到呈位置異構物之混合物形式之1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-甲酸(7.2g，28.54mmol，95.99%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.95(m,6H),3.86(m,2H),5.56(m,1H),7.68(s,1H),8.28(s,1H),13.25(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值252.2；實測值253.2；Rt=1.089min。
步驟2：(1H-咪唑-1-基)(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)甲酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0675-754
將1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-甲酸(7.2g，28.54mmol)溶解於DCM(100mL)中，隨後一次性添加CDI(6.94g，42.81mmol)。反應完成之後(藉由氣態副產物之最終逸出且藉由H-NMR推測)，將混合物用DCM(100mL)稀釋且用0.1M HCl水溶液洗滌(三次)。在減壓下蒸發有機溶劑，得到咪唑-1-基-(1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)甲酮(5.8g，19.18mmol，67.22%產率)，其立即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.95(m,6H),3.82(m,1H),4.08(m,1H),5.62(m,1H),7.19(s,1H),7.69(s,1H),7.82(s,1H),8.12(s,1H),8.32(s,1H)。
步驟3：5-甲基-2-側氧基-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0675-755
將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.50g，21.10mmol)溶解於THF(40mL)中且在Ar下冷卻至-78℃，隨後逐滴添加六甲基二矽氮烷鋰(1.03M，22.35mL)。再攪拌10min之後，添加咪唑-1-基-(1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)甲酮(5.8g，19.18mmol)於THF(40mL)中之溶液且將反應混合物升溫至室溫。反應完成之後，將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中且用EtOAc(100mL)萃取三次。蒸發有機溶劑且用CC(OK.Interchim；220g SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯為10~75%，流速=100mL/min，Rv=7.7 CV)純化，產生呈異構物之混合物形式之5-甲基-2-側氧基-3-(1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，10.05mmol，52.42%產率)。將單獨級分合併且用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(d,3H),1.53(s,9H),1.62(m,4H),2.15(m,6H),3.23(m,1H),3.85(m,2H),4.39(m,1H),5.55(m,1H),7.86(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值347.2；實測值348.2；Rt=1.384min。
步驟4：5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0676-756
將5-甲基-2-側氧基-3-(1-四氫哌喃-2-基噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，10.05mmol)溶解於乙酸(50mL)中且加熱至回流。逐滴添加HCl(10M，10.05mL)(小心！觀察到劇烈泡沫形成！)。氣體逸出停止之後，將混合物蒸發至乾，溶解於H2 O(50mL)中且用10% K2 CO3 水溶液鹼化至pH=10；將所獲得之不透明溶液用DCM(150mL)萃取，將其經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑(1.6 g，7.30mmol，72.56%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.86(m,1H),1.95(m,2H),2.48(m,1H),2.86(m,1H),3.26(m,1H),4.02(m,1H),7.42(m,1H),7.82(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值219.2；實測值220.2；Rt=0.802min。
步驟5：外消旋-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0677-757
將5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑(1.6g，7.30mmol)溶解於MeOH(20mL)中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(552.00mg，14.59mmol，515.89uL)分批添加到所獲得之混合物中且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH=2，用MTBE洗滌(2*10mL)，用10% NaOH水溶液鹼化至pH=10且用DCM(50mL)萃取。蒸發溶劑，得到純的5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]-2H -噻吩并[2,3-c ]吡唑(1.3g，5.87mmol，80.51%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.56(m,2H),1.68(m,2H),1.92(m,1H),2.02(m,1H),2.44(m,1H),3.20(m,1H),3.86(m,1H),6.83(s,1H),7.61(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值221.2；實測值222.2；Rt=0.711min。
3ZZ. N,N -二甲基-2-(3-((5S )-5-甲基哌啶-2-基)苯氧基)乙胺
步驟1：(S)-6-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0678-758
將(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(8g，23.17mmol)、N,N -二甲基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙胺(5.62g，19.30mmol)及碳酸鈉(4.09g，38.61mmol，1.62mL)混合於二噁烷(45mL)及水(15mL)之混合物中。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次.將Pd(dppf)Cl2 *DCM(788.26mg，965.25μmol)添加到先前混合物中且將所得混合物在90℃下加熱隔夜。冷卻所得混合物且用水(100ml)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2*100ml)萃取且將經合併之有機層用鹽水(60ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物(10.8g粗產物)與殘餘物(200mg粗產物)合併且藉由管柱層析純化，以獲得(3S )-6-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，12.48mmol，64.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值360.2；實測值361.2；Rt=1.077min。
步驟2：(S)-N,N-二甲基-2-(3-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯氧基)乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0678-759
將(3S )-6-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，12.48mmol)溶解於DCM(18mL)中且向其中添加TFA(18mL)。攪拌 所得混合物1h。將反應混合物小心倒入NaHCO3 水溶液(20g於100ml水中)且將所得混合物用DCM(2*50ml)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，以獲得N,N -二甲基-2-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯氧基]乙胺(2.36g，9.04mmol，72.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值260.2；實測值261.2；Rt=0.245min。
步驟3：N,N-二甲基-2-(3-((5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯氧基)乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0679-760
將N,N -二甲基-2-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯氧基]乙胺(2.36g，9.06mmol)溶解於MeOH(45mL)中且分批添加硼氫化鈉(685.82mg，18.l3mmol，638.57μL)。將所得混合物攪拌隔夜。將水(20ml)添加到反應混合物中且在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物用水(30ml)稀釋且將所得混合物用DCM(2*50ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮，以獲得N,N -二甲基-2-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]乙胺(2.02g，7.70mmol，84.94%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值262.2；實測值263.2；Rt=0.498min。
3AAA.5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯并[d]噻唑
Figure 110128222-A0202-12-0680-761
步驟1：5-氯-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0680-762
藉由一般程序方案J步驟1A製備。產率：4.3g(51.46%)。
CC條件： 藉由矽膠使用MTBE/MeOH作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值266.2；實測值267.2；Rt=1.014min。
步驟2：2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0680-763
將乙酸鉀(3.16g，32.23mmol，2.01mL)添加到5-氯-2-(2-吡咯啶-1-基乙基)-1,3-苯并噻唑(4.30g，16.12mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.50g，17.73mmol)於二 噁烷(50mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(737.96mg，805.88umol)及XPhos(1.54g，3.22mmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌18h。然後添加40%吡咯啶水溶液(0.5當量)且將反應混合物在60℃下再攪拌12h。然後，將其冷卻，用EtOAc(200mL)稀釋且用Na2 CO3 (50mL，飽和水溶液)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟層析，以0至100% CHCl3 -MeCN-MeOH梯度溶析來純化殘餘物，以得到產物2-(2-吡咯啶-1-基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(2.2g，6.14mmol，38.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=1.001min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0681-764
藉由一般程序方案J步驟3製備。產率：3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值427.2；實測值428.2；Rt=1.251min。
步驟4：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0682-765
藉由一般程序方案J步驟4製備。產率：1.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.681min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0682-766
藉由一般程序方案J步驟5製備。產率：1g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.720min。
3BBB.((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺
Figure 110128222-A0202-12-0682-767
步驟1：5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0683-770
藉由一般程序方案J步驟1A製備。產率：14g(92.88%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值311.2；實測值312.2；Rt=0.742min。
步驟2：2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0683-769
藉由一般程序方案J步驟2製備。產率：8.5g(92.29%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=0.978min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0683-768
藉由一般程序方案J步驟3製備。產率：15g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值427.2；實測值428.2；Rt=1.274min。
步驟4：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0684-771
藉由一般程序方案J步驟4製備。產率：6g(94.96%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.670min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0684-772
藉由一般程序方案J步驟5製備。產率：4g(66.26%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.703min。
步驟6：2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0685-557
在25℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.04g，5.46mmol)緩慢添加到2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(1.5g，4.55mmol)及TEA(921.30mg，9.10mmol，1.27mL)於無水THF(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌0.5h，然後在25℃下將氣態氨鼓泡通過反應混合物達0.5h。過濾所得氯化銨沉澱且丟棄，在真空中濃縮濾液，以得到呈黃色固體之粗品2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(1.6g，3.99mmol，87.75%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值400.2；實測值401.2；Rt=0.867min。
2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺
Figure 110128222-A0202-12-0685-558
步驟1：5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0686-559
藉由一般程序方案J步驟1A製備。產率：14g(92.88%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值311.2；實測值312.2；Rt=0.742min。
步驟2：2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0686-560
藉由一般程序方案J步驟2製備。產率：8.5g(92.29%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=0.978min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0686-561
藉由一般程序方案J步驟3製備。產率：15g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值427.2；實測值428.2；Rt=1.274min。
步驟4：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0687-562
藉由一般程序方案J步驟4製備。產率：6g(94.96%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.670min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0687-563
藉由一般程序方案J步驟5製備。產率：4g(66.26%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.703min。
步驟6：2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
1-甲基-4-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)哌嗪
步驟1：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0688-564
將(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.03g，2.91mmol)、1-甲基哌嗪(291.20mg，2.91mmol，322.48μL)、4,5-雙( 二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(168.22mg，290.73μmol)及第三丁醇鈉(419.09mg，4.36mmol)一起混合於二噁烷(15mL)中，且將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次。將參 (二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(133.11mg，145.36μmol)添加到先前的混合物中，且將所得混合物在100℃下(油浴)加熱隔夜。冷卻反應混合物且用水(50ml)稀釋。將所得混合物用EtOAc(3*50ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2*50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值373.2；實測值374.2；Rt=0.991min。
步驟2：1-甲基-4-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)哌嗪之合成
Figure 110128222-A0202-12-0688-565
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，2.94mmol)溶解於DCM(15mL)中，然後添加二噁烷/HCl(2.94mmol，5mL)且將其在室溫下攪拌16h。藉由過濾收集不溶性材料，將濾餅用額外量之MTBE洗滌且風乾，以得到1-甲基-4-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪(750mg，2.42mmol，82.19%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值273.2；實測值274.2；Rt=0.675min。
4. 經由用親核劑對哌啶酮進行開環來合成
Figure 110128222-A0202-12-0689-566
在一些實施例中，可藉由親核加成到2-哌啶酮來製備二級胺。親核加成/開環可使用格任亞試劑(例如 R6 MgBr)來完成。親核加成反應可在諸如但不限於THF、Et2 O、TMEDA、DME及MTBE或其混合物之溶劑中進行。在一些實施例中，透過包含R6 Br、MgI2 及THF之條件完成親核加成。
在一些實施例中，二級胺經歷去保護、環化及還原之序列，以製備經取代之哌啶。用於移除保護基(PG)(例如， MoM或Boc)之條件為熟悉此項技術者已知的。用於移除保護基-PG(例如， -Boc)之條件可採用例如酸性條件(例如， 水/二噁烷、於質子性溶劑(例如，甲醇 )中之鹽酸、於非質子性溶劑(例如， 二噁烷)中之鹽酸、於非質子性溶劑(例如，二氯甲烷、 氯仿等)中之TFA)。在一些實施例中，去保護步驟採用於二噁烷中之HCl(4.0M)。在一些實施例中，去保護步驟採用於DCM中之HCl(4.0M)。
在一些實施例中，在將式I-5化合物去保護時可經歷自發環化以形成環狀亞胺。環狀亞胺之還原可使用還原劑諸如氫化物還原劑(例如， NaBH4 或LiAlH4 )、矽還原劑(例如， Cl3 SiH)或在存在催化劑(例如 Ir催化劑、Ru催化劑、Pd催化劑(例如， Pd/C、Pd(OAc)2 ))之情況下的H2 還原來完成。在一些實施例中，可使用包含於MeOH中之NaBH4 之條件完成還原。在一些實施例中，可使用包含於MeOH及H2 O中之NaBH4 之條件完成還原。在一些實施例中，去保護、環化及還原發生於單一合成步驟中。在一些實施例中，可使用包含NaBH4 、TFA、MeOH及H2 O之條件完成去保護/環化/還原。
4A. (2R,5S)-2-(4-氟苯基 )-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0690-567
步驟1：N-[(2S)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在氬氣氣氛下，向裝備有磁性攪拌棒之乾燥的2頸圓底燒瓶中裝入鎂(1.44g，59.08mmol)。添加無水THF(125mL)及1-溴-4-氟苯(10.34g，59.08mmol，6.50mL)。將碘(107.11mg，421.99μmol)添加到經攪拌之溶液中，且輕微加熱所得反應混合物，直到其保持自身回流。當回流平息時，施加外部加熱以再保持回流1小時。向裝備有溫度計及磁性攪拌棒之單獨乾燥的3頸圓底燒瓶中裝入(S )-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9g，42.20mmol)。在氬氣氣氛下添加無水THF(125mL)且將溶液冷卻至-78℃。在1小時期間將新鮮製備之格任亞試劑逐滴添加到所得混合物中，使內部溫度保持低於-70℃。使所得反應混合物升溫至室溫，用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用DCM(3 x 50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之產物N -[(2S )-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(13.2g，粗品)，其不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值309.2；實測值210.2；Rt=1.386min。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.93(m,3H),1.42(s,9H),1.54-1.79(m,4H),2.90-3.10(m,3H),4.66(brs,1H),7.08(m,2H),7.97(m,2H)。
步驟2：(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
將N -[(2S )-5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(13.2g，42.67mmol)溶解於三氟乙酸(19.46g，170.67mmol，13.15mL)中且將所得反 應混合物攪拌1小時。1小時之後，將50% NaOH水溶液添加到反應混合物中，直到pH=13-14。將所得混合物用DCM(4 x 20mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於甲醇(125mL)及水(25mL)中。向其中分批添加硼氫化鈉(1.61g，42.67mmol)。將所得反應混合物在氬氣氣氛、21℃下攪拌16小時。16小時之後，將反應混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且攪拌30分鐘。然後，添加50% NaOH水溶液，直到pH=13-14。將所得混合物用DCM(4 x 100mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色固體之(2R ,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(6.6g，34.15mmol，80.04%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值193.2；實測值194.2；Rt=0.704min。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ(ppm)0.88(m,3H),1.14(m,1H),1.51(m,1H),1.64(m,2H),1.764(m,1H),1.87(m,1H),2.41(t,0.9H),2.87(d,0.1H，順式雜質)，2.97(d,0.1H，順式雜質)3.14(d,0.9H),3.52(d,0.9H),3.60(m,0.1H，順式雜質)，6.99(m,2H),7.32(m,2H)。
4B. 2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0691-568
步驟1：(5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在攪拌之情況下，在Ar下，向乾燥的2頸燒瓶中添加鎂(1.04g，42.86mmol，598.65μL)、無水THF(50mL)及1-溴-4-氟苯(5g，28.57mmol，3.14mL)。添加碘(72.52mg，285.72μmol)且輕微加熱混合物，直到其自身保持回流。當回流平息時，施加外部加熱以使回流再保持1小時。將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.09g，28.57mmol)添加到具有溫度計之乾燥的3頸圓底燒瓶中。在攪 拌之情況下，在Ar下，添加無水THF(50mL)且將溶液冷卻至-78℃。在1小時內將格任亞試劑添加到t -boc-內醯胺中，使內部溫度保持低於-70℃。使溶液升溫至室溫且添加飽和NH4 Cl。將水層用DCM萃取3x50mL且將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈淡黃色油狀物之N -[5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(6.7g，粗品)且其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.95(d,3H),1.44(s,9H),1.82(m,3H),3.05(m,4H),4.71(bds,1H),7.13(d,2H),7.99(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值209.2；實測值210.2；Rt=1.508min。
步驟2：2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
將N -[5-(4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(6.7g，21.66mmol)於三氟乙酸(12.35g，108.28mmol，8.34mL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物用DCM萃取4 x 20mL且將有機層合併，以MgSO4 乾燥且蒸發。將產物溶解於甲醇(50mL)/水(10mL)混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(819.32mg，21.66mmol，765.72μL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4 x 100mL)萃取，將有機層合併，以Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到呈無色油狀物之2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(1.4g，7.24mmol，33.45%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.13(m,1H),1.50(m,1H),1.62(m,1H),1.82(m,3H),2.38(t,1H),3.09(d,1H),3.51(d,1H),6.96(d,2H),7.30(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值193.3；實測值194.2；Rt=1.985min。
4C. 5-甲基-2-(間甲苯基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0693-569
步驟1：5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向5-甲基哌啶-2-酮(1g，8.84mmol)及4-二甲胺基吡啶(10.80mg，88.37μmol)於CH3 CN(20mL)中之經攪拌之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(1.93g，8.84mmol，2.03mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌12小時。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，7.03mmol，79.59%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.93(d,3H),1.43(m,10H),1.83(m,2H),2.38(m,2H),3.08(m,1H),3.66(m,1H)
步驟2：N-[2-甲基-5-(間甲苯基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在氬氣氣氛下，向裝備有磁性攪拌棒之乾燥的2頸圓底燒瓶(100mL)中裝入鎂(170.94mg，7.03mmol)。添加無水THF(20mL)及1-溴-3-甲基-苯(1.20g，7.03mmol)。將碘(7.85mg，70.33μmol)添加到經攪拌之溶液中，且輕微加熱所得反應混合物，直到其保持自身回流。當回流平息時，施加外部加熱以再保持回流1小時。向裝備有溫度計及磁性攪拌棒之單獨乾燥的3頸圓底燒瓶(100mL)中裝入5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.14g，7.03mmol)。在氬氣氣氛下添加無水THF(20mL)且將溶液冷卻至-78℃。在30分鐘期間將新鮮製備之格任亞試劑逐滴添加到所得混合物中，使內部溫度保持低於-70℃。使所得反應混合物 升溫至室溫且在同一溫度下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用EtOAc(2 * 40mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得產物N -[2-甲基-5-(間甲苯基 )-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(1.5g，粗品)，其不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值305.2；實測值206.2；Rt=1.517min。
步驟3：5-甲基-2-(間甲苯基)哌啶之合成
將N -[2-甲基-5-(間甲苯基 )-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(3.19g，4.91mmol)溶解於三氟乙酸(5.60g，49.11mmol，3.78mL)中且將所得反應混合物攪拌1小時。1小時之後，將50% NaOH水溶液添加到反應混合物中，直到pH=11-12。將所得混合物用DCM(4 x 20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於甲醇(20mL)中且在0℃下分批添加硼氫化鈉(185.81mg，4.91mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且將所獲得之殘餘物用50% NaOH水溶液稀釋。將所得混合物用DCM(4 x 20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得5-甲基-2-(間甲苯基 )哌啶(0.2g，1.06mmol，21.51%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=0.838min。
4D. 2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0694-570
步驟1：5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在21℃下，向5-甲基哌啶-2-酮(5g，44.19mmol)、三乙胺(4.47g，44.19mmol，6.16mL)及DMAP(539.83mg，4.42mmol)於DCM中之溶液中分批添加碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯(9.64g，44.19mmol，10.14mL)。將所得溶液用10% HCl水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，以得到呈橙色油狀物之5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.7g，36.10mmol，81.71%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ(ppm)0.94(d,3H),1.42(s,10H),1.76(m,1H),1.92(m,1H),2.38(m,2H),3.07(t,1H),3.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值213.1；實測值214.2；Rt=1.227min。
步驟2：N-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在攪拌之情況下，在Ar下，向乾燥的2頸燒瓶中添加鎂(253.90mg，10.45mmol，145.92μL)、無水THF(25mL)及5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.23g，10.45mmol)，添加碘(13.36mg，104.46μmol)。輕微加熱混合物，直到其自身保持回流。當回流平息時，施加外部加熱以使回流再保持1小時。將1-溴-3-氯苯(2g，10.45mmol，1.23mL)添加到具有溫度計之乾燥的3頸圓底燒瓶中。在攪拌之情況下，在Ar下，添加無水THF(25mL)且將溶液冷卻至-78℃。在1小時內將格任亞試劑添加到t-Boc-內醯胺中，使內部溫度保持低於-70℃。使溶液升溫至室溫且添加飽和NH4 Cl。將水層用DCM萃取3* 50mL，且將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈淡黃色油狀物之N-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(3.3g，粗品)且其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.49(m,10H),2.43(m,2H),3.07(m,2H),3.77(m,3H),7.27(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值325.2；實測值326.2；Rt=1.24min。
步驟3：6-(3-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將N-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(3.3g，10.13mmol)於三氟乙酸(1.15g，10.13mmol，780.29μL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物用DCM萃取4* 20mL且將有機層合併，以MgSO4 乾燥且蒸發。獲得呈淡黃色油狀物之6-(3-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.5g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.21(d,3H),1.79(m,3H),2.84(m,2H),3.23(m,2H),7.25(s,1H),7.27(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值207.2；實測值208.2；Rt=0.858min。
步驟4：2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶之合成
將6-(3-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.5g，7.22mmol)溶解於MeOH(25mL)/水(5mL)之混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(273.23mg，7.22mmol，255.35μL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將反應混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH水溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4* 100mL)萃取，將有機層合併，以Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶(0.9g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.02(d,3H),1.89(m,4H),2.91(t,2H),3.27(m,2H),3.68(m,1H),7.25(m,3H),7.27(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值209.2；實測值210.2；Rt=0.869min。
4E. 2-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0696-572
步驟1：N-[2-甲基-5-(2-甲基-4-吡啶基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、氬氣氣氛下，向4-溴-2-甲基吡啶(2g，11.63mmol，1.38mL)於THF(20mL)中之經攪拌之溶液中添加正丁基鋰 (2.5M於己烷中，819.21mg，12.79mmol，5.11mL)。將所得溶液在同一溫度下攪拌30分鐘。30分鐘之後，在-78℃下將所得溶液添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.48g，11.63mmol)於THF(20mL)中之經攪拌之溶液中。使所得反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得N -[2-甲基-5-(2-甲基-4-吡啶基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(5g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值306.2；實測值251.2(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.215min。
步驟2：2-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
將N -[2-甲基-5-(2-甲基-4-吡啶基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(5g，16.32mmol)溶解於三氟乙酸(18.61g，163.19mmol，12.57mL)中且在室溫下將所得反應混合物攪拌1小時。1小時之後，將50% NaOH水溶液添加到反應混合物中，直到pH=11-12。將所得混合物用DCM(4 x 40mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾。將所獲得之殘餘物溶解於MeOH(100mL)中且分批添加硼氫化鈉(617.37mg，16.32mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物濃縮且將所獲得之殘餘物用50% NaOH水溶液稀釋。將所得混合物用DCM(4 x 40mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化所獲得之殘餘物，以獲得2-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(0.187g，982.74μmol，6.02%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值190.2；實測值191.2；Rt=0.756min。
4F. 5-甲基-2-(對甲苯基 )哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0698-573
步驟1：N-[2-甲基-5-側氧基-5-(對甲苯基)戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在氬氣氣氛下，向裝備有磁性攪拌棒之乾燥的2頸圓底燒瓶(100mL)中裝入鎂(284.21mg，11.69mmol)。添加無水THF(25mL)及1-溴-4-甲基-苯(2g，11.69mmol，1.42mL)。將碘(29.68mg，116.94μmol)添加到經攪拌之溶液中，且輕微加熱所得反應混合物，直到其保持自身回流。當回流平息時，施加外部加熱以再保持回流1小時。向裝備有溫度計及磁性攪拌棒之單獨乾燥的3頸圓底燒瓶(100mL)中裝入5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.49g，11.69mmol)。在氬氣氣氛下添加無水THF(25mL)且將溶液冷卻至-78℃。在1小時期間將新鮮製備之格任亞試劑逐滴添加到所得混合物中，使內部溫度保持低於-70℃。使所得反應混合物升溫至室溫且將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用DCM(3 x 50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淺黃色油狀物之產物N -[2-甲基-5-側氧基-5-(對甲苯基 )戊基]胺甲酸第三丁 酯(3.2g，粗品)，其不經任何進一步純化即用於下一步反應
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值305.2；實測值206.2；Rt=1.345min。
步驟2：3-甲基-6-(對甲苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將N -[2-甲基-5-側氧基-5-(對甲苯基 )戊基]胺甲酸第三丁 酯(3.2g，10.48mmol)溶解於三氟乙酸(7.40g，64.90mmol，5mL)中。將所得反應混合物攪拌1小時。在完成之後，將50% NaOH水溶液添加到反應混合物中，直到pH=13-14。將所得混合物用DCM(4 x 20mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之3-甲基-6-(對甲苯基 )-2,3,4,5-四氫吡啶(1.5 g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值187.2；實測值188.2；Rt=0.867min。
步驟3：5-甲基-2-(對甲苯基)哌啶之合成
將3-甲基-6-(對甲苯基 )-2,3,4,5-四氫吡啶(1.5g，8.01mmol)溶解於MeOH(25mL)及水(5mL)中。在0℃下分批添加硼氫化鈉(303.04mg，8.01mmol)。將所得反應混合物在氬氣氣氛下攪拌隔夜。完成之後，將反應混合物用1-2M HCl酸化，直到pH=1-3且將其攪拌30分鐘。30分鐘之後，將50% NaOH水溶液添加到所得混合物中，直到pH=13-14且用DCM(4 x 100mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以獲得呈淡黃色油狀物之5-甲基-2-(對甲苯基 )哌啶(1g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=0.919min。
4G. 2-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0699-574
步驟1：N-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在攪拌之情況下，在Ar下，向乾燥的2頸燒瓶中添加鎂(854.71mg，35.17mmol，491.22μL)、無水THF(25mL)及1-溴-3-氟苯(6.15g，35.17mmol，3.92mL)，添加碘(297.52mg，1.17mmol)且輕微加熱混合物，直到其本身保持回流。當回流平息時，施加外部加熱以再保持回流1小時。將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5g，23.44mmol)添加到具有溫度計之乾燥的3頸圓底燒瓶中。在攪拌之情況下，在Ar下，添加無水THF(25mL)且將溶液冷卻至-78℃。在1小時內將格任亞試劑添加到t-Boc-內醯胺中，使內部溫度保持低於-70℃。使溶液升溫至室溫且添加飽和NH4 Cl。將水層用DCM萃取3x 50mL且將有機層合併， 經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈淡黃色油狀物之N-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(8.5g，粗品)且其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.94(d,3H),1.41(s,9H),1.72(m,3H),3.01(m,4H),7.24(m,2H),7.42(m,1H),7.60(d,1H),7.71(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值209.2；實測值210.2；Rt=1.467min。
步驟2：2-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
將N-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(8.5g，27.47mmol)於三氟乙酸(15.66g，137.37mmol，10.58mL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物用DCM萃取4 x 20mL且將有機層合併，以MgSO4乾燥且蒸發。將產物溶解於MeOH(40mL)/水(10mL)混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(1.04g，27.47mmol，971.44μL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4 x 100mL)萃取，將有機層合併，以Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之2-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶(2.3g，11.90mmol，43.32%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.90(d,3H),1.49(m,1H),1.65(m,1H),1.87(m,4H),3.16(m,1H),3.54(m,1H),6.93(m,1H),7.13(m,2H),7.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值193.2；實測值194.2；Rt=0.878min。
4H. 5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0700-575
步驟1：(2-甲基-5-側氧基-5-(噻吩-2-基)戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在攪拌之情況下，在Ar下，向乾燥的2頸燒瓶中添加鎂(854.72mg，35.17mmol，491.22μL)、無水THF(50mL)及2-溴噻吩(5.73g，35.17mmol，3.41mL)。添加碘(29.99mg，234.44μmol)且輕微加熱混合物，直到其自身保持回流。當回流平息時，施加外部加熱以使回流再保持1小時。將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5g，23.44mmol)添加到具有溫度計之乾燥的3頸圓底燒瓶中。在攪拌之情況下，在Ar下，添加無水THF(50mL)且將溶液冷卻至-78℃。在1小時內將格任亞試劑添加到boc-內醯胺中，使內部溫度保持低於-70℃。使溶液升溫至室溫且添加飽和NH4 Cl。將水層用DCM萃取3x50mL且將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈淡黃色油狀物之N -[2-甲基-5-側氧基-5-(2-噻吩基)戊基]胺甲酸第三丁 酯(5.1g，粗品)且其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.94(d,3H),1.43(s,9H),1.56(m,1H),1.69(m,1H),1.81(m,1H),2.94(m,2H),3.06(m,2H),4.69(m,1H),7.12(t,1H),7.62(d,1H),7.74(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值197.4；實測值198.2；Rt=1.421min。
步驟2：5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶之合成
將N -[2-甲基-5-側氧基-5-(2-噻吩基)戊基]胺甲酸第三丁 酯(5.1g，17.15mmol)於三氟乙酸(9.78g，85.74mmol，6.61mL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物用DCM萃取4x20mL且將有機層合併，以MgSO4 乾燥且蒸發。將產物溶解於MeOH(40mL)/水(10mL)混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(648.75mg，17.15mmol，606.31μL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4x100mL)萃取，將有機層合併，用Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到呈 淡黃色油狀物之5-甲基-2-(2-噻吩基)哌啶(2.24g，12.36mmol，72.05%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.85(d,3H),1.16(m,1H),1.62(m,3H),1.84(d,1H),1.94(d,1H),2.39(t,1H),3.09(d,1H),3.85(d,1H),6.91(m,2H),7.16(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值181.3；實測值182.2；Rt=1.579min。
4I. 外消旋-(1S,4S,5R)-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之合成
Figure 110128222-A0202-12-0702-576
步驟1：4-側氧基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯之合成
向3-氮雜雙環[3.2.1]辛-4-酮(2.00g，15.98mmol)於CH3 CN(50mL)中之經攪拌之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(3.84g，17.58mmol，4.03mL)及DMAP(97.60mg，798.93μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12小時。12小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將水(50mL)添加到殘餘物中且用DCM(2*40mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得呈黃色固體之4-側氧基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯(3.45g，15.31mmol，95.84%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ(ppm)1.51(s,9H),1.63(m,2H),1.91(m,3H),2.00(m,1H),2.56(s,1H),2.85(s,1H),3.39(d,1H),3.55(d,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值225.2；實測值170.2(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.053min。
步驟2：N-[[3-(噻吩-2-羰基)環戊基]甲基]胺甲酸第三丁酯之合成
在氬氣氣氛下，向裝備有磁性攪拌棒之乾燥的2頸圓底燒瓶(100mL)中裝入鎂(372.21mg，15.31mmol)。添加無水THF(50mL)及2-溴噻吩(2.50g，15.31 mmol，1.49mL)。將碘(19.59mg，153.14μmol)添加到經攪拌之溶液中，且輕微加熱所得反應混合物，直到其保持自身回流。當回流平息時，施加外部加熱以再保持回流1小時。向裝備有溫度計及磁性攪拌棒之單獨乾燥的3頸圓底燒瓶(250mL)中裝入4-側氧基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯(3.45g，15.31mmol)。在氬氣氣氛下添加無水THF(50mL)且將溶液冷卻至-78℃。在30分鐘期間將新鮮製備之格任亞試劑逐滴添加到所得混合物中，使內部溫度保持低於-70℃。使所得反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用DCM(2 * 50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淺黃色油狀物之產物N -[[3-(噻吩-2-羰基)環戊基]甲基]胺甲酸第三丁 酯(4.2g，13.57mmol，88.64%產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值309.2；實測值210.2；Rt=1.454min。
步驟3：4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯之合成
將N-[[3-(噻吩-2-羰基)環戊基]甲基]胺甲酸第三丁 酯(4.20g，13.57mmol)溶解於三氟乙酸(15g，131.55mmol，10.14mL)中。將所得反應混合物在25℃下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且將所獲得之殘餘物溶解於冰冷水中。添加5N NaOH溶液水溶液，直到pH=9且用DCM(3*50mL)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得呈紅色油狀物之4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯(2.3g，12.02mmol，88.58%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.62(s,2H),1.88(m,4H),2.29(s,1H),3.18(s,1H),3.65(d,1H),3.92(d,1H),7.01(t,1H),7.32(m,2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值191.1；實測值192.0；Rt=0.724min。
步驟4：外消旋-(1S,4S,5R)-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之合成
在0℃下，向4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯(2.30g，12.02mmol)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中分批添加硼氫化鈉(909.76mg，24.05mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。2小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用水(50mL)稀釋且用DCM(2*50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得粗產物。將MTBE(30mL)添加到粗產物中且過濾懸浮液。在真空中蒸發濾液，以獲得呈紅色油狀物之外消旋 -(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(1.9g，9.83mmol，81.75%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ(ppm)1.49(m,1H),1.68(m,5H),2.14(s,1H),2.31(s,1H),2.82(dd,1H),2.95(d,1H),4.13(s,1H),6.91(d,1H),6.97(m,1H),7.18(d,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值193.1；實測值194.2；Rt=0.780min。
4J. 外消旋-(1R,4R,5S)-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之合成
Figure 110128222-A0202-12-0704-577
步驟1在中間物4I之合成中給出之4-側氧基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯之製備。
步驟2：N-[(3-苯甲醯基環戊基)甲基]胺甲酸第三丁酯之合成
向裝備有溫度計及磁性攪拌棒之乾燥的3頸圓底燒瓶(250mL)中裝入4-側氧基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯(4.5g，19.97mmol)。在氬氣氣氛下添加無水THF(80mL)且將所得溶液冷卻至-78℃。逐滴添加格任亞試劑苯基溴化鎂(1M於THF中，20.12g，19.97mmol，20.12mL)，使內部溫度保持低於-70 ℃。使所得反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用DCM(2 * 50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到呈淺黃色油狀物之N -[(3-苯甲醯基環戊基)甲基]胺甲酸第三丁 酯(5.5g，18.13mmol，90.76%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值303.2；實測值204.2；Rt=1.388min。
步驟3：4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯之合成
將N -[(3-苯甲醯基環戊基)甲基]胺甲酸第三丁 酯(5.5g，18.13mmol)溶解於三氟乙酸(2.07g，18.13mmol，1.40mL)中。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。2小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且將所獲得之殘餘物溶解於冰冷水中。將pH用5N NaOH水溶液調節至9且用DCM(3*50mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得呈黃色油狀物之4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯(2.5g，13.49mmol，74.44%產率)。此產物不經任何進一步純化即用於下一步驟反應。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ(ppm)1.67(m,2H),1.84(d,1H),1.98(m,3H),2.33(m,1H),3.24(m,1H),3.74(d,1H),3.99(dd,1H),7.39(m,3H),7.77(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值185.1；實測值186.2；Rt=0.709min。
步驟4：外消旋-(1R,4R,5S)-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之合成
在0℃下，向4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯(2.5g，13.49mmol)於MeOH(40mL)中之經攪拌之溶液中分批添加硼氫化鈉(1.02g，26.99mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌2小時。2小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物用水(50mL)稀釋且用DCM(2 * 50mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發，以獲得粗產物。將MTBE(30mL)添加到粗產物中且過濾懸浮液。在真空中蒸發濾液，以獲得呈淡黃色固 體之外消旋 -(1R ,4R ,5S )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(2.1g，11.21mmol，83.10%產率)。藉由2D NMR確認結構。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ(ppm)1.32(m,2H),1.66(m,3H),1.73(m,2H),2.17(s,1H),2.21(t,1H),2.89(dd,1H),2.96(d,1H),3.91(s,1H),7.23(t,1H),7.33(t,2H),7.40(d,2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值187.2；實測值188.2；Rt=0.832min。
4K. (2R,6R)-2-甲基-6-苯基哌啶及2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0706-1189
步驟1：2-甲基-6-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在21℃下，向6-甲基哌啶-2-酮(7.3g，64.51mmol)及DMAP(394.07mg，3.23mmol)於DCM(150mL)中之混合物中分批添加二碳酸二-第三丁酯(14.78g，67.74mmol，15.55mL)。將所獲得之混合物攪拌1h。然後，將所得溶液用10% HCl水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，以得到呈黃色油狀物之2-甲基-6-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(13g，粗品，94.47%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.25(d,3H),1.50(s,9H),1.65(m,2H),1.89(m,2H),2.46(m,2H),4.26(m,1H)。LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值113.1；實測值114.2；Rt=0.765min。
步驟2：N-(1-甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在1小時內，在-78℃下，將苯基溴化鎂(132.62g，109.72mmol，135.33 mL)分批添加到2-甲基-6-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(13g，60.95mmol)於THF(20mL)中之溶液中，使內部溫度保持低於-70℃。將所得溶液升溫至室溫且添加飽和NH4 Cl。將水層用DCM萃取3* 50mL且將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈淡黃色油狀物之N-(1-甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁酯(16.2g，55.60mmol，91.21%產率)且其不經進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.14(d,3H),1.53(s,9H),1.80(m,4H),3.01(m,2H),3.70(m,2H),7.45(m,2H),7.56(m,1H),7.96(d,2H)。LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=1.492min。
步驟3：(2R,6R)-2-甲基-6-苯基哌啶之合成
將N-(1-甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁酯(16.2g，55.60mmol)於三氟乙酸(31.70g，277.98mmol，21.42mL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物用DCM萃取4* 20mL且將有機層合併，以MgSO4 乾燥且蒸發。將產物溶解於水(10mL)/MeOH(50mL)混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(2.10g，55.60mmol，1.97mL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4* 100mL)萃取，將有機層合併，以Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由CC(Companion combiflash；120g SiO2 ；氯仿/乙腈，其中乙腈為0至18%，流速=85mL/min，Rv=5-8cv.)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之(2R,6R)-2-甲基-6-苯基哌啶(2.4g，13.69mmol，24.63%產率)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.11(d,3H),1.12(m,1H),1.50(m,2H),1.64(m,2H),1.76(m,1H),1.88(m,1H),2.82(m,1H),3.66(m,1H),7.23(m,2H),7.31(m,1H),7.39(m,2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值175.1；實測值176.2；Rt=0.660min。
步驟4：2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
在0℃下，向(2R,6R)-2-甲基-6-苯基哌啶(0.5g，2.85mmol)及三乙胺(346.40mg，3.42mmol，477.14μL)於DCM(25mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(384.43mg，3.14mmol)。在室溫下攪拌1h之後，將所得混合物過濾且蒸發至乾，以得到呈黃色固體之2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.74g，2.83mmol，99.27%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.83(m,3H),1.62(m,2H),1.88(m,2H),2.56(m,1H),3.86(m,1H),3.92(s,3H),4.87(m,1H),5.90(m,1H),7.37(m,5H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值261.1；實測值262.2；Rt=1.374min。
4L.N,N-二甲基-3-(哌啶-2-基)苯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0708-579
步驟1：3-溴-N,N-二甲基苯胺之合成
將碘甲烷(3.63g，25.58mmol，1.59mL)添加到3-溴苯胺(2g，11.63mmol，1.27mL)、碳酸鉀顆粒(3.54g，25.58mmol，1.54mL)及DMF(10mL)之混合物中且將所得混合物在75℃下加熱12h。將混合物倒入NaHCO3 水溶液且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以獲得3-溴-N,N -二甲基苯胺(2g，10.00mmol，85.98%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)2.96(s,6H),6.60(d,1H),6.79(d,1H),6.81(s,1H),7.06(t,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值200.1；實測值201.2；Rt=1.486min。
步驟2：(5-(3-(二甲胺基)苯基)-5-側氧基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在氬氣氣氛下，將3-溴-N,N -二甲基苯胺(2g，10.00mmol)添加到THF(20mL)及Mg(242.96mg，10.00mmol，139.63μL)之混合物中。向其中添加碘(2.54mg，10.00μmol)且將所得混合物加熱至回流達1h。在-78℃下，將所得混合物冷卻至室溫且逐滴添加2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.99g，10.00mmol)於THF(20mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至室溫，然後倒入NH4 Cl水溶液中。將所得混合物用EtOAc(2x40ml)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N -[5-[3-(二甲胺基)苯基]-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(1.8g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.19(m,2H),1.42(s,9H),1.97(m,2H),2.92(s,6H),2.98(m,4H),6.68(m,2H),7.21(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值320.4；實測值321.2；Rt=1.470min。
步驟3：N,N-二甲基-3-(哌啶-2-基)苯胺之合成
將N -[5-[3-(二甲胺基)苯基]-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(1.8g，5.62mmol)溶解於三氟乙酸(12.81g，112.35mmol，8.66mL)中且將所得混合物攪拌1h。向其中添加50% NaOH水溶液，直到pH 11-12。將所得混合物用DCM(4x40ml)萃取，將經合併之有機層蒸發至乾。將殘餘物再溶解於MeOH(15mL)中且添加硼氫化鈉(212.53mg，5.62mmol，198.62μL)。將所得混合物在20℃下攪拌12h且蒸發。將50% NaOH水溶液添加到殘餘物中。將所得混合物用DCM(4x40ml)萃取，將經合併之有機層蒸發至乾，以獲得N,N -二甲基-3-(2-哌啶基)苯胺(0.4g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.32(m,3H),1.53(m,1H),1.66(m,1H),1.78(m,1H),2.67(m,1H),2.86(s,6H),3.04(m,1H),3.44(m,1H),6.68(m,2H),7.21(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值204.3；實測值205.2；Rt=0.744min。
4M. 5,5-二甲基-2-苯基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0710-581
步驟1：5,5-二甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向5,5-二甲基哌啶-2-酮(1g，7.86mmol)及4-二甲胺基吡啶(9.61mg，78.63μmol)於CH3 CN(20mL)中之經攪拌之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(1.89g，8.65mmol，1.98mL)。將所得反應混合物在20℃下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得5,5-二甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，6.60mmol，83.93%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.03(s,6H),1.50(s,9H),1.57(t,2H),2.46(t,2H),3.35(s,2H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值227.2；實測值172.2(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.314min。
步驟2：N-(2,2-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃，氬氣氣氛下向5,5-二甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，6.60mmol)於THF(20mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加苯基溴化鎂(1M於THF中，1.20g，6.60mmol，6.6mL)。使所得反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發，以獲得N -(2,2-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁 酯(1.3g，4.26mmol，64.50%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.82(s,6H),1.35(s,9H),1.47(m,2H),2.81 (d,2H),2.97(t,2H),3.30(brs,1H),7.51(t,2H),7.62(m,1H),7.96(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值305.2；實測值206.2；Rt=1.541min。
步驟3：5,5-二甲基-2-苯基哌啶之合成
將N -(2,2-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁 酯(1.3g，4.26mmol)溶解於三氟乙酸(4.85g，42.57mmol，3.28mL)中且將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時。1小時之後，將50%NaOH水溶液添加到反應混合物中，直到pH=11-12。將所得混合物用DCM(4 x 20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾。將所獲得之殘餘物溶解於MeOH(20mL)中且分批添加硼氫化鈉(161.04mg，4.26mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物濃縮且將所獲得之殘餘物用50% NaOH水溶液稀釋。將所得混合物用DCM(4 x 20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得5,5-二甲基-2-苯基哌啶(0.1g，528.27μmol，12.41%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=0.817min。
4N. 3,5-二甲基-6-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0711-582
步驟1：3,5-二甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將二碳酸二-第三丁酯(20.59g，94.35mmol，21.65mL)添加到3,5-二甲基哌啶-2-酮(10g，78.63mmol)及4-二甲胺基吡啶(480.29mg，3.93mmol)於THF(100mL)中之溶液中。將所得混合物在40℃下攪拌3h。然後，添加水(10ml)。當CO2 逸出停止時，將混合物用MTBE(100ml)稀釋且用2% NaHSO4 (80ml)及鹽水(100ml)連續洗滌。然後，將其經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到3,5-二甲 基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(17.15g，75.45mmol，95.96%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.20(d,3H),1.52(s,9H),1.64(m,1H),1.98(m,1H),2.04(m,1H),2.48(m,1H),3.18(m,1H),3.85(m,1H)。GCMS：[M]： 計算值227.2；實測值227.2；Rt=7.992min。
步驟2：(2,4-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在氬氣下，將溴(苯基)鎂(100.32g，83.00mmol，102.37mL)逐滴添加到冷卻至-75℃之3,5-二甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(17.15g，75.45mmol)於THF(150mL)中之溶液中。添加完成之後，移除冷卻浴且將混合物緩慢升溫至20℃。然後，添加飽和NH4 Cl(60ml)及MTBE(150ml)。將有機層分離且用水(100ml)及鹽水(100ml)連續洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到N -(2,4-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁 酯(20.7g，67.78mmol，89.83%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.87(d,3H),0.95(m,1H),1.22(d,3H),1.49(s,9H),1.61(m,1H),1.77(m,1H),1.96(m,1H),3.02(m,1H),3.53(m,1H),4.64(m,1H),7.48(t,2H),7.57(t,1H),7.97(d,2H)。L CMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值205.2；實測值206.2；Rt=1.479min。
步驟3：3,5-二甲基-6-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將三氟乙酸(77.28g，677.78mmol，52.22mL)添加到N -(2,4-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁 酯(20.7g，67.78mmol)於DCM(50mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌2h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於5% NaOH水溶液(150ml)與DCM(250ml)之間。將DCM層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到3,5-二甲基-6-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶(12.1g，64.61mmol，95.33%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.94(d,3H),1.11(d,3H),1.59(m,1H),1.74(m, 1H),1.94(m,1H),3.12(m,1H),3.25(m,1H),3.99(m,1H),7.37(t,2H),7.52(t,1H),7.87(d,2H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值187.2；實測值188.2；Rt=0.863min。
步驟4：3,5-二甲基-2-苯基哌啶之合成
在15分鐘期間將硼氫化鈉(4.89g，129.22mmol，4.57mL)分批添加到3,5-二甲基-6-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶(12.1g，64.61mmol)於甲醇(150mL)中之溶液中。將所得溶液在20℃下攪拌1h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水(100ml)與MTBE(200ml)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到3,5-二甲基-2-苯基哌啶(11.2g，59.17mmol，91.58%產率)。所獲得之材料不經純化即用於下面的步驟。藉由管柱層析(80g SiO2 ，己烷-MTBE)純化殘餘物(10.5g)，得到1.9g 85%具有經驗證之組態之單一異構物級分。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.76(d,3H),0.87(d,3H),1.25(m,1H),1.45(m,1H),1.75(m,1H),1.88(m,1H),2.03(m,1H),2.39(t,1H),3.18(d,1H),3.86(m,1H),7.30(m,5H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值189.3；實測值190.2；Rt=0.913min。
4O. 2-(苯并噻吩-3-基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0713-583
步驟1：6-(苯并噻吩-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9g，27.17mmol)、苯并噻吩-3-基硼酸(4.84g，27.17mmol)及碳酸鈉(8.64g，81.50mmol，3.41mL)於二噁烷(100mL)及水(20mL)中之懸浮液除氣且用Ar再填充三次。向此溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物 (1.11g，1.36mmol)。將所得混合物除氣，用Ar再填充且在60℃下攪拌12h。過濾出沉澱，用二噁烷(50ml)洗滌。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物溶解於150ml水中且用EtOAc(2* 100ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗產物(9g)。藉由梯度層析(SiO2 ，己烷-MTBE)純化粗產物，以獲得6-(苯并噻吩-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.0g，15.85mmol，58.35%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 077(s,9H),1.90(m,2H),2.30(m,2H),3.76(m,2H),5.35(m,1H),7.32(m,3H),7.69(d,1H),7.85(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值259.0；實測值260.0；Rt=1.711min。
步驟2：6-(苯并噻吩-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(苯并噻吩-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，15.85mmol)溶解於三氟乙酸(18.07g，158.51mmol，12.21mL)中。將所得混合物在25℃下攪拌2h(直至氣體逸出結束)。將溶液之pH用10% NaOH溶液調節至8且用DCM(3* 70ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得6-(苯并噻吩-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶(3g，13.93mmol，87.90%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.60(m,2H),1.76(m,2H),2.66(m,2H),3.79(m,2H),7.36(m,2H),7.95(m,1H),8.15(s,1H),8.82(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值215.1；實測值216.0；Rt=0.866min。
步驟3：2-(苯并噻吩-3-基)哌啶之合成
在0℃下，向6-(苯并噻吩-3-基)-2,3,4,5-四氫吡啶(3g，13.93mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(1.05g，27.87mmol，985.29μL)。將所得混合物在周圍溫度下攪拌2h且蒸發。將殘餘物溶解於水(50ml)中且用DCM(3* 50ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2* 40ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且 在真空中蒸發，以獲得2-(苯并噻吩-3-基)哌啶(2.8g，12.88mmol，92.47%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.45(m,4H),1.85(m,2H),2.33(m,1H),2.71(m,1H),3.06(m,1H),3.95(m,1H),7.35(m,2H),7.50(s,1H),7.95(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值217.1；實測值218.2；Rt=0.854min。
4P. 5-甲基-2-(萘-2-基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0715-585
步驟1：(2-甲基-5-(萘-2-基)-5-側氧基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在氬氣氣氛下，將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3g，14.07mmol)添加到THF(50mL)及鎂(341.89mg，14.07mmol，196.49μL)之混合物中。向其中添加碘(17.85mg，70.33μmol)且將所得混合物加熱至回流達1h。在-78℃下，將所得混合物冷卻至室溫且逐滴添加到2-溴萘(2.91g，14.07mmol)於THF(50mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至室溫且倒入NH4 Cl水溶液中。將所得混合物用EtOAc(2x40ml)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N -[2-甲基-5-(2-萘基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(5g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.44(s,9H),1.78(m,3H),2.89(m,2H),3.15(m,3H),7.51(m,2H),7.89(m,2H),7.99(m,2H),8.69(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值241.2；實測值242.2；Rt=1.524min。
步驟2：5-甲基-2-(萘-2-基)哌啶之合成 將N -[2-甲基-5-(2-萘基)-5-側氧基戊基]胺 甲酸第三丁 酯(5g，14.64mmol)溶解於三氟乙酸(16.70g，146.44mmol，11.28mL)中且將所得混合物攪拌1h。向其中添加50% NaOH水溶液，直至pH 11-12。將所得混合物用DCM(4x40ml)萃取。將經合併之有機層蒸發至乾。將殘餘物再溶解於MeOH(50mL)中且添加硼氫化鈉(554.01mg，14.64mmol，517.77μL)。將所得混合物在20℃下攪拌12h且蒸發。將50% NaOH水溶液添加到殘餘物中。將所得混合物用DCM(4x40ml)萃取，將經合併之有機層蒸發至乾，以獲得5-甲基-2-(2-萘基)哌啶(0.5g，2.22mmol，15.15%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.15(m,1H),1.41(m,1H),1.62(m,1H),1.75(m,2H),2.31(t,1H),2.40(m,1H),3.05(d,1H),3.62(d,1H),7.51(m,3H),7.91(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值225.3；實測值226.2；Rt=1.473min。
4Q.外消旋 -2-[(2R ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及外消旋 -2-[(2S ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0716-586
步驟1：2,3-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向2,3-二甲基哌啶(5g，44.17mmol)於CH2 Cl2 (50mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(10.12g，46.38mmol，10.64mL)。將所得反應混合物在20℃下攪拌12小時。12小時之後，將所得反應混合物在減壓下濃縮， 以獲得2,3-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.2g，43.13mmol，97.64%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.81(dd,1H),0.96(m,3H),1.13(dd,2H),1.27(m,2H),1.41(s,9H),1.66(m,3H),2.75(m,1H),3.93(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值213.2；實測值158.2(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.509min。
步驟2：2,3-二甲基-6-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將2,3-二甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.2g，38.44mmol)於EtOAc(80mL)中之溶液添加到過碘酸鈉(32.89g，153.76mmol)於水(80mL)中之經攪拌之溶液中。將氯化釕(III)單水合物(43.33mg，192.20μmol)添加到反應混合物中且將所得雙相混合物在20℃下攪拌12小時。12小時之後，過濾反應混合物。將濾餅用EtOAc(2 x 15mL)洗滌。將濾液用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以獲得2,3-二甲基-6-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.25g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.93(d,1.4H),1.00(d,1.6H),1.06(d,1.4H),1.19(d,1.6H),1.43(m,9H),1.60(m,1H),1.85(m,2H),2.35(m,2H),3.70(m,0.5H),4.00(m,0.5H)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值227.2；實測值172.2(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.312min。
步驟3：N-(1,2-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、氬氣氣氛下，向2,3-二甲基-6-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9g，39.60mmol)於THF(100mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加苯基溴化鎂(1M於THF中，7.18g，39.60mmol，39.6mL)。使所得反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc(2 x 150mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在 真空中蒸發，以獲得N -(1,2-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁 酯(10g，32.74mmol，82.69%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值305.2；實測值206.2；Rt=1.542min。
步驟4：2,3-二甲基-6-苯基哌啶之合成
將N -(1,2-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁 酯(10g，32.74mmol)溶解於三氟乙酸(18.67g，163.71mmol，12.61mL)中且將所得反應混合物攪拌1小時。1小時之後，將50%NaOH水溶液添加到反應混合物中，直到pH=11-12。將所得混合物用DCM(4 x 40mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於MeOH(100mL)中在0℃下分批添加硼氫化鈉(1.24g，32.74mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且將所獲得之殘餘物用50%NaOH水溶液稀釋。將所得混合物用DCM(4 x 40mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得2,3-二甲基-6-苯基哌啶(3g，15.85mmol，48.40%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=0.854min。
4R. 3-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0718-587
步驟1：N-[2-甲基-5-側氧基-5-(3-吡啶基)戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、氬氣氣氛下，向3-溴吡啶(10g，63.29mmol，6.17mL)於 Et2 O(100mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加正丁基鋰 (2.5M於己烷中，24.05g，63.29mmol，25.3mL)。將所得混合物攪拌1小時(溶液1 )。在氬氣氣氛下，向裝備有磁性攪拌棒及溫度計之單獨乾燥的3頸圓底燒瓶裝入5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.25g，52.74mmol)及無水Et2 O(100mL)。將溶液冷卻至-78℃且在1小時期間逐滴添加溶液1 ，將內部溫度保持低於-70℃。使所得反應混合物升溫至室溫且用飽和NH4 Cl溶液淬滅。將水層用DCM(3 x 50mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之N -[2-甲基-5-側氧基-5-(3-吡啶基)戊基]胺甲酸第三丁 酯(12.5g，42.75mmol，81.06%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值292.2；實測值237.2(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.174min。
步驟2：3-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
將N -[2-甲基-5-側氧基-5-(3-吡啶基)戊基]胺甲酸第三丁 酯(12.5g，42.75mmol)於三氟乙酸(24.37g，213.77mmol，16.47mL)攪拌1小時。藉由TLC確認反應完成。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物，直到pH為13-14。將所得混合物用DCM(4 x 20mL)萃取。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。將所獲得之粗產物溶解於MeOH(125mL)中且在0℃下分批添加硼氫化鈉(1.62g，42.75mmol)。將所得反應混合物攪拌隔夜。然後將反應混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且再攪拌30分鐘。30分鐘之後，添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將所得混合物用DCM(4 x 100mL)萃取。將合併之有機層經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(Combiflash；120g SiO2 ，溶析液：於MTBE中之0-30%甲醇+2% TEA；流速=85mL/min，Rv=7.8CV)純化所獲得之殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之3-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(1.5g，8.51mmol，19.91%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值176.2；實測值177.2；Rt=0.537min。
4S. 2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0720-588
步驟1：N-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在攪拌之情況下，在Ar下，向乾燥的2頸燒瓶中添加鎂(1.27g，52.23mmol，729.75μL)、無水THF(25mL)及5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.43g，34.82mmol)。添加碘(88.38mg，348.21μmol)且輕微加熱混合物，直到其本身保持回流。當回流平息時，施加外部加熱以使回流再保持1小時。將1-溴-3-氯苯(10g，52.23mmol，6.13mL)添加到具有溫度計之乾燥的3頸圓底燒瓶中。在攪拌之情況下，在Ar下，添加無水THF(25mL)且將溶液冷卻至-78℃。在1小時內將格任亞試劑添加到t-Boc-內醯胺中，使內部溫度保持低於-70℃。使溶液升溫至室溫且添加飽和NH4 Cl。將水層用DCM萃取3 x 50mL且將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈淡黃色油狀物之N-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(10.9g，粗品)且其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.93(d,3H),1.42(m,9H),1.50-1.60(m,1H),1.65-1.77(m,2H),2.97-3.05(m,4H),4.66(brs,1H),7.38(t,1H),7.50(d,1H),7.79(d,1H),7.90(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值325.2；實測值326.2；Rt=1.601min。
步驟2：2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶之合成
將N-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(10.9g，33.45mmol)於三氟乙酸(13.35g，117.09mmol，9.02mL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物 用DCM萃取4 x 20mL且將有機層合併，以MgSO4乾燥且蒸發。將產物溶解於水(15mL)/MeOH(150mL)混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(1.27g，33.45mmol，1.18mL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4 x 100mL)萃取，將有機層合併，以Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶(6.05g，28.85mmol，86.24%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.88-1.12(m,3H),1.12(m,1H),1.48-1.83(m,5H),2.37(t,1H),3.10(d,1H),3.60(d,1H),7.20(brs,3H),7.35(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值209.1；實測值210.2；Rt=0.590min。
4T. 4,5-二甲基-2-苯基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0721-589
步驟1：4,5-二甲基-1H-吡啶-2-酮之合成
向硫酸(2.41g，24.56mmol)於水(8mL)中之經攪拌之溶液中添加4,5-二甲基吡啶-2-胺(1g，8.19mmol)。將所得溶液冷卻至0℃且在0℃下使用加料漏斗逐滴添加亞硝酸鈉(1.69g，24.56mmol，780.78μL)於水(7mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫且在室溫下再攪拌30min。然後，將所得混合物用DCM(2* 30ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾出，且蒸發，以得到4,5-二甲基-1H-吡啶-2-酮(0.561g，4.56mmol，55.65%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.91(s,3H),2.05(s,3H),6.13(s,1H),7.05(s,1H),11.14(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值123.2；實測值124.2；Rt=1.688min。
步驟2：4,5-二甲基哌啶-2-酮之合成
將4,5-二甲基-1H-吡啶-2-酮(0.561g，4.56mmol)溶解於MeOH(5mL)及AcOH(1mL)中且添加Pd/C JM A402028-10(0.06g，4.56mmol)。將所得混合物在50℃下用H2 (50atm)氫化60h。透過矽藻土過濾反應混合物且在45℃下在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM(25ml)中且用NaHCO3 水溶液洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾出，且在40℃下在真空中濃縮，以得到4,5-二甲基哌啶-2-酮(0.45g，3.54mmol，77.67%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.96(s,6H),1.59(m,1H),2.16(m,2H),2.43(m,1H),2.95(m,1H),3.30(m,1H),6.00(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值127.2；實測值129.2；Rt=0.467min。
步驟3：4,5-二甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將4,5-二甲基哌啶-2-酮(0.45g，3.54mmol)、二碳酸二-第三丁酯(888.03mg，4.07mmol，933.78μL)及DMAP(43.23mg，353.82μmol)溶解於MeCN(10mL)中。將反應混合物在80℃下攪拌12h。將所得混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用NaHSO4 水溶液洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾出，且在真空中蒸發，以得到4,5-二甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.656g，2.89mmol，81.57%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.92(m,6H),1.50(m,9H),1.60(m,1H),2.12(m,2H),2.53(m,1H),3.10(m,1H),3.75(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值171.2；實測值172.2；Rt=3.31min。
步驟4：N-(2,3-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成(
在-40℃、氬氣氣氛下，將溴(苯基)鎂(601.77mg，3.32mmol)逐滴添加到4,5-二甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.656g，2.89mmol)於THF(15 mL)中之溶液中。添加完成之後，將所得混合物在-40℃下攪拌30min，然後使其升溫至室溫且攪拌12h。將飽和氯化銨水溶液添加到反應混合物中且將所得混合物攪拌15min。將有機層分離且將水層用EtOAc(3* 30ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾出，且蒸發，以得到N-(2,3-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁酯(648mg，2.12mmol，73.52%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.96(m,6H),1.44(s,9H),1.71(m,1H),2.33(m,1H),2.85(m,1H),3.13(m,3H),4.74(m,1H),7.46(m,2H),7.56(dd,1H),7.97(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值205.2；實測值206.4；Rt=4.039min。
步驟5：3,4-二甲基-6-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將N-(2,3-二甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁酯(0.648g，2.12mmol)溶解於DCM(6mL)中且逐滴添加TFA(6mL)。將反應混合物在20℃下攪拌隔夜。然後，小心添加飽和碳酸鉀水溶液且將混合物攪拌30min。將混合物用DCM稀釋。將水層用DCM(2* 25ml)洗滌，將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾出，且在40℃下在真空中濃縮，以得到3,4-二甲基-6-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶(0.388g，2.07mmol，97.64%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.90(d,3H),0.94(m,3H),0.98(m,1H),1.06(m,1H),1.87(m,1H),2.84(m,1H),3.31(m,1H),4.03(m,1H),7.37(s,3H),7.77(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值187.2；實測值188.2；Rt=1.490min。
步驟6：4,5-二甲基-2-苯基哌啶之合成
將3,4-二甲基-6-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶(0.388g，2.07mmol)溶解於MeOH(5mL)中且在用冷水冷卻之情況下分批添加硼氫化鈉(627.04mg，16.57mmol，586.02μL)。將反應混合物加熱至室溫且攪拌12h。然後，添加NH4 Cl(水溶液)且將甲醇蒸發，將水層用DCM(3* 30ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。過濾出懸浮液且在45℃下在真空下蒸發，以得到4,5-二甲基-2-苯基哌啶(0.23g，1.22mmol，58.65%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。4,5-二甲基-2-苯基哌啶(0.23g，1.22mmol，58.65%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.89(m,6H),1.24(m,2H),1.76(m,2H),2.43(m,1H),2.98(m,1H),3.10(m,1H),3.61(m,1H),7.31(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值189.2；實測值190.4；Rt=2.024min。
4U. 2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0724-590
步驟1：N-[5-[4-(二氟甲基)苯基]-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃下，在30min時段內，向1-溴-4-(二氟甲基)苯(4.6g，22.22mmol)於THF(25mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(6.19g，22.22mmol，8.93mL，23%純度)。將反應物質在-78℃下攪拌1h且在同一溫度下添加5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.74g，22.22mmol)且將反應物在-78℃下再攪拌1h。完成之後，使反應混合物升高至0℃且用飽和氯化銨溶液處理並用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到N-[5-[4-(二氟甲基)苯基]-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(7.2g，21.09mmol，94.91%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.94(m,3H),1.43(m,9H),1.69(m,2H),2.35(m,2H),3.04(m,2H),4.71(m,2H),7.50(m,2H),7.59(m,2H),8.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值241.2；實測值242.2；Rt=1.564min。
步驟2：2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶之合成
將N-[5-[4-(二氟甲基)苯基]-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯 (8.8g，25.78mmol)於三氟乙酸(14.70g，128.88mmol，9.93mL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物用DCM萃取4 x 20mL且將有機層合併，以MgSO4乾燥且蒸發。將產物溶解於MeOH(50mL)/水(50mL)混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(975.20mg，25.78mmol，911.40μL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4 x 100mL)萃取，將有機層合併，以Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由CC(Companion combiflash，120g SiO2 ，乙腈/甲醇，其中甲醇為0~5%，流速=85mL/min，Rv=4CV)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶(0.63g，2.80mmol，10.85%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.92(d,3H),1.17(m,1H),1.84(m,5H),2.43(m,1H),3.16(m,1H),3.62(m,1H),7.47(s,4H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值225.2；實測值226.2；Rt=0.890min。
4V.5-甲基-2-苯基哌啶 之合成
Figure 110128222-A0202-12-0725-591
步驟1：(2-甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在攪拌之情況下，向乾燥的2頸燒瓶中添加THF(300mL)及5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(30g，140.66mmol)且將溶液冷卻至-78℃。在1小時內將苯基溴化鎂(255.04g，211.00mmol，260.25mL)試劑添加到t -boc-內醯胺中，將內部溫度保持低於-70℃。將溶液升溫至室溫且添加飽和NH4 Cl。將水層用DCM萃取3 x 50mL且將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈淡黃色油狀物之N -(2-甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁 酯(41g，粗品)且其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.45(s,9H),1.68(m,1H),1.72(m,1H),1.85(m,1H),3.05(m,4H),4.71(m,1H),7.45(t,2H),7.55(t,1H),7.96(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=1.486min。
步驟2：5-甲基-2-苯基哌啶之合成
將N -(2-甲基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁 酯(41g，140.71mmol)於三氟乙酸(80.22g，703.54mmol，54.20mL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物用DCM萃取4 x 20mL且將有機層合併，以MgSO4 乾燥且蒸發。將產物溶解於MeOH(500mL)/水(100mL)混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(5.32g，140.71mmol，4.98mL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4 x 100mL)萃取，將有機層合併，用Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之5-甲基-2-苯基哌啶(21.2g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.87(d,3H),1.14(m,1H),1.56(m,2H),1.81(m,3H),2.40(t,1H),3.11(d,1H),3.53(d,1H),7.29(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值175.2；實測值176.2；Rt=0.779min。
4W. 2-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0726-592
步驟1：(2-甲基-5-側氧基-5-(4-(三氟甲基)苯基)戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在攪拌之情況下，在Ar下，向乾燥的2頸燒瓶中添加鎂(1.08g，44.44mmol，620.80μL)、無水THF(50mL)及1-溴-4-(三氟甲基)苯(10g，44.44mmol，6.21mL)。添加碘(433.85mg，1.71mmol)且輕微加熱混合物，直到其自身保持回流。當回流平息時，施加外部加熱以再保持回流1h。將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.29g，34.19mmol)添加到具有溫度計之乾燥的3頸圓底燒瓶中。在攪拌之情況下，在Ar下，添加無水THF(50mL)且將溶液冷卻至-78℃。在1h內將格任亞試劑添加到t -boc-內醯胺中，使內部溫度保持低於-70℃。使溶液升溫至室溫且添加飽和NH4 Cl。將水層用DCM萃取3x50mL且將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈淡黃色油狀物之N -[2-甲基-5-側氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]戊基]胺甲酸第三丁 酯(13g，粗品)且其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.93(d,3H),1.43(s,9H),1.80(m,3H),3.05(m,3H),4.12(m,1H),5.12(m,1H),7.71(m,2H),8.05(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值259.2；實測值260.2；Rt=1.605min。
步驟2：5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶之合成
將N-[2-甲基-5-側氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]戊基]胺甲酸第三丁 酯(13g，36.17mmol)於三氟乙酸(20.62g，180.87mmol，13.93mL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物用DCM萃取4 x 20mL且將有機層合併，以MgSO4 乾燥且蒸發。將產物溶解於水(50mL)/MeOH(125mL)混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(1.37g，36.17mmol，1.28mL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4 x 100mL)萃取，將有機層合併，以Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由CC(Interchim，120g SiO2 ，己烷/MTBE，其中MTBE為15~55%，流速=85ml/min， RV=5,5CV.)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶(3.4g，13.98mmol，38.64%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.91(d,3H),1.16(m,1H),1.79(m,5H),2.43(m,1H),3.15(m,1H),3.70(m,1H),7.48(m,2H),7.58(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值243.2；實測值244.2；Rt=1.082min。
步驟3：2-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在-10℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(783.11mg，4.11mmol)逐滴添加到5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶(1g，4.11mmol)及TEA(415.96mg，4.11mmol，572.95μL)於THF(20mL)中之溶液中。將所得混合物升溫至室溫且攪拌12h。過濾出所得沉澱。蒸發濾液，以獲得2-[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.3g，3.27mmol，79.60%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.48(m,1H),1.56(m,2H),1.98(m,1H),2.12(m,2H),3.21(m,1H),3.98(m,1H),5.12(s,2H),7.48(m,2H),7.78(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值397.2；實測值398.2；Rt=1.600min。
步驟4：2-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸之合成
將98%氫氧化鋰單水合物(137.30mg，3.27mmol，90.93μL)添加到2-[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.3g，3.27mmol)於THF(20mL)及水(2mL)中之溶液中，且將所得混合物在20℃下攪拌12h。將所得混合物蒸發至乾，以獲得2-[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.9g，2.79mmol，85.36%產率，Li+ )，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.36(m,1H),1.52(m,1H),1.86(m,1H),2.12(m,2H),2.38(m,1H),2.98(m,1H),3.76(m,1H),5.36(m,1H),7.48(m,1H),7.68(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=1.384min。
4X. 2-(5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸之合成
Figure 110128222-A0202-12-0729-596
步驟1：(2-甲基-5-側氧基-5-(3-(三氟甲基)苯基)戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在氬氣氣氛下，將1-溴-3-(三氟甲基)苯(10g，44.44mmol，6.21mL)添加到THF(100mL)及Mg(1.19g，48.89mmol，682.88μL)之混合物中。向其中添加碘(112.80mg，444.43μmol)且將所得混合物加熱至回流達1h。在-78℃下，將所得混合物冷卻至室溫且逐滴添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(9.48g，44.44mmol)於THF(100mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至室溫然後倒入NH4 Cl水溶液中。將所得混合物用EtOAc(2x40ml)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N -[2-甲基-5-側氧基-5-[3-(三氟甲基)苯基]戊基]胺甲酸第三丁 酯(10g，27.83mmol，62.61%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.42(s,9H),1.62(m,1H),1.78(m,1H),2.06(m,1H),2.82(m,1H),3.12(m,2H),3.78(m,1H),5.55(m,1H),7.57(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值259.2；實測值260.2；Rt=1.585min。
步驟2：5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶之合成
將N -[2-甲基-5-側氧基-5-[3-(三氟甲基)苯基]戊基]胺甲酸第三丁 酯(10g，27.83mmol)溶解於TFA(31.73g，278.26mmol，21.44mL)中且將所得混合物攪拌1h。向其中添加50%NaOH水溶液，直至pH 11-12。將所得混合物用DCM(4x40 l)萃取，將經合併之有機層蒸發至乾。將殘餘物溶解於MeOH(50mL)中且添加硼氫化鈉(1.05g，27.83mmol，983.84μL)。將所得混合物在20℃下攪拌12h且蒸發。將50%NaOH水溶液添加到殘餘物中。將所得混合物用DCM(4x40ml)萃取，將經合併之有機層蒸發至乾，以獲得5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶(2g，8.22mmol，29.55%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.12(m,1H),1.26(m,1H),1.52(m,1H),1.78(m,2H),2.24(t,1H),2.98(d,1H),3.56(d,1H),7.53(m,2H),7.68(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值243.2；實測值244.2；Rt=0.969min。
步驟3：2-(5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在-10℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(783.11mg，4.11mmol)逐滴添加到5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶(1g，4.11mmol)及TEA(415.96mg，4.11mmol，572.95μL)於THF(20mL)中之溶液中。將所得混合物升溫至室溫且攪拌12h。過濾出所得沉澱。蒸發濾液，以獲得2-[5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.3g，3.27mmol，79.60%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.48(m,1H),1.68(m,1H),1.98(m,1H),2.12(m,2H),3.36(m,3H),5.52(s,2H),7.68(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值397.2；實測值398.2；Rt=1.502min。
步驟4：2-(5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸之合成
將98%氫氧化鋰單水合物(137.30mg，3.27mmol，90.93μL)添加到2-[5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.3,3.27mmol)於水(2mL)及THF(20mL)中之溶液中且將所得混合物在20℃下攪拌12h。將所得混合物蒸發至乾，以獲得2-[5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.9，2.79mmol，85.36%產率，Li+ )，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.48(m,2H),2.12(m,2H),2.48(m,1H),3.02(m,1H),3.36(m,2H),5.25(m,1H),7.56(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=1.165min。
4Y. 2-異丙基-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0731-597
步驟1：N-(2,5-二甲基-4-側氧基己基)胺甲酸第三丁酯之合成
向鎂(2.56g，105.22mmol，1.47mL)於THF(100mL)中之懸浮液中添加2-溴丙烷(12.94g，105.22mmol)。將反應混合物攪拌45分鐘，以得到灰色溶液。在-78℃下，將新鮮製備之格任亞試劑逐滴添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(20.4g，95.65mmol)於THF(200mL)中之經預冷卻之懸浮液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。1小時之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。12小時之後，將反應物用MTBE(500mL)稀釋且用100mL飽和氯化銨水溶液緩慢淬滅。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 200mL)洗滌。將經合併之水性級分用MTBE反萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，以獲得呈淡黃色液體之N -(2,5-二甲基-4-側氧基己基)胺甲酸第三丁 酯(6.79g，27.91mmol，29.18%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.88(m,3H),1.07(m,6H),1.42(m,10H),1.62 (m,3H),2.46(m,2H),2.58(m,1H),2.97(m,2H),4.63(brs,1H)。
步驟2：6-異丙基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將N -(2,5-二甲基-4-側氧基己基)胺甲酸第三丁 酯(6.79g，27.91mmol)於TFA(30mL)及DCM(30mL)之溶液在25℃下攪拌12小時。12小時之後，添加飽和硫酸鈉水溶液(50mL)，然後將其用DCM(2 x 50mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之6-異丙基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(3.6g，25.86mmol，92.65%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.88(m,3H),1.19(m,6H),1.40(m,1H),1.53(m,1H),1.72(m,1H),2.07(m,2H),2.21(m,1H),2.98(m,1H),3.65(d,1H)。
步驟3：2-異丙基-5-甲基哌啶之合成
將硼氫化鈉(1.96g，51.71mmol)分批添加到6-異丙基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(3.6g，25.86mmol)於甲醇(72mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌12小時。12小時之後，添加水(50mL)且將所得混合物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾。添加於二噁烷中之HCl(50mL)且將所得溶液在減壓下濃縮，以獲得呈黃色油狀物之2-異丙基-5-甲基哌啶(4g，粗品，鹽酸鹽)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.93(m,9H),1.08(m,1H),1.34(m,1H),1.84(m,4H),2.45(m,1H),2.68(m,1H),3.07(m,1H),8.90(brs,2H)。
4Z. 2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0733-598
步驟1：6-(4-第三丁基環己烯-1-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.19g，20.82mmol)、2-(4-第三丁基 環己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5g，18.92mmol))及碳酸鈉(6.02g，56.77mmol)於1,4-二噁烷(90mL)及水(30mL)中之正攪拌溶液用氬氣吹掃。然後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 (772.71mg，946.22μmol)。將反應混合物在氬氣、80℃下攪拌14小時。14小時之後，將反應混合物冷卻且過濾。將濾餅用1.4-二噁烷(2 x 20mL)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液且藉由管柱層析純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之6-(4-第三丁基 環己烯-1-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.10g，9.30mmol，49.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值333.3；實測值278.2(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.903min。
步驟2： 6-(4-第三丁基環己烯-1-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(4-第三丁基 環己烯-1-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.1g，9.30mmol)溶解於三氟乙酸(30g，263.10mmol，20.27mL)中。將所得反應混合物在25℃下攪拌3小時。3小時之後，將反應混合物冷卻至0℃且逐滴 添加20% NaOH水溶液。將所得懸浮液用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。將經合併之有機相用水(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到呈無色油狀物之6-(4-第三丁基 環己烯-1-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.1g，9.00mmol，96.80%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值233.2；實測值234.2；Rt=1.045min。
步驟3：2-(4-第三丁基環己烯-1-基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，向6-(4-第三丁基 環己烯-1-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.1g，9.00mmol)於MeOH(30mL)中之經攪拌之溶液中分批添加硼氫化鈉(1.02g，26.99mmol，954.42μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌4小時。4小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用水(80mL)稀釋且用DCM(2 x 100mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之2-(4-第三丁基 環己烯-1-基)-5-甲基哌啶(2g，8.50mmol，94.42%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值235.2；實測值236.2；Rt=1.222min。
步驟4：2-(4-第三丁基環己基)-5-甲基哌啶之合成
將2-(4-第三丁基 環己烯-1-基)-5-甲基哌啶(2g，8.50mmol)於甲醇(50mL)中之溶液在鈀(10%於碳上)(0.2g)上在氫氣氣氛、25℃下氫化72小時。完成之後，將反應混合物過濾，將濾餅用甲醇洗滌且在減壓下濃縮濾液，以得到呈淡黃色膠狀物之2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基哌啶(1.5g，6.32mmol，74.36%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值237.3；實測值238.2；Rt=1.267min。
4AA . 2-環丁基-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0735-599
步驟1：N-(4-環丁基-2-甲基-4-側氧基丁基)胺甲酸第三丁酯之合成
向鎂(3.13g，128.94mmol，1.80mL)於THF(200mL)中之懸浮液中添加環丁基溴(17.41g，128.94mmol)。將反應混合物攪拌45分鐘，以得到灰色溶液。在-78℃下，將新鮮製備之格任亞試劑逐滴添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(25g，117.22mmol)於THF(100mL)中之經預冷卻之懸浮液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。1小時之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。12小時之後，將反應物用MTBE(500mL)稀釋且用100mL飽和氯化銨水溶液緩慢淬滅。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 200mL)洗滌。將經合併之水性級分用MTBE反萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，以獲得呈無色液體之N -(4-環丁基-2-甲基-4-側氧基丁基)胺甲酸第三丁 酯(3.9g，15.27mmol，13.03%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.85(m,3H),1.42(m,10H),1.59(m,3H),1.86(m,2H),2.16(m,4H),2.34(m,2H),2.98(m,2H),3.23(m,1H),4.61(brs,1H)。
步驟2：6-環丁基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將N -(4-環丁基-2-甲基-4-側氧基丁基)胺甲酸第三丁 酯(3.9g，15.27mmol)於TFA(20mL)及DCM(20mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。12小時之後，添加飽和硫酸鈉水溶液(50mL)，然後將其用DCM(2 x 50mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之6-環丁基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.6g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.89(m,3H),1.19(m,1H),1.54(m,1H),1.72 (m,2H),1.88(m,1H),2.09(m,6H),2.96(m,2H),3.72(d,1H)。
步驟3：2-環丁基-5-甲基哌啶之合成
將硼氫化鈉(1.30g，34.38mmol，1.22mL)分批添加到6-環丁基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.6g，17.19mmol)於甲醇(30mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌12小時。12小時之後，添加水(50mL)且將所得混合物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色液體之2-環丁基-5-甲基哌啶(1.56g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.81(m,3H),0.92(m,2H),1.43(m,2H),1.68(m,7H),1.92(m,4H),2.17(m,4H),2.98(d,1H)。
4BB.外消旋 -3-氯-5-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0736-601
步驟1：(5-(5-氯吡啶-3-基)-2-甲基-5-側氧基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
將3-溴-5-氯吡啶(5g，25.98mmol)溶解於THF(30mL)中且在Ar下冷卻至-78℃。逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰(1.3M，9.70mL)，保持溫度接近-78℃。在添加試劑之後，使反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌3h，隨後緩慢添加5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.54g，25.98mmol)於EtOAc(50mL)中之溶液且使反應混合物緩慢升溫至室溫。反應完成之後，將混合物倒入10% NH4 Cl水溶液中且用EtOAc(30mL)萃取三次。蒸發經合併之有機溶劑且藉由CC(OK.Interchim，330g SiO2，石油醚/MTBE，其中MTBE為10~100%，流速=135mL/min，Rv=11-12CV)純化，得到N -[5-(5-氯-3-吡啶基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(4.5g，13.77mmol，52.99%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.42(s,9H),1.77(m,3H),3.02(m,4H),4.67(m,1H),8.17(s,1H),8.71(s,1H),9.00(s,1H)。LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值226.2；實測值227.2；Rt=1.316min。
步驟2：5'-氯-5-甲基-3,4,5,6-四氫-2,3'-聯吡啶之合成
將N -[5-(5-氯-3-吡啶基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(4.5g，13.77mmol)溶解於DCM(40mL)中，隨後添加TFA(3.14g，27.54mmol，2.12mL)且攪拌3h。反應完成(氣體逸出停止)之後，將混合物用50% NaOH水溶液鹼化至pH=14。分離各層，且另外用DCM(3*20mL)萃取上層。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到3-氯-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(2.5g，11.98mmol，87.00%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值208.2；實測值209.2；Rt=0.493min。
步驟3：外消旋-3-氯-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)吡啶之合成
將3-氯-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(2.5g，11.98mmol)溶解於MeOH(5mL)中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(906.44mg，23.96mmol，847.14μL)分批添加到所獲得之混合物中且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH=2，用MTBE洗滌(2*10mL)，用10% NaOH水溶液鹼化至pH=10且用DCM(20mL)萃取。蒸發溶劑，得到純的3-氯-5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]吡啶(2.2g，10.44mmol，87.16%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.12(m,1H),1.78(m,5H),2.42(m,1H),3.12(m,1H),3.61(m,1H),7.72(s,1H),8.48(s,2H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值210.2；實測值211.2；Rt=0.631min。
4CC. 2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0738-602
步驟1. N-[5-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(241.77mg，1.16mmol)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.25g，1.16mmol)混合於DMF(20mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(439.51mg，1.16mmol)，隨後添加TEA(116.97mg，1.16mmol，161.11μL)，且在周圍溫度下攪拌12h。在真空中蒸發反應混合物且藉由製備型(25-45% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min)純化所獲得之0.48g粗產物，以得到產物5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.14g，343.62μmol，29.73%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.92(m,3H),1.42(s,13H),1.67-1.82(m,2H),2.95(m,2H),4.68(m,1H),7.21(m,1H),7.82(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值360.0；實測值360.2；Rt=1.683min。
步驟2. 2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基哌啶之合成
將N-[5-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(12g，33.31mmol)於三氟乙酸(18.99g，166.54mmol，12.83mL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物用DCM萃取4 x 20mL且將有機層合併，以MgSO4乾燥且蒸發。將產物溶解於水(25mL)/MeOH(150mL)混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(1.26g，33.31mmol，1.18mL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4 x 100mL)萃取，將有機層合併，以Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由 CC(Interchim，120g SiO2，己烷/MTBE，其中MTBE為0~100%，流速=85ml/min，RV=6,9CV.)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基哌啶(2.9g，11.88mmol，35.66%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.88(d,3H),1.13(m,1H),1.45(dd,1H),1.63(m,2H),1.77(d,1H),1.85(d,1H),2.38(dd,1H),3.11(d,1H),3.60(d,1H),7.21(s,1H),7.26(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值243.0；實測值244.2；Rt=0.978min。
4DD. 2-甲基-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0739-604
步驟1：N-[2-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
將5-溴-2-甲基吡啶(3g，17.44mmol)溶解於THF(30mL)中且在Ar下冷卻至-78℃。逐滴添加丁基鋰(2.5M，7.67mL)，保持溫度為約-78℃。添加試劑之後，將反應混合物在同一溫度下攪拌0.5h，隨後緩慢添加5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.72g，17.44mmol)於THF(10mL)中之溶液且使反應混合物緩慢升溫至室溫。反應完成之後，將混合物倒入10% NH4 Cl水溶液中且用EtOAc(50mL)萃取三次。蒸發經合併之有機溶劑，得到粗品N-[2-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(7g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.02(m,3H),1.24(s,9H),1.46(m,2H),1.86(m,2H),2.59(m,3H),2.67(m,3H),4.72(m,1H),7.24(s,1H),8.09(s,1H),9.02(s,1H)。
步驟2：2-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶之合成
將N-[2-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(7 g，22.85mmol)溶解於DCM(30mL)中，隨後添加TFA(5.21g，45.69mmol，3.52mL)且攪拌3h。反應完成(氣體逸出停止)之後，將混合物用50% NaOH水溶液鹼化至pH 14。分離各層，且另外用DCM(3*20mL)萃取上層。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到2-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(3.5g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.04(m,3H),1.21(m,2H),1.91(m,2H),3.71(m,3H),3.21(m,2H),4.01(m,1H),7.12(s,1H),7.98(s,1H),8.78(s,1H)。
步驟3：2-甲基-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吡啶之合成
將2-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(2.92g，15.51mmol)溶解於甲醇(20mL)中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(1.17g，31.02mmol，1.10mL)分批添加到所獲得之混合物且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH 2，用MTBE洗滌(2*10mL)，用10% NaOH水溶液鹼化至pH 10且用DCM(40mL)萃取。蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(Companion；120g SiO2 ；MtBE/甲醇，其中甲醇為0至20%，流速=85ml/min，Rv=10-11cv.)純化，產生純的2-甲基-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吡啶(0.7g，3.68mmol，23.72%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.94(m,3H),1.07(m,1H),1.72(m,5H),2.41(m,1H),2.55(s,3H),3.05(m,1H),3.55(m,1H),7.03(s,1H),7.56(s,1H),8.41(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值190.2；實測值191.2；Rt=0.458min。
4EE.外消旋 -(2S ,4R )-4-乙基-2-苯基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0740-605
步驟1：4-乙基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向4-乙基哌啶-2-酮(5g，39.31mmol)於DCM(1000mL)中之經攪拌之 溶液中添加DMAP(48.03mg，393.13μmol)。將所得反應混合物加熱至回流。在48小時內逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(17.16g，78.63mmol，18.04mL)。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到4-乙基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
步驟2：N-[6-側氧基-6-(2-噻吩基)己基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、氬氣氣氛下，向4-乙基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5g，22.00mmol)於THF(50mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加苯基氯化鎂(1M於THF中，3.99g，22.00mmol，22mL)。使反應混合物緩慢升溫至室溫。完成之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水(3 x 30mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到N -(3-乙基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁 酯(2.5g，8.19mmol，37.21%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
步驟3：4-乙基-6-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
向N -(3-乙基-5-側氧基-5-苯基戊基)胺甲酸第三丁 酯(2.5g，8.19mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌之溶液中添加TFA(1.87g，16.37mmol，1.26mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。完成之後，將反應混合物用50% NaOH水溶液鹼化至pH=14。將所得懸浮液用DCM(3 x 20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到4-乙基-6-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.4g，7.48mmol，91.32%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
步驟4：外消旋-(2S,4R)-4-乙基-2-苯基哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(282.80mg，7.48mmol，264.30μL)分批添加到4-乙基-6-苯基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.4g，7.48mmol)於MeOH及H2 O中之經攪拌之溶液中。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH=2，用MTBE(2 x 10mL)洗滌。將水層用10% NaOH 水溶液鹼化至pH=10且用DCM萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得外消旋 -(2S ,4R )-4-乙基-2-苯基哌啶(0.8g，4.23mmol，56.53%產率)。
5. 由吡啶合成
5A. 2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0742-606
步驟1：2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基吡啶之合成
向2-溴-5-甲基吡啶(1g，5.81mmol)及(3,4-二甲基苯基)硼酸(1.05g，6.98mmol)於二噁烷(20mL)中之經攪拌之溶液中添加碳酸銫(7.58g，23.25mmol)。將所得懸浮液用氬氣除氣。添加99.8%(基於金屬)肆(三苯基膦)鈀(0)(335.87mg，290.66μmol)。將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。完成之後，過濾反應混合物且在真空中蒸發濾液，以得到油狀殘餘物。藉由反相HPLC(49%，水-乙腈，0.5-8.5min；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈；管柱：SunFire 100*19mm，5um)純化殘餘物，以得到2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基吡啶(0.78g，3.95mmol，68.02%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)2.25(s,3H),2.29(s,3H),2.30(s,3H),7.21(d,1H),7.64(dd,1H),7.77(m,2H),7.85(s,1H),8.46(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值197.2；實測值198.2；Rt=2.588min。
步驟2：2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基哌啶之合成
將2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基吡啶(0.78g，3.95mmol)於MeOH(20mL)中之溶液在5% Pd(OH)2 /C(488.01mg，3.95mmol)上在100atm H2 壓力、50℃下氫化18小時。完成之後，過濾反應混合物，將殘餘物用MeOH(10mL)洗滌 且在減壓下濃縮濾液，以獲得2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基哌啶(0.7g，3.44mmol，87.07%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值203.2；實測值204.2；Rt=0.901min
5B. 1-(4-(3-(哌啶-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0743-607
步驟1：1-(4-(3-溴苯基)哌啶-1-基)乙酮之合成
在0℃下，向4-(3-溴苯基)哌啶(20g，72.31mmol，HCl)及三乙胺(18.29g，180.77mmol，25.20mL)於DCM(250mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(6.81g，86.77mmol，5.28mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h且用水(70ml)稀釋。將有機層分離，用鹽水(3*50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得1-[4-(3-溴苯基)-1-哌啶基]乙酮(19.3g，68.40mmol，94.59%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.59(m,2H),1.88(m,2H),2.13(s,3H),2.59(t,1H),2.71(t,1H),3.15(t,1H),3.92(d,1H),4.78(d,1H),7.12(d,1H),7.18(t,1H),7.34(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值282.2；實測值283.2；Rt=1.277min。
步驟2：1-(4-(3-(吡啶-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮之合成
將1-[4-(3-溴苯基)-1-哌啶基]乙酮(8g，28.35mmol)、三丁基(2-吡啶基)甲錫烷(11.48g，31.19mmol，10.07mL)及99.8%(基於金屬)肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd 9% min)(1.64g，1.42mmol)於甲苯(150mL)中之溶液在在Ar氣氛、100℃下加熱18h。在真空中蒸發溶劑且藉由梯度層析(DCM-ACN)純化殘餘物，以獲 得1-[4-[3-(2-吡啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(7.3g，26.04mmol，91.84%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.51(m,1H),1.67(m,1H),1.83(m,2H),2.03(s,3H),2.62(t,1H),2.86(t,1H),3.14(t,1H),3.92(d,1H),4.55(d,1H),7.32(m,2H),7.41(m,1H),7.86(m,2H),7.95(m,2H),8.65(d,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值280.4；實測值281.2；Rt=0.949min。
步驟3：1-(4-(3-(哌啶-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮之合成
將1-[4-[3-(2-吡啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(7.3g，26.04mmol)溶解於MeOH(350mL)中且添加無水5%鉑/碳(1.02g，5.21mmol)。將反應混合物在100℃下在高壓容器中在50atm H2 壓力下加熱96h。過濾出催化劑，用MeOH洗滌且蒸發溶劑，將殘餘物乾燥，以得到1-[4-[3-(2-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(6g，20.95mmol，80.46%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.47(m,1H),1.62(m,2H),1.83(m,6H),2.02(s,3H),2.61(t,1H),2.74(t,1H),2.98(t,1H),3.15(t,1H),3.26(d,1H),3.91(d,1H),4.15(bds,1H),4.52(d,1H),7.24(m,1H),7.32(m,2H),7.41(m,1H),7.52(s,1H),9.41(bds,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值286.4；實測值287.2；Rt=0.786min。
5C. 3-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0744-608
步驟1：5-甲基-2-(3-硝基苯基)吡啶之合成
將(3-硝基苯基)硼酸(10.19g，61.04mmol)及2-溴-5-甲基吡啶(10g，58.13mmol)溶解於二噁烷(50mL)及H2 O(1mL)中，隨後添加碳酸鈉(24.65g，232.53mmol，9.74mL)。將所得懸浮液徹底除氣且添加99.8%(基於金屬)肆(三苯 基膦)鈀(0)(Pd 9% min)(1.34g，1.16mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌隔夜。反應完成(如藉由LCMS顯示)之後，過濾反應混合物且在真空中濃縮，以得到油狀殘餘物，其藉由急驟層析(OK.第1次運行：Companion combiflash，330g SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯為0~25%，流速100mL/min，Rv=8CV；第2次運行：Companion combiflash，120g SiO2 ，氯仿/乙腈，其中乙腈為0~5%，流速85mL/min，Rv=5CV)進行純化，以得到5-甲基-2-(3-硝基苯基)吡啶(3.8g，17.74mmol，30.51%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 2.31(s,3H),7.62(m,2H),7.91(m,1H),8.12(m,1H),8.32(m,1H),8.45(d,1H),9.82(t,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值214.1；實測值215.0；Rt=1.416min。
步驟2：3-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺之合成
將5-甲基-2-(3-硝基苯基)吡啶(2.1g，9.80mmol)添加到5%氫氧化鈀/碳(1.21g)於EtOH(20mL)中之懸浮液中。將混合物在高壓釜中在80℃(100atm)下氫化168h。反應完成之後，過濾固體且將有機溶劑蒸發。藉由HPLC(1-20% 0.5-6.5min；水-乙腈+TFA；流速30mL/min；(裝載泵4mL/min-水)；目標質量190；管柱SunFire 100* 19mm 5um)純化所獲得之粗殘餘物，以得到3-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺(1.2g，5.29mmol，53.99%產率，HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.95(m,3H),1.38(m,1H),1.81(m,4H),2.08(m,1H),2.71(m,1H),3.20(m,1H),4.01(m,1H),6.78(m,3H),7.18(dd,1H),8.87(m,1H),9.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值190.1；實測值191.4；Rt=1.497min。
5D. 2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0746-609
步驟1：2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶之合成
將2-溴-5-甲基吡啶(3g，17.44mmol)及(3-甲氧基苯基)硼酸(3.18g，20.93mmol)溶解於二噁烷(40mL)及水(4mL)中。向其中添加碳酸銫(14.21g，43.60mmol)。然後，添加肆(三苯基磷烷)鈀(0)(87.20μmol)且將反應燒瓶快速抽真空且用氬氣再填充。將所得混合物在65℃下攪拌12h。此後，將其冷卻且蒸發。將殘餘物分配於EtOAc(100ml)與水(100ml)之間。收集有機相，將其經Na2 SO4 乾燥且蒸發。使殘餘物經歷管柱層析以獲得2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶(2g，10.04mmol，57.56%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)3.32(s,3H),3.82(s,3H),6.96(m,1H),7.37(m,1H),7.61(m,2H),7.66(m,1H),7.87(m,1H),8.49(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值199.2；實測值200.2；Rt=1.024min。
步驟2：2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶之合成
將乾燥的487型鈀(10%於碳上)(106.82mg，1.00mmol)添加到2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶(2g，10.04mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中且將所得混合物在50atm壓力及80℃下氫化72h。在起始材料消耗(H-NMR對照)之後，將所得混合物冷卻至室溫，過濾。將濾液蒸發至乾，以獲得2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶(1.3g，6.33mmol，63.09%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.82(d,3H),1.12(m,1H),1.36(m,1H),1.51(m,1H),1.72(m,2H),2.23(t,1H),2.96(d,1H),3.22(m,1H),3.41(d,1H),3.72(s,3H),6.76(d,1H),6.89(m,2H),7.19(t,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值205.3；實測值206.2；Rt=0.833min。
5E. N-甲基-6-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-3-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0747-610
步驟1A. 3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，10.14mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.86g，15.20mmol)及99%無水碳酸鉀(2.80g，20.27mmol，1.22mL)一起混合於二噁烷(60mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(355.69mg，506.76μmol)及三苯基膦(265.83mg，1.01mmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌12h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(150ml)中且用EtOAc(2x80ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下4.3g粗產物，4.3g粗產物藉由矽膠管柱層析使用己烷/MTBE梯度(10-100% EtOAc)進行純化，以得到產物3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.2g，6.81mmol，67.15%產率)
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.90(d,3H),1.25(s,12H),1.50(s,9H),1.50-1.75(m,2H),2.15(m,1H),2.75(t,1H),3.56(d,1H),5.22(s,1H)。
步驟1.N-(6-溴-3-吡啶基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯之合成
將6-溴-N-甲基吡啶-3-胺(8g，42.77mmol)及DMAP(104.51mg， 855.45μmol)溶解於THF(40mL)中且逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(28.00g，128.32mmol，29.45mL)。將反應混合物在80℃下攪拌48h。在真空中蒸發所得混合物，將其倒入NaHCO3 (濃)水溶液(50ml)中且用EtOAc(2x30ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到N-(6-溴-3-吡啶基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(10g，34.82mmol，81.42%產率)
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.46(s,9H),3.27(s,3H),7.25(s,1H),7.41(d,1H),7.49(m,1H),8.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值287.2；實測值289.0；Rt=1.276min。
步驟2. 6-[5-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-吡啶基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.37g，13.52mmol)及N-(6-溴-3-吡啶基)-N-甲基-胺甲酸第三丁酯(2.59g，9.01mmol)一起混合於t-BuOH(100mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加於t-BuOH(100mL)中之乙酸鈀(II)(202.35mg，901.31μmol)及CM-Phos(727.42mg，1.80mmol)。將反應混合物在氬氣、115℃下攪拌17h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(150ml)中且用EtOAc(2x50ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*10ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下3.6g粗產物，3.6g粗產物藉由矽膠管柱層析使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)進行純化且藉由製備型(70-70-80% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1%NH4OH，流速：30ml/min靶目標量)純化1.1g所獲得之粗產物，以得到產物6-[5-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-吡啶基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.022g，54.52μmol，6.05e-1%產率)及粗級分17mg，藉由LCMS為66.23%。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值403.3；實測值404.4；Rt=3.854min。
步驟4. N-甲基-6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶-3-胺之合成
將6-[5-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-吡啶基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.017g，42.13μmol)於DCM(2mL)及三氟乙酸(2g，17.54mmol，1.35mL)中之溶液在0℃下攪拌5h，然後在真空中蒸發。將碎冰(10g)添加到殘餘物中且用10%碳酸氫鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*10mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到N-甲基-6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶-3-胺(0.011g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值203.3；實測值204.1；Rt=0.853min。
步驟5. N-甲基-6-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-3-胺之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(4.09mg，108.22μmol，3.83μL)一次性添加到N-甲基-6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶-3-胺(0.011g，54.11μmol)於MeOH中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌5h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(10mL)稀釋且用二氯甲烷(2*10mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到N-甲基-6-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-3-胺(0.009g，43.84μmol，81.01%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值205.3；實測值206.2；Rt=0.527min。
5F. 4-甲基-2-苯基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0749-611
步驟1：4-甲基-2-苯基吡啶之合成
將2-溴-4-甲基吡啶(5g，29.07mmol，3.23mL)及苯基硼酸(4.25g，34.88mmol)於THF(100mL)及水(10mL)中之正攪拌懸浮液用氬氣吹掃10分鐘。10分鐘之後，在氬氣下添加Pd(PPh3 )4 (1.68g，1.45mmol)及Cs2 CO3 (23.68g，72.66mmol)。將反應混合物在氬氣、65℃下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物 冷卻至室溫且濃縮。將所獲得之殘餘物分配於EtOAc(100mL)與水(100mL)之間。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，以獲得4-甲基-2-苯基吡啶(1.5g，8.86mmol，30.50%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值169.1；實測值170.2；Rt=0.675min。
步驟2：4-甲基-2-苯基哌啶之合成
將4-甲基-2-苯基吡啶於AcOH(30mL)中之溶液在Noblyst P2058，5% Pt上在50atm壓力、50℃下氫化48小時。完成之後，過濾反應混合物且將濾液在減壓下蒸發，以獲得4-甲基-2-苯基哌啶(0.8g，4.56mmol)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值175.2；實測值176.2；Rt=0.702min。
6. 硼酸酯與哌啶三氟甲烷磺酸乙烯酯之偶合
Figure 110128222-A0202-12-0750-612
在一些實施例中，可透過鹼性烯醇鹽形成、隨後用三氟甲烷磺酸酯來源淬滅來製備三氟甲烷磺酸乙烯酯。在一些實施例中，可透過使用強鹼(例如，有機鋰鹼，例如n -BuLi、t -BuLi、二異丙基醯胺化鋰(LDA)、雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(LiHMDS)；氫化物鹼，例如NaH或KH)來進行三氟甲烷磺酸化。在一些實施例中，三氟甲烷磺酸酯來源為N-苯基三氟甲磺醯胺或Tf2 O。在一些實施例 中，可透過使哌啶酮暴露於在THF中之LiHMDS，隨後用苯基三氟甲磺醯胺淬滅來完成三氟甲烷磺酸化。
在一些實施例中，可透過使三氟甲烷磺酸乙烯酯與合適交叉偶合配偶體交叉偶合來製備經取代之四氫吡啶。在一些實施例中，合適的交叉偶合配偶體包括但不限於含硼交叉偶合配偶體，例如R6 B(OH)2 、R6 Bpin。在一些實施例中，交叉偶合可藉由金屬催化劑(例如Pd催化劑)來促成。在一些實施例中，Pd催化劑為Pd(dppf)2 ．DCM、Pd(PPh3 )4 、Pd(dppf)Cl2 ．DCM、PdCl2 (PPh3 )2 或Pd(OAc)2 。在一些實施例中，交叉偶合反應可透過利用包含Pd(dppf)Cl2 ．DCM、Na2 CO3 、二噁烷及水之條件來完成。在一些實施例中，交叉偶合反應可透過利用包含PdCl2 (PPh3 )2 、Na2 CO3 、二噁烷及水之條件來完成。
用於移除保護基(PG)(例如， MoM或Boc)之條件為熟悉此項技術者已知的。用於移除保護基-PG(例如， -Boc)之條件可採用例如酸性條件(例如， 水/二噁烷、於質子性溶劑(例如，甲醇 )中之鹽酸、於非質子性溶劑(例如， 二噁烷)中之鹽酸、於非質子性溶劑(例如，二氯甲烷 、氯仿等)中之TFA)。在一些實施例中，去保護步驟採用於二噁烷中之HCl(4.0M)。在一些實施例中，去保護步驟採用於DCM中之HCl(4.0M)。在一些實施例中，去保護步驟採用於DCM中之TFA。
環狀亞胺之還原可使用還原劑諸如氫化物還原劑(例如， NaBH4 或LiAlH4 )、矽還原劑(例如， Cl3 SiH)或在存在催化劑(例如 Ir催化劑、Ru催化劑、Pd催化劑(例如， Pd/C、Pd(OAc)2 ))之情況下的H2 還原來完成。在一些實施例中，可使用包含於MeOH中之NaBH4 之條件完成還原。在一些實施例中，可使用包含於MeOH及H2 O中之NaBH4 之條件完成還原。在一些實施例中，去保護、環化及還原發生於單一合成步驟中。在一些實施例中，可使用包含NaBH4 、TFA、MeOH及H2 O之條件完成去保護/環化/還原。
6A. 1-(4-(3-(5-甲基哌啶-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0752-613
步驟1：1-(4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮之合成
在Ar氣氛下，向1-[4-(3-溴苯基)-1-哌啶基]乙酮(9.1g，32.25mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9.01g，35.47mmol)及乙酸鉀(7.91g，80.62mmol，5.04mL)於二噁烷(100mL)中之溶液中添加[1,1'-雙( 二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1.32g，1.61mmol)。將所得混合物在80℃下加熱12h且冷卻至室溫。過濾沉澱且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於DCM(100ml)中，將所得溶液用鹽水(2*50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發溶劑以獲得粗產物(17g)。藉由梯度層析(CHCl3 -CH3 CN)純化粗產物，以得到1-[4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(10.2g，30.98mmol，96.06%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.32(s,12H),1.65(m,2H),1.88(m,2H),2.11(s,3H),2.59(t,1H),2.73(t,1H),3.13(t,1H),3.91(d,1H),4.76(d,1H),7.29(m,2H),7.62(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=1.553min。
步驟2：6-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將1-[4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(6g，18.22mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.29g，18.22mmol)及碳酸鈉(5.79g，54.67mmol，2.29mL)於二噁烷(30mL)及水(120mL)中之懸浮液除氣且用Ar再填充三次。向此溶液中添加[1,1'-雙( 二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(744.11mg，911.19μmol)。將所得混合物除氣，用Ar再填充且在80℃下攪拌24h。過濾出沉澱，用二噁烷(50ml)洗滌。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物溶解於水150ml中且用DCM(2*100ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗產物(10g)。藉由梯度層析(CHCl3 -ACN)純化粗產物，以獲得6-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.8g，9.53mmol，52.32%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.03(m,11H),1.61(m,3H),1.85(m,3H),1.98(m,1H),2.12(s,3H),2.38(m,1H),2.59(t,1H),2.69(t,1H),2.96(t,1H),3.13(t,1H),3.90(d,1H),4.05(d,1H),4.76(d,1H),5.25(m,1H),7.02(d,1H),7.10(m,2H),7.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值298.4；實測值299.2；Rt=1.624min。
步驟3：1-(4-(3-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮之合成
將6-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.8g，9.53mmol)溶解於三氟乙酸(22.20g，194.70mmol，15mL)中。將所得混合物在25℃下攪拌1h(直至氣體逸出結束)且在真空中移除溶劑。將所獲得之殘餘物用水稀釋。將溶液之pH用10% NaOH溶液調節至8且用DCM(3*70ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得1-[4-[3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(2.8g，9.38mmol，98.40%產率)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.97(d,3H),1.37(m,1H),1.64(m,3H),1.88(m,3H),2.11(s,3H),2.58(m,2H),2.74(m,2H),3.13(m,1H),3.24(m,1H),3.95(m,2H),4.75(d,1H),7.18(m,1H),7.30(m,1H),7.54(m,1H),7.65(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值298.2；實測值299.2；Rt=0.812min。
步驟4：1-(4-(3-(5-甲基哌啶-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮之合成
在0℃下，向1-[4-[3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(2.8g，9.38mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(532.46mg，14.07mmol，497.62μL)。將所得混合物在25℃下攪拌1h且在真空中蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水(50ml)且用DCM(3*50ml)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水(2*50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到1-[4-[3-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(2.3g，粗品)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.82(d,3H),1.08(m,1H),1.42(m,3H),1.58(m,2H),1.74(m,3H),2.02(s,3H),2.24(t,1H),2.59(t,1H),2.72(t,1H),2.99(d,1H),3.10(t,1H),3.43(m,2H),3.91(d,1H),4.51(d,1H),7.01(d,1H),7.20(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值300.2；實測值301.2；Rt=0.975min。
6B. N-甲基-3-(2-哌啶基)苯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0754-614
步驟1：6-[3-(甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，15.09mmol)及N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(4.07 g，15.09mmol，HCl)溶解於二噁烷(50mL)中。將反應混合物徹底除氣，隨後後續添加碳酸銫(4.92g，15.09mmol)、H2 O(5mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(17.44g，15.09mmol)。然後，將所得反應混合物在回流下攪拌隔夜。在反應完成(藉由反應混合物之LCMS推斷)之後，將有機溶劑發且將粗混合物分配於EtOAc(50mL)與H2 O(15mL)之間。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到粗品6-[3-(甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.5g，粗品)。所獲得之產物無需純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.11(s,9H),1.85(m,2H),2.25(m,2H),2.81(s,3H),3.69(m,2H),5.33(m,1H),6.49(d,1H),6.54(s,1H),6.65(d,1H),7.08(dd,1H)，未觀察到NH。
LCMS(ESI)：[M-t -Bu]+ m/z：計算值232.1；實測值233.2；Rt=1.297min。
步驟2：N-甲基-3-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺之合成
將6-[3-(甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，4.85mmol)溶解於DCM，隨後添加TFA(1.11g，9.71mmol，748.03μL)。將反應混合物攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物用10% NaOH水溶液洗滌，且將有機溶劑蒸發，以得到N-甲基-3-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(1.2g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.65(m,2H),1.84(m,2H),2.61(m,1H),2.79(s,3H),3.43(m,2H),3.87(m,2H),6.59(m,1H),7.18(m,2H),7.21(m,1H)。
步驟3：N-甲基-3-(2-哌啶基)苯胺之合成
將N-甲基-3-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(1.2g，6.37mmol)及N-甲基-3-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(1.2g，6.37mmol)溶解於MeOH(20mL)及H2 O(20mL)中。將所得混合物冷卻至25℃且一次性添加硼氫化鈉(482.28mg，12.75mmol，450.73μL)。然後，將反應混合物再攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物 用10% HCl水溶液酸化至pH 2。將所獲得之混合物用MTBE(2* 10mL)洗滌，用10% NaOH水溶液鹼化至pH 10且用DCM(50mL)萃取。蒸發溶劑，得到純的N-甲基-3-(2-哌啶基)苯胺(0.9g，4.73mmol，74.21%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.74(m,8H),2.82(m,4H),3.12(m,1H),3.51(m,1H),6.47(d,1H),6.65(s,1H),6.68(d,1H),7.11(dd,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值190.1；實測值191.2；Rt=0.539min。
6C. N,N-二甲基-3-(2-哌啶基)苯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0756-615
步驟1與中間物6B相同。
步驟2：6-[3-(二甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-[3-(甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，5.20mmol)溶解於DMF(10mL)中。將所得混合物冷卻至0℃且添加於礦物油中之60%氫化鈉(油分散物)分散物(119.58mg，5.20mmol)，隨後添加碘甲烷(738.28mg，5.20mmol，323.81μL)。攪拌18h之後，將混合物倒入濃NH4 Cl水溶液(30mL)且用EtOAc(50mL)萃取。蒸發有機溶劑得到粗品6-[3-(二甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，3.64mmol，69.93%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值302.1；實測值303.2；Rt=1.256min。
步驟3：N,N-二甲基-3-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺之合成
將6-[3-(二甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g， 3.64mmol)溶解於DCM(10mL)，隨後添加TFA(2.07g，18.19mmol，1.40mL)且攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物用10% NaOH水溶液洗滌，且將有機溶劑蒸發，以得到N,N-二甲基-3-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(0.7g，3.46mmol，95.13%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.80(m,2H),1.84(m,2H),2.62(m,2H),2.98(s,6H),3.83(m,2H),7.07(s,1H),7.20(m,3H)
步驟4：N,N-二甲基-3-(2-哌啶基)苯胺之合成
將N,N-二甲基-3-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(0.7g，3.46mmol)溶解於MeOH(10mL)及H2 O(2mL)且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(392.74mg，10.38mmol，367.04μL)分批添加到所獲得之混合物中且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH 2，用MTBE(2* 10mL)洗滌，用10% NaOH水溶液鹼化至pH 10且用DCM(20mL)萃取。蒸發溶劑，得到純的N,N-二甲基-3-(2-哌啶基)苯胺(0.5g，2.45mmol，70.72%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.82(m,4H),2.61(m,2H),2.2.90(s,6H),3.42(m,2H),3.61(m,1H),3.84(m,1H),6.69(m,1H),6.72(m,1H),6.81(m,1H),7.30(m,1H)。
6D. N-甲基-3-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0757-616
步驟1：3-甲基-6-[3-(甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁 酯(5，14.48mmol)及N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(3.38g，12.52mmol，HCl)溶解於二噁烷(50mL)中且將反應混合物徹底除氣，隨後後續添加碳酸銫(4.72g，14.48mmol)、H2 O(5mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(16.73g，14.48mmol)。將所獲得之反應混合物在回流下攪拌隔夜。在反應完成(藉由反應混合物之LCMS推測)之後，將有機溶劑蒸發且將粗混合物分配於EtOAc(50mL)與H2 O(30mL)之間。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到粗品3-甲基-6-[3-(甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.5g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.98(d,3H),1.15(s,9H),1.79(m,1H),1.97(m,2H),2.38(m,1H),2.84(s,3H),2.96(m,1H),4.06(m,1H),5.30(m,1H),6.49(d,1H),6.54(s,1H),6.66(d,1H),7.08(dd,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值302.2；實測值303.2；Rt=1.406min。
步驟2：N-甲基-3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺之合成
將3-甲基-6-[3-(甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2，6.61mmol)溶解於DCM(30mL)中，隨後添加TFA(500.41mg，4.39mmol，338.12μL)且攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物用10% NaOH水溶液洗滌，且將有機溶劑蒸發，以得到N-甲基-3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(1.5g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.02(m,3H),1.42(m,1H),1.73(m,1H),1.87(m,1H),2.52(m,1H),2.73(m,1H),2.89(s,3H),3.20(m,1H),4.01(m,1H),6.64(d,1H),7.05(d,1H),7.08(s,1H),7.19(dd,1H)。
步驟3：N-甲基-3-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺之合成
將N-甲基-3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(1.34g，6.61mmol)溶解於MeOH(25.00mL)及H2 O(5.00mL)且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(500.15mg， 13.22mmol，467.43μL)分批添加到所獲得之混合物且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH 2，用水稀釋，用MTBE(2* 10mL)洗滌，用10% NaOH水溶液鹼化至pH 10且用DCM(30.00mL)萃取。蒸發溶劑，得到純的N-甲基-3-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺(0.92g，4.50mmol，68.12%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.89(m,3H),1.52(m,6H),2.41(m,1H),2.81(s,3H),3.10(m,1H),3.48(m,1H),3.71(m,1H),6.47(d,1H),6.68(m,2H),7.11(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值204.2；實測值205.2；Rt=0.579min。
6E. N,N-二甲基-3-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0759-617
步驟1與中間物6D相同。
步驟2：6-[3-(二甲胺基)苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-[3-(甲胺基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，4.96mmol)溶解於dmf(10mL)中且冷卻至0℃，隨後添加於礦物油中之60%氫化鈉(油分散物)分散物(114.03mg，4.96mmol)及碘甲烷(704.04mg，4.96mmol，308.79μL)。攪拌18h之後，將混合物倒入濃NH4 Cl水溶液(30mL)且用EtOAc(20mL)萃取。蒸發有機溶劑，得到粗品6-[3-(二甲胺基)苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，4.11mmol，82.83%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M-t -Bu]+ m/z：計算值260.2；實測值260.2；Rt=1.572min。
步驟3：N,N-二甲基-3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺之合成
將6-[3-(二甲胺基)苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，4.11mmol)溶解於DCM(10mL)，隨後添加TFA(468.43mg，4.11mmol，316.51μL)且攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物用10% NaOH水溶液洗滌，且將有機溶劑蒸發，以得到N,N-二甲基-3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(0.75g，3.47mmol，84.39%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.08(d,3H),1.74(m,2H),1.88(m,1H),2.62(m,1H),2.98(m,6H),3.21(m,1H),4.01(m,1H),7.07(s,1H),7.20(m,3H)。
步驟4：N,N-二甲基-3-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺之合成
將N,N-二甲基-3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(0.75g，3.47mmol)溶解於MeOH(10mL)及H2 O(2mL)中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(131.17mg，3.47mmol，122.59μL)分批添加到所獲得之混合物且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH 2，用MTBE(2* 10mL)洗滌，用10% NaOH水溶液鹼化至pH 10且用DCM(20mL)萃取。蒸發溶劑，得到純的N,N-二甲基-3-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺(0.55g，2.52mmol，72.66%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.91(m,3H),1.62(m,2H),1.82(m,2H),2.38(m,1H),2.85(s,6H),3.14(m,1H),3.52(m,1H),6.63(m,1H),6.71(m,1H),6.78(s,1H),7.18(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值218.2；實測值219.2；Rt=0.823min。
6F. 4-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0761-618
步驟1：3-甲基-6-(4-硝基苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(10.3g，29.83mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.43g，29.83mmol)溶解於二噁烷(50mL)中。將反應混合物徹底除氣，隨後添加碳酸銫(48.59g，149.13mmol，1.01mL)、H2 O(10mL)及Pd(PPh3 )4 (3.45g，2.98mmol)。將所獲得之反應混合物在回流下攪拌隔夜。在反應完成(藉由反應混合物之HNMR推斷)之後，將有機溶劑發且將粗混合物分配於EtOAc(250mL)與H2 O(200mL)之間。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到3-甲基-6-(4-硝基苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(10g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.37(m,11H),2.03(m,3H),2.45(m,1H),3.00(m,1H),4.04(m,1H),5.45(s,1H),7.43(m,2H),8.14(m,2H)。
步驟2：3-甲基-6-(4-硝基苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將3-甲基-6-(4-硝基苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(10g，25.13mmol)溶解於DCM(30mL)中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加TFA(14.33g，125.64mmol，9.68mL)。然後，將反應混合物攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物用10% NaOH水溶液洗滌，且將有機溶劑蒸發，以得到3-甲基-6-(4-硝基苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(7g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.01(d,3H),1.31(m,1H),1.62(m,1H),1.92(m,1H), 2.52(m,1H),2.78(m,1H),3.25(m,1H),4.04(m,1H),7.94(m,2H),8.20(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值218.1；實測值219.2；Rt=0.789min
步驟3：4-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺之合成
將3-甲基-6-(4-硝基苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(7g，25.66mmol)溶解於MeOH(20mL)及H2 O(5mL)之混合物中。將所得混合物冷卻至0℃，隨後分批添加硼氫化鈉(3.88g，102.63mmol，3.63mL)。將反應混合物攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物用10% HCl水溶液酸化至pH 2，用水稀釋，用MTBE(2* 10mL)洗滌，用10% NaOH水溶液鹼化至pH 10且用DCM(50mL)萃取。將有機層在減壓下蒸發，以得到純的4-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺(5.1g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.75(d,3H),1.05(m,1H),1.23(m,2H),1.42(m,1H),1.73(m,1H),1.94(m,1H),2.38(m,1H),3.07(m,1H),3.40(m,1H),3.57(m,2H),6.61(d,2H),7.12(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值190.1；實測值191.2；Rt=0.413min。
6G. -(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯酚之合成
Figure 110128222-A0202-12-0762-620
步驟1：6-(3-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7g，20.27mmol)、(3-羥基苯基)硼酸(3.63g，26.35mmol)及碳酸鈉(6.45g，60.81mmol，2.55mL)添加到1,4-二噁烷(90mL)及水(30mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 DCM(661.62mg，810.81μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌12h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(0-100% MTBE)純化殘餘 物，以得到呈白色固體之6-(3-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.7g，9.33mmol，46.03%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.00(d,3H),1.12(s,9H),1.87(m,1H),2.02(m,1H),2.41(m,1H),2.98(t,1H),4.03(d,1H),5.33(m,1H),5.78(bds,1H),6.75(m,2H),6.88(d,1H),7.15(t,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=1.473min。
步驟2：3-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯酚之合成
將6-(3-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，1.73mmol)溶解於三氟乙酸(3.75g，32.89mmol，2.53mL)中。將所得溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發，以得到呈黃色膠狀物之粗品3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(1.1g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.18(d,3H),1.68(m,1H),2.12(m,2H),3.15(m,1H),3.38(m,2H),4.01(m,1H),7.25(m,2H),7.41(m,2H),12.45(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=0.788min。
步驟3：3-(5-甲基哌啶-2-基)苯酚之合成
在0℃下，在1h內，將硼氫化鈉(1.76g，46.50mmol，1.64mL)分批添加到3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(1.1g，5.81mmol)於甲醇(30mL)中之經攪拌之溶液中。使所得混合物升溫且在25℃下攪拌12h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用氯仿(50ml)稀釋，攪拌0.1h且過濾。將濾餅另外用氯仿(2*10ml)洗滌且丟棄。將經合併之濾液在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之粗品3-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(0.47g，2.46mmol，42.28%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.05(m,1H),1.69(m,3H),2.34(m,1H),3.30(m,2H),3.44(m,3H),6.64(m,3H),7.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=0.708min。
6H. 4-(5-甲基哌啶-2-基)苯酚及乙酸外消旋 -4-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)苯酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0764-621
步驟1：6-(4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(32g，92.66mmol)、(4-羥基苯基)硼酸(15.98g，115.83mmol)及碳酸鈉(29.46g，277.99mmol，11.65mL)添加到1,4-二噁烷(360mL)及水(120mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 DCM(3.02g，3.71mmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌18h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析，使用己烷/乙酸乙酯梯度(0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到呈白色固體之6-(4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(12g，41.47mmol，44.75%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.99(d,3H),1.12(s,9H),1.99(m,1H),2.00(m,1H),2.36(d,1H),2.96(t,1H),4.06(d,1H),5.22(m,1H),6.77(m,2H),7.15(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=1.395min
步驟2：4-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯酚之合成
將6-(4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(12g， 41.47mmol)溶解於三氟乙酸(141.85g，1.24mol，95.85mL)中。將所得溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(100g)添加到殘餘物中且用10%碳酸鈉水溶液將pH調節至9。將所得混合物用二氯甲烷(2*300ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈米色固體之4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(8.5g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.32(m,1H),1.67(m,1H),1.83(m,1H),2.56(m,1H),2.74(m,1H),3.11(m,1H),3.80(m,1H),6.50(m,2H),7.42(m,2H),10.89(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=0.730min。
步驟3：4-(5-甲基哌啶-2-基)苯酚之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(2g，52.87mmol，1.87mL)一次性添加到4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(8.5g，44.91mmol)於甲醇(100mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於甲醇(150ml)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(117.81g，449.13mmol，112.20mL，13.9%純度)。在真空中蒸發所得混濁溶液，將殘餘物用THF(150ml)稀釋且攪拌0.5h。過濾沉澱，用THF(2*50ml)洗滌且在真空中乾燥，以得到呈淡黃色固體之經氯化鈉(大約3g)污染之70%純度粗品4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(10.5g，粗品，HCl)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92(d,3H),1.28(m,1H),1.95(m,3H),2.11(m,1H),2.65(m,1H),3.12(m,1H),3.99(m,1H),6.81(m,2H),7.40(m,2H),9.30(m,1H),9.70(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=0.732min。
步驟4：外消旋-(2R,5S)-2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將4-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(2g，10.46mmol)及TEA(3.17g， 31.37mmol，4.37mL)溶解於THF(30mL)中。將溶液攪拌15min，之後逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(2.51g，11.50mmol，2.64mL)。此後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，然後將其用EtOAc稀釋，用NaHSO4 (水溶液)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發，以得到(2S,5R )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.86g，9.82mmol，93.87%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.00(d,3H),1.28(m,2H),1.49(s,9H),1.78(m,2H),2.07(m,2H),2.97(m,1H),3.71(m,1H),5.24(m,1H),6.78(d,2H),7.05(d,2H)。
步驟5：外消旋-(2R,5S)-2-(4-乙醯氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5R )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.86g，9.82mmol)及乙醯氯(847.54mg，10.80mmol，657.01μL)TEA(2.98g，29.45mmol，4.10mL)溶解於無水DCM(36mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加乙醯氯(847.54mg，10.80mmol，657.01μL)，然後使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜，然後用NaHSO4 (水溶液)、NaHCO3 (水溶液)及鹽水洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發，以得到(2S,5R )-2-(4-乙醯氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.11g，9.33mmol，95.03%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 (2S,5R )-2-(4-乙醯氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.11g，9.33mmol，95.03%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.04(d,3H),1.31(m,1H),1.53(s,9H),1.80(m,2H),2.12(m,2H),2.29(s,3H),2.99(m,1H),3.73(m,1H),5.31(m,1H),7.05(d,2H),7.23(d,2H)
步驟6：乙酸外消旋-4-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯酯之合成
將(2S,5R )-2-(4-乙醯氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.11g，9.33mmol)溶解於於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(6.80g，186.55mmol，8.50mL) 中且在20℃下攪拌3h。在真空下濃縮反應混合物，以得到乙酸[4-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(2.38g，8.82mmol，94.51%產率，HCl)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.90(d,3H),1.27(m,1H),2.05(m,3H),2.22(s,3H),2.63(m,2H),3.17(m,1H),3.96(m,1H),7.16(d,2H),7.62(d,2H),9.26(m,1H)。
6I.5-(5-甲基哌啶-2-基)-1H-吲哚 之合成
Figure 110128222-A0202-12-0767-622
步驟1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚之合成
將乙酸鉀(15.02g，153.03mmol，9.57mL)添加到5-溴-1H -吲哚(15g，76.51mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(22.34g，87.99mmol)於二噁烷(400mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(3.12g，3.83mmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌28h。然後，將其冷卻，用MTBE(700mL)稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析以0至100% MTBE-己烷梯度溶析來純化殘餘物，以得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚(7.2g，29.62mmol，38.71%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.35(s,12H),6.55(d,1H),7.17(s,1H),7.36(d,1H),7.63(d,1H),8.17(m,2H)。
GCMS：計算值243.2；實測值243.2；Rt=11.341min。
步驟2：6-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
在80℃、氬氣氣氛下，將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.73g，13.70mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚(4.16g，17.12mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(559.27mg，684.84μmol)及碳酸鈉(4.36g，41.09mmol，1.72mL)於二噁烷(75mL)及水(25mL)中之混合物攪拌28h。冷卻至室溫之後，過濾出反應混合物。將濾餅用二噁烷(100mL)洗滌且丟棄。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析以0至100% MTBE-己烷梯度溶析來純化殘餘物，以得到6-(1H -吲哚-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.2g，3.84mmol，28.04%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.87(s,9H),0.97(m,2H),1.24(m,2H),1.85(m,2H),2.38(m,1H),3.02(m,1H),3.92(d,1H),5.20(m,1H),6.37(m,1H),6.99(d,1H),7.29(d,1H),7.38(m,1H),10.97(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值212.2；實測值213.2；Rt=1.591min。
步驟3：5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-1H-吲哚之合成
將6-(1H -吲哚-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.2g，3.84mmol)於TFA(7.01g，61.46mmol，4.73mL)中之溶液在20℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(10g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -吲哚(0.8g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(m,3H),1.17(m,2H),1.98(m,2H),3.04(m,1H),3.22(m,2H),3.87(m,1H),6.58(m,1H),7.32(m,1H),7.46(m,1H),8.24(m,1H),11.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值212.2；實測值213.2；Rt=0.940min
步驟4：5-(5-甲基哌啶-2-基)-1H-吲哚之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(285.12mg，7.54mmol，266.47μL)一次性添加到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -吲哚(0.8g，3.77mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(10mL)稀釋且用二氯甲烷(2*20mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -吲哚(0.8g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.79(d,3H),1.06(m,1H),1.34(m,2H),1.74(m,2H),2.25(m,1H),2.98(m,1H),3.29(m,1H),5.28(m,1H),6.30(m,1H),723(m,4H),10.90(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值214.2；實測值215.2；Rt=0.950min。
6J. 5-(5-甲基哌啶-2-基)-1H -苯并[d ]咪唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0769-623
步驟1：6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，11.58mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -苯并咪唑(4.06g，14.48mmol，HCl)、Pd(dppf)Cl2 *DCM(472.95mg，579.15μmol)及碳酸鈉(4.91g，46.33mmol，1.94mL)於二噁烷(75mL)及水(25mL)中之混合物在80℃、氬氣氣氛下攪拌48h。冷卻至室溫之後，過濾出反應混合物。將濾餅用二噁烷(100mL)洗滌且丟棄。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析以0至100% MeCN-CHCl3 梯度溶析來純化殘餘物，以得到6-(1H -苯并咪唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，4.79mmol，41.32%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.25(s,9H),1.86(m,1H),2.04(m, 1H),2.44(d,1H),3.06(t,1H),4.11(d,1H),5.35(s,1H),7.25(m,1H),7.58(m,3H),8.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值313.2；實測值314.2；Rt=1.015min。
步驟2：5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑之合成
將6-(1H -苯并咪唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.50g，4.79mmol)於TFA(8.73g，76.58mmol，5.90mL)中之溶液在20℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(10g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用EtOAc(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色膠狀物之5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -苯并咪唑(1g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.37(m,1H),1.71(m,1H),1.88(m,1H),2.75(m,1H),2.99(m,1H),3.23(m,1H),3.93(m,1H),7.55(m,1H),7.77(m,1H),8.05(m,1H),8.28(m,1H),12.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值213.2；實測值214.2；Rt=0.693min。
步驟3：5-(5-甲基哌啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(266.08mg，7.03mmol，248.67μL)一次性添加到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -苯并咪唑(1.00g，4.69mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(10mL)稀釋且用二氯甲烷(2*20mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -苯并咪唑(0.82g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.84(m,3H),1.11(m,1H),1.53(m,2H),1.79(m,2H),2.31(m,1H),3.02(m,1H),3.56(m,1H),7.17(m,1H),7.49(m,3H),8.13(m,1H),12.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值215.2；實測值216.2；Rt=0.627min。
6K. 5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0771-624
步驟1：6-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(3g，12.29mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.24g，12.29mmol)、碳酸鈉(5.21g，49.16mmol，2.06mL)及四丁基溴化銨(198.10mg，614.51μmol)於二噁烷(60mL)及水(12mL)中之混合物除氣且用Ar再填充三次。向此溶液中添加Pd(dppf)Cl2* DCM(501.83mg，614.51μmol)。將所得混合物除氣，用Ar再填充且在95℃下攪拌72h。過濾出沉澱，用二噁烷(50ml)洗滌。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物溶解於150ml水中且用EtOAc(2* 100ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗產物(7g)。藉由梯度層析(SiO2 ，CHCl3 -MeOH)純化粗產物，以獲得6-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，4.79mmol，38.94%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)0.96(s,9H),0.97(d,3H),1.85(m,2H),2.40(m,1H),3.02(m,1H),3.91(m,1H),5.29(s,1H),7.24(d,1H),7.44(d,1H),7.58(s,1H),8.01(s,1H)，未觀察到NH。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值313.2；實測值314.2；Rt=1.321min。
步驟2：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑之合成
將6-(1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，4.79mmol)溶解於三氟乙酸(14.80g，129.80mmol，10mL)中。將所得混合物 在25℃下攪拌2h(直至氣體逸出結束)且在真空中蒸發溶劑。將溶液之pH用10% NaHCO3 水溶液調節至8且用DCM(3* 70ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(0.8g，3.75mmol，78.37%產率)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ(ppm)1.00(d,3H),1.42(m,1H),1.74(m,1H),1.95(m,1H),2.67(m,1H),2.86(m,1H),3.29(m,1H),4.05(m,1H),7.40(d,1H),7.96(d,1H),8.08(s,2H),10.73(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值213.2；實測值214.2；Rt=0.727min。
步驟3：5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑之合成
在0℃下，向5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(0.8g，3.75mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(283.82mg，7.50mmol，265.25μL)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且在真空中蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水(30ml)中且用EtOAc(3* 30ml)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水(2* 50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(0.73g，3.39mmol，90.40%產率)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)0.80(d,3H),1.07(m,2H),1.35(m,1H),1.49(m,1H),1.73(m,2H),2.25(m,1H),2.96(m,1H),3.50(m,1H),7.31(d,1H),7.39(d,1H),7.64(s,1H),7.95(s,1H),12.89(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值215.1；實測值216.2；Rt=0.645min。
6L. 5-(2-哌啶基)-1H-吲唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0773-626
步驟1：5-溴吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，向5-溴-1H-吲唑(20.5g，104.04mmol)於乙腈(300mL)中之經攪拌之溶液中添加三乙胺(10.53g，104.04mmol，14.50mL)、二碳酸二-第三丁酯(34.06g，156.07mmol，35.82mL)及DMAP(1.27g，10.40mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。16小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得呈深橙色膠狀物之粗產物。藉由管柱層析(0-100%於己烷中之MTBE)純化粗產物，以獲得呈淡橙色液體之產物5-溴吲唑-1-甲酸第三丁酯(30.0g，100.96mmol，97.04%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.69(s,9H),7.60(d,1H),7.85(s,1H),8.08(m,2H)。
步驟2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成
向5-溴吲唑-1-甲酸第三丁酯(30g，100.96mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(28.20g，111.06mmol)及乙酸鉀(19.82g，201.92mmol，12.62mL)於二噁烷(700mL)中之懸浮液除氣且用Ar再填充三次。向此溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(4.12g，5.05mmol)，將所得混合物在90℃下攪拌48h，冷卻，過濾，在真空中蒸發。藉由梯度層析(己烷-EA)純化殘餘物(50g)，以得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯(29g，84.25mmol，83.45%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.35(m,12H),1.71(s,9H),7.92(d,1H),8.14(m,1H),8.21(s,1H)。
步驟3：5-(1-第三丁氧基羰基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成
在氮氣、室溫下，向6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.00g，5.55mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯(2.12g，5.55mmol)及碳酸鈉(1.77g，16.66mmol，697.99μL)於二噁烷(24mL)及水(8mL)中之經攪拌之溶液中添加Pd(dppf)Cl2‧DCM(226.77mg，277.69μmol)。在90℃、氮氣下將所得反應混合物攪拌16h。16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫且透過矽膠墊過濾。用乙酸乙酯(100mL)洗滌矽膠墊。在減壓下濃縮濾液以獲得深棕色粗產物。藉由矽膠管柱層析(0-100%於己烷中之MTBE)純化粗產物，以得到呈灰白色固體之產物5-(1-第三丁氧基羰基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯(550mg，1.38mmol，24.79%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.99(s,9H),1.22(s,9H),1.87(m,2H),2.27(m,2H),5.33(s,1H),7.35(s,1H),7.40(s,1H),7.66(s,1H),8.04(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc+H]+ m/z：計算值300.0；實測值300；Rt=1.369min。
步驟4：5-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑之合成
將於三氟乙酸(3.03g，26.53mmol，2.04mL)中之5-(1-第三丁氧基羰基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯(0.53g，1.33mmol)在25℃下攪拌1h。1小時之後，在減壓下濃縮反應混合物，以獲得淡橙色膠狀粗產物。將水(10mL)添加到粗產物中且將水相用10% NaOH溶液鹼化，直至pH=10。將所獲得之懸浮液用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。將經合併之有機相用水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈灰白色固體之粗產物5-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(300mg，粗品)。將粗產物用於下一步驟反應中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.69(m,2H),1.87(m,2H),2.74(m,2H),3.88(m,2H),7.42(d,1H),7.99(d,1H),8.10(s,2H),10.71(brs,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值199.1；實測值200.2；Rt=0.644min。
步驟5：5-(2-哌啶基)-1H-吲唑之合成
在25℃下向5-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(300mg，1.51mmol)於甲醇(8mL)中之經攪拌之溶液中添加硼氫化鈉(85.44mg，2.26mmol，79.85μL)。將所得反應混合物在同一溫度下攪拌1h。1小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且將粗產物用水(20mL)淬滅。將所獲得之混合物用二氯甲烷(3 x 30mL)萃取，用水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈灰白色固體之粗產物5-(2-哌啶基)-1H-吲唑(200mg，粗品)。將粗產物用於下一步驟反應中。
1 H NMR(DMSO,400MHz)：δ 1.33-1.43(m,3H),1.55(m,1H),1.68(m,1H),1.71(m,1H),2.27(m,1H),2.64(m,1H),3.04(m,1H),3.60(m,1H),7.34(d,1H),7.43(d,1H),7.67(s,1H),7.98(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值201.2；實測值202.2；Rt=0.668min。
6M. 2-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚之合成
Figure 110128222-A0202-12-0775-628
步驟1：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚之合成
將4-溴-2-甲基-苯酚(18.8g，100.52mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(30.63g，120.62mmol)及KOAc(29.59g，301.55mmol，18.85mL)於1,4-二噁烷(400mL)中之正攪拌溶液用氬氣吹掃10分鐘。10分鐘之後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (1.5g，1.84mmol)。將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2 ，溶析液：CHCl3 ： 乙腈)純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(11.4g，48.70mmol，48.45%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值234.2；實測值235.4；Rt=1.386min
步驟2：6-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.54g，10.25mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(3g，12.82mmol)及碳酸鈉(3.26g，30.76mmol，1.29mL)於1,4-二噁烷(15mL)及水(5mL)中之正攪拌溶液用氬氣吹掃。然後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (418.29mg，512.60μmol)。將反應混合物在氬氣、75℃下攪拌16小時。16小時之後，使反應混合物冷卻至室溫且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(10mL)洗滌且丟棄。將濾液用水洗滌且用DCM萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ；溶析液：於己烷中之MTBE)純化所獲得之粗產物，以得到6-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值303.2；實測值304.2；Rt=1.498min。
步驟3：2-甲基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚之合成
將6-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，粗品)溶解於三氟乙酸(29.60g，259.60mmol，20mL)中且在室溫下攪拌16小時。16小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到深棕色油狀物。將所獲得之粗產物用MTBE處理，用水洗滌且在真空中濃縮，以得到2-甲基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(2.4g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值203.2；實測值204.2；Rt=0.680min。
步驟4：2-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(446.66mg，11.81mmol)分批添加到2-甲基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(2.4g，11.81mmol)於甲醇(20mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物用水稀釋且用DCM(2 x 25mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發。藉由反相HPLC(溶析液：40-70% CH3 CN+甲酸/H2 O；流速：30mL/min；裝載泵：4mL，CH3 CN；管柱：SunFire 100 x 19mm，5μM)純化粗產物，以獲得2-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(0.21g，1.02mmol，8.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值205.2；實測值206.4；Rt=1.881min。
6N.5-(5-甲基-2-哌啶基)吲哚啉-2-酮 之合成
Figure 110128222-A0202-12-0777-629
步驟1：3-甲基-6-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(10g，28.96mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲哚啉-2-酮(8.25g，31.85mmol)及碳酸鈉(6.14g，57.91mmol)於1,4-二噁烷(90mL)及水(30mL)中之正攪拌懸浮液用氬氣吹掃。然後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 (1.18g，1.45mmol)。將反應混合物在氬氣、75℃下攪拌18小時。18小時之後，將反應混合物冷卻且過濾。在真空中蒸發濾液且將殘餘物用水(100mL)及MTBE(150mL)稀釋。分離兩層。將水層用MTBE(100mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用MTBE(3 x 50mL)洗滌且在真空下乾燥，以獲 得呈棕色固體之3-甲基-6-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.84g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值328.2；實測值329.2；Rt=1.336min。
步驟2：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吲哚啉-2-酮之合成
在0℃下，向3-甲基-6-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.84g，23.86mmol)於DCM(40mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加CF3 CO2 H(20mL)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物小心倒入K2 CO3 溶液中且用DCM(2 x 75mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吲哚啉-2-酮(5.54g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值228.2；實測值229.2；Rt=0.727min。
步驟3：5-(5-甲基-2-哌啶基)吲哚啉-2-酮之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(2.75g，72.80mmol)分批添加5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡哌-6-基)吲哚啉-2-酮(5.54g，24.27mmol)於MeOH(120mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌18小時。18小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用水(100mL)稀釋。將所得混合物用DCM(3 x 50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於DCM(50mL)中且用NaHSO4 水溶液萃取。將水層用DCM(3 x 50mL)洗滌，然後用K2 CO3 鹼化。將所得混合物再一次用DCM(3 x 50mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得5-(5-甲基-2-啶啶基)吲哚啉-2-酮(2.5g，10.86mmol，44.73%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.1；實測值231.2；Rt=0.664min。
6O. 6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,2,3,4-四氫喹啉之合成
Figure 110128222-A0202-12-0779-630
步驟1：6-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸第三丁酯(2.24g，6.23mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.79g，5.20mmol)、碳酸鈉(1.65g，15.59mmol，653.00μL)及Pd(dppf)Cl2 DCM(169.74mg，207.83μmol)添加到1,4-二噁烷(15mL)及水(5mL)之混合物中。在惰性氣氛、75℃下，將反應混合物攪拌12h，然後冷卻至室溫且過濾。將濾餅用二噁烷洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液且藉由管柱層析純化殘餘物，以得到6-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸第三丁酯(0.9g，2.10mmol，40.42%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值428.2；實測值429.2；Rt=1.835min。
步驟2：6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氫喹啉之合成
將6-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸第三丁酯(0.9g，2.10mmol)溶解於TFA(2.96g，25.96mmol，2mL)及DCM(2mL)之混合物中且將其在24℃下攪拌0.5h。反應完成之後，在真空中蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於DCM(5mL)中且用水(3* 5mL)洗滌。將有機 層經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以得到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(0.38g，1.66mmol，79.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值228.2；實測值229.2；Rt=0.878min。
步驟3：6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,2,3,4-四氫喹啉之合成
將6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(0.38g，1.66mmol)溶解於甲醇(2mL)中且在攪拌之情況下一次性添加硼氫化鈉(75.56mg，2.00mmol，70.61μL)。12h之後，將反應混合物蒸發。將殘餘物溶解於DCM(5mL)中且用水(2* 5mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,2,3,4-四氫喹啉(0.2g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.2；實測值231.2；Rt=0.73min。
6P. 6-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0780-632
步驟1：3-甲基-6-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.5g，9.15mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.63g，7.63mmol)、碳酸鈉(2.43g，22.88mmol，958.62μL)及Pd(dppf)Cl2 DCM(249.18mg，305.10μmol)添加到1,4-二噁烷(15mL)及水(5mL)之混合物中。在惰性氣氛、75℃下，將反應混合物攪拌12h，然後冷卻至室溫且 過濾。將濾餅用二噁烷洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液且藉由管柱層析純化殘餘物，以得到3-甲基-6-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1g，2.92mmol，38.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值342.2；實測值343.2；Rt=1.405min。
步驟2：6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮之合成
將3-甲基-6-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1g，2.92mmol)溶解於TFA(4.12g，36.10mmol，2.78mL)及DCM(2mL)之混合物中且在24℃下攪拌0.5h。反應完成之後，在真空中蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於DCM(25mL)中且用水(3* 5mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以得到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.67g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值242.2；實測值243.2；Rt=0.751min。
步驟3：6-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮之合成
將6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.7g，2.89mmol)溶解於甲醇(8mL)中且在攪拌之情況下一次性添加硼氫化鈉(131.14mg，3.47mmol，122.56μL)。12h之後，將反應混合物蒸發。將殘餘物溶解於HCl/二噁烷溶液中且蒸發，以得到6-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.9g，粗品，HCl)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.2；實測值231.2；Rt=0.730min。
6Q. 5-(5-甲基哌啶-2-基)吡啶-2-胺
Figure 110128222-A0202-12-0782-633
步驟1：6-(6-胺基-3-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，11.58mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.55g，11.58mmol)及碳酸鈉(2.46g，23.17mmol，970.50μL)一起混合於二噁烷(48mL)及水(16mL)之混合物中。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次，且向其中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(945.91mg，1.16mmol)。將反應混合物在90℃下加熱18h。將反應混合物冷卻至室溫且用水(100mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(3* 150mL)萃取且將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析(SiO2 ，以己烷-MTBE-MeOH為流動相)純化殘餘物，以獲得6-(6-胺基-3-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.98g，6.83mmol，58.95%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.02(d,3H),1.18(s,9H),1.81(m,1H),1.86(m,1H),2.36(m,1H),2.97(t,1H),4.07(m,1H),4.47(m,2H),5.21(s,1H),6.46(d,1H),7.37(d,1H),8.02(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值289.2；實測值290.2；Rt=0.957min。
步驟2：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶-2-胺之合成
將6-(6-胺基-3-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.98g，6.84mmol)溶解於DCM(10mL)中且添加CF3 COOH(10mL)。攪拌所得 混合物1h。將反應混合物小心倒入K2 CO3 (20g)水溶液中且將所得混合物用DCM(2* 50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾出且蒸發，以獲得5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶-2-胺(1.28g，6.75mmol，98.69%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.00(d,3H),1.37(m,1H),1.71(m,1H),1.92(m,1H),2.55(m,1H),2.72(m,1H),3.22(m,1H),3.93(m,1H),4.60(s,2H),6.49(d,1H),7.98(d,1H),8.44(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=0.669min。
步驟3：5-(5-甲基哌啶-2-基)吡啶-2-胺之合成
將5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶-2-胺(1.28g，6.76mmol)溶解於MeOH(25mL)中且分批添加硼氫化鈉(767.62mg，20.29mmol，717.40μL)。攪拌所得混合物18h。將反應混合物在減壓下濃縮且添加水(20mL)。將所得漿液用DCM(2* 50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾出且蒸發，以獲得C11 H17 N3 (1.23g，6.43mmol，95.08%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.86(d,3H),1.09(m,1H),1.61(m,5H),2.36(t,1H),3.07(m,1H),3.40(m,1H),4.33(s,2H),6.46(d,1H),7.44(d,1H),7.99(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=0.299min。
6R. N-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0783-634
步驟1：3-甲基-6-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合 成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.95g，5.64mmol)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.68g，6.21mmol，HCl)及碳酸鈉(1.79g，16.93mmol，709.44μL)一起混合於二噁烷(24mL)及水(8mL)之混合物中。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次，且向其中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(460.97mg，564.48μmol)。將反應混合物在90℃下加熱18h。
將反應混合物冷卻至室溫且用水(50mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(3* 100mL)萃取且將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析(SiO2 ，以己烷-MTBE為流動相)純化殘餘物，以獲得3-甲基-6-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.28g，4.22mmol，74.68%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.02(d,3H),1.18(s,9H),1.82(m,1H),2.01(m,1H),2.37(m,1H),2.93(d,3H),2.97(m,1H),4.07(m,1H),4.62(m,1H),5.20(m,1H),6.37(d,1H),7.41(d,1H),8.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值303.2；實測值304.2；Rt=0.988min。
步驟2：N-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶-2-胺之合成
將3-甲基-6-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.28g，4.22mmol)溶解於DCM(6.5mL)中且添加CF3 COOH(6.5mL)。攪拌所得混合物1h。將反應混合物倒入K2 CO3 (12g)水溶液中且將所得混合物用DCM(2* 50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾出且蒸發，以獲得N-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡哌-6-基)吡啶-2-胺(0.883g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.99(d,3H),1.38(m,1H),1.72(m,1H),1.92(m,2H),2.53(m,1H),2.73(m,1H),2.97(d,3H),3.21(m,1H),4.76(m,1H),6.39(d,1H),8.00 (d,1H),8.46(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值203.2；實測值204.2；Rt=0.785min。
步驟3：N-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺之合成
將N-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶-2-胺(0.883g，4.34mmol)溶解於MeOH(15mL)中且分批添加硼氫化鈉(493.00mg，13.03mmol，460.75μL)。攪拌所得混合物18h。將反應混合物在減壓下濃縮且將水(10mL)添加到殘餘物中。將所得漿液用DCM(2* 40mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得N-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(0.957g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.86(d,3H),1.10(m,1H),1.62(m,4H),2.38(m,1H),2.88(m,4H),3.07(m,1H),3.39(m,1H),4.44(m,1H),6.33(d,1H),7.49(d,1H),8.00(s,1H).
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值205.2；實測值206.2；Rt=0.448min。
6S. (2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0785-635
步驟1：6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將2-(苯并噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.3g，20.37mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.74g，22.41mmol)及碳酸鈉(6.48g，61.12mmol，2.56mL)於二噁烷(60mL)及水(20mL)中之懸浮液除氣且用Ar再填充三次。向此溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(831.83mg，1.02mmol)。將所得混合物除氣，用Ar再填充且在65℃下攪拌12h。過濾出沉澱，將其用二噁烷(50ml)洗滌。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物溶解於150ml水中且用EtOAc(2*100ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗產 物(7.5g)。藉由梯度層析(己烷-MTBE)純化粗產物，以獲得6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.lg，12.44mmol，61.09%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 0.885(s,9H),0.929(m,3H),1.838(m,2H),2.33(m,1H),3.00(m,1H),3.86(d,1H),5.34(m,1H),7.21(m,1H),7.38(m,1H),7.68(m,2H),7.88(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc+1]+ m/z：計算值329.2；實測值231.0；Rt=1.774min。
步驟2：6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.1g，12.44mmol)溶解於三氟乙酸(29.60g，259.60mmol，20mL)中。將所得混合物在25℃下攪拌1h(直至氣體逸出結束)。將溶液之pH用10% NaOH溶液調節至8且用DCM(3*70ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.5g，10.90mmol，87.59%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.03(d,3H),1.44(m,1H),1.75(m,1H),1.96(m,1H),2.67(m,1H),2.88(dd,1H),3.29(dd,1H),4.03(d,1H),7.36(d,1H)m 7.45(d,1H),7.86(m,2H),8.21(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值229.2；實測值230.0；Rt=0.923min。
步驟3：(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，向6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.5g，10.90mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(824.81mg，21.80mmol，770.85μL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h在真空中蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水(30ml)中且用DCM(3*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水(2*50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到外消旋-(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶(2.1g，9.08mmol，83.27%產率)。
1 H NMR(DMSO,400MHz)：δ 0.82(d,3H),1.07(m,1H),1.36(dd,1H),1.51(m,1H),1.68-1.72(m,2H),2.25(dd,1H),2.97(d,1H),3.25(brs,1H),3.54(d,1H),7.33-7.37(m,2H),7.66(d,1H),7.81-7.85(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值231.1；實測值232.0；Rt=0.790min。
6T. 2-甲基-5-(5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0787-636
步驟1：5-溴-2-甲基苯并[d ]噻唑之合成
將2-胺基-4-溴-苯硫醇(19g，93.10mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(106.25mg，558.58μmol，85.69μL)溶解於原乙酸三甲酯(38.03g，316.53mmol，3.49mL)中。將所得溶液在100℃下再攪拌6h。然後直接濃縮混合物，以得到所要產物5-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(20g，87.68mmol，94.18%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)2.79(s,3H),7.55(d,1H),8.00(d,1H),8.11(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值228.2；實測值229.2；Rt=1.267min。
步驟2：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將乙酸鉀(18.93g，192.89mmol，12.06mL)添加到5-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(22g，96.45mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(28.16g，110.91mmol)於DMSO(200mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加 PddppfCl2 *DCM(3.94g，4.82mmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌28h。然後，將其冷卻，用EA(400mL)稀釋且用水(2x200mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析，以0-100%己烷-EA梯度溶析來純化殘餘物，以得到2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(22g，79.95mmol，82.90%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.35(s,12H),2.81(s,3H),7.78(m,2H),8.36(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值275.2；實測值276.2；Rt=1.531min。
步驟3：3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(16.73g，48.45mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(16g，58.15mmol)、[1,1'-雙( 二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(1.98g，2.42mmol)及碳酸鈉(15.41g，145.36mmol，6.09mL)於二噁烷(300mL)及水(100mL)之混合物在80℃、氬氣氣氛下攪拌18h。冷卻至室溫之後，過濾出反應混合物。將濾餅用二噁烷(500mL)洗滌且丟棄。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析，以0至100% MTBE-己烷梯度溶析來純化殘餘物，以得到3-甲基-6-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(12g，34.84mmol，71.89%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.01(s,12H),1.85(m,1H),2.02(m,1H),2.43(m,1H),2.80(s,3H),3.01(t,1H),4.10(d,1H),5.36(m,1H),7.29(d,1H),7.69(d,1H),7.86(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=1.654min。
步驟4：2-甲基-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將3-甲基-6-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(12.51g，36.31mmol)於TFA(66.25g，581.04mmol，44.76mL)中之溶液在20℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(50g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*100mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之2-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(8.8g，36.01mmol，99.17%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92(d,3H),1.33(m,1H),1.63(m,1H),1.86(m,1H),2.48(m,1H),2.81(s,3H),3.19(m,1H),3.92(m,1H),7.88(d,1H),7.97(d,1H),8.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值244.2；實測值245.2；Rt=0.871min。
步驟5：2-甲基-5-(5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(2.04g，54.02mmol，1.91mL)一次性添加到2-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(8.8g，36.01mmol)於MeOH(200mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(150mL)稀釋且用二氯甲烷(2*150mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(8g，32.47mmol，90.17%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.83(d,3H),1.34(m,1H),1.36(m,1H),1.52(m,1H),1.75(m,2H),2.26(m,1H),2.38(m,1H),2.75(s,3H),3.01(m,1H),3.55(m,1H),7.38(d,1H),7.83(s,1H),7.89(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值246.2；實測值247.2；Rt=0.696min。
6U. 2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0790-637
步驟1：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，14.48mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(2.29g，14.48mmol)及碳酸鈉(4.60g，43.44mmol，1.82mL)添加到二噁烷(45mL)及水(15mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)2 Cl2 *DCM(723.93μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌14h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，12.93mmol，89.31%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值209.2；實測值210.2；Rt=0.683min。
步驟2：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，12.93mmol)於三氟乙酸(29.49g，258.61mmol，19.92mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用DCM(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2g，9.56mmol，73.92%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值209.2；實測值210.2；Rt=0.671min。
步驟3：2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(723.26mg，19.12mmol，675.94μL)一次性添加到6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2g，9.56mmol)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用DCM(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷CC，以得到2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶(0.528g，2.50mmol，26.15%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.24(m,1H),1.86(m,3H),2.08(m,1H),2.48(m,1H),2.58(m,1H),3.18(m,1H),7.48(m,2H),7.84(s,1H),9.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值211.2；實測值212.2；Rt=0.969min。
6V. 5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0791-638
步驟1：3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，14.48mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(2.55g，14.48mmol)及碳酸鈉(4.60g，43.44mmol，1.82mL)添加到二噁烷(45mL)及水(15mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)2 Cl2 *DCM(723.94μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌12h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，13.75mmol，94.95%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值227.2；實測值228.2；Rt=1.586min。
步驟2：3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，13.75mmol)於三氟乙酸(31.35g，274.94mmol，21.18mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用DCM(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(2.5g，11.00mmol，80.03%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值227.2；實測值228.2；Rt=0.887min。
步驟3：5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(832.49mg，22.00mmol，778.03μL)一次性添加到3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(2.5g，11.00mmol)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷CC，以得到5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶(0.45g，1.96mmol，17.84%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.12(m,1H),1.28(m,1H),1.46(m,1H),1.63(m,1H),1.82(m,2H),2.36(m,1H),3.18(m,1H),3.48(m,1H),7.02(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值229.2；實測值230.2；Rt=0.773min。
6W. 4-(5-甲基哌啶-2-基)環己醇之合成
Figure 110128222-A0202-12-0792-639
步驟1：3-甲基-6-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.22g，18.82mmol)、2-(1,4-二氧雜螺[4.5 ]癸-7-烯 -8-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.01g，18.82mmol)及碳酸鈉(5.98g，56.45mmol)添加到二噁烷(120mL)及水(40mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 (688.40mg，940.83μmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌16h，然後冷卻且過濾。將濾餅用乙酸乙酯(200ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析使用己烷/MTBE梯度(0-100% MTBE)純化殘餘物，以得到呈淡黃色膠狀物之6-(1,4-二氧雜螺[4.5 ]癸-7-烯- 8-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.00g，5.96mmol，31.69%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.48(s,9H),1.68(m,1H),1.82(m,2H),1.96(m,1H),2.26(m,2H),2.38(m,3H),2.76(m,1H),3.82(m,1H),3.96(d,4H),5.21(m,1H),5.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值235.2；實測值236.2；Rt=1.392min。
步驟2：4-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)環己-3-烯酮之合成
在25℃下，將三氟乙酸(40.79g，357.74mmol，27.56mL)添加到6-(1,4-二氧雜螺[4.5 ]癸-7-烯 -8-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.2g，3.58mmol)中。將所得反應混合物在25℃下攪拌18h，然後在真空中蒸發，以得到呈橙色膠狀物之粗品4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)環己-3-烯-1-酮(3g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(d,3H),1.56(m,1H),2.12(m,2H),2.62(m,2H),2.89(m,2H),3.32(m,3H),4.02(m,1H),4.66(m,2H),7.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=1.648min。
步驟3：4-(5-甲基哌啶-2-基)環己-3-烯醇之合成
在0.2h內將硼氫化鈉(2.5g，66.09mmol，2.34mL)分批添加到4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)環己-3-烯-1-酮(3g，15.68mmol)於DME(100mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2h，然後在0℃下緩慢添加MeOH(50mL)以淬滅反應物(起泡！)。使所得混合物升溫至25℃，攪拌0.5h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(50ml)稀釋且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混濁溶液用二氯甲烷(2*70ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈淡黃色膠狀物之粗品4-(5-甲基-2-哌啶基)環己-3-烯-1-醇(0.65g，3.33mmol，21.22%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.22(m,1H),1.96(m,8H),2.36(m,3H),2.86(m,1H),3.42(m,1H),3.52(m,1H),3.85(m,1H),3.96(m,1H),5.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值195.2；實測值196.2；Rt=0.598min。
步驟4：4-(5-甲基哌啶-2-基)環己醇之合成
將4-(5-甲基-2-哌啶基)環己-3-烯-1-醇(0.65g，3.33mmol)及鈀(10%於碳上)(0.5g，3.33mmol)於MeOH(40mL)中之混合物在氫氣氣氛、45℃下攪拌12h。過濾出催化劑，在真空中蒸發濾液，以得到呈淡黃色膠狀物之4-(5-甲基-2-哌啶基)環己醇(0.4g，2.03mmol，60.91%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.12(m,2H),1.36(m,2H),1.54(m,5H),1.86(m,4H),2.08(m,2H),2.28(m,2H),3.12(m,1H),3.55(m,1H),4.02(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值197.2；實測值198.2；Rt=0.719min。
6X. 5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0795-640
步驟1：5-溴吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，將二碳酸二-第三丁酯(8.99g，41.21mmol，9.46mL)逐滴添加到5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(8g，40.40mmol)及DMAP(49.36mg，404.00μmol)於DCM(80mL)中之經攪拌懸浮液中。將所得混合物在室溫下攪拌12h，然後在真空中蒸發，倒入到水(100ml)中且用DCM(2x50ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物5-溴吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.3g，31.19mmol，77.21%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：1.73(s,9H),8.13(s,1H),8.23(s,1H),8.78(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc+H]+ m/z：計算值298.1；實測值200.0；Rt=1.243min。
步驟2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(P1)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(P2)之合成
將5-溴吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.3g，31.19mmol)及 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.92g，31.19mmol)一起混合於二噁烷(100mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.14g，1.56mmol)。將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌8h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(150ml)中且用EtOAc(2x80ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水洗滌(2*40ml)，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下13g粗產物，13g粗產物藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)溶析進行純化，以得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，7.24mmol，23.22%產率)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2g，8.16mmol，26.16%產率)。
P1-1： 1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：1.36(s,12H),1.73(s,9H),8.15(s,1H),8.51(s,1H),9.07(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc+H]+ m/z：計算值345.2；實測值246.2；Rt=0.940min。
P1-2： 1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：1.32(s,12H),8.13(s,1H),8.61(s,1H),8.95(s,1H)，未觀察到NH。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值245.1；實測值246.2；Rt=0.555min。
步驟3：5-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，11.59mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.00g，11.59mmol)一起混合於水(8mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加水(8mL)中之碳酸鈉(2.46g，23.17mmol，970.88μL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯 鈀(II)與二氯甲烷之複合物(473.14mg，579.37μmol)。將反應混合物在氬氣、80℃下攪拌12h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(120ml)中且用EtOAc(2x60ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下3.6g粗產物，3.6g粗產物藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)進行純化，以得到產物5-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.4g，5.79mmol，49.97%產率)。
1 H NMR(DMSO,400MHz)：1.04(s,9H),1.91(m,6H),3.05(m,1H),4.07(m,1H),5.33(m,1H),7.97(s,1H),8.05(s,1H),8.57(s,1H),11.78(s,1H)(僅一個Boc基團存在於結構中)
LCMS(ESI)：[M-Boc+H]+ m/z：計算值414.5；實測值315.2；Rt=1.367min。
步驟4：5-(3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶之合成
將3-甲基-6-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.4g，7.63mmol)於TFA(26.11g，229.02mmol，17.64mL)中之溶液在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(20g)添加到殘餘物中且用10%碳酸氫鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*40mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之5-(3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.3g，6.07mmol，79.48%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )1.03(d,3H),1.46(m,1H),1.61(m,1H),1.77(m,1H),2.82(m,1H),2.86(m,1H),3.32(m,1H),4.07(m,1H),8.08(s,1H),8.47(s,1H),9.11(s,1H),11.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值214.27；實測值215.2；Rt=0.722min。
步驟5：5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(344.31mg，9.10mmol，321.78μL)一次性添加到5-(3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.3g，6.07mmol)於MeOH(25mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌2h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用二氯甲烷(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.2g，5.55mmol，91.45%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )1.08(d,3H),1.62(m,2H),1.73(m,2H),1.93(m,2H),2.48(t,1H),3.18(m,1H),3.76(m,1H),8.06(s,1H),8.15(s,1H),8.63(s,1H),11.78(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值216.2；實測值217.2；Rt=0.728min。
6Y. 2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0798-641
步驟1：N-[5-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在攪拌之情況下，在Ar下，向乾燥的2頸燒瓶中添加鎂(1.16g，47.75mmol，666.93μL)、無水THF(75mL)及4-溴-2-氯-1-氟苯(10g，47.75mmol，5.78mL)。輕微加熱混合物，直到其自身保持回流。當回流平息時，施加外部加熱以再保持回流1小時。將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.83g，36.73mmol)添加到具有溫度計之乾燥的3頸圓底燒瓶中。在攪拌之情況下，在Ar下，添加無水THF(75mL)且將溶液冷卻至-78℃。在1小時內將格任亞試劑添加到t-Boc-內醯胺中，使內部溫度保持低於-70℃。使溶液升溫至室溫且添加飽和NH4 Cl。將水層用DCM萃取3 x 50mL且將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。 獲得呈淡黃色油狀物之N-[5-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(13g，粗品)且其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 0.95(d,3H),1.44(s,9H),1.71-1.80(m,4H),2.98(t,2H),4.02(t,1H),4.68(brs,1H),7.20(t,1H),7.87(dd,1H),8.03(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值343.2；實測值366.2；Rt=1.622min。
步驟2：2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
將N-[5-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(13g，37.81mmol)於三氟乙酸(17.25g，151.24mmol，11.65mL)中攪拌1h。使用TLC檢查反應進展。將50% w/v NaOH溶液添加到混合物中，直到pH為13-14。將產物用DCM萃取4 x 20mL且將有機層合併，以MgSO4乾燥且蒸發。將產物溶解於水(25mL)/MeOH(150mL)混合物中且添加到燒瓶中，隨後添加硼氫化鈉(1.43g，37.81mmol，1.34mL)。將混合物在Ar下攪拌隔夜。將混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且靜置30分鐘。然後添加NaOH溶液，直到pH為13-14且將產物用DCM(4 x 100mL)萃取，將有機層合併，以Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由CC(Companion combiflash；120g SiO2 ；氯仿/乙腈，其中乙腈為0至17%，流速=85ml/min，Rv=7-11cv.)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基哌啶(2.2g，9.66mmol，25.55%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 0.86(d,3H),1.12(m,1H),1.42(m,1H),1.61-1.84(m,4H),2.37(t,1H),3.10(d,1H),3.48(d,1H),7.04(t,1H),7.18(dd,1H),7.42(d,1H)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值227.1；實測值228.2；Rt=0.895min。
6Z. 2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0799-642
步驟1：6-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，14.48mmol)、(3,4-二氯苯基)硼酸(2.76g，14.48mmol)及碳酸鈉(4.60g，43.44mmol，1.82mL)添加到二噁烷(45mL)及水(15mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)2Cl2*DCM(723.93μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌15h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之6-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，13.15mmol，90.81%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
步驟2：6-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，13.15mmol)於三氟乙酸(29.98g，262.96mmol，20.26mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用二氯甲烷(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之6-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(3g，12.39mmol，94.23%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值241.1；實測值242.2；Rt=0.793min。
步驟3：2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(937.44mg，24.78mmol，876.11μL)一次性添加到6-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(3g，12.39mmol)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷HPLC(2-10min 50-70% ACN+HCL/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml ACN+HCL管柱：SunFire 100*19mm，5 微米)，以得到2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基哌啶(1.43g，5.86mmol，47.27%產率)。
1 H NMR(DMSO,400MHz)：0.88(d,3H),1.22(m,1H),1.85(m,2H),2.05(m,1H),2.67(m,1H),4.22(m,1H),7.52(d,1H),7.69(d,1H),8.02(s,1H),9.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值243.1；實測值244.2；Rt=2.063min。
6AA. 2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0801-643
步驟1：6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，14.48mmol)、(3-氯-4-甲基苯基)硼酸(2.47g，14.48mmol)及碳酸鈉(4.60g，43.44mmol，1.82mL)添加到二噁烷(45mL)及水(15mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)2 Cl2* DCM(723.93μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌15h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，12.43mmol，85.84%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值265.1；實測值266.2；Rt=1.827min。
步驟2：6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，12.43mmol)於三氟乙酸(28.34g，248.57mmol，19.15mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用二氯甲烷(2* 30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2g，9.02mmol，72.58%產率)，其直接用於下一步 驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值221.1；實測值222.0；Rt=0.999min。
步驟3：2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(682.51mg，18.04mmol，637.86μL)一次性添加到6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2g，9.02mmol)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2* 40ml)萃取。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2*40ml)萃取。使所獲得之油狀物經歷HPLC(Waters SunFire C18 19*100mm 5mkm管柱，以己烷-MeOH 50-50為流動相，流速12mL/min)，以得到2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基哌啶(513.6mg，2.30mmol，25.45%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值223.1；實測值224.4；Rt=2.606min。
6BB. 4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0802-644
步驟1：6-(1H-吲唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鈉(7.82g，73.74mmol，3.09mL)添加到3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.34g，27.04mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(6g，24.58mmol)於二噁烷(90mL)及水(30mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2*DCM(1.00g，1.23mmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌14h。將反應混合物蒸發，以得到粗產物(25g)，其藉由梯度管柱層析進行純化，以得到6-(1H-吲唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.2g，13.40mmol，54.52%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值313.2；實測值314.2；Rt=1.337min。
步驟2：4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑之合成
向6-(1H-吲唑-4-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，6.38mmol)中添加三氟乙酸(7.28g，63.82mmol，4.92mL)且將反應混合物在25℃下攪拌1h。蒸發TFA。將殘餘物用氯仿稀釋且蒸發至乾，以得到4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(0.9g，4.22mmol，66.12%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：1.53(d,3H),1.73(m,1H),2.22(m,2H),3.45(m,1H),3.49(m,2H),4.14(m,1H),7.58(d,1H),7.65(dd,1H),7.90(d,1H),8.35(s,1H),12.55(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值213.2；實測值214.2；Rt=0.608min。
步驟3：4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑之合成
向4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(0.9g，4.22mmol)於MeOH(10mL)中之經預冷卻(0℃)之溶液中分批添加硼氫化鈉(191.56mg，5.06mmol，179.03μL)。然後將反應混合物在25℃下攪拌1h。蒸發MeOH，將殘餘物溶解於MeOH(5ml)中且添加二噁烷*HCl(5ml)。將混合物攪拌15min。蒸發溶劑，以得到粗品固體產物，將其用THF(2*10ml)洗滌，在真空中乾燥，以得到4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(1.7g，粗品，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值215.2；實測值216.0；Rt=0.773min。
6CC. 6-(5-甲基哌啶-2-基)異吲哚啉-1-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0803-645
步驟1：3-甲基-6-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(10.00g，28.96mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(7.50g，28.96mmol)及碳酸鈉(9.21g，86.87mmol，3.64mL)添加到二噁烷(90mL)及水(30mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 DCM(1.18g，1.45mmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌12h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之3-甲基-6-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(9g，27.41mmol，94.64%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.12(s,9H),1.42(m,1H),1.96(m,2H),2.48(m,1H),3.06(m,1H),3.54(s,2H),5.38(m,1H),7.49(m,2H),8.51(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值228.2；實測值229.2；Rt=1.375min。
步驟2：6-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮之合成
將3-甲基-6-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(9g，27.41mmol)於TFA(31.25g，274.05mmol，21.11mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用DCM(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)異吲哚啉-1-酮(6g，26.28mmol，95.90%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97(d,3H),1.31(m,1H),1.72(m,1H),1.89(m,1H),2.72(m,1H),2.96(m,1H),3.33(m,2H),3.92(m,1H),4.42(s,2H),6.98(d,1H),7.12(d,1H),8.07(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值228.2；實測值229.2；Rt=0.514min。
步驟3：6-(5-甲基哌啶-2-基)異吲哚啉-1-酮之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(1.99g，52.56mmol，1.86mL)分批添加到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)異吲哚啉-1-酮(6g，26.28mmol)於MeOH(60mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後將溶液升溫至室溫。10h之後，將其在真空中蒸發。向殘餘物中添加水(20ml)且過濾。所獲得之呈灰色固體之6-(5-甲基-2-哌啶基)異吲哚啉-1-酮(1g，4.34mmol，16.52%產率)不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.12(m,1H),1.32(m,1H),1.56(m,1H),1.74(m,2H),2.22(m,1H),2.38(m,1H),3.01(m,1H),3.58(m,1H),4.38(s,2H),7.48(d,1H),7.55(d,1H),7.67(s,1H),8.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值230.2；實測值231.2；Rt=0.761min。
6DD. 外消旋-(2R,5S)-2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0805-646
步驟1：2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊現之合成
將1-溴-3-氯-5-(三氟甲基)苯(19.9g，76.70mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(29.22g，115.05mmol)及KOAc(22.58g，230.10mmol，14.38mL)於二噁烷(300mL)中之混合物用氬氣除氣10min。接著添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(1g，1.22mmol)且將反應混合物加熱至90℃達16h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用己烷處理，透過SiO2 薄層過濾且蒸發至乾。藉由SiO2 急驟層析(己烷：CHCl3 )純化粗產物，以得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧雜硼雜環戊烷(8.1g，26.43mmol，34.45%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.12(s,12H),7.92(m,3H)。
GCMS：計算值306.2；實測值306.2；Rt=7.597min。
步驟2：6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.76g，19.57mmol)、2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.5g，24.47mmol)及碳酸鈉(6.22g，58.72mmol，2.46mL)添加到1,4-二噁烷(22.5mL)及水(7.5mL)之混合物中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(798.65mg，978.74μmol)。將反應混合物在75℃下攪拌16h，然後用水處理且將所需產物用DCM萃取，然後蒸發。 獲得6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.93(d,3H),1.01(s,9H),1.36(m,1H),1.81(m,1H),2.36(m,1H),3.05(m,1H),3.87(m,1H),5.58(m,1H),7.47(s,1H),7.59(s,1H),7.72(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值275.2；實測值276.2；Rt=1.752min。
步驟3：6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7g，18.63mmol)(來自前一階段之粗產物)溶解於99%三氟乙酸(22.20g，194.70mmol，15mL)中且攪拌1h，然後蒸發至乾，以得到6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(10g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.06(d,3H),1.53(m,1H),1.98(m,2H),3.36(m,3H),3.95(m,1H),8.25(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值275.2；實測值276.2；Rt=0.958min。
步驟4：外消旋-(2R,5S)-2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶之合成
將6-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(10g，36.27mmol)溶解於甲醇(20mL)中，然後添加硼氫化鈉(2.5g，66.08mmol，2.34mL)。劇烈攪拌1h(pH>7)之後，蒸發溶劑，將粗產物用水處理，然後用DCM(2*75ml)萃取且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(CHCl3 ：MeOH，梯度)純化粗產物。獲得(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶(1g，3.60mmol，9.93%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.12(m,1H),1.32(m,1H),1.55(m,1H),1.81(m,2H),2.28(t,1H),3.02(d,1H),3.57(d,1H),7.53(s,1H),7.61(s,1H),7.66(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值277.2；實測值278.2；Rt=0.929min。
6EE.2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基哌啶 之合成
Figure 110128222-A0202-12-0807-647
步驟1：6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將(3-氯-5-氟苯基)硼酸(3g，17.21mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.94g，17.21mmol)溶解於二噁烷(30mL)中且將反應混合物徹底除氣，隨後後續添加碳酸銫(22.42g，68.82mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(198.82mg，172.05μmol)。將所獲得之反應混合物在回流下攪拌隔夜；反應完成之後，在減壓下蒸發有機溶劑，且將粗混合物分配於EtOAc與H2 O之間。將水層另外用EtOAc萃取兩次；將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.25(s,9H),1.95(m,2H),2.38(m,1H),2.93(t,1H),4.01(d,1H),5.32(m,1H),6.88(s,2H),7.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值325.2；實測值326.2；Rt=1.815min。
步驟2：6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7g，17.19mmol)溶解於DCM(50mL)中，隨後添加TFA(9.80g，85.94mmol，6.62mL)且攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物用10% NaOH水溶液洗滌，且蒸發有機溶劑，以得到6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(3.5g，15.51mmol，90.22%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.36(m,1H),1.68(m,1H),1.91(m,1H),2.50(m,1H),2.68(m,1H),3.24(m,1H),3.96(m,1H),7.08(s,1H),7.38(s,1H),7.54(s,1H)。
步驟3：2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
將6-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(3.5g，15.51mmol)溶解於MeOH(20mL)且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(1.17g，31.02mmol，1.10mL)分批添加到所獲得之混合物且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH=2，用MTBE洗滌(2*10mL)，用10% NaOH水溶液鹼化至pH=10且用DCM(40mL)萃取。蒸發溶劑，得到純的(2R,5S )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基哌啶。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.12(m,1H),1.48(m,1H),1.86(m,4H),2.39(m,1H),3.12(m,1H),3.52(m,1H),6.95(s,1H),7.00(s,1H),7.16(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值227.2；實測值228.2；Rt=0.752min。
6FF. 2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0809-648
步驟1：6-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9g，29.36mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(8.11g，23.49mmol)、碳酸鈉(9.34g，88.09mmol，3.69mL)及Pd(dppf)Cl2 DCM(23.98g，29.36mmol)添加到1,4-二噁烷(100mL)及水(50mL)之混合物中且將反應混合物在氬氣氣氛、80℃下攪拌15h。冷卻之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且提交至急驟層析(以己烷-MTBE為溶析液混合物)，以得到6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，粗品)，其不具有高雜質，但不經另外純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.12(s,9H),1.98(m,2H),2.41(m,1H),3.02(m,1H),3.98(m,1H),5.42(m,1H),7.38(m,2H),7.76(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值275.2；實測值276.2；Rt=1.826min。
步驟2：6-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
在室溫下，向粗品6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，5.32mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌之溶液中添加TFA(7.40g，64.90mmol，5mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌0.5h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物用NaOH溶液處理且用DCM萃取。將經合併之有機相用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗品6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.4g，粗品)，其不經純化即直接 用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值275.2；實測值276.2；Rt=0.953min。
步驟3：2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶之合成
在室溫下，向6-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.4g，4.72mmol)於MeOH(15mL)中之經攪拌之溶液中分3批添加硼氫化鈉(232.27mg，6.14mmol，217.07μL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌12h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(15mL)中，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在旋轉蒸發儀上濃縮，以得到2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶(1.8g，粗品)，其不經純化即用於後續步驟。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值277.2；實測值278.2；Rt=0.748min。
6GG.外消旋 -3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯磺醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0810-649
步驟1：3-甲基-6-(3-胺磺醯基苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鈉(1.87g，17.66mmol，739.77μL)添加到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺(2g，7.06mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.56g，7.42mmol)於二噁烷(20mL)及水(7.5mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加PdCl2 dppf*DCM(230.73mg，282.53μmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌15h。然後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物用乙酸乙酯(50ml)萃取。透過短矽膠墊過濾所獲得之溶液且在減壓下蒸發，得到3-甲基-6-(3-胺磺醯基苯基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.58g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.91(d,3H),1.44(s,9H),1.87(m,2H),2.42 (m,1H),3.04(m,1H),3.88(m,1H),5.40(m,1H),7.34(m,2H),7.58(m,2H),7.68(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值252.4；實測值253.2；Rt=1.354min。
步驟2：3-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯磺醯胺之合成
將三氟乙酸(22.20g，194.70mmol，15mL)添加到3-甲基-6-(3-胺磺醯基苯基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.58g，12.99mmol)於DCM(30mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌2h。然後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物用水(40ml)稀釋。透過棉絨墊過濾出不溶性焦油。將濾液用20% K2 CO3 水溶液鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-0811-676
10-11。過濾出經沉澱之白色固體且將其乾燥，得到3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯磺醯胺(968mg，3.84mmol，29.52%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95(d,3H),1.34(m,1H),1.65(m,1H),1.88(m,1H),2.58(m,1H),2.79(m,1H),3.22(m,1H),3.94(m,1H),7.36(m,2H),7.58(t,1H),7.83(d,1H),7.96(d,1H),8.31(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值252.4；實測值253.2；Rt=0.593min。
步驟3：外消旋-3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯磺醯胺之合成
在15分鐘內將硼氫化鈉(217.69mg，5.75mmol，203.44μL)一次性添加到3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯磺醯胺(968mg，3.84mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中。將所得溶液在20℃下攪拌1h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水(20ml)與乙酸乙酯(40ml)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到3-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯磺醯胺(980mg，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.85(d,3H),1.12(m,2H),1.31(m,1H),1.53(m,1H),1.77(m,2H),2.26(m,1H),3.01(m,1H),3.54(t,1H),7.30(m,2H),7.47(t,1H),7.54(d,1H),7.66(d,1H),7.85(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值254.4；實測值255.2；Rt=0.766min。
6HH.外消旋 -(2R,5S )-5-甲基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0812-650
步驟1：3-甲基-6-(3-(甲基磺醯基)苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(18g，52.12mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基磺醯基苯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(15g，53.16mmol)及碳酸鈉(17g，160.39mmol，6.72mL)添加到1,4-二噁烷(270mL)及水(90mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(2.13g，2.61mmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌18h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷(2*50ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析，使用氯仿/乙酸乙酯梯度(0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到呈黃色膠狀物之3-甲基-6-(3-甲基磺醯基苯基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(8.5g，24.18mmol，46.40%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.03(m,1H),1.09(s,9H),1.89(d,1H),2.04(m,2H),2.44(d,1H),3.02(s,3H),4.12(m,1H),7.49(t,1H),7.57(d,1H),7.80(d,1H),7.86(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值251.4；實測值252.2；Rt=1.360min。
步驟2：3-甲基-6-(3-(甲基磺醯基)苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將3-甲基-6-(3-甲基磺醯基苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3g，8.54mmol)於三氟乙酸(29.20g，256.08mmol，19.73mL)中之溶液在25℃下攪拌1h。1小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用冰冷水(50mL)稀釋且用10% NaOH水溶液中和，直至pH=10。將所得混合物用二氯甲 烷(2x50mL)萃取。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之3-甲基-6-(3-甲基磺醯基苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(2g，7.96mmol，93.22%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.46(m,1H),1.72(m,1H),1.94(m,1H),2.59(m,1H),2.79(m,1H),3.06(s,3H),3.27(m,1H),4.04(d,1H),7.58(t,1H),7.93(d,1H),8.05(d,1H),8.32(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值251.4；實測值252.2；Rt=0.584min。
步驟3：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)哌啶之合成
在0℃下，向3-甲基-6-(3-甲基磺醯基苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(2g，7.96mmol)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中分批添加硼氫化鈉(0.9g，23.79mmol，841.12μL)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1h，然後使其升溫至25℃且攪拌12h，且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，以獲得呈淡黃色固體之粗產物(2R,5S )-5-甲基-2-(3-甲基磺醯基苯基)哌啶(1.8g，7.10mmol，89.28%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.07(m,1H),1.87(m,5H),2.39(m,1H),3.06(s,3H),3.17(d,1H),3.67(d,1H),7.53(t,1H),7.68(d,1H),7.82(d,1H),7.95(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值253.4；實測值254.2；Rt=0.626min。
6II. 外消旋-N -甲基-3-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)苯磺醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0814-651
步驟1：N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺之合成
將40% w/w甲胺水溶液(2.71g，34.95mmol，3.02mL，40%純度)添加到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯基氟(2g，6.99mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物用水(15ml)稀釋。藉由過濾收集所得白色沉澱且乾燥，得到N -甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺(1.75g，5.89mmol，84.25%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.32(s,12H),2.62(d,3H),4.48(m,1H),7.51(t,1H),7.91(d,1H),7.96(d,1H),8.25(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值297.4；實測值298.2；Rt=1.323min。
步驟2：3-甲基-6-(3-(N-甲基胺磺醯基)苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鈉(1.56g，14.72mmol，616.74μL)添加到N -甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯磺醯胺(1.75g，5.89mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.14g，6.18mmol)於二噁烷(17mL)及水(6.5mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加PdCl2 dppf*DCM(192.36mg，235.55μmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌15h。然後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物用乙酸乙酯 (50ml)萃取。透過短矽膠墊過濾所獲得之溶液且在減壓下蒸發，得到3-甲基-6-[3-(甲基胺磺醯基)苯基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.98g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.89(d,3H),1.01(s,9H),1.36(m,2H),1.91(m,1H),2.38(d,3H),3.07(m,1H),3.56(m,2H),3.92(m,1H),7.53(m,2H),7.64(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值266.4；實測值267.2；Rt=1.302min。
步驟3：N-甲基-3-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯磺醯胺之合成
將三氟乙酸(22.20g，194.70mmol，15mL)添加到3-甲基-6-[3-(甲基胺磺醯基)苯基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.97g，10.83mmol)於DCM(20mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌2h。然後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物用水(40ml)稀釋。透過棉絨墊過濾出不溶性焦油。將濾液用20% K2 CO3 水溶液鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-0815-677
10-11且用乙酸乙酯(2x25ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到N -甲基-3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯磺醯胺(1.34g，5.03mmol，46.44%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92(d,3H),1.31(m,1H),1.53(m,1H),1.96(m,1H),2.38(d,3H),2.56(m,1H),2.78(m,1H),3.20(m,1H),3.88(m,1H),7.45(m,1H),7.61(t,1H),7.78(d,1H),7.99(d,1H),8.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值266.4；實測值267.2；Rt=0.693min。
步驟4：外消旋-N-甲基-3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯磺醯胺之合成
在15分鐘內將硼氫化鈉(285.49mg，7.55mmol，266.82μL)分批添加到N -甲基-3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯磺醯胺(1.34g，5.03mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中。將所得溶液在20℃下攪拌1h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水(20ml)與乙酸乙酯(40ml)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到N -甲基-3-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯磺醯胺(1.07g， 3.99mmol，79.25%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.85(d,3H),1.17(m,2H),1.32(m,1H),1.52(m,1H),1.77(m,2H),2.26(m,1H),2.38(d,3H),3.01(m,1H),3.55(t,1H),7.39(m,1H),7.49(t,1H),7.61(m,2H),7.79(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值268.4；實測值269.2；Rt=0.848min。
6JJ.N -甲基-5-(5-甲基哌啶-2-基)苯并[d ]噻唑-2-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0816-653
步驟1：N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺之合成
將乙酸鉀(8.88g，90.49mmol，5.66mL)添加到5-溴-N -甲基-1,3-苯并噻唑-2-胺(11g，45.24mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(13.21g，52.03mmol)於二噁烷(150mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(1.85g，2.26mmol)。在100℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌28h。然後，將其冷卻，用二噁烷(700mL)稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析，使用0至100% MTBE-氯仿梯度溶析來純化殘餘物，以得到N -甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(3.5g，12.06mmol，26.66%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.29(s,12H),2.96(d,3H),7.32(d,1H),7.58(d,1H),7.65(s,1H),7.89(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值290.2；實測值291.2；Rt=1.201min。
步驟2：3-甲基-6-(2-(甲胺基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁 酯之合成
將6-二苯氧基磷醯氧基-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.76g，9.09mmol)、N -甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(2.9g，9.99mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(370.96mg，454.25μmol)及碳酸鈉(2.89g，27.26mmol，1.14mL)於二噁烷(45mL)及水(15mL)中之混合物在90℃、氬氣氣氛下攪拌24h。冷卻至室溫之後，過濾出反應混合物。將濾餅用二噁烷(300mL)洗滌且丟棄。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析，以0至100% MTBE-己烷梯度溶析來純化殘餘物，以得到3-甲基-6-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，4.17mmol，45.93%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(s,9H),1.12(d,3H),1.78(m,1H),1.94(m,1H),2.32(m,1H),2.96(d,3H),3.11(m,1H),3.91(d,1H),5.22(m,1H),6.88(d,1H),7.18(s,1H),7.42(d,1H),7.76(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值359.2；實測值360.2；Rt=1.341min。
步驟3：N-甲基-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺之合成
將3-甲基-6-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，5.56mmol)於TFA(10.15g，89.02mmol，6.86mL)中之溶液在20℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(20g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色膠狀物之N -甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.5g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94(d,3H),1.32(m,1H),1.62(m,1H),1.85(m,1H),2.49(m,1H),2.74(m,1H),2.94(d,3H),3.33(m,1H),4.02(m,1H),7.52(d, 1H),7.64(d,1H),7.77(s,1H),7.96(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值259.2；實測值260.2；Rt=0.803min。
步驟4：N-甲基-5-(5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(328.17mg，8.67mmol，306.70μL)一次性添加到N -甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.5g，5.78mmol)於MeOH(40mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用DCM(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之N -甲基-5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.5g，5.74mmol，99.23%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.84(d,3H),1.07(m,2H),1.34(m,1H),1.51(m,1H),1.70(m,2H),2.26(m,1H),2.91(d,3H),3.00(m,1H),3.47(d,1H),7.00(d,1H),7.36(s,1H),7.54(d,1H),7.85(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值261.2；實測值262.2；Rt=0.787min。
6KK. 5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0818-654
步驟1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑之合成
將乙酸鉀(13.75g，140.13mmol，8.76mL)添加到5-溴-1,3-苯并噻唑(15g，70.07mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(20.46g，80.58mmol)於DMSO(100mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加PdCl2DPPF*CH2Cl2(2.86g，3.50mmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌28h。然後，將其冷卻，用MTBE(100mL)稀釋且用水(2x40mL)洗滌。將有機 層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析，以0至100% CHCl3 -EA梯度溶析來純化殘餘物，以得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(8.6g，32.93mmol，47.00%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.36(s,12H),7.82(d,1H),7.94(d,1H),8.57(s,1H),8.98(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值261.1；實測值261.2；Rt=1.375min。
步驟2：6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.72g，22.36mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(7.3g，27.95mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(913.12mg，1.12mmol)及碳酸鈉(7.11g，67.09mmol，2.81mL)於二噁烷(120mL)及水(40mL)中之混合物在80℃、氬氣氣氛下攪拌18h。冷卻至室溫之後，過濾出反應混合物。將濾餅用二噁烷(500mL)洗滌且丟棄。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析，以0至100% MTBE-己烷梯度溶析來純化殘餘物，以得到6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.9g，17.85mmol，79.84%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ 0.95-1.03(m,12H),1.86(m,1H),1.90(s,1H),2.50(m,1H),3.0(t,1H),3.97(d,1H),5.41(s,1H),7.37(d,1H),7.78(s,1H),7.99(d,1H),9.27(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值330.2；實測值331.2；Rt=1.435min。
步驟3：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑之合成
將6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.9g，17.85mmol)於TFA(32.57g，285.68mmol，22.01mL)中之溶液在20℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(10g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水 溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(4.1g，17.80mmol，99.70%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ 0.95(m,3H),1.35(m,1H),1.65(m,1H),1.89(m,1H),2.67(m,1H),2.87(d,1H),3.19(t,1H),3.95(d,1H),8.02(d,1H),8.14(d,1H),8.43(s,1H),9.41(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.1；實測值231.2；Rt=0.828min。
步驟4：5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(1.01g，26.70mmol，944.02μL)一次性添加到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(4.1g，17.80mmol)於甲醇(90mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用二氯甲烷(2*75mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(4.1g，17.65mmol，99.13%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 0.82(d,3H),1.05(m,1H),1.34(m,1H),1.52(m,1H),1.75(m,2H),2.26(t,1H),3.00(d,1H),3.61(d,1H),7.46(d,1H),8.03(m,2H),9.31(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值232.1；實測值233.0；Rt=0.691min。
6LL. 5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0821-655
步驟1. (3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在氬氣下，將雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(102.00g，121.91mmol，113.33mL，20%純度)(1.08M於THF/乙苯中)逐滴添加到冷卻至-78℃之(5S)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(20g，93.78mmol)於THF(200mL)中之溶液中達0.5h。將所得溶液在-78℃下攪拌1.5h，然後一次性添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(41.88g，117.22mmol)。使反應混合物緩慢升溫(不移除冷卻浴！)至25℃且攪拌12h，然後用水(50ml)及MTBE(250ml)稀釋。將有機層分離，另外用MTBE(50ml)萃取水層。將經合併之有機萃取物用10%氫氧化鈉水溶液(3*15ml)洗滌，經碳酸鉀乾燥，且在真空中濃縮。將殘餘物用己烷/MTBE混合物稀釋(3/1,200mL，重複8次)且攪拌0.5h。將所得混濁溶液自油狀殘餘物傾析，透過短矽膠墊(40ml無水矽膠)過濾且在真空中蒸發，以得到呈淡黃色油狀物之粗品(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(32g，92.66mmol，98.81%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.99(d,1H),1.49(s,9H),1.80-1.90(m,2H),2.40(m,1H),2.99(dd,1H),3.88(d,1H),5.25(t,1H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值345.0；實測值290.0；Rt=1.710min。
步驟2. (3S)-6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之 合成
將(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(32g，83.40mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(23.96g，91.74mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(3.41g，4.17mmol)及碳酸鈉(26.52g，250.19mmol，10.48mL)於二噁烷(525mL)及水(175mL)中之混合物在90℃、氬氣氣氛下攪拌18h。冷卻至室溫之後，過濾出反應混合物。將濾餅用二噁烷(300mL)洗滌且丟棄。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析，使用0至100%己烷-MTBE梯度溶析來純化殘餘物，以得到(3S)-6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(14g，42.37mmol，50.80%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.03(s,9H),1.35(m,1H),1.92(m,1H),2.05(m,1H),2.42(m,1H),3.03(t,1H),4.13(d,1H),5.42(s,1H),7.26(d,1H),7.42(d,1H),8.07(s,1H),8.98(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值330.1；實測值331.2；Rt=1.596min。
步驟3. 5-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑之合成
將(3S)-6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(14.35g，43.43mmol)於TFA(79.22g，694.82mmol，53.53mL)中之溶液在20℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(70g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*100mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之5-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑(10g，43.42mmol，99.98%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ 0.95(m,3H),1.35(m,1H),1.65(m,1H),1.89(m,1H),2.67(m,1H),2.87(d,1H),3.19(t,1H),3.95(d,1H),8.02(d,1H),8.14(d,1H), 8.43(s,1H),9.41(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.1；實測值231.2；Rt=0.828min。
步驟4. 5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(2.46g，65.12mmol，2.30mL)一次性添加到5-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑(10.00g，43.42mmol)於甲醇(200mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(100mL)稀釋且用二氯甲烷(2*80mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(10g，43.04mmol，99.13%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 0.91(d,3H),1.18(m,1H),1.30-1.60(m,6H),2.47(t,1H),3.17(d,1H),3.73(d,1H),7.52(d,1H),7.88(d,1H),8.12(s,1H),8.98(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值232.1；實測值233.0；Rt=0.691min。
6MM. 2-(4,4-二氟環己基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0823-656
步驟1：6-(4,4-二氟環己烯-1-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(8g，24.15mmol)、2-(4,4-二氟環己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.48g，26.56mmol)及碳酸鈉(5.12g，48.29mmol，2.02mL)於1,4-二噁烷(75mL)及水(25mL)中之正攪拌溶液用氬氣吹掃。然後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 (985.95mg，1.21mmol)。將反應混合物在氬氣、75℃下攪拌18小時。18小時之後，將反應混合物過濾。將濾餅用1.4-二噁烷(2 x 25mL)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾 液且將殘餘物溶解於水(100mL)及MTBE(150mL)之混合物中。分離有機層。將水層用MTBE(100mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物以獲得呈黃色油狀物之6-(4,4-二氟環己烯-1-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.40g，11.36mmol，47.04%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值299.2；實測值244.0(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.668min。
步驟2：2-(4,4-二氟環己基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(4,4-二氟環己烯-1-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.40g，11.36mmol)於甲醇(120mL)中之溶液在487型鈀(10%於碳上)(483.48mg，4.54mmol)上在氫氣氣氛(30atm)、室溫下氫化48小時。完成之後，過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液，以得到呈淡黃色膠狀物之2-(4,4-二氟環己基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.83g，9.33mmol，82.13%產率)。粗產物直接用於下一步驟。
GCMS：m/z：計算值303.2；實測值246.1；Rt=9.752min
步驟3：2-(4,4-二氟環己基)哌啶之合成
向2-(4,4-二氟環己基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.83g，9.33mmol)於MTBE(50mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M HCl(1.36g，37.31mmol，1.70mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。然後在減壓下濃縮反應混合物。LCMS指示反應無進展。將殘餘物溶解於MeOH(15mL)中且添加於二噁烷中之4.0M HCl(15mL)。將所得反應混合物攪拌2小時，然後在減壓下濃縮，以獲得呈紅色膠狀物之2-(4,4-二氟環己基)哌啶(2.6g，粗品，HCl)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
6NN. 2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0825-657
步驟1：6-(苯并噻吩-3-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(8g，20.85mmol)、苯并噻吩-3-基硼酸(4.45g，25.02mmol)及碳酸鈉(7.29g，68.80mmol，2.88mL)添加到1,4-二噁烷(100mL)及水(30mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2* DCM(851.32mg，1.04mmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌18h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷(2* 30mL)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(0-100% MTBE)純化殘餘物，以得到呈紅色膠狀物之6-(苯并噻吩-3-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.2g，12.75mmol，61.14%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.87(s,9H),1.22(m,3H),1.90(m,1H),2.10(m,1H),2.44(m,1H),3.13(m,1H),4.19(m,1H),5.38(m,1H),7.22(s,1H),7.35(m,2H),7.80(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-t -Bu]+ m/z：計算值273.0；實測值274.1；Rt=1.608min。
步驟2：6-(苯并噻吩-3-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(苯并噻吩-3-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.20g，12.75mmol)於三氟乙酸(29.60g，259.60mmol，20mL)中之混合物在25℃下攪拌1h。1小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用冰冷水(50mL)稀釋且用10% NaOH水溶液中和，直至pH 10。將所得懸浮液用二氯甲烷(3* 30mL)萃取。將經合併之有機相用水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈灰白色固體之產物6-(苯并噻吩-3-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶 (2.20g，9.59mmol，75.25%產率)。將粗產物用於下一步驟反應中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.04(m,3H),1.44(m,1H),1.79(m,1H),1.95(m,1H),2.68(m,1H),2.85(m,1H),3.36(m,1H),4.10(d,1H),7.40(m,2H),7.71(s,1H),7.84(d,1H),8.80(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值229.1；實測值230.2；Rt=0.839min。
步驟3：2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，向6-(苯并噻吩-3-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.20g，9.59mmol)於甲醇(60mL)中之經攪拌之溶液中分批添加硼氫化鈉(544.38mg，14.39mmol)。將所得反應混合物在同一溫度下攪拌2h。然後，在減壓下濃縮反應混合物，以獲得紅色膠狀殘餘物。將所獲得之殘餘物用水(30mL)稀釋且用二氯甲烷(3* 30mL)萃取。將經合併之有機相用水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，以獲得呈紅色膠狀物之粗產物2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基哌啶(2.20g，粗品)。將粗產物用於下一步驟反應中。粗產物含有約10-11%順式雜質。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.94(m,3H),1.30(m,1H),1.69(m,2H),1.73(m,2H),2.01(m,1H),2.61(m,1H),3.21(m,1H),3.98(m,1H),7.36(m,3H),7.87(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值231.1；實測值232.2；Rt=0.977min
6OO. 3-(5-甲基-2-哌啶基)環己醇之合成
Figure 110128222-A0202-12-0826-658
步驟1：3-甲基-6-(3-側氧基環己烯-1-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合 成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(16.5g，47.78mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-2-烯-1-酮(10.61g，47.78mmol)及碳酸鈉(15.19g，143.34mmol，6.00mL)添加到1,4-二噁烷(180mL)及水(60mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2* DCM(1.56g，1.91mmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌18h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(5-100% MTBE)純化殘餘物，以得到呈淡黃色膠狀物之3-甲基-6-(3-側氧基環己烯-1-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9g，30.89mmol，64.64%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.99(d,3H),1.42(s,9H),1.80(m,1H),2.02(m,3H),2.39(m,2H),2.86(m,3H),2.89(m,1H),3.92(m,1H),5.51(m,1H),6.06(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值235.2；實測值236.2；Rt=1.358min。
步驟2：3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)環己-2-烯-1-酮之合成
在25℃下，將三氟乙酸(150g，1.32mol，101.35mL)添加到3-甲基-6-(3-側氧基環己烯-1-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9g，30.89mmol)中。將所得反應混合物在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發，以得到呈橙色膠狀物之粗品3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)環己-2-烯-1-酮(15g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.11(s,3H),1.56(m,1H),2.11(m,4H),3.16(m,4H),3.36(m,1H),3.38(m,1H),3.40(m,1H),4.01(m,1H),6.73(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值191.1；實測值192.2；Rt=0.535min。
步驟3：3-(5-甲基-2-哌啶基)環己-2-烯-1-醇之合成
在0℃下，在0.2h內，將硼氫化鈉(6g，158.60mmol，5.61mL)分批添加到3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)環己-2-烯-1-酮(15g，78.42mmol)於DME(300mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2h，然後在0℃下緩慢添加甲醇(100mL)以淬滅反應物(起泡！)。使所得混合物升溫至25℃，攪拌0.5h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(200ml)稀釋且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混濁溶液用二氯甲烷(2* 150ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。將殘餘物用100ml MTBE再蒸發，以得到呈淡黃色泡沫之粗品3-(5-甲基-2-哌啶基)環己-2-烯-1-醇(4.5g，23.04mmol，29.38%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.91(m,3H),1.77(m,10H),1.79(m,1H),2.35(m,1H),3.29(m,1H),4.16(m,1H),5.71(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值195.2；實測值196.2；Rt=0.327min。
步驟4：3-(5-甲基-2-哌啶基)環己醇之合成
將3-(5-甲基-2-哌啶基)環己-2-烯-1-醇(4.5g，23.04mmol)及鈀(10%於碳上)(0.5g，23.04mmol)於甲醇(100mL)中之混合物在氫氣氣氛、42℃下攪拌48h。過濾出催化劑，在真空中蒸發濾液，以得到呈淡黃色膠狀物之3-(5-甲基-2-哌啶基)環己醇(4g，20.27mmol，87.98%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.95(d,3H),1.14(m,6H),1.68(m,5H),1.93(m,2H),2.21(m,2H),3.01(m,1H),3.54(m,1H),4.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值197.2；實測值198.2；Rt=0.512min。
6PP. 2-甲氧基-4-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0828-659
步驟1：6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，14.48mmol)、(2-甲氧基-4-吡啶基)硼酸(2.21g，14.48mmol)及碳酸鈉(4.60g，43.44mmol，1.82mL)添加到水(15mL)及二噁烷(45mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)2Cl2*DCM(723.93μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌16h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3g，9.86mmol，68.07%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值304.2；實測值305.2；Rt=1.437min。
步驟2：2-甲氧基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶之合成
將6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3g，9.86mmol)於TFA(11.24g，98.56mmol，7.59mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用二氯甲烷(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之2-甲氧基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(2g，9.79mmol，99.34%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值206.2；實測值207.2；Rt=0.628min。
步驟3：2-甲氧基-4-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(740.84mg，19.58mmol，692.38μL)一次性添加到2-甲氧基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(2g，9.79mmol)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌2h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷HPLC，以得到2-甲氧基 -4-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(720.2mg，3.49mmol，35、66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值206.2；實測值207.4；Rt=1.697min。
6QQ. 外消旋-3-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0830-661
步驟1：3-甲基-6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.86g，28.55mmol)、C14 H19 BN2 O2 ．HCl(9.25g，31.40mmol，HCl)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1.17g，1.43mmol)及碳酸鈉(9.08g，85.64mmol，3.59mL)於二噁烷(150mL)及水(50mL)中之混合物在90℃、氬氣氣氛下攪拌24h。冷卻至室溫之後，過濾出反應混合物。將濾餅用二噁烷(400mL)洗滌且丟棄。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析，使用0至100% CHCl3 -EtOAc梯度溶析來純化殘餘物，以得到3-甲基-6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(10g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=1.133min。
步驟2：3-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑之合成
將3-甲基-6-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(10g，30.54mmol)於TFA(55.72g，488.67mmol，37.65mL)中之溶液在20℃下攪拌1h， 然後在真空中蒸發。將碎冰(10g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*40mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之3-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(8g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.89(d,3H),1.26(m,2H),1.32(m,1H),1.46(m,1H),2.43(s,3H),2.67(m,1H),2.93(m,1H),3.72(m,1H),7.53(d,1H),7.90(d,1H),8.04(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值227.2；實測值228.2；Rt=0.801min。
步驟3：外消旋-3-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(2.00g，52.79mmol，1.87mL)一次性添加到3-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(8g，35.20mmol)於甲醇(200mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用二氯甲烷(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之外消旋-3-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑(4g，17.44mmol，49.56%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.84(d,3H),1.07(m,2H),1.41(m,2H),1.77(m,1H),2.27(m,2H),2.45(s,3H),3.00(m,1H),3.53(m,1H),7.32(m,2H),7.61(s,1H),12.47(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值229.2；實測值230.2；Rt=0.830min。
6RR. 7-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0832-662
步驟1：5-溴-7-甲基-吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，將二碳酸二-第三丁酯(8.99g，41.21mmol，9.46mL)逐滴添加到5-溴-7-甲基-1H-吲唑(8.53g，40.40mmol)及DMAP(49.36mg，404.00μmol)於DCM(100mL)中之經攪拌之懸浮液中。將所得混合物在室溫下攪拌12h，然後在真空中蒸發，倒入到水(100ml)中且用DCM(2x50ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物5-溴-7-甲基-吲唑-1-甲酸第三丁酯(12g，38.56mmol，95.45%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：1.69(s,9H),2.59(s,3H),7.12(s,1H),7.60(s,1H),8.46(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc+H]+ m/z：計算值311.2；實測值211.0；Rt=1.487min。
步驟2：7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-溴-7-甲基-吲唑-1-甲酸第三丁酯(10.3g，33.10mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(8.41g，33.10mmol)一起混合於二噁烷(150mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] 二氯鈀(II)(1.35g，1.66mmol)。將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌17h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(150ml)中且用EtOAc(2x80ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下13g粗產物，13g粗產物藉由矽膠管柱層析使用己烷/EtOAc梯度(10-100% EtOAc)進行純化，以得到產物7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯(4.3g，12.00mmol，36.26%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：1.34(s,12H),1.70(s,9H),2.60(s,3H),7.40(s,1H),8.01(s,1H),8.54(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-C4 H8 ]+ m/z：計算值358.2；實測值302.2；Rt=1.727min。
步驟3：5-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)-7-甲基-吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成
將7-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯(4.3g，12.00mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.15g，12.00mmol)一起混合於水(1mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加水(1mL)中之碳酸鈉(1.27g，12.00mmol，502.85μL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(439.14mg，600.16μmol)。將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌80h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(120ml)中且用EtOAc(2x90ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下8g粗產物，8g粗產物藉由矽膠管柱層析使用己烷/IPA梯度(10-100% IPA)進行純化，以得到產物5-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)-7-甲基-吲唑-1-甲酸第三丁酯(3.4g，7.95mmol，66.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H-Boc]+ m/z：計算值427.5；實測值328.2；Rt=1.478min。
步驟4：7-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑之合成
將5-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)-7-甲基吲唑-1-甲酸第三丁酯(3g，7.02mmol)於MeOH(30mL)及三氟乙酸(24.00g，210.51mmol，16.22mL)中之溶液在25℃下攪拌8h，然後在真空中蒸發。將碎冰(20g)添加到殘餘物中且用10%碳酸氫鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*60mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之7-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(1g，4.40mmol，62.70%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值227.3；實測值228.2；Rt=1.207min。
步驟5：7-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(366.17mg，9.68mmol，342.21μL)一次性添加到7-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(1.1g，4.84mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌4h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用二氯甲烷(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到7-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑(0.7g，3.05mmol，63.08%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值229.3；實測值230.2；Rt=1.263min。
6SS. 4-氟-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0834-663
步驟1：5-溴-4-氟-1H-吲唑之合成
將4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(10g，49.01mmol)溶解於AcOH(200mL)中 且在室溫下分批添加亞硝酸鈉(4.06g，58.81mmol，1.87mL)。攪拌所得混合物18h。將反應混合物倒入水(500ml)中且將所形成之沉澱過濾，用水(2*200ml)洗滌。將沉澱溶解於DCM(400ml)中，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得5-溴-4-氟-1H-吲唑(8.54g，39.71mmol，81.02%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值213.9；實測值215.0；Rt=1.086min。
步驟2：5-溴-4-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑之合成
將5-溴-4-氟-1H-吲唑(8.54g，39.72mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(4.18g，49.65mmol，4.51mL)溶解於DCM(170mL)中且添加對甲苯磺酸單水合物(377.74mg，1.99mmol，304.63μL)。將反應混合物攪拌20h。將反應混合物倒入到NaHCO3 (濃)水溶液中且將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得5-溴-4-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(11.76g，39.30mmol，98.95%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：1.43(m,2H),1.53(m,1H),1.69(m,2H),1.96(m,1H),3.70(m,1H),3.81(m,1H),5.85(m,1H),7.56(m,2H),8.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值298.03；實測值300.8；Rt=1.244min。
步驟3：4-氟-1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
將5-溴-4-氟-1-四氫哌喃-2-基吲唑(11.25g，37.62mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9.55g，37.62mmol)及乙酸鉀(7.38g，75.24mmol，4.70mL)一起混合於二噁烷(225mL)中，且將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次。向其中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1.54g，1.88mmol)且將反應混合物在100℃下加熱20h。冷卻反應混合物且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析純化，以獲得4-氟-1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑(9.22g，26.63mmol，70.79%產率)。
1 H NMR(DMSO,500MHz)：1.31(s,12H),1.60(m,2H),1.74(m,1H),1.95(m,1H),2.04(m,1H),2.38(m,1H),3.72(m,1H),3.85(m,1H),5.81(m,1H),7.46(d,1H),7.55(d,1H),8.11(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值346.2；實測值347.0；Rt=1.505min。
步驟4：6-(4-氟-1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.02g，14.55mmol)、4-氟-1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑(5.54g，16.00mmol)及碳酸鈉(3.08g，29.09mmol，1.22mL)一起混合於二噁烷(60mL)及水(20mL)之混合物中。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次，且向其中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(594.00mg，727.37μmol)。將反應混合物在90℃下加熱18h。冷卻反應混合物且用水(120ml)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2*100ml)萃取且將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得6-(4-氟-1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.92g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)0.92(m,12H),1.54(m,3H),1.94(m,2H),2.35(m,3H),3.03(m,1H),3.69(m,2H),3.85(m,2H),5.21(m,1H),5.82(m,1H),7.23(d,1H),7.45(d,1H),8.14(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值415.3；實測值416.2；Rt=1.745min。
步驟5：4-氟-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑之合成
將6-(4-氟-1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.92g，19.06mmol)溶解於DCM(30mL)中且向其中添加CF3 COOH(30mL)。將反應混合物攪拌18h。將反應混合物蒸發至乾且將殘餘物用K2 CO3 水溶液鹼化。將所得混合物用DCM(3*50ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得4-氟-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(6.75g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)0.94(d,3H),1.81(m,2H),2.70(m,2H),3.16(m,1H),3.87(m,2H),7.31(d,1H),7.67(d,1H),8.19(s,1H),13.42(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值231.1；實測值232.2；Rt=0.482min。
步驟6：4-氟-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑之合成
將4-氟-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(6.75g，29.19mmol)溶解於MeOH(50mL)中且分批添加硼氫化鈉(3.31g，87.56mmol，3.10mL)。將反應混合物攪拌18h。將反應混合物蒸發至乾。將殘餘物溶解於DCM(100ml)中且將所得混合物用NaHSO4 水溶液(2*50ml)萃取。將經合併之水層用DCM(3*100ml)洗滌，然後用K2 CO3 鹼化。將所得混合物用DCM(2*100ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得4-氟-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑(2.13g，9.13mmol，31.28%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)0.81(d,3H),1.12(m,2H),1.39(m,1H),1.51(m,1H),1.62(m,1H),1.77(m,1H),2.25(m,1H),2.97(m,1H),3.85(m,1H),7.26(d,1H),7.47(d,1H),8.06(s,1H),13.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值233.2；實測值234.2；Rt=0.642min。
6TT. 2-氟-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚之合成
Figure 110128222-A0202-12-0838-664
步驟1：6-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(20g，52.12mmol)、(4-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(9.74g，57.34mmol)及碳酸鈉(18.23g，172.01mmol，7.21mL)添加到1,4-二噁烷(240mL)及水(80mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 DCM(2.13g，2.61mmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌18h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷(2*50ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(0-100% MTBE)進行第一次純化且使用己烷/氯仿梯度(5-100%氯仿)進行第二次純化來純化殘餘物兩次，以得到呈淡黃色膠狀物之6-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.2g，19.29mmol，37.01%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：0.92(d,3H),1.10(s,9H),1.81(m,1H),2.01(m,1H),2.41(m,1H),2.99(m,1H),3.87(s,3H),4.07(m,1H),5.28(s,1H),6.84(m,1H),6.89(d,1H),7.00(dd,1H)。
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值321.4；實測值344.0；Rt=1.659min。
步驟2：6-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.2g，19.29mmol)於三氟乙酸(65.99g，578.74mmol，44.59mL)中之溶液在25℃下攪拌1h。1小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用冰冷水(50mL)稀釋且用10% NaOH水溶液中和，直至pH=10。用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取所得混合物。將經合併之有機相用水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色膠狀物之產物6-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(3.5g，15.82mmol，81.99%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：1.10(d,1H),1.70(m,1H),1.92(m,1H),2.10(m,1H),2.55(m,1H),2.78(m,1H),3.25(m,1H),3.94(s,3H),4.01(m,1H),7.05(dd,1H),7.21(m,1H),7.56(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值221.3；實測值222.0；Rt=0.699min。
步驟3：(2R,5S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，向6-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(3.5g，15.82mmol)於甲醇(60mL)中之經攪拌之溶液中分批添加硼氫化鈉(897.58mg，23.73mmol，838.86μL)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，以獲得呈淡黃色膠狀物之粗產物(2R,5S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶(3.3g，14.78mmol，93.43%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：0.92(d,3H),1.14(m,1H),1.50(m,1H),1.77(m,4H),2.42(m,1H),3.13(m,1H),3.50(m,1H),3.90(s,3H),6.85(m,1H),7.00(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值223.3；實測值224.2；Rt=0.687min。
步驟4：2-氟-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚之合成
使用回流冷凝器將(2R,5S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶(1.60 g，7.17mmol)於48%氫溴酸(35g，432.57mmol，23.49mL)中之溶液在110℃下攪拌48h，然後冷卻且在真空中蒸發。將殘餘物另外在真空中(1mm.Hg)乾燥，以得到呈棕色固體之2-氟-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(2.2g，粗品，HBr)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO)0.92(d,3H),1.32(m,1H),1.90(m,4H),2.70(m,1H),3.23(m,1H),4.11(m,1H),6.95(m,1H),7.07(d,1H),7.21(dd,1H),9.00(m,2H),10.09(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值209.2；實測值210.2；Rt=0.783min。
6UU. 5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑-3-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0840-665
步驟1：6-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈(5g，20.24mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(8.39g，24.28mmol)一起混合於水(5mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加水(5mL)中之碳酸鈉(4.29g，40.47mmol，1.70mL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(826.31mg，1.01mmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌48h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(120ml)中且用EtOAc(2x60ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下6g粗產物，6 g粗產物藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)進行純化，以得到產物6-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.7g，18.02mmol，89.03%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值316.4；實測值317.2；Rt=1.586min。
步驟2：6-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在100℃下，將於水中之35%水合肼溶液(22%肼)(2.56g，51.21mmol，2.49mL)一次性添加到6-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.7g，8.53mmol)於二噁烷(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌48h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用二氯甲烷(2*40mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到6-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，6.09mmol，71.36%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值328.4；實測值329.2；Rt=1.262min。
步驟3：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑-3-胺之合成
將6-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.7g，2.13mmol)於DCM(10mL)及三氟乙酸(10g，87.70mmol，6.76mL)中之溶液在0℃下攪拌5h，然後在真空中蒸發。將碎冰(30g)添加到殘餘物中且用10%碳酸氫鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑-3-胺(0.3g，1.31mmol，61.65%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值228.3；實測值229.2；Rt=0.528min。
步驟4：5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑-3-胺之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(139.20mg，3.68mmol，130.10μL)一次性添 加到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑-3-胺(0.42g，1.84mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌6h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(30mL)稀釋且用二氯甲烷(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑-3-胺(0.34g，1.48mmol，80.24%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.3；實測值231.0；Rt=0.776min。
6VV. (2R,5S)-5-甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0842-666
步驟1：3-甲基-6-(4-甲基磺醯基苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(20g，57.91mmol)、(4-甲基磺醯基苯基)硼酸(15.8g，78.99mmol)及碳酸鈉(24.55g，231.66mmol，9.70mL)添加到1,4-二噁烷(350mL)及水(110mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 DCM(2.36g，2.90mmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌18h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷(2*50ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析使用氯仿/乙酸乙酯梯度(0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到呈米色固體之3-甲基-6-(4-甲基磺醯基苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(11.3g，32.15mmol，55.52%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：0.92(d,3H),1.18(m,9H),1.93(m,1H),2.02(m,1H),2.46(m,1H),3.05(m,4H),4.05(m,1H),5.44(s,1H),7.49(d,2H),7.87(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+Na]+ m/z：計算值351.5；實測值374.2；Rt=1.345min。
步驟2：3-甲基-6-(4-甲基磺醯基苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將3-甲基-6-(4-甲基磺醯基苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3g，8.54mmol)於三氟乙酸(29.20g，256.08mmol，19.73mL)中之溶液在25℃下攪拌1h。1小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用冰冷水(50mL)稀釋且用10% NaOH水溶液中和，直至pH 10。用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取所得混合物。將經合併之有機相經乾燥硫酸鈉且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之3-甲基-6-(4-甲基磺醯基苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(2.05g，8.16mmol，95.55%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：1.01(d,3H),1.42(m,1H),1.62(m,1H),1.97(m,1H),2.60(m,1H),2.75(m,1H),2.80(s,3H),3.30(m,1H),4.08(m,1H),7.95(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值251.3；實測值252.0；Rt=0.746min。
步驟3：(2R,5S)-5-甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)哌啶之合成
在0℃下，向3-甲基-6-(4-甲基磺醯基苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(2.05g，8.16mmol)於甲醇(50mL)中之經攪拌之懸浮液中分批添加硼氫化鈉(900mg，23.79mmol，841.12μL)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1h，然後使其升溫至25℃且攪拌12h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，以獲得呈白色固體之粗產物(2R,5S)-5-甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)哌啶(1.9g，7.50mmol，91.95%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：1.01(d,3H),1.42(m,1H),1.62(m,1H),1.87(m,2H),1.90(m,2H),2.40(m,1H),3.05(s,3H),3.15(m,1H),3.66(m,1H),7.58(d,2H),7.88(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值253.4；實測值254.0；Rt=0.610min。
6WW. 6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]噻唑并[5,4-b]吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0844-667
步驟1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶之合成
將6-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(3g，13.95mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.31g，20.92mmol)及CH3COOK(4.11g，41.85mmol，2.62mL)於二噁烷(10mL)中之混合物用氬氣除氣10min。接著添加(dppf)PdCl2*CH2Cl2(1.14g，1.39mmol)且將反應混合物加熱至90℃達16h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。藉由SiO2急驟層析(梯度CHCl3 ：乙腈)純化粗產物，以得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(2.6g，9.92mmol，71.11%產率)。
LCMS(ESI)：[M-4Me]+ m/z：計算值180.2；實測值181.2；Rt=0.698min。
步驟2：3-甲基-6-噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.54g，7.35mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(2.41g，9.19mmol)及碳酸鈉(2.34g，22.06mmol，924.02μL)添加到1,4-二噁烷(30mL)及水(10mL)之混合物中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 DCM(299.97mg，367.61μmol)。將反應混合物在氬氣、75℃下攪拌16h，然後用水處理且將所需產物用DCM萃取，然後 蒸發。藉由SiO2急驟層析(梯度MTBE：甲醇)純化粗產物，以得到3-甲基-6-噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.55g，4.68mmol，63.61%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：0.96(s,11H),1.85(m,2H),3.10(m,2H),3.90(m,2H),5.56(s,1H),8.23(s,1H),8.56(s,1H),9.52(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值331.2；實測值332.2；Rt=1.493min。
步驟3：6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)噻唑并[5,4-b]吡啶之合成
將3-甲基-6-噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.55g，4.68mmol)溶解於99%三氟乙酸(22.20g，194.70mmol，15mL)中且攪拌1h。將反應混合物蒸發至乾，將殘餘物溶解於40ml DCM中，用飽和NaHCO3 溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.8g，3.46mmol，73.95%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：1.01(d,3H),1.44(m,1H),1.75(m,1H),1.97(m,1H),2.68(m,1H),2.87(m,1H),3.29(m,1H),4.06(m,1H),8.65(s,1H),9.11(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值231.1；實測值232.2；Rt=0.582min。
步驟4：6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]噻唑并[5,4-b]吡啶之合成
將6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(0.8g，3.46mmol)溶解於甲醇(20mL)中且分若干批添加硼氫化鈉(196.26mg，5.19mmol，183.42μL)。1h之後，將反應混合物在真空中濃縮，然後溶解於DCM中，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]噻唑并[5,4-b]吡啶(0.65g，2.79mmol，80.55%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)0.93(d,3H),1.18(m,1H),1.59(m,1H),1.62(m,1H),1.90(m,3H),2.47(m,1H),3.19(m,1H),3.77(m,1H),8.39(s,1H),8.69(s,1H),9.10(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值233.1；實測值234.2；Rt=0.561min。
6XX. 外消旋-6-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-喹啉-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0846-1190
步驟1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-喹啉-2-酮之合成
將乙酸鉀(7.88g，80.34mmol，5.02mL)添加到6-溴-1H-喹啉-2-酮(9g，40.17mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液中，隨後添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(10.20g，40.17mmol)及Pd(dppf)Cl2 *DCM(1.64g，2.01mmol)。將溶液在90℃、Ar下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮，用EtOAc稀釋，過濾且蒸發。藉由管柱層析(己烷/MTBE)純化所得粗沉澱物，以獲得6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-喹啉-2-酮(10.54g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.30(s,12H),6.48(d,1H),7.27(d,1H),7.72(d,1H),7.97(s,1H),7.99(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值271.2；實測值272.2；Rt=1.106min。
步驟2：3-甲基-6-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向碳酸鉀(7.65g，55.33mmol，3.34mL)、Pd(dppf)Cl2 *DCM(753.02mg，922.11μmol)於水(5mL)中之溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-喹啉-2-酮(5g，18.44mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液，隨後添 加3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.01g，20.29mmol)及Pd(dppf)Cl2 *DCM(753.02mg，922.11μmol)。將所得混合物在90℃、Ar下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮，用EtOAc稀釋且用水(2x40ml)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得3-甲基-6-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(8.3g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值340.2；實測值341.2；Rt=1.239min。
步驟3：6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-喹啉-2-酮之合成
將3-甲基-6-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(8.3g，24.38mmol)於TFA(40mL)中之溶液在25℃下攪拌13h。將飽和碳酸鉀水溶液添加到該溶液(50ml)中，然後用DCM(2x50ml)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾出且蒸發，以獲得6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-喹啉-2-酮(6.3g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值240.2；實測值241.2；Rt=0.593min。
步驟4：外消旋-6-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-喹啉-2-酮之合成
將硼氫化鈉(1.98g，52.43mmol，1.85mL)分批添加到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-喹啉-2-酮(6.3g，26.22mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌12h。添加水(50ml)且將所得混合物用EtOAc(2x50ml)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析純化所得粗產物，以獲得外消旋-6-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-喹啉-2-酮(1.1g，4.54mmol，17.32%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.89(d,3H),1.16(m,2H),1.63(m,2H),1.82(m,1H),2.38(m,1H),3.05(m,1H),3.63(m,2H),6.44(d,1H),7.24(d,1H),7.30(d,1H),7.58(s,1H),7.78(d,1H),11.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值242.2；實測值243.0；Rt=0.714min。
6YY. 6-(5-甲基-2-哌啶基)異喹啉之合成
Figure 110128222-A0202-12-0848-669
步驟1：6-(6-異喹啉基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異喹啉(5.3g，20.77mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.17g，20.77mmol)及碳酸鈉(2.20g，20.77mmol，870.32μL)一起混合於二噁烷(45mL)中且向其中添加H2 O(15mL)。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次。將Pd(dppf)Cl2 DCM(20.77mmol)添加到先前混合物中且將所得混合物在90℃下加熱18h。冷卻反應混合物且用水(150ml)稀釋。過濾所得混合物且用水(100ml)及EtOAc(200ml)沖洗。將濾液轉移至分液漏斗且分離有機層。將水層用EtOAc(2*200ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗產物，其藉由CC進行純化，以獲得6-(6-異喹啉基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.3g，16.34mmol，78.64%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值324.2；實測值325.4；Rt=1.189min。
步驟2：6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)異喹啉之合成
將6-(6-異喹啉基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.3g，16.34mmol)及三氟乙酸(18.63g，163.37mmol，12.59mL)溶解於DCM(18mL)中且在室溫下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於Na2 CO3水溶液中且添加DCM。將有機相分離，用鹽水洗滌，乾燥且蒸發，以獲得6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)異喹啉(2.3g，10.25mmol，62.77%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.02(d,3H),1.43(m,1H),1.78(m,1H),1.97(m,1H),2.69(m,1H),2.88(m,1H),3.30(m,1H),4.06(m,1H),7.67(d,1H),7.95(d,1H),8.10(s,1H),8.12(d,1H),8.51(d,1H),9.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值224.2；實測值225.2；Rt=0.676min。
步驟3：6-(5-甲基-2-哌啶基)異喹啉之合成
將6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)異喹啉(2.3g，10.25mmol)溶解於甲醇(25mL)中且逐滴添加硼氫化鈉(775.88mg，20.51mmol，725.12μL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發至乾。將殘餘物溶解於DCM(150ml)中且將所得混合物用檸檬酸溶液(2*100mL)萃取。將經合併之水層用DCM(3*50mL)洗滌，然後用K2 CO3 鹼化。將所得混合物用DCM(2*200mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.89(d,3H),1.18(m,2H),1.71(m,1H),1.88(m,2H),2.12(m,1H),2.45(m,1H),3.18(m,1H),3.73(m,1H),7.60(m,2H),7.81(s,1H),7.88(d,1H),8.46(d,1H),8.18(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值226.2；實測值227.2；Rt=0.607min。
6ZZ.外消旋-(2R,5S) -1',5-二甲基-2,4'-聯哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0849-670
步驟1：1',5-二甲基-1',2',3',5,6,6'-六氫-[2,4'-聯吡啶]-1(4H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(22.17g，54.56mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶(14g，62.75mmol)、[1,1'-雙( 二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(2.23g，2.73mmol)及碳酸鈉(17.35g，163.69mmol，6.86mL)於二噁烷(225mL)及水(75mL)中之混合物在90℃、氬氣氣氛下攪拌28h。冷卻至室溫之後，過濾出反應混合物。將濾餅用二噁烷(500mL)洗滌且丟棄。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析，使用0至100% MeOH-MTBE梯度溶析來純化殘 餘物，以得到3-甲基-6-(1-甲基-3,6-二氫-2H -吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(6g，20.52mmol，37.61%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.85(d,3H),1.31(s,9H),1.73(m,2H),2.01(m,1H),2.10(m,2H),2.18(s,3H),2.46(m,2H),2.75(m,1H),2.83(m,2H),3.69(m,1H),5.09(m,1H),5.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值292.2；實測值293.2；Rt=1.118min。
步驟2：1',5-二甲基-1',2',3,3',4,5,6,6'-八氫-2,4'-聯吡啶之合成
將3-甲基-6-(1-甲基-3,6-二氫-2H -吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(6g，20.52mmol)於TFA(37.43g，328.30mmol，25.29mL)中之溶液在20℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(10g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用乙酸乙酯(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色固體之1-甲基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,6-二氫-2H -吡啶(3g，15.60mmol，76.03%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.85(d,3H),1.15(m,2H),1.71(m,2H),2.26(s,3H),2.37(m,2H),2.48(m,2H),2.94(m,3H),3.72(m,1H),3.90(m,1H),6.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值192.2；實測值193.2；Rt=0.198min。
步驟3：外消旋-1-甲基-4-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(885.26mg，23.40mmol，827.34μL)一次性添加到1-甲基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,6-二氫-2H -吡啶(3g，15.60mmol)於MeOH(90mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(100mL)稀釋且用DCM(2*200mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之1-甲基 -4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-3,6-二氫-2H -吡啶(2.6g，13.38mmol，85.77%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.75(d,3H),1.06(m,4H),1.37(m,1H),1.54(m,1H),1.70(m,1H),2.09(m,3H),2.16(s,3H),2.36(m,2H),2.75(m,2H),2.86(m,1H),5.47(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值194.2；實測值195.2；Rt=0.151min。
步驟4：外消旋-(2R,5S)-1',5-二甲基-2,4'-聯哌啶之合成
向1-甲基-4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-3,6-二氫-2H -吡啶(2.60g，13.38mmol)於MeOH(300mL)中之溶液中添加鈀(10%於碳上)(1.42g，13.38mmol)。在氫氣氣氛(1bar)下進行反應且在45℃下劇烈攪拌。24h之後，藉由過濾移除催化劑，且在真空中濃縮濾液，以得到1-甲基-4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]哌啶(2.6g，13.24mmol，98.97%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.73(d,3H),0.78(m,1H),0.89(m,1H),1.15(m,3H),1.32(m,2H),1.71(m,7H),2.09(s,3H),2.27(m,1H),2.72(m,2H),2.86(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值196.2；實測值197.2；Rt=0.112min。
6AA.外消旋 -4-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸苯甲酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0851-672
步驟1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯之合成
在10℃下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2- 基)-1,2,3,6-四氫吡啶(36g，146.61mmol，HCl)及碳酸氫鈉(30.79g，366.53mmol，14.26mL)於THF(700mL)及水(350mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(32.51g，190.59mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌攪拌12h，且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物用水(300mL)處理且用EtOAc(2x200mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色固體之產物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(45g，131.11mmol，89.43%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.15(s,12H),2.06(m,2H),3.36(m,2H),3.92(m,2H),5.04(s,2H),6.35(m,1H),7.32(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=1.676min。
步驟2：5-甲基-5,5',6,6'-四氫-[2,4'-聯吡啶]-1,1'(2'H,4H)-二甲酸1'-苯甲酯1-第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(30.79g，89.15mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(45g，111.44mmol)、[1,1'-雙( 二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(3.64g，4.46mmol)及碳酸鈉(28.35g，267.46mmol，11.20mL)於二噁烷(420mL)及水(140mL)中之混合物在90℃、氬氣氣氛下攪拌28h。冷卻至室溫之後，過濾出反應混合物。將濾餅用二噁烷(600mL)洗滌且丟棄。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析，使用0至100% EtOAc-己烷梯度溶析來純化殘餘物，以得到6-(1-苯甲氧基羰基-3,6-二氫-2H -吡啶-4-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.1g，22.06mmol，24.74%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.94(d,3H),1.26(m,2H),1.42(s,9H),1.71(m,1H),1.89(m,1H),2.27(m,2H),2.83(m,1H),3.70(m,2H),3.88(m,1H),4.03(m,2H),5.16(s,2H),5.67(m,1H),7.35(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值312.2；實測值313.2；Rt=1.634min。
步驟3：5-甲基-3,4,5,5',6,6'-六氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸苯甲酯之合成
在室溫下，將磷酸(21.38g，218.17mmol，12.58mL)小心添加到6-(1-苯甲氧基羰基-3,6-二氫-2H -吡啶-4-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(9g，21.82mmol)於DCM(100mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌12h。將碎冰(25g)添加到殘餘物中且將pH用5% Na2 CO3 水溶液調節至8。將所得混合物用DCM(2*150mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(7g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.84(d,3H),1.29(m,5H),2.12(m,4H),2.86(m,2H),3.48(m,1H),4.12(m,2H),5.05(s,2H),7.29(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值312.2；實測值313.2；Rt=1.039min。
步驟4：外消旋-4-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(1.27g，33.61mmol，1.19mL)一次性添加到4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(7g，22.41mmol)於MeOH(150mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(150mL)稀釋且用DCM(2*200mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(7g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.74(d,3H),0.96(m,1H),1.06(m,5H),1.56(m,2H),2.12(m,3H),2.86(m,2H),3.29(m,1H),4.12(m,1H),4.46(m,1H),5.04(s,2H),7.29(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值314.2；實測值315.2；Rt=1.076min。
6BBB.外消旋 -3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸苯甲酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-0854-673
步驟1：5-甲基-5,5',6,6'-四氫-[2,3'-聯吡啶]-1,1'(2'H,4H)-二甲酸1'-苯甲酯1-第三丁酯之合成
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(12g，34.96mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(14.49g，41.96mmol)、碳酸鈉(11.12g，104.89mmol，4.39mL)於二噁烷(100mL)及水(30mL)中之溶液抽真空且用Ar再填充三次。向此混合物中添加[1,1'-雙( 二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(1.43g，1.75mmol)且將所得混合物在95℃下攪拌12h，冷卻，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於水(200ml)中且用MTBE(3*200ml)萃取。將有機層用鹽水(150ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，透過SiO2 薄層過濾且在真空中蒸發，以得到6-(1-苯甲氧基羰基-3,6-二氫-2H -吡啶-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(15g，粗品)。此化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.93(d,3H),1.21(s,9H),2.16(m,4H),2.77(m,1H),3.48(m,3H),3.86(m,2H),4.06(m,1H),4.25(m,1H),5.11(s,2H),5.77(m,1H),7.32(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值312.2；實測值313.2；Rt=1.749min。
步驟2：5-甲基-3,4,5,5',6,6'-六氫-[2,3'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸苯甲酯之合成
將6-(1-苯甲氧基羰基-3,6-二氫-2H -吡啶-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(15g，36.36mmol)於TFA(62.19g，545.43mmol，42.02mL) 中之溶液在25℃下攪拌2h且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於水(150ml)中且將pH用NaOH溶液調節至8-9，用DCM(3*100)萃取。將有機層用鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中移除溶劑，以得到呈棕色膠狀物之5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(11g，粗品)。此化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.23(m,2H),1.68(m,2H),1.96(m,2H),2.24(m,4H),2.78(m,1H),3.54(m,1H),4.25(m,1H),4.57(m,1H),5.15(s,2H),7.35(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值312.2；實測值313.2；Rt=0.901min。
步驟3：外消旋-3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯之合成
在0℃下，向5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(11g，35.21mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(2.00g，52.82mmol，1.87mL)。將所得混合物攪拌2h，且在真空中蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水(150ml)且用DCM(3*100ml)萃取，用鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以得到粗品5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(10g，粗品)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.82(m,1H),0.98(d,3H),1.69(m,3H),1.95(m,1H),2.10(m,2H),2.62(m,2H),3.17(m,2H),3.54(m,1H),3.95(m,2H),4.55(m,1H),4.78(m,1H),5.12(s,2H),7.33(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值314.2；實測值315.2；Rt=0.941min。
6CCC. 7-(5-甲基哌啶-2-基)-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4 ]噁嗪之合成
Figure 110128222-A0202-12-0856-674
步驟1：7-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪之合成
在氬氣下，向LAH(1.21g，31.85mmol)於THF(10mL)中之懸浮液中小心逐滴添加於THF(100mL)中之7-溴-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮(6.05g，26.54mmol)。將所得混合物在70℃下加熱12h。冷卻至室溫之後，逐滴添加1ml於水中之50% KOH溶液。過濾所得沉澱，用THF(2x5ml)洗滌且丟棄。將所獲得之溶劑合併，用硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得7-溴-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪(5.9g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)3.38(t,2H),4.22(t,2H),5.28(m,1H),6.46(d,1H),6.82(d,1H),6.89(s,1H)。
GCMS：計算值214.2；實測值214.2；Rt=9.248min。
步驟2：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪之合成
將乙酸鉀(3.97g，40.46mmol，2.53mL)添加到7-溴-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪(3.94g，18.39mmol)於二噁烷(40mL)中之溶液中，隨後添加雙( 頻哪醇)二硼(4.67g，18.39mmol)及Pd(dppf)Cl2 (672.76mg，919.44μmol)。將所得溶液在90℃、Ar下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮，用EtOAc稀釋，過濾且蒸發。藉由管柱層析(己烷/MTBE)純化所得粗沉澱，以獲得7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪(710mg，2.72mmol，14.79%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.29(s,12),3.42(t,2H),4.20(t,2H),6.52(d,1H),7.21(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值261.2；實測值262.2；Rt=1.369min。
步驟3：6-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
向碳酸鉀(1.13g，8.16mmol，492.31μL)於水(10mL)中之溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪(710mg，2.72mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液，隨後添加3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.03g，2.99mmol)及Pd(dppf)Cl2 (99.48mg，135.95μmol)。將所得混合物在90℃、Ar下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮，用EtOAc稀釋且用水(2x40ml)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得6-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(900mg，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.17(m,3H),1.29(s,9H),1.81(m,1H),1.99(m,1H),2.38(m,1H),2.93(m,1H),3.43(m,2H),3.98(m,1H),4.24(m,1H),6.64(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值330.2；實測值331.2；Rt=1.394min。
步驟4：7-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪之合成
將6-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.25g，3.78mmol)於TFA(5mL)及DCM(5mL)中之溶液在25℃下攪拌12h。將飽和碳酸鉀水溶液添加到該溶液(50ml)中，然後用DCM(2x50ml)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得7-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪(882mg，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.94(d,3H),1.72(m,4H),2.49(m,1H),3.02(m,1H),3.22(m,1H),3.40(m,2H),3.89(m,1H),4.21(m,1H),6.58(m,2H),6.74(m,1H),6.98(m,1H)。
步驟5：7-(5-甲基哌啶-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪之合成
將硼氫化鈉(173.87mg，4.60mmol，162.49μL)分批添加到7-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪(882mg，3.83mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2h。添加水(50ml)且將所得混合物用EtOAc(2x30ml)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得7-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪(0.68g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.84(d,3H),1.48(m,2H),1.76(m,5H),2.36(m,1H),3.09(m,1H),3.40(m,2H),4.22(m,2H),6.58(m,2H),6.75(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值232.2；實測值233.2；Rt=0.789min。
6DDD.外消旋 -5-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)異吲哚啉-1-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0858-1
步驟1：3-甲基-6-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(4g，15.44mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.86g，16.98mmol)及碳酸鈉(3.27g，30.88mmol，1.29mL)一起混合於二噁烷(60mL)及水(20mL)之混合物中。將燒瓶抽真空且用氬氣回填三次，且向其中添加二氯(1,1'-雙( 二苯基磷烷基)二茂鐵)鈀(II)*DCM(630.12mg，771.88μmol)。將反應混合物在75℃下加熱12h。將反應混合物用EtOAc稀釋，將所形成之固體過濾出，用另外的EtOAc洗滌且在真空下乾燥，以得到3-甲基-6-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.7g，11.27mmol，72.98%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(s,12H),1.87(m,2H),2.41(m,1H),3.03(m,1H),3.88(m,1H),4.32(m,2H),5.43(m,1H),7.42(m,3H),8.46(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值328.2；實測值329.2；Rt=3.610min。
步驟2：5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)異吲哚啉-1-酮之合成
將3-甲基-6-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.67g，11.18mmol)溶解於DCM(11mL)及TFA(11mL)之混合物中，然後在室溫下攪拌1h。將反應混合物用20% NaOH水溶液中和，將所獲得之溶液用DCM稀釋，將有機相分離且將水層用額外DCM洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)異吲哚啉-1-酮(1.77g，7.73mmol，69.18%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.41(m,1H),1.75(m,2H),1.97(m,1H),2.65(m,1H),2.83(m,1H),3.31(m,1H),4.07(m,1H),4.46(m,1H),6.88(m,1H),7.88(m,3H)。
步驟3：外消旋-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)異吲哚啉-1-酮之合成
將5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)異吲哚啉-1-酮(1.77g，7.73mmol)溶解於MeOH(20mL)中且在使用冰水冷卻之情況下分批添加硼氫化鈉(877.50mg，23.19mmol，820.09μL)。將反應混合物加熱至室溫且攪拌12h。添加NH4 Cl(水溶液)且蒸發MeOH，將水層用DCM(3*30ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空下蒸發，以得到5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]異吲哚啉-1-酮(1.24g，5.38mmol，69.64%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]異吲哚啉-1-酮(1.24g，5.38mmol，69.64%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.89(d,3H),1.17(m,2H),1.85(m,4H),2.42(m,1H),3.15(m,1H),3.64(m,1H),4.40(m,2H),6.96(m,1H),7.50(m,2H),7.78(m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值230.2；實測值231.2；Rt=0.889min。
6EEE. 5-(4-(5-甲基哌啶-2-基)苯基)噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0860-2
步驟1：5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)噻唑之合成
將乙酸鉀(11.44g，116.61mmol，7.29mL)添加到5-(4-溴苯基)噻唑(14g，58.30mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(16.29g，64.13mmol)於二噁烷(150mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用Ar再填充3次。然後在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(2.38g，2.92mmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌14h。然後，將其冷卻，用EtOAc(400mL)稀釋且用水(2x200mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0至100%己烷-MTBE梯度溶析來純化殘餘物，以得到5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]噻唑(10g，34.82mmol，59.72%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.32(s,12H),7.58(d,2H),7.68(d,2H),8.12(s,1H),8.82(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值287.2；實測值288.2；Rt=1.546min。
步驟2：3-甲基-6-(4-(噻唑-5-基)苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.81g，13.93mmol)、5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]噻唑(4g，13.93mmol)及碳酸鈉(4.43g，41.79mmol，1.75mL)添加到水(15mL)及二噁烷(45mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作 重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(568.72mg，696.42μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌14h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之3-甲基-6-(4-噻唑-5-基苯基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，11.22mmol，80.56%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95(d,3H),1.06(s,9H),1.86(m,1H),2.46(m,1H),3.12(m,1H),3.26(m,1H),4.42(m,1H),5.72(m,1H),7.28(d,2H),7.67(d,2H),8.29(s,1H),9.06(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=1.654min。
步驟3：5-(4-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯基)噻唑之合成
將3-甲基-6-(4-噻唑-5-基苯基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，11.22mmol)於TFA(19.19g，168.31mmol，12.97mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用DCM(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之5-[4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]噻唑(2.8g，10.92mmol，97.34%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.89(d,3H),1.28(m,1H),1.58(m,1H),1.82(m,1H),2.71(m,1H),3.15(m,1H),3.86(m,1H),4.30(m,1H),7.41(d,2H),7.64(d,2H),8.32(s,1H),9.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值256.2；實測值257.2；Rt=0.945min。
步驟4：5-(4-(5-甲基哌啶-2-基)苯基)噻唑之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(826.41mg，21.84mmol，772.34μL)一次性添加到5-[4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]噻唑(2.8g，10.92mmol)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌12h，然後在真空中 蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用DCM(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19*100 5mkm管柱且以MeOH為溶析液混合物)，以得到5-[4-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]噻唑(0.37g，1.43mmol，13.11%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.81(d,3H),1.08(m,1H),1.22(m,1H),1.48(m,1H),1.71(m,2H),2.22(m,1H),2.96(m,1H),3.46(m,1H),4.36(m,1H),7.39(d,2H),7.54(d,2H),8.28(s,1H),9.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值258.2；實測值259.2；Rt=1.410min。
6FFF. 6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0862-3
步驟1. 6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鈉(4.06g，38.29mmol，1.60mL)添加到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(5g，19.15mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.27g，21.06mmol)於二噁烷(60mL)及水(20mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加二氯(1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵)鈀(II)*CH2Cl2(781.50mg，957.32μmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌12h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物再溶解於EA中。透過短矽膠墊過濾出不溶性固體且在真空中濃縮濾液，得到6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.11g，18.49mmol，96.57%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.99(m,13H),1.46(m,1H),1.85(m,1H),2.02(m,1H),2.40(m,1H),3.04(m,1H),4.07(m,1H),5.37(m,1H),7.46(d,1H),7.84(s, 1H),7.99(d,1H),8.92(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值330.2；實測值331.0；Rt=1.542min。
步驟2. 6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑之合成
將6-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.11g，18.49mmol)溶解於DCM(18mL)及TFA(18mL)之混合物中，然後在室溫下攪拌1h。將反應混合物用20% NaOH水溶液中和，將所獲得之溶液用DCM稀釋，將有機相分離且將水層用額外DCM洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，以得到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(4.1g，17.80mmol，96.27%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.00(m,3H),1.42(m,1H),1.74(m,1H),1.96(m,1H),2.65(m,1H),2.84(m,1H),3.29(m,1H),4.02(d,1H),7.96(d,1H),8.10(d,1H),8.39(s,1H),9.01(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值230.1；實測值231.2；Rt=0.581min。
步驟3. 6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
將6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(4.1g，17.80mmol)溶解於甲醇(40mL)中且在使用冰水冷卻之情況下分批添加硼氫化鈉(2.02g，53.40mmol，1.89mL)。將反應混合物加熱至室溫且攪拌12h。添加NH4 Cl(水溶液)且蒸發甲醇，將水層用DCM(3*30ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下在45℃下蒸發，以得到6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(4g，17.22mmol，96.71%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.90(m,3H),1.16(m,2H),1.57-1.65(m,3H),1.85(m,2H),2.43(t,1H),3.15(d,1H),3.67(d,1H),7.49(d,1H),7.98(s,1H),8.02(d,1H),8.92(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值232.1；實測值233.2；Rt=0.837min。
6GGG.外消旋 -5-[(2S ,5R )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0864-4
步驟1：3-甲基-6-(2-側氧基-1,3-二氫苯并咪唑-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.98g，11.53mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(3g，11.53mmol)及碳酸鉀(4.78g，34.60mmol，2.09mL)於1,4-二噁烷(50mL)及水(50mL)中之正攪拌懸浮液用氬氣吹掃。然後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 (421.98mg，576.71μmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物冷卻且過濾。在真空中蒸發濾液且將殘餘物用水(80mL)及EtOAc稀釋。分離兩層。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得呈黑色膠狀物之3-甲基-6-(2-側氧基-1,3-二氫苯并咪唑-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.01g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=1.231min。
步驟2：5-(3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基)-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮之合成
在0℃下，向3-甲基-6-(2-側氧基-1,3-二氫苯并咪唑-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，5.46mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加CF3 CO2 H(20mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌2小時。2小時之後，將反應混合物小心倒入到K2 CO3 溶液(50mL)中且用DCM(2 x 50mL)萃取。 將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得5-(3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基)-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(1.92g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值229.1；實測值230.2；Rt=0.697min。
步驟3：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮之合成
將碳酸鉀(1.74g，12.56mmol)於水(40mL)中之溶液添加到5-(3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基)-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(1.92g，8.37mmol)中。將所得混合物攪拌30分鐘，然後蒸發至乾。添加DCM(50mL)且過濾所得混合物。將所獲得之殘餘物用DCM洗滌且在真空下乾燥，以獲得呈棕色固體之5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(1.8g，粗品)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.92(s,3H),1.26(m,1H),1.60(m,1H),1.83(m,1H),2.70(m,1H),3.14(m,2H),3.82(m,1H),6.91(m,2H),7.41(m,2H)。
步驟4：外消旋-5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(593.99mg，15.70mmol)分批添加到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(1.8g，7.85mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌3小時。3小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用水(50mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化所獲得之殘餘物，以獲得呈白色固體之外消旋 -5-[(2S ,5R )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(50.4mg，217.91μmol，2.78%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值231.2；實測值232.2；Rt=0.754min。
6HHH. N-[4-(5-甲基-2-哌啶基)環己基]乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0866-5
步驟1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯-1-胺之合成
向N -[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯-1-基]胺甲酸第三丁 酯(7.5g，23.20mmol)於DCM(50mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.00g，219.41mmol，10mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得呈白色固體之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯-1-胺(5.9g，22.73mmol，97.96%產率，鹽酸鹽)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值223.2；實測值224.2；Rt=0.840min。
步驟2：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯-1-基]乙醯胺之合成
在0℃下，向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯-1-胺(5.9g，22.73mmol，鹽酸鹽)及三乙胺(6.90g，68.19mmol，9.50mL)於DCM(100mL)中之經攪拌之懸浮液中逐滴添加乙醯氯(2.14g，27.27mmol，1.66mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。3小時之後，添加水(50mL)。分離兩層。將有機層用鹽水(2 x 40mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈白色固體之N -[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯-1-基]乙醯胺(5.5g，20.74mmol，91.26%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值265.2；實測值266.2；Rt=1.109min。
步驟3：6-(4-乙醯胺基環己烯-1-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將N -[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯-1-基]乙醯胺(5.5g，20.74mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.16g，20.74mmol)及碳酸鈉(6.60g，62.23mmol，2.61mL)於二噁烷(100mL)及水(20mL)中之經攪拌之懸浮液用氬氣吹掃10分鐘。10分鐘之後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(846.96mg，1.04mmol)。將所得反應混合物在氬氣、55℃下攪拌12小時。12小時之後，使反應混合物冷卻至室溫且過濾。將濾餅用二噁烷(50mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。將水(150mL)添加到所獲得之殘餘物中且用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得粗產物(9g)，其藉由管柱層析進行純化，以獲得呈淡黃色固體之6-(4-乙醯胺基環己烯-1-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.4g，7.18mmol，34.60%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值334.2；實測值279.4(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.374min。
步驟4：2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(4-乙醯胺基環己烯-1-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.4g，7.18mmol)於MeOH(60mL)中之溶液在乾燥的487型鈀(10%於碳上)(305.46mg，2.87mmol)上在氫氣氣氛、25℃下氫化120小時。120小時之後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，以獲得呈白色固體之2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，6.80mmol，94.69%產率)。產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值336.2；實測值337.2；Rt=1.346min。
步驟5：N-[4-(5-甲基-2-哌啶基)環己基]乙醯胺之合成
將2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，6.80mmol)溶解於三氟乙酸(14.80g，129.80mmol，10mL)中且在25℃下攪拌2小時。2小時之後，將NaOH溶液添加到反應混合物中以調節pH=9，然後用DCM(3 x 30mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水(40mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發。將所獲得之粗產物溶解於MeOH(50mL)中，且將所得溶液在乾燥的487型鈀(10%於碳上)(144.63mg，1.36mmol)上在氫氣氣氛、25℃下再氫化24小時。然後過濾反應混合物且在真空中蒸發濾液，以得到呈白色固體之N -[4-(5-甲基-2-哌啶基)環己基]乙醯胺(0.9g，3.78mmol，55.57%產率)。
GCMS：m/z：計算值238.2；實測值238.2；Rt=10.371min。
6III. 外消旋 -2,6-二氟-4-[(2R ,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯酚之合成
Figure 110128222-A0202-12-0868-6
步驟1：4-溴-2,6-二氟苯酚之合成
在0℃下，向2,6-二氟苯酚(10g，76.87mmol)於DMF(60mL)中之經攪拌之溶液中添加NBS(13.68g，76.87mmol，6.51mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。將所得反應混合物在真空中濃縮，將水添加到所獲得之殘餘物中且用乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之4-溴-2,6-二氟苯酚(13g，62.20mmol，80.92%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)7.32(s,2H),10.41(s,1H)。
步驟2：2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚之合成
將4-溴-2,6-二氟苯酚(9g，43.06mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(12.03g，47.37mmol)及KOAc(16.91g，172.26mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之正攪拌溶液用氬氣吹掃10分鐘。10分鐘之後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (1.78g，2.15mmol)。將反應混合物在氬氣、80℃下攪拌24小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，透過矽藻土過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(4g，15.62mmol，36.28%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)1.25(s,12H),7.20(s,2H),10.30(s,1H)。
步驟3：第三丁基-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]-二甲基矽烷之合成
在0℃下，向2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(2.88g，11.25mmol)及咪唑(1.44g，21.15mmol)於DMF(42mL)中之經攪拌之溶液中分批添加第三丁基 氯二甲基矽烷(2g，13.27mmol，2.47mL)。使反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌18小時。18小時之後，將反應混合物在真空中濃縮且將所獲得之殘餘物分配於水(100mL)與DCM(100mL)之間。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到第三丁基 -[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]二甲基矽烷(2.4g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.16(s,6H),0.96(s,9H),1.27(s,12H),7.24(s,2H)。
步驟4：6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合 成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.01g，5.83mmol)、第三丁基 -[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]二甲基矽烷(2.4g，6.48mmol)及碳酸鈉(2.06g，19.44mmol)於1,4-二噁烷(20mL)及水(10mL)中之正攪拌溶液用氬氣吹掃。然後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (267.90mg，324.05μmol)。將反應混合物在氬氣、75℃下攪拌14小時。14小時之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，溶析液：0-100%甲醇中之CHCl3 )純化所獲得之粗材料，以得到6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.15g，3.53mmol，54.54%產率)。
步驟5：2,6-二氟-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚之合成
將TFA(2.98g，26.14mmol，2mL)添加到6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.65g，2.00mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌之溶液中。將所得反應混合物攪拌30分鐘然後在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之2,6-二氟-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(0.2g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即直接用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值225.1；實測值226.2；Rt=0.741min。
步驟6：外消旋-2,6-二氟-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚之合成
將硼氫化鈉(24.02mg，634.90μmol)一次性添加到2,6-二氟-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(0.2g，488.38μmol)於甲醇(4mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌14小時。14小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮，藉由反相HPLC純化(溶析液：2-10min，80-95%水-MeOH+NH3 ；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，MeOH+NH3 ；管柱：TRIART C18，100 x 20mm，5μM)純化殘餘物，以獲得外消旋 -2,6-二氟-4-[(2R ,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(0.05 g，220.02μmol，45.05%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值227.1；實測值228.2；Rt=0.849min。
6JJJ. 外消旋-2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0871-7
步驟1：2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]噻唑之合成
將2-(4-溴苯基)噻唑(10g，41.65mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(11.32g，44.56mmol)、乙酸鉀(16.35g，166.58mmol，10.41mL)及Pd(dppf)Cl2 DCM(1.70g，2.08mmol)混合於1,4-二噁烷(300mL)中且將混合物在80℃下攪拌17h。冷卻之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取若干次。將經合併之萃取物在減壓下濃縮且將殘餘物提交至急驟管柱層析，以得到2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]噻唑(10g，34.82mmol，83.61%產率)。
層析資料：120g SiO2 ，CHCl3 -MeCN 0~100%，流速=100mL/min，cv=7
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值287.2；實測值288.2；Rt=1.585min。
步驟2：3-甲基-6-(4-噻唑-2-基苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]噻唑(9g，31.34mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(8.66g，25.07mmol)、Pd(dppf)Cl2 DCM(1.02g，1.25mmol)及碳酸鈉(9.96g， 94.02mmol，3.94mL)添加到1,4-二噁烷(105mL)及水(35mL)之混合物中且將所得混合物在80℃下攪拌15h。冷卻之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物提交至急驟管柱層析，以得到3-甲基-6-(4-噻唑-2-基苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.5g，15.43mmol，49.23%產率)。
層析資料：Companion combiflash；120g SiO2 ，HEX-MTBE 0~100%，流速=85mL/min，cv=7
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=1.673min。
步驟3：2-[4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]噻唑之合成
在室溫下，向3-甲基-6-(4-噻唑-2-基苯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.5g，15.43mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌之溶液中添加TFA(10g，87.70mmol，6.76mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌0.5h。將反應混合物在減壓下濃縮，用NaOH水溶液處理且用DCM萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到2-[4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]噻唑(3.9g，粗品)，其不經純化即直接用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值256.2；實測值257.0；Rt=0.961min。
步驟4：外消旋-2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]噻唑之合成
將2-[4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]噻唑(3.9g，15.21mmol)溶解於甲醇(50mL)中且一次性添加硼氫化鈉(805.75mg，21.30mmol，753.04μL)。將反應混合物在25℃下攪拌16h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用NaOH水溶液、鹽水洗滌且在旋轉蒸發儀上濃縮，以得到2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]噻唑(2g，粗品)，其不經進一步純化即用於下面的步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值258.2；實測值259.2；Rt=0.874min。
6KKK. 外消旋-5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0873-8
步驟1：5-溴-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑之合成
在80℃下，將2-胺基-4-溴-苯硫醇(9.5g，46.55mmol)一次性添加到三氟乙酸(70g，613.93mmol，47.30mL)之經攪拌之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌17h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(200mL)稀釋且用EtOAc(2*90mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到5-溴-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(9g，31.91mmol，68.54%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.66(d,1H),7.84(d,1H),8.35(s,1H)。
步驟2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑之合成
將乙酸鉀(6.26g，63.81mmol，3.99mL)添加到5-溴-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(9g，31.91mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9.72g，38.29mmol)於二噁烷(250mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2*DCM(1.30g，1.60mmol)。在100℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌15h。然後，將其冷卻，用MTBE(600mL)稀釋且過濾。在減壓下濃縮濾液，留下14.5g粗產物，14.5g粗產物藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)進行純化，以得到產物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(7.5g，22.79mmol，71.42%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.38(s,12H),7.96(m,2H),8.67(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值329.0；實測值330.0；Rt=1.609min。
步驟3：3-甲基-6-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(4.52g，13.73mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.69g，16.48mmol)一起混合於水(2mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加水(2mL)中之碳酸鈉(2.91g，27.47mmol，1.15mL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(502.41mg，686.63μmol)。將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌14h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(120ml)中且用EtOAc(2x90ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下8g粗產物，8g粗產物藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)進行純化，以得到產物3-甲基-6-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，10.04mmol，73.10%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.02(s,9H),1.54(d,3H),2.01(m,2H),2.42(m,1H),3.02(m,1H),4.07(m,1H),5.42(m,1H),7.50(d,1H),7.86(d,1H),8.11(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值342.2；實測值343.0；Rt=1.685min。
步驟4：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑之合成
將3-甲基-6-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，10.04mmol)於DCM(20mL)及三氟乙酸(22.89g，200.78mmol，15.47mL)中之溶液在0℃下攪拌8h，然後在真空中蒸發。將碎冰(50g)添加到殘餘物中且用10%碳酸氫鈉水溶液將pH調節至8。將所得混合物用乙酸乙酯(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到5-(3- 甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(2.3g，7.71mmol，76.80%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.02(d,3H),1.24(m,1H),1.48(m,1H),1.96(m,1H),2.90(m,2H),3.33(m,1H),4.04(m,1H),7.96(d,1H),8.19(d,1H),8.47(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值298.2；實測值299.2；Rt=0.965min。
步驟5：外消旋-5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(583.35mg，15.42mmol，545.19μL)一次性添加到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(2.3g，7.71mmol)於MeOH(30mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌9h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(40mL)稀釋且用二氯甲烷(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到外消旋-5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(1.8g，5.99mmol，77.74%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.01(d,3H),1.14(m,2H),1.68(m,3H),2.45(m,1H),3.19(m,1H),3.73(m,1H),5.28(s,1H),7.62(d,1H),7.90(d,1H),8.16(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值300.2；實測值301.2；Rt=0.977min。
6LLL. 外消旋-6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0875-9
步驟1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2- 酮之合成
將乙酸鉀(12.53g，127.72mmol，7.98mL)添加到6-溴-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮(14.5g，63.86mmol)於二噁烷(250mL)中之溶液中，隨後添加雙(頻哪醇)二硼(17.84g，70.25mmol)及Pd(dppf)Cl2‧DCM(2.61g，3.19mmol)。將所得溶液在90℃、Ar下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮，用EtOAc稀釋，過濾且蒸發。使所得沉澱於MTBE中結晶，以獲得6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮(14.7g，53.63mmol，83.97%產率)。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δ 1.33(s,12H),2.67(t,2H),2.94(t2H),7.84(s,1H),8.56(s,1H),9.16(s,1H)。
步驟2：3-甲基-6-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.70g，28.09mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液中添加碳酸鈉(8.12g，76.61mmol，3.21mL)於水(50mL)中之溶液，隨後添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮(7g，25.54mmol)及Pd(dppf)Cl2* DCM(1.04g，1.28mmol)。將所得混合物在90℃、Ar下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮，用EtOAc稀釋且用水(2x40mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得3-甲基-6-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=1.231min。
步驟3：6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮之合成
將3-甲基-6-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.5g，27.66mmol)於TFA(50mL)中之溶液在25℃下攪拌12h。將飽和碳酸鉀水溶液添加到該溶液(200ml)中，然後用DCM(2x300mL)萃取。將 有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮(7.1.g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.94(d,3H),1.01(m,2H),1.32(m,2H),2.02(m,2H),2.62(m,2H),2.94(m,2H),4.05(m,1H),8.01(s,1H),8.21(s,1H),9.12(s,1H)。
步驟4：外消旋-6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮之合成
將硼氫化鈉(2.21g，58.36mmol，2.06mL)分批添加到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮(7.1g，29.18mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌12h。添加水(50mL)且將所得混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析純化所得粗產物，以獲得6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮(1.2g，4.89mmol，16.76%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值245.2；實測值246.2；Rt=0.791min。
6MMM.外消旋 -5-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d ]噻唑-2-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-0877-10
步驟1：5-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮之合成
在氬氣下，將2-胺基-4-溴苯硫醇(30g，147.00mmol)溶解於無水THF(500mL)中。在氬氣下，向以上溶液中一次性添加二(咪唑-1-基)甲酮(26.5g，163.43mmol)且將反應混合物在氬氣、25℃下攪拌1h(觀察到輕微放熱反應)。然後將反應混合物在50℃下攪拌1h(在放熱反應過去之後)，然後冷卻且在真空中 濃縮。將殘餘物用水(300ml)稀釋，將沉澱過濾，用水(3*50ml)洗滌且在真空中乾燥，以得到呈白色固體之5-溴-3H -1,3-苯并噻唑-2-酮(33.5g，145.60mmol，99.05%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)7.23(s,1H),7.31(d,1H),7.55(s,1H),12.05(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值230.2；實測值231.2；Rt=1.083min。
步驟2：5-溴-2-氯苯并[d]噻唑之合成
使用回流冷凝器將5-溴-3H -1,3-苯并噻唑-2-酮(33.5g，145.60mmol)於磷醯氯(431.84g，2.82mol，261.72mL)中之懸浮液在110℃下攪拌32h(在8h後形成澄清溶液)。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。將碎冰(300g)添加到殘餘物中，且過濾沉澱，用水(4*50ml)洗滌且風乾，以得到呈米色固體之5-溴-2-氯-1,3-苯并噻唑(34g，136.81mmol，93.96%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)7.68(d,1H),8.08(d,1H),8.20(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值248.2；實測值249.2；Rt=1.159min。
步驟3：5-溴苯并[d]噻唑-2-胺之合成
在高壓釜中將5-溴-2-氯-1,3-苯并噻唑(30g，120.71mmol)及氫氧化銨(25% NH3 )(136.50g，150mL)於1.4-二噁烷(150mL)中之混合物在135℃(反應混合物之內部溫度)下攪拌40h。冷卻之後，打開高壓釜且在真空中將所得懸浮液濃縮至乾。將殘餘物用水(250ml)稀釋，將沉澱過濾，用水(3*50ml)、50%乙醇水溶液(20ml)及己烷(3*50ml)連續洗滌，然後在真空中乾燥，以得到呈淡黃色固體之5-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(25g，109.12mmol，90.40%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)7.12(d,1H),7.48(s,1H),7.60(d,1H),7.69(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值229.2；實測值230.2；Rt=1.023min。
步驟4：(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在25℃下，將二碳酸二-第三丁酯(5.24g，24.01mmol，5.51mL)一次性添加到5-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(5g，21.82mmol)及N,N -二甲基吡啶-4-胺(266.63mg，2.18mmol)於THF(75mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌3h。將所得懸浮液在真空中濃縮至大約20mL，然後用己烷(50ml)稀釋。過濾沉澱，用己烷(2*20ml)洗滌且風乾，以得到呈白色固體之粗品N -(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲酸第三丁 酯(6.2g，18.83mmol，86.29%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.51(s,9H),7.42(d,1H),7.85(s,1H),7.91(d,1H),12.02(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值229.2；實測值230.2；Rt=1.588min。
步驟5：(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將N -(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)胺甲酸第三丁 酯(6.2g，18.83mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.26g，20.72mmol)及乙酸鉀(3.70g，37.67mmol，2.35mL)於1,4-二噁烷(120mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(1.54g，1.88mmol)且將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌48h，然後冷卻，用MTBE(120ml)稀釋且透過短矽膠墊過濾。將濾餅用MTBE(2*50ml)洗滌且丟棄。在真空中濃縮濾液，以得到呈棕色膠狀物之粗品N -[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺甲酸第三丁 酯(12g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.12(s,12H),1.46(s,9H),7.48(d,1H),7.93(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值376.2；實測值377.2；Rt=1.601min。
步驟6：6-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將N -[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]胺甲酸第三丁 酯(12g，19.13mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.5g，18.82mmol)及碳酸鈉(6.08g，57.40mmol，2.40mL)添加到1,4-二噁烷(100mL)及水(25mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(781.31mg，956.74μmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌15h。將反應混合物冷卻且透過短矽膠墊過濾。將濾餅另外用1.4-二噁烷(2*25ml)洗滌且丟棄。在真空中濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(0-100% MTBE)純化殘餘物(16g)，以得到呈淡黃色固體之6-[2-(第三丁氧基 羰基胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，4.04mmol，21.11%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.12(s,9H),1.51(s,9H),1.98(m,1H),2.04(m,1H),2.42(m,1H),3.05(m,1H),4.08(d,1H),5.37(m,1H),7.23(d,1H),7.68(d,1H),7.77(s,1H),10.25(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值445.2；實測值446.2；Rt=1.714min。
步驟7：5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺之合成
將6-[2-(第三丁氧基 羰基胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，4.04mmol)於三氟乙酸(44.40g，389.41mmol，30mL)中之溶液在25℃下攪拌1h。1h之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用冰冷水(30mL)稀釋且用10% NaOH水溶液中和，直至pH=10。過濾沉澱，用水(2*10ml)洗滌且風乾，以得到呈淡黃色固體之5-(3-甲基-2,3,4,5-四 氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.8g，3.26mmol，80.72%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.36(m,1H),1.65(m,1H),1.86(m,1H),2.78(m,3H),3.17(m,1H),3.87(m,1H),7.47(m,2H),7.61(d,1H),7.71(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值245.2；實測值246.2；Rt=0.734min。
步驟8：外消旋-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺之合成
在0℃下，向5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.8g，3.26mmol)於MeOH(30mL)中之正攪拌懸浮液中分批添加硼氫化鈉(370.06mg，9.78mmol，345.85μL)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1h，然後使其升溫至25℃且攪拌12h，且在減壓下濃縮。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用二氯甲烷(80mL)萃取。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，以獲得呈淡黃色固體之粗產物5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(700mg，2.83mmol，86.79%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.22(m,2H),1.86(m,4H),2.44(m,1H),3.16(m,1H),3.62(m,1H),5.28(s,2H),7.18(d,1H),7.50(d,1H),7.53(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值247.2；實測值248.2；Rt=0.766min。
6NNN. 6-(5-甲基-2-哌啶基)異喹啉-1-醇之合成
Figure 110128222-A0202-12-0881-11
步驟1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異喹啉-1-醇之合成
將乙酸鉀(8.76g，89.26mmol，5.58mL)添加到6-溴異喹啉-1-醇(10g，44.63mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(12.47g，49.10mmol)於二噁烷(150mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用Ar再填充3次。然後，在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2．DCM(1.82g，2.23mmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌14h。然後，將其冷卻，用EtOAc(400mL)稀釋且用水(2x200mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用CHCl3 -MeCN體系溶析來純化殘餘物，以得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異喹啉-1-醇(9.3g，34.30mmol，76.86%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值271.2；實測值272.2；Rt=1.133min。
步驟2：6-(1-羥基-6-異喹啉基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.66g，4.79mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異喹啉-1-醇(1.3g，4.79mmol)及碳酸鈉(1.52g，14.38mmol，602.62μL)添加到水(5mL)及二噁烷(15mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2．DCM(195.79mg，239.75μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌14h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20mL)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之6-(1-羥基-6-異喹啉基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，1.47mmol，30.63%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值340.2；實測值341.2；Rt=1.377min。
步驟3：6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)異喹啉-1-醇之合成
將6-(1-羥基-6-異喹啉基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 (0.5g，1.47mmol)於TFA(2.51g，22.03mmol，1.70mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用二氯甲烷(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)異喹啉-1-醇(0.35g，1.46mmol，99.16%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值240.2；實測值241.2；Rt=0.684min。
步驟4：6-(5-甲基-2-哌啶基)異喹啉-1-醇之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(110.21mg，2.91mmol，103.00μL)一次性添加到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)異喹啉-1-醇(0.35g，1.46mmol)於MeOH(15mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌12h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2*40mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19*100 5mkm管柱且以MeOH為溶析液混合物)，以得到6-(5-甲基-2-哌啶基)異喹啉-1-醇(0.1g，412.68μmol，28.33%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值242.2；實測值243.2；Rt=0.988min。
6OOO. 6-(5-甲基-2-哌啶基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-0883-12
步驟1：3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合 成
將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(10g，46.9mmol)於THF(200mL)中之混合物在真空下密封且除氣，且用氮氣吹掃三次，然後在-78℃下逐滴添加1M LiHMDS/THF(85mL，85mmol)，將混合物在-78℃下攪拌1.5小時，然後添加PhNTf2 (26g，72.8mmol)於THF(50mL)中之溶液。將溶液在25℃下攪拌12小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(100mL)淬滅所得混合物且用EtOAc(200mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；80g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~1%，流速=60mL/min，I2 )純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(13g，80.3%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 5.25(t,J =3.8Hz,1H),3.87(dd,J =12.7,3.2Hz,1H),3.00(dd,J =12.8,9.1Hz,1H),2.29-2.49(m,1H),1.77-2.00(m,2H),1.49(s,9H),0.99(d,J =6.6Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值346.1，實測值290.0(t-Bu裂解之質量)。
步驟2：6-溴-2-碘吡啶-3-胺之合成
向6-溴吡啶-3-胺(10g，57.8mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中添加Ag2 SO4 (18g，57.7mmol)及I2 (16g，63.0mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌3小時。將所得混合物在減壓下濃縮以移除EtOH，然後藉由添加水(100mL)淬滅粗品且用DCM(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；40g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~20%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈紅色固體之6-溴-2-碘-吡啶-3-胺(9g，52.1%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 7.18(d,J =8.3Hz,1H),6.82(d,J =8.3Hz,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值298.9，實測值298.8。
步驟3：(E)-3-(3-胺基-6-溴-2-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯之合成
向6-溴-2-碘-吡啶-3-胺(9g，30.1mmol)於MeCN(100mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2 (1.3g，5.79mmol)、TEA(16.5mL，0.118mol)、PPh3 (1.50g，5.72mmol)及丙-2-烯酸乙酯(3.2mL，29.5mmol)。將所得混合物在真空下密封且除氣，且用氮氣吹掃三次，然後在70℃、氮氣氣氛下攪拌12小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；40g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~20%，流速=30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈淡黃色固體之(E)-3-(3-胺基-6-溴-2-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(4.4g，53.9%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 7.67(d,J =15.1Hz,1H),7.21(d,J =8.3Hz,1H),6.86-7.03(m,2H),4.27(q,J =7.0Hz,2H),1.33(t,J =7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值273.0，實測值273.0。
步驟4：6-溴-1H-1,5-萘啶-2-酮之合成
在20℃下，向(E)-3-(3-胺基-6-溴-2-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(2.2g，8.11mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加DBU(6.1mL，40.9mmol)於EtOH(5mL)中之溶液。然後將混合物在100℃、氮氣下攪拌36小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；40g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~100%，流速=50mL/min，254mm)進行純化，以得到呈棕色固體之6-溴-1H-1,5-萘啶-2-酮(2g，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值225.0，實測值225.0。
步驟6：3-甲基-6-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向6-溴-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(900mg，2.53mmol)及3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，4.02mmol)於二噁烷(10mL)及H2 O(1mL)中之混合物 中添加Pd(OAc)2 (114mg，0.508mmol)、PPh3 (265mg，1.01mmol)及Cs2 CO3 (1.6g，4.91mmol)。將所得混合物在真空下密封且除氣，且用氮氣吹掃三次，然後在100℃、氮氣氣氛下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL * 2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；25g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~20%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之3-甲基-6-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值472.3，實測值472.2。
步驟7：6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮之合成
向3-甲基-6-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，1.70mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加ZnBr2 (764mg，3.39mmol)。在20℃、氮氣下將混合物攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL * 2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；25g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~50%，流速=30mL/min，245nm)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(600mg，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值372.3，實測值372.2。
步驟8：6-(5-甲基-2-哌啶基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮之合成
在0℃下，向6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(600mg，1.61mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NaBH4 (93.0mg，2.46mmol)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用DCM(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之6-(5-甲基-2-哌啶基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(800mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
6PPP. 2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-2-d之合成
Figure 110128222-A0202-12-0887-13
步驟1：5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
將5-甲基哌啶-2-酮(1 )(3.0g，26.51mmol)溶解於THF(75mL)且在-78C下添加n-BuLi(17.7mL 1.5M於己烷中之溶液，26.51mmol)。攪拌30min之後，逐滴添加Boc2 O之THF(37.5mL)溶液(8.7g，9.14mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用飽和NH4 Cl水溶液(30mL)及EtOAc(30mL)淬滅。分離各層，且用CH2 Cl2 (2*30mL)洗滌水層。將經合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(10/0環己烷/乙酸乙酯至95/5)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2 )(3.20mg，56%)
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 3.72(ddd,J =1.9,4.7,12.6Hz,1H),3.04(dd,J =10.4,12.6Hz,1H),2.54-2.35(m,2H),1.97-1.76(m,2H),1.46(s,9H),1.40-1.31(m,1H)0.97(d,J =6.6Hz,2.8H),0.83(d,J =6.6Hz,0.2H)
步驟2：3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2 )(660mg，3.09mmol)於無水THF(23mL)中之溶液冷卻至-78℃。在5min內添加1M KHMDS溶液(4.64mL 1M於THF中之溶液，4.64mmol)，且將混合物攪拌70min。然後添加PhNTf2 之無水THF(6.8mL)溶液(1.1g，3.09mmol)且將混合物在-78℃下攪拌(2h)。添加飽和Na2 CO3 水溶液(30mL)及CH2 Cl2 (30mL)，且分離各層。將水層用CH2 Cl2 (2*30mL)洗滌。將經合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(10/0環己烷/乙酸乙酯至85/15)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(3 )。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 5.27(t,J =3.8Hz,1H),3.87(dd,J =3.3,12.7Hz,1H),3.00(dd,J =9.2,12.7Hz,1H),2.39(ddd,J =3.7,6.1,18.0Hz,1H),1.98-1.78(m,2H),1.49(s,9H),0.99(d,J =6.6Hz,3H)。
步驟3：6-(4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
在氮氣氣氛下，向3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(400mg，1.16mmol)於THF(11.6mL)中之溶液中添加(Ph3 P)2 PdCl2 (41mg，57.9μmol)、(4-氟苯基)硼酸(243mg，1.74mmol)及2M Na2 CO3 水溶液(9.3mL)。在40℃下，將混合物攪拌16h。然後添加水(10mL)且將混合物用乙醚萃取且乾燥(Na2 SO4 )。藉由矽膠管柱層析(10/0環己烷/乙酸乙酯至1/9)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之6-(4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4 )(200mg，60%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 7.28-7.23(m,2H),6.97(d,J =8.7Hz,2H),5.24(t,J =3.7Hz,1H),4.06(dd,J =3.4,12.7Hz,1H),3.00(dd,J =9.2,12.7Hz,1H),2.39(ddd,J =3.8,6.4,18.6Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.84(ddd,J =3.7,8.6,18.6Hz,1H),1.10(s,9H),1.01(d,J =6.6Hz,3H)。
步驟4：2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-2-d之合成
將TFA(0.86mL)添加到6-(4-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(50mg，0.17mmol)之CH2 Cl2 (0.86mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌1h且在真空下濃縮。添加飽和Na2 CO3 水溶液(3mL)及CH2 Cl2 (3mL)且分離各層。將水層用CH2 Cl2 (2x5mL)洗滌，將所有有機層合併，乾燥且在真空下濃縮。將甲醇-d 4 (1.7mL)添加到殘餘物中，隨後添加NaBD4 (11mg，0.26mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發揮發物且添加水。將水層用CH2 Cl2 (3x5mL)洗滌。將所有有機層合併，乾燥且在真空下濃縮，以獲得呈白色固體之2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-2-d(23mg，69%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 7.35-7.29(m,2H),6.98(d,J =8.8Hz,2H),3.15-3.08(m,1H),2.40(t,J =11.3Hz,1H),1.90-1.46(m,3H),1.14(d,J =7.1Hz,1H),0.89(d,J =6.6Hz,3H)。
6QQQ. 2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶-2-d及2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶-2-d之合成
Figure 110128222-A0202-12-0889-14
步驟1：6-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(5)之合成
在氮氣氣氛下，向3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(200mg，0.58mmol)於THF(3.9mL)中之溶液中添加(Ph3 P)2 PdCl2 (20mg，29.0μmol)、(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)硼酸(243mg，0.58mmol)及2M Na2 CO3 水溶液(2.3mL)。在80℃下，將混合物攪拌16h。然後添加水(10mL) 且將混合物用乙醚萃取且乾燥(Na2 SO4 )。藉由矽膠管柱層析(10/0環己烷/乙酸乙酯至1/9)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之6-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(5 )(80mg，47%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)5.24(t,J =3.8Hz,1H),4.06(dd,J =3.4,12.6Hz,1H),2.97(dd,J =9.4,12.2Hz,1H),2.39(ddd,J =3.9,6.4,18.6Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.84(ddd,J =3.7,8.6,18.6Hz,1H),1.10(s,9H),1.01(d,J =6.7Hz,3H)。
步驟2：2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶-2-d之合成
將TFA(0.4mL)添加到6-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(5 )(23mg，78μ mol)之CH2 Cl2 (0.4mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌1h且在真空下濃縮。添加飽和Na2 CO3 水溶液(2mL)及CH2 Cl2 (2mL)且分離各層。將水層用CH2 Cl2 (2x2mL)洗滌，將所有有機層合併，乾燥且在真空下濃縮。將甲醇(0.4mL)添加到殘餘物中，隨後添加NaBH4 (4mg，0.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發揮發物且添加水。將水層用CH2 Cl2 (3x5mL)洗滌。將所有有機層合併，乾燥且在真空下濃縮，以獲得呈白色固體之2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶(15mg，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 3.53(dd,J =2.2,11.3Hz,1H),3.13(ddd,J =1.9,3.9,11.5Hz,1H),2.41(t,J =11.2Hz,1H),1.90-1.46(m,3H),1.16-1.12(m,1H),0.90(d,J =6.6Hz,3H)。
步驟3：2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶-2-d之合成
將TFA(2.0mL)添加到6-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(5 )(120mg，0.41mmol)之CH2 Cl2 (2.0mL)溶液中。將溶液在室溫下攪拌1h且在真空下濃縮。添加飽和Na2 CO3 水溶液(10mL)及CH2 Cl2 (10mL)且分離各層。將水層用CH2 Cl2 (2x10mL)洗滌，將所有有機層合併，乾燥且在真空下濃縮。將甲醇-d4 (2.0mL)添加到殘餘物中，隨後添加NaBD4 (22mg，0.53 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發揮發物且添加水。將水層用CH2 Cl2 (3x5mL)洗滌。將所有有機層合併，乾燥且在真空下濃縮，以獲得呈白色固體之2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶-2-d(81mg，100%)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 3.13(ddd,J =2.0,3.9,11.5Hz,1H),2.40(t,J =11.2Hz,1H),1.90-1.46(m,3H),1.19-1.12(m,1H),0.90(d,J =6.6Hz,3H)。
6RRR. 5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-0891-15
步驟1：3-甲基-6-噻唑-5-基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在氬氣氣氛下，向3-甲基-6-噻唑-5-基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(14.61g，52.11mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑(10g，47.37mmol)、碳酸鈉(15.06g，142.12mmol，5.95mL)於二噁烷(150mL)及水(50mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1.55g，1.89mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌48h，冷卻，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於EtOAc中且經Na2 SO4 乾燥，在真空中蒸發且藉由梯度層析(己烷-MTBE)純化，以得到3-甲基-6-噻唑-5-基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，1.43mmol，3.01%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.01(d,3H),1.19(s,9H),1.41(m,1H),1.86(m,1H),1.97(m,1H),2.37(d,1H),2.96(dd,1H),4.01(d,1H),5.47(t,1H),7.74(s,1H),8.63(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值280.15；實測值281.2；Rt=1.29min。
步驟2：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)噻唑之合成
將3-甲基-6-噻唑-5-基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，1.43mmol)於三氟乙酸(8g，70.16mmol，5.41mL)中之溶液在25℃下攪拌2h且在真 空中蒸發。將殘餘物用NaHCO3 飽和溶液(50ml)稀釋，用DCM(3*30ml)萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)噻唑(0.25g，1.39mmol，97.21%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.00(d,3H),1.41(m,1H),1.73(m,1H),1.93(m,1H),2.59(m,1H),2.80(dd,1H),3.23(m,1H),3.94(d,1H),8.03(s,1H),8.77(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值180.1；實測值181.2；Rt=0.466min。
步驟3：5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]噻唑之合成
在0℃下，向5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)噻唑(0.25g，1.39mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(104.93mg，2.77mmol，98.07μL)。將所得混合物攪拌2h且真空蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用DCM(3*20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]噻唑(0.25g，1.37mmol，98.89%產率)。
1 H NMR(DMSO,400MHz)：δ 0.87(d,3H),1.13-1.20(m,2H),1.55-1.60(m,2H),1.60-1.84(m,2H),1.87(d,1H),1.97(d,1H),2.42(t,1H),3.11(d,1H),3.93(d,1H),7.72(s,1H),8.67(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值182.1；實測值183.0；Rt=0.684min。
6SSS. 外消旋-4-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-0892-16
步驟1：5-甲基-5,6-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1(4H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.62g，16.27mmol)及4-吡啶基硼酸(2g，16.27mmol)溶解於二噁烷中且將反應混合物徹底除氣，隨後後續添加碳酸銫(26.51g，81.36mmol)、H2 O及 Pd(dppf)Cl2 *DCM(1.63mmol)。將所獲得之反應混合物在回流下攪拌隔夜；反應完成之後，在減壓下蒸發有機溶劑，且將粗混合物分配於EtOAc與H2 O之間。將水層另外用EtOAc萃取兩次；將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到3-甲基-6-(4-吡啶基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.08(s,9H),1.85(m,2H),2.32(m,1H),2.98(m,1H),3.83(d,1H),5.52(m,1H),7.18(d,2H),8.42(d,2H)。
步驟2：5-甲基-3,4,5,6-四氫-2,4'-聯吡啶之合成
將3-甲基-6-(4-吡啶基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7g，25.51mmol)溶解於DCM(200mL)中，隨後添加TFA(2.91g，25.51mmol，1.97mL)且攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物用10% NaOH水溶液洗滌，且將有機溶劑蒸發，以得到4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(3.5g，20.09mmol，78.73%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.22(m,1H),1.73(m,1H),1.98(m,1H),2.45(m,1H),2.77(m,1H),3.27(m,1H),4.03(m,1H),7.62(d,2H),8.64(d,2H)。
步驟3：外消旋-4-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)吡啶之合成
將4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(3.5g，20.09mmol)溶解於MeOH(50mL)及H2 O(10mL)中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(759.89mg，20.09mmol，710.18μL)分批添加到所獲得之混合物中且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH=2，用MTBE洗滌(2*10mL)，用10% NaOH水溶液鹼化至pH=10且用DCM(50mL)萃取。蒸發溶劑，得到純的4-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]吡啶(2.5g，14.18mmol，70.61%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.18(m,2H),1.75(m,4H),2.40(m, 1H),3.14(m,1H),3.56(m,1H),7.28(d,2H),8.53(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值176.2；實測值177.2；Rt=0.226min。
方案A. 式1化合物之合成
式1、1a、1b、1c及1d化合物為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所定義，且R1 或R2 中之至少一者為-NH2 ，R1a 為R1 或-NH-PG，R2a 為R2 或-NH-PG。PG為如本文所述之氮保護基(例如，-Boc)。
一般程序1
Figure 110128222-A0202-12-0894-17
 注意，在某些情況下，起始哌啶已經呈順式或反式組態。在彼等情況下，掌性分離步驟僅得到四種所描繪鏡像異構物中之二者。
如方案A中所示，式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物可自式(I)化合物之混合物分離，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、R8 及n如本文所述。替代地，式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物可由其經保護之前驅物製備。在一些實施例中，R1a 選自R1 及-NH-PG且R2a 選自R2 及-NH-PG，其中PG為如本文所定義之氮保護基(例如 ，-Boc)。在某些實施例中(例如， 當R1a 為NH-PG且R1 為-NH2 ，或R2a 為NH-PG且R2 為-NH2 時)，採用去保護步驟將R1a 轉化成R1 或將R2a 轉化成R2 。在一些實施例中，可在掌性分離之前或之後進行去保護。用於移除保護基-PG(例如， -Boc)之條件可採用例如酸性條件(例如， 水/二噁烷、於質子性溶劑(例如，甲醇 )中之鹽酸、於非質子性溶劑(例如， 二噁烷)中之鹽酸、於非質子性溶劑(例如，二氯甲烷 、氯仿等)中之TFA)。在一些實施例中，去保護步驟採用於二噁烷中之HCl(4.0M)。在一些實施例中，去保護步驟採用於DCM中之HCl(4.0M)。
掌性分離方法為熟習此項技術者已知的。例如，在一些實施例中，可透過使用掌性HPLC純化(管柱：AD-H III(250*20mm，5μm)完成掌性分離。示範性溶析液包括但不限於己烷、IPA、MeOH、MeCN及H2 O及其混合物。
如方案A所示，本文所述之化合物之製備可包括醯胺鍵偶合步驟。在一些實施例中，醯胺鍵偶合包含使哌啶與2,2,2-三氟乙基酯在存在強鹼(例如，烷基鋰鹼)之情況下，在非質子性溶劑(例如，THF)中，在惰性氣氛下(例如，在氬氣下)偶合。在一些實施例中，反應在-100℃與-60℃之間的溫度下發生。在一些實施例中，反應在約-78℃之溫度下發生。在一些實施例中，醯胺鍵偶合包含在-78℃下使用於THF中之n -BuLi。
實例1. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙醯胺(化合物63、化合物62、化合物64、化合物65)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0896-18
步驟1：(3-甲基-5-(2-側氧基-2-(2-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、Ar氣氛下，向4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1 ]辛烷(0.5g，2.67mmol)及2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.01g，2.67mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加正丁基鋰 (2.60g，9.34mmol，3.76mL，23%純度)。將所得混合物攪拌15min且升溫至室溫，用NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，蒸發且使其經歷HPLC(LC 11 60-60-70% 0-1-6min水-甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量464管柱：SunFire C18 100x19mm，5um)。純化後觀察到3種級分：第1級分(非鏡像異構物對)：181mg，第2級分(混合物)：127mg，第3級分(非鏡像異構物對)：65mg。任意分配組態。使級分1及3經歷掌性分離。D1： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值464.5；實測值465.2；Rt=4.122min。D2： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值464.5；實測值465.2；Rt=4.326min。
步驟2：掌性分離(E1及E2)
在體系Hex-IPA-MeOH，80-10-10，12mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：700mkl。自181mg外消旋物獲得79mg及76mg 個別鏡像異構物。
E1： 保留時間：33.56min。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值364.5；實測值365.2；Rt=5.463min。
E2： 保留時間：18.49min。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值364.5；實測值365.2；Rt=5.462min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1S,4R,5R)-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(化合物63 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[(1S,4R,5R )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(79mg，170.06μmol)溶解於於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.60g，43.88mmol，2mL)中，在25℃下攪拌12h，蒸發且乾燥，以獲得粗產物。藉由HPLC(LC 11 40-40-70% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量364管柱：YMC Actus Triart C18 100x20mm，5um)純化粗產物，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1S,4R,5R )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-3-基]乙醯胺(23mg，63.11μmol，37.11%產率)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值364.4；實測值365.2；Rt=2.661min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1S,4S,5R)-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(化合物65 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[(1S,4S,5R )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-3-基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(76mg，163.60μmol)溶解於於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.60g，43.88mmol，2mL)中，在25℃下攪拌12h，蒸發且乾燥，以獲得粗產物。藉由HPLC(LC 11 40-40-70% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量364管柱：YMC Actus Triart C18 100x20mm，5um)純化粗產物，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1S,4S,5R )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-3-基]乙醯胺(21mg，57.62μmol， 35.22%產率)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.36(m,1H),1.62(m,3H),1.76(m,2H),1.95(m,1H),2.15(m,3H),2.30(m,1H),2.78(m,1H),3.38(m,1H),4.47(m,1H),4.81(m,2H),5.88(m,1H),7.21(m,2H),7.35(m,2H),7.72(m,1H),8.06(m,1H),8.97(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值364.4；實測值365.2；Rt=2.640min。
步驟5：掌性分離(E3及E4)
在體系Hex-IPA-MeOH，60-20-20，12mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：40mkl。自65mg外消旋物獲得14mg及12mg個別鏡像異構物。
E3： 保留時間：27.78min。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值364.5；實測值365.2；Rt=5.640min。
E4： 保留時間：14.46min。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值364.5；實測值365.2；Rt=5.753min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1R,4S,5S)-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(化合物64 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[(1R,4S,5S )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-3-基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(14mg，30.14μmol)溶解於於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00mg，21.94mmol，1mL)中，在25℃下攪拌12h，蒸發且乾燥，以獲得粗產物。藉由HPLC(LC 11 40-40-70% 0-1-6min 0.1%3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量364管柱：YMC Actus Triart C18 100x20mm，5um)純化粗產物，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1R,4S,5S )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-3-基]乙醯胺(8mg，21.95μmol，72.84%產率)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值364.4；實測值365.2；Rt=2.619min
步驟7：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1R,4R,5S)-4-苯基-3-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(化合物62 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[(1R,4R,5S )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-3-基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(12mg，25.83μmol)溶解於於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00mg，21.94mmol，1mL)中，在25℃下攪拌12h，蒸發且乾燥，以獲得粗產物。藉由HPLC(LC 11 40-40-70% 0-1-6min 0.1%3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量364管柱：YMC Actus Triart C18 100x20mm，5um)純化粗產物，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1R,4R,5S )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-3-基]乙醯胺(7mg，19.21μmol，74.36%產率)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.36(m,1H),1.64(d,2H),1.75(d,3H),1.93(d,1H),2.16(m,3H),2.27(m,1H),2.78(m,1H),3.31(m,1H),4.54(m,1H),5.03(m,2H),5.87(m,1H),7.22(m,2H),7.36(m,2H),7.77(m,1H),8.08(m,1H),9.00(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值364.4；實測值365.2；Rt=2.608min。
實例2. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物233)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物242)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0899-19
步驟1. N-[5-[[2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基 -2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、Ar氣氛下，向2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.55mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加正丁基鋰(1.30g，4.66mmol，1.87mL，23%純度)。15min之後，一次性添加2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(585.71mg，1.55mmol)。將所得混合物升溫至室溫，用NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，蒸發且使其經歷HPLC(50-75% ACN，30ml/min，sunfire C18 19*100，5uM)。獲得呈淺黃色固體之N-[5-[[2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(181.7mg，386.16μmol，24.88%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.07(d,3H),1.39(m,1H),1.48(s,9H),1.65-1.97(m,4H),2.17-2.31(m,4H),2.92-3.33(m,1H，兩種單獨旋轉異構體信號)，4.19-4.76(m,1H，兩種單獨旋轉異構體信號)，5.73-6.39(m,1H，兩種單獨旋轉異構體信號)，6.83(brs,1H),7.04(m,2H),8.05(s,1H),8.41(s,1H),8.40(m,1H),9.39(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值470.5；實測值471.2；Rt=1.495min。
步驟2. N-[5-[[2-[(2S,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯、N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯、N-[5-[[2-[(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在以下條件下分離立體異構物之混合物：IC(250*30，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，13ml/min。
N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基 -2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯峰1(P1)之RT=23.601min
N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯峰2(P2)之RT=30.270min
微量順式級分係在RT 20.5min及28.5min處。
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯峰1(P1)用於製備化合物242 。下文給出此級分之分析資料：
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值470.5；實測值472.0；Rt=5.536min。
RT(IC，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=27.123min
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯峰2(P2)用於製備化合物233
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值470.5；實測值472.0；Rt=5.529min。
RT(IC，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=36.392min
步驟3. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物233 )之合成
在21℃下，向N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(32.43mg，68.92μmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(12.56mg，344.61μmol，15.71μL)。將所得混合物攪拌2h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(C18，H2 O-ACN，33-50% ACN，30ml/min)。獲得呈米色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(13.7mg，36.99μmol，53.66%產率)。
1 NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.04(m,3H),1.24-1.37(m,1H),1.58-1.71(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.95-2.03(m,4H),2.12-2.26(m,1H),2.67-3.19(m,1H), 3.41-4.02(m,1H),5.10-5.56(m,1H),5.57-5.65(m,2H),7.17-7.22(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.43-7.51(m,1H),7.92-8.04(m,1H),10.43-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值370.2；實測值371.2；Rt=2.774min。
步驟3. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物242 )之合成
在21℃下，向N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(34.38mg，73.07μmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(13.32mg，365.33μmol，16.65μL)。將所得混合物攪拌2h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(C18，H2 O-ACN，34-51% ACN，30ml/min)。獲得呈米色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(16.5mg，44.54μmol，60.96%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.92-1.05(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.60-1.69(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.95-2.10(m,4H),2.12-2.25(m,1H),2.66-3.18(m,1H),3.41-4.03(m,1H),5.05-5.56(m,1H),5.57-6.08(m,2H),6.94-7.24(m,2H),7.28-7.40(m,2H),7.42-7.50(m,1H),7.62-8.08(m,1H),9.69-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值368.4；實測值369.2；Rt=2.787min。
實例3. 2-(5,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物146)、N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物301)之合成及步驟5：N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物309)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0903-20
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、Ar氣氛下，向3-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(0.2g，1.13mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加正丁基鋰(948.04mg，3.40mmol，1.37mL，23%純度)。15min之後，一次性添加2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(428.14mg，1.13mmol)。將所得混合物升溫至室溫，用NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，蒸發且使其經歷HPLC(2-7 30-55% ACN，30ML/MIN；SUNFIRE C18，100*19)。獲得呈灰白色固體之N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.1277g，281.57μmol，24.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=1.063min。
步驟2：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(化合物146 )之合成
在21℃下，向N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(97.7mg，215.42μmol)於二噁烷(1mL) 中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(78.54mg，2.15mmol，98.18μL)。將所得混合物攪拌1h。藉由HNMR監測反應進展。過濾出沉澱，用MTBE洗滌且在高真空(0.3毫巴)下乾燥，以得到呈黃色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8mg，22.64μmol，10.51%產率)。
1 H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)0.84(m,1H),1.08(m,3H),1.42(m,1H),1.79(m,2H),2.00(m,1H),2.11(m,3H),2.19(m,1H),3.10(dd,1H),4.60(m,3H),6.15(m,1H),7.29(m,1H),7.60(dd,1H),7.71(s,1H),8.03(m,1H),8.51(m,1H),8.57(m,1H),9.18(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值353.4；實測值354.4；Rt=0.710min。
步驟3：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性純化
使N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(化合物146 ，75.8mg)經歷掌性掌性HPLC(管柱：AD，250 x 30mm，20um；溶析液：MeOH；流速：32mL/min)，以得到呈白色固體之N -[3-甲基-5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(17.25mg)及N -[3-甲基-5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(17.9mg)。
N -[3-甲基-5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值453.2；實測值354.2；Rt=3.905min。
掌性HPLC：Rt=10.33min(管柱：IC；溶析液：CO2 /MeOH，60/40；流速：2 mL/min)。
N -[3-甲基-5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值453.2；實測值354.2；Rt=3.908min。
掌性HPLC：Rt=12.42min(管柱：IC；溶析液：CO2 /MeOH，60/40；流速：2mL/min)。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物301 )之合成
在21℃下，向N -[3-甲基-5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(17.25mg，38.03μmol)於二噁烷(2mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4M氯化氫(6.93mg，190.17μmol，8.67μL)。將所得反應混合物在同一溫度下攪拌2小時。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由HPLC(溶析液：30-80%，水-MeOH(NH3 )；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，MeOH；管柱：X-Bridge 19*100mm，5um)純化粗產物，以得到呈米色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物301 ，6.9mg，19.52μmol，51.33%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.98-1.10(m,3H),1.29-1.40(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.98-2.05(m,3H),2.05-2.17(m,1H),2.17-2.32(m,1H),2.73-3.25(m,1H),3.48-4.08(m,1H),5.22-5.68(m,3H),7.38-7.52(m,2H),7.66-7.81(m,1H),7.95-8.09(m,1H),8.46-8.53(m,1H),8.53-8.61(m,1H),10.48-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值353.2；實測值354.2；Rt=0.783min。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2- 側氧基乙醯胺(化合物309 )之合成
在21℃下，向N -[3-甲基-5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(17.9mg，39.47μmol)於二噁烷(2mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4M氯化氫(7.20mg，197.34μmol，8.99μL)。將所得反應混合物在同一溫度下攪拌2小時。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由HPLC(溶析液：30-80%，水-MeOH(NH3 )；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，MeOH；管柱：X-Bridge 19*100mm，5um)純化粗產物，以得到呈米色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物309 ，6.8mg，19.24μmol，48.75%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)1.01-1.05(m,3H),1.31-1.40(m,1H),1.62-1.70(m,1H),1.84-1.91(m,1H),1.99-2.05(m,3H),2.13-2.32(m,2H),2.72-3.20(m,1H),3.38-4.10(m,1H),5.24-5.67(m,3H),7.38-7.44(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.69-7.78(m,1H),7.95-8.06(m,1H),8.46-8.53(m,1H),8.53-8.60(m,1H),10.40-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值353.2；實測值354.2；Rt=0.783min。
實例4. 5-[[2-[2-(2-甲基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物26)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0906-21
步驟1：5-[[2-[2-(2-甲基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯 胺(化合物26 )之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.2g，549.48μmol)、2-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶(55.41mg，274.74μmol，HCl)及DIPEA(53.26mg，412.11μmol，71.78μL)一起混合於CH3 CN(2mL)中。將所得反應混合物在密封管中在100℃下加熱12小時。12小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由反相HPLC(溶析液：CH3 CN 10-30%，0-5min，水-CH3 CN，流速：30mL/min，裝載泵：4mL/min CH3 CN；管柱：SunFire C18 100*19mm,5um)純化所獲得之粗產物且冷凍乾燥，以獲得呈淡黃色固體之純產物5-[[2-[2-(2-甲基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(3.9mg，10.94μmol，3.98%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.82(m,3H),2.03(m,2H),2.20(m,1H),3.03(m,1H),3.85(m,3H),4.68(m,1H),5.94(m,2H),6.34(m,2H),7.43(m,1H),8.62(m,1H),8.81(m,1H),8.97(m,1H),9.69(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=0.858min。
實例5. 5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物29)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0907-22
該化合物以與實例4類似之方式製備。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.44(m,2H),1.61(m,2H),1.86(m,1H),2.47(m,1H),2.89(m,1H),4.06(m,1H),5.48(m,1H),7.28(m,1H),7.34(m,2H),7.39(m,2H),7.59(m,1H),8.15(m,1H),8.49(m,1H),8.76(m,1H),8.87(m,1H),11.26(m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.3；實測值353.2；Rt=1.147min。
實例6.外消旋 -2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物8)之合成以及2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物11)及2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物10)之分離
Figure 110128222-A0202-12-0908-23
步驟1. 外消旋-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物8 )之合成
在-78℃、氬氣氣氛下，向5-甲基-2-(間甲苯基 )哌啶(0.2g，1.06mmol)於THF(20mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加正丁基鋰 (2.5M於己烷中，135.35mg，2.11mmol，0.84mL)。將所得溶液在同一溫度下攪拌5分鐘。5分鐘之後，將2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(277.01mg，1.06mmol)一次性添加到溶液中。使所得反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。將所得混合物蒸發至乾。藉由HPLC純化所獲得之殘餘物(0.8g)，以獲得呈黃色固體之外消旋 - 2-[(2R ,5S)-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物8 ，0.045g，128.04μmol，12.12%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.21(m,3H),1.46(m,1H),1.63(m,2H),1.87(m,1H),2.26(s,1H),2.31(s,2H),2.62(m,7.6H),2.98(t,0.4H),3.63(d,0.6H),4.30(d,0.4H),5.10(s,0.4H),5.64(s,0.6H),7.24(m,4H),7.89(s,0.4H),7.97(s,0.6H),8.15(s,0.4H),8.20(s,0.6H),8.55(s,0.4H),8.64(s,0.6H),11.06(s,0.4H),11.08(s,0.6H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.4；Rt=3.361min。
步驟2：2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物11 及化合物10 )之掌性分離
使外消旋 -2-[(2R ,5S)-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物8 )經歷掌性層析(管柱：OJ-H 250*20mm，5um，溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15，流速：12mL/min)，以得到呈黃色固體之2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物11 )及2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物10 )。
2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物11)
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.10(m,3H),1.41(t,1H),1.77(m,1H),1.91(m,1H),2.13(m,1H),2.22(m,1H),2.35(m,6H),2.82(d,0.35H),3.29(d,0.65H),3.60(d,0.65H),4.09(d,0.35H),5.21(s,0.35H),5.65(s,0.65H),7.03(m,1H),7.10(m,2H),7.23(m,1H),7.94(s,0.35H),7.99(s,0.65H),8.05(s,0.35H),8.09(s,0.65H),8.52(s,0.35H),8.59(s,0.65H),10.86(s,0.35H),10.91(s,0.65H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.0；Rt=4.962min。
掌性HPLC：Rt=23.37min(管柱：OJ-H；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物10)
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.11(m,3H),1.44(m,1H),1.72(m,1H),1.91(m,1H),2.11(m,1H),2.22(m,1H),2.35(m,6H),2.83(d,0.35H),3.28(d,0.65H),3.60(d,0.65H),4.10(d,0.35H),5.21(s,0.35H),5.65(s,0.65H),7.03(m,1H),7.10(m,2H),7.23(m,1H),7.94(s,0.35H),7.99(s,0.65H),8.05(s,0.35H),8.09(s,0.65H),8.52(s,0.35H),8.59(s,0.65H),10.86(s,0.35H),10.91(s,0.65H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.0；Rt=4.966min。
掌性HPLC：Rt=9.77min(管柱：OJ-H；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
實例7. 2-[(2S ,5R )-2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及2-[(2R ,5S )-2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物21及化合物19)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0910-24
在-78℃、氬氣氣氛下，向2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基哌啶(0.7g，3.44mmol)於THF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加正丁基鋰 (2.5M於己烷中，661.59mg，10.33mmol，4.13mL)。將所得混合物在同一溫度下攪拌5分鐘。5分鐘之後， 將於THF(10mL)中之2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(902.65mg，3.44mmol)添加到反應混合物中。使所得混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌隔夜。完成之後，添加MeOH(5mL)且在真空中蒸發反應混合物。藉由反相HPLC(50%，水-乙腈，0.5-6.5min；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min乙腈；管柱：SunFire 100*19mm，5um)及掌性管柱層析(管柱：OJ-H 250*20mm，5um，溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15，流速：15mL/min)純化所獲得之粗殘餘物，以得到呈黃色固體之2-[(2S ,5R )-2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物21 ，48mg，131.34μmol，3.81%產率)及2-[(2R ,5S )-2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物19 ，55mg，150.49μmol，4.37%產率)。
[(2S ,5R )-2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物21)：
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.07(m,3H),1.34(m,1H),1.89(m,2H),2.15(m,2H),2.22(m,6H),2.29(m,3H),3.20(m,1H),4.62(m,1H),5.95(m,1H),7.00(m,2H),7.09(m,1H),7.99(s,1H),8.19(m,1H),8.49(m,1H),9.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值365.2；實測值366.2；Rt=1.397min。
掌性HPLC：Rt=6.57min(管柱：OJ-3；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.155mL/min)。
2-[(2R ,5S )-2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物19)：
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.07(m,3H),1.34(m,1H),1.88(m,2H),2.15(m,2H),2.22(m,6H),2.30(m,3H),3.24(m,1H),4.40(m,1H),5.95(m,1H),7.00(m,2H),7.09(m,1H),7.99(s,1H),8.19(m,1H),8.50(m,1H),9.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值365.2；實測值366.2；Rt=1.397min。
掌性HPLC：Rt=33.27min(管柱：OJ-3；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.155mL/min
實例8. 2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物13)、2-((2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物90)及2-((2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物87)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0912-25
在-78℃、Ar氣氛下，向[(5-甲基吡啶-3-基)胺基](側氧基)乙酸2,2,2-三氟乙酯(625.10mg，2.38mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加正丁基鋰(1.33g，4.77mmol，1.92mL，23%純度)。15min分鐘之後，一次性添加2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶(0.5g，2.38mmol)。將所得混合物升溫至室溫，用NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，蒸發且使其經歷HPLC(2-7min 50-100% MeOH(0.1%氫氧化銨)，30mL/min；管柱：YMC-ACTUS TRIAT C18 100* 20 5微米)。獲得呈淡黃色膠狀物之2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(6.7mg，18.02μmol，7.56e-1%產率)，其緩慢結晶。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.81(m,1H),1.09(m,3H),1.37(m,1H),1.84(m,1H), 1.97(m,1H),2.20(m,2H),2.33(m,3H),3.15(m,1H),4.53(m,1H),6.09(m,1H),7.16(m,1H),7.22(m,1H),7.29(m,2H),8.00(s,1H),8.22(m,1H),8.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值371.2；實測值372.2；Rt=1.236min。
使用IC chiralpak(250* 20，5mkm)管柱，以Hex-IPA-MeOH為流動相，70-15-15，0.6mL/min；注入體積5mkL)進行掌性分離，得到2-((2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物90 )(56.84mg，152.85μmol，32.80%產率)及2-((2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物87 )(40.55mg，109.05μmol，23.40%產率)。
2-((2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物87)：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.02(m,3H),1.33(m,1H),1.64(m,1H),1.89(m,1H),2.04(m,1H),2.19(m,1H),2.27(m,3H),3.02(m,1H),3.74(m,1H),5.35(m,1H),7.33(m,3H),7.43(m,1H),7.90(m,1H),8.16(m,1H),8.57(m,1H),11.06(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+4H]+ m/z：計算值371.2；實測值375.3；Rt=5.04min。
RT(IC，Hex-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=30.688min。
2-((2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物90)：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.02(m,3H),1.32(m,1H),1.64(m,1H),1.89(m,1H),2.08(m,1H),2.19(m,1H),2.27(m,3H),2.94(m,1H),3.84(m,1H),5.35(m,1H),7.33(m,3H),7.43(m,1H),7.90(m,1H),8.16(m,1H),8.57(m,1H),11.06(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值371.2：實測值372.3；Rt=5.03min。
RT(IC，Hex-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=20.398min。
實例9. 2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物14)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0914-26
在-78℃、氬氣氣氛下，向2-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(0.187g，982.74μmol)於THF(20mL)中之經攪拌之溶液中添加正丁基鋰 (2.5M於己烷中，125.90mg，1.97mmol，0.78mL)。將所得混合物在同一溫度下攪拌5分鐘。5分鐘之後，一次性添加2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(257.66mg，982.74μmol)。使所得混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且在真空中蒸發。藉由反相HPLC純化粗產物(1g)，以獲得呈白色固體之產物2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.058g，164.57μmol，16.75%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 +CCl4 ,400MHz)：δ(ppm)1.11(d,3H),1.41(m,1H),1.69(m,1H),1.92(m,1H),2.19(m,2H),2.34(m,3H),2.53(m,3H),2.79(m,0.4H),3.25(m,0.6H),3.89(m,1H),5.42(m,1H),7.07(m,1H),7.13(m,1H),7.94(m,1H),8.08(m,1H),8.38(m,1H),8.57(m,1H),10.93(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.2；Rt=1.923min。
實例10. 2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(對甲苯基 )-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物16)及2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(對甲苯基 )-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物12)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0915-27
步驟1：外消旋-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(對甲苯基)-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在-78℃、氬氣氣氛下，向[(5-甲基吡啶-3-基)胺基](側氧基)乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.39g，5.28mmol)於THF(25mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加正丁基鋰 (2.5M於己烷中，2.94g，10.57mmol，4.25mL)。將所得溶液在同一溫度下攪拌15分鐘。15分鐘之後，將5-甲基-2-(對甲苯基 )哌啶(1g，5.28mmol)一次性添加到溶液中。使所得反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由反相HPLC(溶析液：CH3 CN,50-55%，2-7min，流速：30mL/min；管柱：SunFire C18 100*19mm，5uM)純化粗產物，以獲得呈淡黃色膠狀物之外消旋 -2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(對甲苯基 )-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.0731g，208.00μmol，3.94%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.2；Rt=3.269min。
步驟2：2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(對甲苯基)-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(對甲苯基)-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物16 及化合物12 )之掌性分離
使外消旋 -2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(對甲苯基 )-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.0621g，176.70μmol)經歷掌性層析(管柱：Chiralcel OJ-H 250*20mm，5um，溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15，流速：15mL/min)，以得到呈灰白色固體之2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(對甲苯基 )-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物16 ，30.5mg)及2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(對甲苯基 )-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物12 ，23.4mg)。
2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(對甲苯基 )-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物16)：
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δ(ppm)1.12(m,6H),1.40(m,1H),1.87(m,2H),2.28(m,3H),2.37(m,3H),3.52(m,1H),3.96(m,1H),5.47(m,1H),7.20(m,4H),7.90(m,1H),8.17(m,1H),8.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.2；Rt=1.218min。
掌性HPLC：Rt=13.72min(管柱：OJ-3；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.15mL/min)。
2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(對甲苯基 )-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物12)：
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δ(ppm)1.12(m,6H),1.41(m,1H),1.87(m,2H),2.25(m,3H),2.37(m,3H),3.51(m,1H),3.95(m,1H),5.47(m,1H),7.21(m,4H),7.90(m,1H),8.18(m,1H),8.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.0；Rt=1.218min。
掌性HPLC：Rt=40.48min(管柱：OJ-3；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.15mL/min)。
實例11. 外消旋-2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物70)、2-[(2S,5S)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5- 甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1080)、2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基[-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物77)、2-[(2R,5S)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物84)及2-[(2R,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物93)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0917-28
步驟1：外消旋-2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物70 )之合成
在-78℃、Ar氣氛下，向[(5-甲基吡啶-3-基)胺基](側氧基)乙酸2,2,2-三氟乙酯(406.99mg，1.55mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加正丁基鋰(864.64mg，3.10mmol，1.25mL，23%純度)。15min分鐘之後，一次性添加2-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.55mmol)。將所得混合物升溫至室溫，用NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，蒸發且使其經歷HPLC(SunFira C18 19* 100mm 5mkm管柱；2-7min 40-65% MeCN，流速30ml/min)。HPLC之後，獲得兩種級分：呈非鏡像異構物之混合物之2-[2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(81.6mg，229.60μmol，14.79%產率)以及2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(9.9mg，27.86μmol，1.79%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.02(m,3H),1.31(m,1H),1.63(m,1H),1.88(m, 1H),2.06(m,1H),2.20(m,1H),2.27(m,3H),3.24(m,1H),3.84(m,1H),5.36(m,1H),7.15(m,3H),7.44(m,1H),7.90(m,1H),8.16(m,1H),8.62(m,1H),11.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值355.1；實測值356.4；Rt=3.052min。
步驟2：2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之掌性分離
使用AD-H-III(250* 20，5mkm)Chiralpak管柱(以己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相；流速12ml/min)進行2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之掌性分離，得到化合物1080 2-[(2S,5S)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(4.77mg，5.85%；RT=21.76min)、化合物77 2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(27.41mg，33.62%；RT=33.70min)、化合物84 2-[(2R,5S)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(3.18mg，3.90%；RT=39.42min)及化合物93 2-[(2R,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(32.62mg，39.98%；RT=27.90min)。
2-[(2S,5S)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1080)：
RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，0.6ml/min)=21.760min。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.88(m,3H),1.27(m,1H),1.75(m,2H),1.88(m,1H),2.06(m,1H),2.43(m,3H),2.61(m,1H),4.67(m,1H),6.17(m,1H),6.99(m,2H),7.09(m,1H),7.37(m,1H),8.21(m,1H),8.28(m,1H),8.73(m,1H),9.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值355.2；實測值356.2；Rt=4.859min。
2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺 (化合物77)：
RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，0.6ml/min)=33.704min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)：δ(ppm)1.11(m,3H),1.40(m,1H),1.76(m,1H),1.92(m,1H),2.18(m,2H),2.33(m,3H),3.27(m,1H),3.87(m,1H),5.45(m,1H),6.99(m,1H),7.12(m,2H),7.38(m,1H),7.97(m,1H),8.08(m,1H),8.56(m,1H),10.91(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值355.2；實測值356.2；Rt=4.808min。
2-[(2R,5S)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物84)
RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，0.6ml/min)=39.426min。
1 H NMR(氯仿-d,500MHz)：δ(ppm)0.88(m,3H),1.27(m,1H),1.75(m,2H),2.06(m,1H),2.34(m,1H),2.43(m,3H),2.60(m,1H),4.60(m,1H),6.17(m,1H),6.99(m,2H),7.08(m,1H),7.37(m,1H),8.22(m,1H),8.29(m,1H),8.75(m,1H),9.66(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值355.2；實測值356.0；Rt=4.705min。
2-[(2R,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物93)：
RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，0.6ml/min)=27.991min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.10(m,3H),1.41(m,1H),1.78(m,1H),1.92(m,1H),2.22(m,2H),2.33(m,3H),2.80(m,0H),3.28(m,1H),3.87(m,1H),5.46(m,1H),6.99(m,1H),7.12(m,2H),7.38(m,1H),7.97(m,1H),8.08(m,1H),8.56(m,1H),10.91(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值355.2；實測值356.2；Rt=4.821min。
實例12. 2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-N -(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙 醯胺(化合物60、化合物68、化合物76)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0920-29
步驟1：外消旋-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物60 )之合成
在-78℃、Ar氣氛下，向[(5-甲基吡啶-3-基)胺基](側氧基)乙酸2,2,2-三氟乙酯(433.85mg，1.65mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加正丁基鋰 (921.70mg，3.31mmol，1.33mL，23%純度)。15min分鐘之後，一次性添加5-甲基-2-(2-噻吩基)哌啶(0.3g，1.65mmol)。將所得混合物升溫至室溫，用NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，蒸發且使其經歷HPLC(2-7 35-60% acn，30ml/min；sunfire C18 100*19，5uM)。HPLC之後，獲得N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(84.5mg，246.04μmol，14.87%產率)之2種級分：49.8mg(98.98%純度)及34.7mg(96.38%純度)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(t,3H),1.45(m,1H),1.89(m,2H),2.06(m,2H),2.29(m,3H),2.78(m,1H),3.65(m,1H),5.64(m,1H),7.05(m,2H),7.50(m,1H),7.94(m,1H),8.18(m,1H),8.62(s,1H),11.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.4；實測值344.2；Rt=3.273min。
步驟2：掌性分離(化合物68 及化合物76 )
在體系Hex-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：5mkl。自39mg外消旋物獲得17.01mg及17.38mg個別 鏡像異構物。
2-((2R,5S)-5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物68)：
保留時間：17.81min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.43(m,1H),1.89(m,2H),2.05(m,2H),2.29(m,3H),3.28(m,1H),3.46(m,1H),5.84(m,1H),7.04(m,2H),7.50(m,1H),7.94(m,1H),8.18(m,1H),8.61(m,1H),11.03(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.4；實測值344.2；Rt=4.460min。
2-((2S,5R)-5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物76)：
保留時間：22.70min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.43(m,1H),1.88(m,2H),2.05(m,2H),2.29(m,3H),3.36(m,1H),3.44(m,1H),5.83(m,1H),7.04(m,2H),7.49(m,1H),7.94(m,1H),8.18(m,1H),8.61(m,1H),11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.4；實測值344.2；Rt=4.475min。
實例13.外消旋 -2-((2R,5S )-2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物44)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0921-30
在-78℃、Ar氣氛下，向1-[4-[3-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-1-哌啶基]乙酮(500.00mg，1.66mmol)及2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(479.97mg，1.83mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加正丁基鋰 (1.16g，4.16mmol，1.67mL，23%純度)。將所得混合物攪拌15min且將其升溫至室溫，用NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，蒸發且使其經歷HPLC(19_R1+FA 1-6min 55-55%水-MeOH+FA，流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH+FA))，以獲得2-[(2S,5R )-2-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(7mg，15.13μmol，9.09e-1%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.12(d,3H),1.41(m,1H),1.54(m,2H),1.82(m,4H),2.04(s,3H),2.26(m,2H),2.36(m,3H),2.78(m,2H),3.15(m,2H),3.61(m,1H),3.93(m,1H),4.61(d,1H),5.55(m,1H),7.27(m,4H),8.06(m,1H),8.11(m,1H),8.61(m,1H),10.91(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值462.6；實測值463.2；Rt=1.206min。
實例14. rel-(R)-5-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物59)及rel-(S)-5-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物46)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0922-31
步驟1：5-[[2-[2-(2-甲基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.5 g，1.72mmol)、2-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶(283.73mg，1.41mmol，HCl)及dipea(443.85mg，3.43mmol，598.19μL)混合於乙腈(5mL)中且在劇烈攪拌之情況下在密封管中在100℃下加熱。16h之後，過濾混合物，蒸發溶劑且使粗產物經歷HPLC(H2 O/MeOH+NH3 為溶劑混合物；YMC-ACTUS TRIART C18,100* 20mm，5um管柱)，以得到5-[[2-[2-(2-甲基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(24mg，67.34μmol，3.92%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 1.82(m,3H),2.12(m,3H),2.65(m,1H),3.19(m,1H),3.80(s,3H),3.85(m,1H),5.91(m,1H),6.52(d,1H),7.40(d,1H),8.55(s,1H),8.77(s,1H),8.89(s,1H)，未觀察到NH2 。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=2.056min。
步驟2：rel-(R)-5-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物59 )及rel-(S)-5-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物46 )之合成
使用AD-HII Chiralpak管柱及作為流動相之50-25-25己烷-IPA-MeOH(流速12mL/min)掌性分離5-[[2-[2-(2-甲基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(24.0mg，67.34μmol)，得到化合物59 rel-(R)-5-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(8.04mg，22.56μmol；33.5%產率；RT(AD-HII，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速12mL/min)=32.552min)及化合物46 rel-(S)-5-(2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(8.8mg，24.69μmol；36.67%產率；RT(AD-HII，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min)=18.482min)。
化合物46： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=22.757min。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.86(m,3H),2.12(m,3H),3.10(m,1H),3.86(m,3H),4.61(m,1H),6.11(m,2H),6.40(m,2H),7.44(m,1H),8.68(m,1H),8.92(m,1H),9.01(m,1H),9.83(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值356.2；實測值356.9； Rt=3.484min。
化合物59： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=38.353min。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.83(m,3H),2.12(m,3H),3.01(m,1H),3.86(m,3H),4.62(m,1H),6.12(m,2H),6.40(m,2H),7.45(m,1H),8.67(m,1H),8.91(m,1H),9.02(m,1H),9.75(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值356.2；實測值356.9；Rt=3.480min。
實例15. 5-(2-(5,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物45)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0924-32
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(150mg，515.14μmol)、5,5-二甲基-2-苯基哌啶(97.51mg，515.14μmol)及DIPEA(66.58mg，515.14μmol，89.73μL)混合於乙腈(1mL)中且在劇烈攪拌之情況下在100℃下加熱16h。冷卻至室溫之後，過濾混合物，在真空中蒸發且使其經歷HPLC(管柱：YMC Actus Triart C18 100x20mm，5um且MeOH+NH3 為流動相)，獲得5-[[2-(5,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(3.9mg，10.25μmol，1.99%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(m,3H),1.03(m,3H),1.37(m,1H),1.50(m,1H),2.16(m,1H),2.31(m,1H),2.87(m,1H),4.34(m,1H),6.11(m,3H),7.26(m,4H),7.35(m,2H),8.62(m,1H),8.79(m,1H),8.95(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.4；實測值381.2；Rt=1.192min。
實例16.外消旋 -2-((2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(5-甲基吡啶-3- 基)-2-側氧基乙醯胺(化合物89)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0925-33
在-78℃、Ar氣氛下，向[(5-甲基吡啶-3-基)胺基](側氧基)乙酸2,2,2-三氟乙酯(406.99mg，1.55mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加正丁基鋰(864.64mg，3.10mmol，1.25mL，23%純度)。15min分鐘之後，一次性添加2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.55mmol)。將所得混合物升溫至室溫，用NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，蒸發且使其經歷HPLC(管柱SunFire 100*19mm 5um，ACN+FA(0.01%)作為溶析液混合物)。獲得2-[(2S,5R )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(13.1mg，36.86μmol，2.37%產率)之兩種級分：7.4mg(藉由LCMS測得98.21%，單非鏡像異構物)及5.7mg(藉由LCMS測得100%，非鏡像異構物之混合物)。淺黃色膠狀物，其緩慢結晶。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.33(m,1H),1.66(m,1H),1.87(m,1H),2.11(m,2H),2.27(m,3H),2.99(m,1H),3.82(m,1H),5.34(m,1H),7.21(m,2H),7.38(m,2H),7.90(m,1H),8.16(m,1H),8.58(m,1H),11.02(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值355.4；實測值356.2；Rt=3.033min。
實例17.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-環己基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物30、化合物42、化合物34)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0926-34
步驟1：(5-(2-(2-環己基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在-70℃、Ar下，向2-環己基哌啶(306.90mg，1.19mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加於己烷中之2.5M正丁基鋰 溶液(458.37mg，7.16mmol，3mL)。將反應混合物在-70℃下攪拌20min，然後分批添加2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.45g，1.19mmol)。將所得溶液在-70℃下攪拌30min且在室溫下攪拌1h。將所得溶液冷卻至-50℃且用飽和NH4 Cl(水溶液)(50ml)淬滅。分離有機層且將水層用EtOAc(20mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥，以得到N -[5-[[2-(2-環己基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.5g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.85(m,6H),1.26(m,6H),1.45(s,9H),1.69(m,6H),2.14(s,3H),2.22(m,1H),2.98(d,1H),8.02(m,1H),8.49(m,1H),9.06(m,1H),9.65(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值444.5；實測值445.2；Rt=1.572min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-環己基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物30 、化合物42 、化合物34 )之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(732.27mg，2.81mmol， 697.40μL，14%純度)小心添加到N -[5-[[2-(2-環己基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.5g，281.17μmol)於DCM(20mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌12h且在真空中蒸發溶劑，以得到0.5g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC Actus Triart C18 100x20mm，5um；55%；0-5min以0.1% NH3 -甲醇為流動相)，以得到化合物30 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-環己基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(33mg)。藉由掌性HPLC(管柱：OJ-H(250*20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH 90-5-5%為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物34 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S )-2-環己基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(12mg，34.84μmol，24.78%產率)及化合物42 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R )-2-環己基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(12.1mg，35.13μmol，24.99%產率)。
化合物30： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94(m,3H),1.20(m,4H),1.52(m,2H),1.64(m,5H),1.80(m,4H),2.08(s,3H),3.68(dd,1H),4.23(dd,1H),5.20(s,2H),7.53(s,1H),8.01(s,1H),10.13(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=2.912min。
化合物42：保留時間：32.70min 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94(m,3H),1.19(m,3H),1.48(m,2H),1.65(m,5H),1.78(m,4H),2.08(m,3H),3.05(m,1H),3.68(m,1H),4.22(m,1H),5.20(s,2H),7.53(m,1H),8.01(m,1H),10.13(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=1.103min。
化合物34：保留時間：24.50min 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92(m,3H),1.20(m,3H),1.48(m,2H),1.63(m,5H),1.78(m,4H),2.08(m,3H),3.05(m,1H),3.68(m,1H),4.23(m,1H),5.20(s,2H),7.52(m,1H),8.01(m,1H),10.13(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=4.052min。
實例18. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-(3-吡啶基)-1-哌啶 基]乙醯胺(化合物74)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物69)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0928-35
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、Ar下，向3-(2-哌啶基)吡啶(300.97mg，1.86mmol)於THF(29mL)中之溶液中逐滴添加丁基鋰(392.19mg，6.12mmol，2.45mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌20min，然後分批添加2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.7g，1.86mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌30min且在室溫下攪拌1h。將所得溶液冷卻至-50℃且用飽和NH4 Cl(水溶液)(30ml)淬滅。分離有機層且將水層用EtOAc(20mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥，以得到N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.51g，1.16mmol，62.55%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值439.2；實測值440.2；Rt=1.058min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物38 )之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00mg，21.94mmol，1mL)添加到N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.51g，1.16mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。將反應混合物在25 ℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發且藉由製備型HPLC(100%甲醇-水，流速30ml/min)純化0.3g所獲得之粗產物，以得到產物N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(0.0381g，101.37μmol，8.74%產率，HCl)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.53(m,2H),1.66(m,2H),1.74(m,1H),1.96(m,1H),2.08(m,3H),2.40(m,1H),4.10(m,1H),5.28(m,2H),5.57(m,1H),7.35(m,1H),7.55(m,1H),7.70(m,1H),8.03(m,1H),8.45(m,1H),8.54(m,1H),10.43(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值339.2；實測值340.2；Rt=0.622min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物74 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物69 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：AD-H(250* 20，5mkm)Chiralpak管柱，以IPA-MeOH-DEA，50-50-0.2，0.5ml/min為流動相)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物74 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(0.01467g，39.03μmol，36.67%產率，HCl；RT=80.477min)及化合物69 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(8.15mg，21.68μmol，20.37%產率，HCl；RT=51.702min)。
化合物74 RT(AD-H，IPA-MeOH-DEA，50-50-0.2，0.5ml/min)=80.789min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)：δ(ppm)1.41(m,1H),1.62(m,2H),1.88(m,1H),2.03(m,3H),2.41(m,2H),2.97(m,1H),4.00(m,1H),5.66(m,3H),7.43(m,1H),7.50(m,1H),7.75(m,1H),8.02(m,1H),8.51(m,1H),8.57(m,1H),10.59(s,1H)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值339.2；實測值340.2；Rt=2.562min。
化合物74 RT(AD-H，IPA-MeOH-DEA，50-50-0.2，0.5ml/min)=51.702min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)：δ(ppm)1.41(m,1H),1.60(m,3H),1.89(m,1H), 2.03(m,3H),2.94(m,1H),4.00(m,1H),5.49(m,3H),7.44(m,1H),7.51(m,1H),7.75(m,1H),8.02(m,1H),8.51(m,1H),8.57(m,1H),10.59(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值339.2；實測值340.2；Rt=2.570min。
實例19. 2-(2-(3-(二甲胺基)苯基)哌啶-1-基)-N -(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物15)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0930-36
步驟1：2-(2-(3-(二甲胺基)苯基)哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物15 )之合成
在-78℃下，將正丁基鋰 (250.82mg，3.92mmol)(2.5M於己烷中)逐滴添加到N,N -二甲基-3-(2-哌啶基)苯胺(0.4g，1.96mmol)於THF(20mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(513.31mg，1.96mmol)。將所得混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌12h.向其中添加NH4 Cl(0.6g)水溶液。將所得混合物蒸發至乾。使殘餘物(1g)經歷HPLC(流動相，管柱)：16_ACN 36% 0.5-6.5min；水-乙腈；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量366；管柱SunFire 100*19mm 5um)，以獲得2-[2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.054g，147.36μmol，7.53%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.50(m,2H),1.60(m,2H),1.80(m,1H),2.29(m,3H),2.89(m,6H),3.08(m,1H),3.42(m,1H),3.97(m,1H),5.35(m,1H),6.62(m,3H),7.21(m,1H),7.94(m,1H),8.18(m,1H),8.59(m,1H),11.09(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.5；實測值367.2；Rt=2.518min。
實例20.外消旋 -2-((2R,5S )-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物28)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0931-37
在-78℃下，將丁基鋰(187.21mg，2.92mmol)(2.5M於己烷中)逐滴添加到2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.46mmol)於THF(20mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(383.13mg，1.46mmol)。將所得混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌12h。向其中添加NH4 Cl(0.6g)水溶液。將所得混合物蒸發至乾。藉由HPLC(管柱SunFire 100*19mm 5um，以水-MeCN為溶析液混合物)純化殘餘物(4g)，以獲得2-[(2S,5R )-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(130.90mg，356.25μmol，24.38%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.34(m,1H),1.67(m,1H),1.91(m,1H),2.15(m,3H),2.29(m,3H),3.45(m,1H),3.75(m,3H),5.35(m,1H),6.88(m,3H),7.33(m,1H),7.92(m,1H),8.17(m,1H),8.59(m,1H),11.06(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值367.4；實測值368.2；Rt=1.193min。
方案B. 式2化合物之合成
式2、2a、2b、2c及2d化合物為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序2
Figure 110128222-A0202-12-0932-38
注意，分離步驟為視情況任選的，且在某些情況下用於分離順式/反式非鏡像異構物，且在某些情況下分離不同的鏡像異構物，如詳細程序中所述。在某些情況下，起始哌啶呈限定順式或反式組態，在彼等情況下，掌性分離步驟僅得到所描繪之四種鏡像異構物中之兩者。
掌性分離方法為熟習此項技術者已知的。例如，在一些實施例中，可透過使用掌性HPLC純化(管柱：AD-H III(250*20mm，5μm)完成掌性分離。示範性溶析液包括但不限於己烷、IPA、MeOH、MeCN及H2 O及其混合物。
在一些實施例中，本揭露之化合物可透過包含醯胺鍵偶合之方法來製備。在一些實施例中，醯胺鍵偶合採用哌啶及羧酸。已知促進醯胺鍵偶合之條件之實例包括但不限於：添加偶合劑(諸如CDI、HATU、HOBT、HBTU或PyBOP)、鹼(諸如氫化物鹼(例如 NaH或KH)、胺鹼(諸如DBU、NEt3 及NEt( i Pr)2 )或碳酸鹽鹼(例如， Na2 CO3 、K2 CO3 或Cs2 CO3 ))；以及在一個實施例中在0℃至室溫下或在另一個實施例中在70℃或更高溫度下(例如在70℃至110℃範圍內或在70℃至80℃範圍內的溫度下、或在80℃下)攪拌反應物。可在諸如但不限於DMF及MTBE之溶劑中進行反應。在一些實施例中，反應包含HATU、Et3 N及DMF。在一些實施例中，反應包含採用HATU、Et3 N及MeCN。在一些實施例中，反應包含TATU、Et3 N及DMF。在一些實施例中，反應包含HATU、DIPEA及DMSO。在一些實施例中，反應包含HATU、DIPEA及DMF。在一些實施例中，反應包含HATU、TEA及DMSO。
實例21. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物300)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0933-39
在0℃下，向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(鹽酸鹽，5.34g，21.73mmol)及(2R ,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(4.2g，21.73mmol)(中間物4A)於DMF(70mL)中之經攪拌之溶液中分別添加HATU(8.26g，21.73mmol)及Et3 N(8.80g，86.93mmol，12.12mL)。將所得反應混合物在周圍溫度下攪拌9小時。9小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且倒入到水(300mL)中。將水層用EtOAc(2 x 150mL)萃取。將經合併之有機相用水(2 x 40mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗產物(8g)。藉由管柱層析(SiO2 ，溶析液：10-100%於MTBE中之CH3 OH)純化粗產物，以獲得(5.2g，13.53mmol，62.25%產率)產物。使產物經歷掌性HPLC純化(管柱：AD-H III(250*20mm,5um)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，70-15-15，流速：12mL/min)。將2種不同的級分混合，用MeOH稀釋，在旋轉蒸發儀中在30℃下蒸發然後在油泵(0.5mm Hg)下在35℃下乾燥8小時，以獲得呈白色固體之純產物5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物300 _3，3.6g，9.37mmol，52.94%產率)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.65(m,1H),1.88(m,1H),2.02(m,1H),2.19(m,1H),2.99(m,1H),3.73(m,1H),5.35(m,1H),7.22(m,2H),7.36(m,2H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),11.22(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值384.2；實測值385.0；Rt=3.021min。
掌性HPLC：Rt=35.17min(管柱：AD-H；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
α21 D=+98.75(EtOH,0.25M)
mp=100-122℃
實例22. 5-(2-(5-甲基-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物72、化合物81)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0934-40
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸酯；三乙基銨(0.25g，805.55μmol)、HATU(336.92mg，886.10μmol)及三乙胺(244.54mg，2.42mmol，336.83μL)混合於無水ACN(20mL)且將所得混合物攪拌6h。向其中添加5-甲基-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)哌啶(203.15mg，805.55μmol，2HCl)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(2-7min 15-30% acn，30ml/min；管柱：SunFire C18 100*19 5微米)。獲得3種級分：7.5mg(藉由LCMS測得95.65%)5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(7.5mg，20.25μmol，2.51%產率)及23mg(藉由LCMS測得100%)+99mg(藉由LCMS測得95.17%)5-[[2-[(2S,5S )-5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(122.9mg，331.80μmol，41.19%產率)。
化合物72： 1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(m,3H),1.83(m,5H),2.08(m,1H),2.23(m,1H),2.66(m,1H),3.86(m,3H),4.57(m,1H),6.11(m,1H),6.37(m,1H),7.46(m,1H),8.66(m,1H),8.93(m,2H),9.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值370.4；實測值371.2；Rt=2.432min。
化合物81： 1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(m,3H),1.52(m,2H),2.15(m,5H),3.40(m,1H),3.86(m,3H),4.60(m,1H),6.07(m,1H),6.39(m,1H),7.43(m,1H),8.67(m,1H),8.89(m,2H),9.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值370.4；實測值371.2；Rt=2.432min。
實例23. 5-[[2-側氧基-2-[2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物120)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0935-41
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(991.96mg，4.74mmol，Et3 N)、TATU(1.68g，5.22mmol)及三乙胺(959.81mg，9.49mmol，1.32mL)混合於無水DMF(50mL)中且將所得混合物攪拌16h。向其中添加2-(2-噻吩基)哌啶(1.06g，5.22mmol，HCl)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取三次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌，乾燥且蒸發。藉由CC(SiO2 ，以Hex-EtOAc為流動相)純化殘餘物，以得到5-[[2-側氧基-2-[2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.26g，725.42μmol，15.30%產率)之兩種級分：0.26g(藉由LCMS測得96.9%)及0.6g(藉由LCMS測得84.77%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 +CCl4 )δ 1.51(m,1H),1.67(m,3H),1.95(m,1H),2.26(m,1H),2.94(m,1H),4.01(m,1H),5.66(m,1H),7.05(m,2H),7.51(m,1H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.52(m,1H),8.79(m,1H),8.90(m,1H),11.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值358.1；實測值359.2；Rt=1.029min。
實例24. 5-(2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺 (化合物99、化合物198、化合物201)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0936-42
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
在21℃下，將5-甲基-2-(2-噻吩基)哌啶(0.3g，1.65mmol)、2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(532.94mg，1.65mmol)及三乙胺(334.89mg，3.31mmol，461.28μL)混合於無水MeCN(25mL)中且將所得混合物攪拌6h。向其中添加[(5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基](側氧基)乙酸鋰(355.92mg，1.65mmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發且使其經歷HPLC(20-45% MeCN，30ml/min；SUNFIRE C18，100*19,5μM)。獲得呈淺黃色固體之5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(10.5mg，28.19μmol，1.70%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.09(m,3H),1.46(m,1H),2.06(m,4H),2.27(m,1H),3.35(m,1H),4.41(m,1H),6.24(m,3H),6.96(m,2H),8.62(s,1H),8.79(s,1H),8.98(m,1H),9.90(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值372.4；實測值373.2；Rt=1.213min。
步驟2：掌性分離(化合物198 及化合物201 )
在體系Hex-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：2mkl。自46mg外消旋物獲得23mg及23mg個 別鏡像異構物。
rel-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物198)：
保留時間：31.34min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00(m,3H),1.41(m,1H),1.89(m,2H),2.03(m,1H),2.13(m,1H),3.34(m,1H),3.75(m,1H),5.63(m,1H),7.02(m,2H),7.47(m,1H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.49(m,1H),8.76(m,1H),8.88(s,1H),11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值372.4；實測值373.2；Rt=4.479min。
rel-5-(2-((2S,5R)-5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物201)：
保留時間：21.28min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00(m,3H),1.41(m,1H),1.88(m,2H),2.03(m,1H),2.14(m,1H),3.34(m,1H),3.74(m,1H),5.63(m,1H),7.02(m,2H),7.47(m,1H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.49(m,1H),8.76(m,1H),8.88(s,1H),11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值372.4；實測值373.2；Rt=4.478min。
實例25. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物310、化合物303)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0937-43
步驟1：2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸 (0.5g，1.47mmol，Et3 N)、TATU(567.73mg，1.76mmol)及三乙胺(148.64mg，1.47mmol，204.74μL)混合於無水DMF(25mL)中且將所得混合物攪拌1h。向其中添加5-甲基-2-(2-噻吩基)哌啶(266.32mg，1.47mmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(40-40-80% 0-1-6min 0.1%NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)；管柱：XBridge C18 100x20mm，5um)。獲得呈白色固體之2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(258.7mg，642.79μmol，43.76%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.07(m,1H),1.28(d,3H),1.64(m,1H),2.19(m,2H),2.49(m,1H),3.64(m,1H),4.28(s,3H),4.43(m,1H),6.40(m,1H),7.15(m,2H),7.42(m,2H),7.93(m,1H),8.94(m,1H),9.09(m,1H),10.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值402.4；實測值403.2；Rt=3.394min。
步驟2：掌性分離(化合物310 及化合物303 )
在體系Hex-IPA-MeOH，80-10-10，25mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：5mkl。自250mg外消旋物獲得107.68mg及111.65mg個別鏡像異構物。
rel-2-甲氧基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物310)：
保留時間：23.85min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.08(m,3H),1.29-1.48(m,1H),1.82-2.00(m,2H),2.01-2.22(m,2H),2.87-3.27(m,1H),3.50-4.07(m,4H),5.42-5.89(m,1H),6.99-7.08(m,2H),7.43-7.54(m,1H),7.70-7.79(m,2H),8.44-8.52(m,1H),8.53-8.61(m,1H),11.00-11.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值402.4；實測值403.2；Rt=3.297min。
rel-2-甲氧基-5-(2-((2S,5R)-5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物303)：
保留時間：29.57min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.11(m,3H),1.26-1.46(m,1H),1.66-2.00(m,2H),2.00-2.34(m,2H),2.87-3.28(m,1H),3.48-4.06(m,4H),5.44-5.89(m,1H),6.95-7.11(m,2H),7.42-7.55(m,1H),7.70-7.81(m,2H),8.44-8.51(m,1H),8.53-8.64(m,1H),11.03(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值402.4；實測值403.2；Rt=3.295min。
實例26. 2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-N -(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物7、化合物78、化合物73)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0939-44
步驟1 2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物7 )之合成
向1-[4-[3-(2-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(0.4g，1.40mmol)、2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(392.93mg，1.40mmol，Et3 N)及HATU(584.13 mg，1.54mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加三乙胺(423.96mg，4.19mmol，583.97μL)。將所得混合物在25℃下攪拌3h。藉由HPLC(LC 09 40-40-75% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量448，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化所得混合物，以獲得2-[2-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.395g，880.60μmol，63.05%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.63(m,4H),1.71(m,2H),1.91(m,4H),2.13(m,3H),2.34(m,3H),2.49(m,1H),2.61(m,1H),2.98(m,3H),4.29(m,1H),4.84(m,1H),6.14(m,1H),7.11(m,3H),7.32(m,1H),8.03(m,1H),8.23(m,1H),8.53(m,1H),9.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值448.6；實測值449.2；Rt=3.090min。
步驟2：掌性分離(化合物78 及化合物73 )
在體系Hex-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：40mkl。自38.82mg外消旋物獲得15.34mg及14.79mg個別鏡像異構物。
rel-(R)-2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺峰2(化合物78)：
保留時間：38.02min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.41(m,2H),1.55(m,2H),1.62(m,2H),1.80(m,3H),2.01(m,3H),2.27(m,3H),2.66(m,3H),3.05(m,2H),3.78(m,2H),4.51(m,1H),5.47(m,1H),7.15(m,3H),7.33(m,1H),7.92(m,1H),8.16(m,1H),8.57(m,1H),11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值448.6；實測值449.2；Rt=3.909min。
rel-(S)-2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧 基乙醯胺峰1(化合物73)：
保留時間：27.22min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.41(m,2H),1.57(m,2H),1.62(m,2H),1.75(m,3H),2.01(m,3H),2.27(m,3H),2.69(m,3H),3.05(m,2H),3.78(m,2H),4.51(m,1H),5.65(m,1H),7.15(m,3H),7.33(m,1H),7.95(m,1H),8.18(m,1H),8.62(m,1H),11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值448.6；實測值449.2；Rt=3.910min。
實例27. 5-(2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物346、化合物332)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0941-45
步驟1：2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
向1-[4-[3-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(0.3g，998.54μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(245.26mg，998.54μmol，HCl)及三乙胺(101.04mg，998.54μmol，139.18μL)於DMF(5mL)中之懸浮液中 添加HATU(379.68mg，998.54μmol)。將反應混合物在40℃下攪拌24h且使其經歷HPLC：20-20-65% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量491，管柱：XBridge C18 100x20mm，5um)，以獲得5-[[2-[2-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.150g，305.14μmol，30.56%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.34(m,2H),1.75(m,6H),2.02(s,3H),2.24(m,1H),2.58(m,1H),2.77(m,1H),3.12(m,1H),3.27(m,1H),3.47(m,1H),3.90(m,1H),4.01(m,1H),4.52(m,1H),5.52(m,1H),7.21(m,2H),7.34(m,1H),7.61(m,1H),8.18(m,1H),8.49(m,1H),8.79(m,1H),8.92(m,1H),11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值491.6；實測值492.2；Rt=3.016min。
步驟2：掌性分離(化合物332 及化合物346 )
在體系Hex-IPA-MeOH，70-5-15，12mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：900mkl。自150mg外消旋物獲得57mg及69mg個別鏡像異構物。
rel-5-(2-((2R,5S)-2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺峰1
保留時間：18.32min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.32(m,1H),1.42(m,1H),1.67(m,4H),1.87(m,1H),1.99(m,3H),2.08(m,1H),2.22(m,1H),2.54(m,1H),2.82(m,2H),3.15(m,1H),3.78(m,2H),4.50(m,1H),5.35(m,1H),7.15(m,3H),7.31(m,1H),7.60(m,1H),8.15(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H),11.23(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值491.6；實測值492.2；Rt=2.867min。
rel-5-(2-((2R,5S)-2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺峰2(化合物346)：
保留時間：31.56min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.32(m,1H),1.42(m,1H),1.66(m,4H),1.87(m,1H),1.99(m,3H),2.04(m,1H),2.22(m,1H),2.54(m,1H),2.77(m,2H),3.17(m,1H),3.78(m,2H),4.50(m,1H),5.35(m,1H),7.14(m,3H),7.31(m,1H),7.60(m,1H),8.15(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H),11.23(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值491.6；實測值492.2；Rt=2.865min。
實例28. 外消旋-5-[[2-側氧基-2-[(1R,4R,5S)-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物86)、5-[[2-側氧基-2-[(1R ,4R ,5S )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-側氧基-2-[(1S ,4S ,5R )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物205及化合物194)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0943-46
步驟1：外消旋-5-[[2-側氧基-2-[(1R,4R,5S)-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物86)之合成
向外消旋 -(1R ,4R ,5S )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(200.00mg，1.07mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(Et3 N鹽，331.43mg，1.07mmol)及HATU(446.66mg，1.17mmol)於DMF(3mL)中之經攪拌懸浮液中添加三乙胺(540.31mg，5.34mmol，744.23μL)。將所得反應混合物在40℃下攪拌5 小時。5小時之後，藉由反相HPLC(流動相：水-MeOH+0.1% NH3 ,0-5min，15-65%，流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，MeOH+0.1% NH3 ；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um)純化粗反應混合物，以得到呈白色固體之產物外消旋 -5-[[2-側氧基-2-[(1R ,4R ,5S )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(150mg，396.38μmol，37.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值378.2；實測值379.2；Rt=2.755min。
步驟2：5-[[2-側氧基-2-[(1R,4R,5S)-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-側氧基-2-[(1S,4S,5R)-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物205 及化合物194 )之掌性分離
使外消旋 -5-[[2-側氧基-2-[(1R ,4R ,5S )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(100mg，264.25μmol)經歷掌性層析(管柱：YMC 250*20mm，5um，溶析液：己烷-IPA-MeOH，40-30-30；流速：12mL/min)，以獲得5-[[2-側氧基-2-[(1R ,4R ,5S )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(46mg，化合物205 )及5-[[2-側氧基-2-[(1S ,4S ,5R )-4-苯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(48mg，化合物194 )。
化合物205 ：1 H NMR(DMSO,600MHz)：δ(ppm)1.24(m,2H),1.53(m,3H),1.78(m,1H),2.40(m,1H),2.61(m,1H),3.49(m,1H),3.85(m,1H),5.27(m,1H),7.12(m,4H),7.31(t,1H),7.55(m,1H),7.99(m,1H),8.23(m,1H),8.53(m,1H),8.82(m,1H),10.73(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值378.2；實測值379.0；Rt=4.240min。掌性HPLC：Rt=16.26min(管柱：IC；流動相：己烷-MeOH-IPA，40-30-30；流速：0.6mL/min)。
化合物194： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.24(m,2H),1.53(m,3H),1.76(m,1H),2.36(m,1H),2.62(m,1H),3.49(m,1H),3.85(m,1H),5.27(m,1H),7.00(m,3H),7.28(m,2H),7.55(m,1H),7.99(m,1H),8.23(m,1H),8.53(m,1H),8.82 (m,1H),10.74(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值378.2；實測值379.0；Rt=4.237min。掌性HPLC：Rt=38.56min(管柱：IC；流動相：己烷-MeOH-IPA，40-30-30；流速：0.6mL/min)。
實例29. 5-(2-(2-環戊基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物289、化合物294)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0945-47
步驟1：5-(2-(2-環戊基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺之合成
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，1.47mmol，Et3 N)、TATU(567.73mg，1.76mmol)及TEA(148.65mg，1.47mmol，204.75μL)混合於無水DMF(15mL)中且將所得混合物攪拌1h。向其中添加2-環戊基哌啶(225.14mg，1.47mmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(40-90% 0.5-5min；水-MeOH(+NH3 )；30ml/min；裝載泵4ml/min；管柱xbridge 20*100mm)。獲得呈黃色膠狀物之5-[[2-(2-環戊基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(251.3mg，671.15μmol，45.69%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.61(m,15H),3.21(t,1H),3.56(t,1H),3.96(s,3H),4.22(d,1H),7.75(m,2H),8.46(m,1H),8.56(m,1H),10.89(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值374.4；實測值375.2；Rt=1.257min。
步驟2：掌性分離(化合物289 、化合物294 )
在體系己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：1mkl。自251.3mg外消旋物獲得112.88mg及109.48mg個別鏡像異構物。
化合物289：保留時間：22.02min 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03-1.26(m,2H),1.37-1.80(m,13H),2.78-3.19(m,1H),3.57(t,1H),3.95(s,3H),4.19-4.27(m,1H),7.74(s,2H),8.42-8.49(m,1H),8.50-8.58(m,1H),10.81-10.93(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=3.305min。
化合物294：保留時間：30.45min 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.23(m,2H),1.31-1.80(m,13H),2.77-3.17(m,1H),3.56(t,1H),3.95(s,3H),4.16-4.27(m,1H),7.70-7.85(m,2H),8.43-8.48(m,1H),8.50-8.58(m,1H),10.80-10.93(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=3.313min。
實例30. 5-(2-(3,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物183、化合物275、化合物311、化合物267、化合物286)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0946-48
步驟1：5-(2-(3,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物183 )之合成
向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.4g，1.29mmol，Et3 N)、3,5-二甲基-2-苯基哌啶(268.38mg，1.42mmol)及HATU(539.08mg，1.42mmol)於DMF(4mL)中之懸浮液中添加TEA(652.11mg，6.44mmol，898.22μL)。將所得混合物在40℃下攪拌3h且使其經歷HPLC；20-45% 0-5min水-0.1% FA-ACN流速30ml/min(裝載泵4ml/min 0.1% FA-ACN)；目標質量380.45管柱： SunFire C18 100x18mm 5um)，以得到5-[[2-(3,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(120mg，315.42μmol，24.47%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),0.96(d,3H),1.07(m,1H),1.91(m,1H),2.06(m,1H),2.16(m,1H),3.84(m,2H),4.52(m,1H),7.42(m,4H),7.62(m,1H),8.17(m,1H),8.42(m,1H),8.82(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.4；實測值381.2；Rt=4.616min。
步驟2：掌性分離(化合物275 、化合物311 、化合物267 及化合物286 )
在體系Hex-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：2mkl。由120mg外消旋物獲得8.5mg，14mg，37mg及40mg單獨的鏡像異構物。
化合物275：保留時間：26.07min LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.4；實測值381.2；Rt=4.834min。
化合物311：保留時間：38.08min1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.83-0.87(m,3H),0.94-0.99(m,3H),1.85-1.95(m,1H),1.99-2.10(m,1H),2.09-2.25(m,1H),3.45-3.61(m,1H),3.79-3.92(m,1H),4.46-4.66(m,1H),7.11-7.43(m,6H),7.59(s,1H),8.12-8.29(m,1H),8.38-8.62(m,1H),8.67-8.88(m,2H),10.61-11.17(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.4；實測值381.2；Rt=4.838min。
化合物267：保留時間：32.12min 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ (ppm)0.64-0.76(m,3H),1.00-1.10(m,3H),1.35-1.43(m,1H),1.87-2.00(m,1H),2.11-2.24(m,1H),2.25-2.36(m,1H),3.37-3.96(m,2H),4.97-5.43(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.36-7.48(m,2H),7.55-7.64(m,1H),8.10-8.20(m,1H),8.41-8.51(m,1H),8.71-8.77(m,1H),8.79-8.86(m,1H),10.89-11.23(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.4；實測值381.2；Rt=4.841min。
化合物286：保留時間：23.06min LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.4；實測 值381.2；Rt=4.840min。
實例31. 5-(2-(2-環己基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物101、化合物113、化合物108)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0948-49
步驟1：5-(2-(2-環己基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物101 )之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(507.49mg，1.39mmol)及2-環己基哌啶(246.67mg，958.59μmol)混合於DMF(10mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(728.97mg，1.92mmol)，隨後添加TEA(582.00mg，5.75mmol，801.65μL)。將澄清溶液在周圍溫度下攪拌36h，然後在減壓下蒸發揮發物，且使殘餘物(1.5g)經歷RP-HPLC(管柱：YMC Actus Triart C18 100x20mm，5um；40-70%，0-5min，以0.1% NH3 -甲醇為流動相)，以得到化合物101 5-[[2-(2-環己基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(68.5mg，191.11μmol，19.94%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.93(m,2H),1.17(m,3H),1.59(m,8H),1.77(m,4H),1.93(m,1H),2.89(m,1H),4.49(m,2H),6.13(m,1H),8.60(m,1H),8.79(s,1H),8.93(m,1H),9.68(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值358.4；實測值359.2；Rt=3.222min。
步驟2：掌性分離(化合物113 、化合物108 )
在體系Hex-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：1mkl。自30mg外消旋物獲得14.2mg及14.5mg個別鏡像異構物。
化合物113：保留時間：15.27min 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ (ppm)0.85(m,2H),1.20(m,4H),1.43(m,2H),1.64(m,7H),1.86(m,2H),3.00(m,1H),3.49(m,1H),4.18(m,1H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.49(s,1H),8.77(s,1H),8.88(m,1H),11.06(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=4.677min。
化合物108：保留時間：11.84min 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ (ppm)0.84(m,2H),1.24(m,4H),1.68(m,11H),2.86(m,1H),3.51(m,1H),4.18(m,1H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.49(s,1H),8.77(s,1H),8.88(m,1H),11.06(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=4.676min。
實例32. 5-(2-(2-環己基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物347、化合物317)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0949-50
步驟1：5-(2-(2-環己基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺之合成
將2-環己基哌啶(0.25g，1.49mmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(508.66mg，1.49mmol，Et3 N)及TEA(1.51g，14.94mmol，2.08mL)一起混合於DMF(5mL)中且向其中添加HATU(852.33mg，2.24mmol)。攪拌所得混合物18h。將反應混合物倒入水(20ml)中且將所得混合物用EtOAc(2*40ml)萃取。將經合併之有機層用水(3*20ml)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由HPLC(2-10min 60-85% MeOH/H2 O，30ml/min(裝載泵4ml MeOH)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化殘餘物，以獲得5-[[2-(2-環己基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(76.90mg，197.96μmol，13.25%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(m,2H),1.08(m,3H),1.23(m,2H),1.58(m,8H),1.86(m,2H),2.66(m,1H),3.57(m,1H),3.98(s,3H),4.22(m,1H), 7.75(m,2H),8.53(m,2H),10.86(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值388.4；實測值389.2；Rt=1.436min。
步驟2：掌性分離(化合物347 、化合物317 )
在體系CO2 -MeOH，50-50，2mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：1mkl。自76.9mg外消旋物獲得28.47mg及27.6mg個別鏡像異構物。
化合物347：保留時間：6.93min 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.83(m,2H),1.17(m,3H),1.41(m,1H),1.62(m,9H),1.84(m,2H),3.07(m,1H),3.56(m,1H),3.95(s,3H),4.19(m,1H),7.74(m,2H),8.46(s,1H),8.54(m,1H),10.85(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=5.449min。
化合物317：保留時間：5.78min 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.83(m,2H),1.14(m,3H),1.39(m,1H),1.65(m,9H),1.83(m,2H),2.85(m,1H),3.48(m,1H),3.93(s,3H),4.13(m,1H),7.73(m,2H),8.44(m,1H),8.51(m,1H),10.84(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=5.454min。
實例33. 2-[(2R,5S)-2-(3-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物91)及2-[(2S,5R)-2-(3-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物110)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0950-51
步驟1：2-[(2R,5S)-2-(3-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物91 )之合成
將2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(297.00mg，1.37mmol，HCl)溶解於DMF(5mL)中，隨後添加DIPEA(1.07g，8.24mmol，1.44mL)及HATU (626.82mg，1.65mmol)。將所得混合物攪拌10min(觀察到顏色變化)且一次性添加3-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺(0.5g，1.65mmol，TFA)。將反應混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑藉由HPLC(27% 0.5-6.5min；水-乙腈；流速30mL/min；(裝載泵4mL/min乙腈)；目標質量352；管柱SunFire 100* 19mm 5um)純化，得到2-[(2R,5S)-2-(3-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.035g，99.31μmol，6.02%產率)。藉由2D NMR確認反式組態。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.99(m,3H),1.30(m,1H),1.69(m,1H),1.81(m,1H),1.95(m,1H),2.08(m,1H),2.25(m,3H),3.22(m,1H),3.42(m,1H),5.17(m,3H),6.44(m,3H),6.98(m,1H),7.89(m,1H),8.14(m,1H),8.60(m,1H),10.99(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.2；Rt=2.214min。
步驟2：2-[(2S,5R)-2-(3-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物110 )之合成
將2-[(2S,5R)-2-(3-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(15.00mg，42.56μmol)溶解於DCM中且添加TEA(4.31mg，42.56μmol，5.93μL)。將所得混合物冷卻至0℃且逐滴添加乙醯氯(3.34mg，42.56μmol，2.59μL)。將反應混合物攪拌2h。然後，在減壓下移除溶劑。使用HPLC(40-90% 0.5-6.5min；水-MeOH；流速30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)；目標質量394；管柱SunFire 100* 19mm 5um)純化所獲得之殘餘物，以得到2-[(2S,5R)-2-(3-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(13mg，32.96μmol，77.43%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)：δ(ppm)1.03(dd,3H),1.34(m,1H),1.71(m,1H),1.91(m,1H),2.03(m,3H),2.12(m,2H),2.28(d,3H),3.05(m,1H),3.77(m,1H),5.36(m,1H),7.00(dd,1H),7.31(m,1H),7.49(m,1H),7.57(d,1H),7.92(m,1H), 8.17(m,1H),8.60(m,1H),9.95(m,1H),10.98(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值394.2；實測值395.2；Rt=2.671min。
實例34. 5-[[2-[(2R)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物316)及5-[[2-[(2S)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物334)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0952-52
將N-甲基-3-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(1.2g，6.37mmol)及N-甲基-3-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯胺(1.2g，6.37mmol)溶解於MeOH(20mL)及H2 O(20mL)中。將所得混合物冷卻至25℃且一次性添加硼氫化鈉(482.28mg，12.75mmol，450.73μL)。然後，將反應混合物再攪拌隔夜。反應完成之後，將混合物用10% HCl水溶液酸化至pH 2。將所獲得之混合物用MTBE(2* 10mL)洗滌，用10% NaOH水溶液鹼化至pH 10且用DCM(50mL)萃取。蒸發溶劑，得到純的N-甲基-3-(2-哌啶基)苯胺(0.9g，4.73mmol，74.21%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.74(m,8H),2.82(m,4H),3.12(m,1H),3.51(m,1H),6.47(d,1H),6.65(s,1H),6.68(d,1H),7.11(dd,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值190.1；實測值191.2；Rt=0.539min。
步驟1：5-[[2-[2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(368.33mg，2.85mmol，496.41μL)添加到相應2-[(5-胺甲 醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.2g，814.27μmol，HCl)及N-甲基-3-(2-哌啶基)苯胺(154.94mg，814.27μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(340.57mg，895.69μmol)於DMF(2mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。將所獲得之固體經歷HPLC(2-10min 0-85% MeOH-H2 O；流速30mL/min；裝載泵4mL MeOH；SunFire 100* 19mm,5mkm管柱)，以得到純的5-[[2-[2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.15g，393.26μmol，48.30%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.55(m,4H),1.87(m,1H),2.47(m,1H),2.81(m,3H),3.12(m,1H),3.52(s,3H),4.52(m,1H),6.15(m,2H),6.62(m,2H),7.20(m,1H),8.52(m,1H),8.78(s,1H),9.02(m,1H),10.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=2.061min。
步驟2：5-[[2-[(2R)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物316 )及5-[[2-[(2S)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物334 )之合成
使用IB(250* 20，5mkm)(Chiralpak管柱；以己烷-MeOH-IPA，60-20-20為流動相；流速12mL/min)進行5-[[2-[2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之掌性分離，得到化合物316 5-[[2-[(2R)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(61.9mg，41.27%產率；RT=11.456min)及化合物334 5-[[2-[(2S)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(58.4mg，38.93%產率；RT=15.476min)。
化合物316：
RT(IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=16.409min。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.60(m,1H),1.90(m,2H),2.42(m,1H),2.63(m,1H), 2.80(m,3H),3.03(m,2H),4.48(m,1H),5.98(m,2H),6.42(m,1H),6.55(m,2H),6.63(m,1H),7.18(t,1H),8.57(m,1H),8.78(m,1H),8.96(m,1H),9.88(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=3.376min。
化合物334：
RT(IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=11.846min。
1 H NMR(400MHz,cdcl3)δ 1.55(m,1H),1.96(m,2H),2.43(m,1H),2.61(m,1H),2.80(s,3H),2.95(m,2H),4.49(m,1H),5.97(m,2H),6.42(m,1H),6.55(m,2H),6.63(m,1H),7.18(t,1H),8.57(m,1H),8.78(m,1H),8.97(m,1H),9.91(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=3.375min。
實例35. 5-[[2-[(2R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物366)及5-[[2-[(2S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物365)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0954-53
步驟1：5-[[2-[2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(336.76mg，2.61mmol，453.86μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.16g，651.41μmol，HCl)及N,N-二甲基-3-(2-哌啶基)苯胺(133.09mg，651.41μmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物 攪拌5min，隨後添加HATU(272.46mg，716.56μmol)於DMF(2mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min，35-60% H2 O-MeCN；裝載泵4mL MeCN；Triart C18 100* 20 5mkm管柱)，以得到純的5-[[2-[2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.12g，303.45μmol，46.58%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.42(m,3H),1.96(m,2H),2.40(m,1H),2.92(s,6H),3.18(m,1H),3.47(s,2H),4.49(m,1H),6.08(m,2H),6.72(m,3H),8.54(d,1H),8.81(s,1H),9.01(m,1H),9.87(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=0.993min。
步驟2：5-[[2-[(2R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物366 )及5-[[2-[(2S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物365 )之合成
使用OJ-H(250* 30，20mkm)(Chiralpak管柱；以CO2 -MeOH，60-40為流動相；流速80mL/min)進行5-[[2-[2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之掌性分離，得到化合物366 5-[[2-[(2R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(40.3mg，33.58%產率；RT=10.140min)及化合物365 5-[[2-[(2S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(41.1mg，34.25%產率；RT=4.335min)。
化合物366： RT(OJ-H，CO2 -MeOH，60-40，2.0mL/min)=7.26min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.40-1.56(m,2H),1.57-1.68(m,2H),1.76-1.94(m,1H),2.41-2.44(m,1H),2.61-2.67(m,0H),2.84-2.88(m,6H),3.03-3.10(m,1H),3.63-4.29(m,1H),5.08-5.63(m,1H),6.59-6.64(m,3H),7.15-7.21(m,1H),7.53-7.65(m,1H),8.09-8.20(m,1H),8.44-8.54(m,1H),8.72-8.79(m,1H),8.80 -8.90(m,1H),11.23-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=0.932min。
化合物365： RT(OJ-H，CO2 -MeOH，60-40，2.0mL/min)=4.07min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.37-1.54(m,2H),1.56-1.68(m,2H),1.77-1.94(m,1H),2.41-2.44(m,1H),2.59-2.67(m,0.3H),2.84-2.89(m,6H),3.02-3.12(m,0.7H),3.64-4.33(m,1H),5.07-5.64(m,1H),6.58-6.67(m,3H),7.15-7.22(m,1H),7.53-7.66(m,1H),8.11-8.23(m,1H),8.43-8.54(m,1H),8.70-8.79(m,1H),8.80-8.91(m,1H),11.22-11.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=0.931min。
實例36. 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物321)及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物348)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0956-54
步驟1：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(331.50mg，2.56mmol，446.77μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.18g，732.84μmol，HCl)及N-甲基-3-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺(149.73mg，732.84μmol)於DMF(10mL)中之 溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(306.51mg，806.12μmol)於DMF(2mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min，以0-85% MeCN-H2 O為流動相，流速30mL/min；裝載泵4mL MeCN；SunFire C18 19* 100mm 5mkm管柱)，以得到純的5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.17g，429.89μmol，58.66%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.08(m,3H),1.37(m,1H),1.94(m,3H),2.21(m,2H),2.77(s,3H),3.41(m,1H),3.49(m,1H),4.34(m,1H),6.28(m,3H),7.22(m,1H),8.58(m,1H),8.72(s,1H),8.99(m,1H),9.89(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=2.354min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物321 )及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物348 )之合成
使用IC(250* 20，5mkm)管柱(以CO2 -MeOH，55-45為流動相；流速40mL/min)進行5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之掌性分離，得到化合物321 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(65.2mg，38.35%產率；RT=16.522min)及化合物348 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(59.8mg，35.18%產率；RT=10.591min)。
化合物321 ：RT(IC，CO2 -MeOH，50-50，2.0mL/min)=7.03min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.01(m,3H),1.32(m,1H),1.70(m,1H),1.87(m,1H),2.06(m,2H),2.63(m,3H),2.83(m,1H),3.73(m,1H),5.28(m,1H),5.59(m, 1H),6.40(m,1H),6.48(m,2H),7.07(m,1H),7.59(m,1H),8.15(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=3.582min。
化合物348 RT(IC，CO2 -MeOH，50-50，2.0mL/min)=5.40min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.01(m,3H),1.32(m,1H),1.70(m,1H),1.87(m,1H),2.06(m,2H),2.63(m,3H),2.83(m,1H),3.73(m,1H),5.29(m,1H),5.62(m,1H),6.40(m,1H),6.49(m,2H),7.07(m,1H),7.59(m,1H),8.15(m,1H),8.48(m,1H),8.75(m,1H),8.88(m,1H),11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=3.575min。
實例37. 5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物374)及5-[[2-[(2S,5R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物375)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0958-55
步驟1：5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(315.72mg，2.44mmol，425.49μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.15g，610.70μmol，HCl)及N,N-二甲基-3-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺(133.34mg，610.70μmol)於DMF(5mL)中之溶 液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(255.43mg，671.77μmol)於DMF(2mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min 85-100% H2 O-MeOH-NH3 為流動相；裝載泵4mL MeOH；Triart C18 100* 20mm 5mkm管柱)，以得到純的5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1g，244.21μmol，39.99%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.04(m,2H),1.41(m,1H),1.82(m,2H),2.21(m,2H),2.84(m,6H),3.14(m,1H),3.71(m,2H),4.32(m,1H),5.87(m,1H),6.37(m,1H),6.68(m,3H),7.21(m,1H),8.03(m,1H),8.82(m,2H),10.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.2；Rt=2.354min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物374 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物375 )之合成
使用AD-H-II(250* 20，5mkm)管柱(以己烷(0.001% EDA)-IPA-MeOH，60-20-20為流動相；流速12mL/min)進行5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之掌性分離，得到化合物374 5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(42.8mg，42.8%產率；RT=14.388min)及化合物375 5-[[2-[(2S,5R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(47.2mg，47.20%產率；RT=19.902min)。
化合物374： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=14.74min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.96-1.06(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.66-1.80(m,1H),1.83-1.95(m,1H),1.98-2.13(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.78-3.06(m,7H),3.41-4.05(m,1H),5.06-5.57(m,1H),6.52-6.66(m,3H),7.12-7.22(m,1H), 7.52-7.67(m,1H),8.09-8.22(m,1H),8.44-8.54(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.06-11.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.2；Rt=3.721min。
化合物375： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=21.07min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.99-1.05(m,3H),1.20-1.39(m,2H),1.65-1.78(m,1H),1.81-1.95(m,1H),1.98-2.14(m,1H),2.15-2.26(m,1H),2.83-2.88(m,6H),3.43-4.04(m,1H),5.04-5.60(m,1H),6.58-6.66(m,3H),7.09-7.21(m,1H),7.51-7.69(m,1H),8.10-8.21(m,1H),8.42-8.53(m,1H),8.69-8.80(m,1H),8.80-8.92(m,1H),10.92-11.59(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.2；Rt=3.718min。
實例38. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物300)及5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物302)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0960-56
步驟1. 5-[[2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，2.04mmol，HCl)、HATU(837.98mg，2.44mmol)及三乙胺(617.97mg，6.11mmol，851.20μL)混合於無水DMF(25mL)中且將所得混合物攪拌12h。向其中添加2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(393.41mg，2.04mmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(0-5min 20-70%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30 ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))，管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um)。獲得呈灰白色固體之5-[[2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(151.4mg，393.86μmol，19.35%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值384.4；實測值385.2；Rt=3.156min。
步驟2. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物300 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物302 )之合成
在以下條件下將外消旋物分離成鏡像異構物：AD-H I(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12ml/min，以得到5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(50.04mg，130.18μmol，33.05%產率)化合物300 (其中RT=31.416min)及5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(53.89mg，140.19μmol，35.59%產率)化合物302 (其中RT=23.788min)。將樣品於水-乙腈溶液中冷凍乾燥，以得到白色粉末。
化合物300
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.07(m,3H),1.29-1.42(m,1H),1.62-1.74(m,1H),1.84-1.98(m,1H),2.03-2.15(m,1H),2.17-2.29(m,1H),2.76-3.25(m,1H),3.45-4.09(m,1H),5.12-5.62(m,1H),7.16-7.30(m,2H),7.34-7.49(m,2H),7.57-7.66(m,1H),8.10-8.24(m,1H),8.42-8.57(m,1H),8.74-8.84(m,1H),8.84-8.99(m,1H),11.17-11.34(m,1H)。
5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(50.04mg，130.18μmol，33.05%產率)之RT=34.379min(AD-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值384.2；實測值385.4；Rt=3.034min。
化合物302
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.06(m,3H),1.29-1.44(m,1H),1.61-1.76(m,1H),1.81-1.97(m,1H),2.05-2.28(m,2H),2.77-3.25(m,1H),3.47-4.06(m,1H),5.08-5.66(m,1H),7.15-7.30(m,2H),7.32-7.47(m,2H),7.56-7.69(m,1H),8.11-8.22(m,1H),8.44-8.55(m,1H),8.72-8.82(m,1H),8.84-9.01(m,1H),11.10-11.38(m,1H)。
5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(53.89mg，140.19μmol，35.59%產率)之RT=26.492min(AD-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值384.2；實測值385.4；Rt=3.04min。
實例39. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物446)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物445)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0962-57
步驟1. 5-[[2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.3，881.38μmol，Et3N)、HATU(335.13mg，881.38μmol)及三乙胺(89.19mg，881.38μmol，122.85μL)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(170.34mg，881.38μmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(2-7min；水-r1(+NH3 )；30 ml/min；裝載泵4ml/min R1+NH3 ；管柱YMC-ACTUS TRIAT 20*100mm)。獲得呈白色固體之5-[[2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(129.1mg，311.51μmol，35.34%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值414.2；實測值415.2；Rt=1.195min。
步驟2. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物446 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物445 )之分離
在以下條件下進行掌性分離：IA(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，13ml/min，RT化合物445=34.429min，RT化合物446=26.540min。
5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(48.42mg，116.84μmol，40.35%產率)之RT=14.6942min(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15ml/min)
5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(43.64mg，105.30μmol，36.37%產率)之RT=18.7292min(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15ml/min)
化合物445： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.64(t,1H),1.88(m,1H),2.13(m,2H),2.97(m,1H),3.93(m,4H),5.34(m,1H),7.20(m,2H),7.34(m,2H),7.72(dd,2H),8.43(m,1H),8.52(m,1H),11.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.2；實測值415.2；Rt=3.291min。
化合物446： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.64(t,1H),1.88(m,1H),2.13(m,2H),2.97(m,1H),3.93(m,4H),5.34(m,1H),7.20(m,2H),7.34(m,2H),7.72(dd,2H),8.43(m,1H),8.52(m,1H),11.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.2；實測值415.2；Rt=3.291min。
實例40.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側 氧基乙醯胺(化合物710)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0964-58
在21℃下，將2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(234.90mg，1.12mmol)及TEA(340.86mg，3.37mmol，469.50μL)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加HATU(426.94mg，1.12mmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(50-90% 0.5-6.5min；水-MeOH+NH3 ；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH-NH3 )；管柱：YMS-actus triat100x19mm 5um(R))。獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(185.6mg，482.77μmol，43.00%產率)之兩種級分：第1級分-24.7mg(藉由LCMS測得96.16%，無順式雜質)；第2級分-160.9mg(92.1%反式；7.9%順式雜質)；ee-94-95%。
化合物710： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.07(m,3H),1.28(m,1H),1.65(m,1H),1.88(m,1H),2.01(m,1H),2.14(m,1H),2.39(m,2H),3.02(m,1H),3.98(m,1H),5.12(m,1H),5.63(m,2H),7.20(m,2H),7.32(m,2H),7.48(m,1H),8.04(m,1H),10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值384.2；實測值385.2；Rt=1.724min。
實例41. 5-(2-((2S,5R)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物398)及5-(2-((2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物381)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0965-59
步驟1：5-[[2-[2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(644.58mg，4.99mmol，868.71μL)添加到2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.35g，1.42mmol，HCl)及4-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺(271.15mg，1.42mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(596.00mg，1.57mmol)於DMF(5mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(SnFire C18 100* 18mm，5mkm管柱；2-10min 30-55% MeCN-H2 O為流動相；流速30mL/min(裝載泵4mL，MeCN))，以得到純的5-[[2-[2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.13g，340.83μmol，23.92%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.05(m,2H),1.31(m,1H),1.85(m,2H),3.09(d,3H),3.23(m,1H),3.34(m,1H),4.05(m,2H),5.21(m,2H),6.61(m,2H),7.82(m,2H),7.71(m,1H),8.36(m,1H),8.49(m,1H),8.77(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.1；實測值382.2；Rt=2.033min。
步驟2：5-[[2-[2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之掌性拆分
使用OJ-H(250* 20，5mkm)(Chiralpak管柱；以己烷-MeOH-IPA，50-25-25為流動相；流速15mL/min；注入體積900mkL)進行掌性分離，以得到呈黃色油狀物之化合物398 5-(2-((2S,5R)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(8.9mg，6.85%產率)及呈黃色油狀物之化合物381 5-(2-((2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(60.1mg，46.23%產率)。
化合物398： RT(IB(250* 20,5mkm)管柱；己烷-MeOH-IPA，50-25-25，15mL/min)=26.42min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.97-1.04(m,3H),1.25-1.36(m,1H),1.66-1.78(m,1H),1.79-1.90(m,1H),1.91-2.07(m,1H),2.08-2.17(m,1H),2.74-3.16(m,1H),3.38-3.99(m,1H),4.93-5.58(m,3H),6.51-6.60(m,2H),6.92-7.03(m,2H),7.54-7.64(m,1H),8.09-8.22(m,1H),8.41-8.50(m,1H),8.71-8.79(m,1H),8.80-8.90(m,1H),11.05-11.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.1；實測值382.0；Rt=3.265min。
化合物381： RT(IB(250* 20,5mkm)管柱；己烷-MeOH-IPA，50-25-25，15mL/min)=14.61min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.97-1.02(m,3H),1.25-1.35(m,1H),1.66-1.78(m,1H),1.79-1.90(m,1H),1.92-2.05(m,1H),2.09-2.17(m,1H),2.73-3.19(m,1H),3.36-3.97(m,1H),4.87-5.55(m,3H),6.48-6.62(m,2H),6.90-7.04(m,2H),7.51-7.68(m,1H),8.07-8.22(m,1H),8.42-8.52(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.82-8.94(m,1H),11.05-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.1；實測值382.0；Rt=3.265min。
實例42. 5-(2-((2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物451)及5-(2-((2S,5R)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物452)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0967-60
步驟1與以上相同
步驟2：5-(2-(2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
向5-(2-(2-(4-胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(0.15g，393.26μmol)於THF(10mL)中之經預冷卻之溶液中添加吡啶(77.77mg，983.15μmol，79.52μL)。將所得混合物攪拌5min，隨後在0℃下逐滴添加乙醯氯(33.96mg，432.59μmol，26.32μL)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌10h。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min，以40-60%水/MeCN+NH3 為流動相；裝載泵4mL MeCN+NH3 ；TRIART 100* 20 5微米管柱；注入體積：1500.0mL)，以得到純的5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(76.3mg，180.18μmol，45.82%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=0.939min。
步驟3：5-(2-(2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之掌性分離
使用IB(250* 20，5mkm)Chiralpak管柱；以己烷-MoOH-IPA,50-25-25為流動相；流速12mL/min來進行掌性分離，以得到化合物451 5-(2-((2R,5S)-2-(4- 乙醯胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(25.37mg；33.25%產率)及化合物452 5-(2-((2S,5R)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(25.56mg；33.50%產率)。
化合物451： RT(IB管柱，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=10.74min
1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.35(m,1H),1.74(m,1H),2.03(m,3H),2.22(m,1H),2.64(s,2H),3.08(m,1H),3.74(m,1H),5.40(m,1H),7.27(m,2H),7.60(m,3H),8.17(m,1H),8.50(m,1H),8.78(m,1H),8.89(m,1H),9.95(m,1H),11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值423.2；實測值424.0；Rt=2.447min。
化合物452： RT(IB管柱，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=24.15min
1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.36(m,1H),1.69(m,1H),1.89(m,1H),2.03(m,4H),2.19(m,1H),2.93(m,1H),3.66(m,1H),5.35(m,1H),7.27(dd,2H),7.58(m,3H),8.17(m,1H),8.49(m,1H),8.78(m,1H),8.90(m,1H),9.95(m,1H),11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值423.2；實測值424.0；Rt=2.446min。
實例43. 5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物469)及5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物462)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0969-61
步驟1與以上相同
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.26g，681.65μmol)於THF(5mL)中之經預冷卻之溶液中添加吡啶(134.80mg，1.70mmol，137.83μL)。此後，在0℃下逐滴添加甲磺醯氯(85.89mg，749.82μmol，58.04μL)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌12h。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min，以40-60%水/MeOH+NH3 為流動相；裝載泵4ml MeOH+NH3 ；TRIART 100* 20 5微米管柱)，以得到純的5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.19g，413.48μmol，60.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=2.760min。
步驟3：5-[(2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物469 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物462 )之合成
使用AS-H(250* 20，10mkm)管柱；以CO2 -MeOH，60-40為流動相； 流速40mL/min進行5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之掌性分離，得到呈淡黃色油狀物之化合物469 5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(73.14mg，38.49%產率；RT(AS-H，CO2 -MeOH，15mL/min)=8.44min)及呈淡黃色油狀物之化合物462 5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(76.84min；40.44%產率；RT(AS-H,CO2 -MeOH，15mL/min)=6.62min)。
化合物469： RT(AS-H，CO2 -MeOH，60-40，2.0mL/min)=5.22min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.97-1.05(m,3H),1.28-1.39(m,1H),1.63-1.74(m,1H),1.80-1.94(m,1H),2.00-2.13(m,1H),2.13-2.23(m,1H),2.72-3.28(m,4H),3.41-4.04(m,1H),5.05-5.68(m,1H),7.14-7.24(m,2H),7.24-7.32(m,2H),7.52-7.65(m,1H),8.10-8.21(m,1H),8.41-8.53(m,1H),8.72-8.80(m,1H),8.82-8.93(m,1H),9.71(s,1H),11.11-11.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+3H]+ m/z：計算值459.2；實測值462.2；Rt=4.067min。
化合物462： RT(AS-H，CO2 -MeOH，60-40，2.0mL/min)=3.77min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.97-1.05(m,3H),1.27-1.39(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.81-1.94(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.14-2.23(m,1H),2.76-3.21(m,4H),3.43-4.03(m,1H),5.07-5.57(m,1H),7.17-7.24(m,2H),7.24-7.32(m,2H),7.54-7.63(m,1H),8.11-8.19(m,1H),8.41-8.51(m,1H),8.71-8.79(m,1H),8.83-8.92(m,1H),9.71(s,1H),11.09-11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+3H]+ m/z：計算值459.2；實測值462.2；Rt=4.067min。
實例44. 2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物67)及2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物111)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0971-62
步驟1：2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物67 )之合成
將2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(446.39mg，1.65mmol，HCl)溶解於DMF(5mL)中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加DIPEA(1.07g，8.24mmol，1.44mL)及HATU(626.82mg，1.65mmol)。攪拌10min(觀察到顏色變化)之後，一次性添加4-(5-甲基-2-哌啶基)苯胺(0.5g，1.65mmol，TFA)且將反應混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑且藉由HPLC(27% 0.5-6.5min；水-乙腈；流速30mL/min；(裝載泵4mL/min乙腈)；管柱SunFire 100* 19mm 5um)純化，得到2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.017g，48.24μmol，2.93%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.98(m,3H),1.26(m,1H),1.70(m,1H),1.81(m,1H),1.92(m,1H),2.09(m,1H),2.25(m,3H),3.02(m,1H),3.35(m,1H),5.23(m,3H),6.53(m,2H),6.94(m,2H),7.88(m,1H),8.14(m,1H),8.59(m,1H),10.95(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.2；Rt=2.420min。
步驟2：2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物111 )之合成
將2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(10.00mg，25.54μmol)溶解於DCM(1mL)中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加TEA(2.58mg，25.54μmol，3.56μL)及乙醯氯(2.00mg，25.54μmol，1.55μL)。蒸發溶劑且使用HPLC(50% 0.5-6.5min；水-MeOH；流速30 mL/min；裝載泵4mL/min MeOH；管柱SunFire 100* 19mm 5um)純化，以得到2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.005g，12.68μmol，49.64%產率)。
1 H NMR(氯仿-d,600MHz)：δ(ppm)0.92(m,3H),1.17(m,1H),1.68(m,4H),1.83(m,5H),1.97(m,3H),2.67(m,1H),3.75(m,1H),5.06(m,1H),6.04(m,2H),6.26(m,2H),6.72(m,1H),6.87(m,1H),7.11(m,1H),7.83(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值394.2；實測值395.4；Rt=2.464min。
實例45. 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物424)及5-[[2-[(2R,5S)5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物438)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0972-63
步驟1：5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(223.89mg，721.42μmol，N(C2H5)3)、N-甲基-4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺(0.2g，721.42μmol，2HCl)、HATU(301.73mg，793.56μmol)及DIPEA(279.71mg，2.16mmol，376.96μL)一起混合於DMSO(4mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌16h。然後，使所獲得之於DMSO中之溶液經歷HPLC(2-10min 35-100% MeOH/H2 O為流動相；30mL/min；裝載泵4mL MeOH；SunFire 100* 19mm，5微米管柱)，以得到 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.086g，217.47μmol，30.15%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=2.233min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物424 )及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物438 )之合成
使用Chiralpak AD-HIII(250* 20mm，5mkm)管柱；以己烷-IPA-MeOH，50-25-25為流動相；流速：12mL/min；(m=0.085g，3次注入，Vph=3L，4.5h)進行5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之掌性分離，得到呈淡黃色固體之化合物424 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(17.7mg，20.58%產率；RT=22.230min)及呈淡黃色固體之化合物438 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(22.1mg，25.70%產率，RT=54.618min)。
化合物438： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min=59.935min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.90-1.16(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.68-1.93(m,2H),1.93-2.11(m,1H),2.12-2.22(m,1H),2.63-2.75(m,3H),2.77-3.25(m,1H),3.36-4.02(m,1H),5.00-5.59(m,1H),5.59-5.65(m,1H),6.46-6.66(m,2H),6.97-7.13(m,2H),7.51-7.73(m,1H),8.11-8.27(m,1H),8.41-8.58(m,1H),8.69-8.85(m,1H),8.85-8.97(m,1H),11.10-11.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=1.975min。
化合物424： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min=20.107min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.95-1.14(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.65-1.94(m,2H),1.94-2.11(m,1H),2.13-2.24(m,1H),2.64-2.69(m,3H),2.74-3.27(m, 1H),3.36-4.01(m,1H),4.98-5.58(m,1H),5.58-5.67(m,1H),6.44-6.67(m,2H),6.99-7.14(m,2H),7.52-7.70(m,1H),8.08-8.27(m,1H),8.40-8.56(m,1H),8.69-8.84(m,1H),8.84-8.98(m,1H),11.12-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=1.976min。
實例46. N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物630)及N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物621)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0974-64
步驟1：N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
在25℃下，在0.5h內，向4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺(250mg，1.31mmol)、2-[(5,6-二甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(388.07mg，1.31mmol，N(C2 H5 )3 )及三乙胺(1.33g，13.14mmol，1.83mL)於DMF(5mL)中之經攪拌之溶液中小批量添加HATU(549.51mg，1.45mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌18h。將反應混合物樣品提交用於LCMS分析。LCMS指示在RT=0.862min處26.88%之所要產物質量曲線下面積。然後，逐滴添加甲磺醯氯(180.60mg，1.58mmol，122.03μL)，且將反應混合物在25℃下再攪拌3h。藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um，流動相：40-90% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速：30mL/min，裝載泵4mL/min甲醇(NH3 0.1%))純化粗反應混合物，以得到呈黃色膠狀物之N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(65mg，146.22μmol，11.13%產率)，其直 接用於下一步驟(掌性分離)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值444.2；實測值445.2；Rt=2.092min。
步驟2：N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物630 )及N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物621 )之合成
將外消旋N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(65mg，146.22μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-II(250* 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 50-25-25；流速：12mL/min)，以得到呈白色固體之化合物630 N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(21.2mg，47.69μmol，32.62%產率)(RT=31.713min)及化合物621 N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(21.7mg，48.81μmol，33.38%產率)(RT=46.866min)。
化合物630： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=33.389min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.98(m,3H),1.23(m,1H),1.54(m,1H),1.69(m,1H),2.12(s,3H),2.24(s,3H),2.87(m,6H),3.21(dd,1H),3.41(dd,1H),4.01(m,2H),7.19(m,4H),7.79(d,1H),8.42(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值444.2；實測值445.2；Rt=1.963min。
化合物621： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=50.039min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.98(m,3H),1.23(m,1H),1.54(m,1H),1.69(m,1H),2.14(s,3H),2.20(s,3H),2.87(m,6H),3.17(m,1H),3.40(m,1H),4.01(m,2H),7.21(m,4H),7.80(d,1H),8.42(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值444.2；實測值445.2；Rt=1.969min。
實例47.外消旋 -2-((2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物557)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0976-65
在室溫下將HATU(283.88mg，746.59μmol)分批添到2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(210.05mg，746.59μmol),4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(0.21g，746.59μmol)及TEA(453.29mg，4.48mmol，624.36μL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在25℃下攪拌32h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：SunFireC18 100x19mm 5um；38-60% 0-5min水-MeOH 30ml/min為流動相)，以得到化合物557 2-[(2S,5R )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(42mg，118.84μmol，15.92%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.05(m,3H),1.25-1.37(m,1H),1.63-1.77(m,1H),1.78-1.93(m,1H),1.93-2.10(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.22-2.32(m,3H),2.71-3.21(m,1H),3.39-4.03(m,1H),4.98-5.63(m,1H),6.71-6.78(m,2H),7.05-7.17(m,2H),7.86-7.97(m,1H),8.09-8.22(m,1H),8.51-8.63(m,1H),9.35(s,1H),10.79-11.13(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值353.4；實測值354.2；Rt=1.781min。
實例48. 5-(2-(2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物288、化合物292)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0976-66
步驟1：5-(2-(2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼 醯胺之合成
將4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(200mg，597.20μmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(203.27mg，597.20μmol，Et3 N)及TEA(151.08mg，1.49mmol，208.09μL)溶解於DMF(3mL)中。在5min期間分批添加HATU(249.78mg，656.92μmol)。將所得溶液在25℃下攪拌12h。然後使其經歷HPLC(管柱：SunFireC18 100*19mm，5um；0-5min 20-45%水-MeCN，流速30ml/min)，得到5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(40mg，96.98μmol，16.24%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.4；實測值413.2；Rt=2.814min。
步驟2：掌性分離(化合物288 及化合物292 )
使外消旋物經歷掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA II(250 * 20mm，5um)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12mL/min；m=0.04g，3次注入，12mg/注入V=2,2L.時間=3,5h.)，得到5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(13mg，31.52μmol，63.41%產率)(保留時間=33.85min)及5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(12mg，29.10μmol，58.54%產率)(保留時間=47.087min)。化合物288 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流動相)之保留時間為44.81min且化合物292 之保留時間為32.41min。
化合物288：保留時間：44.81min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.06(m,3H),1.27-1.40(m,1H),1.63-1.77(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.96-2.12(m,1H),2.12-2.25(m,1H),2.72-3.20(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.93-4.01(m,3H),4.95-5.66(m,1H),6.68-6.81(m, 2H),7.06-7.21(m,2H),7.68-7.82(m,2H),8.41-8.49(m,1H),8.50-8.60(m,1H),9.37(s,1H),10.86-11.11(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.4；實測值413.2；Rt=2.861min。
化合物292：保留時間：32.41min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.06(m,3H),1.28-1.42(m,1H),1.66-1.81(m,1H),1.82-1.94(m,1H),1.97-2.11(m,1H),2.12-2.22(m,1H),2.75-3.20(m,1H),3.39-3.48(m,1H),3.94-4.04(m,3H),5.01-5.61(m,1H),6.69-6.87(m,2H),7.07-7.18(m,2H),7.67-7.79(m,2H),8.42-8.51(m,1H),8.50-8.60(m,1H),9.37(s,1H),10.91-11.13(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.4；實測值413.2；Rt=2.859min。
實例49. 5-(2-(2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物287、化合物297)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0978-67
將TEA(1.76g，17.41mmol，2.43mL)添加到4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(0.65g，1.74mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(540.35mg，1.74mmol)及HATU(662.02mg，1.74mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌2h，然後提交至反相HPLC(管柱：XBridge C18 100x19mm，5um，流動相：10-10-40% 0-2-6min 0.1%NH3 -MeOH)，以得到95mg呈淡黃色固體之外消旋醯胺。然後將其提交至掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD-H I，(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 70-15-15；流速：12mL/min)，以得到化合物287 5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌 啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(28mg，73.22μmol，4.21%產率)(RT=29.61)及化合物297 5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(24mg，62.76μmol，3.60%產率)(RT=20.32)。化合物287 於分析條件下(管柱：AD-H，己烷-IPA-MeOH 70-15-15，0.6ml/min為流動相)之保留時間為31.37min且化合物297 之保留時間為22.48min。
化合物287：保留時間：31.37min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.04(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.65-1.77(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.96-2.11(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.74-3.21(m,1H),3.37-4.02(m,1H),5.01-5.56(m,1H),6.70-6.78(m,2H),7.04-7.15(m,2H),7.53-7.68(m,1H),8.10-8.22(m,1H),8.41-8.51(m,1H),8.69-8.81(m,1H),8.82-8.93(m,1H),9.36(s,1H),11.11-11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.5；實測值383.2；Rt=2.558min。
化合物297：保留時間：22.48min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.05(m,3H),1.24-1.37(m,1H),1.61-1.76(m,1H),1.79-1.92(m,1H),1.94-2.10(m,1H),2.12-2.19(m,1H),2.73-3.21(m,1H),3.38-4.01(m,1H),5.01-5.59(m,1H),6.71-6.81(m,2H),7.05-7.20(m,2H),7.52-7.69(m,1H),8.07-8.21(m,1H),8.42-8.59(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.82-8.95(m,1H),9.35(s,1H),11.11-11.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.5；實測值383.2；Rt=2.560min。
實例50. 5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物473)、5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物457)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0979-68
將(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基哌啶(200.00mg，946.75μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(293.82mg，946.75μmol，Et3N)、TEA(958.01mg，9.47mmol，1.32mL)及HATU(539.97mg，1.42mmol)溶解於DMF(7mL)中且在20℃下攪拌3h。將反應混合物用水稀釋且用EA萃取三次，然後將EA用鹽水萃取三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在40℃下蒸發，以得到粗產物，其藉由HPLC(40-60%水/MeCN+NH3 ，2-10min，流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN+NH3 )管柱：TRIART 100*20 5mM)進行純化，以得到2種鏡像異構物之純混合物。
使用管柱：Chiralpak IB(250 * 20mm，5mkm)；注入體積900mkl；流動相：己烷-IPA-MeOH 60-20-20；流速：15mL/min進行掌性分離，以得到呈單一鏡像異構物之5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.034g，84.49μmol，8.92%產率)及呈單一鏡像異構物之5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.035g，86.98μmol，9.19%產率)。
化合物473： RT(IB，Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=14.870min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.09(d,3H),2.09-2.28(m,1H),2.42-2.46(m,1H),2.80-2.91(m,1H),3.02-3.09(m,0.4H),3.44-3.52(m,0.6H),3.78-4.35(m,1H),5.53-5.96(m,1H),7.21-7.30(m,1H),7.30-7.37(m,3H),7.37-7.41(m,1H),7.55-7.67(m,1H),8.09-8.21(m,1H),8.41-8.56(m,1H),8.69-8.81(m,1H),8.81-8.96(m,1H),11.13-11.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值402.2；實測值403.2；Rt=2.994min
化合物457： RT(IB，Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=10.108min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.09(d,3H),2.09-2.28(m,1H),2.42-2.46(m,1H),2.80-2.91(m,1H),3.02-3.09(m,0.4H),3.44-3.52(m,0.6H),3.78-4.35(m, 1H),5.53-5.96(m,1H),7.21-7.30(m,1H),7.30-7.37(m,3H),7.37-7.41(m,1H),7.55-7.67(m,1H),8.09-8.21(m,1H),8.41-8.56(m,1H),8.69-8.81(m,1H),8.81-8.96(m,1H),11.13-11.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值402.2；實測值403.2；Rt=2.996min
5-(2-(5-氟-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物795、化合物798)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0981-69
步驟1：5-(2-(5-氟-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(17.79mg，72.44μmol，HCl)及TEA(73.30mg，724.41μmol，100.97μL)溶解於DMF(2mL)中且冷卻至0℃，添加HATU(41.32mg，108.66μmol)且將混合物在0℃下攪拌15min。添加(2R,5R )-5-氟-5-甲基-2-苯基哌啶(0.014g，72.44μmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌3h。添加10ml乙酸乙酯且將有機相用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(5-95% MeCN 6min.Poroshell 120 EC-C18 4,6*100mm)進行純化，以得到5-[[2-[(2R,5R )-5-氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.013g，33.82μmol，46.68%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值384.2；實測值385.2；Rt=3.852min。
步驟2：掌性分離(化合物795 及化合物798 )
藉由掌性層析(IA-II(250*20,5mkm)，IPA-MeOH，50-50，12ml/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(21.02mg，43.56μmol，34.12%產率)(RT=19.23)。
使用管柱：Chiralpak AD-H-III(250*20，5mkm)，己烷-MeOH-IPA，60-20-20，12ml/min進行掌性分離，以得到5-[[2-[(2R,5R )-5-氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0044g，11.45μmol，33.85%產率)(RT=42.39)。
化合物795 於分析條件下(管柱：IA，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為17.48min且化合物798 之保留時間為11.91min。
化合物795：保留時間：17.48min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值384.2；實測值385.2；Rt=3.859min。
化合物798：保留時間：11.91min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值384.2；實測值385.2；Rt=3.858min。
實例51.外消旋 -2-[(2R ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及外消旋 -2-[(2S ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物25及化合物23)之合成；2-[(2S ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺、2-[(2R ,3S ,6R )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物39及化合物32)、2-[(2R ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及2-[(2S ,3S ,6R )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶 基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物41及化合物35)之掌性分離
Figure 110128222-A0202-12-0983-70
步驟1-外消旋-2-[(2R,3R,6S)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及外消旋-2-[(2S,3R,6S)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在-78℃、氬氣氣氛下，向2,3-二甲基-6-苯基哌啶(1.7g，8.98mmol)於THF(20mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加正丁基鋰 (2.5M於己烷中，1.15g，17.96mmol，7.18mL)。將所得混合物在同一溫度下攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(2.35g，8.98mmol)。使所得混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌12小時。完成之後，將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。將所得混合物蒸發至乾。藉由反相HPLC(溶析液：0.5-6.5min；水-乙腈；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈；管柱：SunFire 100*19mm，5um)純化所獲得之殘餘物(1g)，以獲得呈黃色固體之外消旋 -2-[(2R ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物25 ，41.30mg)及外消旋 -2-[(2S ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物23 ，35.9mg)。
化合物25： 1 H NMR(DMSO-d 6 +CCl4 ,400MHz)：δ(ppm)0.66(m,3H),0.98(m,3H),1.65(m,2H),1.99(m,2H),2.34(m,3H),2.61(m,1H),4.30(m,1H),5.49(m,1H),7.21(m,1H),7.31(m,2H),7.43(m,2H),7.99(m,1H),8.08(m,1H),8.55(m,1H),10.90(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.2；Rt=3.380min。
化合物23： 1 H NMR(DMSO-d 6 +CCl4 ,400MHz)：δ(ppm)0.76(m,3H),1.11(m,3H),1.51(m,1H),1.71(m,1H),1.98(m,1H),2.12(m,1H),2.34(m,3H),2.61(m,1H),3.84(m,1H),5.57(m,1H),7.21(m,1H),7.31(m,2H),7.43(m,2H),7.97(m,1H),8.10(m,1H),8.57(m,1H),10.89(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.2；Rt=3.365min。
步驟2.2-[(2R,3R,6S)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及2-[(2S,3S,6R)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之掌性分離
使外消旋 -2-[(2R ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物25， 41mg)經歷掌性分離(Chiralcel OJ-H(250 * 20mm，5um；流動相：己烷-IPA-MeOH 90-5-5；流速：12mL/min)，以獲得呈黃色固體之(化合物35 ，10mg)及(化合物41 ，10mg)。
化合物41： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.2；Rt=1.270min。
掌性HPLC：Rt=28.22min(管柱：Chiralcel OJ-H；流動相：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
化合物35： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.2；Rt=1.270min。
掌性HPLC：Rt=8.69min(管柱：Chiralcel OJ-H；流動相：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
步驟3.2-[(2S,3R,6S)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基 乙醯胺及2-[(2R,3S,6R)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之掌性分離
使外消旋 -2-[(2S ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物23 ，35.9mg)經歷掌性分離(Chiralcel OJ-H(250 * 20mm，5um；流動相：己烷-IPA-MeOH 90-5-5；流速：12mL/min)，以獲得呈黃色固體之(化合物39 ，12mg)及(化合物32 ，10mg)。
化合物39： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.2；Rt=1.202min。
掌性HPLC：Rt=14.78min(管柱：Chiralcel OJ-H；流動相：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
化合物32： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.2；Rt=1.266min。
掌性HPLC：Rt=23.10min(管柱：Chiralcel OJ-H；流動相：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
實例52. 5-[[2-[5-甲基-2-(3-吡哌基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物102)、5-[[2-[(2S ,5S )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺、5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺、5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(+-*化合物104、化合物105、化合物106及化合物98)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0986-71
步驟1：5-[[2-[5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物102 )之合成
在21℃下，向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.4，1.29mmol，Et3 N鹽)、TATU(622.66mg，1.93mmol)及三乙胺(130.42mg，1.29mmol，179.64μL)於無水CH3 CN(25mL)中之經攪拌之溶液中添加3-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(272.61mg，1.55mmol)。將所得反應混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(溶析液：20-70%，0-11.5min，水-甲醇；流速：30mL/min；裝載泵4mL/min，甲醇；管柱：SunFireC18 100*19mm，5um)，以得到5-[[2-[5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物102 ，37.2mg，101.25μmol，7.86%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.10(m,3H),1.42(m,1H),1.86(m,2H),2.01(m,1H),2.24(m,1H),3.14(m,1H),4.50(m,1H),6.35(m,1H),7.32(m,1H),7.63(m,1H),8.52(m,1H),8.60(m,3H),8.80(m,1H),8.95(m,1H),9.84(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.699min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5S)-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺、5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺、5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基] 胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物104 、化合物105 、化合物106 及化合物98 )之掌性分離
使5-[[2-[5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物102 ，37.2mg，101.25μmol)經歷掌性HPLC純化，以得到呈白色固體之5-[[2-[(2S ,5S )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物104 ，3.72mg)、5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物105 ，9.15mg)、5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物106 ，8.49mg)及5-[[2-[(2R ,5R )-5-甲基-2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物98 ，3.72mg)。
化合物104 ：
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.90(m,3H),1.29(m,2H),1.83(m,2H),2.10(m,1H),2.52(m,2H),4.63(m,1H),6.26(m,1H),7.37(m,1H),7.66(m,1H),8.61(m,3H),8.84(m,1H),8.94(m,1H),9.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=2.889min。
掌性HPLC：Rt=21.83min(管柱：AD-H；溶析液：己烷-MeOH-IPA，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
化合物105 ：
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ(ppm)1.14(m,3H),1.46(m,1H),1.90(d,1H),2.05(m,1H),2.27(m,2H),3.25(m,1H),4.54(m,1H),6.16(m,2H),7.35(m,1H),7.66(m,1H),8.59(m,3H),8.84(m,1H),8.92(m,1H),9.67(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=2.844min。
掌性HPLC：Rt=47.00min(管柱：AD-H；溶析液：己烷-MeOH-IPA，50-25-25； 流速：0.6mL/min)。
化合物106 ：
1 H NMR(CDCl3 ,600MHz)：δ(ppm)0.95(m,3H),1.22(m,1H),1.58(m,1H),1.70(m,1H),1.91(m,2H),2.65(m,1H),3.77(m,1H),5.16(m,2H),6.13(m,1H),6.38(m,1H),7.15(m,3H),7.36(s,1H),7.44(m,1H),8.09(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=2.843min。
掌性HPLC：Rt=36.06min(管柱：AD-H；溶析液：己烷-MeOH-IPA，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
化合物98 ：
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ(ppm)0.90(m,3H),1.27(m,1H),1.81(m,2H),1.91(m,1H),2.10(m,1H),2.52(m,2H),4.63(m,1H),6.27(m,1H),7.38(m,1H),7.67(m,1H),8.62(m,3H),8.85(m,1H),8.97(m,1H),9.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=2.890min。
掌性HPLC：Rt=24.08min(管柱：AD-H；溶析液：己烷-MeOH-IPA，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
實例53. 化合物369、化合物370、化合物371及化合物389之合成
Figure 110128222-A0202-12-0988-72
步驟1：5-[[2-(2-環己基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶 -3-甲醯胺之合成
將2-環己基-5-甲基哌啶(0.219g，1.01mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(342.28mg，1.01mmol)及三乙胺(1.02g，10.06mmol，1.40mL)一起混合於DMF(5mL)中且向其中添加HATU(573.55mg，1.51mmol)。將反應混合物攪拌18h。然後，將反應混合物倒入到水(20mL)中且將所得混合物用EtOAc(2* 30mL)萃取。將經合併之有機層用水(3* 25mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由HPLC(2-10min 60-85% MeOH/H2 O+甲酸，30mL/min(裝載泵4mL+甲酸)，管柱：SunFire 100* 19mm，5微米)純化殘餘物，以獲得5-[[2-(2-環己基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.0428g，106.34μmol，10.57%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.82(m,2H),0.94(m,3H),1.19(m,4H),1.64(m,10H),2.85(m,1H),3.47(m,1H),3.96(s,3H),4.13(m,1H),7.75(s,1H),8.53(m,1H),8.55(s,1H),10.87(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值403.2；Rt=1.475min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物369 )、5-[[2-[(2S,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物370 )、5-[[2-[(2S,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物371 )及5-[[2-[(2R,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物389 )之合成
對5-[[2-(2-環己基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.0428g，106.34μmol)進行掌性分離(IC管柱(250* 20，5mkm)，CO2 -MeOH，50-50，2.0mL/min及AS-H，CO2 -MeOH，80-20，3.0mL/min)，以獲得化合物369 5-[[2-[(2R,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺 基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.01316g，32.70μmol，30.75%產率)、化合物370 5-[[2-[(2S,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.00924g，22.96μmol，21.59%產率)、化合物371 5-[[2-[(2S,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.00277g，6.88μmol，6.47%產率)及化合物389 5-[[2-[(2R,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.009g，22.36μmol，21.03%產率)。
化合物369：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.67-0.87(m,2H),0.91-0.96(m,3H),1.04-1.28(m,4H),1.52-1.63(m,4H),1.65-1.71(m,2H),1.74-1.79(m,1H),1.80-1.98(m,3H),2.82-3.25(m,1H),3.32-3.48(m,1H),3.93-3.95(m,3H),3.98-4.13(m,1H),7.68-7.76(m,2H),8.40-8.48(m,1H),8.50-8.56(m,1H),10.78-10.88(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值402.2；實測值404.2；Rt=5.763min。
RT(IC,CO2 -MeOH,50-50,2.0mL/min)=6.246min。
化合物370：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.68-0.90(m,2H),0.91-0.98(m,3H),1.04-1.28(m,4H),1.53-1.65(m,4H),1.65-1.72(m,2H),1.73-1.78(m,1H),1.80-1.99(m,3H),2.51-2.88(m,1H),3.32-3.48(m,1H),3.92-3.96(m,3H),3.97-4.15(m,1H),7.67-7.78(m,2H),8.39-8.47(m,1H),8.50-8.56(m,1H),10.76-10.89(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值402.2；實測值404.2；Rt=5.759min。
RT(IC,CO2 -MeOH,50-50,2.0mL/min)=5.387min。
化合物371：
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值402.2；實測值404.2；Rt=5.811min。
RT(AS-H,CO2 -MeOH,80-20,3.0mL/min)=3.657及5.686min。
化合物389：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.66-1.03(m,6H),1.05-1.22(m,3H),1.26-1.45(m,1H),1.52-1.60(m,3H),1.61-1.72(m,3H),1.73-1.90(m,3H),2.25-2.31(m,0.4H),2.63-2.88(m,0.6H),3.33-3.52(m,1H),3.91-3.95(m,3H),3.98-4.17(m,1H),7.66-7.78(m,2H),8.39-8.46(m,1H),8.48-8.55(m,1H),10.77-10.87(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值404.2；Rt=5.802min。
RT(AS-H,CO2 -MeOH,80-20,3.0mL/min)=3.295及3.932min。
實例54. 化合物130、化合物127、化合物121及化合物117之合成
Figure 110128222-A0202-12-0991-73
步驟1：5-[[2-(2-環己基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(402.37mg，1.10mmol，C6H15N)及2-環己基-5-甲基哌啶(300mg，1.10mmol，HCl)混合於DMF(10mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(419.03mg，1.10mmol)，隨後添加TEA(557.58mg，5.51mmol，768.01μL)。將澄清溶液在周圍溫度下攪拌12h。然後在減壓下蒸發揮發物，且使殘餘物(1g)經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；50-50-85% 0-1-5min 0.1%NH3 -甲醇為流動相)，以得到呈非 鏡像異構物混合物之三種級分20、141及41mg之5-[[2-(2-環己基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(202mg，542.34μmol，49.21%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 +CCl4 )δ 0.83(m,2H),0,98(m,3H),1.24(m,4H),1.67(m,6H),1.88(m,4H),2.81(m,1H),3.49(m,1H),4.08(m,1H),7.62(m,1H),8.17(m,1H),8.48(m,1H),8.78(m,1H),8.90(m,1H),11.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值372.4；實測值373.2；Rt=3.461min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物121 )、5-[[2-[(2R,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物127 )、5-[[2-[(2R,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物117 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物130 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：IA(250* 20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，80-10-10，14mL/min為流動相，然後對前二者藉由另一管柱：IC(250* 20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12mL/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的順式鏡像異構物化合物121 5-[[2-[(2S,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(15mg，40.27μmol，42.55%產率)及化合物127 5-[[2-[(2R,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(15mg，40.27μmol，42.55%產率)以及兩種單獨的反式鏡像異構物化合物117 5-[[2-[(2R,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(30mg，80.55μmol，85.11%產率)及化合物130 5-[[2-[(2S,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(28mg，75.18μmol，79.43%產率)。
化合物121：
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 +CCl4 )δ 0.83(m,2H),0.98(m,3H),1.24(m,4H),1.67 (m,6H),1.88(m,4H),2.81(m,1H),3.49(m,1H),4.08(m,1H),7.62(m,1H),8.17(m,1H),8.48(m,1H),8.78(m,1H),8.90(m,1H),11.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值372.2；實測值374.2；Rt=5.022min。
RT(IC，Hex-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=15.851min。
化合物127：
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 +CCl4 )δ 0.83(m,2H),0.98(m,3H),1.19(m,4H),1.67(m,6H),1.83(m,4H),2.58(m,1H),3.40(m,1H),4.08(m,1H),7.62(m,1H),8.17(m,1H),8.49(m,1H),8.78(m,1H),8.90(m,1H),11.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值372.2；實測值374.2；Rt=5.019min。
RT(IC，Hex-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=28.529min。
化合物117：
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.93(m,5H),1.18(m,8H),1.57(m,4H),1.94(m,1H),2.66(m,1H),3.65(m,1H),4.32(m,1H),4.58(m,1H),6.24(m,2H),8.62(s,1H),8.81(s,1H),8.96(s,1H),9.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值372.2；實測值374.2；Rt=4.930min。
RT(IC，Hex-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=19.507min。
化合物130：
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.93(m,5H),1.21(m,8H),1.64(m,4H),1.94(m,1H),2.55(m,1H),4.00(m,1H),4.33(m,1H),4.57(m,1H),6.44(m,2H),8.61(s,1H),8.81(s,1H),8.96(s,1H),9.76(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值372.2；實測值374.2；Rt=4.929min。
RT(IC，Hex-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=24.368min。
實例55. 5-(2-(2-(1H -吲哚-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物372、化合物481)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0994-74
步驟1：5-(2-(2-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成 在室溫下，將HATU(603.24mg，1.59mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(389.68mg，1.59mmol，HCl)、5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -吲哚(400mg，1.59mmol)及TEA(963.24mg，9.52mmol，1.33mL)於DMF(5mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在30℃下攪拌32h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：SunFireC18 100x19mm 5um；20-20-45% 0-1-6min 0.2% FA-MeCN為流動相)，以得到5-[[2-[2-(1H -吲哚-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(84mg，207.18μmol，13.06%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值405.2；實測值406.2；Rt=1.141min。
步驟2：掌性分離(化合物372 及化合物481 )
藉由掌性HPLC(管柱：IA-I(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物372 5-[[2-[(2S,5R )-2-(1H -吲哚-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(21mg，51.79μmol，50.00%產率)(保留時間=23.35min)及化合物481 (35mg)(保留時間=45.08min)，其另外在以下條件下純化-管柱：Chiralpak IB(250*20mm，5m)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：10mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、225nm、260nm)，保留時間(異構物A)=10.33min)，以得到(18mg，44.40μmol，42.86%產率)化合物481 5-[[2-[(2R,5S )-2-(1H -吲哚-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3- 甲醯胺(18mg，44.40μmol，42.86%產率)。化合物372 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH,50-25-25,0.6ml/min為流動相)之保留時間為17.31min且化合物481 之保留時間為38.68min。
化合物372：保留時間：17.31min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.08(m,3H),1.29-1.42(m,1H),1.74-1.93(m,2H),2.04-2.21(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.78-3.25(m,1H),3.42-4.07(m,1H),5.20-5.73(m,1H),6.36-6.43(m,1H),7.00-7.13(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.34-7.42(m,1H),7.45-7.54(m,1H),7.54-7.66(m,1H),8.04-8.22(m,1H),8.41-8.54(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.80-8.94(m,1H),10.97-11.15(m,1H),11.15-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值405.2；實測值406.2；Rt=2.865min。
化合物481：保留時間：38.68min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.14(m,3H),1.32-1.47(m,1H),1.69-2.07(m,2H),2.07-2.30(m,1H),2.30-2.38(m,1H),2.82-3.25(m,1H),3.43-4.07(m,1H),5.21-5.80(m,1H),6.36-6.47(m,1H),7.01-7.16(m,1H),7.26-7.46(m,2H),7.47-7.68(m,2H),8.08-8.27(m,1H),8.43-8.60(m,1H),8.70-8.84(m,1H),8.84-9.02(m,1H),10.99-11.16(m,1H),11.16-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值405.2；實測值406.2；Rt=2.811min。
實例56. 5-(2-(2-(1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物344、化合物362)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0995-75
步驟1：5-(2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼 醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(342.26mg，1.39 mmol，HCl)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -苯并咪唑(400.00mg，1.39mmol)混合於DME(5mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(529.83mg，1.39mmol)，隨後添加TEA(846.02mg，8.36mmol，1.17mL)。將澄清溶液在30℃下攪拌72h，然後在減壓下蒸發揮發物，且使殘餘物(1g)經歷RP-HPLC(管柱：XBridge C18 100x19mm，5um；20-20-70% 0-1-6min以0.1% NH3 -MeOH為流動相)，以得到5-[[2-[2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(55mg，135.32μmol，9.71%產率)及250mg反應物雜質5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -苯并咪唑。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=1.877min。
步驟2：掌性分離(化合物344 及化合物362 )
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralcel OJ-H(250*20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物344 5-[[2-[(2S,5R )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(22mg，54.13μmol，80.00%產率)(保留時間=16.21min)及化合物362 5-[[2-[(2R,5S )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(18.5mg，45.52μmol，67.27%產率)(保留時間=43.90min)。藉由HPLC(管柱：C18，以H2 O-ACN，15-40% ACN，30ml/min為流動相)再純化後一種。
化合物344：保留時間：16.21min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.04(m,3H),1.36(m,1H),1.74(m,1H),1.87(m,1H),2.13(m,1H),2.29(m,1H),2.94(m,1H),3.75(m,1H),5.49(m,1H), 7.17(m,1H),7.49(m,1H),7.63(m,2H),8.19(m,2H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.26(m,1H),12.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=1.688min。
化合物362：保留時間：43.90min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.08(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.71-1.81(m,1H),1.83-1.94(m,1H),2.03-2.22(m,1H),2.25-2.35(m,1H),2.79-3.24(m,1H),3.43-4.07(m,1H),5.23-5.78(m,1H),7.11-7.26(m,1H),7.41-7.54(m,1H),7.54-7.69(m,2H),8.07-8.22(m,2H),8.40-8.53(m,1H),8.68-8.79(m,1H),8.81-8.95(m,1H),11.11-11.39(m,1H),12.26-12.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=1.947min。
實例57. 2-(2-(1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物771、化合物748)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0997-76
步驟1：2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下，將HATU(353.22mg，928.96μmol)分批添加到2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(194.34mg，928.96μmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -苯并咪唑(200.00mg，928.96μmol)及TEA(564.01mg，5.57mmol，776.88μL)於DMF(13mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在周圍溫度下攪拌32h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100x20mm，5um；15-70% 0-5min，以水-MeOH(0.1% NH3 )為流動相)，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基 乙醯胺(69mg，169.75μmol，18.27%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=0.952min。
步驟2：掌性分離(化合物771 及化合物748 )
藉由掌性HPLC(管柱：IA-II(250*20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH,60-20-20,12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物771 N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(23.8mg，58.55μmol，68.99%產率)(保留時間=27.2min)及化合物748 N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(26.2mg，64.46μmol，75.94%產率)(保留時間=38.7min)。
化合物771：保留時間：27.20min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.04(m,3H),1.05-1.16(m,3H),1.28-1.41(m,1H),1.68-1.80(m,1H),1.81-1.92(m,1H),2.01-2.18(m,1H),2.21-2.30(m,1H),2.36-2.43(m,2H),2.74-3.27(m,1H),3.44-4.05(m,1H),5.22-5.60(m,1H),5.61-5.74(m,2H),7.10-7.26(m,1H),7.35-7.54(m,2H),7.54-7.68(m,1H),7.96-8.09(m,1H),8.18(s,1H),10.44-10.60(m,1H),12.27-12.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=1.400min。
化合物748：保留時間：38.70min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.04(m,3H),1.05-1.15(m,3H),1.29-1.41(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.81-1.92(m,1H),2.01-2.19(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.36-2.43(m,2H),2.75-3.26(m,1H),3.41-4.05(m,1H),5.24-5.60(m,1H),5.60-5.74(m,2H),7.07-7.26(m,1H),7.37-7.55(m,2H),7.55-7.67(m,1H),7.96-8.23(m,2H),10.43-10.60(m,1H),12.30-12.47(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=1.385min。
實例58. 5-(2-(2-(1H -苯并[d]咪唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物805、化合物794)之合成
Figure 110128222-A0202-12-0999-77
步驟1：5-(2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺之合成
在室溫下，將HATU(392.76mg，1.03mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(351.59mg，1.03mmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -苯并咪唑(222.39mg，1.03mmol)及TEA(627.15mg，6.20mmol，863.84μL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌48h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；0-5min，以5-30%水-MeCN-NH4 OH，流速：30ml/min為流動相)，以得到5-[[2-[2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(130mg，297.85μmol，28.83%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=1.267min。
步驟2：掌性分離(化合物805 及化合物794 )
藉由掌性HPLC(管柱：IC-II(250*20,5mkm)，己烷-IPA-MeOH,70-15-15,12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物794 5-[[2-[(2S,5R )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(56mg，128.30μmol，86.15%產率)(保留時間=85.1min)及化合物805 5-[[2-[(2R,5S )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧 基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(57mg，130.60μmol，87.69%產率)(保留時間=115.5min)。化合物805 於分析條件下(管柱：IC，己烷-IPA-MeOH,60-20-20,0.6ml/min為流動相)之保留時間為45.22min且化合物794 之保留時間為58.76min。
化合物805：保留時間：45.22min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.05(d,3H),1.38(m,1H),1.96(m,2H),2.25(m,2H),3.48(m,1H),3.56(m,1H),3.96(s,3H),5.52(m,1H),7.56(m,5H),8.46(m,3H),11.05(m,1H),12.41(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=0.942min。
化合物794：保留時間：58.76min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.05(d,3H),1.38(m,1H),1.94(m,2H),2.18(m,2H),3.48(m,1H),3.56(m,1H),3.96(s,3H),5.52(m,1H),7.56(m,5H),8.09(m,1H),8.26(m,2H),11.05(m,1H),12.41(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=0.942min。
實例59. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物360)及5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物361)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1000-78
步驟1：5-[[2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑(0.23g，1.07mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(262.40mg，1.07mmol，HCl)及三乙胺(540.51mg， 5.34mmol，744.51μL)於DMF(5mL)中之懸浮液中添加HATU(446.82mg，1.18mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌12h且使其經歷HPLC(10-10-30% 0-1-6min 0.2% TFA-乙腈，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)，目標質量406，管柱：SunFireC18 100* 19mm 5um)，以獲得5-[[2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(110mg，270.64μmol，25.33%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=2.559min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物360 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物361 )之合成
使5-[[2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(110mg，270.64μmol)經歷HPLC(OJ-H(250* 20，5mkm)管柱；己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相；流速15ml/min)，以得到化合物360 5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(39.0mg，70.91%產率；RT=31.364min)及化合物361 5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(38.0mg，69.09%產率；RT=12.133min)。
化合物360： RT(OJ-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15ml/min)=16.677min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.06(m,3H),1.32-1.40(m,1H),1.75-1.83(m,1H),1.83-1.94(m,1H),2.09-2.23(m,1H),2.26-2.34(m,1H),2.78-3.26(m,1H),3.40-4.05(m,1H),5.20-5.71(m,1H),7.26-7.39(m,1H),7.47-7.64(m,2H),7.67-7.76(m,1H),8.01-8.08(m,1H),8.10-8.21(m,1H),8.40-8.53(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.82-8.95(m,1H),11.18-11.33(m,1H),12.98-13.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=3.992min。
化合物361： RT(OJ-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15ml/min)=
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.06(m,3H),1.30-1.43(m,1H),1.73-1.83(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.07-2.23(m,1H),2.25-2.35(m,1H),2.78-3.26(m,1H),3.44-4.06(m,1H),5.20-5.74(m,1H),7.27-7.39(m,1H),7.49-7.64(m,2H),7.69-7.75(m,1H),8.00-8.07(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.42-8.55(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.80-8.96(m,1H),11.16-11.33(m,1H),12.96-13.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=4.010min。
實例60. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物465)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物464)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1002-79
步驟1：5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
向5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(0.3g，975.41μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(332.00mg，975.41μmol，Et3 N)及三乙胺(493.51mg，4.88mmol，679.77μL)之溶液中分批添加HATU(407.97mg，1.07mrmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且使其經歷HPLC(0-5min 20-70%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))，管柱：YMC-Actus Triart C18 100* 20mml.D.S-5um)，以得到5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(150mg，343.67μmol，35.23%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=2.886min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物465 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物464 )之合成
對5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(150mg，343.67μmol)進行掌性分離(IC_I(250* 20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，10ml/min)，以獲得化合物465 5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(45mg，103.10μmol，60.00%產率；RT=30.290min)及化合物464 5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(44mg，100.81μmol，58.67%產率；RT=23.440min)。
化合物465： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=49.555min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.06(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.66-1.81(m,1H),1.81-1.96(m,1H),2.02-2.23(m,1H),2.24-2.35(m,1H),2.74-3.28(m,1H),3.48-4.04(m,4H),5.24-5.73(m,1H),7.26-7.39(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.67-7.75(m,3H),8.01-8.06(m,1H),8.42-8.61(m,2H),10.98-11.11(m,1H),13.00-13.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=2.909min。
化合物464： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=45.171min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.05(m,3H),1.28-1.42(m,1H),1.71-1.82(m,1H),1.83-1.94(m,1H),2.02-2.23(m,1H),2.24-2.34(m,1H),2.76-3.26(m,1H),3.48-4.03(m,4H),5.18-5.76(m,1H),7.25-7.38(m,1H),7.49-7.57(m,1H),7.67-7.76(m,3H),8.01-8.08(m,1H),8.42-8.47(m,1H),8.47-8.60(m,1H),10.91-11.17(m,1H),12.95-13.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=2.907min。
實例61. N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物631)及N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1004-81
步驟1：N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
在25℃下，在0.5h內，向5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(250mg，1.16mmol)、2-[(5,6-二甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(342.99mg，1.16mmol，N(C2 H5 )3 )及三乙胺(1.18g，11.61mmol，1.62mL)於DMF(8mL)中之經攪拌之溶液中小批量添加HATU(485.68mg，1.28mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12h。藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um，流動相：50-50-80% 0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min，裝載泵4ml/min甲醇)純化粗反應混合物，以得到呈淡黃色固體之N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(240mg，613.08μmol，52.80%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.03(d,3H),1.32(m,1H),1.49(s,3H),1.78(m,2H),2.26(s,5H),3.28(s,3H),7.28(d,1H),7.52(d,1H),7.69(s,1H),7.83(s,1H),8.05(s,1H),8.52(s,1H),10.90(m,1H),13.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值391.2；實測值392.2；Rt=1.468min。
步驟2：N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物631 )及N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將外消旋N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(240mg，613.08μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IB-I(250* 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：10mL/min；管柱溫度：23℃；波長：205nm.)，以得到呈白色固體之化合物631 N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(111mg，283.55μmol，46.25%產率)(保留時間=12.32min)；及化合物620 N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(112mg，286.10μmol，46.67%產率)(保留時間=20.73min)。
化合物631： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=7.939min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.06(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.82-1.93(m,1H),2.04-2.14(m,1H),2.15-2.25(m,3H),2.25-2.31(m,1H),2.31-2.38(m,3H),2.77-3.25(m,1H),3.37-4.05(m,1H),5.14-5.76(m,1H),7.25-7.39(m,1H),7.45-7.56(m,1H),7.66-7.72(m,1H),7.72-7.85(m,1H),7.98-8.08(m,1H),8.38-8.55(m,1H),10.73-11.11(m,1H),12.95-13.14(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值391.2；實測值392.2；Rt=1.918min。
化合物620： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=12.720min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.05(m,3H),1.29-1.41(m,1H),1.71-1.80(m,1H),1.81-1.92(m,1H),2.04-2.14(m,1H),2.16-2.24(m,3H),2.24-2.30(m,1H),2.31-2.37(m,3H),2.77-3.26(m,1H),3.42-4.06(m,1H),5.16-5.73(m,1H),7.24-7.40(m,1H),7.47-7.57(m,1H),7.66-7.72(m,1H),7.72-7.85(m,1H),8.00-8.06(m,1H),8.38-8.53(m,1H),10.79-11.01(m,1H),12.93-13.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值391.2；實測值392.2；Rt=1.946min。
實例62. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物440)及5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側 氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物441)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1006-82
以與以上所述之化合物類似之方式製備Rel 5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺。
使用Chiralpak IA-II(250 * 20mm,5mkm)管柱(以己烷-IPA-MeOH為流動相，70-15-15流速：12mL/min)進行掌性分離，得到呈白色固體之化合物440 5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(46.05mg，114.88μmol，35.78%產率)及呈白色固體之化合物441 5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(48.11mg，120.02μmol，37.38%產率)。
化合物440： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.64(m,1H),1.89(m,1H),2.14(m,2H),3.01(m,1H),3.76(m,1H),5.36(m,1H),7.32(m,3H),7.42(m,1H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.76(m,1H),8.86(m,1H),11.26(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值400.1；實測值401.1；Rt=3.179min。
化合物441： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.34(m,1H),1.63(m,1H),1.89(m,1H),2.14(m,2H),2.96(m,1H),3.66(m,1H),5.37(d,1H),7.32(m,3H),7.43(m,1H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.76(m,1H),8.86(m,1H),11.26(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值400.1；實測值401.1；Rt=3.179min。
實例63. 5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙 醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及 5-[[2-[(2S ,5R )-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物330及化合物323)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1007-83
步驟1：5-[[2-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向2-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(0.21g，1.02mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(317.46mg，1.02mmol，Et3 N鹽)及HATU(427.84mg，1.13mmol)於DMSO(4mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(264.40mg，2.05mmol，356.34μL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。16小時之後，藉由反相HPLC(溶析液：2-10min，35-100%，CH3 CN+甲酸/H2 O；流速：30mL/min；裝載泵：4mL，CH3 CN+甲酸；管柱：SunFireC18 100 x 19mm，5um)純化反應混合物，以獲得呈白色固體之5-[[2-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(100mg，252.25μmol，24.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.0；Rt=1.165min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物330 及化合物323 )之掌性分離
使5-[[2-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基] 胺基]吡啶-3-甲醯胺(100mg，252.25μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：Chiralpak IC-I(250 x 20mm，5um)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12mL/min)，以得到呈淡黃色固體之5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物330 ，28.37mg)及5-[[2-[(2S ,5R )-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物323 ，28.46mg)。
化合物330： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.95-1.10(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.66-1.79(m,1H),1.81-1.94(m,1H),1.95-2.21(m,5H),2.77-3.21(m,1H),3.45-4.01(m,1H),4.99-5.57(m,1H),6.69-6.83(m,1H),6.90-6.99(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.54-7.67(m,1H),8.10-8.24(m,1H),8.41-8.55(m,1H),8.71-8.82(m,1H),8.82-8.94(m,1H),9.20-9.29(s,1H),11.12-11.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=2.862min。
掌性HPLC：Rt=30.96min(管柱：IC；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
化合物323： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.94-1.10(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.66-1.79(m,1H),1.80-1.94(m,1H),1.93-2.23(m,5H),2.78-3.22(m,1H),3.44-4.01(m,1H),4.98-5.57(m,1H),6.68-6.82(m,1H),6.86-6.98(m,1H),6.98-7.07(m,1H),7.51-7.72(m,1H),8.06-8.28(m,1H),8.37-8.61(m,1H),8.69-8.82(m,1H),8.82-8.97(m,1H),9.16-9.32(s,1H),11.09-11.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=2.863min。
掌性HPLC：Rt=19.20min(管柱：IC；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
實例64. 5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1- 哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物325及化合物319)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1009-84
步驟1：5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下，向5-(5-甲基-2-哌啶基)吲哚啉-2-酮(0.4g，1.74mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(426.60mg，1.74mmol，鹽酸鹽)及三乙胺(1.76g，17.37mmol，2.42mL)於DMF(5mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(990.59mg，2.61mmol)。將所得反應混合物在同一溫度下攪拌18小時。18小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由HPLC(溶析液：2-10min，60-85%，MeOH/H2 O；流速：30mL/min；裝載泵：4mL，MeOH；管柱：SunFire 100 x19mm，5μM)純化所獲得之殘餘物，以得到呈紅色固體之5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.09g，213.55μmol，12.30%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.067min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶 基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物325 及化合物319 )之掌性分離
使5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.09g，213.55μmol)經歷掌性HPLC(管柱：IC(250 x 20mm，5um)，溶析液：CO2 -MeOH，50-50；流速：40mL/min)，以得到呈淡紅色固體之5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物325 ，26.54mg，62.97μmol，29.49%產率)及5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物319 ，0.0312g，74.03μmol，34.67%產率)。
化合物319：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.33(m,1H),1.72(m,1H),1.89(m,1H),2.02(m,1H),2.18(m,1H),2.83(m,1H),3.64(m,3H),5.33(m,1H),6.81(m,1H),7.16(m,2H),7.60(m,1H),8.15(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.90(m,1H),10.35(m,1H),11.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=2.467min。
掌性HPLC：Rt=17.33min(管柱：IC；溶析液：CO2 -MeOH，60-40；流速：3.0mL/min)。
化合物325：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.33(m,1H),1.72(m,1H),1.88(m,1H),2.04(m,1H),2.19(m,1H),3.09(m,1H),3.64(m,3H),5.33(m,1H),6.81(m,1H),7.16(m,2H),7.61(m,1H),8.16(m,1H),8.48(m,1H),8.76(m,1H),8.86(m,1H),10.36(m,1H),11.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=2.486min。
掌性HPLC：Rt=12.75min(管柱：IC；溶析液：CO2 -MeOH，60-40；流速：3.0mL/min)。
實例65. 2-甲氧基-5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及2-甲氧基-5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物453及化合物454)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1011-85
步驟1：2-甲氧基-5-(5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下，向5-(5-甲基-2-哌啶基)吲哚啉-2-酮(200mg，868.41μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(295.58mg，868.41μmol，Et3 N鹽)及三乙胺(439.37mg，4.34mmol，605.19μL)於DMF(4mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(495.30mg，1.30mmol)。將所得反應混合物在同一溫度下攪拌12小時。12小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由HPLC純化所獲得之殘餘物，以得到呈淡黃色固體之2-甲氧基-5-(5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(67.3mg，149.07μmol，17.17%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值451.2；實測值452.2；Rt=1.158min。
步驟2：2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物453 及化合物454 )之掌性分離
使2-甲氧基-5-(5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(67.3mg，149.07μmol)經歷掌性HPLC(管柱：Chiralpak IB(250 x 30mm，5um)；流動相：CO2 -MeOH，70-30；流速：80mL/min)，以得到呈白色固體之2-甲氧基-5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物453 ，17.04mg，37.74μmol，25.32%產率)及2-甲氧基-5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物454 ，18.37mg，40.69μmol，27.30%產率)。
化合物453：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.31(m,1H),1.83(m,3H),2.14(m,1H),3.01(m,1H),3.45(m,3H),3.93(m,3H),5.30(m,1H),6.78(d,1H),7.14(m,2H),7.71(m,2H),8.48(m,2H),10.33(m,1H),10.98(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值451.2；實測值452.2；Rt=2.688min。
掌性HPLC：Rt=13.46min(管柱：IB；溶析液：CO2 -MeOH，75-25；流速：2.0mL/min)。
化合物454：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.32(m,1H),1.71(m,1H),1.87(m,1H),2.07(m,2H),3.01(m,1H),3.45(m,2H),3.93(m,3H),5.30(m,1H),6.79(dd,1H),7.13(m,2H),7.72(m,2H),8.48(m,2H),10.33(m,1H),10.98(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值451.2；實測值452.2；Rt=2.687min。
掌性HPLC：Rt=16.19min(管柱：IB；溶析液：CO2 -MeOH，75-25；流速：2.0mL/min)。
實例66. 5-[[2-[(2R,4R,5S]-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物231)及5-[[2-[(2S,4S,5S]-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物229)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1013-86
將4,5-二甲基-2-苯基哌啶(0.076g，401.49μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(83.97mg，401.49μmol)、TEA(406.27mg，4.01mmol，559.59μL)及HATU(228.99mg，602.23μmol)溶解於DMF(2mL)中。將反應混合物在20℃下攪拌3h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。然後，將EtOAc用鹽水萃取三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾出且在40℃下蒸發，以得到粗產物。藉由HPLC(0-50%甲醇，2-10min，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)管柱：SunFire C18 100x20mm)純化所獲得之殘餘物，以得到化合物229 5-[[2-[(2S,4S,5S)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.017g，44.69μmol，11.13%產率)及化合物231 5-[[2-[(2R,4R,5S)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.035g，92.00μmol，22.91%產率)。
化合物231： 1 H NMR(甲醇-d 4 ,400MHz)：δ(ppm)1.05(dd,6H),1.64(m,3H),2.07(m,1H),3.80(m,2H),5.19(m,1H),7.26(m,5H),8.70(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=1.167min。
化合物229： 1 H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)0.77(m,6H),2.04(m,6H),2.88(m,1H),4.52(m,1H),6.24(m,2H),7.27(m,4H),8.52(m,1H),8.84(m,2H),9.90(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=1.180min。
實例67. 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物455)及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物456)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1014-87
步驟1：4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺之合成
將(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.85g，4.97mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(18.11g，49.67mmol，17.93mL，10%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌15h，且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(25ml)研磨。將所獲得之灰色沉澱過濾且乾燥，得到4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(1.2g，3.48mmol，69.97%產率，2HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.87(m,1H),1.05(d,3H),1.49(m,1H),1.75(m,2H),1.97(m,2H),2.83(m,1H),3.09(m,1H),3.88(m,2H),4.04(m,1H),5.74(s,1H),6.71(d,2H),7.26(d,2H),8.53(m,1H),9.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值272.2；實測值273.2；Rt=0.967min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(300mg，1.10mmol，2HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(270.60mg，1.10mmol，HCl)及三乙胺(557.40mg，5.51mmol，767.77μL)一起混合於二甲基甲醯胺(3mL)中。將所獲得之混合物簡單加熱至60-70℃，直到形成澄清溶液。冷卻至5-10℃之後，在5min期間分批添加HATU(460.78mg，1.21mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌15h。然後使其經歷HPLC(管柱：YMC-Triart C18 100* 20mm，5um；30-85% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速30ml/min)，得到5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(274mg，591.22μmol，53.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值463.2；實測值464.2；Rt=3.207min。
步驟3：5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物455 )及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物456 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak OJ(250* 30mm，20mkm)；流動相：CO2 -MeOH，60-40%；流速：90mL/min；40℃；波長：215nm.)將5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(226mg，487.64μmol)分離成鏡像異構物，得到：化合物455 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(61mg，131.62μmol，53.98%產率)(保留時間=2.92min)及化合物456 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(61mg，131.62μmol，53.98%產率)(保留時間=8,11min)
化合物455： RT(OJ-H，CO2-MeOH，50-50，2.0mL/min)=2.786min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)0.74(m,3H),1.13(m,1H),1.63(m,2H), 1.83(m,1H),2.37(m,2H),3.76(m,3H),5.27(d,1H),6.20(t,1H),6.72(m,2H),7.03(d,1H),7.07(d,1H),7.58(m,1H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),11.22(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值463.2；實測值464.2；Rt=3.067min。
化合物456： RT(OJ-H，CO2-MeOH，50-50，2.0mL/min)=8.110min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)0.74(m,3H),1.12(m,1H),1.64(m,2H),1.81(m,1H),2.37(m,2H),3.76(m,3H),5.27(m,1H),6.20(t,1H),6.72(m,2H),7.03(d,1H),7.07(d,1H),7.58(m,1H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),11.23(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值463.2；實測值464.2；Rt=3.064min。
實例68. 5-[[2-[(2R,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物422)、5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物437)及5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1082)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1016-88
步驟1：5-[[2-[(2R,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物422 )之合成
將N,N-二甲基-2-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]乙醯胺(400mg，1.45mmol，2HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(321.09mg，1.31mmol，HCl)及三乙胺(734.89mg，7.26mmol，1.01mL)一起混合於二甲基甲醯胺(4mL)中。將所獲得之混合物簡單加熱至60-70℃，直到形成澄清溶液。冷卻至5-10℃之後，在5min期間分批添加HATU(552.28mg，1.45mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌15h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Triart C18 100* 20mm，5um；30-30-60% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速30ml/min.)，得到5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(227mg，486.57μmol，33.50%產率)及5-[[2-[(2R,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(19mg，40.73μmol，2.80%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.71-0.91(m,3H),1.10-1.23(m,1H),1.57-1.74(m,2H),1.77-1.95(m,1H),2.40-2.44(m,1H),2.57-2.60(m,1H),2.79-2.94(m,3H),2.93-3.09(m,3H),3.53-4.23(m,3H),5.00-5.61(m,2H),6.60-6.78(m,2H),6.99-7.14(m,2H),7.57-7.68(m,1H),8.12-8.23(m,1H),8.44-8.57(m,1H),8.73-8.84(m,1H),8.84-8.96(m,1H),11.23-11.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值467.2；Rt=2.659min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物437 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1082 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IB(250* 20mm，5mkm)；流動相： 己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min；m 200mg，2次注入，100mg/注入，V=2l，時間2,5h.))將5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(200mg，428.70μmol)分離成鏡像異構物，得到：化合物437 5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(78mg，167.19μmol，78.00%產率)(其中保留時間26.49min)及化合物1082 5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-[[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(78mg，167.19μmol，78.00%產率)(其中保留時間42.74min)。
化合物437： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=25.532min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.01-1.06(m,3H),1.28-1.42(m,1H),1.67-1.94(m,2H),1.94-2.12(m,1H),2.12-2.22(m,1H),2.76-2.82(m,0.3H),2.82-2.93(m,3H),2.96-3.07(m,3H),3.21-3.26(m,0.7H),3.41-3.97(m,3H),4.98-5.58(m,2H),6.57-6.77(m,2H),6.97-7.13(m,2H),7.46-7.73(m,1H),8.11-8.26(m,1H),8.41-8.57(m,1H),8.70-8.85(m,1H),8.85-8.98(m,1H),11.08-11.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值467.2；Rt=2.595min。
化合物1082： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=50.919min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.01-1.05(m,3H),1.28-1.41(m,1H),1.66-1.94(m,2H),1.94-2.11(m,1H),2.11-2.21(m,1H),2.76-2.82(m,0.4H),2.85-2.89(m,3H),2.98-3.03(m,3H),3.17-3.23(m,0.6H),3.43-3.98(m,3H),4.95-5.60(m,2H),6.54-6.75(m,2H),6.98-7.14(m,2H),7.52-7.74(m,1H),8.09-8.27(m,1H),8.39-8.57(m,1H),8.70-8.82(m,1H),8.82-8.97(m,1H),11.15-11.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值467.2；Rt=2.593min。
實例69. 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-[[(3R)-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]胺 基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物430)及5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[4-[[(3R)-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物427)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1019-89
將(3R)-1-甲基-3-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]吡咯啶-2-酮(500.00mg，1.74mmol，2HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(427.31mg，1.74mmol，HCl)及三乙胺(880.22mg，8.70mmol，1.21mL)一起混合於二甲基甲醯胺(5mL)中。將所獲得之混合物簡單加熱至60-70℃，直到形成澄清溶液。冷卻至5-10℃之後，在5min期間分批添加HATU(727.65mg，1.91mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌15h。然後使其經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；30-30-65% 0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，得到5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-[[(3R)-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(180mg，376.14μmol，21.62%產率)及5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[4-[[(3R)-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(28mg，58.51μmol，3.36%產率)。
化合物430：
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.96-1.07(m,3H),1.27-1.41(m,1H),1.65-1.79(m,2H),1.79-2.02(m,2H),2.07-2.24(m,2H),2.56-2.61(m,1H),2.75-3.27(m,4H),3.34-3.99(m,2H),4.00-4.07(m,1H),5.00-5.55(m,1H),5.63-5.78(m,1H),6.60-6.78(m,2H),6.96-7.13(m,2H),7.53-7.68(m,1H),8.10-8.25(m,1H),8.38 -8.57(m,1H),8.68-8.84(m,1H),8.84-8.97(m,1H),11.06-11.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值478.2；foun 479.2；Rt=2.707min。
化合物427：
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.72-0.82(m,3H),1.09-1.25(m,1H),1.56-1.70(m,2H),1.70-1.84(m,2H),1.84-2.23(m,1H),2.39-2.44(m,1H),2.58-2.61(m,1H),2.77-2.79(m,3H),3.30-3.31(m,1H),3.35-3.37(m,1H),3.53-4.21(m,2H),4.98-5.61(m,1H),5.70-5.84(m,1H),6.67-6.72(m,2H),7.01-7.10(m,2H),7.57-7.66(m,1H),8.14-8.21(m,1H),8.47-8.55(m,1H),8.76-8.81(m,1H),8.86-8.94(m,1H),11.24-11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值478.2；foun 479.2；Rt=2.636min。
實例70. 5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-[[(1R)-2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物414)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1020-90
將(2R)-N,N-二甲基-2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺基]丙醯胺(0.69g，2.38mmol，2HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(585.59mg，2.38mmol，HCl)及三乙胺(1.21g，11.92mmol，1.66mL)一起混合於二甲基甲醯胺(8mL)中。將所獲得之混合物簡單加熱至60-70℃，直到形成澄清溶液。冷卻至5-10℃之後，在5min期間分批添加HATU(997.17mg，2.62mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌15h。然後使其經歷HPLC(管柱：YMC-Triart C18 100* 20mm，5um；10-10-50% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速30ml/min.)，得到5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-[[(1R)-2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]胺基]苯基]-5-甲基 -1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(467mg，971.79μmol，40.76%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.00-1.19(m,3H),1.20-1.31(m,3H),1.34-1.45(m,1H),1.78-1.98(m,2H),2.00-2.22(m,2H),2.86-2.92(m,3H),3.10-3.15(m,3H),3.19-3.32(m,1H),3.55-4.10(m,1H),4.32-4.47(m,1H),5.08-5.65(m,2H),6.48-6.65(m,2H),6.94-7.10(m,2H),7.25-7.43(m,1H),7.95-8.12(m,1H),8.46-8.56(m,1H),8.63-8.77(m,1H),8.81-9.04(m,1H),10.99-11.17(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值480.2；實測值481.2；Rt=2.687min。
實例71. 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物426)及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物432)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1021-91
步驟1：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,2,3,4-四氫喹啉(0.1g，377.69μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.148g，707.60μmol，TEA)、HATU(0.217g，570.71μmol)、DIPEA(0.086g，665.41μmol，115.90μL)置於8mL小瓶中且在25℃下於DMSO(1mL)中攪拌12h。反應混合物之LCMS光譜顯示38%所要產物。將反應混合物提交至HPLC，以得到5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.048g，113.88μmol，30.15%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=0.959min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物426 )及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物432 )之合成
將初始外消旋物提交至掌性分離，以得到5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.04g，94.90μmol，42.11%產率，化合物426 )及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.03g，71.18μmol，31.58%產率，化合物432 )。
製備性樣品資訊：IA(250* 30,5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min，及HPLC樣品資訊：注入體積900.000μl，C18，H2 O-MeCN，15-45% MeCN，30ml/min
化合物426：
RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=21.419min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.00-1.05(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.72-1.85(m,4H),1.93-2.06(m,1H),2.10-2.18(m,1H),2.64-2.70(m,2H),2.86-3.23(m,3H),3.37-4.00(m,1H),4.92-5.51(m,1H),5.58-5.63(m,1H),6.39-6.46(m,1H),6.78-6.86(m,2H),7.58-7.66(m,1H),8.13-8.20(m,1H),8.45-8.53(m,1H),8.75-8.81(m,1H),8.83-8.93(m,1H),11.12-11.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=3.526min。
化合物432：
RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=47.532min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.00-1.06(m,3H),1.25-1.37(m,1H),1.69-1.90(m,4H),1.92-2.06(m,1H),2.08-2.18(m,1H),2.63-2.72(m,2H),2.84-3.25(m,3H),3.36-3.97(m,1H),4.91-5.56(m,1H),5.57-5.67(m,1H),6.35-6.49(m,1H), 6.72-6.90(m,2H),7.50-7.73(m,1H),8.07-8.24(m,1H),8.41-8.60(m,1H),8.70-8.83(m,1H),8.83-8.97(m,1H),11.08-11.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=3.582min。
實例72. 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物479)及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物480)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1023-92
步驟1：5-(2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將6-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.4g，1.24mmol，HCl)、C8 H7 N3 O4 (311.06mg，1.49mmol，TEA)、HATU(612.61mg，1.61mmol)及DIPEA(742.00mg，5.74mmol，1mL)之混合物在DMSO(5mL)中攪拌隔夜。反應混合物之LCMS分析顯示24%所要產物。此後，將反應混合物提交至HPLC(2-10min 40-60%水/MeCN+NH3 (裝載泵4ml MeCN+NH3 ))管柱：TRIART 100* 20mm 5微米)，以得到5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(0.084g，192.89μmol，15.56%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=2.416min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物479 )及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物480 )之合成
將5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.084g，192.89μmol)提交至掌性分離(注入體積：100mkl；樣品資訊：IC-I(250* 20，5mic)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min)，以得到純的化合物479 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.038g，87.26μmol，45.24%產率)及化合物480 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.035g，80.37μmol，41.67%產率)。
化合物479： RT(IC，MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)=26.004min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.98-1.04(m,3H),1.27-1.37(m,1H),1.59-1.77(m,1H),1.80-1.94(m,1H),1.95-2.11(m,1H),2.12-2.23(m,1H),2.37-2.44(m,2H),2.83-3.25(m,3H),3.43-4.00(m,1H),5.01-5.57(m,1H),6.78-6.94(m,1H),7.04-7.17(m,2H),7.53-7.63(m,1H),8.06-8.20(m,1H),8.41-8.53(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.79-8.93(m,1H),10.00-10.06(m,1H),11.09-11.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=2.215min。
化合物480： RT(IC，MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)=17.820min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.97-1.06(m,3H),1.27-1.39(m,1H),1.65-1.76(m,1H),1.81-1.94(m,1H),1.94-2.12(m,1H),2.13-2.21(m,1H),2.38-2.44(m,2H),2.81-3.26(m,3H),3.42-4.00(m,1H),5.02-5.60(m,1H),6.79-6.89(m,1H),7.05-7.19(m,2H),7.54-7.67(m,1H),8.08-8.20(m,1H),8.41-8.53(m,1H),8.68-8.79(m,1H),8.79-8.93(m,1H),10.00-10.11(m,1H),11.12-11.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=2.213min。
實例73. 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物673)及2-甲氧基 -5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物674)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1025-93
步驟1：2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.4g，1.64mmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(469.89mg，1.96mmol，TEA)及DIPEA(1.06g，8.19mmol，1.43mL)於DMSO(5mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(746.98mg，1.96mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物提交至反相HPLC(2-10min 50-60%水/MeOH(裝載泵4mL MeOH)管柱：TRIART 100* 20 5微米)，以得到呈淡黃色固體之2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.228g，489.79μmol，29.92%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值465.2；實測值466.4；Rt=0.934min。
步驟2：2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物673 )及2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物674 )之合成
將2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.228g，489.80μmol)提交至掌性分離(IA-II(250* 20，5mkm)，MeOH，100，16mL/min)，以得到化合物673 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.063g，135.34μmol，27.63%產率)及化合物674 2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.066g，141.78μmol，28.95%產率)。
化合物673： RT(IC,CO2 -MeOH,50-50,2.0mL/min)=22.191min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.32(m,1H),1.92(m,5H),2.95(m,4H),3.93(m,4H),5.27(m,1H),6.86(m,1H),7.09(m,2H),7.72(m,2H),8.47(m,2H),10.03(m,1H),10.98(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值465.2；實測值466.0；Rt=2.279min。
化合物674： RT(IC，CO2 -MeOH，50-50，2.0mL/min)=28.266min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.32(m,1H),1.68(m,1H),1.86(m,1H),2.09(m,2H),2.43(m,2H),2.86(m,3H),3.93(m,4H),5.28(m,1H),6.84(m,1H),7.09(m,2H),7.72(m,2H),8.47(m,2H),10.03(m,1H),10.99(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值465.2；實測值466.0；Rt=2.279min。
實例74. N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物632)及N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物619)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1026-94
步驟1：N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
向6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4,4a,8a-四氫-1H-喹啉-2-酮(300mg，1.22mmol)、2-[(5,6-二甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(359.71mg，1.22mmol，Et3 N)及三乙胺(123.23mg，1.22mmol，169.74μL)於DMF(3mL)中之溶液中分批添加HATU(463.04mg，1.22mmol)。將混合物在25℃下攪拌3h。然後藉由反相HPLC(40-40-65% 0-1-5min 0.2% TFA-甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量420，管柱：YMC Triart C18 100* 20mm,5um)純化反應混合物，以得到呈2種級分之N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(320mg，757.36μmol，62.19%產率)：
第1級分：120mg(96% LCMS；含有4%順式異構物)。(將第1級分提交用於掌性分離)
第2級分：200mg(91% LCMS；含有9%順式異構物)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值422.2；實測值421.2；Rt=1.894min。
步驟2：N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物632 )及N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物619 )之合成
使外消旋N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(120mg，284.01μmol)經歷掌性HPLC(Chiralpak IA 250* 20mm，5mkm；己烷-IPA-MeOH，50-25-25，15ml/min)，以得到呈白色固體之化合物632 N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(34mg，80.47μmol，56.67%產率)(保留時間：23.778min)及化合物619 N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4,4a,8a-四氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(36mg，85.20μmol，60.00%產率)(保留時間：35.085min)。
化合物632： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=23.778min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.95-1.04(m,3H),1.27-1.37(m,1H),1.62-1.74(m,1H),1.81-1.92(m,1H),1.95-2.12(m,1H),2.12-2.17(m,1H),2.17-2.24(m,3H),2.32-2.36(m,3H),2.39-2.45(m,2H),2.78-3.22(m,3H),3.38-3.98(m,1H),4.98-5.54(m,1H),6.78-6.88(m,1H),7.03-7.16(m,2H),7.70-7.85(m,1H),8.38-8.53(m,1H),10.00-10.07(m,1H),10.80-10.95(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=1.959min。
化合物619： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=35.085min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.96-1.04(m,3H),1.26-1.36(m,1H),1.63-1.74(m,1H),1.79-1.92(m,1H),1.95-2.10(m,1H),2.10-2.17(m,1H),2.17-2.23(m,3H),2.32-2.36(m,3H),2.41-2.46(m,2H),2.81-3.23(m,3H),3.36-3.99(m,1H),4.98-5.56(m,1H),6.79-6.88(m,1H),7.04-7.14(m,2H),7.71-7.83(m,1H),8.39-8.51(m,1H),9.94-10.14(m,1H),10.73-11.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=1.960min。
實例75. N-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物639)、N-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物727)及N-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物726)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1029-95
步驟1：N-(5-氯-6-甲基3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物639 )
在輕微加熱下，將2-[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(250mg，1.13mmol，Li+)、6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(275.71mg，1.13mmol)及DIPEA(175.01mg，1.35mmol，235.86μL)溶解於DMSO(3mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(643.60mg，1.69mmol)。反應混合物之LCMS顯示形成產物；使粗反應混合物經歷HPLC(28% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量440；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))及再純化(61% 0.5-6.5min水-MeOH；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量440；管柱SunFire 100x19mm 5um(L))，以得到N-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，113.40μmol，10.05%產率)及2%雜質N-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-N',N'-二甲基草醯胺。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.32(m,1H),1.70(m,1H),1.86(m,1H),2.01(m,1H),2.15(m,1H),2.39(m,4H),2.60(m,1H),3.03(m,3H),3.61(m,1H),5.28(m,1H),6.83(m,1H),7.08(m,2H),8.15(m,1H),8.58(m,1H),10.02(m,1H),11.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值440.2；實測值441.4；Rt=2.971min。
步驟2：N-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物727 )及N-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物726 )之合成
使用Chiralpak AD-H-III(250* 20mm,5mkm)管柱(以己烷-IPA-MeOH，50-25-25為流動相，速率：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：210nm、254nm)進行N-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(29.8mg，67.59μmol)之掌性分離，得到呈黃色固體之化合物727 N-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18.63mg，42.25μmol，62.52%產率)(RT=55.148min)及呈黃色固體之化合物726 N-(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(19.71mg，44.70μmol，66.14%產率)(RT=39.309min)。
化合物727： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=66.902min
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.30(m,1H),1.68(m,1H),1.86(m,1H),1.98(s,1H),2.07(m,1H),2.15(m,1H),2.40(m,3H),2.94(m,3H),3.42(m,2H),4.18(m,1H),5.27(m,1H),6.82(m,1H),7.08(m,2H),8.15(m,1H),8.57(m,1H),10.02(m,1H),11.16(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值440.1；實測值441.2；Rt=1.129min。
化合物726： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=47.393min
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.31(m,1H),1.69(m,1H),1.86(m,1H),2.03(m,1H),2.15(m,1H),2.41(m,3H),2.86(m,3H),3.43(m,2H),4.18(m,1H),5.28(m,1H),6.82(m,1H),7.08(m,2H),8.15(m,1H),8.58(m,1H), 10.02(m,1H),11.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值440.1；實測值441.2；Rt=1.129min。
實例76. 2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物697)及2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物698)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1031-96
步驟1：2-[5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成 將DIPEA(203.12mg，1.57mmol，273.74μL)添加到相應2-[[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.13g，523.86μmol)及6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(127.99mg，523.86μmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(219.11mg，576.24μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20* 100 5mkm管柱且以H2 O-MeCN為溶析液混合物)，以得到2-[5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.11g，231.84μmol， 44.26%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值474.2；實測值475.2；Rt=3.264min。
步驟2：2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物697 )及2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物698 )之合成
使用OJ-H-I(250*20，5mkm)管柱(以己烷-IPA-MeOH 60-20-20為流動相，流速13mL/min)掌性分離2-[5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(110mg)，得到化合物697 2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(32.87mg，29.88%產率；RT=9.077min)及化合物698 2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[6-甲基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(42.43mg，38.57%產率；RT=16.671min)。
化合物697： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=15.362min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)0.99(m,3H),1.30(m,1H),1.70(m,1H),1.87(m,1H),2.02(m,1H),2.16(m,1H),2.43(m,2H),2.56(m,3H),2.86(m,3H),3.78(m,1H),5.29(m,1H),6.83(m,1H),7.08(t,2H),8.39(m,1H),8.87(m,1H),10.02(m,1H),11.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值474.2；實測值475.4；Rt=1.311min。
化合物698： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=51.594min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.32(m,1H),1.69(m,1H),1.88(m,1H),2.04(m,1H),2.16(m,1H),2.37(m,1H),2.43(m,2H),2.56(m,3H),2.99(m,2H),3.79(m,1H),5.30(m,1H),6.83(m,1H),7.08(m,2H),8.39(m,1H), 8.88(m,1H),10.02(m,1H),11.28(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值474.2；實測值475.2；Rt=1.311min。
實例77. 2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物650)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1033-97
在輕微加熱下，將2-[[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.25g，980.01μmol，Li+)、6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(239.45mg，980.01μmol)及DIPEA(151.99mg，1.18mmol，204.84μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(558.94mg，1.47mmol)。反應混合物之LCMS顯示形成產物；使粗反應混合物經歷HPLC(37% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量474；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))及再純化(62% 0.5-5min水-MeOH；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量474；管柱SunFire 100x19mm 5um(L))，以得到2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-N-[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(18mg，37.94μmol，3.87%產率)及2%雜質N',N'-二甲基-N-[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]草醯胺。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(dd,3H),1.31(m,1H),1.71(m,1H),1.88(m,1H),2.02(m,1H),2.16(m,1H),2.37(m,3H),2.44(m,3H),2.85(m,2H),3.68(m,1H),5.26(m,1H),6.83(m,1H),7.09(m,2H),8.16(m,1H),8.70(m,1H),10.03(m,1H),11.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值474.2；實測值475.0；Rt=3.166min。
實例78. 外消旋-N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物803)、及N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物874)、及N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物903)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1034-98
步驟1：N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物803 )之合成
將6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(309.14mg，1.27mmol)及TEA(1.28g，12.65mmol，1.76mL)溶解於DMF(10mL)且冷卻至0℃，添加HATU(721.62mg，1.90mmol)且將混合物在0℃下攪拌15min。添加2-[[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，1.27mmol，Li)且將混合物升溫至室溫且攪拌3h。添加10ml乙酸乙酯且將有機相用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(2-10min 20-30% MeCN/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml MeCN)；管柱：SunFire C18,5 micro)進行純化，以得到N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基 乙醯胺(0.053g，116.10μmol，9.18%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.99(d,3H),1.29(m,1H),1.89(m,4H),2.16(m,2H),2.43(s,3H),2.84(m,3H),3.96(m,1H),5.06(m,1H),5.25(d,1H),6.85(m,1H),7.09(m,2H),8.27(s,1H),8.78(s,1H),10.04(m,1H),11.22(m,1H)。
步驟2：N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物874 )及N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物903 )之合成
使用管柱：Chiralcel OJ-H 250*20(5-I己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min，RT=12.43min，0.36l/注入，16mg/注入，每兩次運行為0.6小時)進行掌性分離，以得到化合物874 N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.02g，43.81μmol，37.74%產率)及化合物903 N-[5-(二氟甲基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.017g，37.24μmol，32.08%產率)。
化合物874： RT(Chiracel OJ-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)=6.864min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.99(d,3H),1.29(m,1H),2.06(m,4H),2.16(m,3H),2.58(s,3H),2.83(m,3H),3.96(m,1H),5.30(m,1H),6.84(m,1H),7.08(m,2H),8.25(s,1H),8.74(s,1H),10.04(m,1H),11.22(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值456.2；實測值457.2；Rt=2.794min。
化合物903： RT(Chiracel OJ-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)=12.683min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.99(m,3H),1.27(m,1H),2.08(m,4H),2.23(m, 3H),2.88(s,3H),2.61(m,3H),3.98(m,1H),5.32(m,1H),7.10(m,1H),7.63(m,2H),8.26(s,1H),8.76(s,1H),10.03(m,1H),11.25(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值456.2；實測值457.2；Rt=2.794min。
實例79. N-[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物641)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1036-99
在輕微加熱下，將2-[[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.25g，1.05mmol，Li+)、6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(257.62mg，1.05mmol)及DIPEA(163.52mg，1.27mmol，220.38μL)溶解於DMSO(3mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(601.35mg，1.58mmol)。反應混合物之LCMS顯示形成產物；使反應混合物經歷HPLC(28% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量440；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))及再純化(56% 0.5-6.5min水-MeOH；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量456；管柱SunFire 100x19mm 5um(L))，以得到N-[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18mg，39.43μmol，3.74%產率)及3%雜質N-[6-(二氟甲基)-5-甲基-3-吡啶基]-N',N'-二甲基草醯胺。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.32(m,1H),1.69(m,1H),1.88(m,1H),2.03(m,1H),2.16(m,1H),2.36(m,3H),2.42(m,2H),2.87(m,2H),3.23(m,1H),3.68(m,1H),5.27(m,1H),6.83(m,1H),7.03(m,3H),8.04(m,1H), 8.65(m,1H),10.03(m,1H),11.23(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值456.2；實測值457.4；Rt=2.799min。
實例80. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物308、化合物291、化合物333、化合物322)及外消旋 -2-羥基-5-(2-((2R,5S )-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物494)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1037-100
步驟1：2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，1.47mmol，Et3 N)、TATU(567.73mg，1.76mmol)、5-甲基-2-苯基哌啶(257.47mg，1.47mmol)及三乙胺(148.64mg，1.47mmol，204.74μL)混合於無水DMF(25mL)中且將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(0-5min 30-80%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))，管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um)。獲得呈白色固體之2-甲氧基-5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.211g，532.24μmol，36.23%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.11(m,1H),1.40(m,2H),1.96(m,2H),2.24(m,2H),3.72(m,1H),4.12(s,3H),5.83(m,1H),6.03(m,1H),7.40(m,4H),7.76(m,1H),8.80(m,2H),9.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值396.4；實測值397.2；Rt=3.545min。
步驟3：掌性分離(化合物308、化合物291、化合物333 及化合物322 )
使用Chiralpak OJ-H 250*20(5mkm管柱；以CO2 -MeOH，60-40為流動相；流速2mL/min)分離2-甲氧基-5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(211mg，532.24μmol)，得到呈白色固體之化合物308 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5R )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(15.38mg，38.80μmol，7.29%產率)(RT=15.74min)、呈白色固體之化合物291 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(63.97mg，161.36μmol，30.32%產率)(RT=19.53min)、呈白色固體之化合物333 2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(70.77mg，178.51μmol，33.54%產率)(RT=22.71min)及呈白色固體之化合物322 2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5S )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(10.02mg，25.28μmol，4.75%產率)(RT=20.29min)。
化合物308： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.70-0.84(m,3H),1.02-1.09(m,2H),1.56-1.82(m,2H),1.82-2.02(m,1H),2.59-2.66(m,1H),3.59-4.35(m,4H),5.17-5.72(m,1H),7.28-7.39(m,3H),7.39-7.46(m,2H),7.70-7.85(m,2H),8.41-8.52(m,1H),8.52-8.63(m,1H),11.03-11.17(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值396.4；實測值397.2；Rt=5.305min。
化合物291： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.07(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.62-1.75(m,1H),1.83-1.99(m,1H),2.04-2.19(m,1H),2.20-2.31(m,1H),2.76-3.24(m,1H),3.48-4.07(m,4H),5.15-5.67(m,1H),7.25-7.33(m,2H), 7.34-7.45(m,3H),7.67-7.81(m,2H),8.42-8.50(m,1H),8.50-8.61(m,1H),10.98-11.13(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值396.4；實測值397.2；Rt=3.338min。
化合物333： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.04(m,3H),1.35(m,1H),1.67(m,1H),1.89(m,1H),2.06(m,1H),2.23(m,1H),3.47(m,1H),3.96(m,3H),4.22(m,1H),5.40(m,1H),7.32(m,2H),7.40(m,3H),7.75(m,2H),8.47(m,1H),8.55(m,1H),11.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值396.4；實測值397.2；Rt=3.361min。
化合物322： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.77(m,3H),1.06(m,2H),1.66(m,2H),1.99(m,1H),3.57(m,1H),3.96(m,3H),4.28(m,1H),5.55(m,1H),7.31(m,2H),7.37(m,1H),7.41(m,2H),7.75(m,2H),8.52(m,2H),11.09(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值396.4；實測值397.2；Rt=3.405min。
步驟4：外消旋-2-羥基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-苯基-哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物494 )之合成
向2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(350mg，882.86μmol)於MeCN(15mL)中之經攪拌之溶液中添加碘化鈉(423.47mg，2.83mmol，115.39μL)，隨後添加對甲苯磺酸 單水合物(503.81mg，2.65mmol，406.29μL)。將所得混合物在80℃下攪拌2h。蒸發乙腈。藉由反相HPLC(15-70% 0-1-6min 0.1%NH3 -甲醇30ml/min(裝載泵4ml/min 0.1% NH3 -甲醇)；管柱：YMC-Triart C18 100x20mm 5um)純化殘餘物，以得到2-羥基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(53mg，138.59μmol，15.70%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.90-1.11(m,3H),1.26-1.43(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.78-1.95(m,1H),1.95-2.19(m,1H),2.19-2.37(m,1H),2.70-3.26 (m,1H),3.47-4.11(m,1H),5,07-5.72(m,1H),7.25-7.46(m,5H),7.59-7.77(m,1H),8.03-8.26(m,1H),8.40-8.60(m,1H),9.01-9.21(m,1H),10.78-10.94(m,1H),12.28-12.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值382.4；實測值383.2；Rt=2.950min。
實例81.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物736及化合物709)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1040-101
在輕微加熱下，將2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，2.39mmol)、(2R,5S )-5-甲基-2-苯基哌啶(418.90mg，2.39mmol)及DIPEA(926.67mg，7.17mmol，1.25mL)溶解於DMF(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(1.09g，2.87mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(35% 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)；目標質量366；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L))純化混合物且再純化(58% 0.5-6.5min水-MeOH+NH3 ；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量366；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L))，以得到外消旋產物，使其經歷掌性HPLC(OJ-H-I(250*20，0,5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.02g，54.58μmol，2.28%產率)(10%雜質順式異構哌啶)及N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.022g，60.03μmol，2.51%產率)。
化合物736 於分析條件下(管柱：OJ-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為11.91min且化合物709 之保留時間為24.37min。
化合物736：保留時間：11.91min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(d,3H),1.08(m,3H),1.31(m,1H),1.63(m,1H),1.83(m,1H),2.01(m,1H),2.22(m,1H),2.39(m,2H),3.19(m,1H),4.00(m,1H),5.15(m,1H),5.58(m,2H),7.28(m,2H),7.38(m,3H),7.49(m,1H),8.05(m,1H),10.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=1.645min。
化合物709：保留時間：24.37min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(d,3H),1.06(m,3H),1.31(m,1H),1.65(m,1H),1.83(m,1H),2.01(m,1H),2.20(m,1H),2.39(m,2H),3.19(m,1H),4.00(m,1H),5.15(m,1H),5.58(m,2H),7.28(m,2H),7.38(m,3H),7.49(m,1H),8.05(m,1H),10.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=1.638min。
實例82. rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物493)及rel-5-[[2-[(2S,SR)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物492)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1041-102
步驟1：5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(0.3g，1.57mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(385.24mg，1.57mmol，HCl)及三乙胺(1.59g，15.68mmol，2.19mL)一起混合於DMF(6mL)中且添加HATU(894.56mg，2.35mmol)。將反應混合物攪拌20h。將反應混合物在真空中濃縮且藉由HPLC(2-10min 35-100% MeCN/H2 O 30mL/min(裝載泵4mL MeCN管柱：SunFire 100* 19mm，5微米)純化殘餘物，以獲得5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.2533g，662.37μmol，42.23%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.2；實測值383.2；Rt=0.778min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物493 )及rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物492 )之合成
對5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.2533g，662.37μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IC(250* 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH-DEA，40-30-30-0.1；流速：12mL/min；管柱溫度：40℃；波長：205nm；保留時間(異構物A)=36.22min且保留時間(異構物B)=53.07min)，以獲得化合物493 5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(27.46mg，71.81μmol，10.84%產率；Rt=53.07)及化合物492 5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.02459g，64.30μmol，9.71%產率；Rt=36.22)。
化合物493： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6mL/min)=55.490min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.96-1.05(m,3H),1.27-1.39(m,1H),1.65-1.78(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.94-2.05(m,1H),2.06-2.16(m,1H),2.75-3.25(m,1H),3.38-3.99(m,1H),4.96-5.54(m,1H),5.86(s,2H),6.38-6.51(m,1H),7.24- 7.38(m,1H),7.55-7.66(m,1H),7.85(s,1H),8.05-8.22(m,1H),8.43-8.53(m,1H),8.70-8.81(m,1H),8.82-8.91(m,1H),11.05-11.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.2；實測值383.2；Rt=2.940min。
化合物492： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6mL/min)=33.637min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.97-1.04(m,3H),1.28-1.39(m,1H),1.66-1.77(m,1H),1.78-1.92(m,1H),1.93-2.05(m,1H),2.05-2.15(m,1H),2.73-3.23(m,1H),3.38-3.98(m,1H),4.95-5.50(m,1H),5.87(s,2H),6.39-6.49(m,1H),7.21-7.38(m,1H),7.56-7.63(m,1H),7.85(s,1H),8.11-8.21(m,1H),8.41-8.50(m,1H),8.73-8.80(m,1H),8.83-8.91(m,1H),11.15-11.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.2；實測值383.0；Rt=2.948min。
實例83. rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1003)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基1-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物985)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1043-103
步驟1：5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將HATU(496.98mg，1.31mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基 -3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(369.19mg，1.50mmol，HCl)、5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(250mg，1.31mmol)及TEA(793.56mg，7.84mmol，1.09mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(1g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.2；實測值383.2；Rt=0.723min。
步驟2：5-[[2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下，將甲磺醯氯(165.07mg，1.44mmol，111.53μL)逐滴添加到5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(982.28mg，1.31mmol)、TEA(795.35mg，7.86mmol，1.10mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100* 19mm 5um；0-20% 0-5min H2 O/MeCN/0.1% TFA，流速：30mL/min為流動相)純化殘餘物，以得到5-[[2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(103mg，223.67μmol，17.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值460.0；實測值461.0；Rt=1.568min。
步驟3：rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺基胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1003 )及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物985 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：AS(250* 20，5mkm)，CO2 -MeOH，65-35，50mL/min補充流速-15mL/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物1003 rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌 啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(30.2mg，65.58μmol，54.91%產率)(保留時間=6.20min)及化合物985 rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(25.4mg，55.16μmol，46.18%產率)(保留時間=9.28min)。
化合物1003： RT(AS-H(250* 4.6，5mkm，CO2 -MeOH，65-35，3.0mL/min)=3.413min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值460.0；實測值461.0；Rt=0.772min。
化合物985： RT(AS-H(250* 4.6，5mkm，CO2 -MeOH，65-35，3.0mL/min)=4.856min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值460.0；實測值461.0；Rt=0.772min。
實例84. rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物934)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物905)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1045-104
步驟1：5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將HATU(496.98mg，1.31mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基 -3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(353.14mg，1.44mmol，HCl)、5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(250mg，1.31mmol)及TEA(793.56mg，7.84mmol，1.09mL)於DME(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(1g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.2；實測值383.2；Rt=0.706min。
步驟2：5-[[2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下，將乙醯氯(113.11mg，1.44mmol，87.69μL)逐滴添加到5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(705.58mg，1.31mmol)、TEA(795.35mg，7.86mmol，1.10mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mml.D.S-5um；0-1-6min 15-15-50%水-甲醇-NH4 OH 0.1%，流速30mL/min為流動相)純化殘餘物，以得到5-[[2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(113mg，266.23μmol，20.32%產率)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值424.2；實測值426.2；Rt=1.735min。
步驟3：rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物934 )及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物905 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA(250* 20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25,12mL/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物934 rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(41.8mg，98.48μmol，73.98%產率)(保 留時間=150.7min)及化合物905 rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(35mg，82.46μmol，61.95%產率)(保留時間=256.3min)。
化合物934： RT(IA(250* 4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155mL/min)=63.750min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.32(m,1H),1.68(m,1H),1.89(m,1H),2.06(m,4H),2.20(m,1H),3.01(m,1H),3.73(dd,1H),5.37(m,1H),7.59(m,1H),7.71(m,1H),8.10(m,2H),8.24(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),10.49(s,1H),11.22(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=0.784min。
化合物905： RT(IA(250* 4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155mL/min)=98.302min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.69(m,1H),1.88(m,1H),2.06(m,4H),2.18(m,1H),3.02(m,1H),3.82(m,1H),5.37(m,1H),7.59(m,1H),7.71(m,1H),8.15(m,3H),8.46(d,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),10.49(s,1H),11.22(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.0；Rt=0.784min。
實例85. rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物471)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物460)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1048-105
步驟1：5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
將5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吡啶-2-胺(168.58mg，881.38μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(300mg，881.38μmol，Et3 N)、三乙胺(445.94mg，4.41mmol，614.24μL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(502.69mg，1.32mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將混合物在減壓下蒸發，且使用HPLC(2-10min 35-100% MeCN/H2 O 30mL/min)純化，以獲得5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(61.6mg，149.35μmol，16.95%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=0.869min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物471 )及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物460 )之合成
藉由掌性層析(管柱：Chiralcel OD-H(250* 30mm，5m)；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15；流速：25mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、245nm、300nm；保留時間(異構物A)=20.78min；保留時間(異構物B)=29.49 min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得化合物471 rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(10.95mg，26.55μmol，17.78%產率)(RT=20.78)及化合物460 rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(10.13mg，24.56μmol，16.44%產率)(RT=29.49)。
化合物460： RT(OD-3，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=12.283min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.96-1.04(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.74-1.90(m,1H),1.90-2.05(m,1H),2.05-2.16(m,1H),2.70-3.26(m,1H),3.39-3.98(m,4H),4.95-5.50(m,1H),5.86(s,2H),6.39-6.47(m,1H),7.24-7.37(m,1H),7.69-7.76(m,2H),7.84(s,1H),8.40-8.47(m,1H),8.50-8.58(m,1H),10.87-11.11(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=3.290min。
化合物471： RT(OD-3，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=8.759min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.96-1.03(m,3H),1.23-1.37(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.78-2.06(m,2H),2.06-2.15(m,1H),2.74-3.21(m,1H),3.36-3.91(m,1H),3.92-3.97(m,3H),4.93-5.49(m,1H),5.86(s,2H),6.41-6.48(m,1H),7.25-7.37(m,1H),7.68-7.78(m,2H),7.84(s,1H),8.40-8.47(m,1H),8.49-8.58(m,1H),10.94-11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=3.288min。
實例86. rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物986)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物999)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1050-106
步驟1：5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將HATU(496.98mg，1.31mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(359.52mg，1.50mmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(250mg，1.31mmol)及TEA(793.56mg，7.84mmol，1.09mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(1g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=0.819min。
步驟2：5-[[2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將甲磺醯氯(165.07mg，1.44mmol，111.53μL)逐滴添加到5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(1.10g，1.31mmol)、TEA(795.35mg，7.86mmol，1.10mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100* 19mm 5um；0-40% 0-5min H2 O/MeCN/0.1% TFA，流速：30mL/min為流動相)純化殘餘物，以得到 5-[[2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(158mg，322.10μmol，24.59%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值490.2；實測值491.2；Rt=1.857min。
步驟3：rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物986 )及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物999 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：AS(250* 20，5mkm)，CO2 -MeOH，60-40，50mL/min補充流速-15mL/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物986 rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(29.4mg，59.93μmol，37.22%產率)(保留時間=6.52min)及化合物999 rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(30.7mg，62.59μmol，38.86%產率)(保留時間=8.26min)。
化合物986： RT(AS(250* 20，5mkm)，CO2 -MeOH，60-40，2.0mL/min)=4.972min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值490.2；實測值491.2；Rt=0.827min。
化合物999： RT(AS(250* 20，5mkm)，CO2 -MeOH，60-40，2.0mL/min)=6.367min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值490.2；實測值491.2；Rt=0.828min。
實例87. rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物930)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物910)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1052-107
步驟1：5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將HATU(496.98mg，1.31mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(359.52mg，1.50mmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(250mg，1.31mmol)及TEA(793.56mg，7.84mmol，1.09mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(1g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=0.788min。
步驟2：5-[[2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將乙醯氯(113.11mg，1.44mmol，87.69μL)逐滴添加到5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(1.17g，1.31mmol)、TEA(795.35mg，7.86mmol，1.10mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100* 19mm 5um；5-22% 0-5min H2 O/MeCN/0.1% TFA，流速：30mL/min為流動相)純化殘餘物，以得到5-[[2-[2-(6- 乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(77mg，169.43μmol，12.93%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值454.2；實測值455.4；Rt=2.009min。
步驟3：rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物930 )及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物910 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：AS(250* 20，10mkm)，CO2 -MeOH，65-35，50mL/min補充流速-20mL/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物930 rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(19mg，41.81μmol，49.35%產率)(保留時間=7.33min)及化合物910 rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(16mg，35.21μmol，41.56%產率)(保留時間=9.85min)。
化合物930： RT(IC(250* 4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=25.671min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.34(m,1H),1.68(m,1H),1.89(m,1H),2.06(m,4H),2.18(m,1H),3.09(m,1H),3.93(m,4H),5.36(m,1H),7.72(m,3H),8.05(m,1H),8.23(m,1H),8.47(m,2H),10.48(s,1H),11.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值454.2；實測值455.2；Rt=1.032min。
化合物910： RT(IC(250* 4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=18.813min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.35(m,1H),1.68(m,1H),1.89(m,1H),2.06(m,4H),2.18(m,1H),3.09(m,1H),3.77(m,4H),5.36(m,1H), 7.71(m,3H),8.04(m,1H),8.23(m,1H),8.47(m,2H),10.48(s,1H),11.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值454.2；實測值455.2；Rt=1.030min。
實例88. rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物444)及rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物443)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1054-108
步驟1：5-[[2-[5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將N-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(0.3g，1.46mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(358.92mg，1.46mmol，HCl)及三乙胺(1.48g，14.61mmol，2.04mL)一起混合於DMF(6mL)中且添加HATU(833.44mg，2.19mmol)。攪拌所得混合物20h。將反應混合物在真空中濃縮且藉由HPLC(2-10min 40-60%水/MeCN+NH3 (裝載泵4mL MeCN+NH3 ))管柱：TRIART 100* 20mm 5微米)純化殘餘物，以獲得5-[[2-[5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.2864g，722.43μmol，49.44%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.03(d,3H),1.34(m,1H),1.86(m,2H),2.74(d, 3H),3.17(s,3H),3.25(m,1H),4.08(m,2H),5.50(m,1H),6.45(m,1H),7.31(d,1H),7.64(d,1H),8.19(s,1H),8.51(s,1H),8.80(s,1H),8.91(s,1H),11.21(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=0.737min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物444 )及rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物443 )之合成
對5-[[2-[5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.2863g，722.17μmol)進行掌性分離(注入體積：1mkL；樣品資訊：IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)，以獲得化合物444 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(120.44mg，303.80μmol，42.07%產率)及化合物443 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.11031g，278.25μmol，38.53%產率)。
化合物444： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)=44.121min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,4H),1.32(m,1H),1.73(m,1H),1.94(m,1H),2.12(m,1H),2.72(m,3H),3.00(m,1H),3.75(m,1H),5.24(m,1H),6.44(m,2H),7.32(m,1H),7.59(m,1H),7.93(s,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),11.17(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=1.638min。
化合物443： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)=32.216min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,4H),1.32(m,1H),1.75(m,2H),1.95(m,1H),2.72(m,3H),3.08(m,1H),4.04(m,1H),5.24(m,1H),6.43(m,2H),7.33(m,1H),7.59(m,1H),7.93(s,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H), 8.86(m,1H),11.17(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=1.633min。
實例89. rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物467)、rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物447)、rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物448)及rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物468)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1056-109
步驟1：2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將N-甲基-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吡啶-2-胺(180.95mg，881.38μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(300mg，881.38μmol，Et3 N)、三乙胺(445.94mg，4.41mmol，614.24μL)混合於DMF(5mL)中然後添加HATU(502.69mg，1.32mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將混合物在減壓下蒸發，且使用HPLC(2-10min 40-60%水/MeCN+NH3 )純化，以獲得2-甲氧基-5-[[2-[(2S,SR)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙 醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(86.2mg，202.13μmol，22.93%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.02(d,3H),1.03(m,1H),1.95(m,4H),2.75(d,3H),3.17(m,1H),3.24(m,1H),3.34(m,2H),3.97(s,3H),5.27(m,1H),6.45(m,2H),7.80(s,1H),7.82(s,1H),8.52(m,1H),11.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值426.2；實測值427.2；Rt=0.824min。
步驟2：rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物467 )、rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物447 )、rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2.S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物448 )及rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物468 )之合成
藉由掌性層析(管柱：Chiralpak IC(250，20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、252nm、306nm；保留時間(異構物A)=23.52min；保留時間(異構物B)=29.28min；保留時間(異構物C)=36.86min；保留時間(異構物D)=51.27min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得化合物467 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(8.01mg，18.78μmol；RT=29.28)、化合物447 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(23.01mg，53.95μmol，26.69%產率；RT=51.27)、化合物448 2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(24.25mg，56.86μmol，28.13%產率：RT=36.86)、化合物468 2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 (6.87mg，16.11μmol，7.97%產率；RT=23.53)。
化合物467：
RT(IC-3，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.15mL/min)=15.419min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ 0.92-1.06(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.65-1.77(m,1H),1.79-2.06(m,2H),2.06-2.17(m,1H),2.70-2.75(m,3H),3.15-3.42(m,1H),3.91-3.95(m,3H),4.95-5.51(m,1H),6.37-6.46(m,2H),7.23-7.40(m,1H),7.65-7.77(m,2H),7.93(s,1H),8.38-8.47(m,1H),8.47-8.57(m,1H),10.89-11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值426.2；實測值427.2；Rt=3.452min。
化合物447： RT(IC-3，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.15mL/min)=26.173min。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.36(m,1H),1.75(m,1H),2.00(m,3H),2.75(m,3H),3.24(m,1H),3.41(m,1H),3.96(m,3H),5.25(m,1H),6.46(m,2H),7.34(m,1H),7.75(m,2H),7.95(s,1H),8.46(m,1H),8.54(m,1H),10.98(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值426.2；實測值427.2；Rt=3.339min。
化合物448： RT(IC-3，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.15mL/min)=18.859min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.31(m,1H),1.71(m,1H),1.87(m,1H),1.95(m,1H),2.10(m,1H),2.72(m,3H),3.20(m,1H),3.93(m,4H),5.23(m,1H),6.43(m,2H),7.31(m,1H),7.72(m,2H),7.93(s,1H),8.43(m,1H),8.52(m,1H),10.96(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值426.2；實測值427.2；Rt=3.342min。
化合物468： RT(IC-3，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.15mL/min)=12.322min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ 0.92-1.06(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.65-1.77(m,1H),1.79-2.06(m,2H),2.06-2.17(m,1H),2.70-2.75(m,3H),3.15-3.42(m, 1H),3.91-3.95(m,3H),4.95-5.51(m,1H),6.37-6.46(m,2H),7.23-7.40(m,1H),7.65-7.77(m,2H),7.93(s,1H),8.38-8.47(m,1H),8.47-8.57(m,1H),10.89-11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值426.2；實測值427.2；Rt=3.428min。
實例90. 外消旋-5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物409)、5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物586)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物585)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1059-110
步驟1：外消旋-5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物409 )之合成
向(2S,SR)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.30mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(318.50mg，1.30mmol，HCl)及三乙胺(656.07mg，6.48mmol，903.67μL)之溶液中添加HATU(542.35mg，1.43mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且使其經歷HPLC：50-50-90% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量414，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，以得到5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2- 側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(278mg，657.99μmol，50.74%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.03-1.07(m,3H),1.32-1.49(m,1H),1.72-1.84(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.09-2.27(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.83-3.27(m,1H),3.54-4.11(m,1H),5.26-5.81(m,1H),7.32-7.43(m,1H),7.43-7.51(m,1H),7.56-7.68(m,1H),7.73-7.84(m,1H),7.84-7.93(m,1H),7.95-8.08(m,1H),8.09-8.25(m,1H),8.44-8.58(m,1H),8.71-8.83(m,1H),8.83-8.98(m,1H),11.18-11.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值422.2；實測值423.0；Rt=3.485min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物586 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物585 )之合成
使用Chiralpak IA 250*20，5mkm管柱(以己烷-IPA-MeOH，50-25-25為流動相；流速25mL/min；注入體積：900mkl；3pins；56mg/1pin)分離5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(169.5mg，401.18μmol)；得到呈黃色固體之化合物586 5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(59.73mg，141.37μmol，35.24%產率)(RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)=10.599min)及呈米色固體之化合物585 5-[[2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(60.8mg，143.91μmol，35.87%產率)(RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)=14.975min)。
化合物586： 1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.03-1.07(m,3H),1.32-1.49(m,1H),1.72-1.84(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.09-2.27(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.83-3.27(m,1H),3.54-4.11(m,1H),5.26-5.81(m,1H),7.32-7.43(m,1H),7.43-7.51 (m,1H),7.56-7.68(m,1H),7.73-7.84(m,1H),7.84-7.93(m,1H),7.95-8.08(m,1H),8.09-8.25(m,1H),8.44-8.58(m,1H),8.71-8.83(m,1H),8.83-8.98(m,1H),11.18-11.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值422.2；實測值423.0；Rt=2.884min。
RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)=10.599min
化合物585： 1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.03-1.07(m,3H),1.32-1.49(m,1H),1.72-1.84(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.09-2.27(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.83-3.27(m,1H),3.54-4.11(m,1H),5.26-5.81(m,1H),7.32-7.43(m,1H),7.43-7.51(m,1H),7.56-7.68(m,1H),7.73-7.84(m,1H),7.84-7.93(m,1H),7.95-8.08(m,1H),8.09-8.25(m,1H),8.44-8.58(m,1H),8.71-8.83(m,1H),8.83-8.98(m,1H),11.18-11.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值422.2；實測值423.0；Rt=2.884min。
RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)=14.975min
實例91. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物618)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物633)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1061-111
步驟1：5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
向(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.30mmol)、2-[(5- 胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(441.36mg，1.30mmol，Et3N)及三乙胺(656.07mg，6.48mmol，903.67μL)中之溶液中分批添加HATU(542.35mg，1.43mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且藉由HPLC(50-100% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))，目標質量453，管柱：SunFireC18 100*19mm 5um)純化，以獲得5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(190mg，419.87μmol，32.38%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.381min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物618 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物633 )之合成
對5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(190mg，419.87μmol)進行掌性分離(注入體積：900mkl；樣品資訊：IC_II，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)，以獲得5-[[2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(57mg，125.96μmol，60.00%產率)及5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(44mg，97.23μmol，46.32%產率)。
化合物618： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.08(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.67-1.80(m,1H),1.81-1.95(m,1H),2.05-2.21(m,1H),2.22-2.33(m,1H),2.77-3.25(m,1H),3.47-4.07(m,4H),5.16-5.88(m,1H),7.27-7.38(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.73-7.78(m,2H),7.81-7.88(m,1H),7.96-8.03(m,1H),8.39-8.60(m,2H),10.91-11.23(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值452.2；實測值453.0；Rt=3.159min。
RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=30.076min
化合物633： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.13(m,3H),1.29-1.43(m,1H),1.71-1.80(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.05-2.23(m,1H),2.26-2.36(m,1H),2.78-3.27(m,1H),3.49-4.09(m,4H),5.23-5.81(m,1H),7.28-7.38(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.66-.7.73(m,1H),7.73-7.78(m,2H),7.80-7.88(m,1H),7.96-8.04(m,1H),8.40-8.60(m,2H),10.98-11.13(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=3.159min，其中順式雜質少於5%
RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=25.019min，其中順式雜質少於5%
實例92. 5-(2-(5-甲基-2-(2-甲基苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物702及化合物693)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1063-112
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
在室溫下，將HATU(463.00mg，1.22mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(299.09mg，1.22mmol，HCl)、2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(300mg，1.22mmol)及TEA(739.30mg，7.31mmol，1.02mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；1-6min 45-60%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速：30ml/min為流動相)，以得到5-[[2-[5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧 基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(249mg，569.12μmol，46.74%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=2.680min。
步驟2：掌性分離(化合物702 及化合物693 )
藉由掌性HPLC(管柱：OJ(250*30，20mkm)，CO2 -MeOH，70-30，80ml/min補充流速-30ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物693 5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(74mg，169.14μmol，76.68%產率)(保留時間=6.46min)及化合物702 5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(72.3mg，165.25μmol，74.92%產率)(保留時間=9.11min)。
化合物693 於分析條件下(管柱：OJ-H，CO2 -MeOH，70-30，3ml/min為流動相)之保留時間為3.18min且化合物702 之保留時間為5.82min。
化合物693：保留時間：3.18min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.37(m,1H),1.71(m,1H),1.89(m,1H),2.19(m,2H),2.77(m,3H),3.04(m,1H),3.76(m,1H),5.49(m,1H),7.37(m,1H),7.59(m,1H),7.86(m,1H),8.01(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=1.143min。
化合物702：保留時間：5.82min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.37(m,1H),1.71(m,1H),1.88(m,1H),2.13(m,1H),2.29(m,1H),2.77(m,3H),2.85(m,1H),3.67(m,1H),5.49(m,1H),7.37(m,1H),7.58(m,1H),7.86(m,1H),8.02(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=1.143min。
實例93. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(2-甲基苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物797及化合物808)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1065-113
步驟1：2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
在室溫下，將HATU(390.98mg，1.03mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(350mg，1.03mmol)、2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(253.34mg，1.03mmol)及TEA(624.31mg，6.17mmol，859.93μL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；1-6min 60-70%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速：30ml/min為流動相)，以得到2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(260mg，556.10μmol，54.08%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值467.2；實測值468.2；Rt=3.043min。
步驟2：掌性分離(化合物808 及化合物797 )
藉由掌性HPLC(管柱：IA-I，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物808 2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(45.7mg，97.75μmol，91.40%產率)(保留時間=52.2min)及化合物797 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(48.1mg，102.88μmol，96.20%產率)(保 留時間=96.7min)。
化合物808 於分析條件下(管柱：IA，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為39.25min且化合物797 之保留時間為51.68min。
化合物808：保留時間：39.25min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.06(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.64-1.76(m,1H),1.81-1.94(m,1H),2.07-2.21(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.73-2.80(m,3H),2.80-3.27(m,1H),3.37-3.54(m,0.6H),3.86-3.98(m,3H),3.99-4.06(m,0.4H),5.26-5.75(m,1H),7.31-7.42(m,1H),7.63-7.78(m,2H),7.80-7.88(m,1H),7.97-8.10(m,1H),8.37-8.60(m,2H),10.93-11.23(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值467.2；實測值468.2；Rt=3.030min。
化合物797：保留時間：51.68min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.06(m,3H),1.29-1.41(m,1H),1.60-1.78(m,1H),1.79-1.93(m,1H),2.05-2.21(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.73-2.79(m,3H),2.79-3.27(m,1H),3.42-3.52(m,0.6H),3.85-3.98(m,3H),3.99-4.07(m,0.4H),5.22-5.77(m,1H),7.30-7.44(m,1H),7.65-7.78(m,2H),7.81-7.89(m,1H),7.96-8.11(m,1H),8.37-8.61(m,2H),10.98-11.18(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值467.2；實測值468.2；Rt=3.032min。
實例94.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(2-甲基苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物801及化合物800)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1066-114
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下將HATU(363.51mg，956.01μmol)分批添加到2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(200mg，956.02μmol)、2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(235.53mg，956.01μmol)及TEA(580.43mg，5.74mmol，799.50μL)於DME(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；1-6min 60-70%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速：30ml/min為流動相)，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(249mg，569.07μmol，59.53%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=2.393min。
步驟2：掌性分離(化合物800 及化合物808 )
藉由掌性HPLC(管柱：IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物801 N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(75mg，171.41μmol，62.50%產率)(保留時間=29.5min)及化合物800 N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(99mg，226.26μmol，82.50%產率)(保留時間=49.4min)。
化合物800 於分析條件下(管柱：IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為47.90min且化合物801 之保留時間為29.65min。
化合物800：保留時間：47.90min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.04(m,3H),1.04-1.15(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.80-1.91(m,1H),2.02-2.21(m,1H),2.25-2.33(m,1H),2.35-2.41(m,2H),2.75-2.78(m,3H),2.80-3.27(m,1H),3.41-4.09(m,1H),5.24-5.59(m,1H),5.60-5.72(m,2H),7.30-7.41(m,1H),7.42-7.55(m,1H), 7.79-7.88(m,1H),7.97-8.07(m,2H),10.48-10.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=2.313min。
化合物801：保留時間：29.65min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.04(m,3H),1.04-1.15(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.63-1.75(m,1H),1.81-1.93(m,1H),2.01-2.21(m,1H),2.24-2.32(m,1H),2.36-2.43(m,2H),2.77(s,3H),2.79-3.26(m,1H),3.42-4.08(m,1H),5.23-5.60(m,1H),5.60-5.75(m,2H),7.30-7.41(m,1H),7.41-7.59(m,1H),7.79-7.89(m,1H),7.95-8.09(m,2H),10.44-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=2.313min。
實例95. 5-(2-(2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物475、化合物474)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1068-115
步驟1：5-(2-(2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將DIPEA(385.43mg，2.98mmol，519.45μL)添加到相應2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶(0.18g，852.07μmol)及2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(178.22mg，725.59μmol，HCl)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(356.38mg，937.28μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(管柱：Triart 100*20，5mkl；以MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到純的5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.19g，472.17μmol，55.41%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值402.2；實測值403.2；Rt=3.380min。
步驟2：掌性分離(化合物475 及化合物474 )
使用Chiralpak IC-II 250*20，5mkm管柱(以己烷-IPA-MeOH，50-25-25為流動相；流速12mL/min；注入體積：900mkl)分離5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(108mg，268.39μmol)，得到呈黃色固體之化合物475 5-[[2-[(2.S,5R )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(56.59mg，140.63μmol，52.40%產率)(RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=24.70min)及呈黃色固體之化合物474 5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(50.99mg，126.72μmol，47.21%產率)(RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=15.21min)。
化合物475：保留時間：24.70min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.26-1.37(m,1H),1.58-1.71(m,1H),1.82-1.97(m,1H),2.00-2.13(m,1H),2.14-2.25(m,1H),2.74-3.24(m,1H),3.42-4.02(m,1H),5.11-5.58(m,1H),7.11-7.22(m,1H),7.32-7.50(m,2H),7.55-7.64(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.42-8.52(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.15-11.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值402.2；實測值403.2；Rt=1.225min。
化合物474：保留時間：15.21min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.08(m,3H),1.21-1.43(m,1H),1.59-1.74(m,1H),1.83-1.98(m,1H),1.99-2.16(m,1H),2.17-2.30(m,1H),2.74-3.31(m,1H),3.43-4.11(m,1H),5.12-5.63(m,1H),7.14-7.27(m,1H),7.33-7.53(m,2H),7.58-7.69(m,1H),8.12-8.24(m,1H),8.44-8.56(m,1H),8.73-8.85(m,1H), 8.85-8.98(m,1H),11.18-11.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值402.2；實測值403.2；Rt=1.226min。
實例96. 5-(2-(5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物476、化合物477)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1070-116
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將DIPEA(394.65mg，3.05mmol，531.87μL)添加到相應5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶(0.2g，872.44μmol)及2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(182.48mg，742.94μmol，HCl)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(364.90mg，959.69μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到純的5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(209mg，497.16μmol，56.99%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=3.479min。
步驟2：掌性分離(化合物476 及化合物477 )
使用Chiralpak IC-II 250*20，5mkm管柱(己烷-IPA-MeOH，70-15-15為流動相；流速14mL/min；注入體積：900mkl)分離5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3,4,5- 三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(209mg，497.16μmol)，得到呈黃色固體之化合物476 5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(104.08mg，247.58μmol，49.80%產率)(RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=143.22min)及呈黃色固體之化合物477 5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(104.85mg，249.41μmol，50.17%產率)(RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=19.38min)。
化合物476：保留時間：13.22min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.01(m,3H),1.24-1.38(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.82-1.94(m,1H),1.98-2.12(m,1H),2.13-2.24(m,1H),2.76-3.28(m,1H),3.45-4.05(m,1H),5.10-5.53(m,1H),7.22-7.31(m,2H),7.55-7.63(m,1H),8.11-8.22(m,1H),8.42-8.52(m,1H),8.73-8.81(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.20-11.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=3.351min。
化合物477：保留時間：19.38min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.01(m,3H),1.24-1.38(m,1H),1.57-1.69(m,1H),1.79-1.94(m,1H),1.94-2.11(m,1H),2.11-2.23(m,1H),2.77-3.28(m,1H),3.44-4.04(m,1H),5.11-5.53(m,1H),7.20-7.33(m,2H),7.54-7.65(m,1H),8.10-8.21(m,1H),8.42-8.51(m,1H),8.72-8.81(m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.11-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=3.348min。
實例97. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物739、化合物742)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1072-117
步驟1：2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(3,4，5-三氟苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將DIPEA(398.69mg，3.08mmol，537.32μL)添加到相應5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶(202.05mg，760.44μmol，HCl)及2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，881.38μmol，Et3 N)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(368.64mg，969.52μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(166mg，368.55μmol，41.82%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.24(m,1H),1.58(m,1H),1.98(m,1H),2.24(m,2H),3.36(m,1H),3.96(s,3H),4.02(m,1H),5.48(m,1H),7.28(m,2H),7.86(m,2H),8.52(m,1H),8.62(m,1H),11.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=3.229min。
步驟2：掌性分離(化合物739 及化合物742 )
使用Chiralpak IA 250*20,5mkm管柱(己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相；流速12mL/min；注入體積：900mkl)分離2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(100mg，222.02μmol)，得到呈黃色固體之化合物739 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(49.57mg，110.06μmol，49.57%產率) (RT(IC，CO2 -MeOH，60-40，2ml/min)=6.03min)及呈黃色固體之化合物742 -甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(45.74mg，101.55μmol，45.74%產率)(RT(IC，CO2 -MeOH，60-40,2ml/min)=8.50min)。
化合物739：保留時間：6.03min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(m,3H),1.27(m,1H),1.63(m,1H),1.87(m,1H),2.01(m,1H),2.16(m,1H),3.01(m,1H),3.78(m,4H),5.30(m,1H),7.25(m,2H),7.72(m,2H),8.48(m,2H),11.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=1.158min。
化合物742：保留時間：8.50min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(m,3H),1.28(m,1H),1.62(m,1H),1.87(m,1H),2.02(m,1H),2.18(m,1H),2.92(m,1H),3.93(m,4H),5.30(m,1H),7.26(m,2H),7.72(m,2H),8.48(m,2H),11.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=1.159min。
實例98. 5-(2-(2-(4-羥基環己基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物393、化合物382及化合物394、化合物395)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1073-118
步驟1：5-(2-(2-(4-羥基環己基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之 合成
在25℃下，將4-(5-甲基-2-哌啶基)環己醇(0.4g，2.03mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(566.22mg，1.82mmol)及TEA(2.05g，20.27mmol，2.83mL)於DMF(20mL)中之混合物攪拌0.25h，然後在0.5h內小批量添加HATU(693.72mg，1.82mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2h，然後在真空中濃縮至5ml且提交至反相HPLC(管柱：SunFireC18 100x19mm 5um，流動相：20-65% 0-5min水-MeOH+FA，流速：30ml/min)，這得到呈淡黃色膠狀物之5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(148mg，380.99μmol，18.79%產率)及5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(212mg，545.75μmol，26.92%產率)。
D1： 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.28(m,8H),1.62(m,4H),1.84(m,4H),3.71(m,1H),4.23(m,2H),7.57(s,1H),8.10(m,1H),8.47(m,1H),8.73(s,1H),8.87(m,1H),11.06(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.388min。
D2： 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.28(m,8H),1.62(m,4H),1.84(m,4H),3.71(m,1H),4.23(m,2H),7.57(s,1H),8.10(m,1H),8.47(m,1H),8.73(s,1H),8.87(m,1H),11.06(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.595min。
步驟2：掌性分離(化合物393、化合物382 及化合物394、化合物395 )
將外消旋5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(212.00mg，545.75μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralcel IA(250*20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12ml/min.24℃，波長：205nm、225nm)，以得到化合物382 5-[[2-[(2S,5R )-2-(4- 羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(63.1mg，162.44μmol，29.76%產率)(保留時間=13.45min)及化合物393 5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(63.3mg，162.95μmol，29.86%產率)(保留時間=31.52min)。
將外消旋5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(148mg，380.99μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IB(250*20,5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10；流速：15ml/min)，以得到化合物395 5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(47.9mg，123.31μmol，32.36%產率)(保留時間=17.290min)及化合物394 5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(43.6mg，112.24μmol，29.46%產率)(保留時間=24.069min)。
化合物393 ：保留時間：31.52min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92-1.02(m,3H),1.09-1.21(m,1H),1.21-1.32(m,3H),1.33-1.45(m,3H),1.45-1.57(m,1H),1.58-1.67(m,3H),1.81-2.00(m,3H),2.84-3.25(m,1H),3.33-3.57(m,1H),3.69-3.80(m,1H),3.95-4.37(m,2H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.42-8.53(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.84-8.92(m,1H),10.98-11.16(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.415min。
化合物382 ：保留時間：13.45min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.89-1.04(m,3H),1.07-1.29(m,3H),1.29-1.45(m,4H),1.45-1.57(m,1H),1.57-1.66(m,3H),1.80-1.99(m,3H),2.84-3.22(m,1H),3.34-3.58(m,1H),3.67-3.81(m,1H),3.98-4.33(m,2H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.43-8.51(m,1H),8.65-8.80(m,1H),8.84-8.93(m,1H),10.95-11.13 (m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.417min。
化合物394 ：保留時間：24.07min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.77-0.87(m,1H),0.89-1.02(m,5H),1.07-1.16(m,2H),1.21-1.30(m,1H),1.50-1.68(m,3H),1.72-2.00(m,6H),2.86-3.19(m,1H),3.35-3.78(m,1H),3.95-4.11(m,1H),4.31-4.50(m,1H),7.59(s,1H),8.09-8.23(m,1H),8.37-8.52(m,1H),8.70-8.79(m,1H),8.82-8.92(m,1H),10.94-11.13(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.225min。
化合物395 ：保留時間：17.29min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.71-0.91(m,2H),0.91-1.01(m,4H),1.04-1.18(m,2H),1.22-1.34(m,1H),1.50-1.68(m,3H),1.72-1.98(m,6H),2.85-3.24(m,1H),3.40-3.76(m,1H),3.96-4.11(m,1H),4.31-4.51(m,1H),7.59(s,1H),8.07-8.22(m,1H),8.42-8.50(m,1H),8.72-8.79(m,1H),8.81-8.95(m,1H),10.97-11.09(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.222min。
實例99. 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物550及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物574)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1077-119
步驟1：5-[[2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(340.69mg，1.39mmol，HCl)(190.00mg，1.01mmol)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.3g，1.39mmol)混合於DMF(10mL)中。將反應懸浮液冷卻至20℃且添加HATU(527.41mg，1.39mmol)，隨後添加TEA(421.08mg，4.16mmol，579.99μL)，且在周圍溫度下攪拌14h。在真空中蒸發反應混合物且藉由製備型20-70% 0-9.5min水-甲醇(NH3 0.1%)(流速30ml/min)純化所獲得之粗產物0.41g，以得到產物5-[[2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.045g，110.45μmol，7.96%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.945min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物550 )及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物574 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：OJ-H(250*20,5mkm))，以己烷-IPA-MeOH，60-20-20，14ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物574 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(11.97mg，29.38μmol，26.60%產率)及化合物550 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.01063g，26.09μmol，23.62%產率)。
化合物550： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.06(m,3H),1.32-1.43(m,1H),1.73-1.81(m,1H),1.86-1.93(m,1H),2.08-2.23(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.84-3.05(m,1H),3.47-4.02(m,1H),5.33-5.75(m,1H),7.51-7.65(m,1H),8.09-8.22(m,3H),8.40-8.56(m,2H),8.69-8.79(m,1H),8.79-8.95(m,1H),11.11-11.46(m,1H),13.56-13.81(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.4；實測值408.2；Rt=3.677min。
RT(己烷-IPA-MeOH，60-20-20，14ml/min)=16.901min。
化合物574： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.02-1.07(m,3H),1.30-1.44(m,1H),1.71-1.84(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.06-2.28(m,1H),2.28-2.36(m,1H),2.80-3.22(m,1H),3.49-4.07(m,1H),5.27-5.73(m,1H),7.50-7.65(m,1H),8.06-8.21(m,3H),8.41-8.57(m,2H),8.70-8.79(m,1H),8.79-8.96(m,1H),11.07-11.56(m,1H),13.42-13.84(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.4；實測值408.2；Rt=3.676min。
RT(己烷-IPA-MeOH，60-20-20，14ml/min)=22.91min。
實例100. 2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物537)及2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物546)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1079-120
步驟1：2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(472.13mg，1.39mmol，C6H15N)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.3g，1.39mmol)混合於DMF中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(527.41mg，1.39mmol)，隨後添加TEA(421.08mg，4.16mmol，579.99μL)，且在周圍溫度下攪拌12h。在真空中蒸發反應混合物且藉由製備型HPLC(C18管柱，30-80% 0-9.5min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min)純化所獲得之粗產物0.4g，以得到產物2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.11g，251.46μmol，18.13%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=1.037min。
步驟2：2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物537 )及2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物546 )之合成
藉由HPLC(30-80% 0-9.5min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30mL/min；(裝 載泵4mL/min甲醇(NH3 0.1%))；目標質量438；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um)為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物537 rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.03614g，82.61μmol，32.85%產率)及化合物546 rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.04262g，97.43μmol，38.75%產率)。
化合物537： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.09(m,3H),1.28-1.43(m,1H),1.69-1.81(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.05-2.23(m,1H),2.23-2.35(m,1H),2.64-3.27(m,1H),3.45-4.04(m,4H),5.27-5.77(m,1H),7.63-7.82(m,2H),8.06-8.22(m,2H),8.39-8.59(m,3H),10.99-11.11(m,1H),13.57-13.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值437.5；實測值438.0；Rt=4.053min。
RT(IB，CO2-MeOH，70-30，2.0mL/min)=8.8722min。
化合物546： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.07(m,3H),1.28-1.43(m,1H),1.71-1.81(m,1H),1.84-1.95(m,1H),2.07-2.23(m,1H),2.24-2.34(m,1H),2.63-3.26(m,1H),3.47-4.04(m,4H),5.25-5.80(m,1H),7.62-7.81(m,2H),8.03-8.26(m,2H),8.37-8.62(m,3H),10.97-11.12(m,1H),13.57-13.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值437.5；實測值438.0；Rt=4.051min。
RT(IB，CO2-MeOH，70-30，2.0mL/min)=12.1912min。
實例101. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物513)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物512)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1081-121
步驟1：5-[[2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(545.17mg，1.76mmol，Et3N)、HATU(667.93mg，1.76mmol)及三乙胺(177.76mg，1.76mmol，244.84μL)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌1h。向其中添加2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.4g，1.76mmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(50-80% 2-7min；水-r1+nh3；30ml/min；裝載泵4ml/min r1+nh3；管柱SunFire 19*100mm)。獲得兩種級分之5-[[2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(404.2mg，965.03μmol，54.94%產率)：第1級分-95.9mg(92.55%反式)及第2級分-308.3mg(88.21%反式)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.1；實測值419.2；Rt=3.248min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物513 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶 基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物512 )之合成
掌性分離：IA(100*20,5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，15ml/min，V(溶劑)=0.225L/注入；V注入=10mL/注入；時間為0.5小時/注入；Rt(化合物513 )=11.9min；Rt(化合物512 )=15.07min；
5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(36.54mg，87.24μmol，38.10%產率)之RT=7.7912min(IA-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)
5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(31.56mg，75.35μmol，32.91%產率)之RT=10.0042min(IA-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)
化合物512： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.05(m,3H),1.25-1.41(m,1H),1.59-1.69(m,1H),1.81-1.95(m,1H),1.99-2.14(m,1H),2.14-2.28(m,1H),2.77-3.24(m,1H),3.46-4.06(m,1H),5.11-5.59(m,1H),7.29-7.38(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.56-7.66(m,1H),8.08-8.23(m,1H),8.43-8.53(m,1H),8.71-8.81(m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.09-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.1；實測值419.2；Rt=2.789min。
RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)=10.0042min
化合物513： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.05(m,3H),1.26-1.39(m,1H),1.61-1.71(m,1H),1.81-1.96(m,1H),2.00-2.14(m,1H),2.14-2.25(m,1H),2.77-3.23(m,1H),3.46-4.04(m,1H),5.08-5.58(m,1H),7.28-7.38(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.46-7.54(m,1H),7.55-7.64(m,1H),8.02-8.22(m,1H),8.37-8.54(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.81-8.95(m,1H),11.01-11.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.1；實測值419.2；Rt=2.787min。
RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)=7.7912min
實例102. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物488)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物489)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1083-122
步驟1：5-[[2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(-[[2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(762.25mg，5.90mmol，1.03mL)添加到相應2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基哌啶(0.36g，1.47mmol)及2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(308.39mg，1.26mmol，HCl)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(616.69mg，1.62mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min 40-60%水/乙腈+NH3 (裝載泵4ml)管柱：TRIART 100*20 5微米)，以得到純的5-[[2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.43g，987.82μmol，67.00%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)1.03(d,3H),1.23(m,1H),1.62(m,1H),2.10(m,3H),2.39(s,3H),4.10(m,1H),2.35(m,1H),7.38(s,1H),7.61(d,1H),8.10(d,1H),8.28(s,1H),8.52(s,1H),8.92(s,1H),11.30(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值434.1；實測值435.2；Rt=3.547min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物488 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物489 )之合成
對5-[[2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.43g，987.82μmol)進行掌性分離，得到化合物489 rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(125.57mg，29.20%產率)及化合物488 rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(132.39mg，30.79%產率)。
掌性分離條件：Chiralpak IA(250* 30mm，5mkm)；己烷-IPA-MeOH，50-25-25。
流速：28mL/min；管柱溫度：21℃；波長：205nm。保留時間(異構物A)=12.85min；保留時間(異構物B)=13.87min；保留時間(異構物C)=16.97min；保留時間(異構物D)=24.58min
化合物488： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.04(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.59-1.68(m,1H),1.82-1.95(m,1H),1.99-2.12(m,1H),2.13-2.25(m,1H),2.75-3.27(m,1H),3.42-4.05(m,1H),5.12-5.56(m,1H),7.26-7.36(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.5-7.62(m,1H),7.62-7.68(m,1H),8.09-8.19(m,1H),8.42-8.52(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.81-8.91(m,1H),11.21-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值434.1；實測值435.0；Rt=1.324min。
RT(己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)=14.85min。
化合物489： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.94-1.04(m,3H),1.24-1.40(m,1H),1.56-1.71(m,1H),1.83-1.96(m,1H),2.00-2.13(m,1H),2.14-2.25(m,1H),2.75-3.27(m,1H),3.45-4.08(m,1H),5.13-5.59(m,1H),7.27-7.36(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.62-7.68(m,1H),8.09-8.19(m,1H),8.42-8.52(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.80-8.92(m,1H),11.13-11.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值434.1；實測值435.2；Rt=1.325min。
RT(己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)=9.49min。
實例103. 5-[[2-[(2S,SR)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物484)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物485)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1085-123
步驟1：5-[[2-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(554.54mg，4.29mmol，747.36μL)添加到相應2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基哌啶(0.24g，1.07mmol)及2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(263.47mg，1.07mmol，HCl)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(448.65mg，1.18mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters SunFire C18 19*100mm 5mkm管柱，以己烷-MeOH 50-50為流動相，流速12mL/min)，以得到5-[[2-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]哌啶-3-甲醯胺(0.349g，841.20μmol，78.42%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.1；實測值415.2；Rt=3.513min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物484 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1- 哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物485 )之合成
管柱：IA(100* 20mm，5mkm)Chiralpak管柱；反相及梯度：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，15.0mL/min
5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(64.53mg，18.49%產率)化合物485 於分析條件下之保留時間46.81min
5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(62.68mg，17.96%產率)化合物484 於分析條件下之保留時間15.45min化合物485： RT(IA，己烷-IPa-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=46.840min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.04(m,3H),1.26-1.39(m,1H),1.60-1.69(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.97-2.13(m,1H),2.14-2.23(m,1H),2.25-2.32(m,3H),2.75-3.25(m,1H),3.43-4.05(m,1H),5.08-5.58(m,1H),7.16-7.24(m,1H),7.28-7.40(m,2H),7.54-7.66(m,1H),8.10-8.20(m,1H),8.42-8.52(m,1H),8.72-8.79(m,1H),8.80-8.93(m,1H),11.11-11.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.2；實測值415.2；Rt=1.324min。
化合物484： RT(IA，己烷-IPa-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=15.499min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.05(m,3H),1.24-1.36(m,1H),1.58-1.69(m,1H),1.80-1.94(m,1H),1.96-2.14(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.26-2.32(m,3H),2.74-3.25(m,1H),3.43-4.05(m,1H),5.10-5.58(m,1H),7.15-7.24(m,1H),7.28-7.40(m,2H),7.51-7.64(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.40-8.52(m,1H),8.69-8.80(m,1H),8.80-8.92(m,1H),11.05-11.44(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.2；實測值415.2；Rt=1.325min。
實例104. 5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基1-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S ,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶 基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物534及化合物519)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1087-124
在輕微加熱下，將2-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(0.3g，1.58mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(Et3 N鹽，362.73mg，1.73mmol)及DIPEA(611.28mg，4.73mmol，823.82μL)溶解於DMF(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(719.36mg，1.89mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌3小時。完成之後，藉由反相HPLC(溶析液：水-乙腈，10% 0.5-6.5min；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈；管柱SunFire 19*100mm，5um)及掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD-H(250 x 20mm x 5um)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12mL/min)純化反應混合物，以得到呈白色固體之5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物534 ，80mg，209.74μmol，13.30%產率)及5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物519 ，90mg，235.96μmol，14.97%產率)。
化合物534： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.56(m,1H),2.06(m,3H),2.44(s,2H),2.77(m,0.4H),3.23(m,0.6H),3.51(m,0.6H),4.06(d,0.4H),5.17(s,0.4H),5.52(s,0.6H),7.14(m,2H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.44(m,2H),8.82(m,2H),11.25(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=2.926min。
掌性HPLC：Rt=33.14min(管柱：AD-H；溶析液：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：0.6mL/min)。
化合物519： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.56(m,1H),2.06(m,3H),2.44(s,2H),2.77(m,0.4H),3.23(m,0.6H),3.51(m,0.6H),4.06(d,0.4H),5.17(s,0.4H),5.52(s,0.6H),7.14(m,2H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.44(m,2H),8.82(m,2H),11.25(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=2.922min。
掌性HPLC：Rt=19.89min(管柱：AD-H；溶析液：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：0.6mL/min)。
實例105. 外消旋-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物524)、5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物626)及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物627)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1088-125
步驟1：外消旋-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物524 )之合成
向(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]哌啶(125mg，397.77μmol，2HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(97.70mg，397.77 μmol，HCl)及三乙胺(241.50mg，2.39mmol，332.65μL)之溶液中分批添加HATU(166.37mg，437.55μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且使其經歷HPLC：30-30-70% 0-1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um)，以得到5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(92mg，212.73μmol，53.48%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.06(m,3H),1.29-1.43(m,1H),1.65-1.76(m,1H),1.79-1.97(m,1H),2.02-2.16(m,1H),2.16-2.30(m,1H),2.75-3.27(m,1H),3.47-4.07(m,1H),5.13-5.65(m,1H),6.66-6.73(m,1H),7.32-7.39(m,2H),7.39-7.98(m,5H),8.07-8.23(m,1H),8.44-8.53(m,1H),8.65-8.80(m,1H),8.82-8.96(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值432.2；實測值433.2；Rt=2.020min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物626 )及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物627 )之合成
5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(82.7mg，191.23μmol)(化合物524 )之掌性分離使用Chiralpak IC(250* 20mm，5mkm)管柱(191.23μmol)，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25為流動相；流速：12mL/min；管柱溫度：21℃；波長：205nm進行，得到化合物626 rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(19.1mg，44.16μmol，23.10%產率)(保留時間=138.94min)及化合物627 rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(22.03mg，50.94μmol，26.64%產率)(保留時間(異構物B)=158.77min)。
化合物626： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.06(m,3H),1.29-1.43(m,1H),1.64-1.76(m,1H),1.83-1.96(m,1H),2.00-2.19(m,1H),2.20-2.31(m,1H),2.77-3.28(m,1H),3.45-4.08(m,1H),5.15-5.67(m,1H),6.62-6.74(m,1H),7.29-7.41(m,2H),7.41-7.61(m,1H),7.61-7.79(m,2H),7.80-7.85(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.43-8.53(m,1H),8.72-8.79(m,1H),8.83-8.94(m,1H),11.20-11.39(m,1H),12.75-13.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值432.2；實測值433.2；Rt=2.311min。
RT(己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)=10.3252min。
化合物627： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.06(m,3H),1.31-1.41(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.83-1.95(m,1H),2.01-2.19(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.76-3.28(m,1H),3.44-4.07(m,1H),5.14-5.65(m,1H),6.65-6.73(m,1H),7.32-7.43(m,2H),7.48-7.62(m,1H),7.62-7.76(m,1H),7.75-7.86(m,2H),8.08-8.22(m,1H),8.41-8.54(m,1H),8.66-8.81(m,1H),8.84-8.98(m,1H),11.15-11.40(m,1H),12.79-13.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值432.2；實測值433.2；Rt=2.316min。
RT(己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)=6.410min。
實例106. 5-(2-(2-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物554)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1090-126
向2-甲基-5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(299.37mg，1.46mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(358.18mg，1.15mmol，Et3 N) 及TEA(1.03g，10.21mmol，1.42mL)於DMF(5mL)中之溶液中分批添加HATU(609.92mg，1.60mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h。將反應混合物提交用於HPLC(20-20-70% 0-1-6min 0.1%NH3 -MeOH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，目標質量396，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，以得到5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(48mg，121.08μmol，8.30%產率)。產物含有6%順式異構物。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94-1.07(m,3H),1.25-1.35(m,1H),1.66-1.73(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.92-2.04(m,1H),2.04-2.09(m,4H),2.78-3.24(m,1H),3.48-4.06(m,1H),5.04-5.56(m,1H),6.61-6.69(m,1H),6.70-6.82(m,1H),7.00-7.08(m,1H),7.52-7.65(m,1H),8.07-8.23(m,1H),8.38-8.54(m,1H),8.67-8.80(m,1H),8.82-8.96(m,1H),9.16-9.30(m,1H),11.01-11.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值396.4；實測值397.2；Rt=2.351min。
實例107. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物883)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物897)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1091-127
步驟1：5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(475mg，1.32mmol，2HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(275.77mg，1.12mmol，HCl)及三乙胺(667.07mg，6.59mmol，918.83μL)於二甲基甲醯胺(4mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(551.45mg，1.45mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後， 使其經歷HPLC(30-30-60% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(100mg，246.04μmol，18.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=2.098min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物883 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物897 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-I(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 50-25-25，流速：12mL/min；5次注入，2mg/注入V=3,5L，時間5,5h.)將5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(10mg，24.60μmol)分成鏡像異構物，得到：化合物883 5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(3.5mg，8.61μmol，70.00%產率)(其中保留時間=35.174min)及化合物897 5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(3mg，7.38μmol，60.00%產率)(其中保留時間=42.954min)。
化合物883： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.4；實測值407.4；Rt=3.303min。
RT(己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)=25.1832min。
化合物897： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.4；實測值407.4；Rt=3.287min。
RT(己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)=35.4262min。
實例108. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物918)及5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5- 甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物926)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1093-128
步驟1：5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
向4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(475mg，1.32mmol，2HCl)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(315.35mg，1.32mmol)及三乙胺(667.07mg，6.59mmol，918.83μL)於二甲基甲醯胺(4mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(551.45mg，1.45mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(20-20-50% 0-1-6min H2 O/MeCN/0.1% NH4OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(135mg，309.30μmol，23.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值437.0；Rt=2.420min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基-吡啶-3-甲醯胺(化合物918 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物926 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IB(250 * 30mm，5mkm)；流動相： CO2-MeOH，60-40；流速：80mL/min；管柱溫度：40℃；波長：215nm.)將5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(135mg，309.30μmol)分成鏡像異構物，得到：化合物926 5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(25mg，57.28μmol，37.04%產率)(其中保留時間=7.46min)及化合物918 5-[[2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(24mg，54.99μmol，35.56%產率)(其中保留時間=9.87min)。
化合物918： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.34(m,1H), 1.87(m,2H),2.18(m,2H),3.46(m,2H),3.92(m,3H),5.74(m,1H),7.07(m,1H),7.32(m,1H),7.45(d,1H),7.71(m,2H),8.07(m,1H),8.46(m,2H),10.98(m,1H),13.12(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=2.431min。
RT(CO2 -MeOH，60-40，80ml/min)=5.8212min。
化合物926： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.86(m,2H),2.22(m,2H),3.38(m,1H),3.92(m,4H),5.75(m,1H),7.04(m,1H),7.32(t,1H),7.45(d,1H),7.71(m,2H),8.07(m,1H),8.45(m,2H),10.99(m,1H),13.12(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=2.455min。
RT(CO2 -MeOH，60-40，80ml/min)=6.9102min。
實例109. 5-(2-(5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物746及化合物751)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1094-129
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將DIPEA(412.47mg，3.19mmol，555.89μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(190.72mg，776.48μmol，HCl)及6-(5-甲基-2-哌啶基)異吲哚啉-1-酮(0.21g，911.84μmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(381.38mg，1.00mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH為溶析液混合物)，以得到5-[[2-[5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.14g，332.19μmol，36.43%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.36(m,1H),1.68(m,1H),1.89(m,1H),2.08(m,1H),2.28(m,1H),2.72(m,1H),3.56(m,1H),3.96(m,1H),4.34(s,2H),5.56(m,1H),7.62(m,3H),8.21(m,1H),8.49(m,1H),8.62(m,1H),8.78(m,1H),8.96(m,1H),11.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.882min。
步驟2：掌性分離(化合物751 及化合物746 )
藉由掌性HPLC(管柱：AS(250*20，10mkm)，以CO2 -MeOH，60-40，50ml/min補充流速-15ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物751 5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(68.43mg，162.37μmol，48.88%產率)及化合物746 5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(65.37mg，155.11μmol，46.69%產率)。
化合物751 於分析條件下(管柱：AS-H，CO2 -MeOH，60-40，2ml/min為流動相)之保留時間為5.80min且化合物746 之保留時間為3.93min。
化合物751：保留時間：5.80min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.06(m,3H),1.27-1.40(m,1H),1.60 -1.70(m,1H),1.83-1.95(m,1H),2.07-2.21(m,1H),2.21-2.33(m,1H),2.77-3.26(m,1H),3.45-4.11(m,1H),4.28-4.38(m,2H),5.22-5.71(m,1H),7.52-7.64(m,4H),8.07-8.19(m,1H),8.39-8.51(m,1H),8.52-8.57(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.21-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=0.812min。
化合物746：保留時間：3.93min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.05(m,3H),1.29-1.41(m,1H),1.63-1.70(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.08-2.21(m,1H),2.22-2.29(m,1H),2.78-3.26(m,1H),3.48-4.09(m,1H),4.31-4.41(m,2H),5.22-5.72(m,1H),7.52-7.64(m,4H),8.08-8.20(m,1H),8.38-8.52(m,1H),8.51-8.60(m,1H),8.69-8.80(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.19-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=0.812min。
實例110. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物759)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1096-130
將DIPEA(284.78mg，2.20mmol，383.80μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，881.38μmol，Et3 N)及6-(5-甲基-2-哌啶基)異吲哚啉-1-酮(202.99mg，881.38μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(368.64mg，969.52μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5 mkm管柱且以H2 O-MeOH為溶析液混合物)，以得到2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(164.5mg，364.36μmol，41.34%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.03(m,3H),1.28-1.41(m,1H),1.60-1.71(m,1H),1.81-1.93(m,1H),2.05-2.20(m,1H),2.20-2.32(m,1H),2.74-3.27(m,1H),3.48-4.04(m,4H),4.32-4.35(m,2H),5.20-5.69(m,1H),7.51-7.60(m,3H),7.64-7.78(m,2H),8.37-8.47(m,1H),8.48-8.58(m,2H),10.99-11.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值451.2；實測值452.2；Rt=2.197min。
實例111.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物700及化合物695)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1097-131
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將DIPEA(617.79mg，4.78mmol，832.60μL)添加到相應2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.25g，1.20mmol)及6-(5-甲基-2-哌啶基)異吲哚啉-1-酮(275.22mg，1.20mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(499.82mg，1.31mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.37g，877.84μmol， 73.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.852min。
步驟2：掌性分離(化合物700 及化合物695 )
藉由掌性HPLC(管柱：IC-II，以己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物700 N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(118.61mg，281.41μmol，32.06%產率)及化合物695 N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(113.03mg，268.17μmol，30.55%產率)。
化合物700 於分析條件下(管柱：IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為50.38min且化合物695 之保留時間為37.16min。
化合物700：保留時間：50.38min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.07(m,6H),1.36(m,1H),1.65(m,1H),1.87(m,1H),2.08(m,1H),2.33(m,3H),2.97(m,1H),3.76(m,1H),4.33(m,2H),5.61(m,3H),7.56(m,4H),8.01(m,1H),8.54(s,1H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.789min。
化合物695：保留時間：37.16min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.07(m,6H),1.36(m,1H),1.65(m,1H),1.87(m,1H),2.08(m,1H),2.33(m,3H),2.97(m,1H),3.76(m,1H),4.33(m,2H),5.61(m,3H),7.56(m,4H),8.01(m,1H),8.54(m,1H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.793min。
實例112. 5-(2-(2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物834及化合物846)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1099-132
步驟1：5-(2-(2-(3-氯-4.5-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
向(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶(200mg，814.02μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(199.94mg，814.02μmol，HCl)及TEA(247.11mg，2.44mmol，340.37μL)於DMF(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(340.46mg，895.42μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌5h。然後，使其經歷HPLC(40-90% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到5-[[2-[(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(192mg，439.52μmol，53.99%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=2.972min。
步驟2：掌性分離(化合物834 及化合物846 )
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD-H-I(250 * 20mm，5mkm)；流動相：CO2 -MeOH 50-50；流速：40mL/min)將5-[[2-[(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(192mg，439.52μmol)分成鏡像異構物，得到：5-[[2-[(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(55mg，125.90μmol，57.29%產率)(其中保留時間=6.3min)(化合物846 )及5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(68mg，155.66μmol，70.83%產率)(其中保留時間=8.98min)(化合物834 )。
化合物834 於分析條件下(管柱：AD-H，CO2 -MeOH，50-50，2ml/min 為流動相)之保留時間為8.34min且化合物846 之保留時間為5.93min。
化合物834：保留時間：8.34min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.93-1.06(m,3H),1.24-1.40(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.78-1.96(m,1H),1.96-2.12(m,1H),2.12-2.25(m,1H),2.77-3.28(m,1H),3.44-4.03(m,1H),5.12-5.52(m,1H),7.31-7.48(m,2H),7.55-7.65(m,1H),8.09-8.21(m,1H),8.41-8.51(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.80-8.93(m,1H),11.20-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=1.277min。
化合物846：保留時間：5.93min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.05(m,3H),1.23-1.37(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.97-2.11(m,1H),2.11-2.25(m,1H),2.77-3.29(m,1H),3.44-4.04(m,1H),5.10-5.52(m,1H),7.30-7.46(m,2H),7.55-7.65(m,1H),8.10-8.20(m,1H),8.42-8.51(m,1H),8.71-8.79(m,1H),8.80-8.91(m,1H),11.16-11.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=1.284min。
實例113. 5-(2-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物646及化合物653)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1100-133
步驟1：5-(2-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(279.38mg，900.21μmol)、(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶(250mg，900.21μmol)、 HATU(342.29mg，900.21μmol)及TEA(91.09mg，900.21μmol，125.47μL)混合於DMSO(2mL)中且在20℃下攪拌3h。使反應混合物經歷HPLC 2-10min 45-60%水/ACN(裝載泵4ml ACN)管柱：TRIART 100*20，5微米。獲得5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(240mg，511.88μmol，56.86%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=3.311min。
步驟2：掌性分離(化合物653 及化合物646 )
將外消旋5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(240mg，511.88μmol)使用(Chiralpak IA-II 250*20，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，80-10-10為流動相；流速12mL/min；注入體積：900mkl)分離；得到5-[[2-[(2S,5R )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(82mg，174.89μmol，68.33%產率)及5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(86mg，183.43μmol，71.67%產率)。化合物653 於分析條件下(管柱：IA，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min為流動相)之保留時間為13.53min且化合物646 之保留時間為20.36min。
化合物653：保留時間：13.53min 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.32(m,1H),1.62(m,1H),1.91(m,1H),2.18(m,3H),3.78(m,1H),5.41(m,1H),7.59(m,2H),7.68(m,1H),7.77(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.80(m,2H),11.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=3.312min。
化合物646：保留時間：20.36min 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.61(m,1H),1.91(m,1H),2.19(m,3H),3.78(m,1H),5.41(m,1H),7.63(m,3H),7.77(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.80(m,2H),11.29(m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=3.313min。
實例114. 5-(2-(2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1084、化合物615、化合物625及化合物624)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1102-134
在輕微加熱下，將(2R,5S )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.32mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(323.60mg，1.32mmol，HCl)及DIPEA(340.55mg，2.63mmol，458.97μL)溶解於DMF(8mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(500.95mg，1.32mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(23% 0.5-6.5min水-MeCN；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)；目標質量380；管柱：SunFireC18 100x19mm 5um(L))純化混合物且藉由掌性層析(IA(250*30，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，20ml/min)分離鏡像異構物，以得到5-[[2-[(2R,5S )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(83mg，198.16μmol，15.04%產率)、5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(87mg，207.71μmol，15.77%產率)、5-[[2-[(2R,5R )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(10mg，23.88μmol，1.81%產率)及5-[[2-[(2S,5S )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(10mg，23.88μmol，1.81%產率)。
化合物1084 於分析條件下(管柱：IC，以CO2 -MeOH，70-30，3ml/min為流動相)之保留時間為9.30min，化合物615 之保留時間為10.08min，化合物625 之保留時間為7.53min且化合物624 之保留時間為6.97min。
化合物1084：保留時間：9.30min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.01(m,3H),1.26-1.39(m,1H),1.53-1.67(m,1H),1.78-1.95(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.15-2.26(m,1H),2.74-3.28(m,1H),3.47-4.04(m,1H),5.11-5.65(m,1H),7.12-7.20(m,1H),7.20-7.26(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.56-7.65(m,1H),8.11-8.20(m,1H),8.41-8.52(m,1H),8.69-8.81(m,1H),8.81-8.96(m,1H),11.11-11.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=2.922min。
化合物615：保留時間：10.08min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.03(m,3H),1.25-1.39(m,1H),1.58-1.66(m,1H),1.83-1.94(m,1H),2.02-2.13(m,1H),2.15-2.29(m,1H),2.78-3.28(m,1H),3.47-4.09(m,1H),5.14-5.58(m,1H),7.09-7.20(m,1H),7.20-7.26(m,1H),7.30-7.40(m,1H),7.55-7.67(m,1H),8.10-8.22(m,1H),8.39-8.54(m,1H),8.69-8.80(m,1H),8.80-8.96(m,1H),11.19-11.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=2.921min。
化合物625：保留時間：7.53min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.73-0.82(m,3H),0.98-1.05(m,1H),1.60-1.76(m,2H),1.79-1.96(m,1H),2.11-2.18(m,0.4H),2.57-2.60(m,1.6H),3.63-4.28(m,1H),5.15-5.67(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.32-7.41(m,1H),7.58-7.65(m,1H),8.10-8.22(m,1H),8.41-8.56(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.80-8.96(m,1H),11.27-11.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=2.981min。
化合物624：保留時間：6.97min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.66-0.86(m,3H),0.94-1.09(m,1H),1.55-1.77(m,2H),1.80-1.98(m,1H),2.11-2.19(m,0.4H),2.53-2.61(m,1.6H),3.62-4.29(m,1H),5.14-5.68(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.32-7.40 (m,1H),7.54-7.66(m,1H),8.09-8.20(m,1H),8.43-8.55(m,1H),8.72-8.80(m,1H),8.80-8.94(m,1H),11.28-11.44(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=2.979min。
實例115. 5-(2-(2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物683及化合物706)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1104-135
步驟1：5-(2-(2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
向(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶(0.3g，1.21mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(298.04mg，1.21mmol，HCl)及TEA(613.94mg，6.07mmol，845.65μL)之溶液中分批添加HATU(507.52mg，1.33mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且藉由HPLC(30-70% 0-5min水-MeOH，流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，管柱：SunFireC18 100*19mm 5um)純化，以獲得5-[[2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(160mg，364.98μmol，30.08%產率)。此化合物不經H-NMR即用於掌性拆分。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=2.684min。
步驟2：掌性分離(化合物683 及化合物706 )
對5-[[2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(160mg，364.98μmol)進行掌性分離(樣品資訊：IA-I(250*.0,5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，14ml/min)，以獲得5-[[2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基] 吡啶-3-甲醯胺(73mg，166.52μmol，91.25%產率)及5-[[2-[(2R,5R )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(75mg，171.09μmol，93.75%產率)。
化合物683 於分析條件下(管柱：AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為28.60min且化合物706 之保留時間為16.55min。
化合物683：保留時間：28.60min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.08(m,3H),2.20(m,2H),2.86(m,1H),3.45(m,1H),4.07(m,1H),5.69(m,1H),7.17(m,1H),7.43(m,2H),7.60(m,1H),8.18(m,1H),8.48(m,1H),8.82(m,2H),11.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=2.800min。
化合物706：保留時間：16.55min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.08(m,3H),2.27(m,2H),2.93(m,1H),3.45(m,1H),4.08(m,1H),5.69(m,1H),7.17(m,1H),7.44(m,2H),7.60(m,1H),8.15(m,1H),8.48(m,1H),8.82(m,2H),11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=2.796min。
實例116.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物721及化合物728)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1105-136
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
向(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶(0.25g，1.01mmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(296.16mg，1.42mmol) 及TEA(511.62mg，5.06mmol，704.71μL)之溶液中分批添加HATU(499.83mg，1.31mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌3h且藉由HPLC(0-5min 40-80%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH(NH3 0.1%))管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um)純化，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(190mg，433.38μmol，42.86%產率)。此化合物不經H-NMR即用於掌性拆分。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=2.475min。
步驟2：掌性分離(化合物721 及化合物728 )
對N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(190mg，433.38μmol)進行掌性分離(注入體積：900mkl樣品資訊：AD-H I(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，13ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(73mg，166.51μmol，76.84%產率)及N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(74mg，168.79μmol，77.89%產率)。
化合物721 於分析條件下(管柱：AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為31.65min且化合物728 之保留時間為18.67min。
化合物721：保留時間：31.65min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.08(m,6H),2.18(m,1H),2.39(m,2H),2.93(m,2H),3.41(m,1H),3.96(m,1H),5.69(m,3H),7.15(m,1H),7.43(m,3H),8.03(m,1H),10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=1.208min。
化合物728：保留時間：18.67min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.09(m,6H),2.18(m,1H),2.40(m,2H), 2.92(m,2H),3.41(m,1H),3.97(m,1H),5.69(m,3H),7.15(m,1H),7.43(m,3H),8.03(m,1H),10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=1.205min。
實例117. 5-(2-(2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物655、化合物647)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1107-137
步驟1：5-(2-(2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
向(2R,5S )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶(0.9g，3.24mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(955.19mg，3.89mmol，HCl)及DIPEA(1.05g，8.10mmol，1.41mL)於DMSO(5mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(1.48g，3.89mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌13h。完成之後，將反應混合物提交至反相HPLC(管柱：SunFire 19*100mm，5mkl；MeOH為溶析液混合物)，以得到呈淡黃色固體之5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1g，213.29μmol，6.58%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=1.202min。
步驟2：掌性分離(化合物655 及化合物647 )
將5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1g，213.29μmol)提交至掌性分離(IA-II(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)，以得到5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺 基]吡啶-3-甲醯胺(0.038g，81.05μmol，38.00%產率)及5-[[2-[(2S,5R )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.039g，83.18μmol，39.00%產率)。化合物655 於分析條件下(管柱：IC，以CO2 -MeOH，60-40，2.5ml/min為流動相)之保留時間為5.15min且化合物647 之保留時間為4.04min。
化合物655：保留時間：5.15min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.31(m,1H),1.63(m,1H),1.90(m,1H),2.15(m,2H),2.82(m,1H),3.78(m,1H),5.42(m,1H),7.49(m,1H),7.63(m,2H),7.86(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.76(m,1H),8.86(m,1H),11.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=3.227min。
化合物647：保留時間：4.04min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.31(m,1H),1.63(m,1H),1.90(m,1H),2.17(m,2H),2.83(m,1H),3.70(m,1H),5.42(d,1H),7.50(m,1H),7.63(m,2H),7.86(m,1H),8.13(d,1H),8.46(m,1H),8.76(m,1H),8.86(m,1H),11.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=3.226min。
實例118.N -(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物648)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1108-138
在25℃下，在0.5h內，向(2R,5S )-5-甲基-2-(3-甲基磺醯基苯基)哌啶 (250.00mg，986.74μmol)、2-[(5,6-二甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(291.46mg，986.74μmol)及TEA(998.48mg，9.87mmol，1.38mL)於DMF(5mL)中之正攪拌溶液中小批量添加HATU(412.71mg，1.09mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌18h。藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um，流動相：40-54% 0-5min 0.1% NH3 -MeOH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH))純化粗反應混合物，以得到化合物648 N -(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3-甲基磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(180mg，419.06μmol，42.47%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(dd,3H),1.34(m,1H),1.64(m,1H),1.89(d,1H),2.07(m,1H),2.20(m,4H),2.34(m,4H),3.21(m,3H),3.77(m,1H),5.43(m,1H),7.66(m,2H),7.82(m,3H),8.43(m,1H),10.96(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.4；實測值430.2；Rt=1.980min。
實例119. 5-(2-(5-甲基-2-(3-(N -甲基胺磺醯基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物666)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1109-139
向N -甲基-3-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯磺醯胺(535mg，1.99mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(489.64mg，1.99mmol，HCl)及TEA(605.16mg，5.98mmol，833.56μL)於DMF(4mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(833.78mg，2.19mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um；0-5min 10-60%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[3-(甲 基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(237mg，515.76μmol，25.87%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.36(m,1H),1.65(m,1H),1.90(m,1H),2.16(m,2H),2.38(m,3H),2.99(m,1H),3.80(m,1H),5.46(m,1H),7.46(m,1H),7.56(m,1H),7.63(m,2H),7.69(m,2H),8.16(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),11.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值459.4；實測值460.2；Rt=2.036min。
實例120. 5-(2-(5-甲基-2-(2-(甲胺基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物862及化合物877)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1110-140
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(2-(甲胺基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(281.91mg，1.15mmol，HCl)及N -甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.3g，1.15mmol)混合於DMF(20mL)。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(523.68mg，1.38mmol)，隨後添加TEA(348.42mg，3.44mmol，479.91μL)，且在環境溫度下攪拌12h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(50-50-55% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml)純化0.36g所獲得之粗產物，以得到產物5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.15g，331.47μmol，28.88%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.875min。
步驟2：掌性分離(化合物862 及化合物877 )
使5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.15g，331.47μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：IA-II(250*20,5mkm)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，70-15-15，流速：15mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物877 5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.02767g，61.15μmol，18.45%產率)及化合物862 5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.03257g，71.97μmol，21.71%產率)。
化合物862 於分析條件下(管柱：IA-3，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15ml/min為流動相)之保留時間為7.95min且化合物877 之保留時間為12.36min。
化合物862：保留時間：7.95min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.06(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.63-1.77(m,1H),1.81-1.94(m,1H),1.98-2.19(m,1H),2.20-2.31(m,1H),2.78-2.84(m,0.4H),2.89-2.96(m,3H),3.22-3.28(m,0.6H),3.44-4.04(m,1H),5.15-5.66(m,1H),6.91-7.05(m,1H),7.28-7.40(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.62-7.71(m,1H),7.81-7.98(m,1H),8.03-8.25(m,1H),8.41-8.55(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.83-8.94(m,1H),11.11-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.960min。
化合物877：保留時間：12.36min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.06(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.65-1.77(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.98-2.18(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.79-2.82(m,0.3H),2.88-2.93(m,3H),3.25-3.28(m,0.7H),3.44-4.03(m,1H),5.15-5.67(m,1H),6.94-7.03(m,1H),7.29-7.40(m,1H),7.54-7.62(m,1H),7.62-7.70(m, 1H),7.89-7.94(m,1H),8.09-8.22(m,1H),8.42-8.51(m,1H),8.69-8.80(m,1H),8.82-8.94(m,1H),10.97-11.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.961min。
實例121. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(2-(甲胺基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物863及化合物875)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1112-141
步驟1：2-甲氧基-5-(2-(5-甲基2-(2-(甲胺基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(201.31mg，841.67μmol)及N -甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.22g，841.67μmol)混合於DMF(20mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(384.03mg，1.01mmol)，隨後添加TEA(170.34mg，1.68mmol，234.62μL)，且在環境溫度下攪拌12h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(55-75% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min)純化0.5g所獲得之粗產物，以得到產物2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.155g，321.21μmol，38.16%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.11(d,3H),1.42(m,1H),2.12(m,4H),2.98(m,3H),3.32(m,1H),3.52(m,1H),3.98(m,3H),5.55(m,1H),7.02(m,1H),7.46(m,1H),7.82(m,3H),7.96(m,1H),8.56(m,2H),11.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值482.2；實測值483.2；Rt=2.409min。
步驟2：掌性分離(化合物863 及化合物875 )
使2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5- 基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.155g，321.21μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：IA-II(250*20,5mkm)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：12mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物863 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.05441g，112.75μmol，35.10%產率)及化合物875 2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0451g，93.46μmol，29.10%產率)。
化合物863 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為63.81min且化合物875 之保留時間為38.60min。
化合物863：保留時間：63.81min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.27-1.37(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.79-1.92(m,1H),1.99-2.17(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.77-2.81(m,0.3H),2.89-2.92(m,3H),3.24-3.28(m,0.7H),3.42-3.49(m,0.7H),3.89-3.96(m,3H),3.99-4.04(m,0.3H),5.13-5.74(m,1H),6.90-7.04(m,1H),7.29-7.38(m,1H),7.58-7.68(m,1H),7.68-7.78(m,2H),7.87-7.95(m,1H),8.33-8.48(m,1H),8.49-8.59(m,1H),10.93-11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值482.2；實測值483.2；Rt=1.749min。
化合物875：保留時間：38.60min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.10(m,3H),1.27-1.42(m,1H),1.64-1.76(m,1H),1.81-1.93(m,1H),2.01-2.20(m,1H),2.20-2.33(m,1H),2.76-2.83(m,0.3H),2.88-2.97(m,3H),3.24-3.28(m,0.7H),3.43-3.47(m,0.7H),3.88-3.98(m,3H),3.98-4.03(m,0.3H),5.11-5.65(m,1H),6.91-7.04(m,1H),7.27-7.38(m,1H),7.59-7.67(m,1H),7.66-7.77(m,2H),7.84-7.96(m,1H),8.37-8.49(m,1H),8.49-8.60(m,1H),10.89-11.25(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值482.2；實測值483.2；Rt=1.743min。
實例122.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(2-(甲胺基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物896及化合物884)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1114-142
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(2-(甲胺基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(230.50mg，1.10mmol)及N -甲基 -5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.32g，1.22mmol)混合於DMF(20mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(465.50mg，1.22mmol)，隨後添加TEA(247.76mg，2.45mmol，341.27μL)，且在環境溫度下攪拌12h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(60-60-70% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min)純化0.61g所獲得之粗產物，以得到產物N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.18g，397.73μmol，32.49%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.18(m,6H),1.36(m,1H),2.12(m,3H),2.48(m,2H),2.98(m,2H),3.12(m,2H),3.36(m,2H),4.12(m,1H),5.62(m,2H),7.02(m,1H),7.51(m,2H),7.68(m,1H),8.06(m,2H),10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.983min。
步驟2：掌性分離(化合物896 及化合物884 )
使N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.18g，397.73μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：IA-II(250*20,5mkm)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，60-20-20，流速： 12mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物884 N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.026g，57.45μmol，14.44%產率)及化合物896 N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30.20mg，66.73μmol，16.78%產率)。
化合物896 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為24.85min且化合物884 之保留時間為43.94min。
化合物896：保留時間：24.85min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,6H),1.34(m,1H),1.70(m,1H),1.86(m,1H),2.01(m,1H),2.14(m,1H),2.24(m,1H),2.38(m,2H),2.92(m,3H),3.43(m,1H),5.63(m,3H),6.98(m,1H),7.34(d,1H),7.48(d,1H),7.64(m,1H),7.92(m,1H),8.03(d,1H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=2.047min。
化合物884：保留時間：43.94min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,6H),1.32(m,1H),1.71(m,1H),1.87(m,1H),2.01(d,1H),2.18(m,1H),2.38(m,3H),2.92(s,3H),3.43(m,1H),5.62(m,3H),6.98(dd,1H),7.34(d,1H),7.48(d,1H),7.64(m,1H),7.92(m,1H),8.03(d,1H),10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=2.051min。
實例123.N -(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(2-(甲胺基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物828)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1116-143
在室溫下將HATU(436.40mg，1.15mmol)分批添加到2-[(5,6-二甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(339.01mg，1.15mmol)、N -甲基-5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(300mg，1.15mmol)及TEA(696.83mg，6.89mmol，959.83μL)於DMF(13mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在周圍溫度下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以40-55% 0-5min H2 O/MeCN/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min為流動相)，以得到化合物828 N -(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(293mg，669.63μmol，58.34%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.70-1.03(m,3H),1.11-1.36(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.79-1.92(m,1H),2.12-2.19(m,2H),2.20-2.27(m,3H),2.31-2.37(m,3H),2.78-3.26(m,4H),3.38-4.24(m,1H),5.07-6.70(m,1H),6.92-7.02(m,1H),7.28-7.39(m,1H),7.58-7.66(m,1H),7.72-7.86(m,1H),7.86-7.97(m,1H),8.36-8.53(m,1H),10.85-11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=1.992min。
實例124. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物704)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物686)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1117-144
步驟1：5-[[2-[2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(627.34mg，2.55mmol，HCl)及N-[5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-噻吩基]乙醯胺(0.9g，2.55mmol，CF3 COOH)混合於DMF(15mL)中。將反應懸浮液冷卻至20℃且添加HATU(971.15mg，2.55mmol)，隨後添加TEA(1.29g，12.77mmol，1.78mL)，且在環境溫度下攪拌14h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入到水(100ml)中且用EtOAc(2* 30ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2* 30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，且藉由製備型(25-75% 0-5min水-甲醇，流速30ml/min)純化0.45g所獲得之粗產物，以得到產物5-[[2-[2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.100g，232.83μmol，9.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值429.1；實測值430.0；Rt=1.948min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物704 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物686 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：OJ-H(250* 20，5mkm))，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，14ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物704 5-[[2-[(2S,5R)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(37.20mg，86.61μmol，37.20%產率)及化合物686 5-[[2-[(2R,5S)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0461g，107.34μmol，46.10%產率)。
化合物686： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=30.346min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.78(m,3H),1.30(m,2H),1.68(m,2H),1.88(m,1H),2.02(m,3H),2.21(m,1H),3.90(m,1H),5.53(m,1H),6.47(m,1H),6.69(m,1H),7.58(m,1H),8.15(m,1H),8.49(m,1H),8.81(m,2H),11.05(s,1H),11.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.042min。
化合物704： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=26.867min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.79(dd,3H),1.31(m,1H),1.68(m,2H),1.89(m,1H),2.01(m,3H),2.20(m,1H),2.72(m,1H),3.89(m,1H),5.53(m,1H),6.47(m,1H),6.69(m,1H),7.59(d,1H),8.15(d,1H),8.49(m,1H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.05(s,1H),11.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.041min。
實例125. 5-(2-(2-(5-胺甲醯基噻吩-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物796及化合物792)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1118-145
步驟1：5-(2-(2-(5-胺甲醯基噻吩-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
向5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(185mg，824.71μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(202.56mg，824.71μmol，HCl)及TEA(250.36mg，2.47mmol，344.84μL)於DMF(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(344.94mg，907.18μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；20-40% 1-6 min水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到5-[[2-[(2S,5R )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(127mg，305.68μmol，37.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.784min。
步驟2：掌性分離(化合物796 及化合物792 )
藉由掌性HPLC將5-[[2-[(2S,5R )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基-1- 哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(59mg，142.01μmol)分成鏡像異構物(CHIRALPAC IB 250*20mm，5mkm；己烷-IPA-MeOH，70-15-15，流速：15ml/min，10mg/注入，6次注入)，得到：5-[[2-[(2S,5R )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(24mg，57.77μmol，81.36%產率)(其中保留時間=27.71min)(化合物792 )及5-[[2-[(2R,5S )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(26mg，62.58μmol，88.14%產率)(其中保留時間=46.89min)(化合物796 )。
化合物796 於分析條件下(管柱：IB，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min為流動相)之保留時間為55.18min且化合物792 之保留時間為30.99min。
化合物796：保留時間：55.18min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.37-1.47(m,1H),1.76-1.86(m,1H),1.86-1.97(m,1H),1.99-2.04(m,1H),2.06-2.22(m,1H),2.88-2.93(m,0.4H),3.32-3.36(m,0.6H),3.44-4.09(m,1H),5.43-5.85(m,1H),7.01(s,1H),7.25-7.40(m,1H),7.55-7.67(m,2H),7.84-7.97(m,1H),8.10-8.20(m,1H),8.45-8.51(m,1H),8.71-8.91(m,2H),11.09-11.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.699min。
化合物792：保留時間：30.99min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.01(m,3H),1.37-1.45(m,1H),1.77 -1.85(m,1H),1.87-1.98(m,1H),1.99-2.04(m,1H),2.06-2.21(m,1H),2.88-2.93(m,0.4H),3.32-3.35(m,0.6H),3.46-4.07(m,1H),5.43-5.87(m,1H),7.01(s,1H),7.27-7.40(m,1H),7.55-7.66(m,2H),7.86-7.97(m,1H),8.11-8.21(m,1H),8.44-8.52(m,1H),8.72-8.83(m,1H),8.83-8.91(m,1H),11.09-11.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.699min。
實例126. 5-(2-(2-(5-胺甲醯基噻吩-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物844及化合物837)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1120-146
步驟1：5-(2-(2-(5-胺甲醯基噻吩-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺之合成
向5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(190mg，847.00μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(202.59mg，847.00μmol)及TEA(171.42mg，1.69mmol，236.11μL)於DMF(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(354.26mg，931.70μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(20-60% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到5-[[2-[(2S,5R )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(164mg，368.13μmol，43.46%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值445.2；實測值446.2；Rt=2.187min。
步驟2：掌性分離(化合物844 及化合物837 )
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA(250 x 20mm，5mkm)；流動相： 己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃)將5-[[2-[(2S,5R )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(164mg，368.13μmol)分成鏡像異構物，得到：5-[[2-[(2S,5R )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(40mg，89.79μmol，48.78%產率)(其中保留時間=45.11min)(化合物844 )及5-[[2-[(2R,5S )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(40mg，89.79μmol，48.78%產率)(其中保留時間=77.66min)(化合物837 )。
化合物844 於分析條件下(管柱：IA，以己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6ml/min為流動相)之保留時間為30.58min且化合物837 之保留時間為49.18min。
化合物844：保留時間：30.58min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.00(m,3H),1.37-1.45(m,1H),1.75-1.84(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.98-2.04(m,1H),2.07-2.21(m,1H),2.88(d,1H),3.44-4.06(m,4H),5.43-5.81(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.68-7.76(m,2H),7.86-7.94(m,1H),8.42-8.49(m,1H),8.51-8.55(m,1H),10.99-11.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值445.2；實測值446.2；Rt=1.016min。
化合物837：保留時間：49.18min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.00(m,3H),1.36-1.45(m,1H),1.76-1.94(m,2H),1.95-2.03(m,1H),2.05-2.19(m,1H),2.85-3.27(m,1H),3.44-4.07(m,4H),5.40-5.82(m,1H),6.93-7.06(m,1H),7.24-7.40(m,1H),7.55-7.67(m,1H),7.67-7.78(m,2H),7.83-7.97(m,1H),8.42-8.49(m,1H),8.51-8.56(m,1H),10.97-11.06(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值445.2；實測值446.2；Rt=1.017min。
實例127. 5-(1-(2-((6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺(化合物845及化合物838)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1122-147
步驟1：5-(1-(2-((6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺之合成
向5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(190mg，847.00μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(177.19mg，847.00μmol)及TEA(171.42mg，1.69mmol，236.11μL)於DMF(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(354.26mg，931.70μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(25-50% 0-5min H2 O/ACN/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(147mg，353.78μmol，41.77%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.753min。
步驟2：掌性分離(化合物845 及化合物838 )
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA(250*20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12ml/min。24℃)將5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(147mg，353.78μmol)分成鏡像異構物，得到：5-[(2R,5S )-1-[2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(60mg，144.40 μmol，81.63%產率)(其中保留時間=32.2min)(化合物845 )及5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(68mg，163.66μmol，92.52%產率)(其中保留時間=43.5min)(化合物838 )。
化合物845 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為35.87min且化合物838 之保留時間為54.27min。
化合物845：保留時間：35.87min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.11(m,6H),1.34-1.44(m,1H),1.73-1.96(m,2H),1.96-2.17(m,2H),2.36-2.42(m,2H),2.82-3.28(m,1H),3.38-4.04(m,1H),5.38-5.83(m,3H),6.94-7.03(m,1H),7.23-7.39(m,1H),7.42-7.52(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.80-7.95(m,1H),7.95-8.06(m,1H),10.42-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=0.915min。
化合物838：保留時間：54.27min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.01(m,3H),1.06-1.12(m,3H),1.34-1.44(m,1H),1.74-1.85(m,1H),1.85-1.96(m,1H),2.00-2.19(m,2H),2.33-2.36(m,1H),2.38-2.40(m,1H),3.29(s,1H),3.42-4.06(m,1H),5.39-5.80(m,3H),6.94-7.02(m,1H),7.32(s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.90(s,1H),7.97-8.06(m,1H),10.45-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=0.916min。
實例128. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(5-(甲基胺甲醯基)噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物833及化合物843)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1124-148
步驟1：2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(5-(甲基胺甲醯基)噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
向N -甲基-5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(186mg，780.37μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(186.65mg，780.37μmol)及TEA(157.93mg，1.56mmol，217.54μL)於DMF(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(326.39mg，858.41μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(30-50% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(185mg，402.60μmol，51.59%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=2.264min。
步驟2：掌性分離(化合物833 及化合物843 )
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA(250 x 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃)將2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(185mg，402.60μmol)分成鏡像異構物，得到：2-甲氧基 -5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(81mg，176.27μmol，87.57%產率)(其中保留時間=55.00min)(化合物843 )及2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(83mg，180.62μmol，89.73%產率)(其中保留時間=74.84min)(化合物833 )。
化合物833 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為46.47min且化合物843 之保留時間為34.75min。
化合物833：保留時間：46.47min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.02(m,3H),1.36-1.44(m,1H),1.72-1.85(m,1H),1.86-1.97(m,1H),1.98-2.04(m,1H),2.06-2.19(m,1H),2.69-2.74(m,3H),2.84-3.29(m,1H),3.44-4.07(m,4H),5.43-5.80(m,1H),6.97-7.04(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.68-7.77(m,2H),8.34-8.42(m,1H),8.44-8.49(m,1H),8.52-8.56(m,1H),10.95-11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=0.958min。
化合物843：保留時間：34.75min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.01(m,3H),1.37-1.44(m,1H),1.72-1.95(m,2H),1.96-2.04(m,1H),2.08-2.22(m,1H),2.67-2.76(m,3H),2.84-3.29(m,1H),3.45-4.05(m,4H),5.41-5.81(m,1H),6.96-7.03(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.67-7.77(m,2H),8.32-8.43(m,1H),8.43-8.49(m,1H),8.51-8.55(m,1H),11.00-11.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=0.958min。
實例129. 5-(1-(2-((6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)-N -甲基噻吩-2-甲醯胺(化合物840及化合物835)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1126-149
步驟1：5-(1-(2-((6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)-N-甲基噻吩-2-甲醯胺之合成
向N -甲基-5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(186mg，780.37μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(163.26mg，780.37μmol)及TEA(157.93mg，1.56mmol，217.54μL)於DMF(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(326.39mg，858.41μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(20-45% 0-5min H2 O/ACN/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-N -甲基-噻吩-2-甲醯胺(145mg，337.57μmol，43.26%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.942min。
步驟2：掌性分離(化合物840 及化合物835 )
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD-H(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：11mL/min；管柱溫度：20℃)將5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-N -甲基 -噻吩-2-甲醯胺(145mg，337.57μmol)分成鏡像異構物，得到：5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-N -甲基 -噻吩-2-甲醯胺(76mg，176.94μmol，52.41%產率)(其中保留時間=30.25min)(化合物835 )及5-[(2R,5S )-1-[2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-N -甲基-噻吩-2-甲醯胺(88mg，204.87μmol，60.69%產率)(其中保留時間=64.89min)(化合物840 )。
化合物840 於分析條件下(管柱：AD-H，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6ml/min為流動相)之保留時間為50.87min且化合物835 之保留時間為25.71min。
化合物840：保留時間：50.87min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.01(m,3H),1.07-1.12(m,3H),1.35-1.44(m,1H),1.73-1.84(m,1H),1.86-2.04(m,2H),2.05-2.18(m,1H),2.36-2.41(m,2H),2.69-2.74(m,3H),2.82-3.28(m,1H),3.41-4.06(m,1H),5.41-5.78(m,3H),6.95-7.03(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.99-8.05(m,1H),8.34-8.40(m,1H),10.46-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.753min。
化合物835：保留時間：25.71min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.01(m,3H),1.06-1.12(m,3H),1.34-1.44(m,1H),1.74-1.84(m,1H),1.86-2.03(m,2H),2.04-2.17(m,1H),2.36-2.41(m,2H),2.69-2.75(m,3H),2.82-3.28(m,1H),3.33-4.06(m,1H),5.39-5.81(m,3H),6.95-7.03(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.53-7.60(m,1H),8.01-8.05(m,1H),8.34-8.39(m,1H),10.47-10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=0.975min。
實例130. 5-(2-(5-甲基-2-(5-(甲基胺甲醯基)噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物839及化合物829)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1127-150
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(5-(甲基胺甲醯基)噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
向N -甲基-5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(186mg，780.37 μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(191.67mg，780.37μmol，HCl)及TEA(236.90mg，2.34mmol，326.30μL)於DMF(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(326.39mg，858.41μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(20-45% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(195mg，454.02μmol，58.18%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.898min。
步驟2：掌性分離(化合物839 及化合物829 )
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA(250*20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12ml/min，管柱溫度24℃)將5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(195mg，454.02μmol)分成鏡像異構物，得到：5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(45mg，104.77μmol，46.15%產率)(其中保留時間=27.9min)(化合物839 )及5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(48mg，111.76μmol，49.23%產率)(其中保留時間=35.6min)(化合物829 )。
化合物839 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為20.57min且化合物829 之保留時間為25.04min。
化合物839：保留時間：20.57min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92-1.06(m,3H),1.36-1.46(m,1H),1.74-1.97(m,2H),2.00-2.21(m,2H),2.69-2.76(m,3H),2.85-3.28(m,1H),3.45-4.08(m,1H),5.42-5.82(m,1H),6.95-7.05(m,1H),7.53-7.64(m,2H),8.10-8.19(m, 1H),8.35-8.43(m,1H),8.45-8.52(m,1H),8.73-8.79(m,1H),8.87-8.91(m,1H),11.20-11.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.000min。
化合物829：保留時間：25.04min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.01(m,3H),1.37-1.45(m,1H),1.74-1.91(m,2H),1.91-2.02(m,1H),2.07-2.18(m,1H),2.66-2.77(m,3H),2.87-3.29(m,1H),3.33-4.08(m,1H),5.42-5.83(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.50-7.66(m,2H),8.07-8.21(m,1H),8.32-8.44(m,1H),8.44-8.51(m,1H),8.68-8.81(m,1H),8.83-8.93(m,1H),11.18-11.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=0.999min。
實例131. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物579)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物589)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1129-151
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
向2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，2.39mmol)、5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(321.60mg，1.49mmol)及三乙胺(906.93mg，8.96mmol，1.25mL)於DMF(5.0mL)中之溶液中分批添加HATU (681.57mg，1.79mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌3h且使其經歷HPLC(40-40-80% 0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量406，管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um)，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.2g，492.03μmol，32.94%產率)。此化合物不經HNMR即用於掌性拆分。
步驟2：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之掌性分離
對N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.2g，492.03μmol)進行掌性分離(樣品資訊：IC-I(250* 20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速12ml/min)，以獲得化合物579 rel-2-((2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(92mg，226.33μmol，92.00%產率)及化合物589 rel-2-((2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(88mg，216.49μmol，88.00%產率)。
化合物579： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=9.16min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.00-1.04(m,4H),1.05-1.14(m,3H),1.29-1.38(m,1H),1.71-1.80(m,1H),1.80-1.89(m,1H),2.03-2.16(m,1H),2.22-2.30(m,1H),2.38-2.41(m,1H),2.72-3.24(m,1H),3.43-4.03(m,1H),5.20-5.60(m,1H),5.61-5.71(m,2H),7.25-7.38(m,1H),7.41-7.50(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.95-8.03(m,1H),8.03-8.09(m,1H),10.43-10.58(m,1H),13.01(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=3.684min。
化合物589： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=12.20min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.14(m,6H),1.28-1.42(m,1H),1.68-1.80 (m,1H),1.80-1.92(m,1H),2.00-2.21(m,1H),2.23-2.30(m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.37-2.41(m,1H),2.71-3.26(m,1H),3.40-4.04(m,1H),5.18-5.60(m,1H),5.61-5.74(m,2H),7.23-7.38(m,1H),7.38-7.57(m,2H),7.65-7.73(m,1H),7.95-8.09(m,2H),10.44-10.57(m,1H),13.01(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=1.957min。
實例132. 5-[[2-[(2S,SR)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物495)、5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物587)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物588)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1131-152
步驟1.5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物495 )之合成
在室溫下將HATU(654.60mg，1.72mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(422.86mg，1.72mmol，HCl)、5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(400mg，1.72mmol)及TEA(1.05g，10.33mmol，1.44mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在25℃下攪拌32h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以30-60% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min為流動相)，以得到化 合物495 5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(290mg，684.79μmol，39.78%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.09(m,3H),1.31-1.44(m,1H),1.67-1.77(m,1H),1.81-1.97(m,1H),2.07-2.24(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.81-3.29(m,1H),3.46-4.12(m,1H),5.28-5.79(m,1H),7.42-7.52(m,1H),7.52-7.65(m,1H),8.01-8.06(m,1H),8.09-8.24(m,2H),8.35-8.54(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.81-8.93(m,1H),9.35-9.43(m,1H),11.05-11.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值423.2；實測值242.0；Rt=2.322min。
步驟2.5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物587 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物588 )之合成
使用(Chiralpak IA-I(250 * 20mm,5mkm)管柱；以己烷-IPA-MeOH 40-30-30為流動相；流速：12mL/min；2pins，60mg/1pin)對5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(125.6mg，296.59μmol)進行掌性分離，得到呈黃色固體之化合物587 5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(52.93mg，124.99μmol，42.14%產率)(RT(IA，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6ml/min)=44.85min)及呈米色固體之化合物588 5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(50.51mg，119.27μmol，40.21%產率)(RT(IA，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6ml/min=72.39min)。
化合物587： 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.09(m,3H),1.32-1.45(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.83-1.98(m,1H),2.05-2.32(m,1H),2.32-2.37(m,1H),2.80-3.27(m,1H),3.48-4.08(m,1H),5.30-5.76(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.53 -7.66(m,1H),8.00-8.05(m,1H),8.08-8.23(m,2H),8.39-8.52(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.80-8.93(m,1H),9.36-9.41(m,1H),11.15-11.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值423.2；實測值242.2；Rt=2.381min。
化合物588： 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.09(m,3H),1.32-1.45(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.83-1.98(m,1H),2.05-2.32(m,1H),2.32-2.37(m,1H),2.80-3.27(m,1H),3.48-4.08(m,1H),5.30-5.76(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.53-7.66(m,1H),8.00-8.05(m,1H),8.08-8.23(m,2H),8.39-8.52(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.80-8.93(m,1H),9.36-9.41(m,1H),11.15-11.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值423.2；實測值242.2；Rt=2.380min。
實例133. rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物603)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物602)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1133-153
步驟1：5-[[2-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將HATU(490.95mg，1.29mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(439.49mg，1.29mmol，C6H15N)、5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(300mg，1.29mmol)及TEA(783.93mg，7.75mmol，1.08mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；以0-5min 20-70%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速：30ml/min為 流動相)，以得到5-[[2-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(214mg，471.87μmol，36.55%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=2.724min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物603 )及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物602 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：IC-I(250*20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物603 5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(44mg，97.02μmol，41.12%產率)(保留時間=69.1min)及化合物602 5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(62mg，136.71μmol，57.94%產率)(保留時間=96.6min)。
化合物603： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=49.073min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.05(m,3H),1.32-1.42(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.83-1.94(m,1H),2.07-2.22(m,1H),2.28-2.35(m,1H),2.80-3.26(m,1H),3.51-4.10(m,4H),5.28-5.77(m,1H),7.39-7.53(m,1H),7.66-7.80(m,2H),7.97-8.07(m,1H),8.12-8.20(m,1H),8.39-8.59(m,2H),9.36-9.41(m,1H),11.01-11.17(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值453.1；實測值454.2；Rt=4.695min。
化合物602： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=67.435min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.06(m,3H),1.32-1.40(m,1H),1.69-1.75(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.08-2.23(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.77-3.28(m, 1H),3.50-4.09(m,4H),5.26-5.75(m,1H),7.41-7.51(m,1H),7.65-7.78(m,2H),8.00-8.04(m,1H),8.14-8.20(m,1H),8.38-8.57(m,2H),9.35-9.44(m,1H),10.98-11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值453.1；實測值454.0；Rt=4.695min。
實例134. 2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1077)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1135-154
步驟1：2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(100mg，0.418mmol，TEA)、6-(5-甲基-2-哌啶基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(300mg，0.803mmol)、HATU(250mg，0.658mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加DIEA(300μL，1.72mmol)。將混合物在20℃下攪拌6小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~100%，然後EtOAc/MeOH，其中MeOH為0~5%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(160mg，64.4%產率)。
步驟2：2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1077 )之合成
向2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(160mg，0.269 mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(800μL，0.010mol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流動相A：具有0.225% FA(v%)之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內16%至46% B，保持100% B達2min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm、254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(35mg，28.0%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.58(br s,1 H),10.72(br s,1 H),8.42-8.69(m,2 H),7.90(d,J =9.8Hz,1 H),7.72(br d,J =8.5Hz,1 H),7.50(br s,3 H),6.72(d,J =9.8Hz,1 H),5.29-5.81(m,1 H),3.88-4.16(m,4 H),2.43(br d,J =10.8Hz,1 H),1.73-2.23(m,4 H),1.37(br d,J =9.8Hz,1 H),1.07(br d,J =7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值465.2，實測值465.1；HPLC：在254nm下為98.73%。
實例135. 5-[[2-側氧基-2-[(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物79)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1136-155
將(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(300.00mg，1.55mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(Et3 N鹽，324.60mg，1.05mmol)、HATU(619.59mg，1.63mmol)及三乙胺(785.20mg，7.76mmol，1.08mL)於DMF(3mL)中之懸浮液在40℃下攪拌12小時。12小時之後，在真空中濃縮反應混合物且使粗產物經歷反相HPLC純化(溶析液：40-40-60%，0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，甲醇；管柱：YMC Actus Triart C18 100 x 20mm，5um)，以獲得呈白色固體之產物5-[[2-側氧基-2-[(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物79 ，56mg，145.66μmol，9.39%產率)。
注意：獲得呈單一非鏡像異構物之標題化合物。結構藉由2D NMR證實為反式。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值384.1；實測值385.0；Rt=1.121min。
實例136. 5-[[2-[2-(4,4-二氟環己基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物170)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1137-156
將2-(4,4-二氟環己基)哌啶(0.2g，983.91μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(305.35mg，983.91μmol，Et3 N鹽)及三乙胺(995.62mg，9.84mmol，1.37mL)於DMF(3mL)中之混合物在25℃下攪拌20分鐘。20分鐘之後，添加HATU(561.17mg，1.48mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌隔夜。在完成之後，將水(20mL)添加到反應混合物中且用乙酸乙酯(2 x 25mL)萃取。將經合併之有機相用水(3 x 20mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下乾燥。使粗產物經歷反相HPLC純化(溶析液：20-60%，1.3-11min，0.1% NH3 -甲醇；流速：30mL/min；管柱：XBridge C18 100 x 20mm，5um)，以獲得呈淡黃色固體之5-[[2-[2-(4,4-二氟環己基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物170 ，50.3mg，127.53μmol，12.96%產率)。
化合物170 ：1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ(ppm)1.34(m,3H),1.83(m,14H),2.95(m,1H),4.55(m,2H),7.24(s,1H),8.56(m,1H),8.78(m,1H),8.97(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值394.2；實測值395.2；Rt=2.927min。
實例137. 5-[[2-[(2S ,5R )-2-異丙基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物176)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1138-157
向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.23g，1.10mmol)及2-異丙基-5-甲基哌啶(195.42mg，1.10mmol，HCl)於DME(10mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(497.42mg，3.85mmol，670.38μL)。將所得混合物攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加HATU(439.02mg，1.15mmol)於DME(2mL)中之溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液且藉由HPLC純化粗產物且冷凍乾燥，以得到呈白色固體之5-[[2-[(2S ,5R )-2-異丙基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物176 ，50.9mg，153.13μmol，13.93%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.89(m,9H),1.30(m,1H),1.64(m,1H),1.89(m,3H),2.21(m,1H),2.90(m,1H),3.42(m,1H),4.04(m,1H),7.61(s,1H),8.17(s,1H),8.49(m,1H),8.77(s,1H),8.89(m,1H),11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值332.2；實測值333.4；Rt=2.739min。
實例138. 5-[[2-(2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物100)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1139-158
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，966.66μmol，Et3 N鹽)、TATU(342.46mg，1.06mmol)及三乙胺(195.63mg，1.93mmol，269.47μL)一起混合於無水CH3 CN(25mL)中且將所得混合物攪拌15分鐘。15分鐘之後，添加2-異丙基哌啶(135.28mg，826.47μmol，鹽酸鹽)，且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC純化(溶析液：2-7min，15-30% CH3 CN，流速：30mL/min；管柱：SunFire C18 100*19mm，5um)，以獲得呈灰白色固體之5-[[2-(2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物100 ，52.9mg，166.16μmol，17.19%產率)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MMHz)：δ(ppm)0.89(m,6H),1.58(m,5H),1.85(m,1H),2.20(m,1H),2.99(m,1H),3.49(m,1H),4.14(m,1H),7.63(s,1H),8.18(s,1H),8.50(s,1H),8.78(s,1H),8.89(d,1H),11.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值318.2；實測值319.2；Rt=0.983min。
實例139. 5-[[2-[(2R ,5S )-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物155)、5-[[2-[(2S,5R)-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R,5S)-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物216及化合物211)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1139-159
步驟1：5-[[2-[(2R,5S)-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物155 )之合成
向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.23g，1.10mmol)及2-環丁基-5-甲基哌啶(168.54mg，1.10mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(355.30mg，2.75mmol，478.84μL)。將所得混合物攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加HATU(439.02mg，1.15mmol)於DMF(2mL)中之溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液且藉由HPLC純化粗產物且冷凍乾燥，以得到呈白色固體之外消旋 -5-[[2-[(2R ,5S )-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物155 ，20.4mg，59.23μmol，5.39%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.95(dd,3H),1.32(m,2H),1.80(m,9H),2.93(m,2H),3.81(m,1H),4.24(m,1H),7.62(m,1H),8.18(m,1H),8.50(m,1H),8.78(m,1H),8.90(m,1H),11.09(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.4；Rt=2.876min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-2-環丁基-5-申基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R,5S)-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物216 及化合物211 )之掌性分離
使外消旋 -5-[[2-[(2R ,5S )-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物155 )經歷掌性層析(管柱：IA-II 250*20mm，5um，溶析液：己烷-IPA-MeOH，70-15-15，流速：12mL/min)，以得到呈白色固體之5-[[2-[(2R ,5S )-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物211 )及5-[[2-[(2S ,5R )-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物216 )。
化合物216： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=4.427 min。
掌性HPLC：Rt=31.56min(管柱：IA；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)0.99(m,3H),1.38(m,2H),1.83(m,10H),3.04(m,2H),4.29(m,1H),4.75(m,1H),6.35(s,1H),6.70(s,1H),8.70(m,1H),8.91(m,1H),9.10(m,1H),10.05(m,1H)
化合物211： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=4.425min。
掌性HPLC：Rt=22.02min(管柱：IA；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)0.99(m,3H),1.38(m,2H),1.83(m,10H),3.04(m,2H),4.29(m,1H),4.75(m,1H),6.35(s,1H),6.70(s,1H),8.70(m,1H),8.91(m,1H),9.10(m,1H),10.05(m,1H)
實例140. 5-[[2-(2-環丁基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物103)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1141-160
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，966.66μmol，Et3 N鹽)、TATU(311.33mg，966.66μmol)及三乙胺(97.82mg，966.66μmol，134.73μL)混合於無水CH3 CN(25mL)且將所得混合物攪拌15分鐘。15分鐘之後，添加2-環丁基哌啶(148.05mg，1.06mmol)，且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC純化(溶析液：2-7min，15 -30% CH3 CN；流速：30mL/min；管柱：SunFire C18 100*19mm，5μM)，以獲得呈灰白色固體之5-[[2-(2-環丁基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物103 ，91.3mg，276.35μmol，28.59%產率)。
1H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.92(m,13H),3.00(m,2H),4.89(m,1H),6.27(m,2H),8.73(d,1H),8.98(m,2H),9.72(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值330.2；實測值331.2；Rt=2.637min。
實例141. 5-[[2-[(2S ,5R )-2-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物486及化合物320)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1142-161
將2-(4,4-二氟環己基)-5-甲基哌啶(370mg，1.70mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(418.22mg，1.70mmol，鹽酸鹽)及三乙胺(1.72g，17.03mmol，2.37mL)於DMF(5mL)中之混合物在25℃下攪拌20分鐘。20分鐘之後，在30分鐘內小批量添加HATU(712.17mg，1.87mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12小時。完成之後，使粗反應混合物經歷反相HPLC純化(溶析液：35-40%，0-5min，0.1% NH3 -甲醇；流速：30mL/min；管柱：YMC Triart C18 100 x 20mm，5um)，以得到120mg外消旋產物(藉由LCMS為100%純度)，其藉由掌性HPLC(溶析液：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12mL/min；管柱：AD-H-III(250 x 20mm,5um)進一步純化，以得到呈白色固體之5-[[2-[(2S ,5R )-2-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物486 ，62.1mg，152.04μmol，8.93%產率)及5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4,4- 二氟環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物320 ，62mg，151.80μmol，8.91%產率)。
化合物486：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.91-0.99(m,3H),1.10-1.23(m,2H),1.25-1.34(m,1H),1.53-1.73(m,3H),1.73-1.90(m,5H),1.90-2.11(m,4H),2.90-3.27(m,1H),3.53-4.18(m,1H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.42-8.51(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.84-8.89(m,1H),11.01-11.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=3.077min。
掌性HPLC：Rt=10.737min(溶析液：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min；管柱：AD-H)。
化合物320：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.93-0.99(m,3H),1.08-1.23(m,2H),1.24-1.34(m,1H),1.56-1.73(m,3H),1.73-1.89(m,5H),1.91-2.13(m,4H),2.89-3.28(m,1H),3.52-4.17(m,1H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.42-8.49(m,1H),8.70-8.79(m,1H),8.84-8.91(m,1H),11.00-11.11(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=3.090min。
掌性HPLC：Rt=28.151min(溶析液：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min；管柱：AD-H)。
實例142. 5-(2-(2-環戊基-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物172)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1143-162
將2-環戊基-5-甲基哌啶(200.00mg，1.20mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(371.03mg，1.20mmol)、三乙胺(1.21g，11.96mmol，1.67mL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(681.86mg，1.79mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將混合物在減壓下蒸發且藉由HPLC(30-40%水-MeCN，10min，流速30ml/min)純化，以獲得5-[[2-[(2R,5S )-2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(45.1mg，125.83μmol，10.52%產率)，E/Z=1/9。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97(m,3H),1.24(m,3H),1.64(m,9H),1.94(m,3H),3.53(m,1H),4.14(m,1H),7.63(s,1H),8.18(s,1H),8.50(m,1H),8.78(s,1H),8.90(s,1H),11.09(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.4；實測值359.2；Rt=1.249min。
實例143. 5-(2-(2-環戊基-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物306、化合物298、化合物295、化合物312)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1144-163
步驟1：5-(2-(2-環戊基-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺之合成
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，1.47mmol，Et3 N)、TATU(567.73mg，1.76mmol)及TEA(148.65mg，1.47mmol，204.75μL)混合於無水DMF(15mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其 中添加2-環戊基-5-甲基哌啶(245.75mg，1.47mmol)，且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(50-100% 2-7min；水-MeOH+NH3 ；30ml/min；裝載泵4ml/min水；管柱XBridge 19*100mm)。獲得呈白色固體之5-[[2-(2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(189mg，486.54μmol，33.12%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.97(d,3H),1.57(m,11H),2.05(m,2H),2.44(m,1H),3.40(m,1H),4.22(s,3H),4.56(m,2H),6.24(m,1H),7.75(m,1H),8.71(m,1H),8.86(s,1H),9.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.4；實測值389.2；Rt=3.704min。
步驟2：掌性分離(化合物306、化合物298、化合物295 及化合物312 )
將5-[[2-(2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(180mg，463.37μmol)使用(Chiralpak IC 250*20，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，70-15-15為流動相；流速12mL/min；注入體積：900mkl，及Chiralpak IA 250*30，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，70-15-15為流動相；流速27mL/min；注入體積：900mkl)分離；得到呈白色固體之化合物306 5-[[2-[(2S,5R )-2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(60.96mg，156.93μmol，33.87%產率)(RT(IB，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，0.6ml/min)=43.14min)、呈白色固體之化合物298 5-[[2-[(2R,5S )-2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(75.83mg，195.21μmol，42.13%產率)(RT(IB，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，0.6ml/min)=29.19min)、呈白色固體之化合物295 5-[[2-[(2S,5S )-2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(12.95mg，33.34μmol，7.19%產率)(RT(IB，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，0.6ml/min)=27.47min)及呈白色固體之化合物 312 5-[[2-[(2R,5R )-2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(10.81mg，27.83μmol，6.01%產率)(RT(IB，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，0.6ml/min)=39.37min)。
化合物306：保留時間：43.14min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.91-1.00(m,3H),1.02-1.23(m,2H),1.27-1.35(m,1H),1.42-1.78(m,8H),1.87-2.00(m,2H),2.93-3.26(m,1H),3.36-3.60(m,2H),3.95(s,3H),4.00-4.27(m,1H),7.74(s,2H),8.41-8.48(m,1H),8.52-8.58(m,1H),10.81-10.90(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=3.520min。
化合物298：保留時間：29.19min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92-0.98(m,3H),1.00-1.08(m,1H),1.12-1.28(m,2H),1.28-1.36(m,1H),1.45-1.77(m,8H),1.87-1.98(m,2H),2.96-3.19(m,1H),3.42-3.59(m,1H),3.95(s,3H),4.00-4.25(m,1H),7.74(s,2H),8.41-8.48(m,1H),8.53-8.57(m,1H),10.82-10.89(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=3.513min。
化合物295：保留時間：27.47min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.78-0.93(m,3H),1.01-1.23(m,2H),1.29-1.40(m,1H),1.48-1.75(m,10H),2.41-2.44(m,1H),2.78-3.19(m,1H),3.49-3.56(m,1H),3.92-3.98(m,3H),4.15-4.29(m,1H),7.70-7.80(m,2H),8.43-8.49(m,1H),8.51-8.57(m,1H),10.79-10.96(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=3.556min。
化合物312：保留時間：39.37min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.81-0.92(m,3H),1.00-1.26(m,3H),1.32-1.41(m,1H),1.49-1.61(m,7H),1.64-1.79(m,3H),2.41-2.44(m,1H),2.79-2.86 (m,0.5H),3.50-3.53(m,0.5H),3.95-3.98(m,3H),4.12-4.25(m,1H),7.72-7.79(m,2H),8.43-8.49(m,1H),8.49-8.57(m,1H),10.81-10.93(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=3.556min。
實例144. 5-(2-(4-羥基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物185)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1147-164
將DIPEA(145.76mg，1.13mmol，196.44μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.1g，322.22μmol，Et3 N)及(2S,4R )-2-苯基哌啶-4-醇(57.11mg，267.24μmol，HCl)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(134.77mg，354.44μmol)於DMF(2mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到純的5-[[2-[(2R,4S )-4-羥基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(61.2mg，166.13μmol，51.56%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.54(m,1H),1.89(m,1H),2.07(m,1H),2.37(m,1H),3.49(m,1H),3.83(m,2H),4.46(m,1H),5.29(m,1H),7.29(m,5H),7.57(m,1H),8.13(m,1H),8.44(m,1H),8.80(m,2H),11.14(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值368.4；實測值369.2；Rt=1.828min。
實例145. 外消旋-5-[[2-[(2R,4R,5R)-4-羥基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物459)、外消旋-5-[[2-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物470)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1148-165
將(2R,5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-4-醇(0.1g，522.82μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(162.26mg，522.82μmol，NEt3)、TEA(529.05mg，5.23mmol，728.71μL)及HATU(298.19mg，784.24μmol)溶解於DMF(5mL)中且在20℃下攪拌3h。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次，然後將有機層用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在40℃下蒸發，以得到粗產物，其藉由HPLC(0-80% MeCN/水，2-10min，流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)管柱：SunFire 100*19 5mM)進行純化，以得到5-[[2-[(2R,4R,5R)-4-羥基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.034g，88.91μmol，17.01%產率)化合物459 及5-[[2-[(2R,4S,5R)-4-羥基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.017g，44.45μmol，8.50%產率)化合物470 。
化合物470：
1 H NMR(600MHz,DMSO)δ 0.88-0.95(m,3H),1.78-1.99(m,2H),2.32-2.38(m,1H),2.67-3.21(m,1H),3.56-4.22(m,2H),4.75-4.82(m,1H),5.25-5.81(m,1H),7.23-7.31(m,2H),7.31-7.42(m,3H),7.54-7.66(m,1H),8.08-8.22(m,1H),8.43-8.53(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.82-8.95(m,1H),11.19-11.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值382.2；實測值383.2；Rt=2.221min
化合物459：
1 H NMR(600MHz,DMSO)δ 0.99(d,3H),1.67-1.73(m,1H),2.10-2.19(m,2H),3.48-3.52(m,1H),3.71-3.91(m,1H),4.61-4.69(m,1H),5.13-5.38(m,1H),7.09-7.28(m,2H),7.29-7.36(m,4H),7.51-7.64(m,1H),8.07-8.19(m,1H),8.26-8.52 (m,1H),8.68-8.77(m,1H),8.77-8.94(m,1H),10.87-11.24(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值382.2：實測值383.2；Rt=2.221min
實例146. 5-[[2-[(4aR,8aS)-5,5-二甲基-1,3,4,4a,6,7,8,8a-八氫異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物193)及5-[[2-[(4aS,8aR)-5,5-二甲基-1,3,4,4a,6,7,8,8a-八氫異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物197)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1149-166
步驟1：5-[[2-[(4aS,8aR)-5,5-二甲基1,3,4,4a,6,7,8,8a-八氫異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向(4aS,8aR)-5,5-二甲基-2,3,4,4a,6,7,8,8a-八氫-1H-異喹啉(239.95mg，1.43mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(300mg，1.43mmol，三乙胺)、DIPEA(556.11mg，4.30mmol，749.48μL)於DMF(5mL)中之溶液中分批添加EDC(329.95mg，1.72mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌16h。然後，將溶劑蒸發且使殘餘物經歷HPLC(35-70% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，以得到5-[[2-[(4aS,8aR)-5,5-二甲基-1,3,4,4a,6,7,8,8a-八氫異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(87mg，242.72μmol，16.92%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=3.392min。
步驟2：5-[[2-[(4aR,8aS)-5,5-二甲基-1,3,4,4a,6,7,8,8a-八氫異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物193 )及5-[[2-[(4aS,8aR)-5,5-二甲基 -1,3,4,4a,6,7,8,8a-八氫異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物197 )之合成
藉由掌性層析(OD-H(250* 30，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，30ml/min)分離5-[[2-[(4aS,8aR)-5,5-二甲基-1,3,4,4a,6,7,8,8a-八氫異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(87mg，242.72μmol)，以得到5-[[2-[(4aR,8aS)-5,5-二甲基-1,3,4,4a,6,7,8,8a-八氫異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(37mg，103.23μmol，42.53%產率)(RT=12.56min)及5-[[2-[(4aS,8aR)-5,5-二甲基-1,3,4,4a,6,7,8,8a-八氫異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(36mg，100.44μmol，41.38%產率)(RT=19.56min)。
化合物193：
RT(OD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=12.56min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.82(m,6H),0.91(d,1H),1.04(m,2H),1.18(m,2H),1.36(m,3H),1.57(m,1H),1.70(m,1H),2.30(m,1H),2.65(m,1H),2.88(m,1H),3.74(m,1H),4.31(m,1H),7.60(s,1H),8.15(s,1H),8.47(m,1H),8.75(s,1H),8.85(s,1H),11.09(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=3.175min。
化合物197：
RT(OD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=19.56min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.80(m,6H),1.03(m,2H),1.18(m,2H),1.38(m,4H),1.70(m,1H),2.30(m,1H),2.64(m,1H),2.88(m,1H),3.74(m,1H),4.31(m,1H),7.59(s,1H),8.14(s,1H),8.47(m,1H),8.75(s,1H),8.84(s,1H),11.09(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=3.175min。
實例147. 5-[[2-[(2R ,4S )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶 -3-甲醯胺(化合物353及化合物352)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1151-167
步驟1：5-[[2-[(2S,4R)-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.2g，814.27μmol，鹽酸鹽)及(2S ,4R )-2-苯基哌啶-4-甲腈(151.66mg，680.96μmol，鹽酸鹽)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(578.81mg，4.48mmol，780.07μL)。將所得反應混合物攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加HATU(340.57mg，895.69μmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。藉由HPLC純化所獲得之粗產物，以得到呈淡黃色固體之純的5-[[2-[(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.15g，397.46μmol，48.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值377.2；實測值378.4；Rt=2.314min。
步驟2：5-[[2-[(2R,4S)-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S,4R)-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物353 及化合物352 )之掌性分離
使5-[[2-[(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.15g)經歷掌性HPLC(管柱：IB(250*20,5um)；溶析液：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：13mL/min)，以獲得呈淡黃色固體之5-[[2-[(2R ,4S )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物353 ，48.8mg)及5-[[2-[(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物352 ，57.1mg)。
化合物353： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.84-1.90(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.59-2.71(m,1H),3.05-3.23(m,1H),3.34-3.50(m,1H),3.88-4.44(m,1H),5.30-5.62(m,1H),7.22-7.29(m,1H),7.31-7.40(m,4H),7.51-7.65(m,1H),8.09-8.21(m,1H),8.34-8.56(m,1H),8.71-8.95(m,2H),11.06-11.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值377.2；實測值378.2；Rt=3.903min。
掌性HPLC：Rt=14.44min(管柱：IB；溶析液：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.15mL/min)。
化合物352： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.83-2.04(m,2H),2.20-2.25(m,1H),2.59-2.72(m,1H),3.04-3.24(m,1H),3.32-3.52(m,1H),3.87-4.46(m,1H),5.31-5.58(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.31-7.38(m,4H),7.51-7.65(m,1H),8.06-8.21(m,1H),8.36-8.55(m,1H),8.71-8.93(m,2H),11.07-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值377.2；實測值378.2；Rt=3.897min。
掌性HPLC：Rt=8.97min(管柱：IB；溶析液：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.15mL/min)。
實例148. 5-[[2-[(2S ,4aR,8aR )-2-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-2H -喹啉-1-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R ,4aS,8aS )-2-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-2H -喹啉-1-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物245及化合物236)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1152-168
步驟1：5-[[2-(2-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫2H-喹啉-1-基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，1.61mmol， Et3 N鹽)及2-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫喹啉(305.67mg，1.61mmol，鹽酸鹽)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(728.78mg，5.64mmol，982.18μL)。將所得反應混合物攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加HATU(673.85mg，1.77mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。藉由管柱層析純化所獲得之粗產物，以獲得呈淡黃色固體之5-[[2-(2-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-2H -喹啉-1-基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.18g，522.64μmol，32.44%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=1.180min。
5-[[2-[(2S,4aR,8aR)-2-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-2H-喹啉-1-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R,4aS,8aS)-2-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-2H-喹啉-1-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物245 及化合物236 )之掌性分離
使5-[[2-(2-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-2H -喹啉-1-基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.18g)經歷掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA(250 * 20mm，5um)；溶析液：己烷-IPA-MeOH,80-10-10；流速：12mL/min)，以獲得呈白色固體之5-[[2-[(2S ,4aR ,8aR )-2-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-2H -喹啉-1-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物245 ，10mg)及5-[[2-[(2R ,4aS ,8aS )-2-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-2H -喹啉-1-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物236 ，9.6mg)。
化合物236： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.96-1.18(m,1H),1.20-1.30(m,5H),1.30-1.40(m,1H),1.40-1.55(m,1H),1.55-1.66(m,4H),1.68-1.77(m,2H),1.78-1.87(m,1H),1.90-2.03(m,1H),3.61-4.00(m,1H),4.28-4.58(m,1H),7.58-7.65(m,1H),8.09-8.19(m,1H),8.43-8.50(m,1H),8.72-8.78(m,1H),8.80-8.86(m,1H),11.00-11.11(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=3.080min。
掌性HPLC：Rt=21.02min(管柱：IA；溶析液：己烷-IPA-MeOH，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
化合物245： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.95-1.18(m,1H),1.20-1.30(m,5H),1.31-1.43(m,1H),1.44-1.56(m,1H),1.56-1.66(m,4H),1.68-1.77(m,2H),1.78-1.89(m,1H),1.93-2.05(m,1H),3.59-4.03(m,1H),4.24-4.58(m,1H),7.54-7.66(m,1H),8.11-8.20(m,1H),8.41-8.49(m,1H),8.71-8.79(m,1H),8.81-8.87(m,1H),10.99-11.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=2.560min。
掌性HPLC：Rt=17.37min(管柱：IA；溶析液：己烷-IPA-MeOH，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
實例149. 5-[[2-[2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物501)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1154-169
在25℃下，向2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.30mmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(441.36mg，1.30mmol，Et3 N)及N,N-二異丙基乙胺(837.95mg，6.48mmol，1.13mL)於DMF(6mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(591.65mg，1.56mmol)。將所得反應混合物在同一溫度下攪拌16h。粗反應混合物之LCMS分析指示在RT=1.353min處31.88%所要產物質量曲線下面積。藉由製備型HPLC(管柱：SunFireC18 100* 19mm 5um，流動相： 30-30-70% 0-1-5min水-乙腈，流速：30mL/min，裝載泵4mL/min乙腈)純化粗反應混合物，以得到產物呈灰白色固體之化合物501 5-[[2-[2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(200mg，441.96μmol，34.08%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.94-1.08(m,3H),1.33-1.57(m,1H),1.91-1.99(m,1H),2.00-2.13(m,2H),2.13-2.30(m,1H),3.35-3.48(m,1H),3.48-3.65(m,1H),3.91-4.05(m,3H),5.51-6.00(m,1H),7.28-7.41(m,2H),7.67-7.74(m,2H),7.75-7.81(m,1H),7.81-7.90(m,1H),7.92-8.02(m,1H),8.34-8.46(m,1H),8.45-8.58(m,1H),10.86-11.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值452.1；實測值453.4；Rt=3.392min。
實例150. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物466)及5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物463)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1155-170
步驟1：5-[[2-[2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基.乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在25℃下，向2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.30mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(318.50mg，1.30mmol，HCl)及N,N-二 異丙基乙基胺(837.95mg，6.48mmol，1.13mL)於DMF(6mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(591.65mg，1.56mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。粗反應混合物之LCMS指示在RT=1.25min處55.77%所要產物質量曲線下面積。藉由製備型HPLC(管柱：SunFireC18 100* 19mm 5um，流動相：30-30-65% 0-1-5min水-乙腈，流速：30mL/min，裝載泵4mL/min乙腈)純化粗反應混合物，以得到呈灰白色固體之5-[[2-[2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(400mg，946.75μmol，73.01%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.04(m,3H),1.42(m,1H),2.12(m,4H),3.40(m,1H),3.56(m,2H),6.00(m,1H),7.33(m,1H),7.40(s,1H),7.83(m,1H),7.94(m,1H),8.01(m,1H),8.18(m,1H),8.51(m,1H),8.79(s,1H),8.91(m,1H),11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值422.1；實測值423.2；Rt=3.45min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物466 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物463 )之合成
將外消旋5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(130mg，307.69μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：IB-I(250* 20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15，流速：12mL/min)，以得到呈白色固體之純產物(化合物466 )5-[[2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(68.5mg，162.13μmol，52.69%產率)(RT=28.469min)及雜質級分(RT=18.587min)，其藉由製備型掌性HPLC(管柱：IA-II(250* 20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：10mL/min)進一步純化，以獲得呈白色固體之純產物(化合物463 )5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶 -3-甲醯胺(49.8mg，117.87μmol，38.31%產率)(RT=26.354min)。
化合物466： RT(IA，Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=19.058min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.97-1.04(m,3H),1.36-1.47(m,1H),1.91-2.01(m,1H),2.05-2.15(m,2H),2.15-2.32(m,1H),3.33-3.45(m,1H),3.50-4.06(m,1H),5.50-5.97(m,1H),7.24-7.41(m,2H),7.52-7.63(m,1H),7.70-7.87(m,2H),7.90-8.02(m,1H),8.06-8.19(m,1H),8.34-8.50(m,1H),8.69-8.91(m,2H),11.01-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值422.1；實測值423.0；Rt=3.309min。
化合物463： RT(IA，Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=23.854min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.98-1.06(m,3H),1.37-1.46(m,1H),1.93-2.01(m,1H),2.05-2.14(m,2H),2.14-2.31(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.52-4.04(m,1H),5.52-5.94(m,1H),7.28-7.41(m,2H),7.53-7.62(m,1H),7.69-7.88(m,2H),7.90-8.01(m,1H),8.07-8.19(m,1H),8.34-8.52(m,1H),8.68-8.91(m,2H),11.01-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值422.1；實測值423.0；Rt=3.310min。
實例151. 5-(2-(八氫異喹啉-2(1H )-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物429)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1157-171
將DIPEA(123.14mg，952.77μmol，165.96μL)添加到相應(4aS,8aS )-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫異喹啉(37.2mg，211.73μmol，HCl)及2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(57.20mg，232.90μmol，HCl)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(96.61mg，254.07 μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到5-[[2-[(4aS,8aS )-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H -異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(51.4mg，155.58μmol，73.48%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.17-1.33(m,2H),1.33-1.42(m,3H),1.43-1.52(m,2H),1.52-1.62(m,2H),1.63-1.81(m,2H),1.84-1.95(m,1H),2.92-3.25(m,2H),3.52-3.73(m,1H),3.77-4.11(m,1H),7.47-7.76(s,1H),8.08-8.24(s,1H),8.38-8.58(m,1H),8.69-8.81(m,1H),8.82-8.94(m,1H),10.57-11.17(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值330.4；實測值331.2；Rt=2.719min。
實例152. 5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物530)、5-[[2-[(2R,5S)-2-](1R,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物520)、5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1R,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物529)及5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物531)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1159-172
步驟1：5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在25℃下，將3-(5-甲基-2-哌啶基)環己醇(400.00mg，2.03mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(497.92mg，2.03mmol，HCl)及三乙胺(2.05g，20.27mmol，2.83mL)於DMF(6mL)中之混合物攪拌0.25h，然後在0.5h內小批量添加HATU(847.88mg，2.23mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12h，提交至反相HPLC(管柱：YMC-Triart C18 100* 20mm 5um，流動相：20-55% 0-5min 0.1%NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，得到呈黃色膠狀物之5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(161mg，414.46μmol，20.44%產率)及5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(257mg，661.59μmol，32.64%產率)。
第1級分：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.9(m,2H),1.01(m,3H),1.31(m,2H),1.65(m,4H),1.98(m,5H),2.87(m,1H),3.61(m,1H),4.12(m,3H),4.56(m,1H),7.62(s,1H),8.18(s,1H),8.51(m,1H),8.78(s,1H),8.90(m,1H),11.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.317min。
第2級分：
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.9(m,2H),1.00(m,3H),1.31(m,2H),1.82(m,10H),3.61(m,1H),4.09(m,3H),4.52(m,1H),7.62(s,1H),8.18(s,1H),8.51(m,1H),8.78(s,1H),8.90(m,1H),11.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.636min。
步驟2：5-[[2-[(2S.5R)-2-[(1S.3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物530 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物520 )之合成
將外消旋5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(161mg，414.46μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC-I(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min；管柱溫度：23℃；波長：205nm.)，以得到呈白色固體之化合物530 5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(62.7mg，161.41μmol，38.94%產率)(R.T.=25.85min)及化合物520 5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(62.7mg，161.41μmol，38.94%產率)(R.T.=49.50min)。
化合物530： RT(IC-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)=11.276min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.58-0.81(m,2H),0.92-0.98(m,3H),1.13-1.31(m,2H),1.41-1.53(m,1H),1.53-1.69(m,3H),1.69-2.04(m,6H),2.83-3.26(m, 1H),3.32-3.53(m,2H),3.92-4.19(m,1H),4.43-4.56(m,1H),7.59(s,1H),8.14(s,1H),8.42-8.51(m,1H),8.71-8.79(m,1H),8.82-8.90(m,1H),10.95-11.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=3.610min。
化合物520： RT(IC-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)=21.019min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.59-0.79(m,2H),0.93-1.02(m,3H),1.13-1.30(m,2H),1.40-1.53(m,1H),1.52-1.68(m,3H),1.68-2.01(m,6H),2.85-3.26(m,1H),3.32-3.53(m,2H),3.95-4.17(m,1H),4.43-4.57(m,1H),7.53-7.62(m,1H),8.09-8.19(m,1H),8.43-8.50(m,1H),8.70-8.78(m,1H),8.83-8.91(m,1H),10.92-11.13(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=3.615min。
步驟3：5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1R,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物529 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物531 )之合成
首先使用製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-II(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min)將外消旋5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(257mg，661.59μmol)與其他雜質純化，然後使用製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC-I(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min)分離成鏡像異構物，以得到呈白色固體之化合物529 5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1R,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(78mg，200.79μmol，30.35%產率)(R.T.=35.628min)及化合物531 5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(76mg，195.64μmol，29.57%產率)(R.T.=53.630min)。
化合物529： RT(IC-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)=14.944min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.58-0.78(m,2H),0.92-0.98(m,3H),1.17-1.30(m,2H),1.54-1.75(m,5H),1.75-2.00(m,5H),2.84-3.27(m,1H),3.34-3.57(m,2H),3.99-4.15(m,1H),4.43-4.54(m,1H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.41-8.55(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.84-8.92(m,1H),10.92-11.20(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=4.009min。
化合物531： RT(IC-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)=23.569min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.57-0.78(m,2H),0.92-0.98(m,3H),1.17-1.30(m,2H),1.52-1.75(m,5H),1.75-2.01(m,5H),2.84-3.24(m,1H),3.33-3.57(m,2H),3.98-4.15(m,1H),4.42-4.52(m,1H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.42-8.52(m,1H),8.73-8.78(m,1H),8.86-8.91(m,1H),10.92-11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=4.013min。
實例153. 5-(2-(2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物601)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1162-173
向(2S,5R )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶(374.58mg，1.29mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(400mg，1.29mmol，Et3 N)及TEA(1.30g，12.89mmol，1.80mL)於DMF(3mL)中之溶液中分批添加HATU(539.08mg，1.42mmol)。將混合物在25℃下攪拌1.5h。然後藉由反相HPLC(50-50-90% 0-1-5min 0.2% FA-MeOH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)，目標質量445，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化反應混合物，以得到呈2種 級分之5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-溴苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(153mg，343.58μmol，26.66%產率)：第1級分：55mg(100% LCMS)；第2級分：98mg(97% LCMS)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.27-1.36(m,1H),1.59-1.68(m,1H),1.82-1.94(m,1H),1.99-2.14(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.75-3.26(m,1H),3.47-4.06(m,1H),5.10-5.60(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.55-7.67(m,1H),8.09-8.21(m,1H),8.44-8.52(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.80-8.95(m,1H),11.11-11.42(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值445.4；實測值446.2；Rt=3.051min。
實例154. 5-(2-(2-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物791)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1163-174
在輕微加熱下，將3-氯-5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]吡啶(0.17g，806.82μmol)及2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(168.75mg，687.06μmol，HCl)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(368.13mg，968.19μmol)。反應完成(藉由反應混合物之LCMS推測)之後，藉由HPLC(14% 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min MecN)；目標質量575；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L))純化混合物，以得到呈順式/反式異構物之比率不同之2種級分的5-[[2-[(2R,5S )-2-(5-氯-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.3g，746.55μmol，92.53%產率)：第1級分3：97(200mg)；第2級分20：80(100mg)(藉由HNMR及LCMS推測)。
化合物791： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.10(m,3H),1.26-1.41(m,1H),1.61-1.71(m,1H),1.84-1.95(m,1H),2.04-2.14(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.80-3.29(m,1H),3.36-4.08(m,1H),5.24-5.62(m,1H),7.56-7.67(m,1H),7.80-7.88(m,1H),8.09-8.22(m,1H),8.40-8.50(m,1H),8.50-8.60(m,2H),8.71-8.80(m,1H),8.80-8.92(m,1H),11.15-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值401.2；實測值402.2；Rt=2.211min。
實例155. 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[5-(甲胺基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物907)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1164-175
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(10.77mg，43.84μmol，HCl)及N-甲基-6-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-3-胺(0.009g，43.84μmol)混合於DMF(2mL)中。將反應懸浮液冷卻至20℃且添加HATU(18.34mg，48.22μmol)，隨後添加TEA(13.31mg，131.52μmol，18.33μL)，且在環境溫度下攪拌5h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(25-60% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30ml/min)純化所獲得之粗產物0.06g，以得到產物5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[5-(甲胺基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0035g，8.83μmol，20.14%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.30(m,1H),1.72(m,1H),1.86(m,2H),2.36(m,2H),2.68(m,3H),2.77(m,1H),3.81(m,1H),5.26(m,1H),5.83(m,1H),6.88(m,1H),7.08(m,1H),7.56(m,1H),7.90(m,1H),8.12(m,1H),8.45(m,1H),8.72(m,1H),8.84(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=1.457min。
實例156. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物533)及5-[[2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物532)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1165-176
步驟1：5-[[2-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(701.72mg，5.43mmol，945.71μL)添加到相應2-甲氧基-4-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(0.28g，1.36mmol)及2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(333.39mg，1.36mmol，HCl)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(448.65mg，1.18mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到純的5-[[2-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基1-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.33g，830.34μmol，61.17%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值398.2；Rt=2.593min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物533 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物532 )之合成
使用(Chiralpak IC 250* 20mm 5mkm管柱，以IPA-MeOH，50-50為流 動相，流速12mL/min)對5-[[2-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(330.0mg，830.34μmol)進行掌性分離，得到化合物532 5-[[2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(162.88mg，49.36%產率)及化合物533 5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(141.67mg，42.93%產率)。
化合物532 (IC，MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)之保留時間=18.87min
化合物533 (IC，MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)之保留時間=35.96min
化合物533： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.01(m,3H),1.29-1.42(m,1H),1.51-1.61(m,1H),1.80-1.94(m,1H),1.97-2.14(m,1H),2.13-2.24(m,1H),2.74-3.25(m,1H),3.45-3.54(m,0.7H),3.80-3.88(m,3H),4.00-4.09(m,0.3H),5.06-5.69(m,1H),6.70-6.78(m,1H),6.91-6.97(m,1H),7.50-7.67(m,1H),8.05-8.21(m,2H),8.40-8.54(m,1H),8.69-8.80(m,1H),8.81-8.96(m,1H),11.18-11.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值398.2；Rt=0.895min。
RT(IC，IPA-MeOH，50-50，12ml/min)=35.9532min
化合物532： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.01(m,3H),1.29-1.36(m,1H),1.54-1.60(m,1H),1.75-1.97(m,1H),1.97-2.13(m,1H),2.13-2.23(m,1H),2.75-3.23(m,1H),3.47-3.50(m,0.7H),3.82-3.85(m,3H),4.02-4.06(m,0.3H),5.12-5.50(m,1H),6.71-6.73(m,1H),6.92-6.95(m,1H),7.56-7.63(m,1H),8.11-8.17(m,2H),8.43-8.50(m,1H),8.71-8.78(m,1H),8.83-8.90(m,1H),11.20-11.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值398.2；Rt=4.140min。
RT(IC，IPA-MeOH，50-50，12ml/min)=18.8732min。
實例157. 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物638)及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物611)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1167-177
步驟1：5-[[2-[5-甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(638.46mg，3.05mmol)及7-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑(0.7g，3.05mmol)混合於DMF(25mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(1.16g，3.05mmol)，隨後添加TEA(926.65mg，9.16mmol，1.28mL)，且在環境溫度下攪拌14h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入水(100ml)中且用EtOAc(2x30ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發且藉由製備型(30-80% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min)純化所獲得之粗產物0.82g，以得到產物5-[[2-[5-甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.042g，99.89μmol，3.27%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=1.124min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物638 )及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物611 )之合成
使5-[[2-[5-甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.03g，71.35μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：IC-II(250*20，5um)，溶析液：以己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相，流速：12 mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物611 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.007g，16.65μmol，23.33%產率)及化合物638 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.007g，16.65μmol，23.33%產率)。
化合物638： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.06(m,3H),1.33-1.42(m,1H),1.75-1.91(m,2H),1.98-2.11(m,1H),2.11-2.25(m,1H),2.41-2.45(m,3H),2.79-3.24(m,1H),3.46-4.05(m,1H),5.19-5.70(m,1H),7.05-7.16(m,1H),7.48-7.68(m,2H),7.99-8.08(m,1H),8.09-8.22(m,1H),8.41-8.56(m,1H),8.70-8.79(m,1H),8.79-8.99(m,1H),11.16-11.38(m,1H),13.06-13.17(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.5；實測值421.4；Rt=3.923min。
RT(己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)=52.9202min。
化合物611： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.10(m,3H),1.30-1.44(m,1H),1.72-1.92(m,2H),2.04-2.19(m,1H),2.23-2.30(m,1H),2.40-2.47(m,3H),2.81-3.28(m,1H),3.46-4.08(m,1H),5.10-5.73(m,1H),7.04-7.17(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.55-7.69(m,1H),7.99-8.08(m,1H),8.09-8.21(m,1H),8.41-8.57(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.80-8.96(m,1H),11.10-11.46(m,1H),13.01-13.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.5；實測值421.4；Rt=3.926min。
RT(己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)=34.8442min。
實例158. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物637)及5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物612)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1169-178
步驟1：5-[[2-[2-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將4-氟-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑(0.3g，1.29mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(315.86mg，1.29mmol，HCl)及三乙胺(1.30g，12.86mmol，1.79mL)一起混合於DMF(5mL)中。將HATU(733.46mg，1.93mmol)添加到前一混合物中且將所得混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(2-10min 50-60% MeOH/H2 O，30ml/min(裝載泵4ml MeOH，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化殘餘物，以獲得5-[[2-[2-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0866g，204.04μmol，15.87%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=1.066min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物637 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物612 )之合成
對5-[[2-[2-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0886g，208.75μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IC(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm.，以獲得：
保留時間=54.05min：5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.04274g，100.70μmol，48.24%產率)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.03(m,3H),1.16-1.36(m,1H),1.83-1.94 (m,1H),1.98-2.20(m,3H),3.53-3.98(m,2H),5.45-5.58(m,1H),7.23-7.39(m,2H),7.51-7.65(m,1H),7.98-8.20(m,2H),8.27-8.54(m,1H),8.58-8.91(m,2H),10.70-11.39(m,1H),13.11-13.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.4；實測值425.2；Rt=4.117min。
保留時間=26.80min：5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(43.61mg，102.75μmol，49.22%產率)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.01(m,3H),1.18-1.41(m,1H),1.82-2.02(m,3H),2.04-2.13(m,1H),3.56-3.91(m,2H),5.45-5.56(m,1H),7.22-7.38(m,2H),7.48-7.64(m,1H),8.00-8.17(m,2H),8.26-8.48(m,1H),8.61-8.92(m,2H),10.75-11.33(m,1H),13.12-13.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.4；實測值425.2；Rt=4.115min。
實例159. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟-3-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物540)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1170-179
在25℃下，向2-氟-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(500mg，1.72mmol，HBr)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(423.23mg，1.72mmol，HCl)及三乙胺(1.74g，17.23mmol，2.40mL)於DMF(20mL)中之經攪拌之溶液中小批量添加HATU(1.31g，3.45mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h，然後在真空中濃縮至大約5ml且提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um，流動相30-30-60% 0-1-6min 0.2%甲酸-甲醇，流速：30ml/min)，以得到呈白色固體之化合物540 5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟-3-羥基苯基)-5-甲基-1-哌 啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(128mg，319.68μmol，18.55%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.93-1.07(m,3H),1.25-1.38(m,1H),1.62-1.73(m,1H),1.81-2.14(m,3H),2.74-3.24(m,1H),3.44-4.04(m,1H),5.06-5.52(m,1H),6.67-6.78(m,1H),6.84-6.97(m,1H),7.04-7.16(m,1H),7.54-7.63(m,1H),8.08-8.20(m,1H),8.42-8.50(m,1H),8.71-8.79(m,1H),8.83-8.92(m,1H),9.75-9.92(m,1H),11.13-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值400.4；實測值401.2；Rt=2.299min。
實例160. 2-[(2R,5S)-2-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物958)及2-[(2S,5R)-2-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物948)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1171-180
步驟1：2-[(2R,5S)-2-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-I-哌啶基]-N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將2-[(5,6-二甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(177.07mg，599.47μmol，C6H15N)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑-3-胺(0.21g，911.82μmol)混合於DMF(15mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(381.37mg，1.00mmol)，隨後添加TEA(276.80mg，2.74mmol，381.27μL)，且在環境溫度下攪拌14h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(40-70% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30ml/min)純化0.31g所獲得之粗產物，以得到產物2-[(2R,5S)-2-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(22.60mg，55.60μmol，6.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.0；Rt=1.599min。
步驟2：2-[(2R,5S)-2-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物958 )及2-[(2S,5R)-2-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物948 )之合成
使2-[(2R,5S)-2-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.0456g，112.18μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：IA-II(250*20,5mkm)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，60-20-20，流速：12mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物958 2-[(2R,5S)-2-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.01055g，25.95μmol，23.14%產率)及化合物948 2-[(2S,5R)-2-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.01676g，41.23μmol，36.75%產率)
化合物958： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.06(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.79-1.93(m,2H),2.01-2.28(m,5H),2.31-2.37(m,3H),2.75-3.24(m,1H),3.41-4.02(m,1H),5.13-5.69(m,3H),7.09-7.20(m,1H),7.20-7.26(m,1H),7.68(s,1H),7.73-7.85(m,1H),8.37-8.55(m,1H),10.82-10.92(m,1H),11.28-11.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=0.762min。
RT(己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min)=31.4212min。
化合物948： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.05(m,3H),1.30-1.38(m,1H),1.82-1.93(m,2H),2.00-2.12(m,1H),2.13-2.27(m,5H),2.30-2.36(m,3H),2.78-3.19(m,1H),3.41-4.02(m,1H),5.14-5.30(m,2H),7.10-7.20(m,1H),7.20-7.26(m,1H),7.68(s,1H),7.73-7.85(m,1H),8.38-8.52(m,1H),10.82-10.91(m,1H),11.29-11.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=0.692min。
RT(己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min)=36.6272min。
實例161. N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物649)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1173-181
在25℃下，在0.5h內，向(2R,5S)-5-甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)哌啶(250mg，986.74μmol)、2-[(5,6-二甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(291.46mg，986.74μmol，N(C2H5)3)及三乙胺(998.48mg，9.87mmol，1.38mL)於DMF(5mL)中之正攪拌溶液中小批量添加HATU(412.71mg，1.09mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌18h。藉由反相HPLC(管柱：SunFireC18 100x19mm 5um，流動相：15-40% 0-5min水-甲醇+FA，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇))純化粗反應混合物，以得到化合物649 N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(87mg，202.55μmol，20.53%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(dd,3H),1.33(m,1H),1.63(m,1H),1.88(m,1H),2.06(m,1H),2.21(m,4H),2.36(m,4H),3.20(m,3H),3.76(m,1H),5.41(m,1H),7.60(m,2H),7.81(m,1H),7.92(m,2H),8.48(m,1H),10.97(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.962min。
實例162. 外消旋5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物651)、5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物725)及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶 -3-甲醯胺(化合物724)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1174-182
步驟1：5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物651 )之合成
向4-(5-甲基-2-哌啶基)苯磺醯胺(350mg，1.20mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(295.61mg，1.20mmol，HCl)及三乙胺(608.93mg，6.02mmol，838.75μL)於二甲基甲醯胺(4mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(503.38mg，1.32mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌5h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；10-10-40% 0-2-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min-第1次運行，及30-30-65% 0-1-5min 0.2%FA-甲醇，流速：30ml/min；第2次運行)，得到5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(57mg，127.95μmol，10.63%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(dd,3H),1.35(m,1H),1.62(m,1H),1.93(m,1H),2.19(m,3H),3.79(m,1H),5.42(m,1H),7.32(m,2H),7.52(m,2H),7.59(m,1H),7.82(m,2H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.76(m,1H),8.90(m,1H),11.23(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值445.2；實測值446.2；Rt=1.855min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺 基]吡啶-3-甲醯胺(化合物725 )及5-[[2-[(2R,5S)-5-申基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物724 )之合成
使用(IB(250*20，5mkm)Chiralpak管柱，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15為流動相，流速12ml/min)對5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(47.0mg，105.50μmol)進行掌性分離，得到呈米色固體之化合物724 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(22.43mg，50.35μmol，47.72%產率)(RT=58.148min)及呈米色固體之化合物725 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(20.4mg，45.79μmol，43.40%產率)(RT=39.671min)。
化合物724：(IB，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=72.148min
化合物725 ：(IB，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=51.595min
化合物725： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.64(m,1H),1.89(m,1H),2.17(m,2H),2.77(m,1H),3.79(m,1H),5.42(m,1H),7.32(m,2H),7.55(m,3H),7.82(m,2H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.24(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值445.2；實測值446.2；Rt=0.785min。
RT(己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=51.622min。
化合物724： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.34(m,1H),1.61(m,1H),1.89(m,1H),2.17(m,2H),2.79(m,1H),3.79(m,1H),5.42(m,1H),7.32(m,2H),7.54(m,3H),7.82(m,2H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.77(m,1H),8.87(m,1H),11.22(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值445.2；實測值446.2；Rt=0.785min。
RT(己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=72.1842min。
實例163. 外消旋5-[[2-[(2S,SR)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物652)、5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物722)及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物723)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1176-183
步驟1：外消旋5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物652 )之合成
向N-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯磺醯胺(370mg，1.38mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(338.63mg，1.38mmol，HCl)及三乙胺(697.54mg，6.89mmol，960.80μL)於二甲基甲醯胺(4mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(576.63mg，1.52mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌5h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；10-10-60% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，得到5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(130mg，282.91 μmol，20.52%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.64(m,1H),1.89(m,1H),2.20(m,3H),2.37(m,3H),3.78(m,1H),5.60(m,1H),7.42(m,1H),7.56(m,3H),7.77(m,2H),8.13(m,1H),8.45(m,1H),8.74(m,1H),8.86(m,1H),11.22(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=2.096min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物722 )及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物723 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA II(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 40-30-30；流速：12mL/min；m=0.12g，2次注入，60mg/注入，V=2,5L，時間=3h.)將5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(120.00mg，261.14μmol)分成鏡像異構物，得到：5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(33mg，71.81μmol，55.00%產率)(其中保留時間=19.304min)(化合物723 )及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(30mg，65.29μmol，50.00%產率)(其中保留時間=42.724min)(化合物722 )
化合物722： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.64(m,1H),1.89(m,1H),2.10(m,1H),2.23(m,1H),2.38(m,3H),2.77(m,1H),3.69(m,1H),5.43(m,1H),7.42(m,1H),7.56(m,3H),7.77(m,2H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),11.25(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=2.059min。
RT(IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min)=18.2272min。
化合物723： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.64(m,1H),1.89(m,1H),2.15(m,2H),2.38(m,3H),2.91(m,1H),3.78(m,1H),5.43(m,1H),7.42(m,1H),7.56(m,3H),7.77(m,2H),8.14(m,1H),8.46(d,1H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.23(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=2.059min。
RT(IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min)=11.0232min。
實例164. 5-[[2-[(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物836)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1178-184
在輕微加熱下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(203.76mg，974.21μmol)、(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(223.33mg，974.21μmol)及dipea(377.73mg，2.92mmol，509.07μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(444.51mg，1.17mmol)。反應完成之後，藉由HPLC純化混合物，以得到5-[[2-[(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(35mg，83.26μmol，8.55%產率)
HPLC條件：(23% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量420；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L))
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.04-1.09(m,3H),1.90-2.01(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.37-2.46(m,1H),3.38-3.54(m,1H),3.58-4.05(m,1H),5.58-5.78(m,1H),7.15-7.29(m,2H),7.44-7.53(m,2H),7.60(s,1H),8.15(s,1H),8.47(s,1H), 8.77(s,1H),8.80-8.91(m,1H),11.11-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=2.607min。
實例165. 5-[[2-[(2R,3R,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物898)及5-[[2-[(2R,3S,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物879)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1179-185
在輕微加熱下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(203.76mg，974.21μmol)、(2S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(205.80mg，974.21μmol)及dipea(377.73mg，2.92mmol，509.07μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(444.51mg，1.17mmol)。反應完成之後，藉由HPLC純化混合物，以得到5-[[2-[(2R,3R,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(130mg，323.07μmol，33.16%產率)及第二異構物，將第二異構物再純化(16-18% 0.5-7min水-乙腈+NH3 ；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量200；管柱XBridge 100x19mm 5um)，以得到5-[[2-[(2R,3S,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(15mg，37.28μmol，3.83%產率)
HPLC條件：19-23% 0.5-6min水-乙腈；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量402；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L))
化合物879： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.07(m,3H),1.73(m,1H),1.89(m,2H),3.36(m,1H),3.71(m,1H),5.59(m,2H),7.23(m,2H),7.42(m,2H),7.58 (m,1H),8.14(m,1H),8.49(m,1H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.28(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值403.2；Rt=2.565min。
化合物898： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.03(d,3H),1.36(m,1H),2.20(m,2H),3.63(m,2H),5.34(m,2H),7.20(m,2H),7.36(m,2H),7.59(m,1H),8.13(m,1H),8.40(m,1H),8.79(m,2H),11.09(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值403.0；Rt=2。
實例166. 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物970)及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物942)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1180-186
步驟1.5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基].-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺
在25℃下，在1.5h時段內，將HATU(702.48mg，1.85mmol)小批量添加到(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶(400mg，1.68mmol，2HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(474.41mg，1.93mmol，HCl)及三乙胺(1.36g，13.44mmol，1.87mL)於DMF(6mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：10-50% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，以得到呈淡黃色膠狀物之5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(173mg，485.44μmol， 28.90%產率)，將其直接提交至製備型掌性HPLC。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=1.525min。
步驟2.5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物970 )及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶：基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物942 )之合成
將外消旋5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(173mg，485.44μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD-H-III(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 60-20-20；流速：12mL/min)，以得到化合物970 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(73mg，204.84μmol，42.20%產率)(R.T.=23.439min)及化合物942 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(72mg，202.03μmol，41.62%產率)(R.T.=32.685min)。
化合物970 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.01(m,3H),1.30-1.43(m,1H),1.74-1.89(m,2H),1.90-2.02(m,2H),2.79-3.27(m,1H),3.34-3.97(m,1H),5.02-5.63(m,1H),7.35-7.77(m,3H),8.10-8.21(m,1H),8.43-8.52(m,1H),8.72-8.79(m,1H),8.84-8.91(m,1H),11.08-11.21(m,1H),12.77(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值356.2；實測值357.4；Rt=1.589min。
化合物942 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.01(m,3H),1.30-1.43(m,1H),1.74-1.89(m,2H),1.90-2.02(m,2H),2.79-3.27(m,1H),3.34-3.97(m,1H),5.02-5.63(m,1H),7.35-7.77(m,3H),8.10-8.21(m,1H),8.43-8.52(m,1H),8.72-8.79(m,1H),8.84-8.91(m,1H),11.08-11.21(m,1H),12.77(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=1.584min。
實例167. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯 基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物607)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物594)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1182-187
步驟1. 第三丁基(2R,5S)-5-甲基-2-[1-(1H-吡唑-3-基)吡唑-4-基]哌啶
將DIPEA(260.15mg，2.01mmol，350.60μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(120.29mg，489.73μmol，HCl)及6-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-3-胺(0.11g，575.10μmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(240.54mg，632.61μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到純的5-[[2-[2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(69.4mg，181.48μmol，31.56%產率)及順式雜質。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值382.2；實測值383.2；Rt=1.322min。
步驟2.5-[[2-[(2S,5R)-2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物607 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物594 )之合成
】在以下條件下分離外消旋物：OJ-H(250*30，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，13ml/min，RT(化合物607 )=10.557min，RT(化合物594 )=20.873min。自69mg外消旋物獲得17.8mg(化合物607 )及4.96mg(化合物594 )鏡像異構物。
在以下條件下記錄分析資料：儀器：反相及梯度：己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min，管柱：OD-H
化合物594 於分析條件下之保留時間為20.10min
化合物607 於分析條件下之保留時間為35.91min
化合物594： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.68-0.83(m,3H),1.02-1.18(m,1H),1.37-1.67(m,2H),1.67-1.85(m,1H),2.11-2.36(m,1H),2.66-3.28(m,1H),3.57-4.22(m,1H),5.00-5.57(m,3H),6.88-7.10(m,2H),7.53-7.63(m,1H),7.87-7.95(m,1H),8.08-8.19(m,1H),8.44-8.54(m,1H),8.70-8.79(m,1H),8.79-8.91(m,1H),11.09-11.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值382.4；實測值383.2；Rt=3,825min。
化合物607： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.69-0.84(m,3H),1.07-1.15(m,1H),1.52-1.68(m,2H),1.68-1.84(m,1H),2.15-2.21(m,0.5H),2.58-2.73(m,1.5H),3.57-4.22(m,1H),5.01-5.55(m,3H),6.88-7.08(m,2H),7.51-7.66(m,1H),7.86-7.93(m,1H),8.09-8.19(m,1H),8.43-8.55(m,1H),8.67-8.79(m,1H),8.79-8.94(m,1H),11.05-11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值382.4；實測值383.2；Rt=3,742min。
實例168. 5-[[2-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物584)、5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物590)及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物578)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1183-188
步驟1.5-[[2-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯 胺及5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物584 )之合成
添加2-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(0.5g，2.35mmol，HCl)溶解於DMF(8mL)及三乙胺(2.38g，23.51mmol，3.28mL)，隨後添加2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(491.63mg，2.00mmol，HCl)。然後逐滴添加HATU(1.34g，3.53mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC純化，以獲得5-[[2-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1135g，308.93μmol，13.14%產率)及5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(86.47mg，235.36μmol，53.05%產率)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.758min。(反式)化合物584
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.72-0.83(m,3H),0.98-1.08(m,1H),1.59-1.73(m,2H),1.78-1.95(m,1H),2.25-2.30(m,0H),2.63-2.80(m,2H),3.66-4.28(m,1H),5.45(dd,1H),7.25-7.31(m,1H),7.31-7.43(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.77-7.89(m,1H),8.09-8.21(m,1H),8.42-8.54(m,1H),8.54-8.62(m,1H),8.69-8.80(m,1H),8.80-8.94(m,1H),11.11-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.876min。(順式)
步驟2.5-[[2-[(2R,5S)-5-申基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物590 )及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物578 )之合成
對5-[[2-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1135g，308.93μmol)進行掌性分離(管柱：YMC CHIRAL ART Cellulose-SC 250*20,5己烷-IPA-MeOH，50-25-25，13ml/min，保留時間(化合 物578 )=19.244min且保留時間(化合物578 )=29.63min)，以獲得5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.047g，127.93μmol，41.41%產率)及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.046g，125.20μmol，40.53%產率)
化合物590：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.04(m,3H),1.29-1.37(m,1H),1.58-1.65(m,1H),1.83-1.94(m,1H),1.94-2.04(m,1H),2.04-2.14(m,1H),2.85-3.40(m,1H),3.51-4.08(m,1H),5.21-5.61(m,1H),7.23-7.44(m,2H),7.49-7.64(m,1H),7.74-7.87(m,1H),8.05-8.22(m,1H),8.39-8.52(m,1H),8.53-8.61(m,1H),8.68-8.79(m,1H),8.79-8.93(m,1H),11.05-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.758min。
化合物578：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.02-1.05(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.56-1.69(m,1H),1.81-1.95(m,1H),1.95-2.13(m,1H),2.41-2.44(m,1H),2.85-3.39(m,1H),3.44-4.14(m,1H),5.21-5.61(m,1H),7.22-7.31(m,1H),7.31-7.46(m,1H),7.51-7.65(m,1H),7.75-7.87(m,1H),8.05-8.20(m,1H),8.42-8.50(m,1H),8.53-8.61(m,1H),8.69-8.80(m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.07-11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.758min。
實例169. 5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物718)及5-1[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物731)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1186-189
步驟1：外消旋-5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.6g，2.62mmol)、TEA(2.65g，26.17mmol，3.65mL)及2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(642.87mg，2.62mmol，HCl)溶解於(26mL)中且一次性添加HATU(1.49g，3.93mmol)，將所得混合物在20℃下攪拌3h。將反應混合物倒入到水中且將水相用EA萃取(3次)，然後將經合併之有機相用鹽水洗滌(3次)，經Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。藉由反相HPLC(2-10min 50-60% ACN/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml ACN)管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化粗產物。該反應為成功的。分離呈棕色固體之所要產物(5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.205g，487.65μmol，18.63%產率))。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=1.146min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物718 )及5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物731 )之掌性分離
使用(管柱：Chiralcel OJ-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH， 50-25-25，12ml/min)進行掌性分離，以得到5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯 基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.083g，197.44μmol，40.49%產率)化合物731 (保留時間為16.022min(Chiralcel OJ-3(150*2.1，3mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15ml/min)及5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.085g，202.20μmol，41.46%產率)化合物718 (保留時間為10.577min(Chiralcel OJ-3(150*2.1，3mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15ml/min)。
化合物718 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.08(m,3H),2.20(m,1H),2.84(m,1H),3.05(d,1H),3.44(m,1H),3.99(m,1H),5.69(m,1H),7.19(m,2H),7.36(m,2H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.76(m,1H),8.87(m,1H),11.27(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=2.034min。
化合物731 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.08(m,3H),2.20(m,1H),2.84(m,1H),3.05(d,1H),3.44(m,1H),3.99(m,1H),5.69(m,1H),7.19(m,2H),7.36(m,2H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.76(m,1H),8.87(m,1H),11.27(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=2.034min。
實例170. 5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1047)及5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基1-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1068)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1188-190
步驟1：5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
將(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.4g，1.74mmol)、TEA(1.77g，17.45mmol，2.43mL)及2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(417.35mg，1.74mmol)溶解於DMF(18mL)中且一次性添加HATU(995.19mg，2.62mmol)，將所得混合物在20℃下攪拌3h。將反應混合物倒入到水中且將水相用EA萃取(3次)，然後將經合併之有機相用鹽水洗滌(3次)，經Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。藉由反相HPLC(2-10min 10-50%甲醇，30ml/min(裝載泵4ml甲醇)管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化粗產物。該反應為成功的。分離呈淡黃色固體之所要產物5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.151g，335.25μmol，19.21%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=1.340min。
步驟2.5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1047 )及5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1068 )之分離
使用(管柱：Chiralcel OJ-H(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，12ml/min)進行掌性分離，以得到5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1- 哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.068g，150.97μmol，45.03%產率)(保留時間為32.799min)及5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.063g，139.87μmol，41.72%產率)(保留時間為10.884min)。
化合物1068 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.08(d,3H),2.12-2.28(m,1H),2.40-2.46(m,1H),2.79-2.89(m,1H),2.99-3.07(m,0.3H),3.41-3.50(m,0.7H),3.79-3.91(m,0.7H),3.90-3.99(m,3H),4.23-4.34(m,0.3H),5.52-6.01(m,1H),7.13-7.27(m,2H),7.33-7.41(m,2H),7.66-7.81(m,2H),8.41-8.62(m,2H),10.76-11.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=3.147min。
化合物1047 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.08(d,3H),2.12-2.28(m,1H),2.40-2.46(m,1H),2.79-2.89(m,1H),2.99-3.07(m,0.3H),3.41-3.50(m,0.7H),3.79-3.91(m,0.7H),3.90-3.99(m,3H),4.23-4.34(m,0.3H),5.52-6.01(m,1H),7.13-7.27(m,2H),7.33-7.41(m,2H),7.66-7.81(m,2H),8.41-8.62(m,2H),10.76-11.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值450.2：實測值451.2；Rt=3.147min。
實例171. 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物787)及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物778)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1189-191
步驟1.外消旋-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2- 側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(241.77mg，1.16mmol)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.25g，1.16mmol)混合於DMF(20mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(439.51mg，1.16mmol)，隨後添加TEA(116.97mg，1.16mmol，161.11μL)，且在周圍溫度下攪拌12h。在真空中蒸發反應混合物且藉由製備型(25-45% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min)純化所獲得之0.48g粗產物，以得到產物5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.14g，343.62μmol，29.73%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.756min。
步驟2.5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物787 )及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物778 )之分離
使5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(187.70mg，460.70μmol)經歷掌性HPLC分離(管柱：IC-II(250*20，5um)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，60-20-20，流速：12mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物778 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.056g，137.45μmol，29.83%產率)及化合物787 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(61.63mg，151.27μmol，32.83%產率)
化合物778 RT(AD-H，CO2-MeOH，60-40，2.0ml/min)=11.035min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.10(m,3H),1.33-1.41(m,1H),1.73-1.85 (m,1H),1.85-1.98(m,1H),1.99-2.15(m,1H),2.50-2.55(m,1H),2.88-2.95(m,0.4H),3.34-3.42(m,0.6H),3.50-4.13(m,1H),5.28-5.82(m,1H),7.28-7.50(m,1H),7.53-7.65(m,1H),8.00-8.07(m,1H),8.08-8.19(m,1H),8.22-8.31(m,1H),8.42-8.53(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.07-11.37(m,1H),13.30(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值408.2；實測值415.2；Rt=1.558min。
化合物787 RT(AD-H，CO2-MeOH，60-40，2.0ml/min)=7.7min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.10(m,3H),1.33-1.41(m,1H),1.73-1.85(m,1H),1.85-1.98(m,1H),1.99-2.15(m,1H),2.50-2.55(m,1H),2.88-2.95(m,0.4H),3.34-3.42(m,0.6H),3.50-4.13(m,1H),5.28-5.82(m,1H),7.28-7.50(m,1H),7.53-7.65(m,1H),8.00-8.07(m,1H),8.08-8.19(m,1H),8.22-8.31(m,1H),8.42-8.53(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.07-11.37(m,1H),13.30(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值408.2；實測值415.2；Rt=1.558min。
實例172. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物490)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物491)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1191-192
步驟1.5-[[2-[2-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基.乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(508.43mg，1.64mmol，Et3N)、HATU(622.92mg，1.64mmol)及三乙胺(165.78mg，1.64 mmol，228.34μL)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌5h。向其中添加2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基哌啶(0.4g，1.64mmol)，且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(50-100% 2-7min；水-r1+nh3 30ml/min；裝載泵r1+h3 4ml/min；管柱YMC-Actus triat 19*100mm)。獲得兩種級分之5-[[2-[2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(347.9mg，799.21μmol，48.78%產率)：233.7mg(90.57%反式)及114.2mg(80.33%反式)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值435.1；實測值436.0；Rt=1.222min。
步驟2.5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物490 及5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物491 )之分離
在以下條件下進行掌性分離：IA-II(250*20,5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12ml/min,RT(化合物491 )=29.063min，RT(化合物490 )=19.574min
5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺化合物490 (85.97mg，197.49μmol，36.79%產率)之RT=20.8502min(IA，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)
5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺化合物491 (92.28mg，211.99μmol，39.49%產率)之RT=31.7442min(IA，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)
化合物490： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.04(m,3H),1.23-1.38(m,1H),1.56-1.68(m,1H),1.84-1.95(m,1H),1.98-2.14(m,1H),2.14-2.29(m,1H),2.76-3.27(m,1H),3.47-4.07(m,1H),5.12-5.56(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.49 -7.55(m,1H),7.56-7.65(m,1H),8.04-8.20(m,1H),8.41-8.54(m,1H),8.72-8.80(m,1H),8.80-8.91(m,1H),11.23-11.44(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值434.2；實測值345.2；Rt=3.594min。
化合物491： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.04(m,3H),1.23-1.38(m,1H),1.56-1.68(m,1H),1.84-1.95(m,1H),1.98-2.14(m,1H),2.14-2.29(m,1H),2.76-3.27(m,1H),3.47-4.07(m,1H),5.12-5.56(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.49-7.55(m,1H),7.56-7.65(m,1H),8.04-8.20(m,1H),8.41-8.54(m,1H),8.72-8.80(m,1H),8.80-8.91(m,1H),11.23-11.44(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值434.2；實測值345.2；Rt=3.594min。
實例173. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物966)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物951)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1193-193
步驟1.N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
在21℃下，將2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.2g，956.01μmol)、HATU(363.51mg，956.01μmol)及三乙胺(106.41mg，1.05mmol，146.57μL)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基哌啶(233.42mg，956.01μmol)，且將所得混 合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(50-75% 0.5-6min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；乙腈)；管柱SunFire 100x19mm 5um(R))。獲得呈米色固體之三種級分之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(258.3mg，593.32μmol，62.06%產率)：第1級分-41.1mg(藉由LCMS為100%)；第2級分-109.3mg(93.46%反式、6.54%順式)；第3級分-107.9mg(84.79%反式、13.83%順式)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=2.909min。
步驟2.N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物966 )及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物951 )之合成
在以下條件下分離鏡像異構物：CHIRALPAC AD-H 250*20,5己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min。RT(化合物966 )=13.308min，RT(化合物951 )=25.111min
N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(39.37mg，90.43μmol，26.18%產率)之RT=7.7182min(Chiralpak AD-3(150*2.1，3mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15ml/min)
N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(53.66mg，123.26μmol，35.68%產率)之RT=15.6142min(Chiralpak AD-3(150*2.1，3mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15ml/min)
化合物951： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.02(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.23-1.36(m,1H),1.56-1.65(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.96-2.10(m,1H),2.11-2.24(m,1H),2.39(q,2H),2.70-3.28(m,1H),3.44-4.04(m,1H),5.09-5.54 (m,1H),5.56-5.68(m,2H),7.26-7.39(m,2H),7.39-7.55(m,2H),7.90-8.10(m,1H),10.48-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=2.936min。
化合物966： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.02(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.23-1.36(m,1H),1.56-1.65(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.96-2.10(m,1H),2.11-2.24(m,1H),2.39(q,2H),2.70-3.28(m,1H),3.44-4.04(m,1H),5.09-5.54(m,1H),5.56-5.68(m,2H),7.26-7.39(m,2H),7.39-7.55(m,2H),7.90-8.10(m,1H),10.48-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=2.936min。
實例174. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物945)及5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物965)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1195-194
步驟1.5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.2g，836.17μmol)、HATU(317.94mg，836.17μmol)及三乙胺(93.07mg，919.79μmol，128.20μL)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中 添加(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基哌啶(204.16mg，836.17μmol)，且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(45-70% 0.5-6min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；乙腈)；管柱SunFire 100x19mm 5um(R))。獲得呈白色固體之三種級分：第1級分-76.5mg(100%)；第2級分-89.8mg(89.71%反式、10.29%順式)；第3級分-95.8mg(82.39%反式、17.61%順式)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值464.2；實測值465.2；Rt=3.489min。
步驟2.5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物945 )及5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物965 )之分離
在以下條件下分離鏡像異構物：Chiralpak IC 250*20，5-II己烷-IPA-MeOH，60-20-20，15ml/min
製備型：CHIRALPAK-IC(250*20mm，5mkm)己烷-IPAMeOH，60-20-20，15ml/min
5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺化合物965 (74.22mg，159.50μmol，44.63%產率)之RT=17.005min
5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺化合物945 (77.71mg，167.00μmol，46.73%產率)之RT=23.346min
5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺化合物945 (74.22mg，159.50μmol，44.63%產率)之RT=21.185min(Chiralpak IC-3(150*2.1，3mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.15ml/min)
5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧 基吡啶-3-甲醯胺化合物965 (77.71mg，167.00μmol，46.73%產率)之RT=15,456min(Chiralpak IC-3(150*2.1，3mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.15ml/min)
化合物945： 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.02(m,3H),1.23-1.37(m,1H),1.56-1.67(m,1H),1.82-1.94(m,1H),1.95-2.24(m,2H),2.59-3.11(m,1H),3.48-4.04(m,4H),5.14-5.52(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.48-7.55(m,1H),7.66-7.78(m,2H),8.40-8.58(m,2H),10.99-11.18(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值464.2；實測值465.2；Rt=3.591min。
化合物965： 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.02(m,3H),1.23-1.37(m,1H),1.56-1.67(m,1H),1.82-1.94(m,1H),1.95-2.24(m,2H),2.59-3.11(m,1H),3.48-4.04(m,4H),5.14-5.52(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.48-7.55(m,1H),7.66-7.78(m,2H),8.40-8.58(m,2H),10.99-11.18(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值464.2；實測值465.2；Rt=3.591min。
實例175. 外消旋-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物670)、rel--5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物804)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺
(化合物809)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1198-195
步驟1：外消旋-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物670 )之合成
將6-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-喹啉-2-酮(0.25g，1.03mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(253.41mg，1.03mmol，HCl)及三乙胺(1.04g，10.32mmol，1.44mL)一起混合於DMF(5mL)中。向其中添加HATU(588.43mg，1.55mmol)，且將所得混合物攪拌18h。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(2-10min 50-60% MeOH/H2 O，30mL/min(裝載泵4mL MeOH)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化殘餘物，以獲得5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.2025g，467.17μmol，45.28%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.73(m,1H),1.88(m,1H),2.19(m,2H),2.82(m,1H),3.74(m,1H),5.40(m,1H),6.47(m,1H),7.30(m,1H),7.45(m,1H),7.61(m,2H),7.87(m,1H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.80(m,2H),11.21(m,1H),11.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值433.2；實測值434.0；Rt=1.879min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物804 )及rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基 -1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物809 )之合成
藉由掌性層析(OJ-H，CO2-MeOH，70-30，3.0ml/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得化合物804 rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(36.05mg，83.17μmol，23.02%產率)及化合物809 rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(37.44mg，86.37μmol，23.91%產率)。
化合物804： RT(OJ-H，CO2 -MeOH，70-30，3.0mL/min)=2.726min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.99-1.07(m,3H),1.28-1.44(m,1H),1.66-1.77(m,1H),1.81-1.95(m,1H),2.01-2.16(m,1H),2.20-2.31(m,1H),2.78-3.23(m,1H),3.45-4.05(m,1H),5.15-5.67(m,1H),6.42-6.50(m,1H),7.26-7.36(m,1H),7.40-7.52(m,1H),7.54-7.68(m,2H),7.82-7.96(m,1H),8.05-8.24(m,1H),8.40-8.56(m,1H),8.68-8.79(m,1H),8.79-8.96(m,1H),10.92-11.49(m,1H),11.51-11.89(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值433.2；實測值434.2；Rt=1.005min。
化合物809： RT(OJ-H，CO2 -MeOH，70-30，3.0mL/min)=4.383min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)1.00-1.09(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.67-1.79(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.01-2.19(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.78-3.23(m,1H),3.44-4.02(m,1H),5.11-5.70(m,1H),6.41-6.56(m,1H),7.25-7.37(m,1H),7.39-7.52(m,1H),7.53-7.67(m,2H),7.84-7.93(m,1H),8.08-8.23(m,1H),8.39-8.54(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.79-8.98(m,1H),11.11-11.52(m,1H),11.52-11.92(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值433.2；實測值434.2；Rt=1.917min。
實例176. rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物810)及rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物807)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1200-196
步驟1：外消旋-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將6-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-喹啉-2-酮(0.3g，1.24mmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(296.12mg，1.24mmol)、三乙胺(626.39mg，6.19mmol，862.80μL)混合於DMF(10mL)中，然後添加HATU(706.12mg，1.86mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將溶劑蒸發且將所得混合物與於甲醇(10ml)中之SiliaMetS® DMT(50mg)一起攪拌。將混合物過濾且在減壓下蒸發。藉由HPLC(2-10min 40-45%甲醇/H2 O，30mL/min)純化所得粗材料，以獲得外消旋-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(138.6mg，299.04μmol，24.15%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值463.2；實測值464.1；Rt=1.087min。
步驟2：rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶 基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物810 )及rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物807 )之合成
藉由掌性層析(IA-II(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，12mL/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得(化合物807) rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(38.31mg，82.66μmol，27.64%產率)及(化合物810) rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(37.06mg，79.96μmol，26.74%產率)
製備型 ：
化合物807 之RT(IA-II(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，12ml/min)=41.297min。
化合物810 之RT(IA-II(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，12ml/min)=31.249min。
化合物810： RT(IC，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=24.885min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.98-1.09(m,3H),1.30-1.44(m,1H),1.63-1.76(m,1H),1.81-1.93(m,1H),2.02-2.18(m,1H),2.19-2.28(m,1H),2.77-3.24(m,1H),3.45-3.50(m,0.6H),3.88-3.96(m,3H),3.97-4.02(m,0.4H),5.11-5.72(m,1H),6.40-6.54(m,1H),7.21-7.36(m,1H),7.37-7.50(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.65-7.77(m,2H),7.82-7.93(m,1H),8.37-8.59(m,2H),10.91-11.11(m,1H),11.66-11.76(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值463.2；實測值464.2；Rt=2.401min。
化合物807： RT(IC，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=32.686min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.97-1.04(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.66- 1.75(m,1H),1.81-1.94(m,1H),2.01-2.17(m,1H),2.20-2.31(m,1H),2.80-3.23(m,1H),3.46-3.53(m,1H),3.89-3.96(m,3H),5.15-5.67(m,1H),6.40-6.52(m,1H),7.23-7.36(m,1H),7.39-7.50(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.66-7.77(m,2H),7.83-7.91(m,1H),8.40-8.59(m,2H),10.92-11.14(m,1H),11.60-11.77(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值463.2；實測值464.0；Rt=2.401min。
實例177. rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物892)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物885)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1202-197
步驟1：5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將6-(5-甲基-2-哌啶基)異喹啉(0.3g，1.33mmol)溶解於DMF中且添加三乙胺(1.34g，13.26mmol，1.85mL)，隨後添加2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(325.59mg，1.33mmol，HCl)。然後逐滴添加HATU(756.04mg，1.99mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC純化，以獲得5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.11g，263.50μmol，19.88%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.2；Rt=0.681min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物892 )及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物885 )之合成
對外消旋-5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基] 胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.11g，263.50μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak AD-H(250*20mm，5m)；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15；流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、210nm、254nm保留時間(異構物A)=41.75min)，以獲得化合物892 5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.05085g，121.81μmol，46.23%產率)及化合物885 5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.04934g，118.19μmol，44.85%產率)。
化合物892： RT(AD-H，Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=23.254min。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.06(t,3H),1.39(m,1H),1.73(m,1H),1.89(m,1H),2.18(m,1H),2.39(m,2H),3.83(dd,1H),5.58(m,1H),7.66(m,2H),7.83(m,1H),7.92(m,1H),8.15(m,2H),8.49(m,2H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),9.28(m,1H),11.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.2；Rt=0.854min。
化合物885： RT(AD-H，Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=34.603min。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.06(m,3H),1.39(m,1H),1.79(m,2H),2.25(m,3H),3.83(dd,1H),5.58(m,1H),7.66(m,2H),7.82(t,1H),7.92(d,1H),8.15(m,2H),8.49(m,2H),8.76(m,1H),8.87(m,1H),9.28(m,1H),11.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.2；Rt=0.855min。
實例178. rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物914)及rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物933)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1204-198
步驟1：5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
將6-(5-甲基-2-哌啶基)異喹啉(0.44g，1.94mmol)溶解於DMF(10mL)中且添加三乙胺(1.97g，19.44mmol，2.71mL)，隨後添加2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(465.02mg，1.94mmol)。然後逐滴添加HATU(1.11g，2.92mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC純化，以獲得5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.12g，268.17μmol，13.79%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值447.2；實測值448.0；Rt=0.954min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物914 )及rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物933 )之合成
對5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.12g，268.17μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IB(250*30mm，5mkm)；以CO2 -MeOH，65-35為流動相，90mL/min；管柱溫度：40℃；波長：215nm。保留時間(異構物A)=8.55min；保留時間(異構物B)=9.23min)，以獲得化合物933 rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.04984g，111.38μmol，41.53%產率)及化合物914 5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(56.12mg，125.41μmol，46.77%產率)。
化合物933： RT(IB，CO2-MeOH，60-40，2.0mL/min)=6.159min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.37(m,1H),1.72(m,1H),1.90(m,1H),2.19(m,1H),2.37(m,1H),2.84(m,1H),3.92(m,4H),5.56(d,1H),7.66(m,3H),7.81(m,1H),7.90(m,1H),8.13(m,1H),8.51(m,3H),9.27(m,1H),11.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值447.2；實測值448.2；Rt=0.964min。
化合物914： RT(IB，CO2-MeOH，60-40，2.0mL/min)=6.890min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.38(m,1H),1.72(m,1H),1.90(m,1H),2.20(m,1H),2.37(m,1H),2.84(m,1H),3.92(m,4H),5.56(d,1H),7.61(d,1H),7.68(m,1H),7.74(m,1H),7.81(m,1H),7.90(m,1H),8.13(dd,1H),8.50(m,3H),9.27(m,1H),11.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值447.2；實測值448.2；Rt=0.962min。
實例179. rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物645)及rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物654)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1205-199
步驟1：5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(631.43mg，4.89mmol，850.98μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，1.22mmol，HCl)及2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(232.41mg，1.22mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(510.85mg，1.34mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire 100*19mm，5mkm管柱且以H2 O-MeOH為溶析液混合物)，以得到5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.23g，603.00μmol，49.37%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.4；實測值382.4；Rt=1.202min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物645 )及rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物654 )之合成
使用(OJ-H I(250*20mm，5mkm)Chiralpak管柱且以己烷-IPA-MeOH，70-15-15為流動相，流速15mL/min)對5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(180.0mg，471.91μmol)進行掌性分離，得到化合物645 rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(79.97mg，43.89%產率)及化合物654 rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(94.9mg，52.72%產率)。
化合物645： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=23.503min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.65(m,1H),1.88(m,1H),2.07(m,1H),2.21(m,1H),2.38(m,3H),3.00(m,1H),3.73(m,1H),5.38(m,1H),7.25(m,1H),7.61(m,2H),8.17(m,1H),8.44(m,2H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=0.787min。
化合物654： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=14.127min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.65(m,1H),1.89(m,1H),2.05(m,1H),2.20(m,1H),2.38(m,3H),2.99(m,1H),3.69(m,1H),5.38(m,1H),7.25(m,1H),7.60(m,2H),8.14(m,1H),8.44(m,2H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=0.789min。
實例180. rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物754)及rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物770)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1207-200
步驟1：2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(398.69mg，3.08mmol，537.32μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，881.38μmol，Et3 N)及2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(167.71mg，881.38μmol)於DMF(5mL)中之溶液中。 將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(368.64mg，969.52μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeCN為溶析液混合物)，以得到2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.13g，315.95μmol，35.85%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.94(s,3H),1.07(m,1H),1.44(m,1H),1.62(m,1H),2.01(m,2H),2.41(m,2H),3.09(s,3H),3.42(m,1H),4.01(s,3H),5.19(m,1H),7.22(m,1H),7.59(m,1H),7.72(m,2H),8.49(m,2H),8.56(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值412.0；Rt=1.467min。
步驟5：rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物754 )及rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物770 )之合成
對2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(130.0mg，315.95μmol)使用(Chiralpak IA(250*20mm，5mkm)且以己烷-IPA-MeOH，40-30-30為流動相，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、266nm、308nm)，保留時間(異構物A)=35.04min；保留時間(異構物B)=46.12min)進行掌性分離，得到化合物754 rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(22.66mg，17.43%產率)及化合物770 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(40.84mg，31.42%產率)。
化合物754： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6mL/min)=10.508min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.93-1.08(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.56-1.74(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.98-2.15(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.41-2.45(m,3H),2.71-3.24(m,1H),3.44-4.02(m,4H),5.12-5.62(m,1H),7.19-7.32(m,1H),7.51-7.65(m,1H),7.65-7.77(m,2H),8.34-8.47(m,2H),8.47-8.58(m,1H),10.88-11.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值412.2；Rt=0.862min。
化合物770： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6mL/min)=72.637min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.02-1.04(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.59-1.70(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.99-2.15(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.41-2.44(m,3H),2.72-3.24(m,1H),3.44-4.02(m,4H),5.13-5.60(m,1H),7.19-7.30(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.66-7.78(m,2H),8.37-8.47(m,2H),8.47-8.56(m,1H),10.94-11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值412.2；Rt=0.862min。
實例181. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物704)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物686)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1209-201
步驟1：5-[[2-[2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(627.34mg，2.55mmol，HCl)及N-[5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-噻吩基]乙醯胺(0.9g，2.55mmol， CF3 COOH)混合於DMF(15mL)中。將反應懸浮液冷卻至20℃且添加HATU(971.15mg，2.55mmol)，隨後添加TEA(1.29g，12.77mmol，1.78mL)，且在環境溫度下攪拌14h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入到水(100ml)中且用EtOAc(2* 30ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2* 30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，且藉由製備型(25-75% 0-5min水-甲醇，流速30ml/min)純化0.45g所獲得之粗產物，以得到產物5-[[2-[2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.100g，232.83μmol，9.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值429.1；實測值430.0；Rt=1.948min。
步驟2：5-[[2-[(2S,5R)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物704 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物686 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：OJ-H(250* 20，5mkm))，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，14ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物704 5-[[2-[(2S,5R)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(37.20mg，86.61μmol，37.20%產率)及化合物686 5-[[2-[(2R,5S)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0461g，107.34μmol，46.10%產率)。
化合物686： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=30.346min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.78(m,3H),1.30(m,2H),1.68(m,2H),1.88(m,1H),2.02(m,3H),2.21(m,1H),3.90(m,1H),5.53(m,1H),6.47(m,1H),6.69(m,1H),7.58(m,1H),8.15(m,1H),8.49(m,1H),8.81(m,2H),11.05(s,1H),11.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.042min。
化合物704： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=26.867min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.79(dd,3H),1.31(m,1H),1.68(m,2H),1.89(m,1H),2.01(m,3H),2.20(m,1H),2.72(m,1H),3.89(m,1H),5.53(m,1H),6.47(m,1H),6.69(m,1H),7.59(d,1H),8.15(d,1H),8.49(m,1H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.05(s,1H),11.23(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.041min。
實例182. 5-(2-(2-(3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4 ]噁嗪-7-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物598及化合物605)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1211-202
步驟1：5-(2-(2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將7-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪(0.68g，1.46mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(359.46mg，1.46mmol，HCl)、TEA(740.46mg，7.32mmol，1.02mL)混合於DMF(10mL)中，然後添加HATU(834.70mg，2.20mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌13h。將混合物在減壓下蒸發，且使用HPLC(2-10min 50-60% MeOH/H2 0+NH3 ，30ml/min)純化，以獲得5-[[2-[(2S,5R )-2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(166.9mg，394.13μmol，26.93%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=1.029min。
步驟2：掌性分離(化合物598 及化合物605 )
藉由掌性層析(IA-II(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，10ml/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(58.99 mg，139.30μmol，35.34%產率)(RT=57.029)及5-[[2-[(2S,5R )-2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(48.14mg，113.68μmol，28.84%產率)(RT=32.475)。
化合物598 於分析條件下(管柱：IA，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為48.55min且化合物605 之保留時間為15.51min。
化合物598：保留時間：48.55min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.03(m,3H),1.24-1.35(m,1H),1.65-1.78(m,1H),1.78-1.90(m,1H),1.91-2.06(m,1H),2.06-2.14(m,1H),2.77-3.26(m,3H),3.36-3.97(m,1H),4.05-4.17(m,2H),4.92-5.74(m,2H),6.49-6.60(m,2H),6.60-6.65(m,1H),7.47-7.63(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.42-8.51(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.81-8.95(m,1H),10.84-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.289min。
化合物605：保留時間：15.51min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.03(m,3H),1.24-1.37(m,1H),1.65-1.76(m,1H),1.79-1.90(m,1H),1.93-2.06(m,1H),2.06-2.15(m,1H),2.75-3.24(m,3H),3.37-3.98(m,1H),4.05-4.12(m,2H),4.86-5.77(m,2H),6.49-6.60(m,2H),6.60-6.64(m,1H),7.45-7.65(m,1H),8.07-8.21(m,1H),8.38-8.51(m,1H),8.68-8.79(m,1H),8.83-8.93(m,1H),10.94-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.290min。
實例183. 5-(2-(2-(3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4 ]噁嗪-7-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物869)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1213-203
將7-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪(0.2g，860.88μmol)、TEA(871.12mg，8.61mmol，1.20mL)及2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(205.91mg，860.88μmol)溶解於DMF(8.5mL)中且一次性添加HATU(491.00mg，1.29mmol)，將所得混合物在20℃下攪拌3h。將反應混合物倒入到水中且將水相用EtOAc萃取(3次)，然後將經合併之有機相用鹽水洗滌(3次)，經Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。藉由反相HPLC(2-10min 10-25% MeCN/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml MeCN)；管柱：SunFire 100*19mm,5毫米)純化粗產物，以得到呈白色固體之5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.052g，114.67μmol，13.32%產率)。該反應為成功的。分離呈白色固體之所要產物5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.052g，114.67μmol，13.32%產率)。
化合物869： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94-1.03(m,3H),1.25-1.34(m,1H),1.62-1.75(m,1H),1.77-1.88(m,1H),1.90-2.04(m,1H),2.06-2.13(m,1H),2.74-3.20(m,1H),3.21-3.25(m,2H),3.36-3.40(m,1H),3.90-3.95(m,3H),4.05-4.13(m,2H),4.91-5.50(m,1H),5.69(s,1H),6.48-6.68(m,3H),7.66-7.79(m,2H),8.39-8.47(m,1H),8.48-8.60(m,1H),10.75-11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=1.129min。
實例184. 5-(2-(5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺 基)菸鹼醯胺(化合物741及化合物740)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1214-204
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]異吲哚啉-1-酮(200.00mg，868.41μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(269.51mg，868.41μmol)、HATU(363.22mg，955.26μmol)及TEA(87.87mg，868.41μmol，121.04μL)混合於DMSO(4mL)中且在20℃下攪拌3h。使反應混合物經歷HPLC(2-10min 0-65% MeCN/水30ml/min(裝載泵4ml MeCN)管柱：YMC-ACTUS TRIART C18 100*20 5微米)，以得到5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(190mg，450.83μmol，51.91%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.884min。
步驟2：掌性分離(化合物741 及化合物740 )
藉由掌性HPLC(AD(250*30，20mkm)，CO2-MeOH，55-45，90ml/min補充流速-30ml/min)將外消旋 -5-(2-((2R,5S )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(190mg，450.83mmol)分成鏡像異構物。化合物741 於分析條件下(管柱：AD-H，CO2 -MeOH，50-50，2ml/min為流動相) 之保留時間為14.43min且化合物740 之保留時間為10.20min。
化合物741：保留時間：14.43min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.68(m,1H),1.89(m,1H),2.07(m,1H),2.20(m,1H),2.97(m,1H),3.69(m,1H),4.35(m,2H),5.46(m,1H),7.44(m,1H),7.53(m,1H),7.59(m,1H),7.67(m,1H),8.15(m,1H),8.48(m,2H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.23(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.981min。
化合物740：保留時間：10.20min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.68(m,1H),1.96(m,2H),2.23(m,1H),2.83(m,1H),3.78(m,1H),4.35(m,2H),5.46(m,1H),7.57(m,4H),8.14(m,1H),8.48(m,2H),8.80(m,2H),11.23(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.982min。
實例185. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物749及化合物750)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1215-205
步驟1：2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]異吲哚啉-1-酮(200.00mg，868.41μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(295.59mg，868.41μmol)、HATU(363.22mg，955.26μmol)及TEA(87.87mg，868.41μmol，121.04μL)混合於DMSO(4mL)中且在20℃下攪拌3h。使反應混合物經歷HPLC(2-10min 45-60%水/MeOH+NH3 (裝載泵4ml MeOH+NH3 )管柱：TRIART 100*20 5微 米)。獲得2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(170mg，376.54μmol，43.36%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值451.2；實測值452.2；Rt=2.251min。
步驟2：掌性分離(化合物749 及化合物750 )
藉由掌性HPLC(IA，IPA-MeOH，50-50，12ml/min)將外消旋 -2-甲氧基-5-(2-((2R,5S )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(170mg，376.54mmol)分成鏡像異構物。
化合物749 於分析條件下(管柱：IA，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為20.24min且化合物750 之保留時間為37.82min。
化合物749：保留時間：20.24min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.04(m,3H),1.26-1.41(m,1H),1.59-1.74(m,1H),1.81-1.94(m,1H),2.04-2.19(m,1H),2.19-2.32(m,1H),2.79-3.27(m,1H),3.47-3.56(m,0.6H),3.89-3.98(m,3H),4.00-4.06(m,0.4H),4.31-4.41(m,2H),5.24-5.70(m,1H),7.39-7.47(m,1H),7.49-7.56(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.68-7.78(m,2H),8.41-8.58(m,3H),10.87-11.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值451.2；實測值452.2；Rt=2.124min。
化合物750：保留時間：37.82min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.07(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.61-1.71(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.02-2.18(m,1H),2.20-2.31(m,1H),2.78-3.26(m,1H),3.46-3.56(m,0.7H),3.87-3.98(m,3H),4.01-4.05(m,0.3H),4.28-4.42(m,2H),5.25-5.71(m,1H),7.39-7.47(m,1H),7.49-7.55(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.68-7.79(m,2H),8.40-8.60(m,3H),11.01(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值451.2；實測值452.2；Rt=2.134min。
實例186.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌 啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物696及化合物699)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1217-206
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(472.35mg，2.26mmol)及TEA(1.76g，17.37mmol，2.42mL)溶解於DMF(12mL)中且冷卻至0℃，添加HATU(990.59mg，2.61mmol)且將混合物在0℃下攪拌15min。添加5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]異吲哚啉-1-酮(0.4g，1.74mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌3h。添加乙酸乙酯且將有機相用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(2-10min 60-80% MeOH/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml MeOH)管柱：SunFire 100*19mm，5微米)進行純化，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.049g，116.25μmol，6.69%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=0.967min。
步驟2：掌性分離(化合物696 及化合物699 )
使用管柱：Chiralpak IB(250*30mm，5mkm)；流動相：CO2 -MeOH 70-30流速：80mL/min進行掌性分離，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.016g，37.96μmol，32.65%產率)及N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(15.7mg，37.25μmol，32.04%產率)。
化合物699 於分析條件下(管柱：IB，以CO2 -MeOH，70-30，2ml/min為流動相) 之保留時間為28.36min且化合物696 之保留時間為14.52min。
化合物699：保留時間：28.36min
1 HNMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.06(m,6H),1.33(m,1H),1.65(m,1H),1.87(m,1H),2.06(m,1H),2.23(m,1H),2.36(m,1H),2.40(m,1H),2.77(m,1H),3.76(m,1H),4.35(m,2H),5.52(m,3H),7.46(m,3H),7.66(m,1H),8.01(m,1H),8.50(s,1H),10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=0.859min。
化合物696：保留時間：14.52min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.05(m,6H),1.34(m,1H),1.65(m,1H),1.87(m,1H),2.06(m,1H),2.24(m,1H),2.36(m,2H),2.78(m,1H),3.76(m,1H),4.35(m,2H),5.52(m,3H),7.46(m,3H),7.65(m,1H),8.02(m,1H),8.51(s,1H),10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=0.864min。
實例187. 5-(2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物821及化合物817)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1218-207
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將DIPEA(331.50mg，2.56mmol，446.77μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.18g，732.84μmol，HCl)及5-[4-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]噻唑(189.35mg，732.84μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(306.51mg，806.12μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeCN為溶析液混合物)，以得到5-[[2-[5-甲基-2-(4-噻唑-5-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.18g，400.42μmol，54.64%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.576min。
步驟6：掌性分離(化合物817 及化合物821 )
藉由掌性HPLC(IC-II(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min)將5-(2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(185mg，411.55mmol)分成鏡像異構物。
化合物817 於分析條件下(管柱：IC，以CO2 -MeOH，50-50，2ml/min為流動相)之保留時間為25.94min且化合物821 之保留時間為56.45min。
化合物817：保留時間：25.94min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.05(m,3H),1.32-1.41(m,1H),1.63-1.73(m,1H),1.85-1.96(m,1H),2.04-2.17(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.77-3.26(m,1H),3.47-4.08(m,1H),5.15-5.69(m,1H),7.36-7.44(m,2H),7.55-7.63(m,1H),7.66-7.73(m,2H),8.10-8.20(m,1H),8.28-8.33(m,1H),8.45-8.52(m,1H),8.71-8.81(m,1H),8.82-8.93(m,1H),9.04-9.09(m,1H),11.21-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.573min。
化合物821：保留時間：56.45min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.05(m,3H),1.33-1.40(m,1H),1.64 -1.72(m,1H),1.84-1.94(m,1H),2.03-2.15(m,1H),2.22-2.32(m,1H),2.79-3.27(m,1H),3.47-4.08(m,1H),5.14-5.64(m,1H),7.35-7.45(m,2H),7.56-7.66(m,1H),7.66-7.77(m,2H),8.10-8.22(m,1H),8.25-8.35(m,1H),8.41-8.55(m,1H),8.71-8.81(m,1H),8.82-8.93(m,1H),9.02-9.11(m,1H),11.18-11.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.573min。
實例188. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物830及化合物842)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1220-208
步驟1：2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將DIPEA(187.58mg，1.45mmol，252.80μL)添加到相應5-[4-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]噻唑(0.15g，580.54μmol)及2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(138.86mg，580.54μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(242.81mg，638.59μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeCN為溶析液混合物)，以得到2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(4-噻唑-5-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(187.1mg，390.16μmol，67.21%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=2.929min。
步驟2：掌性分離(化合物830 及化合物842 )
藉由掌性HPLC(AS(250*20mm，5mkm)，CO2 -MeOH，55-45，50mL/min)將2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-(4-噻唑-5-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(187.1mg，390.16mmol)分成鏡像異構物。
化合物830 於分析條件下(管柱：AS-H，CO2 -MeOH，55-45，2ml/min為流動相)之保留時間為5.64min且化合物842 之保留時間為7.27min。
化合物830：保留時間：5.64min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.05(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.63-1.71(m,1H),1.83-1.92(m,1H),2.03-2.15(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.77-3.27(m,1H),3.45-4.05(m,4H),5.15-5.62(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.65-7.72(m,3H),7.72-7.75(m,1H),8.26-8.33(m,1H),8.41-8.48(m,1H),8.48-8.58(m,1H),9.03-9.10(m,1H),10.98-11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=1.299min。
化合物842：保留時間：7.27min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.04(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.59-1.72(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.00-2.15(m,1H),2.19-2.28(m,1H),2.76-3.26(m,1H),3.45-4.05(m,4H),5.15-5.63(m,1H),7.36-7.43(m,2H),7.65-7.76(m,4H),8.28-8.32(m,1H),8.40-8.48(m,1H),8.48-8.58(m,1H),9.03-9.08(m,1H),10.99-11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=1.297min。
實例189.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物827及化合物841)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1222-209
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將DIPEA(231.67mg，1.79mmol，312.23μL)添加到相應2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.15g，717.01μmol)及5-[4-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]噻唑(185.26mg，717.01μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(299.89mg，788.71μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeCN為溶析液混合物)，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(4-噻唑-5-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(140mg，311.41μmol，43.43%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=0.948min。
步驟2：掌性分離(化合物841 及化合物827 )
藉由掌性HPLC(OD-H(250*30mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，75-15-15，28mL/min)將N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(4-噻唑-5-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(140mg，311.46mmol)分成鏡像異構物。
化合物841 於分析條件下(管柱：IB，以CO2 -MeOH，70-30，2ml/min為流動相)之保留時間為17.44min且化合物827 之保留時間為13.86min。
化合物841：保留時間：17.44min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.02(m,3H),1.04-1.13(m,3H),1.29-1.38(m,1H),1.59-1.71(m,1H),1.80-1.94(m,1H),1.97-2.14(m,1H),2.16-2.27 (m,1H),2.31-2.35(m,1H),2.38-2.41(m,1H),2.71-3.25(m,1H),3.42-4.06(m,1H),5.13-5.69(m,3H),7.32-7.51(m,3H),7.64-7.73(m,2H),7.97-8.09(m,1H),8.24-8.33(m,1H),9.04-9.79(m,1H),10.47-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=1.082min。
化合物827：保留時間：13.86min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.02(m,3H),1.04-1.12(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.59-1.69(m,1H),1.81-1.92(m,1H),1.98-2.14(m,1H),2.16-2.29(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.38-2.41(m,1H),2.69-3.26(m,1H),3.42-4.04(m,1H),5.10-5.68(m,3H),7.31-7.52(m,3H),7.61-7.73(m,2H),7.95-8.07(m,1H),8.24-8.34(m,1H),9.06(s,1H),10.45-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=1.088min。
實例190. 乙酸4-(1-(2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)苯酯(化合物599及化合物604)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1223-210
步驟1：乙酸4-(1-(2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)苯酯之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(291.36mg，1.19mmol，HCl)及TEA(1.20g，11.86mmol，1.65mL)溶解於DMF(12mL)中且冷卻至0℃，添加HATU(676.55mg，1.78mmol)且將混合物在0℃下攪拌15min。添加乙酸[4-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.32g，1.19mmol，HCl)且將混合物升溫至室溫且攪拌3h。添加10ml乙酸乙酯且將有機相用鹽水洗滌三次。將有機相 經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(2-10min 35-60% MeOH，30ml/min(裝載泵4ml MeOH)管柱：SunFire 100*19mm，5微米)進行純化，以得到乙酸[4-[(2S,5R )-1-[2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.101g，237.96μmol，20.06%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=1.181min。
步驟2：掌性分離(化合物604 及化合物599 )
使用管柱：Chiralpak IB(250*20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 60-20-20；流速：13mL/min進行掌性分離，以得到乙酸[4-[(2S,5R )-1-[2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.051g，120.16μmol，51.00%產率)及乙酸[4-[(2R,5S )-1-[2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.048g，113.09μmol，48.00%產率)。
化合物604 於分析條件下(管柱：IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為11.42min且化合物599 之保留時間為15.56min。
化合物604：保留時間：11.42min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.05(m,3H),1.29-1.39(m,1H),1.63-1.71(m,1H),1.83-1.94(m,1H),1.99-2.13(m,1H),2.13-2.23(m,1H),2.23-2.26(m,3H),2.72-3.23(m,1H),3.46-4.05(m,1H),5.13-5.60(m,1H),7.08-7.16(m,2H),7.30-7.41(m,2H),7.53-7.65(m,1H),8.09-8.20(m,1H),8.40-8.51(m,1H),8.67-8.80(m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.17-11.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=2.373min。
化合物599：保留時間：15.56min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.04(m,3H),1.25-1.41(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.79-1.97(m,1H),2.00-2.15(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.23-2.25 (m,3H),2.73-3.27(m,1H),3.45-4.06(m,1H),5.15-5.58(m,1H),7.10-7.16(m,2H),7.33-7.41(m,2H),7.53-7.65(m,1H),8.10-8.20(m,1H),8.39-8.50(m,1H),8.72-8.79(m,1H),8.83-8.91(m,1H),11.13-11.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=2.372min。
實例191. rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物663)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物680)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1225-211
步驟1：外消旋-5-[[2-[2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將7-氟-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑(0.180g，771.59μmol)溶解於DMF(6mL)中且添加三乙胺(780.77mg，7.72mmol，1.08mL)，隨後添加2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(159.42mg，649.07μmol，HCl)。然後逐滴添加HATU(440.07mg，1.16mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(2-10min 50-60%甲醇/H2 O 30mL/min(裝載泵4mL甲醇)管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化殘餘物，以獲得62.9mg。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.1；實測值425.2；Rt=1.034min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物663 )及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲胺胺(化合物680 )之合成
對外消旋-5-[[2-[2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0629g，148.20μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak AD-H(250*20mm，5mkm)；流動相：CO2-MeOH，50-50；流速：45mL/min；管柱溫度：40℃；波長：215nm。保留時間(異構物B)=6.48min)，以獲得化合物680 rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.022g，51.83μmol，34.98%產率)及
化合物680： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.74(m,1H),1.88(m,1H),2.11(m,1H),2.27(m,1H),2.96(m,1H),3.75(m,1H),5.44(m,1H),7.17(m,1H),7.57(m,2H),8.14(m,2H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),11.26(m,1H),13.59(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.0；Rt=1.055min。
化合物663： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.77(m,1H),1.89(m,1H),2.11(m,1H),2.27(m,1H),2.82(m,1H),3.75(m,1H),5.44(m,1H),7.17(m,1H),7.57(m,2H),8.12(m,1H),8.17(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H),11.26(m,1H),13.59(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=1.055min。
實例192.外消旋 -5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基-1,3-二氫苯并咪唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物623)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1227-212
在室溫下，向外消旋 -5-[(2R ,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-二氫苯并咪唑-2-酮(50.4mg，217.91μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(46.02mg，217.91μmol)及三乙胺(110.25mg，1.09mmol，151.86μL)於DMF(1mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(124.28mg，326.86μmol)。將所得反應混合物在同一溫度下攪拌12小時。12小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由HPLC純化所獲得之殘餘物，以得到呈白色固體之外消旋 -5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基-1,3-二氫苯并咪唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物623 ，23mg，54.45μmol，24.99%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.98-1.05(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.68-1.77(m,1H),1.81-1.94(m,1H),1.96-2.12(m,1H),2.13-2.24(m,1H),2.78-3.25(m,1H),3.43-4.04(m,1H),5.08-5.64(m,1H),6.83-6.96(m,3H),7.47-7.65(m,1H),8.04-8.19(m,1H),8.43-8.52(m,1H),8.69-8.81(m,1H),8.81-8.94(m,1H),10.53-10.62(m,2H),11.13-11.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=1.916min。
實例193. 5-(2-(4-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物442)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1228-213
向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(177.07mg，570.55μmol，Et3 N鹽)於DMF(2mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(216.94mg，570.55μmol)。將所得混合物在20℃下攪拌10分鐘。10分鐘之後，添加4-甲基-2-苯基哌啶(0.1g，570.55μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌12小時。12小時之後，藉由HPLC(溶析液：0.5-6.5min,15-30%，水-乙腈；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min；乙腈；管柱：SunFire 19 x 100mm，5um)純化粗反應混合物，以獲得呈灰白色固體之5-(2-(4-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物442 ，0.0114g，31.11μmol，5.45%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.86(m,4H),1.27(m,1H),1.86(m,1H),2.07(m,2H),3.48(m,1H),5.18(m,1H),7.29(m,6H),7.62(m,1H),8.16(m,1H),8.52(m,1H),8.78(m,1H),8.92(m,1H),11.20(m,1H)
實例194. LCMS(ESI)：[M+H] + m/z：計算值366.2；實測值367.0；Rt=2.951min。外消旋-5-[[2-[(2S ,4R )-4-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物497)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1228-214
在輕微加熱下，在劇烈攪拌下，向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(331.48mg，1.58mmol，Et3 N鹽)、外消旋 -(2S ,4R )-4-乙基-2-苯基哌啶 (0.3g，1.58mmol)及DIPEA(614.47mg，4.75mmol，828.12μL)於DMF(6mL)中之正攪拌溶液中小批量添加HATU(723.12mg，1.90mmol)。完成之後，藉由反相HPLC(溶析液：0.5-6.5min，21%，水-乙腈；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min；管柱：SunFire 19 x 100mm，5um)純化粗反應混合物，以得到外消旋 -5-[[2-[(2S ,4R )-4-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物497 ，0.35g，919.99μmol，58.05%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.76-0.91(m,3H),1.14-1.42(m,3H),1.54-1.91(m,2H),1.97-2.19(m,2H),3.17-3.31(0.25H),3.42-3.56(m,0.75H),3.77-4.28(m,1H),5.11-5.18(m,1H),7.08-7.30(m,2H),7.30-7.39(m,3H),7.56-7.70(m,1H),8.08-8.24(m,1H),8.27-8.58(m,1H),8.63-8.99(m,2H),10.73-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=3.236min。
實例195.外消旋 -5-[[2-[(2R ,5S )-2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物560)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1229-215
向外消旋 -2,6-二氟-4-[(2R ,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(0.05g，220.02μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(55.22mg，264.03μmol，Et3 N鹽)及HATU(117.12mg，308.03μmol)於DMSO(1mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(56.87mg，440.04μmol，76.65μL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。16小時之後，藉由反相HPLC(溶析液：2-10min，90%，MeOH/H2 O； 流速：30mL/min；裝載泵：4mL，MeOH；管柱：SunFireC18 100 x 19mm，5um)純化反應混合物，以獲得呈米色固體之外消旋 -5-[[2-[(2R ,5S )-2-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物560 ，0.012g，28.68μmol，13.04%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.97-1.02(m,3H),1.23-1.35(m,1H),1.58-1.74(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.94-2.10(m,1H),2.10-2.19(m,1H),2.75-3.24(m,1H),3.40-4.04(m,1H),4.98-5.53(m,1H),6.85-7.02(m,2H),7.51-7.65(m,1H),8.12-8.19(m,1H),8.40-8.52(m,1H),8.68-8.80(m,1H),8.80-8.91(m,1H),11.07-11.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=2.057min。
實例196. 外消旋-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物500)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1230-216
在室溫下，將HATU(411.20mg，1.08mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(265.63mg，1.08mmol，HCl)、3-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑(310mg，1.08mmol)及TEA(656.60mg，6.49mmol，904.40μL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在25℃下攪拌32h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：SunFireC18 100x19mm 5um；以40-50% 0-6min水-甲醇+FA，流速：30ml/min為流動相)，以得到化合物500 外消旋-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基 乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(150mg，356.75μmol，32.99%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.07(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.71-1.94(m,2H),1.95-2.25(m,1H),2.28-2.37(m,1H),2.42-2.46(m,3H),2.82-3.27(m,1H),3.36-4.08(m,1H),5.17-5.73(m,1H),7.24-7.36(m,1H),7.39-7.47(m,1H),7.53-7.67(m,2H),8.07-8.21(m,1H),8.42-8.54(m,1H),8.71-8.79(m,1H),8.79-8.95(m,1H),11.14-11.32(m,1H),12.54-12.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=2.640min
實例197. rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物772)及rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物783)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1231-217
步驟1：外消旋-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]噻唑(315.59mg，1.22mmol)、DIPEA(473.56mg，3.66mmol，638.22μL)及DIPEA(473.56mg，3.66mmol，638.22μL)於DMSO(4mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(557.30mg，1.47mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌15h。完成之後，將反應混合物提交至反相HPLC， 以得到外消旋-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.12g，266.95μmol，21.86%產率)。
HPLC資料：2-10min 50-60% R1/H2 O，30ml/min(裝載泵4ml ACN)，管柱：HILIC，5微米
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=1.171min。
步驟2：rel-5-[[2-[((2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物772 )及rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物783 )之合成
將外消旋-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.12g，266.95μmol)提交至掌性分離，以得到呈白色固體之化合物772 rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.056g，124.58μmol，46.67%產率)及化合物783 rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.051g，113.45μmol，42.50%產率)。
層析資料：管柱：Chiralpak IC(250*20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min。24℃，波長：205nm、225nm，保留時間(異構物1(SR))化合物783 =35.4；保留時間(異構物2(RS)化合物772 )=109.9
化合物772： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=24.123min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.05(m,3H),1.33-1.44(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.84-1.97(m,1H),2.07-2.18(m,1H),2.22-2.31(m,1H),2.81-3.27(m,1H),3.48-4.08(m,1H),5.20-5.66(m,1H),7.43-7.51(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.87-7.93(m,1H),7.93-8.00(m,2H),8.11-8.22(m,1H),8.42-8.54(m,1H),8.70-8.81(m,1H),8.84-8.96(m,1H),11.09-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.715min。
化合物783： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=20.994min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.06(m,3H),1.29-1.43(m,1H),1.59-1.76(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.04-2.19(m,1H),2.19-2.32(m,1H),2.78-3.27(m,1H),3.48-4.09(m,1H),5.20-5.69(m,1H),7.43-7.53(m,2H),7.54-7.64(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.89-7.92(m,1H),7.92-7.99(m,2H),8.08-8.21(m,1H),8.43-8.53(m,1H),8.69-8.81(m,1H),8.82-8.95(m,1H),11.15-11.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.734min。
實例198. rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物811)及rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物799)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1233-218
步驟1：外消旋-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向外消旋-2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]噻唑(0.15g，580.54μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(138.86mg，580.54 μmol，三乙胺)及DIPEA(150.06mg，1.16mmol，202.23μL)於DMSO(3mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(264.89mg，696.65μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌14h。完成之後，將反應混合物提交至反相HPLC，以得到外消旋-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.085g，177.25μmol，30.53%產率)。
HPLC：2-10min 50-60% MeOH/H2 O；30mL/min(裝載泵4mL MeOH)，管柱：SunFire C18,5微米
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=1.316min。
步驟2：rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物811 )及rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物799 )之合成
將外消旋-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.085g，177.25μmol)提交至掌性分離，以得到化合物811 rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.034g，70.90μmol，40.00%產率)及化合物799 rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.034g，70.90μmol，40.00%產率)。
分離資料：Chiralpak IB 250*20，5-II己烷-IPA-MeOH，70-15-15，15mL/min；Rt1=23.43min；Rt2=30.94min
化合物811： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=17.214min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.97-1.05(m,3H),1.31-1.41(m,1H),1.64-1.72(m,1H),1.83-1.94(m,1H),2.04-2.17(m,1H),2.19-2.29(m,1H),2.80-3.26(m,1H),3.46-3.54(m,0.6H),3.89-3.99(m,3H),4.01-4.07(m,0.4H),5.20-5.69 (m,1H),7.40-7.51(m,2H),7.66-7.76(m,2H),7.76-7.78(m,1H),7.88-7.92(m,1H),7.92-8.00(m,2H),8.36-8.68(m,2H),10.87-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=2.983min。
化合物799： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=13.684min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)1.00-1.08(m,3H),1.31-1.43(m,1H),1.63-1.74(m,1H),1.81-1.94(m,1H),2.02-2.17(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.79-3.26(m,1H),3.47-3.54(m,0.6H),3.87-3.97(m,3H),4.01-4.06(m,0.4H),5.19-5.71(m,1H),7.41-7.50(m,2H),7.67-7.75(m,2H),7.76-7.79(m,1H),7.88-7.92(m,1H),7.92-8.00(m,2H),8.41-8.60(m,2H),10.87-11.23(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=2.983min。
實例199. 5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物880)及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物937)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1235-219
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(195.72mg，630.64μmol，N(C2H5)3)、5-甲基-2-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(120mg，630.64μmol)、HATU(263.77mg，693.70μmol)及TEA(70.20mg，693.70μmol，96.69μL)混合於DMSO(2mL)中且在20℃下攪拌2h。使反應混合物經歷HPLC。
HPLC資料：2-10min 20-45% MeCN/H2 O+TFA 30mL/min(裝載泵4mL MeCN)管柱：SunFire 100*19mm，5微米
獲得5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基] 吡啶-3-甲醯胺(96.7mg，253.52μmol，40.20%產率)(順式，淡棕色，固體)。藉由2D HNMR確認順式組態(化合物880 ，H2359620)
獲得5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(44.7mg，117.19μmol，18.58%產率)(反式)。藉由2D HNMR確認反式組態(化合物937 ，H2359619)
化合物880： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.76(dd,3H),1.03(m,1H),1.70(m,3H),2.27(m,3H),2.68(m,2H),3.96(dd,1H),5.40(m,1H),7.27(dd,1H),7.61(m,2H),8.14(d,1H),8.46(m,2H),8.75(dd,1H),8.86(dd,1H),11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=1.971min。
化合物937： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(t,3H),1.32(m,1H),1.61(m,1H),1.91(m,2H),2.27(m,3H),2.41(m,2H),2.86(m,1H),3.77(dd,1H),5.38(m,1H),7.29(dd,1H),7.59(m,1H),7.66(m,1H),8.14(m,1H),8.41(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.87(m,1H),11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.0；Rt=1.831min。
實例200. 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物886)及2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物932)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1236-220
將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(214.65mg，630.64μmol，N(C2H5)3)、5-甲基-2-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(120mg，630.64 μmol)、HATU(263.77mg，693.70μmol)及TEA(70.20mg，693.70μmol，96.69μL)混合於DMSO(2mL)中且在20℃下攪拌2h。使反應混合物經歷HPLC。
HPLC資料：2-10min 20-45% MeCN/H2 O+TFA 30mL/min(裝載泵4mL MeCN)管柱：SunFire 100*19mm，5微米
獲得2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(101.7mg，247.17μmol，39.19%產率)。藉由2D HNMR確認順式組態(化合物886 ，H2359596)
獲得2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(36.2mg，87.98μmol，13.95%產率)。藉2D HNMR確認反式組態(化合物932 ，H2359618)
化合物886： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.75(dd,3H),1.02(m,1H),1.62(m,2H),1.79(m,1H),2.27(m,3H),2.69(m,2H),3.93(m,4H),5.40(m,1H),7.25(dd,1H),7.62(m,1H),7.71(m,2H),8.44(m,2H),8.53(dd,1H),11.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值412.2；Rt=2.337min。
化合物932： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.31(m,1H),1.62(m,1H),1.95(m,2H),2.27(m,3H),2.41(m,1H),2.72(m,1H),3.78(m,4H),5.37(m,1H),7.27(m,1H),7.69(m,3H),8.48(m,3H),10.98(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值412.0；Rt=2.194min。
實例201. rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1029)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1023)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1238-221
步驟1：外消旋-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將外消旋-2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(269.87mg，1.10mmol，HCl)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(0.33g，1.10mmol)混合於DMF(15mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(459.55mg，1.21mmol)，隨後添加TEA(222.36mg，2.20mmol，306.29μL)，且在環境溫度下攪拌12h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(60-80% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min)純化0.46g所獲得之粗產物，以得到產物外消旋-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.210g，427.28μmol，38.89%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值491.2；實測值492.2；Rt=3.092min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1029 )及rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1023 )之合成
使外消旋-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.210g，427.28μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：ChiralArt YMC(250*20，5um)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：14mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物1029 rel-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0696g，141.61μmol，33.14%產率)及化合物1023 rel-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0876g，178.24μmol，41.71%產率)。
化合物1029： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=18.399min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值491.2；實測值492.0；Rt=1.224min。
化合物1023： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=34.083min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值491.2；實測值492.0；Rt=1.224min。
實例202. rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1030)及rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1024)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1239-222
步驟1：外消旋-2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(238.91mg，998.86μmol)及外消旋-5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(0.30g，998.86μmol)混合於DMF(15mL)。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(417.78mg，1.10mmol)，隨後添加TEA(202.15mg，2.00mmol，278.44μL)，且在環境溫度下攪拌12h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(55-90% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min)純化0.39g所獲得之粗產物，以得到產物外消旋-2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1596g，306.03μmol，30.64%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值521.2；實測值522.2；Rt=3.608min。
步驟2：rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1030 )及rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1024 )之合成
使外消旋-2-甲氧基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1596g，306.03μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：ChiralPac IC(250*20，5um)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，60-20-20，流速：15mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物1030 rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0521g，99.90μmol，32.64%產率)及化合物1024 rel-2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0575g，110.26μmol，36.03%產率)。
化合物1030： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=19.034min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值521.0；實測值522.0；Rt=3.459min。
化合物1024： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=29.406min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值521.0；實測值522.0；Rt=3.459min。
實例203. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1027)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1022)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1241-223
步驟1：外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(208.96mg，998.86μmol)及外消旋-5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(0.3g，998.86μmol)混合於DMF(15mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(417.78mg，1.10mmol)，隨後添加TEA(202.15mg，2.00mmol，278.44μL)，且在環境溫度下攪拌12h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(65-85% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30mL/min)純化0.39g所獲得之粗產物， 以得到產物外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(227.20mg，462.23μmol，46.28%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值491.2；實測值492.2；Rt=2.992min。
步驟2：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1027 )及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1022 )之合成
使外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(227.20mg，462.23μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：ChiralArt YMC(250*20，5um)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：14mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物1027 rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0675g，137.33μmol，29.71%產率)及化合物1022 rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0795g，161.74μmol，34.99%產率)。
化合物1027： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=12.813min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值491.0；實測值492.0；Rt=1.146min。
化合物1022： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=20.716min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值491.0；實測值492.2；Rt=3.364min。
實例204. 5-(2-(5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物868及化合物873)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1243-224
在輕微加熱下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(236.26mg，1.13mmol)、5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑(0.25g，1.13mmol)及DIPEA(437.96mg，3.39mmol，590.24μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(515.40mg，1.36mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(39% 0.5-6.5min水-MeOH；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量412；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化混合物，以得到外消旋產物。在掌性HPLC(IA-I(250*20,5mkm)，己烷-IPA-MeOH,50-25-25,12ml/min)後，獲得5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(29mg，70.31μmol，6.22%產率)及5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(29mg，70.31μmol，6.22%產率)。
化合物868 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為37.50min且化合物873 之保留時間為54.49min。
化合物868：保留時間：37.50min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.03(m,3H),1.35-1.49(m,1H),1.82-2.01(m,2H),2.04-2.20(m,2H),2.96-3.02(m,0.4H),3.39-3.43(m,0.6H),3.45-4.14(m,1H),5.46-5.89(m,1H),6.98-7.20(m,1H),7.55-7.66(m,1H),7.68-8.02(m,1H),8.10-8.23(m,1H),8.44-8.52(m,1H),8.71-8.94(m,2H),11.19-11.32(m,1H),12.93-13.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=1.676min。
化合物873：保留時間：54.49min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.02(m,3H),1.39-1.48(m,1H),1.81-1.98(m,2H),2.05-2.24(m,2H),2.96-3.02(m,0.4H),3.37-3.43(m,0.6H),3.43-4.14(m,1H),5.43-5.91(m,1H),7.00-7.15(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.66-8.01(m,1H),8.11-8.21(m,1H),8.49(s,1H),8.70-8.94(m,2H),11.11-11.39(m,1H),12.79-13.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=1.700min。
實例205. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1006及化合物952)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1244-225
在輕微加熱下，將5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑(300.79mg，1.36mmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(325.07mg，1.36mmol)及DIPEA(526.94mg，4.08mmol，710.16μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(620.11mg，1.63mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(46% 0.5-6.5min水-MeOH；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量442；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化混合物，以得到外消旋產物。在掌性HPLC(Chiral ART Cellulose-SC(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)之後，分離呈光學純形式但具有未知雜質之異構物2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(40mg，90.40μmol，6.65%產率)；藉由HPLC(18% 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)；目 標質量442；管柱SunFireC18 100x19 mm 5um(R))純化，以得到純產物。分離具有相應順式雜質之異構物2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(53mg，119.78μmol，8.81%產率)且藉由掌性HPLC(Chiralcel OJ-H(250*20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH，50-50，流速：10mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、254nm、306nm)，保留時間(異構物A)=21.24min；保留時間(異構物B)=29.74min)純化，以得到純產物2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(53mg，119.78μmol，8.81%產率)。
化合物1006 於分析條件下(管柱：IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為74.26min且化合物952 之保留時間為31.77min。
化合物1006：保留時間：74.26min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.06(m,3H),1.37-1.48(m,1H),1.84-1.99(m,2H),2.03-2.22(m,2H),2.94-3.01(m,0.4H),3.39-3.44(m,0.6H),3.47-3.52(m,0.6H),3.91-3.97(m,3H),4.03-4.08(m,0.4H),5.42-5.88(m,1H),7.00-7.10(m,1H),7.68-7.75(m,2H),7.80(br s,1H),8.44-8.50(m,1H),8.52-8.57(m,1H),11.01(br s,1H),13.06(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值442.2；實測值443.2；Rt=2.428min。
化合物952：保留時間：31.77min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.02(m,3H),1.37-1.46(m,1H),1.82-1.98(m,2H),2.05-2.20(m,2H),2.92-3.42(m,1H),3.47-4.06(m,4H),5.45-5.86(m,1H),6.97-7.15(m,1H),7.63-8.04(m,3H),8.41-8.51(m,1H),8.51-8.57(m,1H),11.05(s,1H),12.93-13.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值442.2；實測值443.2；Rt=2.430min。
實例206. 5-(2-(5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯 胺基)菸鹼醯胺(化合物971及化合物943)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1246-226
在輕微加熱下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(284.26mg，1.36mmol)、5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]-2H -噻吩并[2,3-c ]吡唑(300.79mg，1.36mmol)及DIPEA(526.94mg，4.08mmol，710.16μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(620.11mg，1.63mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(40-90% 0.5-6.5min水-MeOH；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量498；管柱SunFireC18 100x19 mm 5um(L))及掌性HPLC(Chiralpak IA-II(250*30，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)純化混合物，以得到5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(55mg，133.34μmol，9.81%產率)、及5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(90mg，218.20μmol，16.06%產率)、及5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(55mg，133.34μmol，9.81%產率)。
化合物971 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為81.55min且化合物943 之保留時間為41.81min。
化合物971：保留時間：81.55min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.41(m,1H),1.89(m,2H),2.17(m,2H),3.12(m,1H),4.02(m,1H),5.65(m,1H),6.95(s,1H),7.58(d,1H),7.94(bds,1H),8.13(d,1H),8.49(s,1H),8.77(s,1H),8.89(s,1H),11.23(bds,1H),13.29(bds, 1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=2.028min。
化合物943：保留時間：41.81min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.42(m,1H),1.95(m,2H),2.07(m,2H),3.12(m,1H),4.05(m,1H),5.65(m,1H),6.95(s,1H),7.60(d,1H),7.94(bds,1H),8.13(d,1H),8.49(s,1H),8.77(s,1H),8.89(s,1H),11.23(bds,1H),13.29(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=2.020min。
實例207. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物950及化合物968)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1247-227
在輕微加熱下，將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(325.07mg，1.36mmol)、5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]-2H -噻吩并[2,3-c]吡唑(300.79mg，1.36mmol)及DIPEA(526.94mg，4.08mmol，710.16μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(620.11mg，1.63mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(45-50% 0.5-6min水-MeOH；流速30ml/min(裝載泵4ml/min R1)；目標質量442；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化混合物且使經純化之外消旋混合物經歷掌性HPLC(Chiralcel OD-H(250*30，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15,30ml/min)，以得到2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(210mg，474.59μmol，34.92%產率)、及2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H - 噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(140mg，316.39μmol，23.28%產率)、及2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(210mg，474.59μmol，34.92%產率)。
化合物950 於分析條件下(管柱：OD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為11.75min且化合物968 之保留時間為14.25min。
化合物950：保留時間：11.75min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.40(m,1H),1.89(m,2H),2.04(m,2H),3.12(m,1H),3.92(m,1H),3.94(s,3H),5.65(m,1H),6.95(s,1H),7.73(m,2H),7.93(m,1H),8.46(m,1H),8.55(s,1H),11.02(s,1H),13.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=2.390min。
化合物968：保留時間：14.25min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.42(m,1H),1.89(m,2H),2.05(m,2H),3.12(m,1H),3.86(m,1H),3.94(s,3H),5.65(m,1H),6.95(s,1H),7.73(m,2H),7.93(m,1H),8.46(m,1H),8.55(s,1H),11.02(s,1H),13.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=2.394min。
實例208. 5-(2-(5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物978及化合物1007)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1248-228
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
在25℃下，在1h時段內，將HATU(702.48mg，1.85mmol)小批量添加到(2R,5S)-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)哌啶(400mg，1.68mmol，2HCl)、2-[(5-胺 甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(474.41mg，1.93mmol，HCl)及TEA(1.36g，13.44mmol，1.87mL)於DMF(6mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：5-55% 0-5min H2 O/MeOH；流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，以得到呈淡黃色膠狀物之5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(125mg，350.75μmol，20.88%產率)，將其直接提交至製備型掌性HPLC。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=1.694min。
步驟2：掌性分離(化合物978 及化合物1007 )
將外消旋5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(125mg，350.75μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12ml/min，管柱溫度：20℃；波長：205nm、215nm)，以得到化合物1007 5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(28mg，78.57μmol，22.40%產率)(RT=36.540min)及化合物978 5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(32mg，89.79μmol，25.60%產率)(RT=58.232min)。
化合物978 於分析條件下(管柱：IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為31.91min且化合物1007 之保留時間為22.90min。
化合物978：保留時間：31.91min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.69-0.95(m,3H),1.16-1.40(m,2H),1.54-1.69(m,1H),1.76-2.00(m,3H),2.03-2.12(m,1H),2.73-2.96(m,1H),3.42-3.62(m,1H),6.01-6.34(m,1H),7.24-7.62(m,2H),7.64-7.89(m,1H),8.13-8.20(m,1H),8.46-8.52(m,1H),8.71-8.79(m,1H),11.09-11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=1.637min。
化合物1007：保留時間：22.90min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.69-0.95(m,3H),1.16-1.40(m,2H),1.54-1.69(m,1H),1.76-2.00(m,3H),2.03-2.12(m,1H),2.73-2.96(m,1H),3.42-3.62(m,1H),6.01-6.34(m,1H),7.24-7.62(m,2H),7.64-7.89(m,1H),8.13-8.20(m,1H),8.46-8.52(m,1H),8.71-8.79(m,1H),11.09-11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=1.638min。
實例209. 2-(2-(1'H -[1,3'-聯吡唑]-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物931及化合物913)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1250-229
步驟1：2-(2-(1'H-[1,3'-聯吡唑]-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在25℃下，在1.5h時段內，將HATU(798.01mg，2.10mmol)小批量添加到(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]哌啶(650mg，1.91mmol，3HCl)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(399.15mg，1.91mmol)及TEA(1.5g，14.82mmol，2.07mL)於DMF(4.5mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，流動相：45-55% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，以得到230mg粗產物，其藉由反相HPLC(管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19 mm 5um；流動相：20-70% 0-5min H2 O/MeOH；流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH))進行純化，以得到呈粉色膠狀物之N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑 -3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(64mg，151.49μmol，7.94%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=1.017min。
步驟2：掌性分離(化合物931 及化合物913 )
將外消旋N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(64mg，151.49μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱Chiralpak AD-H-II(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12ml/min；管柱溫度20℃；波長：230nm、225nm)，以得到化合物913 N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(21mg，49.71μmol，32.81%產率)(RT=26.645min)及化合物931 N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[1-(1H-吡唑 -3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(22.6mg，53.49μmol，35.31%產率)(RT=36.187min)。
化合物931 於分析條件下(管柱：IC，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min為流動相)之保留時間為46.80min且化合物913 之保留時間為37.45min。
化合物931：保留時間：46.80min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.06(m,6H),1.38(m,1H),1.89(m,3H),2.16(m,1H),2.38(m,2H),2.87(m,1H),3.65(m,1H),5.63(m,3H),6.40(m,2H),7.48(m,1H),7.78(d,1H),8.03(m,1H),8.17(m,1H),10.45(s,1H),12.78(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=1.947min。
化合物913：保留時間：37.45min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.07(m,6H),1.37(m,1H),1.85(m,1H),1.97(m,2H),2.17(m,1H),2.37(m,2H),2.86(m,1H),3.74(dd,1H),5.63(m,3H),6.40(m,2H),7.48(m,1H),7.78(d,1H),8.03(m,1H),8.17(dd,1H),10.45(s,1H), 12.78(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=1.931min。
實例210. 5-(2-(2-(1'H -[1,3'-聯吡唑]-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物894及化合物881)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1252-230
步驟1：5-(2-(2-(1'H-[1,3'-聯吡唑]-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺之合成
在25℃下，在1.5h時段內，將HATU(798.01mg，2.10mmol)小批量添加到(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]哌啶(650mg，1.91mmol，3HCl)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(456.35mg，1.91mmol)及TEA(1.5g，14.82mmol，2.07mL)於DMF(4.5mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，流動相：40-65% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，得到呈淡黃色膠狀物之2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(230mg，508.33μmol，26.64%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=2.399min。
步驟2：掌性分離(化合物894 及化合物881 )
將外消旋2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(230mg，508.33μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD-H III(250*30mm，5mkm)；流動相：己 烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12ml/min)，以得到化合物894 2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(47.8mg，105.64μmol，20.78%產率)(RT=21.268min)及化合物881 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(59.5mg，131.50μmol，25.87%產率)(RT=29.096min)。
化合物894 於分析條件下(管柱：AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為22.91min且化合物881 之保留時間為33.22min。
化合物894：保留時間：22.91min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.39(m,1H),2.00(m,5H),3.78(m,4H),5.47(dd,1H),6.41(m,2H),7.76(m,3H),8.18(dd,1H),8.53(m,2H),11.01(s,1H),12.79(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.118min。
化合物881：保留時間：33.22min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.38(m,1H),1.86(m,1H),2.10(m,3H),3.78(m,5H),5.48(dd,1H),6.41(m,2H),7.76(m,3H),8.18(dd,1H),8.47(s,1H),8.54(m,1H),10.99(s,1H),12.80(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.120min。
實例211. 5-(2-(2-(1'H -[1,3'-聯吡唑]-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物899及化合物882)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1253-231
步驟1：5-(2-(2-(1'H-[1,3'-聯吡唑]-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸 鹼醯胺之合成
在25℃下，在1.5h時段內，將HATU(798.01mg，2.10mmol)小批量添加到(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]哌啶(650mg，1.91mmol，3HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(468.63mg，1.91mmol，HCl)及TEA(1.5g，14.82mmol，2.07mL)於DMF(4.5mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：25-50% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，以得到呈淡黃色膠狀物之5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(56mg，132.56μmol，6.95%產率)，其直接用於下一步驟中(將所有3種級分提交至製備型掌性HPLC)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=2.060min。
步驟2：掌性分離(化合物899 及化合物882 )
將外消旋5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(56mg，132.56μmol)提交至製備型掌性HPLC(Chiralcel OJ-H-I(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、215nm)，以得到化合物899 5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(13.7mg，32.43μmol，24.46%產率)(RT=14.700min)及化合物882 5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(15.2mg，35.98μmol，27.14%產率)(RT=33.865min)。
化合物899 於分析條件下(管柱：OJ-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為11.87min且化合物882 之保留時間為33.79min。
化合物899：保留時間：11.87min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.40(m,1H),2.02(m,5H),3.68(m,1H),5.48(m,1H),6.40(m,1H),6.45(m,1H),7.60(d,1H),7.79(d,1H),8.17(m,2H),8.50(s,1H),8.76(m,1H),8.88(m,1H),11.22(s,1H),12.79(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=1.016min。
化合物882：保留時間：33.79min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.38(m,1H),1.94(m,3H),2.18(m,2H),3.70(m,1H),5.48(dd,1H),6.40(m,1H),6.45(m,1H),7.59(dd,1H),7.79(m,1H),8.18(m,2H),8.50(s,1H),8.75(d,1H),8.88(d,1H),11.19(s,1H),12.80(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=1.016min。
實例212. rel-5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物946)及rel-5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物974)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1255-232
步驟1：外消旋-5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向5-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-2-甲基吡啶(0.35g，1.55mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(417.93mg，1.70mmol，HCl)及三乙胺(782.63mg，7.73mmol，1.08mL)之溶液中分批添加HATU(705.79mg，1.86mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h且藉由HPLC(5-5-50% 0-1-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)目標質量 417.42管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化，以獲得5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(170mg，407.27μmol，26.33%產率)。
此化合物不經HNMR即用於掌性拆分。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.2；Rt=1.295min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物946 )及rel-5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物974 )之合成
對外消旋-5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.17g，407.27μmol)進行掌性分離(樣品資訊：YMC Chiral Art(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，12mL/min)，以獲得化合物946 rel-5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(81mg，194.05μmol，95.29%產率)及化合物974 rel-5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(84mg，201.24μmol，98.82%產率)。
化合物946： RT(IC,CO2 -MeOH,60-40,0.6mL/min)=6.533min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.05-1.15(m,3H),2.12-2.28(m,1H),2.37-2.45(m,4H),2.80-2.91(m,1H),3.01-3.47(m,1H),3.81-4.29(m,1H),5.57-5.88(m,1H),7.15-7.29(m,1H),7.54-7.66(m,2H),8.07-8.21(m,1H),8.37-8.52(m,2H),8.72-8.80(m,1H),8.80-8.95(m,1H),11.16-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.4；Rt=1.332min。
化合物974： RT(IC,CO2 -MeOH,60-40,0.6mL/min)=7.087min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.05-1.13(m,3H),2.11-2.26(m,1H),2.37-2.45 (m,4H),2.79-2.90(m,1H),3.00-3.46(m,1H),3.79-4.29(m,1H),5.57-5.87(m,1H),7.16-7.28(m,1H),7.53-7.66(m,2H),8.08-8.21(m,1H),8.34-8.53(m,2H),8.70-8.80(m,1H),8.80-8.94(m,1H),11.15-11.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.4；Rt=1.338min。
實例213. rel-5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物936)及rel-5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物908)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1257-233
步驟1：外消旋-5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
向5-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-2-甲基吡啶(0.35g，1.55mmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(406.98mg，1.70mmol)及三乙胺(782.63mg，7.73mmol，1.08mL)之溶液中分批添加HATU(705.79mg，1.86mmol).將所得混合物在25℃下攪拌12h且藉由HPLC(15-65% 0-5min H2 O/MeOH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)目標質量447.45管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化，以獲得5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.27g， 603.44μmol，39.01%產率)。
此化合物不經HNMR即用於掌性拆分。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值447.2；實測值448.2；Rt=1.747min。
步驟2：rel-5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物936 )及rel-5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物908 )之合成
對外消旋-5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(0.27g，603.44μmol)進行掌性分離(Chiralpak IC-II(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min)，以獲得5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(106mg，236.91μmol，78.52%產率)及5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(98mg，219.03μmol，72.59%產率)。
化合物936： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=23.904min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.06(d,3H),2.19(m,1H),2.42(m,4H),2.87(m,2H),3.62(dd,1H),3.91(m,3H),5.72(dd,1H),7.23(dd,1H),7.61(d,1H),7.72(m,2H),8.42(m,1H),8.49(m,2H),11.09(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值447.2；實測值448.4；Rt=1.648min。
化合物908： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=39.401min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.08(d,3H),2.19(m,1H),2.42(m,4H),2.88(m,2H),3.62(dd,1H),3.93(m,3H),5.72(dd,1H),7.23(dd,1H),7.61(d,1H),7.72(m,2H),8.40(m,1H),8.49(m,2H),11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值447.2；實測值448.4；Rt=1.650min。
實例214. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物935)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物909)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1259-234
步驟1：外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
向5-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-2-甲基吡啶(0.35g，1.55mmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(355.97mg，1.70mmol)及三乙胺(782.63mg，7.73mmol，1.08mL)之溶液中分批添加HATU(705.79mg，1.86mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h且藉由HPLC(15-65% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)目標質量417.46管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.2g，479.10μmol，30.97%產率)。
此化合物不經HNMR即用於掌性拆分。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.0；實測值418.0；Rt=1.282min。
步驟2 rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物935 )及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶 基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物909 )之合成
對外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.2g，479.10μmol)進行掌性分離(YMC Chiral Art(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12mL/min)，以獲得rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(86mg，206.01μmol，86.00%產率)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(86mg，206.01μmol，86.00%產率)。
化合物935：
RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=15.626min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.08(m,6H),2.18(m,1H),2.40(m,5H),2.57(m,2H),2.89(m,1H),3.59(m,1H),5.70(m,3H),7.24(m,1H),7.47(m,1H),7.60(m,1H),8.03(m,1H),8.39(s,1H),10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.2；Rt=1.298min。
化合物909：
RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=19.9458min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.08(m,7H),2.19(m,1H),2.40(m,6H),2.91(m,1H),3.67(m,1H),5.71(m,3H),7.23(m,1H),7.51(m,2H),8.03(m,1H),8.39(s,1H),10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.2；Rt=1.335min。
實例215. 外消旋-2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物891)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1261-235
將外消旋-6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮(200mg，815.26μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(195.00mg，815.26μmol)、三乙胺(412.48mg，4.08mmol，568.16μL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(464.98mg，1.22mmol)。將所得混合物在24℃下攪拌12h。將溶劑蒸發且將所得混合物與於甲醇(10mL)中之SiliaMetS® DMT(50mg)一起攪拌。將混合物過濾且在減壓下蒸發。藉由HPLC(2-10min 50-100%甲醇/H2 O)純化所得粗材料，以獲得2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(51mg，109.33μmol，13.41%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.71(m,1H),1.89(m,1H),2.04(m,1H),2.18(m,1H),2.98(m,4H),3.45(m,1H),3.93(m,4H),5.32(m,1H),7.53(m,1H),7.72(m,2H),8.03(s,1H),8.49(m,2H),10.44(m,1H),11.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值467.2；Rt=1.028min。
實例216. 外消旋-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物888)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1262-236
將外消旋-6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮(200mg，815.26μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(200.24mg，815.26μmol，HCl)、三乙胺(412.48mg，4.08mmol，568.16μL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(464.98mg，1.22mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將溶劑蒸發且將所得混合物與於甲醇(10ml)中之SiliaMetS® DMT(50mg)一起攪拌。將混合物過濾且在減壓下蒸發。藉由HPLC(2-10min 50-100%甲醇/H2 O)純化所得粗材料，以獲得5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(126.9mg，290.75μmol，35.66%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.70(m,1H),1.89(m,1H),2.05(m,1H),2.17(m,1H),2.87(m,4H),3.81(m,1H),5.32(m,1H),7.54(m,1H),7.59(m,1H),8.04(s,1H),8.15(m,1H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H),10.44(m,1H),11.22(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值437.0；Rt=0.930min。
實例217. 5-(2-(2-(2-胺基苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物987及化合物1001)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1262-237
步驟1：5-(2-(2-(2-胺基苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基) 菸鹼醯胺之合成
在25℃下，在0.5h時段內，將HATU(169.09mg，444.70μmol)小批量添加到5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(100mg，404.27μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(114.19mg，464.91μmol，HCl)及TEA(204.54mg，2.02mmol，281.74μL)於DMF(4mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：10-60% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，以得到呈白色固體之5-[[2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(106mg，241.73μmol，59.79%產率)，將其直接提交至製備型掌性HPLC。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=1.810min。
步驟2：掌性分離(化合物987 及化合物1001 )
外消旋5-[[2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(106mg，241.73μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-I(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12ml/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、215nm、254nm)，以得到化合物1001 5-[[2-[(2S,5R )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(45mg，102.62μmol，42.45%產率)(RT=22.501min)及化合物987 5-[[2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(116mg，粗品)(RT=39.531min)。
化合物987 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為43.57min且化合物1001 之保留時間為23.68min。
化合物987：保留時間：43.57min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.06(m,3H),1.26-1.41(m,1H),1.67 -1.77(m,1H),1.82-1.94(m,1H),2.02-2.19(m,1H),2.19-2.28(m,1H),2.80-3.20(m,1H),3.44-4.04(m,1H),5.16-5.66(m,1H),6.92-7.03(m,1H),7.25-7.32(m,1H),7.42-7.47(m,2H),7.53-7.61(m,1H),7.61-7.66(m,1H),8.09-8.20(m,1H),8.42-8.53(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.82-8.94(m,1H),11.06-11.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=1.705min。
化合物1001：保留時間：23.68min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.06(m,3H),1.26-1.41(m,1H),1.67-1.77(m,1H),1.82-1.94(m,1H),2.02-2.19(m,1H),2.19-2.28(m,1H),2.80-3.20(m,1H),3.44-4.04(m,1H),5.16-5.66(m,1H),6.92-7.03(m,1H),7.25-7.32(m,1H),7.42-7.47(m,2H),7.53-7.61(m,1H),7.61-7.66(m,1H),8.09-8.20(m,1H),8.42-8.53(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.82-8.94(m,1H),11.06-11.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=1.703min。
實例218. 2-甲氧基-5-(2-(5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物954)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1264-238
在25℃下，在0.5h時段內，將HATU(169.09mg，444.70μmol)小批量添加到5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(100mg，404.27μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(111.20mg，464.91μmol)及TEA(163.63mg，1.62mmol，225.39μL)於DMF(4mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：15-65% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，以得到呈白色固體之化合物954 5-[[2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(123mg，262.52μmol，64.94%產率)。
化合物954： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94-1.08(m,3H),1.27-1.39(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.08-2.29(m,2H),2.75-3.02(m,1H),3.43-4.03(m,4H),5.14-5.64(m,1H),6.92-7.01(m,1H),7.24-7.32(m,1H),7.37-7.48(m,2H),7.58-7.65(m,1H),7.65-7.77(m,2H),8.38-8.47(m,1H),8.49-8.59(m,1H),11.06(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=2.106min。
實例219. 2-(2-(2-胺基苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物920)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1265-239
在25℃下，在0.5h時段內，將HATU(169.09mg，444.70μmol)小批量添加到5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(100mg，404.27μmol)、2-[(5,6-二甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(137.32mg，464.91μmol)及TEA(163.63mg，1.62mmol，225.39μL)於DMF(4mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：50-80% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，以得到呈白色固體之化合物920 2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(70mg，165.28μmol，40.88%產率)。
化合物920： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(dd,3H),1.33(m,1H),1.70(m,1H),1.86(m,1H),2.02(m,1H),2.20(m,4H),2.34(m,3H),2.95(m,1H),3.71(dd,1H),5.37(m,1H),6.96(dd,1H),7.27(m,1H),7.44(m,2H),7.62(m,1H),7.78(m,1H),8.46(m,1H),10.92(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=1.861min。
實例220.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-胺基苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物984及化合物996)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1266-240
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-胺基苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在25℃下，在0.5h時段內，將HATU(169.09mg，444.70μmol)小批量添加到5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(100mg，404.27μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(97.26mg，464.91μmol)及TEA(163.63mg，1.62mmol，225.39μL)於DMF(4mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：20-70% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，以得到呈粉色膠狀物之2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(110mg，250.83μmol，62.04%產率)，將其直接提交至製備型掌性HPLC。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=1.781min。
步驟2：掌性分離(化合物984 及化合物996 )
將外消旋2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(110mg，250.83μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-I(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12ml/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、215nm、254nm)，以得到第1粗級分(RT=30.983min)及化合物996 2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(46.8mg，106.72μmol，42.55%產率)(RT=48.378min)。藉由製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC-II(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12ml/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、215nm)純化第1粗級分，以得到化合物984 2-[(2S,5R )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(53mg，120.85μmol，48.18%產率)(RT=44.479min)。
化合物996 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為64.84min且化合物984 之保留時間為34.41min。
化合物996：保留時間：64.84min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.02(m,3H),1.05-1.14(m,3H),1.28-1.41(m,1H),1.65-1.76(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.98-2.15(m,1H),2.17-2.27(m,1H),2.35-2.42(m,2H),2.75-3.26(m,1H),3.45-4.03(m,1H),5.14-5.66(m,3H),6.91-7.00(m,1H),7.23-7.32(m,1H),7.41-7.54(m,3H),7.59-7.66(m,1H),7.96-8.07(m,1H),10.37-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=1.700min。
化合物984：保留時間：34.41min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.05-1.15(m,3H),1.26 -1.39(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.95-2.17(m,1H),2.17-2.28(m,1H),2.35-2.42(m,2H),2.73-3.24(m,1H),3.43-4.04(m,1H),5.15-5.67(m,3H),6.91-7.02(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.41-7.51(m,3H),7.59-7.64(m,1H),7.95-8.08(m,1H),10.43-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=1.690min。
實例221. 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-噻唑-5-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物514)及2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-噻唑-5-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物516)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1268-241
步驟1：2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-噻唑-5-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]噻唑(0.25g，1.37mmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(466.81mg，1.37mmol，Et3N)及三乙胺(693.90mg，6.86mmol，955.78μL)之溶液中分批添加HATU(547.55mg，1.44mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且使其經歷HPLC：40-40-75% 0-1-5min水-甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量403，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，以得到2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-噻唑-5-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(150mg，371.79μmol，27.11%產率)。
此物質不經NMR-光譜即用於掌性拆分。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值403.1；實測值404.2；Rt=2.305min。
步驟2：2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-噻唑-5-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基] 胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物514 )及2-甲氧基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基2-噻唑-5-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物516 )之合成
在以下條件下分離鏡像異構物：管柱：Chiral ART纖維素-SC(250*20，5mkm)；流動相：IPA-MeOH，50-50，流速：10mL/min；管柱溫度：24℃；波長：218nm、246nm、302nm)，保留時間(化合物514 )=17.49min；保留時間(化合物516 )=34.43min
在以下條件下另外純化經分離之鏡像異構物：
管柱：Chiralcel OJ-H(250*20mm/5m)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；
流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：218nm、246nm、302nm)，
保留時間(化合物514 )=41.12min
保留時間(化合物516 )=30.488min
化合物514： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.02(m,3H),1.38-1.48(m,1H),1.79-1.88(m,1H),1.88-1.98(m,1H),1.98-2.04(m,1H),2.04-2.29(m,1H),2.78-3.27(m,1H),3.43-3.50(m,0.7H),3.92-3.96(m,3H),4.02-4.05(m,0.3H),5.53-5.92(m,1H),7.69-7.78(m,2H),7.79-7.88(m,1H),8.43-8.50(m,1H),8.51-8.56(m,1H),9.02-9.09(m,1H),10.93-11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值403.5；實測值404.0；Rt=4.221min。
RT(IPA-MeOH，50-50，10ml/min)=33.40min。
化合物516： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.01(m,3H),1.37-1.47(m,1H),1.79-1.87(m,1H),1.88-1.97(m,1H),1.99-2.06(m,1H),2.09-2.24(m,1H),2.80-3.27(m,1H),3.44-3.50(m,0.7H),3.93-3.96(m,3H),4.02-4.06(m,0.3H),5.46-5.95(m,1H),7.69-7.77(m,2H),7.78-7.88(m,1H),8.41-8.51(m,1H),8.51-8.56(m,1H),9.03-9.08(m,1H),11.00-11.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值403.5；實測值404.0；Rt=4.222min。
RT(IPA-MeOH，50-50，10ml/min)=27.93min。
實例222. 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1076)及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1079)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1270-242
步驟1：5-[[2-[5-甲基-2-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將6-(5-甲基-2-哌啶基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-酮(300mg，0.803mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(100mg，0.322mmol，Et3 N)、HATU(147mg，0.387mmol)及TEA(0.130mL，0.933mmol)於DMF(6mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。所得混合物藉由添加水(20mL)來淬滅且用DCM(100mL*3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；25g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~50%，然後EtOAc/MeOH，其中MeOH為0~5%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之5-[[2-[5-甲基-2-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶-2-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(150mg，82.4%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值565.3，實測值565.3。
步驟2：5-[[2-[5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向5-[[2-[5-甲基-2-[6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1,5-萘啶 -2-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(140mg，0.248mmol)於DCM(5mL)中之混合物中添加TFA(1mL，13.0mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。將所得混合物用飽和NaHCO3 溶液調節至pH=8，然後將混合物在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，DCM/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速=30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈白色固體之5-[[2-[5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(50mg，46.4%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值435.2，實測值435.2；HPLC：在254nm下為90.34%。
步驟3：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1076 )及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1079 )之合成
將5-[[2-[5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(50mg，0.115mmol)藉由SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Daicel Chiralcel OJ-H 250mm×30mm×5μm；流動相：超臨界CO2 /MeOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=70/30；流速：70mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)分離，以得到 化合物1076 (峰3，保留時間=4.899min)及 化合物1079 (峰4，保留時間=6.996min)。
化合物1076：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(10.5mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰3，保留時間=4.899min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.64-8.95(m,2H),8.40(br s,1H),7.88(d,J =9.8Hz,1H),7.71(br d,J =8.5Hz,2H),7.49(br s,2H),6.71(d,J =9.8Hz,1H),5.32-5.71(m,1H),2.44(br dd,J = 13.8,3.3Hz,1H),2.10(br s,1H),1.92(br s,1H),1.81(br t,J =12.7Hz,2H),1.36(br d,J =10.8Hz,2H),1.07(d,J =6.8Hz,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值435.2，實測值435.1；HPLC：在254nm下為100%；97.5%ee。
化合物1079：5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-側氧基-5H-1,5-萘啶-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(10mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰4，保留時間=6.996min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.61-8.94(m,2H),8.40(br s,1H),7.88(d,J =9.5Hz,1H),7.70(br d,J =8.5Hz,2H),7.49(br s,2H),6.70(d,J =9.8Hz,1H),5.34-5.68(m,1H),2.41(br d,J =3.0Hz,1H),1.99-2.20(m,1H),1.92(br s,1H),1.70-1.87(m,2H),1.36(br d,J =9.0Hz,2H),1.06(d,J =6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值435.2，實測值435.1；HPLC：在254nm下為100%；100%ee。
實例223. 5-(2-(6-(4-氟苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物776)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1272-243
在0℃下，向酸性2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸(36mg，0.17mmol)及6-(4-氟苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛烷(35mg，0.17mmol)於DMF(1.00mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(65mg，0.17mmol)及三乙胺(52mg，71μL，0.51mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。18小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且添加水。將水層用EtOAc(2x)萃取。將經合併之有機相用水(2x)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析(5/5環己烷/乙酸乙酯至0/1)純化殘餘物，以得到呈白色固體之苯甲基5-(2-(6-(4-氟苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物776 )(14mg， 25%)。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ 8.96(d,J =2.4Hz,0.7H),8.90(d,J =2.4Hz,0.3H),8.79(d,J =1.9Hz,0.7H),8.76(d,J =1.9Hz,0.3H),8.62(t,J =2.2Hz,0.7H),8.58(t,J =2.2Hz,0.3H),7.48-7.36(m,2H),7.19-7.10(m,2H),5.90(app s,0.7H),5.52(app s,0.3H),3.63(d,J =13.7Hz,0.3H),3.52(d,J =13.7Hz,0.7H),3.17-3.08(m,1H),2.52-2.61(m,1H),2.32-2.01(m,2H),1.02-0.93(m,1H),0.70-0.59(m,1H),0.48-0.32(m,3H)。
19 F NMR(CD3 OD,376MHz)δ -118.3,118.1.
實例224. 5-(2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基-2-d)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1008)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1273-244
在0℃下，向酸性2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸鹽酸鹽(108mg，0.51mmol)及2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-2-d(100mg，0.51mmol)於DMF(0.2mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(196mg，0.51mmol)及三乙胺(215μL，1.54mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。18小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且添加水。將水層用EtOAc(2x)萃取。將經合併之有機相用水(2x)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH 10/0至9/1)純化殘餘物，以得到呈白色固體之5-(2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基-2-d)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1008 )(60mg，30%)
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)9.93(s,1H),9.06-8.91(m,1H),8.75(s,1H),8.56(s,1H),7.24-7.11(m,2H),7.04-6.90(m,2H),6.56(s,1H),6.22(s,1H),4.41(d,J =13.2Hz, 0.7H),4.12(d,J =13.2Hz,0.3H)3.28(d,J =12.5Hz,1H),2.19-2.02(m,1H),1.98-1.84(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.05-0.95(m,3H)
19 F NMR(CDCl3 ,376MHz)δ -115.9,-115.8。
實例225. 5-(2-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1004)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1274-245
在0℃下，向酸性2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸鹽酸鹽(62mg，0.25mmol)及2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶(50mg，0.25mmol)於DMF(4mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(96mg，0.25mmol)及三乙胺(140μL，1.0mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。18小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且添加水。將水層用EtOAc(2x)萃取。將經合併之有機相用水(2x)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析(環己烷/乙酸乙酯10/0至0/10)純化殘餘物，以得到呈白色固體之5-(2-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1004 )(60mg，30%)
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)11.3(s,0.6H),11.2(m,0.4H),8.93(app d,0.6H),8.86(s,0.4H),8.81(s,0.6H),8.77(s,0.4H),8.52(s,0.6H),8.48(s,0.4H),8.20(s,0.6H),8.16(s,0.4H),7.65(s,0.6H),7.60(s,0.4H),5.59(s,0.6H),5.16(s,0.4H),3.48(d,J =13.6Hz),3.25(dd,J =3.2,13.7Hz,1H),2.82-2.75(m,1H)2.24-1.80(m,3.4H),1.75-1.62(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.10-1.01(m,3H)
19 F NMR(DMSO-d 6 ,376MHz)δ -116.9,-117.0。
LRMS(APCI- )m/z(C20 H16 D4 FN4 O3 )：理論值387.2，實驗值387.3。
實例226. 5-(2-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶-1-基-2-d)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1010)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1275-246
在0℃下，向酸性2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸鹽酸鹽(108mg，0.51mmol)及2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶-2-d(100mg，0.51mmol)於DMF(0.2mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(196mg，0.51mmol)及三乙胺(215μL，1.54mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。18小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且添加水。將水層用EtOAc(2x)萃取。將經合併之有機相用水(2x)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析(CH2 Cl2 /MeOH 10/0至9/1)純化殘餘物，以得到呈白色固體之5-(2-(2-(4-氟苯基-2,3,5,6-d4)-5-甲基哌啶-1-基-2-d)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1010 )(60mg，30%)
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)11.3(s,0.6H),11.2(m,0.4H),8.93(app d,0.6H),8.87(s,0.4H),8.81(app d,0.6H),8.77(app d,0.4H),8.52(s,0.6H),8.48(s,0.4H),8.20(s,0.6H),8.16(s,0.4H),7.64(s,0.6H),7.60(s,0.4H),4.04(d,J =13.2Hz,0.7H),4.12(d,J =13.0Hz,0.3H),3.25(d,J =3.4,14.3Hz,1H),2.81-2.75(m,1H)2.27-1.85(m,3.4H),1.75-1.62(m,1H),1.42-1.29(m,1H),1.10-1.01(m,3H)
19 F NMR(DMSO-d 6 ,376MHz)δ -116.9,-117.0。
LRMS(APCI+ )m/z(C20 H16 D5 FN4 O3 H)：理論值390.1，實驗值390.4。
實例227. 5-(2-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物539及化合物544)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1276-247
在輕微加熱下，將4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]吡啶(0.3g，1.70mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(356.00mg，1.70mmol，TEA)及DIPEA(659.92mg，5.11mmol，889.38μL)溶解於DMF(6mL)中在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(776.60mg，2.04mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(0-25%，0.5-6.5min；30ml/min；水-MeCN(裝載泵4ml/min MeCN)；目標質量368；管柱SunFire 100*19mm 5um)純化混合物且藉由掌性HPLC(體系2.管柱：Chiralpak IA(250*20mm*5mm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：210nm、215nm、254nm)分離所獲得之外消旋混合物，以得到5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(44mg，119.76μmol，7.04%產率)及5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(43mg，117.04μmol，6.88%產率)。
化合物539 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為38.74min且化合物544 之保留時間為31.88min。
化合物539：保留時間：38.74min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.05(m,3H),1.28-1.40(m,1H),1.51-1.61(m,1H),1.80-1.94(m,1H),1.99-2.15(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.73-3.25(m,1H),3.46-4.12(m,1H),5.18-5.63(m,1H),7.27-7.39(m,2H),7.52-7.66(m,1H),8.09-8.21(m,1H),8.39-8.53(m,1H),8.53-8.63(m,2H),8.70-8.81(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.14-11.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.211min。
化合物544：保留時間：31.88min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.04(m,3H),1.29-1.39(m,1H),1.51-1.60(m,1H),1.82-1.93(m,1H),2.01-2.15(m,1H),2.17-2.24(m,1H),2.74-3.25(m,1H),3.46-4.10(m,1H),5.17-5.63(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.53-7.67(m,1H),8.09-8.21(m,1H),8.41-8.52(m,1H),8.53-8.61(m,2H),8.71-8.81(m,1H),8.82-8.93(m,1H),11.19-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.209min。
實例228. 5-(2-(5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物661)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1277-248
向3-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯磺醯胺(490mg，1.93mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(473.19mg，1.93mmol，HCl)及TEA(584.83mg，5.78mmol，805.55uL)於DMF(4mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(805.76mg，2.12mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um；0-1-6min 5-5-50%水-CAN(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(190mg，426.50umol，22.14%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.36(m,1H),1.66(m,1H),1.91(m,1H),2.18(m,2H),3.01(m,1H),3.81(m,1H),5.46(m,1H),7.36(m,2H),7.55(m,3H),7.75(m,2H),8.14(m,1H),8.48(m,1H),8.75(m,1H),8.86(m,1H), 11.24(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值445.4；實測值446.2；Rt=1.855min。
實例229. 5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物75)、5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物88)、5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物71)及5-[[2-[(2S,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物82)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1278-249
步驟1：5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將5-甲基-2-苯基哌啶(200mg，1.14mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(354.14mg，1.14mmol，N(Et)3 )及HATU(477.27mg，1.26mmol)混合於DMSO(4mL)中且在25℃下攪拌16h。使最終溶液經歷HPLC(03_MeCN 2-9min 20-45% MeCN，30ml/min管柱：SunFire C18 100* 195微米)，以得到5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(229mg，624.98μmol，54.77%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.02(d,3H),1.65(m,2H),2.10(m,2H),2.60(m, 1H),3.11(m,3H),3.26(m,1H),4.12(m,1H),5.36(m,1H),7.31(m,5H),7.54(d,1H),8.36(d,1H),8.50(m,1H),8.82(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.1；實測值367.2；Rt=1.199min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物75 )、5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物88 )、5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物71 )及5-[[2-[(2S,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物82 )之合成
使用(IA(250* 25，5mkm)管柱，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15為流動相；流速12ml/min)對5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺進行掌性分離，得到化合物75 5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(19.9mg，12.54%；RT=29.173min)、化合物88 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(56.2mg，35.41%；RT=78.286min)、化合物71 5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(49.2mg，31.0%；RT=40.746min)及化合物82 5-[[2-[(2S,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(14.2mg，8.95%；RT=34.172min)。
化合物71： RT(IA(250* 25，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=19.56min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.05(m,3H),1.35(m,1H),1.69(m,1H),1.90(m,1H),2.23(m,1H),3.23(m,2H),3.77(m,1H),5.41(m,1H),7.35(m,5H),7.60(m,1H),8.16(m,1H),8.49(m,1H),8.78(m,1H),8.90(m,1H),11.24(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.361min。
化合物82： RT(IA(250* 25，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)= 16.02min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.77(m,3H),1.07(m,1H),1.66(m,2H),1.92(m,1H),2.21(m,1H),2.59(m,1H),3.94(m,1H),5.44(m,1H),7.37(m,5H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.50(m,1H),8.78(m,1H),8.89(m,1H),11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.421min。
化合物88： RT(IA(250* 25，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=38.93min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.03(m,3H),1.34(m,1H),1.66(m,1H),1.85(m,1H),2.05(m,1H),2.21(m,1H),3.26(m,1H),3.75(m,1H),5.61(m,1H),7.27(m,1H),7.37(m,4H),7.59(m,1H),8.15(m,1H),8.48(m,1H),8.77(m,1H),8.89(m,1H),11.23(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.363min。
化合物75： RT(IA(250* 25，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=14.26min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.77(m,3H),1.07(m,1H),1.69(m,2H),1.92(m,1H),2.23(m,1H),2.60(m,1H),3.94(m,1H),5.44(m,1H),7.36(m,5H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.50(m,1H),8.78(m,1H),8.89(m,1H),11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.421min。
實例230.外消旋 -2-((2R,5S )-5-甲基-2-(萘-2-基)哌啶-1-基)-N -(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物83)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1280-250
將[2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(412.94mg，2.22mmol)及HATU(843.73mg，2.22mmol)混合於DMF(3mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌20min，隨後添加5-甲基-2-(2-萘基)哌啶(0.5g，2.22mmol)且將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得混合物經歷HPLC，以獲得2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(2-萘基)-1-哌啶基]-N -(間甲苯基)-2-側氧基乙醯胺(0.029g，75.04μmol，3.38%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.11(d,3H),1.43(m,1H),1.96(m,2H),2.31(m,5H),3.23(m,1H),4.55(m,1H),6.27(m,1H),7.42(m,3H),7.79(m,4H),8.00(m,1H),8.21(m,1H),8.48(m,1H),9.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.5；實測值387.2；Rt=3.213min。
實例231. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(鏡像異構化合物1170))及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1170)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1281-251
步驟1：(3S)-3-甲基-6-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向圓底燒瓶中添加2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑(100mg，0.386mmol)、(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧 基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(135mg，0.391mmol)、Pd(dppf)Cl2 -DCM(65mg，0.0796mmol)、Na2 CO3 (125mg，1.18mmol)、H2 O(0.5mL)及二噁烷(2mL)。將混合物除氣且用氮氣回填三次，然後在90℃、氮氣下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(20mL*3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(20mL*2)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；8g Agela Flash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~30%，流速：30mL/min)純化殘餘物，以得到呈白色膠狀物之(3S)-3-甲基-6-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，78.9%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值329.2，實測值329.1。
步驟2：(5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(3S)-3-甲基-6-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(80mg，0.244mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加Pd/C(10mg，具有50重量%水之10重量%Pd)。將混合物除氣且用氫氣回填3次。將混合物在20℃、氫氣氣氛下(在氣球中，約15psi)攪拌12小時。將所得混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(70mg，87.0%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值331.1，實測值331.1。
步驟3：2-甲基-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噁唑之合成
向(5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(70mg，0.212mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(20mL)淬滅所得混合物且用DCM(50mL*3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-甲基-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噁唑 (50mg，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值231.1，實測值231.1。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
向2-甲基-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噁唑(45mg，0.195mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(45mg，0.231mmol)及HATU(80mg，0.210mmol)。然後，添加DIPEA(90mg，0.696mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(20mL*3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4Cl水溶液(10mL*2)、鹽水(10mL*3)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(二氧化矽，DCM/MeOH=10：1，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(35mg，44.0%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值408.2，實測值408.1。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(鏡像異構化合物1170))及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1170)之合成
將N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30mg，73.6μmol)藉由掌性SFC(儀器：Thar80；管柱：Daicel Chiralcel OJ(250mm*30mm，10μm)；流動相：超臨界CO2/EtOH(0.1% NH3-H2O，v%)=65/35；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)分離，以得到鏡像異構化合物1170(峰1，保留時間=1.520min)及化合物1170(峰2，保留時間=1.641min)。
鏡像異構化合物1170：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(5mg，具有一個已知掌性中心之單一未知鏡像異構物，峰1，保留時間=1.520min，16.7%產率，黃色固體)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.87-8.02(1 H,m),7.43-7.58(3 H,m),7.23-7.36(1 H,m),5.39-5.82(1 H,m),3.71(1 H,dd,J=13.30,3.76Hz),2.46-2.64(4 H,m),2.02-2.27(3 H,m),1.86-1.99(1 H,m),1.62-1.82(2 H,m),0.69-0.82(5 H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值408.2，實測值408.1；HPLC：在220nm下為98.32%，在254nm下為99.30%；>95%ee、99.8%de。
化合物1170：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(3mg，16.7%產率)，黃色固體。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.88-8.12(1 H,m),7.53-7.67(3 H,m),7.39(1 H,br s),5.79(1 H,br s),4.07-3.72(1 H,m),2.61-2.65(3 H,m),2.30(2 H,br s),2.09-2.18(3 H,m),1.93(2 H,br d,J=12.30Hz),1.45(1 H,br d,J=12.30Hz),1.14(3 H,d,J=6.78Hz),0.89(1 H,br d,J=7.53Hz)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值408.2，實測值408.1；HPLC：在220nm下為92.86%，在254nm下為94.72%；>95%ee、93.0%de。
實例232. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(3-甲基-1,2-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1166)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(3-甲基-1,2-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(鏡像異構化合物1166)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1285-252
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(3-甲基-1,2-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
向2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(59mg，0.302mmol)、3-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,2-苯并噻唑(75.0mg，0.304mmol)及DMF(2mL)中之混合物中添加HATU(118mg，0.310mmol)及DIPEA(117mg，0.903mmol)，然後將混合物在20℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(10mL*3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(10mL*2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO®；12g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，EtOAc/MeOH，其中MeOH為0~5%，流速：30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色油狀物之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(3-甲基-1,2-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(52mg，40.6%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值424.1，實測值424.1。
步驟7：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(3-甲基-1,2-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1166)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶 基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(3-甲基-1,2-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(鏡像異構化合物1166)之合成
將N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(3-甲基-1,2-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，0.118mmol)藉由掌性SFC(儀器：Thar800Q；Daicel Chiralpak IG(250mm*30mm，10μm)；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=60/40；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化，以得到化合物1166及鏡像異構化合物1166 。
化合物1166 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(3-甲基-1,2-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(16mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰3，保留時間=4.341min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.26(br s,1H),8.12(d,J =8.5Hz,1 H),8.02(br s,1 H),7.97(s,1 H),7.59(br d,J =8.5Hz,1 H),7.47(br s,1 H),5.62(br s,1 H),5.34(br s,2 H),3.55-3.87(m,1 H),3.05-3.09(m,1 H),2.66-2.75(m,3 H),2.16-2.35(m,2 H),2.01-2.08(m,3 H),1.96(br d,J =11.3Hz,1 H),1.75-1.87(m,1 H),1.34-1.43(m,1 H),1.08(d,J =7.0Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值424.1，實測值424.1；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%；100%ee。
鏡像異構化合物1166 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(3-甲基-1,2-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(16mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰4，保留時間=5.604min，白色固體)，1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.26(br s,1 H),8.12(d,J =8.5Hz,1 H),8.02(br s,1 H),7.97(s,1 H),7.59(br d,J =8.5Hz,1 H),7.47(br s,1 H),5.62(br s,1 H),5.34(br s,2 H),3.55-3.87(m,1 H),3.05-3.09(m,1 H),2.66-2.75(m,3 H),2.16-2.35(m,2 H),2.01-2.08(m,3 H),1.96(br d,J =11.3Hz,1 H),1.75-1.87(m,1 H),1.34-1.43(m,1 H), 1.08(d,J =7.0Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值424.1，實測值424.1；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%；100%ee。
實例233. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1319)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1287-253
步驟1：3-環丙基吡啶-2-胺之合成
向3-溴吡啶-2-胺(50.0g，289mmol)於甲苯(500mL)及水(100mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(32.3g，376mmol)、三環己基膦(8.10g，28.9mmol)、無水磷酸鉀(184g，867mmol)及乙酸鈀(II)(3.24g，14.5mmol)。將反應混合物抽真空，然後用Ar回填。將反應混合物在90℃下攪拌16h。將所獲得之混合物在真空中濃縮。將所獲得之物質用水稀釋且用MTBE(3 x 500mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮至乾，以得到呈棕色油狀物之3-環丙基吡啶-2-胺(59.0g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值135.1；實測值135.2；Rt=0.609。
步驟2：5-溴-3-環丙基吡啶-2-胺之合成
將NBS(50.9g，286mmol，24.2mL)分批添加到3-環丙基吡啶-2-胺(59.0g，286mmol)於無水DCM中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3h。將所獲得之混合物用水洗滌。將水層用二氯甲烷萃取。將經合併之有機萃取物用鹽 水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑。藉由CC(Interchim；800g SiO2 ，氯仿/乙腈，其中乙腈為0~40%，流速=150mL/min,Rv=5-6CV)純化殘餘物，以得到呈棕色固體之5-溴-3-環丙基吡啶-2-胺(30.4g，143mmol，49.9%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值213.01及215.01；實測值215.0；Rt=0.834。
步驟3：5-(二苯亞甲基胺基)-3-環丙基吡啶-2-胺之合成
將5-溴-3-環丙基吡啶-2-胺(15.0g，70.4mmol)、二苯基甲亞胺(14.0g，77.4mmol，12.9mL)、碳酸銫(68.8g，211mmol)、XantPhos(2.04g，3.52mmol)及Pd2 (dba)3 (1.61g，1.76mmol)於二噁烷(250mL)中之混合物抽真空，然後用Ar回填。在90℃、Ar氣氛下將反應混合物攪拌12h。將反應混合物冷卻至室溫，用MTBE(250mL)稀釋，且過濾。將濾液在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之5-(二苯亞甲基胺基)-3-環丙基吡啶-2-胺(27.3g，粗品)。
1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.26-0.27(m,2H),0.75-0.76(m,2H),1.46-1.47(m,1H),4.52(br,2H),6.62(m,1H),7.08(m,2H),7.29-7.41(m,6H),7.53(m,1H),7.69(m,2H)。
步驟4：3-環丙基吡啶-2,5-二胺之合成
將36% w/w鹽酸水溶液(4.50g，123mmol，5.63mL)添加到5-(二苯亞甲基胺基)-3-環丙基吡啶-2-胺(15.0g，35.9mmol)於THF(150mL)及水(100mL)中之溶液中。將所得混合物在21℃下攪拌18h。將所獲得之混合物用水(20.0mL)稀釋且用MTBE(2x25.0mL)萃取。收集有機層且丟棄。將水層用固體K2 CO3 鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-1288-359
10-11且用DCM(4x25.0mL)萃取。將經合併之有機層經K2 CO3 乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈紅色油狀物之3-環丙基吡啶-2,5-二胺(5.30g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值150.11；實測值150.2；Rt=0.323。
步驟5：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1319)之合成
在室溫下將3-環丙基吡啶-2,5-二胺(1.15g，2.31mmol)及HATU(923mg，2.43mmol)混合於無水DMF(10.0mL)中。將所得混合物攪拌15min。向其中添加2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸鋰(718mg，2.31mmol)，且在室溫下繼續攪拌隔夜。將所獲得之混合物倒入到水中且用EtOAc萃取3次。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌且在真空中濃縮。使殘餘物經歷HPLC(0.5-6.5min 30-65%水-ACN；流速：30mL/min，管柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)。藉由掌性管柱(Chiral ART(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min，RT=34.231min)純化所獲得之物質(236.5mg)，以得到呈棕色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(168mg，385μmol，16.7%產率)。
RT=58.171min(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.40-0.47(m,2H),0.83-0.89(m,2H),1.00-1.04(m,3H),1.32-1.40(m,2H),1.60-1.90(m,2H),2.05-2.37(m,2H),3.50(d,1H),4.05(d,1H),5.30-5.77(m,3H),7.28-7.50(m,2H),7.99-8.06(m,2H),8.15-8.18(m,1H),9.39(m,1H),10.55(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值436.2；Rt=2.536。
實例234. rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(鏡像異構化合物1313)及rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-S-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1313)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1290-254
步驟1：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺
在室溫下將2-[(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸鋰鹽(2.10g，3.25mmol)及HATU(1.36g，3.57mmol)混合於無水DMF(25mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(0.8g，3.25mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌2h。使所得混合物經歷HPLC (40-65 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；管柱SunFire 100x19mm 5um(R))。獲得呈米色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.3398g，755.84umol，23.28%產率)及13%順式雜質。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.663min。
步驟2：rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(鏡像異構化合物1313)及rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1313)之合成
藉由掌性層析(第1次運行：Chiralpak IC-III(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min，然後第2次運行：Chiralcel OD-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶 基]-2-側氧基乙醯胺(117.08mg，260.43umol，34.46%產率)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(110.18mg，245.08umol，32.42%產率)
分析型：
化合物1313之RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min)-26.667min；
鏡像異構化合物1313之RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0,5ml/min)-16.52min。
製備型：
安裝運行(自P2及其順式雜質之混合物分離P1)：
化合物1313之RT(Chiralpak IC-III(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min)-34.014min；
鏡像異構化合物1313之RT(具有順式雜質)(Chiralpak IC-III(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min)-19.557min。
製備型，第二次運行(P2與順式雜質之分離)
鏡像異構化合物1313之RT(Chiralcel OD-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)=17.823min。
化合物1313：
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.40-0.47(m,2H),0.83-0.89(m,2H),1.00-1.04(m,3H),1.22-1.39(m,2H),1.61-1.89(m,2H),2.05-2.36(m,2H),2.78(s,3H),3.48(d,1H),4.03(d,1H),5.28-5.76(m,3H),7.28-7.40(m,2H),7.83-7.86(m,1H),7.99-8.06(m,2H),10.54(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值263.1；實測值264.2；Rt=2.800min。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.551min。
鏡像異構化合物1313：
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.40-0.47(m,2H),0.83-0.89(m,2H),1.00-1.04(m,3H),1.22-1.38(m,2H),1.60-1.89(m,2H),2.05-2.36(m,2H),2.78(s,3H),3.48(d,1H),4.03(d,1H),5.28-5.76(m,3H),7.28-7.39(m,2H),7.83-7.86(m,1H),7.99-8.06(m,2H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.527min。
實例235. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1361)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1251)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1292-255
步驟1：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
在21℃下，將5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑(0.1g，464.48umol)、HATU(229.59mg，603.83umol)混合於無水DMF(5mL)中，且將所得混合物攪拌15min。向其中添加2-[(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸鈉(225.92mg，464.48umol)，且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。使所得混合物經歷HPLC(30-55 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵5ml/min乙腈)；管柱SunFire 100x19mm 5um(R))。獲得呈淡黃色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(57.1mg，136.44umol，29.38%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.4；Rt=2.211min。
步驟2：實例236. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1361)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[((2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1251)之合成
藉由掌性層析(管柱：Chiralpak IC-III(250*20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH 50-50流速：10mL/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺化合物1361 (21.4mg，51.14umol，37.48%產率，具有5.4%順式雜質)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺化合物1251 (20.41mg，48.77umol，35.74%產率)
分析型：
化合物1361之RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm),IPA-MeOH，50-50，0,5ml/min)-11.4912min；
化合物1251之RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0,5ml/min)-24.8342min。
製備型：
化合物1361之RT(Chiralpak IC-III(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min)-12.466min；
化合物1251之RT(Chiralpak IC-III(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min)-25.178min。
化合物1361：
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.44(m,2H),0.87(m,2H),1.02(m,3H),1.33(m,1H),1.76(m,3H),2.19(m,2H),2.76(m,1H),3.74(m,1H),5.72(m,3H),7.27(d,1H),7.36(m,1H),7.53(m,1H),7.69(m,1H),8.03(m,2H),10.50(s,1H), 13.00(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.843min。
化合物1251：
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.44(m,2H),0.87(m,2H),1.01(m,3H),1.35(m,1H),1.76(m,3H),2.19(m,2H),2.76(m,1H),3.74(dd,1H),5.72(m,3H),7.27(m,1H),7.37(m,1H),7.53(m,1H),7.69(m,1H),8.03(m,2H),10.49(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.838min。
實例236. 雙環哌啶化合物之文庫合成
Figure 110128222-A0202-12-1294-256
將DIPEA(3.5當量)添加到2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸(1.1當量；反應物1)及相應胺(1.0當量；反應物2)於DMF(2.0mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(1.2當量)於DMF(1.0mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在消耗所有起始材料(如藉由LCMS展示)之後，將所得混合物在減壓下濃縮。使殘餘物經歷HPLC(C18管柱且以MeOH-H2 O+0.1% NH3 為流動相，運行時間5min)，以得到純產物。
5-[2-(1-苯甲基-十氫-1,6-萘啶-6-基)-2-側氧基乙醯胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物412 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1294-257
產率：31.0mg，43.44%
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.34-1.49(m,2H),1.50-1.65(m,3H),1.88-2.09(m,2H),2.16-2.34(m,1H),2.44-2.47(m,1H),2.68-2.99(m,2H),3.04-3.16(m,1H),3.48-3.57(m,1H),3.59-3.83(m,2H),3.98-4.15(m,1H),7.20-7.27(m,1H),7.27-7.35(m,4H),7.62(s,1H),8.18(s,1H),8.47-8.55(m,1H),8.75-8.80(m,1H),8.85-8.92(m,1H),11.11(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=0.759min。
5-[2-(4a-羥基-十氫異喹啉-2-基)-2-側氧基乙醯胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物421 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1295-258
產率：21.8mg，30.16%
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.16-1.29(m,3H),1.30-1.51(m,4H),1.53-1.64(m,4H),1.83-1.99(m,1H),3.12-3.27(m,1H),3.55-3.69(m,1H),3.77-4.11(m,1H),4.48-4.55(m,1H),7.62(s,1H),8.17(s,1H),8.47-8.54(m,1H),8.74-8.80(m,1H),8.87(dd,1H),11.08(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值346.2；實測值347.2；Rt=2.126min。
5-[2-(6-羥基-十氫異喹啉-2-基)-2-側氧基乙醯胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物418 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1295-259
產率：5.4mg，8.35%
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值346.2；實測值347.2；Rt=1.765min。
5-{2-[6-(胺甲醯基甲基)-十氫異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物420 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1296-260
產率：19.9mg，28.46%
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 0.87-1.02(m,1H),1.17-1.31(m,1H),1.33-1.56(m,4H),1.60-1.84(m,3H),1.86-1.95(m,1H),1.96-2.02(m,1H),2.07-2.26(m,1H),2.68-2.97(m,2H),3.09-3.26(m,1H),3.59-4.00(m,1H),4.11-4.48(m,1H),6.70(s,1H),7.11-7.30(m,1H),7.62(s,1H),8.17(s,1H),8.44-8.57(m,1H),8.73-8.81(m,1H),8.84-9.14(m,1H),11.10(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值387.2；實測值388.2；Rt=2.023min。
外消旋-5-{2-[(1R,5S)-3-氧雜螺[雙環[3.1.0]己烷-2,3'-哌啶]-1'-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物124 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1296-261
藉由一般程序製備。產率：16.0mg，32.0%
1 H NMR(500MHz,cdcl3)δ 0.52(m,2H),1.42(m,1H),1.80(m,4H),3.05(m,1H),3.40(m,1H),3.75(m,3H),4.10(m,1H),4.43(m,1H),5.96(m,2H),8.62(m,1H),8.86(m,2H),9.41(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.4；Rt=2.275min。
5-(2-{十氫-1H-環庚并[c]吡啶-2-基}-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-3-甲醯胺(化合物133 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1297-262
藉由一般程序製備。產率：18.1mg，51.71%
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.27(m,5H),1.52(m,3H),1.64(m,4H),1.76(m,1H),1.83(m,1H),1.92(m,1H),3.18(m,1H),3.49(m,1H),3.64(m,1H),7.61(s,1H),8.16(s,1H),8.50(m,1H),8.77(m,1H),8.86(m,1H),10.77(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.1；Rt=1.161min。
5-[2-(5-環戊基-2-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物143 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1297-263
藉由一般程序製備。產率：18.0mg，51.43%
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97(m,2H),1.23(m,3H),1.35(m,2H),1.44(m,2H),1.56(m,3H),1.71(m,2H),1.88(m,3H),3.01(m,0.5H),3.45(m,1H),4.23(m,1.5H),7.61(s,1H),8.17(s,1H),8.49(s,1H),8.77(m,1H),8.87(m,1H),10.80(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值358.2；實測值359.1；Rt=1.214min。
5-(2-{3-氧雜螺[雙環[3.1.0]己烷-2,4'-哌啶]-1'-基}-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-3-甲醯 胺(化合物149 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1298-264
藉由一般程序製備。產率：16.0mg，45.71%
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.27(m,1H),0.45(m,1H),1.54(m,3H),1.63(m,3H),3.20(m,1H),3.35(m,1H),3.59(m,1H),3.68(m,2H),3.90(m,1H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.47(s,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.1；Rt=0.916min。
5-[2-(2-甲基-十氫喹啉-1-基)-2-側氧基乙醯胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物144 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1298-265
藉由一般程序製備。產率：3.4mg，9.71%
1 H NMR(氯仿-d,600MHz)：δ(ppm)1.33(m,6H),1.48(m,1H),1.66(m,2H),1.73(m,2H),1.89(m,3H),2.01(m,3H),4.53(m,1H),4.75(m,1H),6.25(s,1H),6.86(s,1H),8.78(s,1H),8.98(s,1H),9.11(s,1H),10.02(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.1；Rt=1.141min。
5-{2-[2-(2-羥基環戊基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物169 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1299-266
藉由一般程序製備。產率：6.1mg，17.43%
1 H NMR(氯仿-d,500MHz)：δ(ppm)1.31(m,1H),1.73(m,8H),2.05(m,2H),2.42(m,1H),3.01(m,1H),4.03(m,1H),4.52(m,1H),5.06(m,1H),8.63(s,1H),8.83(m,1H),8.89(m,1H),9.47(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值360.2；實測值361.2；Rt=0.830min。
5-(2-側氧基-2-{9-硫雜-2-氮雜螺[5.5]十一烷-2-基}乙醯胺基)吡啶-3-甲醯胺(化合物166 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1299-267
藉由一般程序製備。產率：10.2mg，29.14%
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.53(m,6H),2.43(m,2H),2.66(m,2H),3.28(m,2H),3.43(m,4H),7.62(m,1H),8.17(m,1H),8.49(s,1H),8.77(s,1H),8.88(m,1H),10.47(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值362.2；實測值363.1；Rt=1.002min。
5-[2-(5,5-二甲基-十氫異喹啉-2-基)-2-側氧基乙醯胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物141 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1300-268
藉由一般程序製備。產率：14.5mg，41.43%
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.84(m,6H),1.01(m,2H),1.21(m,2H),1.37(m,1H),1.46(m,3H),1.69(m,1H),2.31(m,1H),2.87(m,2H),3.77(m,1H),4.34(m,1H),7.61(s,1H),8.16(s,1H),8.49(m,1H),8.77(s,1H),8.86(s,1H),10.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=1.289min。
實例237. 螺哌啶化合物之文庫合成：
一般程序：
Figure 110128222-A0202-12-1300-269
將TEA(10.0當量)添加到2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸(1.1當量；反應物1)、相應胺(1.0當量；反應物2)及HATU(1.1當量)於DMF(3mL)中之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌12h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC-Triart C18 100x20mm 5um，流動相：0-20% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇)，以得到粗產物。藉由反相HPLC(管柱：SunFireC18 100x19 mm5um，流動相：0-25% 0-5min水+甲醇+甲酸)再純化所獲得之固體，以得到目標產物。
5-[[2-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物191 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1301-270
藉由一般程序製備。產率：28.0mg(12.55%)
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)：δ(ppm)1.58(m,4H),1.65(m,4H),3.67(m,8H),8.07(s,1H),8.58(m,1H),8.77(d,1H),8.93(d,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值346.2；實測值347.2；Rt=2.062min。
5-(2-(3,3-二氧橋-3-硫雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物195 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1301-271
藉由一般程序製備。產率：44.0mg(26.75%)
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)1.53(m,4H),1.89(m,4H),3.02(m,4H),3.43(m,2H),3.50(m,2H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.47(s,1H),8.75(s,1H),8.85(s,1H),11.11(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值394.2；實測值395.2；Rt=1.565min。
5-[[2-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物203 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1301-272
藉由一般程序製備。產率：53.0mg(29.20%)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.39(m,15H),3.43(m,4H),7.64(s,1H),8.49(s,1H),8.78(s,1H),8.86(s,1H),11.12(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=3.186min。
實例238. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1314)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1293)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1302-273
步驟1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-1302-274
將5-溴-1,3-苯并噻唑(500mg，2.34mmol)、KOAc(1.32g，4.67mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(900mg，3.54mmol)、環戊基(二苯基)燐烷；二氯鈀；鐵(171mg， 0.234mmol)及二噁烷(10mL)之混合物在100℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL*3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL*2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；24g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~40%，流速：30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色固體之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(500mg，82.0%產率)。
步驟2：6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1303-275
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(500mg，1.91mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，2.32mmol)、Na2 CO3 (660mg，6.23mmol)、Pd(dppf)Cl2 -DCM(160mg，0.196mmol)、二噁烷(10mL)及H2 O(3mL)之混合物在85℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL*3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL*2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；24g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~20%，流速：30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色油狀物之6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(528mg，83.4%產率)。
步驟3：2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌旋-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1304-276
將6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.908mmol)、TFA(2.5mL，32.4mmol)及DCM(2mL)之混合物在20℃下攪拌1小時。然後，在減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶解於MeOH(5mL)中，隨後添加NaBH4 (120mg，3.17mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加Boc2 O(500mg，2.29mmol)、K2 CO3 (400mg，2.89mmol)及H2 O(2mL)且將混合物在20℃下攪拌2.5小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用EtOAc(50mL*3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(10mL*2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO®；24g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~20%，流速：30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，99.4%產率)。
步驟4：2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1304-277
向2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.902mol)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(350mg，3.64mmol)及DMF(1mL)之混合物中添加CBr4 (333mg，1.00mmol)且將混合物在20℃下攪拌30分鐘。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(30mL*3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(10mL*2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (350mg，94.3%產率)。
步驟5：3-甲基-6-[2-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1305-278
在微波下，將2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(350mg，0.851mmol)、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸頻吶醇酯(280mg，1.25mmol)、Pd(PPh3 )4 (105mg，90.9umol)、K2 CO3 (364.00mg，2.63mmol)、H2 O(3mL)及EtOH(10mL)之混合物在95℃下攪拌1.5小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(50mL*3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(10mL*2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；12g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，DCM/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速：30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色固體之3-甲基-6-[2-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，69.0%產率)。
步驟6：5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1305-279
在氫氣下(在氣球中，15psi)，將5-甲基-2-[2-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡 啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.585mmol)、Pd/C(170mg，具有50重量%水之10重量% Pd)於MeOH(5mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(120mg，47.8%產率)。
步驟7：2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-1306-280
將5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(120mg，0.279mmol)、TFA(1mL，13.0mmol)及DCM(2mL)之混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物，將其溶解於MeOH(約5mL)中且藉由Na2 CO3 固體中和至pH=7。在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物，將其用DCM(50mL)研磨。將混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(90mg，97.8%產率)。
步驟8：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1306-281
向2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(55mg，0.22mmol)、2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(90mg，0.273 mmol)、HATU(104mg，0.274mmol)及DMF(5mL)之混合物中添加DIPEA(0.3mL，1.72mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由急驟層析(管柱：SepaFlash® Sphercial C18，25g，40-60μm，120Å；MeCN/水(0.5v% NH3 -H2 O)，其中MeCN為0-45%，25mL/min，254nm)純化混合物，以得到呈黃色油狀物之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60mg，42.0%產率)。
步驟9：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1314)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1293)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1307-282
將N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(45mg，88.8μmol)藉由掌性SFC分離(儀器：Thar800Q；管柱：Daicel Chiralpak IG(250mm*30mm，10μm)；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=50/50；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)來分離，以得到化合物1314 (峰2，保留時間=1.610min)及化合物1293 (峰3，保留時間=2.469min)。
化合物1314 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(15mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰2，保留時間=1.610min，白色固體)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 10.30(br s,1 H),8.03(br d,J =8.3Hz,2 H),7.90(s,1 H),7.50(brs,1 H),7.40(br d,J =8.0Hz,1 H),5.60(br s,1 H),5.37(br s,2 H),3.71(br s,1 H),2.89(br d,J =11.8Hz,2 H),2.23-2.34(m,5 H),2.08-2.20(m,6 H),2.06(s,3 H),1.84-1.96(m,3 H),1.71-1.83(m,1 H),1.38(br d,J =7.5Hz,1 H),1.07(d,J =7.0Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值507.2，實測值507.2；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%；100%ee
化合物1293 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(15mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰3，保留時間=2.469min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.31(br s,1 H),8.04(br d,J =8.3Hz,2 H),7.90(s,1 H),7.50(br s,1 H),7.41(br d,J =8.3Hz,1 H),5.60(br s,1 H),5.37(br s,2 H),3.70-3.90(m,1 H),2.60(br t,J =11.0Hz,4 H),2.09-2.35(m,8 H),2.06(br s,3 H),1.90-2.02(m,4 H),1.71-1.83(m,1 H),1.37(br d,J =11.3Hz,1 H),1.07(d,J =7.0Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值507.2，實測值507.2；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%；100%ee。
實例239. 5-(2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1281、化合物1281及化合物1197)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1308-283
步驟1：5-(2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1281)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1309-284
藉由一般程序2製備。產率：19.8mg(5.73%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 40-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.06(m,3H),1.35(m,1H),1.70(m,1H),1.90(m,1H),2.09(m,2H),2.20(s,6H),2.29(m,2H),2.69(m,2H),3.22(m,2H),3.91-3.96(m,3H),5.71(m,1H),7.35(m,1H),7.65-7.74(m,2H),7.85(m,1H),7.98-8.05(m,1H),8.40-8.57(m,2H),11.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值524.2；實測值525.2；Rt=2.151min。
步驟2：掌性分離(化合物1281及化合物1197)
Figure 110128222-A0202-12-1309-285
對外消旋5-(2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(290mg，552.77umol)進行掌性分離(管柱：Chirapak IC-III(250*20mm，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，12ml/min)，以獲得5-[[2-[(2R,5S )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶 基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(140mg，266.85umol，96.55%產率)(RT=53.79min)及5-[[2-[(2S,5R )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(140mg，266.85umol，96.55%產率)(RT=27.78min)。
化合物1197於分析條件下(管柱：IC，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為57.47min且化合物1197之保留時間為29.97min。
化合物1281：
保留時間：57.47min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.04(m,3H),1.35(m,1H),1.72(m,1H),1.88(m,1H),2.11(m,1H),2.20(d,6H),2.31(m,1H),2.69(m,3H),3.21(m,2H),3.50(m,1H),3.94(m,3H),5.50(m,1H),7.37(dd,1H),7.72(m,2H),7.86(d,1H),8.02(dd,1H),8.50(m,2H),11.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值524.2；實測值525.2；Rt=2.635min。
化合物1197：
保留時間：29.97min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.04(m,3H),1.37(m,1H),1.72(m,1H),1.88(m,1H),2.11(m,1H),2.20(m,6H),2.31(m,1H),2.69(m,3H),3.21(m,2H),3.95(m,4H),5.50(m,1H),7.37(dd,1H),7.73(m,2H),7.86(m,1H),8.02(dd,1H),8.52(m,2H),11.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值524.2；實測值525.2；Rt=2.632min。
實例240. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1099)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1294)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1311-286
掌性分離條件：Chiralpak IA，250*20mm，5mkm，IPA-MeOH，50-50，10mL/min，注入體積：200.000μl；管柱溫度：24℃；波長：205nm、264nm)，保留時間(異構物A)=34.968min；保留時間(異構物B)=51.008min
藉由掌性HPLC將N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(100mg，208.50umol)分成鏡像異構物，得到：化合物1099 N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(41mg，85.49umol，42.00%產率)(其中保留時間=28.721min(分析型)、34.968min(製備型))及化合物1294 N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(38mg，79.23umol，38.00%產率)(其中保留時間=40.733min(分析型)、51.008min(製備型))。
化合物1294：
產率：41.0mg(42.00%)
RT(Chiralpak IA(250*20mm，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=38.669min。
1 H NMR(500MHz,dmso)δ 0.96-1.03(m,3H),1.07-1.14(m,6H),1.26-1.38(m,1H),1.66-1.77(m,1H),1.81-2.00(m,3H),2.04-2.14(m,2H),2.17(s,3H),2.36-2.41(m,2H),2.65-2.72(m,1H),2.79-3.19(m,3H),3.36-3.99(m,2H),4.43(s, 1H),5.00-5.53(m,1H),5.58-5.67(m,2H),6.71-6.80(m,1H),7.38-7.54(m,2H),7.98-8.09(m,2H),10.42-10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值481.2；實測值481.2；Rt=0.736min。
化合物1099：
產率：38.0mg(38.00%)
RT(Chiralpak IA(250*20mm，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=28.704min。
1 H NMR(500MHz,dmso)δ 0.97-1.03(m,3H),1.07-1.13(m,6H),1.27-1.37(m,1H),1.63-1.76(m,1H),1.78-2.02(m,3H),2.03-2.12(m,2H),2.17(s,3H),2.36-2.41(m,2H),2.65-3.23(m,4H),3.38-3.97(m,2H),4.43(s,1H),5.00-5.52(m,1H),5.56-5.67(m,2H),6.71-6.80(m,1H),7.38-7.54(m,2H),8.00-8.10(m,2H),10.44-10.54(m,1H)。
6LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值481.2；實測值481.4；Rt=0.734min。
實例241. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1310)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1312-287
將N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，0.103mmol)藉由SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Daicel Chiralcel OD-H 250mm×30mm×5μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=55/45；流速：80mL/min；管 柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(44.4mg，具有反式相對化學之單一已知鏡像異構物，峰2，保留時間：8.370min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 9.27(br s,1H),8.70(br s,1H),8.26-8.57(m,2H),7.99-8.23(m,2H),7.39-7.88(m,3H),5.49-5.89(m,1H),3.77-4.13(m,1H),3.50(br s,1H),2.37(br s,2H),2.25(br s,2H),2.13(br s,1H),1.85-2.09(m,2H),1.50(br s,1H),1.15(br d,J =6.5Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值487.2，實測值487.3；HPLC：在254nm下為100%；100%ee、99.5%de。
實例242. rel-5-[[2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1364)及rel-5-[[2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1344)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1314-288
步驟1：外消旋-(6S,9S)-9-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷之合成
Figure 110128222-A0202-12-1314-289
將2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙-1-胺(6.67g，45.96mmol)溶解於甲苯(60mL)中且向其中添加1,3-苯并噻唑-5-甲醛(7.5g，45.96mmol)，隨後添加對甲苯磺酸單水合物(26.23g，137.87mmol，21.15mL)。將所得混合物加熱至回流且以迪安-斯塔克分離器回流隔夜。冷卻反應混合物且添加K2 CO3 水溶液(50 mL)。將所得混合物轉移至分離漏斗且分離有機層。用EtOAc(2x100mL)萃取水層，且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於CHCl3 (200mL)中且將所得混合物用NaHSO4 水溶液(於10mL水中之1g，2*50mL)萃取。將經合併之水層用CHCl3 (2*100mL)洗滌，然後用K2 CO3 (20g)鹼化。將所得混合物用CHCl3 (2*100mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得(6S,9S)-9-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(4.63g，粗品)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0093(d,3H),1.70(m,4H),1.99(m,2H),2.84(m,1H),3.14(m,1H),4.01(m,3H),7.54(d,1H),7.91(d,1H),8.13(s,1H),9.00(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值291.2；實測值291.2；Rt=0.752min。
步驟2：外消旋-(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-4-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-1315-290
將(6S,9S)-9-(1,3-苯并噻唑-5-基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(7.53g，25.93mmol)溶解於6N HCl(300mL)中且將所得混合物在80℃下(在油浴中)加熱隔夜。將反應混合物冷卻且用K2 CO3 鹼化至pH=10。將所得混合物用DCM(2*200mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-4-酮(6.3g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(d,3H),2.89(m,4H),3.53(m,1H),4.12(m,1H),7.50(d,1H),7.95(d,1H),8.16(s,1H),9.01(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值247.0；實測值247.0；Rt=0.551min。
步驟3：外消旋-(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-4-醇之合成
Figure 110128222-A0202-12-1316-291
將硼氫化鈉(635.80mg，16.81mmol，594.21uL)分批添加到(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-4-酮(6.9g，28.01mmol)於甲醇中之溶液中。將所得懸浮液在室溫下攪拌1h。添加水(10mL)且將混合物用MTBE(2x10mL)萃取。將有機相經Na2 SO4乾燥，過濾且蒸發，以獲得(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-4-醇(5.06g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.69(m,4H),2.17(m,1H),2.49(m,1H),3.28(m,2H),3.85(m,1H),7.47(d,1H),7.89(d,1H),8.09(s,1H),8.95(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值249.0；實測值249.0；Rt=0.463min。
步驟4：外消旋-(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1316-292
將99%碳酸氫鈉(3.04g，36.24mmol，1.41mL)溶解於THF(15mL)及水(15mL)中，然後添加(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-4-醇(3g，12.08mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5min，隨後添加二碳酸二-第三丁酯(2.90g，13.29mmol，3.05mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用EtOAc/水稀釋，分離有機相且將水層用EtOAc(2次)洗滌，將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.4g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值349.2；實測值349.2；Rt=1.107min。
步驟5：外消旋-(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1317-293
將氫化鈉(909.15mg，37.88mmol)添加到(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.4g，12.63mmol)於DMF(44mL)中之溶液中且將混合物攪拌30分鐘。添加碘甲烷(5.38g，37.88mmol，2.36mL)且將混合物攪拌5h。添加水(10mL)且將混合物用乙醚(2×10mL)萃取。將經合併之有機級分用水(4×10mL)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且將溶劑在減壓下蒸發，以得到標題化合物(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.23g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值363.2；實測值363.2；Rt=1.342min。
步驟6：外消旋-5-[(2S,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-1317-294
將(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.23g，11.67mmol)於二噁烷/HCl(5mL)中之溶液在室溫下攪拌2h。將所形成之沉澱過濾，用MTBE(2x 10mL)洗滌且在減壓下乾燥，以獲得5-[(2S,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(2.98g，粗品，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值263.0；實測值263.0；Rt=0.802min
步驟7：外消旋-5-[[2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1318-295
將5-[(2S,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(0.2g，762.28umol)、2-[(5-胺甲醯基-2-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(182.33mg，762.28umol)、三乙胺(385.68mg，3.81mmol，531.24uL)混合於DMF(2mL)中，然後添加HATU(434.76mg，1.14mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。蒸發溶劑。藉由HPLC(2-10min 0-45% MeCN 30mL/min(裝載泵4mL MeCN；管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化所得粗產物，以獲得外消旋-5-[[2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(44.2mg，91.41umol，11.99%產率)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值484.2；實測值484.2；Rt=1.013min。
步驟8：rel-5-[[[2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1364)及rel-5-[[2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(化合物1344)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1318-296
對外消旋-5-[[2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(44.20mg，91.41umol) 進行掌性分離(Chiralpak AD-HIII(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，11mL/min)，以獲得化合物1344 rel-5-[[2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(12.84mg，26.55umol，29.05%產率)及化合物1364 rel-5-[[2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(14.14mg，29.24umol，31.99%產率)。
製備型：
化合物1344之RT(Chiralpak AD-HIII(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，11ml/min)=89.951
化合物1364之RT(Chiralpak AD-HIII(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，11ml/min)=67.124
化合物1344 ：
產率：12.84mg(29.05%)
RT(Chiralcel OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=15.273min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.04(d,3H),1.88(m,1H),2.28(m,1H),2.38(m,1H),3.06(m,3H),3.18(m,1H),3.59(m,1H),3.93(m,4H),5.44(m,1H),7.48(m,1H),7.71(m,2H),8.05(m,2H),8.42(m,2H),9.35(m,1H),10.95(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值484.2；實測值484.2；Rt=2.873min。
化合物1364：
產率：14.14mg(31.99%)
RT(Chiralcel OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=19.962min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.04(d,3H),1.88(m,1H),2.28(m,1H),2.38 (m,1H),3.06(m,3H),3.18(m,1H),3.58(m,1H),3.92(m,4H),5.44(m,1H),7.48(m,1H),7.71(m,2H),8.04(m,2H),8.42(m,2H),9.35(m,1H),10.95(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值484.2；實測值484.2；Rt=2.873min。
實例243. rel-5-[[2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1161)及rel-5-[[2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1221)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1320-297
根據一般方法製備。
製備型：
化合物1221之RT(ChirapakAS-H(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，15mL/min)=28.857min。
化合物1161之RT(ChirapakAS-H(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，15mL/min)=17.976min。
化合物1221：
產率：7.87mg(32.66%)
RT(Chiralpak AS-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=29.012min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.05(d,3H),1.91(m,1H),2.28(m,2H),3.06(m,3H),3.19(m,1H),3.76(m,2H),5.44(m,1H),7.52(m,2H),8.07(m,3H),8.41 (m,1H),8.79(m,2H),9.34(m,1H),11.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值454.2；實測值454.2；Rt=2.517min。
化合物1161：
產率：8.35mg(34.65%)
RT(Chiralpak AS-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=19.651min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.05(d,3H),1.93(m,1H),2.28(m,2H),3.06(m,3H),3.19(m,1H),3.76(m,2H),5.44(m,1H),7.52(m,2H),8.08(m,3H),8.41(m,1H),8.79(m,2H),9.35(m,1H),11.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值454.2；實測值454.2；Rt=2.520min。
實例244. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1138)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1286)之合成
步驟1：外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1321-298
將5-[(2S,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(246.00mg，937.61μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(196.15mg，937.61μmol)及三乙胺(474.38mg，4.69mmol，653.42μL)一起混合於DMF(3mL)中且向其中添加HATU(427.81mg，1.13mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物提交至HPLC且純化(2-10min 45-55%甲醇+NH3 流速30mL/min(裝載泵4 mL甲醇)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(44.1mg，97.23μmol，10.37%產率)、N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(33mg，72.76μmol，7.76%產率)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(31.7mg，69.89μmol，7.45%產率)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值454.0；實測值454.0；Rt=0.964min。
步驟2：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1138)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1286) 之合成
Figure 110128222-A0202-12-1322-299
對外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(108.8mg，239.88μmol)(經合併之級分)進行掌性分離(Chiralcel OD-H(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min，保留時間(化合物1138)=12.331min，保留時間(化合物1286)=14.940min)，以獲得rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(34.1mg，75.18μmol，31.34%產率)(化合物1138)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30.98mg，68.30μmol，28.47%產率)(化合物1286)
化合物1138 ：
產率：34.1mg(31.34%)
RT(Chiracel OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=11.014min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.05(m,6H),1.89(m,1H),2.26(m,2H),2.41(m,2H),3.05(m,3H),3.18(m,1H),3.64(m,2H),5.58(m,3H),7.49(m,2H),8.07(m,3H),9.37(s,1H),10.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值454.0；實測值454.0；Rt=0.967min。
化合物1286：
產率：30.98mg(28.47%)
RT(Chiracel OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=13.123min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.05(m,6H),1.89(m,1H),2.26(m,2H),2.41(m,2H),3.05(m,3H),3.18(m,1H),3.65(m,2H),5.58(m,3H),7.49(m,2H),8.07(m,3H),9.37(s,1H),10.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值454.0；實測值454.0；Rt=0.967min。
實例245. rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1130)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1216)之合成
步驟1：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1324-300
將5-[(2S,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(200mg，762.28μmol)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(148.78mg，762.28μmol)及三乙胺(385.68mg，3.81mmol，531.24μL)一起混合於DMF(3mL)中且向其中添加HATU(347.81mg，914.74μmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物提交至HPLC且純化(2-10min 30-45% MeOH 30mL/min(裝載泵4mL MeOH管柱：SunFire 100*19mm，5微米)，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(34.4mg，78.27μmol，10.27%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(20.7mg，47.10μmol，6.18%產率)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值440.1；實測值440.1；Rt=0.912min。
步驟2：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑.5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1130)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-2-(1，3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1216 )之合成
Figure 110128222-A0202-12-1324-301
對外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5- 基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(55.1mg，125.36μmol)進行掌性分離(Chiralpak IA(250*30mm，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，20mL/min，Rt(化合物1130)=40.066min，Rt(化合物1216)=56.059min)，以獲得rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(14.26mg，32.44μmol，25.88%產率)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(14.09mg，32.06μmol，25.57%產率)。
化合物1130：
產率：14.26mg(25.88%)
RT(Chiralpak IA(250*4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=31.408min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.00-1.10(m,3H),1.83-2.21(m,5H),2.22-2.35(m,1H),3.03-3.29(m,4H),3.34-4.10(m,2H),5.30-5.67(m,3H),7.21-7.54(m,2H),7.79-8.15(m,3H),9.32-9.39(m,1H),10.28-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值440.2；實測值440.2；Rt=2.399min。
化合物1216：
產率：14.09mg(25.57%)
RT(Chiralpak IA(250*4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=51.749min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.09(m,3H),1.84-2.18(m,5H),2.24-2.35(m,1H),3.01-3.28(m,4H),3.34-4.08(m,2H),5.29-5.73(m,3H),7.20-7.54(m,2H),7.80-8.16(m,3H),9.33-9.41(m,1H),10.28-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值440.2；實測值440.2；Rt=2.395min。
實例246. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1223、化合物1121及化合物1229)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1326-302
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1223)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1326-303
將DIPEA(87.45mg，676.63umol，117.86uL)添加到相應2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(52.82mg，270.65umol)及1-甲基-4-[3-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]哌嗪(74mg，270.65umol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(113.20mg，297.72umol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30.7mg，68.14umol，25.17%產率)。
化合物1223：
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.03(m,3H),1.25-1.38(m,1H),1.61 -1.76(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.96-2.03(m,3H),2.04-2.17(m,1H),2.17-2.23(m,4H),2.40-2.44(m,4H),2.72-2.76(m,0.4H),3.07-3.13(m,4H),3.22-3.26(m,0.6H),3.39-4.04(m,1H),5.07-5.55(m,1H),5.58-5.67(m,2H),6.68-6.79(m,1H),6.78-6.84(m,2H),7.15-7.24(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.94-8.06(m,1H),10.45-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=1.880min。
步驟5：掌性分離(化合物1121及化合物1229)
Figure 110128222-A0202-12-1327-304
對外消旋N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18.5mg，41.06μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak AD-H(250-20mm-5m)；流動相：己烷-IPA-MeOH，40-30-30流速：12mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8.66mg，19.22μmol，46.81%產率)(RT=25.5min)及N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8.29mg，18.40μmol，44.81%產率)(RT=47.1min)。
化合物1121：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.00(m,3H),1.33-1.36(m,2H),1.64-1.90(m,3H),1.99-2.20(m,6H),2.42-2.43(m,2H),3.08-3.26(m,4H),3.41-4.01(m,3H),5.10-5.62(m,4H),6.70-6.82(m,3H),7.19-7.22(m,1H),7.44-7.49(m,1H),7.96-8.01(m,1H),10.48-10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=1.934min。
化合物1229：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.00(m,3H),1.22-1.36(m,2H),1.62-1.90(m,3H),1.99-2.20(m,6H),2.42-2.43(m,2H),3.08-3.24(m,4H),3.41-4.01(m,3H),5.10-5.62(m,4H),6.70-6.82(m,3H),7.19-7.22(m,1H),7.44-7.49(d,1H),7.96-8.01(d,1H),10.48-10.51(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=1.603min。
實例247. rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4R,5R)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 1327)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 1088)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 1302)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 1351)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1329-305
步驟1：(6R,9R)-6-甲基-9-苯基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷之合成
Figure 110128222-A0202-12-1329-306
將2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙-1-胺(2g，13.77mmol)溶解於苯(40mL)中且向其中添加苯甲醛(1.46g，13.77mmol，1.41mL)，隨後添加對甲苯磺酸單水合物(7.86g，41.32mmol，6.34mL)。將所得混合物加熱至回流且以迪安-斯塔克分離器回流隔夜。反應完成之後，蒸發苯。將殘餘物溶解於20mL水中，添加K2 CO3 至鹼性pH，將水相用CHCl3 (3*15mL)萃取。將經合併之有機層用NaHSO4 水溶液(於20mL水中之2g，2*20mL)萃取。將經合併之水層用K2 CO3 鹼化。將所得混合物用CHCl3 (3*20mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得(6R,9R)-6-甲基-9-苯基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.1g， 4.71mmol，34.23%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.64(m,2H),1.88(m,1H),1.89(m,1H),2.73(m,1H),3.03(m,1H),3.82(m,1H),3.98(m,4H),7.29-7.33(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值234.2；實測值234.2；Rt=0.803min。
步驟2：(2R,5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-1330-307
使(6R,9R)-6-甲基-9-苯基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1g，4.29mmol)於6N HCl(10mL)中之混合物在80℃下攪拌15h。反應完成之後，將10mL水添加到混合物且將溶液用K2 CO3 鹼化至鹼性pH。將水層用CHCl3 (3*10mL)萃取，將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得(2R,5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮(0.76g，4.02mmol，93.69%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(d,3H),2.57(m,2H),2.70(m,2H),3.47(m,1H),3.95(m,1H),7.37(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值190.2；實測值190.2；Rt=0.626min。
步驟3：(2R,5R)-5-甲基-4-側氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1330-308
向(2R,5R)-5-甲基-2-苯基哌啶-4-酮(0.76g，4.02mmol)於THF(15mL)中之混合物中一次性添加碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯(876.43mg，4.02mmol，921.59uL)。使所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應完成之後，在減壓下蒸發THF，以得到(2R,5R)-5-甲基-4-側氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，3.80 mmol，94.66%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.17(m,3H),1.43(s,9H),2.48(m,1H),2.94(m,2H),3.58(m,1H),3.81(m,1H),5.60(m,1H),7.22-7.32(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值190.2；實測值190.2；Rt=1.414min。
步驟4：(2R,4S,5R)-4-羥基-5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1331-309
將硼氫化鈉(143.81mg，3.80mmol，134.40uL)一次性添加到(2R,5R)-5-甲基-4-側氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，3.80mmol)於MeOH(20mL)中之冰冷溶液中。使所得混合物在25℃下攪拌隔夜。反應完成之後，將MeOH蒸發至乾。將20mL水添加到殘餘物中且將混合物用K2 CO3 鹼化至鹼性pH，將水相用CHCl3 (3*15mL)萃取，將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發，以得到(2R,4S,5R)-4-羥基-5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.9g，3.09mmol，81.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值192.2；實測值192.2；Rt=1.362min。
步驟5：(2R,4S,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1331-310
向(2R,4S,5R)-4-羥基-5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，1.37mmol)於DMF(10mL)中之混合物中分批添加於礦物油中之氫化鈉(油分散物)60%分散物(47.34mg，2.06mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌20min且用冰冷卻至0℃。一次性添加碘甲烷(292.27mg，2.06mmol，128.19uL)且使反應物在室溫下攪拌48h。反應完成之後，將25mL水添加到混合物中。將水相用EtOAc(3*15 mL)萃取，將經合併之有機層用鹽水(3*10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得(2R,4S,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，1.31mmol，95.41%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值306.2；實測值306.2；Rt=1.428min。
步驟6：(2R,4S,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-苯基哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-1332-311
將(2R,4S,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.41g，1.34mmol)溶解於二噁烷/HCl(10mL)中。使所得混合物在25℃下攪拌17h。反應完成之後，將溶劑蒸發至乾，以獲得(2R,4S,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-苯基哌啶(0.23g，951.37umol，70.87%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值206.2；實測值206.2；Rt=0.842min。
步驟7：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1332-312
向(2R,4S,5R)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基哌啶(0.2g，741.26umol，HCl)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(144.68mg，741.26umol)及三乙胺(525.06mg，5.19mmol，723.22uL)於DMF(4mL)中之混合物中一次性添加HATU(338.22mg，889.52umol)。使所得混合物在室溫下攪拌19h。反應完成之後，將DMF蒸發，使殘餘物經歷HPLC(0-5min 30-80%水/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min MeOH)，管柱：YMC Triart C18 100 *20mm，5um)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.052g，126.67umol，17.09%產率)。
1 H NMR(500MHz,dmso)δ 0.62-1.05(m,9H),1.67-1.92(m,1H),1.94-2.05(m,3H),2.15(s,1H),2.67-3.14(m,1H),3.37-3.68(m,3H),3.69-4.20(m,1H),5.14-5.57(m,1H),5.58-5.80(m,2H),7.02-7.23(m,1H),7.24-7.32(m,3H),7.34-7.42(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.80-8.06(m,1H),10.18-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值411.2；Rt=2.297min。
步驟8：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4R,5R)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1327)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1088)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1302)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1351)之合成
藉由掌性層析(Chiralcel OD-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，12mL/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得化合物1327 rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4R,5R)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.00422g，10.28μmol，8.12%產率)、化合物1088 rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(3.39mg，8.26μmol，6.52%產率)、化合物1302 rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.01669g，40.66μmol，32.10%產率)、化合物1351 rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-4-異丙氧基-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.01743g，42.46μmol，33.52%產率)。
製備型：
化合物1088之RT(Chiralcel OD-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，12mL/min)=33.950min。
化合物1351之RT(Chiralcel OD-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，12mL/min)=45.434min。
化合物1302之RT(Chiralcel OD-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，12mL/min)=57.493min。
化合物1327之RT(Chiralcel OD-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，12mL/min)=79.390min。
化合物1327：
產率：4.22mg(8.12%)
RT(Chiralcel OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6mL/min)=26.456min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.87-0.91(m,3H),1.00-1.04(m,6H),1.78-1.85(m,1H),1.92-1.99(m,1H),1.99-2.05(m,3H),2.05-2.11(m,1H),2.65-3.14(m,1H),3.45-3.61(m,2H),3.61-4.21(m,1H),5.23-5.89(m,3H),7.27-7.31(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.38-7.44(m,2H),7.47-7.55(m,1H),7.95-8.09(m,1H),10.50-10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值411.2；Rt=2.149min。
化合物1088：
產率：3.39mg(6.52%)
RT(Chiralcel OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6mL/min)=14.072min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.87-0.91(m,3H),1.00-1.04(m,6H),1.78- 1.85(m,1H),1.92-1.99(m,1H),1.99-2.05(m,3H),2.05-2.10(m,1H),2.65-3.14(m,1H),3.45-3.61(m,2H),3.61-4.21(m,1H),5.23-5.88(m,3H),7.27-7.31(m,2H),7.35-7.38(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.47-7.55(m,1H),7.95-8.09(m,1H),10.50-10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值411.2；Rt=2.147min。
化合物1302：
產率：16.69mg(32.10%)
RT(Chiralcel OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6mL/min)=20.214min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.43-0.72(m,3H),0.88-0.97(m,3H),0.97-1.07(m,3H),1.64-1.81(m,1H),1.94-2.05(m,3H),2.09-2.27(m,2H),2.89-3.29(m,1H),3.36-3.57(m,2H),3.66-4.07(m,1H),5.15-5.43(m,1H),5.54-6.02(m,2H),7.11-7.22(m,1H),7.23-7.33(m,4H),7.33-7.54(m,1H),7.69-8.11(m,1H),9.67-10.69(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值411.2；Rt=2.105min。
化合物1351：
產率：17.43mg(33.52%)
RT(Chiralcel OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6mL/min)=17.795min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.42-0.72(m,3H),0.87-0.98(m,3H),0.97-1.07(m,3H),1.64-1.81(m,1H),1.94-2.05(m,3H),2.09-2.26(m,2H),2.89-3.28(m,1H),3.36-3.57(m,2H),3.66-4.07(m,1H),5.16-5.43(m,1H),5.55-6.02(m,2H),7.11-7.22(m,1H),7.21-7.33(m,4H),7.33-7.54(m,1H),7.69-8.11(m,1H),9.67-10.69(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值411.2；Rt=2.103min。
實例248. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1228)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1336-313
步驟1：(S)-6-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1336-314
將[4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]硼酸(8g，41.44mmol)及(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(21.47g，62.16mmol)一起混合於二噁烷(91.71mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加水(4.83mL)中之碳酸鈉(8.78g，82.88mmol，3.47mL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(1.52g，2.07mmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌15h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(180ml)中且用EtOAc(2x150ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下14g粗產物，14g粗產物藉由矽膠管柱層析使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)進行純化，以得到(3S )-6-[4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.5 g，10.16mmol，24.52%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=1.163min。
步驟2：(S)-N,N-二甲基-2-(4-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯基)乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1337-315
將(3S )-6-[4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.50g，10.16mmol)於DCM(20mL)及99% TFA(20g，175.40mmol，13.51mL)中之溶液在0℃下攪拌5h，然後在真空中蒸發。將碎冰(50g)添加到殘餘物中且將pH用10%碳酸氫鈉水溶液調節至8。將所得混合物用MTBE(2*40mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到N,N -二甲基-2-[4-[(3S )-3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基]苯基]乙胺(2g，8.18mmol，80.55%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值244.2；實測值245.2；Rt=0.584min。
步驟3：N,N-二甲基-2-(4-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1337-316
在0℃下，將硼氫化鈉(619.26mg，16.37mmol，576.59μL)一次性添加到N,N -二甲基-2-[4-[(3S )-3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基]苯基]乙胺(2.00g，8.18mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌6h，然 後在真空中蒸發。將殘餘物用水(40mL)稀釋且用DCM(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到N,N -二甲基-2-[4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]乙胺(1.7g，6.90mmol，84.30%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值246.2；實測值247.2；Rt=0.556min。
Figure 110128222-A0202-12-1338-317
將2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(339.63mg，1.62mmol)及N,N -二甲基-2-[4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]乙胺(0.32g，1.30mmol)混合於DMF(20mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(617.28mg，1.62mmol)，隨後添加TEA(131.42mg，1.30mmol，181.02μL)，且在環境溫度下攪拌14h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(50-50-75% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min)純化0.7g所獲得之粗產物，以得到產物N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.268g，612.46μmol，47.16%產率)。
化合物1228：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.71-1.36(m,6H),1.29-1.36(m,2H),1.65-1.89(m,2H),1.99-2.21(m,8H),2.35-2.39(m,2H),2.65-2.72(m,2H),3.19-3.21(m,1H),3.42-4.01(m,2H),5.11-5.64(m,3H),7.18-7.23(m,4H),7.45-7.50(d,1H),8.00-8.08(d,1H),10.46-10.54(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=1.969min。
實例249. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌啶-1- 基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1233、化合物1322及化合物1358)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1339-318
步驟1：2-(4-溴苯基)-N,N-二甲基乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1339-319
向2-(4-溴苯基)乙胺(5g，24.99mmol，3.88mL)於甲酸(30mL)中之溶液中添加用7-8% MeOH穩定之37% w/w甲醛水溶液(4.50g，149.94mmol，4.17mL)。在100℃下攪拌48h之後，將反應混合物蒸發且倒入到H2 O(200ml)中且將pH用10%碳酸氫鈉水溶液調節至9，用MTBE(50ml*2)萃取且將經合併之有機層用H2 O(40ml*2)洗滌，乾燥且濃縮，以得到產物2-(4-溴苯基)-N,N -二甲基乙胺(5.1g，22.36mmol，89.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值228.2；實測值229.2；Rt=0.622min。
步驟2：N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1339-320
將乙酸鉀(4.39g，44.71mmol，2.79mL)添加到2-(4-溴苯基)-N,N -二甲基乙胺(5.1g，22.36mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.38g，29.06mmol)於二噁烷(150mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(817.89mg，1.12mmol)。將所得混合物在100℃、惰性氣氛下攪拌12h，然後冷卻且在真空中蒸發，倒入到水(200ml)中且用DCM(2x100ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(150ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物N,N -二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙胺(5.5g，19.99mmol，89.40%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值275.2；實測值276.2；Rt=0.974min。
步驟3：6-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1340-321
將N,N -二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙胺(3g，10.90mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(8.28g，23.98mmol)一起混合於二噁烷(95mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加水(5mL)中之碳酸鈉(2.31g，21.80mmol，913.39uL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(398.83mg，545.07umol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌48h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(180ml)中且用EtOAc(2x150ml)萃取。將 經合併之有機萃取物用水(2*40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下4g粗產物，4g粗產物藉由矽膠管柱層析使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)進行純化，以得到6-[4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.35g，1.02mmol，9.32%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=1.139min。
步驟4：N,N-二甲基-2-(4-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯基)乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1341-322
將6-[4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(0.35g，1.02mmol)於DCM(20mL)及TFA(20g，175.41mmol，13.51mL)中之溶液在0℃下攪拌5h，然後在真空中蒸發。將碎冰(50g)添加到殘餘物中且將pH用10%碳酸氫鈉水溶液調節至8。將所得混合物用MTBE(2*40mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到N,N -二甲基-2-[4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]乙胺(0.248g，1.01mmol，99.89%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.22(m,1H),1.38(m,1H),1.95(m,1H),2.29(s,6H),2.53(m,3H),2.82(m,3H),3.28(m,1H),3.93(m,1H),7.21(m,2H),7.70(m,2H)。
步驟5：N,N-二甲基-2-(4-(5-甲基哌啶-2-基)苯基)乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1342-323
在0℃下，將硼氫化鈉(84.46mg，2.23mmol，78.94uL)一次性添加到N,N -二甲基-2-[4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]乙胺(0.248g，1.01mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌5h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(40mL)稀釋且用DCM(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到N,N -二甲基-2-[4-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]乙胺(0.2g，811.72umol，79.99%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值246.2；實測值247.2；Rt=0.344min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1233)之合成
將2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(158.43mg，811.72umol)及N,N -二甲基-2-[4-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]乙胺(0.2g，811.72umol)混合於DMF(15mL)中。將反應懸浮液冷卻至20℃且添加HATU(339.50mg，892.89umol)，隨後添加TEA(328.55mg，3.25mmol，452.55uL)，且在環境溫度下攪拌7h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(30-30-80% 0-1-6min H2 O/MeOH，流速：30ml/mi)純化0.5g所獲得之粗產物，以得到產物N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-[4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.1175g，277.42umol，34.18%產率)。
化合物1233 ：
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.05(m,3H),1.25-1.39(m,1H),1.58 -1.69(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.97-2.03(m,3H),2.05-2.13(m,1H),2.14-2.16(m,6H),2.17-2.28(m,1H),2.41-2.44(m,2H),2.65-2.70(m,2H),2.72-3.21(m,1H),3.39-4.04(m,1H),5.06-5.57(m,1H),5.58-5.72(m,2H),7.17-7.25(m,4H),7.42-7.54(m,1H),7.92-8.07(m,1H),10.42-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=1.704min。
步驟7：掌性分離(化合物1322及化合物1358)
對外消旋N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0979g，231.14μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak AD-H(250-20mm-5m)；流動相：IPA-MeOH，50-50流速：12mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.04862g，114.79μmol，49.66%產率)及N -(6-胺基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.05775g，124.60umol，50.22%產率)。
化合物1322於分析條件下(管柱：AD-H，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為52.72min且化合物1358之保留時間為36.60min。
化合物1322：
保留時間：52.72min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.2(m,3H),1.22-1.36(m,2H),1.63-1.88(m,2H),1.98-2.26(m,10H),2.37-2.44(m,2H),2.65-2.72(m,2H),3.18-3.21(m,1H),3.42-4.01(m,1H),5.10-5.62(m,3H),7.18-7.25(m,4H),7.44-7.49(d,1H),7.96-8.02(d,1H),10.46-10.49(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.040min。
化合物1358：
保留時間：36.60min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.02(m,3H),1.22-1.36(m,2H),1.63-1.88(m,2H),1.98-2.26(m,10H),2.41-2.44(m,2H),2.65-2.71(m,2H)3.18-3.21(m,1H),3.42-4.01(m,1H),5.10-5.62(m,3H),7.18-7.25(m,4H),7.44-7.49(d,1H),7.96-8.02(d,1H),10.45-10.49(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.051min。
實例250. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物 1149、化合物1253及化合物1291)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1344-324
步驟1：5-甲基-2-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)哌啶-1-甲群第三丁酯之合成
將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(314.89mg，1.41mmol)、2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，1.41mmol)及碳酸鈉(448.75mg，4.23mmol，177.37uL)添加到水(5mL)及二噁烷(15mL)之混合物中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 DCM(57.63mg，70.57umol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌16h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。將濾液在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之5-甲基-2-[3-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.45g，1.21mmol，86.05%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值370.2；實測值371.2；Rt=1.094min。
步驟2：5-甲基-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-甲基-2-[3-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.45g，1.21mmol)溶解於MeOH(30mL)中且添加10%鈀/碳(129.25mg，1.21mmol)。將所得混合物抽真空，然後用H2回填，且將其在室溫下攪拌48h。然後將其蒸發，以得到5-甲基-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，1.07mmol，88.41%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值372.2；實測值373.2；Rt=1.134min。
步驟3：1-甲基-4-(3-(5-甲基哌啶-2-基)苯基)哌啶之合成
將5-甲基-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4g，1.07mmol)溶解於MeOH(20mL)中且添加二噁烷/HCl(1.07mmol，5mL)。然後將其蒸發且使其經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19*100 5mkm管柱且以水-MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到1-甲基-4-[3-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]哌啶(107.4mg，394.23umol，36.72%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值272.2；實測值273.2；Rt=1.334min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1149)之合成
將DIPEA(127.38mg，985.58umol，171.67uL)添加到相應2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(76.94mg，394.23umol)及1-甲基-4-[3-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]哌啶(107.4mg，394.23umol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(164.89mg，433.66umol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5- 甲基-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40.4mg，89.86umol，22.79%產率)。
化合物1149：
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.82-1.02(m,3H),1.29-1.40(m,1H),1.61-1.71(m,4H),1.83-2.03(m,6H),2.17-2.26(m,4H),2.44(m,1H),2.70-3.22(m,4H),3.43-4.02(m,2H),5.12-5.62(m,3H),7.00-7.31(m,4H),7.44-7.50(m,1H),7.95-8.02(m,1H),10.50-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.102min。
步驟5：掌性分離(化合物1253及化合物1291)
對外消旋N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(34.6mg，76.96μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak AD-H-V(250*20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 50-25-25流速：12mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(13.99mg，31.12μmol，40.43%產率)(RT=17.07min)及N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(12.8mg，28.47μmol，36.99%產率)(RT=22.83min)。
化合物1253於分析條件下(管柱：AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為22.91min且化合物1291之保留時間為16.11min。
化合物1253：
保留時間：22.91min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.04(m,3H),1.22-1.40(m,1H),1.60-1.73(m,5H),1.79-1.90(m,1H),1.90-2.06(m,6H),2.06-2.18(m,1H),2.20(s,3H),2.21-2.29(m,1H),2.69-2.74(m,0.4H),2.84-2.90(m,2H),3.19-3.23(m, 0.6H),3.41-4.03(m,1H),5.08-5.57(m,1H),5.57-5.67(m,2H),7.08-7.19(m,3H),7.26-7.33(m,1H),7.41-7.54(m,1H),7.92-8.06(m,1H),10.46-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.009min。
化合物1291：
保留時間：16.11min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.05(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.60-1.73(m,5H),1.81-1.92(m,1H),1.94-2.04(m,5H),2.04-2.17(m,1H),2.20(s,3H),2.21-2.29(m,1H),2.42-2.45(m,1H),2.70-2.74(m,0.4H),2.83-2.90(m,2H),3.19-3.23(m,0.6H),3.41-4.06(m,1H),5.10-5.57(m,1H),5.57-5.65(m,2H),7.07-7.14(m,2H),7.14-7.21(m,1H),7.24-7.35(m,1H),7.42-7.52(m,1H),7.94-8.05(m,1H),10.41-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.007min。
實例251. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物 1230)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1347-325
將1-甲基-4-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪(130mg，475.47μmol)溶解於DMF(5mL)中且添加TEA(481.13mg，4.75mmol，662.71μL)，隨後添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(99.47mg，475.47μmol)。然後，逐滴添加HATU(271.18mg，713.20μmol)且將反應混合物攪拌隔 夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC(2-10min 34-45%水/MeOH+NH3 ；30ml/min；裝載泵MeOH 4ml/min；管柱SunFire 19*100mm)純化，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30.9mg，66.51μmol，13.99%產率)。
化合物1230：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.04(m,3H),1.07-1.13(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.62-1.75(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.95-2.12(m,1H),2.15-2.22(m,4H),2.34-2.40(m,2H),2.40-2.44(m,4H),2.72-3.27(m,5H),3.41-4.05(m,1H),5.08-5.53(m,1H),5.57-5.67(m,2H),6.69-6.79(m,1H),6.79-6.85(m,2H),7.17-7.23(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.99-8.08(m,1H),10.49-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值464.2；實測值465.2；Rt=0.806min。
實例252.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺( 化合物1367)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1348-326
對N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(75mg，161.43μmol)進行掌性分離(Chiralcel OJ-H-I(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(54mg，116.23μmol，72.00%產率)。
化合物1367於分析條件下(管柱：OJ-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min 為流動相)8.51min
化合物1367：
保留時間：8.51min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.03(m,3H),1.07-1.16(m,3H),1.25-1.38(m,1H),1.59-1.76(m,1H),1.79-1.92(m,1H),1.95-2.15(m,1H),2.15-2.19(m,1H),2.20(s,3H),2.34-2.38(m,1H),2.40-2.45(m,5H),2.73-2.77(m,0.3H),3.03-3.14(m,4H),3.23-3.27(m,0.7H),3.43-4.04(m,1H),5.08-5.55(m,1H),5.58-5.66(m,2H),6.68-6.78(m,1H),6.79-6.84(m,2H),7.14-7.25(m,1H),7.41-7.54(m,1H),7.94-8.10(m,1H),10.44-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值464.2；實測值465.2；Rt=1.766min。
實例253. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(3-氯-4-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1402)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1349-327
步驟1：2-(4-溴-2-氯苯基)-N,N-二甲基乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1349-328
向2-(4-溴-2-氯苯基)乙胺(1g，4.26mmol)於甲酸(30mL)中之溶液中添加用7-8% MeOH穩定之37% w/w甲醛水溶液(256.10mg，8.53mmol，236.47 μL)。在100℃下攪拌24h之後，將反應混合物蒸發且倒入到H2 O(200ml)中且將pH用10%碳酸氫鈉水溶液調節至9，用MTBE(50ml*2)萃取且將經合併之有機層用H2 O(40ml*2)洗滌，乾燥且濃縮，以得到產物2-(4-溴-2-氯苯基)-N,N -二甲基乙胺(0.6g，2.29mmol，53.59%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值262.2；實測值263.2；Rt=2.009min。
步驟2：2-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1350-329
將乙酸鉀(3.59g，36.56mmol，2.29mL)添加到2-(4-溴-2-氯苯基)-N,N -二甲基乙胺(4.8g，18.28mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.57g，21.94mmol)於二噁烷(200mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(1.34g，1.83mmol)。將所得混合物在100℃、惰性氣氛下攪拌12h，然後冷卻且在真空中蒸發，倒入到水(300ml)中且用DCM(2x80ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(80ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物2-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-N,N -二甲基乙胺(7.2g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值309.2；實測值310.2；Rt=1.074min。
步驟3：(S)-6-(3-氯-4-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1351-330
將2-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-N,N -二甲基乙胺(3g，9.69mmol)及(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.35g，9.69mmol)一起混合於二噁烷(90mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加水(10mL)中之碳酸鈉(2.05g，19.38mmol，811.14μL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(354.46mg，484.44μmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌18h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(180ml)中且用EtOAc(2x150ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下4.2g粗產物，4.2g粗產物藉由矽膠管柱層析使用MTBE/MeOH梯度(10-100% MeOH)進行純化，以得到(3S )-6-[3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.1g，2.90mmol，29.96%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值378.2；實測值379.2；Rt=1.110min。
步驟4：(S)-2-(2-氯-4-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1351-331
將(3S )-6-[3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶 -1-甲酸第三丁 酯(1.1g，2.90mmol)於DCM(10mL)及TFA(10g，87.70mmol，6.76mL)中之溶液在0℃下攪拌8h，然後在真空中蒸發。將碎冰(50g)添加到殘餘物中且將pH用10%碳酸氫鈉水溶液調節至8。將所得混合物用MTBE(2*40mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到2-[2-氯-4-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]-N,N -二甲基乙胺(0.3g，1.08mmol，37.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值278.2；實測值279.2；Rt=0.669min。
步驟5：2-(2-氯-4-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)-N,N-二甲基乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1352-332
在0℃下，將硼氫化鈉(81.41mg，2.15mmol，75.80μL)一次性添加到2-[2-氯-4-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]-N,N -二甲基乙胺(0.3g，1.08mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌5h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用DCM(2*20mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到2-[2-氯-4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-N,N -二甲基乙胺(0.15g，534.12μmol，49.64%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值280.2；實測值281.2；Rt=1.250min。
將2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(139.67mg，667.65μmol)及2-[2-氯-4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-N,N -二甲基乙胺(0.15g，534.12μmol)混合於DMF(10mL)中。將反應懸浮液冷卻至20℃且添加HATU(253.86mg，667.65μmol)，隨後添加TEA(162.14mg，1.60mmol，223.34μL)， 且在環境溫度下攪拌14h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(45-90% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min)純化0.5g所獲得之粗產物，以得到產物N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0702g，148.72μmol，27.84%產率)。
化合物1402：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.03(m,3H),1.07-1.13(m,3H),1.25-1.37(m,1H),1.57-1.66(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.97-2.09(m,1H),2.12-2.21(m,8H),2.35-2.40(m,2H),2.42-2.45(m,1H),2.70-3.25(m,3H),3.41-4.04(m,1H),5.09-5.53(m,1H),5.59-5.70(m,2H),7.18-7.25(m,1H),7.27-7.39(m,2H),7.42-7.53(m,1H),7.94-8.09(m,1H),10.48-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值472.2；實測值473.2；Rt=1.885min。
實例254. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1363)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1353-333
對N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(54mg，116.48μmol)進行掌性分離(Chiralpak IA-III(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(44mg，94.91μmol，81.48%產率)(RT=31.06min)。
化合物1363於分析條件下(管柱：IA，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min 為流動相)之保留時間為33.82min
化合物1363：
保留時間：33.82min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.03(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.27-1.37(m,1H),1.60-1.71(m,5H),1.80-2.04(m,4H),2.07-2.27(m,5H),2.39-2.44(m,2H),2.70-3.21(m,3H),3.40-4.03(m,1H),5.11-5.58(m,1H),5.58-5.66(m,2H),7.09-7.19(m,3H),7.26-7.32(m,1H),7.42-7.52(m,1H),7.97-8.07(m,1H),10.49-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值463.2；實測值464.2；Rt=2.081min。
實例255.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1362)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1354-334
步驟1：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1354-335
將(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3.4g，9.60mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.68g，10.56mmol)及乙酸鉀(2.35g，23.99mmol，1.50mL)一起混合於二噁烷(40.00mL)中且將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次。將Pd(dppf)Cl2 *DCM(391.86mg，479.85μmol)添加到先前混合物中且將所得混合物在100℃下加熱隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將水(25mL)添加到殘餘物中。將所得混合物用MTBE(2*40mL)萃取且將經合併之有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3.5g，8.72mmol，90.87%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值301.2；實測值302.2；Rt=1.745min。
步驟2：(2R,5S)-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1355-336
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3.7g，9.22mmol)溶解於THF(50.73mL)中且在室溫下小心地逐滴添加35%過氧化氫(1.34g，13.83mmol，1.22mL，35%純度)。添加完成之後，將反應混合物攪拌1h且在室溫下逐滴添加氫氧化鈉珠之水溶液(590.01mg，14.75mmol，277.00μL)。添加完成之後，將反應混合物攪拌1h。將反應混合物用檸檬酸酸化且將所得混合物轉移至分離漏斗。分離有機層且將水層用MTBE(2*40mL)萃取。將經合併之有機層用亞硫酸鈉水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(2R,5S )-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1- 甲酸第三丁 酯(3g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=1.482min。
步驟3：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-((外消旋-S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲第第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1356-337
將(2R,5S )-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.75g，2.57mmol)溶解於DMF(10mL)中且向其中添加3-溴-1-甲基哌啶(1.33g，5.15mmol，HBr)，隨後添加碳酸銫(3.35g，10.30mmol)。將所得混合物在50℃下加熱隔夜。將反應混合物倒入到水(5mL)中且將所得混合物用EtOAc(3*20mL)萃取。將經合併之有機層用水(3*10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=1.063min。
步驟4：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(((外消旋-S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)哌啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-1356-338
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[外消旋 -(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(550.00mg，1.42mmol)溶解於DCM(5mL)中且向其中 添加TFA(3mL)。攪拌所得混合物1h。將反應混合物小心倒入NaHCO3 水溶液(3g於10mL水中)且將所得混合物用DCM(2*15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[外消旋 -(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基]哌啶(350mg，1.21mmol，85.73%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值288.2；實測值289.2；Rt=0.685min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1362)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1357-339
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[外消旋 -(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基]哌啶(0.35g，1.21mmol)溶解於DMF(5mL)中且添加TEA(1.23g，12.13mmol，1.69mL)，隨後添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(253.86mg，1.21mmol)。然後逐滴添加HATU(692.10mg，1.82mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC(2-10min 35-60% MeOH+NH3 30mL/min(裝載泵4mL MeOH+NH3 )管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[外消旋 -(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(56.4mg，117.59μmol，9.69%產率)及N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[外消旋 -(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(84.6mg，176.39μmol，14.54%產率)。
化合物1362： 1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.97-1.03(m,3H),1.06-1.13(m,3H), 1.27-1.36(m,1H),1.53-1.69(m,4H),1.77-2.24(m,6H),2.31-2.35(m,3H),2.38-2.42(m,2H),2.72-3.27(m,3H),3.78-4.03(m,2H),5.07-5.57(m,1H),5.57-5.68(m,2H),6.77-6.95(m,3H),7.24-7.32(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.98-8.09(m,1H),10.46-10.63(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=0.878min。
實例256.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(3-(3-(二甲胺基)-1,1-二氟丙基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1381)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1358-340
步驟1：3-(3-溴苯基)-3,3-二氟-N,N-二甲基丙-1-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1358-341
將1-(3-溴苯基)-3-(二甲胺基)丙-1-酮(4g，15.62mmol)及HF(4mL)置於哈氏合金(Hastelloy)高壓釜中。將其冷卻至-196℃，抽真空且使SF4 (5.06g，46.85mmol)冷凝。將高壓釜在室溫下保持15h，釋放氣體產物且將反應混合物倒入到NaHCO3 /H2 O上。將產物用MTBE萃取，將經合併之萃取物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到3-(3-溴苯基)-3,3-二氟-N,N -二甲基丙-1-胺(3.4g，12.22mmol，78.28%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值278.2；實測值279.2；Rt=0.851min。
步驟2：3,3-二氟-N,N-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙-1-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1359-342
將3-(3-溴苯基)-3,3-二氟-N,N -二甲基丙-1-胺(3.4g，12.22mmol)、雙(頻 哪醇)二硼(3.73g，14.67mmol)及乙酸鉀(3.60g，36.67mmol，2.29mL)於二噁烷(50mL)中之混合物用氬氣除氣10min。接著添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(499.14mg，611.21μmol)且將反應混合物在90℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM及水稀釋。將有機相分離且在減壓下濃縮。將粗產物用HCl/二噁烷溶液處理且再次濃縮。將殘餘物用MTBE處理且藉由過濾收集沉澱，以得到3,3-二氟-N,N -二甲基-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]丙-1-胺(1.55g，粗品，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值325.2；實測值326.2；Rt=1.123min。
步驟3：(S)-6-(3-(3-(二甲胺基)-1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1359-343
將3,3-二氟-N,N -二甲基-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]丙-1-胺(1.55g，3.21mmol，HCl)及碳酸鈉(1.36g，12.86mmol，538.21 μL)混合於H2 O(10mL)及二噁烷(30mL)中且攪拌20min，然後在氬氣下添加(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.33g，3.86mmol)及Pd(dppf)Cl2 *DCM(262.29mg，321.43μmol)且在75℃下攪拌12h。將反應混合物用水稀釋且將所需產物用DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。獲得(3S )-6-[3-[3-(二甲胺基)-1,1-二氟丙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.95g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值394.2；實測值395.2；Rt=1.236min。
步驟4：(S)-3,3-二氟-N,N-二甲基-3-(3-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯基)丙-1-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1360-344
將(3S )-6-[3-[3-(二甲胺基)-1,1-二氟丙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.95g，2.17mmol)溶解於TFA(6.64g，58.23mmol，4.49mL)及DCM(20.93mL)之混合物中且攪拌1h。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物用NaHCO3 溶液處理，隨後用DCM(2*50mL)萃取。然後，將水層再次用EtOAc處理，將有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到3,3-二氟-N,N -二甲基-3-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]丙-1-胺(210g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值294.2；實測值295.2；Rt=0.645min。
步驟5：3,3-二氟-N,N-二甲基-3-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)丙-1-胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1361-345
將3,3-二氟-N,N -二甲基-3-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]丙-1-胺(210mg，292.48μmol)溶解於MeOH(20mL)中且添加硼氫化鈉(22.13mg，584.95μmol，20.60μL)。攪拌12h之後，將反應混合物濃縮且不經任何純化即用於下一步驟中。3,3-二氟-N,N -二甲基-3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]丙-1-胺(250mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值296.2；實測值297.2；Rt=0.244min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(3-(3-(二甲胺基)-1,1-二氟丙基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1381)之合成
將來自前一階段之粗產物3,3-二氟-N,N -二甲基-3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]丙-1-胺(250mg，337.38μmol)與TEA(400mg，3.95mmol，550.96μL)混合於DMSO(3.92mL)中，接著添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(70.58mg，337.38μmol)及HATU(179.60mg，472.34μmol)且攪拌隔夜。過濾RM且使其經歷HPLC(2-10min 0-55%水/MeOH+NH3 30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH；管柱SunFire 19*100mm)，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[3-(二甲胺基)-1,1-二氟丙基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(29.8mg，61.12μmol，18.12%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.73-1.04(m,3H),1.05-1.16(m,3H),1.25-1.41(m,1H),1.58-1.72(m,1H),1.80-1.96(m,1H),2.04-2.08(m,6H),2.08-2.20(m,1H),2.20-2.32(m,3H),2.34-2.43(m,4H),2.70-3.23(m,1H),3.46-4.05(m, 1H),5.14-5.75(m,3H),7.36-7.47(m,3H),7.47-7.58(m,2H),7.97-8.12(m,1H),10.49-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值487.2；實測值488.2；Rt=1.923min。
實例257.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1297)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1362-346
步驟1：4-(3-溴苯氧基)-2,6-二甲基吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-1362-348
將3-溴苯酚(30g，173.40mmol)溶解於DMSO(400mL)中，隨後添加第三丁醇鉀(29.19g，260.10mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，然後添加4-氯-2,6-二甲基吡啶(36.83g，260.10mmol)。將反應混合物在160℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物用水(3L)稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機相乾燥，在減壓下濃縮且將殘餘物提交至急驟管柱層析(Interchim；330g SiO2 ，CHCl3 -MeCN0~100%，流速=100mL/min，cv=7.6)，以得到4-(3-溴苯氧基)-2,6-二甲基吡啶(12g，43.14mmol，24.88%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值278.2；實測值279.2；Rt=0.870min。
步驟2：2,6-二甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡 啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-1363-349
將4-(3-溴苯氧基)-2,6-二甲基吡啶(12g，43.14mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(13.2g，51.98mmol)、乙酸鉀(12.7g，129.40mmol，8.09mL)及Pd(dppf)Cl2 *DCM(1.76g，2.16mmol)混合於二噁烷(250mL)中且將反應混合物在惰性氣氛、85℃下攪拌17h。完成之後，透過SiO2 薄墊過濾反應混合物。將濾液用DCM稀釋，用水洗滌且濃縮。將殘餘物用己烷處理，過濾且在減壓下濃縮，以得到2,6-二甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡啶(12g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值325.2；實測值326.2；Rt=1.186min。
步驟3：(S)-6-(3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1363-350
將2,6-二甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡啶(4g，12.30mmol)、(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(4.3g，12.45mmol)、碳酸鈉(3.9g，36.80mmol，1.54mL) 及Pd(dppf)Cl2 *DCM(0.5g，612.27μmol)在二噁烷(60mL)及水(20mL)之混合物中在惰性氣氛、85℃下攪拌15h。完成之後，將反應混合物冷卻，用水稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且將殘餘物提交至急驟管柱層析(Interchim；120g SiO2 ，己烷-EtOAc 0~100%，流速=70mL/min，cv=13.3)，以得到(3S)-6-[3-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3g，7.60mmol，61.83%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值394.2；實測值395.2；Rt=1.262min。
步驟4：(S)-2,6-二甲基-4-(3-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯氧基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-1364-351
將(3S)-6-[3-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(0.7g，1.77mmol)溶解於TFA(1.48g，12.98mmol，1mL)及DCM(1mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌0.5h且在真空中濃縮，以得到2,6-二甲基-4-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯氧基]吡啶(0.5g，粗品)，其不經純化及分析資料收集即直接用於下一步驟中。
步驟5：2,6-二甲基-4-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯氧基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-1364-352
將2,6-二甲基-4-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯氧基]吡啶(0.5g，1.70mmol)溶解於MeOH(6mL)中，隨後分批添加硼氫化鈉(192.77mg，5.10mmol，179.49μL)。將反應混合物在室溫下攪拌15h且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到2,6-二甲基-4-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]吡啶(0.2g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值296.2；實測值297.2；Rt=0.710min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(3-((2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1297)之合成
向2,6-二甲基-4-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]吡啶(0.2g，674.75μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(155.27mg，742.23μmol)及DIPEA(348.83mg，2.70mmol，470.12μL)於DMSO(2mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(359.18mg，944.65μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌4h。完成之後，將反應混合物提交至反相HPLC(2-10min 55-75% MeOH+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL/min
MeOH)，管柱Sun Fire C18 100*19mm)，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(0.1g，205.09μmol，30.39%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.04(m,3H),1.07-1.13(m,3H),1.29-1.38(m,1H),1.61-1.71(m,1H),1.83-1.94(m,1H),1.98-2.11(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.30-2.34(m,6H),2.36-2.41(m,2H),2.74-3.23(m,1H),3.44-4.05(m,1H),5.16-5.66(m,3H),6.55-6.60(m,2H),7.02(dd,1H),7.05-7.16(m,1H),7.18-7.29(m,1H),7.41-7.52(m,2H),7.97-8.06(m,1H),10.43-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值487.2；實測值488.2；Rt=2.203min。
實例258.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1297)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1366-353
步驟1：3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-1366-354
將3-碘吡啶(30g，146.34mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(32.21g，146.34mmol)、TMEDA(1.70g，14.63mmol，2.19mL)、碘化銅(I)(2.79g，14.63mmol，495.93μL)及碳酸銫(95.36g，292.69mmol)混合於DMSO(500mL)中。向反應混合物中裝入Ar且在130℃下攪拌24h。完成之後，將反應混合物用水(3L)稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌若干次，分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物提交至急驟管柱層析(Interchim；120g SiO2 ，CHCl3 -MeCN 0~100%，流速=70mL/min，cv=16)，以得到3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡啶(7g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值297.2；實測值298.2；Rt=1.437min。
步驟2：(S)-3-甲基-6-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯 之合成
Figure 110128222-A0202-12-1367-355
將3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]吡啶(4g，13.46mmol)、(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(4.71g，13.63mmol)、碳酸鈉(4.27g，40.27mmol，1.69mL)及Pd(dppf)Cl2 *DCM(547.20mg，670.07μmol)在二噁烷(60mL)及水(20mL)之混合物中在惰性氣氛、85℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物冷卻，用水稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到(3S )-3-甲基-6-[3-(3-吡啶基氧基)苯基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(5g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=1.578min。
步驟3：(S)-3-(3-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯氧基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-1367-356
將(3S )-3-甲基-6-[3-(3-吡啶基氧基)苯基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1g，2.73mmol)溶解於TFA(2.22g，19.47mmol，1.5mL)及DCM(1.5mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌0.5h且在真空中濃縮，以得到 3-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯氧基]吡啶(0.5g，粗品)，其不經純化及分析資料收集即直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值266.2；實測值267.2；Rt=min。
步驟4：3-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯氧基)吡啶之合成
Figure 110128222-A0202-12-1368-357
將3-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯氧基]吡啶(0.5g，1.88mmol)溶解於MeOH(5mL)中，隨後分批添加硼氫化鈉(142.04mg，3.75mmol，132.25μL)。將反應混合物在室溫下攪拌15h且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]吡啶(0.5g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值268.2；實測值269.2；Rt=0.713min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1297)之合成
向3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]吡啶(0.5g，1.86mmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(428.77mg，2.05mmol)及DIPEA(722.41mg，5.59mmol，973.59μL)於DMSO(8.32mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(991.83mg，2.61mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌4h。完成之後，將反應混合物提交至反相HPLC(2-10min 55-75% MeOH+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL/min MeOH)，管柱Sun Fire C18 100*19mm)，以得到N -(6-胺基-5- 乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(3-吡啶基氧基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(0.023g，50.05μmol，2.69%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.05(m,3H),1.06-1.12(m,3H),1.25-1.37(m,1H),1.60-1.73(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.96-2.12(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.37-2.43(m,2H),2.76-3.21(m,1H),3.46-4.08(m,1H),5.14-5.59(m,1H),5.60-5.69(m,2H),6.89-6.96(m,1H),7.03-7.11(m,1H),7.12-7.22(m,1H),7.36-7.52(m,4H),7.95-8.09(m,1H),8.29-8.41(m,2H),10.25(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=0.855min。
實例259.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(3-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1393)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1369-358
步驟1：3-(3-溴苯基)-N,N-二甲基丙-1-胺之合成
將氰基硼氫化鈉(13.22g，210.33mmol)分4批次添加到3-(3-溴苯基)丙-1-胺(5.27g，21.03mmol，HCl)及福馬林(12.34g，152.04mmol，11.39mL，37%純度)於MeOH(100.00mL)中之混合物中且攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO3 水溶液處理且將所要產物用300mL DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到3-(3-溴苯基)-N,N -二甲基丙-1-胺(3.4g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值242.2；實測值243.2；Rt=0.631min。
步驟2：N,N-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙 -1-胺之合成
將3-(3-溴苯基)-N,N -二甲基丙-1-胺(3.4g，14.04mmol)、雙(頻哪醇)二硼(4.64g，18.25mmol)及乙酸鉀(4.13g，42.12mmol，2.63mL)於二噁烷(49.66mL)中之混合物用氬氣除氣10min。接著添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(573.30mg，702.03μmol)且將反應混合物在90℃下加熱12h。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋。將有機相分離且在減壓下濃縮。將粗產物用HCl/二噁烷溶液(10% HCl)處理且再次濃縮。將殘餘物用MTBE處理且藉由過濾收集沉澱，以得到N,N -二甲基-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]丙-1-胺(2.67g，粗品，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值289.2；實測值290.2；Rt=1.085min。
步驟3：(S)-6-(3-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將N,N -二甲基-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]丙-1-胺(2.67g，6.15mmol，HCl)及碳酸鈉(2.61g，24.59mmol，1.03mL)混合於H2 O(10mL)及二噁烷(30mL)中且攪拌20min，然後在氬氣下添加(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(2.55g，7.38mmol)及Pd(dppf)Cl2 *DCM(501.73mg，614.87μmol)且在75℃下攪拌12h。將反應混合物用水稀釋且將所要產物用100mL DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。獲得(3S )-6-[3-[3-(二甲胺基)丙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.2g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=1.226min。
步驟4：(S)-N,N-二甲基-3-(3-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯基)丙-1-胺之合成
將(3S )-6-[3-[3-(二甲胺基)丙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.2g，3.79mmol)溶解於TFA(8g，70.16mmol，5.41mL)及DCM(20mL)之混合物中且攪拌1h。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物用NaHCO3 溶液處理，隨後用DCM(2*50mL)萃取。然後，將水層再次用EtOAc處理，將有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到N,N -二甲基-3-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]丙-1-胺(320mg，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值258.2；實測值259.2；Rt=0.613min。
步驟5：N,N-二甲基-3-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)丙-1-胺之合成
將N,N -二甲基-3-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]丙-1-胺(320mg，850.52μmol)溶解於MeOH(20mL)中且添加硼氫化鈉(64.35mg，1.70mmol，59.92μL)。攪拌12h之後，將RM濃縮且不經純化即用於下一步驟中。獲得N,N -二甲基-3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]丙-1-胺(250mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值260.2；實測值261.2；Rt=0.203min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(3-(3-(二甲胺基)丙基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1393)之合成
將來自前一階段之粗產物N,N -二甲基-3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]丙-1-胺(320mg，847.87μmol)與TEA(400mg，3.95mmol，550.96μL)混合於DMSO(4mL)中，接著添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(177.38mg，847.87μmol)及HATU(451.34mg，1.19mmol)且攪拌隔夜。過濾RM且使其經歷HPLC(2-10min 0-55%水/MeOH+NH3 30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH；管柱SunFire 19*100mm)，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[3-(二甲胺基)丙基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(34.2mg，75.73μmol，8.93%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.75-1.03(m,3H),1.06-1.15(m,3H),1.28-1.39(m,1H),1.61-1.69(m,3H),1.79-1.93(m,1H),1.96-2.07(m,1H),2.07-2.11(m,6H),2.14-2.25(m,3H),2.35-2.42(m,2H),2.56-2.62(m,2H),2.72-3.23(m, 1H),3.44-4.05(m,1H),5.11-5.58(m,1H),5.59-5.67(m,2H),7.06-7.12(m,2H),7.12-7.18(m,1H),7.25-7.32(m,1H),7.43-7.54(m,1H),7.95-8.09(m,1H),10.47-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值451.2；實測值452.2；Rt=1.832min。
實例260.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(3-(3-(二甲胺基)丙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1384)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1372-359
步驟1：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3.4g，9.60mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.68g，10.56mmol)及乙酸鉀(2.35g，23.99mmol，1.50mL)一起混合於二噁烷(40.00mL)中且將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次。將Pd(dppf)Cl2 *DCM(391.86mg，479.85μmol)添加到先前混合物中且將所得混合物在100℃下加熱隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將水(25mL)添加到殘餘物中。將所得混合物用MTBE(2*40mL)萃取且將經合併之有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(2R,5S )-5-甲基 -2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3.5g，8.72mmol，90.87%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值301.2；實測值302.2；Rt=1.745min。
步驟2：(2R,5S)-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3.7g，9.22mmol)溶解於THF(50.73mL)中且在室溫下小心地逐滴添加35%過氧化氫(1.34g，13.83mmol，1.22mL，35%純度)。添加完成之後，將反應混合物攪拌1h且在室溫下逐滴添加氫氧化鈉珠之水溶液(590.01mg，14.75mmol，277.00μL)。添加完成之後，將反應混合物攪拌1h。將反應混合物用檸檬酸酸化且將所得混合物轉移至分離漏斗。分離有機層且將水層用MTBE(2*40mL)萃取。將經合併之有機層用亞硫酸鈉水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(2R,5S )-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=1.428min。
步驟3：(2R,5S)-2-(3-(3-(二甲胺基)丙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.75g，2.57mmol)溶解於DMF(10mL)中且向其中添加3-溴-N,N -二甲基丙-1-胺(1.27g，5.15mmol，HBr)，隨後添加碳酸銫(3.35g，10.30mmol)。將所得混合物在50℃下加熱隔夜。將反應混合物倒入到水(5mL)中且將所得混合物用EtOAc(3*20mL)萃取。將經合併之有機層用水(3*10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值376.2；實測值377.2；Rt=1.109min。
步驟4：N,N-二甲基3-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯氧基)丙-1-胺之合成
將(2R,5S )-2-[3-[3-(二甲胺基)丙氧基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(350mg，929.54μmol)溶解於DCM(1.5mL)中且向其中添加TFA(1.5mL)。攪拌所得混合物1h。將反應混合物小心倒入NaHCO3 水溶液(3g於10mL水中)且將所得混合物用DCM(2*15mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得N,N -二甲基-3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]丙-1-胺(250mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值276.2；實測值277.2；Rt=0.581min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(3-(3-(二甲胺基)丙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1384)之合成
將N,N -二甲基-3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]丙-1-胺(250mg，904.43μmol)溶解於DMF(5mL)中且添加TEA(915.20mg，9.04mmol，1.26mL)，隨後添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(189.21mg，904.43μmol)。然後逐滴添加HATU(515.84mg，1.36mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC(2-10min 0-55%水/MeOH+NH3 30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH+NH3 ；管柱SunFire 19*100mm)純化，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[3-(二甲胺基)丙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(33.4mg，71.43μmol，7.90%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.05(m,3H),1.07-1.13(m,3H),1.26-1.37(m,1H),1.60-1.72(m,1H),1.80-1.91(m,3H),1.97-2.09(m,1H),2.11-2.14(m,6H),2.15-2.25(m,1H),2.34-2.43(m,4H),2.72-3.23(m,1H),3.44-4.02(m,3H),5.11-5.55(m,1H),5.59-5.67(m,2H),6.78-6.95(m,3H),7.25-7.31(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.99-8.09(m,1H),10.41-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值467.2；實測值468.2；Rt=0.779min。
實例261.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-(2-(吡咯啶-1-基) 乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1391)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1375-360
步驟1：(S)-3-甲基-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1g，2.90mmol)、1-[2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙基]吡咯啶(853.50mg，2.41mmol，HCl)及碳酸鈉(767.30mg，7.24mmol，303.04μL)一起混合於二噁烷(12mL)及水(4mL)之混合物中。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次，且向其中添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(98.53mg，120.66μmol)。將所得混合物在90℃下加熱隔夜。將所得混合物冷卻且用水(40mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2*45mL)萃取且將經合併之有機層用鹽水(40mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(梯度，於氯仿中之MeOH，0%至9%)純化殘餘物(1.12g粗產物)，以獲得(3S )-3-甲基-6-[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(0.534g，1.38mmol，57.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=1.210min。
步驟2：(S)-3-甲基-6-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將(3S )-3-甲基-6-[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1- 甲酸第三丁 酯(0.534g，1.38mmol)溶解於DCM(2mL)中且向其中添加TFA(2mL)。攪拌所得混合物1h。將反應混合物小心倒入NaHCO3 水溶液(3g於25mL水中)且將所得混合物用DCM(2*30mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(3S )-3-甲基-6-[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫吡啶(333mg，1.16mmol，84.16%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值286.2；實測值287.2；Rt=0.386min。
步驟3：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)哌啶之合成
將(3S )-3-甲基-6-[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-2,3,4,5-四氫吡啶(333mg，1.16mmol)溶解於MeOH(5mL)中且分批添加硼氫化鈉(87.97mg，2.33mmol，81.91μL)。將所得混合物攪拌隔夜。將水(10mL)添加到反應混合物中且在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物用水(15mL)稀釋且將所得混合物用DCM(2*35mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]哌啶(235mg，814.77μmol，70.08%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值288.2；實測值289.2；Rt=0.548min。
步驟4：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]哌啶(235.00mg，814.77μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(170.45mg，814.77μmol)及TEA(412.23mg，4.07mmol，567.81μL)一起混合於DMF(2mL)中且向其中添加HATU(371.76mg，977.72μmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物提交至HPLC且純化(2-10min 40-65% MeOH+NH3 ，30mL/min(裝載泵4mL MeOH+NH3 )管柱：SunFire 100*19mm，5微米)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-1-哌啶基]乙 醯胺(87.7mg，182.86μmol，22.44%產率)及N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(49.4mg，103.00μmol，12.64%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=0.909min。
步驟5：掌性分離(化合物1391)之合成
對N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(49.4mg，103.00μmol)進行掌性分離(Chiralpak AS-H(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：10mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(34.53mg，72.00μmol，69.90%產率)(RT=8min)。
化合物1391於分析條件下(管柱：AS-H，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min為流動相)之保留時間為6.92min
化合物1391：保留時間：6.92min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.04(m,3H),1.05-1.13(m,3H),1.25-1.39(m,1H),1.62-1.71(m,5H),1.81-1.95(m,1H),1.96-2.13(m,1H),2.14-2.25(m,1H),2.35-2.45(m,3H),2.68-2.84(m,3H),3.20-3.27(m,1H),3.34-3.50(m,2H),3.96-4.36(m,3H),5.09-5.57(m,1H),5.57-5.69(m,2H),6.78-6.94(m,3H),7.23-7.33(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.97-8.09(m,1H),10.43-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=2.115min。
實例262. rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1157)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1284)、rel-N-(6-胺基-5- 甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2S,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1210)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2S,4R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1190)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1378-361
步驟1：2-甲氧基-5-甲基-4-(2-甲基丙-1-烯基)吡啶之合成
將4-碘-2-甲氧基-5-甲基吡啶(3.54g，14.23mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.24g，17.79mmol)及碳酸鈉(3.77g，35.58mmol，1.49mL)一起混合於二噁烷(52.5mL)及水(17.5mL)之混合物中。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次.將Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 (581.04mg，711.51μmol)添加到前一混合物中且將所得混合物在90℃下(油浴)加熱隔夜。將反應混 合物在真空中濃縮，且將殘餘物以水(75mL)稀釋。將所得混合物用DCM(3*75mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，以己烷-EtOAc為溶劑混合物)純化殘餘物，以獲得2-甲氧基-5-甲基-4-(2-甲基丙-1-烯基)吡啶(2.29g，12.92mmol，90.79%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.63(s,3H),1.84(s,3H),2.02(s,3H),3.79(s,3H),6.11(m,1H),6.47(s,1H),7.86(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值178.2；實測值178.2；Rt=1.122min。
步驟2：4-異丁基-2-甲氧.基-5-甲基吡啶之合成
將2-甲氧基-5-甲基-4-(2-甲基丙-1-烯基)吡啶(2.29g，12.92mmol)溶解於MeOH(30mL)中且添加鈀(5%於碳上)Noblyst P1093(549.99mg，5.17mmol)。將所得混合物抽真空且用氫氣回填三次，且在週末內將所得混合物在1atm(氣球)下氫化。過濾出催化劑且將濾液在真空中濃縮，以獲得4-異丁基-2-甲氧基-5-甲基吡啶(2.13g，11.91mmol，92.18%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值180.2；實測值180.2；Rt=1.327min。
步驟3：4-異丁基-5-甲基吡啶-2-醇之合成
將4-異丁基-2-甲氧基-5-甲基吡啶(1.88g，10.49mmol)溶解於48%HBr溶液(53mL)中且將所得混合物回流隔夜。將反應混合物冷卻且用Na2 CO3 中和。將所得混合物用氯仿(2*50mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得4-異丁基-5-甲基吡啶-2-醇(1.69g，10.20mmol，97.29%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.89(m,6H),1.79(m,1H),1.94(s,3H),2.26(m,2H),6.05(s,1H),7.08(s,1H),11.18(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值166.2；實測值166.2；Rt=1.104min。
步驟4：4-異丁基-5-甲基哌啶-2-酮之合成
將4-異丁基-5-甲基吡啶-2-醇(1.91g，11.57mmol)溶解於MeOH(20mL)中且向其中添加AcOH(7mL)。將Pd/C JM A402028-10(369.24mg，3.47mmol)添加到前一混合物中且將所得混合物在50atm、60℃下氫化隔夜。藉由等分試樣之NMR得到10%產物。將乾燥的487型鈀(10%於碳上)(738.49mg，6.94mmol)添加到反應混合物中且將所得混合物在50atm、60℃下氫化隔夜。藉由等分試樣之NMR得到80%產物。將乾燥的487型鈀(10%於碳上)(246.16mg，2.31mmol)添加到反應混合物中且在週末內將所得混合物在50atm、60℃下氫化。冷卻反應混合物且過濾。將濾液在真空中濃縮且將殘餘物溶解於CHCl3 中。將所得溶液用NaHCO3 水溶液洗滌且將有機層在真空中濃縮，以獲得4-異丁基-5-甲基哌啶-2-酮(1.80g，10.61mmol，91.74%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.79-0.99(m,9H),0.99-1.10(m,2H),1.27-1.86(m,4H),2.12-2.21(m,1H),2.76-2.85(m,1H),3.09-3.19(m,1H),7.26-7.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值170.2；實測值170.2；Rt=1.179min。
步驟5：4-異丁基-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將4-異丁基-5-甲基哌啶-2-酮(1.80g，10.61mmol)及DMAP(129.63mg，1.06mmol)溶解於MeCN(35mL)中且添加二碳酸二-第三丁酯(2.66g，12.20mmol，2.80mL)。將所得混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於氯仿(75mL)中。將所得溶液用NaHSO4 溶液(2*40mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得4-異丁基-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.77g，10.28mmol，96.91%產率)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值214.2；實測值214.2；Rt=1.575min。
步驟6：4-異丁基-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將六甲基二矽氮烷(2.07g，12.85mmol，2.68mL)溶解於THF(30mL)中且在氬氣氣氛下將所得溶液冷卻至-78℃。在-78℃下逐滴添加正丁基鋰(803.64mg，12.55mmol)且將所得混合物攪拌30min。在-78℃下逐滴添加4-異丁基-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.77g，10.28mmol)於THF(10mL)中之溶液且在添加完成之後，將所得混合物在-78℃下攪拌1.5h。將1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(3.86g，10.80mmol)一次性添加到將反應混合物且將所得混合物在-78℃下攪拌30min。然後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物用水(15mL)及MTBE(50mL)稀釋且分離有機層。將水層另外用MTBE(35mL)萃取且將經合併之有機層用10%氫氧化鈉水溶液(3*15mL)洗滌，經碳酸鉀乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物用己烷/MTBE混合物稀釋(3：1，40mL，重複5次)且攪拌30min。將所得混濁溶液自油狀殘餘物傾析透過矽膠短墊(20g無水矽膠)過濾且蒸發，以獲得粗品4-異丁基-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.92g，9.76mmol，94.91%產率)，其不經純化即用於進一步的步驟中。
LCMS(ESI)：[M-Tf-tBu]+ m/z：計算值214.2；實測值214.2；Rt=1.291min。
步驟7：6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將4-異丁基-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.2g，2.99mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(936.76mg，3.59mmol)及碳酸鈉(633.66mg，5.98mmol，250.26μL)混合於二噁烷(9mL)及水(3mL)之混合物中。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次，且添加Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 (122.06mg，149.46μmol)。將所得混合物抽真空且用氬氣回填，且將所得混合物在90℃下加熱隔夜。將所得混合物冷卻且用水(45mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2*75mL)萃取且將經合併之有機層 用鹽水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物(1.3g粗產物)與殘餘物(240mg粗產物)合併且藉由管柱層析(梯度，於己烷中之EtOAc，0%至9%)純化，以獲得6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.922g，2.39mmol，79.79%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值387.2；實測值387.5；Rt=1.756min。
步驟8：5-(4-異丁基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑之合成
將6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.922g，2.39mmol)溶解於DCM(4mL)中且添加TFA(4mL)。攪拌所得混合物1h。將反應混合物倒入到NaHCO3 水溶液(7g於40mL水中)中且將所得混合物用DCM(2*45mL)萃取。將經合併之有機層用水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得5-(4-異丁基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(642mg，2.24mmol，93.97%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.88-1.01(m,9H),1.50-2.01(m,4H),2.25(m,1H),2.48-2.96(m,2H),3.86-4.02(m,2H),7.96(d,1H),8.01(d,1H),8.46(s,1H),9.01(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值287.2；實測值287.2；Rt=0.904min。
步驟9：外消旋-5-[(2R,5S)-4-異丁基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
溶解5-(4-異丁基-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(642mg，2.24mmol)且添加硼氫化鈉(169.59mg，4.48mmol，157.91μL)。將所得混合物攪拌隔夜。將水(10mL)添加到反應混合物中且將所得混合物在真空中濃縮。將殘餘物用水(20mL)稀釋且將所得混合物用DCM(2*45mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得5-[(2R,5S)-4-異丁基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(644mg，2.23mmol，99.61%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值289.0；實測值289.0；Rt=0.963min。
步驟10：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成：
將5-[(2R,5S)-4-異丁基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(235mg，814.70μmol)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(159.01mg，814.70μmol)及三乙胺(412.20mg，4.07mmol，567.76μL)一起混合於DMF(2mL)中且添加HATU(371.73mg，977.64μmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物提交至HPLC且純化(2-10min；55-70%甲醇+NH3 ；流速30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱Sun Fire C18 100*19mm，5um)，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(158.4mg，340.20μmol，41.76%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(42.6mg，91.49μmol，11.23%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt=1.107min。
步驟11：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1157)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1284)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2S,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1210)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2S,4R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1190)之合成
對外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(158.4mg，340.20μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralcel OD-H(250 x 20mm，5mkm)；流動 相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10；流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、215nm；保留時間(化合物1157)=29,35min；保留時間(化合物1284)=35,45min；保留時間(化合物1210)=41,11min；保留時間(化合物1190)=44,65min)，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(44.91mg，96.45μmol，28.35%產率)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(24.39mg，52.38μmol，15.40%產率)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2S,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(23.15mg，49.72μmol，14.61%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2S,4R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丁基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(47.5mg，102.02μmol，29.99%產率)。
化合物1157 ：產率：44.91mg(28.35%)
RT(Chiralpak OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6mL/min)=26.450min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.80-0.86(m,6H),0.98-1.02(m,3H),1.07-1.20(m,3H),1.48-1.55(m,1H),1.58-1.71(m,2H),1.86-2.04(m,3H),2.11-2.22(m,1H),3.41-3.68(m,1H),3.74-4.12(m,1H),5.14-5.38(m,1H),5.47-5.68(m,2H),7.35-7.63(m,2H),7.89-8.03(m,2H),8.03-8.15(m,1H),9.27-9.40(m,1H),9.85-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt=1.104min。
化合物1284： 產率：24.39mg(15.40%)
RT(Chiralpak OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6mL/min)=31.136min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.42-0.64(m,3H),0.71-0.81(m,6H),0.83-0.98(m, 2H),1.42-1.57(m,1H),1.74-1.83(m,1H),1.87-2.10(m,5H),2.12-2.20(m,1H),2.71-3.05(m,1H),3.80-4.34(m,1H),5.23-5.70(m,3H),7.21-7.56(m,2H),7.77-8.07(m,2H),8.07-8.16(m,1H),9.34-9.41(m,1H),10.30-10.59(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt=1.118min。
化合物1210： 產率：23.15mg(14.61%)
RT(Chiralpak OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6mL/min)=35.461min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.41-0.63(m,3H),0.70-0.81(m,6H),0.82-0.98(m,2H),1.43-1.56(m,1H),1.71-1.84(m,1H),1.91-2.09(m,5H),2.12-2.21(m,1H),2.72-3.06(m,1H),3.78-4.36(m,1H),5.28-5.68(m,3H),7.22-7.56(m,2H),7.75-8.07(m,2H),8.07-8.16(m,1H),9.35-9.40(m,1H),10.27-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt=1.121min。
化合物1190： 產率：47.5mg(29.99%)
RT(Chiralpak OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6mL/min)=38.015min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.80-0.87(m,6H),0.98-1.02(m,3H),1.08-1.25(m,3H),1.48-1.55(m,1H),1.57-1.69(m,2H),1.87-2.05(m,3H),2.11-2.21(m,1H),3.39-3.67(m,1H),3.75-4.09(m,1H),5.11-5.37(m,1H),5.46-5.67(m,2H),7.31-7.52(m,2H),7.87-8.18(m,3H),9.33-9.41(m,1H),9.93-10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt=1.119min。
實例263.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1175)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1386-362
將N,N -二甲基-2-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]乙胺(293mg，1.12mmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(233.61mg，1.12mmol)及TEA(564.97mg，5.58mmol，778.20μL)一起混合於DMF(3mL)中且向其中添加HATU(509.51mg，1.34mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物提交至HPLC且純化(2-10min 10-50% MeCN+FA，30mL/min(裝載泵4mL MeCN+FA)管柱：SunFire 100*19mm，5微米)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18.7mg，37.43μmol，3.35%產率，HCOOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.06(m,3H),1.06-1.17(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.58-1.76(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.97-2.15(m,1H),2.19-2.21(m,6H),2.36-2.43(m,2H),2.59-2.76(m,3H),3.22-3.24(m,1H),3.42-3.48(m,1H),4.01-4.07(m,2H),5.09-5.57(m,1H),5.57-5.66(m,2H),6.77-6.94(m,3H),7.25-7.32(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.97-8.07(m,1H),10.49-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=1.946min。
Figure 110128222-A0202-12-1386-363
對N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(117.1mg，258.17μmol)進行掌性分離(Chiralpak AD-H-V(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(99.36mg，219.06μmol，84.85%產率)(RT=41.69min)。
化合物1175於分析條件下(管柱：AD-H，以IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min為流動相)之保留時間為35.98min
化合物1175 ：保留時間：35.98min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.03(m,3H),1.06-1.14(m,3H),1.26-1.39(m,1H),1.60-1.72(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.96-2.13(m,1H),2.13-2.18(m,1H),2.18-2.23(m,6H),2.34-2.41(m,2H),2.58-2.61(m,2H),2.72-3.24(m,1H),3.42-4.00(m,1H),4.00-4.06(m,2H),5.06-5.57(m,1H),5.57-5.66(m,2H),6.77-6.84(m,1H),6.84-6.93(m,2H),7.20-7.34(m,1H),7.41-7.56(m,1H),7.96-8.11(m,1H),10.46-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=0.895min。
實例264.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1353、化合物1285及化合物1090)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1388-364
步驟1：(2R,5S)-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶之合成
將(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(4.3g，12.14mmol)溶解於DCM(16mL)中且向其中添加TFA(16mL)。攪拌所得混合物1h。將反應混合物在真空中濃縮且將K2 CO3 水溶液(70mL水中之25g)小心添加到殘餘物中。將所得混合物用DCM(2*40mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶(2.70g，10.60mmol，87.36%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值254.2；實測值255.2；Rt=0.619min。
步驟2：(2R,5S)-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯之合成
將(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶(2.7g，10.62mmol)溶解於THF(25mL)中且向其中添加碳酸鈉(2.25g，21.25mmol，889.35μL)，隨後添加水(30mL)。將所得混合物在冰浴中冷卻至0℃且在0℃下逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.90g，11.15mmol，1.59mL)於THF(5mL)中之溶液。在添加完成之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物用水(50mL)稀釋。將所得混合物用MTBE(2*50mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.27g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=1.636min。
步驟3：3-(3-((2R,5S)-1-((苯甲基氧基)羰基)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1g，2.58mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(915.76mg，2.96mmol)及碳酸鈉(545.92mg，5.15mmol，215.61μL)溶解於二噁烷(7.5mL)及水(2.5mL)之混合物中。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次，且向其中添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(105.16mg，128.77μmol)。將所得混合物在90℃下加熱隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物用水(20mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2*30mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得5-[3-[(2R,5S )-1-苯甲基氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(800mg，1.63mmol，63.31%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值390.2；實測值391.2；Rt=1.885min。
步驟4：3-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-[3-[(2R,5S )-1-苯甲基氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(800.00mg，1.63mmol)溶解於MeOH(30mL)中且向其中添加鈀(10%於碳上)(433.81mg，407.64μmol，10%純度)。將所得混合物在50atm下氫化隔夜。過濾出催化劑且將濾液在真空中濃縮，以獲得3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(661mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=1.201min。
步驟5：1-甲基-3-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)哌啶之合成
將LAH(349.88mg，9.22mmol)溶解於THF(8mL)中且將3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(661.00mg，1.84mmol)於THF(2mL)中之溶液逐滴添加到前一混合物中。將所得混合物加熱至回流且 回流3h。使反應混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將水(350mkl)添加到反應混合物中，隨後添加KOH水溶液(350mkl)及水(700mkl)。將反應混合物攪拌30min且過濾。將濾餅用THF(15mL)洗滌且將濾液濃縮，以獲得1-甲基-3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌啶(450mg，1.65mmol，89.59%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值272.2；實測值273.2；Rt=0.684min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1353)之合成
將1-甲基-3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌啶(250mg，917.68μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(191.98mg，917.68μmol)及TEA(464.30mg，4.59mmol，639.53μL)混合於DMF(2.5mL)中且向其中添加HATU(418.71mg，1.10mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物提交至HPLC且純化(2-10min 60-80% MeOH+NH3 30min(裝載泵4mL MeOH)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(165.3mg，356.55μmol，38.85%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.03(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.29-1.41(m,2H),1.55-1.69(m,3H),1.72-1.79(m,1H),1.82-1.90(m,3H),1.95-2.11(m,1H),2.14-2.16(m,3H),2.18-2.28(m,1H),2.39-2.42(m,1H),2.69-3.24(m,5H),3.42-4.04(m,1H),5.10-5.58(m,1H),5.58-5.68(m,2H),7.11-7.19(m,3H),7.24-7.33(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.98-8.07(m,1H),10.49-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值463.2；實測值464.2；Rt=2.113min。
步驟7：掌性分離(化合物1396及化合物1090)
對外消旋N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(50.7mg，109.36μmol)進行掌性分 離(管柱：Chiralpak IA(250，20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH，50-50；流速：10mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[(3S )-1-甲基-3-哌啶基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(19.97mg，43.07μmol，39.39%產率)(RT=15.04min)及N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[(3R )-1-甲基-3-哌啶基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(25.54mg，55.09μmol，50.37%產率)(RT=23.16min)。
化合物1396於分析條件下(管柱：IA，以MeOH，50-50，0.6mL/min為流動相)之保留時間為21.21min且化合物1090之保留時間為12.00min。
化合物1396 ：保留時間：21.21min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.04(m,3H),1.06-1.15(m,3H),1.28-1.41(m,2H),1.51-1.70(m,3H),1.72-1.79(m,1H),1.80-1.92(m,3H),1.96-2.36(m,6H),2.38-2.42(m,1H),2.72-3.22(m,4H),3.41-4.04(m,1H),5.11-5.57(m,1H),5.58-5.67(m,2H),7.11-7.20(m,3H),7.27-7.32(m,1H),7.41-7.53(m,1H),7.98-8.09(m,1H),10.49-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值463.2；實測值464.2；Rt=2.107min。
化合物1090：保留時間：12.00min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.03(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.28-1.41(m,2H),1.54-1.70(m,3H),1.72-1.80(m,1H),1.81-1.90(m,3H),1.97-2.12(m,1H),2.13-2.16(m,3H),2.18-2.27(m,1H),2.32-2.36(m,1H),2.38-2.42(m,1H),2.72-3.22(m,4H),3.42-4.06(m,1H),5.11-5.58(m,1H),5.59-5.67(m,2H),7.09-7.21(m,3H),7.26-7.32(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.99-8.08(m,1H),10.48-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值463.2；實測值464.2；Rt=2.104min。
實例265. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[3-氯 -4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1305)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1392-365
步驟1：4-溴-3-氯苯甲醯氯之合成
將4-溴-3-氯苯甲酸(22g，93.43mmol)懸浮於DCM(250mL)中。添加二甲基甲醯胺(204.88mg，2.80mmol，217.04uL)。將所得混合物在25℃下攪拌15h。當氣體逸出停止時，在減壓下濃縮所得澄清溶液。將殘餘物再溶解於己烷(30mL)中，過濾且在真空中蒸發，得到4-溴-3-氯苯甲醯氯(21.8g，85.86mmol，91.89%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)7.71(d,1H),7.81(d,1H),7.98(s,1H)。
步驟2：3-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在-78℃下，將雙(三甲基矽基)醯胺化鈉(15.17g，82.71mmol)逐滴添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁基酯(8.40g，39.38mmol)於THF(50mL)中之經預冷卻之溶液中。添加完成之後，將其在同一溫度下攪拌1h。此後，逐 滴添加4-溴-3-氯苯甲醯氯(10g，39.38mmol)於THF中之溶液。添加完成之後，移除冷卻浴。將所得混合物緩慢升高至20℃且在此溫度下攪拌1h。然後，將其用15%NH4 Cl(150mL)淬滅且用乙酸乙酯(2*200mL)萃取。將有機層用20%NaCl(2x100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到3-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(16g，37.15mmol，94.32%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值430.2；實測值430.0；Rt=1.598min。
步驟3：6-(4-溴-3-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將3-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(16g，37.15mmol)溶解於AcOH(100mL)中且分批添加36% w/w鹽酸水溶液(19.23g，527.49mmol，24.04mL)。添加完成之後，將所得混合物在100℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(100mL)與DCM(200mL)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaOH鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-1393-431
10且用DCM(2x200mL)萃取。將DCM層合併，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到6-(4-溴-3-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.6g，5.58mmol，15.03%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值286.0；實測值286.0；Rt=0.775min。
步驟4：(5S)-2-(4-溴-3-氯苯基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，向(3S)-6-(4-溴-3-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(3.3g，11.51mmol)於MeOH(34.19mL)中之經攪拌之溶液中添加硼氫化鈉(871.25mg，23.03mmol，811.22μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，然後用水20mL及50mL EtOAc淬滅。將經合併之有機相用鹽水20mL洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得(5S)-2-(4-溴-3-氯苯基)-5-甲基哌啶(3.2g，11.09mmol，96.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值288.0；實測值288.0；Rt=0.851min。
步驟5：(5S)-2-(4-溴-3-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在25℃下，向(5S)-2-(4-溴-3-氯苯基)-5-甲基哌啶(3.2g，11.09mmol)於DCM(47.46mL)中之經攪拌之溶液中添加2.0M於THF中之二碳酸二-第三丁酯(2.42g，11.09mmol，2.54mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌15h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得(5S)-2-(4-溴-3-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4g，10.29mmol，92.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值332.0；實測值332.0；Rt=1.793min。
步驟6：(5S)-2-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(5S)-2-(4-溴-3-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4g，10.29mmol)之溶液中添加乙酸鉀(2.02g，20.58mmol，1.29mL)及雙(頻哪醇)二硼(2.61g，10.29mmol)。將反應混合物除氣且一次性添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(420.16mg，514.50μmol)。將混合物用Ar進一步除氣且在90℃下加熱16h。在此時間之後，使反應混合物冷卻至室溫，過濾且在真空中移除溶劑，以獲得(5S)-2-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4g，9.18mmol，89.20%產率)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值380.2；實測值380.2；Rt=1.886min。
步驟7：(5S)-2-(3-氯-4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(5S)-2-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4g，9.18mmol)於水(18.94mL)及THF(18.94mL)之混合物中之溶液中添加35%過氧化氫(2.34g，68.84mmol，2.13mL)且攪拌隔夜。將反應混合物用水(40mL)及MTBE(40mL)稀釋，且用硫代硫酸鈉處理，然後將有機相用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。使粗品經歷CC(將CHCl3 /MTBE用作溶析液混合物)，以得到(5S)-2-(3-氯-4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，6.14mmol，66.87%產率)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值270.0；實測值270.0；Rt=1.461min。
步驟8：(5S)-2-[3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(5S)-2-(3-氯-4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，6.14mmol)溶解於DMF(50mL)中且添加碳酸銫(18.00g，55.24mmol)。然後，添加2-溴-N,N-二甲基乙胺(6.43g，27.62mmol，HBr)。將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。此後，將其蒸發且在水與EtOAc之間萃取，然後將其用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。將其蒸發，以得到(5S)-2-[3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，3.27mmol，53.35%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值397.2；Rt=0.998min。
步驟9：2-[2-氯-4-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]-N,N-二甲基乙胺之合成
將(5S)-2-[3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.65g，1.64mmol)溶解於DCM(5.74mL)中且添加TFA(1.87g，16.37mmol，1.26mL)。然後，將反應物在室溫下攪拌1h。將其蒸發，以得到2-[2-氯-4-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]-N,N-二甲基乙胺(0.7g，1.34mmol，81.76%產率，2TFA)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值297.2；實測值297.2；Rt=0.354min。
步驟10：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1305)之合成
將DIPEA(1.73g，13.39mmol，2.33mL)添加到相應2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(280.07mg，1.34mmol)及2-[2-氯-4-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]-N,N-二甲基乙胺(0.7g，1.34mmol，2TFA)於DMF(7.67mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(559.95mg，1.47mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液，將其溶解於EtOAc中且用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。 使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeCN+FA為溶析液混合物)，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(51.8mg，97.00μmol，7.25%產率，HCOOH)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.96-1.06(m,3H),1.05-1.14(m,3H),1.26-1.37(m,1H),1.62-1.70(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.96-2.10(m,1H),2.11-2.20(m,1H),2.23(s,6H),2.37-2.42(m,2H),2.64-2.68(m,2H),2.69-3.23(m,1H),3.43-4.02(m,1H),4.09-4.16(m,2H),5.05-5.55(m,1H),5.57-5.70(m,2H),7.09-7.26(m,2H),7.28-7.39(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.97-8.08(m,1H),10.30-10.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值488.2；實測值488.2；Rt=2.126min。
實例266. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1265)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1396-366
步驟4：1-[2-氯-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]-4-甲基哌嗪之合成
在Ar氣氛下，向1-甲基哌嗪(524.23mg，5.23mmol，580.55uL)、6-(4-溴-3-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.5g，5.23mmol)及[1,1'-聯苯基]-2-基二環己基膦(366.87mg，1.05mmol)於甲苯(10mL)中之懸浮液中添加第三丁醇鈉(754.49mg，7.85mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(143.78mg，157.02umol)。將所得混合物在80℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻，將沉澱過濾，將溶劑蒸發，以獲得1-[2-氯-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]-4-甲基哌嗪(1g，3.27mmol，62.47%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值306.2；實測值306.2；Rt=0.650min。
步驟5：1-[2-氯-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]-4-甲基哌嗪之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(247.40mg，6.54mmol，230.35μL)一次性添加到1-[2-氯-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]-4-甲基哌嗪(1g，3.27mmol)於MeOH(49.77mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(2*40mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19*100 5mkm管柱且以MeCN+NH3 為溶析液混合物)，以得到1-[2-氯-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]-4-甲基哌嗪(0.13g，422.27μmol，12.91%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值308.2；實測值308.2；Rt=1.500min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1265)之合成
將DIPEA(136.44mg，1.06mmol，183.88μL)添加到相應2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(88.34mg，422.27μmol)及1-[2-氯-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]-4-甲基哌嗪(0.13g，422.27μmol)於DMF(4.82mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(176.62mg，464.50μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮 所得懸浮液，將其溶解於EtOAc中且用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以水-MeCN+FA為溶析液混合物)，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(17mg，28.76μmol，6.81%產率，2HCOOH)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.97-1.05(m,3H),1.12-1.18(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.99-2.09(m,1H),2.14-2.25(m,1H),2.62-2.85(m,1H),2.88(s,3H),2.96-3.02(m,2H),3.17-3.26(m,4H),3.50-3.55(m,4H),3.70-4.05(m,1H),5.09-5.58(m,1H),7.22-7.30(m,2H),7.31-7.40(m,1H),7.42-7.80(m,2H),7.80-7.87(m,1H),8.24-8.35(m,1H),9.68-9.84(m,1H),11.01-11.16(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值500.2；實測值500.2；Rt=1.580min。
實例267. rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,4S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1323)及rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,4S,SR)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1213)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1399-367
步驟3：[(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-1-哌啶基]-苯基甲酮之合成
將(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-4-醇(1.7g，6.92mmol，HCl)及TEA(3.50g，34.59mmol，4.82mL)一起混合於DCM(20mL)中且在冰/甲醇浴中將所得溶液冷卻至0℃。將苯甲醯氯(1.07g，7.61mmol)逐滴添加到前一溶液中且使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物用DCM稀釋且將所得溶液用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得[(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-1-哌啶基]-苯基甲酮(2.15g，6.86mmol，99.17%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值314.2；實測值314.2；Rt=1.276min。
步驟4：O-[(2R,5R)-1-苯甲醯基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-哌啶基]甲基氫硫基甲硫酸 酯之合成
將(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-4-羥基-5-甲基-1-哌啶基]-苯基甲酮(2.15g，6.86mmol)溶解於THF(20mL)中且在用冰/水之冷卻下向所得混合物中添加於礦物油中之氫化鈉(油分散物)60%分散物(473.20mg，20.58mmol)，使反應混合物攪拌1h，然後在用冰/水之冷卻下添加二硫化碳(1.57g，20.58mmol)，將反應混合物加熱至室溫且攪拌30min，然後將反應混合物再次用冰/水冷卻且添加碘甲烷(2.92g，20.58mmol，1.28mL)，將所得混合物加熱至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物用EA稀釋且用鹽水洗滌兩次。獲得呈棕色膠狀物之O-[(2R,5R)-1-苯甲醯基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-哌啶基]甲基氫硫基甲硫酸酯(2.5g，6.20mmol，90.30%產率)。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值404.2；實測值404.2；Rt=1.483min。
步驟5：[(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]-苯基甲酮之合成
將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(7.09g，24.78mmol)溶解於DCM(60mL)中且將所獲得之溶液冷卻至-70℃，且在此溫度下，添加氟化氫-吡啶(70% HF)(8.60g，86.73mmol，7.54mL)，使反應混合物在-70℃下攪拌30min。然後，在-70℃下添加O-[(2R,5R)-1-苯甲醯基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-哌啶基]甲基氫硫基甲硫酸酯(2.5g，6.20mmol)於DCM(5mL)中之溶液且將所獲得之混合物攪拌1h，然後加熱至室溫，攪拌隔夜。將反應混合物倒入到Na2 CO3 之飽和水溶液中，將DCM層分離且將水層用額外DCM萃取，將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(於己烷中之EtOAc，0%至100%)純化所獲得之粗產物。獲得呈黃色膠狀物之[(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]-苯基甲酮(0.3g，786.65μmol，12.70%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.0；實測值382.0；Rt=1.538min。
步驟6：(2R,5R)-1-苯甲基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶之合成
將氫化鋰鋁(40.91mg，1.21mmol)懸浮於THF(10mL)中且在回流下加熱，然後逐滴添加[(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]-苯基甲酮(0.115g，301.55μmol)於THF(2mL)中之溶液且將反應混合物在66℃下攪拌12h。將反應混合物用冰/甲醇冷卻且逐滴添加水(1mL/g LiAlH4 )，然後逐滴添加40% KOH水溶液(1mL/g LiAlH4 )，然後逐滴添加水(2mL/g LiAlH4 )。過濾出所形成之固體且將其用EA洗滌三次，將濾液在真空中濃縮。獲得呈黃色膠狀物之(2R,5R)-1-苯甲基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶(0.1g，272.20μmol，90.27%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值368.2；實測值368.2；Rt=1.196min。
步驟7：(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶之合成
將(2R,5R)-1-苯甲基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶(0.1g，272.20μmol)溶解於MeOH中且向其中添加Pd/C(10%)(0.01g，272.20μmol)。將所得反應混合物除氣且用氫氣填充且在20℃下攪拌60h。將反應混合物過濾，將濾餅用額外MeOH洗滌且將濾液在真空中濃縮。獲得呈黃色膠狀物之(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶(0.07g，252.47μmol，92.75%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值278.0；實測值278.0；Rt=0.967min。
步驟8：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶(0.07g，252.47μmol)、TEA(76.64mg，757.42μmol，105.57μL)及2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(49.28mg，252.47μmol)溶解於DMF(4mL)中且一次性添加HATU(105.60mg，277.72μmol)，將所得混合物在20℃下攪拌3h。藉由反相HPLC(2-10min；65-75% MeCN流速30mL/min(裝載泵4mL MeCN)管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化粗產物。分離呈淡黃色固體之所要產物N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.028g，61.62μmol，24.41%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值455.2；實測值455.2；Rt=1.225min。
步驟9：實例1. rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,4S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1323)及rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,4S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1213)之合成
使用以下進行掌性拆分：
管柱：ChiralART YMC(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，流速12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、215nm，以得到：化合物1323 rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,4S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(0.008g，17.60μmol，28.57%產率)(其中保留時間=12.706min(分析型)、43.854min(製備型))及化合物1213 rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,4S,5R)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(0.009g，19.81μmol，32.14%產率)(其中保留時間=17.66min(分析型)、66.502min(製備型))。
化合物1323： RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=12.607min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.98-1.03(m,3H),2.00-2.07(m,3H),2.14-2.30(m,2H),2.60-2.66(m,1H),2.80-3.26(m,1H),3.63-4.27(m,1H),4.43-4.57(m,1H),5.34-6.14(m,3H),7.23-7.30(m,2H),7.31-7.41(m,2H),7.48-7.57(m,1H),8.00-8.09(m,1H),10.59-10.69(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值455.2；實測值455.2；Rt=2.941min。
化合物1213： RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=17.532min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.04(m,3H),1.99-2.07(m,3H),2.13-2.30(m,2H),2.60-2.65(m,1H),2.78-3.25(m,1H),3.61-4.30(m,1H),4.47-4.54(m,1H),5.34-6.00(m,3H),7.24-7.30(m,2H),7.31-7.42(m,2H),7.49-7.56(m,1H),7.98-8.10(m,1H),10.58-10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值455.2；實測值455.2；Rt=2.938min。
實例268.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(3-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1226)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1403-368
步驟1：2-(3-溴苯基)-N,N-二甲基乙胺之合成
將甲酸(6.61g，143.50mmol，5.41mL)小心添加到2-(3-溴苯基)乙胺(9.57g，47.83mmol)中。此後，添加用7-8% MeOH穩定之37% w/w甲醛水溶液(4.31g，143.50mmol，3.98mL)(小心：有氣體逸出！)且將反應混合物在80℃下攪拌16h。將混合物冷卻且添加20mL 6N HCl。將其用30mL MTBE洗滌。然後，將水層用K2 CO3 鹼化且用DCM(3x15mL)萃取。將DCM層合併，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。藉由管柱層析純化粗產物，以得到2-(3-溴苯基)-N,N -二甲基乙胺(2g，8.77mmol，18.33%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值228.2；實測值229.2；Rt=0.840min。
步驟2：N,N-二甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙胺之合成
將2-(3-溴苯基)-N,N -二甲基乙胺(1g，4.38mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.11g，4.38mmol)及乙酸鉀(860.39mg，8.77mmol，548.02μL)於二噁烷(24.45mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(178.99mg，219.17μmol)且將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌15h。完成之後，在減壓下蒸發混合物；藉由穿過SiO2 (以MeOH為溶析液)來純化粗產物。將經合併之層在真空中濃縮，添加30mL CHCl3 ，將混合物攪拌30min且過濾出沉澱。在減壓下蒸發母液，以得到N,N -二甲基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙胺(1.2g，4.36mmol，99.48%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值275.2；實測值276.2；Rt=0.870min。
步驟3：(S)-6-(3-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鈉(924.35mg，8.72mmol，365.07μL)添加到N,N -二甲基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]乙胺(1.2g，4.36mmol)及(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.81g，5.23mmol)於水(7.95mL)及二噁烷(23.86mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(178.05mg，218.03μmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌15h。完成之後，蒸發溶劑，將40mL CHCl3 添加到殘餘物中，過濾出沉澱。將母液濃縮至乾，以得到(3S )-6-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(2g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=1.214min。
步驟4：(S)-N,N-二甲基-2-(3-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯基)乙胺之合成
向(3S )-6-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(2g，5.81mmol)於DCM(40mL)中之混合物中一次性添加TFA(9.93g，87.09mmol，6.71mL)且使所得混合物在25℃下攪拌48h。反應完成之後，將溶劑濃縮，將40mL水添加到殘餘物中。將所得混合物用K2 CO3 鹼化至鹼性pH，用DCM(3*20mL)萃取，將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以獲得N,N -二甲基-2-[3-[(3S )-3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基]苯基]乙胺(0.7g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值244.2；實測值245.2；Rt=0.224min。
步驟5：N,N-二甲基-2-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)乙胺之合成
向N,N -二甲基-2-[3-[(3S )-3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基]苯基]乙胺(0.7g，2.86mmol)於MeOH(30mL)中之混合物中一次性添加硼氫化鈉(130.04mg，3.44mmol，121.08μL)。使所得混合物在25℃下攪拌隔夜。完成之後，將溶劑蒸發至乾。使殘餘物經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：50-50-75% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min MeOH))，以得到N,N -二甲基-2-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]乙胺(0.0587g，238.24μmol，8.32%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值246.2；實測值247.2；Rt=0.603min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(3-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1226)之合成
向N,N -二甲基-2-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]乙胺(0.0587g，238.24μmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(49.84mg，238.24μmol)及TEA(120.54mg，1.19mmol，166.03μL)於DMF(3mL)中之混合物中一次性添加HATU(108.70mg，285.89μmol)。使所得混合物在25℃下攪拌15h。完成之後，將DMF蒸發，使殘餘物經歷HPLC(管柱：XBridge BEH C18 5um 130A； 流動相：30-80% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min MeOH))，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(67.2mg，153.57μmol，64.46%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.75-1.03(m,3H),1.06-1.15(m,3H),1.22-1.41(m,1H),1.59-1.71(m,1H),1.79-1.92(m,1H),1.97-2.10(m,1H),2.12-2.16(m,6H),2.18-2.29(m,1H),2.37-2.44(m,4H),2.68-2.73(m,2H),3.18-3.26(m,1H),3.48-4.04(m,1H),5.13-5.59(m,1H),5.59-5.72(m,2H),7.07-7.19(m,3H),7.24-7.32(m,1H),7.41-7.53(m,1H),7.97-8.11(m,1H),10.45-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=1.759min。
實例269. 2-[(2R,5S)-2-[4-[(3aR,7aS)-2-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1349)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1406-369
步驟1：(3aS,7aR)-2-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸第三丁 酯之合成
向(3aS,7aR)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(2g，8.84mmol)及用10-15%甲醇穩定之37%甲醛水溶液(ACS 36.5-38.0%)(610.38mg，20.33mmol，563.60μL)於EtOH(30mL)中之溶液中添加乾燥的487型鈀(10%於碳上)(188.09mg，1.77mmol)。在氫氣氛、30℃下攪拌所得混合物12h。過濾出催化劑且在真空中移除溶劑，以得到(3aS,7aR)-2-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(1.9g，7.91mmol，89.46%產率)。產率：1.9g(89.46%)
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.20(m,2H),1.45(s,9H),1.62(m,2H),2.18-2.30(m,5H),2.72-2.78(m,2H),3.15-3.16(m,2H),3.64-3.68(m,3H),4.78-4.91(m,1H)。
步驟2：(3aR,7aR)-2-甲基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯并[3,4-c]吡啶之合成
將(3aS,7aR)-2-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(1,9g，7.91mmol)及4M於99% 1,4-二噁烷中之氯化氫(4.00g，109.71mmol，5mL)於MeOH(30mL)中之溶液在20℃下攪拌8h。將所得混合物在真空中蒸發且將殘餘物用MTBE研磨，過濾且乾燥，以得到(3aR,7aR)-2-甲基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯并[3,4-c]吡啶(1.5g，7.04mmol，89.02%產率，2HCl)。
產率：1.5g(89.02%)
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值141.2；實測值141.2；Rt=0.133min。
步驟3：(5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序2製備。
產率：14g(87.34%)
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值254.0；實測值254.0；Rt=1.539min。
步驟4：(2R,5S)-2-[4-[(3aS,7aR)-2-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶 -5-基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序2(方法B)製備。產率：0.7g(粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.2；實測值414.4；Rt=2.565min。
步驟5：(3aS,7aR)-2-甲基-5-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶之合成
藉由一般程序2(方法A)製備。產率：0.55g(76.85%，3HCl)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值315.2；實測值315.2；Rt=0.542min。
步驟6：2-[(2R,5S)-2-[4-[(3aR,7aS)-2-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1349)之合成
藉由一般程序2製備。產率：82.30mg(20.45%)。
HPLC條件： 管柱：SunFire 100*19mm，5微米；2-10min 50-50-80% MeOH+NH3 30mL/min(裝載泵4mL MeOH)。
1 H NMR(500MHz,dmso)δ 0.70-1.01(m,3H),1.06-1.14(m,3H),1.23-1.40(m,1H),1.62-1.73(m,2H),1.79-1.90(m,2H),1.92-2.07(m,1H),2.09-2.17(m,1H),2.21(s,3H),2.24-2.30(m,2H),2.36-2.44(m,4H),2.59-2.71(m,2H),3.05-3.12(m,2H),3.16-3.26(m,2H),3.38-4.00(m,2H),4.96-5.55(m,1H),5.58-5.68(m,2H),6.63-6.75(m,2H),7.03-7.15(m,2H),7.42-7.55(m,1H),7.93-8.12(m,1H),10.42-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值506.2；Rt=1.916min。
實例270.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1216)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1409-370
步驟1：(2R,5S)-5-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在氬氣下，向(2R,5S )-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1g，2.82mmol)、乙酸鉀(637.13mg，6.49mmol，405.81μL)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(788.45mg，3.10mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(138.30mg，169.36μmol)。將反應混合物在90℃下攪拌14h。然後，將反應混合物濃縮，溶解於10mL乙酸乙酯中且用水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由FCC純化殘餘物，以得到(2R,5S )-5-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.6g，1.49mmol，52.96%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值301.2；實測值302.2；Rt=1.769min。
步驟2：(2R,5S)-2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S )-5-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(700mg，1.57mmol)於H2 O(6mL)及THF(6mL)之混合物中之溶液中添加35%過氧化氫(400mg，11.76mmol，363.64μL)且攪拌隔夜。 將反應混合物用水(40mL)及MTBE(40mL)稀釋，且用硫代硫酸鈉處理，然後將有機相用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到(2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=1.456min。
步驟3：(2R,5S)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(250mg，857.97μmol)、4-(溴甲基)-1-甲基哌啶(257.66mg，943.77μmol，HBr)及碳酸銫(838.63mg，2.57mmol)混合於DMFA(5mL)中且在攪拌之情況下在90℃下加熱24h。將反應混合物用水稀釋且用30mL EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。使DMSO溶液經歷HPLC(2-10min 30-45%水/MeOH+NH3 ；30mL/min；裝載泵MeOH；4mL/min；管柱SunFire 19*100mm)。獲得(2R,5S )-5-甲基-2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(72.2mg，179.35μmol，20.90%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值402.2；實測值403.2；Rt=3.477min。
步驟4：1-甲基-4-((4-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯氧基)甲基)哌啶之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁 酯(72.2mg，179.35μmol)溶解於5mL HCl/二噁烷(10%)(6.54mg，179.35μmol)中，然後添加1mL MeOH以便使產物更好溶解。在攪拌1h之後，將RM在真空中濃縮。獲得1-甲基-4-[[4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]甲基]哌啶(80mg，粗品，2HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值302.2；實測值303.2；Rt=0.602min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1250)之合成
將1-甲基-4-[[4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]甲基]哌啶(80mg，213.12μmol，2HCl)及TEA(107.83mg，1.07mmol，148.52μL)混合於DMSO(2mL)中且攪拌5min。然後添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(44.59mg，213.12μmol)且再攪拌10min。最後添加HATU(105.35mg，277.06μmol)且攪拌2h。使反應混合物經歷HPLC。第一裝載HPLC資料：裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 2-10min 10-50% MeOH+FA 30mL/min(裝載泵4mL MeOH)管柱：SunFire 100*19mm，5微米。第二裝載HPLC資料：裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 2-10min 10-50% MeOH+NH3 ,30mL/min(裝載泵4mL MeOH)管柱：SunFire 100*19mm，5微米。獲得呈異構物之混合物之N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(36.2mg，73.33μmol，34.41%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.76-1.02(m,3H),1.06-1.14(m,3H),1.17-1.43(m,3H),1.64-1.76(m,3H),1.81-1.85(m,1H),1.86-2.04(m,2H),2.05-2.10(m,1H),2.13-2.20(m,3H),2.20-2.28(m,1H),2.32-2.41(m,3H),2.60-2.65(m,1H),2.68-2.78(m,1H),3.13-3.28(m,1H),3.38-3.45(m,1H),3.77-3.95(m,2H),4.93-5.58(m,1H),5.58-5.74(m,2H),6.85-7.01(m,2H),7.16-7.31(m,2H),7.38-7.57(m,1H),7.96-8.16(m,1H),10.42(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值493.2；實測值494.2；Rt=1.753min。
實例271.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1273)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1412-371
步驟1：2-(3-溴苯甲基)-1-甲基哌啶之合成
在25℃下，向2-[(3-溴苯基)甲基]哌啶(1g，3.93mmol)於DCM中之經攪拌之溶液中分別添加37% w/w甲醛水溶液(7.87mmol)及乙酸(708.79mg，11.80mmol，675.68μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌1h。然後添加氰基硼氫化鈉(494.48mg，7.87mmol)。將混合物繼續攪拌12h。完成之後，將反應混合物用20mL NaHCO3 溶液淬滅。然後將有機相用水20mL洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈黃色狀態之粗產物。藉由反相HPLC(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 20-20-65% 0-1-5min H2 O/MeOH/0.01% HCl，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min MeOH)；管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5um)純化所獲得之粗產物，以得到呈黃色狀態之產物之鹽酸鹽。及另一個裝置((流動相，管柱)：SYSTEM 40-40-90% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min MeOH)，以獲得呈鹼之產物。分離呈白色狀態之所要產物2-[(3-溴苯基)甲基]-1-甲基哌啶(0.25g，932.17μmol，23.69%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值268.2；實測值269.2；Rt=2.094min。
步驟2：1-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶之合成
向2-[(3-溴苯基)甲基]-1-甲基哌啶(1.2g，4.47mmol)於二噁烷(6.45mL)中之經攪拌之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 -2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.25g，4.92mmol)及乙酸鉀(1.10g，11.19mmol，699.23μL)。將所得懸浮液用氬氣除氣。添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(327.08mg，447.44μmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16h。完成之後，過濾反應混合物且在真空中蒸發濾液，以得到油狀殘餘物。然後將產物用MTBE/水(50mL/50mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且蒸發。然後添加二噁烷/HCl(15mL)且再次蒸發。然後將化合物用MTBE(20mL)洗滌且過濾。在減壓下乾燥沉澱。分離所要產物1-甲基-2-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]哌啶(0.9g，2.56mmol，57.19%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=2.758min。
步驟3：(3S)-3-甲基-6-(3-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
向1-甲基-2-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲基]哌啶(0.7g，1.99mmol，HCl)及(3R )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(687.30mg，1.99mmol)於二噁烷(5mL)中之經攪拌之溶液中添加碳酸鈉(210.94mg，1.99mmol，83.31μL)。將所得懸浮液用氬氣除氣。添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(1.63g，1.99mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16h。完成之後，過濾反應混合物且在真空中蒸發濾液，以得到油狀殘餘物。分離所要產物(3S )-3-甲基-6-[3-[(1-甲基-2-哌啶基)甲基]苯基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(0.9g，2.34mmol，117.59%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值384.2；實測值385.2；Rt=3.113min。
步驟4：(3S)-3-甲基-6-(3-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
在25℃下，向(3S )-3-甲基-6-[3-[(1-甲基-2-哌啶基)甲基]苯基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(0.9g，2.34mmol)於DCM中之經攪拌之溶液中分別添加TFA(13.34g，117.02mmol，9.02mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12h。 完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將粗產物三氟乙酸鹽溶解於100mL水中，將水用MTBE(30mL)洗滌。然後將水層用Na2 CO3 鹼化且用DCM萃取兩次(100mL)。將有機層用水(50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。分離呈棕色狀態之所要產物(3S )-3-甲基-6-[3-[(1-甲基-2-哌啶基)甲基]苯基]-2,3,4,5-四氫吡啶(0.5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值284.2；實測值285.2；Rt=0.650min。
步驟5：1-甲基-2-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯甲基)哌啶之合成
在25℃下，向(3S )-3-甲基-6-[3-[(1-甲基-2-哌啶基)甲基]苯基]-2,3,4,5-四氫吡啶(0.5g，1.76mmol)於MeOH(9.94mL)中之經攪拌之溶液中分別添加硼氫化鈉(66.50mg，1.76mmol，61.92μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將化合物用DCM/H2 O(100mL/20mL)萃取。將有機層用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。藉由反相HPLC(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 40-80% 0-6min H2 O/MeCN/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min MeOH)；管柱：XBridge BEH C18 5um)純化所獲得之粗產物，以得到呈棕色狀態之產物1-甲基-2-[[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]甲基]哌啶(37mg，129.17μmol，7.35%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值286.2；實測值287.2；Rt=1.011min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1273)之合成
在25℃下，向1-甲基-2-[[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]甲基]哌啶(37mg，129.17μmol)於DMF(1.98mL)中之經攪拌之溶液中分別添加DIPEA(33.39mg，258.33μmol，45.00μL)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(27.02mg，129.17μmol)及HATU(49.11mg，129.17μmol)。使所得反應混合物在25℃下攪拌12h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得呈棕色 狀態之粗產物。藉由反相HPLC(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 40-40-70% 0-1-6min H2 O/MeCN/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min MeOH)；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化所獲得之粗產物，以得到呈棕色狀態之產物N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[(1-甲基-2-哌啶基)甲基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(23mg，48.15μmol，37.28%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.14(m,8H),1.19-1.37(m,2H),1.37-1.47(m,2H),1.49-1.58(m,1H),1.59-1.73(m,1H),1.79-1.94(m,1H),1.95-2.07(m,2H),2.09-2.21(m,1H),2.24-2.29(m,3H),2.33-2.43(m,3H),2.60-2.76(m,2H),2.93-3.23(m,2H),3.45-4.04(m,1H),5.12-5.59(m,1H),5.58-5.68(m,2H),7.03-7.17(m,3H),7.24-7.32(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.97-8.10(m,1H),10.52(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值477.2；實測值478.2；Rt=1.698min。
實例272.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1292)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1415-372
步驟1：(2R,5S)-2-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(50mg，171.59μmol)、2-溴-N,N -二甲基乙胺(43.97mg，188.75μmol，HBr)及第三丁醇鉀(48.14mg，428.99μmol)混合於DMF(5mL)中且在攪拌之情況下在90℃下加熱12h。12h之後之轉化率-55%。另外添加20mg2-溴-N,N -二甲基乙胺及25mg第三丁醇鉀。+24h之後之轉化率-71%。另外添加20mg 2-溴-N,N -二甲基乙胺及25mg第 三丁醇鉀。+24h之後之轉化率-100%。將反應混合物用水稀釋且用30mL EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到(2R,5S )-2-[4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(120mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值362.2；實測值363.2；Rt=1.169min。
步驟2：N,N-二甲基-2-(4-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯氧基)乙胺之合成
將(2R,5S )-2-[4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(120mg，182.07μmol)溶解於5mL HCl/二噁烷(10%)(6.64mg，182.07μmol)中，然後添加1mL MeOH以使產物更好溶解。在攪拌2h之後，將RM在真空中濃縮。獲得N,N -二甲基-2-[4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]乙胺(70mg，粗品，2HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值262.2；實測值263.2；Rt=0.243min。
步驟3：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1292)之合成
將N,N -二甲基-2-[4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]乙胺(70mg，177.45μmol，2HCl)及HATU(87.71mg，230.68μmol)混合於DMSO(1.91mL)中且攪拌5min。然後添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(44.55mg，212.94μmol)且再攪拌10min。最後添加TEA(89.78mg，887.24μmol，123.66μL)且攪拌2h。使反應混合物經歷HPLC。第一裝載HPLC資料：裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 2-10min 10-50% MeOH+FA 30mL/min(裝載泵4mL MeOH)管柱：SunFire 100*19mm，5微米。第二裝載HPLC資料：2-10min 10-50%水/MeOH+NH3 30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH+NH3 ；管柱SunFire 19*100mm。獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(19.3mg，42.55μmol，23.98%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.71-1.02(m,3H),1.07-1.15(m,3H),1.26 -1.39(m,1H),1.59-1.73(m,1H),1.79-1.92(m,1H),1.96-2.12(m,1H),2.12-2.18(m,1H),2.19(s,6H),2.35-2.41(m,2H),2.58-2.61(m,2H),2.67-3.21(m,1H),3.37-3.99(m,1H),3.99-4.06(m,2H),5.02-5.58(m,1H),5.58-5.69(m,2H),6.90-6.98(m,2H),7.15-7.28(m,2H),7.43-7.54(m,1H),7.98-8.11(m,1H),10.52(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=1.532min。
實例273. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1159)、外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1349)、rel-N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2S,4R,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1089)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1418-373
步驟1：外消旋-(6R,9R)-9-(4-溴苯基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷之合成
向其中添加2-(2-甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)丙-1-胺(6.9g，47.52mmol)溶解於甲苯(150mL)及4-溴苯甲醛(8.79g，47.52mmol)，隨後添加p-TSA(24.55g，142.56mmol)。將所得混合物加熱至回流且以迪安-斯塔克分離器回流隔夜。
冷卻反應混合物且添加K2 CO3 水溶液(50mL)。將所得混合物轉移至分離漏斗且分離有機層。用EtOAc(50mL)萃取水層，且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於CHCl3 (100mL)中且將所得混合物用NaHSO4 水溶液(於50mL水中之5g，2*50mL)萃取。將經合併之水層用CHCl3 (2*50mL)洗滌，然後用K2 CO3 (10g)鹼化。將所得混合物用CHCl3 (2*50mL)萃 取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得(6R,9R)-9-(4-溴苯基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.7g，8.65mmol，18.20%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值312.0；實測值312.0；Rt=0.712min。
步驟2：(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-4-酮之合成
將(6R,9R)-9-(4-溴苯基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.7g，8.65mmol)溶解於6N HCl(80mL)中且將所得混合物在80℃下(在油浴中)加熱隔夜。將反應混合物冷卻，用MTBE萃取(兩次)，然後將水層用K2 CO3 鹼化。將所得混合物用CHCl3 萃取(兩次)且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(1g，3.73mmol，43.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值270.2；實測值270.2；Rt=0.812min。
步驟3：(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(2.1g，7.83mmol)及三乙胺(1.19g，11.75mmol，1.64mL)溶解於DCM(20mL)中，然後在冰/水冷卻下逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(1.97g，9.01mmol，2.07mL)，此後將反應混合物在20℃下攪拌12h。在將反應混合物用NaHSO4 (水溶液)洗滌三次，將DCM層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC純化粗產物，以獲得(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值368.2；實測值368.2；Rt=1.545min。
步驟4：(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將硼氫化鈉(148.95mg，3.94mmol，138.69μL)分批添加到於無水甲醇(30mL)中之(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.9g，7.87mmol)中，然後攪拌隔夜。藉由添加飽和氯化銨水溶液來淬滅反應物。用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取且將經合併之有機層用飽和鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾且在減壓下濃縮濾液，得到(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-4-羥基-5-甲基哌 啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，6.75mmol，85.74%產率)
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值272.2；實測值272.2；Rt=1.300min。
步驟5：(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，2.70mmol)溶解於DMF(10.00mL)中且向其中添加於礦物油中之氫化鈉(油分散物)60%分散物(186.26mg，8.10mmol，310.44μL)。將所得混合物攪拌1h且將碘甲烷(1.15g，8.10mmol，504.38μL)添加到前一混合物中且將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物倒入到水(30mL)中且將所得混合物用MTBE(3*20mL)萃取。將經合併之有機層用水(3*20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。由於轉化率較差，用殘餘物重複該程序，以獲得(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0g，粗品)
步驟6：(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5R)-2-(4-溴苯基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(700.00mg，1.82mmol)、1-甲基哌嗪(182.44mg，1.82mmol，202.04μL)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(105.39mg，182.15μmol)及第三丁醇鈉(262.56mg，2.73mmol)一起混合於二噁烷(15mL)中且將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次。將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(94.27mg，91.07μmol)添加到前一混合物中且將所得混合物在100℃下(油浴)加熱隔夜。將反應混合物冷卻且用水(5mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2*5mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值402.2；Rt=1.082min。
步驟7：1-[4-[(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-4-甲基哌嗪之合成
將(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(400.00mg，991.19μmol)溶解於DCM(1.5mL)中且添加TFA(1.5mL)。攪拌所得混合物1h。將反應混合物倒入到K2 CO3 水溶液中且將所得混合物用DCM萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得1-[4-[(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-4-甲基哌嗪，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值304.2；實測值304.2；Rt=0.227min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將1-[4-[(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-4-甲基哌嗪(300.00mg，988.66μmol)溶解於DMF(5mL)中且添加三乙胺(1.00g，9.89mmol，1.38mL)，隨後添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(206.83mg，988.66μmol)。然後逐滴添加HATU(563.88mg，1.48mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC(1.2-10min 40-60%甲醇+nh3 30min(裝載泵4mL甲醇)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米；2.2-10min 0-25%乙腈+fa 30min(裝載泵4mL乙腈)，管柱：SunFire 100*19mm，微米)純化，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(400.0mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值496.2；實測值496.2；Rt=0.802min。
步驟9：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1159)、外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1349)、rel-N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3- 基)-2-((2S,4R,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
對N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(17.60mg，35.58μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IB(250，20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：10mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm。保留時間(異構物A)=22,31min；保留時間(異構物B)=25,87min
管柱：Chiralcel OD-H(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10；流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm。保留時間(異構物A)=74,42min；保留時間(異構物B)=90,87min)，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(6.17mg，12.47μmol，35.06%產率)及
化合物1159： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值495.2；實測值495.2；Rt=1.419min。
化合物1349： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值495.2；實測值495.2；Rt=1.440min。
實例274.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1342)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1423-374
步驟1：(2R,5S)-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯之合成
將(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶(2.7g，10.62mmol)溶解於THF(25mL)中且向其中添加碳酸鈉(2.25g，21.25mmol，889.35μL)，隨後添加水(30mL)。將所得混合物在冰浴中冷卻至0℃且在0℃下逐滴添加CbzCl(1.90g，11.15mmol，1.59mL)於THF(5mL)中之溶液。在添加完成之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物用水(50ml)稀釋。將所得混合物用MTBE(2*50ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.27g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=1.636min。
步驟2：(2R,5S)-2-(3-(1-(第三丁氧基羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)苯基)-5-甲基哌啶.1-甲酸苯甲酯之合成
將(2R,5S )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(1g，2.58mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁 酯(874.22mg，2.96mmol)及碳酸鈉(545.92mg，5.15mmol，215.61μL)一起混合於二噁烷(7.5mL)及水(2.5mL)之混合物中。將含有前一混合物之燒瓶抽真空且用氬氣回填三次。將Pd(dppf)Cl2 *DCM(105.16mg，128.77μmol)添加到先前混合物 中且將所得混合物在90℃下加熱隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物用水(20ml)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2*30ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得(2R,5S )-2-[3-(1-第三丁氧基 羰基-2,5-二氫吡咯-3-基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(750mg，1.57mmol，61.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值376.2；實測值377.2；Rt=1.594min。
步驟3：3-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-2-[3-(1-第三丁氧基 羰基-2,5-二氫吡咯-3-基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸苯甲酯(750mg，1.57mmol)溶解於MeOH(10mL)中且向其中添加乾燥的487型鈀(10%於碳上)(251.20mg，2.36mmol)。在週末內將所得混合物在50atm下氫化。過濾出催化劑，且在真空中濃縮濾液。將殘餘物再溶解於MeOH(10mL)中且向其中添加乾燥的487型鈀(10%於碳上)(251.20mg，2.36mmol)。將所得混合物在50atm下氫化隔夜。過濾出催化劑且將濾液在真空中濃縮，以獲得3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁 酯(416mg，1.21mmol，76.74%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=1.160min。
步驟4：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基)哌啶之合成
將LAH(152.04mg，4.01mmol)溶解於THF(5mL)中且逐滴添加3-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁 酯(276mg，801.19μmol)於THF(2mL)中之溶液。將所得混合物加熱至回流且回流3h。使反應混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將水(150mkl)添加到反應混合物中，隨後添加KOH水溶液(150mkl)及水(300mkl)。將反應混合物攪拌30min且過濾。將濾餅用THF(10ml)洗滌且將濾液在真空中濃縮，以獲得(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]哌啶(227mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值258.2；實測值259.2；Rt=0.644min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1342)之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]哌啶(292mg，1.13mmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(236.40mg，1.13mmol)及TEA(571.74mg，5.65mmol，787.52μL)一起混合於DMF(3mL)中且向其中添加HATU(515.60mg，1.36mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物提交至HPLC且純化(2-10min 60-80% MeOH+NH3 30min(裝載泵4ml MeOH)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(87.9mg，195.51μmol，17.30%產率)及N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(54.3mg，120.78μmol，10.69%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.62-1.75(m,2H),1.82-1.92(m,1H),1.96-2.25(m,4H),2.25-2.27(m,3H),2.31-2.36(m,1H),2.38-2.43(m,2H),2.51-2.58(m,2H),2.72-3.24(m,2H),3.43-4.03(m,1H),5.12-5.57(m,1H),5.58-5.67(m,2H),7.09-7.20(m,3H),7.26-7.32(m,1H),7.42-7.52(m,1H),7.98-8.07(m,1H),10.45-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.033min。
實例275. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丙氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1343)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丙氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1094)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1426-375
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丙氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1343)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丙氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1094)之合成
將5-[(2S,5S)-4-異丙氧基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(0.085g，292.68μmol)、TEA(88.85mg，878.03μmol，122.38μL)及2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(61.23mg，292.68μmol)溶解於DMF(4mL)中且一次性添加HATU(122.41mg，321.94μmol)。將所得混合物在20℃下攪拌3h。藉由反相HPLC(2-10min 50-65%甲醇+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL甲醇)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化粗反應混合物。分離呈淡黃色固體之所要產物N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丙氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(4.10mg，8.51μmol，2.91%產率)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-異丙氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0029g，6.02μmol，2.06%產率)。
化合物1343： 1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.92(d,3H),1.02-1.05(m,6H),1.13(t,3H),1.84-2.01(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.32-2.36(m,1H),2.39-2.43(m,2H),2.77-3.24(m,1H),3.52-4.27(m,3H),5.44-5.63(m,1H),5.64-5.98(m,2H),7.42-7.48(m,1H),7.48-7.56(m,1H),7.96-8.02(m,1H),8.02-8.11(m,1H),8.17-8.25(m,1H),9.34-9.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值482.2；實測值482.2；Rt=0.934min。
化合物1094： 1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.59-0.69(m,3H),0.87-0.93(m,3H),1.02-1.14(m,6H),1.74-1.84(m,1H),2.22-2.30(m,2H),2.37-2.43(m,2H),3.39-3.60(m,3H),3.72-4.11(m,1H),5.35-5.53(m,1H),5.55-5.67(m,2H),7.24-7.46(m,1H),7.47-7.71(m,1H),7.84-8.06(m,2H),8.06-8.28(m,1H),9.28-9.39(m,1H),10.35(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值482.2；實測值482.2；Rt=2.647min。
實例276.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-N-嗎啉基苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1267)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1427-376
步驟1：(2R,5S)-5-甲基-2-(2-N-嗎啉基苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在25℃下，將嗎啉(847.15mg，9.72mmol，850.55μL)一次性添加到(2R,5S )-2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.8g，1.94mmol)於MeCN(15mL)中之溶液中。將所得混合物在70℃下攪拌12h，然後冷卻且在真空中濃縮。將殘餘物用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11且用DCM(2*25ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色 固體之(2R,5S )-5-甲基-2-(2-N-嗎啉基-1,3-苯并噻唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.7g，1.68mmol，86.20%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值417.2；實測值418.2；Rt=1.593min。
步驟2：4-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉之合成
將4.0M於二噁烷中之氯化氫溶液(21.00g，80.06mmol，20mL，13.9%純度)一次性添加到(2R,5S )-5-甲基-2-(2-N-嗎啉基-1,3-苯并噻唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.7g，1.68mmol)於MeOH(15mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌12h，然後在真空中蒸發至乾，以得到呈棕色固體之粗品4-[5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]嗎啉(0.65g，1.67mmol，99.33%產率，2HCl)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=0.934min。
步驟3：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-N-嗎啉基苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1267)之合成
在25℃下，在0.5h時段內，將HATU(219.16mg，576.38μmol)小批量添加到4-[5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]嗎啉(150mg，384.25μmol，2HCl)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(160.77mg，768.50μmol)及三乙胺(466.59mg，4.61mmol，642.68μL)於DMF(3mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物攪拌在25℃下攪拌12h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：40-40-80% 0-1-6min H2O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，得到化合物1267 N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-N-嗎啉基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(62mg，121.90μmol，31.72%產率)。轉移2mg此產物，剩餘量藉由製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC-III(250 * 20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH 50-50；流速：10mL/min)純化，以得到第2批產物化合物1267 N-(6- 胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-(2-N-嗎啉基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]乙醯胺(44.6mg，87.69μmol，22.82%產率)(保留時間=45.951min)。
化合物1267： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.05(m,3H),1.06-1.15(m,3H),1.26-1.39(m,1H),1.62-1.76(m,1H),1.79-1.94(m,1H),2.01-2.19(m,1H),2.21-2.32(m,1H),2.33-2.37(m,1H),2.39-2.42(m,1H),2.74-3.25(m,1H),3.41-3.49(m,0.7H),3.51-3.56(m,4H),3.68-3.73(m,4H),3.98-4.06(m,0.3H),5.15-5.67(m,3H),7.02-7.12(m,1H),7.35-7.53(m,2H),7.71-7.82(m,1H),7.98-8.10(m,1H),10.46-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值508.2；實測值509.2；Rt=2.757min。
實例277. N-[6-胺基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]-3-吡啶基]-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1154)及N-[6-胺基-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-吡啶基]-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 1312)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1429-377
步驟1：N-(5-胺基-3-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基)-N-第三丁氧基羰基胺甲酸第三丁酯之合成
將N-第三丁氧基羰基-N-[3-(3-呋喃基)-5-硝基-2-吡啶基]胺甲酸第三 丁酯(1g，2.47mmol)、MeOH(6mL)、AcOH(5mL，2.47mmol)及Pd/C(400mg，具有50重量%水之10重量% Pd/C)之混合物在50℃下在氫氣下(在氣球中)攪拌12小時。將所得混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之N-(5-胺基-3-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基)-N-第三丁氧基羰基胺甲酸第三丁酯(1.2g，粗品，2CH3 COOH)。
步驟2：2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸苯甲酯之合成
將N-(5-胺基-3-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基)-N-第三丁氧基羰基胺甲酸第三丁酯(1.2g，2.40mmol，2CH3 COOH)、2-氯-2-側氧基乙酸苯甲酯(1g，5.04mmol)、DIPEA(2mL，11.5mmol)於MeCN(15mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；25g AgelaFlash Silica Flash二氧化矽急驟Silica Flash管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~50%，流速=30mL/min,254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸苯甲酯(1.2g，92.2%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.73(d,J =2.3Hz,1H),8.34(d,J =2.3Hz,1H),7.19-7.41(m,5H),4.60(s,2H),4.11-4.15(m,2H),4.03(t,J =7.9Hz,1H),3.73(dd,J =8.5,5.5Hz,1H),3.37-3.50(m,1H),2.33-2.48(m,1H),1.94-2.00(m,1H),1.40(s,18H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值542.2，實測值542.3。
步驟3：2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸之合成
向2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸苯甲酯(1.2g，2.22mmol)於EtOAc(15mL)中之混合物中添加 TEA(0.93mL，6.67mmol)及Pd/C(130mg，具有50重量%水之10重量% Pd/C)。將所得混合物在真空下密封且除氣，且用氫氣吹掃三次，然後在20℃下在氫氣(在氣球中)下攪拌12小時。將所得混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(850mg，粗品，Et3N)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.74(d,J =2.3Hz,1H),8.35(d,J =2.3Hz,1H),4.09-4.17(m,1H),4.04(t,J =8.0Hz,1H),3.90(q,J =7.9Hz,1H),3.72(dd,J =8.4,6.1Hz,1H),3.35-3.48(m,1H),2.32-2.48(m,1H),2.00-2.06(m,1H),1.39(s,18H)。
步驟4：N-第三丁氧基羰基-N-[5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(300mg，0.543mmol，Et3N)及2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(195mg，0.592mmol)於DMF(6mL)中之混合物中添加HATU(250mg，0.658mmol)及DIPEA(0.3mL，1.72mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，EtOAc/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之N-第三丁氧基羰基-N-[5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(280mg，67.6%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值763.4，實測值763.4。
步驟5：N-(6-胺基-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶 基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-第三丁氧基羰基-N-[5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-四氫呋喃-3-基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(280mg，0.367mmol)、DCM(4mL)及TFA(4mL，51.9mmol)中之混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 * 40mm * 3μm；流動相A：具有10mmol NH4 HCO3 之H2 O(v%)；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內20%至50% B，保持100% B達1min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm、254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(150mg，72.6%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值563.3，實測值563.3；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%。
步驟6：N-(6-胺基-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-(6-胺基-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(150mg，0.267mmol)藉由SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Daicel chiralpak IG(250mm * 30mm * 10μm)；流動相：超臨界CO2 /MeOH(0.1% NH3 - H2 O，IPA v%)=60/40；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化。將級分在減壓下濃縮，然後凍乾隔夜，以得到呈白色乾燥粉末之N-(6-胺基-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(100mg，峰2，保留時間：5.588min)。HPLC：在220nm下為100%， 在254nm下為100%。
步驟7：N-[6-胺基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]-3-吡啶基]-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1154)及N-[6-胺基-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-吡啶基]-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1312)之合成
將N-(6-胺基-5-四氫呋喃-3-基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，0.0889mmol)藉由SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Daicel chiralpak IC(250mm * 30mm * 5μm)；流動相：超臨界己烷-IPA(0.1% NH3 ，IPA v%)=60/40；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化。將級分在減壓下濃縮，然後凍乾隔夜，以得到化合物1154及化合物1312 。
化合物1154： N-[6-胺基-5-[(3S)-四氫呋喃-3-基]-3-吡啶基]-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(20mg，單一未知鏡像異構物，峰1，保留時間：5.181min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.16(br s,1H),7.91-8.03(m,1H),7.91-8.03(m,1H),7.55-7.77(m,1H),7.34-7.49(m,1H),5.48-5.85(m,1H),4.05(br d,J =7.5Hz,2H),3.71-3.92(m,2H),3.43(br d,J =9.8Hz,2H),3.15(br d,J =13.1Hz,1H),3.03(br d,J =11.0Hz,2H),2.16-2.46(m,10H),1.89-2.07(m,5H),1.36-1.53(m,2H),1.14(d,J =7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值563.3，實測值563.3；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%；99.9%ee。
化合物1312 ：N-[6-胺基-5-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-吡啶基]-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(20.1mg，單一未知鏡像異構物，峰2，保留時間：6.562min，白色固體)。1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.16(br s,1H),7.91-8.04(m,2H),7.54-7.80(m,1H),7.43(br d,J =8.8Hz,1H),5.47-5.88(m,1H),4.05(br d,J =6.9Hz,2H),3.70-3.92(m,2H),3.43(br d,J =9.6Hz,2H),3.17(br s,1H),3.04(br d,J =11.5Hz,2H),2.15-2.44(m,10H),1.89-2.09(m,5H),1.41-1.54(m,2H),1.14(d,J =6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值563.3，實測值563.3；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%；99.2%ee。
實例278. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1374)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(鏡像異構化合物1374)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1434-378
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺之合成
向N,N-二甲基-2-[5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑-1-基]乙胺(220mg，556μmol，3鹽酸鹽)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(128mg，611μmol)及三乙胺(337mg，3.34mmol，465μL)於二甲基甲醯胺(4.00mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(243mg，639μmol)。將反應混合物在20℃下攪拌4h。使所獲得之混合物經歷HPLC(0-1-6min 30-30-80%水-甲醇，+0.1體積%25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：XBridge BEH C18，100x20mm，5μm)，以得到呈黃色固體之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(160mg， 335μmol，60.3%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值478.33；實測值479.2；Rt=2.044。
步驟2：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺之合成
使N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(160mg，335.μmol)經歷掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-II(250*20mm，5mkm)，流動相：IPA-MeOH，50-50，流速：10mL/min，5次注入，32mg/注入，V=4L)，以得到：呈淡黃色固體之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(60.0mg，126μmol，75.0%產率)(化合物1374，其中保留時間=11.570min(分析型)，29.630min(製備型))及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(53.0mg，111μmol，66.3%產率)(鏡像異構化合物1374，其中保留時間=16.312min(分析型)，49.692min(製備型))。
化合物1374： N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)1.03(m,3H),1.11(m,3H),1.36(m,1H),1.76(m,1H),1.88(m,1H),2.06(m,1H),2.14(s,6H),2.30(m,4H),2.68(m,2H),2.76(m,1H),3.74(dd,1H),4.46(m,2H),5.63(t,2H),7.34(m,1H),7.48(m,1H),7.67(m,2H),8.03(m,2H),10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值478.33；實測值479.4；Rt=1.656。
鏡像異構化合物1374 ：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)1.02(m,3H),1.12(m,3H),1.36(m,1H),1.76(m,1H),1.88(m,1H),2.07(m,1H),2.14(s,6H),2.26(m,1H),2.37(m,3H),2.68(m,2H),3.01(m,1H),3.84(m,1H),4.46(m,2H),5.63(m,3H),7.34(dd,1H),7.48(d,1H),7.67(m,2H),8.03(m,2H),10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值478.33；實測值479.4；Rt=1.651。
實例279.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(3-氯-5-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1247)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1436-379
步驟1：2-(3-溴-5-氯苯氧基)-N,N-二甲基乙胺之合成
在50℃下，向3-溴-5-氯苯酚(4g，19.28mmol)於DMF(200mL)中之經攪拌之溶液中分別添加(2-溴乙基)二甲胺氫溴酸鹽(5.39g，23.14mmol)及碳酸銫(21.99g，67.49mmol)。在等分試樣之後，未偵測到產物。然後添加(2-溴乙基)二甲胺氫溴酸鹽(5.39g，23.14mmol)及碳酸銫(43.98g，134.97mmol)且將溫度升高至70℃。次日，添加(2-溴乙基)二甲胺氫溴酸鹽(16.17g，69.41mmol)及碳酸銫(21.99g，67.49mmol)且將溫度升高至80℃。將反應混合物冷卻且倒入水(800ml)中且將所得混合物用MTBE(2*100ml)萃取。將經合併之有機層用水(3*100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。然後，藉由急驟層析純化粗產物。將其用SiO2 墊過濾。在EtOAc/己烷溶析液中僅獲得 s.m.。然後，將SiO2 墊用MeOH及5% Et3 N之混合物(1000ml)洗滌。分離呈黃色狀態之所要產物2-(3-溴-5-氯苯氧基)-N,N -二甲基乙胺(0.5g，1.79mmol，9.31%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)2.33(s,6H),2.71(t,2H),4.03(t,2H),6.86(s,1H),6.96(s,1H),7.09(s,1H)。
步驟2：2-(3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺之合成
向2-(3-溴-5-氯苯氧基)-N,N -二甲基乙胺(200mg，717.95μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(200.54mg，789.74μmol)於二噁烷(20mL)中之經攪拌之溶液中添加乙酸鉀(176.15mg，1.79mmol，112.20μL)。將所得懸浮液用氬氣除氣。添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(58.58mg，71.79μmol)。將反應混合物在85℃下攪拌16h。完成之後，過濾反應混合物且在真空中蒸發濾液，以得到油狀殘餘物。然後將化合物用DCM/水(50ml/10ml)萃取，將有機層經Na2 SO4 乾燥且蒸發。然後，添加10ml二噁烷/HCl且再次蒸發。然後，將粗產物用20ml MTBE洗滌且過濾。分離所要產物2-[3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]-N,N -二甲基乙胺(240mg，粗品，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值325.2；實測值326.2；Rt=1.154min。
步驟3：(S)-6-(3-氯-5-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
向2-[3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]-N,N -二甲基乙胺(240mg，662.80μmol，HCl)及(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(251.78mg，729.08μmol)於二噁烷(6mL)中之經攪拌之溶液中添加碳酸銫(431.91mg，1.33mmol)。將所得懸浮液用 氬氣除氣。添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(27.04mg，33.14μmol)。將反應混合物在85℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物過濾且將濾液在真空中蒸發，以獲得油狀殘餘物。然後將化合物用DCM/水(30ml/10ml)萃取，將有機層經Na2 SO4 乾燥且蒸發。分離所要產物(3S )-6-[3-氯-5-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(240mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值394.2；實測值395.2；Rt=1.232min。
步驟4：(S)-2-(3-氯-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺之合成
在25℃下，向(3S )-6-[3-氯-5-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(240mg，607.70μmol)於DCM(3mL)中之經攪拌之溶液中分別添加TFA(2.77g，24.31mmol，1.87mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將水層用10% KOH鹼化且用DCM萃取兩次(10ml)。將有機層用水(10ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。分離呈棕色狀態之所要產物2-[3-氯-5-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯氧基]-N,N -二甲基乙胺(115mg，390.07μmol，64.19%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值294.2；實測值295.2；Rt=0.639min。
步驟5：2-(3-氯-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺之合成
在25℃下，向2-[3-氯-5-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯氧基]-N,N -二甲基乙胺(115mg，390.07μmol)於MeOH(4.97mL)中之經攪拌之溶液中分別添加硼氫化鈉(29.51mg，780.14μmol，27.48μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12h。完成之後，將反應混合物蒸發。然後將化合物用DCM/水(40ml/10ml)萃取，將有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈棕色狀態之粗產物。分離呈棕色狀態之所要產物2-[3-氯-5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]-N,N -二甲基乙胺(52mg，175.18μmol，44.91%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值296.2；實測值297.2；Rt=0.714min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(3-氯-5-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1247)之合成
在25℃下，向2-[3-氯-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]-N,N -二甲基乙胺(52mg，175.18μmol)於DMF(2mL)中之經攪拌之溶液中分別添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(36.65mg，175.18μmol)、DIPEA(22.64mg，175.18μmol，30.51μL)及HATU(66.61mg，175.18μmol)。使所得反應混合物在25℃下攪拌12h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以獲得呈棕色狀態之粗產物。藉由反相HPLC(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 5-5-45% 0-1-6min H2 O/MeCN/0.1%FA，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)；管柱：XBridge BEH C18 5um)純化所獲得之粗產物。分離呈棕色狀態之所要產物N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-氯-5-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(14.9mg，30.53μmol，17.43%產率)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.96-1.03(m,3H),1.07-1.14(m,3H),1.24-1.38(m,1H),1.55-1.70(m,1H),1.78-1.94(m,1H),1.94-2.07(m,1H),2.10-2.17(m,1H),2.20(s,6H),2.37-2.42(m,2H),2.71-2.83(m,1H),3.98-4.10(m,3H),5.07-5.53(m,1H),5.57-5.71(m,2H),6.73-6.86(m,1H),6.86-6.97(m,2H),7.41-7.54(m,1H),7.96-8.09(m,1H),8.12-9.05(m,2H),10.47-10.73(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值488.2；實測值489.2；Rt=1.959min。
實例280. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(鏡像異構化合物1182)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1182)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1440-380
步驟1：5-溴吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成
在25℃下，向5-溴-1H -吲唑(50.0g，254mmol)於乙腈(500mL)中之正攪拌溶液中添加三乙胺(25.7g，254mmol，35.4mL)、二碳酸二第三丁酯(66.5g，305mmol，69.9mL)及DMAP(3.10g，25.4mmol)。將反應混合物在同一溫度下攪拌3h。將所獲得之混合物在減壓下濃縮。使粗產物(80.0g)經歷管柱層析(SiO2 ；己烷/MTBE梯度(0-100%於己烷中之MTBE))，以得到呈黃色膠狀物之5-溴吲唑-1-甲酸第三丁酯(49.0g，165mmol，64.9%產率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.72(s,9H),7.26-7.28(m,1H),7.62(s,1H),8.10-8.11(m,2H)。
步驟2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成
在室溫下，向5-溴吲唑-1-甲酸第三丁酯(49.0g，165mmol)於二噁烷(1000mL)中之經攪拌之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(46.1g，181mmol)、乙酸鉀(32.4g，330mmol，20.6mL)及Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (13.5g，16.5mmol)。將反應混合物在90℃、惰性氣氛下攪拌20h。將所獲得之混合物冷卻至室溫且透過二氧化矽墊過濾。將濾餅用乙酸乙酯(200mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2 ；己烷/乙酸乙酯梯度(0-100%乙酸乙酯))純化粗產物，以得到呈淡黃色固體之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯(45.0g，131mmol，79.3%產率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.37(s,12H),1.73(s,9H),7.94(m,1H),8.16-8.23(m,3H)。
步驟3：5-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯(15.7g，45.6mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(18.9g，54.7mmol)及碳酸鈉(14.50g，136.8mmol)於二噁烷(200mL)及水(70.0mL)中之懸浮液抽真空，然後用Ar回填。添加[1,1'-雙(聯苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1.86g，2.28mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌24h。將所獲得之混合物冷卻至25℃，過濾且在真空中濃縮。使殘餘物經歷梯度層析(SiO2 ；己烷-EA)，以得到呈淡黃色膠狀物之5-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-6-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯(7.30g，17.7mmol，38.7%產率)。
LCMS(ESI)：[M-boc+H]+ m/z：計算值314.27；實測值314.0；Rt=1.445。
步驟4：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑之合成
將三氟乙酸(29.6g，260mmol，20.0mL)添加到5-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-6-基)吲唑-1-甲酸第三丁酯(7.30g，17.6mmol)於二氯甲烷(25.0mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌14h。將所獲得之混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(60.0mL)中且透過棉花塞過濾。將濾液用固體K2 CO3 鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-1442-432
10。過濾所形成之白色固體且乾燥，以得到呈白色固體之5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -吲唑(3.40g，15.9mmol，90.3%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值214.15；實測值214.2；Rt=0.700。
步驟5：5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑之合成
向5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -吲唑(3.40g，15.9mmol)於甲醇(60.0mL)中之正攪拌懸浮液中分批添加硼氫化鈉(905mg，23.9mmol，845μL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h。將所獲得之混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分配於水(50.0mL)與乙酸乙酯(80.0mL)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈灰色固體之5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1H -吲唑(3.50g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值216.17；實測值216.3；Rt=0.792。
步驟6：(2R,5S)-2-(2H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯(2.66g，12.2mmol，2.80mL)添加到5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2H -吲唑(2.60g，12.1mmol)於THF(50.0mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15h且在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之(2R,5S)-2-(2H -吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.20g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值316.23；實測值316.0；Rt=1.458。
步驟7：(2S,5R)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯 及(2S,5R)-2[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2S,5R)-2-(1H -吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，1.59mmol)於ACN(50.0mL)中之經攪拌之溶液中添加99%無水碳酸鉀(548mg，3.96mmol)，隨後添加2-氯-N,N-二甲基乙胺(274mg，1.90mmol，205μL，鹽酸鹽)。將所得混合物在70℃下攪拌90h。使反應混合物經歷HPLC(0-5min 55-65%水-甲醇，+0.1體積% 25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：XBridge C18，100x19mm，5μm)，以得到呈無色油狀物之(2S,5R)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(60.0mg，155μmol，19.6%產率)及(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(70.0mg，181μmol，22.8%產率)。
(2S,5R)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值387.32；實測值387.4；Rt=2.687。
(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
LCMS(ESI)：[M-H]+ m/z：計算值385.32；實測值386.2；Rt=1.431。
步驟8：N,N-二甲基-2-[5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑-1-基]乙胺之合成
向(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(71.0mg，184μmol)於MeOH(2.00mL)中之溶液中添加4.0M二噁烷中之氯化氫溶液(837mg，1.84mmol，1.05mL，8%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌12h且將溶劑在真空中蒸發，以得到呈淡黃色固體之N,N-二甲基-2-[5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑-1-基]乙胺(65.0mg，181μmol，98.5%產率，2鹽酸鹽)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值387.26；實測值387.0；Rt=0.442。
步驟9：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5- 基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
向N,N-二甲基-2-[5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑-1-基]乙胺(65.0mg，181μmol，2鹽酸鹽)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(45.9mg，235μmol)及三乙胺(91.5mg，904μmol，126μL)於DMF(3.00mL)中之溶液中添加HATU(82.5mg，217μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌2h。使反應混合物經歷HPLC(0-6min 25-50%水-ACN，+0.1體積% 25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(57.0mg，123μmol，67.9%產率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.98-1.07(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.71-1.82(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.97-2.05(m,3H),2.06-2.13(m,1H),2.15(s,6H),2.24-2.36(m,1H),2.65-2.71(m,2H),2.74-3.23(m,1H),3.44-4.04(m,1H),4.42-4.51(m,2H),5.18-5.60(m,1H),5.60-5.74(m,2H),7.27-7.41(m,1H),7.41-7.52(m,1H),7.64-7.71(m,2H),7.94-8.07(m,2H),10.47-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值464.31；實測值464.4；Rt=1.507。
步驟10：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺 (鏡像異構化合物1182)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1182) 之合成
使N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50.0mg，108μmol)經歷掌性分離(管柱：Chiralcel OJ-H(250/20mm/5m)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，220nm，265nm，298nm)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5- 基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(19.0mg，40.9μmol，76.0%產率)(保留時間(鏡像異構化合物1182)=23.94min)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18.0mg，38.8μmol，72.0%產率)(保留時間(化合物1182) =17.00min)。
(鏡像異構化合物1182)： N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.01-1.04(m,3H),1.32-1.40(m,2H),1.72-1.88(m,2H),1.97-2.16(m,9H),2.25-2.37(m,1H),2.64-2.77(m,2H),3.46(d,1H),4.01(d,1H),4.45-4.47(m,2H),5.57-5.67(m,3H),7.29-7.50(m,2H),7.66-7.75(m,2H),7.96-8.04(m,2H),10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值464.31；實測值464.4；Rt=1.640。
(化合物1182)： N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.01-1.04(m,3H),1.32-1.39(m,2H),1.68-1.89(m,3H),1.97-2.37(m,8H),2.67-2.98(m,4H),3.45(m,1H),4.01(m,1H),4.46(m,2H),5.57-5.67(m,2H),7.29-7.50(m,2H),7.66-7.73(m,2H),7.96-8.04(m,2H),10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值464.31；實測值464.4；Rt=1.910。
實例281. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-(2-甲基吲唑-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1199)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1446-381
步驟1：(3S)-3-甲基-6-(2-甲基吲唑-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑(1.00g，3.87mmol)、(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.47g，4.26mmol)、碳酸鈉(1.23g，11.6mmol，487μL)及Pd(dppf)Cl2 *DCM(158mg，194μmol)添加到水(5.00mL)及1,4-二噁烷(15.0mL)之混合物中。將反應混合物在惰性氣氛、80℃下攪拌16h。將所得混合物冷卻，用水稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於MTBE中，攪拌2h且過濾。在減壓下濃縮濾液，以得到(3S)-3-甲基-6-(2-甲基吲唑-6-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值328.23；實測值328.2；Rt=1.367。
步驟2：2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
將(3S)-3-甲基-6-(2-甲基吲唑-6-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g，3.05mmol)溶解於TFA(4.00mL)及DCM(6.00mL)之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌0.5h。將所獲得之混合物在減壓下濃縮，以得到2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑(0.76g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值228.17；實測值228.2；Rt=0.781。
步驟3：2-甲基-6-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑之合成
向2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑(0.76g，3.34mmol)於甲醇(8.00mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(164mg，4.35mmol，154μL)。將反應混合物攪拌隔夜。添加HCl-甲醇之混合物。將所獲得之混合物在減壓下濃縮，以得到2-甲基-6-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑(1.00g，粗品，鹽酸鹽)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.19；實測值230.2；Rt=0.821。
步驟4：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-(2-甲基吲唑-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1199)之合成
向2-甲基-6-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑(0.14g，527μmol，鹽酸鹽)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(121mg，579μmol)及DIPEA(306mg，2.37mmol，413μL)於DMSO(2.00mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(240mg，632μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16h。將所得混合物提交至反相HPLC(第1次運行：2-10min 10-35%水+FA(0.1體積%)-MeOH+FA(0.1體積%)；流速：30mL/min，管柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm；第2次運行：2-10min 10-35%水-甲醇，+0.1體積% 25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：Waters SunFire C18，100x19mm，5μm)，以得到呈米色固體之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-(2-甲基吲唑-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.02g，40.4μmol，7.67%產率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)0.98-1.05(m,3H),1.05-1.16(m,3H),1.30-1.45(m,1H),1.68-1.81(m,1H),1.82-1.92(m,1H),2.04-2.20(m,1H),2.23-2.32(m,1H),2.37-2.44(m,2H),2.74-3.24(m,1H),3.42-4.06(m,1H),4.14(s,3H),5.18-5.61(m,1H),5.61-5.69(m,2H),6.89-7.08(m,1H),7.40-7.53(m,2H),7.62-7.71(m,1H),7.97-8.09(m,1H),8.11-8.36(m,1H),10.45-10.60(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.26；實測值421.2；Rt=2.443。
實例282. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并噻吩-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1220)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1448-382
步驟1：(3S)-6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鈉(4.24g，39.9mmol，1.67mL)添加到(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(8.28g，23.9mmol)及2-(苯并噻吩-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.20g，19.9mmol)於二噁烷(15.0mL)及水(55.0mL)中之溶液中。將反應混合物抽真空，然後用Ar回填。添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(1.63g，2.00mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌14h。將所獲得之混合物在減壓下濃縮。使殘餘物經歷梯度管柱層析(SiO2 ；己烷-MTBE)，以得到呈棕色固體之(3S)-6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.00g，9.11mmol，45.6%產率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.01(m,12H),1.84-1.90(m,1H),1.91-1.98(m,1H),2.39-2.45(m,1H),3.01-3.05(m,1H),4.09-4.13(m,1H),5.35-5.37(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.40-7.42(d,1H),7.72(s,1H),7.80-7.82(d,1H)。
步驟2：(3S)-6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將(3S)-6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯 (3.00g，9.11mmol)混合於三氟乙酸(10.4g，91.1mmol，7.02mL)中。將所得混合物在25℃下攪拌1h。將所獲得之混合物在真空中濃縮。將殘餘物用DCM(25.0mL)稀釋且用NaHCO3 溶液(3*15.0mL)洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色固體之(3S)-6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.00g，8.72mmol，95.8%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.12；實測值230.0；Rt=0.765。
步驟3：(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶之合成
向(3S)-6-(苯并噻吩-5-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.00g，8.72mmol)於甲醇(20.0mL)中之經攪拌之溶液中分批添加硼氫化鈉(330mg，8.72mmol，308μL)。將反應混合物在25℃下攪拌1.5h。將所獲得之混合物在真空中濃縮。將殘餘物用水(50.0mL)稀釋且用DCM(2*25.0mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶(2.00g，8.64mmol，99.1%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值232.14；實測值232.2；Rt=0.784。
步驟4：(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶(2.00g，8.64mmol)於DCM(50.0mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加二碳酸二第三丁酯(1.98g，9.08mmol，2.08mL)。將反應混合物在25℃下攪拌14h。將所獲得之混合物用水(3*25.0mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色固體之(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.50g，7.54mmol，87.3%產率)。
LCMS(ESI)：[M-boc]+ m/z：計算值230.2；實測值232.0；Rt=1.603。
步驟5：(2R,5S)-2-(2-溴苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.94g， 7.54mmol)於ACN(29.8mL)中之經攪拌之溶液中分批添加N-溴琥珀醯亞胺(1.34g，7.54mmol，640μL)。將反應混合物在25℃下攪拌14h。將所獲得之混合物在真空中濃縮。將殘餘物用DCM(40.0mL)稀釋，用水及NaHSO4 溶液洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈紅色固體之(2R,5S)-2-(2-溴苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.80g，6.82mmol，90.5%產率)。
LCMS(ESI)：[M-boc]+ m/z：計算值310.01；實測值310.2；Rt=1.831。
步驟6：(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯并噻吩-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鈉(1.45g，13.7mmol)添加到(2R,5S)-2-(2-溴苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.80g，6.82mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶(1.52g，6.82mmol)於二噁烷(20.0mL)及水(5.00mL)中之溶液中。將反應混合物抽真空，然後用Ar回填。添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(279mg，341μmol)。將所得混合物在90℃下攪拌14h。在減壓下濃縮反應混合物。使殘餘物經歷梯度管柱層析(SiO2 ；MTBE-MeOH)，以得到呈棕色固體之(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-3,6-二氫-2H -吡啶-4-基)苯并噻吩-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.90g，6.80mmol，99.6%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值427.29；實測值427.2；Rt=1.315。
步驟7：(2R,5S)-5-甲基-2[2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并噻吩-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將鈀(5%於碳上)5R452(0.50g，4.70mmol)添加到(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-3,6-二氫-2H -吡啶-4-基)苯并噻吩-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.30g，5.39mmol)於甲醇(30.0mL)中之溶液中。將反應混合物抽真空，然後用氫氣回填。將所得混合物在50℃下攪拌6天。將反應混合物過濾且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并噻吩-5-基]哌啶 -1-甲酸第三丁酯(1.80g，4.20mmol，77.9%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值429.31；實測值429.2；Rt=3.591。
步驟8：1-甲基-4-[5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯并噻吩-2-基]哌啶之合成
將(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并噻吩-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.80g，4.20mmol)混合於4.0M於二噁烷中之氯化氫溶液(40.0g，1.10mol，50.0mL)中。將所得混合物在25℃下攪拌14h。將所獲得之混合物用MTBE(15.0mL)稀釋且過濾。將濾餅用MTBE洗滌且在真空中乾燥，以得到呈棕色固體之1-甲基-4-[5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯并噻吩-2-基]哌啶(1.50g，3.74mmol，88.9%產率，2鹽酸鹽)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值329.25；實測值329.2；Rt=0.502。
步驟9：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并噻吩-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1220)之合成
向1-甲基-4-[5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯并噻吩-2-基]哌啶(0.50g，1.37mmol，鹽酸鹽)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(267mg，1.37mmol)及三乙胺(693mg，6.85mmol，955μL)於DMF(4.00mL)中之溶液中分批添加HATU(573mg，1.51mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1.5h。使所獲得之混合物經歷反相HPLC(0-1-5min 30-30-60%水-ACN，+0.1體積% 25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，以得到呈黃色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并噻吩-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(23.0mg，45.5μmol，3.32%產率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.00-1.06(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.59-1.95(m,7H),1.95-2.05(m,4H),2.06-2.12(m,2H),2.19(s,3H),2.30(d,1H),2.82-2.87(m,2H),2.89-3.29(m,1H),3.46-4.06(m,1H),5.23-5.73(m,3H),7.30-7.39(m, 1H),7.40-7.52(m,2H),7.67-7.71(m,1H),7.93-8.09(m,2H),10.46-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值506.3；實測值506.2；Rt=1.794。
實例283. 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1168)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1452-383
向2-[外消旋-(3R,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(80mg，0.211mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(76mg，0.318mmol)及HATU(136mg，0.358mmol)於DMF(2mL)中之混合物中添加DIPEA(0.18mL，1.03mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流動相A：具有10mmol NH4 HCO3 之H2 O(v%)；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內36%至66% B，保持100% B達2min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化混合物，以得到呈白色無水粉末之2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(48mg，40.4%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.35-8.76(m,2H),7.89-8.03(m,2H),7.37-7.56(m,
1H),5.39-5.93(m,1H),4.01-4.16(m,3H),3.76(d,J =13.9Hz,1H),3.44(d,J =12.1Hz,1H),2.99-3.22(m,2H),2.71-2.88(m,1H),1.84-2.50(m,12H),1.47(d,J =11.1Hz,1H),1.14(d,J =6.9Hz,3H),0.86(d,J =6.3Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值565.3；實測值565.2；HPLC：在220nm下為99.71%，在254nm下為99.69%；98.1% ee。
實例284. 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(WX-TGX-1498A_002)及2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(WX-TGX-1498B_001)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1453-384
步驟1：2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1，3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1453-385
將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(85mg，355.37μmol)、2-[外消旋-(3R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯 并噻唑(80mg，0.233mmol)、HATU(130mg，0.342mmol)、DIPEA(130μL，0.746mmol)於DMF(4mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流動相A：具有0.05% NH3 -H2 O(v%)之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內40%至70% B，保持100% B達0min；流速：30mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(50mg，37.4%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值565.3，實測值565.3
步驟2：2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(WX-7GX-1498A_002)及2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(WX-TGX-1498B_001)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1454-386
將2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(50mg，0.089mmol)藉由掌性SFC(儀器：Berger，MULTIGR AM-II；管柱：Chiralpak OD 250×30mm I.D.10μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 ．H2 O，v%)=40/40； 流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化，以得到WX-TGX-1498A_002 及TGX-1498B_001。
WX-TGX-1498A_002
2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(40mg，峰1，保留時間=3.651min，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，白色固體)。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.38-8.90(m,2 H),7.84-8.11(m,2 H),7.46(br d,J =8.5Hz,1 H),5.43-5.96(m,1 H),4.02-4.22(m,3 H),3.40-3.86(m,1 H),3.13(br t,J =13.3Hz,2 H),2.85(br d,J =9.3Hz,1 H),2.47(s,3 H),1.78-2.42(m,9 H),1.48(br d,J =13.1Hz,1H),1.15(d,J =6.8Hz,3 H),0.88(br d,J =5.5Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值565.3，實測值565.3；HPLC：在254nm下為99.9%；98.86%ee。
WX-TGX-1498B_001
2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(11mg，峰2，保留時間=4.177min，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，白色固體)。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.38-8.72(m,1 H),7.84-8.06(m,2 H),7.26-7.71(m,2 H),5.36-6.04(m,1 H),3.98-4.27(m,3 H),3.35-3.88(m,2 H),2.77-3.27(m,2 H),1.81-2.58(m,9 H),1.48(br d,J =12.8Hz,1 H),1.28(s,1 H),1.15(d,J =7.0Hz,3 H),0.93(br d,J =7.0Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值565.3，實測值565.4；HPLC：在254nm下為100.0%；99.4%ee。
實例285. 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1127)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1456-387
將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(85mg，0.355mmol)、2-[外消旋-(3S,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(80mg，0.233mmol)、HATU(135mg，0.355mmol)、DIPEA(0.13mL，0.746mmol)於DMF(4mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80 * 40mm * 3μm；流動相A：具有NH4 HCO3 (v%)之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內43%至73% B，保持100% B達1min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(27mg，20.2%產率，單一未知鏡像異構物)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.59-8.74(m,1H),8.36-8.56(m,1H),7.91-8.04(m,2H),7.45(br s,1H),5.84(br s,1H),4.05-4.13(m,3H),3.76(br d,J =14.0Hz,2H),2.86(br s,2H),2.02-2.45(m,13H),1.49(br s,1H),1.15(br s,3H),0.86(br d,J =6.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值565.3，實測值565.3；HPLC：在254nm下為98.22%，在254nm下為99.12%；100% ee。
實例286. 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1185)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1457-388
將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(85mg，0.355mmol)、2-[外消旋-(3S,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(80mg，0.233mmol)、HATU(130mg，0.342mmol)、DIPEA(130μL，0.746mmol)於DMF(4mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流動相A：具有0.05% NH3 -H2 O(v%)之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在7.8min內42%至72% B，保持100% B達1min；流速：30mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(45mg，33.6%產率)。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.36-8.75(m,2 H),7.91-8.02(m,2 H),7.37-7.48(m,1 H),5.41-5.93(m,1 H),4.02-4.12(m,3 H),3.35-3.86(m,2 H),3.03-3.26(m,1 H),2.88(br s,1 H),2.14-2.62(m,10 H),1.85-2.13(m,3 H),1.47(br d,J =11.8Hz,1 H),1.14(d,J =7.0Hz,3 H),0.93(br d,J =6.5Hz,3 H)；LCMS(ESI) [M+H]+ m/z：計算值565.3，實測值565.1；HPLC：在254nm下為98.46%；99.7%ee。
實例287. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1365)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1458-389
步驟1：7-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)喹啉
將2-胺基-4-溴苯甲醛(1.3g，6.50mmol)、1-(1-甲基-4-哌啶基)乙酮(917.72mg，6.50mmol)及第三丁醇鈉(1.25g，13.00mmol)混合於乙醇(20mL)中且在80℃下攪拌12h。將RM在真空中濃縮，然後用DCM處理，用水洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥且蒸發，以得到7-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)喹啉(1.65g，粗品)LCMS(ESI)：[M+1 ]+ m/z：計算值304.1；實測值305；Rt=0.934min。
步驟2：2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉
將7-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)喹啉(1.95g，6.39mmol)(300mg)、雙(頻哪醇)二硼(2.11g，8.31mmol)及乙酸鉀(1.88g，19.17mmol，1.20mL)於二噁烷(30.03mL)中之混合物用氬氣除氣10min。接著添加Pd(dppf)Cl2*DCM(521.75mg，638.90μmol)且將反應混合物在80℃下加熱12h。將反應混合物過濾，然後在真空中濃縮。將殘餘物用MTBE-己烷(1：1)之混合物處理，過濾，然後在減壓下濃縮，以得到2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(3g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值352.3；實測值353.2；Rt=1.119min。
步驟3：(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯
在氬氣下，將2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(2.8g，7.95mmol)、碳酸鈉(2.53g，23.84mmol，998.15μL)、(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.74g，7.95mmol)及Pd(dppf)Cl2*DCM(0.5g，612.75μmol)混合於H2O(15mL)及二噁烷(50mL)中且在75℃下攪拌12h。將反應混合物用水稀釋且將所要產物用DCM萃取，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。獲得(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值421.3；實測值422.2；Rt=1.174min。
步驟4：2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]喹啉
將(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，9.49mmol)溶解於DCM(40mL)中且添加CF3COOH(15g，9.49mmol)。將RM攪拌2h，然後濃縮。將殘餘物用MTBE處理兩次。將黑色膠狀物用NaHCO3 水溶液處理，然後用DCM萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，然後在真空中濃縮，以得到2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]喹啉(1g，粗品)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值321.2；實測值322.2；Rt=0.682min。
步驟5：2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]喹啉
向2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]喹啉(1g，2.49mmol)於甲醇(30mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(188.30mg，4.98mmol，175.33μL)，然後攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，然後用DCM處理，過濾且蒸發，以得到2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]喹啉(0.75g，粗品) LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值323.2；實測值324.2；Rt=0.705min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基]-2-側氧基-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1365)之合成
將來自前一階段之粗產物2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]喹啉(100.00mg，216.40μmol)與TEA(109.49mg，1.08mmol，150.81μL)混合於DMSO(2mL)中，接著添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(54.33mg，259.68μmol)及HATU(98.74mg，259.68μmol)且攪拌隔夜。將RM用水處理且將所要產物過濾，用水洗滌且溶解於DMSO中，然後經歷HPLC。
HPLC資料：SYSTEM 2-10min 30-60% ACN+FA 30ml/min(裝載泵4ml ACN)管柱：SunFire 100*19mm，5微米。獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-1-哌啶基]乙醯胺(42.3mg，82.19μmol，37.98%產率)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.03-1.15(m,6H),1.33-1.44(m,1H),1.70-1.76(m,1H),1.86-1.94(m,5H),2.10-2.20(m,3H),2.27-2.31(m,3H),2.32-2.35(m,1H),2.37-2.43(m,2H),2.80-2.88(m,2H),2.97-3.00(m,2H),4.08-4.24(m,1H),5.35-5.78(m,3H),7.42-7.49(m,2H),7.51-7.57(m,1H),7.80-7.86(m,1H),7.92-7.98(m,1H),7.99-8.10(m,1H),8.23-8.31(m,1H),10.54-10.66(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值514.3；實測值515.2；Rt=2.125min。
實例288. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(2-氘-1,3-苯并噻唑-5-yl)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(WX-TANT_17)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1460-390
步驟1：(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(ES18795-7)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1461-391
將5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(2g，8.61mmol，1當量)、TEA(1.74g，17.22mmol，2.40mL，2當量)、Boc2O(2.82g，12.91mmol，2.97mL，1.5當量)於DCM(10mL)中之混合物除氣且用N2吹掃3次，然後在N2氣氛下將混合物在25℃下攪拌16h。LC-MS顯示反應物1完全消耗，DCM經蒸發。藉由管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=0/1至3/1)純化殘餘物，獲得呈白色固體之化合物(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.4g，7.22mmol，83.86%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.19-9.52(m,1 H)8.15(d,J=8.38Hz,1 H)7.82-7.94(m,1 H)7.36(dd,J=8.50,1.25Hz,1 H)5.33(t,J=4.57Hz,1 H)3.67(br d,J=13.38Hz,1 H)3.00(dd,J=13.45,3.81Hz,1 H)2.01-2.22(m,2 H)1.82(br s,1 H)1.56-1.72(m,1 H)1.18-1.33(m,1 H)0.99(d,J=6.88Hz,3 H)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z計算值333.1，實測值333.2。
步驟2：(2R,5S)-2-(2-氘-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(ES18795-8)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1461-392
在-60℃下，向(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，1.50mmol，1當量)於THF(8mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，902.37uL，1.5當量)。然後在0℃下添加D2O(602.4mg，30.1mmol，20當量)。將所得混合物在0℃下攪拌30min。LCMS顯示反應完成。將反應混合物濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC(鹼性條件)純化殘餘物。獲得呈白色固體之化合物(2R,5S)-2-(2-氘-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，749.70umol，49.85%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.40(s,1 H)8.15(d,J=8.38Hz,1 H)7.84-7.94(m,1 H)7.36(dd,J=8.38,1.25Hz,1 H)5.33(t,J=4.57Hz,1 H)3.67(br d,J=13.51Hz,1 H)3.01(dd,J=13.51,3.75Hz,1 H)2.04-2.22(m,2 H)1.82(br s,1 H)1.53-1.71(m,1 H)1.22-1.33(m,1 H)1.00(d,J=7.00Hz,3 H)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z計算值334.1，實測值334.1。
步驟3：2-氘-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(ES18795-之合成
Figure 110128222-A0202-12-1462-393
將(2R,5S)-2-(2-氘-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，749.70umol，1當量)於TFA/DCM(5mL)中之混合物除氣且用N2吹掃3次，然後將混合物在N2氣氛、25℃下攪拌2h。LCMS顯示反應完成。蒸發TFA/DCM。呈白色固體之粗產物2-氘-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(175mg，粗品)不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z計算值234.1，實測值234.1。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(2-氘-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(ES18795-12)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1463-394
將2-氘-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(175mg，749.95umol，1當量)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(220mg，1.13mmol，1.50當量)、HATU(570.30mg，1.50mmol，2當量)、DIEA(484.63mg，3.75mmol，653.14uL，5當量)於DMF(10mL)中之混合物除氣且用N2吹掃3次，然後將混合物在N2氣氛、25℃下攪拌16h。LC-MS顯示偵測到約80%所要化合物。將反應混合物用30mL EtOAc(10mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC(鹼性條件)純化殘餘物。獲得呈白色固體之化合物N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(2-氘-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(52mg，126.67umol，16.89%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.33(br s,1 H)8.15(d,J=8.44Hz,1 H)8.05(s,2 H)7.49(br d,J=8.56Hz,2 H)5.17-5.88(m,3 H)2.12-2.38(m,2 H)2.00-2.11(m,3 H)1.93(br s,1 H)1.72-1.85(m,1 H)1.38(br d,J=9.90Hz,1 H)1.07(d,J=6.97Hz,3 H)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z計算值411.1，實測值411.1。
實例289. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1368)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1464-395
步驟1：4-(7-溴-3-甲基-2-喹啉基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將2-胺基-4-溴苯甲醛(1.5g，7.50mmol)、4-丙醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.81g，7.50mmol)及第三丁醇鈉(1.44g，15.00mmol)混合於乙醇(20mL)中且在80℃下攪拌12h。將RM在真空中濃縮，然後用DCM處理，用水洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥且蒸發，以得到4-(7-溴-3-甲基-2-喹啉基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.2g，粗品)
LCMS(ESI)：[M+1 ]+ m/z：計算值405.3；實測值406.0；Rt=1.771min。
步驟2：7-溴-3-甲基-2-(4-哌啶基)喹啉
將4-(7-溴-3-甲基-2-喹啉基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，6.17mmol)溶解於DCM(19.87mL)中且逐滴添加三氟乙酸(15g，131.55mmol，10.14mL)，然後攪拌0.5h。將RM濃縮，用NaHCO3 水溶液處理且將所要產物用DCM萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，然後蒸發，以得到7-溴-3-甲基-2-(4-哌啶基)喹啉(1.6g，粗品)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值305.2；實測值306.2；Rt=0.781min。
步驟3：7-溴-3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)喹啉
將氰基硼氫化鈉(1.77g，28.10mmol)分4批次添加到7-溴-3-甲基-2-(4-哌啶基)喹啉(1.6g，4.68mmol，HCl)及福馬林(1.90g，23.41mmol，1.75mL，37%純度)於甲醇(20.08mL)中之混合物中且攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO3 水溶液處理且將所要產物用100ml DCM萃取，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，以得到7-溴-3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)喹啉(1.1g，粗品)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值318.1；實測值321.2；Rt=0.958min。
步驟4：3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉
將7-溴-3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)喹啉(1.1g，3.45mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1.14g，4.48mmol)及乙酸鉀(1.01g，10.34mmol，646.17μL)於二噁烷(20mL)中之混合物用氬氣除氣10min。接著添加Pd(dppf)Cl2*DCM(281.39mg，344.57μmol)且將反應混合物在80℃下加熱12h。將反應混合物過濾，然後在真空中濃縮。將殘餘物用MTBE-己烷之混合物(1：1)處理，過濾，然後在減壓下濃縮，以得到3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(2.2g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=1.193min。
步驟5：(3S)-3-甲基-6-[3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯
在氬氣下，將3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(2g，5.46mmol)、碳酸鈉(1.74g，16.38mmol，685.66μL)、(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.89g，5.46mmol)及Pd(dppf)Cl2*DCM(343.47mg，420.92μmol)混合於H2O(15mL)及二噁烷(50mL)中且在75℃下攪拌12h。將反應混合物用水稀釋且將所要產物用DCM萃取，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。獲得外消旋-(3S)-3-甲基-6-[3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.8g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值435.3；實測值436.3；Rt=1.161min。
步驟6：3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]喹啉之合成
將外消旋-(3S)-3-甲基-6-[3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.8g，2.89mmol)溶解於DCM(40mL)中且添加CF3COOH(15g，2.89mmol)。將RM攪拌3h，然後濃縮。將殘餘物用MTBE處理兩次。將黑色膠狀物用NaHCO3水溶液處理，然後用DCM萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，然後在真空中濃縮，以得到3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]喹啉(600mg，粗品)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值335.2；實測值336.2；Rt=0.737min。
步驟7：3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]喹啉之合成
向3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]喹啉(600mg，1.25mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(94.73mg，2.50mmol，88.20μL)，然後攪拌隔夜。將RM在真空中濃縮，然後用DCM及水處理，將有機相用水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，以得到3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]喹啉(0.5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值337.2；實測值338.2；Rt=0.765min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1868)之合成
將來自前一階段之粗產物3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]喹啉(100.00mg，192.59μmol)與TEA(97.44mg，962.96μmol，134.22μL)混合於DMSO(1.95mL)中，接著添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(48.35mg，231.11μmol)及HATU(87.88mg，231.11μmol)且攪拌隔夜。將RM用水處理且將所要產物過濾，用水洗滌且溶解於DMSO中，然後經歷HPLC。HPLC資料：SYSTEM 2-10min 30-60% ACN+FA 30ml/min(裝 載泵4ml ACN)管柱：SunFire 100*19mm，5微米。獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-喹啉基]-1-哌啶基]乙醯胺(14.2mg，26.86μmol，13.95%產率)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.02-1.14(m,6H),1.33-1.42(m,1H),1.69-2.02(m,7H),2.09-2.35(m,9H),2.40-2.43(m,2H),2.94-3.02(m,4H),3.50-4.09(m,1H),5.29-5.77(m,3H),7.41-7.54(m,2H),7.76-7.87(m,2H),7.99-8.09(m,2H),10.53-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值530.2；實測值528.4；Rt=2.396min。
實例290. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1163)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1467-396
步驟1：1-異丙基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪之合成
在Ar下，將1-異丙基哌嗪(2.5g，19.50mmol，2.79mL)、1-氟-2-甲基-4-硝基苯(4.23g，27.30mmol)、碳酸鉀(6.74g，48.75mmol，2.94mL)混合於DMF (20mL)中。將反應混合物在130℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機相在真空中蒸發，得到1-異丙基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪(4.8g，粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值264.2；實測值264.2；Rt=0.880min。
步驟2：4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺之合成
在H2 氣氛下，將1-異丙基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪(4.8g，18.23mmol)及Pd/C(1.94g，18.23mmol)於甲醇中之混合物在25℃下攪拌16h。過濾混合物且蒸發濾液。使殘餘物在己烷中結晶，以得到4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺(2.7g，11.57mmol，63.48%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值234.2；實測值234.4；Rt=0.539min。
步驟3：1-異丙基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌嗪之合成
在圓底燒瓶中稱量4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺(2.65g，11.36mmol)及雙(頻哪醇)二硼(3.46g，13.63mmol)。然後連續添加MeCN(25mL)及亞硝酸第三丁酯(1.76g，17.03mmol，2.03mL)。將所得反應溶液在80℃下攪拌12h(N2 逸出在5至15min內完成)。然後將溶液在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化粗殘餘物，以獲得1-異丙基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌嗪(6g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值345.2；實測值345.2；Rt=1.027min。
步驟4：外消旋-(3S)-6-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將1-異丙基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌嗪(5.8g，16.85mmol)、外消旋-(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.82g，16.85mmol)及碳酸鈉(3.57g，33.69 mmol，1.41mL)一起混合於二噁烷(60mL)及水(20mL)之混合物中。將所得混合物用氬氣吹掃10min且添加Pd(dppf)Cl2 DCM(687.85mg，842.29μmol)。將所得混合物在90℃下加熱隔夜。將所得混合物冷卻且用水(5mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2*15mL)萃取且將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.2；實測值414.2；Rt=1.287min。
步驟5：1-異丙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]哌嗪之合成
將三氟乙酸(23.16g，203.10mmol，15.65mL)一次性添加到外消旋-(3S)-6-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7g，16.92mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中濃縮。用水(100mL)稀釋殘餘物。將產物之TFA鹽之所得溶液自深棕色油狀殘餘物傾析，將其另外用水(2*25mL)沖洗。透過棉花墊過濾經合併之水溶液，以移除痕量油狀雜質，然後用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11-12且用二氯甲烷(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之1-異丙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]哌嗪(1.5g，4.79mmol，28.27%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值314.2；實測值314.2；Rt=0.643min。
步驟6：1-異丙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪之合成
將1-異丙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]哌嗪(1.5g，4.79mmol)溶解於甲醇(15mL)中且分批添加硼氫化鈉(362.06mg，9.57mmol，337.11μL)。將所得混合物攪拌隔夜。將水(20mL)添加到反應 混合物中且將所得混合物在真空中濃縮。將殘餘物用水(30mL)稀釋且將所得混合物用DCM(2*50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得1-異丙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪(0.5g，1.58mmol，33.12%產率)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值316.2；實測值316.2；Rt=0.670min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物7234)之合成
將1-異丙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪(150mg，475.44μmol)溶解於DMF(2mL)中且添加三乙胺(481.10mg，4.75mmol，662.67μL)，隨後添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(99.46mg，475.44μmol)。然後，逐滴添加HATU(271.17mg，713.17μmol)且將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC(2-10min 0-65%水/MeOH+NH3 30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH；管柱SunFire 19*100mm)純化，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(22.3mg，44.01μmol，9.26%產率)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.98-1.01(m,9H),1.07-1.14(m,3H),1.26-1.37(m,1H),1.62-1.73(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.96-2.11(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.21-2.25(m,3H),2.37-2.43(m,2H),2.53-2.58(m,4H),2.65-2.70(m,1H),2.72-2.77(m,0.3H),2.78-2.85(m,4H),3.18-3.23(m,0.7H),3.43-4.01(m,1H),5.03-5.54(m,1H),5.55-5.67(m,2H),6.95-7.02(m,1H),7.05-7.16(m,2H),7.44-7.53(m,1H),7.98-8.10(m,1H),10.39-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值507.2；實測值507.4；Rt=0.838min。
實例291. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[4-(4-乙 基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1376)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1471-398
步驟1：1-乙基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪之合成
在Ar下，將1-乙基哌嗪(2.5g，21.89mmol，2.78mL)、1-氟-2-甲基-4-硝基苯(4.75g，30.65mmol)、碳酸鉀(9.08g，65.68mmol，3.96mL)混合於DMF(25mL)中。將反應混合物在130℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用水稀釋，用EA萃取。將有機相在真空中蒸發，得到1-乙基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪(5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值250.2；實測值250.2；Rt=0.761min。
步驟2：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺之合成
在H2 氣氛下，將1-乙基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪(5g，20.06mmol)及Pd/C(2.13g，20.06mmol)於甲醇中之混合物在25℃下攪拌16h。過濾混合物且蒸發濾液。將殘餘物在己烷中結晶，以得到4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺(2.9g，13.22mmol，65.93%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值220.2；實測值220.4；Rt=0.511min。
步驟3：1-乙基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌嗪之合成
在圓底燒瓶中稱量4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯胺(2.8g，12.77mmol)及雙(頻哪醇)二硼(3.89g，15.32mmol)。然後連續添加MeCN(28mL)及亞硝酸第三丁酯(1.97g，19.15mmol，2.28mL)。將所得反應溶液在80℃下攪拌12h(N2逸出在5至15min內完成)。然後將溶液在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化粗殘餘物，以獲得1-乙基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌嗪(7g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值331.2；實測值331.2；Rt=1.005min。
步驟4：外消旋-(3S)-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將1-乙基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌嗪(6.8g，20.59mmol)、外消旋-(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.11g，20.59mmol)及碳酸鈉(4.36g，41.18mmol，1.72mL)一起混合於二噁烷(60mL)及水(20mL)之混合物中。將所得混合物用氬氣吹掃10min且向其中添加Pd(dppf)Cl2 DCM(840.69mg，1.03mmol)。將所得混合物在90℃下加熱隔夜。將所得混合物冷卻且用水(5mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(2*15mL)萃取且將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值400.2；實測值400.2；Rt=1.270min。
步驟5：1-乙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]哌嗪之合成
將三氟乙酸(23.97g，210.23mmol，16.20mL)一次性添加到外消旋-(3S)-6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三 丁酯(7g，17.52mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中濃縮。用水(100mL)稀釋殘餘物。將產物之TFA鹽之所得溶液自深棕色油狀殘餘物傾析，將其另外用水(2*25mL)沖洗。透過棉花墊過濾經合併之水溶液，以移除痕量油狀雜質，然後用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11-12且用二氯甲烷(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之1-乙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]哌嗪(1.2g，4.01mmol，22.87%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值300.2；實測值300.4；Rt=0.682min。
步驟6：1-乙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪之合成
將1-乙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]哌嗪(1.2g，4.01mmol)溶解於甲醇(12mL)中且分批添加硼氫化鈉(303.19mg，8.01mmol，282.30μL)。將所得混合物攪拌隔夜。將水(20mL)添加到反應混合物中且將所得混合物在真空中濃縮。將殘餘物用水(30mL)稀釋且將所得混合物用DCM(2*50mL)萃取。將經合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得1-乙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪(0.5g，1.66mmol，41.39%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值302.2；實測值302.2；Rt=0.643min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1376)之合成
將1-乙基-4-[2-甲基-4-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪(150mg，497.56μmol)溶解於DMF(1.38mL)中且添加三乙胺(503.49mg，4.98mmol，693.51μL)，隨後添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(104.09mg，497.56μmol)。然後，逐滴添加HATU(283.78mg，746.35μmol)且 將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC(2-10min 0-55%水/ACN+fa 30ml/min；裝載泵4ml/min ACN；管柱SunFire 19*100mm)純化，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲基苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(7.9mg，16.04μmol，3.22%產率)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.97-1.04(m,6H),1.07-1.14(m,3H),1.25-1.36(m,1H),1.63-1.75(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.93-2.07(m,1H),2.12-2.18(m,1H),2.21-2.27(m,3H),2.35-2.41(m,5H),2.73-3.06(m,8H),3.95-4.21(m,1H),5.01-5.55(m,1H),5.55-5.68(m,2H),6.95-7.16(m,3H),7.43-7.57(m,1H),7.98-8.09(m,1H),10.43-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值494.2；實測值494.4；Rt=0.881min。
實例292. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1390)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1474-399
步驟1：1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌嗪之合成
在圓底燒瓶中稱量3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(4.5g，21.92mmol)及雙(頻哪醇)二硼(6.12g，24.11mmol)。然後連續添加MeCN(120mL)及亞硝酸第三丁酯(3.39g，32.88mmol，3.91mL)。將所得反應溶液在80℃下攪拌 12h(N2逸出在5至15min內完成)。然後將溶液在減壓下濃縮，且藉由急驟層析純化粗殘餘物，以獲得1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌嗪(1.5g，4.74mmol，21.64%產率)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值317.2；實測值317.2；Rt=0.893min。
步驟2：(3S)-3-甲基-6-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌嗪(1.35g，4.27mmol)、(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.41g，4.27mmol)及碳酸鈉(678.68mg，6.40mmol，268.04μL)一起混合於二噁烷(15mL)中且添加H2O(5mL)。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次。將Pd(dppf)Cl2 DCM(174.30mg，213.44μmol)添加到前一混合物中且將所得混合物在90℃下加熱12h。將反應混合物冷卻且用水(15mL)稀釋。將所得混合物過濾且用水(10mL)及EtOAc(20mL)沖洗。將濾液轉移至分液漏斗且分離有機層。將水層用EtOAc(2*20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗品(3S)-3-甲基-6-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.75g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值386.2；實測值386.2；Rt=1.055min。
步驟3：1-甲基-4-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]哌嗪之合成
將(3S)-3-甲基-6-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.75g，1.95mmol)溶解於DCM(3mL)中且向其中添加TFA(3mL)。攪拌所得混合物1h。將反應混合物倒入到K2 CO3 水溶液中且將所得混合物用DCM萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得1-甲基-4-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]哌嗪(0.6g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值286.2；實測值286.2； Rt=0.787min。
步驟4：1-甲基-4-[2-甲基-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪之合成
將1-甲基-4-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯基]哌嗪(0.6g，2.10mmol)溶解於甲醇(10mL)中且逐滴添加硼氫化鈉(159.05mg，4.20mmol，148.09μL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發至乾。將殘餘物溶解於DCM(10mL)中且將所得混合物用檸檬酸溶液(2*10mL)萃取。將經合併之水層用DCM(3*10mL)洗滌，然後用K2 CO3 鹼化。將所得混合物用DCM(2*15mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得1-甲基-4-[2-甲基-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪(0.2g，695.79μmol，33.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值288.2；實測值288.2；Rt=0.713min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1390)之合成
將1-甲基-4-[2-甲基-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪(270mg，939.32μmol)溶解於DMF(5mL)中且添加三乙胺(950.50mg，9.39mmol，1.31mL)，隨後添加2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(196.51mg，939.32μmol)。然後逐滴添加HATU(535.74mg，1.41mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC(2-10min0-30%乙腈+fa 30min(裝載泵4mL/min乙腈)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(12.6mg，26.33μmol，2.80%產率)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(10mg，20.89μmol，2.22%產率)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.00(t,3H),1.06-1.13(m,3H),1.26-1.36(m,1H),1.63 -1.73(m,1H),1.79-1.92(m,1H),1.93-2.09(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.20-2.25(m,7H),2.31-2.36(m,1H),2.38-2.42(m,2H),2.72-3.22(m,7H),3.40-4.00(m,1H),5.03-5.53(m,1H),5.58-5.68(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.03-7.07(m,1H),7.08-7.14(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.96-8.09(m,1H),10.41-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值480.2；實測值480.2；Rt=0.741min。
方案C. 式3化合物之合成
式3、3a、3b、3c及3d化合物為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)化合物，其中R1 為NH2 且R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序3
Figure 110128222-A0202-12-1477-400
注意，分離步驟為視情況任選的，且在某些情況下用於分離順式/反式非鏡像異構物，且在某些情況下分離不同的鏡像異構物，如詳細程序中所述。在某些情況下，起始哌啶呈限定順式或反式組態，在彼等情況下，掌性分離步驟僅得到所描繪之四種鏡像異構物中之兩者。
如方案C中所示，式(3a)、(3b)、(3c)及(3d)化合物可自式(3-1)化合物之混合物分離，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7、 R8 及n如本文所述。掌性分離方法為熟習此項技術者已知的。例如，在一些實施例中，可透過使用掌性HPLC純化 (管柱：AD-H III(250*20mm，5μm)完成掌性分離。示範性溶析液包括但不限於己烷、IPA、MeOH、MeCN及H2 O及其混合物。
替代地，式(3a)、(3b)、(3c)及(3d)可由中間物(3a-1)、(3b-1)、(3c-1)及(3d-1)製備。在一些實施例中，可在掌性分離之前或之後進行去保護。用於移除保護基-PG(例如， -Boc)之條件可採用例如酸性條件(例如， 水/二噁烷、於質子性溶劑(例如，甲醇 )中之鹽酸、於非質子性溶劑(例如， 二噁烷)中之鹽酸、於非質子性溶劑(例如，二氯甲烷 、氯仿等)中之TFA)。在一些實施例中，去保護步驟採用於二噁烷中之HCl(4.0M)。在一些實施例中，去保護步驟採用於DCM中之HCl(4.0M)。
在一些實施例中，本揭露之化合物可透過包含醯胺鍵偶合之方法來製備。在一些實施例中，醯胺鍵偶合採用哌啶及羧酸。已知促進醯胺鍵偶合之條件之實例包括但不限於：添加偶合劑(諸如CDI、HATU、HOBT、HBTU或PyBOP)、鹼(諸如氫化物鹼(例如 NaH或KH)、胺鹼(諸如DBU、NEt3 及NEt( i Pr)2 )或碳酸鹽鹼(例如， Na2 CO3 、K2 CO3 或Cs2 CO3 ))；以及在一個實施例中在0℃至室溫下或在另一個實施例中在70℃或更高溫度下(例如在70℃至110℃範圍內或在70℃至80℃範圍內的溫度下、或在80℃下)攪拌反應物。可在諸如但不限於DMF及MTBE之溶劑中進行反應。在一些實施例中，反應包含HATU、Et3 N及DMF。在一些實施例中，反應包含採用HATU、Et3 N及MeCN。在一些實施例中，反應包含TATU、Et3 N及DMF。在一些實施例中，反應包含HATU、DIPEA及DMSO。在一些實施例中，反應包含HATU、DIPEA及DMF。在一些實施例中，反應包含HATU、TEA及DMSO。
實例293.外消旋 -N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物235)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1479-401
將三乙胺(1.41g，13.95mmol，1.94mL)添加到來自中間物合成2A之5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶(250mg，1.39mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(411.82mg，1.39mmol)及HATU(583.30mg，1.53mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2h，然後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM(4mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4.20g，16.01mmol，5.25mL，13.9%純度)。將所得懸浮液在25℃下攪拌18h，然後在真空中蒸發且藉由反相HPLC(管柱：XBridge C18 100x20mm，5um)使用20-40% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇純化殘餘物，以得到呈白色固體之化合物235 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(201mg，563.94μmol，40.44%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.05(m,3H),1.35-1.46(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.93-2.00(m,1H),2.01-2.14(m,5H),3.16-3.29(m,1H),3.43-3.54(m,1H),3.70-3.80(m,3H),5.40-5.66(m,2H),5.66-5.79(m,1H),6.38-6.54(m,1H),7.30-7.40(m,1H),7.47(s,1H),7.91-8.23(m,1H),10.34-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值356.4；實測值357.2；Rt=1.889min。
實例294.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物122、化合物115)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1480-402
步驟1：(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(461.13mg，3.57mmol，621.47μL)添加到2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(421.43mg，1.43mmol)及5-甲基-2-(2-噻吩基)哌啶(258.74mg，1.43mmol)於DMF(10mL)中之溶液。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(569.78mg，1.50mmol)於DMF中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得懸浮液且使其經歷HPLC(管柱SunFire 100*20mm 5um，以MeCN+NH3 為溶析液混合物)，以得到純的N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.27g，588.78μmol，41.26%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(d,3H),1.48(s,9H),2.04(m,3H),2.28(s,3H),2.62(m,1H),3.48(m,2H),4.72(m,2H),6.65(m,1H),6.96(m,2H),7.22(m,1H),8.02(m,1H),8.32(m,1H),9.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值458.4；實測值459.2；Rt=3.715min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(279.14mg，608.71μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)中。然後，將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。此後，將溶液在真空 中蒸發，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(87mg，242.71μmol，39.87%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.11(d,3H),1.46(m,1H),2.18(m,3H),2.32(m,2H),3.48(s,3H),3.88(m,1H),4.51(m,2H),5.55(m,1H),6.99(m,2H),7.22(m,1H),7.72(m,1H),8.09(m,1H),9.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.4；實測值359.2；Rt=2.688min。
步驟3：掌性分離(化合物122 及化合物115 )
在體系Hex-IPA-MeOH，75-15-15，12mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：900mkl。自87mg外消旋物獲得17.8mg及22.7mg個別鏡像異構物。
rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2S,5R)-5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺化合物122：
保留時間：23.37min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(m,3H),1.40(m,1H),1.83(m,2H),1.95(m,1H),2.01(m,3H),2.09(m,1H),2.86(m,1H),3.82(m,1H),5.67(m,3H),7.01(m,2H),7.48(m,2H),8.00(s,1H),10.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.4；實測值359.2；Rt=2.275min。
rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺化合物115：
保留時間：18.58min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(m,3H),1.40(t,1H),1.91(m,3H),2.01(m,3H),2.11(m,1H),2.85(m,1H),3.72(m,1H),5.51(m,1H),5.71(m,2H),7.01(m,2H),7.48(m,2H),8.00(m,1H),10.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.4；實測值359.2；Rt=2.278min。
實例295. 2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物95、化合物94、化合物96)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1482-403
步驟1：(5-(2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向1-[4-[3-(2-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(161.65mg，564.42μmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.2g，677.30μmol)及HATU(257.53mg，677.30μmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加三乙胺(171.34mg，1.69mmol，236.01μL)。將所得混合物在25℃下攪拌3h。將所得混合物蒸發至乾，以獲得N -[5-[[2-[2-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.7g，粗品)。其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值563.6；實測值564.2；Rt=1.371min。
步驟2：2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物95 )之合成
將N -[5-[[2-[2-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.3g，532.21μmol)溶解於於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(3.20g，87.77mmol，4mL)中且在25℃下攪拌12h。將溶 劑蒸發且在真空中乾燥殘餘物，以獲得粗產物(0.7g)。此化合物藉由HPLC(LC 09 40-40-60% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量463，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)、第二HPLC(LC 11 50-50-60% 0-1-5min水-乙腈，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)，目標質量463管柱：SunFire C18 100x19mm，5um)純化，以獲得2-[2-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(61mg，131.59μmol，24.72%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.67(m,6H),1.84(m,2H),1.97(m,1H),2.11(m,6H),2.52(m,2H),2.93(m,3H),4.14(m,3H),4.84(m,2H),6.15(m,1H),7.08(m,3H),7.31(m,1H),7.74(m,1H),8.06(m,1H),9.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值463.6；實測值464.2；Rt=2.592min。
步驟3：掌性分離(化合物94 及化合物96 )
在體系Hex-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：1mkl。自53mg外消旋物獲得16mg及18mg個別鏡像異構物。
rel-(R)-2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺峰1(化合物94)：
保留時間：18.09min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.42(m,2H),1.59(m,4H),1.79(m,3H),2.01(m,6H),2.62(m,2H),3.03(m,2H),3.65(m,2H),4.30(m,2H),5.61(m,3H),7.16(m,3H),7.31(m,1H),7.48(m,1H),8.00(m,1H),10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值463.6；實測值464.2；Rt=3.543min。
rel-(R)-2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺峰2(化合物96)：
保留時間：23.84min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.42(m,2H),1.59(m,4H),1.79(m,3H),2.01(m,6H),2.66(m,2H),3.03(m,2H),3.73(m,2H),4.31(m,2H),5.60(m,3H),7.13(m,2H),7.17(m,1H),7.31(m,1H),7.52(m,1H),8.04(m,1H),10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值463.6；實測值464.2；Rt=3.544min。
實例296. 2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物324、化合物331)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1484-404
步驟1：(5-(2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向1-[4-[3-(5-甲基-2-哌啶基)苯基]-1-哌啶基]乙酮(0.4g，1.33mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(393.15mg，1.33mmol)及HATU(556.86mg，1.46mmol)於DMF(5mL)中之懸浮液中添加三乙胺(673.62mg，6.66mmol，927.85μL)。將所得混合物在25℃下攪拌24h，溶解於水(50ml)中且用EtOAc(3*20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3*20ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N -[5-[[2-[2-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.7g，粗品)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(m,3H),1.40(s,9H),1.73(m,3H),1.98 (m,5H),2.16(m,3H),2.65(m,5H),3.07(m,1H),3.86(m,1H),4.50(m,1H),5.35(m,1H),7.14(m,3H),7.23(m,2H),7.91(m,3H),8.39(m,1H),9.04(m,1H),11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值577.6；實測值578.2；Rt=1.396min。
步驟2：2-(2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
向N -[5-[[2-[2-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.7g，1.21mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.00g，219.41mmol，10mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h且在真空中蒸發且使其經歷HPLC：50-55% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量478，管柱：YMC Triart C18 100x20mm,5um)，以得到2-[2-[3-(1-乙醯基-4-哌啶基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(200mg，418.76μmol，34.56%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.32(m,3H),1.78(m,7H),2.02(m,4H),2.12(m,1H),2.55(m,1H),2.74(m,1H),3.16(m,2H),3.43(m,1H),3.89(m,1H),4.51(m,1H),5.63(m,3H),7.16(m,3H),7.32(m,1H),7.51(m,1H),8.02(m,1H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值477.6；實測值478.2；Rt=2.475min。
步驟3：掌性分離(化合物324 及化合物331 )
在體系Hex-IPA-MeOH，50-25-25，10mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：500mkl。自200mg外消旋物獲得63mg及60mg個別鏡像異構物。
rel-2-((2R,5S)-2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲 基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺峰2(化合物324)：
保留時間：36.18min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00(m,3H),1.31(m,1H),1.42(m,1H),1.58(m,2H),1.74(m,2H),1.86(m,1H),2.00(m,6H),2.05(m,1H),2.19(m,1H),2.54(m,1H),2.81(m,2H),3.17(m,1H),3.83(m,2H),4.50(m,1H),5.33(m,1H),5.60(m,2H),7.13(m,3H),7.30(m,1H),7.46(m,1H),7.98(m,1H),10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值477.6；實測值478.2；Rt=2.441min。
rel-2-((2R,5S)-2-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺峰1(化合物331)：
保留時間：22.94min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00(m,3H),1.31(m,1H),1.42(m,1H),1.58(m,2H),1.75(m,2H),1.85(m,1H),2.00(m,6H),2.07(m,1H),2.20(m,1H),2.54(m,1H),2.85(m,2H),3.17(m,1H),3.83(m,2H),4.50(m,1H),5.33(m,1H),5.60(m,2H),7.12(m,2H),7.17(m,1H),7.30(m,1H),7.46(m,1H),7.98(m,1H),10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值477.6；實測值478.2；Rt=2.445min。
實例297. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯胺(化合物53)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物55)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-苯基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物51)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1487-405
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸酯之合成
在-78℃、Ar下，向2-苯基哌啶(345.82mg，1.75mmol，HCl)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加丁基鋰(481.83mg，7.52mmol，3mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌20min，然後分批添加2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.66g，1.75mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌30min且在室溫下攪拌1h。將所得溶液冷卻至-50℃且用飽和NH4 Cl(水溶液)(40ml)淬滅。分離有機層且將水層用EtOAc(20mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾，以得到N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.67g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=1.352min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯胺(化合物53 )之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00mg，21.94mmol，1mL)添加到N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.67g，1.53mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌8h，然後在真空中蒸發且藉由製備型(45-70% 0-9.5min水-甲醇，流速30ml/min)純化0.5g所獲得之粗產物，以得到產物N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯胺(16.30mg，43.48μmol，2.85%產率，HCl)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.58(m,3H),1.99(m,3H),2.11(m,3H),2.47(m,1H),2.98(m,1H),4.64(m,3H),6.19(m,1H),7.26(m,3H),7.35(m,2H),7.74(m,1H),8.05(m,1H),9.12(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值338.2；實測值339.2；Rt=0.922min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物55 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-苯基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物51 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：OJ-H(250* 20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25%，15ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物55 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]乙醯胺(0.0027g，7.20μmol，16.56%產率，HCl；RT=34.348min)及化合物51 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-苯基-1-哌啶基]乙醯胺(0.0026g，6.94μmol，15.95%產率，HCl；RT=15.833min)。
化合物51： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=15.411min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值338.2；實測值339.2；Rt=1.048min。
化合物55： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=41.216min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值338.2；實測值339.2；Rt=1.043min。
實例298. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物27)、N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物33)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物37)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物43)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物40)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1489-406
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、Ar下，向5-甲基-2-苯基哌啶(222.97mg，1.27mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加丁基鋰(268.91mg，4.20mmol，2.4mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌20min，然後分批添加2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.48g，1.27mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌30min且在室溫下攪拌1h。將所得溶液冷卻至-50℃且用飽和NH4 Cl(水溶液)(30ml)淬滅。分離有機層且將水層用EtOAc(20mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾，以得到N-[3-甲基-5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.54g，粗品)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.87(d,3H),1.16(m,4H),1.48(s,9H),1.62(m,2H),1.82(m,2H),2.27(m,2H),3.72(m,2H),6.68(m,1H),7.19(m,5H),8.04(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.419min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物27 )之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00mg，21.94mmol，1mL)添 加到N-[3-甲基-5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.54g，1.19mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌6h，然後在真空中蒸發且藉由製備型(50-75% 0-10.5min水-甲醇，流速30ml/min)純化0.4g所獲得之粗產物，以得到產物N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.0167g，42.94μmol，3.60%產率，HCl)1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 0.85(m,2H),1.13(m,3H),1.35(m,1H),1.64(m,1H),1.87(m,2H),2.13(m,3H),2.26(m,1H),3.60(m,1H),5.62(m,1H),7.26(m,1H),7.37(m,4H),7.57(m,1H),8.02(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.4；Rt=2.499min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物33 )、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物37 )、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物43 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物40 )之合成
使用(OJ-H Chiralpak管柱，己烷-IPA-MeOH為溶劑混合物，70-15-15，流速15ml/min)進行N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(22.0mg，62.42μmol)之掌性分離，得到呈黃色固體之化合物33 N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(7.8mg，22.13μmol，35.45%產率；RT=22.466min)、化合物37 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(3.4mg，9.65μmol，15.45%產率；RT=17.308min)、化合物43 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(2.7mg，7.66μmol，12.27%產率；RT=42.900min)及化合物40 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(7.8mg，22.13μmol， 35.45%產率；RT=49.446min)。
化合物33： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=23.187min。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.11(d,3H),1.41(m,1H),1.90(m,2H),2.15(m,3H),2.23(m,2H),3.26(m,1H),4.62(m,3H),5.82(m,1H),7.30(m,3H),7.38(m,2H),7.76(s,1H),8.04(m,1H),9.08(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.0；Rt=3.821min。
化合物37： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=16.722min。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.86(m,3H),1.32(m,1H),1.44(m,1H),1.72(m,2H),1.86(m,1H),2.03(m,1H),2.15(m,3H),2.56(m,2H),4.65(m,2H),6.25(m,1H),7.30(m,2H),7.39(m,2H),7.78(m,1H),8.07(m,1H),9.03(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.0；Rt=3.789min。
化合物43： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=47.178min。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.86(m,3H),1.31(m,1H),1.46(m,1H),1.73(m,2H),1.87(m,1H),2.03(m,1H),2.15(m,3H),2.53(m,2H),4.66(m,2H),6.24(m,1H),7.30(m,2H),7.39(m,2H),7.78(m,1H),8.07(m,1H),9.04(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.0；Rt=3.792min。
化合物40： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=57.061min。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 ))δ 1.11(d,3H),1.41(m,1H),1.92(m,2H),2.15(m,3H),2.26(m,2H),3.32(m,1H),4.73(m,3H),6.17(m,1H),7.30(m,3H),7.38(m,2H),7.76(s,1H),8.07(m,1H),9.08(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.0；Rt=3.710min。
實例299. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物36)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物50)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-(4- 吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物47)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1492-407
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、Ar下，向4-(2-哌啶基)吡啶(300.97mg，1.86mmol)於THF(19mL)中之溶液中逐滴添加丁基鋰(392.19mg，6.12mmol，2.45mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌20min，然後分批添加2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.7g，1.86mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌30min且在室溫下攪拌1h。將所得溶液冷卻至-50℃且用飽和NH4 Cl(水溶液)(30ml)淬滅。分離有機層且將水層用EtOAc(20mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥，以得到N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.48g，1.09mmol，58.87%產率)。1 H NMR(500MHz,DCMSO-d6 )δ 0.87(m,3H),1.44(s,9H),2.08(m,2H),2.31(m,4H),2.60(m,2H),3.71(m,2H),6.75(d,1H),7.22(d,1H),7.99(d,1H),8.05(s,1H),8.33(d,1H),8.62(s,1H),9.45(m,1H)。LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值339.2；實測值340.2；Rt=1.033min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物36 )之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(640.00mg，17.55mmol，0.8mL)添加到N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基] 胺甲酸第三丁酯(0.48g，1.09mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發且藉由製備型(20-70%甲醇-NH3 ，流速30ml/min)純化0.32g所獲得之粗產物，以得到產物N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(0.037g，109.02μmol，9.98%產率)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.45(m,2H),1.65(m,2H),1.73(m,1H),1.96(m,1H),2.07(m,3H),2.45(m,1H),4.12(m,1H),5.24(m,2H),5.55(m,1H),7.30(m,2H),7.55(m,1H),8.03(m,1H),8.53(m,2H),10.41(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值339.2；實測值340.2；Rt=0.522min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物50 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物47 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：OJ-H(250* 20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25%，15ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物50 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(0.0125g，36.83μmol，31.25%產率；RT=27.483min)及化合物47 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]乙醯胺(0.0108g，31.82μmol，27.00%產率；RT=14.224min)。
化合物47： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=15.367min。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.53(m,1H),1.86(m,1H),2.04(m,2H),2.17(m,3H),2.46(m,1H),2.71(m,1H),3.05(m,1H),4.79(m,3H),6.26(m,1H),7.22(m,2H),7.77(m,1H),8.14(m,1H),8.62(m,2H),9.14(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值339.2；實測值341.2；Rt=2.309min。
化合物50： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=39.557min。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.54(m,2H),2.04(m,2H),2.20(m,3H),2.48(m,1H), 2.71(m,1H),3.05(m,1H),4.81(m,3H),6.26(m,1H),7.22(m,2H),7.76(m,1H),8.13(m,1H),8.62(m,2H),9.13(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值339.2；實測值341.2；Rt=2.352min。
實例300. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物31)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物57)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物54)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1494-408
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、Ar下，向2-(間甲苯基)哌啶(315.87mg，1.80mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加丁基鋰(380.98mg，5.95mmol，2.4mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌20min，然後分批添加2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.68g，1.80mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌30min且在室溫下攪拌1h。將所得溶液冷卻至-50℃且用飽和NH4 Cl(水溶液)(30ml)淬滅。分離有機層且將水層用EtOAc(20mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾，以得到N-[3-甲基-5-[[2-[2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.64g，1.41mmol，78.47%產率)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.449min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物31 )之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00mg，21.94mmol，1mL)添加到N-[3-甲基-5-[[2-[2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.64g，1.41mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發且藉由製備型(50-100% 0-9.5min水-甲醇，流速30ml/min)純化0.51g所獲得之粗產物，以得到產物N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(54.70mg，140.66μmol，9.95%產率，HCl)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.59(m,3H),1.95(m,2H),2.10(m,3H),2.33(s,3H),2.45(m,1H),3.00(m,1H),4.73(m,3H),6.13(m,1H),7.05(m,3H),7.23(m,1H),7.73(m,1H),8.04(m,1H),9.18(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.2；Rt=1.013min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物57 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物54 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：OJ-H(250* 20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25，5ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物57 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0145g，41.14μmol，94.62%產率；RT=24.885min)及化合物54 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(13.70mg，38.87μmol，89.40%產率；RT=11.660min)。
化合物54： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=11.352min。
1 H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)1.62(m,4H),1.96(m,1H),2.11(m,3H),2.34(s,3H),2.45(m,1H),2.94(m,1H),4.60(m,3H),6.17(m,1H),7.05(m,4H),7.75(m, 1H),8.05(m,1H),9.08(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.0；Rt=3.847min。
化合物57： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=31.245min。
1 H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)1.19(d,3H),1.60(m,2H),1.96(m,1H),2.13(m,1H),2.33(s,3H),2.45(m,1H),2.94(m,1H),4.15(m,3H),4.69(m,1H),6.16(m,1H),7.05(m,4H),7.74(m,1H),8.04(m,1H),9.08(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.0；Rt=3.854min。
實例301. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物49)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1496-409
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-70℃、Ar下，向4-甲基-2-(2-哌啶基)噻唑(217.40mg，1.19mmol)及2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(600.00mg，1.19mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加於己烷中之2.5M正丁基鋰溶液(252.12mg，3.94mmol，1.6mL)。將反應混合物在-70℃下攪拌30min且在室溫下攪拌1h。將所得溶液冷卻至-50℃且用飽和NH4 Cl(水溶液)(40ml)淬滅。分離有機層且將水層用EtOAc(20mL×2)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾，以得到N-[3-甲基-5-[[2-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=1.318min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2[2-(4-甲基噻唑-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物49 )之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(141.67mg，544.00μmol，177.09μL，14%純度)小心添加到N-[3-甲基-5-[[2-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.5g，54.40μmol)於DCM(20mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌12h且在真空中蒸發溶劑，以得到0.5g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；以40-40-65%，0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇為流動相)，以得到化合物49 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8mg，22.26μmol，40.91%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.74(m,2H),1.96(m,3H),2.11(m,3H),2.41(m,3H),2.53(m,1H),3.02(m,1H),4.41(m,2H),4.63(m,1H),6.25(m,1H),6.83(m,1H),7.73(m,1H),8.01(m,1H),9.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值359.2；實測值360.2；Rt=2.128min。
實例302.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(化合物134及化合物137)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1497-410
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[(1S,4S,5R)-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(400.00mg，2.07mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(611.03mg，2.07mmol)、HATU(826.13mg，2.17mmol)及三乙胺(1.05g，10.35mmol，1.44mL)於DMF(3mL)中之懸浮液在30℃下攪拌3小時。3小時之後，在真空中濃縮反應混合物且使粗產物經歷反相HPLC純化(溶析液：1-6min，45%水-乙腈；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈)，以獲得呈白色固體之產物N -[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(170mg，361.25μmol，17.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值470.2；實測值471.2；Rt=3.682min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1S,4S,5R)-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(170.00mg，361.25μmol)於水(3mL)及二噁烷(1mL)中之懸浮液在100℃下加熱24小時。使粗反應混合物經歷反相HPLC純化(溶析液：40-40-90%，0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，甲醇；管柱：YMC Triart C18 100 x 20mm，5um)，以獲得呈白色固體之產物N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(78mg，210.54μmol，58.28%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值370.2；實測值371.2；Rt=2.184min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1S,4S,5R)-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1R,4R,5S)-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙醯胺(化合物134 及化合物137 )之掌性分離
使N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(40.00mg，107.97μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：Chiralpak OJ(250 x 30mm，20um；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：28mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm)，以獲得呈白色固體之產物N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1S ,4S ,5R )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(化合物134 ，17mg，45.89μmol)及N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(1R ,4R ,5S )-4-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙醯胺(化合物137 ，16mg，43.19μmol)。
化合物134 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)1.41(m,5H),1.63(m,2H),2.00(m,4H),3.92(m,1H),5.56(m,3H),6.88(m,3H),7.42(m,2H),8.03(m,1H),10.34(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值370.2；實測值371.0；Rt=3.685min掌性HPLC：Rt=14.19min(OJ-H，流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
化合物137 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)1.41(m,5H),1.63(m,2H),2.01(m,4H),3.92(m,1H),5.56(m,3H),6.88(m,3H),7.42(m,2H),8.02(m,1H),10.34(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值370.2；實測值371.0；Rt=3.689min掌性HPLC：Rt=28.84min(OJ-H，流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
實例303. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物56、化合物52及化合物58)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1500-411
步驟1：(5-(2-(5,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向5,5-二甲基-2-苯基哌啶(0.3g，1.58mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(561.58mg，1.90mmol)及HATU(723.12mg，1.90mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加三乙胺(481.10mg，4.75mmol，662.68μL)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且使其經歷HPLC(管柱：SunFireC18 100*19 5um且以水-MeCN為流動相)，以獲得N -[5-[[2-(5,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.3g，642.99μmol，40.57%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.87(m,3H),1.05(m,3H),1.36(m,2H),1.51(s,9H),1.59(m,2H),2.45(s,3H),2.75(m,1H),4.55(m,1H),5.89(m,1H),6.51(d,1H),7.26(m,3H),7.38(m,2H),8.06(s,1H),8.38(d,1H),9.33(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值466.6；實測值467.2；Rt=4.129min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物56 )之合成
將N -[5-[[2-(5,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.3g，642.99μmol)溶解於於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(2.00g，54.85mmol，2.5mL)中且在25℃下攪拌3h。將溶劑蒸發且將殘餘物在真空中乾燥且經歷HPLC(管柱：YMC Actus Triart C18 100x20mm，5um 且以MeOH為流動相)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(5,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.220g，546.02μmol，84.92%產率，HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.78(m,3H),0.97(m,3H),1.33(m,2H),2.03(m,1H),2.18(m,3H),2.30(m,2H),2.77(m,0,5H),3.93(m,0,5H),5.42(m,1H),7.29(m,2H),7.38(m,3H),7.90(m,3H),8.29(m,1H),11.20(m,1H),13.94(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=2.915min。
步驟3：掌性分離(化合物52 及化合物58 )
在體系Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：1mkl。自50mg外消旋物獲得18mg及15mg個別鏡像異構物。
化合物52 ：保留時間：5.22min。1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.84(m,3H),1.02(m,3H),1.40(m,2H),2.08(m,1H),2.22(m,3H),2.33(m,1H),2.79(m,1H),3.75(m,1H),5.53(m,1H),7.26(m,2H),7.34(m,3H),7.75(m,2H),7.92(m,1H),8.32(m,1H),11.04(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.009min。
化合物58：保留時間：8.92min 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.83(m,3H),1.03(m,3H),1.40(m,2H),2.08(m,3H),2.28(m,2H),2.78(m,1H),3.81(m,1H),5.30(m,2H),5.72(m,1H),7.26(m,2H),7.35(m,3H),7.55(m,1H),8.09(m,1H),10.40(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.033min。
實例304.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(3,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物314、化合物339、化合物343)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1502-412
步驟1：(5-(2-(3,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(779.97mg，2.64mmol)、HATU(1.10g，2.91mmol)及TEA(534.56mg，5.28mmol，736.31μL)一起混合於DMF(8mL)中且向其中添加3,5-二甲基-2-苯基哌啶(500mg，2.64mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌4h。然後，將其用水(30ml)稀釋且用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。將有機層用水(3x20ml)及鹽水(30ml)連續洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到N -[5-[[2-(3,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(930mg，1.99mmol，75.46%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95(d,3H),1.04(d,3H),1.17(m,1H),1.43(s,9H),1.98(m,1H),2.16(s,3H),2.91(m,2H),3.83(m,1H),4.03(m,1H),4.46(m,1H),7.88(m,7H),8.39(m,1H),9.04(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值466.5；實測值467.2；Rt=1.490min。
步驟2：掌性分離(化合物314、化合物339 及化合物343 )
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(6.25g，17.15mmol，7.82mL，10%純度)添加到N -[5-[[2-(3,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(800.07mg，1.71mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15h。然後，將其在減壓下濃縮且使殘餘物經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；40-40-90% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇， 流速：30ml/min)，得到167mg異構物混合物。使所獲得之外消旋物經歷掌性HPLC(管柱：OD-H(250*30，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，30ml/min)，得到：N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,3S,5R )-3,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(20mg，54.58μmol，3.18%產率)、N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(3,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(59mg，161.00μmol，9.39%產率)、N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,3R,5R )-3,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(29mg，79.14μmol，4.61%產率)。
化合物314：保留時間：34.68+37.54min LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=2.434min。化合物339：保留時間：41.95min 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.78(m,1H),0.84(m,3H),0.94(m,3H),1.85(m,1H),1.99(m,4H),2.12(m,1H),3.53(m,1H),3.77(m,1H),4.48(m,1H),5.59(m,2H),7.33(m,6H),7.94(m,1H),10.37(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.059min。
化合物343：保留時間：31.46min 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.70(m,3H),1.02(m,3H),1.38(m,1H),1.90(td,1H),1.99(m,3H),2.15(m,1H),2.26(m,1H),3.40(m,1H),3.69(m,1H),5.18(m,1H),5.61(m,2H),7.31(m,4H),7.44(m,2H),7.95(m,1H),10.29(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.101min。
實例305. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(苯并噻吩-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物123)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1503-413
步驟1：N-[5-[[2-[2-(苯并噻吩-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2- 吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-(苯并噻吩-3-基)哌啶(0.4g，1.84mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(543.49mg，1.84mmol)及HATU(699.82mg，1.84mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加三乙胺(931.21mg，9.20mmol，1.28mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌12h。然後，將混合物溶解於水(40ml)中且用EtOAc(3* 20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌(3* 20ml)，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N-[5-[[2-[2-(苯并噻吩-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.9g，粗品)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.43(s,9H),1.69(m,2H),1.98(m,2H),2.18(s,3H),2.32(m,2H),3.09(m,2H),3.67(m,1H),5.99(m,1H),7.39(m,2H),7.93(m,3H),8.45(s,1H),9.06(s,1H),11.02(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=1.417min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(苯并噻吩-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物123 )之合成
向N-[5-[[2-[2-(苯并噻吩-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.9g，1.82mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.00g，219.41mmol，10mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h且在真空中蒸發，以獲得粗產物(0.g)。藉由HPLC(40/60% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量394，管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um)純化粗產物，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(苯并噻吩-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(57mg，144.49μmol，7.94%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO+CCL4)δ 1.72(m,3H),1.89(m,1H),2.01(m,4H),2.32 (m,1H),3.08(m,1H),3.68(m,1H),5.87(m,3H),7.41(m,3H),7.82(m,1H),7.90(m,1H),8.02(m,2H),10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值394.2；實測值395.2；Rt=2.609min。
實例306.外消旋 -N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物187)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1505-414
步驟1：(5-(2-(2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將TEA(2.49g，24.57mmol，3.42mL)添加到3-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(0.47g，2.46mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(725.61mg，2.46mmol)及HATU(1.03g，2.70mmol)於DMF(5mL)中之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌1h，然後提交至反相HPLC(管柱：SunFireC18 100x19mm 5um，流動相35-40% 0-5min水-MeCN)，以得到呈白色固體之N -[5-[[2-[2-(3-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(130mg，277.46μmol，11.29%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.11(d,3H),1.32(m,1H),1.48(s,9H),1.99(m,2H),2.12(m,2H),2.28(s,3H),2.98(m,1H),3.42(d,1H),4.38(m,1H),5.98(m,1H),6.76(m,4H),7.18(m,1H),7.97(m,1H),8.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值468.5；實測值469.2；Rt=3.448min。
步驟2：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物187 )之合成
將N -[5-[[2-[2-(3-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺 基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(130mg，277.46μmol)溶解於1,4-二噁烷(1.5mL)及水(2.5mL)之混合物中。將所得混合物在90℃下攪拌48h，然後冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um，流動相：40-60% 0-5min 0.1% NH3 -MeOH)，以得到51mg粗產物，其使用反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um，流動相：15-40% 0-5min 0.1% NH3 -MeOH)再次再純化，以得到呈白色固體之兩種級分之化合物187 ：11mg(第1級分)及20mg(第2級分)N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(3-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(31mg，84.14μmol，30.33%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.32(m,1H),1.69(m,1H),1.88(m,1H),2.02(m,4H),2.12(m,1H),3.08(m,1H),3.74(m,1H),5.62(m,3H),6.71(m,3H),7.17(m,1H),7.48(m,1H),8.01(m,1H),9.40(m,1H),10.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值368.4；實測值369.2；Rt=2.020min。
實例307.外消旋 -N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物164)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1506-415
將TEA(1.75g，17.25mmol，2.40mL)添加到4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(2.2g，1.73mmol)(來自前一步驟之粗品)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(509.47mg，1.73mmol)及HATU(1.31g，3.45mmol)於DMF(15mL)之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌12h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(30ml)稀釋且用乙酸乙酯(2*20ml)萃取。將經合併之 有機萃取物用鹽水(10ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下800mg殘餘物，其藉由反相HPLC(管柱：SunFire C18 100x18mm 5um)使用25-50% 0-5min水-MeCN作為流動相進行純化，以得到兩種級分之羥boc 保護之醯胺：20mg(藉由LCMS測得40%，第1級分)及40mg(藉由LCMS測得73%，第2級分)。將兩種級分合併，溶解於1,4-二噁烷(1.5mL)及水(2mL)之混合物中，且在95℃下攪拌48h。等分試樣之LCMS顯示完全boc -去保護，將反應混合物冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)使用35-60% 0-5min 0.1% NH3 -MeOH作為流動相，以得到呈白色固體之化合物164 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(16mg，43.43μmol，2.52%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00(m,3H),1.30(m,1H),1.68(m,1H),1.86(m,1H),2.02(m,4H),2.14(m,1H),2.96(m,2H),3.97(m,1H),5.58(m,3H),6.76(m,2H),7.12(m,2H),7.48(m,1H),8.00(m,1H),10.46(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值368.4；實測值369.2；Rt=2.266min。
實例308.外消旋 -N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5R )-5-甲基-2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物66)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1507-416
將TEA(1.20g，11.90mmol，1.66mL)添加到5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)哌啶(300mg，1.19mmol，2HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(351.28mg，1.19mmol)及HATU(497.56mg，1.31mmol)於DMF(15mL)中之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液 (21.00g，80.06mmol，26.25mL，13.9%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌2h，然後在真空中蒸發且藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)使用30-50%，50-60% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇作為流動相純化殘餘物，以得到化合物66 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S )-5-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(98mg，274.96μmol，23.11%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.82(m,3H),1.56(m,2H),1.74(m,2H),1.92(m,1H),2.03(m,5H),2.62(m,1H),3.54(m,1H),5.71(m,4H),6.44(m,1H),7.37(m,1H),7.50(m,1H),8.02(m,1H),10.47(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值356.4；實測值357.2；Rt=2.214min。
實例309. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物498)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1508-417
步驟1：(3-甲基-5-(2-((2S,5R)-5-甲基-2-(4-(甲胺基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(213.03mg，721.42μmol)、N-甲基-4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺(0.2g，721.42μmol，2HCl)、HATU(301.73mg，793.56μmol)及DIPEA(279.71mg，2.16mmol，376.96μL)一起混合於DMSO(4mL)中且攪拌4h。使所獲得之於DMSO中之溶液經歷HPLC(依次重複兩次純化，以獲得95+%純度之產物：第1次裝載：2-10min以35-100% MeOH/H2 O為流動相；流速30mL/min；裝載泵4ml MeOH；SunFire 100* 19mm，5微米管柱；第2次裝載：2-10min以40-60%水/MeCN+NH3 為流動 相；裝載泵4mL MeCN+NH3 ；TRIART 100* 20 5微米管柱)，以獲得N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(16mg，33.22μmol，4.61%產率)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值481.2；實測值483.2；Rt=1.074min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物498 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(16mg，33.22μmol)溶解於水(0.5mL)及二噁烷(0.5mL)之混合物中。將反應混合物在100℃下攪拌16h。然後，使當前溶液中之粗產物經歷HPLC(2-10min以40-60%水/MeCN+NH3 為流動相；裝載泵4mL MeCN+NH3 ；TRIART 100* 20 5微米管柱)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8.7mg，22.81μmol，68.65%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.04-1.22(m,3H),1.27-1.41(m,1H),1.63-1.94(m,2H),1.95-2.11(m,4H),2.10-2.18(m,1H),2.69(s,3H),2.74-2.79(m,0.4H),3.19-3.26(m,0.6H),3.50-4.04(m,1H),5.06-5.13(m,0.4H),5.16-5.35(m,3H),5.53-5.62(m,0.6H),6.44-6.53(m,2H),6.92-6.98(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.48-7.59(m,1H),7.97-8.05(m,1H),10.24-10.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=2.042min。
實例310. 2-(2-(1H -吲哚-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物385、化合物388)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1510-418
步驟1：(5-(2-(2-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將HATU(603.24mg，1.59mmol)分批添加到2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(468.48mg，1.59mmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -吲哚(400mg，1.59mmol)及TEA(963.24mg，9.52mmol，1.33mL)於DMF(9mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在30℃下攪拌32h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：SunFireC18 100x19mm 5um；以65-56-90% 0-1-5min水-MeOH為流動相)，以得到N -[5-[[2-[2-(1H -吲哚-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(192.8mg，392.20μmol，24.72%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值491.2；實測值492.2；Rt=3.712min。
步驟2：2-(2-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將N -[5-[[2-[2-(1H -吲哚-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(170mg，345.82μmol)於二噁烷(2mL)及水(1mL)中之溶液在95℃下攪拌12h且在真空中蒸發溶劑，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1H -吲哚-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(120mg，306.54μmol，88.64%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值391.2；實測值392.2；Rt=1.051min。
步驟3：掌性分離(化合物385 及化合物388 )
藉由掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物385 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(1H -吲哚-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，127.73μmol，83.33%產率)(保留時間=56.6min)及化合物388 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(1H -吲哚-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，127.73μmol，83.33%產率)(保留時間=68.8min)。體系1.管柱：Chiralpak IA(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15；
流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，225nm，372nm)；
體系2.管柱：Chiralpak IC(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10
流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，225nm，372nm)。
化合物385 於分析條件下(管柱：IC，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流動相)之保留時間為19.53min且化合物388 之保留時間為27.05min。
化合物385：保留時間：19.53min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.03(m,3H),1.26-1.39(m,1H),1.74-1.90(m,2H),1.96-2.03(m,3H),2.04-2.21(m,1H),2.23-2.32(m,1H),2.75-3.24(m,1H),3.37-4.01(m,1H),5.14-5.58(m,1H),5.58-5.72(m,2H),6.34-6.42(m,1H),6.96-7.12(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.33-7.39(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.91-8.09(m,1H),10.41-10.58(m,1H),11.03(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值391.2；實測值392.2；Rt=2.214min。
化合物388：保留時間：27.05min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.05(m,3H),1.28-1.39(m,1H),1.72-1.91(m,2H),1.95-2.03(m,3H),2.04-2.21(m,1H),2.22-2.33(m,1H),2.77-3.24 (m,1H),3.39-4.03(m,1H),5.19-5.57(m,1H),5.57-5.74(m,2H),6.38(s,1H),6.96-7.12(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.33-7.40(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.92-8.09(m,1H),10.38-10.62(m,1H),11.03(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值391.2；實測值392.2；Rt=2.228min。
實例311. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物518)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物535)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1512-420
步驟1：N-[5-[[2-[2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在25℃下，向5-(2-哌啶基)-1H-吲唑(200mg，993.70μmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(293.43mg，993.70μmol)及DIPEA(642.15mg，4.97mmol，865.43μL)於DMF(5mL)中之正攪拌溶 液中添加HATU(566.75mg，1.49mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物樣品提交用於LCMS分析。LCMS指示在RT=1.169min處34.89%所要產物質量曲線下面積。藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um，流動相：40-40-80% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min，裝載泵4ml/min甲醇)純化粗反應混合物，以得到呈淡黃色固體之N-[5-[[2-[2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(267mg，557.94μmol，56.15%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.20-1.30(m,9H),1.45-1.70(m,4H),1.95(m,1H),2.13(m,3H),2.59及3.02(m，兩種旋轉異構體之2H),3.70及4.29(d，兩種旋轉異構體之1H),5.25及5.78(s，兩種旋轉異構體之1H),7.29及7.37(d，兩種旋轉異構體之1H),7.55(m,1H),7.73(d,1H),7.88及7.97(s，兩種旋轉異構體之1H),8.07(s,1H),8.37及8.48(s，兩種旋轉異構體之1H),9.02及9.07(s，兩種旋轉異構體之1H),11.07(s,1H),13.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值478.3；實測值479.2；Rt=2.787min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2S)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P1)及N-[5-[[2-[(2R)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P2)之合成
將外消旋N-[5-[[2-[2--(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(267mg，557.94μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-II(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 60-20-20；流速：12mL/min)，以得到呈淡黃色固體之N-[5-[[2-[(2S)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P1)(88mg，183.89μmol，32.96%產率)(R.T.=23.157min)及N-[5-[[2-[(2R)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P2) (83mg，173.44μmol，31.09%產率)(R.T.=32.819)。
P1： 1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.20-1.30(m,9H),1.45-1.70(m,4H),1.95(m,1H),2.13(m,3H),2.59及3.02(m，兩種旋轉異構體之2H),3.70及4.29(d，兩種旋轉異構體之1H),5.25及5.78(s，兩種旋轉異構體之1H),7.29及7.37(d，兩種旋轉異構體之1H),7.55(m,1H),7.73(d,1H),7.88及7.97(s，兩種旋轉異構體之1H),8.07(s,1H),8.37及8.48(s，兩種旋轉異構體之1H),9.02及9.07(s，兩種旋轉異構體之1H),11.07(s,1H),13.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值478.3；實測值479.2；Rt=3.158min。
RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)=24.48min
P2： 1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.20-1.30(m,9H),1.45-1.70(m,4H),1.95(m,1H),2.13(m,3H),2.59及3.02(m，兩種旋轉異構體之2H),3.70及4.29(d，兩種旋轉異構體之1H),5.25及5.78(s，兩種旋轉異構體之1H),7.29及7.37(d，兩種旋轉異構體之1H),7.55(m,1H),7.73(d,1H),7.88及7.97(s，兩種旋轉異構體之1H),8.07(s,1H),8.37及8.48(s，兩種旋轉異構體之1H),9.02及9.07(s，兩種旋轉異構體之1H),11.07(s,1H),13.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值478.3；實測值479.2；Rt=3.159min。
RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)=34.42min
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物518 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P1)(88mg，183.89μmol)於水(2mL)及1.4-二噁烷(2mL)之混合物中之溶液在95℃下攪拌24h，然後冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相30-30-80% 0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，以得到呈白色固體之化合物518 N-(6-胺基-5-甲基 -3-吡啶基)-2-[(2S)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(48.4mg，127.90μmol，69.55%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.43-1.61(m,3H),1.61-1.70(m,1H),1.77-1.96(m,1H),1.96-2.07(m,3H),2.51-2.57(m,2H),2.93-3.27(m,1H),3.61-4.29(m,1H),5.17-5.57(m,1H),5.57-5.79(m,2H),7.24-7.38(m,1H),7.41-7.58(m,2H),7.65-7.73(m,1H),7.93-8.06(m,2H),10.45-13.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值378.2；實測值379.2；Rt=1.420min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物535 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P2)(83mg，173.44μmol)於水(2mL)及1.4-二噁烷(2mL)之混合物中之溶液在95℃下攪拌24h，然後冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相30-30-80% 0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，以得到呈白色固體之化合物535 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-(1H-吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(49.2mg，130.01μmol，74.96%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.42-1.61(m,3H),1.62-1.68(m,1H),1.81-1.95(m,1H),1.95-2.06(m,3H),2.50-2.56(m,2H),2.94-3.27(m,1H),3.59-4.32(m,1H),5.20-5.59(m,1H),5.59-6.00(m,2H),7.24-7.39(m,1H),7.40-7.59(m,2H),7.65-7.73(m,1H),7.92-8.07(m,2H),10.30-13.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值378.2；實測值379.2；Rt=1.413min。
實例312. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物364)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,SR)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 363)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1083)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物392)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1516-421
步驟1：N-[5-[[2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吲唑(0.23g，1.07mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(315.46mg，1.07mmol)及HATU(446.82mg，1.18mmol)於DMF(6mL)中之懸浮液中添加三乙胺(540.51mg，5.34mmol，744.51μL)。將所得混合物在30℃下攪拌12h，用水(50ml)淬滅且用EtOAc(3* 30ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3* 20ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N-[5-[[2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.6g，粗品)。
此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.00(d,3H),1.40(s,9H),1.74(m,4H),2.16(s,3H),3.98(m,2H),5.21(m,2H),5.67(m,2H),7.27(d,1H),7.49(d,1H),7.67(s,1H),8.02(s,1H),8.44(s,1H),9.04(s,1H),11.03(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值492.2；實測值493.2；Rt=1.158min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
向N-[5-[[2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.6g，1.22mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.00g，219.41mmol，10mL)。將所得混合物在25℃下攪拌18h，在真空中蒸發且使其經歷HPLC(40-40-80% 0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量392，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(152mg，387.31μmol，31.80%產率)。
未獲得此化合物之NMR譜且將其直接用於掌性拆分。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值392.2；實測值393.2；Rt=2.085min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物364 )、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物363 )、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1083 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物392 )之合成
使N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(152.0mg)經歷HPLC(IA_II管柱，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25為流動相；流速10ml/min)，以得到化合物364 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(43.0mg，62.87%產率；RT=41.665min)、化合物363 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶 基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(42.0mg，61.4%產率；RT=26.796min)、化合物1083 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(2.0mg，26.32%產率；RT=36.456min)及化合物392 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(4.0mg，52.63%產率；RT=23.296min)。
化合物364： RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.15ml/min)=28.600min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.04(m,3H),1.29-1.40(m,1H),1.71-1.80(m,1H),1.81-1.91(m,1H),1.95-2.03(m,3H),2.05-2.20(m,1H),2.25-2.34(m,1H),2.75-3.23(m,1H),3.35-4.05(m,1H),5.19-5.57(m,1H),5.57-5.70(m,2H),7.31(dd,1H),7.40-7.55(m,2H),7.66-7.72(m,1H),7.93-8.07(m,2H),10.40-10.56(m,1H),12.96-13.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值392.2；實測值393.2；Rt=3.563min。
化合物363： RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.15ml/min)=16.782min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.03(m,3H),1.29-1.40(m,1H),1.71-1.79(m,1H),1.82-1.94(m,1H),1.96-2.04(m,3H),2.05-2.20(m,1H),2.22-2.30(m,1H),2.74-3.23(m,1H),3.41-4.03(m,1H),5.20-5.58(m,1H),5.59-5.70(m,2H),7.24-7.38(m,1H),7.40-7.57(m,2H),7.67-7.73(m,1H),7.93-8.07(m,2H),10.43-10.55(m,1H),12.94-13.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值392.2；實測值393.2；Rt=3.551min。
化合物1083： RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.15ml/min)=24.432min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值392.2；實測值393.2；Rt=3.599min。
化合物392： RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.15ml/min)=15.413min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.68-0.79(m,3H),1.10-1.21(m,1H),1.57-1.78 (m,2H),1.81-1.96(m,1H),1.96-2.07(m,3H),2.54-2.57(m,1H),3.52-3.60(m,1.7H),4.16-4.22(m,0.3H),5.17-6.02(m,3H),7.24-7.39(m,1H),7.41-7.52(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.64-7.75(m,1H),7.92-8.03(m,1H),8.04-8.20(m,1H),10.49-10.61(m,1H),13.02(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值392.2；實測值393.2；Rt=3.600min。
實例313.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,5S )-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺及N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物551及化合物572)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1519-422
步驟1：N-[5-[[2-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(250mg，1.22mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(359.59mg，1.22mmol)及HATU(509.33mg，1.34mmol)於DMSO(4mL)中之經攪拌之溶液中添加Et3 N(246.45mg，2.44mmol，339.46μL)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時。16小 時之後，LCMS指示起始材料未完全消耗。將HATU(120mg)進一步添加到反應混合物中且將反應混合物攪拌40小時。40小時之後，藉由反相HPLC(溶析液：2-10min，40-60%，H2 O-MeOH；流速：30mL/min；裝載泵：4mL，MeOH；管柱：TRIART 100 x 20mm，5μM)純化反應混合物，以獲得呈棕色固體之N -[5-[[2-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.12g，248.67μmol，20.42%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值482.3；實測值483.2；Rt=3.257min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N -[5-[[2-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.12g，248.67μmol)溶解於1,4-二噁烷(1mL)及水(1mL)中。將所得反應混合物在100℃下攪拌隔夜。然後藉由反相HPLC(溶析液：2-10min，40-60%，水+NH3 /MeOH+NH3 ；裝載泵：4mL，MeOH+NH3 ；管柱：TRIART 100 x 20mm，5μM)純化反應混合物，以獲得呈淡棕色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(69mg，180.41μmol，72.55%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.3；實測值383.4；Rt=1.960min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物551 及化合物572 )之掌性分離
使N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(69mg，180.41μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：OJ-H-I(250 x 20mm，5um)，溶析液：己烷-MeOH-IPA，60-20-20，流速：12mL/min)， 以獲得呈淡黃色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,5S )-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物551 ，24.61mg)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-2-(4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物572 ，24.03mg)。
化合物551：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.94-1.03(m,3H),1.23-1.35(m,1H),1.63-1.76(m,1H),1.77-1.88(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.96-2.02(m,3H),2.07-2.16(m,4H),2.68-3.23(m,1H),3.37-3.99(m,1H),4.94-5.52(m,1H),5.52-5.63(m,2H),6.70-6.77(m,1H),6.84-6.94(m,1H),6.95-7.04(m,1H),7.39-7.51(m,1H),7.91-8.05(m,1H),9.20(s,1H),10.34-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.3；實測值383.2；Rt=1.265min。
掌性HPLC：Rt=21.77min(管柱：AD-H；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
化合物572：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.95-1.01(m,3H),1.24-1.33(m,1H),1.63-1.75(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.90-1.97(m,1H),1.98-2.03(m,3H),2.08-2.17(m,4H),2.68-3.21(m,1H),3.37-3.97(m,1H),4.95-5.53(m,1H),5.55-5.63(m,2H),6.69-6.80(m,1H),6.86-6.95(m,1H),6.95-7.03(m,1H),7.39-7.55(m,1H),7.93-8.09(m,1H),9.03-9.43(m,1H),10.32-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.3；實測值383.2；Rt=1.265min。
掌性HPLC：Rt=19.12min(管柱：AD-H；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
實例314.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物373)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1522-423
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下，向5-(5-甲基-2-哌啶基)吲哚啉-2-酮(0.4g，1.74mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(512.87mg，1.74mmol)及三乙胺(1.76g，17.37mmol，2.42mL)於DMF(5mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(990.59mg，2.61mmol)。將所得反應混合物在同一溫度下攪拌18小時。18小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由HPLC(溶析液：2-10min，60-85%，MeOH/H2 O；流速：30mL/min；裝載泵：4mL，MeOH；管柱：SunFire 100 x19mm，5μM)純化所獲得之殘餘物，以獲得呈紅色固體之N -[3-甲基-5-[[2--[5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.1017g，200.36μmol，11.54%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值507.3；實測值508.2；Rt=1.298min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物373 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.1017g，200.36μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(2mL)中。將所得反應混合物在100℃下加熱18小時。完成之後，將反應混合物蒸發至乾，以獲得呈紅色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物373 ，0.056g，137.44μmol，68.59%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.22-1.37(m,1H),1.67-1.77(m,1H),1.82-1.93(m,1H),2.00-2.07(m,3H),2.09-2.24(m,1H),2.72-2.81(m,0.3H),3.21-3.25(m,0.7H),3.40-3.53(m,3H),3.64-4.02(m,1H),5.03-5.58(m,1H),5.58-5.70(m,2H),6.78-6.89(m,1H),7.07-7.27(m,2H),7.40-7.54(m,1H),7.93-8.08(m,1H),10.36(s,1H),10.43-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=0.856min。
實例315. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4R,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物304)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物299)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4R,5S)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物313)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物305)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1523-424
步驟1：N-[5-[[2-(4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將4,5-二甲基-2-苯基哌啶(0.076g，401.49μmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(118.56mg，401.49μmol)、TEA(406.27mg，4.01mmol，559.59μL)及HATU(228.99mg，602.23μmol)溶解於DMF(2mL)中。將反應混合物在20℃下攪拌3h。將所得混合物用水稀釋且用EtOAc 萃取三次。然後將EtOAc用鹽水萃取三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾出且在40℃下蒸發，以得到N-[5-[[2-(4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.164g，351.50μmol，87.55%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值467.2；Rt=3.991min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[5-[[2-(4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.164g，351.50μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(2mL)之混合物中。然後，在100℃下攪拌12h。在真空、55℃下濃縮反應混合物，以得到粗產物，其藉由HPLC(35-60%水-甲醇+NH3 ，2-10min，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇+NH3 )，管柱：SUNFIRE C18 100* 20mm)進行純化，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.047g，128.26μmol，36.49%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.72(m,2H),0.93(m,3H),1.45(m,1H),2.03(m,3H),3.66(m,1H),5.64(m,2H),7.31(m,4H),7.48(m,1H),8.02(d,1H),10.46(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=1.110min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4R,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物304 )、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物299 )、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4R,5S)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物313 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物305 )之合成
將N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.047g，128.26μmol)使用管柱：Chiralpak IB(250* 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，266nm，308nm)進行掌性分離，得到化合物304 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4R,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(6.5mg，17.74μmol，13.83%產率；RT=20.645min)、化合物299 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5S)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(6.90mg，18.83μmol，14.68%產率；RT=28.632min)、化合物313 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4R,5S)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(14.8mg，40.39μmol，31.49%產率；RT=22.209min)及化合物305 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S,5R)-4,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(14.1mg，38.48μmol，30.0%產率；RT=25.742min)。
化合物304： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min)=20.891min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.44-0.63(m,3H),0.70-0.83(m,3H),1.87-1.92(m,1H),1.94-2.15(m,6H),2.91-3.01(m,1H),3.43-4.27(m,1H),5.12-5.47(m,1H),5.91(br s,2H),7.18-7.29(m,2H),7.29-7.39(m,3H),7.40-7.63(m,1H),7.87-8.14(m,1H),10.39-10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.101min。
化合物299： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min)=28.641min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.45-0.60(m,3H),0.70-0.80(m,3H),1.89-1.94(m,1H),1.97-2.09(m,5H),2.09-2.18(m,1H),2.84-3.09(m,1H),3.40-4.35(m,1H),5.13-5.45(m,1H),5.56-5.97(m,2H),7.21-7.36(m,5H),7.38-7.58(m,1H),7.68-8.14(m,1H),9.82-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.069min。
化合物313： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min)=22.277min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.91-1.04(m,6H),1.14-1.27(m,1H),1.45-1.55(m,1H),1.55-1.68(m,1H),1.96-2.10(m,4H),3.42-4.03(m,2H),5.03-5.26(m,1H),5.51-5.71(m,2H),7.19-7.35(m,5H),7.36-7.54(m,1H),7.70-8.08(m,1H),9.98-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.036min。
化合物305： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min)=25.609min。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.89-1.00(m,6H),1.15-1.25(m,1H),1.44-1.53(m,1H),1.55-1.68(m,1H),1.97-2.10(m,4H),3.55-4.02(m,2H),5.03-5.27(m,1H),5.53-5.67(m,2H),7.18-7.34(m,5H),7.36-7.54(m,1H),7.68-8.10(m,1H),9.98-10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=4.009min。
實例316. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物522)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物528)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1526-425
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶 基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(300mg，1.10mmol，2HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(325.32mg，1.10mmol，HCl)及三乙胺(557.40mg，5.51mmol，767.77μL)一起混合於二甲基甲醯胺(5mL)中。將所獲得之混合物簡單加熱至60-70℃，直到形成澄清溶液。冷卻至5-10℃之後，在5min期間分批添加HATU(460.78mg，1.21mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌15h。然後使其經歷HPLC(管柱：SunFireC18 100* 19mm，5um；60-60-90% 0-1-6min水-甲醇，流速：30ml/min)，得到N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(99mg，180.14μmol，16.35%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.73(m,2H),1.01(m,2H),1.43(m,9H),1.64(m,2H),2.19(d,3H),3.54(m,2H),3.90(m,2H),4.15(m,2H),5.00(m,1H),5.57(m,1H),6.22(s,1H),6.76(m,2H),7.06(m,2H),7.96(m,1H),8.45(m,1H),9.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值549.2；實測值550.2；Rt=3.496min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(99mg，180.14μmol)溶解於二噁烷(1mL)及水(0.5mL)中。將所得溶液在100℃下攪拌15h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；50-90% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(55mg，122.37μmol，67.93%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.468min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物522 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物528 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IB(250* 20mm，5mkm；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12mL/min；溫度=24℃)將N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(55mg，122.37μmol)分成鏡像異構物，得到：化合物522 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(19mg，42.27μmol，69.09%產率)(其中保留時間=16.417min)(化合物522 )及化合物528 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(33.9mg，粗品)(其中保留時間=36.985-38.961min)(化合物528 )
化合物522： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.15mL/min)=7.556min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.70-0.78(m,3H),1.08-1.15(m,1H),1.56-1.65(m,2H),1.72-1.86(m,1H),1.86-2.18(m,5H),3.46-3.54(m,0.5H),3.85-3.89(m,2H),4.09-4.17(m,0.5H),4.94-5.53(m,1H),5.57-5.63(m,2H),6.18-6.21(m,1H),6.70-6.73(m,2H),7.01-7.08(m,2H),7.43-7.52(m,1H),7.95-8.05(m,1H),10.46-10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=2.543min。
化合物528： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.15mL/min)=4.220min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.69-0.99(m,3H),1.03-1.18(m,1H),1.45-1.72(m,2H),1.74-1.90(m,1H),1.97-2.03(m,3H),2.04-2.20(m,1H),2.65-3.28(m, 1H),3.36-3.54(m,0.7H),3.84-3.92(m,2H),4.10-4.16(m,0.3H),4.92-5.55(m,1H),5.54-5.66(m,2H),6.14-6.25(m,1H),6.65-6.78(m,2H),7.00-7.12(m,2H),7.39-7.55(m,1H),7.89-8.07(m,1H),10.38-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值449.2；實測值450.2；Rt=19.009min。
實例317. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物720)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物729)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1529-426
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將HATU(176.04mg，462.98μmol)在室溫下分批添加到2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(96.86mg，462.98μmol)、6-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(130mg，462.98μmol，HCl)及TEA(281.09mg，2.78mmol，387.18μL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；以1-6min 45-55%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速：30ml/min為流動相)，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基 -3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(75mg，172.21μmol，37.20%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=2.017min。
步驟2：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物720 )及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物729 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：IA(250* 20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物720 N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(28.7mg，65.90μmol，76.53%產率)(保留時間=59.6min)及化合物729 N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(28.6mg，65.67μmol，76.27%產率)(保留時間=79.4min)。
化合物720： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=43.376min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.06(m,6H),1.29(m,1H),1.69(m,1H),1.92(m,2H),2.11(m,2H),2.42(m,2H),2.99(m,4H),3.79(m,1H),5.57(m,3H),6.84(m,1H),7.08(m,2H),7.46(m,1H),8.03(m,1H),10.02(m,1H),10.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值435.2；實測值436.4；Rt=1.014min。
化合物729： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=60.621min。
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.03(m,6H),1.33(m,1H),1.67(m,1H),1.85(m,1H),1.97(m,1H),2.14(m,1H),2.39(m,2H),2.86(m,4H),3.45(m,1H),4.09(m,1H),5.57(m,3H),6.84(m,1H),7.08(m,2H),7.46(m,1H),8.03(m,1H),10.02(m,1H),10.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=0.778min。
實例318. rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物860)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物848)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1531-427
步驟1：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(300mg，1.57mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(463.15mg，1.57mmol)、三乙胺(793.56mg，7.84mmol，1.09mL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(894.56mg，2.35mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將溶劑蒸發且將所得混合物與於甲醇(10mL)中之SiliaMetS® DMT(50mg)一起攪拌。將混合物過濾出且在減壓下蒸發。藉由HPLC(2-10min 50-75%甲醇/H2 O，30mL/min)純化所獲得之粗材料，以獲得N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(48.5mg，103.51 μmol，6.60%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=0.943min。
步驟2：rel-N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及rel-N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
藉由掌性層析(IA-II(250* 20mm，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，12mL/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(14.71mg，31.39μmol，30.33%產率；P1)及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(11.26mg，24.03μmol，23.22%產率；P2)。
製備型：P2之RT(IC-II(250* 20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min)=35.062min。
分析型：P2之RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=29.410min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值468.2；實測值470.2；Rt=2.001min。
製備型：P1之RT(IC-II(250* 20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min)=76.389min。
分析型：P1之RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=64.482min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=2.005min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物860 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(14.71mg，31.39μmol)於二噁烷 (1mL)及水(1mL)中之溶液在100℃下加熱13h。蒸發溶劑且藉由HPLC(2-10min 20-65%甲醇/H2 O+NH3 30mL/min(裝載泵4mL甲醇+NH3 ))純化所得沉澱，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(6.9mg，18.73μmol，59.65%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.94-1.01(m,3H),1.26-1.36(m,1H),1.66-1.73(m,1H),1.75-1.88(m,1H),1.88-1.96(m,1H),1.98-2.02(m,3H),2.04-2.12(m,1H),2.67-3.19(m,1H),3.34-3.96(m,1H),4.93-5.49(m,1H),5.56-5.63(m,2H),5.84(s,2H),6.40-6.45(m,1H),7.23-7.38(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.82-7.88(m,1H),7.94-8.02(m,1H),10.26-10.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值368.2；實測值370.2；Rt=0.514min。
步驟4：reL-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物848 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(11.26mg，24.03μmol)於二噁烷(1mL)及水(1mL)中之溶液在100℃下加熱12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(2-10min 20-65%甲醇/H2 O+NH3 30mL/min(裝載泵4mL甲醇+NH3 ))純化所得沉澱，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(5.2mg，14.11μmol，58.73%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.94-1.01(m,3H),1.26-1.36(m,1H),1.66-1.73(m,1H),1.75-1.88(m,1H),1.88-1.96(m,1H),1.98-2.02(m,3H),2.04-2.12(m,1H),2.67-3.19(m,1H),3.34-3.96(m,1H),4.93-5.49(m,1H),5.56-5.63(m,2H),5.84(s,2H),6.40-6.45(m,1H),7.23-7.38(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.82-7.88(m,1H),7.94-8.02(m,1H),10.26-10.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值368.2；實測值370.2；Rt=0.516min。
實例319. rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物980)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物998)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1534-428
步驟1：N-[5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下，將HATU(496.98mg，1.31mmol)分批添加到2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(424.55mg，1.44mmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(250mg，1.31mmol)及TEA(793.56mg，7.84mmol，1.09mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到N-[5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(1g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=0.974min。
步驟2：N-[5-[[2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將甲磺醯氯(165.07mg，1.44mmol，111.53μL)逐滴添加到N-[5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(1.33g，1.31mmol)、TEA(795.35mg，7.86mmol，1.10mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；以30-75% 0-1-6min H2 O/MeOH，流速：30mL/min為流動相)純化殘餘物，以得到N-[5-[[2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(165mg，301.85μmol，23.04%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值546.2；實測值547.2；Rt=1.876min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[5-[[2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(165mg，301.85μmol)於二噁烷(2mL)及水(1mL)中之溶液在90℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(130mg，291.14μmol，96.45%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值446.2；實測值447.0；Rt=0.827min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物980 )及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物998 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-I(250* 20mm，5mkm)，以 IPA-MeOH，50-50，12mL/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物980 rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(31.2mg，69.87μmol，48.00%產率)(保留時間=31.1min)及化合物998 rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(31.4mg，70.32μmol，48.31%產率)(保留時間=45.6min)。
化合物980： RT(IA(250*4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=30.873min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值446.2；實測值447.2；Rt=1.493min。
化合物998： RT(IA(250*4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=48.374min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值446.2；實測值447.2；Rt=1.495min。
實例320. rel-2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物927)及rel-2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物915)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1537-429
步驟1：N-[5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下，將HATU(496.98mg，1.31mmol)分批添加到2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(424.55mg，1.44mmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(250mg，1.31mmol)及TEA(793.56mg，7.84mmol，1.09mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到N-[5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(1g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=0.901min。
步驟2：N-[5-[[2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將乙醯氯(113.11mg，1.44mmol，87.69μL)逐滴添加到N-[5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(1.33g，1.31mmol)、TEA(795.35mg，7.86mmol，1.10 mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100* 19mm 5um；以0-1-6min 30-40%水-MeCN，流速30mL/min為流動相)純化殘餘物，以得到N-[5-[[2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(209mg，409.34μmol，31.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值510.2；實測值511.2；Rt=2.557min。
步驟3：2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[5-[[2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(203.41mg，398.39μmol)於二噁烷(2mL)及水(1mL)中之溶液在85℃下攪拌24h且在真空中蒸發溶劑，以得到2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(160mg，389.80μmol，97.84%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=0.725min。
步驟4：rel-2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物927 )及rel-2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物915 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：IB(250* 30，5mkm)，以CO2 -MeOH，60-40，80mL/min補充流速-30mL/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物927 rel-2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(31.2mg，76.01μmol，39.00%產率)(保留時間=5.99min)及化合物915 rel-2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(31.8mg， 77.47μmol，39.75%產率)(保留時間=6.76min)。
化合物927： RT(OJ-H(250* 4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=15.921min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.99(m,3H),1.32(m,1H),1.66(m,1H),1.84(m,1H),2.03(m,7H),2.18(m,1H),2.89(m,1H),3.71(dd,1H),5.58(m,3H),7.45(m,1H),7.69(m,1H),8.00(m,2H),8.22(m,1H),10.48(s,2H)LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值410.2；實測值412.2；Rt=0.894min。
化合物915： RT(OJ-H(250* 4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=24.255min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.32(m,1H),1.66(m,1H),1.86(m,1H),2.02(m,7H),2.19(m,1H),2.97(dd,1H),3.71(dd,1H),5.58(m,3H),7.45(m,1H),7.70(m,1H),8.00(m,2H),8.22(m,1H),10.48(s,2H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值410.2；實測值412.2；Rt=0.894min。
實例321. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物856)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物851)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1540-430
步驟1：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(250mg，1.31mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(404.29mg，1.31mmol)、三乙胺(661.30mg，6.54mmol，910.88μL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(745.46mg，1.96mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將溶劑蒸發且將所得混合物與於甲醇(10mL)中之SiliaMetS® DMT(50mg)一起攪拌。將混合物過濾出且在減壓下蒸發。藉由HPLC(2-10min 50-65%甲醇/H2 O，30mL/min)純化所獲得之粗材料，以獲得N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(61.6mg，127.65μmol，9.77%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值482.2；實測值483.2；Rt=0.984min。步驟2：rel-N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及rel-N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶 基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
藉由掌性層析(IA-II(250* 20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，12mL/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(21.02mg，43.56μmol，34.12%產率；P1)及N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(22.05mg，45.69μmol，35.80%產率；P2)。
製備型：P1之RT(IA(250* 30，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，20mL/min)=19.231min。分析型：P1之RT(IA，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=16.786min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值482.2；實測值484.2；Rt=2.159min。
製備型：P2之RT(IA(250* 30，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，20mL/min)=42.391min。分析型：P2之RT(IA，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=38.638min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值482.2；實測值484.2；Rt=2.174min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物856 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(21.02mg，43.56μmol)於二噁烷(1mL)及水(1mL)中之溶液在100℃下加熱12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(2-10min 20-65%甲醇/H2 O+NH3 30mL/min(裝載泵4mL甲醇+NH3 ))純化所得沉澱，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(10.8mg，28.24μmol，64.83%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.95-1.02(m,3H),1.06-1.14(m,3H),1.23-1.37(m,1H),1.64-1.75(m,1H),1.80-2.06(m,2H),2.06-2.15(m,1H),2.36-2.41 (m,2H),2.65-3.20(m,1H),3.35-3.99(m,1H),4.95-5.50(m,1H),5.58-5.65(m,2H),5.84(s,2H),6.39-6.47(m,1H),7.19-7.35(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.78-7.88(m,1H),7.98-8.06(m,1H),10.36-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.4；實測值383.4；Rt=0.557min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物851 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(22.05mg，45.69μmol)於二噁烷(1mL)及水(1mL)中之溶液在100℃下加熱12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(2-10min 20-65%甲醇/H2 O+NH3 30mL/min(裝載泵4mL甲醇+NH3 ))純化所得沉澱，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8.2mg，21.44μmol，46.92%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.97-1.02(m,3H),1.07-1.11(m,3H),1.26-1.34(m,1H),1.61-1.77(m,1H),1.78-1.90(m,1H),1.90-2.05(m,1H),2.06-2.17(m,1H),2.36-2.41(m,2H),2.64-3.21(m,1H),3.35-3.98(m,1H),4.93-5.49(m,1H),5.59-5.65(m,2H),5.85(s,2H),6.40-6.48(m,1H),7.25-7.36(m,1H),7.43-7.51(m,1H),7.81-7.87(m,1H),7.94-8.05(m,1H),10.43-10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.4；實測值383.4；Rt=0.554min。
實例322. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物995)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物983)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1543-431
步驟1：5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之合成
在室溫下將HATU(496.98mg，1.31mmol)分批添加到2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(359.52mg，1.50mmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(250mg，1.31mmol)及TEA(793.56mg，7.84mmol，1.09mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(1g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值482.2；實測值483.4；Rt=1.021min。
步驟2：N-[3-乙基-5-[[2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將甲磺醯氯(165.07mg，1.44mmol，111.53μL)逐滴添加到N-[5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2- 吡啶基]胺甲酸第三丁酯(1.92g，1.31mmol)、TEA(795.35mg，7.86mmol，1.10mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；以40-70% 0-1-6min H2 O/MeOH，流速：30mL/min為流動相)純化殘餘物，以得到N-[3-乙基-5-[[2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(135mg，240.79μmol，18.38%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值560.2；實測值561.2；Rt=2.029min。
步驟3：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[3-乙基-5-[[2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(135mg，240.79μmol)於二噁烷(2mL)及水(1mL)中之溶液在90℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(110mg，238.85μmol，99.19%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值460.2；實測值461.2；Rt=0.854min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物995 )及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物983 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-I(250* 20，5mkm)，以IPA-MeOH，50-50，12mL/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物995 rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(29.3mg，63.62μmol，53.27%產率)(保留時間=23.87min)及化合物983 rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶 基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(甲磺醯胺基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(33.8mg，73.39μmol，61.45%產率)(保留時間=41.22min)。
化合物995： RT(IA(250* 4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=23.505min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值460.2；實測值461.2；Rt=1.647min。
化合物983： RT(IA(250* 4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=41.482min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值460.2；實測值461.2；Rt=1.640min。
實例323. rel-2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物921)及rel-2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物925)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1545-432
步驟1：N-[5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下，將HATU(496.98mg，1.31mmol)分批添加到2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(444.72mg，1.44mmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(250mg，1.31mmol)及TEA(793.56mg，7.84mmol，1.09mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到N-[5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(1g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值482.2；實測值483.2；Rt=0.944min。
步驟2：N-[5-[[2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將乙醯氯(113.11mg，1.44mmol，87.69μL)逐滴添加到N-[5-[[2-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(632.17mg，1.31mmol)、TEA(795.35mg，7.86mmol，1.10mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mml.D.S-5um；以0-5min 48-65%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30mL/min為流動相)純化殘餘物，以得到N-[5-[[2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(169mg，322.14μmol，24.59%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值524.2；實測值525.2；Rt=2.093min。
步驟3：2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(838.98mg，3.22mmol，791.49μL，14%純度)小心添加到N-[5-[[2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(169mg，322.14μmol)於DCM(2mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌18h且在真空 中蒸發溶劑。使殘餘物經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；以35-60% 0-5min以H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min為流動相)，以得到2-[2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(70.6mg，166.32μmol，51.63%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.4；Rt=1.712min。
步驟4：rel-2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(EN-TG1-4950)及rel-2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物925 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralcel OJ-H(250* 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12mL/min；然後用於化合物921 之另外條件：管柱OJ-H(250* 20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，14mL/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物921 rel-2-[(2S,5R)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(24.2mg，57.01μmol，29.25%產率)(保留時間=13.8min)及化合物925 rel-2-[(2R,5S)-2-(6-乙醯胺基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(28.5mg，67.14μmol，34.45%產率)(保留時間=22.7min)。
化合物921： RT(OJ-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=13.066min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.04(m,6H),1.34(m,1H),1.68(m,1H),1.88(m,1H),2.06(m,4H),2.19(m,1H),2.39(m,2H),3.05(m,1H),3.62(m,1H),5.60(m,3H),7.45(m,1H),7.69(dd,1H),8.01(m,2H),8.22(m,1H),10.49(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=0.909min。
化合物925： RT(OJ-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min) =19.819min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.08(m,3H),1.32(m,1H),1.66(m,1H),1.87(m,1H),2.06(m,4H),2.18(m,1H),2.38(m,2H),2.88(m,1H),3.81(m,1H),5.60(m,3H),7.48(m,1H),7.70(m,1H),8.01(m,2H),8.22(m,1H),10.49(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=0.906min。
實例324. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物617)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物634)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1548-433
步驟1：N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.30mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(382.91mg，1.30mmol)及三乙胺(656.07mg，6.48mmol，903.67μL)之溶液中分批添加HATU(542.35mg，1.43mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，溶解於水(50ml)中且用EtOAc(3*20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌(2*15ml)，經Na2 SO4 乾燥且移除溶劑，以得到N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.6g，1.18mmol，90.97%產率)。
此化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值508.2；實測值509.2；Rt=1.306min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.6g，1.18mmol)於DCM(20mL)以及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4.00g，109.71mmol，5mL)中之溶液在25℃下攪拌12h。移除溶劑且藉由HPLC(60-65% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量409，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化殘餘物，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(190mg，465.10μmol，39.43%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=2.556min。
步驟3 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.6g，1.18mmol)於DCM(20mL)以及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4.00g，109.71mmol，5mL)中之溶液在25℃下攪拌12h。移除溶劑且藉由HPLC(60-65% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量409，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化殘餘物，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(190mg，465.10μmol，39.43%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=2.556min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物617 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物634 )之合成
對N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(190mg，465.10μmol)進行掌性分離(注入體積：100mkl；樣品資訊：IB(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12ml/min)，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(56mg，137.08μmol，58.95%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(55mg，134.63μmol，57.89%產率)。保留時間(化合物617 )=20.82min；保留時間(化合物634 )=22.48min，其中順式雜質少於5%
化合物617： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.04(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.69-1.77(m,1H),1.81-1.92(m,1H),1.93-2.03(m,3H),2.04-2.22(m,1H),2.24-2.35(m,1H),2.76-3.27(m,1H),3.37-4.08(m,1H),5.22-5.73(m,3H),7.26-7.38(m,1H),7.39-7.51(m,2H),7.72-7.77(m,1H),7.79-7.87(m,1H),7.92-7.99(m,1H),7.99-8.05(m,1H),10.46-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=2.677min。
RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=33.903min
化合物634： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.03(m,3H),1.28-1.41(m,1H),1.66-1.78(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.94-2.04(m,3H),2.05-2.22(m,1H),2.24-2.36(m,1H),2.77-3.28(m,1H),3.31-4.11(m,1H),5.21-5.57(m,1H),5.65(d,2H),7.27-7.38(m,1H),7.39-7.52(m,2H),7.72-7.77(m,1H),7.80-7.88(m,1H),7.93-8.06(m,2H),10.40-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=2.676min。
RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=45.004min
實例325. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物694)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物701)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1551-434
步驟1.N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物495 )之合成
在室溫下將HATU(392.76mg，1.03mmol)分批添加到2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(216.10mg，1.03mmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(240mg，1.03mmol)及TEA(627.15mg，6.20mmol，863.84μL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；以1-6min 55-60%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速：30ml/min為流動相)，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(265mg，625.69μmol，60.57%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.048min。
步驟2.N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物694 )及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 701 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：OJ-H(250*.0，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，80-10-10，14ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物701 N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(49mg，115.69μmol，52.45%產率)(保留時間=39.0min)及化合物694 N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40.9mg，96.57μmol，43.78%產率)(保留時間=46.3min)。
化合物694
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.09(m,6H),1.36(m,2H),1.70(m,1H),1.87(m,1H),2.14(m,1H),2.34(m,2H),2.39(m,1H),2.78(m,1H),3.77(m,1H),5.65(m,3H),7.42(s,1H),7.50(m,1H),7.99(m,1H),8.05(m,1H),8.17(m,1H),9.39(s,1H),10.55(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.048min。
化合物701
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.09(m,6H),1.36(m,2H),1.70(m,1H),1.87(m,1H),2.14(m,1H),2.34(m,2H),2.39(m,1H),2.78(m,1H),3.77(m,1H),5.65(m,3H),7.42(s,1H),7.50(m,1H),7.99(m,1H),8.05(m,1H),8.17(m,1H),9.39(s,1H),10.55(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.048min。
實例326.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(2-甲基苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物730及化合物719)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1553-435
步驟1：(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將HATU(463.00mg，1.22mmol)分批添加到2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(359.57mg，1.22mmol)、2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(300mg，1.22mmol)及TEA(739.30mg，7.31mmol，1.02mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，用水(3x10mL)洗滌且在真空中蒸發，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(700mg，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.96(m,1H),1.09(d,3H),1.22(m,1H),1.48(s,9H),2.02(m,2H),2.27(m,4H),2.78(s,3H),2.84(m,1H),3.86(m,1H),4.12(m,1H),6.25(m,1H),7.80(m,4H),8.09(m,1H),9.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值523.2；實測值524.2；Rt=1.396min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(3.48g，13.37mmol，3.32mL，14%純度)小心添加到N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(700mg，1.34 mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌12h且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以50-50-80% 0-1-6min 0.1%水-MeOH-0.1% NH3 為流動相)，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(178mg，420.28μmol，31.44%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.323min。
步驟3：掌性分離(化合物730 及化合物719 )
藉由掌性HPLC(管柱：IC-II(250*20，5mkm)，以己烷-MeOH-IPA，50-25-25，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物730 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(42.5mg，100.35μmol，47.75%產率)(保留時間=32.9min)及化合物719 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(43.3mg，102.24μmol，48.65%產率)(保留時間=51.1min)。
化合物719 於分析條件下(管柱：IC，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為22.22min且化合物730 之保留時間為15.44min。
化合物719：保留時間：22.22min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.34(m,1H),1.69(m,1H),1.86(m,1H),1.99(m,3H),2.19(m,1H),2.29(m,1H),2.77(m,3H),3.25(m,1H),3.65(m,1H),5.62(m,3H),7.35(m,1H),7.45(m,1H),7.84(m,1H),7.99(m,2H),10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.399min。
化合物730：保留時間：15.44min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.35(m,1H),1.69(m,1H),1.86 (m,1H),1.99(m,3H),2.12(m,1H),2.28(m,1H),2.77(s,3H),3.25(m,1H),3.74(m,1H),5.62(m,3H),7.32(m,1H),7.49(m,1H),7.84(m,1H),7.99(m,2H),10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.422min。
實例327. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物549)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物573)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1555-436
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(1.10g，2.77mmol，C6H15N)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.6g，2.77mmol)混合於DMF(20mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(1.05g，2.77mmol)，隨後添加TEA(842.15mg，8.32mmol，1.16mL)，且在環境溫度下攪拌15h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入水(150ml)中且用EtOAc(2x50ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中 蒸發，以得到產物N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.8g，1.62mmol，58.43%產率)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值493.6；實測值494.2；Rt=1.194min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下將水(20mL)一次性添加到N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.8g，1.62mmol)於二噁烷(10mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在90℃下攪拌48h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用二氯甲烷(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發且藉由製備型HPLC(10-30% 2-7min水-乙腈+nh3；流速：30ml/min)純化0.5g所獲得之粗產物，以得到產物N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.106g，269.42μmol，16.62%產率)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6)0.98-1.06(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.65-1.79(m,1H),1.79-1.93(m,1H),1.95-2.06(m,3H),2.07-2.21(m,1H),2.22-2.34(m,1H),2.79-3.16(m,1H),3.43-4.04(m,1H),5.25-5.77(m,3H),7.38-7.52(m,1H),7.90-8.03(m,1H),8.08-8.20(m,2H),8.44-8.55(m,1H),10.48-10.60(m,1H),13.54-13.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值393.2；實測值394.2；Rt=1.715min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物549 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物573 )之合成
藉由掌性HPLC(OD-H(250*30，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，50-25-2，25ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物549 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(33.96mg，86.32μmol，32.04%產率)及化合物573 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.03314g，84.23μmol，31.26%產率)
化合物549：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.06(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.65-1.79(m,1H),1.79-1.93(m,1H),1.95-2.06(m,3H),2.07-2.21(m,1H),2.22-2.34(m,1H),2.79-3.16(m,1H),3.43-4.04(m,1H),5.25-5.77(m,3H),7.38-7.52(m,1H),7.90-8.03(m,1H),8.08-8.20(m,2H),8.44-8.55(m,1H),10.48-10.60(m,1H),13.54-13.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值393.4；實測值416.0；Rt=3.349min。
RT(己烷-IPA-MeOH，50-25-25，25ml/min)=30.1052min。
化合物573：
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.05(m,3H),1.29-1.42(m,1H),1.71-1.79(m,1H),1.85-1.93(m,1H),1.96-2.06(m,3H),2.08-2.20(m,1H),2.23-2.34(m,1H),2.75-3.27(m,1H),3.44-4.05(m,1H),5.19-5.74(m,3H),7.36-7.53(m,1H),7.89-8.05(m,1H),8.07-8.21(m,2H),8.42-8.55(m,1H),10.47-10.57(m,1H),13.42-13.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值393.4；實測值394.0；Rt=3.330min。
RT(己烷-IPA-MeOH，50-25-25，25ml/min)=13.1472min。
實例328. 外消旋N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物526)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶 基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物675)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物676)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1558-437
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]哌啶(125mg，397.77μmol，2HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(117.46mg，397.77μmol)及三乙胺(241.50mg，2.39mmol，332.65μL)之溶液中分批添加HATU(166.37mg，437.55μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，用水(30ml)淬滅且用EtOAc(3*20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2*20ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.2g，385.65μmol，96.95%產率)。
此化合物不經純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值518.3；實測值519.2；Rt=1.190min。
步驟2：外消旋N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物526 )之合成
向N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.2g，385.65μmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4.00g，109.71mmol，5mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h，移除溶劑且藉由HPLC(40-60% 0-5min 0.1%NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量419，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化殘餘物，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40mg，95.58μmol，24.78%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.08(m,3H),1.29-1.39(m,1H),1.63-1.74(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.95-2.04(m,4H),2.12-2.29(m,1H),2.72-3.24(m,1H),3.35-4.06(m,1H),5.14-5.58(m,1H),5.58-5.65(m,2H),6.68(s,1H),7.30-7.39(m,2H),7.42-7.51(m,1H),7.66-7.74(m,1H),7.74-7.81(m,2H),7.95-8.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.805min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物675 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺 (化合物676)之合成
對N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(200mg，477.91μmol)進行掌性分離(樣品資訊：IC-II(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶 基]-2-側氧基乙醯胺(88mg，210.28μmol，88.00%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(91mg，217.45μmol，91.00%產率)。
化合物675：
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.35(m,1H),1.69(m,1H),1.88(m,1H),1.99(m,4H),2.21(m,1H),2.98(m,1H),3.75(m,1H),5.59(m,3H),6.68(m,1H),7.43(m,3H),7.78(m,3H),7.99(m,1H),10.50(m,1H),12.84(m,1H)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.016min。
RT(己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)=41.6162min。
化合物676：
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.34(m,1H),1.68(m,1H),1.86(m,1H),1.99(m,4H),2.18(m,2H),3.23(m,1H),3.59(m,1H),5.59(m,3H),6.68(s,1H),7.35(m,2H),7.49(m,1H),7.77(m,3H),7.99(m,1H),10.49(m,1H)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.011min。
RT(己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)=59.3602min。
實例329. 外消旋N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物525)、rel-2-((2R,5S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物628)及rel-2-((2R,5S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物629)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1561-438
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]哌啶(250mg，795.54μmol，2HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(234.92mg，795.54μmol)及三乙胺(402.50mg，3.98mmol，554.41μL)一起混合於二甲基甲醯胺(3mL)中。將所獲得之混合物簡單加熱至60-70℃，直到形成澄清溶液。冷卻至5-10℃之後，在5min期間分批添加HATU(332.74mg，875.09μmol)。將所得溶液在20℃下攪拌4h。然後，將其用水(15ml)稀釋且用乙酸乙酯(30ml)萃取。將有機層用水(2x15ml)及鹽水(15ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(330mg，636.32μmol，79.99%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ 0.83(m,3H),1.13(m,1H),1.41(s,9H),1.67(m,1H),1.94(m,1H),2.00(d,4H),2.16(m,1H),2.28(m,1H),3.00(m,1H),5.10-5.57(m,2H),7.22-7.33(m,2H),7.26(m,1H),7.48(m,2H),7.60-7.85(m,3H),11.03(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值518.3；實測值519.4；Rt=1.171min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物525 )之合成
將於99% 1,4-二噁烷中之4.0M氯化氫(2.32g，6.36mmol，2.30mL，10%純度)添加到N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(330mg，636.32μmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌18h。然後，將其在減壓下濃縮且使殘餘物經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；40-40-80% 0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(100mg，238.95μmol，37.55%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.93-1.05(m,3H),1.27-1.39(m,1H),1.61-1.74(m,1H),1.80-1.93(m,1H),2.00(d,4H),2.11-2.28(m,1H),2.71-3.22(m,1H),3.41-4.04(m,1H),5.05-5.73(m,3H),7.22-7.33(m,2H),7.41-7.54(m,1H),7.54-7.61(m,2H),7.87-8.17(m,3H),10.42-10.64(m,1H),12.89(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.761min。
步驟3：rel-2-((2R,5S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物628 )及rel-2-((2R,5S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物629 )之合成
化合物525 外消旋-2-((2R,5S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(103mg，246.12μmol)之掌性分離使用(Chiralpak IA-II(250 * 20mm，5mkm)管柱；以IPA-MeOH，50-50為流動相；流速：10mL/min；管柱溫度：22℃；波長：254nm)進行，得到化合物628 rel-2-((2R,5S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶 -3-基)-2-側氧基乙醯胺(41.65mg，99.52μmol，40.44%產率)(保留時間(鏡像異構物A)=22.41min)及化合物629 rel-2-((2R,5S)-2-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(38.47mg，91.93μmol，37.35%產率)(保留時間(鏡像異構物B)=35.83min)。
化合物628： 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.03(m,3H),1.28-1.37(m,1H),1.63-1.73(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.97-2.03(m,3H),2.03-2.16(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.70-3.22(m,1H),3.40-4.04(m,1H),5.09-5.66(m,3H),7.22-7.33(m,2H),7.42-7.51(m,1H),7.56-7.63(m,2H),7.86-7.94(m,1H),7.95-8.20(m,2H),10.40-10.61(m,1H),12.90(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.998min。
RT(IPA-MeOH，50-50，10ml/min)=21.379min
化合物629： 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.03(m,3H),1.28-1.40(m,1H),1.62-1.74(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.97-2.03(m,3H),2.02-2.16(m,1H),2.17-2.28(m,1H),2.73-3.21(m,1H),3.40-4.04(m,1H),5.08-5.66(m,3H),7.23-7.33(m,2H),7.42-7.50(m,1H),7.56-7.65(m,2H),7.82-7.97(m,1H),7.97-8.05(m,1H),8.05-8.22(m,1H),10.45-10.61(m,1H),12.90(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.990min。
RT(IPA-MeOH，50-50，10ml/min)=33.245min。
實例330.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物580)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1563-439
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基 乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向2-甲基-5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(0.25g，1.03mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(241.67mg，818.42μmol)及TEA(732.48mg，7.24mmol，1.01mL)於DMF(5mL)中之溶液中分批添加HATU(432.52mg，1.14mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h。將反應混合物提交用於HPLC(0-1-6min 45-45-90%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml)，以得到N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(69mg，142.98μmol，13.83%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.40(m,1H),1.42(s,9H),1.92(m,3H),2.08(m,4H),2.17(s,3H),5.25(m,1H),6.62(m,1H),6.67(m,1H),7.05(m,1H),7.91(m,1H),8.44(m,1H),9.05(m,1H),9.27(m,1H),11.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值482.4；實測值483.2；Rt=3.265min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物580 )之合成
將N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(69mg，142.98μmol)溶解於二噁烷(1mL)及水(1.5mL)中且在95℃下攪拌14h。蒸發溶劑。藉由反相HPLC(40-90% 0-9.5min水-MeOH(NH3 0.1%))純化殘餘物，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(29mg，75.83μmol，53.03%產率)。產物含有6%順式異構物。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.02(m,3H),1.25-1.35(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.79-1.88(m,1H),1.97-2.02(m,3H),2.03-2.10(m,5H),2.74-3.22(m,1H),3.39-4.02(m,1H),5.00-5.53(m,1H),5.55-5.62(m,2H),6.59-6.67(m, 1H),6.69-6.77(m,1H),7.00-7.05(m,1H),7.41-7.49(m,1H),7.95-8.02(m,1H),9.21(br.s,1H),10.44(br.s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.4；實測值383.2；Rt=2.173min。
實例331. 外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物690)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(2H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物785)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(2H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物790)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1565-440
步驟1：N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(360mg，1.43mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(422.25mg，1.43mmol)及三乙胺(1.01g，10.01mmol，1.40mL)於DMF(3mL)中之溶液中分批添加HATU(598.09mg，1.57mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h。將反應混合物用水(50ml)稀釋且將產物用EtOAc(3*25ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。將溶劑蒸發，以得到N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯 (320mg，649.66μmol，45.43%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.11(m,3H),1.40(s,9H),1.95(m,4H),2.16(s,3H),2.21(m,2H),2.65(m,2H),2.85(m,2H),7.05(m,1H),7.44(d,2H),7.91(s,1H),8.12(s,1H),8.43(s,1H),11.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc+H]+ m/z：計算值492.3；實測值392.2；Rt=1.278min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物690 )之合成
向N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(320mg，649.66μmol)於DCM(10mL)中之經攪拌之溶液中添加於99% 1,4-二噁烷中之4M氯化氫(236.87mg，6.50mmol，296.09μL)。將反應混合物在25℃下攪拌2h。在真空中蒸發溶劑，以得到粗產物(220mg)，其藉由反相HPLC(0-5min 20-70%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))，目標質量392.46管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um)進行純化，以得到呈2種級分之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(42mg，107.02μmol，16.47%產率)：
第1級分：42mg(100% LCMS)
第2級分：78mg(89%反式異構物；9.5%順式異構物)
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.32(m,1H),1.90(m,3H),2.02(s,3H),2.21(m,2H),3.54(m,1H),5.74(m,3H),7.05(m,1H),7.31(t,1H),7.44(d,1H),7.49(s,1H),8.03(s,1H),8.13(s,1H),10.45(m,1H),13.10(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值392.2；實測值393.2；Rt=1.626min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(2H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物785 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶 基)-2-[(2R,5S)-2-(2H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物790 )之合
使用(IA-II(250*20，5mkm)管柱，以己烷-IPA-MeOH，40-30-30為流動相；流速12ml/min；24℃，波長：205nm，210nm)對N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(2H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(82.0mg，208.94μmol)進行掌性分離，得到呈黃色固體之化合物785 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(2H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(49.32mg，125.67μmol，60.15%產率)(RT=65.675min)及呈黃色固體之化合物790 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(2H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(31.2mg，79.50μmol，38.05%產率)(RT=46.697min)。
化合物785： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.03(m,3H),1.28-1.34(m,1H),1.74-1.86(m,1H),1.86-1.92(m,1H),1.93-2.04(m,3H),2.13-2.33(m,2H),3.31-3.37(m,1H),3.54-4.09(m,1H),5.54-5.93(m,3H),7.00-7.08(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.50(s,1H),7.82-8.03(m,1H),8.03-8.17(m,1H),10.33-10.58(m,1H),13.11(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值392.2；實測值393.2；Rt=1.777min。
RT(己烷-IPA-MeOH，40-30-30，12ml/min)=34.8612min。
化合物790： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.03(m,3H),1.27-1.37(m,1H),1.73-1.86(m,1H),1.86-1.92(m,1H),1.93-2.05(m,3H),2.12-2.32(m,2H),2.94-3.01(m,0.2H),3.32-3.36(m,0.8H),3.51-4.12(m,1H),5.53-5.91(m,3H),6.98-7.08(m,1H),7.26-7.32(m,1H),7.32-7.44(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.84-8.03(m,1H),8.03-8.15(m,1H),10.36-10.59(m,1H),13.10(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值392.3；實測值393.2；Rt=1.771min。
RT(己烷-IPA-MeOH，40-30-30，12ml/min)=25.8692min。
實例332. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物911)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物928)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1568-441
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
向4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(475mg，1.32mmol，2HCl)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(275.82mg，1.32mmol)及三乙胺(667.07mg，6.59mmol，918.83μL)於二甲基甲醯胺(4mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(551.45mg，1.45mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(30-30-55% 0-1-6min H2 O/ACN/0.1% NH4OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(88mg，216.49μmol，16.42%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=2.041min。
步驟2：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物911 )及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物928 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-I(250*20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 50-25-25；流速：12mL/min；5次注入，17mg/注入，V=6L， 時間=9,3h.)將N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(88mg，216.49μmol)分成鏡像異構物，得到：化合物911 N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(31.7mg，77.99μmol，72.05%產率)(其中保留時間=62.752min)及化合物928 N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1H-吲唑-4-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(27.9mg，68.64μmol，63.41%產率)(其中保留時間=75.464min)。
化合物911：
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.06(m,6H),1.32(m,1H),1.85(m,2H),2.19(m,2H),2.29(m,1H),2.39(m,1H),2.97(m,1H),3.54(m,1H),5.76(m,3H),7.06(d,1H),7.31(t,1H),7.44(d,1H),7.51(s,1H),8.07(m,2H),10.46(m,1H),13.11(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.4；Rt=2.015min。
RT(己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)=55.1092min。
化合物928：
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.05(m,6H),1.32(m,1H),1.85(m,2H),2.18(m,2H),2.30(m,1H),2.39(m,2H),3.72(m,1H),5.76(m,3H),7.06(d,1H),7.31(t,1H),7.44(d,1H),7.51(s,1H),8.09(m,2H),10.47(m,1H),13.11(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.4；Rt=2.008min。
RT(己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)=72.1832min。
實例333.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物582、化合物657及化合物656)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1570-442
步驟1：(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(322.68mg，2.50mmol，434.88μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(294.90mg，998.68μmol)及6-(5-甲基-2-哌啶基)異吲哚啉-1-酮(0.23g，998.68μmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(417.70mg，1.10mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到純的N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(291.6mg，574.49μmol，57.53%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.48(s,9H),1.68(m,1H),1.92(m,1H),2.18(m,3H),2.22(s,3H),2.78(m,1H),3.86(m,1H),4.36(s,2H),5.55(m,1H),7.68(m,3H),7.96(m,1H),8.49(m,2H),8.98(m,1H),11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值507.2；實測值508.2；Rt=2.791min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.29g，571.34μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌14h。在反 應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到純的N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(112.2mg，275.36μmol，48.20%產率)。樣品含有95%反式異構物及5%順式異構物。
化合物582： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.33(m,1H),1.66(m,1H),1.84(m,1H),1.97(s,3H),2.02(m,1H),2.28(m,1H),3.02(m,1H),3.78(m,1H),4.34(s,2H),5.57(m,3H),7.48(m,2H),7.59(m,2H),8.02(m,1H),8.55(s,1H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.300min。
步驟3：掌性分離(化合物657 及化合物656 )
使用(Chiralpak AS(250 * 20mm，10mkm)管柱；以己烷-IPA-MeOH 60-20-20為流動相；流速：12mL/min；4pin)進行N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60mg，147.25μmol)之掌性分離，得到呈米色固體之化合物656 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(27.22mg，66.80μmol，45.37%產率)(RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=40.546min)及呈米色固體之化合物657 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(26.87mg，65.94μmol，44.78%產率)(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=50.183min)。
化合物656：保留時間：40.54min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.34(m,1H),1.65(m,1H),1.85(m,1H),1.99(m,3H),2.14(m,1H),2.26(m,1H),3.21(m,1H),3.76(m,1H),4.33(m,2H),5.61(m,3H),7.47(m,2H),7.58(m,2H),7.98(m,1H),8.54(s,1H), 10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.687min。
化合物657：保留時間：50.18min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.34(m,1H),1.66(m,1H),1.84(m,1H),1.99(m,3H),2.14(m,1H),2.24(m,1H),3.05(m,1H),3.66(m,1H),4.33(m,2H),5.61(m,3H),7.55(m,4H),7.98(m,1H),8.54(m,1H),10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.696min。
實例334.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物857及化合物847)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1572-443
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶(200mg，814.02μmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(240.37mg，814.02μmol)及TEA(164.74mg，1.63mmol，226.92μL)於DCM(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(340.46mg，895.42μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌5h。然後，使其經歷HPLC(55-90% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流 速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(220mg，420.67μmol，51.68%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=3.873min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將水(1.00g，55.51mmol，1mL)添加到N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(220mg，420.67μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌15h。然後，使其經歷HPLC(60-60-90% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(145mg，342.91μmol，81.51%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=2.565min。
步驟3：掌性分離(化合物847 及化合物857 )
藉由掌性HPLC(Chiralpak AD-H(250 * 20mm，5mkm)；己烷-IPA-MeOH，50-25-25，10mL/min；管柱溫度：20℃)將N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(145mg，342.91μmol)分成鏡像異構物，得到：N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(59mg，139.53μmol，81.38%產率)(其中保留時間=18.50min)(化合物847 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(62mg，146.62μmol，85.52%產率)(其中保留時間=25.84min)(化合物857 )。
化合物847 於分析條件下(管柱：AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min 為流動相)之保留時間為18.96min且化合物857 之保留時間為32.05min。
化合物847：保留時間：18.96min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.00(m,3H),1.21-1.36(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.96-2.04(m,4H),2.12-2.24(m,1H),2.71-3.25(m,1H),3.41-4.05(m,1H),5.04-5.50(m,1H),5.56-5.69(m,2H),7.28-7.42(m,2H),7.42-7.50(m,1H),7.91-8.05(m,1H),10.34-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=2.680min。
化合物857：保留時間：32.05min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.01(m,3H),1.23-1.35(m,1H),1.57-1.66(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.95-2.04(m,4H),2.12-2.25(m,1H),2.71-3.24(m,1H),3.42-4.05(m,1H),5.02-5.50(m,1H),5.56-5.68(m,2H),7.28-7.42(m,2H),7.42-7.51(m,1H),7.85-8.05(m,1H),10.38-10.71(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=2.684min。
實例335.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物665及化合物679)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1574-444
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(265.82mg，900.21μmol)、(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶(250 mg，900.21μmol)、HATU(342.29mg，900.21μmol)及TEA(91.09mg，900.21μmol，125.47μL)混合於DMSO(2mL)中且在20℃下攪拌3h。使反應混合物經歷HPLC，2-10min 45-60%水/ACN(裝載泵4ml ACN)管柱：TRIART 100*20 5微米。獲得N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(306mg，551.36μmol，61.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值554.2；實測值555.2；Rt=4.179min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(306mg，551.36μmol)溶解於用HCl飽和之二噁烷(4mL)中。劇烈攪拌1h之後，在真空中濃縮反應混合物。獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(270mg，粗品)。使粗產物經歷掌性分離。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值454.2；實測值455.2；Rt=1.223min。
步驟3：掌性分離(化合物665 及化合物679 )
使用(Chiralpak AD-H-III 250*20，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相；流速12mL/min；注入體積：900mkl)分離外消旋N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(150mg，329.76μmol)，得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(20mg，43.97μmol，26.67%產率)及N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(53mg，116.52μmol，70.67%產率)。化合物665 於分析條件下(管柱：AD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流 動相)之保留時間為31.13min且化合物679 之保留時間為13.31min。
化合物665：保留時間：31.13min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(m,3H),1.61(m,1H),1.88(m,1H),2.01(m,4H),2.26(m,3H),3.76(m,1H),5.37(m,1H),5.76(s,2H),7.48(m,1H),7.57(m,1H),7.66(m,1H),7.77(m,1H),7.99(m,1H),10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值454.2；實測值455.2；Rt=2.869min。
化合物679：保留時間：13.31min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(m,3H),1.30(m,1H),1.58(m,1H),1.86(m,1H),2.02(m,4H),2.20(m,2H),3.82(m,1H),5.37(m,1H),5.61(m,2H),7.45(m,1H),7.57(m,1H),7.66(m,1H),7.77(m,1H),7.96(m,1H),10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值454.2；實測值455.2；Rt=2.874min。
實例336.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物684及化合物705)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1576-445
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5R)-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶(0.3g，1.21mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(358.32mg，1.21mmol)及TEA(613.94mg，6.07mmol，845.65μL)中之溶液中分批添加HATU (507.52mg，1.33mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，溶解於水(50ml)中且用EtOAc(3*20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2*25ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且移除溶劑，以得到N -[5-[[2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.6g，1.14mmol，94.27%產率)。此化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.07(d,3H),1.42(s,9H),2.18(s,3H),2.87(m,1H),2.97(m,1H),3.73(m,1H),4.02(m,1H),5.75(m,1H),7.23(m,1H),7.43(m,3H),7.95(m,1H),8.46(m,1H),9.08(m,1H),11.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值524.2；實測值525.2；Rt=1.475min。
步驟2：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5R)-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將N -[5-[[2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.6g，1.14mmol)於DCM(20mL)以及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(5g，137.13mmol，6.25mL)中之溶液在25℃下攪拌12h。移除溶劑且藉由HPLC(50-65% 0-5min水/MeOH/0.1% NH3 ，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)目標質量425管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化殘餘物(0.5g)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(127mg，299.25μmol，26.16%產率)。此化合物不經H-NMR即用於掌性拆分。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=2.412min。
步驟3：掌性分離(化合物684 及化合物705 )
對N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(127mg，299.25μmol)進行掌性分離(樣品資訊：OJ-H-I(250*.0,5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(49mg，115.46μmol，77.17%產率)及N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(49mg，115.46μmol，77.17%產率)。
化合物684 於分析條件下(管柱：AD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為38.68min且化合物705 之保留時間為27.92min。
化合物684：保留時間：38.68min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.05(m,3H),2.00(m,3H),2.19(m,2H),2.86(m,1H),3.41(m,1H),4.03(m,1H),5.56(m,1H),5.71(m,2H),7.14(m,1H),7.44(m,3H),7.99(m,1H),10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=2.424min。
化合物705：保留時間：27.92min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.05(m,3H),2.00(m,3H),2.19(m,2H),2.86(m,1H),3.41(m,1H),3.95(m,1H),5.68(m,3H),7.44(m,4H),7.99(m,1H),10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=2.426min。
實例337.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物688)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1578-446
步驟1：外消旋-(3-甲基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向3-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯磺醯胺(490mg，1.93mmol)、 2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(568.88mg，1.93mmol)及TEA(584.83mg，5.78mmol，805.55μL)於DMF(4mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(805.76mg，2.12mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um；40-90% 1-6min水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(200mg，376.21μmol，19.53%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值531.4；實測值532.2；Rt=2.752min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物688 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(200mg，376.21μmol)溶解於水(1.00g，55.49mmol，1mL)及二噁烷(2mL)之混合物中。將所得溶液在100℃下攪拌18h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um；0-5min 20-70水-MeOH(NH3 0.1%))，得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(45mg，104.29μmol，27.72%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.35(m,1H),1.64(m,1H),1.87(m,1H),1.99(m,5H),2.18(m,2H),2.96(m,1H),3.79(m,1H),5.60(m,3H),7.46(m,2H),7.58(m,2H),7.72(d,1H),7.77(d,1H),8.00(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值431.4；實測值432.2；Rt=1.582min。
實例338.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物667、化合物901、化合物895)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1580-447
步驟1：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在25℃下，在0.5h內，向(2R,5S )-5-甲基-2-(3-甲基磺醯基苯基)哌啶(250.00mg，986.74μmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(291.37mg，986.74μmol)及TEA(998.48mg，9.87mmol，1.38mL)於DMF(5mL)中之正攪拌溶液中小批量添加HATU(412.71mg，1.09mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌18h。在真空中濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)中，且一次性添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(15.75g，60.04mmol，15.00mL，13.9%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，然後在真空中濃縮。藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：35-45% 0-5min水/MeOH/0.1% NH3 ，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH))純化殘餘物，以得到呈白色固體之化合物667 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3-甲基磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(111mg，257.83μmol，26.13%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.35(m,1H),1.62(m,1H),1.87(m,1H),1.99(m,3H),2.19(m,2H),3.21(m,4H),3.77(m,1H),5.41(m,1H),5.62(m,2H),7.45(m,1H),7.65(m,2H),7.83(m,2H),7.97(m,1H),10.54(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值430.2；實測值431.2；Rt=1.744min。
步驟2：掌性分離(化合物901 及化合物895 )
管柱：Chiralpak IA-II(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 40-30-30；流速：12mL/min；m=0.09Γ ，2次注入，45mL/注入，V=2L，2.5h， RT(化合物895 )=20.805min，RT(化合物901 )=37.044min。在以下條件下另外純化鏡像異構物：化合物895 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3-甲基磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30.78mg，71.50μmol，32.68%產率)。管柱：Chiralcel OJ-H-I(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 50-25-25；流速：12mL/min；m=0,04Γ ，2次注入，20mL/注入，V=2L，2小時(RT=28.825min)。化合物901 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3-甲基磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30.81mg，71.56μmol，32.71%產率)。管柱：Chiralpak IC-II(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 50-25-25；流速：12mL/min；m=0,04Γ ，2次注入，20mL/注入，V=1.5L，2.5小時(RT=31.957min)。化合物901 於分析條件下(管柱：OJ-H，己烷-IPA-MeOH 50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為31.97min且化合物895 之保留時間為28.82min。
化合物901：保留時間：31.97min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.04(m,3H),1.32(m,1H),1.64(m,1H),1.88(m,1H),2.00(m,3H),2.21(m,1H),3.22(m,3H),3.42(m,2H),3.78(m,1H),5.61(m,3H),7.46(d,1H),7.67(m,2H),7.83(m,2H),7.98(d,1H),10.55(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值430.2；實測值431.2；Rt=1.703min。
化合物895：保留時間：28.82min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.61(m,1H),1.89(m,1H),2.00(m,3H),2.18(m,2H),3.22(m,4H),3.78(dd,1H),5.61(m,3H),7.46(d,1H),7.66(m,2H),7.84(m,2H),7.98(d,1H),10.55(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值430.2；實測值431.2；Rt=1.768min。
實例339.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(N -甲基胺磺醯基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物691)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1582-448
步驟1：外消旋-(3-甲基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-(N-甲基胺磺醯基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向N -甲基-3-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯磺醯胺(535mg，1.99mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(588.66mg，1.99mmol)及TEA(605.16mg，5.98mmol，833.56μL)於DMF(4mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(833.78mg，2.19mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um；40-90% 1-6min水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[3-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(242mg，443.51μmol，22.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值545.4；實測值546.2；Rt=2.969min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(N-甲基胺磺醯基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物691 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[3-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(242mg，443.51μmol)溶解於水(1.00g，55.51mmol，1mL)及二噁烷(2mL)之混合物中。將所得溶液在100℃下攪拌18h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um；0-5min 30-70%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[3-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(107mg，240.16μmol，54.15%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.34(m,1H),1.62(m,1H), 1.89(m,1H),1.99(m,3H),2.12(m,2H),2.36(m,1H),2.40(m,3H),2.87(m,1H),3.77(m,1H),5.60(m,3H),7.45(m,1H),7.58(m,3H),7.68(m,2H),7.97(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值445.4；實測值446.2；Rt=1.824min。
實例340.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(2-(甲胺基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物852及化合物855)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1583-449
步驟1：(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(2-(甲胺基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(338.91mg，1.15mmol)及N -甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.3g，1.15mmol)混合於DMF(20mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(523.68mg，1.38mmol)，隨後添加TEA(348.42mg，3.44mmol，479.91μL)，且在環境溫度下攪拌14h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入到水(100ml)中且用EtOAc(2x40ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.35g，649.76μmol，56.61%產率)。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.11(d,3H),1.22(d,3H),1.44(m,1H),1.53(s, 9H),1.98(m,1H),2.24(s,3H),2.30(m,3H),3.11(m,1H),4.56(m,1H),5.48(m,1H),6.68(m,1H),7.02(m,1H),7.55(m,3H),8.04(m,1H),8.35(m,1H),9.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值538.2；實測值539.2；Rt=1.356min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(2-(甲胺基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下將二噁烷(20mL)添加到N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.35g，649.76μmol)於水(10mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌12h，然後在真空中蒸發且藉由製備型(55-55-75% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)目標質量)純化0.25g所獲得之粗產物，以得到產物N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.12g，273.63μmol，42.11%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=1.828min。
步驟3：掌性分離(化合物852 及化合物855 )
使N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(120.00mg，273.63μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：IA-II(250*20,5mkm)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：12mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物855 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.05076g，115.75μmol，42.30%產率)及化合物852 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[2-(甲胺基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(58.16mg，132.62μmol，48.47%產率)。
化合物852 於分析條件下(管柱：IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為38.91min且化合物855 之保留時間為29.63min。
化合物852：保留時間：38.91min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.02(m,3H),1.26-1.39(m,1H),1.63-1.74(m,1H),1.77-1.90(m,1H),1.97-2.03(m,3H),2.03-2.17(m,1H),2.19-2.29(m,1H),2.72-2.78(m,0.4H),2.88-2.95(m,3H),3.20-3.26(m,0.6H),3.41-4.04(m,1H),5.11-5.59(m,1H),5.59-5.67(m,2H),6.90-7.02(m,1H),7.28-7.38(m,1H),7.39-7.51(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.88-7.94(m,1H),7.94-8.05(m,1H),10.34-10.77(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=0.821min。
化合物855：保留時間：29.63min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.02(m,3H),1.28-1.37(m,1H),1.63-1.78(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.96-2.02(m,3H),2.03-2.17(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.73-2.78(m,0.4H),2.88-2.93(m,3H),3.21-3.26(m,0.6H),3.41-4.03(m,1H),5.12-5.58(m,1H),5.58-5.64(m,2H),6.93-7.01(m,1H),7.27-7.38(m,1H),7.41-7.50(m,1H),7.60-7.66(m,1H),7.85-7.93(m,1H),7.95-8.05(m,1H),10.44-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=0.821min。
實例341. 2-[(2S,5R)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物732)及2-[(2R,5S)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物717)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1586-450
步驟1：N-[5-[[2-[2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(1.01g，3.41mmol)及N-[5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-噻吩基]乙醯胺(1.2g，3.41mmol，CF3 COOH)混合於DMF中。將反應懸浮液冷卻至20℃且添加HATU(1.29g，3.41mmol)，隨後添加TEA(1.38g，13.62mmol，1.90mL)，且在環境溫度下攪拌15h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入水(100ml)中且用EtOAc(2* 30ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2* 30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物N-[5-[[2-[2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.8g，1.55mmol，45.56%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.88(m,3H),1.21(m,1H),1.47(s,9H),2.02(m,3H),2.24(s,3H),2.26(m,4H),4.10(m,2H),6.43(d,1H),6.56(d,1H),6.80(s,1H),8.02(s,1H),8.58(m,1H),9.32(m,1H),9.58(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值515.2；實測值516.4；Rt=1.227min。
步驟2：2-[2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下將水(10mL)添加到N-[5-[[2-[2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲 基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.8g，1.55mmol)於二噁烷(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在95℃下攪拌15h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發且藉由製備型(40-55% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min)純化0.55g所獲得之粗產物，以得到產物2-[2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.16g，385.07μmol，24.82%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值415.2；實測值416.4；Rt=1.777min。
步驟3：2-[(2S,5R)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物732 )及2-[(2R,5S)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物717 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：OJ-H(250* 20，5mkm))，以己烷-MeOH-IPA，80-10-10，13ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物732 2-[(2S,5R)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.126g，303.24μmol，78.75%產率)及化合物717 2-[(2R,5S)-2-(5-乙醯胺基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.0426g，102.53μmol，26.63%產率)。
化合物717： RT(OD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=20.402min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.78(m,3H),1.29(m,1H),1.67(m,2H),1.88(m,1H),2.00(m,6H),2.22(m,1H),2.69(m,1H),3.86(m,1H),5.64(m,3H),6.46(m,1H),6.66(m,1H),7.48(d,1H),8.00(d,1H),10.49(m,1H),11.03(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.837min。
化合物732： RT(OD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=7.887min。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.79(m,3H),1.29(m,1H),1.67(m,2H), 1.88(m,1H),2.01(d,6H),2.24(m,1H),2.68(m,1H),3.86(m,1H),5.61(m,3H),6.47(m,1H),6.66(m,1H),7.50(d,1H),8.01(d,1H),10.51(m,1H),11.04(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.831min。
實例342. 5-(1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺(化合物644、化合物823、化合物733及化合物733)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1588-451
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(5-胺甲醯基噻吩-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(185mg，824.71μmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(243.53mg，824.71μmol)及TEA(250.36mg，2.47mmol，344.84μL)於DMF(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(344.94mg，907.18μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml，5um；50-75% 1-6min水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(165mg，328.95μmol，39.89%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值501.2；實測值502.2；Rt=2.438min。
步驟2：5-(1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)噻吩-2-甲醯胺(化合物644 )之合成
將水(1.00g，55.51mmol，1mL)添加到N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(5-胺甲醯基-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(165mg，328.95μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中。將所得溶液在100℃下攪拌16h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以10-60% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min)，得到5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(130mg，323.80μmol，98.43%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.40(m,1H),1.79(m,1H),1.90(m,1H),2.00(m,4H),2.07(m,1H),2.16(m,1H),3.73(m,1H),5.66(m,3H),6.99(m,1H),7.31(s,1H),7.48(d,1H),7.61(m,1H),7.91(s,1H),8.00(s,1H),10.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值401.2；實測值402.2；Rt=1.607min。
步驟3：掌性分離(化合物823、化合物733 及化合物733 )
藉由掌性HPLC將5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(130mg，323.80μmol)分成鏡像異構物：體系1：管柱：Chiralcel OJ-H(250 x 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，272nm)；體系2：體系2.管柱：Chiralpak IC(250 x 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，272nm)，得到：5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(50mg，124.54μmol，76.92%產率)(其中保留時間=34.629min)(化合物823 )及5-[(2R,5S )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺 基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(52mg，129.52μmol，80.00%產率)(其中保留時間=50.495min)(化合物733 )。
化合物823 於分析條件下(管柱：IB，以CO2 -MeOH，80-20，3ml/min為流動相)之保留時間為17.78min且化合物733 、化合物733 之保留時間為19.47min。
化合物823：保留時間：17.78min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.01(m,3H),1.36-1.44(m,1H),1.74-1.85(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.97-2.04(m,4H),2.04-2.19(m,1H),2.83-3.28(m,1H),3.42-4.05(m,1H),5.37-5.85(m,3H),6.94-7.02(m,1H),7.32(br s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.58-7.67(m,1H),7.90(br s,1H),7.98-8.03(m,1H),10.36-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值401.2；實測值402.2；Rt=0.915min。
化合物733：保留時間：19.47min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.01(m,3H),1.36-1.44(m,1H),1.74-1.85(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.97-2.04(m,4H),2.04-2.19(m,1H),2.83-3.28(m,1H),3.42-4.05(m,1H),5.37-5.85(m,3H),6.94-7.02(m,1H),7.32(br s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.58-7.67(m,1H),7.90(br s,1H),7.98-8.03(m,1H),10.36-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值401.2；實測值402.2；Rt=0.917min。
實例343. 5-(1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)-N -甲基 噻吩-2-甲醯胺(化合物859及化合物849)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1591-452
步驟1：外消旋-(3-甲基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(5-(甲基胺甲醯基)噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向N -甲基-5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]噻吩-2-甲醯胺(186mg，780.37μmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(230.44mg，780.37μmol)及TEA(157.93mg，1.56mmol，217.54μL)於DMF(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(326.39mg，858.41μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(20-50% 0-5min H2 O/ACN，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(167mg，323.88μmol，41.50%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值515.2；實測值516.2；Rt=2.621min。
步驟2：5-(1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)-N-甲基噻吩-2-甲醯胺之合成
將水(5.83mg，323.88μmol，5.83μL)添加到N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(167mg，323.88μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌15h。然後，使其經歷HPLC(30-30-80% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20 mm，5um)，得到5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-N -甲基-噻吩-2-甲醯胺(89mg，214.20μmol，66.13%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.708min。
步驟3：掌性分離(化合物859 及化合物849 )
藉由掌性HPLC(Chiralpak IA 250*20mm，5mkm；己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)將5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-N -甲基-噻吩-2-甲醯胺(89mg，214.20μmol)分成鏡像異構物，得到：5-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-N -甲基-噻吩-2-甲醯胺(28.9mg，69.55μmol，64.94%產率)(其中保留時間=24.6min)(化合物849 )及5-[(2R,5S )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-N -甲基-噻吩-2-甲醯胺(33.3mg，80.14μmol，74.83%產率)(其中保留時間=56.64min)(化合物859 )。
化合物859 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為49.85min且化合物849 之保留時間為29.12min。
化合物859：保留時間：49.85min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.01(m,3H),1.34-1.49(m,2H),1.75-1.84(m,1H),1.86-1.96(m,1H),2.03-2.06(m,3H),2.06-2.19(m,1H),2.70-2.74(m,3H),2.84-3.24(m,1H),3.45-4.06(m,1H),5.34-5.85(m,1H),6.21(br s,2H),6.97-7.02(m,1H),7.54-7.62(m,2H),8.08(s,1H),8.33-8.41(m,1H),10.55-10.79(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.755min。
化合物849：保留時間：29.12min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.00(m,3H),1.37-1.44(m,1H),1.76-1.84(m,1H),1.86-1.96(m,1H),2.00-2.04(m,1H),2.12-2.19(m,3H),2.69-2.74 (m,3H),2.84-3.21(m,1H),3.46-4.09(m,1H),5.38-5.88(m,1H),6.98-7.03(m,1H),7.25(br s,2H),7.53-7.60(m,1H),7.71-7.84(m,1H),8.22(s,1H),8.35-8.41(m,1H),10.95(s,1H),13.14(brs,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.756min。
實例344. rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物616)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物635)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1593-453
步驟1：N-[5-[[2-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將HATU(490.95mg，1.29mmol)分批添加到2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(381.28mg，1.29mmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(300mg，1.29mmol)及TEA(783.93mg，7.75mmol，1.08mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，用水(3x50mL)洗滌且在真空中蒸發，以得到N-[5-[[2-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(700mg，粗品)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.01(d,3H),1.39(m,13H),2.09(m,8H),5.71(m,1H),7.43(m,2H),8.12(m,1H),8.43(s,1H),9.03(s,1H),9.38(m,1H),11.00(s, 1H)。
LCMS(ESI)：1H NMR(DMSO d6，400MHz)：δ 1.01(m,2H),1.39(m,3H),2.09(m,1H),5.71(m,3H),7.43(m,1H),8.12(m,2H),8.43(m,1H),9.03(m,1H),9.38(d,1H),11.00(s,1H)。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(3.58g，13.74mmol，3.41mL，14%純度)小心添加到N-[5-[[2-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(700mg，1.37mmol)於DCM(10mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌12h且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以40-40-90% 0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇為流動相)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(331mg，808.30μmol，58.85%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.2；Rt=2.176min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物616 )及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物635 )之合成
藉由掌性HPLC(管柱：IC II，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物635 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(161mg，393.16μmol，97.28%產率)(保留時間=32.4min，[α]21D=-176.7°)(c=0.1g/100mL，EtOH)及化合物616 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶 基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(160mg，390.72μmol，96.68%產率)(保留時間=45.8min，[α]21D=+191.5°)(c=0.1g/100mL，EtOH)。
化合物616： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=47.098min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.06(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.95-2.04(m,3H),2.06-2.23(m,1H),2.26-2.35(m,1H),2.76-3.27(m,1H),3.38-4.06(m,1H),5.26-5.60(m,1H),5.60-5.76(m,2H),7.39-7.46(m,1H),7.50(s,1H),7.92-8.01(m,1H),8.01-8.06(m,1H),8.13-8.20(m,1H),9.37-9.43(m,1H),10.50-10.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.0；Rt=1.992min。
化合物635 RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=35.176min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.05(m,3H),1.27-1.40(m,1H),1.64-1.75(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.95-2.04(m,3H),2.07-2.25(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.75-3.27(m,1H),3.42-4.11(m,1H),5.28-5.59(m,1H),5.60-5.74(m,2H),7.40-7.45(m,1H),7.49(s,1H),7.94-8.01(m,1H),8.01-8.06(m,1H),8.13-8.19(m,1H),9.36-9.42(m,1H),10.52-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.2；Rt=2.001min。
實例345.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(4,4-二氟環己基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物186)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1595-454
步驟1：N-[5-[[2-[2-(4,4-二氟環己基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2- 吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-(4,4-二氟環己基)哌啶(0.2g，983.91μmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(330.77mg，1.12mmol)及三乙胺(844.19mg，8.34mmol，1.16mL)於DMF(3mL)中之混合物在25℃下攪拌20分鐘。20分鐘之後，添加HATU(475.82mg，1.25mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌隔夜。完成之後，將水(20mL)添加到反應混合物中且用乙酸乙酯(2 x 25mL)萃取。將經合併之有機相用水(3 x 25mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下乾燥。使粗反應混合物經歷反相HPLC純化(溶析液：10-50%，2-10min，甲醇；流速：30mL/min；裝載泵：4mL MeOH；管柱：SunFire 100*19mm，5μM)，以獲得呈淡黃色固體之N -[5-[[2-[2-(4,4-二氟環己基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(81.10mg，168.77μmol，20.23%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值480.3；實測值481.2；Rt=1.386min。
步驟2：N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(4,4-二氟環己基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物186 )之合成
將N -[5-[[2-[2-(4,4-二氟環己基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(81.10mg，168.77μmol)於二噁烷(2mL)及水(2mL)中之正攪拌溶液在100℃下加熱18小時。然後，將反應混合物蒸發至乾且藉由HPLC(溶析液：2-10min，35-60%，水-MeOH+NH3 ；裝載泵：4mL/min，MeOH+NH3 ；管柱：Sunfire 100 * 20mm，5μM)純化粗產物，以獲得呈淡黃色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(4,4-二氟環己基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物186 ,22.60mg，59.41μmol，35.20%產率)。
化合物186： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.18(m,2H),1.44(m,2H),1.63(m,4H),1.81(m,4H),2.01(d,6H),2.91(m,1H),3.53(m,1H),4.21(m,1H),5.63(m, 2H),7.47(m,1H),7.99(m,1H),10.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.1；Rt=1.014min。
實例346.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-2-異丙基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物165)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1597-455
步驟1：N-[5-[[2-(2-異丙基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.33g，1.12mmol)及2-異丙基-5-甲基哌啶(198.60mg，1.12mmol，HCl)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(505.52mg，3.91mmol，681.29μL)。將所得混合物攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加HATU(446.17mg，1.17mmol)於DMF(2mL)中之溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液且藉由HPLC純化粗產物，以得到呈淡黃色固體之N -[5-[[2-(2-異丙基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(131.5mg，314.20μmol，28.11%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值418.2；實測值419.4；Rt=3.635min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物165 )之合成
將N -[5-[[2-[(2S ,5R )-2-異丙基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(131.50mg，314.20μmol)於二噁烷(2mL)及水(5mL)中之正攪拌溶液在100℃下加熱17小時。然後，將反應混合物蒸發至 乾且藉由HPLC(溶析液：2-10min，10-50% CH3 CN+NH3 ；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，CH3 CN；管柱：Triart C18 100*20mm，5um)純化粗產物，以獲得呈淡黃色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-2-異丙基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物165 ，50mg，157.03μmol，49.98%產率)。
化合物165： 1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.94(m,8H),1.29(m,1H),1.82(m,5H),2.11(s,4H),3.11(m,1H),4.21(m,1H),4.43(s,2H),4.65(m,1H),7.70(d,1H),8.02(s,1H),9.14(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值318.2；實測值319.4Rt=2.464min。
實例347.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物135)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物204及化合物192) 之合成
Figure 110128222-A0202-12-1598-456
步驟1：N-[5-[[2-(2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在21℃下，將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，1.02mmol)、TATU(392.65mg，1.22mmol)及三乙胺(308.41mg，3.05mmol，424.81μL)一起混合於無水CH3 CN(25mL)中且將所得混合物攪 拌6小時。6小時之後，添加2-異丙基哌啶(182.93mg，1.12mmol，鹽酸鹽)，且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。然後將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC純化(溶析液：0.1%甲酸/CH3 CN，5-95% CH3 CN，6min；管柱：Zorbax Eclipse-plus C18，4.6*100mm，3.5um)，以獲得呈白色固體之N -[5-[[2-(2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(45.7mg，112.98μmol，11.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值404.3；實測值405.4；Rt=3.291min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物135 )之合成
在21℃下，向N -[5-[[2-(2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(45.7mg，112.98μmol)於二噁烷(5mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M HCl(800.00mg，21.94mmol，1mL)。將所得反應混合物攪拌12小時。完成之後，過濾出經沉澱之固體，用MTBE洗滌且在高壓下(0.3毫巴)乾燥。藉由反相HPLC(溶析液：2-7min，15-30% CH3 CN，流速：30mL/min；管柱：SunFire C18 100*19mm，5μM)純化所獲得之粗產物，以得到呈淡黃色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物135 ,15.9mg，52.24μmol，46.24%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.85(m,6H),1.33(m,2H),1.59(m,4H),1.82(m,1H),2.16(m,1H),2.97(m,2H),3.47(m,2H),4.13(m,1H),5.60(m,2H),7.48(m,1H),8.00(m,1H),10.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值304.2；實測值305.2；Rt=0.973min。
N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物204 及化合物192 )之掌性分離
使外消旋 -N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物135 )經歷掌性層析，以得到呈白色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R )-2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物204 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S )-2-異丙基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物192 )。
化合物204： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值304.2；實測值305.0；Rt=3.318min。
掌性HPLC：Rt=11.54min(管柱：OJ-H；溶析液：己烷-MeOH-IPA，80-10-10；流速：0.6mL/min)。
化合物192： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值304.2；實測值305.0；Rt=3.363min。
掌性HPLC：Rt=13.54min(管柱：OJ-H；溶析液：己烷-MeOH-IPA，80-10-10；流速：0.6
實例348. 5-[[2-[(2R ,5S )-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物161)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1600-457
步驟1：5-[[2-[(2R,5S)-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物155 )之合成
向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.23g，1.10mmol)及2-環丁基-5-甲基哌啶(168.54mg，1.10mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(355.30mg，2.75mmol，478.84μL)。將所得混合物攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加HATU(439.02mg，1.15mmol)於DMF(2mL)中之溶液。將所得 反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液且藉由HPLC純化粗產物且冷凍乾燥，以得到呈白色固體之外消旋 -5-[[2-[(2R ,5S )-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物155 ，20.4mg，59.23μmol，5.39%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.95(dd,3H),1.32(m,2H),1.80(m,9H),2.93(m,2H),3.81(m,1H),4.24(m,1H),7.62(m,1H),8.18(m,1H),8.50(m,1H),8.78(m,1H),8.90(m,1H),11.09(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.4；Rt=2.876min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物155 )之合成
向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.23g，1.10mmol)及2-環丁基-5-甲基哌啶(168.54mg，1.10mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(355.30mg，2.75mmol，478.84μL)。將所得混合物攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加HATU(439.02mg，1.15mmol)於DMF(2mL)中之溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液且藉由HPLC純化粗產物且冷凍乾燥，以得到呈白色固體之外消旋 -5-[[2-[(2R ,5S )-2-環丁基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物155 ，20.4mg，59.23μmol，5.39%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.95(dd,3H),1.32(m,2H),1.80(m,9H),2.93(m,2H),3.81(m,1H),4.24(m,1H),7.62(m,1H),8.18(m,1H),8.50(m,1H),8.78(m,1H),8.90(m,1H),11.09(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.4；Rt=2.876min。
實例349.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(2-環丁基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物182)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1602-458
步驟1：N-[5-[[2-(2-環丁基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在21℃下，將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，1.02mmol)、TATU(392.65mg，1.22mmol)及三乙胺(205.61mg，2.03mmol，283.21μL)混合於無水CH3 CN(25mL)中且將所得混合物攪拌15分鐘。15分鐘之後，添加2-環丁基哌啶(155.60mg，1.12mmol)，且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(溶析液：50-90%，0-9.5min，H2 O-MeOH(0.1% NH3 )；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，MeOH(0.1% NH3 )；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um)，以獲得呈白色固體之N -[5-[[2-(2-環丁基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(7.3mg，17.53μmol，1.73%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值416.3；實測值417.2；Rt=3.640min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(2-環丁基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物182 )之合成
在21℃下，向N -[5-[[2-(2-環丁基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(7.3mg，17.53μmol)於二噁烷(1mL)中之正攪拌溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(3.20mg，87.63μmol，3.99μL)。將所得混合物攪拌2小時。2小時之後，將所得混合物蒸發至乾且藉由HPLC(溶析液：2-7min，15-30% CH3 CN；流速：30mL/min；管柱：SunFire C18 100*19mm，5μM)純化且冷凍乾燥，以獲得呈黃色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(2-環丁基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物182 ，3.3mg，10.43μmol， 59.51%產率)。
1H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.54(m,4H),1.85(m,8H),2.12(m,3H),2.86(m,2H),4.69(m,3H),4.99(m,1H),7.72(d,1H),8.03(s,1H),9.00(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值316.2；實測值317.2；Rt=0.953min。
實例350.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-環戊基-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物190)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1603-459
步驟1：(5-(2-(2-環戊基-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-環戊基-5-甲基哌啶(200mg，1.20mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(353.03mg，1.20mmol)、TEA(604.88mg，5.98mmol，833.16μL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(681.86mg，1.79mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將混合物在減壓下蒸發且藉由HPLC(2-10min 10-50% MeOH，30ml/min)純化，以獲得N -[5-[[2-(2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(176.1mg，396.12μmol，33.13%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.97(d,3H),1.26(m,3H),1.44(s,9H),1.65(m,7H),1.88(m,2H),2.17(s,3H),3.16(m,1H),3.45(m,1H),4.17(m,3H),7.91(d,1H),8.42(s,1H),9.06(s,1H),10.86(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值113.2；實測值114.2；Rt=1.524min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-環戊基-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物190 )之合成
將N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(171.60mg，385.99μmol)於二噁烷(2mL)及水(2mL)中之溶液在100℃下加熱12h。將混合物在減壓下蒸發且藉由HPLC(2-10min 10-50% MeCN+NH3 )純化，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(16.7mg，48.48μmol，12.56%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92(m,3H),1.22(m,3H),1.57(m,8H),1.89(m,2H),2.00(s,3H),3.48(m,3H),4.08(dd,1H),5.59(m,2H),7.44(m,1H),7.98(s,1H),10.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值344.4；實測值345.2；Rt=1.070min。
實例351.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物600)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1604-460
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向(2S,5R )-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶(262.83mg，1.03mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(400mg，1.35mmol)及TEA(1.05g，10.34mmol，1.44mL)於DMF(3mL)中之溶液中分批添加HATU(432.52mg，1.14mmol)。將混合物在25℃下攪拌1.5h。將反應混合物用水(20ml)稀釋且將產物用EtOAc(3*25ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑，以得到N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-溴苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(800mg，粗 品)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.05(d,3H),1.23(m,1H),1.48(s,9H),1.98(m,2H),2.21(s,3H),2.28(m,2H),2.93(m,1H),3.35(m,1H),4.08(m,1H),5.72(m,1H),6.71(m,1H),7.24(m,2H),7.37(m,1H),8.01(m,1H),8.35(m,1H),9.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值531.4；實測值532.2；Rt=1.527min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物600 )之合成
向N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-溴苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(800mg，1.51mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(548.86mg，15.05mmol，686.08μL)且在25℃下將反應混合物攪拌2h。蒸發溶劑，以得到粗產物(700mg)，其藉由反相HPLC(60-60-90% 0-1-5min 0.1% NH3 -MeOH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)目標質量431管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)進行純化，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(3-溴苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(270mg，625.98μmol，41.58%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.03(m,3H),1.25-1.37(m,1H),1.58-1.66(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.97-2.07(m,4H),2.13-2.25(m,1H),2.68-3.25(m,1H),3.33-4.07(m,1H),5.12-5.57(m,1H),5.57-5.68(m,2H),7.29-7.38(m,2H),7.42-7.55(m,3H),7.93-8.04(m,1H),10.42-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值431.4；實測值432.2；Rt=2.503min。
實例352.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(6-羥基螺[3.3 ]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物711、化合物768、化合物769、化合物766及化合物767)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1606-461
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向6-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]螺[3.3 ]庚-2-醇(250mg，1.19mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(352.67mg，1.19mmol)及TEA(845.96mg，8.36mmol，1.17mL)於DMF(4mL)中之溶液中分批添加HATU(499.52mg，1.31mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h。將反應混合物用水(50ml)稀釋且將產物用EtOAc(3*25ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑，以得到N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(2-羥基螺[3.3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(500mg，1.03mmol，86.04%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.89(d,3H),1.22(m,3H),1.42(s,9H),1.88(m,6H),2.08(m,6H),2.15(m,1H),2.87(s,3H),3.98(m,2H),4.98(m,1H),7.88(m,1H),8.39(m,1H),9.05(s,1H),10.87(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值486.2；實測值487.2；Rt=1.252min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(2-羥基螺[3.3]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物711 )之合成
向N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(2-羥基螺[3.3]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側 氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(500mg，1.03mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(374.64mg，10.28mmol，468.30μL)且在25℃下將反應混合物攪拌2h。蒸發溶劑，以得到粗產物(550mg)，其藉由反相HPLC(30-30-65% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH3 ，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量386，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)進行純化，以得到呈單一非鏡像異構物之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(2-羥基螺[3.3]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(25mg，64.69μmol，6.30%產率)及呈非鏡像異構物之混合物之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(2-羥基螺[3.3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60mg，155.24μmol，15.11%產率)。將所有量之產物(85mg)提交用於掌性拆分。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.89(m,3H),1.26(m,2H),1.73(m,7H),1.92(m,3H),2.01(m,3H),2.22(m,1H),2.76(m,2H),3.95(m,3H),4.79(m,1H),5.58(m,2H),7.44(m,1H),7.98(m,1H),10.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=1.788min。
步驟3：掌性分離(化合物768 、化合物769 、化合物766 及化合物767 )
將外消旋N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(2-羥基螺[3.3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(85mg，219.93μmol)提交用於掌性拆分，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(2-羥基螺[3.3]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(6.4mg，16.56μmol，7.53%產率)(保留時間=47.305min)；N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(2-羥基螺[3.3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(13.6mg，35.19μmol，16.00%產率)(保留時間=21.24)；N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(2-羥基螺[3.3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(4.6mg，11.90μmol，5.41%產率)(保留時間=20.477)；N -(6- 胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(2-羥基螺[3.3]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(15.7mg，40.62μmol，18.47%產率)(保留時間=34.600)。化合物767 於分析條件下(管柱：IC，以己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流動相)之保留時間為47.30min，化合物766 之保留時間為20.48min，化合物769 之保留時間為21.24min且化合物768 之保留時間為34.60min。
化合物767：保留時間：47.30min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.84-0.94(m,3H),1.20-1.49(m,3H),1.53-1.64(m,1H),1.65-1.78(m,4H),1.79-1.83(m,1H),1.84-1.93(m,2H),1.93-1.98(m,1.5H),1.99-2.04(m,3H),2.15-2.19(m,0.5H),2.25-2.30(m,1H),2.69-2.76(m,1H),2.79-3.25(m,1H),3.61-3.75(m,0.5H),3.80-3.90(m,1H),4.27-4.42(m,0.5H),4.71-4.85(m,1H),5.50-5.64(m,2H),7.36-7.50(m,1H),7.90-8.05(m,1H),10.18-10.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=1.835min。
化合物766：保留時間：20.48min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86-0.92(m,3H),1.20-1.30(m,2H),1.45-1.62(m,2H),1.64-1.78(m,4H),1.78-1.92(m,3H),1.93-1.98(m,1.5H),1.99-2.03(m,3H),2.11-2.21(m,0.5H),2.23-2.31(m,1H),2.66-2.79(m,1H),2.79-3.24(m,1H),3.65-3.71(m,0.5H),3.79-3.89(m,1H),4.32-4.38(m,1H),4.75-4.82(m,0.5H),5.53-5.64(m,2H),7.38-7.48(m,1H),7.92-8.01(m,1H),10.19-10.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=1.837min。
化合物769：保留時間：21.24min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.83-0.94(m,3H),1.20-1.30(m,2H),1.44-1.62(m,2H),1.63-1.76(m,4H),1.78-1.93(m,3H),1.93-1.98(m,1H),2.00-2.02 (m,3H),2.02-2.15(m,1H),2.24-2.34(m,1H),2.68-2.76(m,1H),2.77-3.25(m,1H),3.66-3.73(m,0.5H),3.87-3.94(m,1H),4.31-4.38(m,0.5H),4.74-4.83(m,1H),5.50-5.62(m,2H),7.39-7.47(m,1H),7.93-8.02(m,1H),10.20-10.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=2.066min。
化合物768：保留時間：34.60min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86-0.93(m,3H),1.19-1.31(m,2H),1.45-1.62(m,2H),1.64-1.76(m,4H),1.78-1.92(m,3H),1.93-1.99(m,1H),2.00-2.02(m,3H),2.03-2.14(m,1H),2.25-2.33(m,1H),2.66-2.77(m,1H),2.77-3.24(m,1H),3.67-3.73(m,0.5H),3.86-3.94(m,1H),4.31-4.42(m,0.5H),4.74-4.84(m,1H),5.52-5.63(m,2H),7.39-7.49(m,1H),7.93-8.03(m,1H),10.19-10.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=2.078min。
N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1025)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1609-462
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在輕微加熱下，將3-氯-5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]吡啶(0.3g，1.42mmol)及2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(358.03mg，1.21mmol，HCl)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(649.65mg，1.71mmol)。反應完成(藉由反應混合物之LCMS 推測)之後，藉由HPLC(42% 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min(42% 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)；目標質量487；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化混合物，以得到呈純度不同之2種級分之N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(5-氯-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(290mg，594.29μmol，41.74%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值487.2；實測值488.2；Rt=3.236min。
步驟2：N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(5-氯吡啶-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1025 )之合成
將N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(5-氯-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(99mg，202.88μmol)溶解於二噁烷(4mL)及H2 O(0.5mL)中。將所獲得之溶液在100℃下攪拌48h；反應完成之後，使混合物經歷HPLC(20-30% 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)；目標質量387；管柱SunFire 100x19mm 5um(R))，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(5-氯-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(21mg，54.14μmol，26.69%產率)及3%相應順式異構物雜質。
化合物1025： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值387.2；實測值388.2；Rt=1.898min。
實例353. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-氟-3-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物555)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1610-463
在25℃下，向2-氟-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(550mg，1.90mmol，HBr)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸 (559.70mg，1.90mmol)及三乙胺(1.92g，18.95mmol，2.64mL)於DMF(20mL)中之經攪拌之溶液中小批量添加HATU(1.44g，3.79mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h，然後在真空中濃縮至大約5ml且提交至反相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um，流動相：0-5min 25-80%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速：30ml/min)，以得到經Boc保護之醯胺之3種級分：75mg，藉由LCMS為91%純度(第1級分)；68mg，藉由LCMS為95.66%純度(第2級分)；及70mg，藉由LCMS為93.86%純度(第3級分)。將經Boc保護之醯胺之第二級分(68mg)溶解於1,4-二噁烷(2mL)及水(2.5mL)之混合物中。將所得混合物在95℃下攪拌12h，然後冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um，流動相：20-40% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速：30ml/min)，以得到25mg產物(藉由LCMS為93.69%純度)，其藉由反相HPLC(管柱：SunFireC18 100*19mm 5um，流動相：15-45% 1-6min水-乙腈，流速：30ml/min)進行再次再純化，以得到呈白色固體之化合物555 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-氟-3-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18mg，46.58μmol，2.46%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.95-1.05(m,3H),1.24-1.35(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.92-2.05(m,4H),2.05-2.13(m,1H),2.69-3.23(m,1H),3.43-4.06(m,1H),5.01-5.51(m,1H),5.55-5.69(m,2H),6.62-6.78(m,1H),6.80-6.96(m,1H),7.03-7.15(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.93-8.03(m,1H),9.57-10.06(m,1H),10.24-10.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值386.4；實測值387.2；Rt=1.948min。
實例354. 外消旋N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物643)、rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶 -1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物976)及rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2S,5R)-5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物938)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1612-464
步驟1：外消旋N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物643)之合成
在25℃下，在0.5h內，向(2R,5S)-5-甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)哌啶(250mg，986.74μmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(291.37mg，986.74μmol)及三乙胺(998.48mg，9.87mmol，1.38mL)於DMF(5mL)中之正攪拌溶液中小批量添加HATU(412.71mg，1.09mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌18h。在真空中濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)中，且一次性添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(15.75g，60.04mmol，15mL，13.9%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，然後在真空中濃縮。藉由反相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um，流動相：0-5min 20-70%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))純化殘餘物，以得到呈白色固體之化合物643 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(143 mg，332.16μmol，33.66%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.34(m,1H),1.60(m,1H),1.89(m,1H),2.01(m,4H),2.23(m,2H),3.20(m,3H),3.68(m,1H),5.62(m,3H),7.46(m,1H),7.59(m,2H),7.95(m,3H),10.51(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值430.2；實測值431.2；Rt=1.827min。
步驟2：rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物976 )及rel-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2S,5R)-5-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物938 )之合成
在以下條件下分離鏡像異構物：管柱：Chiralpak IB(250 * 30mm，5mkm)；流動相：CO2-MeOH，60-40；流速：90mL/min；管柱溫度：40℃；波長：215nm。保留時間(化合物938 )=6.53min；保留時間(化合物643 )=10.14min
在以下條件下另外自順式雜質純化化合物643 ：管柱：Chiralcel OJ-H(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：10mL/min；管柱溫度：20℃；波長：205nm。保留時間(異構物A)=36.22min；保留時間(異構物B)=38.61min，以得到呈橙色固體之化合物976 (47.78mg，110.98μmol，41.99%產率)(RT(Chiralpak IB(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6ml/min)=21.522min)及呈黃色固體之化合物938 (47.82mg，111.08μmol，42.02%產率)(RT(Chiralpak IB(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6ml/min)=13.780min)。
化合物976： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.33(m,1H),1.62(m,1H),1.88(m,1H),1.99(m,3H),2.15(m,2H),3.19(m,4H),3.76(dd,1H),5.60(m,3H),7.45(m,1H),7.61(m,2H),7.91(m,2H),7.98(m,1H),10.51(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值430.2；實測值431.4；Rt=1.765min。
RT(己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6ml/min)=21.5222min。
化合物938： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.33(m,1H),1.61(m,1H),1.87(m,1H),1.99(m,3H),2.15(m,2H),3.19(m,4H),3.76(dd,1H),5.60(m,3H),7.45(m,1H),7.58(dd,2H),7.91(m,2H),7.98(m,1H),10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值430.2；實測值431.4；Rt=1.750min。
RT(己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6ml/min)=13.7802min。
實例355. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物662)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1614-465
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向4-(5-甲基-2-哌啶基)苯磺醯胺(350mg，1.20mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(355.39mg，1.20mmol)及三乙胺(365.36mg，3.61mmol，503.25μL)於二甲基甲醯胺(4mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(503.38mg，1.32mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌5h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；40-55% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，得到N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(97mg，182.46μmol，15.16%產率)。
在下一個步驟前將兩種級分合併。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值531.2；實測值532.2；Rt=2.860min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物662 )之合成
將水(1.00g，55.51mmol，1mL)添加到N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(97mg，182.46μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中。將所得混合物在95℃下攪拌36h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um；0-5min 5-55%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-胺磺醯基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(27mg，62.57μmol，34.29%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.32(m,1H),1.62(m,1H),1.86(m,1H),1.99(m,4H),2.22(m,1H),2.96(m,1H),3.67(m,1H),5.47(m,3H),7.32(m,2H),7.50(m,3H),7.80(m,2H),7.98(m,1H),10.50(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值431.2；實測值432.2；Rt=1.645min。
實例356. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物668)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1615-466
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向N-甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯磺醯胺(370mg，1.38mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(407.11mg，1.38mmol)及三乙胺(418.52mg，4.14mmol，576.48μL)於二甲基甲醯胺(4mL) 中之經攪拌之混合物中添加HATU(576.63mg，1.52mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌5h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；40-70% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，得到N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(140mg，256.57μmol，18.61%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值545.3；實測值546.2；Rt=3.010min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物668 )之合成
將水(1.00g，55.49mmol，1mL)添加到N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(140mg，256.57μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中。將所得混合物在95℃下攪拌18h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um；0-5min 10-60%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(甲基胺磺醯基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(85mg，190.78μmol，74.36%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.33(m,1H),1.62(m,1H),1.87(m,1H),1.99(m,3H),2.14(m,2H),2.39(m,3H),2.97(m,1H),3.76(m,1H),5.60(m,3H),7.43(m,1H),7.50(m,2H),7.56(m,1H),7.76(m,2H),7.98(m,1H),10.49(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值445.2；實測值446.2；Rt=1.267min。
實例357. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物685)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1617-467
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在劇烈攪拌之情況下，將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(316.38mg，1.07mmol)、6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]噻唑并[5,4-b]吡啶(250.00mg，1.07mmol)、HATU(448.13mg，1.18mmol)及TEA(119.26mg，1.18mmol，164.27μL)混合於DMSO(2mL)中。將反應混合物用水處理且將所需產物用50ml EA萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.45g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值510.2；實測值511.0；Rt=1.340min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物685 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(200.00mg，391.69μmol)溶解於二噁烷(3mL)中且添加H2 O(3mL)。在劇烈攪拌之情況下，將反應混合物在90℃下攪拌64h。將溶液在真空中濃縮，再溶解於4ml甲醇中且經歷HPLC。
HPLC資料：2-10min 10-60%水/R1(裝載泵4ml R1)管柱：TRIART 100*20 5微米
獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.051g，124.24μmol，31.72%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.37(m,1H),1.72(m,1H),1.87(m,1H),1.99(m,3H),2.15(m,1H),2.31(m,1H),3.33(m,1H),3.75(m,1H),5.64(m,3H),7.44(m,1H),8.01(m,1H),8.39(m,1H),8.66(m,1H),9.56(m,1H),10.54(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=1.543min。
實例358. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物871)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1618-468
步驟1：N-[5-[[2-[(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在輕微加熱下，將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(287.67mg，974.21μmol)、(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(223.33mg，974.21μmol)及dipea(377.73mg，2.92mmol，509.07μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(444.51mg，1.17mmol)。反應完成之後，藉由HPLC純化混合物，以得到N-[5-[[2-[(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(80mg，157.94μmol，16.21%產率)
HPLC條件：(48% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量506；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L))。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值506.3；實測值507.2；Rt=3.521min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物871 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(80mg，157.94μmol)溶解於水(1mL)/二噁烷(1mL)之混合物中且在回流下攪拌隔夜。等分試樣顯示起始材料完全消耗；在減壓下蒸發溶劑及以HPLC(5-40% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量382；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))之純化，產生N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-3,3-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(31mg，76.28μmol，48.30%產率)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.08(m,3H),1.28-1.42(m,1H),1.57-1.70(m,1H),1.82-1.96(m,1H),2.03-2.19(m,1H),2.19-2.32(m,1H),2.70-3.24(m,1H),3.50-4.07(m,1H),5.22-5.76(m,1H),7.57-7.72(m,5H),8.08-8.19(m,1H),8.38-8.53(m,1H),8.67-8.78(m,1H),8.78-8.93(m,1H),11.29(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=2.294min。
實例359. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,3R,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物939)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,3R,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物940)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,3S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物904)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1620-469
步驟1：N-[5-[[2-[(2R,3R,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P1)、N-[5-[[2-[(2R,3S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P2)、N-[5-[[2-[(2R,3R,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P4)及N-[5-[[2-[(2R,3R,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P3)之合成
在輕微加熱下，將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(287.67mg，974.21μmol)、(2S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(205.80mg，974.21μmol)及dipea(377.73mg，2.92mmol，509.07μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(444.51mg，1.17mmol)。反應完成之後，藉由HPLC純化混合物，以得到N-[5-[[2-[(2R,3R,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲 酸第三丁酯P1(10mg，20.47μmol，2.10%產率)、N-[5-[[2-[(2R,3S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(30mg，61.41μmol，6.30%產率)、N-[5-[[2-[(2R,3R,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯P3(100mg，204.70μmol，21.01%產率)及N-[5-[[2-[(2R,3R,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯P4(40mg，81.88μmol，8.40%產率)
HPLC條件：(48% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量506；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L))
P1： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值488.3；實測值489.4；Rt=3.580min。
P2： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值488.3；實測值489.0；Rt=3.350min。
P3： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值488.3；實測值489.2；Rt=2.906min。
P4： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值488.3；實測值489.4；Rt=3.379min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,3R,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物940 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,3R,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯P1(10mg，20.47μmol)溶解於二噁烷(2mL)/H2 O(0.5mL)混合物中且在回流下攪拌隔夜。等分試樣顯示起始材料完全消耗；在減壓下蒸發溶劑及以HPLC(32-36% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量388；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))之純化，產生N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,3R,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(5mg，12.87μmol，62.89%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.87(dd,3H),1.63(m,2H),2.00(m,4H),2.08(m,1H),2.72(m,1H),3.68(m,1H),5.03(m,1H),5.65(m,3H),7.20(m,2H), 7.46(m,2H),7.97(m,1H),10.51(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值388.2；實測值389.0；Rt=2.128min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,3S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物904 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,3S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯P2(30mg，61.41μmol)溶解於二噁烷(4mL)/H2 O(0.5mL)混合物中且在回流下攪拌隔夜。等分試樣顯示起始材料完全消耗；在減壓下蒸發溶劑及以HPLC 32-36% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量388；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))之純化，產生N-[5-[[2-[(2R,3S,5S)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(11mg，22.52μmol，36.67%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.05(m,3H),1.72(m,1H),1.87(m,2H),2.00(m,3H),3.01(m,1H),3.70(m,1H),5.60(m,4H),7.22(m,2H),7.43(m,3H),8.00(m,1H),10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.419min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,3R,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物939 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,3R,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P3(100mg，204.70μmol)溶解於二噁烷(2mL)/水(0.5mL)混合物中且在回流下攪拌隔夜。等分試樣顯示起始材料完全消耗；在減壓下蒸發溶劑及以HPLC(32-36% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量388；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))之純化，產生N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,3R,5R)-3-氟-2-(4-氟苯基)-5-甲 基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(54mg，139.03μmol，67.92%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(d,3H),1.36(m,1H),2.03(m,4H),2.26(m,1H),3.53(m,1H),3.61(m,1H),5.26(m,2H),5.61(m,2H),7.18(m,2H),7.34(m,2H),7.45(s,1H),7.99(m,1H),10.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.090min。
實例360. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[1-(1H-吡唑-3-基)吡唑-4-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物793)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1623-470
在25℃下，在0.5h時段內，將HATU(877.81mg，2.31mmol)小批量添加到(2R,5S)-5-甲基-2-[1-(1H-吡唑-3-基)吡唑-4-基]哌啶(1.1g，2.10mmol，3HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(619.74mg，2.10mmol)及三乙胺(2.12g，20.99mmol，2.93mL)於DMF(10mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)且一次性添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(19.25g，73.39mmol，24.06mL，13.9%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，然後在真空中濃縮。藉由反相HPLC((管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，流動相：35-60% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)用於第1次HPLC，及35-50% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)用於第2次HPLC)純化殘餘物兩次，以得到呈白色固體之化合物793 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[1-(1H-吡唑-3-基)吡唑-4-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(61mg，149.34μmol，7.12%產率)。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.75-1.01(m,3H),1.18-1.39(m,1H),1.53-1.88(m,2H),1.89-1.98(m,1H),1.98-2.02(m,3H),2.02-2.10(m,1H),2.79-3.25(m,1H),3.36-4.00(m,1H),5.07-5.59(m,1H),5.59-5.64(m,2H),6.41-6.49(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.56-7.68(m,1H),7.73-7.84(m,1H),7.94-8.05(m,1H),8.09-8.20(m,1H),10.44-10.55(m,1H),12.71-12.85(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=1.719min。
實例361. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物969)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物941)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1624-471
步驟1.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺
在25℃下，在0.5h時段內，將HATU(456.61mg，1.20mmol)小批量添加到(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶(400mg，1.09mmol，2HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(370.73mg，1.26mmol)及三乙胺(883.77mg，8.73mmol，1.22mL)於DMF(10mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)且一次性添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(10.50g，40.03mmol，10mL，13.9%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌12h，然後在真空中濃縮。藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：25-55% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)純化殘餘物，以得到呈淡黃色膠狀物之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(227mg，662.98μmol，60.73%產率)，將其直接提交至製備型掌性HPLC。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值342.4；實測值343.2；Rt=1.329min。
步驟2.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物969 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物941 )之合成
將外消旋N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(227mg，662.98μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC-II(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 60-20-20；流速：12mL/min)，以得到粗品第1級分(R.T.=27.732min，60mg)及化合物941 (第2級分)N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(54.8mg，160.05μmol，24.14%產率)(R.T.=39.160min)。藉由製備型掌性HPLC(管柱：Chiralcel OJ-H(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 80-10-10；流速：12mL/min)純化粗品第1級分(60mg)，以得到化合物969 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(42.7mg，124.71μmol，18.81%產率)(R.T.=25.846min)。
化合物941： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.94-1.00(m,3H),1.29-1.39(m,1H),1.76-1.83(m,1H),1.84-1.94(m,2H),1.94-2.07(m,4H),2.72-3.24(m,1H),3.38-3.95(m,1H),4.98-5.57(m,1H),5.57-5.65(m,2H),7.22-7.80(m,3H),7.91-8.05(m,1H),10.28-10.53(m,1H),12.75(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值342.4；實測值343.4；Rt=1.388min。
化合物969： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.94-0.99(m,3H),1.29-1.40(m, 1H),1.70-1.89(m,2H),1.89-1.99(m,2H),1.99-2.03(m,3H),2.74-3.22(m,1H),3.35-3.95(m,1H),4.96-5.57(m,1H),5.57-5.65(m,2H),7.31-7.71(m,3H),7.98(d,1H),10.30-10.51(m,1H),12.75(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值342.4；實測值343.4；Rt=1.379min。
實例362. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物658)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1626-472
步驟1.N-[5-[[2-[2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(787.83mg，6.10mmol，1.06mL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，1.02mmol)及6-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-3-胺(194.32mg，735.53μmol，2HCl)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(424.92mg，1.12mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 2*100 5mkm管柱且以H2 O-MeCN為溶析液混合物)，以得到N-[5-[[2-[2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.11g，234.77μmol，23.11%產率)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值468.2；實測值369.2；Rt=2.265min。
步驟2.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物658 )
將N-[5-[[2-[2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.11g，234.77μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷(2mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH為溶析液混合物)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(5-胺基-2-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(3.9mg，10.59μmol，4.51%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.75(m,3H),1.12(m,1H),1.64(m,3H),2.01(m,3H),2.63(m,1H),3.44(m,1H),4.27(m,1H),5.36(m,5H),6.98(m,2H),7.47(m,1H),7.89(m,1H),7.98(m,1H),10.43(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值368.2；實測值370.4；Rt=1.148min。
實例363. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物701)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1627-473
步驟1.N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將HATU(4.50g，11.84mmol)分批添加到2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(3.66g，11.84mmol)、5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(2.5g，10.76mmol)(中間物6LL)及TEA(6.53g，64.56mmol，9.00mL)於DMF(35mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在20℃下攪拌32h且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc(300mL)中，用水(5x100mL)洗滌，在真空中蒸發且藉由矽膠急驟層析使用0至100% ACN-氯仿梯度溶析來純 化，以得到2.5g具有順式雜質之產物。藉由掌性HPLC(管柱：Chiralcel OJ(250*30，20mkm)，以CO2-MeOH，75-25，80ml/min補充流速-30ml/min為流動相)分離單獨的反式異構物，以得到N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(1.94g，3.70mmol，34.43%產率)。藉由RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；以35-55% 0-5min H2 O/ACN/0.1% NH4OH，流速：30ml/min為流動相)純化經Boc去保護之產物，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.9g，2.12mmol，19.75%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值523.2；實測值524.2；Rt=1.288min。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.199min。
Boc-中間物(99+ ee)之RT(OJ-H，CO2-MeOH，80-20，3.0mL/min)=2.859min
步驟2.N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物701 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(1.94g，3.70mmol)於二噁烷(20mL)及水(10mL)中之溶液在85℃下攪拌12h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；以35-60% 0-5min H2 O/ACN/0.1% NH4OH，流速：30ml/min為流動相，然後另一管柱：Chromatorex 18 SMB 100-5T 100x19mm 5um；以30-60% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% FA，流速：30ml/min為流動相)純化殘餘物，以得到0.8g具有溶劑之產物。將其溶解於15mL無水乙醇中，在真空中蒸發且在45℃下在真空中乾燥24h，以得到化合物701 N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.5g，1.18mmol，31.87%產率)。[α]21D=+135.0°(c=0.1 g/100mL EtOH)。1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.04(t,6H),1.36(m,1H),1.72(m,1H),1.87(m,1H),2.13(m,1H),2.35(m,2H),3.78(m,3H),4.33(s,1H),5.66(m,3H),7.43(d,1H),7.51(d,1H),8.00(d,1H),8.06(d,1H),8.17(m,1H),9.40(s,1H),10.56(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=2.082min。
實例364. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物788)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物780)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1629-474
步驟1.N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(327.67mg，1.11mmol)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.24g，1.11mmol)混合於DMF(20mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(506.31mg，1.33mmol)，隨後添加TEA(336.86mg，3.33mmol，464.00μL)，且在環境溫度下攪拌14h。將反應混合物在真空中蒸發，以得到產物N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.7g，粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值493.5；實測值494.2；Rt=1.214min。
步驟2.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下將水(10mL)一次性添加到N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.7g，1.42mmol)於二噁烷(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌14h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用二氯甲烷(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發且藉由製備型(30-65% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速30ml/min)純化0.45g所獲得之粗產物，以得到產物N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.082g，208.42μmol，14.70%產率)LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值393.2；實測值394.2；Rt=2.082min。
步驟3.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物788 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物780 )之分離
使N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.082g，208.42μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：OJ-H(250*20，5mkm)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，70-15-15，流速：12mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物788 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0159g，40.41μmol，19.39%產率)及化合物780 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0189g，48.04μmol，23.05%產率)
化合物788： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.07(m,3H),1.32-1.41(m, 1H),1.74-1.82(m,1H),1.81-1.92(m,1H),1.96-2.11(m,4H),2.53-2.56(m,1H),2.80-3.25(m,1H),3.44-4.10(m,1H),5.30-5.59(m,1H),5.59-5.75(m,2H),7.25-7.45(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.95-8.06(m,2H),8.24-8.32(m,1H),10.41-10.57(m,1H),13.30(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值393.2；實測值394.0；Rt=1.898min。
化合物780： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.07(m,3H),1.32-1.41(m,1H),1.74-1.82(m,1H),1.81-1.92(m,1H),1.96-2.11(m,4H),2.53-2.56(m,1H),2.80-3.25(m,1H),3.44-4.10(m,1H),5.30-5.59(m,1H),5.59-5.75(m,2H),7.25-7.45(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.95-8.06(m,2H),8.24-8.32(m,1H),10.41-10.57(m,1H),13.30(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值393.2；實測值394.0；Rt=1.898min。
實例365. 外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物671)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物762、化合物762)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(EN-TG-4743、化合物763)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1632-475
步驟1：外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(266.68mg，2.06mmol，359.41μL)添加到相應6-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-喹啉-2-酮(0.2g，825.37μmol)及2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(243.72mg，825.37μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(345.21mg，907.91μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH為溶析液混合物)，以得到N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.21g，404.16μmol，48.97%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值519.2；實測值520.4；Rt=2.748min。
步驟2：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物671 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]-胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.21g，404.16μmol)溶解於二噁 烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH為溶析液混合物)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(121.9mg，290.60μmol，71.90%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.34(m,1H),1.69(m,1H),1.86(m,1H),2.01(m,4H),2.20(m,1H),2.90(m,1H),3.63(m,1H),5.59(m,3H),6.47(m,1H),7.29(m,1H),7.40(m,1H),7.48(m,1H),7.59(m,1H),7.87(m,1H),7.97(m,1H),10.46(m,1H),11.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值419.2；實測值420.2；Rt=1.670min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物762、化合物762 )及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(EN-TG-4743、化合物763 )之合成
使用(Chiralpak IC(250* 20mm，5mm)管柱且以己烷-IPA-MeOH，50-25-25為流動相，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，215nm，254nm)對外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(121.9mg，290.60μmol)進行掌性分離，得到化合物762(化合物762) rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(42.1mg，34.54%產率)及化合物763(化合物763) rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(52.29mg，42.90%產率)。保留時間(為A)=60.01min；保留時間(為B)=66.66min，保留時間(為C)=89.81
化合物762(化合物762)： RT(IC(250*4.6，5mkm，IPA-MeOH，50-50，0.5mL/min) =28.057min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.02(m,3H),1.28-1.37(m,1H),1.66-1.73(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.96-2.03(m,3H),2.04-2.16(m,1H),2.18-2.26(m,1H),2.72-3.22(m,1H),3.42-4.02(m,1H),5.13-5.58(m,1H),5.58-5.65(m,2H),6.42-6.50(m,1H),7.24-7.32(m,1H),7.36-7.44(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.82-7.90(m,1H),7.90-8.04(m,1H),10.35-10.57(m,1H),11.58-11.82(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值419.2；實測值420.2；Rt=0.991min。
化合物763(化合物763)： RT(IC(250*4.6，5mkm，IPA-MeOH，50-50，0.5mL/min)=20.804min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.02(m,3H),1.28-1.37(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.81-1.90(m,1H),1.96-2.03(m,3H),2.04-2.16(m,1H),2.19-2.27(m,1H),2.70-3.23(m,1H),3.40-4.03(m,1H),5.10-5.58(m,1H),5.58-5.65(m,2H),6.42-6.51(m,1H),7.22-7.33(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.83-7.90(m,1H),7.90-8.05(m,1H),10.36-10.57(m,1H),11.70(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值419.2；實測值420.2；Rt=0.988min。
實例366. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物825、化合物825)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物819、化合物819)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1635-476
步驟1：外消旋-N-[3-乙基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(266.68mg，2.06mmol，359.41μL)添加到相應6-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-喹啉-2-酮(0.2g，825.37μmol)及2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(255.30mg，825.37μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(345.21mg，907.91μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH為溶析液混合物)，以得到N-[3-乙基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.2g，374.80μmol，45.41%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值533.2；實測值534.4；Rt=2.921min。
步驟2：外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[3-乙基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]-胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.2g，374.80μmol)溶解於二噁 烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(97.2mg，224.22μmol，59.82%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值433.2；實測值434.2；Rt=1.882min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物825 、化合物825 )及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物819 、化合物819 )之合成
使用(Chiralpak IC-II(250*20mm，5mkm)管柱且以己烷-IPA-MeOH 50-25-25為流動相，流速：12mL/min)對外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(97.2mg，224.22μmol)進行掌性分離，得到化合物825 (化合物825 )rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(32.76mg，33.70%產率)及化合物819 (化合物819 )rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(28.39mg，29.21%產率)。
化合物825(化合物825)： RT(OJ-H(250*4.6,5mkm)，Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=30.120min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.97-1.03(m,3H),1.04-1.13(m,3H),1.28-1.40(m,1H),1.66-1.74(m,1H),1.80-1.93(m,1H),2.01-2.16(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.35-2.42(m,2H),2.72-3.21(m,1H),3.39-4.05(m,1H),5.09-5.59(m,1H),5.59-5.71(m,2H),6.45-6.51(m,1H),7.25-7.34(m,1H),7.38-7.43(m,1H), 7.45-7.51(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.84-7.90(m,1H),7.94-8.09(m,1H),10.24-10.70(m,1H),11.70(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值433.2；實測值434.2；Rt=1.910min。
化合物819(化合物819)： RT(OJ-H(250*4.6,5mkm)，Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=12.280min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.04-1.15(m,3H),1.29-1.38(m,1H),1.64-1.77(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.00-2.16(m,1H),2.18-2.30(m,1H),2.33-2.41(m,2H),2.76-3.21(m,1H),3.46-4.03(m,1H),5.11-5.59(m,1H),5.59-5.69(m,2H),6.43-6.50(m,1H),7.26-7.33(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.84-7.91(m,1H),7.95-8.08(m,1H),10.46(br s,1H),11.66(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值433.2；實測值434.2；Rt=1.905min。
實例367. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物756)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物784)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1637-477
步驟1：rel-N-[3-乙基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙 醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(522.29mg，4.04mmol，703.90μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，1.62mmol)及2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(307.59mg，1.62mmol)於DMF(15mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(676.09mg，1.78mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH為溶析液混合物)，以得到rel-N-[3-乙基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(430.2mg，893.30μmol，55.26%產率)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值481.2；實測值483.2；Rt=2.306min。
步驟2：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將Rel-N-[3-乙基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(430.2mg，893.30μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeCN為溶析液混合物)，以得到rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(184.6mg，483.92μmol，54.17%產率)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值381.2；實測值383.2；Rt=1.209min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物756 )及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 784 )之合成
使用(Chiralpak IC-II(250 * 20mm，5mkm)管柱且以己烷-IPA-MeOH 60-20-20為流動相，流速：12mL/min)對rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(184.6mg，483.92μmol)進行掌性分離，得到化合物756 rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(72.55mg，39.30%產率)及化合物784 rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(71.94mg，38.97%產率)。
化合物756： RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=24.564min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.01(m,3H),1.05-1.12(m,3H),1.25-1.40(m,1H),1.57-1.67(m,1H),1.78-1.93(m,1H),1.94-2.14(m,1H),2.14-2.26(m,1H),2.37-2.45(m,5H),2.66-3.22(m,1H),3.40-4.03(m,1H),5.11-5.58(m,1H),5.58-5.66(m,2H),7.17-7.28(m,1H),7.41-7.51(m,1H),7.53-7.64(m,1H),7.95-8.07(m,1H),8.34-8.43(m,1H),10.43-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值381.2；實測值383.4；Rt=1.211min。
化合物784： RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=34.051min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.02(m,3H),1.05-1.12(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.60-1.67(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.99-2.13(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.39-2.45(m,5H),2.69-3.19(m,1H),3.40-4.03(m,1H),5.14-5.59(m,1H),5.59-5.66(m,2H),7.23-7.27(m,1H),7.43-7.50(m,1H),7.54-7.64(m,1H),7.98-8.07(m,1H),8.35-8.41(m,1H),10.44-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值381.2；實測值383.4；Rt=1.217min。
實例368.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(1',5-二甲基-[2,4'-聯哌啶]-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物614)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1640-478
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-1',5-二甲基-[2,4'-聯哌啶]-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將HATU(490.95mg，1.29mmol)分批添加到2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(381.28mg，1.29mmol)、1-甲基-4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]哌啶(298.24mg，1.29mmol)及DIPEA(1.00g，7.75mmol，1.35mL)於DMF(10mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在25℃下攪拌18h且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以50-80% 0-5min水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min為流動相)，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(206mg，434.96μmol，33.69%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.85(d,3H),1.12(m,2H),1.36(m,5H),1.48(s,9H),1.76(m,4H),2.12(m,2H),2.27(m,6H),2.96(m,1H),3.04(m,2H),4.12(m,1H),6.62(m,1H),8.03(m,1H),8.33(m,1H),9.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值473.2；實測值474.2；Rt=2.046min。
步驟2：N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(1',5-二甲基-[2,4'-聯哌啶]-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物614 )之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.13g，4.35mmol，1.08mL，14%純度)小心添加到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(206.00mg，434.96μmol) 於DCM(2mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌12h且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以30-80% 1-6min水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min為流動相)，以得到化合物614 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(114mg，305.23μmol，70.17%產率)。
化合物614： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.91-0.96(m,3H),1.00-1.17(m,2H),1.21-1.32(m,1H),1.39-1.48(m,1H),1.51-1.66(m,3H),1.72-1.81(m,4H),1.81-1.96(m,2H),1.98-2.03(m,3H),2.07-2.14(m,3H),2.64-2.86(m,3H),3.47-4.11(m,1H),5.54-5.65(m,2H),7.41-7.48(m,1H),7.94-8.00(m,1H),10.16-10.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值373.2；實測值374.2；Rt=1.064min。
實例369.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4 ]噁嗪-7-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物870)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1641-479
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-乙基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將7-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪(0.2g，860.88μmol)、TEA(871.12mg，8.61mmol，1.20mL)及2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(266.28mg，860.88μmol)溶解於DMF(8.5mL)中且一次性添加HATU(491.00mg，1.29mmol)，將所得混合物在20℃下攪拌3h。將反應混合物倒入到水中且將水相用EtOAc萃取(3次)，然後將經合併之有機相用鹽水洗滌(3次)，經Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。藉由反相HPLC (55-65% 2-10min；水-MeOH；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)；管柱SunFireC18 100*19mm 5um)純化粗產物，以得到呈粉色固體之N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.096g，183.34μmol，21.30%產率)。該反應為成功的。分離呈粉色固體之所要N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.096g，183.34μmol，21.30%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值523.2；實測值524.2；Rt=1.377min。
步驟2：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物870 )之合成
將N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.096g，183.34μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(2mL)之混合物中，然後在100℃下攪拌12h。在真空下濃縮反應混合物。藉由HPLC(35-55% MeCN/H2 O-2-10min流速：30ml/min；裝載泵4ml/min MeCN；管柱Sun Fire C18 100 x 19mm，5mk)純化粗產物，以得到呈白色固體之N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.02g，47.22μmol，25.76%產率)。
化合物870： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94-1.04(m,3H),1.06-1.14(m,3H),1.23-1.34(m,1H),1.63-1.76(m,1H),1.77-1.87(m,1H),1.88-2.04(m,1H),2.04-2.13(m,1H),2.36-2.42(m,2H),2.70-3.16(m,1H),3.21-3.25(m,2H),3.35-3.96(m,1H),4.05-4.12(m,2H),4.89-5.58(m,1H),5.58-5.65(m,2H),5.66-5.71(m,1H),6.48-6.65(m,3H),7.43-7.53(m,1H),7.96-8.07(m,1H),10.38-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值423.2；實測值424.2；Rt=1.004min。
實例370. 1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N ,5-二甲基-[2,3'-聯哌啶]-1'-甲醯胺(化合物814)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1643-480
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[1-(甲基胺甲醯基)-3-哌啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向N -甲基-3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]哌啶-1-甲醯胺(0.75g，2.72mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(802.95mg，2.72mmol)及TEA(1.38g，13.60mmol，1.90mL)中之溶液中分批添加HATU(1.14g，2.99mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，溶解於水(50ml)中且用EtOAc(3*20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2*25ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且移除溶劑，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(甲基胺甲醯基)-3-哌啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1.1g，2.13mmol，78.30%產率)。此化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值516.2；實測值517.2；Rt=1.147min。
步驟2：1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N,5-二甲基-[2,3'-聯哌啶]-1'-甲醯胺(化合物814 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(甲基胺甲醯基)-3-哌啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1.1g，2.13mmol)及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8g，219.41mmol，10.00mL)於DCM(30mL)中之溶液在25℃下攪拌3h。移除溶劑且藉由HPLC(20-20-65% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)目標質量320 管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化殘餘物，以獲得3-[(2R,5S )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-N -甲基哌啶-1-甲醯胺(172mg，412.95μmol，19.39%產率)及(2S,5R )-2-[1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-3-哌啶基]-N ,5-二甲基哌啶-1-甲醯胺(111mg，266.50μmol，12.52%產率)。
化合物814： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.78-0.94(m,3H),0.97-1.04(m,1H),1.23-1.33(m,2H),1.51-1.65(m,4H),1.78-1.88(m,2H),1.91-1.96(m,1H),1.99-2.04(m,3H),2.25-2.46(m,1H),2.51-2.54(m,3H),2.58-2.70(m,1H),2.81-3.26(m,1H),3.31-3.63(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.79-3.90(m,1H),3.94-4.22(m,1H),5.24-5.63(m,2H),6.32-6.42(m,1H),7.23-7.49(m,1H),7.87-8.01(m,1H),9.47-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值416.2；實測值417.2；Rt=1.427min。
實例371.外消旋 -2-[(2R,5S )-2-(1-乙醯基-3-哌啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物757)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1644-481
步驟1：外消旋-N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(1-乙醯基-3-哌啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向1-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1-哌啶基]乙酮(0.7g，2.68mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(792.57mg，2.68mmol)及TEA(1.36g，13.42mmol，1.87mL)中之溶液中分批添加HATU(1.12g，2.95mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，溶解於水(50ml)中且用EtOAc(3*20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2*25ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥 且移除溶劑，以得到N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(1-乙醯基-3-哌啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1.2g，2.39mmol，89.13%產率)。此化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.93(d,3H),1.12(m,3H),1.42(s,9H),1.62(m,4H),1.85(m,2H),1.97(s,3H),2.16(s,3H),2.66(m,5H),3.78(m,2H),4.21(m,1H),7.93(m,1H),8.41(m,1H),9.04(m,1H),10.86(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值501.2；實測值502.2；Rt=1.286min。
步驟2：外消旋-2-[(2R,5S)-2-(1-乙醯基-3-哌啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物757 )之合成
將N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(1-乙醯基-3-哌啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1.2g，2.39mmol)及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4g，109.71mmol，5.00mL)於DCM(25mL)中之溶液在25℃下攪拌12h。移除溶劑且藉由HPLC(25-50% 0.5-7.5min水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)目標質量402)純化殘餘物，以獲得兩種2-[(2R,5S )-2-(1-乙醯基-3-哌啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(146mg，363.64μmol，15.20%產率)及2-[3-[(2R,5S )-1-乙醯基-5-甲基-2-哌啶基]-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(106mg，264.01μmol，11.04%產率)。藉由2D-NMR證明經氫化之產物之結構為反式。 藉由2D-NMR亦證明最終產物之結構。
化合物757： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.89-0.96(m,3H),1.05-1.16(m,1H),1.18-1.40(m,2H),1.51-1.70(m,4H),1.74-1.88(m,2H),1.89-1.95(m,2H),1.95-1.99(m,3H),1.99-2.02(m,3H),2.78-2.96(m,1H),2.97-3.27(m,1H),3.55-3.67(m,1H),3.68-4.00(m,1H),4.09-4.24(m,2H),5.53-5.63(m,2H),7.40-7.49(m,1H),7.94-8.02(m,1H),10.26-10.35(m,1H)。
實例372. LCMS(ESI)：[M] + m/z：計算值401.2；實測值402.2；Rt=1.517min。 N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(1',5-二甲基-[2,3'-聯哌啶]-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物832)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1646-482
步驟1：外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向1-甲基-3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]哌啶(0.7g，2.60mmol，2HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(767.69mg，2.60mmol)及TEA(1.58g，15.60mmol，2.17mL)中之溶液中分批添加HATU(1.09g，2.86mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，溶解於水(50ml)中且用EtOAc(3*20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2*25ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且移除溶劑，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.95g，2.01mmol，77.16%產率)。此化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.78(m,2H),0.93(d,3H),1.12(m,2H),1.42(s,9H),1.62(m,6H),2.56(m,2H),2.65(s,3H),2.86(m,6H),3.31(m,2H),7.46(m,1H),8.41(m,1H),9.04(m,1H),10.87(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值373.2；實測值374.2；Rt=1.080min。
步驟2：N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(1',5-二甲基-[2,3'-聯哌啶]-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物832 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.95g，2.01mmol)及於二噁烷中 之4.0M氯化氫溶液(5g，137.13mmol，6.25mL)於DCM(15mL)中之溶液在25℃下攪拌5h。移除溶劑且藉由HPLC(45-45-65% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，且第二次：20-20-30% 0-1-6min H2 O/ACN/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)目標質量373.49管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化殘餘物，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(24mg，64.26μmol，3.20%產率)。
化合物832：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.73-0.89(m,1H),0.89-0.97(m,3H),1.22-1.31(m,1H),1.34-1.41(m,1H),1.42-1.56(m,3H),1.56-1.68(m,2H),1.70-1.79(m,1H),1.79-1.85(m,2H),1.86-1.98(m,1H),1.99-2.03(m,3H),2.05-2.09(m,2H),2.10-2.16(m,2H),2.61-2.70(m,1H),2.80-3.28(m,1H),3.32-4.29(m,2H),5.53-5.65(m,2H),7.39-7.48(m,1H),7.90-8.03(m,1H),10.23-10.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值373.2；實測值374.2；Rt=0.703min。
實例373.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-[2,3'-聯哌啶]-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物744)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1647-483
步驟1：外消旋-3-((2R,5S)-1-(2-((6-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯之合成
向5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(10g，3.18mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(939.16mg，3.18mmol)及TEA(1.61g，15.90mmol，2.22mL)於DMF(50mL)中之溶液中分批添加HATU(1.33g，3.50mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3 h，溶解於水(300ml)中且用EtOAc(3*100ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3*100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗產物(11g)。藉由梯度層析(CHCl3 -MTBE)純化粗產物，以獲得5-[(2R,5S )-1-[2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(1g，1.69mmol，53.14%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.90(d,3H),1.12(m,1H),1.42(s,9H),1.98(m,4H),2.22(m,2H),2.24(s,3H),2.78(m,4H),3.12(m,2H),3.78(m,4H),4.12(m,1H),4.56(m,1H),5.06(s,2H),7.32(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值591.2；實測值592.2；Rt=1.606min。
步驟2：外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(3-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向5-[(2R,5S )-1-[2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(1g，1.69mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中添加乾燥的487型鈀(10%於碳上)(0.5g，469.84μmol，10%純度)且將所得混合物在氫氣氣氛、40℃下攪拌72h。藉由LCMS控制轉化。過濾出催化劑且移除溶劑，以獲得粗產物順式異構物及反式異構物之混合物(在氫化期間，觀測到雙鍵之遷移)。藉由HPLC(50-50-80% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH3 ，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)目標質量459管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化粗產物，以獲得三種級分。純化各級分，以獲得兩種產物：N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(170mg，369.90μmol，21.89%產率)及N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5S )-5-甲基-2-(3-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(80mg，174.07μmol，10.30%產率)。藉由2D-NMR證明主要級分之結構為反式。 將此級分用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=1.620min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-[2,3'-聯哌啶]-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物744 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(80mg，174.07μmol)於DCM(5mL)中之溶液在25℃下攪拌12h。移除溶劑且藉由HPLC(0-5min 30-80%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN(NH3 0.1%))管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um)純化殘餘物，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(11mg，30.60μmol，17.58%產率)及具有順式異構物雜質之其他級分29mg。
化合物744： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.91-0.94(m,3H),1.19-1.33(m,2H),1.47-1.64(m,4H),1.73-2.00(m,6H),2.00-2.03(m,3H),2.15-2.28(m,2H),2.77-2.82(m,1H),2.87-2.99(m,1H),3.38-3.57(m,1H),3.98-4.34(m,1H),5.52-5.64(m,2H),7.40-7.50(m,1H),7.93-8.04(m,1H),10.18-10.42(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值359.2；實測值360.2；Rt=0.887min。
實例374.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物887及化合物900)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1649-484
步驟1：(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(656.52mg，5.08mmol，884.80μL)添加到相應2-((6-((第三丁氧基 羰基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸(0.6g，2.03mmol)及5-(4-(5-甲基哌啶-2-基)苯基)噻唑(525.00mg，2.03mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(849.85mg，2.24mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH-水為溶析液混合物)，以得到(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三 丁酯(119.4mg，222.90μmol，10.97%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值535.2；實測值536.2；Rt=3.532min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁 酯(119.4mg，222.90μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷(2mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH為溶析液混合物)，以得到N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(46.5mg，106.76μmol，47.90%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=2.221min。
步驟3：掌性分離(化合物887 及化合物900 )
藉由掌性HPLC(管柱：YMC Chiral Art Cellulose-SC(250 * 20mm，5 mkm)，IPA-MeOH，50-50，10mL/min；215nm，管柱溫度：20℃；保留時間(異構物A)=17.69min；保留時間(異構物B)=18.70min；保留時間(異構物C)=23,65min；保留時間(異構物D)=33,10min)將N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(46.5mg，106.76mmol)分成鏡像異構物。
化合物887 於分析條件下(管柱：IC，IPA-MeOH，50-50，0.5ml/min為流動相)之保留時間為48.43min且化合物900 之保留時間為25.41min。
化合物887：保留時間：48.43min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.34(m,1H),1.65(m,1H),1.87(m,1H),1.99(m,3H),2.19(m,2H),2.98(dd,1H),3.73(dd,1H),5.60(m,3H),7.36(d,1H),7.41(m,1H),7.48(s,1H),7.68(m,2H),7.99(m,1H),8.30(s,1H),9.06(s,1H),10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=0.858min。
化合物900：保留時間：25.41min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.34(m,1H),1.66(m,1H),1.86(m,1H),1.99(m,4H),2.18(m,1H),2.99(m,1H),3.83(m,1H),5.60(m,3H),7.41(m,3H),7.68(m,2H),7.99(m,1H),8.30(s,1H),9.06(s,1H),10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=0.867min。
實例375. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1069)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1049)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1652-485
步驟1.N-[5-[[2-[(2R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將5-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(480mg，1.79mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(528.24mg，1.79mmol)、三乙胺(905.08mg，8.94mmol，1.25mL)混合於DMF(10mL)中，然後添加HATU(1.02g，2.68mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(2-10min 60-65%甲醇30ml/min，裝載泵4ml/min甲醇，目標質量545，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化粗品沉澱，以獲得N-[5-[[2-[(2R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(69.2mg，126.83μmol，7.09%產率)LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值545.2；實測值546.2；Rt=1.403min。
步驟2.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(56.8mg，104.11μmol)於二噁烷(2mL)及水(2mL)中之溶液在100℃下加熱12h。蒸發溶劑，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基 -1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(44mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值445.2；實測值446.0；Rt=2.330min。
步驟3.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1069 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1049 )之拆分
藉由掌性層析(Chiralpak IC-II(250*30mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(15.7mg，35.24μmol，35.68%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(12.73mg，28.58μmol，28.93%產率)
製備型：化合物1069 之RT(Chiralpak IC-II(250*30mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)=31.414；化合物1049 之RT(Chiralpak IC-II(250*30mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)=37.133
分析型：化合物1049 之RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=24.265；分析型：化合物1069 之RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=20.813
化合物1049 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.09-1.14(m,3H),1.95-2.08(m,3H),2.15-2.30(m,1H),2.95-3.16(m,2H),3.38-3.56(m,1H),3.80-4.41(m,1H),5.54-5.69(m,2H),5.69-6.06(m,1H),7.38-7.56(m,2H),7.91-8.09(m,2H),8.11-8.21(m,1H),9.40(s,1H),10.51-10.75(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值445.2；實測值446.0；Rt=2.330min。
化合物1069 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.09-1.14(m,3H),1.95-2.08(m, 3H),2.15-2.30(m,1H),2.95-3.16(m,2H),3.38-3.56(m,1H),3.80-4.41(m,1H),5.54-5.69(m,2H),5.69-6.06(m,1H),7.38-7.56(m,2H),7.91-8.09(m,2H),8.11-8.21(m,1H),9.40(s,1H),10.51-10.75(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值445.2；實測值446.0；Rt=2.330min。
實例376. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-乙基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1032)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1654-486
向(2R,5S)-5-乙基-2-(1H-吡唑-4-基)哌啶(200mg，793.07μmol，2HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(245.90mg，832.73μmol)及三乙胺(401.26mg，3.97mmol，552.69μL)於二甲基甲醯胺(3mL)中之經攪拌之混合物中添加TATU(280.97mg，872.38μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(40-40-75% 0-1-6min H2 O/MeOH，流速：30ml/min；管柱：Chromatorex 18 SMB 100-5T 100x19mm，5um)，得到N-[5-[[2-[(2R,5S)-5-乙基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(133mg，291.32μmol，36.73%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值456.2；實測值457.2；Rt=2.741min。
將水(500.00mg，27.75mmol，0.5mL)添加到N-[5-[[2-[(2R,5S)-5-乙基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(133mg，291.32μmol)於二噁烷(1.5mL)中之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌16h。然後，使其經歷HPLC(30-75% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-乙基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基 乙醯胺(69mg，193.59μmol，66.45%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=2.161min。
實例377. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物716)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1655-487
步驟1.N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(508.37mg，1.72mmol)及TEA(1.74g，17.22mmol，2.40mL)溶解於DMF(12mL)中且冷卻至0℃，添加HATU(981.90mg，2.58mmol)且在0℃下將混合物攪拌15min。添加6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(0.4g，1.72mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌3h。添加10ml乙酸乙酯且將有機相用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(2-10min 10-60%水/甲醇(裝載泵4ml甲醇)，管柱：TRIART 100*20 5微米)進行純化，以得到N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.147g，288.45μmol，16.75%產率)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值509.2；實測值510.2；Rt=1.35min。
步驟2.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物716 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.147g，288.45μmol)溶解於 二噁烷(2mL)及水(2mL)之混合物中，然後在100℃下攪拌12h。在真空、55℃下濃縮反應混合物，以得到粗產物，其藉由HPLC(2-10min 50-60%甲醇/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml甲醇)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)進行純化，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.04g，97.68μmol，33.86%產率)。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.35(m,1H),1.71(m,1H),1.87(m,1H),1.99(m,3H),2.13(m,1H),2.29(m,1H),2.78(m,1H),3.76(m,1H),5.63(m,3H),7.45(m,2H),8.08(m,3H),9.36(s,1H),10.49(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值409.2；實測值410.2；Rt=1.745min。
實例378. 2-[(2S ,5R )-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及2-[(2R ,5S )-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物281及化合物296)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1656-488
步驟1：外消旋-N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向N -[4-(5-甲基-2-哌啶基)環己基]乙醯胺(0.5g，2.10mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(619.40mg，2.10mmol)及HATU(797.57mg，2.10mmol)於DMF(4mL)中之經攪拌之溶液中添加三乙胺(1.06g，10.49mmol，1.46mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌12小時。12小時之後，添加水(40mL)且用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3 x 20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以獲得粗產物，其藉由HPLC(溶析液：30-30-65%，0-1-5min，水-乙腈；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈；管柱：SunFireC18 100 x 19mm，5um)進行純化，以獲得呈淡黃色固體之外消旋 -N -[5-[[2-[(2S ,5R )-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(220mg，426.65μmol，20.34%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值515.4；實測值516.4；Rt=3.229min。
步驟2：外消旋-(2-[(2S,5R)-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之合成
向外消旋 -N -[5-[[2-[(2S ,5R )-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(220.00mg，426.65μmol)於DCM(10mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4M氯化氫溶液(4.00g，109.71mmol，5mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12小時。12小時之後，在真空中蒸發反應混合物且使粗產物經歷HPLC純化(溶析液：0-5min，30-40%，水-甲醇(0.1% NH3 )；流速：30mL/min；裝載泵：5mL/min，甲醇(0.1% NH3 )；管柱：YMC-Actus Triart C18 100 x 20mm，5um)，以得到呈白色固體之外消旋 -(2-[(2S ,5R )-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(73mg，175.68μmol，41.18%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值415.3；實測值416.4；Rt=2.120min。
步驟3：2-[(2S,5R)-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3- 吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物281 及化合物296 )之掌性分離
使外消旋 -(2-[(2S ,5R )-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(73mg，175.68μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：Chiralpak OJ-H(250 x 20mm，5um)；流動相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10；流速：12mL/min)，以得到呈白色固體之2-[(2S, 5R )-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物281 ，21mg)及2-[(2R ,5S )-2-(4-乙醯胺基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物296 ，39mg)。
化合物281： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.81-0.98(m,5H),1.02-1.24(m,3H),1.27-1.46(m,1H),1.54-1.68(m,3H),1.73-1.92(m,9H),2.00-2.08(m,3H),2.65-2.97(m,1H),3.40-3.47(m,1H),3.95-4.21(m,1H),5.61(s,2H),7.41-7.53(m,1H),7.63-7.73(m,1H),7.96-8.04(m,1H),10.25-10.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值415.3；實測值416.2；Rt=3.326min。
掌性HPLC：Rt=23.08min(管柱：OJ-H；流動相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10；流速：0.6mL/min)。
化合物296： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.81-0.98(m,5H),1.02-1.24(m,3H),1.27-1.46(m,1H),1.54-1.68(m,3H),1.73-1.92(m,9H),2.00-2.08(m,3H),2.65-2.97(m,1H),3.40-3.47(m,1H),3.95-4.21(m,1H),5.61(s,2H),7.41-7.53(m,1H),7.63-7.73(m,1H),7.96-8.04(m,1H),10.25-10.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值415.3；實測值416.2；Rt=3.375min。
掌性HPLC：Rt=11.89min(管柱：OJ-H；流動相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10；流速：0.6mL/min)。
實例379. 外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物861)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物959)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物972)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1659-489
步驟1：外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(294.95mg，998.86μmol)及外消旋-5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(0.3g，998.86μmol)混合於DMF(15mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(417.78mg，1.10mmol)，隨後添加TEA(202.15mg，2.00mmol，278.44μL)，且在環境溫度下攪拌12h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入水(100ml)中且用EtOAc(2x40ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.42g，727.13μmol，72.80%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值577.2；實測值578.2；Rt=1.469min。
步驟2：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物861 )之合成
在室溫下將二噁烷(20mL)添加到外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.42g，727.13μmol)於水(10mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌12h，然後在真空中蒸發且藉由製備型(70-70-90% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min目標質量)純化0.3g所獲得之粗產物，以得到產物外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.148g，309.95μmol，42.63%產率)。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.89-1.12(m,3H),1.29-1.43(m,1H),1.63-1.75(m,1H),1.79-1.93(m,1H),1.94-2.05(m,3H),2.07-2.23(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.81-3.22(m,1H),3.48-4.06(m,1H),5.28-5.59(m,1H),5.59-5.82(m,2H),7.36-7.54(m,1H),7.60-7.73(m,1H),7.90-8.08(m,1H),8.14-8.24(m,1H),8.29-8.42(m,1H),10.42-10.77(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值477.2；實測值478.4；Rt=2.825min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物959 )及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物972 )之合成
使外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.1155g，241.88μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：YMC ChiralArt(250 * 20mm，5mkm)；溶析液：己烷 -IPA-MeOH，50-25-25，流速：12mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物化合物959 rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.05461g，114.37μmol，47.28%產率)及化合物972 rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(43.86mg，91.85μmol，37.97%產率)。
化合物959： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=13.762min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.06(m,3H),1.29-1.44(m,1H),1.63-1.73(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.94-2.03(m,3H),2.08-2.21(m,1H),2.26-2.33(m,1H),2.76-3.20(m,1H),3.45-4.06(m,1H),5.27-5.59(m,1H),5.61-5.74(m,2H),7.37-7.51(m,1H),7.60-7.72(m,1H),7.91-8.04(m,1H),8.15-8.22(m,1H),8.30-8.37(m,1H),10.48-10.59(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值477.2；實測值478.2；Rt=2.884min。
化合物972： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=21.265min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.05(m,3H),1.30-1.39(m,1H),1.63-1.72(m,1H),1.83-1.91(m,1H),1.94-2.03(m,3H),2.09-2.21(m,1H),2.22-2.34(m,1H),2.75-3.08(m,1H),3.45-4.07(m,1H),5.28-5.59(m,1H),5.60-5.75(m,2H),7.36-7.54(m,1H),7.59-7.72(m,1H),7.90-8.04(m,1H),8.15-8.23(m,1H),8.30-8.39(m,1H),10.49-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值477.2；實測值478.2；Rt=2.833min。
實例380.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物743、化合物824及化合物826)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1661-490
步驟1：外消旋-(3-甲基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(765.94mg，5.93mmol，1.03mL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，1.69mmol)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑(374.75mg，1.69mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(708.20mg，1.86mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH為溶析液混合物)，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2 -c]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(275.4mg，552.35μmol，32.62%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值498.2；實測值499.2；Rt=2.933min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物743 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(275.40mg，552.35μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH(45-60%)+NH3 為溶析液混合物)，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(148.6mg，372.92μmol，67.51%產率)。
化合物743： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.00(m,3H),1.37-1.45(m,1H),1.80-1.98(m,3H),1.98-2.02(m,3H),2.07-2.21(m,1H),2.93-2.97(m, 0.4H),3.36-3.40(m,0.6H),3.45-4.08(m,1H),5.47-5.60(m,1H),5.61-5.82(m,2H),7.02-7.06(m,1H),7.48(s,1H),7.69-7.90(m,1H),8.01(d,1H),10.50(bs s,1H),13.05(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=1.779min。
步驟3：掌性分離(化合物824 及化合物826 )
藉由以條件之掌性層析(管柱：Chiralpak IB(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 70-15-15；流速：12mL/min；m(化合物)=0,12g，進行5次注入，20mg/1次注入，V(級分)=3L，4,5小時。Rt(化合物826 )=24.57min及Rt(化合物824 )=33.68min)分離N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(148.60g，372.92mmol)，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(37.74mg，94.71μmol，2.54e-2%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(38.75mg，97.24μmol，2.61e-2%產率)。
化合物824 於分析條件下(管柱：IB，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min為流動相)之保留時間為29.27min且化合物826 之保留時間為21.00min。
化合物824：保留時間：29.27min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.01(m,3H),1.37-1.45(m,1H),1.83-1.97(m,2H),1.97-2.03(m,3H),2.04-2.19(m,2H),2.92-2.97(m,0.4H),3.35-3.39(m,0.6H),3.43-4.08(m,1H),5.43-5.85(m,3H),6.95-7.13(m,1H),7.48(s,1H),7.69-7.97(m,1H),8.01(d,1H),10.38-10.61(m,1H),12.91-13.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=1.762min。
化合物826：保留時間：21.00min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.03(m,3H),1.37-1.47(m,1H),1.81-1.97(m,2H),1.98-2.03(m,3H),2.03-2.20(m,2H),2.92-2.97(m,0.4H),3.35-3.41(m,0.6H),3.43-4.08(m,1H),5.44-5.84(m,3H),6.97-7.12(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.67-7.99(m,1H),7.99-8.03(m,1H),10.47-10.55(m,1H),12.91-13.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=1.752min。
實例381.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物955及化合物967)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1664-491
步驟1：(3-乙基-5-(2-(5-甲基-2-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在輕微加熱下，將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(349.40mg，1.13mmol)、5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑(0.25,1.13mmol)及DIPEA(437.96mg，3.39mmol，590.24μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(515.40mg，1.36mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(60% 0.5-6.5min水-MeOH；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量512；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化混合物，以得到外消旋產物。在掌性HPLC(Chiral ART Cellulose-SC(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)之後，獲得N -[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(32mg，62.42μmol，5.53%產率)及N -[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(34mg，66.33μmol，5.87%產率)。
E1於分析條件下(管柱：IB，以己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min為流動相)之保留時間為27.65min且E2之保留時間為24.09min。
E1：保留時間：27.65min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值512.2；實測值513.2；Rt=3.142min。
E2：保留時間：24.09min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值512.2；實測值513.2；Rt=3.202min。
步驟2：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物955 及化合物967 )之合成
將N -[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(32mg，62.42μmol)及N -[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(32mg，62.42μmol)溶解於二噁烷(2mL)及H2 O(0.5mL)中。將所獲得之溶液在100℃下攪拌3h；反應完成之後，使混合物經歷HPLC(22% 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)；目標質量412；管柱SunFire 100x19mm 5um(R))，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(15mg，36.36μmol，58.25%產率)及N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(15mg，36.36μmol，58.25%產率)。
化合物955： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.02(m,3H),1.04-1.14(m,3H),1.36-1.47(m,1H),1.80-1.97(m,2H),2.01-2.20(m,2H),2.39(q,2H),2.92-3.40(m,1H),3.44-4.08(m,1H),5.43-5.87(m,3H),6.99-7.12(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.59-7.93(m,1H),8.02-8.09(m,1H),10.52(s,1H),13.03(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=1.018min。
化合物967： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.80-1.01(m,3H),1.06-1.12(m,3H),1.37-1.45(m,1H),1.82-1.97(m,2H),2.02-2.20(m,2H),2.39(q,2H),2.91-3.40(m,1H),3.76(dd,1H),5.46-5.83(m,3H),6.95-7.09(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.59-7.98(m,1H),7.98-8.09(m,1H),10.52(s,1H),12.88-13.41(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=1.442min。
實例382.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物815、化合物1085及化合物1086)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1666-492
步驟1：外消旋-(3-甲基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在輕微加熱下，將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(401.32mg，1.36mmol)、5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]-2H -噻吩并[2,3-c ]吡唑(300.79mg，1.36mmol)及DIPEA(526.94mg，4.08mmol，710.16μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(620.11mg，1.63mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(40-90% 0.5-6.5min水-MeOH；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量498；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L))純化混合物，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(80mg，160.45μmol，11.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值498.2；實測值499.2；Rt=2.857min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物815 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(80mg，160.45μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中。將所獲得之溶液在100℃下攪拌2h；反應完成之後，使混合物經歷HPLC(18% 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)；目標質量398；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40mg，100.38μmol，62.56%產率)。
化合物815： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.37-1.48(m,1H),1.83-1.96(m,2H),1.98-2.02(m,3H),2.02-2.17(m,2H),2.91-2.96(m,0.4H),3.34-3.39(m,0.6H),3.44-4.08(m,1H),5.40-5.81(m,3H),6.88-6.98(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.87-8.00(m,1H),8.01(s,1H),10.42-10.64(m,1H),13.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=1.722min。
步驟3：掌性分離(化合物1085 及化合物1086 )
藉由掌性HPLC(Chiralpak IA(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)純化外消旋物，得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8mg，20.08μmol，25.02%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8mg，20.08μmol，25.02%產率)。
化合物1085 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為65.80min且化合物1086 之保留時間為43.62min。
化合物1085：保留時間：65.80min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.03(m,3H),1.39-1.44(m,1H),1.86 -1.96(m,2H),1.99-2.03(m,3H),2.04-2.19(m,2H),2.90-3.40(m,1H),3.45-4.09(m,1H),5.39-5.81(m,3H),6.89-7.00(m,1H),7.49(s,1H),7.95(s,1H),7.99-8.05(m,1H),10.43-10.53(m,1H),13.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=0.803min。
化合物1086：保留時間：43.62min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.03(m,3H),1.38-1.45(m,1H),1.84-1.97(m,2H),1.99-2.18(m,5H),2.91-3.40(m,1H),3.44-4.07(m,1H),5.41-5.60(m,1H),5.61-5.79(m,2H),6.87-6.97(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.89-7.97(m,1H),8.02(d,1H),10.43-10.52(m,1H),13.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=0.803min。
實例383.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1055及化合物1075)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1668-493
步驟1：外消旋-(3-乙基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在輕微加熱下，將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(419.28mg，1.36mmol)、5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1H -噻吩并[3,2-c ]吡唑(0.3g，1.36mmol)及HATU(566.94mg，1.49mmol)溶解於DMSO(10mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加DIPEA(613.14mg，4.74mmol，826.34μL)。反應完成之後，藉由HPLC(37-39-56-70% 0.5-4.5-4.6-8min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)；目標質量512；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化混合物，以得到N -[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H - 噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(33mg，64.37μmol，4.75%產率)及N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(2-第三丁基 噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(190mg，334.08μmol，24.65%產率)。藉由2D-NMR光譜法證明第二產物之結構。N -[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(33mg，64.37μmol，4.75%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值512.2；實測值513.2；Rt=3.221min。
步驟2：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1055 及化合物1075 )之合成
將N -[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(41.13mg，80.23μmol)溶解於二噁烷(3mL)/水(0.5mL)混合物中且在回流下攪拌隔夜。等分試樣顯示起始材料完全消耗；在減壓下蒸發溶劑及以掌性HPLC(Chiralpak IA(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，14ml/min)之純化得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(9mg，21.82μmol，27.20%產率)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(7mg，16.97μmol，21.15%產率)。
化合物1055 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為33.52min且化合物1075 之保留時間為50.94min。
化合物1055：保留時間：33.52min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00(d,3H),1.07-1.13(m,3H),1.38-1.48(m,1H),1.88-1.99(m,2H),2.02-2.06(m,1H),2.06-2.19(m,1H),2.38-2.43(m, 2H),2.93-2.98(m,0.3H),3.35-3.39(m,0.7H),3.44-4.10(m,1H),5.43-5.63(m,1H),5.63-5.79(m,2H),6.91-6.96(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.91-7.98(m,1H),8.05(s,1H),10.47-10.54(m,1H),13.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=0.838min。
化合物1075：保留時間：50.94min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.02(m,3H),1.08-1.15(m,3H),1.39-1.46(m,1H),1.85-1.97(m,2H),2.02-2.17(m,2H),2.37-2.43(m,2H),2.93-2.98(m,0.3H),3.36-3.39(m,0.7H),3.48-4.11(m,1H),5.41-5.63(m,1H),5.63-5.81(m,2H),6.90-7.00(m,1H),7.46-7.58(m,1H),7.88-8.13(m,2H),10.44-10.57(m,1H),13.30(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值412.2；實測值413.2；Rt=0.837min。
實例384.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1071及化合物1050)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1670-494
步驟1：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在25℃下，在0.5h時段內，將HATU(1.10g，2.89mmol)小批量添加到(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)哌啶(530mg，2.63mmol，HCl)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(589.79mg，3.02mmol)及TEA(1.60g，15.77mmol，2.20mL)於DMF(5mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：35-50% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)，以得到430mg粗產物，其藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20 mm，5um；流動相：35-40% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)進行純化，以得到呈淡黃色膠狀物之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(200mg，584.12μmol，22.23%產率)，將其直接提交至製備型掌性HPLC。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值342.2；實測值343.2；Rt=1.020min。
步驟2：掌性分離(化合物1071 及化合物1050 )
將外消旋N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(200mg，584.12μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC-II(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH；流速：70-15-15，12ml/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm、215nm、254nm)，以得到化合物1050 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(38mg，110.98μmol，19.00%產率)(RT=37.07min)；及化合物1071 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(13.8mg，40.30μmol，6.90%產率)(RT=48.1min)。
化合物1071 於分析條件下(管柱：IC，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min為流動相)之保留時間為46.80min且化合物1050 之保留時間為37.45min。
化合物1071：保留時間：46.80min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.75-1.02(m,3H),1.25-1.40(m,1H),1.51-1.68(m,1H),1.78-1.87(m,1H),1.88-1.97(m,1H),1.99-2.04(m,3H),2.11-2.32(m,1H),2.69-3.22(m,1H),3.42-4.21(m,1H),5.14-5.66(m,3H),6.10-6.25(m,1H),7.21-7.49(m,1H),7.68(s,1H),7.96-8.03(m,1H),10.36-10.49(m,1H),12.60-12.72(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值342.2；實測值343.2；Rt=1.854min。
化合物1050：保留時間：37.45min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.72-0.96(m,3H),1.33(d,1H),1.52-1.62(m,1H),1.67-1.94(m,2H),1.99-2.04(m,3H),2.07-2.27(m,1H),2.73-3.20(m,1H),3.42-4.20(m,1H),5.14-5.64(m,3H),6.10-6.23(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.68(br s,1H),7.97-8.03(m,1H),10.36-10.46(m,1H),12.66(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值342.2；實測值343.2；Rt=1.859min。
實例385. 2-(2-(1'H -[1,3'-聯吡唑]-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物715、化合物789及化合物782)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1672-495
步驟1：2-(2-(1'H-[1,3'-聯吡唑]-3-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物715 )之合成
在25℃下，在0.5h時段內，將HATU(718.21mg，1.89mmol)小批量添加到(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]哌啶(900mg，1.72mmol，3HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(507.06mg，1.72mmol)及TEA(1.74g，17.17mmol，2.39mL)於DMF(10mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(10mL)中且一次性添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(15.75g，60.04mmol，15mL，13.9%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌3h，然後在真空中濃縮。藉由反相HPLC((管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，流動相：30-30-80% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH3 ，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)用於第1次HPLC，及30-30-60% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH3 ，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)用於第2次HPLC)純化殘餘物兩次，以得到呈 白色固體之化合物715 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(112mg，274.20μmol，15.97%產率)。
化合物715： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00(d,3H),1.37(m,1H),1.85(m,1H),1.93(m,1H),2.00(m,4H),2.16(m,1H),2.87(m,1H),3.74(m,1H),5.61(m,3H),6.38(m,2H),7.48(s,1H),7.78(m,1H),8.00(m,1H),8.16(d,1H),10.43(s,1H),12.77(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=1.753min。
步驟2：掌性分離(化合物789 及化合物782 )
使用(Chiralcel OJ-H(250*20，5mkm)管柱，己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相；流速：12ml/min；24℃，波長：205nm，210nm)對N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-5-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(89.8mg，219.85μmol)進行掌性分離，得到呈黃色膠狀物之化合物782 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-5-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(26.64mg，65.22μmol，29.67%產率)(RT=14.5min)及呈米色固體之化合物789 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[1-(1H -吡唑-5-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(RT=22.2min)。
化合物789 於分析條件下(管柱：OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流動相)之保留時間為28.28min且化合物782 之保留時間為16.98min。
化合物789：保留時間：28.28min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.01(m,3H),1.34-1.42(m,1H),1.81-1.87(m,1H),1.90-1.95(m,1H),1.96-2.10(m,4H),2.13-2.19(m,1H),2.85-2.89(m,0.4H),3.33-3.38(m,0.6H),3.43-4.06(m,1H),5.21-5.24(m,0.4H),5.57-5.62(m,2H),5.64-5.68(m,0.6H),6.33-6.45(m,2H),7.47-7.49(m,1H),7.76-7.81(m, 1H),7.99-8.02(m,1H),8.14-8.20(m,1H),10.44(s,1H),12.77(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=1.722min。
化合物782：保留時間：16.98min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.01(m,3H),1.34-1.41(m,1H),1.80-1.87(m,1H),1.87-1.95(m,1H),1.95-2.10(m,4H),2.14-2.19(m,1H),2.85-2.89(m,0.4H),3.33-3.38(m,0.6H),3.42-4.05(m,1H),5.57-5.62(m,2H),5.63-5.67(m,1H),6.33-6.44(m,2H),7.48(d,1H),7.78(d,1H),7.96-8.02(m,1H),8.14-8.19(m,1H),10.44(s,1H),12.77(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=1.723min。
實例386.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,4S )-4-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物640)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1674-496
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-(4-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.4g，1.35mmol)及4-甲基-2-苯基哌啶(237.42mg，1.35mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(525.22mg，4.06mmol，707.84μL)。將所得混合物在20℃下攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加HATU(566.56mg，1.49mmol)。在20℃下攪拌所得反應混合物。完成之後，在減壓下濃縮反應混合物且藉由HPLC純化粗產物，以獲得呈黃色固體之N -[3-甲基-5-[[2-(4-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(80.5mg，177.88μmol，13.13% 產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值452.3；實測值453.4；Rt=3.209min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S)-4-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物640 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-(4-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(38.9mg，85.96μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)中。然後將反應混合物在100℃下攪拌17小時。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體殘餘物經歷HPLC純化(溶析液：60-85% H2 O-CH3 CN；管柱：SunfireC18 20 x 100mm，5um)，以得到呈淡黃色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,4S )-4-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物640 ，13.7mg，38.87μmol，45.22%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.84(m,3H),1.22(m,1H),1.78(m,2H),2.04(m,5H),3.40(m,1H),3.76(m,1H),5.15(m,1H),5.60(m,2H),7.33(m,6H),8.02(m,1H),10.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.4；Rt=2.251min。
實例387. 外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物923)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1675-497
步驟1：外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮(300mg，1.22mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側 氧基乙酸(361.11mg，1.22mmol)、三乙胺(618.72mg，6.11mmol，852.24μL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(697.47mg，1.83mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(2-10min 20-45% MeCN/H2 O 30mL/min(裝載泵4mL MeCN)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化粗品沉澱，以獲得N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(80.8mg，154.61μmol，12.64%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=1.178min。
步驟2：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物923 )之合成
將外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(80.8mg，154.61μmol)於二噁烷(2mL)及水(2mL)中之溶液在100℃下加熱11h。蒸發溶劑且藉由HPLC(35-55% MeCN/H20-2-10min流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeCN)純化所得沉澱，以獲得外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(44.1mg，104.38μmol，67.51%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.99(m,3H),1.33(m,1H),1.68(m,1H),1.87(m,1H),2.00(m,4H),2.18(m,1H),2.41(m,2H),3.04(m,3H),3.70(dd,1H),5.57(m,3H),7.48(m,2H),8.00(m,2H),10.47(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=0.870min。
實例388. 外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物916)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1677-498
步驟1：外消旋-N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-6-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-1,8-萘啶-2-酮(300mg，1.22mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(378.26mg，1.22mmol)、三乙胺(618.72mg，6.11mmol，852.24μL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(697.47mg，1.83mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(40-100% 2-10min；水-乙腈30mL/min；裝載泵乙腈4mL/min，目標質量536，管柱SunFire 19*100mm 5um)純化粗品沉澱，以獲得外消旋-N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(62.9mg，117.21μmol，9.59%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值536.2；實測值537.2；Rt=0.993min。
步驟2：外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物916 )之合成
將N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(62.9mg，117.21μmol)於二噁烷(2mL)及水(2mL)中之溶液在100℃下加熱12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(35-55% MeCN-水2-10min流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeCN)純化所得沉澱，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(7-側氧基-6,8-二氫-5H-1,8-萘啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(24mg， 54.98μmol，46.91%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.05(m,6H),1.33(m,1H),1.69(m,1H),1.87(m,1H),2.00(m,1H),2.16(m,1H),2.38(m,3H),3.01(m,4H),3.70(m,1H),5.59(m,3H),7.49(m,2H),8.01(m,2H),10.48(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=0.908min。
實例389.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-胺基苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物997及化合物981)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1678-500
步驟1：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-胺基苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在25℃下，在0.5h時段內，將HATU(253.63mg，667.05μmol)小批量添加到到5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(150mg，606.41μmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(205.93mg，697.37μmol)及TEA(245.45mg，2.43mmol，338.08μL)於DMF(5mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌18h，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(10mL)中且一次性添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(10.50g，40.03mmol，10.00mL，13.9%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌12h，然後在真空中濃縮。藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：40-70% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)純化殘餘物，以得到呈淡黃色膠狀物之2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(131mg，308.59μmol，50.89%產率)，將其直接提交至製備型掌性HPLC。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=1.719min。
步驟2：掌性分離(化合物997 及化合物981 )
將外消旋2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(131mg，308.59μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IA-II(250*20，5mkm)；流動相：IPA-MeOH，50-50；流速：9ml/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，215nm，254nm)，以得到化合物981 2-[(2S,5R )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(57mg，134.27μmol，43.51%產率)(RT=22.601min)及粗品第2級分(RT=35.267min)，藉由製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC-II(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12ml/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，215nm)再純化粗品第2級分，以得到化合物997 2-[(2R,5S )-2-(2-胺基-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(51mg，120.14μmol，38.93%產率)(RT=45.230min)。
化合物997 於分析條件下(管柱：IA，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為30.40min且化合物981 之保留時間為18.36min。
化合物997：保留時間：30.40min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.02(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.95-2.02(m,3H),2.02-2.16(m,1H),2.17-2.27(m,1H),2.74-3.24(m,1H),3.41-4.03(m,1H),5.13-5.58(m,1H),5.58-5.64(m,2H),6.91-7.01(m,1H),7.22-7.30(m,1H),7.39-7.50(m,3H),7.58-7.64(m,1H),7.93-8.03(m,1H),10.39-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=1.550min。
化合物981：保留時間：18.36min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.27-1.37(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.96-2.02(m,3H),2.03-2.17(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.73-3.23(m,1H),3.43-4.03(m,1H),5.13-5.57(m,1H),5.58-5.65(m,2H),6.88-7.01(m,1H),7.21-7.31(m,1H),7.40-7.50(m,3H),7.58-7.64(m,1H),7.94-8.03(m,1H),10.39-10.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=1.552min。
實例390. rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物953)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物961)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1680-501
步驟1：N-[5-[[2-[2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(133.34mg，1.03mmol，179.71μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(121.86mg，412.69μmol)及6-(5-甲基-2-哌啶基)異喹啉-1-酮(0.1g，412.69μmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(172.61mg，453.95μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸 浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeCN為溶析液混合物)，以得到N-[5-[[2-[2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(83.7mg，161.09μmol，39.03%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值519.2；實測值520.4；Rt=1.062min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[5-[[2-[2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(83.7mg，161.09μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH為溶析液混合物)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60.8mg，144.94μmol，89.98%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值419.2；實測值420.2；Rt=0.747min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物953 )及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物961 )之合成
使用(Chiralcel OD-H 250*20mm管柱，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25為流動相，流速30mL/min(Rt1=99,95min且Rt2=104,3min))對N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60.8mg，144.94μmol)進行掌性分離，得到化合物953 rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(10.55 mg，17.35%產率)及化合物961 rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1-羥基-6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18.02mg，29.64%產率)。
化合物953： RT(OD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=18.325min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.03(m,3H),1.29-1.39(m,1H),1.61-1.70(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.95-2.03(m,3H),2.06-2.19(m,1H),2.23-2.32(m,1H),2.74-3.14(m,1H),3.47-4.07(m,1H),5.23-5.61(m,1H),5.61-5.69(m,2H),6.49-6.57(m,1H),7.08-7.20(m,1H),7.37-7.50(m,2H),7.52-7.61(m,1H),7.90-8.05(m,1H),8.11-8.18(m,1H),10.47-10.55(m,1H),11.15-11.24(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值419.2；實測值420.2；Rt=0.729min。
化合物961： RT(OD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=22.983min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.04(m,3H),1.29-1.41(m,1H),1.61-1.70(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.95-2.04(m,3H),2.07-2.21(m,1H),2.23-2.34(m,1H),2.76-3.25(m,1H),3.47-4.07(m,1H),5.19-5.62(m,1H),5.65(s,2H),6.50-6.55(m,1H),7.10-7.18(m,1H),7.36-7.52(m,2H),7.52-7.63(m,1H),7.91-8.07(m,1H),8.10-8.18(m,1H),10.46-10.57(m,1H),11.15-11.22(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值419.2；實測值420.2；Rt=0.730min
實例391. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基-2-d)-2-側氧基乙醯胺鹽酸鹽(化合物1009)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1682-502
步驟1：(5-(2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基-2-d)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，向2-((6-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸(167mg，0.57mmol)及2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-2-d(110mg，0.57mmol)於DMF(0.2mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(215mg，0.57mmol)及三乙胺(237μL，1.70mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。18小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且添加水。將水層用EtOAc(2x)萃取。將經合併之有機相用水(2x)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以獲得粗產物。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯10/0至0/10)純化殘餘物，得到呈白色固體之(5-(2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基-2-d)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯)(170mg，64%)
1 H NMR(DMSO-d6 ,400MHz)11.05(s,0.6H),10.98(s,0.4H),9.07(s,0.6H),9.03(s,0.4H),8.45(s,0.6H),8.38(s,0.4H),7.93(app d,0.6H),7.89(s,0.4H),7.44-7.32(m,2H),7.28-7.17(m,2H),3.46(d,J =13.7Hz,0.6H),3.24(dd,J =3.7,13.8Hz,0.6H),2.76(dd,J =3.7,13.4Hz,0.4H),2.26-1.99(m,4H),1.96-1.80(m,1H)1.74-1.61(m,1H),1.47-1.41(m,9H),1.07-0.99(m,3H)。
19 F NMR(DMSO-d6 ,376MHz)δ -116.4,-116.5。
LRMS(APCI+ )m/z(C25 H30 DFN4 O4 H)：理論值472.2，實驗值472.5。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基-2-d)-2-側氧基乙醯胺鹽酸鹽(化合物1009 )之合成
向-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基-2-d)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸酯(20mg，42μmol)之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4M HCl(11mL，4.0mol，0.42mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌，直到所有起始材料均消耗(3h)。在真空下濃縮揮發物且在醚中研磨固體殘餘物。過濾固體且用醚沖洗(將該操作重複1次)。過濾之後，獲得呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基-2-d)-2-側氧基乙醯胺鹽酸鹽(化合物 1009 )(15mg，87%)
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)11.10(s,0.6H),11.04(s,0.4H),8.30(s,0.6H),8.24(s,0.4H),7.84(s,0.6H),7.82(s,0.4H),7.75-7.50(br s,2H),7.42-7.31(m,2H),7.28-7.18(m,2H),4.01(d,J =13.4Hz,0.4H),3.48(d,J =12.9Hz,0.6H),3.26-3.20(app d,0.6H),2.780-2.73(app d,0.4H),2.24-2.12(m,4H),2.12-1.82(m,2H)1.74-1.60(m,1H),1.40-1.27(m,1H),1.06-0.98(app t,3H)。
LRMS(APCI+ )m/z(C20 H22 DFN4 O2 H)：理論值372.2，實驗值372.4。
實例392. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物356)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物357)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1684-503
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(273.55mg，2.12mmol，368.67μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.25g，846.62μmol)及 N-甲基-3-(2-哌啶基)苯胺(161.10mg，846.62μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(354.10mg，931.28μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10,in 85-100% H2 O-MeOH+NH3 ；裝載泵4.0mL MeOH+NH3 )；Triart C18 100* 20 5mkm管柱)，以得到純的N-[3-甲基-5-[[2-[2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.15g，320.82μmol，37.89%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.43(m,11H),1.82(m,1H),2.25(m,4H),2.41(m,1H),2.84(s,3H),3.20(m,1H),3.47(m,1H),4.72(m,1H),6.01(m,1H),6.41(m,2H),6.54(m,2H),7.20(m,1H),8.01(m,1H),8.30(m,1H),9.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值467.2；實測值469.2；Rt=2.998min
步驟2：N-[3-甲基-5-[[2-[2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離
使用(IC-II(250* 20，5mkm)管柱；己烷-MeOH-IPA，50-25-25為流動相；流速12mL/min)進行N-[3-甲基-5-[[2-[2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離，得到異構物2 N-[3-甲基-5-[[2-[(2R)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(46.5mg；31.0%產率；RT=)及異構物1 N-[3-甲基-5-[[2-[(2S)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(52.0mg，34.67%產率)。
異構物1：
RT(IC，CO2 -MeOH，50-50，2.0mL/min)=7.218min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值467.2；實測值469.2；Rt=4.512min。
異構物2：
RT(IC，CO2 -MeOH，50-50，2.0mL/min)=4.665min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值467.2；實測值468.2；Rt=4.512min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物356 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2R)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(46.5mg，99.45μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷(2mL)中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌15h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min 0-70% MeOH-H2 O；流速30mL/min；裝載泵4mL MeOH；SunFire C18 100* 19mm，5mkm管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(14mg，38.10μmol，38.31%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.40-1.52(m,2H),1.54-1.64(m,2H),1.71-1.88(m,1H),1.97-2.03(m,3H),2.32-2.36(m,1H),2.54-2.57(m,0.4H),2.61-2.67(m,3H),2.96-3.04(m,0.6H),3.56-4.33(m,1H),5.03-5.54(m,1H),5.54-5.63(m,3H),6.37-6.42(m,1H),6.43-6.46(m,1H),6.46-6.52(m,1H),7.04-7.11(m,1H),7.40-7.53(m,1H),7.94-8.05(m,1H),10.40-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.4；Rt=1.968min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物357 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2S)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(52mg，111.22μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌15h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min 0-70% MeOH-H2 O；流速30mL/min；裝載泵4mL MeOH；SunFire C18 100* 19 mm，5mkm管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(22.2mg，60.42μmol，54.32%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.50(m,4H),1.79(m,1H),2.00(m,3H),2.32(m,1H),2.55(m,1H),2.63(m,3H),3.00(m,0.6H),3.41(m,0.4H),3.93(m,1H),5.37(m,1H),5.59(m,2H),6.39(m,1H),6.44(m,1H),6.48(m,1H),7.07(m,1H),7.47(m,1H),7.99(m,1H),10.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.4；Rt=1.967min。
實例393.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-環戊基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物61、化合物336、化合物340)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1687-504
步驟1：(5-(2-(2-環戊基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(352.94mg，1.02mmol)及2-環戊基哌啶(155.71mg，1.02mmol)混合於DMF(15mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(386.29mg，1.02mmol)，隨後添加TEA(308.41mg，3.05mmol，424.81μL)。將澄清溶液在周圍溫度下攪拌5h，然後在減壓下蒸發揮發物，且使殘餘物(1g)經歷RP-HPLC(管柱：SunFire C18 100x19mm，5um；以60-60-90% 0-1-5min水-甲醇為流動相)，以得到N -[5-[[2-(2-環戊基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(264 mg，613.18μmol，60.36%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.43(s,9H),1.65(m,12H),2.17(s,3H),3.16(m,1H),3.53(m,1H),4.23(m,1H),7.91(m,1H),8.41(m,1H),9.05(m,1H),10.88(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值430.5；實測值431.2；Rt=3.533min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-環戊基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物61 )之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.51g，5.81mmol，1.44mL，14%純度)小心添加到N -[5-[[2-(2-環戊基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(250mg，580.67μmol)於DCM(4mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌12h且在真空中蒸發溶劑，以得到0.25g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以50-60% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇為流動相)，以得到化合物61 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-(2-環戊基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(98mg，296.59μmol，51.08%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.12(m,2H),1.40(m,1H),1.55(m,6H),1.66(m,5H),2.03(s,3H),2.74(m,1H),3.14(m,1H),3.54(m,1H),4.21(m,1H),5.62(m,2H),7.48(m,1H),8.01(m,1H),10.26(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值330.5；實測值331.2；Rt=2.706min。
步驟3：掌性分離
在體系CO2 -MeOH，90-10，2mL/min中在掌性管柱上進行純化。注入次數：1，注入體積：1mkl。自183.1mg外消旋物獲得71.84mg及60mg個別鏡像異構物。
E1：保留時間：3.58min1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.23(m,3H),1.47(s,9H),1.61(m,12H),2.14(s,3H),3.02(m,1H),4.43(m,1H),4.78(m,1H),7.08(m, 1H),8.08(s,1H),8.46(s,1H),9.51(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值430.2；實測值431.2；Rt=5.746min。
保留時間：4.22min1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.21(m,3H),1.48(s,9H),1.62(m,12H),2.14(s,3H),3.03(m,1H),4.42(m,1H),4.82(m,1H),6.98(m,1H),8.08(s,1H),8.42(s,1H),9.41(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值430.2；實測值431.2；Rt=5.757min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-環戊基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物336、化合物340 )之合成
將N -[5-[[2-[(2S )-2-環戊基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.07184g，166.86μmol)及N -[5-[[2-[(2R )-2-環戊基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.06g，139.36μmol)於二噁烷/HCl(5mL)中之溶液在20℃下攪拌12h。使所得混合物經歷HPLC(管柱SunFire 19*100mm，以水-MeCN+HCl為流動相)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S )-2-環戊基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0329g，89.67μmol，53.74%產率，HCl)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R )-2-環戊基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0329，89.67μmol，64.35%產率，HCl)。
化合物336： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.08(m,2H),1.37(m,1H),1.56(m,11H),2.16(s,3H),2.42(m,1H),3.05(m,1H),3.53(m,1H),4.19(m,1H),7.72(m,2H),7.82(m,1H),8.26(m,1H),10.93(m,1H),13.49(br s,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值330.2；實測值331.2；Rt=2.281min。
化合物340： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.11(m,2H),1.36(m,1H),1.55(m,11H),2.16(s,3H),2.43(m,1H),2.94(m,1H),3.53(m,1H),4.19(m,1H),7.69(m,2H),7.81(m,1H),8.26(m,1H),10.92(m,1H),13.44(br s,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值330.2；實測值331.2；Rt=2.424min。
實例394. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物390)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物384)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1690-505
步驟1：N-[5-[[2-[2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(262.61mg，2.03mmol，353.92μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.2g，677.30μmol)及N,N-二甲基-3-(2-哌啶基)苯胺(138.38mg，677.30μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(283.28mg，745.03μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min 35-60% H2 O-MeOH；裝載泵4mL MeOH；SunFire C18 100* 19mm 5mkm管柱)，以得到純的N-[5-[[2-[2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.1g，207.65μmol，30.66%產率)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.42(m,9H),1.63(m,4H),2.18(m,2H),2.36(m, 2H),2.93(m,6H),3.22(m,3H),4.01(m,2H),6.64(m,3H),7.20(m,1H),7.94(m,1H),8.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值481.2；實測值482.2；Rt=3.235min。
步驟2：N-[5-[[2-[2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離
使用(IC-II(250* 20，5mkm)管柱；己烷-MeOH-IPA，50-25-25為流動相；流速12mL/min)進行N-[5-[[2-[2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離，得到異構物1 N-[5-[[2-[(2R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(29.4mg，29.40%產率；RT=39.731min)及異構物2 N-[5-[[2-[(2S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(29.5mg，29.50%產率；RT=30.341min)。
異構物1： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=33.49min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值481.2；實測值482.2；Rt=4.733min。
異構物2： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=25.16min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值481.2；實測值483.2；Rt=4.742min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物390 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(29.4mg，61.05μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min 0-60% H2 O-MeOH+NH3 ；裝載泵4mL MeOH+NH3 ；Triart 100* 20 5mkm管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R)-2-[3-(二甲胺基)苯 基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(16.1mg，42.21μmol，69.13%產率)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.37-1.53(m,2H),1.53-1.64(m,2H),1.72-1.87(m,1H),1.96-2.04(m,3H),2.39-2.42(m,1H),2.54-2.56(m,0.3H),2.83-2.90(m,6H),2.99-3.06(m,0.7H),3.61-4.32(m,1H),5.03-5.58(m,1H),5.58-5.66(m,2H),6.55-6.63(m,3H),7.13-7.21(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.92-8.04(m,1H),10.45-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=1.900min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物384 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(29.5mg，61.26μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min 0-60% H2 O-MeOH+NH3 ；裝載泵4mL MeOH+NH3 ；Triart 100* 20 5mkm管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(16.2mg，42.47μmol，69.33%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.35-1.53(m,2H),1.53-1.65(m,2H),1.72-1.90(m,1H),1.96-2.03(m,3H),2.38-2.43(m,1H),2.84-2.88(m,6H),2.98-3.27(m,1H),3.62-4.27(m,1H),5.06-5.64(m,3H),6.55-6.65(m,3H),7.13-7.22(m,1H),7.40-7.55(m,1H),7.90-8.08(m,1H),10.47-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=2.225min。
實例395. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物449)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 450)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1693-506
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(765.94mg，5.93mmol，1.03mL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，1.69mmol)及N-甲基-3-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺(345.95mg，1.69mmol)於DMF(15mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(708.20mg，1.86mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min以35-100% MeCN-H2 O為流動相；流速30mL/min；裝載泵4mL MeCN；Sunfire C18 19* 100mm 5mkm管柱)，以得到純的N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.29g，602.18μmol，35.56%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.04(m,3H),1.32(m,2H),1.47(s,9H),2.12(m,6H),2.91(m,3H),3.41(m,3H),4.61(m,1H),6.67(m,3H),7.21(m,1H),8.05(m,1H),8.38(m,1H),9.41(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值481.2；實測值482.2；Rt=1.297min。
步驟2：N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離
使用(IB(250* 20，5mkm)管柱，己烷-MeOH-IPA，50-25-25為流動相；流速12mL/min)進行N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離，得到異構物1 N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(101.59mg，35.03%產率；RT=15.696min)及異構物2 N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(111.87mg，38.58%產率；RT=33.861min)。
異構物1： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=17.22min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值481.2；實測值482.2；Rt=2.964min。
異構物2： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=42.79min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值481.2；實測值483.2；Rt=2.961min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物450 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(111.87mg，232.30μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷(2mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌15h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min 35-100% MeCN-H2 O；流速30mL/min；裝載泵4mL MeCN；Sunfire C18 19* 100mm 5mkm管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(61.6mg，161.48μmol，69.52%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.33(m,1H),1.68(m,1H),1.86(m,1H),2.03(m,3H),2.14(m,1H),2.66(m,3H),2.95(m,1H),3.65(m,1H),5.30(m,1H),5.61(m,3H),6.46(m,3H),6.52(d,1H),7.09(m,1H),7.48(m,1H),8.01(m,1H),10.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=1.866min
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物449 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(101.59mg，210.95μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷(2mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌15h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min 35-100% MeCN-H2 O；流速30mL/min；裝載泵4mL MeCN；Sunfire C18 19* 100mm 5mkm管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(甲胺基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(55.3mg，144.97μmol，68.72%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.76(m,1H),2.03(m,3H),2.13(m,1H),2.66(m,5H),3.03(m,1H),3.74(m,1H),5.30(m,1H),5.61(m,3H),6.43(d,1H),6.50(m,2H),7.09(t,1H),7.49(m,1H),8.02(m,1H),10.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.2；實測值382.2；Rt=1.831min。
實例396. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基 -1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物387)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物386)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1696-507
步驟1：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(207.90mg，1.61mmol，280.19μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.19g，643.43μmol)及N,N-二甲基-3-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺(140.49mg，643.43μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(269.12mg，707.78μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min以35-60% H2 O-MeCN為流動相；裝載泵4mL MeCN；Triart C18 100* 20mm 5mkm管柱)，以得到純的N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(67mg，135.19μmol，21.01%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.05(m,3H),1.37(m,2H),1.51(s,9H),2.12(m,6H),2.91(m,6H),3.48(s,3H),4.22(m,1H),5.78(m,1H),6.51(m,2H),7.20(m,1H),7.94(m,1H),8.31(m,1H),9.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值495.2；實測值496.2；Rt=1.398min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離
使用(YMC(250* 20，5mkm)管柱，以己烷-MeOH-IPA，50-25-25為流動相；流速12mL/min)進行N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離，得到異構物1 N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(67.0g，29.55%；RT=14.517min)及異構物2 N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(20.1mg，30.0%產率；RT=19.991min)。
異構物1： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6mL/min)=15.76min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值495.2；實測值496.4；Rt=1.315min。
異構物2： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6mL/min)=25.50min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值495.2；實測值496.4；Rt=1.316min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物386 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(19.8mg，39.95μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌15h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲 得之固體經歷HPLC(2-10min以45-60% H2 O-MeCN-NH3 為流動相；裝載泵4mL MeCN；Triart 100* 20mm 5mkm管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(7.5mg，18.96μmol，47.47%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.96-1.02(m,3H),1.24-1.37(m,1H),1.59-1.75(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.95-2.02(m,3H),2.02-2.23(m,2H),2.75-2.79(m,0.4H),2.83-2.88(m,6H),3.24-3.27(m,0.6H),3.40-4.03(m,1H),5.03-5.53(m,1H),5.53-5.67(m,2H),6.55-6.67(m,3H),7.10-7.21(m,1H),7.41-7.55(m,1H),7.90-8.05(m,1H),10.43-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=1.838min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物387 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(20.1mg，40.56μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌15h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min以45-60% H2 O-MeCN-NH3 為流動相；裝載泵4mL MeCN；Triart 100* 20mm 5mkm管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[3-(二甲胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(7mg，17.70μmol，43.64%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.96-1.02(m,3H),1.25-1.38(m,1H),1.63-1.75(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.97-2.02(m,3H),2.02-2.23(m,2H),2.75-2.79(m,0.4H),2.83-2.90(m,6H),3.24-3.27(m,0.6H),3.40-4.03(m,1H),5.04-5.54(m,1H),5.56-5.66(m,2H),6.55-6.64(m,3H),7.09-7.20(m,1H),7.41-7.52(m,1H), 7.92-8.03(m,1H),10.40-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=1.837min。
實例397. 化合物148、化合物152、化合物175之合成
Figure 110128222-A0202-12-1699-508
步驟1：N-[5-[[2-(2-環己基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(200mg，609.57μmol)及2-環己基-5-甲基哌啶(165.94mg，609.57μmol，HCl)混合於DMF(10mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(231.78mg，609.57μmol)，隨後添加TEA(370.09mg，3.66mmol，509.77μL)。將澄清溶液在周圍溫度下攪拌12h。然後在減壓下蒸發揮發物且使殘餘物(1g)經歷RP-HPLC(管 柱：SunFire C18 100* 19mm，5um；以60-60-100% 0-1-6min水-甲醇為流動相)，以得到N-[5-[[2-(2-環己基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(88mg，191.89μmol，31.48%產率)及30mg經Boc去保護之產物(呈非鏡像異構物混合物)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.93(m,6H),1.15(m,6H),1.56(m,16H),1.91(m,2H),2.28(s,3H),3.47(m,1H),6.60(s,1H),8.03(m,1H),8.32(s,1H),9.17(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值458.2；實測值459.4；Rt=4.306min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2R,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯、N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
藉由掌性HPLC(管柱：AD-H(I，250* 20，5mkm)，以CO2 -MeOH，80-20，50mL/min為流動相)分離非鏡像異構物，以得到順式鏡像異構物之混合物N-[5-[[2-[(2R,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(異構物3 )(13.3mg，29.00μmol，30.23%產率)，及兩種單獨的反式鏡像異構物N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(異構物2 )(15.1mg，32.93μmol，68.64%產率)及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(異構物1 )(19.4mg，42.30μmol，88.18%產率)。
化合物1：
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.92(m,3H),1.17(m,4H),1.62(m,22H),2.28(s,3H),4.30(m,1H),4.81(m,1H),6.63(s,1H),8.02(m,1H),8.33(s,1H),9.22(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值458.2；實測值460.2；Rt=6.157min。
RT(AD-H，CO2-MeOH，70-30，3.0mL/min)=7.018min。
化合物2：
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.92(m,3H),1.17(m,4H),1.62(m,22H),2.28(s,3H),4.29(m,1H),4.76(m,1H),6.69(s,1H),8.02(m,1H),8.33(s,1H),9.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值458.2；實測值460.2；Rt=6.157min。
RT(AD-H，CO2-MeOH，70-30，3.0mL/min)=9.507min。
化合物3：
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.92(m,3H),1.17(m,4H),1.62(m,22H),2.28(s,3H),4.32(m,1H),4.81(m,1H),6.61(s,1H),8.01(s,1H),8.32(s,1H),9.14(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值458.2；實測值460.2；Rt=6.191min。
RT(AD-H，CO2-MeOH，70-30，3.0mL/min)=5.690min及6.463min(混合物)。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物148 )之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(110.17mg，423.03μmol，104.92μL，14%純度)小心添加到N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(19.40mg，42.30μmol)於DCM(2mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌24h且在真空中蒸發溶劑，以得到15mg粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；以50-75%，0-5min，0.1% NH3 -甲醇為流動相)，以得到化合物148 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(9mg，25.11μmol，59.35%產率)。
1 H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)0.91(m,2H),1.01(m,3H),1.20(m,4H),1.49(m,1H),1.71(m,8H),1.97(m,2H),2.12(s,3H),3.09(m,1H),4.27(m,3H),4.73(m, 1H),7.71(m,1H),8.03(s,1H),9.07(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=1.166min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物152 )之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(85.75mg，329.27μmol，81.67μL，14%純度)小心添加到N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(15.10mg，32.93μmol)於DCM(2mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌24h且在真空中蒸發溶劑，以得到15mg粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；以50-75%，0-5min，0.1% NH3 -甲醇為流動相)，以得到化合物152 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8mg，22.32μmol，67.78%產率)。
1 H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)0.91(m,2H),1.02(m,3H),1.18(m,4H),1.74(m,9H),1.96(m,2H),2.12(s,3H),3.09(m,1H),4.29(m,3H),4.76(m,1H),7.72(m,1H),8.02(s,1H),9.02(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=1.154min。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物175 )之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(75.53mg，290.02μmol，71.93μL，14%純度)小心添加到N-[5-[[2-[(2R,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物3(13.3mg，29.00μmol)於DCM(2mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌24h且在真空中蒸發溶劑，以得到15mg粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；以50-75%，0-5min，0.1% NH3 -甲醇為流動相)，以得到化合 物175 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-環己基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(6.5mg，18.13μmol，62.52%產率)。
1 H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ(ppm)0.91(m,5H),1.20(m,3H),1.67(m,9H),1.91(m,2H),2.13(s,3H),2.48(m,1H),4.32(m,1H),4.45(s,2H),4.77(m,1H),7.72(s,1H),8.03(s,1H),8.98(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=3.090min。
實例398. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1081)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物461)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1703-509
步驟1：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(765.94mg，5.93mmol，1.03mL)添加到2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，1.69mmol)及4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯胺(322.20mg，1.69mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(708.20mg，1.86mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min以40-60%水/MeCN+NH3 為流動相；裝載泵4mL MeCN+NH3 ；管柱：TRIART 100* 20 5mkm)，以得到純的N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲 基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(174mg，372.15μmol，21.98%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.12(m,3H),1.43(m,2H),1.52(d,9H),1.96(m,2H),2.18(m,5H),2.87(m,1H),3.32(m,1H),4.22(m,1H),4.62(m,1H),5.74(m,1H),6.62(m,2H),7.29(m,2H),8.11(s,1H),8.42(m,1H),9.41(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值467.2；實測值468.2；Rt=1.018min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性拆分
使用(IB(250* 20，5mkm)Chiralpak管柱；以己烷-MeOH-IPA，80-10-10為流動相；流速15mL/min；注入體積：900mkL)進行掌性分離，得到兩種異構物：(5-(2-((2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯異構物1(174.0mg，32.06%產率；RT(IB-3，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.15mL/min)=8.93min))及(5-(2-((2S,5R)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯異構物2(174.0mg，35.00%產率；RT(IB-3，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.15mL/min)=14.96min)。
異構物1： RT(IB-3，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.15mL/min)=8.93min
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值467.2；實測值469.2；Rt=4.211min。
異構物2： RT(IB-3，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.15mL/min)=14.96min
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值467.2；實測值469.2；Rt=4.196min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物461 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(55.78mg，119.30μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16 h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min以40-60%水/MeCN+NH3 為流動相；裝載泵4mL；TRIART 100* 20 5微米管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(9.8mg，26.67μmol，22.36%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.94-1.04(m,3H),1.23-1.36(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.75-1.87(m,1H),1.87-1.98(m,1H),1.98-2.05(m,3H),2.06-2.15(m,1H),2.65-3.25(m,1H),3.35-3.97(m,1H),4.89-5.49(m,3H),5.54-5.64(m,2H),6.50-6.59(m,2H),6.88-7.00(m,2H),7.41-7.51(m,1H),7.92-8.08(m,1H),10.36-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.524min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1081 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(60.9mg，130.25μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min以40-60%水/MeCN+NH3 為流動相；裝載泵4mL；TRIART 100* 20 5微米管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(14.8mg，40.28μmol，30.92%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.91-1.04(m,3H),1.20-1.37(m,1H),1.60-1.97(m,3H),1.97-2.04(m,3H),2.05-2.16(m,1H),2.63-3.24(m,1H),3.34-3.96(m,1H),4.94-5.48(m,3H),5.54-5.63(m,2H),6.48-6.56(m,2H),6.88-7.00(m,2H),7.41-7.52(m,1H),7.93-8.04(m,1H),10.36-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.928min。
實例399. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物499)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物506)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1706-510
步驟1：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(156.8mg，335.36μmol)於二噁烷(10mL)中之經預冷卻之溶液中添加吡啶(66.32mg，838.40μmol，67.81μL)。此後，在0℃下逐滴添加甲磺醯氯(42.26mg，368.89μmol，28.55μL)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌12h。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min以40-60%水/MeCN+NH3 為流動相；裝載泵4mL；TRIART 100* 20 5微米管柱)，以得到純的N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(74.6mg，136.72μmol，40.77%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.2(m,3H),1.34(m,2H),1.49(s,9H),2.1(m,9H),3.12(s,3H),3.62(m,1H),4.32(m,1H),6.02(m,1H),7.21(m,3H),8.12(m,1H),8.36(m,1H),9.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值545.2；實測值546.2；Rt=3.362min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離
使用(IC-II(250* 20，5mkm)管柱；以IPA-MeOH，50-50為流動相；流速12mL/min)進行N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離；得到兩種異構物：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(異構物1：RT(IC管柱；MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)=19.14min；14.78mg，33.22%產率)及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(異構物1：RT(IC管柱；MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)=11.48min；23.98mg，32.14%產率)。
異構物1： RT(IC管柱；MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)=19.14min
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值545.2；實測值546.2；Rt=1.270min。
異構物2： RT(IC管柱；MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)=11.48min
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值545.2；實測值546.2；Rt=1.270min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物499 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(14.78mg，45.41μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃ 下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min，以25-70% MeCN-H2 O為流動相；流速：30mL/min；裝載泵4mL，MeCN；SunFire 100* 19mm，5mkm管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(13.6mg，30.53μmol，67.22%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.95-1.04(m,3H),1.25-1.37(m,1H),1.60-1.72(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.96-2.07(m,4H),2.12-2.21(m,1H),2.68-2.74(m,0H),2.93-2.97(m,3H),3.16-3.21(m,1H),3.41-4.01(m,1H),5.04-5.55(m,1H),5.55-5.65(m,2H),7.15-7.21(m,2H),7.22-7.31(m,2H),7.40-7.51(m,1H),7.91-8.03(m,1H),9.66-9.76(m,1H),10.38-10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值445.3；實測值446.2；Rt=2.479min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物506 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(23.98mg，43.95μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min，以25-70% MeCN-H2 O為流動相；流速：30mL/min；裝載泵4mL，MeCN；SunFire 100* 19mm，5mkm管柱)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(甲磺醯胺基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(12mg，26.93μmol，61.29%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.97-1.03(m,3H),1.26-1.36(m,1H),1.60-1.72(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.96-2.09(m,4H),2.11-2.23(m,1H),2.68-2.73(m,0.4H),2.93-2.97(m,3H),3.17-3.20(m,0.6H),3.47-4.00(m,1H),5.05-5.55(m, 1H),5.56-5.66(m,2H),7.16-7.22(m,2H),7.23-7.32(m,2H),7.40-7.52(m,1H),7.94-8.05(m,1H),9.61-9.79(m,1H),10.40-10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值445.3；實測值446.2；Rt=2.467min。
實例400. 2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物527)及2-[(2S,5R)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物523)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1709-511
步驟1：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(155mg，331.51μmol)於THF(15mL)中之經預冷卻之溶液中添加吡啶(65.56mg，828.77μmol，67.03μL)。此後，在0℃下逐滴添加乙醯氯(28.62mg，364.66μmol，22.19μL)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌12h。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min以50-70% MeOH/H2 O為流動相；流速30mL/min；裝載泵4mL MeOH；SunFire 100* 19mm，5mkm管柱)，以得到純 的N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(76mg，149.14μmol，44.99%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值509.2；實測值510.2；Rt=2.784min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離
使用(IC-I(250*20，5mkm)管柱；IPA-MeOH，50-50為流動相；流速11mL/min)進行N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離，得到兩種異構物：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(RT(IC管柱，MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)=10.07min；22.33mg，35.67%產率)及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(RT(IC管柱，MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)=38.88min；53.20mg，29.38%產率)。
異構物1： RT(IC管柱，MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)=10.07min
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值509.2；實測值510.2；Rt=2.843min。
異構物2： RT(IC管柱，MeOH-IPA，50-50，0.6mL/min)=38.88min
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值509.2；實測值510.2；Rt=2.839min。
步驟3：2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物527 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(22.33mg，43.82μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷(2mL)混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得 之固體經歷HPLC(2-10min以40-60%水/MeOH為溶劑混合物；裝載泵4mL MeOH；以TRIART 100* 20 5微米為管柱)，以得到純的2-[(2R,5S)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(14.2mg，34.68μmol，79.14%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.94-1.02(m,3H),1.24-1.38(m,1H),1.60-1.74(m,1H),1.76-1.91(m,1H),1.92-2.04(m,7H),2.10-2.23(m,1H),2.66-3.25(m,1H),3.38-3.99(m,1H),5.06-5.56(m,1H),5.56-5.69(m,2H),7.16-7.30(m,2H),7.40-7.49(m,1H),7.52-7.59(m,2H),7.92-8.05(m,1H),9.88-9.96(m,1H),10.36-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.4；Rt=1.894min。
步驟4：2-[(2S,5R)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物523 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(27.11mg，53.20μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷(2mL)混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(2-10min以40-60%水/MeOH為溶劑混合物；裝載泵4mL MeOH；以TRIART 100* 20 5微米為管柱)，以得到純的2-[(2S,5R)-2-(4-乙醯胺基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(17.5mg，42.74μmol，80.33%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.92-1.03(m,3H),1.23-1.39(m,1H),1.58-1.73(m,1H),1.76-1.92(m,1H),1.94-2.06(m,7H),2.08-2.22(m,1H),2.66-3.21(m,1H),3.36-4.02(m,1H),5.06-5.56(m,1H),5.56-5.66(m,2H),7.16-7.29(m,2H),7.38-7.49(m,1H),7.51-7.60(m,2H),7.93-8.05(m,1H),9.88-9.98(m,1H),10.39 -10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.2；Rt=1.90min。
實例401.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物397、化合物396)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1712-512
步驟1：(5-(2-(2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(300mg，895.80μmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(264.52mg，895.80μmol)及TEA(906.46mg，8.96mmol，1.25mL)於DMF(10mL)中之混合物在25℃下攪拌0.25h，然後在0.5h內小批量添加HATU(340.61mg，895.80μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2h，然後在真空中濃縮至5ml且提交至反相HPLC(管柱：XBridge C18 100x20mm，5um；流動相40-80% 0-5min 0.1% NH3 -MeOH，流速：30ml/min)，得到190mg外消旋醯胺，然後將其提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC(250 *20mm，5mkm)；CO2 -MeOH，55-45.流速：35mL/min；管柱溫度：40℃；波長：215nm.)，以得到呈淡黃色膠狀物之N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E1(49mg，104.58μmol，11.67%產率)(RT=5.47min)及N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E2(67mg，143.00μmol，15.96%產率)(RT=23.21min)，其直接用於下一步驟中。E1於分析條件下(管柱：IC，以CO2 -MeOH，50-50，2ml/min為流動相)之保留時間為8.40min且E2之保留時間為3.72min。
E1：保留時間：8.40min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值468.5；實測值469.2；Rt=4.932min。
E2：保留時間：3.72min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值468.5；實測值469.2；Rt=4.924min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物397 及化合物396 )
將N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E1(49mg，104.58μmol)及N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E2(67mg，143.00μmol)於水(2mL)及1,4-二噁烷(1.5mL)之混合物中之溶液在95℃下攪拌18h，然後冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相30-30-80% 0-1-6min 0.1%NH3 -MeOH，流速：30ml/min)，以得到呈白色固體之化合物397 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(25.7mg，69.76μmol，66.70%產率)及化合物396 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(33.5mg，90.93μmol，63.59%產率)。
化合物397：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.01(m,3H),1.26-1.36(m,1H),1.63-1.75(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.93-2.04(m,4H),2.11-2.19(m,1H),2.68-3.18(m,1H),3.37-3.96(m,1H),4.96-5.52(m,1H),5.53-5.66(m,2H),6.69-6.79(m,2H),7.04-7.15(m,2H),7.39-7.53(m,1H),7.91-8.06(m,1H),9.26-9.38(m,1H),10.40-10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值368.4；實測值369.2；Rt=2.013min。
化合物396：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.01(m,3H),1.25-1.35(m,1H),1.61-1.75(m,1H),1.78-1.90(m,1H),1.91-2.03(m,4H),2.09-2.19(m,1H),2.65-3.22(m,1H),3.40-3.98(m,1H),4.98-5.52(m,1H),5.54-5.67(m,2H),6.71-6.77(m,2H),7.05-7.16(m,2H),7.42-7.50(m,1H),7.93-8.04(m,1H),9.08-9.49(m,1H),10.32-10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值368.4；實測值369.2；Rt=1.932min。
實例402. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物713)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物735)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1714-513
步驟1：外消旋-N-[5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(503.22mg，1.70mmol)及TEA(1.72g，17.04mmol，2.38mL)溶解於DMF(8mL)中且冷卻至0℃，添加HATU(971.95mg，2.56mmol)且在0℃下將混合物攪拌15min。添加(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基哌啶(0.36g，1.70mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌3h。添加乙酸乙酯且將有機相用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(2-10min 60-80%甲醇/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml甲醇)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)進行純化，以得到N-[5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.095g，194.46μmol，11.41%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值488.2；實測值489.2；Rt=3.194min
步驟2：N-[5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
使用(管柱：Chiralpak IA-II(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 50-25-25；流速：12mL/min)進行掌性分離，以得到N-[5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.037g，75.74μmol，38.95%產率)及N-[5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.033g，67.55μmol，34.74%產率)。LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值488.2；實測值489.2；Rt=3.194min
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物735 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.036g，73.69μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(2mL)之混合物中，然後在100℃下攪拌12h。在真空、55℃下濃縮反應混合物，以得到粗產物，其藉由HPLC(6min 5-95% H2 O/MeCN 30ml/min(裝載泵4ml MeCN)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)進行純化，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.023g，59.22μmol，80.36%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.06(m,3H),2.00(m,3H),2.17(m,1H),2.91(m,2H),3.43(m,1H),3.97(m,1H),5.61(m,3H),7.31(m,5H),7.47(m,1H), 7.99(m,1H),10.56(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=1.820min
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物713 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.033g，67.55μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(2mL)之混合物中，然後在100℃下攪拌12h。在真空、55℃下濃縮反應混合物，以得到粗產物，其藉由HPLC(6min 5-95% H2 O/MeCN 30ml/min(裝載泵4ml MeCN)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)進行純化，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.022g，56.64μmol，83.85%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.06(m,3H),2.00(m,3H),2.17(m,1H),2.91(m,2H),3.43(m,1H),3.97(m,1H),5.61(m,3H),7.31(m,5H),7.47(m,1H),7.99(m,1H),10.56(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=1.820min
實例403. 2-(2-(1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物408、化合物404)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1716-910
步驟1：(5-(2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將HATU(353.22mg，928.96μmol)分批添加到2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(274.31mg，928.96μmol)、5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -苯并咪唑(250mg，928.96μmol)及TEA(564.01mg，5.57mmol，776.88μL)於DMF(9mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在周圍溫度下攪拌108h且在真空中蒸發溶劑，以得到1g粗材料。使其經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以40-72% 0-5min 0.1% NH3 -MeOH為流動相)，以得到N -[5-[[2-[2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(65mg，131.96μmol，14.21%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值492.2；實測值493.2；Rt=2.724min。
步驟2：掌性分離
藉由掌性HPLC(管柱：IA(250*20，5mkm)，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(E1)(39mg，79.18μmol，70.91%產率)(保留時間=12.95min)及N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(E2)(35mg，71.06μmol，63.64%產率)(保留時間=16.57min)。
E1：保留時間：12.95min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值492.5；實測值493.2；Rt=3.851min。
E2：保留時間：16.57min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值492.5；實測值493.2；Rt=3.850min。
步驟3：2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物404 及化合物408 )之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(206.20mg，791.77μmol，196.38μL，14%純度)小心添加到N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E1(39mg，79.18μmol)及N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E2(35mg，71.06μmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌12h且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以30-70% 0-5min 0.1% NH3 -MeOH為流動相)，以得到呈固體材料之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺化合物404 (17mg，43.32μmol，54.71%產率)以及N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(1H -苯并咪唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺化合物408 (15mg，38.22μmol，53.79%產率)。
化合物404：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.05(m,3H),1.27-1.41(m,1H),1.69-1.81(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.96-2.03(m,3H),2.03-2.20(m,1H),2.22-2.34(m,1H),2.72-3.21(m,1H),3.43-4.05(m,1H),5.20-5.59(m,1H),5.59-5.74(m,2H),7.11-7.24(m,1H),7.38-7.52(m,2H),7.55-7.67(m,1H),7.92-8.07(m,1H),8.18(s,1H),10.40-10.59(m,1H),12.28-12.44(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值392.4；實測值393.2；Rt=1.523min。
化合物408：
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03-1.06(m,3H),1.29-1.45(m,1H),1.71-1.83(m,1H),1.82-1.94(m,1H),1.94-2.19(m,4H),2.20-2.35(m,1H),2.77-3.28 (m,1H),3.47-4.08(m,1H),5.23-5.62(m,1H),5.61-5.78(m,2H),7.12-7.27(m,1H),7.40-7.56(m,2H),7.59-7.68(m,1H),7.94-8.10(m,1H),8.18-8.24(m,1H),10.48-10.59(m,1H),12.33-12.47(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值392.4；實測值393.2；Rt=1.857min。
實例404.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物677)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物678)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1719-911
 如對於化合物化合物373 之合成所述進行第一步驟
步驟2：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離
使N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.2028g，399.54μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：Chiralpak IB(250 x 20mm，5um)；流動相：CO2 -MeOH，80-20；流速：50mL/min)，以獲得呈淡黃色固體之N -[3-甲基-5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.07683g，151.37μmol，37.88%產率)及N -[3-甲基-5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(74.80mg，147.37μmol，36.88%產率)。
N -[3-甲基-5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯：
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值507.3；實測值508.4；Rt=3.951min。
N -[3-甲基-5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值507.3；實測值508.6；Rt=3.951min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物677 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.07683g，151.37μmol)溶解於二噁烷(2.5mL)及水(2.5mL)中。將所得反應混合物在100℃下加熱隔夜。然後，在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(溶析液：2-10min，30-55%，MeOH/H2 O；流速：30ml/min(裝載泵4ml MeOH)，管柱：SunFire 100 x 19mm，5um)純化殘餘物，以獲得呈白色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物677， 0.031g，76.08μmol，50.26%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.30(m,1H),1.70(m,1H),1.84(m,1H),1.99(m,4H),2.14(m,1H),3.05(m,1H),3.43(m,3H),5.52(m,1H),5.59(m,2H),6.79(m,1H),7.13(m,2H),7.44(m,1H),7.98(m,1H),10.40(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.2；實測值408.0；Rt=1.634min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物678 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(74.80mg，147.37μmol)溶解於二噁烷(2.5mL)及水(2.5mL)中。將所得反應混合物在100℃下加熱隔夜。然後，在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(溶析液：2-10min，30-55%，MeOH/H2 O；流速：30ml/min(裝載泵4ml MeOH)，管柱：SunFire 100 x 19mm，5um)純化殘餘物，以獲得呈白色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物678 ，0.042g，103.08μmol，69.95%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.30(m,1H),1.70(m,1H),1.85(m,1H),1.99(m,4H),2.15(m,1H),3.04(m,1H),3.43(m,3H),5.56(m,3H),6.80(m,1H),7.10(m,2H),7.44(m,1H),7.98(m,1H),10.40(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.2；實測值408.0；Rt=1.634min。
實例405. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物504)及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸酯(化合物503)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1722-912
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將於DMSO(4mL)中之6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,2,3,4-四氫喹啉(0.3g，1.30mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(461.50mg，1.56mmol)、HATU(693.28mg，1.82mmol)及DIPEA(336.65mg，2.60mmol，453.70μL)在25℃下攪拌15h。反應混合物之HPLC顯示13%所要產物。將反應混合物提交至LCMS，以得到N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.077g，151.69μmol，11.65%產率)。
HPLC資料：2-10min 0-70% MeCN/H2 O 30ml/min(裝載泵4mL MeCN；管柱：SunFire 100*19mm，5微米.
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值507.2；實測值509.2；Rt=1.107min。
步驟2：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2- 側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.077g，147.14μmol)提交至掌性分離(樣品資訊：IC I(250*20mm，5mkm)IPA-MeOH，50-50，10ml/min；注入體積：900.000μl)，以得到N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.022g，43.34μmol，29.46%產率)及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.021g，41.37μmol，28.12%產率)。
N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯：
RT(IC，MeOH-IPA，50-50，0.5mL/min)=11.391min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值507.2；實測值508.2；Rt=4.556min。
N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯：
RT(IC，MeOH-IPA，50-50，0.5mL/min)=36.735min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值507.2；實測值508.2；Rt=4.561min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物504 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.022g，43.34μmol)溶解於HCl於1,4-二噁烷中之溶液(10%)且在25℃下攪拌2h。在真空中濃縮反應混合 物且將粗材料提交至HPLC(HPLC資料：2-10min 40-60%水/MeOH+NH3 (裝載泵4ml MeOH)，管柱：TRIART 100* 20mm 5微米；注入體積4000.000)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.003g，7.36μmol，16.99%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.06-1.17(m,3H),1.27-1.40(m,1H),1.88-2.05(m,5H),2.10-2.23(m,5H),2.69-2.81(m,2H),2.96-3.33(m,2H),3.33-3.86(m,1H),4.11-4.28(m,0.3H),4.40-4.61(m,2H),4.68-4.97(m,0.7H),5.63-6.35(m,1H),6.42-6.52(m,1H),6.80-6.97(m,2H),7.78(s,1H),8.00-8.18(m,1H),9.02-9.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.74min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物503 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.021g，41.37μmol)溶解於HCl於1,4-二噁烷中之溶液(10%)且在25℃下攪拌2h。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物提交至HPLC(HPLC資料：2-10min 40-60%水/MeOH+NH3 (裝載泵4ml MeOH)，管柱：TRIART 100*20 5微米)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.002g，4.91μmol，11.86%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.10(s,3H),1.35-1.40(m,1H),1.94-2.03(m,4H),2.14-2.22(m,5H),2.75-2.81(m,2H),3.29-3.35(m,2H),3.37-3.46(m,1H),4.21-4.87(m,3H),5.66-6.35(m,1H),6.45-6.51(m,1H),6.85-6.93(m,2H),7.28-7.30(m,1H),7.76-7.80(m,1H),8.03-8.14(m,1H),9.02-9.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.738min。
實例406. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物505)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物502)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物583)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1725-913
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將6-(5-甲基-2-哌啶基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.5g，1.44mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(425.91mg，1.44mmol)、HATU(712.95mg，1.88mmol)及DIPEA(932.07mg，7.21mmol，1.26mL)之混合物在DMSO(5mL)中在25℃下攪拌16h。反應完成之後，將反應混合物倒入到水(10mL)中且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真 空中濃縮。將粗材料提交至HPLC(2-10min 40-60%水/MeCN+NH3 (裝載泵4ml MeCN+NH3 )，管柱：TRIART 100* 20 5微米)，以得到呈兩種級分之N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.137g，262.65μmol，18.21%產率)：91mg(藉由LCMS為93%)及48mg(藉由LCMS為90%)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=3.057min。
步驟2：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.137g，262.65μmol)提交至掌性分離(IB(250* 20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12ml/min)，以得到N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.05g，95.86μmol，36.50%產率)及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.047g，90.11μmol，34.31%產率)。
N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯：
RT(IB，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=17.300min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值521.2；實測值522.2；Rt=4.990min。
N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯：
RT(IB，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min)=15.437min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值521.2；實測值；Rt=4.989min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物505 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.05g，92.98μmol)溶解於水(1.5mL)及1,4-二噁烷(0.5mL)之混合物中且在95℃下攪拌20h。在真空中濃縮反應混合物，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.036g，85.41μmol，91.86%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.95-1.12(m,3H),1.24-1.36(m,1H),1.61-1.74(m,1H),1.78-1.90(m,1H),1.93-2.07(m,4H),2.09-2.22(m,1H),2.39-2.44(m,2H),2.72-2.76(m,0.4H),2.82-2.90(m,2H),3.17-3.24(m,0.6H),3.41-4.00(m,1H),4.99-5.53(m,1H),5.57-5.72(m,2H),6.79-6.86(m,1H),7.03-7.13(m,2H),7.37-7.57(m,1H),7.92-8.10(m,1H),10.03(s,1H),10.40-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.4；Rt=1.872min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物502 、化合物502 、化合物502 _3)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物583 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.047g，89.21μmol)溶解於水(1.5mL)及1,4-二噁烷(0.5mL)之混合物中且將反應混合物在95℃下攪拌16h。冷卻之後，在真空中濃縮反應混合物，以得到具有順式雜質之N-(6- 胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.032g，75.92μmol，85.11%產率)，在以下條件下對其進行純化：管柱：Chiralpak IA(250/20mm/5m)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，210nm，308nm)，保留時間(異構物A)=70.02min；保留時間(異構物B)=77.91min，以得到20mg N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.032g，75.92μmol，85.11%產率)(化合物502) 及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0015g，3.56μmol，3.99%產率)(化合物583 )。
化合物502：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.98-1.20(m,3H),1.26-1.37(m,1H),1.63-1.75(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.95-2.07(m,4H),2.11-2.21(m,1H),2.40-2.43(m,2H),2.72-2.75(m,0.4H),2.83-2.89(m,2H),3.17-3.22(m,0.6H),3.42-3.99(m,1H),5.01-5.53(m,1H),5.57-5.66(m,2H),6.79-6.86(m,1H),7.04-7.13(m,2H),7.39-7.52(m,1H),7.91-8.07(m,1H),10.02(s,1H),10.41-10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.4；Rt=1.868min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.782min。
化合物583：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.70-0.98(m,3H),1.24-1.38(m,1H),1.60-1.67(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.95-2.07(m,4H),2.09-2.18(m,1H),2.42-2.44(m,2H),2.74-3.20(m,3H),3.34-4.20(m,1H),4.98-5.63(m,1H),5.87(br.s,2H),6.77-6.88(m,1H),7.03-7.13(m,2H),7.42-7.60(m,1H),7.95-8.10(m,1H),10.03(s,1H),10.48-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=1.23min。
實例407. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物864)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物876)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1729-914
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將N-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(0.5g，2.44mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(719.17mg，2.44mmol)及三乙胺(2.46g，24.35mmol，3.39mL)一起混合於DMF(10mL)中。添加HATU(1.39g，3.65mmol)且將所得混合物攪拌18h。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(50-75% MeOH-2-10min流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH；管柱Sun Fire 100* 19mm，5mkm)純化殘餘物，以獲得N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.184g，381.29μmol，15.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值482.2；實測值483.2；Rt=0.991min。
步驟2：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
對N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.184g，381.29μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak ICII(250* 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 50-25-25；流速：12mL/min；9次注入，20mg/注入，11h)，以獲得N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(0.05273g，109.27μmol，28.66%產率；保留時間=28.35)及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(0.06791g，140.72μmol，36.91%產率；保留時間=54.813)。
第1種異構物： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=28.386min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值482.2；實測值484.2；Rt=2.009min。
第2種異構物： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=56.615min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值482.2；實測值484.2；Rt=2.002min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物864 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(0.05273g，109.27μmol)溶解於二噁烷(1mL)及水(1mL)之混合物中且將所得混合物在100℃下加熱18h。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(35-55% MeOH/H2 O+NH3 -2-10 min，流速：30ml/min；裝載泵4ml/min MeOH+NH3 ；目標質量382)純化殘餘物，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0281g，73.47μmol，67.24%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.95-1.03(m,3H),1.24-1.40(m,1H),1.65-1.77(m,1H),1.77-1.89(m,1H),1.89-1.98(m,1H),1.98-2.03(m,3H),2.06-2.15(m,1H),2.71-2.74(m,3H),2.77-3.18(m,1H),3.39-3.95(m,1H),4.95-5.50(m,1H),5.54-5.66(m,2H),6.38-6.46(m,2H),7.24-7.38(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.89-7.94(m,1H),7.95-8.03(m,1H),10.32-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值382.2；實測值384.2；Rt=0.684min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物876 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(0.06791g，140.72μmol)溶解於二噁烷(1mL)及水(1mL)之混合物中且將所得混合物在100℃下加熱18h。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(35-55% MeOH/H2 O+NH3 -2-10min，流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH+NH3 ；目標質量382)純化殘餘物，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0368g，96.22μmol，68.37%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.94-1.01(m,3H),1.26-1.36(m,1H),1.65-1.78(m,1H),1.78-1.97(m,2H),1.97-2.03(m,3H),2.06-2.15(m,1H),2.72(s,3H),2.75-3.20(m,1H),3.38-3.95(m,1H),4.92-5.50(m,1H),5.56-5.66(m,2H),6.37-6.47(m,2H),7.23-7.40(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.92(s,1H),7.95-8.02(m,1H),10.44(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值382.2；實測值384.2；Rt=0.681min。
實例408. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物865)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物878)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1732-915
步驟1：N-[3-乙基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將N-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(0.4g，1.95mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(602.67mg，1.95mmol)及三乙胺(1.97g，19.48mmol，2.72mL)一起混合於DMF(10mL)中。向其中添加HATU(1.11g，2.92mmol)，且將所得混合物攪拌18h。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(50-75% MeOH 2-10min流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH；管柱Sun Fire 100* 19mm，5mkm)純化殘餘物，以獲得N-[3-乙基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.1351g，272.05μmol，13.96%產率)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值496.2；實測值497.2；Rt=1.023min。
步驟2：N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
對N-[3-乙基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.1351g，272.05μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak ICII(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 50-25-25；流速：12mL/min；7次注入，20mg/注入，7.5h)，以獲得N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(0.04623g，93.09μmol，34.22%產率；保留時間=28.48)及N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(0.0479g，96.46μmol，35.46%產率；保留時間=51.36)
第1種異構物： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=27.861min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值496.2；實測值497.2；Rt=2.178min。
第2種異構物： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=52.672min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值496.2；實測值497.2；Rt=2.173min。
步驟3：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物865 )之合成
將N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物1(0.04623g，93.09μmol)溶解於二噁烷(1mL)及水(1mL)之混合物中且將所得混合物在100℃下加熱18h。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(35-55% MeOH/H2 O+NH3 2-10min，流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH+NH3 )純化殘餘物，以獲得N-(6- 胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0251g，63.31μmol，68.00%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.96-1.02(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.25-1.36(m,1H),1.67-1.77(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.92-2.05(m,1H),2.06-2.18(m,1H),2.36-2.42(m,2H),2.73(s,3H),2.77-3.17(m,1H),3.40-3.96(m,1H),4.96-5.50(m,1H),5.55-5.65(m,2H),6.37-6.46(m,2H),7.24-7.38(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.92(s,1H),7.97-8.06(m,1H),10.44(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值396.2；實測值398.2；Rt=0.719min。
步驟4：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物878 )之合成
將N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯異構物2(0.0479g，96.46μmol)溶解於二噁烷(1mL)及水(1mL)之混合物中且將所得混合物在100℃下加熱18h。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(35-55% MeOH/H2 O+NH3 2-10min，流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH+NH3 )純化殘餘物，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0248g，62.55μmol，64.85%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.95-1.02(m,3H),1.07-1.12(m,3H),1.25-1.36(m,1H),1.65-1.77(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.92-2.05(m,1H),2.06-2.14(m,1H),2.36-2.41(m,2H),2.73(s,3H),2.82-3.19(m,1H),3.42-3.97(m,1H),4.94-5.51(m,1H),5.56-5.65(m,2H),6.37-6.46(m,2H),7.23-7.39(m,1H),7.41-7.52(m,1H),7.92(s,1H),7.98-8.06(m,1H),10.45(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值396.2；實測值398.2；Rt=0.723min。
實例409.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1- 基)-2-側氧基乙醯胺(化合物472、化合物458)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1735-916
步驟1：(5-(2-(2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(525.22mg，4.06mmol，707.84μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.4g，1.35mmol)及(2S,5R )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶(286.16mg，1.35mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(566.56mg，1.49mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(管柱：Triart 100*20，5mkl；以MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到純的N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(370mg，757.38μmol，55.91%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值488.2；實測值489.2；Rt=4.078min。
步驟2：掌性分離
使用(Chiralpak IC 250*20，5mkm管柱；以CO2 -MeOH，70-30為流動相；流速50mL/min；注入體積：900mkl)分離N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(370 mg，757.38μmol)；得到呈米色固體之E1N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(142.29mg，291.26μmol，38.46%產率)(RT(IC，CO2 -MeOH，60-40，2ml/min)=5.93min)及呈米色固體之E2N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(111.93mg，229.12μmol，30.25%產率)(RT(IC，CO2 -MeOH，60-40，2ml/min)=4.83min)。
E1：保留時間：5.93min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值488.2；實測值489.2；Rt=5.938min。
E2：保留時間：4.83min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值488.2；實測值489.2；Rt=5.939min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物472 及化合物458 )之合成
將N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E2(111.93mg，229.12μmol)及N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E1(142.29mg，291.26μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(管柱：Triart 100*20，5mkl；以MeCN+NH3 為溶析液混合物)，以得到純的N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物458 )(67.1mg，172.76μmol，75.40%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 472 )(87.2mg，224.51μmol，77.08%產率)。
化合物472： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94-1.02(m,3H),1.25-1.38(m,1H),1.57-1.68(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.95-2.07(m,4H),2.12-2.23(m,1H),2.67-3.23(m,1H),3.38-4.05(m,1H),5.07-5.54(m,1H),5.56-5.65(m,2H),7.10-7.21(m,1H),7.31-7.40(m,1H),7.40-7.49(m,2H),7.93-8.04(m,1H),10.45-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.875min。
化合物458： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.00(m,3H),1.25-1.36(m,1H),1.57-1.67(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.96-2.03(m,4H),2.12-2.24(m,1H),2.68-3.22(m,1H),3.41-4.03(m,1H),5.08-5.52(m,1H),5.58-5.63(m,2H),7.09-7.20(m,1H),7.30-7.40(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.93-8.03(m,1H),10.47-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.882min。
實例410.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物478、化合物487)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1737-917
步驟1：(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(459.56mg，3.56mmol，619.36μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，1.02mmol)及5-甲 基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶(232.90mg，1.02mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(424.92mg，1.12mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(管柱：Triart 100*20,5mkl；以MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到純的N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.21g，414.60μmol，40.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=4.196min。
步驟2：掌性分離
使用(Chiralpak AD 250*30，5mkm管柱；CO2 -MeOH，60-40為流動相；流速30mL/min；注入體積：900mkl)分離N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(57mg，149.04μmol)；得到呈黃色固體之E1N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(66.11mg，130.52μmol，31.48%產率)(RT(AD-H，CO2 -MeOH，60-40，2ml/min)=9.02min)及呈黃色固體之E2N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(70.13mg，138.46μmol，33.40%產率)(RT(AD-H，CO2 -MeOH，60-40，2ml/min)=5.75min)。
E1：保留時間：9.02min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=6.118min。
E2：保留時間：5.75min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=6.118min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物487 及化合物478 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E1(66.11mg，130.52μmol)及N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E2(70.13mg，138.46μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(管柱：Triart 100*20，5mkl；以MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到純的N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物487 )(34.9mg，85.88μmol，65.80%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物478 )(44.3mg，109.01μmol，78.73%產率)。
化合物487： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.02(m,3H),1.24-1.36(m,1H),1.57-1.67(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.97-2.06(m,4H),2.12-2.24(m,1H),2.70-3.25(m,1H),3.39-4.03(m,1H),5.05-5.50(m,1H),5.56-5.68(m,2H),7.17-7.33(m,2H),7.41-7.52(m,1H),7.91-8.06(m,1H),10.40-10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=2.170min。
化合物478： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.01(m,3H),1.23-1.36(m,1H),1.55-1.68(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.95-2.04(m,4H),2.13-2.24(m,1H),2.70-3.24(m,1H),3.40-4.05(m,1H),5.06-5.48(m,1H),5.58-5.65(m,2H),7.19-7.32(m,2H),7.40-7.51(m,1H),7.91-8.06(m,1H),10.45-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=2.169min。
實例411.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-羥基環己基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物423、化合物436、化合物431及化合物434)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1740-918
步驟1：(5-(2-(2-(4-羥基環己基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將4-(5-甲基-2-哌啶基)環己醇(500mg，2.53mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(748.27mg，2.53mmol)及TEA(2.56g，25.34mmol，3.53mL)於DMF(20mL)中之混合物在25℃下攪拌0.25h，然後在0.5h內小批量添加HATU(963.50mg，2.53mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2h，然後在真空中濃縮至5ml且提交至反相HPLC(管柱：SunFireC18 100x19mm 5um，流動相：20-65% 0-5min水-MeOH+FA，流速：30ml/min)，得到呈淡黃色膠狀物之N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(260mg，547.84μmol，21.62%產率)及N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(240mg，505.70μmol，19.96%產率)，將其直接提交至製備型掌性HPLC。
D1： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值474.2；實測值475.2；Rt=2.953min。
D2： CMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值474.2；實測值475.2；Rt=3.100min。
步驟2：掌性分離
將外消旋N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(240mg，505.70μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，40-30-30；流速：11mL/min；管柱溫度：21℃；波長：205nm)，以得到含有痕量溶劑之粗品N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(121mg，254.96μmol，50.42%產率)E2(R.T.=14.766min)及N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(119mg，250.74μmol，49.58%產率)E1(R.T.=24.933min)，其直接用於下一步驟中。
將外消旋N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(260mg，547.84μmol)提交至製備型掌性HPLC(管柱：IB(250*30，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10，流速12ml/min)，以得到含有痕量溶劑之粗品N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(117mg，246.53μmol，45.00%產率)E4(R.T.=14.531min)及N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E3(114mg，240.21μmol，43.85%產率)(R.T.=29.070min)，其直接用於下一步驟中。
E1：保留時間：24.93min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值474.5；實測值475.2；Rt=4.856min。
E2：保留時間：14.76min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值474.5；實測值475.2；Rt=4.854min。
E3：保留時間：29.07min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值474.5；實測值475.2；Rt=4.621min。
E4：保留時間：14.53min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值474.5；實測值475.2；Rt=4.622min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-羥基環己基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物423 、化合物436 及化合物431 、化合物434)之合成
將N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E2(121mg，254.96μmol)、N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E1(119mg，250.74μmol)、N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E4(117.00mg，246.53μmol)及N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E3(114mg，240.21μmol)於水(2mL)及1.4-二噁烷(2mL)之混合物中之溶液在95℃下攪拌12h，然後冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相40-40-65% 0-1-5min 0.1%NH3 -MeOH，流速：30ml/min)，以得到呈白色固體之化合物436 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(48mg，128.18μmol，50.27%產率)、化合物423 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(47.8mg，127.65μmol，50.91%產率)、化合物434 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(57.7mg，154.08μmol，62.50%產率)及化合物431 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(4-羥基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(52.5mg，140.20μmol，58.36%產率)。
化合物423： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92-0.98(m,3H),1.11-1.32(m,4H),1.33-1.51(m,4H),1.59-1.65(m,3H),1.81-1.95(m,3H),1.99-2.05(m, 3H),2.85-3.22(m,1H),3.36-3.61(m,1H),3.72-3.79(m,1H),3.98-4.29(m,2H),5.53-5.63(m,2H),7.42-7.54(m,1H),7.96-8.10(m,1H),10.24-10.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.4；實測值375.2；Rt=2.217min。
化合物436： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.90-1.01(m,3H),1.13-1.33(m,4H),1.33-1.51(m,4H),1.58-1.66(m,3H),1.80-1.96(m,3H),1.99-2.08(m,3H),2.81-3.31(m,1H),3.33-3.59(m,1H),3.72-3.78(m,1H),3.97-4.28(m,2H),5.56-5.65(m,2H),7.44-7.51(m,1H),7.99-8.06(m,1H),10.24-10.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.4；實測值375.2；Rt=2.125min。
化合物431： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.72-0.90(m,2H),0.91-1.00(m,3H),1.05-1.19(m,2H),1.22-1.29(m,1H),1.56(d,3H),1.63-2.01(m,7H),2.01-2.14(m,3H),2.82-3.27(m,1H),3.42-4.02(m,1H),4.03-4.13(m,1H),4.46-4.51(m,1H),5.52-5.67(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.96-8.03(m,1H),10.25-10.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.4；實測值375.2；Rt=1.941min。
化合物434： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.75-0.90(m,2H),0.91-1.01(m,3H),1.05-1.17(m,2H),1.21-1.30(m,1H),1.41-1.62(m,3H),1.64-2.00(m,7H),2.00-2.13(m,3H),2.82-3.27(m,1H),3.41-4.02(m,1H),4.03-4.13(m,1H),4.46-4.53(m,1H),5.55-5.68(m,2H),7.43-7.51(m,1H),7.98-8.06(m,1H),10.23-10.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.4；實測值375.2；Rt=2.105min。
實例412.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物682及化合物659)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1744-919
步驟1：(5-(2-(2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(393.91mg，3.05mmol，530.88μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，1.02mmol)及2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基哌啶(231.34mg，1.02mmol)於DMF(15mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(424.92mg，1.12mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Suniire C18 19*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH為溶析液混合物)，以得到純的N -[5-[[2-[2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.32g，633.69μmol，62.37%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值504.2；實測值505.2；Rt=3.569min。
步驟2：掌性分離
藉由掌性HPLC(管柱：IC-II(250*20，5mkm)，以己烷-MeOH-IPA，80-15-15，12ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物E1N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(116.9mg，231.49μmol，36.53%產率)及E2N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(109.4mg，216.64μmol，34.19%產率)。
E1於分析條件下(管柱：IC，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min為流動相)之保留時間為20.40min且E2之保留時間為29.38min。
E1： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值504.2；實測值505.2；Rt=1.227min。
E2： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值504.2；實測值505.2；Rt=1.224min。
步驟3：(5-(2-(2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(化合物659 及化合物682 )之合成
將N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E2(109.4mg，216.64μmol)及N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E1(116.9mg，231.49μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH(45-60%)+NH3 為溶析液混合物)，以得到純的N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(68.6mg，169.44μmol，78.21%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(48.8mg，120.53μmol，52.07%產率)。
化合物659： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(m,3H),1.30(m,1H),1.61(m,1H),1.86(m,1H),2.00(m,4H),2.16(m,1H),2.97(m,1H),3.64(m,1H),5.31(m,1H),5.61(m,2H),7.14(m,2H),7.34(m,1H),7.45(m,1H),7.97(m,1H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值404.2；實測值405.2；Rt=2.525min。
化合物682： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(m,3H),1.30(m,1H),1.60(m,1H),1.88(m,1H),2.00(m,4H),2.17(m,1H),2.98(m,1H),3.73(m,1H),5.31 (m,1H),5.61(m,2H),7.14(m,2H),7.34(m,1H),7.45(d,1H),7.97(m,1H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值404.2；實測值405.2；Rt=2.494min。
實例413.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物689、化合物703)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1746-920
步驟1：(5-(2-(2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶(0.9g，3.24mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(1.15g，3.89mmol，HCl)及DIPEA(1.05g，8.10mmol，1.41mL)於DMSO(5mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(1.48g，3.89mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌13h。完成之後，將反應混合物提交至反相HPLC(管柱：SunFire 19*100mm，5mkl；MeOH為溶析液混合物)，以得到呈淡黃色固體之N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.32g，576.59μmol，17.79%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值554.2；實測值555.2；Rt=1.445min。
步驟2：掌性分離
將N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.32g，576.59μmol)提交 至掌性分離(IA-I(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min)，以得到N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.12g，216.22μmol，37.50%產率)及N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.1g，180.18μmol，31.25%產率)。
E1於分析條件下(管柱：IA，以己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流動相)之保留時間為20.78min且E2之保留時間為15.01min。
E1：保留時間：20.78min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值554.2；實測值555.2；Rt=5.656min。
E2：保留時間：15.01min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值554.2；實測值555.2；Rt=6.191min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物703 及化合物689 )之合成
將N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.11g，198.20μmol)及N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.1g，180.18μmol)添加到水(0.7mL)及1,4-二噁烷(2mL)之混合物中且將反應混合物在80℃下攪拌16h。冷卻之後，在減壓下濃縮溶液且將殘餘物提交至反相HPLC(管柱：SunFire 19*100mm，5mkl；以水-MeOH為溶析液混合物)，以得到呈白色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.037g，81.34μmol，41.04%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.04g，87.94μmol，48.80%產率)。
化合物689： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(m,3H),1.31(m,1H),1.61(m,1H),1.88(m,1H),2.00(m,3H),2.14(m,2H),3.01(m,1H),3.65(m,1H),5.59(m,3H),7.45(m,2H),7.61(m,1H),7.85(m,1H),7.97(m,1H),10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值454.2；實測值455.2；Rt=2.501min。
化合物703： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(m,3H),1.31(m,1H),1.62(m,1H),1.87(m,1H),2.00(m,3H),2.13(m,2H),3.00(m,1H),3.75(m,1H),5.58(m,3H),7.45(m,2H),7.61(m,1H),7.85(m,1H),7.97(m,1H),10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值454.2；實測值455.2；Rt=2.481min。
實例414. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物806)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物802)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1748-921
步驟1：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P1)及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P2)之合成
在輕微加熱下，將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺 基]-2-側氧基乙酸(287.67mg，974.21μmol)、[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]甲醇(0.2g，974.21μmol)及dipea(377.73mg，2.92mmol，509.07μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(444.51mg，1.17mmol)。反應完成之後，藉由HPLC純化混合物，以得到外消旋產物，使其經歷掌性HPLC，以得到N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(30mg，62.17μmol，6.38%產率)及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(39mg，80.82μmol，8.30%產率)
HPLC條件：(32-36% 0.9-6min水-乙腈；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量482；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))
掌性製備型HPLC條件：Chiralcel OJ-H(250*20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10；流速：12ml/min。24℃，波長：205nm，215nm，保留時間(異構物1(SR))=19.9，保留時間(異構物2(RS))=33.28
P1： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值482.6；實測值483.2；Rt=5.045min。
RT(己烷-IPA-MeOH，80-10-10，12ml/min)=11.3442min。
P2： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值482.6；實測值483.2；Rt=5.043min。
RT(己烷-IPA-MeOH，80-10-10，12ml/min)=19.8252min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物806 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(30mg，62.17μmol)溶解於水(1mL)/二噁烷(1mL)混合物中且在回流下攪拌隔夜。等分試樣顯示起始材料完全消耗；在減壓下蒸發溶劑且藉由HPLC(5-50% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量382；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純 化，產生N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(20mg，52.29μmol，84.12%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.2；實測值383.4；Rt=1.541min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物802 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(38mg，78.74μmol)溶解於水(1mL)/二噁烷(1mL)混合物中且在回流下攪拌隔夜。等分試樣顯示起始材料完全消耗；在減壓下蒸發溶劑且藉由HPLC(5-40% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量382；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化，產生N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(羥基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(10mg，26.15μmol，33.20%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.98-1.03(m,3H),1.27-1.36(m,1H),1.61-1.69(m,1H),1.80-1.91(m,1H),1.97-2.02(m,3H),2.02-2.14(m,1H),2.16-2.27(m,1H),2.68-3.19(m,1H),3.41-4.05(m,1H),4.42-4.50(m,2H),5.09-5.57(m,2H),5.57-5.65(m,2H),7.21-7.24(m,1H),7.24-7.34(m,3H),7.42-7.54(m,1H),7.88-8.05(m,1H),10.41-10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.2；實測值383.4；Rt=1.752min。
實例415.外消旋 -N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物145)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物260)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,5S )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物290)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1751-922
步驟1：N-[5-[[2-[2-(4-第三丁基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(621.87mg，2.11mmol)、2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基哌啶(0.5g，2.11mmol)及HATU(880.82mg，2.32mmol)於DMF(1.5mL)中之經攪拌之溶液中添加三乙胺(852.40mg，8.42mmol，1.17mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌4小時。4小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮且藉由反相HPLC(溶析液：70-70-100%，0-1-6min，水-甲醇；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，甲醇；管柱：SunFireC18 100 x19mm，5um)純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之N -[5-[[2-[2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.25g，485.72μmol，23.06%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值514.4；實測值515.4；Rt=4.992min。
步驟2：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(4-第三丁基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物145 )之合成
將N -[5-[[2-[2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯 基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.1g，194.29μmol)於二噁烷中之4.0M HCl(70.84mg，1.94mmol，88.55μL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。2小時之後，在減壓下濃縮反應混合物且藉由反相HPLC(溶析液：0-5min，65-85%，水-甲醇(0.1% NH3 )；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，甲醇(0.1% NH3 )；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um)純化粗產物，以獲得呈白色固體之外消旋 -N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物145 ,42mg，101.31μmol，52.14%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.82(m,11H),0.94(m,6H),1.28(m,1H),1.62(m,2H),1.76(m,5H),1.85(m,2H),2.03(s,3H),2.84(m,1H),3.45(d,1H),4.04(m,1H),5.60(m,2H),7.47(m,1H),8.08(m,1H),10.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.4；實測值415.4；Rt=3.779min。
步驟3：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-第三丁基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-第三丁基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離
藉由掌性HPLC(溶析液：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；管柱：IC，250*20mm，5um；流速：12mL/min)純化外消旋 -N -[5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(90mg，174.86μmol)，以得到呈白色固體之N -[5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(34mg，66.06μmol，37.78%產率)及N -[5-[[2-[(2S ,5R )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(26mg，50.52μmol，28.89%產率)。
N -[5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺 基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值514.4；實測值515.4；Rt=7.292min。掌性HPLC：Rt=7.76min(溶析液：CO2 -MeOH，60-40；管柱：IC；流速：2mL/min)。
N -[5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值514.4；實測值515.2；Rt=7.368min；掌性HPLC：Rt=6.39min(溶析液：CO2 -MeOH，60-40；管柱：IC；流速：2mL/min)。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(4-第三丁基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物260 )之合成
向N -[5-[[2-[(2S ,5R )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(26mg，50.52μmol)於DCM(3mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M HCl(18.42mg，505.15μmol，23.02μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌2小時。2小時之後，在減壓下濃縮反應混合物且藉由反相HPLC(溶析液：0-5min，65-100%，水-甲醇(0.1% NH3 )；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，甲醇；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um)純化粗產物，以獲得呈白色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物260 ,15mg，36.18μmol，71.62%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.65-0.78(m,2H),0.78-0.82(m,9H),0.82-0.91(m,3H),0.91-0.95(m,3H),0.95-1.04(m,1H),1.20-1.30(m,1H),1.52-1.63(m,2H),1.65-1.77(m,4H),1.78-1.97(m,3H),1.98-2.04(m,3H),2.78-3.27(m,1H),3.44-4.09(m,1H),5.53-5.66(m,2H),7.39-7.48(m,1H),7.95-8.02(m,1H),10.21-10.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.4；實測值415.4；Rt=3.275min。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-第三丁基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物290 )之合成
向N -[5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(34mg，66.06μmol)於DCM(3mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M HCl(24.09mg，660.58μmol，30.11μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌2小時。2小時之後，在減壓下濃縮反應混合物且藉由反相HPLC(溶析液：0-5min，65-100%，水-甲醇(0.1% NH3 )；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，甲醇；管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mm，5um)純化粗產物，以獲得呈白色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,5S )-2-(4-第三丁基 環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物290 ,15mg，36.18μmol，54.77%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.65-0.78(m,2H),0.78-0.82(m,9H),0.82-0.91(m,3H),0.91-0.95(m,3H),0.95-1.04(m,1H),1.20-1.30(m,1H),1.52-1.63(m,2H),1.65-1.77(m,4H),1.78-1.97(m,3H),1.98-2.04(m,3H),2.78-3.27(m,1H),3.44-4.09(m,1H),5.53-5.66(m,2H),7.39-7.48(m,1H),7.95-8.02(m,1H),10.21-10.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.4；實測值415.4；Rt=3.926min。
實例416.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,5R )-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物158)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物168) 之合成
Figure 110128222-A0202-12-1754-923
步驟1：N-[5-[[2-[(2R,5R)-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2,5-二甲基哌啶(0.08g，706.71μmol)及2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(208.69mg，706.71μmol)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(228.34mg，1.77mmol，307.74μL)。將所得混合物攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加HATU(282.15mg，742.05μmol)於DMF(2mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之粗產物經歷HPLC純化(管柱：Waters SunFire C18 19*100mm，5um；溶析液：40-60% CH3 CN)，以得到呈淡黃色固體之N -[5-[[2-[(2R ,5R )-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(53.9mg，138.04μmol，19.53%產率)及N -[5-[[2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(16.6mg，42.51μmol，6.02%產率)。
N -[5-[[2-[(2R ,5R )-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯： LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值390.3；實測值391.2；Rt=3.340min。
N -[5-[[2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯： LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值390.3；實測值391.2；Rt=3.389min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物158 )之合成
將N -[5-[[2-[(2R ,5R )-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(53.9mg，138.04μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷 (5mL)中。將反應混合物在100℃下攪拌17小時。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之粗產物經歷HPLC純化，以得到呈淡黃色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,5R )-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物158 ，18.5mg，63.71μmol，46.16%產率)。
1H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.23(m,4H),1.35(m,2H),1.95(m,4H),2.14(s,3H),3.35(m,1H),4.81(m,3H),7.73(m,1H),8.05(m,1H),9.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值290.2；實測值291.4；Rt=2.008min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物168 )之合成
將N -[5-[[2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(16mg，40.98μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷(2mL)中。將反應混合物在100℃下攪拌17小時。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之粗產物經歷HPLC純化(溶析液：2-10min，50-70%水-CH3 CN(以甲酸為添加劑)；裝載泵：4mL/min，CH3 CN；管柱：Sunfire C18 100 x 20mm，5um)且冷凍乾燥，以得到呈淡黃色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-2,5-二甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物168 ，3.5mg，12.05μmol，29.42%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值290.2；實測值291.2；Rt=2.240min。
實例417.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物380)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,4S )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物399)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1757-924
步驟1：N-[5-[[2-[(2S,4R)-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2R,4S)-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，1.02mmol)及(2R ,4S )-2-苯基哌啶-4-甲腈(226.27mg，1.02mmol，鹽酸鹽)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(525.22mg，4.06mmol，707.84μL)。將所得反應混合物攪拌5分鐘。5分鐘之後，添加HATU(424.92mg，1.12mmol)。然後將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液且藉由反相HPLC純化粗產物，以得到呈淡黃色固體之外消旋 -N -[5-[[2-[(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.11g，237.31μmol，23.36%產率)。使所獲得之純產物經歷掌性HPLC純化(管柱：IB(250 x 20，5um)；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15：流速：12mL/min)，以得到呈淡黃色固體之N -[5-[[2-[(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(36.1mg)及N -[5-[[2-[(2R ,4S )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(36.8mg)。
N -[5-[[2-[(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯： LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值463.2：實測值464.4；Rt=3.389min。
掌性HPLC：Rt=36.62min(管柱：IB；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
N -[5-[[2-[(2R ,4S )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯： LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值463.2；實測值464.4；Rt=3.390min。
掌性HPLC：Rt=23.36min(管柱：IB；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S)-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物399 )之合成
將N -[5-[[2-[(2R ,4S )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(36.8mg，79.39μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)中。將所得反應混合物在100℃下攪拌15小時。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。藉由HPLC純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之純的N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,4S )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物399 ，16.9mg，46.50μmol，58.58%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.82-1.87(m,1H),1.93-1.97(m,1H),1.97-2.04(m,3H),2.16-2.23(m,1H),2.60-3.06(m,1H),3.18-3.24(m,1H),3.36-3.47(m,1H),3.79-4.50(m,1H),5.29-5.53(m,1H),5.54-5.69(m,2H),7.21-7.28(m,1H),7.30-7.36(m,4H),7.36-7.54(m,1H),7.84-8.11(m,1H),10.34-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值363.2；實測值364.2；Rt=2.235min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R)-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物380 )之合成
將N -[5-[[2-[(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺 基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(36.1mg，77.88μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷(2mL)中。然後將反應混合物在100℃下攪拌15小時。完成之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。藉由HPLC純化所獲得之粗產物，以得到呈白色固體之純的N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,4R )-4-氰基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物380 ，18.8mg，51.73μmol，66.42%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.82-1.87(m,1H),1.95-2.03(m,4H),2.15-2.25(m,1H),2.64-3.05(m,1H),3.18-3.24(m,1H),3.35-3.45(m,1H),3.81-4.44(m,1H),5.31-5.54(m,1H),5.55-5.67(m,2H),7.18-7.27(m,1H),7.31-7.53(m,5H),7.83-8.10(m,1H),10.32-10.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值363.2；實測值364.2；Rt=2.262min。
實例418. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物566)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[(1R,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物567)、N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物568)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物559)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1760-925
步驟1：N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯、N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯、N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1R,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將3-(5-甲基-2-哌啶基)環己醇(550mg，2.79mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(823.09mg，2.79mmol)及三乙胺(2.82g，27.87mmol，3.89mL)於DMF(20mL)中之混合物在25℃下攪拌0.25h，然後在0.5h內小批量添加HATU(1.06g，2.79mmol)。將反應混合物在25℃ 下攪拌2h，然後在真空中濃縮至5ml且提交至反相HPLC(管柱：SunFireC18 100x19mm 5um，流動相：50-50-80% 0-1-6min水-甲醇，流速：30ml/min)，得到呈無色膠狀物之產物之兩種級分：259mg(第1級分)及337mg(第2級分)。然後將HPLC之後之第1級分(259mg)提交至製備型掌性HPLC(管柱：IC-II(250*20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH,70-15-15，流速：12ml/min)，以得到呈無色膠狀物之N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(89mg，187.53μmol，6.73%產率)(R.T.=30.039min)及N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(70mg，147.50μmol，5.29%產率)(R.T.=34.388min)，其含有痕量溶劑。將HPLC之後之第2級分(337mg)提交至製備型掌性HPLC(管柱：IC-II(250* 20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH,70-15-15，流速：12ml/min)，以得到呈無色膠狀物之N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1R,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(119mg，250.74μmol，9.00%產率)(R.T.=38.496min)及N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(83mg，174.89μmol，6.27%產率)(R.T.=47.540min)，其含有痕量溶劑。所有產物均直接用於後續步驟中。
第1級分： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=15.559min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值474.2；實測值475.2；Rt=4.558min。
第2級分： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=17.928min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值474.2；實測值475.2；Rt=4.558min。
第3級分： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=20.008min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值474.2；實測值475.2；Rt=4.896min。
第4級分： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=23.341min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值474.2；實測值475.2；Rt=4.894min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物559 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(89mg，187.53μmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)及水(2.5mL)之混合物中。將所得溶液在95℃下攪拌12h，然後冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um，流動相：30-45% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速：30ml/min)，以得到呈白色固體之化合物559 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[(1S,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(51.7mg，138.06μmol，73.62%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.57-0.67(m,1H),0.73-0.89(m,1H),0.91-0.95(m,3H),0.95-1.05(m,1H),1.11-1.19(m,1H),1.21-1.30(m,1H),1.42-1.51(m,1H),1.52-1.62(m,2H),1.62-1.68(m,1H),1.74-1.96(m,6H),1.99-2.05(m,3H),2.78-3.24(m,1H),3.37-3.52(m,1H),3.93-4.14(m,1H),4.44-4.55(m,1H),5.54-5.62(m,2H),7.39-7.47(m,1H),7.94-8.03(m,1H),10.23-10.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.588min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物568 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(70mg，147.50μmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)及水(2.5mL)之混合物中。將所得溶液在95℃下攪拌12h，然後冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um，流動相：35-60% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速：30ml/min)，以得到呈白色固體之化合物568 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[(1R,3R)-3-羥基環己 基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(33mg，88.12μmol，59.75%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.54-0.78(m,2H),0.89-0.94(m,3H),0.95-1.04(m,1H),1.11-1.20(m,1H),1.21-1.30(m,1H),1.39-1.51(m,1H),1.51-1.63(m,2H),1.63-1.70(m,1H),1.71-1.99(m,6H),1.99-2.05(m,3H),2.78-3.25(m,1H),3.37-3.51(m,1H),3.94-4.14(m,1H),4.45-4.56(m,1H),5.55-5.61(m,2H),7.40-7.49(m,1H),7.97(s,1H),10.17-10.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.717min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[(1R,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物567 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[(1R,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(119mg，250.74μmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)及水(2.5mL)之混合物中。將所得溶液在95℃下攪拌12h，然後冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100* 20mml.D.S-5um，流動相：40-60% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速：30ml/min)，以得到呈白色固體之化合物567 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[(1R,3S)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(59mg，157.55μmol，62.83%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.54-0.78(m,2H),0.87-1.04(m,4H),1.15-1.29(m,2H),1.54-1.62(m,2H),1.62-1.72(m,2H),1.72-1.83(m,3H),1.84-1.98(m,2H),1.99-2.04(m,3H),2.79-3.28(m,1H),3.36-3.57(m,1H),3.92-4.16(m,1H),4.38-4.50(m,1H),5.55-5.63(m,2H),7.38-7.51(m,1H),7.92-8.02(m,1H),10.20-10.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.929min。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物566 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(83mg，174.89μmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)及水(2.5mL)之混合物中。將所得溶液在95℃下攪拌12h，然後冷卻且提交至反相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um，流動相：40-60% 1-6min水-甲醇(NH3 0.1%)，流速：30ml/min)，以得到呈白色固體之化合物566 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[(1S,3R)-3-羥基環己基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(52mg，138.86μmol，79.40%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.52-0.79(m,2H),0.90-0.95(m,3H),0.95-1.03(m,1H),1.14-1.29(m,2H),1.54-1.62(m,2H),1.62-1.71(m,2H),1.71-1.83(m,3H),1.83-1.98(m,2H),1.99-2.05(m,3H),2.79-3.27(m,1H),3.36-3.57(m,1H),3.94-4.14(m,1H),4.39-4.49(m,1H),5.54-5.62(m,2H),7.42-7.50(m,1H),7.96-8.02(m,1H),10.16-10.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.940min。
實例419. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物545)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物538)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1765-926
步驟1：N-[5-[[2-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(525.22mg，4.06mmol，707.84μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.4g，1.35mmol)及2-甲氧基-4-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(279.43mg，1.35mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU溶液(566.56mg，1.49mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到N-[5-[[2-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.34g，703.12μmol，51.91%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值483.3；實測值484.4；Rt=3.696min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P1)及N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P2)之合成
使用(IC(100*20，5mkm)Chiralpak管柱，以IPA-MeOH，50-50為流動相，流速10mL/min)對N-[5-[[2-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(330.0mg，682.44μmol)進行掌性分離，得到P1 N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(79.26mg，24.02%產率)及P2 N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(119.89mg，36.33%產率)。
P1： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值483.6；實測值484.6；Rt=5.139min。
RT(IC，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=56.1162min。
P2： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值483.6；實測值484.6；Rt=5.140min。
RT(IC，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=14.6942min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物545 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(119.89mg，247.93μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(67.7mg，176.56μmol，71.21%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.89-1.05(m,3H),1.25-1.36(m,1H),1.44-1.65(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.97-2.02(m,3H),2.10-2.20(m,1H),2.49-2.49(m,1H),2.68-3.23(m,1H),3.40-4.06(m,4H),5.06-5.51(m,1H),5.54-5.70(m,2H),6.63-6.76(m,1H),6.88-6.99(m,1H),7.39-7.53(m,1H),7.92-8.04(m,1H),8.11-8.21(m,1H),10.44-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值383.2；實測值384.2；Rt=1.929min。
步驟4： N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物538 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(79.26mg，163.91μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(43.7mg，113.97μmol，69.53%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.88-1.03(m,3H),1.25-1.38(m,1H),1.49-1.62(m,1H),1.78-1.91(m,1H),1.91-2.13(m,4H),2.13-2.22(m,1H),2.67-3.23(m,1H),3.40-4.10(m,4H),5.02-5.52(m,1H),5.54-5.73(m,2H),6.63-6.74(m,1H),6.86-6.97(m,1H),7.39-7.51(m,1H),7.93-8.04(m,1H),8.09-8.20(m,1H),10.46-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值383.2；實測值384.2；Rt=1.933m
實例420. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物777)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物786)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1768-927
步驟1：外消旋-(5-(2-((2R,5R)-2-(3,4-二氟苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.6g，2.62mmol)、TEA(2.65g，26.17mmol，3.65mL)及2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(772.88mg，2.62mmol)溶解於DMF(26mL)中且一次性添加HATU(1.49g，3.93mmol)，將所得混合物在20℃下攪拌3h。將反應混合物倒入到水中且將水相用EA萃取(3次)，然後將經合併之有機相用鹽水洗滌(3次)，經Na2 SO4 乾燥且在真空上濃縮。藉由反相HPLC(45-60% 2-10min；水-乙腈；30ml/min；裝載泵4ml/min乙腈，管柱SunFire 19*100mm)純化粗產物。該反應為成功的。分離呈棕色固體之所要產物(N-[5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.23g，454.08μmol，17.35%產率))。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=1.471min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性拆分
使用(管柱：Chiralpak IC-II(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm， 258nm，290nm)，以得到N-[5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.097g，191.50μmol，42.17%產率)(保留時間為11.162min)及N-[5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.089g，175.71μmol，38.70%產率)(保留時間為15.271min)。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物777 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.089g，175.71μmol)溶解於二噁烷(3mL)及水(3mL)之混合物中，然後在100℃下攪拌12h。在真空下濃縮反應混合物。
藉由HPLC(10-65% 2-10min；水/MeCN+TFA；30ml/min；裝載泵4ml/min MeCN；管柱SunFire 19*100mm)純化粗產物。獲得呈淡黃色固體之所要產物(N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.04g，98.42μmol，56.02%產率))。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.07(d,3H),1.96-2.05(m,3H),2.12-2.26(m,1H),2.37-2.46(m,1H),2.80-2.89(m,1H),2.95-3.01(m,0H),3.38-3.48(m,1H),3.73-4.36(m,1H),5.49-5.63(m,1H),5.63-5.86(m,2H),7.13-7.28(m,2H),7.33-7.41(m,2H),7.41-7.55(m,1H),7.91-8.11(m,1H),10.46-10.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=2.740min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物786 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.097g，191.50μmol)溶解於 二噁烷(3mL)及水(3mL)之混合物中，然後在100℃下攪拌12h。在真空下濃縮反應混合物。
藉由HPLC(10-65% 2-10min；水/MeCN+TFA；30ml/min；裝載泵4ml/min MeCN；管柱SunFire 19*100mm)純化粗產物。獲得呈淡黃色固體之所要產物(N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.046g，113.19μmol，59.11%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.07(d,3H),1.96-2.05(m,3H),2.12-2.26(m,1H),2.37-2.46(m,1H),2.80-2.89(m,1H),2.95-3.01(m,0H),3.38-3.48(m,1H),3.73-4.36(m,1H),5.49-5.63(m,1H),5.63-5.86(m,2H),7.13-7.28(m,2H),7.33-7.41(m,2H),7.41-7.55(m,1H),7.91-8.11(m,1H),10.46-10.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=2.740min。
實例421. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物681)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物660)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1770-928
步驟1.N-[5-[[2-[2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.88g，2.67mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加羥基鈉(106.59mg，2.67mmol，50.04μL)且將所得混合物攪拌1h。然後，蒸發溶劑且將殘餘物與EtOH一起再蒸發。此後，將固體溶解於DMF中且添加HATU(1.01g，2.67mmol)，隨後添加N-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(595.02mg，2.67mmol)且將所得混合物攪拌12h。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(60-85% 2-7min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；乙腈)；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))。獲得呈灰白色固體之N-[5-[[2-[2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(920mg，1.76mmol，66.20%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.09(m,3H),1.44(m,1H),1.51(s,9H),1.91-2.18(m,4H),2.34(m,3H),2.97-3.38(m,1H),4.26-4.86(m,1H),5.59-6.42(m,1H),6.91(m,1H),7.16(m,2H),7.26(m,1H),8.08(m,1H),8.39(m,1H),9.47(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值521.2；實測值522.2；Rt=4.140min。
步驟2.N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之分離
掌性拆分第一次：分離P1與順式1雜質及P2(未與順式2雜質分離)(IC-II(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，12ml/min)，第二次：分離P2與順式2雜質(AD-H(250*20，5mkm)，己烷-EtOH，80-20，12ml/min)，P1之RT=31.454min(IC，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min)，P2之RT=44.868min(IC，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min)。
步驟3.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物681 )之合成
在21℃下，向N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(271.36mg，520.41μmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(94.87mg，2.60mmol，118.59μL)。使將所得混合物攪拌8h。將所得混合物蒸發至乾且經歷HPLC(50% 0.5-6min水-乙腈+NH3 ；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；乙腈)；管柱Tiart 100x19mm 5um(R))。獲得呈灰白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(152.5mg，361.96μmol，69.55%產率)。旋光能力：+136.15°(C=0.2g/100mL；21℃)。RT=36.109min(IC，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.99(m,3H),1.30(m,1H),1.60(m,1H),1.87(m,1H),2.01(m,4H),2.16(m,1H),2.90(m,1H),3.73(m,1H),5.30(m,1H),5.61(m,2H),7.33(m,2H),7.47(m,2H),7.97(m,1H),10.55(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=2.679min。
步驟4.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物660 )之合成
在21℃下，向N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(297.59mg，570.71μmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(104.04mg，2.85mmol，130.05μL)。使將所得混合物攪拌8h。將所得混合物蒸發至乾且經歷HPLC(50% 0.5-6min水-乙腈+NH3 ；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；乙腈)；管柱Tiart 100x19mm 5um(R))。獲得呈灰白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(176.9mg， 419.87μmol，73.57%產率)。
旋光能力：-139.95°(C=0.2g/100mL；21℃)
RT=30.522min(IC，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min)
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.99(m,3H),1.30(m,1H),1.60(m,1H),1.87(m,1H),2.01(m,4H),2.16(m,1H),2.90(m,1H),3.73(m,1H),5.30(m,1H),5.61(m,2H),7.33(m,2H),7.47(m,2H),7.97(m,1H),10.55(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=2.679min。
實例422. 外消旋N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物758)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1002)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1000)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1773-929
步驟1：(5-(2-(2-(異喹啉-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將6-(5-甲基-2-哌啶基)異喹啉(0.32g，1.41mmol)溶解於DMF(5mL)中且添加三乙胺(1.43g，14.14mmol，1.97mL)，隨後添加2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(417.53mg，1.41mmol)。然後逐滴添加HATU(806.44mg，2.12mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC純化
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值503.2；實測值504.4；Rt=1.137min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物758 )之合成
將N-[5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.142g，281.97μmol)溶解於二噁烷(1.5mL)及水(1.5mL)中且在100℃下攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC純化，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0264g，65.43μmol，23.20%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.04(m,3H),1.31-1.47(m,1H),1.66-1.85(m,2H),1.86-1.97(m,2H),1.98-2.09(m,3H),2.09-2.21(m,1H),2.21-2.34(m,1H),2.77-3.27(m,1H),3.48-4.09(m,2H),5.31-5.75(m,1H),5.84-6.16(m,1H),7.57-7.69(m,1H),7.77-7.85(m,1H),7.87-8.04(m,1H),8.10-8.15(m,1H),8.43-8.53(m,1H),9.24-9.31(m,1H),10.56-10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值403.2；實測值405.2；Rt=0.834min。
步驟3：rel-N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及rel-N-(5-{2-[(2R,5S)-2-(異喹啉-6-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
對N-[5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺 基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.14g，278.00μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IA-II(250*20mm，5mkm)管柱且以己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，220mn，258nm)，以獲得異構物B N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(55.74mg，110.69μmol，39.81%產率；保留時間=38.79min)及異構物A rel-N-(5-{2-[(2R,5S)-2-(異喹啉-6-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(0.06222g，123.55μmol，44.44%產率；保留時間=28.38min)
異構物B： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=34.111min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值503.2；實測值505.2；Rt=2.360min。
異構物A： RT(IA，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=26.066min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值503.2；實測值504.2；Rt=2.358min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1000 )之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.06222g，123.55μmol)溶解於二噁烷(1mL)及H2 O(1mL)中且在100℃下攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC純化，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0108g，26.77μmol，21.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值403.2；實測值405.2；Rt=0.774min。
步驟5：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1002 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(55.74mg，110.68μmol)溶解於二噁烷 (1mL)及H2 O(1mL)中且在100℃下攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC純化，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0115g，28.50μmol，25.75%產率)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值403.2；實測值405.2；Rt=0.775min。
實例423. rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸酯(化合物919)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物929)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1776-930
步驟1：N-[3-乙基-5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將6-(5-甲基-2-哌啶基)異喹啉(0.5g，2.21mmol)溶解於DMF(10mL)中且添加三乙胺(2.24g，22.09mmol，3.08mL)，隨後添加2-[[6-(第三丁氧基羰 基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(683.37mg，2.21mmol)。然後逐滴添加HATU(1.26g，3.31mmol)且將反應混合物攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC純化，以獲得N-[3-乙基-5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.13g，251.15μmol，11.37%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值517.2；實測值518.2；Rt=0.971min。
步驟2：rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
對N-[3-乙基-5-[[2-[2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.13g，251.15μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak AD-H(250*20mm，5m)；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15；流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：210nm，225nm，254nm，以獲得N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.04g，77.28μmol，30.77%產率；保留時間=22.46min；異構物A)及N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.0497g，96.02μmol，38.23%產率；保留時間=26.31min；異構物B)。
異構物A：RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=19.622min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值517.2；實測值519.2；Rt=1.167min。
異構物B： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=27.358min。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值517.2；實測值519.2；Rt=1.166min。
步驟3：rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基 乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸酯(化合物919 )之合成
將N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.04g，77.28μmol)溶解於H2 O(1mL)及二噁烷(1mL)中且在100℃下攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC純化，以獲得rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸酯(0.0214g，51.26μmol，66.33%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.07(m,6H),1.37(m,1H),1.71(m,1H),1.89(m,1H),2.38(m,4H),3.03(m,1H),3.80(m,1H),5.67(m,3H),7.45(m,1H),7.64(m,1H),7.81(m,1H),8.01(m,3H),8.48(m,1H),9.27(m,1H),10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.2；Rt=1.528min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物929 )之合成
將N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.0497g，96.02μmol)溶解於H2 O(1mL)及二噁烷(1mL)中且在100℃下攪拌隔夜。次日，將其在真空中蒸發且藉由HPLC純化，以獲得rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-異喹啉基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0249g，59.64μmol，62.11%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.07(m,6H),1.37(m,1H),1.72(m,1H),1.87(m,1H),2.14(m,1H),2.36(m,3H),2.95(m,1H),3.80(m,1H),5.65(m,3H),7.45(m,1H),7.64(dd,1H),7.81(m,1H),7.90(m,1H),8.03(m,1H),8.12(m,1H),8.48(m,1H),9.27(m,1H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.2；Rt=1.502min。
實例424. rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物707)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶 基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物687)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1779-931
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(547.10mg，4.23mmol，737.33μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.5g，1.69mmol)及2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(322.20mg，1.69mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(708.20mg，1.86mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH為溶析液混合物)，以得到N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(329.8mg，705.37μmol，41.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值467.2；實測值469.2；Rt=2.087min。
步驟2：rel-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P1)及rel-N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P2)之合成
使用(Chiralpak IC-II(250*30mm，5mkm)管柱且以己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相，流速12mL/min)對N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(329.8mg，705.37μmol)進行掌性分離，得到呈米色固體之rel-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(119.4mg，36.20%產率；P1)及亦呈米色固體之rel-N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(110.77mg，33.59%產率；P2)。
P1： RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=60.357min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值467.2；實測值468.2；Rt=2.151min。
P2： RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=48.066min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值467.2；實測值468.2；Rt=2.168min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物707 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]-胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(119.14mg，254.81μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。 在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeCN+NH3 為溶析液混合物)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(74.4mg，202.48μmol，79.46%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.33(m,1H),1.65(m,1H),1.86(m,1H),2.00(m,4H),2.10(m,1H),2.19(m,1H),2.43(m,3H),3.03(m,1H),3.71(dd,1H),5.59(m,3H),7.24(m,1H),7.45(d,1H),7.59(dd,1H),7.97(m,1H),8.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值367.2；實測值369.2；Rt=1.071min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物687 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]-胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(110.77mg，236.91μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeCN+NH3 為溶析液混合物)，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(58.1mg，158.12μmol，66.74%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.98(m,3H),1.32(m,1H),1.63(m,1H),1.86(m,1H),2.00(m,4H),2.19(m,1H),2.43(m,3H),2.94(m,1H),3.71(dd,1H),5.59(m,3H),7.25(m,1H),7.45(m,1H),7.59(m,1H),7.97(m,1H),8.39(m,1H),10.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值367.2；實測值369.4；Rt=1.073min。
實例425.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌 啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物591及化合物581)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1782-932
步驟1：外消旋-(3-甲基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將N -[3-甲基-5-(草醯胺醯基胺基)-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(511.16mg，1.74mmol)及TEA(1.76g，17.37mmol，2.42mL)溶解於DMF(12mL)中且冷卻至0℃，添加HATU(990.59mg，2.61mmol)且在0℃下將混合物攪拌15min。添加5-[(2R ,5S )-5-甲基-2-哌啶基]異吲哚啉-1-酮(0.4g，1.74mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌3h。添加10ml乙酸乙酯且將有機相用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(90%水-MeOH，2-10min，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)管柱：TSunFire 100*19mm，5微米)進行純化，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.28g，551.64μmol，31.76%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值507.2；實測值508.2；Rt=1.254min。
步驟2：掌性分離
使用(管柱：Chiralpak IC-I(250 * 20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH 50-50流速：10mL/min)進行掌性分離，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.068g，133.97μmol，24.29%產率)及N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.089g，175.34μmol，31.79%產率)。
E1於分析條件下(管柱：IC，以IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為46.83min且E2之保留時間為22.80min。
E1：保留時間：46.83min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值507.2；實測值508.2；Rt=2.851min。
E2：保留時間：22.80min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值507.2；實測值508.2；Rt=2.856min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物581 及化合物591 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.068g，133.97μmol)及N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.089g，175.34μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(2mL)之混合物中，然後在100℃下攪拌12h。在真空、55℃下濃縮反應混合物，以得到粗產物，其藉由HPLC(0-60% MeCN-水，2-10min，流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)，管柱：SUNFIRE 100*19mm)進行純化，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.03g，73.63μmol，54.96%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.034g，83.44μmol，47.59%產率)。
化合物581： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.27-1.36(m,1H),1.61-1.69(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.96-2.03(m,3H),2.05-2.15(m, 1H),2.19-2.27(m,1H),2.76-3.24(m,1H),3.33-4.06(m,1H),4.32-4.39(m,2H),5.18-5.60(m,1H),5.60-5.65(m,2H),7.38-7.46(m,1H),7.46-7.56(m,2H),7.61-7.70(m,1H),7.90-8.04(m,1H),8.50(s,1H),10.41-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.669min。
化合物591： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.04(m,3H),1.27-1.40(m,1H),1.57-1.73(m,1H),1.77-1.94(m,1H),1.94-2.14(m,4H),2.14-2.31(m,1H),2.74-3.26(m,1H),3.47-4.04(m,1H),4.32-4.38(m,2H),5.19-5.59(m,1H),5.60-5.67(m,2H),7.34-7.54(m,3H),7.61-7.71(m,1H),7.87-8.09(m,1H),8.43-8.53(m,1H),10.40-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=0.921min。
實例426. 乙酸4-(1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)苯酯(化合物1087及化合物597)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1784-933
步驟1：乙酸外消旋-4-((2R,5S)-1-(2-((6-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)苯酯之合成
將N -[3-甲基-5-(草醯胺醯基胺基)-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(446.56mg，1.52mmol)及TEA(1.54g，15.17mmol，2.11mL)溶解於DMF(10mL)中且冷卻至0℃，添加HATU(865.40mg，2.28mmol)且在0℃下將混合物攪拌15min。添加乙酸[4-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.354g，1.52mmol)且將混合物升溫 至室溫且攪拌3h。添加10ml EtOAc且將有機相用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(55-80%水/MeOH，2-10min，(裝載泵4ml MeOH)，管柱：TRIART 100*20)進行純化，以得到乙酸[4-[(2S,5R )-1-[2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.177g，346.66μmol，22.85%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值510.2；實測值511.2；Rt=1.238min。
步驟2：掌性分離 使用(管柱：Chiralpak OJ-H-I(250*20，5mkm)；流動相：己烷-MeOH-IPA，60-20-20，流速：12mL/min)進行掌性分離，以得到乙酸[4-[(2S,5R )-1-[2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.048g，94.01μmol，27.12%產率)及乙酸[4-[(2R,5S )-1-[2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.047g，92.05μmol，26.55%產率)。
E1於分析條件下(管柱：OJ-H，以己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流動相)之保留時間為14.46min且E2之保留時間為32.46min。
E1：保留時間：14.46min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值510.2；實測值511.2；Rt=3.486min。
E2：保留時間：32.46min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值510.2；實測值511.2；Rt=3.488min。
步驟3：乙酸4-(1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)苯酯(化合物1087 及化合物597 )之合成
將乙酸[4-[(2S,5R )-1-[2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.048g，94.01μmol)及乙酸[4-[(2R,5S )-1-[2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯 基]-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.047g，92.05μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(2mL)之混合物中，然後在100℃下攪拌12h。在真空、55℃下濃縮反應混合物，以得到粗產物，其藉由HPLC(50-60% MeCN-水，2-10min，流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)，管柱：SUNFIRE 100*19mm)進行純化，以得到粗產物：乙酸[4-[(2S,5R )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.009g，粗品)及乙酸[4-[(2R,5S )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]苯]酯(0.014g，34.11μmol，37.05%產率)。
化合物1087： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.03(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.96-2.05(m,4H),2.10-2.20(m,1H),2.23-2.26(m,3H),2.67-3.22(m,1H),3.42-4.04(m,1H),5.11-5.57(m,1H),5.57-5.69(m,2H),7.10-7.14(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.92-8.03(m,1H),10.42-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=1.104min。
化合物597： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.03(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.96-2.05(m,4H),2.10-2.20(m,1H),2.23-2.26(m,3H),2.67-3.22(m,1H),3.42-4.04(m,1H),5.11-5.57(m,1H),5.57-5.69(m,2H),7.10-7.14(m,2H),7.30-7.39(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.92-8.03(m,1H),10.42-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=2.323min。
實例427. rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物816)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物820)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1787-934
步驟1：外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]噻唑(0.3g，1.16mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(342.85mg，1.16mmol)及DIPEA(300.12mg，2.32mmol，404.48μL)於DMSO(7mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(529.77mg，1.39mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12h。完成之後，將反應混合物提交至反相HPLC，以得到外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.2g，373.37μmol，32.16%產率)。
HPLC資料：2-10min 60-90% MeCN/H2 O；30mL/min(裝載泵4mL MeCN)，管柱：HILIC，5微米
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值535.2；實測值536.2；Rt=1.415min。
步驟2：rel-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲醯第三丁酯(P1)及rel-N-[3-甲基 -5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P2)之合成
將外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.2g，373.37μmol)提交至掌性分離，以得到P1 rel-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.085g，158.68μmol，42.50%產率)及P2 rel-N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.072g，134.41μmol，36.00%產率)。
分離資料：管柱：Chiralcel OD-H(250*30，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15；流速：28ml/min。24℃，波長：205nm，215nm，保留時間P1=13.24；保留時間P2=17.67
P1： RT(OD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=12.231min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值535.2；實測值536.2；Rt=5.623min。
P2： RT(OD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=9.621min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值535.2；實測值536.2；Rt=5.621min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物820 )之合成：
將rel-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯P1(0.085g，158.68μmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)及水(1mL)之混合物中且將混合物在80℃下攪拌17h。完成之後，在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物提交至反相HPLC，以得到rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.033g，75.77μmol，47.75%產率)。
HPLC資料：50-75% MeOH-2-10min流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH，管柱Sun Fire 100 x 19mm，5mkm
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.98-1.04(m,3H),1.29-1.41(m,1H),1.61-1.73(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.96-2.03(m,3H),2.04-2.18(m,1H),2.18-2.29(m,1H),2.76-3.24(m,1H),3.44-4.06(m,1H),5.17-5.59(m,1H),5.59-5.66(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.47-7.50(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.88-7.91(m,1H),7.91-7.96(m,2H),7.96-8.03(m,1H),10.45-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=1.052min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物816 )之合成
將rel-N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯P2(0.072g，134.41μmol)溶解於1,4-二噁烷及水之混合物中且將混合物在80℃下攪拌17h。完成之後，在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物提交至反相HPLC，以得到rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.031g，71.18μmol，52.95%產率)。
HPLC資料：50-75% MeOH-2-10min流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH，管柱Sun Fire 100 x 19mm，5mkm
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.97-1.05(m,3H),1.28-1.40(m,1H),1.63-1.71(m,1H),1.82-1.94(m,1H),1.96-2.04(m,3H),2.04-2.17(m,1H),2.19-2.29(m,1H),2.77-3.27(m,1H),3.45-4.06(m,1H),5.18-5.59(m,1H),5.59-5.68(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.47-7.50(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.89-7.91(m,1H),7.92-7.96(m,2H),7.96-8.04(m,1H),10.40-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=1.052min。
實例428. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物822)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物813)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1790-935
步驟1：外消旋-N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]噻唑(0.25g，967.56μmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(299.28mg，967.56μmol)、HATU(441.48mg，1.16mmol)及DIPEA(250.10mg，1.94mmol，337.06μL)混合於DMSO(7mL)中且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。完成之後，將反應混合物提交至反相HPLC，以得到外消旋-N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.2g，363.85μmol，37.60%產率)。
HPLC資料；60-95%(MeCN)-2-10min流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeCN，管柱Sun Fire 100 x 19mm，5mkm
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值459.2；實測值550.2；Rt=1.502min。
步驟2：rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P1)及rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P2)之合成
將外消旋-N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.2g，363.85μmol)提交至掌性分離，以得到rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯P1(0.067g，121.89μmol，33.50%產率)及rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯P2(0.077g，140.08μmol，38.50%產率)。
製備型分離：樣品資訊：IC(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-25-25，10mL/min
P1： RT(IC，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=34.861min。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值549.2；實測值550.4；Rt=1.403min。
P2： RT(IC，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=16.318min。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值549.2；實測值550.4；Rt=1.405min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物822 )之合成：
將rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯P1(0.067g，121.89μmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)及水(1mL)之混合物中且將混合物在80℃下攪拌16h。 完成之後，在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物提交至反相HPLC，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0335g，74.52μmol，61.13%產率)。
HPLC資料：50-75% MeOH-2-10min流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH，管柱Sun Fire 100 x 19mm，5mkm
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.99-1.04(m,3H),1.04-1.13(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.82-1.96(m,1H),2.01-2.17(m,1H),2.18-2.30(m,1H),2.36-2.43(m,2H),2.73-3.24(m,1H),3.39-4.09(m,1H),5.17-5.60(m,1H),5.60-5.67(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.89-7.92(m,1H),7.92-7.97(m,2H),7.98-8.07(m,1H),10.45-10.59(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值449.2；實測值450.4；Rt=2.493min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物813 )之合成：
將rel-N-[3-乙基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯P2(0.077g，140.08μmol)溶解於1,4-二噁烷(2mL)及水(1mL)之混合物中且將混合物在80℃下攪拌16h。完成之後，在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物提交至反相HPLC，以得到tel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(4-噻唑-2-基苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0364g，80.97μmol，57.80%產率)。
HPLC資料：50-75% MeOH-2-10min流速：30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH，管柱Sun Fire 100 x 19mm，5mkm
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)1.00-1.04(m,3H),1.04-1.15(m,3H),1.29-1.40(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.82-1.94(m,1H),2.03-2.16(m,1H),2.19-2.29(m,1H),2.36-2.43(m,2H),2.72-3.24(m,1H),3.46-4.08(m,1H),5.18-5.60(m, 1H),5.60-5.68(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.88-7.92(m,1H),7.92-7.97(m,2H),7.98-8.08(m,1H),10.52(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值449.2；實測值450.4；Rt=min。
實例429. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1005)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物982)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1793-936
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(625.09mg，1.58mmol，N(C2H5)3)、5-甲基-2-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(300mg，1.58mmol)、HATU(659.41mg，1.73mmol)及TEA(175.49mg，1.73mmol，241.72μL)混合於DMSO(4mL)中且在20℃下攪拌2h。使反應混合物經歷HPLC。
HPLC資料：2-10min20-45% MeCN/H2 O 30mL/min(裝載泵4mL MeCN)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米
獲得N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(90mg，粗品)。
獲得N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(367mg，784.93μmol，49.79%產率)(主要為順式)
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值467.2；實測值469.2；Rt=3.031min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1005 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物982 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(90mg，192.49μmol)溶解於二噁烷(1.5mL)及水(0.5mL)中且在90℃下攪拌隔夜。使反應混合物經歷HPLC。
HPLC資料：2-10min 10-50% MeCN+TFA，30mL/min(裝載泵4mL MeCN)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米
獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(17.3mg，47.08μmol，24.46%產率)。
化合物1005： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.04(m,3H),1.26-1.35(m,1H),1.56-1.66(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.88-1.96(m,1H),1.97-2.04(m,3H),2.24-2.29(m,3H),2.40-2.43(m,1H),2.77-2.97(m,1H),3.52-4.07(m,1H),5.13-5.54(m,1H),5.55-5.63(m,2H),7.15-7.34(m,1H),7.40-7.49(m,1H),7.58-7.64(m,1H),7.93-8.03(m,1H),8.36-8.42(m,1H),10.32-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.730min。
化合物982： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.67-0.81(m,3H),0.96-1.06(m,1H),1.54-1.70(m,2H),1.72-1.90(m,1H),1.99-2.07(m,3H),2.24-2.29(m,3H), 2.59-2.72(m,2H),3.61-4.25(m,1H),5.14-5.61(m,1H),5.67-6.29(m,2H),7.16-7.31(m,1H),7.48-7.58(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.97-8.09(m,1H),8.36-8.42(m,1H),10.49-10.75(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.846min。
實例430.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1074及化合物1045)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1795-937
步驟1：外消旋-(5-(2-((2S,5R)-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5R )-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶(300mg，1.22mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(360.56mg，1.22mmol)、TEA(370.67mg，3.66mmol，510.56μL)混合於DMF(6mL)中，然後添加HATU(696.40mg，1.83mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(45-90% 2-10min；水-MeOH 30ml/min；裝載泵MeOH 4ml/min，目標質量511，管柱SunFire 19*100mm 5um)純化粗品沉澱，以獲得N -[5-[[2-[(2R,5R )-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(102.8mg，196.57μmol，16.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=1.372min。
步驟2：掌性分離
藉由掌性層析(IA-II(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，12ml/min)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E1(33.06mg，63.22μmol，31.55%產率)(其中RT=15.17min)及N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E2(38.78mg，74.15μmol，37.72%產率)(其中RT=21.89min)。
E1於分析條件下(管柱：IC，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min為流動相)之保留時間為15.08min且E2之保留時間為23.16min。
E1：保留時間：15.08min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=3.820min。
E2：保留時間：23.16min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=3.818min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1074 及化合物1045 )之合成
將N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E1(33.06mg，63.22μmol)及N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯E2(38.78mg，74.15μmol)於水(2mL)及二噁烷(2mL)中之溶液在100℃下加熱12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(2-10min 55-65% MeOH 30ml/min，裝載泵4ml/min MeOH，目標質量422，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化所得沉澱，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(19.4mg，45.88μmol，72.57%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(3-氯苯基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(22.7mg，53.68μmol，72.39%產率)。
化合物1074： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.08(d,3H),2.05(s,3H),2.20(m,1H),2.45(m,1H),2.87(m,1H),3.42(m,1H),4.02(m,1H),5.62(m,1H),5.82(m,2H),7.37(m,4H),7.52(m,1H),8.05(m,1H),10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=1.127min。
化合物1045： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.08(d,3H),2.05(s,3H),2.22(m,1H),2.42(m,1H),2.87(m,1H),3.44(m,1H),4.02(m,1H),5.62(m,1H),5.82(m,2H),7.37(m,4H),7.52(m,1H),8.05(m,1H),10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=1.127min。
實例431. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物593)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物608)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1797-938
步驟1.外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(525.22mg，4.06mmol，707.84μL)添加到相應2-[[6-(第三 丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，1.02mmol)及2-甲基-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吡啶(193.32mg，1.02mmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(424.92mg，1.12mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19*100 5mkm管柱且以H2 O-MeCN為溶析液混合物)，以得到純的N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.24g，513.30μmol，50.52%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值467.2；實測值468.2；Rt=1.845min。
步驟2.N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在以下條件下分離鏡像異構物：管柱：Chiral ART纖維素-SC(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，256nm，290nm)，保留時間(順式異構物)=21.53；保留時間(反式異構物)=23.03min；保留時間(順式異構物)=31.75min；保留時間(反式異構物)=39.93min
分析資料：儀器：反相及梯度：CO2-MeOH,60-40,2ml/min，管柱：IC，反式異構物1之保留時間=11.60min；反式異構物2之保留時間=23.98min；
步驟3A.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物593 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(103.22mg，220.76μmol， 異構物 2 )溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH(50-60%)為溶析液混合物)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(48.6mg，132.27μmol，59.91%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.94-1.03(m,3H),1.26-1.39(m,1H),1.50-1.63(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.97-2.03(m,3H),2.03-2.13(m,1H),2.13-2.23(m,1H),2.49-2.53(m,3H),2.71-3.18(m,1H),3.45-4.08(m,1H),5.08-5.53(m,1H),5.54-5.67(m,2H),7.04-7.13(m,1H),7.13-7.22(m,1H),7.37-7.53(m,1H),7.91-8.06(m,1H),8.35-8.46(m,1H),10.46-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.4；Rt=1.035min。
步驟3B.N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物608 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(88.45mg，189.17μmol， 異構物1 )溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH(50-60%)為溶析液混合物)，以得到純的N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50.6mg，137.71μmol，72.79%產率)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.94-1.03(m,3H),1.26-1.39(m,1H),1.50-1.63(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.97-2.03(m,3H),2.03-2.13(m,1H),2.13-2.23(m, 1H),2.49-2.53(m,3H),2.71-3.18(m,1H),3.45-4.08(m,1H),5.08-5.53(m,1H),5.54-5.67(m,2H),7.04-7.13(m,1H),7.13-7.22(m,1H),7.37-7.53(m,1H),7.91-8.06(m,1H),8.35-8.46(m,1H),10.46-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.4；Rt=1.035min。
實例432.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物609及化合物592)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1800-939
步驟1：外消旋-(3-甲基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(525.22mg，4.06mmol，707.84μL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.3g，1.02mmol)及4-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]吡啶(179.07mg，1.02mmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(424.92mg，1.12mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(管柱：Triart 100*20*5mm，水-MeOH為溶析液混合物)，以得到純的N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.24g，529.18μmol，52.09%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 δ(ppm)0.98(d,3H),1.32(m,1H),1.42(s,9H),1.58(m,1H),1.88(m,1H),2.12(m,1H),2.24(s,3H),3.22(m,1H),3.51(m,1H),4.08(m, 1H),5.48(m,1H),7.32(d,2H),7.92(m,1H),8.41(m,1H),8.56(d,2H),9.04(m,1H),11.11(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=1.889min。
步驟2：掌性分離
使外消旋 -(3-甲基-5-(2-((2R,5S )-5-甲基-2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(240.00mg，529.18μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：ID-H-III(250*20，5mkm)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，60-20-20，流速：12mL/min)，以得到兩種單獨的鏡像異構物E1N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(71.45mg，157.54μmol，29.77%產率)及E2N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(82mg，180.80μmol，34.17%產率)。
E1於分析條件下(管柱：IC，以IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為21.25min且E2之保留時間為55.10min。
E1：保留時間：38.91min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=1.849min。
E2：保留時間：55.10min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=1.842min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物609 及化合物592 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(71.45mg，157.54μmol)及N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(82mg，180.80μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物 中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(管柱：Triart 100*20*5mm，水-MeCN為溶析液混合物)，以得到純的N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(44.1mg，124.78μmol，79.21%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(4-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(43.8mg，123.93μmol，68.55%產率)。
化合物609： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.04(m,3H),1.25-1.41(m,1H),1.51-1.59(m,1H),1.76-1.91(m,1H),1.92-2.10(m,4H),2.11-2.25(m,1H),2.65-3.24(m,1H),3.41-4.08(m,1H),5.15-5.57(m,1H),5.57-5.69(m,2H),7.25-7.38(m,2H),7.42-7.53(m,1H),7.91-8.05(m,1H),8.51-8.60(m,2H),10.44-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值353.2；實測值354.2；Rt=0.590min。
化合物592： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.04(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.46-1.61(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.97-2.13(m,4H),2.15-2.27(m,1H),2.68-3.21(m,1H),3.44-4.07(m,1H),5.15-5.56(m,1H),5.57-5.69(m,2H),7.28-7.36(m,2H),7.42-7.51(m,1H),7.91-8.03(m,1H),8.52-8.59(m,2H),10.48-10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值353.2；實測值354.2；Rt=0.591min。
實例433. rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物944)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物973)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1803-940
步驟1：外消旋-N-[5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向5-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-2-甲基吡啶(0.4g，1.77mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(574.23mg，1.94mmol)及三乙胺(894.44mg，8.84mmol，1.23mL)中之溶液中分批添加HATU(806.62mg，2.12mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h，溶解於水(50mL)中且用EtOAc(3*20mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2*25mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且移除溶劑，以得到N-[5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.7g，1.39mmol，78.64%產率)。
此化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值503.2；實測值504.2；Rt=0.950min。
步驟2：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[5-[[2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.7g，1.39mmol)及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(10g，274.27mmol，12.50mL)於DCM(10mL)中之溶液在25℃下攪拌24h。移除溶劑且藉由HPLC(15-65% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)目標質量 403.44管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，以獲得N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.34g，842.78μmol，60.63%產率)。
此化合物不經HNMR即用於掌性拆分。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值403.2；實測值404.2；Rt=1.203min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物944 )及rel-N-(6-胺基-5-甲基3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物973 )之合成
對外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.34g，842.78μmol)進行掌性分離(Chiralpak IA(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min)，以獲得rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，123.94μmol，29.41%產率)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-4,4-二氟-5-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(65mg，161.12μmol，38.24%產率)。
化合物944： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)=10.430min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.02-1.10(m,3H),1.93-2.04(m,3H),2.10-2.24(m,1H),2.37-2.45(m,4H),2.66-3.17(m,2H),3.75-4.30(m,1H),5.52-5.87(m,3H),7.16-7.29(m,1H),7.40-7.54(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.90-8.07(m,1H),8.36-8.42(m,1H),10.46-10.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值403.2；實測值405.4；Rt=1.144min。
化合物973： RT(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.15mL/min)=13.589min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.03-1.09(m,3H),1.93-2.04(m,3H),2.11-2.22 (m,1H),2.38-2.44(m,4H),2.80-3.22(m,2H),3.69-4.30(m,1H),5.53-5.62(m,1H),5.62-5.86(m,2H),7.16-7.28(m,1H),7.40-7.54(m,1H),7.54-7.63(m,1H),7.91-8.06(m,1H),8.34-8.42(m,1H),10.44-10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值403.2；實測值405.4：Rt=1.145min。
實例434.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-2-(1H -吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1357及化合物 1148)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1805-941
步驟4：外消旋-(5-(2-((2R,5R)-4,4-二氟-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-乙基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成 將 5-[(2S,5R )-4,4-二氟-5-甲基-2-哌啶基]-1H -吲唑(0.42g，1.67mmol)、TEA(1.69g，16.71mmol，2.33mL)及2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(517.02mg，1.67mmol)溶解於DMF(18mL)中且一次性添加HATU(953.32mg，2.51mmol)，將所得混合物在20℃下攪拌3h。將反應混合物倒入到水中且將水相用EtOAc(3次)萃取，然後將經合併之有機相用鹽水洗滌(3次)，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由反相HPLC(2-10min 55-70% MeOH 30ml/min，裝載泵4ml/min MeOH，目標質量542，管柱：SunFire 19*100mm，5微米)純化粗反應混合物。分離呈淡黃色固體之所要產物N -[5-[[2-[(2S,5R )-4,4-二氟-2-(1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.071g，130.86umol，7.83%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值542.2；實測值543.2；Rt=1.365min。
步驟5：掌性分離
Figure 110128222-A0202-12-1806-942
使用(管柱：Chiralpak IB(250*20，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15，流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，258nm，290nm)進行掌性分離，以得到N -[5-[[2-[(2S,5R)-4,4-二氟-2-(1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.018g，33.18umol，25.35%產率)(RT為12.445min)及N -[5-[[2-[(2R,5S)-4,4-二氟-2-(1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.02g，36.86umol，28.17%產率)(RT為13.865min)。
E1於分析條件下(管柱：IB，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min為流動相)之保留時間為15.37min且E2之保留時間為18.40min。
E1：
保留時間：15.37min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值542.2；實測值543.2；Rt=1.306min。
E2：
保留時間：18.40min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值542.2；實測值543.2；Rt=1.307min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-2-(1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1148及化合物1357)之合成
將N -[5-[[2-[(2R,5R )-4,4-二氟-2-(1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.018g，33.18umol)及N -[5-[[2-[(2S,5S )-4,4-二氟-2-(1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基] 胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.02g，36.86umol)溶解於二噁烷(2mL)及水(2mL)之混合物中，然後在100℃下攪拌12h。在真空下濃縮反應混合物。藉由HPLC(2-10min 45-60% MeOH 30ml/min，裝載泵4ml/min MeOH，目標質量442，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化粗反應混合物。獲得呈淡黃色固體之所要產物N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-4,4-二氟-2-(1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.009g，20.34umol，61.31%產率)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-4,4-二氟-2-(1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.01g，22.60umol，61.31%產率)。
化合物1357：
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值442.2；實測值443.2；Rt=0.986min。
化合物1148：
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值442.2；實測值443.2；Rt=0.987min。
實例435. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1350及化合物1191)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1807-943
步驟1：(5-(2-(2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸 (1.09g，3.69mmol)及7-氟-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -吲唑(0.86g，3.69mmol)混合於DMF(50mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(1.54g，4.06mmol)，隨後添加TEA(746.07mg，7.37mmol，1.03mL)且在室溫下攪拌14h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入到水(100ml)中且用EtOAc(2x50ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水洗滌(2*30ml)，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物N -[5-[[2-[2-(7-氟-1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1.42g，2.78mmol，75.44%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值510.2；實測值511.2；Rt=1.284min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在室溫下將水(10mL)添加到N -[5-[[2-[2-(7-氟-1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1.42g，2.78mmol)於二噁烷(30mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌15h，然後在真空中蒸發且藉由製備型(35-75% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min)純化0.9g所獲得之粗產物，以得到產物N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(7-氟-1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.400g，974.55umol，35.04%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=2.340min。
步驟3：掌性分離(化合物1350及化合物1191)
對外消旋N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(7-氟-1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.400g，974.55umol)進行掌性分離(管柱：Chiralcel OD-H(250*20，5um)，溶析液：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：12mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(7-氟-1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(110.40mg，268.98umol，27.60%產率)及N-(6-胺基-5-甲 基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(7-氟-1H -吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.1061g，258.50umol，26.53%產率)。
化合物1350於分析條件下(管柱：OD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為17.08min且化合物1191之保留時間為8.00min。
化合物1350：
保留時間：17.08min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.07(m,3H),1.29-1.40(m,1H),1.69-1.81(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.95-2.04(m,3H),2.06-2.21(m,1H),2.22-2.31(m,1H),2.74-3.28(m,1H),3.43-4.04(m,1H),5.15-5.69(m,3H),7.06-7.26(m,1H),7.40-7.52(m,1H),7.52-7.59(m,1H),7.92-8.05(m,1H),8.15(s,1H),10.47-10.58(m,1H),13.60(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=2.486min。
化合物1191：
保留時間：8.00min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.06(m,3H),1.29-1.41(m,1H),1.69-1.80(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.96-2.04(m,3H),2.06-2.20(m,1H),2.23-2.31(m,1H),2.74-3.28(m,1H),3.43-4.04(m,1H),5.13-5.69(m,3H),7.05-7.25(m,1H),7.37-7.52(m,1H),7.52-7.59(m,1H),7.90-8.05(m,1H),8.16(s,1H),10.49-10.59(m,1H),13.60(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=2.482min。
實例436.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3 -c ]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1392及化合物1120)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1810-944
步驟1：外消旋-(3-甲基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在輕微加熱下，將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(401.32mg，1.36mmol)、5-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]-2H -噻吩并[2,3 -c ]吡唑(300.79mg，1.36mmol)及DIPEA(526.94mg，4.08mmol，710.16uL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(620.11mg，1.63mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(40-90% 0.5-6.5min水-MeOH：流速30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量498；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L))純化混合物，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3 -c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(80mg，160.45umol，11.81%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值498.2；實測值499.2；Rt=2.857min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3 -c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(80mg，160.45umol)溶解於二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中。將所獲得之溶液在100℃下攪拌2h；反應完成之後，使混合物經歷HPLC(18% 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)；目標質量398；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3 -c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40mg，100.38umol，62.56%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.37-1.48(m,1H),1.83-1.96 (m,2H),1.98-2.02(m,3H),2.02-2.17(m,2H),2.91-2.96(m,0.4H),3.34-3.39(m,0.6H),3.44-4.08(m,1H),5.40-5.81(m,3H),6.88-6.98(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.87-8.00(m,1H),8.01(s,1H),10.42-10.64(m,1H),13.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=1.722min。
步驟3：掌性分離(化合物1392及化合物1120)
藉由掌性HPLC(Chiralpak IA(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)純化外消旋物，得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3 -c ]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8mg，20.08umol，25.02%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(1H -噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8mg，20.08umol，25.02%產率)。化合物1392 於分析條件下(管柱：IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為65.80min且化合物1120 之保留時間為43.62min。
化合物1392：
保留時間：65.80min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.03(m,3H),1.39-1.44(m,1H),1.86-1.96(m,2H),1.99-2.03(m,3H),2.04-2.19(m,2H),2.90-3.40(m,1H),3.45-4.09(m,1H),5.39-5.81(m,3H),6.89-7.00(m,1H),7.49(s,1H),7.95(s,1H),7.99-8.05(m,1H),10.43-10.53(m,1H),13.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=0.803min。
化合物1120：
保留時間：43.62min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.03(m,3H),1.38-1.45(m,1H),1.84-1.97(m,2H),1.99-2.18(m,5H),2.91-3.40(m,1H),3.44-4.07(m,1H),5.41-5.60 (m,1H),5.61-5.79(m,2H),6.87-6.97(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.89-7.97(m,1H),8.02(d,1H),10.43-10.52(m,1H),13.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=0.803min。
實例437. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1103)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1812-945
步驟1：N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向1-甲基-4-[5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2-吡啶基]哌嗪(40mg，0.146mmol)、2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(60mg，0.146mmol)及DCM(2mL)之混合物中添加HATU(70mg，0.184mmol)及DIPEA(0.1mL，0.574mmol)且將混合物在25℃下攪拌2小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(10mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(10mL * 2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~20%，流速：30mL/min)進行純化，以得到呈黃色油狀物之N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(80mg，82.4%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值666.3，實測值666.3。
步驟2：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
向N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(80mg，0.120mmol)及DCM(1mL)之混合物中添加TFA(1mL，13.0mmol)且將混合物在20℃下攪拌1小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ，管柱：SepaFlash® Sphercial C18，25g，40-60μm，120Å；MeCN/水(0.5%NH3 -H2 O)，其中MeCN為0-45%，25mL/min，220nm)進行純化，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(35mg，62.6%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值466.2，實測值466.2。
步驟3：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1103)之合成
藉由掌性SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Daicel Chiralcel OD-H(250mm * 30mm，5μm)；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=50/50；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30mg，64.4umol)，以得到化合物1103 (峰2，保留時間=5.269min)。N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(21mg，具有反式相對化學之單一已知鏡像異構物，峰2，保留時間=5.269min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.22(s,1 H),8.08(br d,J =17.1Hz,2 H),7.44-7.56(m,2 H),6.81(d,J =8.8Hz,1 H),5.36(br s,3 H),3.46-3.57(m,5 H),2.40-2.49(m,7 H),2.28(s,3 H),2.02-2.13(m,2 H),1.72-1.96(m,2 H),1.35(br d,J =13.3Hz,1 H),1.16(t,J =7.4Hz,3 H),1.05(d,J =6.8Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值466.2，實測值466.2。
HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%；100%ee。
實例438.N -(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-(2-(咪唑并[1,5 -a ]吡啶-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1336及化合物1205)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1814-946
步驟1：N-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-(2-(咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在21℃下，將2-[(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸鈉(225.92mg，464.48umol)、HATU(229.59mg，603.83umol)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加6-(5-甲基-2-哌啶基)咪唑并[1,5-a]吡啶(100mg，464.48umol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(20-40 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵5ml/min MeCN)；管柱SunFire 100x19mm 5um(R))。獲得兩種級分之N -(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-(2-咪唑并[1,5 -a ]吡啶-6-基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(56.7mg，135.49umol，29.17%產率)：第1級分-17mg(藉由LCMS為91.41%)，第2級分-39.7mg(藉由LCMS為100%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.973min。
步驟2：掌性分離(化合物1336及化合物1205)
對外消旋N -(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-(2-(咪唑并[1,5 -a ]吡啶-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(56.7mg，135.49umol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IB(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-咪唑并[1,5 -a ]吡啶-6-基-5-甲 基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(15.21mg，36.34umol，26.83%產率)(RT=21.13min)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-咪唑并[1,5 -a ]吡啶-6-基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(16.15mg，38.59umol，28.48%產率)(RT=10.23min)。化合物1336於分析條件下(管柱：IB，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為12.98min且化合物1205之保留時間為30.65min。
化合物1336：
保留時間：12.98min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.44(m,2H),0.87(m,2H),1.01(m,3H),1.35(m,1H),1.65(m,1H),1.99(m,4H),2.82(m,1H),3.76(dd,1H),5.35(m,1H),5.75(m,2H),6.74(m,1H),7.32(m,2H),7.54(m,1H),8.02(m,1H),8.31(m,2H),10.47(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.654min。
化合物1205：
保留時間：30.65min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.44(m,2H),0.87(m,2H),1.01(m,3H),1.35(m,1H),1.65(m,1H),1.97(m,4H),2.82(m,1H),3.76(dd,1H),5.75(m,3H),6.71(m,1H),7.32(m,2H),7.54(m,1H),8.02(m,1H),8.31(m,2H),10.47(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.663min。
實例439. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1400)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1153)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1816-947
步驟1：6-(1,2-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鈉(812mg，7.66mmol，321μL)添加到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2-苯并噻唑(1.00g，3.83mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.45g，4.21mmol)於二噁烷(15.0mL)及水(5.00mL)中之溶液中。將所獲得之混合物抽真空，然後用Ar回填。添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(125mg，153μmol)。將所得混合物在90℃、惰性氣氛下攪拌16h。將所獲得之混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用MTBE(40.0mL)萃取。透過短矽膠墊過濾所獲得之混合物且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物之6-(1,2-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.24g，3.76mmol，98.2%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值331.17；實測值331.2；Rt=1.529。
步驟2：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,2-苯并噻唑之合成
將三氟乙酸(4.29g，37.6mmol，2.90mL)添加到6-(1,2-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.24g，3.76mmol)於二氯甲烷(20.0mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌14h。將所獲得之混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水(40.0mL)稀釋且過濾出。將濾液用固體K2 CO3 鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-1816-89
10。將所得混合物用DCM(2x20.0mL)萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色膠狀物之5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,2-苯并噻唑(540mg，2.34mmol，62.4%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值231.11；實測值231.0；Rt=0.700。
步驟3：5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,2-苯并噻唑之合成
向5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,2-苯并噻唑(540mg，2.34mmol)於甲醇(30.0mL)中之正攪拌溶液中分批添加硼氫化鈉(133mg，3.52mmol，124μL)。將所得混合物在20℃下攪拌1.5h。將所獲得之混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分配於水(30.0mL)與DCM(40.0mL)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色油狀物之5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,2-苯并噻唑(460mg，1.98mmol，84.5%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值233.13；實測值233.2；Rt=0.785。
步驟4：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-環丙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,2-苯并噻唑(230mg，990μmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(318mg，990μmol)及三乙胺(250mg，2.47mmol，345μL)於二甲基甲醯胺(3.00mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(414mg，1.09mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌4h。使所獲得之混合物經歷HPLC(0-5min 40-65%水-ACN；流速：30mL/min，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T，100x19mm，5μm)，以得到呈白色固體之N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-環丙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(74.0mg，138μmol，13.9%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值536.26；實測值536；Rt=3.898。
步驟5：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將水(1.00g，55.5mmol，1.00mL)添加到N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-環丙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(74.0mg，138μmol)於二噁烷(2.00mL)中之溶液中。將所得混合物在 90℃下攪拌16h。使所獲得之混合物經歷HPLC(0-5min 40-90%水-甲醇，+0.1體積% 25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(44.0mg，101μmol，73.1%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值436.2；Rt=2.413。
步驟6：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
使N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(44.0mg，101μmol)經歷掌性HPLC(體系：管柱：Chiralpak IB(250*20mm，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min。24℃，波長：205nm，215nm)，以得到呈白色固體之化合物1400 N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(16.9mg，38.8μmol，76.8%產率；保留時間=11.112min(分析型)，13.9min(製備型))及化合物1153 N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(23.0mg，粗品；保留時間=19.536min(分析型)，23.5min(製備型))。
(化合物1400)：
N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 10.53-10.43(m,1H),9.12-9.08(m,1H),8.26-8.19(m,1H),8.18-8.13(m,1H),8.09-7.96(m,1H),7.65-7.51(m,1H),7.38-7.24(m,1H),5.79-5.27(m,3H),4.07-3.49(m,1H),3.28-2.78(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.23-2.07(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.75-1.60(m,2H),1.41-1.30(m,1H), 1.04-1.00(m,3H),0.91-0.82(m,2H),0.48-0.38(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值436.2；Rt=1.041。
(化合物1153)：
N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(1,2-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 10.52-10.44(m,1H),9.12-9.07(m,1H),8.26-8.19(m,1H),8.19-8.13(m,1H),8.08-7.95(m,1H),7.64-7.52(m,1H),7.41-7.22(m,1H),5.79-5.28(m,3H),4.07-3.49(m,1H),3.27-2.78(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.23-2.08(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.76-1.61(m,2H),1.40-1.32(m,1H),1.03-1.01(m,3H),0.90-0.82(m,2H),0.49-0.38(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值436.2；Rt=1.060。
實例440. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1222)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1201)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1819-948
步驟1：N-第三丁氧基羰基-N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3- 苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(5-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(150mg，0.46mmol)、2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(191mg，0.45mmol)於DMF(5mL)中之混合物中添加DIPEA(371mg，2.87mmol)及HATU(225mg，0.59mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用鹽水(20mL * 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物。藉由急驟層析(ISCO；24g AgelaFlash二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~50%，流速=30mL/min，254nm)純化粗產物，以得到呈淡黃色固體之N-第三丁氧基羰基-N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(150mg，46.6%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值733.3，實測值733.4。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-第三丁氧基羰基-N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(145mg，0.21mmol)於TFA(7.25mL，94.1mmol)及DCM(2mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，以得到呈棕色油狀物之粗產物。藉由製備型HPLC純化(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Durashell 150×25mm×5μm；流動相A：水(0.05% NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )；流動相A：MeCN；梯度：在7.8min內36%至66% B，保持100% B達2.0min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)進一步純化粗產物，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基 -2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(64mg，61.6%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值533.2，實測值533.2。
步驟3：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1222)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1201)之合成
將N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，0.094mmol)送至SFC純化(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Chiralpak AD 250×30mm I.D.5μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=65/35；流速：70mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)，以得到化合物1222 (峰1，保留時間=5.166min)及化合物1201 (峰2，保留時間=5.951min)。
化合物1222 ：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(23.1mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰1，保留時間=5.166min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.77-8.15(m,3 H),7.34-7.62(m,1 H),7.21-7.64(m,1 H),5.42-5.98(m,1 H),3.68-3.87(m,1 H),3.67-4.16(m,1 H),3.36-3.59(m,1 H),3.24(br s,1 H),2.84-2.97(m,1 H),2.77-3.23(m,2 H),2.61-2.83(m,1 H),2.20-2.41(m,4 H),1.78-2.05(m,4 H),1.38-1.75(m,2 H),1.16(br d,J =6.9Hz,3 H),0.81-1.03(m,2 H),0.41-0.70(m,2 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值533.1，實測值533.2；HPLC：在254nm下為100%；100.0%ee。
化合物1201 ：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(22.4mg，具有反式相對 化學之單一未知鏡像異構物，峰2，保留時間=5.951min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.12(br s,1 H),7.72-8.15(m,2 H),7.58(br s,1 H),7.20-7.65(m,1 H),5.85(br s,1 H),5.38-5.56(m,1 H),3.72-4.15(m,1 H),3.40-3.52(m,1 H),3.03(br d,J =11.1Hz,1 H),2.86-3.24(m,2 H),2.17-2.40(m,8 H),1.82-2.09(m,3 H),1.56-1.76(m,1 H),1.37-1.55(m,1 H),1.07-1.30(m,3 H),0.83-1.04(m,2 H),0.46-0.72(m,2 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值533.1，實測值533.2；HPLC：在254nm下為98.82%：100%ee。
實例441. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-(2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1258)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1822-949
步驟9：N-第三丁氧基羰基-N-[3-環丙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-(2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向5-((5S)-5-甲基-2-哌啶基)-2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑(70mg，0.198mmol，HCl)、[2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]氧基鈉(89.8mg，0.202mmol)、HATU(80mg，0.210mmol)及DMF (3mL)之混合物中添加DIPEA(0.1mL，0.574mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(10mL * 2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；12g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~68%，流速：30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色固體之N-第三丁氧基羰基-N-[3-環丙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-(2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(110mg，77.0%產率)。
步驟10：N-第三丁氧基羰基-N-[3-環丙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-(2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將N-第三丁氧基羰基-N-[3-環丙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-(2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(110mg，0.153mmol)及4M MeOH/HCl(4mL，16mmol)之混合物在20℃下攪拌2小時。向混合物中添加NH3 -H2 O(1mL)且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流動相A：具有0.05% NH3 -H2 O(v%)之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在7.8min內35%至65% B，保持100% B達2.5min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)進行純化，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-(2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40mg，50.4%產率)。
步驟11：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-(2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1258)之合成
藉由SFC儀器(Thar 800Q；Daicel Chiralpak IG(250mm * 30mm，10μm)；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=60/40；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)分離N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-(2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40mg，77.0μmol)，以得到N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-(2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(25mg，具有反式相對化學之單一已知鏡像異構物，峰2，保留時間=5.211min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.73-8.17(m,3 H),7.18-7.63(m,2 H),5.46-5.89(m,1 H),4.00-4.17(m,2 H),3.53-3.80(m,2 H),3.44(br d,J =11.6Hz,2 H),2.93-3.28(m,1 H),1.87-2.40(m,8 H),1.57-1.76(m,1 H),1.49(br d,J =11.9Hz,1 H),1.16(br d,J =6.9Hz,3 H),0.84-1.04(m,2 H),0.49-0.69(m,2 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值520.2，實測值520.2；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%；100%ee。
實例442. rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1169)及rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1119)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1824-950
步驟1：N-[5-[[2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-環丙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1825-951
在室溫下將2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶(150mg，715.26umol)及HATU(326.36mg，858.31umol)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌5min。向其中添加HATU(326.36mg，858.31umol)且將所得混合物在室溫下攪拌15min。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(50-100% 0.5-6.5min水-乙腈+FA；流速30mL/min(裝載泵；4mL/min乙腈)；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R)。獲得呈帶棕色膠狀物之N-[5-[[2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-環丙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(287.9mg，561.18umol，78.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值513.2；實測值513.2；Rt=3.883min。
步驟2：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1825-952
將N-[5-[[2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-環丙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(287.9mg，561.18umol)溶解於水(2mL)/二噁烷(2mL)混合物中且在90℃下加熱隔夜。將所得混合物蒸發至乾，以得到呈黃色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.22g，532.80umol，94.94%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值413.2；實測值413.4；Rt=3.124min。
步驟3：rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1169)及rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1119)之合成
藉由掌性層析在以下兩次運行中分離非鏡像異構物之混合物：第1次運行(Chiralpak IC-III(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12mL/min)及第2次運行(Chiralpak AD-H-III(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12mL/min)，以獲得N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(51.72mg，125.26umol，21.55%產率)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(44.25mg，107.17umol，18.44%產率)。
製備型：
第1次運行：
化合物1169之RT(Chiralpak IC-III(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12mL/min)=18.792min；(連同其順式雜質)
化合物1119之RT(Chiralpak IC-III(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12mL/min)=25.119min。
製備型：
第2次運行：
化合物1169之RT(Chiralpak AD-H-III(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12mL/min)=41.448min；(連同其順式雜質)
化合物1169：
產率：51.72mg(21.55%)
RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=17.466min。
1 H NMR(500MHz,dmso)δ 0.40-0.50(m,2H),0.84-0.90(m,2H),0.96-1.05(m,3H),1.24-1.37(m,1H),1.59-1.69(m,2H),1.79-1.91(m,1H),1.99-2.10(m,1H),2.14-2.25(m,1H),2.68-3.25(m,1H),3.45-4.04(m,1H),5.13-5.57(m,1H),5.71-5.80(m,2H),7.23-7.37(m,4H),7.39-7.47(m,1H),7.96-8.10(m,1H),10.46-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值413.2；實測值413.2；Rt=2.535min。
化合物1119：
產率：44.25mg(18.44%)
RT(Chiralpak IC(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=22.691min。
1 H NMR(500MHz,dmso)δ 0.40-0.50(m,2H),0.82-0.90(m,2H),0.96-1.04(m,3H),1.24-1.38(m,1H),1.54-1.73(m,2H),1.80-1.92(m,1H),1.96-2.08(m,1H),2.11-2.26(m,1H),2.69-3.26(m,1H),3.44-4.06(m,1H),5.13-5.59(m,1H),5.70-5.82(m,2H),7.24-7.37(m,4H),7.38-7.44(m,1H),7.94-8.06(m,1H),10.43-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值413.2；實測值413.2；Rt=2.553min。
實例443. rel-N-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-((2R,5R)-2-(苯并[d]噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1307)及rel-N-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-((2R,5R)-2-(苯并[d]噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1207)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1828-953
將N-[5-[[2-[(2R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-環丙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(1.5g，2.62mmol)於二噁烷(15mL)及水(15mL)中之溶液在100℃下加熱12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(2-10min；20-55%乙腈，30mL/min(裝載泵4mL MeCN)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化粗材料，以獲得外消旋混合物。藉由掌性層析(Chiralpak AS-H(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH,60-20-20，12mL/min)純化所得混合物。在管柱上觀測到外消旋。獲得N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4,4-二氟-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60.28mg，127.84umol，4.87%產率)之非鏡像異構物比率不同(12%/88%-16.23mg及65%/35%-44.05mg)的兩種級分。
化合物1307：
產率：16.23mg(26.92%)
RT(Chiralpak AS-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=11.576min(12%)，16.249min(88%)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.37-0.54(m,2H),0.81-0.94(m,2H),1.10(d,3H),1.55-1.73(m,1H),2.14-2.27(m,1H),2.82-3.21(m,2H),3.40-3.58(m,1H),3.84-4.37(m,1H),5.71-6.06(m,3H),7.25-7.43(m,1H),7.47(d,1H),7.97-8.20(m,3H),9.40(s,1H),10.49-10.72(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值472.2；實測值472.2；Rt=2.795min。
化合物1207：
產率：44.05mg(73.07%)
RT(Chiralpak AS-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=11.576min(65%)，16.249min(35%)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.53-0.66(m,2H),0.95-1.03(m,2H),1.10(d,3H),1.68-1.82(m,1H),2.19-2.27(m,1H),2.61-3.02(m,2H),3.15-3.58(m,1H),3.93-4.36(m,1H),5.75-6.01(m,1H),7.39-7.73(m,4H),8.01(s,1H),8.11-8.19(m,1H),8.19-8.35(m,1H),9.40(s,1H),10.85-11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值472.2；實測值472.2；Rt=2.803min。
實例444. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1143)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1829-954
步驟1：(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(5S)-2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.2g，2.92mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(700mg，3.14mmol)、K2 CO3 (1.20g，8.68mmol)、鈀；三苯基磷烷(360mg，0.312mmol)、EtOH(10mL)及H2 O(2mL)之混合物在95℃下攪拌1.5小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(20mL * 3)萃取。將經合併之 有機層用飽和NH4 Cl水溶液(10mL * 2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；24g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，DCM/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速：30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色固體之(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，88.2%產率)。
步驟2：(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在H2 氣氛(15psi)下，將(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.10g，2.57mmol)、Pd/C(1g，具有50重量%水之10重量% Pd)及MeOH(5mL)之混合物在20℃下攪拌12小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，以得到呈黑色油狀物之(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，90.5%產率)。
步驟3：2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
將(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，2.33mmol)、TFA(2mL，26.0mmol)及DCM(10mL)之混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物，將其與Na2 CO3 固體及MeOH混合且將混合物在20℃下攪拌1小時.在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物，將其用DCM(100mL)研磨。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，以得到呈黃色油狀物之2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(700mg，91.3%產率)
步驟4：N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基 乙酸(130mg，0.317mmol)、2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(105mg，0.319mmol)、HATU(130mg，0.342mmol)、DIPEA(0.2mL，1.15mmol)及DCM(20mL)之混合物在20℃下攪拌2小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；24g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱DCM/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速：30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色油狀物之N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(150mg，65.5%產率)。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(150mg，0.208mmol)、TFA(1mL，13.0mmol)及DCM(2mL)之混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，以得到殘餘物，其藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流動相A：具有0.05% NH3 -H2 O(v%)之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在7.8min內28%至58% B，保持100% B達2.5min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)進行純化，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(100mg，92.3%產率)。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1143)之合成
將N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，96.0μmol)藉由掌性 SFC(儀器：Thar 800Q；Daicel Chiralpak IG(250mm * 30mm，10μm)；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=55/45；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)分離，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30mg，具有反式相對化學之單一已知鏡像異構物，峰2，保留時間=5.155min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.88-8.29(m,3 H),7.20-7.88(m,2 H),5.44-5.90(m,1 H),3.70-4.20(m,1 H),3.36-3.52(m,1 H),3.17(br s,1 H),3.03(br d,J =11.3Hz,2 H),2.12-2.62(m,9 H),1.99(br d,J =11.8Hz,4 H),1.41-1.56(m,1 H),1.04-1.37(m,6 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值521.3，實測值521.3；HPLC：在220nm下為99.11%，在254nm下為100%；100%ee。
實例445. rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1370)及rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1241)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1832-955
步驟7：外消旋-N-[5-[[2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-環丙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1833-956
在室溫下將5-[(2S,5S)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(0.2g，669.28umol，HCl)、TEA(338.62mg，3.35mmol，466.42uL)及HATU(305.37mg，803.13umol)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌15min.向其中添加2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(219.70mg，669.28umol，Li)且將所得混合物在室溫下攪拌12h。將所得混合物蒸發至乾，以獲得N-[5-[[2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-環丙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(670mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值566.2；實測值566.2；Rt=1.373min。
步驟8：外消旋-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將外消旋-N-[5-[[2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-環丙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(670mg，1.18mmol)於二噁烷(5mL)及水(5mL)中之溶液在100℃下加熱12h。蒸發溶劑且藉由HPLC(2-10min 30-55%甲醇+NH3 ，30mL/min(裝載泵4mL甲醇)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化所得沉澱，以獲得外消旋-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(33.8mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt=0.923min。
步驟9：rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4- 甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1370)及rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1241)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1834-957
對外消旋-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(33.8mg，72.60umol)進行掌性分離(Chiralcel OD-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，12mL/min)，以獲得化合物1241 rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8.75mg，18.79umol，25.89%產率)及化合物1370 rel-N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S,5R)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(12.9mg，27.71umol，38.17%產率)。
製備型：
化合物1241之RT(Chiralcel OD-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，12mL/min)=58.183min。
化合物1370之RT(Chiralcel OD-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，12mL/min)=46.633min。
化合物1241：
產率：8.75mg(25.89%)
RT(Chiralcel OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=18.234min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.41(m,2H),0.85(m,2H),1.03(d,3H),1.63(m,1H),1.91(m,1H),2.25(m,1H),3.05(m,3H),3.21(m,2H),3.50(m,1H),3.70(m,1H),5.64(m,3H),7.44(m,2H),8.05(m,3H),9.36(m,1H),10.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt=0.938min。
化合物1370：
產率：12.9mg(38.17%)
RT(Chiralcel OD-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=15.314min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.41(m,2H),0.85(m,2H),1.03(d,3H),1.63(m,1H),1.91(m,1H),2.25(m,1H),3.05(m,3H),3.20(m,2H),3.50(m,1H),3.71(m,1H),5.64(m,3H),7.44(m,2H),8.05(m,3H),9.36(m,1H),10.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt=0.929min。
實例446. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1264)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1835-958
步驟3：(3S)-3-甲基-6-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1836-959
將(5S)-5-甲基-2-(三氟甲基磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.07g，11.71mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉(3.2g，11.71mmol)及碳酸鈉(3.72g，35.14mmol，1.47mL)添加到二噁烷(30mL)及水(10mL)之混合物中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(478.30mg，585.70umol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌16h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20mL)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之(3S)-3-甲基-6-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，11.68mmol，99.71%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值343.2；實測值343.2；Rt=1.050min。
步驟4：2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉之合成
將(3S)-3-甲基-6-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，11.68mmol)於TFA(19.98g，175.20mmol，13.50mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用二氯甲烷(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉(2.3g，9.49mmol，81.25%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值243.2；實測值243.2；Rt=0.219min。
步驟5：2-甲基-6-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-異喹啉之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(718.07mg，18.98mmol，671.09uL)一次性添加到2-甲基-6-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉(2.3g，9.49mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用EtOAc(2*40mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19*100 5mkm管柱且以MeCN為溶析液混合物)，以得到2-甲基-6-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-異喹啉(0.4g，1.64mmol，17.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值245.2；實測值245.2；Rt=0.322min。
步驟6：N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1837-960
將DIPEA(180.74mg，1.40mmol，243.59uL)添加到相應2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸鹽(182.93mg，559.39umol，Li+)及2-甲基-6-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H-異喹啉(136.7mg，559.39umol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(233.97mg，615.33umol)。然後，在室溫下在Ar下將反應混合物攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以MeOH+NH3為溶析液混合物)，以得到N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6- 基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(106.4mg，194.27μmol，34.73%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值548.2；實測值548.4；Rt=2.229min。
步驟7：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1264)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1838-961
將N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(106.4mg，194.27μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以水-MeCN+NH3 為溶析液混合物)，以得到N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(10.3mg，23.01μmol，11.85%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.41-0.46(m,2H),0.84-1.01(m,5H),1.22-1.35(m,2H),1.61-1.67(m,2H),1.81-2.31(m,7H),2.54-2.57(m,2H),2.73-2.80(m,2H),3.43-3.45(m,2H),5.09-5.75(m,4H),7.01-7.08(m,3H),7.29-7.36(m,1H),10.41-10.47(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值448.2；實測值448.4；Rt=1.372min。
實例447. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1311)及N-(6- 胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1308)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1839-962
步驟1：N-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺之合成
向1-甲基吡咯啶-3-甲酸(1g，7.74mmol)、5-溴-2-氟苯胺(1.47g，7.74mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓；碘化物(2.4g，9.39mmol)及DCM(12mL)中之混合物中添加DIPEA(3g，23.2mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物。藉由急驟層析(ISCO®；40g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~20%，流速：30mL/min)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之N-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺(1.8g，77.2%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值284.0，實測值302.9(M+H2 O)。
步驟2：5-溴-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑之合成
向N-(5-溴-2-氟苯基)-1-甲基-吡咯啶-3-甲醯胺(1.8g，5.98mmol)、勞森試劑(Lawessons reagent)(1.46g，3.61mmol)及DMF(20mL)之混合物中添加Cs2 CO3 (4.93g，15.1mmol)且將混合物在100℃下攪拌24小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和 NH4 Cl水溶液(100mL * 2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO®；24g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~100%，流速：30mL/min)進行純化，以得到粗產物，其藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 * 30mm * 3μm；流動相A：具有10mM NH4 HCO3 之H2 O(v%)；流動相B：MeCN；梯度：在7.8min內31%至61% B，保持100% B達2min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)進行進一步純化，以得到呈黃色固體之5-溴-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑(350mg，21.2%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值299.0，實測值299.0。
步驟3：2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑之合成
將5-溴-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑(330mg，1.11mmol)、KOAc(630mg，2.23mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(430mg，1.69mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯化鈀；鐵(80mg，0.109mmol)及二噁烷(8mL)之混合物在100℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(50mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO®；80g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，EtOAc/MeOH，其中MeOH為0~5%，流速：30mL/min)純化殘餘物，以得到呈棕色固體之2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(240mg，62.8%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.30(s,1H),7.96(d,J =8.0Hz,1H),7.75(d,J =8.0Hz,1H),4.01-4.10(m,1H),3.35-3.40(m,1H),3.24-3.28(m,1H),3.02-3.10(m,2H),2.64(s,3H),2.54-2.62(m, 1H),2.29-2.38(m,1H),1.38(s,12H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值345.2，實測值345.2。
步驟4：(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(200mg，0.581mmol)、(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.869mmol)於二噁烷(1.5mL)及H2 O(0.5mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 -DCM(47mg，0.0576mmol)及Cs2 CO3 (280mg，0.859mmol)。將所得混合物密封且在真空下除氣且用N2 吹掃三次，然後在100℃下於微波中加熱1小時。所得混合物藉由添加水(30mL)來淬滅且用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO®；12g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，DCM/MeOH，其中MeOH為0~10%，流速=30mL/min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，83.2%產率)。
步驟5：5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑之合成
將(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.484mmol)、DCM(3mL)及TFA(2mL，26.0mmol)之混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物用MeOH(5mL)稀釋且用飽和Na2 CO3 調節至pH=6，然後在0℃下將NaBH4 (30mg，0.793mmol)緩慢添加到混合物中。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物。藉由急驟層析(管柱：SepaFlash® Sphercial C18，40g，40-60μm，120Å；MeCN/水(0.05v% NH3 -H2 O)，其中MeCN為0-50%，25mL/min，220 nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑(70mg，45.9%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值316.2，實測值316.2。
步驟6：N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(90mg，0.220mmol)、5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑(70.0mg，0.222mmol)、HATU(100mg，0.263mmol)及DIPEA(0.11mL，0.632mmol)於DCM(5mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用DCM(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；4g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，DCM/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(130mg，83.7%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值707.4，實測值707.4。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(130mg，0.184mmol)、DCM(3mL)及TFA(2mL，26.0mmol)之混合物在20℃下攪拌2小時。將所得混合物用28重量% NH3 -H2 O調節至pH=8，然後在減壓下濃縮混合物，以得到粗產物，其藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 * 40mm * 3μm；流動相A：具有10mmol NH4 HCO3 之H2 O(v%)；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內27%至57% B，保持100% B達2min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)進行純化，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60mg，64.4%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值507.2，實測值507.3；HPLC：在254nm下為96.24%；在254nm下為100%。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Daicel Chiralcel OJ 250mm×30mm×10μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3- H2 O,v%)=70/30；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，0.0987mmol)。將級分在減壓下濃縮，然後凍乾隔夜，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(45mg，90.0%產率，峰2，保留時間：3.415min，兩種非鏡像異構物之混合物，白色固體，遞送2.1mg)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.11(br s,1H),7.87-8.00(m,2H),7.65(br s,1H),7.44(br s,1H),5.43-5.90(m,1H),3.88-4.13(m,1H),3.41-3.81(m,1H),3.10-3.21(m,1H),2.92(br s,1H),2.81(br s,2H),2.21-2.59(m,10H),1.95(br s,2H),1.47(br d,J =12.5Hz,1H),1.10-1.29(m,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值507.2，實測值507.3；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%。
步驟9：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1311)及N-(6-胺基-5-乙基3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1308)之合成
藉由掌性SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Daicel Chiralcel OJ 250mm×10mm×10μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3- H2 O,v%)=70/30；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)分離N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40mg，0.0790mmol)，以得到化合物1311及化合物1308 。
化合物1311 ：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(17.2mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰1，保留時間：6.269min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.12(br s,1H),7.91-8.01(m,2H),7.65(br s,1H),7.38-7.54(m,1H),5.46-5.87(m,1H),3.93-4.17(m,1H),3.39-3.84(m,1H),3.14(br d,J =5.3Hz,1H),2.97(br d,J =5.8Hz,2H),2.20-2.72(m,10H),1.92(br d,J =12.3Hz,2H),1.47(br d,J =11.8Hz,1H),1.08-1.31(m,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值507.2，實測值507.3；HPLC：在254nm下為98.34%，在254nm下為99.43%；96.9%ee。
化合物1308 ：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(16.8mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰2，保留時間：7.179min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.11(br s,1H),7.90-8.01(m,2H),7.65(br s,1H),7.40- 7.53(m,1H),5.44-5.87(m,1H),3.93(br s,1H),3.41-3.82(m,1H),3.12-3.22(m,1H),2.92(br s,1H),2.76-2.86(m,2H),2.08-2.64(m,10H),1.94(br s,2H),1.47(br d,J =12.5Hz,1H),1.14(br d,J =7.0Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值507.2，實測值507.3；HPLC：在254nm下為97.87%，在254nm下為97.79%；93.2%ee。
實例448. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1382)、N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1131)、N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺 (化合物1373)、N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1227)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1098)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1845-963
步驟1：(1,3-二甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)三氟甲磺酸酯之合成
將1,3-二甲基哌啶-4-酮(1.5g，0.0118mol)於THF(10mL)中之混合物密封且在真空中除氣且用N2 吹掃三次，然後在-78℃下逐滴添加1M鋰；雙(三甲基矽基)氮烷(azanide)/THF(17mL，17.0mmol)，將混合物在-78℃下攪拌1小時，然後添加THF(10mL)中之PhNTf2 (6.3g，0.176mol)。將溶液在20℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(50mL * 2)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；24g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~80%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之(1,3-二甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)三氟甲磺酸酯(2g，65.4%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 5.83(br s,1 H),3.21-3.28(m,1 H),3.06-3.21(m,1 H),2.99(br dd,J =11.5,5.3Hz,1 H),2.80(br s,1 H),2.36-2.48(m,4 H),1.16(d,J =7.0Hz,3 H)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值260.0，實測值260.0。
步驟2：1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶之合成
向(1,3-二甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)三氟甲磺酸酯(2g，7.71mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.43g，9.56mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯化鈀；鐵(650mg，0.796mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加CH3 COOK(2.29g，0.0233mol)。將所得混合物密封且在真空中除氣且用N2 吹掃三次，然後在90℃、N2 下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(50mL * 2)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；24g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，EtOAc/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速=30mL/min， 254nm)純化殘餘物，以得到呈棕色固體之1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(1g，54.7%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值238.2，實測值238.1。
步驟3：(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(5S)-2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.729mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(300mg，1.27mmol)、K2 CO3 (300mg，2.17mmol)及Pd(PPh3 )4 (120mg，0.104mmol)溶解到微波管中之EtOH(10mL)及H2 O(1mL)中。將密封管在90℃下於微波中加熱1小時。所得混合物藉由添加水(20mL)來淬滅且用EtOAc(20mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(20mL * 2)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；24g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~100%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈棕色油狀物之(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值442.2，實測值442.2。
步驟4：(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.679mmol)於MeOH(4mL)中之溶液中添加Pd/C(300mg，具有50重量%水之10重量% Pd/C)。將所得混合物密封且在真空下除氣且用H2 吹掃三次，然後在20℃、H2 (在氣球中)下攪拌18小時。過濾所得混合物且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-4-哌 啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值442.2，實測值444.3。
步驟5：2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
向(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(250mg，0.564mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加TFA(0.8mL，10.4mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(150mg，77.5%產率)。
步驟6：N-第三丁氧基羰基-N-[5-[[2-[(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(150mg，0.437mmol)、2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(170mg，0.415mmol)、HATU(225mg，0.592mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.4mL，2.30mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL * 2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，EtOAc/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之N-第三丁氧基羰基-N-[5-[[2-[(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(200mg，68.9%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值735.4，實測值735.4。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并 噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1382)之合成
向N-第三丁氧基羰基-N-[5-[[2-[(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-乙基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(200mg，0.272mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加TFA(0.02mL，0.272mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm；流動相A：具有10mmol NH4 HCO3 之H2 O(v%)；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內35%至65% B，保持100% B達1min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，34.4%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.88-8.17(m,3 H),7.36-7.71(m,2 H),5.43-5.91(m,1 H),3.67-4.20(m,1 H),3.43(br s,1 H),2.72-3.20(m,3 H),1.82-2.63(m,15 H),1.20-1.52(m,3 H),1.15(br d,J =6.8Hz,3 H),0.84-0.97(m,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值535.3，實測值535.3；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1131)、N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1373)、N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1227)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物 1098)之合成
藉由掌性SFC(儀器：Thar800Q；管柱：daicel chiralcel OJ 250×30mm I.D.10μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3、 H2 O，v%)=75/25；流速：70mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(5S)-2-[2-(1,3-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，0.0935mmol)，以得到兩種產物。
藉由掌性SFC(儀器：ACSSH-CO；管柱：daicel chiralcel IC 250×30mm * 5μm；流動相：超臨界己烷/IPA(0.1% NH3- H2 O，v%)=70/30；流速：25mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)進一步純化峰1，以得到化合物1131 及化合物1373。
化合物1131： N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(峰1，保留時間=4.028min，單一未知鏡像異構物，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.41-8.81(m,1 H),7.86-8.11(m,3 H),7.35-7.51(m,1 H),5.44-5.91(m,1 H),3.39-4.20(m,7 H),3.14(br d,J =11.5Hz,1 H),3.00(br d,J =12.0Hz,2 H),2.13-2.61(m,14 H),1.98(br d,J =12.0Hz,5 H),1.47(br d,J =12.0Hz,1 H),1.14(d,J =7.0Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值535.3，實測值535.3；HPLC：在220nm下為96.51%，在254nm下為96.00%；96.7%ee。
化合物1373： N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(峰2，保留時間=4.169min，單一未知鏡像異構物，白色固體)。1 H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ ppm 8.41-8.81(m,1 H),7.86-8.11(m,3 H),7.35-7.51(m,1 H),5.44-5.91(m,1 H),3.39-4.20(m,7 H),3.14(br d,J =11.5Hz,1 H),3.00(br d,J =12.0 Hz,2 H),2.13-2.61(m,14 H),1.98(br d,J =12.0Hz,5 H),1.47(br d,J =12.0Hz,1 H),1.14(d,J =7.0Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值535.3，實測值535.3；HPLC：在220nm下為96.75%，在254nm下為96.89%；74.6%ee。
藉由掌性SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：daicel chiralcel AD 250×30mm * 10μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3- H2 O，v%)=50/50；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)進一步純化峰2，以得到化合物1227及化合物1098。
化合物1227： N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S,4R)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(峰3，保留時間=4.648min，單一未知鏡像異構物，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.90-8.21(m,3 H),7.29-7.78(m,2 H),5.84(br s,1 H),3.67-4.19(m,1 H),3.37-3.55(m,1 H),2.72-3.18(m,2 H),1.80-2.61(m,12 H),1.47(br d,J =11.3Hz,1 H),1.07-1.35(m,6 H),0.92(br s,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值535.3，實測值535.3；HPLC：在220nm下為97.75%，在254nm下為100%；98.8%ee。
化合物1098： N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R,4S)-1,3-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(峰4，保留時間=4.689min，單一未知鏡像異構物，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.86-8.17(m,3 H),7.32-7.72(m,2 H),5.45-5.90(m,1 H),3.69-4.18(m,1 H),3.37-3.49(m,1 H),2.95-3.20(m,1 H),2.82(br d,J =9.5Hz,1 H),1.88-2.59(m,14 H),1.47(br d,J =12.0Hz,1 H),1.22-1.31(m,2 H),1.15(d,J =6.8Hz,3 H),0.93(br d,J =5.5Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值535.3，實測值535.3；HPLC：在220nm下為96.27%，在254nm下為100%； 100%ee。
實例449. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1187)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1852-964
步驟1：(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)三氟甲磺酸酯之合成
將8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮(1g，7.18mmol)於THF(20mL)中之混合物密封且在真空下除氣且用N2 吹掃三次，然後在-78℃下逐滴添加1M LiHMDS/THF(13mL，13.0mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌1小時。然後添加PhNTf2 (3.85g，10.8mmol)於THF(20mL)中之溶液。將溶液在25℃下攪拌12小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(100mL)淬滅所得混合物且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；25g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~60%，流速=60mL/min，I2 )純化殘餘物，以得到呈棕色油狀物之(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)三氟 甲磺酸酯(1.6g，82.1%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 5.95(br d,J =5.4Hz,1H),3.52(t,J =5.7Hz,1H),3.44(br dd,J =6.1,4.9Hz,1H),2.85(br dd,J =17.5,3.1Hz,1H),2.40(s,3H),2.15-2.26(m,1H),1.95-2.12(m,3H),1.68(ddd,J =12.9,9.2,6.5Hz,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值272.0，實測值272.0。
步驟2：(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)硼酸之合成
向(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)三氟甲磺酸酯(1.6g，5.90mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.86g，7.31mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯化鈀；鐵(430mg，0.527mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加CH3 COOK(1.75g，17.8mmol)。將所得混合物密封且在真空下除氣且用N2 吹掃三次。然後在90℃、N2 氣氛下將混合物攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之水層在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其溶解於DCM/MeOH(10：1)(100mL)中。然後，過濾溶液且在減壓下濃縮濾液，以得到呈黃色固體之(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)硼酸(2g，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值168.1，實測值168.1。
步驟3：(5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(5S)-2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.729mmol)、(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)硼酸(1.5g，8.98mmol)於EtOH(6mL)及H2 O(2mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (80mg，0.0692mmol)及K2 CO3 (300mg，2.17mmol)。將所得混合物在90℃下於微波中加熱1小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，EtOAc/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速=60mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈棕色油狀物之(5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯 -3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，90.7%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值454.2，實測值454.2。
步驟4：(5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在氫氣下(在氣球中)，將(5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.661mmol)、Pd/C(50mg，具有50重量%水之10重量% Pd)及MeOH(10mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。過濾所得混合物且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25mm * 5μm；流動相A：具有0.225% FA之H2 O(v%)；流動相B：MeOH；梯度：在9.5min內45%至75% B，保持100% B達2min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之(5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，49.8%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值456.3，實測值456.2。
步驟5：2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑之合成
將(5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.329mmol)、MeOH(3mL)及4M HCl/MeOH(3mL，12.0mmol)之混合物在20℃下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(110mg，粗品，HCl)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值356.2，實測值356.1。
步驟6：N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(110mg，0.281mmol，HCl)、2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(120mg，0.293mmol)於DCM(5mL)中之混合物中添加HATU(130mg，0.342mmol)及DIPEA(0.25mL，1.44mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應所得混合物。藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，EtOAc/MeOH，其中MeOH為0~40%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(200mg，95.4%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值747.4，實測值747.5。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1187)之合成
將N-第三丁氧基羰基-N-[3-乙基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(200mg，0.268mmol)、DCM(3mL)及TFA(3mL，38.9mmol)之混合物在20℃下攪拌2小時。將所得混合物用飽和NaHCO3 溶液調節至pH=9，然後在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 * 40mm * 3μm；流動相A：具有10mmol NH4 HCO3 之H2 O(v%)；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內22%至52% B，保持100% B達1min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N-(6- 胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(39.4mg，26.9%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.01-8.21(m,1H),7.86-8.01(m,2H),7.61-7.85(m,1H),7.37-7.51(m,1H),5.44-5.86(m,1H),3.69-4.13(m,1H),3.54(br s,1H),3.33-3.46(m,3H),2.51(br d,J =6.9Hz,2H),2.38(s,5H),2.17-2.25(m,2H),1.99-2.15(m,4H),1.78-1.96(m,4H),1.40-1.55(m,1H),1.17-1.33(m,3H),1.14(br d,J =6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值547.3，實測值547.3；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為99.11%；96.8%ee。
實例450. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[外消旋-(3aS,7aS)-5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1167)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[外消旋-(3aR,7aR)-5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1287)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1856-965
藉由掌性SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Daicel chiralpak AS(250mm * 30mm * 5μm)；流動相：超臨界己烷-IPA(0.1% NH3 ，MeOH v%)=60/40；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六 氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(50mg，0.0991mmol)。將級分在減壓下濃縮，然後凍乾隔夜，以得到化合物1167及化合物1287 。
化合物1167 ：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[外消旋-(3aS,7aS)-5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(11mg，單一未知鏡像異構物，峰2，保留時間：1.337min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.93-8.13(m,1H),7.49-7.69(m,1H),7.16(br d,J =8.3Hz,2H),6.48-6.60(m,2H),5.58-5.74(m,1H),3.60-4.00(m,1H),3.23(br s,3H),2.40-2.64(m,7H),2.28(s,6H),1.91(br d,J =10.5Hz,3H),1.72(br s,2H),1.23-1.44(m,5H),1.11(br d,J =6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值505.3，實測值505.4；HPLC：在220nm下為98.69%，在254nm下為99.23%；100%ee。
化合物1287 ：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[外消旋-(3aR,7aR)-5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(13.2mg，單一未知鏡像異構物，峰3，保留時間：2.427min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.92-8.19(m,1H),7.43-7.69(m,1H),7.08-7.23(m,2H),6.31-6.64(m,2H),5.12-5.74(m,1H),3.55-4.26(m,1H),3.08-3.27(m,3H),2.35-2.75(m,8H),2.17-2.33(m,5H),1.90(br d,J =7.8Hz,3H),1.70(br d,J =8.8Hz,2H),1.18-1.48(m,5H),1.11(br d,J =6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值505.3，實測值505.3；HPLC：在254nm下為100%，在254nm下為99.05%；98.6%ee。
實例451. N-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-2H -吲唑-6-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1043)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1858-966
步驟1：N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基吲唑-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(0.32g，996μmol)添加到2-甲基-6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑(228mg，996μmol)及三乙胺(504mg，4.98mmol，694μL)於DMFA(4.00mL)之混合物中。將所得混合物攪拌10min。添加HATU(454mg，1.20mmol)且在25℃下繼續攪拌17h。將所獲得之混合物在真空中濃縮。使殘餘物經歷HPLC(0-5min 40-90%水-MeOH；流速：30mL/min，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T，100x19mm，5μm)，以得到呈黃色固體之N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基吲唑-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.164g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值533.32；實測值533.2；Rt=3.460。
步驟2：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基吲唑-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基吲唑-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.12g，225μmol)溶解於水(2.00mL)及二噁烷(2.00mL)之混合物中。使所得混合物在100℃下攪拌20h。使所獲得之混合物經歷HPLC(0-5min 30-80%水-甲醇，+0.1體積% 25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：YMC-Actus Triart C18,100x20mm，5μm)，以得到呈黃色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基吲唑-6- 基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.04g，90.2μmol，40.0%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值433.26；實測值433.4；Rt=2.443。
步驟3：N-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
使N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基吲唑-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.04g，90.2μmol)經歷掌性層析(Chiralpak As-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min)，以得到N-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-((2S,5R)-5-甲基-2-(2-甲基-2H -吲唑-6-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(0.01786g，41.29μmol，4.47%產率)
製備型：
鏡像異構化合物1403 之RT(Chiralpak As-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min)=10.623
化合物1403 之RT(Chiralpak As-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min)=15.580。
分析型：化合物1403 之RT(Chiralpak As-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=9.495。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.35-0.51(m,2H),0.81-0.92(m,2H),0.96-1.08(m,3H),1.29-1.42(m,1H),1.61-1.80(m,2H),1.82-1.94(m,1H),1.98-2.19(m,1H),2.20-2.36(m,1H),2.75-3.25(m,1H),3.45-4.05(m,1H),4.14(s,3H),5.14-5.66(m,1H),5.67-5.79(m,2H),6.89-7.08(m,1H),7.27-7.43(m,1H),7.44-7.53(m,1H),7.63-7.74(m,1H),7.95-8.09(m,1H),8.28(s,1H),10.40-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值433.26；實測值433.2；Rt=0.955。
分析型：鏡像異構化合物1403 之RT(Chiralpak As-H(250*4.6，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=13.320。
1H NMR(600MHz,dmso)δ 0.39-0.50(m,2H),0.82-0.91(m,2H),0.99-1.05(m,3H),1.31-1.42(m,1H),1.61-1.81(m,2H),1.82-1.93(m,1H),2.01-2.21(m,1H),2.23-2.33(m,1H),2.78-3.25(m,1H),3.46-4.03(m,1H),4.14(s,3H),5.20-5.67(m,1H),5.69-5.79(m,2H),6.91-7.08(m,1H),7.26-7.40(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.63-7.71(m,1H),7.97-8.09(m,1H),8.28(s,1H),10.40-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值433.26：實測值433.2；Rt=0.955。
實例452. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1156)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(鏡像異構化合物1156)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1860-967
步驟1：N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向N,N-二甲基-2-[5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑-2-基]乙胺(200mg，505μmol，3鹽酸鹽)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸鹽(174mg，531μmol，Li+鹽)及三乙胺(256mg，2.53mmol，352μL)於二甲基甲醯胺(2.50mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(211mg，556μmol)。將反應混合物在20℃下攪拌4h。使所獲得之混合物經歷HPLC(0-5min 50-100%水-ACN；流速：30mL/min，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T，100x19mm，5μm)，以得到呈淡黃色固體之N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(179mg，303μmol，60.1%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H]+ m/z：計算值588.39；實測值588.0；Rt=2.360。
步驟2：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將水(1.00g，55.5mmol，1.00mL)添加到N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(179mg，304μmol)於二噁烷(2.00mL)中之溶液中。將所得混合物在95℃下攪拌15h。使所獲得之混合物經歷HPLC(0-1-6min 40-40-85%水-甲醇，+0.1體積% 25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：XBridge BEH C18，100x20mm，5μm)，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(101mg，206μmol，67.9%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H]+ m/z：計算值488.33；實測值488.2；Rt=1.773。
步驟3：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
使N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(101mg，206μmol)經歷掌性HPLC(管柱：CHIRALCEL OJ-H 250*20，5um，流)相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速：10mL/min，10mg/注入，10次注入，V=4L)，以得到：呈白色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(38.0mg，77.6μmol，75.3%產率)化合物1156(其中保留時間=13.490min(分析型)，16.023min(製備型))及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙 醯胺(34.0mg，69.4μmol，67.3%產率)鏡像異構化合物1156(其中保留時間=25.422min(分析型)，29.223min(製備型))。
(化合物1156)： N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.37-0.49(m,2H),0.81-0.90(m,2H),1.00-1.07(m,3H),1.29-1.43(m,1H),1.58-1.70(m,1H),1.72-1.82(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.01-2.14(m,1H),2.16(s,6H),2.21-2.31(m,1H),2.76(t,2H),2.78-3.26(m,1H),3.45-4.07(m,1H),4.48(t,2H),5.16-5.67(m,1H),5.67-5.80(m,2H),7.05-7.25(m,1H),7.28-7.42(m,1H),7.54-7.69(m,2H),7.97-8.10(m,1H),8.25-8.37(m,1H),10.47(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值490.33；實測值490.2；Rt=1.640。
(鏡像異構化合物1156)： N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.37-0.49(m,2H),0.81-0.91(m,2H),0.96-1.06(m,3H),1.30-1.39(m,1H),1.61-1.70(m,1H),1.72-1.82(m,1H),1.82-1.96(m,1H),2.00-2.13(m,1H),2.17(s,6H),2.22-2.33(m,1H),2.74-2.82(m,2H),2.88-3.26(m,1H),3.44-4.04(m,1H),4.49(t,2H),5.13-5.68(m,1H),5.68-5.87(m,2H),7.10-7.27(m,1H),7.27-7.44(m,1H),7.50-7.64(m,2H),7.97-8.15(m,1H),8.25-8.37(m,1H),10.41-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值490.33；實測值490.2；Rt=1.641。
實例453. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1249)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(鏡像異構化合物1249)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1863-968
步驟1：N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向N,N-二甲基-2-[5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑-1-基]乙胺(200mg，505μmol，3鹽酸鹽)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-環丙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸鹽(174mg，531μmol，Li+)及三乙胺(256mg，2.53mmol，352μL)於二甲基甲醯胺(2.50mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(211mg，556μmol)。將反應混合物在20℃下攪拌4h。使所獲得之混合物經歷HPLC(0-5min 50-50-80%水-甲醇，+0.1體積% 25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，以得到呈淡黃色固體之N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(220mg，373μmol，73.8%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值590.39：實測值590.2；Rt=2.586。
步驟2：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將水(1.00g，55.5mmol，1.00mL)添加到N-[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(220mg，373μmol)於二噁烷(2.00mL)中之溶液中。將所得混合物在95℃下攪拌15h。使所獲得之混合物經歷HPLC(0-5min 50-90%水-甲醇，+0.1體積% 25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：YMC-Actus Triart C18，100x20mm，5μm)，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(126mg，257μmol，68.9%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值490.33；實測值490.2；Rt=2.033。
步驟3：N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1249)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(鏡像異構化合物1249)之合成
使N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(126mg，257μmol)經歷掌性HPLC(Chiralcel OJ-H 250*20，5-I己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12mL/min，0.36L(15mg)/注入，8次注入)，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(48.0mg，98.0μmol，76.2%產率)化合物1249(其中保留時間=12.828min(分析型)，16,18min(製備型))及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(29.0mg，59.2μmol，46.0%產率)鏡像異構化合物1249(其中保留時間=18.201min(分析型)，22.28min(製備型))。
化合物1249： N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.37-0.51(m,2H),0.82-0.93(m,2H),1.00-1.05(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.60-1.71(m,1H),1.72-1.82(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.14(s,6H),2.25-2.35(m,1H),2.64-2.71(m,2H),2.77-3.27(m,1H),3.44-4.06(m,1H),4.39-4.52(m,2H),5.18-5.70(m,1H),5.70-5.82 (m,2H),7.25-7.34(m,1H),7.34-7.44(m,1H),7.64-7.70(m,2H),7.98-8.10(m,2H),10.44-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-H]+ m/z：計算值488.33；實測值488.2；Rt=1.801。
鏡像異構化合物1249： N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[1-[2-(二甲胺基)乙基]吲唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.38-0.48(m,2H),0.82-0.91(m,2H),0.98-1.07(m,3H),1.29-1.43(m,1H),1.60-1.76(m,2H),1.83-1.92(m,1H),2.05-2.19(m,1H),2.25-2.33(m,1H),2.49-2.57(m,6H),2.70-2.96(m,1H),2.99-3.20(m,2H),3.43-4.05(m,1H),4.62(s,2H),5.21-5.71(m,1H),5.71-5.83(m,2H),7.26-7.46(m,2H),7.67-7.77(m,2H),7.96-8.12(m,2H),10.44-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-H]+ m/z：計算值488.33；實測值488.2；Rt=1.812。
實例454. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1142)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1866-969
步驟1：2-(5-溴苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯之合成
將2-(5-溴苯并噻吩-3-基)乙酸(0.50g，1.84mmol)溶解於無水甲醇(20.0mL)中且添加硫酸(1.00g，10.2mmol)。將反應混合物在75℃下加熱12h。將所獲得之混合物在真空中濃縮。將殘餘物用水處理且過濾。將沉澱溶解於EA(50.0mL)中，用NaHCO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈黃色固體之2-(5-溴苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(0.60g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 3.62(s,3H),3.97(s,2H),7.49-7.52(m,1H),7.68(s,1H),7.68-7.72(m,2H)。
步驟2：2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并噻吩-3-基]乙酸甲酯之合成
向2-(5-溴苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(0.39g，1.35mmol)及 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷e)(326mg，1.29mmol)於DME(25.0mL)中之經攪拌之溶液中添加乙酸鉀(266mg，2.71mmol，169μL)。將所得懸浮液抽真空且用氬氣回填。將反應混合物在50℃下攪拌1h。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(99.1mg，135μmol)。將反應混合物在80℃下攪拌6h。將所獲得之混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CHCl3 中，透過矽膠墊過濾且在真空中濃縮濾液，以得到呈淡黃色膠狀物之2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并噻吩-3-基]乙酸甲酯(170mg，512μmol，37.8%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值333.15；實測值-；Rt=4.046。
步驟3：6-[3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯并噻吩-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并噻吩-3-基]乙酸甲酯(19.3g，34.8mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(11.8g，34.1mmol)於水(100mL)及二噁烷(250mL)中之經攪拌之溶液中添加碳酸鈉(7.37g，69.5mmol，2.91mL)。將所得懸浮液抽真空，然後用氬氣回填。將所獲得之混合物在50℃下攪拌1h。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(1.27g，1.74mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌18h。將所獲得之混合物在減壓下濃縮，溶解於CHCl3 中，經Na2 SO4 乾燥，透過矽膠墊過濾且在真空中濃縮濾液，以得到呈棕色膠狀物之6-[3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯并噻吩-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(15.4g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值-；Rt=4.557。
步驟4：2-[5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯并噻吩-3-基]乙酸之合成
將6-[3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯并噻吩-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(15.4g，24.9mmol)於二噁烷(150mL)及氯化氫20%(100 mL)中之溶液在21℃下攪拌15h。在真空中濃縮反應混合物，以得到呈棕色膠狀物之2-[5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯并噻吩-3-基]乙酸(12.7g，粗品，鹽酸鹽)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值288.10；實測值288.2；Rt=2.133。
步驟5：2-[5-(1-第三丁氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基)苯并噻吩-3-基]乙酸之合成
向2-[5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯并噻吩-3-基]乙酸(12.5g，23.9mmol，鹽酸鹽)於MeOH(250mL)中之冰冷溶液中添加硼氫化鈉(1.81g，47.9mmol，1.69mL)。使所得混合物在室溫下攪拌隔夜將所獲得之混合物用1N HCl酸化至pH=3-4。添加於MeOH(250mL)及水(50.0mL)中之氫氧化鈉珠粒(1.91g，47.9mmol，899μL)，隨後添加二碳酸二-第三丁酯(5.22g，23.9mmol，5.49mL)。使反應混合物攪拌隔夜。將所獲得之混合物在真空中濃縮。將殘餘物用EtOAc/水進行分配。將所獲得之混合物用EtOAc(100mL)萃取。將水酸化至pH=1且用DCM萃取兩次。將經合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈米色固體之2-[5-(1-第三丁氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基)苯并噻吩-3-基]乙酸(9.15g，23.5mmol，98.2%產率)。
LCMS(ESI)：[M-boc]+ m/z：計算值290.2；實測值290.2；Rt=4.087。
步驟6：2-[3-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將2-[5-(1-第三丁氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基)苯并噻吩-3-基]乙酸(1.00g，2.57mmol)、HATU(1.17g，3.08mmol)及TEA(779mg，7.70mmol，1.07mL)混合於無水DCM(25.0mL)中。將所得混合物攪拌15min。添加二甲胺(419mg，5.13mmol，540μL，鹽酸鹽)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所獲得之混合物用水、鹽水洗滌且在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之2-[3-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯 (1.30g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.26；實測值-；Rt=4.352。
步驟7：2-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在惰性氣氛中，向2-[3-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.10g，2.64mmol)於THF(25.0mL)中之溶液中添加雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(3.05g，10.6mmol，3.02mL，70%純度)。在室溫下攪拌12h之後，將所得混合物用1N NaOH萃取，用MTBE(2x25.0mL)萃取，乾燥且在真空中濃縮至乾，以得到呈帶棕色膠狀物之2-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.10g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值403.29；實測值403.2；Rt=3.089。
步驟8：N,N-二甲基-2-[5-(5-甲基-2-哌啶基)苯并噻吩-3-基]乙胺之合成
在21℃下，向2-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.21g，3.01mmol)於MeOH(25.0mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(4.00g，110mmol，5.00mL)。將所得混合物攪拌12h。將所獲得之混合物在真空中濃縮，以得到呈米色固體之N,N-二甲基-2-[5-(5-甲基-2-哌啶基)苯并噻吩-3-基]乙胺(0.90g，2.40mmol，79,2%)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值303.23；實測值303.2；Rt=1.129。
步驟9：N-[5-[[2-[2-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將N,N-二甲基-2-[5-(5-甲基-2-哌啶基)苯并噻吩-3-基]乙胺(0.45g，1.20mmol，2鹽酸鹽)、HATU(456mg，1.20mmol)及TEA(607mg，5.99mmol，835μL)混合於無水DMF(5.00mL)中。將所得混合物攪拌15min。向其中添加2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(354 mg，1.20mmol)且在室溫下繼續攪拌隔夜。將所獲得之混合物倒入到水中且用EtOAc萃取3次。將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且在真空中濃縮。使殘餘物經歷HPLC(0.5-6.5min 63%水-乙腈+NH3 ，30mL/min(裝載泵4mL；乙腈)，管柱：YMC-ACTUS TRIART C18 100*20 5微米)，以得到呈米色固體之N-[5-[[2-[2-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(159mg，274μmol，22.9%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值580.34；實測值580.4；Rt=3.059。
步驟10：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1141)之合成
將N-[5-[[2-[2-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(159mg，274μmol)溶解於水(2.00mL)/二噁烷(2.00mL)中。將反應混合物在90℃下加熱隔夜。將所獲得之混合物在真空中濃縮至乾。使殘餘物經歷HPLC(第1次運行：45-70% 0.5-6.5min水-乙腈+NH3 ；流速30mL/min(裝載泵4ml/min乙腈)；管柱xbridgeC18 100x19mm 5um(R)；第2次運行：10-40% 0.5-6.5min水-ACN+FA；流速30ml/min(裝載泵4mL/min acn)；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))，以得到呈米色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙基]苯并噻吩-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(61.4mg，128μmol，46.7%產率)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.01-1.06(m,3H),1.32-1.42(m,1H),1.66-1.79(m,1H),1.81-1.92(m,1H),1.95-2.04(m,3H),2.06-2.18(m,1H),2.22-2.26(m,6H),2.27-2.34(m,1H),2.58-2.65(m,2H),2.93-3.00(m,2H),3.28-3.30(m,1H),3.65-4.11(m,1H),5.25-5.60(m,1H),5.59-5.77(m,2H),7.28-7.39(m,1H),7.39-7.53(m,2H),7.67-7.73(m,1H),7.92-8.07(m,2H),10.46-10.59(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值480.28；實測值480.4；Rt=2.171。
方案D.式4化合物之合成
式4化合物為式(I)、(Ia)及(Ib)化合物，其中R1 為H，R2 為-C(=O)NH2 ，R3 、R4 及R8 為H，R7 為-Me
一般程序4
Figure 110128222-A0202-12-1871-970
步驟1： 將化合物1 (1.0當量)、相應硼酸(1.25當量)、碳酸鈉(3當量)、Pd(dppf)Cl2* DCM(0.04當量)、水(1mL)及1,4-二噁烷(2mL)置於8ml小瓶中且在手套箱中裝入Ar。將反應混合物在75℃下攪拌12h。冷卻至室溫之後，將水(4mL)添加到小瓶中且將混合物用DCM萃取。將經分離之有機層濃縮，以得到粗化合物2 ，其不經另外純化即用於下一步驟中。
步驟2： 向粗化合物2 於DCM(0.5mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30min。然後，將所得混合物蒸發且將殘餘物溶解於DCM(5mL)中。將有機層用NaOH水溶液洗滌兩次且在減壓下濃縮，以得到粗化合物3 ，其不經純化即用於下一步驟。
步驟3 ： 將NaBH4 (1.1當量)一次性添加到粗化合物3 (1當量)於甲醇(4mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜且蒸發。將殘餘物溶解於DCM(5mL)中且用水洗滌兩次。將有機層在真空中濃縮，以得到粗胺A1 ，其不經純化即用於下一步驟中。
示範性偶合程序1： 將胺A1 (約1當量)、2-((5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸三乙基銨鹽(約1.1當量)、HATU(1.1當量)、DIPEA(1.5當量)在DMSO中攪拌隔夜。在LCMS確認所要產物存在之後，將反應混合物提交至HPLC(Sunfire C18 19* 100 5mkm管柱，以H2 O-MeOH為流動相，流速15ml/min，運行時間5min)，以得到純的式4 化合物。
示範性偶合程序2 ：在21℃下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(約1當量)、HATU(約1.1當量)及三乙胺(約3當量)混合於無水DMF中且將所得混合物攪拌12h。向其中添加胺A1(約1當量)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(0-5min 20-70%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))，管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um)，提供式4化合物。
在以上程序之後，產生起始材料變化文庫。使在該等系列之各反應中之試劑及反應條件之莫耳比保持相同。在以下頁中呈現最終產物之產率及LC-MS及NMR描述。所有硼酸及頻哪醇酯均為商業烯胺儲備液。
實例455. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物131)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1872-971
藉由一般程序1製備。產率：12.8mg，9.18%1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.11(m,3H),1.40(m,2H),1.89(m,1H),2.00(m,2H),2.18(m,2H),2.28(m,3H), 3.40(m,1H),5.97(m,1H),7.00(m,1H),7.08(m,2H),8.92(m,2H),9.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=3.381min。
實例456. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物128)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1873-972
藉由一般程序1製備。產率：6.1mg，4.38%1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.12(m,3H),1.45(m,1H),1.98(m,2H),2.23(m,2H),3.36(m,1H),3.96(m,3H),4.57(m,1H),6.34(m,1H),6.79(m,1H),7.54(m,1H),8.16(s,1H),8.69(s,1H),8.90(s,1H),8.99(s,1H),9.74(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值398.2；Rt=2.770min。
實例457. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3,5-二甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物118)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1873-973
藉由一般程序1製備。產率：5.2mg，3.77%1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.12(m,3H),1.39(m,1H),1.99(m,3H),2.23(m,2H),2.33(m,6H),3.44(m,1H),4.83(m,1H),6.03(m,2H),6.90(m,3H),8.69(m,1H),8.94(m,2H),9.79(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值394.2；實測值395.4；Rt=3.518min。
實例458. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物263)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1874-974
藉由一般程序1製備。產率：8.3mg，5.89%1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.96-1.07(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.59-1.69(m,1H),1.81-1.94(m,1H),2.00-2.14(m,1H),2.14-2.29(m,1H),2.78-3.26(m,1H),3.45-4.05(m,1H),5.06-5.65(m,1H),7.10-7.23(m,1H),7.33-7.50(m,2H),7.51-7.68(m,1H),8.10-8.23(m,1H),8.42-8.53(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.17-11.33(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值403.2；Rt=3.123min。
實例459. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物338)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1874-975
藉由一般程序1製備。產率：1.7mg，1.16% LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.308min
實例460. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶-1-基]-2- 側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物255)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1875-976
藉由一般程序1製備。產率：17.7mg，11.18%1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.86-1.07(m,3H),1.21-1.42(m,1H),1.60-1.71(m,1H),1.84-1.98(m,1H),2.04-2.31(m,2H),2.73-3.28(m,1H),3.45-4.04(m,1H),5.15-5.71(m,1H),7.48-7.72(m,4H),8.07-8.22(m,1H),8.39-8.56(m,1H),8.72-8.80(m,1H),8.80-8.97(m,1H),11.17-11.36(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.281min。
實例461. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物271)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1875-977
藉由一般程序1製備。產率：13.3mg，8.79%1 H R(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.96-1.04(m,3H),1.28-1.40(m,1H),1.62-1.69(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.02-2.14(m,1H),2.16-2.29(m,1H),2.75-3.24(m,1H),3.46-4.04(m,1H),5.10-5.60(m,1H),7.06-7.33(m,3H),7.34-7.41(m,2H),7.53-7.65(m,1H),8.10-820(m,1H),8.42-8.51(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.13-11.35(m, 1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值432.2；實測值433.2；Rt=3.218min。
實例462. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(環氧乙烷-4-基氧基)苯基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物269)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1876-978
藉由一般程序製備。產率：8.1mg，4.96%1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.98-1.03(m,3H),1.27-1.36(m,1H),1.49-1.57(m,2H),1.65-1.73(m,1H),1.79-1.89(m,1H),1.90-1.97(m,2H),1.98-2.12(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.79-3.21(m,1H),3.40-3.49(m,3H),3.80-3.98(m,2H),4.48-4.59(m,1H),5.02-5.60(m,1H),6.92-7.00(m,2H),7.18-7.28(m,2H),7.55-7.66(m,1H),8.10-8.21(m,1H),8.41-8.53(m,1H),8.67-8.80(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.08-11.35(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值467.2；Rt=3.057min。
實例463. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(氧戊環-3-基氧基)苯基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物264)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1876-979
藉由一般程序1製備。產率：5.4mg，3.41%1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.98-1.04(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.63-1.73(m,1H),1.82-1.95(m,2H),1.97-2.13(m,1H),2.15-2.23(m,2H),2.77-3.23(m,1H),3.40-3.70(m,1H),3.73-4.00(m,4H),4.95-5.04(m,1H),5.05-5.63(m,1H),6.87-6.94(m,2H),7.19-7.26(m,2H),7.55-7.64(m,1H),8.11-8.20(m,1H),8.40-8.51(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.81-8.94(m,1H),11.13-11.28(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=2.921min。
實例464. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物276)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1877-980
藉由一般程序1製備。產率：14.9mg，11.05%1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.80-1.07(m,3H),1.28-1.41(m,1H),1.62-1.70(m,1H),1.81-1.96(m,1H),1.99-2.15(m,1H),2.15-2.27(m,1H),2.70-3.25(m,1H),3.48-4.23(m,1H),5.21-5.78(m,1H),7.15-7.30(m,1H),7.49-7.64(m,1H),7.87-8.00(m,1H),8.07-8.26(m,2H),8.36-8.52(m,1H),8.65-8.78(m,1H),8.78-8.94(m,1H),11.21(br s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值385.3；實測值386.2；Rt=2.738min。
實例465. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物250)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1878-981
藉由一般程序1製備。產率：10.3mg，6.53%1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.97-1.11(m,3H),1.27-1.41(m,1H),1.57-1.70(m,1H),1.82-1.98(m,1H),1.98-2.14(m,1H),2.14-2.29(m,1H),2.79-3.20(m,1H),3.38-4.08(m,1H),5.09-5.71(m,1H),7.34-7.40(m,2H),7.42-7.49(m,2H),7.54-7.65(m,1H),8.08-8.20(m,1H),8.41-8.51(m,1H),8.72-8.79(m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.13-11.31(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=1.299min。
實例466. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-[4-(環丙基甲基)苯基]-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物273)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1878-982
藉由一般程序1製備。產率：12.4mg，8.42%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.14-0.19(m,2H),0.41-0.47(m,2H),0.88-0.97(m,1H),0.97-1.06(m,3H),1.23-1.38(m,1H),1.60-1.72(m,1H),1.77-1.95(m,1H),1.98-2.16(m,1H),2.16-2.29(m,1H),2.43-2.45(m,1H),2.49-2.52(m,1H),2.74-3.20(m,1H),3.45-4.04(m,1H),5.08-5.63(m,1H),7.19-7.27(m,4H),7.49-7.64(m,1H),8.05 -8.28(m,1H),8.38-8.54(m,1H),8.68-8.79(m,1H),8.80-8.93(m,1H),11.22(br s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.4；Rt=3.738min。
實例467. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(4-氰基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物246)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1879-983
藉由一般程序1製備。產率：8.0mg，5.34%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.87-1.06(m,3H),1.26-1.41(m,1H),1.56-1.65(m,1H),1.66-1.89(m,1H),1.89-2.13(m,1H),2.15-2.28(m,1H),2.73-3.25(m,1H),3.47-4.31(m,1H),5.22-5.77(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.56-7.64(m,1H),7.83-7.89(m,2H),8.11-8.21(m,1H),8.42-8.53(m,1H),8.72-8.79(m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.18-11.32(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值391.2；實測值392.2；Rt=1.017min。
實例468. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物337)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1879-984
藉由一般程序1製備。產率：14.7mg，8.96%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.03(m,3H),1.35(m,3H),1.72(m,1H),1.86(m,1H),2.01(m,1H), 2.14(m,1H),2.74(m,1H),3.00(m,1H),3.42(m,2H),4.22(m,1H),4.87(m,1H),5.27(m,1H),6.69(m,1H),7.02(m,1H),7.14(m,1H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H),11.17(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值468.2；實測值469.2；Rt=3.388min。
實例469. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物256)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1880-985
藉由一般程序1製備。產率：10.8mg，7.2%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.08(m,3H),1.29-1.44(m,1H),1.64-1.75(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.04-2.19(m,1H),2.20-2.32(m,1H),2.77-3.17(m,1H),3.47-4.06(m,1H),5.17-5.74(m,1H),6.50-6.55(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.67-7.75(m,1H),7.80-7.87(m,2H),8.10-8.21(m,1H),8.43-8.53(m,2H),8.71-8.80(m,1H),8.83-8.94(m,1H),11.05-11.39(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值432.2；實測值433.2；Rt=3.037min。
實例470. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(4-氰基-3-環丙基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物244)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1881-986
藉由一般程序1製備。產率：2.9mg，1.93%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.75-0.84(m,2H),0.97-1.15(m,5H),1.23-1.38(m,1H),1.51-1.63(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.99-2.27(m,3H),2.75-3.23(m,1H),3.42-4.06(m,1H),5.13-5.65(m,1H),6.89-6.99(m,1H),7.21-7.33(m,1H),7.54-7.67(m,1H),7.70-7.83(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.39-8.57(m,1H),8.68-8.79(m,1H),8.79-8.93(m,1H),11.12-11.35(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值431.2；實測值432.2；Rt=1.306min。
實例471. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-{4-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物238)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1881-987
藉由一般程序1製備。產率：26.6mg，17.02%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.08(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.00-2.26(m,2H),2.74-3.24(m,1H),3.43-4.03(m,1H),5.13-5.57(m,3H),7.25-7.28(m,1H),7.29(s,2H),7.30-7.35(m,1H),7.55-7.65(m,1H),7.91-7.98(m,1H),8.08-8.22(m,1H),8.40-8.51(m,1H),8.61-8.66(m,1H),8.71-8.79 (m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.12-11.28(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值446.2；實測值447.2；Rt=0.809min。
實例472. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-{4-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯基}哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物252)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1882-988
藉由一般程序1製備。產率：22.2mg，14.17%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.08(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.00-2.26(m,2H),2.74-3.24(m,1H),3.43-4.03(m,1H),5.13-5.57(m,3H),7.25-7.28(m,1H),7.29(s,2H),7.30-7.35(m,1H),7.55-7.65(m,1H),7.91-7.98(m,1H),8.08-8.22(m,1H),8.40-8.51(m,1H),8.61-8.66(m,1H),8.71-8.79(m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.12-11.28(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值447.2；實測值448.2；Rt=1.008min。
實例473. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物243)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1882-989
藉由一般程序1製備。產率：13.4mg，8.79%1 H NMR(600MHz, DMSO-d 6 )δ 0.93-1.08(m,3H),1.24-1.42(m,1H),1.56-1.70(m,1H),1.78-1.97(m,1H),2.01-2.28(m,2H),2.76-3.25(m,1H),3.43-4.09(m,1H),5.12-5.58(m,1H),7.27-7.36(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.62-7.70(m,1H),8.10-8.20(m,1H),8.42-8.52(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.80-8.93(m,1H),11.09-11.34(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值435.3；實測值437.1；Rt=1.336min。
實例474. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物327)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1883-990
藉由一般程序1製備。產率：7.0mg，4.78%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01(m,3H),1.32(m,1H),1.63(m,1H),1.88(m,1H),2.10(m,2H),2.90(m,1H),3.84(m,1H),5.35(m,1H),7.19(m,1H),7.36(m,1H),7.60(m,2H),8.15(m,1H),8.46(m,1H),8.76(m,1H),8.87(m,1H),11.24(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=1.311min。
實例475. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物247)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1883-991
藉由一般程序1製備。產率：9.8mg，7.28%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.95-1.08(m,3H),1.29-1.43(m,1H),1.59-1.71(m,1H),1.81-1.95(m,1H),2.00-2.15(m,1H),2.17-2.29(m,1H),2.74-3.25(m,1H),3.46-4.08(m,1H),5.13-5.69(m,1H),7.05-7.22(m,3H),7.37-7.50(m,1H),7.54-7.66(m,1H),8.09-8.22(m,1H),8.41-8.54(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.80-8.93(m,1H),11.29(br s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值384.2；實測值385.2；Rt=1.235min。
實例476. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-[3-(二氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物268)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1884-992
藉由一般程序1製備。產率：7.6mg，5.21%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.07(m,3H),1.28-1.39(m,1H),1.60-1.69(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.04-2.17(m,1H),2.18-2.30(m,1H),2.74-3.25(m,1H),3.51-4.10(m,1H),5.18-5.75(m,1H),6.90-7.15(m,1H),7.45-7.67(m,5H),8.09-8.22(m,1H),8.41-8.55(m,1H),8.69-8.81(m,1H),8.81-8.98(m,1H),11.19-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值416.2；實測值417.2；Rt=3.096min。
實例477. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-環丁基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物261)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1885-993
藉由一般程序1製備。產率：1.8mg，1.22% LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=1.386min。
實例478. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物279)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1885-994
藉由一般程序1製備。產率：19.6g，12.43%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.07(m,3H),1.28-1.42(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.83-1.96(m,1H),2.01-2.16(m,1H),2.16-2.30(m,1H),2.71-3.24(m,1H),3.47-4.07(m,1H),5.19-5.70(m,1H),7.23-7.32(m,2H),7.34-7.44(m,1H),7.50-7.61(m,2H),8.10-8.21(m,1H),8.39-8.53(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.80-8.92(m,1H),11.17-11.38(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=3.477min。
實例479. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物277)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1886-725
藉由一般程序1製備。產率：4.8mg，3.73%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.07(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.62-1.74(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.95-2.12(m,3H),2.15-2.23(m,1H),2.77-2.85(m,4H),3.23-3.27(m,1H),3.46-4.01(m,1H),4.99-5.62(m,1H),7.02-7.10(m,1H),7.14-7.24(m,2H),7.50-7.68(m,1H),8.06-8.22(m,1H),8.38-8.53(m,1H),8.69-8.79(m,1H),8.79-9.01(m,1H),11.02-11.40(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=3.466min。
實例480. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(1-苯并呋喃-6-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物241)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1886-726
藉由一般程序1製備。產率：10.0mg，7.03%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.01-1.06(m,3H),1.28-1.39(m,1H),1.69-1.77(m,1H),1.83-1.94(m,1H),2.05-2.20(m,1H),2.26-2.34(m,1H),2.81-3.21(m,1H),3.47-4.06(m,1H),5.18-5.75(m,1H),6.90-6.95(m,1H),7.20-7.28(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.95-8.00(m,1H),8.09-8.22(m,1H),8.42-8.53(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.82-8.93(m,1H),11.11-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.1；Rt=1.248min。
實例481. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物405)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1887-727
藉由一般程序1製備。產率：8.8mg，6.0%1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.00-1.05(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.66-1.78(m,1H),1.84-1.96(m,1H),1.97-2.10(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.82-3.14(m,2H),3.46-4.04(m,1H),4.23-4.59(m,3H),5.05-5.60(m,1H),6.68-6.77(m,1H),6.77-6.88(m,1H),7.17-7.31(m,1H),7.56-7.69(m,1H),8.10-8.26(m,1H),8.43-8.56(m,1H),8.72-8.83(m,1H),8.84-8.96(m,1H),11.08-11.38(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=3.179min。
實例482. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-氰基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物239)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1887-728
藉由一般程序1製備。產率：14.5mg，10.58%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.83-1.08(m,3H),1.23-1.39(m,1H),1.56-1.70(m,1H),1.82-1.97(m,1H),2.00-2.19(m,1H),2.19-2.35(m,1H),2.73-3.26(m,1H),3.48-4.06(m, 1H),5.12-5.72(m,1H),7.56-7.71(m,3H),7.72-7.81(m,2H),8.09-8.21(m,1H),8.40-8.54(m,1H),8.72-8.80(m,1H),8.80-8.94(m,1H),11.15-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值391.2；實測值392.2；Rt=1.169min。
實例483. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(1,3-二氧雜茚-5-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物270)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1888-729
藉由一般程序1製備。產率：2.4mg，1.67% LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值410.2；實測值411.0；Rt=1.181min。
實例484. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物265)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1888-730
藉由一般程序1製備。產率：11.7mg，7.69%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.08(m,3H),1.28-1.42(m,1H),1.57-1.70(m,1H),1.82-1.96(m,1H),2.03-2.19(m,1H),2.19-2.32(m,1H),2.70-3.24(m,1H),3.50-4.07(m,1H),5.22-5.76(m,1H),7.57-7.72(m,5H),8.08-8.19(m,1H),8.38-8.53(m,1H),8.67-8.78(m,1H),8.78-8.93(m,1H),11.29(br s,1H)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=3.373min。
實例485. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物341)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1889-731
藉由一般程序1製備。產率：10.2mg，6.90%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00(m,3H),1.31(m,1H),1.70(m,1H),1.88(m,3H),2.01(m,1H),2.14(m,1H),2.71(m,2H),3.03(m,1H),3.68(m,1H),4.08(m,2H),5.26(m,1H),6.70(m,1H),6.98(m,2H),7.59(m,1H),8.15(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H),11.19(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=3.122min。
實例486. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物209)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1889-732
藉由一般程序1製備。產率：18.3mg，13.19%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.34(m,1H),1.94(m,4H),2.75(m,3H),3.10(m,1H),3.68(m,1H),5.26(m,1H),6.46(m,2H),7.35(m,1H),7.61(m,1H),7.96(m,1H),8.17(m,1H),8.48(m,1H),8.78(m,1H),8.89(m,1H),11.19(m,1H)LCMS(ESI)： [M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=0.782min。
實例487. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(6-胺基吡啶-3-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物224)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1890-733
藉由一般程序1製備。產率：6.7mg，5.01%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.96(m,4H),3.01(m,1H),3.61(m,1H),5.25(m,1H),5.88(s,2H),6.45(m,1H),7.34(m,1H),7.61(m,1H),7.87(s,1H),8.17(m,1H),8.48(m,1H),8.77(m,1H),8.88(m,1H)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.2；實測值383.1；Rt=0.742min。
實例488. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物218)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1890-734
藉由一般程序1製備。產率：20.8mg，13.31%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.05(m,3H),1.37(m,1H),1.71(m,1H),1.92(m,1H),2.10(s,4H),2.26(m,1H),3.05(m,1H),3.78(m,1H),5.42(m,1H),7.44(m,2H),7.58(m,2H), 7.79(m,2H),8.17(m,1H),8.26(m,1H),8.50(m,1H),8.78(m,1H),8.90(m,1H),11.29(s,1H)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值446.2；實測值447.2；Rt=1.234min
實例489. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物207)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1891-735
藉由一般程序1製備。產率：10.9mg，7.13%1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.32(m,1H),1.89(m,6H),2.05(m,2H),3.10(m,1H),3.35(s,4H),3.61(m,1H),5.25(m,1H),6.41(m,1H),7.41(m,1H),7.59(m,1H),8.01(m,1H),8.14(m,1H),8.44(m,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H),11.15(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=0.866min。
實例490. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物222)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1891-736
藉由一般程序1製備。產率：2.2mg，1.52%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.34(m,1H),1.71(m,1H),1.92(m,1H),2.16(m,3H),3.71(m,4H),5.34(m,1H),6.90(m,1H),7.05(m,1H),7.21(m,1H),7.63(m,1H), 8.17(m,1H),8.49(m,1H),8.77(m,1H),8.87(m,1H),11.27(s,1H)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.2；實測值415.2；Rt=1.219min。
實例491. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-{4-[(嗎啉-4-基)甲基]苯基}哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物213)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1892-737
藉由一般程序1製備。產率：20.4mg，12.52%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.35(m,1H),1.69(m,1H),1.89(m,1H),2.14(m,2H),2.33(m,4H),2.96(m,1H),3.44(m,3H),3.55(m,4H),5.38(m,1H),7.31(m,4H),7.61(m,1H),8.16(m,1H),8.48(m,1H),8.83(m,2H),11.22(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值465.2；實測值466.2；Rt=0.854min。
實例492. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(4-氯-3-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物173)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1892-738
藉由一般程序1製備。產率：12.8mg，8.81% LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.2；實測值415.2；Rt=1.359min。
實例493. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基哌 啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物153)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1893-739
藉由一般程序1製備。產率：15.1mg，9.37%1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.03(dd,3H),1.34(m,1H),1.67(m,1H),1.98(m,2H),2.15(m,3H),2.25(m,4H),2.82(m,1H),3.77(m,1H),6.05(m,2H),7.36(m,3H),7.51(m,1H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.76(m,1H),8.86(m,1H),11.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值460.2；實測值461.2；Rt=1.160min。
實例494. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[3-甲基-4-(氧戊環-3-基氧基)苯基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物171)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1893-740
藉由一般程序1製備。產率：21.6mg，12.23%1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.69(m,1H),1.92(m,3H),2.11(m,3H),2.19(m,2H),3.03(m,1H),3.76(m,5H),4.97(m,1H),6.88(m,1H),7.08(m,2H),7.58(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.80(m,2H),11.19(m,1H)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.3；實測值467.2；Rt=1.175min。
實例495. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)哌 啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物151)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1894-741
藉由一般程序1製備。產率：22.4mg，15.15%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.37(m,4H),1.75(m,1H),1.89(m,1H),2.11(m,2H),2.89(m,2H),3.70(m,1H),4.88(m,1H),5.29(m,1H),6.71(dd,1H),7.04(m,1H),7.16(m,1H),7.60(m,1H),8.16(m,1H),8.48(m,1H),8.77(m,1H),8.88(m,1H),11.19(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=1.263min。
實例496. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基喹啉-6-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物167)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1894-742
藉由一般程序1製備。產率：18.2mg，12.05%1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)1.07(m,3H),1.41(m,1H),1.85(m,2H),2.30(m,2H),2.65(m,4H),3.82(m,1H),5.58(m,1H),7.42(m,1H),7.70(m,2H),7.93(m,2H),8.24(m,2H),8.50(m,1H),8.84(m,2H),11.30(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值431.2；實測值432.2；Rt=0.859min。
實例497. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基哌哌-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物162)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1895-743
藉由一般程序1製備。產率：8.6mg，6.17%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.34(m,1H),1.67(m,1H),1.89(m,1H),2.03(m,1H),2.21(m,4H),3.02(m,1H),3.75(m,1H),5.35(m,1H),7.08(m,2H),7.31(m,1H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.48(m,1H),8.83(m,2H),11.25(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=1.189min。
實例498. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3,4-二甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物180)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1895-744
藉由一般程序1製備。產率：13.1mg，9.49%1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.31(m,1H),1.66(m,1H),1.86(m,1H),2.03(m,1H),2.18(m,7H),3.08(m,1H),3.71(m,1H),5.31(m,1H),7.07(m,3H),7.58(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.80(m,2H),11.20(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值394.2；實測值395.2；Rt=1.274min。
實例499. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧 基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物179)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1896-745
藉由一般程序1製備。產率：25.4mg，17.49%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.34(m,1H),1.65(m,1H),1.90(m,1H),2.11(m,2H),2.31(m,3H),2.80(m,1H),3.48(m,1H),5.35(m,1H),7.21(m,1H),7.36(m,2H),7.61(d,1H),8.17(m,1H),8.48(m,1H),8.83(m,2H),11.26(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.2；實測值415.4；Rt=1.319min。
實例500. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物416)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1896-746
藉由一般程序1製備。產率：3.4mg,2.35%1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.08(m,3H),1.21-1.37(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.82-1.99(m,1H),2.07-2.22(m,1H),2.79-3.26(m,1H),3.52-4.11(m,1H),5.12-5.68(m,1H),6.95-7.11(m,2H),7.10-7.25(m,1H),7.45-7.65(m,2H),8.08-8.30(m,1H),8.37-8.60(m,1H),8.71-8.83(m,1H),8.83-9.02(m,1H),11.21-11.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值403.0；Rt=1.209min。
實例501. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3,5-二氯苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙 醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物206)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1897-747
藉由一般程序1製備。產率：2.5mg，1.64%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.65(m,1H),1.91(m,1H),2.15(m,2H),3.52(m,1H),3.87(m,1H),5.37(m,1H),7.36(m,2H),7.58(m,2H),8.17(m,1H),8.51(m,1H),8.83(m,2H),11.31(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=1.377min。
實例502. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-胺基-4-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物280)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1897-748
藉由一般程序1製備。產率：4.9mg，3.37%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.92-1.06(m,3H),1.25-1.37(m,1H),1.64-1.75(m,1H),1.81-1.95(m,1H),1.95-2.12(m,2H),2.81-3.25(m,1H),3.46-4.03(m,1H),5.02-5.29(m,1H),5.29-5.51(m,2H),6.45-6.54(m,1H),6.73-6.83(m,1H),7.11-7.20(m,1H),7.52-7.63(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.43-8.53(m,1H),8.71-8.79(m,1H),8.83-8.93(m,1H),10.73-11.52(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.199min。
實例503. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(4-環丁基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物406)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1898-749
藉由一般程序1製備。產率：27.1mg，15.5%1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.01-1.06(m,3H),1.28-1.42(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.76-1.90(m,2H),1.91-2.04(m,2H),2.04-2.15(m,3H),2.18-2.34(m,3H),2.80-3.29(m,1H),3.50-4.06(m,1H),5.12-5.65(m,1H),7.22-7.31(m,4H),7.55-7.70(m,1H),8.05-8.28(m,1H),8.45-8.58(m,1H),8.75-8.85(m,1H),8.85-8.97(m,1H),11.09-11.39(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=1.420min。
實例504. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物251)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1898-750
藉由一般程序1製備。產率：3.4mg，2.27%1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.07(m,3H),1.27-1.40(m,1H),1.57-1.68(m,1H),1.82-1.96(m,1H),2.05-2.18(m,1H),2.19-2.31(m,1H),2.73-3.25(m,1H),3.46-4.12(m, 1H),5.18-5.80(m,1H),7.50-7.57(m,2H),7.58-7.65(m,1H),7.69-7.79(m,2H),8.07-8.23(m,1H),8.41-8.55(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.81-8.95(m,1H),11.16-11.33(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值434.2；實測值435.0；Rt=1.366min。
實例505. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物228)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1899-751
藉由一般程序1製備。產率：2.1mg，1.51%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.80(m,3H),2.02(m,1H),2.19(m,1H),3.64(m,4H),5.34(m,1H),6.95(m,2H),7.26(m,2H),7.61(m,1H),8.16(m,1H),8.48(m,1H),8.77(m,1H),8.89(m,1H),11.26(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=1.195min。
實例506. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物428)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1899-752
藉由一般程序1製備。產率：14.7mg，7.2%1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.91-1.10(m,3H),1.28-1.41(m,1H),1.62-1.75(m,1H),1.84-1.97 (m,1H),1.99-2.11(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.83-3.20(m,1H),3.44-3.52(m,0.7H),3.68-3.80(m,6H),3.97-4.07(m,0.3H),5.08-5.61(m,1H),6.33-6.55(m,3H),7.55-7.69(m,1H),8.11-8.23(m,1H),8.42-8.55(m,1H),8.73-8.82(m,1H),8.83-8.93(m,1H),11.18-11.42(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值426.2；實測值427.0；Rt=3.024min。
實例507. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物225)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1900-753
藉由一般程序1製備。產率：1.3mg，0.94% LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值398.2；Rt=1.088min。
實例508. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(4-胺甲醯基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物220)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1900-754
藉由一般程序1製備。產率：16.7mg，11.65%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.38(m,1H),1.66(m,1H),1.89(m,1H),2.17(m,2H),3.02(m,1H),3.79(m,1H),5.43(m,1H),7.40(m,3H),7.61(m,1H),7.89(m,2H),7.97(m,1H),8.17(m,1H),8.49(m,1H),8.78(m,1H),8.89(m,1H),11.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.2；Rt=0.944min。
實例509. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物214)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1901-755
藉由一般程序1製備。產率：19.1mg,13.76%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.34(m,1H),1.68(m,1H),1.90(m,1H),2.14(m,3H),3.66(m,4H),5.36(m,1H),6.89(m,3H),7.33(m,1H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.49(m,1H),8.83(m,2H),11.27(s,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=1.177min。
實例510. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物208)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1901-756
藉由一般程序1製備。產率：24.1mg，16.61%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.34(m,1H),1.68(m,1H),1.89(m,1H),2.10(m,2H),2.79(m,1H),3.70(m,4H),5.32(m,1H),7.15(m,3H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.48(m,1H),8.78(m,1H),8.89(m,1H),11.25(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值414.2；實測值415.2；Rt=1.181min。
實例511. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物230)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1902-757
藉由一般程序1製備。產率：12.4mg，8.31%1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.72(m,1H),1.89(m,1H),2.07(m,1H),2.20(m,1H),2.97(m,1H),3.74(m,7H),5.33(m,1H),6.91(m,3H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.49(m,1H),8.77(m,1H),8.88(m,1H),11.25(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值426.2；實測值427.2；Rt=1.142min。
實例512. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物174)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1902-758
藉由一般程序1製備。產率：5.7mg，4.06%1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.35(m,1H),1.66(m,1H),1.92(m,1H),2.14(m,2H),3.03(m,1H),3.78(m,1H),5.39(m,1H),7.39(m,4H),7.62(m,1H),8.18(m,1H),8.50(m,1H),8.84(m,2H),11.29(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值400.2；實測值401.2；Rt=1.250min。
實例513. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-胺甲醯基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧 基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物125)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1903-759
藉由一般程序製備。產率：2.9mg，2.02%
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.4；Rt=2.455min。
實例514. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(環氧乙烷-4-基氧基)苯基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物269)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1903-760
藉由一般程序製備。產率：8.1mg，4.96%
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.98-1.03(m,3H),1.27-1.36(m,1H),1.49-1.57(m,2H),1.65-1.73(m,1H),1.79-1.89(m,1H),1.90-1.97(m,2H),1.98-2.12(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.79-3.21(m,1H),3.40-3.49(m,3H),3.80-3.98(m,2H),4.48-4.59(m,1H),5.02-5.60(m,1H),6.92-7.00(m,2H),7.18-7.28(m,2H),7.55-7.66(m,1H),8.10-8.21(m,1H),8.41-8.53(m,1H),8.67-8.80(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.08-11.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值466.2；實測值467.2；Rt=3.057min。
實例515. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基 乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物248)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1904-761
藉由一般程序製備。產率：7.3mg，5.41%
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.84-1.09(m,3H),1.28-1.40(m,1H),1.61-1.74(m,1H),1.84-1.97(m,1H),2.01-2.18(m,1H),2.18-2.32(m,1H),2.76-3.26(m,1H),3.46-4.08(m,1H),5.25-5.76(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.64-7.73(m,1H),8.15(d,1H),8.42-8.53(m,3H),8.70-8.80(m,1H),8.82-8.93(m,1H),11.20-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值385.3；實測值386.1；Rt=1.031min。
實例516. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(喹啉-3-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物257)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1904-762
藉由一般程序製備。產率：6.6mg，4.52%
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.82-1.13(m,3H),1.31-1.50(m,1H),1.71-1.81(m,1H),1.85-1.99(m,1H),2.06-2.34(m,1H),2.65-3.23(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.56-4.11(m,1H),5.39-5.97(m,1H),7.47-7.64(m,2H),7.69-7.79(m,1H),7.96-8.03(m,2H),8.07-8.19(m,1H),8.26-8.34(m,1H),8.38-8.55(m,1H),8.64 -8.79(m,1H),8.79-8.88(m,1H),8.88-8.94(m,1H),11.03-11.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值417.2；實測值418.0；Rt=1.045min。
實例517. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物234)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1905-763
藉由一般程序製備。產率：6.7mg，4.71%
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.95-1.15(m,3H),1.30-1.47(m,1H),1.80-2.01(m,2H),2.02-2.24(m,2H),2.83-3.27(m,1H),3.46-4.07(m,1H),5.15-5.76(m,1H),6.86-7.27(m,1H),7.51-7.64(m,3H),7.87-7.96(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.44-8.58(m,2H),8.71-8.79(m,1H),8.81-8.94(m,1H),11.25(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值406.2；實測值407.1；Rt=0.800min。
實例518. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-{[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基}哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物272)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1905-764
藉由一般程序製備。產率：5.2mg，3.65%
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.07(m,3H),1.31-1.42(m,1H),1.81-1.96 (m,2H),2.05-2.20(m,2H),2.74-3.15(m,1H),3.50-4.07(m,1H),5.17-5.64(m,1H),7.23-7.48(m,1H),7.49-7.62(m,1H),7.74-7.86(m,1H),8.06-8.18(m,1H),8.37-8.49(m,1H),8.52-8.59(m,1H),8.64-8.75(m,1H),8.76-8.92(m,1H),9.15-9.23(m,1H),11.24(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=2.016min。
實例519. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物282)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1906-765
藉由一般程序製備。產率：7.3mg，5.11%
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.06(m,3H),1.25-1.37(m,1H),1.67-1.79(m,1H),1.80-1.94(m,1H),1.98-2.11(m,1H),2.12-2.23(m,1H),2.81-3.11(m,1H),3.13-3.24(m,2H),3.42-3.98(m,1H),4.44-4.53(m,2H),4.96-5.66(m,1H),6.65-6.82(m,1H),6.98-7.08(m,1H),7.13-7.24(m,1H),7.53-7.66(m,1H),8.07-8.23(m,1H),8.41-8.54(m,1H),8.71-8.79(m,1H),8.79-8.96(m,1H),11.05-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值408.2；實測值409.4；Rt=2.925min。
實例520. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-{1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基}哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物178)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1907-766
藉由一般程序製備。產率：14.1mg，9.56%
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.37(m,1H),1.78(m,1H),1.91(m,1H),2.18(m,1H),2.33(m,1H),2.95(m,1H),3.46(m,1H),4.07(m,3H),5.57(m,1H),7.58(m,1H),8.16(m,3H),8.48(m,2H),8.80(m,2H),11.24(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.0；Rt=1.003min。
實例521. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(8-甲基喹啉-3-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物215)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1907-767
藉由一般程序製備。產率：3.8mg，2.52%
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.07(m,3H),1.42(m,1H),1.79(m,1H),1.94(m,1H),2.22(m,1H),2.38(m,2H),2.72(m,3H),3.82(m,1H),5.64(m,1H),7.51(m,1H),7.61(m,2H),7.83(m,1H),8.24(m,2H),8.49(m,1H),8.77(m,1H),8.90(m,2H),11.29(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值431.2；實測值432.2；Rt=1.137min。
實例522. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]哌啶-1- 基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物226)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1908-768
藉由一般程序製備。產率：20.5mg，13.51%
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.06(m,3H),1.38(m,1H),1.72(m,1H),1.96(m,1H),2.22(m,2H),3.40(m,1H),3.75(m,1H),5.53(m,1H),6.62(m,1H),7.61(m,1H),7.83(m,1H),8.17(m,2H),8.50(m,2H),8.64(m,1H),8.78(m,1H),8.88(m,1H),9.03(m,1H),11.29(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值433.2；實測值434.2；Rt=1.031min。
實例523. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物221)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1908-769
藉由一般程序製備。產率：19.2mg，12.60%
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.36(m,1H),1.58(m,1H),1.92(m,1H),2.23(m,2H),2.80(m,1H),3.83(m,1H),5.49(m,1H),7.65(m,2H),7.79(m,1H),8.17(d,1H),8.49(m,1H),8.81(m,3H),11.33(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值435.2；實測值436.2；Rt=1.173min。
實例524. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基哌 啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物157)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1909-770
藉由一般程序製備。產率：15.5mg，9.62%
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.06(m,3H),1.38(m,1H),1.72(m,1H),2.05(m,2H),2.17(m,3H),2.29(m,4H),2.98(m,1H),3.80(m,1H),5.86(m,2H),7.43(m,1H),7.50(m,3H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.50(m,1H),8.78(m,1H),8.90(m,1H),11.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值460.3；實測值461.2；Rt=1.129min。
實例525. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物403)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1909-771
藉由一般程序製備。產率：2.2mg，1.45%
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=1.247min。
實例526. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-[4-(1-羥基環丁基)苯基]-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物259)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1910-772
藉由一般程序製備。產率：11.3mg，7.54%
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.74-1.07(m,3H),1.28-1.40(m,1H),1.55-1.74(m,2H),1.81-1.94(m,2H),1.97-2.17(m,1H),2.17-2.31(m,3H),2.31-2.37(m,2H),2.77-3.25(m,1H),3.44-4.05(m,1H),5.12-5.68(m,2H),7.24-7.34(m,2H),7.43-7.51(m,2H),7.53-7.65(m,1H),8.08-8.22(m,1H),8.42-8.55(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.81-8.94(m,1H),11.15-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+3H]+ m/z：計算值436.2；實測值439.2；Rt=1.201min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值416.2；實測值417.4；Rt=3.108min。
實例527. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物237)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1910-773
藉由一般程序製備。產率：8.5mg，5.76%
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.07(m,3H),1.25-1.38(m,1H),1.59-1.68(m,1H),1.82-1.93(m,1H),2.00-2.11(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.78-3.23(m,1H),3.44-3.49(m,0.6H),3.86-3.92(m,3H),3.95-4.00(m,0.4H),4.98-5.61(m, 1H),7.19-7.31(m,1H),7.56-7.68(m,3H),8.10-8.20(m,1H),8.40-8.52(m,1H),8.70-8.79(m,1H),8.80-8.93(m,1H),11.18-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=2.961min。
實例528. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-[5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物223)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1911-774
藉由一般程序製備。產率：15.4mg，9.45%
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.05(m,3H),1.36(m,1H),1.70(m,1H),1.94(m,1H),2.20(m,2H),3.50(m,2H),3.96(m,3H),5.48(m,1H),7.63(m,2H),8.22(m,2H),8.49(m,1H),8.83(m,2H),11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值465.2；實測值466.2；Rt=1.193min。
實例529. 外消旋-5-{2-[(2R,5S)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺基}吡啶-3-甲醯胺(化合物114)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1911-775
藉由一般程序製備。產率：16mg，10.7%
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.11(m,3H),1.39(m,2H),2.00(m,2H),2.22(m,2H),3.46(m,1H),3.90(m,3H),4.43(m,1H),5.95(m,1H),6.84(m,2H),7.34(m,1H), 8.85(m,2H),9.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值430.2；實測值431.2；Rt=3.356min。
實例530. 2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1126)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1912-776
步驟1：2-甲氧基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(489mg，2.04mmol)、2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(500mg，1.37mmol，HCl)及HATU(856mg，2.25mmol)於DMF(5mL)中之混合物中添加DIPEA(1.1mL，6.32mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。藉由製備型HPLC純化(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm；流動相A：具有10mmol NH4 HCO3 之H2 O(v%)；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內18%至48% B，保持100% B達2.0min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化混合物，以得到呈白色乾燥粉末之2-甲氧基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(240mg，31.9%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值551.2；實測值551.3。
步驟2：2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1126)之合成
藉由掌性SFC(儀器：SFC-80Q；管柱：Daicel Chiralpak OD-H 250× 30mm I.D.5μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=40/60；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)分離2-甲氧基-5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(240mg，0.436mmol)，以得到化合物1126。
化合物1126：2-甲氧基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(160mg，66.7%產率，峰2，保留時間=2.600min，具有反式相對化學之單一已知鏡像異構物，白色乾燥粉末)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.35-8.73(m,2H),7.88-8.01(m,2H),7.39-7.50(m,1H),5.41-5.90(m,1H),3.93-4.19(m,4H),3.77(d,J =13.8Hz,1H),3.43(d,J =14.1Hz,1H),2.96-3.27(m,4H),2.13-2.43(m,10H),1.87-2.07(m,4H),1.46(d,J =12.3Hz,1H),1.14(d,J =7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值551.2，實測值551.2；HPLC：在220nm下為98.13%，在254nm下為99.22%；99.7%ee。
實例531. 5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1255)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1913-777
步驟1：5-[[2-[(5S)-5-甲啶-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(50.0mg，0.239mmol)、2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(50mg，0.152 mmol)、HATU(70mg，0.184mmol)及DIPEA(0.08mL，0.459mmol)於DMF(3mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，以得到粗產物，其藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 * 40mm * 3μm；流動相A：具有0.05% NH3 -H2 O+10mM NH4 HCO3 之H2 O(v%)；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內26%至56% B，保持100% B達2min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm、254nm)進行純化，以得到呈黃色油狀物之5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(40mg，50.6%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值521.2，實測值521.2。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1255)之合成
藉由SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Daicel Chiralcel OD-H 250mm×30mm×5μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=50/50；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化5-[[2-[(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(40mg，0.0768mmol)，以得到5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(21mg，具有反式相對化學之單一已知鏡像異構物，峰2，保留時間：6.929min，白色固體)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.32-9.17(m,3H),7.84-8.07(m,2H),7.46(br s,1H),5.44-5.89(m,1H),3.77-4.07(m,1H),3.46(br d,J =13.4Hz,2H),3.02-3.21(m,2H),2.18-2.43(m,9H),1.98(br s,4H),1.50(br s,1H),1.15(br d,J =6.6Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值521.2，實測值521.3；HPLC：在220nm下為100%，在254nm下為100%；100%ee，99.5%de。
實例532. 2-甲氧基-5-(2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1277)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1915-778
將1-甲基-4-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪(115mg，420.61μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(100.60mg，420.61μmol)及TEA(425.61mg，4.21mmol，586.24μL)一起混合於DMF(5mL)中。向其中添加HATU(239.89mg，630.91μmol)且將所得混合物在20℃下攪拌16h，然後提交至反相HPLC(2-10min 50-70% MeOH+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL MeOH)，管柱：sun fire c18)，以得到2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(64mg，129.40μmol，30.77%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.10(m,3H),1.27-1.41(m,1H),1.60-1.77(m,1H),1.82-1.94(m,1H),1.97-2.15(m,1H),2.15-2.27(m,4H),2.40-2.46(m,4H),2.78-2.83(m,0.3H),3.04-3.16(m,4H),3.23-3.27(m,0.7H),3.40-3.49(m,0.7H),3.91-3.99(m,3H),3.99-4.04(m,0.3H),5.08-5.64(m,1H),6.69-6.78(m,1H),6.78-6.86(m,2H),7.16-7.26(m,1H),7.65-7.79(m,2H),8.38-8.49(m,1H),8.49-8.60(m,1H),10.94-11.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=2.246min。
實例533. 5-(2-((2R,5S )-2-(3-氯-4-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1341)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1916-779
將2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(71.54mg，299.11μmol)及2-[2-氯-4-[外消旋 -(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-N,N -二甲基乙胺(0.07g，249.26μmol)混合於DMF(10mL)中。將反應懸浮液冷卻至20℃且添加HATU(113.73mg，299.11μmol)，隨後添加TEA(75.67mg，747.77μmol，104.22μL)，且在環境溫度下攪拌13h。將反應混合物在真空中蒸發且藉由製備型(30-90% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min)純化0.3g所獲得之粗產物，以得到產物2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋 -(2R,5S )-2-[3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0179g，35.66μmol，14.31%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.34(m,1H),1.64(m,1H),1.86(m,1H),2.01(m,1H),2.18(s,6H),2.42(m,2H),2.79(m,3H),3.23(m,1H),3.46(m,1H),3.98(s,3H),5.53(m,1H),7.20(m,1H),7.35(m,1H),7.40(m,1H),7.72(m,2H),8.46(m,1H),8.56(m,1H),11.09(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值502.2；實測值503.2；Rt=2.589min。
實例534. 5-(2-((2R,5S )-2-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1352)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1916-780
將N,N -二甲基-2-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]乙胺(200mg，762.23μmol)、2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(182.31mg，762.23μmol)及TEA(385.65mg，3.81mmol，531.20μL)混合於DMF(2mL)中且向其中添加HATU(347.79mg，914.67μmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物提交至HPLC且純化(2-10min 40-65% MeOH+NH3 ，30mL/min(裝載泵4mL MeOH+NH3 )管柱：SunFire 100*19mm，5微米)，以獲得2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(36.4mg，75.28μmol，9.88%產率)及2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(124.7mg，257.88μmol，33.83%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.08(m,3H),1.27-1.40(m,1H),1.61-1.71(m,1H),1.83-1.94(m,1H),1.98-2.12(m,1H),2.17-2.21(m,6H),2.55-2.62(m,3H),2.77-3.25(m,1H),3.36-3.49(m,1H),3.91-3.98(m,3H),4.00-4.06(m,2H),5.09-5.65(m,1H),6.80-6.94(m,3H),7.24-7.33(m,1H),7.67-7.81(m,2H),8.38-8.48(m,1H),8.48-8.60(m,1H),10.96-11.14(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值483.2；實測值484.2；Rt=2.191min。
實例535. 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1260)及2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1278)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1918-781
步驟1：2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-1918-782
向2-[(5-胺甲醯基-6-甲氧基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(400mg，1.67mmol)、2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-5-[外消旋-(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(500mg，1.58mmol)於DMF(6mL)中之混合物中添加HATU(760mg，2.00mmol)及DIPEA(0.87mL，4.99mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 * 40mm * 3μm；流動相A：具有10mmol NH4 HCO3 之H2 O(v%)；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內28%至58% B，保持100% B達2min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(110mg，12.3%產率)。HPLC：在220nm下為89.17%，在254nm下為93.20%。
步驟2：2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合 物1260)及2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1278)之合成
藉由SFC(儀器：Berger，multigr AM-II；管柱：Daicel chiralpak IC 250mm×30mm×5μm；流動相：超臨界CO2 /MeOH-MeCN(0.1% NH3- H2 O，v%)=50/50；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(110mg，0.205mmol)。將級分在減壓下濃縮，然後凍乾隔夜，以得到化合物1260及化合物1278 。
化合物1260 ：2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(30.5mg，單一未知鏡像異構物，峰1，保留時間：3.854min，白色固體)。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.57-8.72(m,1H),8.34-8.54(m,1H),7.87-8.00(m,2H),7.42(br d,J =7.9Hz,1H),5.41-5.87(m,1H),4.00-4.16(m,3H),3.91(br s,1H),3.76(br d,J =13.6Hz,1H),3.43(br d,J =12.9Hz,1H),3.15(br s,1H),2.74-2.94(m,3H),2.43(s,4H),2.19-2.38(m,3H),1.94(br s,2H),1.46(br d,J =11.9Hz,1H),1.14(br d,J =6.6Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值537.2，實測值537.2；HPLC：在220nm下為99.36%，在254nm下為100%；98.6%ee。
化合物1278 ：2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(31.5mg，單一未知鏡像異構物，峰2，保留時間：7.108min，白色固體)。
1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.58-8.75(m,1H),8.33-8.54(m,1H),7.80-8.08(m,2H),7.34-7.52(m,1H),5.37-5.93(m,1H),3.99-4.17(m,3H),3.90(br s, 1H),3.76(br d,J =14.3Hz,1H),3.43(br d,J =14.1Hz,1H),3.10-3.24(m,1H),2.73-2.95(m,3H),2.43(s,4H),2.17-2.38(m,3H),1.94(br s,2H),1.46(br d,J =12.8Hz,1H),1.14(br d,J =6.3Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值537.2，實測值537.2；HPLC：在220nm下為98.90%，在254nm下為100%；98.7%ee。
方案E-式5化合物之合成
式5化合物為式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序5
Figure 110128222-A0202-12-1920-783
注意，分離步驟為視情況任選的，且在某些情況下用於分離順式/反式非鏡像異構物，且在某些情況下分離不同的鏡像異構物，如詳細程序中所述。在某些情況下，起始哌啶呈限定順式或反式組態，在彼等情況下，掌性分離步驟僅得到所描繪之四種鏡像異構物中之兩者
一般文庫程序
將DIPEA(1.5當量+1.0當量，若使用鹽形式之反應物)添加到吡啶反應物(1.0 當量)於MeCN(0.7mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌30min，隨後逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.0當量)。然後，將混合物再攪拌30min且添加哌啶反應物(1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，然後在100℃下攪拌16h。此後，使所得混合物冷卻至室溫且添加MeOH(2.0mL)。攪拌懸浮液，直到觀測到澄清溶液且添加SiliaMetS DMT(二巰基三嗪)(50.0mg)。將所獲得之懸浮液在室溫下攪拌30min且過濾出。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物再溶解於DMSO(0.5mL)中。使所得溶液經歷HPLC(裝備有DAD及質量偵測器之Agilent 1260 Infinity系統；Waters SunFire C18 OBD製備型管柱，100A，5mkm，19* 100mm，具有SunFire C18製備型保護柱，100A，10mkm，19* 100mm；MeOH-H2 O為流動相，Run Time 5min)，以得到式5產物。
實例536. 2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物2)、2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物3)、2-[(2S,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物5)
Figure 110128222-A0202-12-1921-784
藉由一般文庫程序製備2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1 )。產率：11.3mg(11.3%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.11(m,3H),1.42(m,1H),1.80(m,1H),1.91(m,1H),2.14(m,1H),2.25(m,1H),2.33(m,3H),2.81(m,0.4H),3.28(m,0.6H),4.11(m,1H),5.48(m,1H),7.24(m,1H),7.34(m,4H),7.95(m,1H),8.07(m,1H),8.56(m,1H),10.88(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值337.2；實測值338.2；Rt=3.157min。
掌性分離條件：儀器：製備型Agilent HPLC 1200(DAD)；反相及梯度：己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12mL/min管柱：CHIRALPAK OJ-H，250* 20mm，5μm；注入體積：600mL
觀測到三種產物：2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(6.35mg，18.82μmol，12.12%產率)(化合物2 ；米色固體)、2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(3.54mg，10.49μmol，6.76%產率)(灰色固體)、2-[(2S,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(10.16mg，30.11μmol，19.39%產率)(米色固體)。
2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物3)(呈非鏡像異構物之混合物獲得)：
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.87(m,3H),1.30(m,1H),1.79(m,2H),2.04(m,1H),2.36(m,3H),2.53(m,1H),2.66(m,1H),4.64(m,1H),6.23(m,1H),7.30(m,3H),7.40(m,2H),8.06(m,1H),8.26(m,1H),8.51(m,1H),9.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值337.18；實測值339.03；Rt=4.808min。
RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=10.295min。
2-[(2S,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物5) (10.16mg，30.11μmol，19.39%產率)：
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.99(m,3H),1.35(m,1H),1.80(m,1H),2.01(m,1H),2.24(m,1H),2.37(m,3H),2.61(m,1H),3.21(m,1H),4.53(m,1H),6.20(m,1H),7.30(m,3H),7.39(m,2H),8.06(m,1H),8.25(m,1H),8.50(m,1H),9.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值337.18；實測值339.03；Rt=4.743min。
RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6mL/min)=28.230min。
2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物2)：
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.12(d,3H),1.42(m,1H),1.95(m,2H),2.27(m,2H),2.36(m,3H),3.21(m,1H),4.56(m,1H),6.16(m,1H),7.30(m,3H),7.39(m,2H),8.04(m,1H),8.25(m,1H),8.50(m,1H),9.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值337.18；實測值339.03；Rt=4.740min。
RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，70
實例537.N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R )-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺及N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S )-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物4及化合物6)之掌性分離
Figure 110128222-A0202-12-1923-785
使N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(34.6mg，102.54μmol)(透過一般程序製備)經歷掌性層析(管柱：Chiralpak OJ-H 250 x 30mm，5um；流動相：CO2 -MeOH，60-40；流速：80mL/min；管柱溫度：40℃；波長：225nm)，以獲得N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R )-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(12.42mg，化合物4 )及N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S )-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物6 )。
N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R )-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物4)
1 H NMR(DMSO+CCl4, 500MHz)：δ(ppm)1.60(m,2H),1.68(m,2H),1.94(m,1H),2.35(m,6H),2.45(m,1H),3.05(m,1H),4.07(m,1H),5.46(m,1H),7.04(m,1H),7.10(m,2H),7.24(m,1H),7.98(m,1H),8.08(m,1H),8.55(m,1H),10.91(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值337.2；實測值338.0；Rt=4.543min。
掌性HPLC：Rt=3.864min(管柱：CHIRALPAK OJ-H，150 x 4.6mm，5μm；流動相：CO2 -MeOH，60-40；流速：2.0mL/min)。
N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S )-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物6)。
1 H NMR(DMSO+CCl4, 500MHz)δ(ppm)1.58(m,2H),1.68(m,2H),1.97(m,1H),2.35(m,6H),2.46(m,1H),3.04(m,1H),4.07(m,1H),5.46(m,1H),7.04(m,1H),7.10(m,2H),7.24(m,1H),8.00(m,1H),8.08(m,1H),8.55(m,1H),10.91(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值337.2；實測值338.0；Rt=4.542min。
掌性HPLC：Rt=5.894min(管柱：CHIRALPAK OJ-H，150 x 4.6mm，5μm；流動相：CO2 -MeOH，60-40；流速：2.0mL/min)
方案F-式6化合物之合成
式6化合物為式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序6
Figure 110128222-A0202-12-1924-786
步驟1：6B之合成
在0℃下，向6A (1.0當量)之溶液中分批添加硼氫化鈉(1.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2h且在真空中移除揮發物。將殘餘物用水(2mL)稀釋且用DCM(3*4mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中移除溶劑，以獲得6B。
步驟1A：3.1D之合成
向6A (1.0當量)於溶劑(5mL)中之經攪拌之溶液中添加鹼(2.5當量)。將所得懸浮液用氬氣除氣。添加配體(0.05當量)及Pd催化劑(0.05當量)。將反應混合物在70...100℃下攪拌14...36h。反應完成(藉由LCMS監測)之後，使所得混合物冷卻至室溫，透過SiO2 薄層過濾且用溶劑(2mL)洗滌。在真空中移除揮發物且使殘餘物經歷純化，以得到6D 。
布赫瓦爾德反應步驟：
Figure 110128222-A0202-12-1925-787
步驟2：6C之合成
將6B (1.0當量)溶解於DCM(5mL)中且逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(1.02當量)於DCM(2mL)中之溶液(劇烈氣體逸出！)。將所得混合物在25℃下攪拌4h。然後，在減壓下移除揮發物，以得到化合物及使用方法
步驟2A：6F之合成
在0℃下，向6D (1.0當量)之溶液中分批添加硼氫化鈉(1.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2h且在真空中移除揮發物。將殘餘物用水(2mL)稀釋且用DCM(3*4mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中移除溶劑，以獲得6F。
步驟3：6E之合成
向6C (1.0當量)於溶劑(5mL)中之經攪拌之溶液中添加鹼(2.5當量)。 將所得懸浮液用氬氣除氣。添加配體(0.05當量)及Pd催化劑(0.05當量)。將反應混合物在70...100℃下攪拌14...36h。反應完成(藉由LCMS監測)之後，使所得混合物冷卻至室溫，透過SiO2 薄層過濾且用溶劑(2mL)洗滌。在真空中移除揮發物且使殘餘物經歷純化，以得到6E 。
布赫瓦爾德反應步驟：
Figure 110128222-A0202-12-1926-788
步驟3A：6H之合成
在0℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸苯甲酯(1.1當量)於MeCN(2mL)中之溶液逐滴添加到6F (1.0當量)及DIPEA(2.5當量)於MeCN(4mL)中之經攪拌之溶液中。使反應混合物升溫至25℃且攪拌12h。然後，在真空中蒸發揮發物。使殘餘物經歷HPLC純化，以得到6I。
步驟4：6F之合成
將6E (1.0當量)溶解於溶劑(2...10mL)中且添加酸(50.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1...4h。在真空中移除溶劑，以獲得6F. 。
Boc移除步驟：
Figure 110128222-A0202-12-1926-789
步驟4A：6I之合成
將6H(1.0當量)之溶液與MeOH中之氨溶液(20.0當量)混合且在45℃下攪拌12小時。然後，在真空中移除揮發物，以得到6I。
步驟5：6G之合成
將6F (1.0當量)、草醯胺酸(1.0當量)及TEA(2.5當量+1.0當量/各酸當量，若使用胺鹽)或DIPEA(2.5當量+1.0當量/各酸當量，若使用胺鹽)一起混合於DMF或DMS+SO中。向其中添加HATU(1.5當量)且將所得混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC純化殘餘物，以獲得6G 。
步驟5A：6G 之合成
在Ar氣氛下，將6I (1.0當量)、R3 I(1.0當量)、CuI(0.2當量)、CuI(0.2當量)、N1 ,N2 -二甲基環己-1,2-二胺(0.2當量)及Cs2 CO3 一起混合於二噁烷(6mL)中。將反應混合物在100℃下攪拌48h。然後，使混合物冷卻至室溫且過濾出。使濾液經歷HPLC，以得到6G。
實例538. 外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1209)、rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1371)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1116)之合成
步驟1：外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1209)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1927-790
藉由一般程序方案F步驟5製備
HPLC條件：45-60% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)；YMC Triart C18 100x20mm，5um
產率：0.4g(33.63%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.98-1.13(m,6H),1.26-1.37(m,1H),1.60-1.74(m,1H),1.78-1.91(m,1H),1.92-2.18(m,2H),2.20(s,3H),2.34-2.39(m,2H),2.40-2.44(m,4H),2.70(d,0.5H),3.07-3.12(m,4H),3.17(d,0.5H),3.37-4.00(m,1H),5.01-5.55(m,1H),5.57-5.67(m,2H),6.88-6.97(m,2H),7.09-7.19(m,2H),7.43-7.52(m,1H),7.98-8.09(m,1H),10.44-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值465.2；實測值465.2；Rt=1.937min。
步驟2：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1371)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1116)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1928-791
藉由一般程序方案F步驟6製備
掌性分離條件： Chiralpak AS-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，12mL/min，注入體積：200.000μl；管柱溫度：24℃；波長：205nm，264nm)，化合物1371之保留時間=88.90min且化合物1116之保留時間=62.12min
化合物1371：
產率：140.0mg(35.0%)
RT(Chiralpak IA(250*4.6mm，5mkm)，MeOH-IPA，50-50，0.8mL/min)=48.14min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.34(m,7H),1.65-2.20(m,8H),2.35-2.42(m,4H),2.70(m,1H),3.05-3.18(m,4H),3.40(d,1H),3.97(d,1H),5.05-5.63(m,3H),6.90-6.93(m,2H),7.11-7.18(m,2H),7.46-7.49(d,1H),8.01-8.05(d,1H),10.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt=0.830min。
化合物1116：
產率：190.0mg(47.5%)
RT(Chiralpak IA(250*4.6mm，5mkm)，MeOH-IPA，50-50，0.8mL/min)=32.53min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.34(m,7H),1.67-2.20(m,8H),2.35-2.43(m,4H),2.70(m,1H),3.06-3.19(m,4H),3.40(d,1H),3.97(d,1H),5.04-5.63(m,3H),6.90-6.93(m,2H),7.11-7.19(m,2H),7.46-7.49(d,1H),8.01-8.05(d,1H),10.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值466.2；實測值466.2；Rt=0.826min。
實例539. N-[6-胺基-5-(氧呾-3-基)-3-吡啶基]-2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1356)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1929-792
將2-[(2R,5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(140mg，362μmol)添加到5-碘-3-(氧呾-3-基)吡啶-2-胺(100mg，362μmol)、 Cu(11.5mg，181μmol)、碘化銅(I)(6.90mg，36.2μmol，1.23μL)及碳酸銫(236mg，724μmol)於二噁烷(2.00mL)中之混合物中。使所得混合物在100℃下攪拌18h。透過矽藻土墊過濾所獲得之混合物且在真空中濃縮。使殘餘物經歷HPLC(0.5-6.5min 20-0%水-ACN，+0.1體積% 25%NH3 水溶液，30mL/min，管柱：XBridge，100x19mm，5μm)。使所獲得之材料(44.3mg)經歷掌性HPLC(第1次運行-Chiralcel OJ-H(250*21，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12mL/min，在38.717min下之主峰；第2次運行-Chiralpak IA II(250*21，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10mL/min)，以得到化合物1356(20.7mg，99+ee，在兩次運行後)。
分析型：化合物1356之RT(Chiralcel OJ-H(250*4.6mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0,6mL/min)-39.803min。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ(ppm)0.92-1.06(m,3H),1.22-1.41(m,2H),1.72-1.92(m,2H),2.08-2.33(m,2H),2.80-2.83(m,1H),3.86-4.56(m,3H),4.87-4.95(m,2H),5.35-5.74(m,3H),7.43-7.76(m,3H),8.02-8.19(m,2H),9.39-9.41(m,1H),10.61-10.67(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值452.19；實測值452.0；Rt=0.824。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 1.03-1.06(m,3H),1.33-1.41(m,1H),1.71-1.91(m,2H),2.09-2.37(m,2H),3.53-4.24(m,3H),4.47-4.56(m,2H),4.87-4.95(m,2H),5.36-5.73(m,3H),7.43-7.51(m,1H),7.68-7.76(m,1H),8.02-8.19(m,3H),9.39(s,1H),10.61-10.67(d,1H)。
實例540. 外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1105)、rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1193)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1328)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1931-793
步驟1：1-甲基-4-(4-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯基)哌嗪之合成
藉由一般程序6步驟1A製備。
產率：4.0g(74.33%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值272.2；實測值272.2；Rt=0.608min。
步驟2：外消旋-1-甲基-4-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪之合成
藉由一般程序6步驟2A製備
產率：3.7g(91.82%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值274.4；實測值374.4；Rt=0.464min。
步驟3：外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序6步驟5製備
HPLC條件： 40-90% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um
產率：260.0mg(43.91%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值552.4；實測值552.4；Rt=2.770min。
步驟4：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1105)之合成
藉由一般程序6步驟6製備
HPLC條件： 30-50% 0-6min H2 O/MeCN/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um
產率：154.0mg(72.39%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值451.2；實測值451.2；Rt=1.320min。
步驟5：rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1193)及rel-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1328)之合成
藉由一般程序6步驟7製備
掌性分離條件：Chiralpak IB(250 * 20mm，10mkm)；流動相：CO2 -MeOH，60-40.流速：80mL/min；管柱溫度：40℃；波長：215nm。化合物1193)=12.65min；保留時間(化合物1328)=16.12min
化合物1193：
產率：49.14mg(34.90%)。
RT(Chiralpak IA，IPA-MeOH，50-50，1.0mL/min)=26.336min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.31(m,1H),1.67(m,1H),1.84(m,1H),2.01(m,4H),2.21(m,4H),2.45(m,4H),3.11(m,5H),3.68(dd,1H),5.57(m,3H),6.92(m,2H),7.15(m,2H),7.46(m,1H),7.99(m,1H),10.47(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值452.2；實測值452.2；Rt=1.619min。
化合物1328：
產率：45.07mg(32.01%)。
RT(Chiralpak IA，IPA-MeOH，50-50，1.0mL/min)=34.522min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.31(m,1H),1.66(m,1H),1.84(m,1H),2.01(m,4H),2.20(m,4H),2.42(m,5H),3.15(m,4H),3.68(m,1H), 5.57(m,3H),6.92(m,2H),7.15(dd,2H),7.46(m,1H),8.00(m,1H),10.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值452.2；實測值452.2；Rt=1.619min。
實例541. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1360)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1097)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1933-794
步驟1：1-乙基-4-[4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯基]哌嗪之合成
藉由一般程序6步驟1A(方法C)製備
產率：0.65g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值286.2；實測值286.2；Rt=0.617min。
步驟2：外消旋-1-乙基-4-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪之合成
藉由一般程序6步驟2A製備
產率：0.39g(95.62%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值288.2；實測值288.2；Rt=0.606min。
步驟3：外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序6步驟5製備
HPLC條件： 2-10min 40-100% MeCN/H2 O 30mL/min(裝載泵4mL MeCN管柱；SunFire 100*19mm，5微米
產率：0.18g(18.25%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值480.2；實測值480.2；Rt=0.781min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1360)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1097)之合成
藉由一般程序方案F步驟6製備
掌性分離條件：Chiralpak AS-H(250 * 20mm；5m)；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15流速：12mL/min；管柱溫度：20℃；波長：205nm，保留時間(異構物A)=11.37min；保留時間(異構物B)=19.30min
化合物1360：
產率：42.0mg(23.33%)
RT(Chiralpak AS-H(250 * 20mm；5m)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，流速：0.6mL/min)=12.74min。
1 H NMR(600MHz,cd3 od)δ 1.11(d,3H),1.14-1.27(m,6H),1.39-1.46(m,1H),1.85-1.99(m,2H),2.08-2.28(m,2H),2.45-2.53(m,4H),2.61-2.67(m,4H),3.00-3.38(m,5H),3.61-4.08(m,1H),5.21-5.71(m,1H),6.93-7.03(m,2H),7.20-7.28(m,2H),7.49-7.66(m,1H),7.94-8.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值479.4；實測值479.4；Rt=2.042min。
化合物1097：
產率：42.0mg(23.33%)
RT(Chiralpak AS-H(250 * 20mm；5m)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，流速： 0.6mL/min)=8.94min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.03(m,6H),1.06-1.13(m,3H),1.26-1.36(m,1H),1.62-1.73(m,1H),1.79-1.90(m,1H),1.93-2.10(m,1H),2.12-2.22(m,1H),2.34-2.41(m,4H),2.49-2.53(m,4H),2.67-3.20(m,5H),3.37-4.00(m,1H),5.00-5.55(m,1H),5.57-5.66(m,2H),6.89-6.95(m,2H),7.10-7.19(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.98-8.07(m,1H),10.38-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值479.4；實測值479.4；Rt=2.035min。
實例542. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1208)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1234)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1935-795
步驟1：外消旋-(2R,5S)-2-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案F步驟3(方法C)製備
產率：0.7g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值402.2；Rt=1.054min。
步驟2：外消旋-1-異丙基-4-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌嗪之合成
藉由一般程序方案F步驟4(方法A)製備
產率：0.58g(88.88%，2HCl)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值302.2；實測值302.2；Rt=0.671min。
步驟3：外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案F步驟5製備
HPLC條件：2-10min 50-100%甲醇/水；流速30mL/min；裝載泵4mL/min甲醇；管柱SunFire 19*100mm
產率：0.178g(18.78%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值493.2；實測值493.2；Rt=0.854min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1208)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1234)之合成
藉由一般程序方案F步驟6製備
掌性分離條件：Chiralpak AS-H(250*20,5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，流速12mL/min；保留時間=10.582min且保留時間=16.370min。
化合物1208：
產率：72.8mg(40.90%)
RT(Chiralpak AS-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=7.584min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.99(m,9H),1.09(m,3H),1.30(m,1H),1.68(m,1H),1.85(m,1H),1.91(m,1H),2.12(m,2H),2.38(m,2H),2.55(m,4H),2.69(m,1H),3.09(m,5H),3.68(dd,1H),5.58(m,3H),6.92(m,2H),7.15(m,2H), 7.48(m,1H),8.03(m,1H),10.47(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值493.2；實測值493.2；Rt=1.815min。
化合物1234：
產率：61.9mg(34.78%)
RT(Chiralpak AS-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=9.703min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.99(m,9H),1.09(m,3H),1.30(m,1H),1.68(m,1H),1.85(m,1H),1.91(m,1H),2.12(m,2H),2.38(m,2H),2.55(m,4H),2.69(m,1H),3.09(m,5H),3.68(dd,1H),5.58(m,3H),6.92(m,2H),7.15(m,2H),7.48(m,1H),8.03(m,1H),10.47(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值493.2；實測值493.2；Rt=1.814min。
實例543. rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1269)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1243)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1937-796
步驟1：(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-2,9-二氮雜螺[[5.5]十一烷-9-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案F步驟3(方法B)製備
HPLC條件：60-88% 0-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um
產率：42.0mg(6.74%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值442.4；實測值442.4；Rt=2.592min。
步驟2：外消旋-2-甲基-9-[4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷之合成
藉由一般程序方案F步驟4(方法A)製備
產率：43.0mg(99.37%，3HCl)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值342.4；實測值342.4；Rt=1.466min。
步驟3：外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案F步驟5製備
HPLC條件：60-100% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um
產率：14.0mg(20.87%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值533.2；實測值533.2；Rt=2.228min。
步驟4：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1269)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1243)之合成
藉由一般程序方案F步驟6製備
掌性分離條件：Chiralpak IB(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，流速12mL/min；注入體積：200.000μl；管柱溫度：24℃；波長：205nm， 264nm)，保留時間(化合物1269)=16.655min)且保留時間(化合物1243)=21.256min
化合物1269：
產率：3.8mg(38.00%)
RT(Chiralpak IB(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=16.655min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.11(m,6H),1.22-1.31(m,3H),1.52-1.67(m,6H),1.81-2.15(m,8H),2.39-2.40(m,2H),2.69-2.71(m,1H),3.11-3.18(m,6H),3.39-3.98(m,2H),5.04-5.63(m,3H),6.90-6.93(m,2H),7.10-7.16(m,2H),7.46-7.49(d,1H),8.01-8.05(d,1H),10.45-10.49(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值533.2；實測值533.2；Rt=0.752min。
化合物1243：
產率：2.8mg(28.00%)
RT(Chiralpak IB(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=21.256min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.22(m,6H),1.22-1.29(m,3H),1.51-1.67(m,6H),1.82-2.16(m,8H),2.40(m,2H),2.69-2.71(m,2H),3.10-3.18(m,5H),3.39-3.98(m,2H),5.04-5.63(m,3H),6.90-6.93(m,2H),7.10-7.16(m,2H),7.46-7.49(d,1H),8.07-8.05(d,1H),10.45-10.49(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值533.2；實測值533.2；Rt=0.758min。
實例544. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(4-{[乙基(甲基)胺基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-5-甲基哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1232)之合成：
Figure 110128222-A0202-12-1940-797
產率：13.70mg；26.30%。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.94-0.96(m,3H),0.98-1.03(m,3H),1.08-1.18(m,5H),1.23-1.38(m,1H),1.54-1.60(m,1H),1.63-1.72(m,1H),1.73-1.77(m,2H),1.80-1.90(m,1H),1.92-2.06(m,1H),2.11(s,6H),2.14-2.22(m,1H),2.28-2.33(m,2H),2.39-2.41(m,1H),2.60-2.65(m,2H),2.72-3.20(m,1H),3.38-3.43(m,0.7H),3.62-3.66(m,2H),3.93-4.01(m,0.3H),5.02-5.57(m,1H),5.58-5.66(m,2H),6.88-6.93(m,2H),7.09-7.17(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.99-8.07(m,1H),10.39-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值521.4；實測值521.4；Rt=2.050min。
實例545. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(4-{4-[(吡咯啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1276)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1940-798
產率：22.70mg；21.30%。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.97-1.03(m,3H),1.07-1.13(m,3H),1.15-1.22(m,2H),1.27-1.36(m,1H),1.50-1.74(m,7H),1.75-2.22(m,6H),2.24-2.28(m,2H),2.38-2.41(m,5H),2.62-2.73(m,1H),3.13-3.99(m,4H),5.00-5.53(m,1H),5.55-5.65(m,2H),6.88-6.94(m,2H),7.07-7.19(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.99-8.09(m,1H),10.43-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值534.4；實測值534.4；Rt=1.677min。
實例546. 外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1329)、rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1150)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1339)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1941-799
步驟1：外消旋-2-甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷之合成
將LiAlH4 (374.08mg，9.86mmol)懸浮於THF(50mL)中且逐滴添加5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.5g，6.57mmol)於THF(50mL)中之溶液。完成添加之後，將反應混合物回流1h，然後使其冷卻至室溫。將水(10mL)小心逐滴添加到經預冷卻之反應混合物中。將所得混合物攪拌30min且過濾。將濾餅用THF(3*40mL)沖洗且將濾液在真空中濃縮，以獲得粗品2-甲基 -5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(1.2g，8.44mmol，128.43%產率)。所獲得之材料不經純化即用於下一步驟中。
產率：1.2g(粗品)
1 H NMR(500MHz,CDCl 3 )δ(ppm)1.23(m,1H),2.35(s,3H),2.77-2.97(m,4H),3.41-3.43(m,2H),3.55-3.57(m,2H),4.84(s,2H)。
步驟2：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案F步驟3(方法E)製備
產率：0.1g(48.12%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值416.4；實測值416.4；Rt=1.064min。
步驟3：外消旋-2-甲基-8-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷之合成
藉由一般程序方案F步驟4(方法B)製備
產率：0.12g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值316.2；實測值316.2；Rt=0.700min。
步驟4：外消旋-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1329)之合成
藉由一般程序方案F步驟5製備
HPLC條件：40-50% 2-10min；水/MeCN；流速30mL/min；裝載泵4mL/minMeCN；管柱SunFire 19*100mm，5um
產率：28.0mg(14.53%)
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.71-0.78(m,1H),0.99-1.13(m,5H),1.29-2.20(m,5H),2.32-2.40(m,4H),2.89-2.90(m,2H),3.03(m,2H),3.13-3.18(m, 3H),3.38-3.42(m,3H),3.64-4.19(m,3H),5.05-5.63(m,3H),6.93-6.97(m,2H),7.15-7.21(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.99-8.16(m,1H),10.47-10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值507.4；實測值507.4；Rt=2.217min。
步驟5：rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1150)及rel-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(2-甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1339)之合成
藉由一般程序方案F步驟6製備
掌性分離條件：Chiracel OD-H(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，80-10-10；流速=12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm；保留時間(異構物A)=63.71min，保留時間(異構物B)=85.15min。
化合物1339：
產率：12.21mg(48.84%)
RT(Chiracel OD-H(250 * 20mm,5mkm)；己烷-IPA-MeOH,80-10-10；0.6mL/min)=75.345min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.97-1.04(m,3H),1.05-1.14(m,3H),1.32(t,1H),1.68(d,1H),1.85(d,1H),2.03(d,1H),2.16(d,1H),2.35(s,3H),2.40(d,3H),2.69-3.06(m,5H),3.19(d,3H),3.38-4.02(m,6H),5.30(d,1H),5.62(d,2H),6.95(dd,2H),7.18(dd,2H),7.44-7.52(m,1H),8.03(d,1H),10.48(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值507.2；實測值507.2；Rt=0.886min。
化合物1150：
產率：11.18mg(44.72%)
RT(Chiracel OD-H(250 * 20mm,5mkm)；己烷-IPA-MeOH,80-10-10；0.6mL/min)=59.883min。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.13(m,6H),1.27-1.37(m,1H),1.63-1.72(m,1H),1.79-1.90(m,1H),1.92-2.22(m,2H),2.36-2.39(m,4H),2.70-3.07(m,5H),3.13-3.22(m,3H),3.42-3.98(m,5H),5.02-5.57(m,1H),5.58-5.66(m,2H),6.93-6.99(m,2H),7.13-7.23(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.99-8.09(m,1H),10.44-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值508.4；實測值508.4；Rt=0.883min。
實例547.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(3-(2-(二甲胺基)丙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1290)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1944-800
步驟1：1-(3-溴苯氧基)丙-2-酮之合成
將3-溴苯酚(6.6g，38.15mmol)及碳酸銫(21.13g，64.85mmol)溶解於DMF(70mL)中且在室溫下攪拌15min。添加1-氯丙-2-酮(5.29g，57.22mmol，4.56mL)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值229.2；實測值230.2；Rt=1.253min。
步驟2：1-(3-溴苯氧基)-N,N-二甲基丙-2-胺之合成
將N -甲基甲胺(4.92g，43.65mmol，6.35mL)及乙酸(2.62g，43.65mmol，2.50mL)添加到1-(3-溴苯氧基)丙-2-酮(5g，21.83mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌1h，之後向其中添加氰基硼氫化鈉(2.74g，43.65mmol)。此後，繼續攪拌16h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分 配於10%K2 CO3 水溶液(30ml)與DCM(80ml)之間。將有機層分離，經固體K2 CO3 乾燥且在減壓下濃縮，藉由FCC(Companion comb flash；40g SiO2 ，CHCl3 -MeCN 0~100%，流速=40mL/min，cv=15)純化，以獲得1-(3-溴苯氧基)-N,N -二甲基丙-2-胺(1g，3.87mmol，17.75%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值258.2；實測值259.2；Rt=0.877min。
步驟3：N,N-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙-2-胺之合成
將1-(3-溴苯氧基)-N,N -二甲基丙-2-胺(872mg，3.38mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(857.76mg，3.38mmol)及乙酸鉀(663.00mg，6.76mmol，422.29μL)於二噁烷(10mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(247.16mg，337.78μmol)且將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌12h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷(2*50ml)洗滌且丟棄。將濾液在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之粗品N,N -二甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙-2-胺，其直接用於該步驟中。
步驟4：(3S)-6-(3-(2-(二甲胺基)丙氧基)苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將N,N -二甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]丙-2-胺(1.56g，5.10mmol)、(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.76g，5.10mmol)及碳酸鈉(1.08g，10.21mmol，427.35μL)混合於二噁烷(9mL)及水(3mL)之混合物中且將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次。將Pd(dppf)Cl2 *DCM(208.43mg，255.23μmol)添加到先前混合物中且將所得混合物在90℃下加熱隔夜。將反應混合物用水(30ml)稀釋且將所得混合物用EtOAc(2*30ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌(30ml)，經硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得(3S )-6-[3-[2-(二甲胺基)丙氧基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.63g，4.34mmol，85.11%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.313min。
步驟5：N,N-二甲基-1-(3-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯氧基)丙-2-胺之合成
將(3S )-6-[3-[2-(二甲胺基)丙氧基]苯基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.63g，4.35mmol)溶解於DCM(6mL)中且向其中添加TFA(6mL)。攪拌所得混合物1h。將反應混合物在真空中濃縮。將K2 CO3 水溶液(12g於140ml水中)添加到殘餘物中且將所得混合物用DCM(2*40ml)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得N,N -二甲基-1-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯氧基]丙-2-胺(1g，3.64mmol，83.73%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值274.2；實測值275.2；Rt=0.590min。
步驟6：N,N-二甲基-1-(3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯氧基)丙-2-胺之合成
將N,N -二甲基-1-[3-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]苯氧基]丙-2-胺(1g，3.64mmol)溶解於MeOH(20mL)中且分批添加硼氫化鈉(413.62mg，10.93mmol，385.12μL)。將所得混合物攪拌隔夜。將水(10ml)添加到反應混合物中且在真空中濃縮所得混合物。將殘餘物用水(30ml)稀釋且將所得混合物用DCM(2*40ml)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得N,N -二甲基-1-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]丙-2-胺(1.03g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值276.2；實測值277.2；Rt=0.672min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(3-(2-(二甲胺基)丙氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1290)之合成
將N,N -二甲基-1-[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]丙-2-胺(328mg，1.19mmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(248.24mg， 1.19mmol)及TEA(600.37mg，5.93mmol，826.95μL)一起混合於DMF(3mL)中且向其中添加HATU(541.43mg，1.42mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物提交至HPLC且純化(2-10min 30-60% MeOH+NH3 30ml/min(裝載泵4ml MeOH)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[2-(二甲胺基)丙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(15.7mg，33.58μmol，2.83%產率)及N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[3-[2-(二甲胺基)丙氧基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(32.7mg，69.93μmol，5.89%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.03(m,6H),1.06-1.13(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.58-1.71(m,1H),1.80-1.93(m,1H),1.95-2.18(m,2H),2.19-2.22(m,6H),2.36-2.42(m,2H),2.73-3.26(m,2H),3.44-4.05(m,3H),5.10-5.55(m,1H),5.57-5.67(m,2H),6.77-6.94(m,3H),7.21-7.32(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.97-8.09(m,1H),10.47-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值467.2；實測值468.2；Rt=2.156min。
實例548.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1274)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1947-801
步驟1：4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將4-溴吡啶-2-胺(2.83g，16.33mmol)及4-(2-溴乙醯基)哌啶-1-甲酸第 三丁酯(5g，16.33mmol)溶解於EtOH(50mL)中且將其回流16h。然後將其蒸發，以得到4-(7-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.6g，14.73mmol，90.18%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=0.950min。
步驟2：7-溴-2-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成
將4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.6g，14.73mmol)溶解於MeOH(50mL)中且添加二噁烷/HCl(14.73mmol，6mL)。然後將反應混合物在室溫下攪拌4h且將其過濾。將固體乾燥，以得到7-溴-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(4.9g，13.88mmol，94.24%產率，2HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值280.2；實測值281.2；Rt=0.339min。
步驟3：7-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成
將用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(833.38mg，27.76mmol，769.51μL)及乙酸鈉(2.28g，27.76mmol，1.49mL)添加到7-溴-2-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(4.9g，13.88mmol，2HCl)於MeOH(77.88mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌1小時，之後向其中添加氰基硼氫化鈉(1.74g，27.76mmol)。此後，繼續攪拌16h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於15%K2 CO3 水溶液(30ml)與DCM(50ml)之間。將有機層分離，經固體Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，留下7-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(4g，13.60mmol，97.98%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值294.2；實測值295.2；Rt=0.256min。
步驟4：2-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成
向7-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(4g，13.60mmol)之溶液中添加乙酸鉀(2.67g，27.19mmol，1.70mL)及雙( 頻哪醇)二硼(3.45g，13.60 mmol)。將反應混合物除氣且一次性添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(555.18mg，679.83μmol)。將混合物用Ar進一步除氣且在90℃下加熱16h。在此時間之後，使反應混合物冷卻至室溫，過濾且在真空中移除溶劑，以得到2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(4.6g，13.48mmol，99.14%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值341.2；實測值342.2；Rt=0.209min。
步驟5：(S)-3-甲基-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.98g，20.22mmol)、2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(4.6g，13.48mmol)及碳酸鈉(4.29g，40.44mmol，1.69mL)添加到二噁烷(58.95mL)及水(19.65mL)之混合物中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(550.40mg，673.98μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌16h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。將濾液在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之(3S )-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，12.18mmol，90.35%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=0.928min。
步驟6：(S)-7-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成
將(3S )-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，12.18mmol)溶解於MeOH(50mL)中且向其中添加二噁烷/HCl(10.96mmol，5mL)。然後將其在室溫下攪拌2h。將反應混合 物蒸發，以得到2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶(3.8g，9.91mmol，81.39%產率，2HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值310.2；實測值311.2；Rt=0.581min。
步驟7：7-((5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶之合成
在0℃下，向2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]咪唑并[1,2-a ]吡啶(3.8g，9.91mmol，2HCl)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中添加硼氫化鈉(750.03mg，19.82mmol，698.35μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，然後用水20mL及50ml EtOAc萃取。將經合併之有機相用鹽水20mL洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]咪唑并[1,2-a ]吡啶(2.5g，8.00mmol，80.72%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值312.2；實測值313.2；Rt=0.255min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1274)之合成
將DIPEA(308.90mg，2.39mmol，416.30μL)添加到相應2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.2g，956.02μmol)及2-(1-甲基-4-哌啶基)-7-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]咪唑并[1,2-a ]吡啶(298.71mg，956.02μmol)於DMF(19.58mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(399.86mg，1.05mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*1005mkm管柱且以MeCN+FA為溶析液混合物)，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基]-1-哌啶基]乙醯胺(21.9mg，39.84μmol，4.17%產率，HCOOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.14(m,6H),1.30-1.39(m,1H),1.66 -1.74(m,3H),1.76-2.18(m,7H),2.19-2.27(m,4H),2.35-2.42(m,1H),2.62-2.65(m,1H),2.76-2.91(m,3H),3.93-4.07(m,1H),5.13-5.58(m,1H),5.58-5.67(m,2H),6.71-6.86(m,1H),7.33-7.54(m,2H),7.62-7.69(m,1H),7.99-8.09(m,1H),8.40-8.45(m,1H),10.50-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值503.2；實測值504.2；Rt=1.336min。
實例549.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-(((R )-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1178)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1951-802
步驟1：(2R,5S)-2-(3-(((R)-1-((苯甲氧基)羰基)吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.9g，3.09mmol)、(3R )-3-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.26g，4.02mmol)及99%無水碳酸鉀(853.78mg，6.18mmol，372.83μL)一起混合於MeCN(19.63mL)中且在81℃下加熱36h。在真空下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物溶解於EtOAc/H2 O中，分離EtOAc層且將水層用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由FCC(於己烷中之MTBE，0%至100%)純化粗產物。獲得呈淡黃色膠狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3R )-1-苯甲氧基羰基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.25g，491.50μmol，15.91%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=1.814min。
步驟2：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-((R)-吡咯啶-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在H2 (1atm)、20℃下，將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3R )-1-苯甲氧基羰基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.25g，491.50μmol)於MeOH(10mL)中之溶液經Pd/C(10%)(0.075g，491.50μmol)氫化12h。過濾反應混合物，將濾餅用MeOH洗滌且在減壓下濃縮濾液。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈淡黃色膠狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3R )-吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.241min。
步驟3：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3R )-吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，560.72μmol)、用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(25.25mg，841.09μmol，23.32μL)及乙酸(67.35mg，1.12mmol，64.20μL)溶解於MeOH(5mL)中且攪拌1h，然後在用冰+水冷卻時分批添加氰基硼氫化鈉(105.71mg，1.68mmol)且將反應混合物攪拌12h。蒸發溶劑，將所獲得之殘餘物溶解於Na2 CO3 (水溶液)中且用DCM(3*50ml)萃取，將DCM層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空上蒸發。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈淡黃色膠狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3R )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，540.48μmol，96.39%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=0.954min。
步驟4：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)哌啶之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3R )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，540.48μmol)溶解於MeOH(7mL)及二噁烷/HCl(7mL) 之混合物中。將所得澄清溶液在20℃下攪拌4h。在真空下濃縮反應混合物。獲得呈淡黃色膠狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3R )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶(0.2g，粗品，2HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值288.2；實測值289.2；Rt=0.601min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-(((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1178)之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3R )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶(0.2g，553.48μmol，2HCl)、TEA(392.05mg，3.87mmol，540.01μL)及2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(115.79mg，553.48μmol)溶解於DMF(5mL)中且一次性添加HATU(231.50mg，608.83μmol)，將所得混合物在20℃下攪拌3h。將反應混合物提交至HPLC(2-10min 60-85% MeOH+NH3 流速30ml/min(裝載泵4ml MeOH)，管柱：SunFire C18)。獲得呈淡黃色固體之N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3R )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(0.099g，206.42μmol，37.29%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.71-1.04(m,3H),1.07-1.16(m,3H),1.24-1.37(m,1H),1.42-1.52(m,1H),1.61-1.73(m,1H),1.80-1.96(m,2H),1.97-2.14(m,1H),2.14-2.20(m,1H),2.21(s,3H),2.29-2.45(m,5H),2.51-2.52(m,2H),2.73-3.24(m,1H),3.42-3.47(m,0.7H),3.78-3.87(m,2H),3.99-4.05(m,0.3H),5.03-5.57(m,1H),5.57-5.69(m,2H),6.77-6.94(m,3H),7.23-7.32(m,1H),7.42-7.55(m,1H),7.98-8.10(m,1H),10.47(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=0.754min。
實例550.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1348)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1954-803
步驟1：(2R,5S)-2-(3-((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1954-804
將(2R,5S )-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.9g，3.09mmol)、4-(甲基磺醯基氧基甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.52g，4.63mmol)及99%無水碳酸鉀(853.75mg，6.18mmol，372.82μL)一起混合於MeCN(20mL)中且在80℃下加熱12h。在真空下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物溶解於EtOAc/H2 O中，分離EtOAc層且將水層用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(於己烷中之MTBE，0%至100%)純化粗產物。獲得呈淡黃色膠狀物之(2R,5S )-2-[3-[(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.75g，1.43mmol，46.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=1.863min。
步驟2：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在H2 (1atm)、20℃下，將(2R,5S )-2-[3-[(1-苯甲氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.75g，1.43mmol)於MeOH(10mL)中之溶液經Pd/C(10%)(0.1g，1.43mmol)氫化12h。過濾反應混合物，將濾餅用MeOH洗滌且在減壓下濃縮濾液。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟 中。獲得呈淡黃色膠狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-哌啶基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.61g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=1.269min。
步驟3：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(4-哌啶基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.61g，1.57mmol)、用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(70.71mg，2.35mmol，65.29μL)及乙酸(188.56mg，3.14mmol，179.75μL)溶解於MeOH(10mL)中且攪拌1h，然後在用冰+水冷卻時分批添加氰基硼氫化鈉(295.98mg，4.71mmol)且將反應混合物攪拌12h。蒸發溶劑，將所獲得之殘餘物溶解於Na2 CO3 (水溶液)中且用DCM(3*50ml)萃取，將DCM層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空上蒸發。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈淡黃色膠狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.41g，1.02mmol，64.87%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值402.2；實測值403.2；Rt=0.967min。
步驟4：1-甲基-4-((3-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯氧基)甲基)哌啶之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.41g，1.02mmol)溶解於MeOH(7mL)及二噁烷(HCl)(7mL)之混合物中。將所得澄清溶液在20℃下攪拌4h。將反應混合物在真空中濃縮。獲得呈淡黃色固體之1-甲基-4-[[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]甲基]哌啶(0.3g，799.20μmol，78.47%產率，2HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值302.2；實測值303.2；Rt=0.631min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1348)之合成
將1-甲基-4-[[3-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]甲基]哌啶(0.3g，799.20μmol，2HCl)、TEA(566.10mg，5.59mmol，779.75μL)及2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(167.19mg，799.20μmol)溶解於DMF(5mL)中且一次性添加HATU(334.27mg，879.12μmol)，將所得混合物在20℃下攪拌3h。將反應混合物提交至HPLC(2-10min 60-80% MeOH+NH3 流速30ml/min(裝載泵4ml MeOH)，管柱：SunFire C18)。獲得呈淡黃色固體之N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(0.153g，309.94μmol，38.78%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.76-1.03(m,3H),1.06-1.14(m,3H),1.22-1.37(m,3H),1.62-1.75(m,4H),1.80-1.85(m,2H),1.86-2.11(m,2H),2.12(s,3H),2.14-2.26(m,1H),2.37-2.44(m,2H),2.73-2.80(m,2.3H),3.21-3.25(m,0.7H),3.43-3.48(m,0.7H),3.76-3.84(m,2H),3.99-4.06(m,0.3H),5.08-5.57(m,1H),5.58-5.68(m,2H),6.76-6.91(m,3H),7.22-7.32(m,1H),7.43-7.54(m,1H),7.97-8.12(m,1H),10.21(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值493.2；實測值494.2；Rt=0.773min。
實例551.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(3-(((S )-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1179)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1956-805
步驟1：(2R,5S)-2-(3-(((S)-1-((苯甲氧基)羰基)吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-2-(3-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.9g，3.09mmol)、(3S )-3-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.26g，4.02mmol)及99%無水碳酸鉀(853.78mg，6.18mmol，372.83μL)一起混合於MeCN(19.92mL)中且在81℃下加熱36h。在真空下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物溶解於EtOAc/H2 O中，分離EtOAc層且將水層用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC(於己烷中之MTBE，0%至100%)純化粗產物。獲得呈淡黃色膠狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3S )-1-苯甲氧基羰基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.25g，491.50μmol，15.91%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=1.814min。
步驟2：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-((S)-吡咯啶-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在H2 (1atm)、20℃下，將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3S )-1-苯甲氧基羰基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.25g，491.50μmol)於MeOH(10mL)中之溶液經Pd/C(10%)(0.075g，491.50μmol)氫化12h。過濾反應混合物，將濾餅用MeOH洗滌且在減壓下濃縮濾液。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈淡黃色膠狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3S )-吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.249min。
步驟3：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3S )-吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，560.72μmol)、用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(25.25mg，841.09μmol，23.32μL)及乙酸(67.35mg，1.12mmol，64.20μL)溶解於MeOH (5mL)中且攪拌1h，然後在用冰+水冷卻時分批添加氰基硼氫化鈉(105.71mg，1.68mmol)且將反應混合物攪拌12h。蒸發溶劑，將所獲得之殘餘物溶解於Na2 CO3 (水溶液)中且用DCM(3*50ml)萃取，將DCM層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空上蒸發。所獲得之產物不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈淡黃色膠狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3S )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，540.48μmol，96.39%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=0.956min。
步驟4：(2R,5S)-5-甲基-2-(3-(((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)哌啶之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3S )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.21g，540.48μmol)溶解於MeOH(7mL)及二噁烷(HCl)(7mL)之混合物中。將所得澄清溶液在20℃下攪拌12h。在真空下濃縮反應混合物。獲得呈淡黃色固體之(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3S )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶(0.18g，498.13μmol，92.16%產率，2HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值288.2；實測值289.2；Rt=0.604min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3-(((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1179)之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3S )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]哌啶(0.18g，498.13μmol，2HCl)、TEA(352.84mg，3.49mmol，486.01μL)及2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(104.21mg，498.13μmol)溶解於DMF(5mL)中且一次性添加HATU(208.35mg，547.95μmol)，將所得混合物在20℃下攪拌3h。將反應混合物提交至HPLC(2-10min 60-85% MeOH+NH3 流速30ml/min(裝載泵4ml MeOH)，管柱：SunFire C18)。獲得呈淡黃色固體之N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-[[(3S )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌啶基]乙醯胺(0.078g，162.63μmol，32.65%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.75-1.02(m,3H),1.07-1.15(m,3H),1.26-1.38(m,1H),1.42-1.55(m,1H),1.58-1.73(m,1H),1.80-1.95(m,2H),1.98-2.11(m,1H),2.11-2.20(m,1H),2.21(s,3H),2.29-2.43(m,5H),2.50-2.52(m,2H),2.72-2.77(m,0.3H),3.20-3.26(m,0.7H),3.42-3.50(m,0.7H),3.76-3.86(m,2H),3.97-4.05(m,0.3H),5.07-5.59(m,1H),5.59-5.69(m,2H),6.75-6.95(m,3H),7.23-7.34(m,1H),7.41-7.55(m,1H),7.96-8.13(m,1H),10.45(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=2.217min。
方案G-式7化合物之合成
式7化合物為式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序7
Figure 110128222-A0202-12-1959-806
步驟1：7B之合成
將7A (1.0當量)溶解於DCM(280mL)中且逐滴添加二碳酸二-第三丁 酯(1.02當量)於DCM(20mL)中之溶液(劇烈氣體逸出！)。將所得混合物在20℃下攪拌4h。然後，在減壓下移除揮發物，得到粗產物，其藉由FCC(CHCl3 -MeCN，100%-0%至0%-100%)進行純化，以得到(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7B )。
步驟2：7C之合成
向(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7B ；1.0當量)及相應胺(1.0當量)於溶劑(5mL)中之經攪拌之溶液中添加鹼(2.5當量)。將所得懸浮液用氬氣除氣。添加配體(0.05當量)及Pd催化劑(0.05當量)。將反應混合物在65...100℃下攪拌15...48h。反應完成(藉由LCMS監測)之後，使所得混合物冷卻至室溫，透過SiO2 薄層過濾且用溶劑(2mL)洗滌。在真空中移除揮發物且使殘餘物經歷純化，以得到7C 。
布赫瓦爾德反應步驟：
Figure 110128222-A0202-12-1960-807
步驟3：7D之合成
將7C 溶解於溶劑(2...10mL)中且添加酸(50.0當量)。將反應混合物在 室溫下攪拌1...4h。在真空中移除溶劑，以獲得7D 。
Boc移除步驟：
Figure 110128222-A0202-12-1961-808
步驟4：7之合成
將7D (1.0當量)、草醯胺酸(1.0當量)及TEA(2.5當量+1.0當量/各酸當量，若使用胺鹽)一起混合於DMF中。向其中添加HATU(1.5當量)且將所得混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC純化殘餘物，以獲得7 。
步驟4A：7E之合成
將7D (1.0當量)及TEA(1.2當量)溶解於THF中且冷卻至0℃，隨後逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.1當量)且將反應混合物在0℃下攪拌2h。該混合物(7E )不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4B：7E之合成
透過7E (1.0當量)於THF(50mL)中之溶液，將氨(50.0當量)在20℃下鼓泡10min。將混合物攪拌2h，在真空中蒸發且用MTBE-MeCN研磨。過濾沉澱且乾燥，以得到7F。
步驟4C：7之合成
在Ar氣氛下，將7F (1.0當量)、R3 I(1.0當量)、CuI(0.2當量)、CuI(0.2當量)、N1 ,N2 -二甲基環己-1,2-二胺(0.2當量)及Cs2 CO3 一起混合於二噁烷(6mL)中。將反應混合物在100℃下攪拌48h。然後，使混合物冷卻至室溫且過濾出。使濾液經歷HPLC，以得到7。
實例552. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(9-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1401)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1962-809
步驟1：(5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序7製備。
產率：14g(87.34%)
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值254.0；實測值254.0；Rt=1.539min。
步驟2：(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(9-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序7製備
產率：105.0mg(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值442.4；實測值442.4；Rt=1.159min。
步驟3：9-甲基-2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷之合成
藉由一般程序方案7製備
產率：96.0mg(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值342.2；實測值342.2；Rt=0.754min。
步驟4：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-(9-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1401)之合成
藉由一般程序方案G步驟4製備
產率：10.5mg(7.01%)。
HPLC條件： 2-10min 40-65%水-MeOH-0.1% NH4 OH；30mL/min；裝載泵MeOH-0.1% NH4 OH 4mL/min；管柱SunFire 19*100mm，5mkm
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.88-1.03(m,3H),1.04-1.15(m,4H),1.26-1.35(m,1H),1.36-1.44(m,4H),1.48-1.54(m,2H),1.59-1.64(m,2H),1.64-1.76(m,1H),1.77-1.91(m,1H),1.92-2.10(m,1H),2.11-2.19(m,4H),2.20-2.26(m,2H),2.26-2.33(m,2H),2.39-2.42(m,1H),2.70-2.74(m,0.4H),2.89-2.94(m,2H),3.01-3.08(m,2H),3.16-3.22(m,0.6H),3.50-3.98(m,1H),5.02-5.59(m,1H),5.59-5.69(m,2H),6.85-6.93(m,2H),7.08-7.21(m,2H),7.40-7.55(m,1H),7.97-8.10(m,1H),10.42-10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值533.4；實測值533.4；Rt=1.961min。
實例553. rel-2-[(2R,5S)-2-[4-[(4aR,8aS)-1-甲基-2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氫-1,6-萘啶-6-基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1111)及rel-2-[(2R,5S)-2-[4-[(4aS,8aR)-1-甲基-2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氫-1,6-萘啶-6-基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1132)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1964-810
步驟1：(5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成藉由一般程序方案G步驟1製備產率：14g(87.34%)
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值254.0；實測值254.0；Rt=1.539min。
步驟2：(2R,5S)-2-[4-[(4aS,8aR)-1-甲基-2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氫-1,6-萘啶-6-基]苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案G步驟2(方法B)製備
產率：0.8g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值428.4；實測值428.4；Rt=1.268min。
步驟3：(4aS,8aR)-1-甲基-6-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]-2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氫-1,6-萘啶之合成
藉由一般程序方案G步驟3(方法A)製備
產率：0.7g(85.64%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值328.4；實測值328.4；Rt=0.666min。
步驟4：2-[(2R,5S)-2-[4-[(4aS,8aR)-1-甲基-2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氫-1,6-萘啶-6-基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺之合成 藉由一般程序7步驟4製備
產率：340.0mg(40.91%)
HPLC條件：40-40-90% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)；YMC Triart C18 100x 20mm，5um
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值519.2；實測值519.2；Rt=2.452min。
步驟5：rel-2-[(2R,5S)-2-[4-[(4aR,8aS)-1-甲基-2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氫-1,6-萘啶-6-基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1111)及rel-2-[(2R,5S)-2-[4-[(4aS,8aR)-1-甲基-2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氫-1,6-萘啶-6-基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1132)之合成
藉由一般程序7步驟5製備
化合物1132： 產率：103mg(60.59%)。
化合物1111： 產率：94mg(55.29%)。
掌性分離條件：管柱：Chiralpak IB(250*20mm，5mkm)流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25流速：12mL/min；m=0.25g，注入37，6.75mg/注入，V=11.11，15.4h.
化合物1111：
RT(Chiralpak IB(250 * 4.6,5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=16.35min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.04(m,3H),1.07-1.14(m,3H),1.27-1.35(m,1H),1.40-1.73(m,7H),1.80-2.33(m,10H),2.37-2.42(m,2H),2.64-3.24(m,5H),3.38-4.00(m,1H),5.02-5.54(m,1H),5.58-5.66(m,2H),6.87-6.94(m,2H),7.07-7.18(m,2H),7.44-7.52(m,1H),8.00-8.09(m,1H),10.40-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值518.0；實測值518.0；Rt=2.214min。
化合物1132：
RT(Chiralpak IB(250 * 4.6,5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=19.69min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.03(m,3H),1.07-1.13(m,3H),1.27-1.73(m,8H),1.80-2.26(m,9H),2.37-2.43(m,2H),2.61-3.26(m,6H),3.37-4.00(m,1H),5.01-5.54(m,1H),5.57-5.66(m,2H),6.87-6.94(m,2H),7.06-7.17(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.99-8.09(m,1H),10.40-10.53(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值519.4；實測值519.4；Rt=2.216min。
rel-2-[(2R,5S)-2-[4-[(4aR,8aS)-7-甲基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-2,7-萘啶-2-基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1204)及rel-2-[(2R,5S)-2-[4-[(4aS,8aR)-7-甲基-1,3,4,4a,5,6,8,8a-八氫-2,7-萘啶-2-基]苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1144)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1967-811
藉由一般程序方案G步驟5製備。
化合物1204： 產率：49.0mg(46.65%)。
化合物1144： 產率：39.0mg(37.15%)。
HPLC條件： 15-15-65% 0-1-6min H2 O/MeCN/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min乙腈)；管柱：XBridge BEH C18 5um 130A
掌性分離條件： 管柱：ChiralART YMC(250 * 20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH，50-50.流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm
化合物1204：
1H NMR(600MHz,dmso)δ 0.94-1.05(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.26-1.36(m,1H),1.37-1.78(m,7H),1.80-1.91(m,2H),1.93-2.10(m,5H),2.12-2.21(m,2H),2.32-2.42(m,3H),2.70-3.26(m,5H),3.36-4.00(m,1H),4.99-5.54(m,1H),5.54-5.65(m,2H),6.86-6.94(m,2H),7.07-7.17(m,2H),7.43-7.53(m,1H),7.97-8.10(m,1H),10.47(s,1H)。
RT(Chiralpak IA(250 * 4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=26.19min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值519.2；實測值519.2；Rt=1.704min。
化合物1144：
1H NMR(600MHz,dmso)δ 0.97-1.03(m,3H),1.07-1.13(m,3H),1.27-1.35(m, 1H),1.40-1.75(m,7H),1.81-1.97(m,3H),2.02-2.22(m,7H),2.33-2.42(m,2H),2.69-3.25(m,5H),3.38-3.99(m,1H),5.00-5.54(m,1H),5.56-5.65(m,2H),6.85-6.92(m,2H),7.06-7.18(m,2H),7.42-7.54(m,1H),7.98-8.09(m,1H),10.39-10.55(m,1H)。
RT(Chiralpak IA(250 * 4.6，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min)=20.31min。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值519.2；實測值519.2；Rt=1.703min。
實例554. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1112)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1968-908
步驟2：(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)胺基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案G步驟2製備。產率：94.0mg(9.55%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值388.2；實測值388.2；Rt=1.075min。
步驟3：1-甲基-N-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]哌啶-4-胺之合成
藉由一般程序方案G步驟3(方法B)製備。產率：150.0mg(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值288.2；實測值288.2；Rt=0.583min。
步驟4：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)胺基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1112)之合成
藉由一般程序方案G步驟4製備。產率：42.5mg(35.56%)
HPLC條件： 2-10min 30-45%水-MeOH-0.1% NH4 OH；30mL/min；裝載泵MeOH-0.1% NH4 OH；4mL/min；管柱SunFire 19*100mm，5mkm
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.71-0.78(m,1H),0.98-1.13(m,5H),1.27-1.36(m,3H),1.59-1.99(m,7H),2.14(s,3H),2.35-2.41(m,2H),2.68-2.70(m,2H),3.12-3.19(m,1H),3.36-4.14(m,3H),5.37-5.62(m,4H),6.54-6.57(m,2H),6.96-7.03(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.99-8.07(m,1H),10.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值479.2；實測值479.2；Rt=0.841min。
方案H-式8化合物之合成
式8化合物為式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序8
Figure 110128222-A0202-12-1969-813
步驟1A：8-C之合成
將磷酸(4當量)及五氧化二磷(4當量)混合在一起。將反應懸浮液在室溫下攪拌10min，然後在Ar下添加8a-A(1當量)，隨後添加8a-B(1.2當量)。將溶液在110℃下攪拌18h，然後將其用水研磨，鹼化(NaOH，10%水溶液)至pH=10，用DCM萃取兩次，乾燥且在真空中蒸發，以得到8-C。
步驟1B：8-C之合成
向8b-A(1當量)於DMSO中之經攪拌之溶液中添加8b-B(1當量)。將所得混合物在100℃下攪拌14h。將反應混合物倒入到冷水中且用MTBE萃取兩次。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在真空中蒸發MTBE，以得到8-C。
步驟1C：8-C之合成
向8c-A(1當量)於1,2-二氯乙烷中之經攪拌之溶液中添加8c-B(2當量)且使其在25℃下攪拌2h，添加(三乙醯氧基)硼氫化鈉(2當量)。將反應混合物在25℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物蒸發，用水萃取且藉由K2 CO3 中和至pH=10。將水相用CHCl3 萃取兩次。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到8-C。(將TEA(1.5當量/各酸當量，若使用胺鹽)添加到相應胺之溶液中)
步驟2：8-D之合成
將8-C(1當量)、B2 Pin2 (1.1當量)及KOAc(2當量)混合於二噁烷中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(0.05當量)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌14h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷洗滌兩次。蒸發溶劑，以得到8-D。
步驟3：8-F之合成
將8-D(1當量)、(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡 啶-1-甲酸第三丁酯(1.2當量)、碳酸鈉(3當量)一起混合於二噁烷-水混合物(3：1)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(819.86mg，1.00mmol)且將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌隔夜，然後冷卻，且在真空中濃縮。將殘餘物用MTBE稀釋且攪拌0.5h。在大部分殘餘物已溶解之後，添加無水硫酸鈉，且過濾所得混合物。將濾餅另外用MTBE(5*50ml)洗滌且丟棄。將濾液在真空中濃縮，以得到8-F。
步驟4：8-G之合成
將8-F(1當量)於TFA(15當量)中之溶液在室溫下攪拌1h，然後在真空中濃縮。將冷水添加到殘餘物中，且將所得混合物用DCM萃取兩次。丟棄DCM層，且將水層鹼化至pH 11。將所得混合物用DCM萃取兩次。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，以得到8-G。
步驟5：8-H之合成
將8-G(1當量)溶解於MeOH中且將所得溶液在冰浴中冷卻至0℃。將硼氫化鈉(2當量)分批添加到先前溶液中。在添加完成之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將水添加到反應混合物且將所得混合物在真空中濃縮。將殘餘物用水稀釋且將所得混合物用DCM萃取兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得8-H。
步驟6A：式8之合成
將8-H(1當量)、草醯胺酸(1當量)及TEA(2.5當量+1.0當量/各酸當量，若使用胺鹽)一起混合於DMF中。向其中添加HATU(1.5當量)且將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且藉由HPLC純化殘餘物，以獲得式8。
步驟6B：式8之合成
將DIPEA(2.5當量+1.0當量/各酸當量，若使用胺鹽)添加到相應胺或其鹽(8-H)(1當量)及草醯胺酸(1當量)於DMF中之溶液中。將所得混合物攪拌5 min，隨後添加HATU(1.1當量)於DME中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之濾液經歷HPLC(Waters SunFire C18 19*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH為流動相)，以得到純產物(式8)。
實例555.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1280)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1972-909
步驟1：2-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2,2-二氟-N,N-二甲基乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：8.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值321.2；實測值322.2；Rt=1.068min。
步驟2：2,2-二氟-N,N-二甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙胺之合成
將2-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-2,2-二氟-N,N -二甲基乙胺(8.3g，25.84mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.87g，31.01mmol)及乙酸鉀(5.07g，51.68mmol，3.23mL)一起混合於二噁烷(100mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下，添加XPhos(2.46g，5.17mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.18g，1.29mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16h。然後，將其在減壓下濃縮且藉由梯度管柱層析(SiO2 ，CHCl3 /MTBE)純化殘餘物，得到2,2-二氟-N,N -二甲基 -2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙胺(8.8g，23.90mmol，92.47%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值368.2；實測值369.2；Rt=1.076min。
步驟3：(S)-6-(2-(2-(二甲胺基)-1,1-二氟乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：2.22g(88.77%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=1.299min。
步驟4：(S)-2,2-二氟-N,N-二甲基-2-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：1.14g(66.59%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值337.2；實測值338.2；Rt=0.586min。
步驟5：2,2-二氟-N,N-二甲基-2-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：1.04g(90.69%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值339.2；實測值340.2；Rt=0.771min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1280)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：133mg(56.72%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 40-100%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.07(t,3H),1.11-1.14(m,3H),1.32-1.41(m,1H),1.67-1.71(m,2H),1.86-1.90(m,1H),2.06-2.13(m,1H),2.17-2.23(m,6H),2.34-2.41(m,3H),2.78-2.81(m,1H),3.49-4.07(m,2H),5.32-5.72(m,3H),7.43-7.60(m,2H),7.99-8.11(m,2H),8.22-8.26(m,1H),10.54-10.59(m, 1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值530.2；實測值531.2；Rt=2.162min。
實例556.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-((乙基(異丙基 )胺基)甲基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1380)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1974-815
步驟1：N-((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N-乙基丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟1C製備。產率：1.2g(92.74%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值313.2；實測值314.2；Rt=1.016min。
步驟2：N-乙基-N-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：1.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值360.2；實測值361.2；Rt=1.192min。
步驟3：(S)-6-(2-((乙基(異丙基)胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.65g(41.94%)。
CC條件： 藉由矽膠使用CHCl3 /EtOAc作為溶析液混合物純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.340min。
步驟4：(S)-N-乙基-N-((5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)丙-2-胺之合成
使(3S )-6-[2-[[乙基(異丙基 )胺基]甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(650.00mg，1.51mmol)於MeOH(10mL)及二噁烷/HCl(5mL)中之經攪拌之溶液在25℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物蒸發，將粗產物用水(20mL)萃取且藉由NaHCO3 中和至pH=8。將水相用CHCl3 (2*20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物N -乙基-N -[[5-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]丙-2-胺(0.49g，1.49mmol，98.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.483min。
步驟5：N-乙基-N-(((5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.49g(99.39%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值331.2；實測值332.2；Rt=0.777min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-((乙基(異丙基)胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1380)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：48mg(30.44%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 60-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.06(m,10H),1.11-1.13(t,3H),1.32-1.39(m,1H),1.69-1.71(m,2H),1.85-1.89(m,1H),2.06-2.20(m,2H),2.27-2.41(m,3H),2.56-2.79(m,3H),2.98-3.02(m,1H),3.47-4.05(m,3H),5.27-5.69(m,3H),7.31-7.51(m,2H),7.80-7.83(d,1H),7.99-8.07(m,2H),10.55(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=1.999min。
實例557.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(吡啶-3-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1200)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1976-816
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1200)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：18.9mg(12.37%)。
HPLC條件： 管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-10min 50-75% MeOH+NH3 ，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03-1.06(t,3H),1.12-1.14(m,3H),1.34-1.42(m,1H),1.70-1.75(m,1H),1.88-1.96(m,1H),2.11-2.29(m,1H),2.30-2.35(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.81-2.8(m,1H),3.50-4.08(m,2H),5.33-5.73(m,3H),7.36-7.62(m,3H),8.00-8.08(m,2H),8.21-8.22(m,1H),8.43-8.46(m,1H),8.74-8.75(d,1H),9.25-9.27(m,1H),10.57(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值500.2；實測值501.2；Rt=2.793min。
實例558.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-((異丙基(甲基)胺基)甲基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1303)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1977-817
步驟1：N-((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N-甲基丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟1C製備。產率：1.2g(97.09%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值299.2；實測值300.2；Rt=0.789min。
步驟2：N-甲基-N-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：1.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值346.2；實測值347.2；Rt=0.917min。
步驟3：(S)-6-(2-((異丙基(甲基)胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.6g(38.46%)。
CC條件： 藉由矽膠使用CHCl3 /EtOAc作為溶析液混合物純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.292min。
步驟4：(S)-N-甲基-N-((5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[[d]噻唑-2-基)甲基)丙-2-胺之合成
使(3S )-6-[2-[[異丙基(甲基)胺基]甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(600.00mg，1.44mmol)於MeOH(10mL)及二噁烷/HCl(5mL)中之經攪拌之溶液在25℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物蒸發，將粗產物用水(20mL)萃取且藉由NaHCO3 中和至pH=8。將水相用CHCl3 (2*20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物N -甲基-N -[[5-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]丙-2-胺(0.45g，1.43mmol，98.80%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=0.395min。
步驟5：N-甲基-N-((5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.45g(99.37%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=0.744min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-((異丙基(甲基)胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1303)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：62mg(38.70%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 50-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03-1.14(m,12H),1.32-1.40(m,1H),1.67-1.71(m,1H),1.85-1.89(m,1H),2.08(m,1H),2.18-2.26(m,4H),2.34-2.41(m,2H),2.77-2.95(m,2H),3.47-4.05(m,3H),5.28-5.69(m,3H),7.32-7.51(m,2H),7.82-7.86(d,1H),7.99-8.07(m,2H),10.52-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值508.2；實測值509.2；Rt=1.915min。
實例559.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(N-嗎啉基甲基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1092)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1979-818
步驟1：4-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)嗎啉之合成
向5-氯-2-(氯甲基)-1,3-苯并噻唑(5g，22.92mmol)及嗎啉(2.00g，22.92mmol，2.01mL)於MeCN(50mL)中之溶液中添加碳酸鉀(6.34g，45.85mmol，2.77mL)。然後將反應混合物在70℃下攪拌24h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用DCM(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到4-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]嗎啉(6g，22.32mmol，97.38%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值268.2；實測值269.2；Rt=0.918min。
步驟2：4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)嗎啉之合成
將乙酸鉀(4.38g，44.65mmol，2.79mL)添加到4-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]嗎啉(6g，22.32mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.24g，24.56mmol)於二噁烷(100mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.02g，1.12mmol)及XPhos(2.13g，4.46mmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌18h。然後，將其冷卻，用EtOAc(100mL)稀釋且過濾出。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟層析使用0至100% CHCl3 -MeCN 梯度溶析來純化殘餘物，以得到4-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]嗎啉(8g，22.21mmol，99.46%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值360.2；實測值361.2；Rt=1.128min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(N-嗎啉基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序8製備。產率：12g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.299min。
步驟4：(S)-4-((5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)嗎啉之合成
藉由一般程序方案8製備。產率：5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.774min。
步驟5：4-((5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)嗎啉之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值331.2；實測值332.2；Rt=0.798min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(N-嗎啉基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1092)之合成
藉由一般程序方案8製備。產率：90mg(31.20%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 35-35-60%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.06(t,3H),1.11-1.13(m,3H),1.32-1.39(m,2H),1.69-1.89(m,3H),2.05-2.20(m,2H),2.27-2.41(m,3H),2.52-2.54(m,2H),2.77-2.79(m,1H),3.47-3.61(m,4H),3.91-4.05(m,2H),5.28-5.69(m,3H),7.35-7.51(m,2H),7.86-8.07(m,3H),10.55(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=2.102min。
實例560.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(羥基甲基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1152)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1981-819
步驟1：N-((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N-異丙基丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟1C製備。產率：0.8g(59.18%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=1.122min。
步驟2：N-異丙基-N-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：1.1g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.196min。
步驟3：(S)-6-(2-(羥基甲基)苯并[d]噻丙-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將N -異丙基-N -[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]丙-2-胺(1.1g，2.94mmol)及(3S )-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.12g，3.23mmol)混合於二噁烷(30mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加於水(10mL)中之碳酸鈉(934.33mg，8.82mmol，369.01μL)及Pd(dppf)Cl2 *DCM(119.98mg，146.92μmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌12h。然後將反應混合物冷卻且在真空中蒸發，倒入到水(100ml)中且用EtOAc(3x20ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*10ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在 真空中蒸發，以得到粗產物，其藉由管柱層析以體系CHCl3 /MeOH(1：1)進行純化，以得到兩種級分：(3S )-6-[2-[(二異丙基胺基)甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.95g，2.14mmol，72.87%產率)及(3S )-6-[2-(羥基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.1g，277.42μmol，9.44%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值360.2；實測值361.2；Rt=1.423min。
步驟4：(S)-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲醇之合成
將(3S)-6-[2-(羥基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(0,1g，277.42μmol)溶解於二噁烷/HCl(50mL)中且將所得反應混合物在25℃下攪拌12h。然後將溶劑蒸發至乾，藉由水(20ml)稀釋殘餘物，且藉由DCM(3*20mL)洗滌所得水相。然後將NaHCO3 添加到鹼性反應物中且將此水相藉由DCM(3*30mL)進行萃取，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到純的[5-[(3S )-3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲醇(0.04g，153.64μmol，55.38%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值260.2；實測值261.2；Rt=0.514min。
步驟5：(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲醇之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：40mg粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值262.2；實測值263.2；Rt=0.813min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(羥基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1152)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：28.8mg(41.65%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 25-75%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
然後藉由掌性層析純化產物N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶 基)-2-[(2R,5S)-2-[2-(羥基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0288g，63.50μmol，41.65%產率)，以得到作為第2批的更純的產物N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[2-(羥基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(13.81mg，30.45μmol，19.97%產率)-化合物1152 。
掌性層析之條件：
Chirailcel OD-H(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，10ml/min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.75-1.05(m,3H),1.06-1.14(m,3H),1.28-1.44(m,1H),1.67-1.75(m,1H),1.82-1.94(m,1H),2.03-2.22(m,1H),2.25-2.37(m,2H),2.39-2.44(m,1H),2.75-3.28(m,1H),3.47-F1(m,1H),4.82-4.87(m,2H),5.26-5.61(m,1H),5.61-5.75(m,2H),6.29(br s,1H),7.32-7.43(m,1H),7.43-7.55(m,1H),7.83-7.90(m,1H),7.97-8.12(m,2H),10.55(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=2.154min。
實例561. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(四氫呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1145)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1983-820
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：200mg(50.45%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-1-6min 40-40-75%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.36(m,1H),1.70(m,1H),1.87(m,1H),1.99(m,3H),2.25(m,2H),2.42(m,2H),2.96(dd,1H),3.64(m,2H),4.03(m,4H),5.63(m,3H),7.41(m,2H),7.91(m,1H),8.04(m,2H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=1.254min。
實例562. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1186)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1984-821
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：199mg(50.80%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 20-20-45%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03-1.05(m,3H),1.34-1.40(m,1H),1.73(m,1H),1.87-2.19(m,5H),2.30-2.33(m,1H),3.40-3.52(m,2H),4.05-4.33(m,4H),5.58-5.71(m,2H),7.13(s,1H),7.41-7.50(m,3H),7.92-8.13(m,3H),10.53-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值489.2；實測值490.2；Rt=2.879min。
實例563. 2-((2R,5S )-2-(2-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1093)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1985-822
步驟1：1-(4-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酮之合成
在0℃下，將乙醯氯(931.68mg，11.87mmol，722.23uL)逐滴添加到5-氯-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(2.5g，9.89mmol)及TEA(1.50g，14.84mmol，2.07mL)於DCM(75mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌2h，然後用水(25ml)洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色固體之1-[4-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-哌啶基]乙酮(2.8g，9.50mmol，96.03%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值294.2；實測值295.2；Rt=1.357min。
步驟2：1-(4-(5-(4.4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酮之合成
將1-[4-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-哌啶基]乙酮(2.3g，7.80mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.18g，8.58mmol)及乙酸鉀(1.53g，15.60mmol，975.39uL)於二噁烷(100mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後在氬氣下添加參 (1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二鈀(357.22mg，390.10umol)及二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-基]磷烷(743.87mg，1.56mmol)，且將反應混合物在95℃下攪拌18h。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析 使用氯仿/乙酸乙酯梯度(0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體之1-[4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-1-哌啶基]乙酮(2.3g，5.95mmol，76.31%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=1.347min。
步驟3：(S)-6-(2-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案8製備。產率：2.2g(81.10%)。
CC條件： 藉由矽膠使用CHCl3 /EtOAc作為溶析液混合物純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值455.2；實測值456.2；Rt=1.546min。
步驟4：(S)-1-(4-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酮之合成
藉由一般程序8製備。產率：1.2g(69.91%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值355.2；實測值356.2；Rt=0.730min。
步驟5：1-(4-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酮之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.7g(58%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值357.2；實測值358.2；Rt=0.750min。
步驟6：2-((2R,5S)-2-(2-(1-乙醯基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1093)之合成
藉由一般程序8製備。產率：48mg(8.02%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 30-30-50%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.59(m,1H),1.73(m,2H),1.87(m,1H),2.03(m,6H),2.11(m,3H),2.31(m,1H),2.76(m,1H), 3.19(m,2H),3.40(m,2H),3.68(dd,1H),4.22(dd,1H),5.56(m,3H),7.43(m,2H),7.88(m,1H),8.00(m,1H),8.09(m,1H),10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值534.2；實測值535.2；Rt=2.699min。
實例564. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1214)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1987-823
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：267mg(57.10%)。
HPLC條件：管柱：Chromatorex C18 100*19mm，5微米；0-5min 20-70%水-MeOH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.05(m,3H),1.69-2.37(m,8H),2.79-2.81(m,1H),3.47-4.06(m,4H),5.27-5.70(m,3H),7.31-7.55(m,2H),7.78-8.06(m,5H),10.52-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值489.2；實測值490.2；Rt=2.455min。
實例565.N -(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-甲氧基乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1176及化合物1332)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1988-824
步驟1：外消旋-(3-環丙基-5-(2-((2R,5S)-2-(2-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：0.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值534.2；實測值535.2；Rt=2.624min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將N -[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S )-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.7g，1.18mmol)於二噁烷(6mL)及水(3mL)中之溶液在65℃下攪拌64h且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物經歷RP-HPLC(管柱：XBridge BEH C18 5um 130A；以45-45-80% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min為流動相)，以得到N -(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(158mg，320.08umol，27.15%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值493.2；實測值494.2；Rt=2.452min。
步驟3：掌性分離(化合物1176及化合物1332)
對外消旋N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-甲氧基乙基)苯并[d ] 噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(158mg，320.08μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IC-III(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60mg，121.55umol，75.95%產率)(RT=24.22)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(57mg，115.47umol，72.15%產率)(RT=38.03)。
化合物1176於分析條件下(管柱：IC，以IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為18.91min且化合物1332之保留時間為29.26min。
化合物1176：
保留時間：18.91min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.36-0.53(m,2H),0.82-0.91(m,2H),0.99-1.07(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.57-1.75(m,2H),1.82-1.91(m,1H),2.06-2.23(m,1H),2.26-2.36(m,1H),2.75-3.26(m,1H),3.27(s,3H),3.31-3.34(m,2H),3.44-3.52(m,0.6H),3.72-3.79(m,2H),4.02-4.07(m,0.4H),5.25-5.70(m,1H),5.70-5.82(m,2H),7.24-7.46(m,2H),7.83-7.90(m,1H),7.96-8.10(m,2H),10.46-10.66(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值493.2；實測值494.2；Rt=2.609min
化合物1332：
保留時間：29.26min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.38-0.52(m,2H),0.81-0.91(m,2H),1.00-1.07(m,3H),1.31-1.42(m,1H),1.59-1.75(m,2H),1.79-1.95(m,1H),2.06-2.22(m,1H),2.26-2.35(m,1H),2.76-3.26(m,1H),3.27(s,3H),3.31-3.34(m,2H),3.44-3.53(m,0.6H),3.71-3.80(m,2H),4.02-4.06(m,0.4H),5.25-5.70(m,1H), 5.70-5.84(m,2H),7.27-7.43(m,2H),7.82-7.92(m,1H),7.96-8.10(m,2H),10.46-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值493.2；實測值494.2；Rt=2.605min。
實例566. 2-((2R,5S)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基-N-(5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)乙醯胺(化合物1354)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1990-825
步驟1：(3-環丙基-5-(2-((2R,5S)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：268mg粗品。
HPLC條件：管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-10min 50-80% MeOH+NH3 ；(裝載泵4ml/min MeOH+NH3 )。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值592.2；實測值593.2；Rt=1.029min。
步驟2：2-((2R,5S)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基-N-(5-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)乙醯胺(化合物1354)之合成
將N -[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S )-2-[2-[(二甲胺基)甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(73mg，87.44umol)溶解於水(1mL)及二噁烷(1mL)之混合物中且在100℃下在攪拌下加熱12h。將粗產物溶解於DMSO中且使其經歷HPLC(SYSTEM 2-10min 30-55% MeCN+NH3 流速30ml/min(裝載泵4ml/min)，管柱Sun Fire C18 100*19mm)。獲得N -(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-[(二甲胺基)甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(19.8mg，40.19umol，45.97%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.38-0.51(m,2H),0.82-0.91(m,2H),0.98-1.06(m,3H),1.28-1.41(m,1H),1.58-1.73(m,2H),1.81-1.93(m,1H),2.04-2.20(m,1H),2.25-2.32(m,7H),2.75-3.26(m,1H),3.45-4.09(m,3H),5.26-5.70(m,1H),5.72-5.82(m,2H),7.26-7.46(m,2H),7.82-7.90(m,1H),7.96-8.08(m,2H),10.43-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值492.2；實測值493.2；Rt=1.651min。
實例567. 外消旋-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1104)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1991-826
藉由一般程序8步驟6A製備。產率：88.4mg(20.15%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 30-70%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
化合物1104：
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.38(m,1H),1.72(m,1H),1.86(m,1H),2.00(m,3H),2.26(m,2H),3.92(m,5H),5.64(m,3H),7.40(m,2H),7.95(m,4H),8.48(m,1H),10.58(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值489.2；實測值490.2；Rt=2.469min。
實例568. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-環丙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1181)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1992-827
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：53mg(12.63%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 50-100%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.30(m,2H),0.41(m,2H),1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.62(m,1H),1.70(m,3H),1.87(m,1H),2.05(m,5H),2.32(m,3H),2.89(m,3H),3.09(m,1H),3.75(dd,1H),5.63(m,3H),7.34(d,1H),7.41(m,1H),7.50(s,1H),7.98(m,3H),10.55(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值532.2；實測值533.2；Rt=2.114min。
實例569.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1158)之合成
步驟1：(S)-6-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1992-828
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：3g(45.56%)。
CC條件： 藉由矽膠使用己烷/MTBE作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=1.635min。
步驟2：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-1993-829
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：2g(95.77%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值229.2；實測值230.2；Rt=0.783min。
步驟3：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-1993-830
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：2g(99.13%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值231.2；實測值232.2；Rt=0.795min。
步驟4：(2R,5S)-2-(苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1993-831
在25℃下，將二碳酸二-第三丁酯(493.15mg，2.26mmol，518.56μL)一次性添加到5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(0.5g，2.15mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌1h，然後在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之(2R,5S )-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，粗品)，其在靜置時結晶，以得到棕色固體。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值332.2；實測值333.2；Rt=3.995min。
步驟5：(2R,5S)-2-(2-溴苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1994-832
在25℃下，將第三丁醇鈉(563.68mg，5.87mmol)一次性添加到(2R,5S )-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(650mg，1.96mmol)及四溴化碳(778.05mg，2.35mmol，227.50μL)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中(輕微放熱反應！)。將所得混合物在25℃下攪拌12h，然後用水(15ml)稀釋且用MTBE(3*15ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*5ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之(2R,5S )-2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(750mg，1.82mmol，93.25%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值411.2；實測值412.2；Rt=4.734min。
步驟6：(2R,5S)-5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-1994-833
在25℃下，將1-甲基哌嗪(852.22mg，8.51mmol，943.77μL)一次性添加到(2R,5S )-2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(700mg， 1.70mmol)於MeCN(20mL)中之溶液中。將所得混合物在70℃下攪拌8h，然後冷卻且在真空中濃縮。將殘餘物用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11且用DCM(2*25ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(750mg，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值430.2；實測值431.2；Rt=3.638min。
步驟7：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-1995-834
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(31.50g，120.09mmol，39.38mL，13.9%純度)一次性添加到(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(775.25mg，1.80mmol)於MeOH(25.01mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發至乾，以得到呈棕色固體之粗品2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(900mg，粗品，3HCl)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值330.2；實測值331.2；Rt=0.544min。
步驟8：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1158)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1996-835
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：83mg(18.01%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 30-30-65%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.71(m,1H),1.86(m,1H),2.03(m,3H),2.13(m,1H),2.21(s,4H),2.42(t,4H),3.01(dd,1H),3.52(m,5H),5.60(m,3H),7.04(dd,1H),7.43(m,2H),7.75(m,1H),8.01(m,1H),10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值507.2；實測值508.2；Rt=1.998min。
實例570.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(氧呾-3-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1266)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1996-836
步驟1：5-溴-2-(氧呾-3-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：2.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值270.2；實測值271.2；Rt=1.154min。
步驟2：2-(氧呾-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻 唑之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：1.6g(50.47%)。
CC條件： 藉由矽膠使用環己烷/MTBE作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=1.507min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(氧呾-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.2g(61.55%)。
CC條件： 藉由矽膠使用己烷/MTBE作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=1.534min。
步驟4：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(氧呾-3-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.33g(89.07%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值286.2；實測值287.2；Rt=0.853min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(氧呾-3-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.21g(63.19%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值288.2；實測值289.2；Rt=0.904min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(氧呾-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1266)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：101mg(29.79%)。
HPLC條件：管柱：Chromatorex C18 100*19mm，5微米；0-1-6min 25-25-50%水-MeCN，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.36(m,1H),1.71(m,1H),1.87(m,1H),2.00(m,3H),2.14(m,1H),2.31(m,1H),2.79(m,1H),3.76(dd,1H),4.75(m,1H),4.83(m,2H),5.00(m,2H),5.64(m,3H),7.43(m,2H),7.98(m,2H),8.10(m,1H),10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值465.2；實測值466.2；Rt=2.604min。
實例571. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(2-N-嗎啉基乙基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1387)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1998-837
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：211mg(42.27%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 35-35-70%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.34(m,1H),1.70(m,1H),1.87(m,1H),2.00(m,3H),2.13(m,1H),2.30(m,2H),2.46(m,4H),2.75(t,2H),3.25(t,2H),3.55(m,5H),5.63(m,3H),7.40(m,2H),7.95(m,3H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=2.140min。
實例572. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1114)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1998-838
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：109mg(33.25%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 30-30-45%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,1H),1.70(m,1H),1.81(m,4H),2.00(m,3H),2.08(m,2H),2.20(t,2H),2.31(m,1H),2.64(m,2H),3.02(m,4H),3.75(dd,1H),4.49(t,1H),4.57(t,1H),5.63(m,3H),7.40(m,2H),7.98(m,3H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值538.2；實測值539.2；Rt=2.191min。
實例573. N-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1331及化合物1218)之合成
Figure 110128222-A0202-12-1999-839
步驟1：外消旋-(3-環丙基-5-(2-((2R,5S)-2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：223g(33.29%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-2-5min 50-50-85%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值606.2；實測值607.2；Rt=2.835min。
步驟2：N-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5- 基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將N -[3-環丙基-5-[[2-[(2R,5S )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(223mg，367.52umol)於二噁烷(2mL)及水(1mL)中之溶液在65℃下攪拌48h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以35-65% 0-5min H2 O/MeCN/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min，流速：30ml/min)純化殘餘物，以得到N -(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(84mg，165.79umol，45.11%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=1.869min。
步驟3：掌性分離(化合物1331及化合物1218)
Figure 110128222-A0202-12-2000-840
對外消旋N -(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(84mg，165.79μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak AS-H(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12ml/min，然後第一管柱之另一個管柱：Chiralcel OJ-H(250*30，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(31mg，61.18umol，73.81%產率)(RT=27.27)及N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌 啶基]-2-側氧基乙醯胺(27mg，53.29umol，64.29%產率)(RT=15.45)。
化合物1331於分析條件下(管柱：AS-H，以己烷-IPA-MeOH，70-15-15，0.6ml/min為流動相)之保留時間為21.46min且化合物1218之保留時間為13.49min。
化合物1331：
保留時間：21.46min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.36-0.49(m,2H),0.82-0.90(m,2H),0.99-1.06(m,3H),1.31-1.43(m,1H),1.60-1.72(m,2H),1.81-1.90(m,1H),2.03-2.17(m,1H),2.21(s,6H),2.27-2.34(m,1H),2.66-2.72(m,2H),2.76-3.20(m,1H),3.21-3.26(m,2H),3.34-4.08(m,1H),5.25-5.70(m,1H),5.71-5.83(m,2H),7.27-7.35(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.80-7.89(m,1H),7.98-8.02(m,1H),8.03-8.08(m,1H),10.45-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=1.812min。
化合物1218：
保留時間：13.49min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.38-0.49(m,2H),0.80-0.92(m,2H),0.98-1.06(m,3H),1.29-1.40(m,1H),1.60-1.75(m,2H),1.79-1.91(m,1H),2.03-2.17(m,1H),2.20(s,6H),2.26-2.34(m,1H),2.66-2.74(m,2H),2.74-3.19(m,1H),3.19-3.23(m,2H),3.37-4.08(m,1H),5.26-5.70(m,1H),5.70-5.82(m,2H),7.22-7.36(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.81-7.89(m,1H),7.96-8.14(m,2H),10.45-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=1.806min。
實例574. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1296)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2002-841
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：100mg(40.02%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 30-55%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.07(m,3H),1.29-1.41(m,1H),1.64-1.75(m,5H),1.79-1.93(m,1H),1.95-2.04(m,3H),2.07-2.22(m,1H),2.25-2.36(m,1H),2.50-2.53(m,4H),2.75-2.80(m,0.3H),2.81-2.90(m,2H),3.20-3.28(m,2.7H),3.43-4.07(m,1H),5.22-5.59(m,1H),5.59-5.73(m,2H),7.31-7.41(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.79-7.91(m,1H),7.94-8.07(m,2H),10.45-10.67(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=2.173min。
實例575. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1377)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2002-842
步驟1：5-氯-2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-氯-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(3.6g，11.05mmol，2HCl)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(2.84g，13.26mmol)及TEA(5.59g，55.27mmol，7.70mL)於MeCN(100mL)中之混合物在60℃下攪拌72h，然後冷卻且在真空中濃縮。將殘餘物用水(50ml)稀釋且用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11。將所得混合物用MTBE(250ml)萃取。將有機層用水(50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之粗品5-氯-2-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(3g，9.47mmol，85.67%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值316.2；實測值317.2；Rt=2.015min。
步驟2：2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-氯-2-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(3g，9.47mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.65g，10.42mmol)及乙酸鉀(1.86g，18.94mmol，1.18mL)於二噁烷(100mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後在氬氣下添加參 (1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二鈀(433.58mg，473.49umol)及二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-基]磷烷(902.89mg，1.89mmol)，且將反應混合物在95℃下攪拌18h。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯梯度(0-100%乙酸乙酯)來純化殘餘物，以得到呈米色固體之2-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(1.5g，3.67mmol，38.79%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=0.989min。
步驟3：(S)-6-(2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.9g(51.29%)。
CC條件： 藉由矽膠使用己烷/MTBE作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值477.2；實測值478.2；Rt=1.120min。
步驟4：(S)-2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.67g(9F9%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值377.2；實測值378.2；Rt=0.707min。
步驟5：2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.55g(81.65%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值379.2；實測值380.2；Rt=0.744min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1377)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：109mg(29.72%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 30-30-50%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.06(m,3H),1.26-1.41(m,1H),1.63-1.94(m,5H),1.96-2.04(m,3H),2.05-2.11(m,3H),2.13-2.29(m,1H),2.33-2.37(m,2H),2.72-2.78(m,2H),2.96-3.00(m,2H),3.07-3.14(m,1H),3.35-4.10(m,1H),5.26-5.62(m,1H),5.62-5.72(m,2H),6.14(tt,1H),7.34-7.53(m,2H),7.85-7.93(m,1H),7.95-8.08(m,2H),10.50-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值556.2；實測值557.2；Rt=2.426min。
實例576. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1335)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2005-843
步驟1：5-氯-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
在攪拌之情況下，將五氧化二磷(V)(50g，352.25mmol)分批添加到磷酸(60g，612.27mmol，35.29mL)中。將所得混合物在80-90℃下攪拌，直到形成澄清溶液，然後在氬氣下一次性添加哌啶-4-甲酸(15g，116.14mmol)及2-胺基-4-氯苯硫酚(18.54g，116.14mmol)且將所得混合物在氬氣、160℃下攪拌15h，然後冷卻且用水(500ml)稀釋。過濾所得沉澱，將其轉移至燒杯且用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11。將所得混合物用DCM(2*250ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，然後將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(157.50g，600.44mmol，150mL，13.9%純度)緩慢添加到該產物之無水二氯甲烷溶液中。過濾所得沉澱，用DCM(3*50ml)洗滌且在真空中乾燥，以得到呈綠色固體之5-氯-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(22g，67.55mmol，58.16%產率，2HCl)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值252.2；實測值253.2；Rt=0.963min。
步驟1：5-氯-2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
在25℃下，將乙醛(973.88mg，22.11mmol，790.23uL)一次性添加到5-氯-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(4g，12.28mmol，2HCl)及無水乙酸鈉(2.52g，30.70mmol，1.65mL)於MeOH(100mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2h，然後在25℃下一次性添加氰基硼氫化鈉(1.54g，24.56mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12h，LCMS僅顯示存在起始材料。添加更多乙醛(1.08 g，24.56mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌24h，然後在真空中濃縮。將殘餘物用水(40ml)稀釋且用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 10-11。將所得混合物用MTBE(2*150ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色固體之5-氯-2-(1-乙基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(2.4g，8.55mmol，69.59%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值280.2；實測值281.2；Rt=2.381min。
步驟2：2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-氯-2-(1-乙基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(2.4g，8.55mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.39g，9.40mmol)及乙酸鉀(1.68g，17.09mmol，1.07mL)於二噁烷(100mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後在氬氣下添加參 (1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二鈀(391.31mg，427.33umol)及二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-基]磷烷(814.86mg，1.71mmol)，且將反應混合物在95℃下攪拌18h。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析使用MTBE/MeOH梯度(0-100% MeOH)純化殘餘物，以得到呈淡棕色固體之2-(1-乙基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(1.2g，3.22mmol，37.71%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值372.2；實測值373.2；Rt=1.181min。
步驟3：(S)-6-(2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值441.2；實測值442.2；Rt=2.481min。
步驟4：(S)-2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之 合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：250mg粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值341.2；實測值342.2；Rt=0.567min。
步驟5：2-(1-乙基哌啶-4-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：130mg(51.69%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=0.610min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1335)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：13mg(6.60%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 30-80%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.03(m,5H),1.32-1.39(m,2H),1.69-2.09(m,10H),2.28-2.37(m,3H),2.77-3.10(m,5H),3.46-3.48(m,1H),4.03-4.05(m,1H),5.27-5.69(m,3H),7.34-7.50(m,2H),7.86-8.06(m,3H),10.52-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=1.879min。
實例577.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1268)之合成
步驟1：5-氯-2-(1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2007-844
在25℃下，將氧呾-3-酮(1.33g，18.42mmol，1.19mL)一次性添加到5-氯-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(4g，12.28mmol，2HCl)及無水乙酸鈉(2.52g， 30.70mmol，1.65mL)於MeOH(100mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2h，然後一次性添加氰基硼氫化鈉(1.54g，24.56mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌15h，然後在真空中濃縮至乾。將殘餘物用水(40ml)稀釋且用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 10-11。將所得混合物用DCM(2*75ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈綠色固體之5-氯-2-[1-(氧呾-3-基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(3.5g，11.33mmol，92.28%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值308.2；實測值309.2；Rt=1.776min。
步驟2：2-(1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-氯-2-[1-(氧呾-3-基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(3.5g，11.33mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.17g，12.47mmol)及乙酸鉀(2.22g，22.67mmol，1.42mL)於二噁烷(100mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後在氬氣下添加參 (1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二鈀(518.90mg，566.66umol)及二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-基]磷烷(1.08g，2.27mmol)，且將反應混合物在95℃下攪拌36h。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析使用氯仿/MeCN梯度(0-100% MeCN)純化殘餘物，以得到呈綠色固體之2-[1-(氧呾-3-基)-4-哌啶基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(2.6g，6.49mmol，57.30%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值400.2；實測值401.2；Rt=1.113min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：2.7g(88.52%)。
CC條件： 藉由矽膠使用CHCl3 /MeCN梯度(0-100% MeCN)作為溶析液混合物純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值469.2；實測值470.2；Rt=1.233min。
步驟4：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：900mg粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值369.2；實測值370.2；Rt=0.484min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：650mg(71.83%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值371.2；實測值372.2；Rt=0.625min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1268)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：117mg(31.69%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 20-20-45%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.04(m,3H),1.32-1.39(m,1H),1.66-1.70(m,3H),1.79-2.31(m,8H),2.76-2.78(m,3H),3.10-3.14(m,1H),3.40-3.48(m,2H),4.040(m,1H),4.42-4.54(dt,4H),5.27(m,1H),5.58-5.69(m,3H),7.34-7.50(m,2H),7.86-8.07(m,3H),10.52-10.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值548.2；實測值549.2；Rt=2.201min。
實例578. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1333)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2010-845
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：63.4mg(11.95%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 40-40-65%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.04(m,3H),1.31-1.39(m,1H),1.69-1.71(m,1H),1.84-2.31(m,9H),2.60-2.82(m,5H),3.39-4.05(m,4H),5.27-5.69(m,3H),7.36-7.50(m,2H),7.88-8.09(m,3H),10.52-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=2.359min。
實例579.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1224)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2010-846
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：96mg(42.26%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 20-45%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.14(m,6H),1.32-1.39(m,1H),1.69-1.97(m,6H),2.09-2.11(m,3H),2.28-2.40(m,3H),2.76-2.77(m,2H),3.12(m,1H),3.40-4.06(m,3H),4.42-4.54(m,4H),5.28-5.69(m,3H),7.34-7.51(m,2H), 7.86-8.07(m,3H),10.52-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值562.2；實測值563.2；Rt=1.926min。
實例580. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1110、化合物1256及化合物1136)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2011-847
步驟1：4-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-甲基哌啶-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-2011-848
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：3.1g(35.25%)。
CC條件： 藉由矽膠使用CHCl3 /MTBE(梯度10-100% MTBE)作為溶析液混合物純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值280.2；實測值281.2；Rt=1.118min。
步驟2：1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-2011-849
將參 (二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(303.31mg，331.23umol)及XPhos(631.61mg，1.32mmol)添加到4-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-甲基哌啶-2-酮(3.1g，11.04mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.64g，14.35mmol)於二噁烷(100mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加乙酸鉀(2.17g，22.08mmol，1.38mL)。在惰性氣氛下將所得混合物在100℃下攪拌12h，然後冷卻且在真空中蒸發，倒入到水(200ml)中且用DCM(2x100ml)萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下5g粗產物，5g粗產物藉由矽膠管柱層析使用CHCl3 /MeCN梯度(10-100% MeCN)進行純化，以得到1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-2-酮(3g，8.06mmol，72.99%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值372.2；實測值373.2；Rt=1.299min。
步驟3：(3S)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2012-850
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值441.2；實測值442.2；Rt=4.017min。
步驟4：1-甲基-4-(5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-2013-851
藉由一般程序8步驟4製備。產率：1.1g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值341.2；實測值342.2；Rt=0.860min。
步驟5：1-甲基-4-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-2-酮之合成
Figure 110128222-A0202-12-2013-852
藉由一般程序8步驟5製備。產率：0.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=0.706min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：48mg(15.42%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 30-30-75%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
化合物1110：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.13(m,6H),1.32-1.39(m,1H),1.69-1.90(m,2H),2.08-2.19(m,2H),2.31-2.40(m,3H),2.59-2.82(m,5H),3.40-4.06 (m,4H),5.27-5.69(m,3H),7.36-7.51(m,2H),7.88-8.16(m,3H),10.53-10.59(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值534.2；實測值535.2；Rt=2.632min。
步驟7：掌性分離(化合物1256及化合物1136)
對外消旋N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-側氧基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.068g，127.18μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak OJ-H(250-20mm-5m)；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15流速：15mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-側氧基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.02603g，48.68μmol，38.28%產率)及N-(6-胺基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[2-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.05775g，124.60umol，50.22%產率)。
化合物1256於分析條件下(管柱：OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流動相)之保留時間為31.50min且化合物1136之保留時間為38.37min。
化合物1256：
保留時間：31.50min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.14(m,6H),1.32-1.40(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.84-1.92(m,1H),2.05-2.18(m,2H),2.28-2.43(m,5H),2.58-2.81(m,3H),2.82(s,3H),3.36-3.44(m,1H),3.46-4.07(m,2H),5.25-5.73(m,3H),7.34-7.53(m,2H),7.87-7.95(m,1H),7.96-8.12(m,2H),10.50-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值534.2；實測值535.2；Rt=2.624min。
化合物1136：
保留時間：38.37min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值534.2；實測值535.2；Rt=2.627min。
實例581.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1174)之合成
步驟1：5-氯-2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2015-853
將5-氯-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(5g，15.35mmol，2HCl)、甲磺酸2-氟乙酯(2.29g，16.12mmol)及TEA(6.21g，61.41mmol，8.56mL)於MeCN(100mL)中之混合物在50℃下攪拌24h。等分試樣之LCMS顯示61%轉化。將甲磺酸2-氟乙酯(2.18g，15.35mmol)及TEA(4.66g，46.06mmol，6.42mL)添加到反應混合物且將其在60℃下攪拌72h，然後冷卻且在真空中濃縮。將殘餘物用水(50ml)稀釋且用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11。將所得混合物用MTBE(250ml)萃取。將有機層用水(50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之5-氯-2-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(3.3g，11.04mmol，71.94%產率)。
LCMS(ESI)：[M] + m/z：計算值298.2；實測值299.2；Rt=1.812min。
步驟2：2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2016-854
將5-氯-2-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(3.3g，11.04mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.08g，12.15mmol)及乙酸鉀(2.17g，22.09mmol，1.38mL)於二噁烷(100mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後在氬氣下添加參 (1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二鈀(505.66mg，552.20umol)及二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-基]磷烷(1.05g，2.21mmol)，且將反應混合物在95℃下攪拌18h。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析使用MeCN/MeOH梯度(0-100% MeOH)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體之2-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(2.8g，7.17mmol，64.95%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值390.2；實測值391.2；Rt=1.011min。
步驟3：(S)-6-(2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2017-855
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：2g(60.66%)。
CC條件： 藉由矽膠使用CHCl3 /MeCN作為溶析液混合物純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=1.248min。
步驟4：(S)-2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2017-856
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：760mg(48.58%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值359.2；實測值360.2；Rt=0.574min。
步驟5：2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2018-857
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：620mg(81.12%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值361.2；實測值362.2；Rt=0.724min。
N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1174)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2018-858
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：70.6mg(30.79%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 50-50-60%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.13(m,6H),1.32-1.39(m,1H),1.69-1.89(m,4H),2.07-2.22(m,5H),2.28-2.41(m,3H),2.60-2.67(m,2H),2.77-2.97(m,3H),3.07-3.11(m,1H),3.46-4.05(m,1H),4.48-4.58(dt,2 H),5.27-5.69(m,3H),7.34-7.51(m,2H),7.86-7.90(d,1H),7.99-8.07(m,2H),10.53-10.58(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值552.2；實測值553.2；Rt=2.212min。
實例582.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1304)之合成
步驟1：5-氯-2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2019-859
將5-氯-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(3.6g，11.05mmol，2HCl)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(2.84g，13.26mmol)及TEA(5.59g，55.27mmol，7.70mL)於MeCN(100mL)中之混合物在60℃下攪拌72h，然後冷卻且在真空中濃縮。將殘餘物用水(50ml)稀釋且用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11。將所得混合物用MTBE(250ml)萃取。將有機層用水(50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色固體之粗品5-氯-2-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(3g，9.47mmol，85.67%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值316.2；實測值317.2；Rt=2.015min。
步驟2：2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2020-860
將5-氯-2-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(3g，9.47mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.65g，10.42mmol)及乙酸鉀(1.86g，18.94mmol，1.18mL)於二噁烷(100mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後在氬氣下添加參 (1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二鈀(433.58mg，473.49umol)及二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-基]磷烷(902.89mg，1.89mmol)，且將反應混合物在95℃下攪拌18h。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯梯度(0-100%乙酸乙酯)來純化殘餘物，以得到呈米色固體之2-[1-(2,2-二氟乙基)-4-哌啶基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(1.5g，3.67mmol，38.79%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值408.2；實測值409.2；Rt=0.989min。
步驟3：(S)-6-(2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2021-861
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.9g(51.29%)。
CC條件： 藉由矽膠使用己烷/MTBE作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值477.2；實測值478.2；Rt=1.120min。
步驟4：(S)-2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2021-862
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.67g(94.19%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值377.2；實測值378.2；Rt=0.707min。
步驟5：2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2022-863
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.55g(81.65%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值379.2；實測值380.2；Rt=0.744min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基唑啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1304)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2022-864
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：26mg(11.53%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 30-55%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.13(m,6H),1.32-1.39(m,1H),1.69-1.90(m,4H),2.06-2.18(m,3H),2.28-2.40(m,4H),2.72-2.78(m,3H),2.97-3.10(m,3H),3.47-4.05(m,2H),5.28-5.69(m,3H),6.04-6.23(m,1H),7.34-7.51(m,2H),7.86-8.07(m,3H),10.53-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值570.2；實測值571.2；Rt=2.104min。
實例583.外消旋-N,N -二甲基-2-(5-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d ]噻唑-2- 基)乙胺之合成
步驟1：2-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二甲基乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-2023-865
藉由一般程序方案J步驟1A製備。產率：1g(11.18%)。
CC條件： 藉由矽膠使用CHCl3 /MeOH作為溶析液混合物純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值285.2；實測值286.2；Rt=0.824min。
步驟2：N,N-二甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-2023-866
藉由一般程序方案J步驟2製備。產率：1.1g粗品
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值332.2；實測值333.2；Rt=1.004min。
步驟3：6-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2024-867
藉由一般程序方案J步驟3製備。產率：1.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值401.2；實測值402.2；Rt=1.064min。
步驟4：N,N-二甲基-2-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-2024-868
藉由一般程序方案J步驟4製備。產率：1.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值301.2；實測值302.2；Rt=0.641min。
步驟5：外消旋-N,N-二甲基-2-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-2024-869
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：1.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值303.2；實測值304.2；Rt=0.486min。
實例584.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1095)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2025-870
藉由一般程序8製備。產率：33mg(21.42%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*19mm，5微米；0-1-5min 30-30-65%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
化合物1095：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.14(m,6H),1.32-1.40(m,2H),1.68(m,5H),1.85-1.90(m,2H),2.06-2.37(m,5H),2.76-2.86(m,3H),3.24(m,2H),3.47-4.05(m,2H),5.28-5.69(m,3H),7.32-7.51(m,2H),7.84-7.88(d,1H),8.00-8.07(m,2H),10.51-10.56(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=1.944min。
實例585. 2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-N -(6-甲基-5-(氧呾-3-基)吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1309)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2025-871
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：9mg(5.31%)。
HPLC條件：管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-10min 50-100% MeOH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralcel OD-H(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)純化2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-N -[6-甲基-5-(氧呾-3-基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺，以獲得2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-N -[6-甲基-5-(氧呾-3-基)-3-吡啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.009g，16.43μmol，5.31%產率)。
化合物1309於分析條件下(管柱：OD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)17.78min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.08(m,3H),1.27-1.42(m,1H),1.66-1.77(m,1H),1.77-2.00(m,3H),2.08-2.21(m,3H),2.22-2.28(m,3H),2.28-2.36(m,3H),2.45-2.46(m,3H),2.82-3.09(m,3H),3.09-3.22(m,1H),3.54-4.07(m,1H),4.36-4.50(m,1H),4.52-4.67(m,2H),4.86-4.99(m,2H),5.27-5.75(m,1H),7.34-7.46(m,1H),7.85-7.97(m,1H),7.98-8.12(m,2H),8.52-8.67(m,1H),10.84-11.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值547.2；實測值548.2；Rt=2.313min。
實例586.N -(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1137)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2026-872
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：47mg(27.84%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-1-6min 10-10-60%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.07(m,3H),1.29-1.42(m,1H),1.64-1.75(m,1H),1.76-1.92(m,3H),1.99-2.13(m,5H),2.17-2.25(m,6H),2.31-2.39(m,4H),2.50-2.51(m,1H),2.80-2.85(m,2H),3.00-3.10(m,1H),3.43-4.06(m,1H),5.22-5.76(m,1H),7.32-7.44(m,1H),7.72-7.85(m,1H),7.85-7.94(m,1H),8.02-8.09(m,1H),8.39-8.55(m,1H),10.79-11.14(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值505.2；實測值506.2；Rt=1.873min。
實例587.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1389)之合成
步驟1：5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2027-873
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：8g(96.96%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值249.2；實測值250.2；Rt=1.539min。
步驟2：2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2027-874
將乙酸鉀(6.29g，64.07mmol，4.01mL)添加到5-氯-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1,3-苯并噻唑(8.00g，32.04mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(8.95g，35.24mmol)於二噁烷(100mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.47g，1.60mmol)及X-Phos(3.05g，6.41mmol)。在90℃、惰性氣氛下將所得混合物攪拌18h。然後，將其冷卻，用EtOAc(200mL)稀釋且過濾出。將濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟層析使用0至100%氯仿-MTBE梯度溶析來純化殘餘物，以得到2-(2-甲基吡唑-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(6.7g，19.63mmol，61.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值341.2；實測值342.2；Rt=1.600min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2028-875
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：12g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=1.654min。
步驟4：(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2029-876
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：8g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值310.2；實測值311.2；Rt=0.983min。
步驟5：2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2029-877
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：8g(99.35%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值312.2；實測值313.2；Rt=0.967min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1389)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2029-878
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：28mg(4.34%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 10-10-65%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.04-1.19(m,6H),1.29-1.50(m,1H),1.67-1.81(m,1H),1.84-2.00(m,1H),2.07-2.28(m,1H),2.34-2.47(m,3H),2.82-3.26(m,1H),3.51-4.15(m,1H),4.30(s,3H),5.31-5.61(m,1H),5.60-5.79(m,2H),6.96-7.03(m,1H),7.43-7.50(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.57-7.65(m,1H),7.98-8.11(m,2H),8.13-8.24(m,1H),10.49-10.66(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值503.2；實測值504.2；Rt=2.867min。
實例588. N-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1102)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2030-879
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：113mg(39.32%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 60-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.07(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.69-1.92(m,4H),2.00-2.13(m,5H),2.18(s,3H),2.28-2.35(m,1H),2.50(s,3H),2.80-3.09(m,4H),3.48-4.04(m,1H),5.28-5.73(m,1H),7.32-7.42(m,1H),7.86-7.92(m,1H),8.00-8.25(m,2H),8.52-8.69(m,1H),11.14-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值526.2；實測值527.2；Rt=3.173min。
實例589. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(2-N-嗎啉基乙基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1248)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2031-880
步驟1：4-(2-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)乙基)嗎啉之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：3.5g(39.52%)。
CC條件： 藉由矽膠使用CHCl3 /MeCN作為溶析液混合物純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值282.2；實測值283.2；Rt=0.916min。
步驟2：4-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙基)嗎啉之合成
將乙酸鉀(2.43g，24.75mmol，1.55mL)添加到4-[2-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嗎啉(3.5g，12.38mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.46g，13.61mmol)於二噁烷(40mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(566.68mg，618.84umol)及XPhos(1.18g，2.48mmol)。在惰性氣氛下將所得混合物在90℃下攪拌18h。然後，將其冷卻，用EtOAc(200mL)稀釋且用Na2 CO3 (50mL，飽和水溶液)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟層析使用0至100%氯仿-MeCN梯度溶析來純化殘餘物，以得到產物4-[2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙基]嗎啉(2.1g，5.61mmol，45.33%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=0.889min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(2-N-嗎啉基乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：3.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值443.2；實測值444.2；Rt=1.080min。
步驟4：(S)-4-(2-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙基)嗎啉之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：3.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=0.501min。
步驟5：4-(2-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙基)嗎啉之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值345.2；實測值346.2；Rt=0.551min。
Figure 110128222-A0202-12-2032-881
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：92mg(39.48%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 15-65%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.14(m,6H),1.32-1.41(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.82-1.91(m,1H),2.05-2.46(m,8H),2.73-2.76(m,2H),3.24-3.27(m,2H),3.45-4.06(m,6H),5.28-5.71(m,3H),7.30-7.42(m,1H),7.43-7.54(m,1H),7.82-7.90(m,1H),7.97-8.09(m,2H),10.46-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值536.2；實測值537.2；Rt=2.116min。
實例590. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1244)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2033-882
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：42.6mg(17.96%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 10-10-60%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.05(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.29-1.40(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.01-2.15(m,1H),2.21(s,3H),2.23-2.31(m,1H),2.33-2.40(m,2H),2.41-2.43(m,4H),2.73-3.27(m,1H),3.46-4.01(m,5H),5.18-5.66(m,3H),7.00-7.09(m,1H),7.36-7.52(m,2H),7.72-7.78(m,1H),7.99-8.08(m,1H),10.48-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值521.2；實測值522.2；Rt=2.333min。
實例591.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1283)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2033-883
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：83mg(26.61%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 20-20-60%水 -MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.14(m,6H),1.31-1.41(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.82-1.91(m,1H),2.00-2.25(m,5H),2.27-2.35(m,2H),2.39-2.43(m,2H),2.55-2.60(m,2H),3.04(s,2H),3.20(s,2H),3.38-4.06(m,3H),5.26-5.70(m,3H),7.31-7.41(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.83-7.91(m,1H),7.96-8.10(m,2H),10.44-10.71(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值532.2；實測值533.2；Rt=2.002min。
實例592.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1325)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2034-884
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：54.9mg(17.20%)。
HPLC條件：管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-10min 10-50% MeCN+FA；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.14(m,6H),1.31-1.41(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.05-2.22(m,1H),2.25-2.36(m,8H),2.39-2.42(m,1H),2.77-3.27(m,1H),3.47-4.05(m,3H),5.24-5.62(m,1H),5.62-5.72(m,2H),7.32-7.55(m,2H),7.82-7.92(m,1H),7.97-8.12(m,2H),10.49-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值480.2；實測值481.2；Rt=1.782min。
實例593. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基吖呾-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1151)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2035-885
步驟1：3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)吖呾-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：1.5g(14.74%)。
CC條件： 藉由矽膠使用己烷/MTBE作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值324.2；實測值325.2；Rt=1.591min。
步驟2：2-(吖呾-3-基)-5-氯苯并[d]噻唑之合成
將3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)吖呾-1-甲酸第三丁酯(2g，6.16mmol)用於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(10.67g，292.55mmol，13.33mL)處理。將所得混合物在25℃下攪拌12h。過濾沉澱且另外用MTBE處理。然後在真空中乾燥，以得到2-(吖呾-3-基)-5-氯-1,3-苯并噻唑(2g，粗品，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值224.2；實測值225.2；Rt=0.570min。
步驟3：5-氯-2-(1-甲基吖呾-3-基)苯并[d]噻唑之合成
向2-(吖呾-3-基)-5-氯-1,3-苯并噻唑(3g，11.49mmol，HCl)於MeOH(24.06mL)中之經攪拌之溶液中添加用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(1.40g，17.23mmol，1.29mL，37%純度)及無水乙酸鈉(2.36g，28.72mmol，1.54mL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h。然後分批添加氰基硼氫化鈉(1.44g，22.97mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。蒸發甲醇。將殘餘物用水(50ml)稀釋且用DCM(3*25ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。在真空中蒸發DCM，以得到5-氯-2-(1-甲基吖呾-3-基)-1,3-苯并噻唑(2.3g，9.63mmol，83.87% 產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值238.2；實測值239.2；Rt=1.608min。
步驟4：2-(1-甲基吖呾-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-氯-2-(1-甲基吖呾-3-基)-1,3-苯并噻唑(2.3g，9.63mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.69g，10.60mmol)及乙酸鉀(1.89g，19.27mmol，1.20mL)混合於二噁烷(40mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加參 (二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(441.11mg，481.70μmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌14h，然後冷卻且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以得到2-(1-甲基吖呾-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(0.6g，1.82mmol，18.86%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值330.2；實測值331.2；Rt=0.942min。
步驟5：(S)-3-甲基-6-(2-(1-甲基吖呾-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.8g粗品
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值399.2；實測值400.2；Rt=1.232min。
步驟6：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1-甲基吖呾-3-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.5g(83.4%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值299.2；實測值300.2；Rt=0.497min。
步驟7：2-(1-甲基吖呾-3-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.35g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值301.2；實測值302.2；Rt=0.556min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基吖呾-3-基)苯并d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1151 )之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：29mg(12.68%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 10-10-50%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.15(m,6H),1.30-1.41(m,1H),1.64-1.75(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.05-2.21(m,1H),2.22-2.32(m,4H),2.32-2.36(m,1H),2.39-2.42(m,1H),2.76-3.27(m,1H),3.32-3.36(m,2H),3.46-4.09(m,4H),5.24-5.72(m,3H),7.33-7.55(m,2H),7.84-7.92(m,1H),7.96-8.11(m,2H),10.50-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值492.2；實測值493.2；Rt=2.240min。
實例594. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1231)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2037-886
步驟1：5-氯-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2037-887
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：1.3g(81.78%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值253.2；實測值254.2；Rt=1.258min。
步驟2：2-(四氫-21H-哌喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2038-888
將5-氯-2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑(1.3g，5.12mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.30g，5.12mmol)、參 (二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(703.71mg，768.48μmol)及二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(293.08mg，614.78μmol)混合於二噁烷(40mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次。添加乙酸鉀(1.01g，10.25mmol，640.51μL)且將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌12h。然後將反應混合物冷卻且透過薄矽膠墊過濾。將濾餅用二噁烷(2*10ml)洗滌且丟棄。所獲得之粗品2-四氫哌喃-4-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(1.72g，4.98mmol，97.24%產率)不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值345.2；實測值346.2；Rt=1.607min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2039-889
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.14g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值414.2；實測值415.2；Rt=1.540min。
步驟4：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2039-890
將(3S )-3-甲基-6-(2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.14g，2.75mmol)溶解於二噁烷/HCl(10mL)中且將反應混合物在25℃下攪拌12h。完成之後，在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶解於10mL水中，藉由DCM(3*20mL)洗滌水溶液。將NaHCO3 添加到鹼性反應物中且藉由DCM(3*30mL)萃取此溶液。將此有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到粗品5-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-2-四氫哌喃-4-基-1,3-苯并噻唑(0.07g，222.62μmol，8.11%產率)，其用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值314.2；實測值315.2；Rt=0.969min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(四氯-2H-哌喃-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2040-891
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：50mg(67.81%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值316.2；實測值317.2；Rt=0.895min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1231)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：20.95mg(7.26%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 50-50-65%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.05(m,3H),1.06-1.15(m,3H),1.29-1.41(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.79-1.91(m,3H),1.96-2.12(m,3H),2.17-2.36(m,2H),2.39-2.42(m,1H),2.76-3.22(m,1H),3.36-3.42(m,1H),3.46-4.06(m,5H),5.26-5.71(m,3H),7.34-7.53(m,2H),7.86-7.93(m,1H),7.97-8.09(m,2H),10.55(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值507.2；實測值508.2；Rt=2.996min。
實例595.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1125)之合成
步驟1：5-氯-2-(2,2-二甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2041-892
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：6.8g(77.52%)。
CC條件： 藉由矽膠使用MTBE/MeOH作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值280.2；實測值281.2；Rt=0.859min。
步驟2：5-氯-2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2041-893
將用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(577.47mg，19.23mmol，533.21μL)及乙酸(1.15g，19.23mmol，1.10mL)添加到5-氯-2-(2,2-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(2.7g，9.61mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌1h，之後向其中添加氰基硼氫化鈉(1.21g，19.23mmol)。此後，繼續攪拌16h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於10%K2 CO3 水溶液(20ml)與DCM(40ml)之間。將有機層分離，經固體K2CO3乾燥且在減壓下濃縮，留下5-氯-2-(1,2,2-三甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(2.7g，9.16mmol，95.24%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值294.2；實測值295.2；Rt=1.019min。
步驟3：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2042-894
將5-氯-2-(1,2,2-三甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(2.7g，9.16mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.67g，10.53mmol)及乙酸鉀(1.80g，18.31mmol，1.14mL)一起混合於二噁烷(50mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下，添加XPhos(873.10mg，1.83mmol)及參 (二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(419.28mg，457.87μmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16h。然後，將其在減壓下濃縮且藉由梯度管柱層析(SiO2 ，MTBE/MeOH)純化殘餘物，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(1,2,2-三甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(1.96g，5.07mmol，55.40%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=1.101min。
步驟4：(3S)-3-甲基-6-(2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2042-895
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：2.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值455.2；實測值456.2；Rt=1.357min。
步驟5：5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2043-896
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：1.6g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值355.2；實測值356.2；Rt=0.716min。
步驟6：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2043-897
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：1.2g(74.58%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值357.2；實測值358.2；Rt=0.715min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1125)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2044-898
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：94mg(24.65%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 50-50-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.88-1.00(m,4H),1.00-1.08(m,4H),1.09-1.14(m,5H),1.29-1.42(m,1H),1.62(t,1H),1.67-1.76(m,2H),1.82-1.90(m,2H),1.99-2.13(m,2H),2.15(s,3H),2.17-2.36(m,2H),2.39-2.42(m,1H),2.54-2.63(m,2H),2.74-3.27(m,1H),3.46-4.07(m,1H),5.23-5.71(m,3H),7.31-7.42(m,1H),7.42-7.52(m,1H),7.83-7.89(m,1H),7.95-8.11(m,2H),10.43-10.66(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值548.2；實測值549.2；Rt=2.034min。
實例596.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1252)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2044-899
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：93mg(49.79%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 45-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.13(m,9H),1.31-1.41(m,1H),1.66-1.80(m,3H),1.82-1.92(m,1H),2.00-2.10(m,5H),2.31-2.36(m,3H),2.41(q,1H),2.74-3.28(m,5H),3.43-4.09(m,1H),5.21-5.72(m,3H),7.31-7.43(m,1H),7.43-7.56(m,1H),7.82-7.95(m,1H),7.98-8.10(m,2H),10.50-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值534.2；實測值535.2；Rt=1.967min。
實例597.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1340)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2045-900
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：83mg(28.75%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 50-50-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.10(m,11H),1.11-1.15(m,8H),1.28-1.40(m,1H),1.60-1.75(m,3H),1.81-1.92(m,1H),1.92-1.97(m,2H),2.05-2.19(m,1H),2.21(s,3H),2.28-2.35(m,1H),2.39-2.43(m,1H),2.76-3.28(m,1H),3.46-4.07(m,2H),5.23-5.73(m,3H),7.32-7.43(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.85-7.93(m,1H),7.98-8.09(m,2H),10.51-10.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值576.2；實測值577.2；Rt=2.156min。
實例598.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(4-甲基嗎啉-2-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1275)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2046-901
步驟1：2-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基嗎啉之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：11.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值268.2；實測值269.2；Rt=0.966min。
步驟2：4-甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉之合成
將2-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基嗎啉(11.5g，42.79mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(11.95g，47.07mmol)及乙酸鉀(8.40g，85.58mmol，5.35mL)混合於二噁烷(150mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加參 (二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.57g，1.71mmol)及XPhos(3.26g，6.85mmol)。將反應混合物在氬氣、95℃下攪拌18h，然後冷卻，過濾且在減壓下濃縮。藉由梯度層析(MTBE-MeOH)純化殘餘物，以得到4-甲基-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]嗎啉(11g，30.53mmol，71.36%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值360.2；實測值361.2；Rt=1.012min。
步驟3：(3S)-3-甲基-6-(2-(4-甲基嗎啉-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.232min。
步驟4：4-甲基-2-(5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：1.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.673min。
步驟5：4-甲基-2-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.9g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值331.2；實測值332.2；Rt=0.695min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(4-甲基嗎啉-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1275)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：35mg(8.88%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-1-6min 10-10-60%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.05(m,3H),1.06-1.16(m,3H),1.66-1.76(m,1H),1.81-1.89(m,1H),2.01-2.22(m,4H),2.24(s,3H),2.27-2.35(m,2H),2.38-2.42(m,2H),2.67-2.78(m,1H),3.15-3.27(m,1H),3.43-3.52(m,0.6H),3.75-3.82(m,1H),3.94-4.10(m,1.4H),4.86-4.96(m,1H),5.27-5.62(m,1H),5.64-5.73(m,2H),7.36-7.44(m,1H),7.45-7.54(m,1H),7.87-7.95(m,1H),7.96-8.08(m,1H),8.08-8.16(m,1H),10.46-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=1.536min。
實例599.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(4-甲基嗎啉-2-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1134及化合物1203)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2048-902
對外消旋N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(4-甲基嗎啉-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(74mg，141.58μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IC 50*20，5-III流動相：IPA-MeOH，50-50流速：10mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-[(2S )-4-甲基嗎啉-2-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(16mg，30.61μmol，43.24%產率)(RT=30.24min)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-[(2R )-4-甲基嗎啉-2-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(19mg，36.35μmol，51.35%產率)(RT=41.35min)。
化合物1134於分析條件下(管柱：IC，以IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min為流動相)之保留時間為22.27min且化合物1202之保留時間為29.82min。
化合物1134：保留時間：22.27min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.14(m,6H),1.30-1.42(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.78-2.05(m,2H),2.06-2.23(m,2H),2.23-2.39(m,7H),2.39-2.43(m,2H),2.73-2.88(m,1H),3.34-3.52(m,1H),3.75-3.88(m,1H),4.02-4.12(m,1H),4.93-5.29(m,1H),5.69-5.82(m,2H),7.38-7.46(m,1H),7.46-7.55(m,1H),7.86-7.95(m,1H),7.99-8.09(m,1H),8.09-8.15(m,1H),10.47-10.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=1.949min。
化合物1202：保留時間：29.82min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.14(m,6H),1.30-1.42(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.78-2.05(m,2H),2.06-2.23(m,2H),2.23-2.39(m,7H),2.39-2.43 (m,2H),2.73-2.88(m,1H),3.34-3.52(m,1H),3.75-3.88(m,1H),4.02-4.12(m,1H),4.93-5.29(m,1H),5.69-5.82(m,2H),7.38-7.46(m,1H),7.46-7.55(m,1H),7.86-7.95(m,1H),7.99-8.09(m,1H),8.09-8.15(m,1H),10.47-10.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=1.951min。
實例600.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(3-(二甲胺基)丙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1262)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2049-903
步驟1：3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺之合成
使2-胺基-4-氯苯硫酚(1g，6.26mmol)及4-(二甲胺基)丁酸(1.3g，7.76mmol，HCl)於PPA(5mL)之經攪拌之溶液在120℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物用水(100mL)萃取且藉由NaOH中和至pH=8。將水相用EtOAc(2*20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-N,N -二甲基丙-1-胺(1.2g，4.71mmol，75.19%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值254.2；實測值255.2；Rt=0.909min。
步驟2：N,N-二甲基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-1-胺之合成
向3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-N,N -二甲基丙-1-胺(0.6g，2.35mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜 硼雜環戊烷(0.6g，2.36mmol)於二噁烷(10mL)中之經攪拌之溶液中添加Pd2 dba3 (0.4g，436.82μmol)及XPhos(0.4g，839.10μmol)。將所得懸浮液在50℃下用氬氣除氣0.5h。添加乙酸鉀(0.5g，5.09mmol，318.47μL)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，用水(20mL)萃取，將水相用CHCl3 (2*20mL)萃取。將有機相用10% HCl(2*40ml)萃取。將水相藉由NaHCO3 中和至pH=8，用CHCl3 (2*20mL)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發。分離所要產物N,N -二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]丙-1-胺(0.8g，2.31mmol，98.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值346.2；實測值347.2；Rt=0.940min。
步驟3：(S)-6-(2-(3-(二甲胺基)丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.4g粗品。
CC條件： 藉由矽膠使用EtOAc/MeOH作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.033min。
步驟4：(S)-N,N-二甲基-3-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-1-胺之合成
使(3S )-6-[2-[3-(二甲胺基)丙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(400.00mg，962.49μmol)於MeOH(10mL)及二噁烷/HCl(10mL)中之經攪拌之溶液在25℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物蒸發，將粗產物用水(20mL)萃取且藉由NaHCO3 中和至pH=8。將水相用CHCl3 (2*20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物N,N -二甲基-3-[5-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]丙-1-胺(0.3g，950.95μmol，98.80%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=0.671min。
步驟5：N,N-二甲基-3-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-1-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=0.754min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(3-(二甲胺基)丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1262)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：27mg(5.62%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 30-30-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.17(m,6H),1.28-1.42(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.83-1.95(m,3H),2.06-2.19(m,7H),2.21-2.33(m,3H),2.33-2.45(m,2H),2.77-3.27(m,3H),3.45-4.07(m,1H),5.23-5.72(m,3H),7.33-7.42(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.82-7.93(m,1H),7.96-8.11(m,2H),10.49-10.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值508.2；實測值509.2；Rt=2.054min。
實例601.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-3-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1388)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2051-904
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：32mg(6.75%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 45-45-80%水 -MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.14(m,6H),1.29-1.40(m,1H),1.55-1.65(m,2H),1.67-1.76(m,2H),1.83-1.92(m,1H),2.00-2.19(m,3H),2.22(s,3H),2.23-2.33(m,2H),2.34-2.44(m,2H),2.61-3.07(m,4H),3.44-4.07(m,1H),5.24-5.73(m,3H),7.33-7.54(m,2H),7.84-7.92(m,1H),7.97-8.18(m,2H),10.49-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=2.114min。
實例602.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-((2R,4r,6S )-1,2,6-三甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1261)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2052-905
步驟1：5-氯-2-((2R,4r,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：5.5g(91.96%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值280.2；實測值281.2；Rt=1.025min。
步驟2：5-氯-2-((2R,4r,6S)-1,2,6-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
將用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(1.18g，39.17mmol，1.09mL)及乙酸(2.35g，39.17mmol，2.24mL)添加到5-氯-2-[(2R,6S )-2,6-二甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(5.5g，19.59mmol)於MeOH(80mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌1h，之後向其中添加氰基硼氫化鈉(2.46g，39.17mmol)。 此後，繼續攪拌16h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於10%K2 CO3 水溶液(40ml)與DCM(60ml)之間。將有機層分離，經固體K2 CO3 乾燥且在減壓下濃縮，留下5-氯-2-[(2R,6S )-1,2,6-三甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(5.8g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值294.2；實測值295.2；Rt=1.020min。
步驟3：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-((2R,4r,6S)-1,2,6-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-氯-2-[(2R,6S )-1,2,6-三甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(5.8g，19.67mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.74g，22.62mmol)及乙酸鉀(3.86g，39.34mmol，2.46mL)一起混合於二噁烷(80mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下，添加XPhos(1.88g，3.93mmol)及參 (二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(900.68mg，983.58μmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16h。然後，將其在減壓下濃縮且藉由梯度管柱層析(SiO2 ，MTBE/MeOH)純化殘餘物，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-[(2R,6S )-1,2,6-三甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(4.95g，12.81mmol，65.13%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=1.060min。
步驟4：(S)-3-甲基-6-(2-((2R,4r,6S)-1,2,6-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：3.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值455.2；實測值456.2；Rt=3.417min。
步驟5：5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-((2R,4r,6S)-1,2,6-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：1.27g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值355.2；實測值356.2；Rt=0.696min。
步驟6：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-((2R,4r,6S)-1,2,6-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.93g(72.82%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值357.2；實測值358.2；Rt=0.762min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-((2R,4r,6S)-1,2,6-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1261)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：42mg(12.77%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 50-50-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC-III(250 * 20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH，50-50；流速：12mL/min)純化N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-((2R,4r,6S )-1,2,6-三甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺，以獲得N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-((2R,4r,6S )-1,2,6-三甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(42mg，78.55μmol，12.77%產率)。
化合物1261於分析條件下(管柱；IC，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為31.03min。
保留時間：31.03min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(t,3H),1.05-1.14(m,9H),1.29-1.40(m,1H),1.52(q,2H),1.65-1.74(m,1H),1.82-1.91(m,1H),2.00-2.12(m,3H),2.17(s,3H),2.18-2.21(m,2H),2.27-2.43(m,3H),2.75-3.28(m,2H),3.44-4.07(m,1H),5.26-5.75(m,3H),7.31-7.54(m,2H),7.84-7.93(m,1H),7.97-8.11(m,2H),10.48-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值548.2；實測值549.2；Rt=2.176min。
實例603.N -(5-乙基-6-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1100)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2055-906
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：51mg(16.17%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-6min 50-85%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
化合物1100：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.08(m,3H),1.08-1.19(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.64-1.88(m,4H),1.90-2.10(m,5H),2.18(s,3H),2.26-2.35(m,1H),2.36-2.42(m,3H),2.52-2.62(m,3H),2.81-2.85(m,2H),3.00-3.10(m,1H),3.44-4.08(m,1H),5.25-5.82(m,1H),7.32-7.43(m,1H),7.76-7.91(m,2H),8.01-8.10(m,1H),8.43-8.59(m,1H),10.91-11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值519.2；實測值520.2；Rt=2.263min。
實例604.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(3-((二甲胺基)甲基)氧呾-3-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1165)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2056-907
步驟1：2-(3-(疊氮基甲基)氧呾-3-基)-5-氯苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：11g粗品
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值280.2；實測值281.2；Rt=3.578min。
步驟2：(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧呾-3-基)甲胺之合成
將2-[3-(疊氮基甲基)氧呾-3-基]-5-氯-1,3-苯并噻唑(11g，39.18mmol)(大約50mL)之粗品MTBE溶液用甲醇(100mL)稀釋且添加氯化銨(12.58g，235.10mmol，8.22mL)。在攪拌之情況下，在25℃下，將鋅粉(7.69g，117.55mmol)分批添加到以上混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌12h，然後過濾。將濾餅用MeOH(2*25mL)洗滌且丟棄。將經合併之濾液在真空中濃縮。將殘餘物用MTBE(100mL)稀釋且用5%硫酸氫鈉水溶液(100mL)萃取。然後將所得硫酸氫胺水溶液用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11且用DCM(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之粗品[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氧呾-3-基]甲胺(1.2g，4.71mmol，12.02%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值254.2；實測值255.2；Rt=1.985min。
步驟3：1-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧呾-3-基)-N,N-二甲基甲胺之合成
在25℃下，將用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(946.16mg，11.66mmol，873.64μL，37%純度)及乙酸(518.63mg，8.64mmol，494.41μL)添加到[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氧呾-3-基]甲胺(1.1g，4.32mmol)於MeOH(30.49 mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌1h，然後在25℃下一次性添加氰基硼氫化鈉(542.73mg，8.64mmol)(發泡！)。將反應混合物在25℃下攪拌12h，然後在真空中濃縮。將殘餘物用10%氫氧化鈉水溶液(20mL)稀釋且用DCM(2*20mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之粗品1-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氧呾-3-基]-N,N -二甲基甲胺(1.3g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值282.2；實測值283.2；Rt=1.530min。
步驟4：N,N-二甲基-1-(3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)氧呾-3-基)甲胺之合成
將1-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氧呾-3-基]-N,N -二甲基甲胺(1.4g，4.95mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.38g，5.45mmol)及乙酸鉀(971.72mg，9.90mmol，618.93μL)於二噁烷(35mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後在氬氣下添加參 (1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二鈀(226.67mg，247.53μmol)及二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-基]磷烷(472.02mg，990.14μmol)，且將反應混合物在95℃下攪拌18h。冷卻反應混合物且過濾。將濾餅用二噁烷(2*10mL)洗滌且丟棄。將經合併之濾液在真空中濃縮。將殘餘物用DCM(30mL)稀釋且用硫酸氫鈉(1.19g，9.90mmol)於水(20mL)中之溶液萃取(重複兩次)。將經合併之水層用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 10且用DCM(3*25mL)反萃取。兩種DCM萃取物之蒸發未顯示所要產物。其看起來像硼酸酯在水性介質中水解且呈硼酸留在水相中。經合併之水層(大約100mL)含有N,N -二甲基-1-[3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氧呾-3-基]甲胺(1.85g，4.94mmol，100.00%產率)(理論量之產物，最可能呈硼酸形式)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=2.586min。
步驟5：(S)-6-(2-(3-((二甲胺基)甲基)氧呾-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值443.2；實測值444.2；Rt=1.279min。
步驟6：(S)-N,N-二甲基-1-(3-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)氧呾-3-基)甲胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-2058-616
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：450mg粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=0.624min。
步驟7：N,N-二甲基-1-(3-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)氧呾-3-基)甲胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：330mg(72.91%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值345.2；實測值346.2；Rt=0.574min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(3-((二甲胺基)甲基)氧呾-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1165)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：47mg(23.27%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 30-30-60%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.14(m,6H),1.31-1.43(m,1H),1.67 -1.77(m,1H),1.85-1.93(m,1H),2.04-2.31(m,8H),2.33-2.43(m,2H),2.78-3.26(m,3H),3.47-4.09(m,1H),4.74(d,2H),4.95(d,2H),5.28-5.74(m,3H),7.36-7.44(m,1H),7.45-7.54(m,1H),7.92-8.10(m,3H),10.37(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值536.2；實測值537.2；Rt=1.983min。
實例605. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4S,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1139)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4R,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1172)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2059-617
步驟1：外消旋-(6R,9R)-9-(3-溴苯基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷之合成
將3-溴苯甲醛(2.80g，15.15mmol，1.77mL)及2-(2-甲基-1,3-二氧環 戊烷-2-基)丙-1-胺(2.2g，15.15mmol)溶解於甲苯(35mL)中且添加對甲苯磺酸單水合物(8.65g，45.45mmol，6.97mL)。將所得混合物以迪安-斯塔克分離器回流隔夜。將反應混合物冷卻且用K2 CO3 水溶液(10g於60mL水中)鹼化。將所得混合物用EtOAc(2*75mL)萃取且將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於CHCl3 (75mL)中且將所得溶液用NaHSO4 水溶液(2.5g於25mL中，兩次)萃取。將經合併之水層用CHCl3 (2*45mL)洗滌且用K2 CO3 水溶液(10g於30mL水中)鹼化。將所得混合物用CHCl3(2*50mL)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得外消旋-(6R,9R)-9-(3-溴苯基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.5g，8.01mmol，52.85%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值312.0；實測值312.0；Rt=0.804min。
步驟2：外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-4-酮之合成
將外消旋-(6R,9R)-9-(3-溴苯基)-6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.5g，8.01mmol)溶解於6N HCl(40mL)中且將所得混合物在80℃下加熱隔夜。將反應混合物冷卻，轉移至分液漏斗且用EtOAc(2*40mL)洗滌。將水層用K2 CO3 中和。將所得混合物用EtOAc(2*50mL)萃取且將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(1.56g，5.83mmol，72.84%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值268.0；實測值268.0；Rt=0.668min。
步驟3：外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-5-甲基哌啶-4-酮(1.56g，5.83mmol)及三乙胺(885.30mg，8.75mmol，1.22mL)溶解於DCM(20mL)中且逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(1.46g，6.71mmol，1.54mL)於DCM(5mL)中之溶液。將所得 混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於DCM(50mL)中。將所得溶液用NaHSO4 溶液(45mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(梯度，於己烷中之EtOAc，0至50%)純化殘餘物，以獲得外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(377mg，1.02mmol，17.55%產率)及外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.14g，3.09mmol，52.98%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.16(d,3H),1.45(s,9H),2.45(m,1H),2.84-2.92(m,2H),3.64(m,1H),3.77(m,1H),5.48(m,1H),7.14-7.18(m,2H),7.36(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值314.2；實測值314.2；Rt=1.536min。
步驟4：外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-5-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.14g，3.09mmol)溶解於MeOH(15mL)中且將所得溶液在冰浴中冷卻至0℃。將硼氫化鈉(175.36mg，4.64mmol，163.28μL)添加到先前溶液中且使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水(10mL)且將所得混合物在真空中濃縮。將所得混合物用DCM(2*35mL)萃取且將經合併之有機層用水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.15g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值272.0；實測值272.0；Rt=1.416min。
步驟5：外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-4-羥基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.15g，3.09mmol)溶解於DMF(10mL)中且分批添加於礦物油中之氰化鈉(油分散物)60%分散物(355.45mg，9.28mmol，60%純度)。將所得混合物攪拌1h且一 次性添加碘甲烷(1.32g，9.28mmol，577.51μL)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物倒入到水(50mL)中且將所得混合物用MTBE(2*50mL)萃取。將經合併之有機層用水(3*50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.26g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值328.2；實測值328.2；Rt=1.667min。
步驟6：外消旋-(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成 將外消旋-(2R,5R)-2-(3-溴苯基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.26g，3.27mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(871.42mg，3.43mmol)混合於二噁烷(16mL)中且向其中添加乙酸鉀(801.88mg，8.17mmol，510.75μL)。將所得混合物抽真空且用氬氣回填三次，且添加Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 (133.45mg，163.41μmol)。將所得混合物在100℃下加熱隔夜。在真空中濃縮反應混合物且將水(35mL)添加到殘餘物中。將所得混合物用MTBE(2*50mL)萃取且將經合併之有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得外消旋-(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.79g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值377.2；實測值377.2；Rt=4.523min。
步驟7：外消旋-(2R,5R)-2-(3-羥基苯基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.79g，4.14mmol)溶解於THF(16mL)中且向其中小心添加35%過氧化氫(603.56mg，6.21mmol，548.69μL，35% 純度)。添加完成之後，將所得混合物攪拌1h且添加氫氧化鈉珠粒水溶液(264.96mg，6.62mmol，124.39μL)。添加完成之後，將所得混合物攪拌1h。將反應混合物用檸檬酸酸化且將所得混合物轉移至分液漏斗。將有機層分離且將水層用MTBE(2*50mL)萃取。將經合併之有機層用亞硫酸鈉水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得外消旋-(2R,5R)-2-(3-羥基苯基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.51g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值222.2；實測值222.2；Rt=1.362min。
步驟8：外消旋-(2R,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-(2R,5R)-2-(3-羥基苯基)-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.51g，4.71mmol)、2-溴-N,N-二甲基乙胺(5.49g，23.55mmol，HBr)及碳酸銫(7.67g，23.55mmol)一起混合於DMF(15mL)中且將所得混合物在60℃下加熱隔夜。將反應混合物倒入到水(50mL)中且將所得混合物用EtOAc(3*50mL)萃取。將經合併之有機層用水(3*50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物(1.109g)再溶解於DMF(15mL)中且向其中添加第三丁醇鉀(2.38g，21.20mmol)，隨後添加2-溴-N,N-二甲基乙胺；HBr(2.19g，9.42mmol)。將所得混合物在90℃下加熱隔夜。藉由等分試樣之LCMS，留下5%起始材料。將1.1g 2-溴-N,N-二甲基乙胺(HBr)及1.2g第三丁醇鉀添加到反應混合物中且將所得混合物在90℃下加熱隔夜。將反應混合物倒入到水(50mL)中且將所得混合物用MTBE(3*50mL)萃取。將經合併之有機層用水(3*50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得外消旋-(2R,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.05g，2.67mmol，56.79%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值393.2；實測值393.2；Rt=1.015min。
步驟9：N,N-二甲基-2-[3-[外消旋-(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]乙胺之合成
將外消旋-(2R,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.05g，2.67mmol)溶解於DCM(4mL)中且添加TFA(4mL)。攪拌所得混合物1h。將反應混合物倒入到K2 CO3 水溶液(10g於45mL水中)且將所得混合物用DCM(2*45mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得N,N-二甲基-2-[3-[外消旋-(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]乙胺(851mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值293.2；實測值293.2；Rt=0.474min。
步驟10：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4S,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1139)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4R,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1172)之合成
將N,N-二甲基-2-[3-[外消旋-(2R,5R)-4-甲氧基-5-甲基-2-哌啶基]苯氧基]乙胺(334mg，1.14mmol)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(238.95mg，1.14mmol)及三乙胺(577.90mg，5.71mmol，796.01μL)一起混合於DMF(3mL)中且向其中添加HATU(521.16mg，1.37mmol)。將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物提交至HPLC且純化(2-10min；0-25%水/MeOH+NH3 30mL/min；裝載泵4mL/min MeOH+NH3 ；管柱SunFire 19*100mm，5um)，以獲得N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4S,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(101.7mg，210.30μmol，18.41%產率)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,4R,5R)-2-[3-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯基]-4-甲氧基-5-甲基-1-哌啶基]乙醯胺(54mg，111.66μmol，9.78%產率)。
化合物1139： 產率：101.7mg(18.41%)nLCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值485.2；實測值485.2；Rt=1.806min。
化合物1172： 產率：54.0mg(9.78%)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值485.2；實測值485.2；Rt=1.813min。
實例606.N -(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-((2R ,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基吖呾-3-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1123)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2065-618
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：47.5mg(13.63%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 30-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(500MHz,dmso)δ 1.01-1.06(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.81-1.92(m,1H),2.04-2.14(m,1H),2.15-2.32(m,8H),2.34-2.39(m,3H),2.78-3.06(m,1H),3.44-4.06(m,5H),5.24-5.76(m,1H),7.34-7.45(m,1H),7.72-7.85(m,1H),7.87-7.94(m,1H),8.02-8.10(m,1H),8.40-8.54(m,1H),10.81-11.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值477.2；實測值478.2；Rt=2.209min。
實例607. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1183、化合物1397及化合物1129)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2066-619
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：94mg(24.65%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 50-50-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值548.2；實測值549.2；Rt=1.860min。
步驟2：掌性分離(化合物1183、化合物1397及化合物1129)
對外消旋N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(0.079g，147.74μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IA(250 x 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，40-30-30流速：12mL/min)，以獲得N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(rel-(S)-1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(0.0364g，68.07μmol，92.15%產率)(RT=45.37)及N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(rel-(R)-1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(0.0389g，72.75μmol，98.48%產率)(RT=34.77)。
化合物1183於分析條件下(管柱：IA，以己烷-IPA-MeOH，40-30-30，0.6mL/min為流動相)之保留時間為46.41min且化合物1129之保留時間為35.14min。
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralcel OD-H(250*20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 70-15-15；流速：12mL/min)進一步純化30mg化合物1183， 得到N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R, 5S )-2-(2-((S )-2,2-二甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(19mg，35.53μmol，48.10%產率)(RT=17.56)。
化合物1397於分析條件下(管柱：OD-H，以己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min為流動相)之保留時間為13.69min。
化合物1183： 1 H NMR(500MHz,dmso)δ 0.98-1.05(m,6H),1.06-1.16(m,6H),1.30-1.41(m,1H),1.62-1.77(m,3H),1.82-1.94(m,2H),1.99-2.11(m,2H),2.20(s,3H),2.25-2.35(m,2H),2.38-2.43(m,2H),2.56-2.71(m,2H),2.75-3.20(m,1H),3.45-4.07(m,1H),5.25-5.60(m,1H),5.62-5.74(m,2H),7.31-7.42(m,1H),7.42-7.56(m,1H),7.83-7.92(m,1H),7.95-8.12(m,2H),10.51-10.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值548.2；實測值549.2；Rt=0.755min。
化合物1397： 1 H NMR(500MHz,dmso)δ 0.98-1.05(m,6H),1.06-1.16(m,6H),1.30-1.41(m,1H),1.62-1.77(m,3H),1.82-1.94(m,2H),1.99-2.11(m,2H),2.20(s,3H),2.25-2.35(m,2H),2.38-2.43(m,2H),2.56-2.71(m,2H),2.75-3.20(m,1H),3.45-4.07(m,1H),5.25-5.60(m,1H),5.62-5.74(m,2H),7.31-7.42(m,1H),7.42-7.56(m,1H),7.83-7.92(m,1H),7.95-8.12(m,2H),10.51-10.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值548.2；實測值549.2；Rt=2.426min。
化合物1129： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.00(m,3H),1.02-1.09(m,4H),1.09-1.15(m,5H),1.29-1.42(m,1H),1.60-1.78(m,3H),1.83-1.93(m,2H),1.99-2.16(m,2H),2.16(s,3H),2.21-2.37(m,2H),2.39-2.43(m,1H),2.52-2.58(m,2H),2.60-2.67(m,1H),2.77-3.24(m,1H),3.48-4.07(m,1H),5.19-5.62(m,1H),5.61-5.72(m,2H),7.31-7.43(m,1H),7.42-7.57(m,1H),7.84-7.92(m,1H),7.97-8.11(m,2H),10.48-10.66(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值548.2；實測值549.2；Rt=2.257min。
實例608.N -(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-((2R ,5S )-5-甲基-2-(2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1215及化合物1113)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2068-620
步驟1：N-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：81mg(36.18%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-6min 60-75%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeCN)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值533.2；實測值534.2；Rt=1.881min。
步驟2：掌性分離(化合物1215及化合物1113)
對外消旋N -(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋 -(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1,2,2-三甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(0.081g，151.76μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IA-III(250-20mm-5m)；流動相：IPA-MeOH，50-50流速：12mL/min)，以獲得N -(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-[(4R )-1,2,2-三甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(0.031g，58.08μmol，38.27%產率)及N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-[(4S )-1,2,2-三甲基-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(0.05775g，124.60umol，50.22%產率)。
化合物1215 於分析條件下(管柱：IA，以IPA-MeOH，50-50，0.6mL/min為流動相)之保留時間為61.75min且化合物1113之保留時間為27.05min。
化合物1215： 保留時間：61.75min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(s,3H),1.00-1.06(m,3H),1.10(s,3H),1.30-1.41(m,1H),1.59-1.65(m,1H),1.66-1.77(m,2H),1.83-1.92(m,2H),1.98-2.13(m,2H),2.15(s,3H),2.16-2.25(m,3H),2.28-2.38(m,4H),2.52-2.62(m,3H),2.80-3.26(m,1H),3.44-4.05(m,1H),5.23-5.74(m,1H),7.32-7.44(m,1H),7.71-7.84(m,1H),7.85-7.92(m,1H),8.00-8.08(m,1H),8.39-8.53(m,1H),10.72-11.13(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值533.2；實測值534.2；Rt=2.106min。
化合物1113： 保留時間：27.05min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(s,3H),1.00-1.07(m,3H),1.11(s,3H),1.30-1.41(m,1H),1.58-1.65(m,1H),1.65-1.76(m,2H),1.81-1.93(m,2H),1.98-2.13(m,2H),2.14-2.19(m,4H),2.24(s,2H),2.29-2.38(m,4H),2.52-2.62(m,3H),2.81-3.27(m,1H),3.43-4.05(m,1H),5.23-5.73(m,1H),7.33-7.43(m,1H),7.72-7.84(m,1H),7.86-7.92(m,1H),8.01-8.08(m,1H),8.39-8.55(m,1H),10.69-11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值533.2；實測值534.2；Rt=2.108min。
實例609.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-((R )-2-(二甲胺基)丙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1198)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2069-621
步驟1：(R)-1-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二甲基丙-2-胺之合成
使(3R)-3-(二甲胺基)丁酸(1g，7.62mmol)及2-胺基-4-氯苯硫酚(1g，6.26mmol)於PPA(5mL)之經攪拌之溶液在120℃下攪拌24h。完成之後，將反應混合物用水(50mL)萃取且藉由NaOH中和至pH=8。將水相用EtOAc(2*20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用MeOH/EtOAc(1：5，v：v)作為溶析液(Rt=0.2)純化粗產物，以得到(2R )-1-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-N,N -二甲基丙-2-胺(0.7g，2.75mmol，43.86%產率)。分離所要產物(2R )-1-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-N,N -二甲基丙-2-胺(0.7g，2.75mmol，43.86%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值254.2；實測值255.2；Rt=0.934min。
步驟2：(R)-N,N-二甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-2-胺之合成
向(2R )-1-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-N,N -二甲基丙-2-胺(0.7g，2.75mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.7g，2.76mmol)於二噁烷(30mL)中之經攪拌之溶液中添加Pd2 (dba)3 (0.5g，546.03μmol)及XPhos(0.5g，1.05mmol)。將所得懸浮液在50℃下用氬氣除氣0.5h。添加乙酸鉀(0.55g，5.60mmol，350.32μL)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，用水(50mL)萃取，將水相用CHCl3 (2*50mL)萃取。將有機相用10% HCl(2*50mL)萃取。將水相藉由NaHCO3 中和至pH=8，用CHCl3 (2*50mL)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發。分離所要產物(2R )-N,N -二甲基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]丙-2-胺(0.4g，1.16mmol，42.04%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值346.2；實測值347.2；Rt=1.182min。
步驟3：(S)-6-(2-((R)-2-(二甲胺基)丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.48g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.151min。
步驟4：(R)-N,N-二甲基-1-(5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-2-胺之合成
使外消旋 -(3S )-3-甲基-6-[2-[外消旋 -(2R )-2-(二甲胺基)丙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.48g，1.15mmol)於MeOH(10mL)及二噁烷/HCl(5mL)中之經攪拌之溶液在25℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物蒸發，將粗產物用水(20mL)萃取且藉由NaHCO3 中和至pH=8。將水相用CHCl3 (2*20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物外消旋 -(2R )-N,N -二甲基-1-[5-[外消旋 -(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]丙-2-胺(0.36g，1.14mmol，98.80%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=0.478min。
步驟5：(R)-N,N-二甲基-1-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.36g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=0.697min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-((R)-2-(二甲胺基)丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1198)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：24mg(8.32%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 35-60%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.09(m,6H),1.30-1.42(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.05-2.34(m,8H),2.81-3.27(m,4H),3.48-4.09(m,4H),5.27-5.74(m,1H),7.28-7.42(m,1H),7.65-7.77(m,2H),7.83-7.90(m, 1H),7.99-8.05(m,1H),8.39-8.60(m,2H),10.99-11.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值508.2；實測值509.2；Rt=1.854min。
實例610. 5-(2-((2R,5S )-2-(2-((R )-2-(二甲胺基)丙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1317)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2072-622
步驟6：5-(2-((2R,5S)-2-(2-((R)-2-(二甲胺基)丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1317)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：22mg(6.60%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 40-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
藉由掌性HPLC自順式雜質純化產物(管柱：Chiralpak IC(250，20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH，50-50；流速：10mL/min)(RT=54.03min)。
化合物1317 ：保留時間：39.98min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值538.2；實測值539.2；Rt=2.215min。
實例611.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(1,4-二甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1171)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2073-623
步驟1：5-氯-2-(1,4-二甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑胺之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：3g(41.38%)。
CC條件： 藉由矽膠使用MeCN/MeOH(梯度10-100% MeOH)作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值280.2；實測值281.2；Rt=1.529min。
步驟2：2-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(652.18mg，712.21μmol)及XPhos(1.36g，2.85mmol)添加到5-氯-2-(1,4-二甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(4g，14.24mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.70g，18.52mmol)於二噁烷(60.00mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加乙酸鉀(2.80g，28.49mmol，1.78mL)。在惰性氣氛下，將所得混合物在100℃下攪拌15h，然後冷卻且在真空中蒸發，倒入到水(120mL)中且用DCM(2x50mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到2-(1,4-二甲基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(0.9g，2.42mmol，16.97%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值372.2；實測值373.2；Rt=3.119min。
步驟3：(S)-6-(2-(1,4-二甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值441.2；實測值442.2；Rt=1.289min。
步驟4：(S)-2-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值341.2；實測值342.2；Rt=0.724min。
步驟5：2-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.55g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=1.772min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1,4-二甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1171)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：31.4mg(13.45%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-6min 35-70%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.98-1.06(m,3H),1.06-1.15(m,3H),1.31-1.40(m,4H),1.67-1.75(m,1H),1.78-1.93(m,3H),2.01-2.11(m,1H),2.12-2.17(m,3H),2.17-2.32(m,5H),2.32-2.38(m,2H),2.38-2.44(m,2H),2.77-3.26(m,1H),3.43-4.11(m,1H),5.26-5.61(m,1H),5.62-5.75(m,2H),7.35-7.43(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.85-7.93(m,1H),7.98-8.11(m,2H),10.49-10.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值534.2；實測值535.2；Rt=2.430min。
實例612.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(四氫呋喃-3-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1242)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2075-624
步驟1：四氫呋喃-3-羰基氯之合成
向四氫呋喃-3-甲酸(3g，25.84mmol)於DCM(100mL)中之經攪拌之溶液中添加DMF(1.89mg，25.84umol，2.00uL)，隨後添加草醯氯(9.84g，77.51mmol，6.74mL)。將所得混合物在25℃下攪拌3h。在真空中蒸發DCM，以得到四氫呋喃-3-羰基氯(3.2g，23.78mmol，92.04%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)2.22(m,1H),2.31(m,1H),3.54(m,1H),3.82(m,1H),3.95(m,2H),4.09(m,1H)。
步驟2：5-溴-2-(四氫呋喃-3-基)苯并[d]噻唑之合成
向四氫呋喃-3-羰基氯(3.16g，23.52mmol)於NMP(15mL)中之經攪拌之溶液中添加2-胺基-4-溴苯硫酚(4g，19.60mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌14h。反應混合物之LCMS分析顯示完全轉化。將反應混合物倒入到水中且用MTBE(3*50ml)萃取。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在真空中蒸發MTBE，以得到粗品5-溴-2-四氫呋喃-3-基-1,3-苯并噻唑(4.5g，15.84mmol，80.80%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值284.2；實測值285.2；Rt=1.408min。
步驟3：2-(四氫呋喃-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：4.8g(91.51%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值331.2；實測值332.2；Rt=1.566min。
步驟4：(3S)-3-甲基-6-(2-(四氫呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.5g(8.61%)。
CC條件： 藉由矽膠使用己烷/MTBE作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值400.2；實測值401.2；Rt=1.562min。
步驟5：5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(四氫呋喃-3-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：350mg(93.33%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值300.2；實測值301.2；Rt=0.774min。
步驟6：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(四氫呋喃-3-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.25g(70.95%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值302.2；實測值303.2；Rt=0.787min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(四氫呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1242)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：127mg(38.91%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 50-100%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.00-1.05(m,3H),1.06-1.15(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.81-1.93(m,1H),2.04-2.18(m,1H),2.20-2.32(m,2H),2.32-2.36(m,1H),2.39-2.44(m,2H),2.76-3.27(m,1H),3.34-3.51(m,1H),3.80-3.85(m,1H),3.90-3.98(m,3H),4.07-4.13(m,1H),5.26-5.61(m,1H),5.61-5.75(m,2H),7.33-7.43(m,1H),7.43-7.55(m,1H),7.84-7.92(m,1H),7.97-8.09(m,2H),10.49-10.71(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值493.2；實測值494.2；Rt=2.640min。
實例613.N -(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1315)之合成
步驟1：5-氯-2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑(化合物1315)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2077-625
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：3.75g(40.80%)。
CC條件： 藉由矽膠使用MTBE/MeOH作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值308.2；實測值309.2；Rt=1.063min。
步驟2：5-氯-2-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2077-626
將甲苯磺酸甲酯(2.35g，12.64mmol，1.91mL)及碳酸鉀(3.18g，22.99mmol，1.39mL)添加到5-氯-2-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(3.55g，11.49mmol)於MeCN(50mL)中之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌48h。然後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物懸浮於MTBE(60ml)中，過濾且在真空中濃縮，留下5-氯-2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(3.89g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值322.2；實測值323.2；Rt=1.071min。
步驟3：2-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2078-627
將5-氯-2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(3.89g，12.05mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.52g，13.85mmol)及乙酸鉀(2.36g，24.09mmol，1.51mL)一起混合於二噁烷(60mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下，添加XPhos(1.15g，2.41mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(551.60mg，602.36μmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16h。然後，將其在減壓下濃縮且藉由梯度管柱層析(SiO2 ，MTBE/MeOH)純化殘餘物，得到2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(3g，7.24mmol，60.09%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值414.2；實測值415.2；Rt=1.144min。
步驟4：(S)-3-甲基-6-(2-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2078-628
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：3.6g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值483.2；實測值484.2；Rt=1.398min。
步驟5：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯并 [d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2079-629
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：1.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值383.2；實測值384.2；Rt=0.753min。
步驟6：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2079-630
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.92g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值385.2；實測值386.2；Rt=0.796min。
N-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1315)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2079-631
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：33.7mg(14.30%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 70-70-85%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.06(m,3H),1.06-1.09(m,6H),1.10-1.14(m,6H),1.31-1.41(m,1H),1.59-1.76(m,3H),1.82-1.98(m,3H),2.07-2.19(m,2H),2.21(s,3H),2.24(s,2H),2.28-2.38(m,4H),2.80-3.28(m,1H),3.43-4.05(m,2H),5.24-5.73(m,1H),7.34-7.44(m,1H),7.71-7.85(m,1H),7.85-7.92(m,1H),8.02-8.09(m,1H),8.37-8.54(m,1H),10.90-11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值561.2；實測值562.2；Rt=2.465min。
實例614.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-((3-(二甲胺基)氧呾-3-基)甲基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1399)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2080-632
步驟1：((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)三苯基鏻之合成
將三苯基磷烷(4.01g，15.29mmol)添加到5-氯-2-(氯甲基)-1,3-苯并噻唑(2.9g，13.30mmol)於MeCN(50mL)中之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌24h。然後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物用冷MTBE(60mL)研磨。過濾所沉澱之棕色固體且乾燥，得到(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基三苯基鏻(5.16g，10.74mmol，80.78%產率，Cl- )。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值480.2；實測值481.2；Rt=1.358min。
步驟2：3-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N,N-二甲基氧呾-3-胺之合成
將第三丁醇鉀(991.15mg，8.83mmol)添加到(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基三苯基鏻(4.16g，8.66mmol，Cl-)於THF(80mL)中之懸浮液中。在20℃下攪拌2.5h之後，向其中添加氧呾-3-酮(686.44mg，9.53mmol，610.71μL)且將所得混合物再攪拌2.5h。然後，添加於THF中之17%二甲胺溶液(9.19g，34.64mmol，17%純度)且將所得混合物在50℃下攪拌18h。此後，在減壓下移除溶劑且將固體殘餘物用5% NaHSO4 水溶液(2x60mL)徹底萃取。過濾出不溶性三苯基膦氧化物且將濾液用DCM(20mL)洗滌。分離水層且將其用固體K2 CO3 鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-2081-546
10-11。將所得混濁溶液用DCM(3x30mL)萃取。將經合併之有機層經固體K2 CO3 乾燥且在減壓下濃縮，得到3-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-N,N -二甲基-氧呾-3-胺(2.6g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值282.2；實測值283.2；Rt=0.962min。
步驟3：N,N-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氧呾-3-胺之合成
將3-[(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-N,N -二甲基-氧呾-3-胺(2.6g，9.19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.80g，11.03mmol)及乙酸鉀(1.80g，18.39mmol，1.15mL)一起混合於二噁烷(50mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(420.96mg，459.71μmol)及XPhos(876.60mg，1.84mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌18h。然後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物用MTBE(2x30mL)萃取。將所得MTBE溶液用硫酸氫鈉(3.31g，27.58mmol)於水(50mL)中之溶液萃取。分離水層且透過紙過濾器過濾，以移除混濁。所得澄清溶液按原樣用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.172min。
步驟4：(S)-6-(2-((3-(二甲胺基)氧呾-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二 氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：3.73g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值443.2；實測值444.2；Rt=1.264min。
步驟5：(S)-N,N-二甲基-3-((5-(5-甲基-3，4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氧呾-3-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=0.636min。
步驟6：N,N-二甲基-3-((5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氧呾-3-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.57g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值345.2；實測值346.2；Rt=0.575min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-((3-(二甲胺基)氧呾-3-基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1399)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：53.9mg(30.44%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 10-10-45%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.05(m,3H),1.06-1.16(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.83-1.92(m,1H),2.04-2.35(m,9H),2.39-2.43(m,1H),2.74-3.28(m,1H),3.42-4.11(m,3H),4.40-4.50(m,2H),4.50-4.60(m,2H),5.24-5.72(m,3H),7.32-7.55(m,2H),7.84-7.93(m,1H),7.97-8.11(m,2H),10.48-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值536.2；實測值537.2；Rt=2.147min。
實例615.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(4-甲基嗎啉-3-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1245)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2083-633
步驟1：3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：2.2g(14.14%)。
CC條件： 藉由矽膠使用己烷/MTBE(梯度10-100% MTBE)作為溶析液混合物純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值354.2；實測值355.2；Rt=1.582min。
步驟2：3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(800.00mg，21.94mmol，1mL)添加到3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(0.2g，563.62μmol)於MeOH(10mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌7h，然後蒸發且添加到MTBE(10mL)中，過濾出所得沉澱，用MTBE(10mL)洗滌且乾燥，以得到3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)嗎啉(0.1g，343.41μmol，60.93%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值254.2；實測值255.2；Rt=0.746min。
步驟3：3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲基嗎啉之合成
將3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)嗎啉(1.3g，4.46mmol，HCl)溶解於MeOH(29.00mL)中且添加無水乙酸鈉(439.47mg，5.36mmol，287.61μL)、用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(268.13mg，8.93mmol，247.58μL)，向其中添加AcOH(536.19mg，8.93mmol，511.14μL)且將反應混合物在室溫下攪拌1h。然後分批添加氰基硼氫化鈉(561.08mg，8.93mmol)。將所得混合物在0 ℃下攪拌7h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用100mL NaOH(10%)稀釋且用DCM(2*30mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.6g，24.01mmol，83.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值268.2；實測值269.2；Rt=2.096min。
步驟4：4-甲基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉之合成
將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(238.50mg，260.45μmol)及XPhos(496.65mg，1.04mmol)添加到3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基嗎啉(1.4g，5.21mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.72g，6.77mmol)於二噁烷(29.35mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加乙酸鉀(1.53g，15.63mmol，976.85μL)。在惰性氣氛下將所得混合物在100℃下攪拌12h，然後冷卻且在真空中蒸發，倒入到水(200mL)中且用DCM(2x30mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下1.8g粗產物，1.8g粗產物藉由矽膠管柱層析使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)進行純化，得到4-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]嗎啉(1.1g，3.05mmol，58.61%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值360.2；實測值361.2；Rt=2.608min。
步驟5：(3S)-3-甲基-6-(2-(4-甲基嗎啉-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=3.782min。
步驟6：4-甲基-3-(5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.635min。
步驟7：4-甲基-3-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)嗎啉之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.6g(85.19%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值331.2；實測值332.2；Rt=0.828min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(4-甲基嗎啉-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1245)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：57.4mg(18.20%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-6min 40-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.00-1.05(m,3H),1.05-1.14(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.82-1.93(m,1H),2.07-2.21(m,4H),2.25-2.36(m,2H),2.40-2.43(m,1H),2.76-3.27(m,2H),3.38-4.08(m,7H),5.26-5.71(m,3H),7.37-7.44(m,1H),7.44-7.54(m,1H),7.88-7.94(m,1H),7.97-8.12(m,2H),10.42-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=2.532min。
實例616.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1250)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2085-634
步驟1：N-((5-溴苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N-乙基乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟1C製備。產率：4.1g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值299.2；實測值300.2；Rt=0.785min。
步驟2：N-乙基-N-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：4.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值346.2；實測值347.2；Rt=1.030min。
步驟3：(S)-6-(2-((二乙胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.2g(36.07%)。
CC條件： 藉由矽膠使用MTBE/MeOH作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.264min。
步驟4：(S)-N-乙基-N-((5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.67g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=0.225min。
步驟5：N-乙基-N-((5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.62g(91.95%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=0.697min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1250)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：20.8mg(11.91%)。
HPLC條件： 管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-10min 40-55%水-MeCN+FA，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.05(m,9H),1.05-1.14(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.82-1.92(m,1H),2.05-2.23(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.40(q,1H),2.57-2.63(m,5H),2.75-3.00(m,1H),3.45-4.07(m,3H),5.23-5.73(m,3H),7.30-7.41(m,1H),7.42-7.55(m,1H),7.81-7.87(m,1H),7.98-8.05(m,1H),8.06-8.21(m,1H),10.49-10.59(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值508.2；實測值509.2；Rt=2.151min。
實例617. 2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-N -(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1300)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2087-635
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：58mg(20.85%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 40-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4mL/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.07(m,3H),1.31-1.40(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.77-1.84(m,2H),1.84-1.95(m,1H),1.98-2.11(m,5H),2.18(s,3H),2.29-2.34(m,1H),2.54-2.60(m,3H),2.78-3.12(m,4H),3.51-4.04(m,1H),5.28-5.75(m,1H),7.32-7.42(m,1H),7.88(s,1H),8.00-8.11(m,1H),8.31-8.51(m,1H),8.82-8.98(m,1H),11.24-11.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值559.2；實測值560.2；Rt=3.137min。
實例618. 5-(2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶 -1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-(三氟甲氧基)菸鹼醯胺(化合物1337)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2088-636
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：78mg(31.65%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 30-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.09(m,3H),1.31-1.43(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.75-1.93(m,3H),1.93-2.16(m,5H),2.18(s,3H),2.28-2.37(m,1H),2.78-2.87(m,2.3H),2.98-3.08(m,1H),3.31-3.37(m,0.7H),3.45-4.12(m,1H),5.15-5.76(m,1H),7.30-7.43(m,1H),7.71-7.83(m,1H),7.85-7.91(m,1H),7.91-8.02(m,1H),8.02-8.10(m,1H),8.27-8.41(m,1H),8.50-8.68(m,1H),11.16-11.59(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值604.2；實測值605.2；Rt=2.888min。
實例619. 2-甲基-5-(2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1326)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2088-637
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：103mg(47.27%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 15-50%水-MeCN+0.1%NH4 OH；(裝載泵4mL/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.09(m,3H),1.30-1.43(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.75-1.95(m,3H),1.98-2.12(m,5H),2.18(s,3H),2.28-2.35(m,1H),2.43-2.47(m,3H),2.81-2.86(m,2H),3.02-3.11(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.45-4.09(m,1H),5.22-5.73(m,1H),7.32-7.44(m,1H),7.48-7.60(m,1H),7.82-7.89(m,1H),7.89-7.94(m,1H),7.96-8.10(m,2H),8.57-8.79(m,1H),10.80(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值534.2；實測值535.2；Rt=2.375min。
實例620. 2-甲氧基-5-(2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1108)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2089-638
藉由一般程序8步驟6A製備。產率：64.1mg(27.16%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 65-65-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.06(m,3H),1.06-1.09(m,6H),1.10-1.15(m,6H),1.32-1.41(m,1H),1.59-1.67(m,2H),1.67-1.75(m,1H),1.81-1.98(m,3H),2.04-2.19(m,1H),2.19-2.23(m,3H),2.27-2.37(m,1H),2.80-3.28(m,1H),3.44-3.55(m,1.7H),3.90-3.97(m,3H),4.01-4.05(m,0.3H),5.22-5.76(m,1H),7.33-7.44(m,1H),7.64-7.78(m,2H),7.86-7.92(m,1H),8.03-8.09(m,1H),8.33-8.63(m,2H),10.90-11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值606.2；實測值607.2；Rt=2.453min。
實例621.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(1,4-二甲基-5-側氧基哌嗪-2-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1231)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2090-639
步驟1：5-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-甲基哌嗪-2-酮之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：9.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值281.2；實測值282.2；Rt=0.885min。
步驟2：5-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1,4-二甲基哌嗪-2-酮之合成
將5-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(8.5g，30.17mmol)、甲醛(3.43g，42.23mmol，3.16mL)及乙酸(3.62g，60.33mmol，3.45mL)於MeOH(170mL)中之混合物在室溫下攪拌2h。向混合物中一次性添加氰基硼氫化鈉(3.79g，60.33mmol)。將混合物在20℃下攪拌18h，然後在真空中濃縮。將殘餘物鹼化至pH=9(K2 CO3 10%水溶液)且用DCM(2*90mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到5-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,4-二甲基哌嗪-2-酮(9g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值295.2；實測值296.2；Rt=1.098min。
步驟3：1,4-二甲基-5-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻 唑-2-基)哌嗪-2-酮之合成
將乙酸鉀(6.17g，62.88mmol，3.93mL)添加到5-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,4-二甲基哌嗪-2-酮(9.3g，31.44mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(8.78g，34.59mmol)於二噁烷(48.09mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.44g，1.57mmol)及XPhos(3.00g，6.29mmol)。在惰性氣氛下將所得混合物在90℃下攪拌18h。然後，將其冷卻，用EtOAc(200mL)稀釋且用Na2 CO3 (50mL，飽和水溶液)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟層析使用0至100% CHCl3 -MeCN梯度溶析來純化殘餘物，以得到產物1,4-二甲基-5-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌嗪-2-酮(8.8g，22.72mmol，72.27%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值387.2；實測值388.2；Rt=1.213min。
步驟4：(3S)-6-(2-(1,4-二甲基-5-側氧基哌嗪-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：17g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值456.2；實測值457.2；Rt=1.371min。
步驟5：1,4-二甲基-5-(5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-2-酮之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=0.646min。
步驟6：1,4-二甲基-5-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-2-酮之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=0.746min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1,4-二甲基-5-側氧基哌嗪-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1231)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：81mg(26.41%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 30-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.02-1.06(m,3H),1.06-1.16(m,3H),1.30-1.43(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.07-2.20(m,1H),2.27-2.32(m,4H),2.32-2.36(m,1H),2.37-2.44(m,2H),2.78-2.82(m,0.3H),2.86-2.88(m,3H),3.19-3.28(m,1.7H),3.44-3.53(m,0.7H),3.71-3.78(m,2H),4.03-4.07(m,0.3H),4.32-4.46(m,1H),5.24-5.61(m,1H),5.62-5.73(m,2H),7.40-7.55(m,2H),7.89-7.96(m,1H),7.98-8.07(m,1H),8.10-8.17(m,1H),10.49-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值549.2；實測值550.2；Rt=2.332min。
實例622.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1195)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2092-640
步驟1：5-溴-2-(2-氯乙基)苯并[d]噻唑之合成
在15min時段內，向2-胺基-4-溴苯硫酚(1g，4.90mmol，170.94uL)於甲苯(15mL)中之溶液中逐滴添加3-氯丙醯氯(684.34mg，5.39mmol，514.54 μL)，在此期間形成灰白色沉澱。將反應混合物在室溫下攪拌13h。然後，將其用水研磨，中和(NaHCO3 ，5%水溶液)至pH7，用DCM(2x50mL)萃取，乾燥且在真空中蒸發，以得到產物5-溴-2-(2-氯乙基)-1,3-苯并噻唑(1.3g，4.70mmol，95.93%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值276.2；實測值377.2；Rt=1.505min。
步驟2：N-(2-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙基)-N-甲基氧呾-3-胺之合成
向5-溴-2-(2-氯乙基)-1,3-苯并噻唑(4.9g，17.72mmol)及N -甲基氧呾-3-胺(2.58g，19.49mmol)於MeCN(60mL)中之溶液中添加碳酸鉀顆粒(6.12g，44.29mmol，2.67mL)。然後將反應混合物在40℃下攪拌5天，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用DCM(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到N -[2-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]-N -甲基-氧呾-3-胺(6g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.781min。
步驟3：N-甲基-N-(2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙基)氧呾-3-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：16g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.006min。
步驟4：(S)-3-甲基-6-(2-(2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：22g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值443.2；實測值444.2；Rt=1.083min。
步驟5：(S)-N-甲基-N-(2-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙基)氧呾-3-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：5.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=0.640min。
步驟6：N-甲基-N-(2-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙基)氧呾-3-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值345.2；實測值346.2；Rt=0.707min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1195)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：5.7mg(1.83%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-6min 35-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H 1H NMR(600MHz,dmso)δ 1.02-1.06(m,3H),1.06-1.15(m,3H),1.31-1.41(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.14(s,3H),2.15-2.36(m,2H),2.37-2.43(m,2H),2.65-2.69(m,2H),2.76-3.08(m,1H),3.20-3.24(m,2H),3.46-3.50(m,0.7H),3.57-3.61(m,1H),4.02-4.07(m,0.3H),4.40(t,2H),4.50(t,2H),5.26-5.61(m,1H),5.61-5.73(m,2H),7.33-7.42(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.83-7.92(m,1H),7.97-8.09(m,2H),9.33(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值536.2；實測值537.2；Rt=2.164min。
實例623.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H -咪唑-2-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1192)之合成
步驟1：5-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2094-641
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：13g(95.54%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值249.2；實測值250.2；Rt=3.165min。
步驟2：2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2095-642
將5-氯-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1,3-苯并噻唑(5g，20.02mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.59g，22.02mmol)及乙酸鉀(3.93g，40.05mmol，2.50mL)於二噁烷(100mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後在氬氣下添加參 (1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二鈀(916.75mg，1.00mmol)及二環己基[2',4',6' -參(丙-2-基)-[1,1' -聯苯基]-2-基]磷烷(1.91g，4.00mmol)，且將反應混合物在95℃下攪拌18h。將反應混合物冷卻且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析使用己烷/MTBE梯度(0-100% MTBE)純化殘餘物，以得到呈紫色固體之2-(1-甲基咪唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(7g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值341.2；實測值342.2；Rt=1.567min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2096-643
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.6g(53.20%)。
CC條件： 藉由矽膠使用己烷/MTBE(梯度0-100% MTBE)作為溶析液混合物純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=1.510min。
步驟4：(S)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2096-644
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：1.1g(90.92%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值310.2；實測值311.2；Rt=0.916min。
步驟5：2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2096-645
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.9g(81.29%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值312.2；實測值313.2；Rt=0.806min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1192)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2097-646
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：93mg(38.46%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-1-6min 10-10-60%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03-1.14(m,6H),1.34-1.41(m,1H),1.73(m,1H),1.87-2.20(m,3H),2.30-2.41(m,2H),2.81-2.83(m,1H),3.33-3.52(m,1H),4.16(s,3H),5.30-5.72(m,3H),7.13(s,1H),7.41-7.52(m,3H),7.92-8.13(m,3H),10.54-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值503.2；實測值504.2；Rt=2.408min。
實例624.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(1-(二甲胺基)丙-2-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1324)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2098-647
步驟1：2-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二甲基丙-1-胺之合成
使2-胺基-4-氯苯硫酚(1.5g，9.40mmol)及2-胺基-4-氯苯硫酚(1.5g，9.40mmol)於PPA(10mL)中之經攪拌之溶液在140℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物用水(200mL)萃取且藉由NaOH中和至pH=8。將水相用EtOAc(2*20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物2-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-N,N -二甲基丙-1-胺(1.5g，5.89mmol，62.66%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值254.2；實測值255.2；Rt=0.672min。
步驟2：N,N-二甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-1-胺之合成
向2-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-N,N -二甲基丙-1-胺(1.5g，5.89mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.50g，5.89mmol)於二噁烷(30mL)中之經攪拌之溶液中添加Pd2 (dba)3 (1.08g，1.18mmol)及XPhos(1.12g，2.35mmol)。將所得懸浮液在50℃下用氬氣除氣0.5h。添加乙酸鉀(1.2g，12.23mmol，764.33μL)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，用水(50mL)萃取，將水相用CHCl3 (2*50mL)萃取。將有機相用10% HCl(2*50mL)萃取。將水相藉由NaHCO3 中和至pH=8，用CHCl3 (2*50mL)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發。分離所要產物N,N -二甲基-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]丙-1-胺(1.4g，4.04mmol，68.67%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值346.2；實測值347.2；Rt=1.121min。
步驟3：(3S)-6-(2-(1-(二甲胺基)丙-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.238min。
步驟4：N,N-二甲基-2-(5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-1-胺之合成
使(3S)-6-[2-[2-(二甲胺基)-1-甲基-乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(700.00mg，1.68mmol)於MeOH(10mL)及二噁烷/HCl(10mL)中之經攪拌之溶液在25℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物蒸發，將粗產物用水(20mL)萃取且藉由NaHCO3 中和至pH=8。將水相用CHCl3 (2*20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物N,N -二甲基-2-[5-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]丙-1-胺(0.5g，1.58mmol，94.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=0.666min。
步驟5：N,N-二甲基-2-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-1-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=0.471min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-(二甲胺基)丙-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1324)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：17mg(10.61%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 40-90%水 -MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ (ppm)0.98-1.05(m,3H),1.06-1.16(m,3H),1.30-1.44(m,4H),1.66-1.77(m,1H),1.79-1.96(m,1H),2.04-2.11(m,1H),2.15-2.23(m,6H),2.26-2.36(m,1H),2.38-2.47(m,3H),2.61-2.67(m,1H),2.78-3.25(m,1H),3.42-4.09(m,2H),5.24-5.60(m,1H),5.60-5.73(m,2H),7.32-7.42(m,1H),7.43-7.54(m,1H),7.82-7.92(m,1H),7.96-8.11(m,2H),10.32-10.69(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值508.2；實測值509.2；Rt=1.563min。
實例625.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1124)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2100-648
步驟1：5-氯-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
將碳酸鉀(3.83g，27.69mmol，1.67mL)添加到5-氯-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(3.5g，13.85mmol)及甲磺酸3,3,3-三氟丙酯(3.73g，19.39mmol)於MeCN(80mL)中之溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌72h。然後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物分配於水(30mL)與MTBE(50mL)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到5-氯-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(5.5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值348.2；實測值349.2；Rt=1.055min。
步驟2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌 啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-氯-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(6.33g，18.13mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.53g，21.76mmol)及乙酸鉀(3.56g，36.27mmol，2.27mL)一起混合於二噁烷(100mL)中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加參 (二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(830.24mg，906.66μmol)及XPhos(1.73g，3.63mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16h。然後，將其在減壓下濃縮且藉由梯度管柱層析(SiO2 ，CHCl3 /MeCN)純化殘餘物，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-[1-(3,3,3-三氟丙基)-4-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(1.7g，3.86mmol，21.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值440.2；實測值441.2；Rt=1.192min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.97g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值509.2；實測值510.2；Rt=1.225min。
步驟4：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：1.16g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值409.2；實測值410.2；Rt=0.746min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：830mg粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值411.2；實測值422.2；Rt=0.640min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-(3,3,3-三氟丙基) 哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1124)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：41mg(26.66%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-6min 50-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.68-1.04(m,3H),1.05-1.16(m,3H),1.28-1.41(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.75-1.82(m,2H),1.83-1.94(m,1H),2.03-2.17(m,5H),2.24-2.36(m,2H),2.38-2.47(m,3H),2.53-2.56(m,2H),2.91-2.99(m,2H),3.06-3.15(m,1H),3.22-3.28(m,1H),3.35-4.09(m,1H),5.24-5.60(m,1H),5.61-5.74(m,2H),7.31-7.43(m,1H),7.43-7.55(m,1H),7.85-7.92(m,1H),7.96-8.11(m,2H),10.39-10.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值602.2；實測值603.2；Rt=2.347min。
實例626. 2-甲氧基-5-(2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3 ]庚-6-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1236)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2102-649
步驟1：2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸之合成
將二碳酸二-第三丁酯(7.88g，36.12mmol，8.29mL)逐滴添加到2-氮雜螺[3.3 ]庚烷-6-甲酸(6.11g，34.40mmol，HCl)於DCM(102.40mL)及TEA(8.70g，85.99mmol，11.99mL)中之懸浮液中。將所得反應混合物在20℃下攪拌16h。然後，添加10%NaHSO4 水溶液(80mL)且繼續攪拌5min。此後，將有機層分離， 經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，留下2-第三丁氧基 羰基-2-氮雜螺[3.3 ]庚烷-6-甲酸(8.8g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.41(s,9H),1.51(m,1H),2.43(m,4H),3.00(m,1H),3.90(m,4H)。
步驟2：6-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯之合成
將三苯基膦(516.35mg，1.97mmol)一次性添加到2-第三丁氧基 羰基-2-氮雜螺[3.3 ]庚烷-6-甲酸(190mg，787.46μmol)、2-胺基-4-溴苯硫酚(160.71mg，787.46μmol)、四氯化碳(795.00mg，5.17mmol，0.5mL)及TEA(398.41mg，3.94mmol，548.78μL)之溶液中。由於放熱反應，所得反應混合物暫時升溫至大約50-60℃。此後，將其在20℃下攪拌18h。然後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物用MTBE(100mL)研磨。過濾出所得淺色沉澱。將濾液在減壓下濃縮且藉由梯度管柱層析(SiO2 ，己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到6-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3 ]庚烷-2-甲酸第三丁酯(4.6g，11.24mmol，31.53%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值409.2；實測值410.2；Rt=1.581min。
步驟3：5-溴-2-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯并[d]噻唑之合成
將三氟乙酸(12.81g，112.38mmol，8.66mL)添加到6-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-氮雜螺[3.3 ]庚烷-2-甲酸第三丁酯(4.6g，11.24mmol)於DCM(60mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌5h。然後，將其在減壓下濃縮，留下2-(2-氮雜螺[3.3 ]庚-6-基)-5-溴-1,3-苯并噻唑(5g，粗品，TFA)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值309.2；實測值310.2；Rt=0.830min。
步驟4：5-溴-2-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯并[d]噻唑之合成
將用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(711.21mg，23.68mmol，656.70μL)及乙酸鈉(1.94g，23.68mmol，1.27mL)添加到2-(2-氮雜螺[3.3 ]庚-6-基)-5-溴-1,3-苯并噻唑(5g，11.84mmol，TFA)於MeOH(60mL)中之溶液中。 將所得混合物在20℃下攪拌1h，之後向其中添加氰基硼氫化鈉(1.49g，23.68mmol)。此後，繼續攪拌16h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於15%K2 CO3 水溶液(30mL)與DCM(50mL)之間。將有機層分離，經固體K2 CO3 乾燥且在減壓下濃縮，留下5-溴-2-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3 ]庚-6-基)-1,3-苯并噻唑(3.8g，11.76mmol，99.27%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值323.2；實測值324.2；Rt=1.079min。
步驟5：2-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：1.5g(34.46%)。
CC條件： 藉由矽膠使用MTBE/MeOH作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值370.2；實測值371.2；Rt=2.997min。
步驟6：(S)-3-甲基-6-(2-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值439.2；實測值440.2；Rt=1.166min。
步驟7：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：700mg粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值339.2；實測值340.2；Rt=0.774min。
步驟8：2-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：600mg(72.91%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值341.2；實測值342.2；Rt=0.770min。
步驟9：2-甲氧基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1236)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：42mg(16.99%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 40-85%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.09(m,3H),1.32-1.42(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.05-2.24(m,4H),2.27-2.35(m,1H),2.40-2.46(m,2H),2.56-2.84(m,3H),3.05(s,2H),3.21(s,2H),3.46-4.08(m,5H),5.25-5.73(m,1H),7.31-7.42(m,1H),7.61-7.78(m,2H),7.83-7.91(m,1H),7.98-8.07(m,1H),8.40-8.63(m,2H),10.98-11.16(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值562.2；實測值563.2；Rt=2.487min。
實例627.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(1-(二甲胺基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1316及化合物1188)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2105-650
步驟1：1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二甲基乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：2.5g(89.45%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值285.2；實測值286.2；Rt=0.759min。
步驟2：N,N-二甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d] 噻唑-2-基)乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：2.9g(99.57%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值332.2；實測值333.2；Rt=1.123min。
步驟3：(3S)-6-(2-(1-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值401.2；實測值402.2；Rt=1.198min。
步驟4：N,N-二甲基-1-(5-((S)-5-甲基3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值301.2；實測值302.2；Rt=0.560min。
步驟5：N,N-二甲基-1-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值303.2；實測值304.2；Rt=0.509min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：81mg(29.67%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-1-6min 15-15-65%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=2.099min。
步驟7：掌性分離(化合物1316及化合物1188)
對外消旋N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-[1-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(81mg，163.75umol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak AD-H III(250*20mm，5mkm)；己烷-IPA-MeOH， 50-25-25.流速：10mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-[(1R )-1-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(22.3mg，45.08μmol，55.06%產率)(RT=75.09min)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-[(1S )-1-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(25mg，50.54μmol，61.73%產率)(RT=91.19min)。
化合物1316於分析條件下(管柱：AD-H，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min為流動相)之保留時間為58.24min且化合物1188之保留時間為72.96min。
化合物1316：保留時間：58.24min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.14(m,6H),1.31-1.38(m,1H),1.39-1.42(m,3H),1.66-1.75(m,1H),1.83-1.92(m,1H),2.04-2.21(m,1H),2.27(s,6H),2.29-2.35(m,1H),2.38-2.42(m,1H),2.76-3.29(m,2H),3.47-4.06(m,2H),5.25-5.72(m,3H),7.32-7.43(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.84-7.91(m,1H),7.97-8.11(m,2H),10.50-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=2.102min。
化合物1188：保留時間：72.96min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.15(m,6H),1.31-1.38(m,1H),1.39-1.44(m,3H),1.67-1.74(m,1H),1.82-1.92(m,1H),2.06-2.22(m,1H),2.24-2.36(m,8H),2.39-2.42(m,1H),2.76-3.25(m,1H),3.46-4.08(m,2H),5.24-5.72(m,3H),7.33-7.42(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.84-7.91(m,1H),7.97-8.09(m,2H),10.49-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=2.109min。
實例628.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(2-(二甲胺基)丙基)苯并 [d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1345)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2108-651
步驟1：3-(二甲胺基)丁酸之合成
使3-(二甲胺基)丁酸乙酯(0.5g，3.14mmol)於HCl(15%)(5mL)中之經攪拌之溶液在90℃下攪拌2h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮。分離所要產物3-(二甲胺基)丁酸(0.4g，2.39mmol，75.99%產率，HCl)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.25(d,3H),2.64(s,6H),2.97(m,1H),3.56(m,1H),4.77(m,2H),10.91(m,1H)。
步驟2：1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二甲基丙-2-胺之合成
使3-(二甲胺基)丁酸(0.4g，2.39mmol，HCl)及2-胺基-4-溴苯硫酚(0.5g，2.45mmol)於PPA(5mL)中之經攪拌之溶液在140℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物用水(50mL)萃取且藉由NaOH中和至pH=8。將水相用EtOAc(2*20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物1-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-N,N -二甲基丙-2-胺(0.6g，2.01mmol，84.03%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值299.2；實測值300.2；Rt=0.938min。
步驟3：N,N-二甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：0.3g(56.64%)。
CC條件： 藉由矽膠使用EtOAc/MeOH作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值264.2；實測值265.2；Rt=0.536min。
步驟4：(3S)-6-(2-(2-(二甲胺基)丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.3g(63.56%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=0.992min。
步驟5：N,N-二甲基-1-(5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-2-胺之合成
將(3S )-6-[2-[2-(二甲胺基)丙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.3g，721.86μmol)於MeOH(15mL)及二噁烷/HCl(5mL)中之經攪拌之溶液在25℃下攪拌4h。完成之後，將反應混合物蒸發，將粗產物用水(20mL)萃取且藉由NaHCO3 中和至pH=8。將水相用CHCl3 (2*20mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。分離所要產物N,N -二甲基-1-[5-[(3S )-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]丙-2-胺(0.22g，697.36μmol，96.61%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=0.655min。
步驟6：N,N-二甲基-1-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.22g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=0.445min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(2-(二甲胺基)丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1345)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：38mg(10.78%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-1-6min 35-50%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.14(m,9H),1.29-1.41(m,1H),1.64-1.75(m,1H),1.81-1.93(m,1H),2.02-2.19(m,1H),2.21(s,6H),2.28-2.34(m,1H),2.39-2.43(m,1H),2.76-3.27(m,5H),3.46-4.07(m,1H),5.24-5.71(m,3H),7.30-7.40(m,1H),7.42-7.52(m,1H),7.81-7.89(m,1H),7.97-8.08(m,2H),10.41(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值508.2；實測值509.2；Rt=2.166min。
實例629. 5-(2-((2R,5S )-2-(2-(1-環丙基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1219)之合成
步驟1：5-氯-2-(1-環丙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2110-652
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：8g(90.63%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值292.2；實測值293.2；Rt=0.848min。
步驟2：2-(1-環丙基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2110-653
將5-氯-2-(1-環丙基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(4g，13.66mmol)、 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.82g，15.03mmol)及乙酸鉀(2.68g，27.32mmol，1.71mL)混合於二噁烷(70mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(625.43mg，683.00umol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌14h，然後冷卻且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，以得到2-(1-環丙基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(2.4g，6.24mmol，45.71%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值384.2；實測值385.2；Rt=1.026min。
步驟3：(S)-6-(2-(1-環丙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2111-654
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.6g(29.90%)。
CC條件： 藉由矽膠使用己烷/EtOAc作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=1.372min。
步驟4：(S)-2-(1-環丙基哌啶-4-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-丙氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2112-655
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值353.2；實測值354.2；Rt=0.719min。
步驟5：2-(1-環丙基哌啶-4-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2112-656
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.28g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值355.2；實測值356.2；Rt=0.751min。
步驟6：5-(2-((2R,5S)-2-(2-(1-環丙基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1219)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2112-657
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：30mg(13.21%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-55min 40-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IB(250*30mm，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12ml/min)純化5-[[2-[(2R,5S )-2-[2-(1-環丙基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺，以獲得5-[[2-[(2R,5S )-2-[2-(1-環丙基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺(30mg，52.02μmol，13.21%產率)。
化合物1219於分析條件下(管柱：IB，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為15.85min。
化合物1219：保留時間：15.85min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.26-0.32(m,2H),0.38-0.44(m,2H),1.00-1.07(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.66-1.75(m,3H),1.82-1.93(m,1H),2.02-2.22(m,3H),2.27-2.35(m,3H),2.81-3.28(m,4H),3.47-4.06(m,4H),5.26-5.73(m,1H),7.33-7.43(m,1H),7.66-7.77(m,2H),7.85-7.90(m,1H),8.01-8.09(m,1H),8.38-8.60(m,2H),10.92-11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值576.2；實測值577.2；Rt=2.630min。
實例630.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(吡啶-2-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1238)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2114-658
步驟1：5-氯-2-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：1.3g(28.04%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值246.2；實測值247.2；Rt=1.228min。
步驟2：2-(吡啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-氯-2-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑(1.2g，4.86mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.36g，5.35mmol)及乙酸鉀(954.69mg，9.73mmol，608.08μL)混合於二噁烷(19.82mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加參 (二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(222.70mg，243.20μmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌14h，然後冷卻且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，CHCl3 -MeCN 0~100%，流速=70mL/min，cv=8.8)純化殘餘物，以得到2-(2-吡啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(0.45g，1.33mmol，27.35%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值338.2；實測值339.2；Rt=1.596min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.47g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.660min。
步驟4：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.35g(98.72%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值307.2；實測值308.2；Rt=0.836min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.35g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值309.2；實測值310.2；Rt=0.986min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基2-(2-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1238)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：17.5mg(7.49%)。
HPLC條件： 管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-10min 0-100% MeCN+FA，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03-1.15(m,6H),1.31-1.44(m,1H),1.70-1.77(m,1H),1.86-1.96(m,1H),2.09-2.26(m,1H),2.30-2.35(m,1H),2.38-2.44(m,2H),2.81-3.22(m,1H),3.48-4.10(m,1H),5.30-5.77(m,3H),7.43-7.48(m,1H),7.48-7.55(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.98-8.09(m,3H),8.13-8.21(m,1H),8.28-8.35(m,1H),8.70-8.76(m,1H),10.52-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值500.2；實測值501.2；Rt=2.553min。
實例631.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(3-(二甲胺基)環丁基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1101)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2116-659
步驟1：(3-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)環丁基)胺甲酸第三丁酯之合成 藉由一般程序8步驟1B製備。產率：5g(53.24%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值383.2；實測值384.2；Rt=1.402min。
步驟2：3-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)環丁胺之合成
將N -[3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁基]胺甲酸第三丁 酯(5g，13.04mmol)用於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(24.00g，658.26mmol，30mL)處理。將所得混合物在25℃下攪拌14h。過濾沉澱且另外用MTBE處理。然後在真空中乾燥，以得到3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁胺(4g，12.51mmol，95.93%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值284.2；實測值285.2；Rt=0.931min。
步驟3：3-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二甲基環丁胺之合成
向3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環丁胺(4g，12.51mmol，HCl)於MeOH(71.00mL)中之經攪拌之溶液中添加用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(2.54g，31.28mmol，2.34mL，37%純度)且添加無水乙酸鈉(2.57g，31.28mmol，1.68mL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h。然後分批添加氰基硼氫化鈉(1.57g，25.03mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。蒸發MeOH。將殘餘物用水(100ml)稀釋且用DCM(3*50ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。在真空中蒸發DCM，以得到3-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-N,N -二甲基-環丁胺(3.9g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值311.2；實測值312.2；Rt=0.829min。
步驟4：N,N-二甲基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)環丁胺之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=1.029min。
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值427.2；實測值428.2；Rt=1.057min。
步驟6：(S)-N,N-二甲基-3-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)環丁胺之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.635min。
步驟7：N,N-二甲基-3-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)環丁胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：80mg(2.65%)。
HPLC條件： 管柱：Chromatorex C18 100*19mm，5微米；0-1-6min 45-45-85%水-MeOH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=1.324min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(3-(二甲胺基)環丁基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1101)之合成
藉由一般程序8步驟6A製備。產率：5mg(1.61%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 60-60-70%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.14(m,6H),1.32-1.39(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.81-1.93(m,1H),2.04(s,6H),2.09-2.14(m,2H),2.26-2.36(m, 2H),2.39-2.42(m,2H),2.54-2.56(m,2H),2.65-2.71(m,1H),2.77-2.97(m,1H),3.45-4.07(m,2H),5.24-5.71(m,3H),7.32-7.41(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.85-7.91(m,1H),7.98-8.09(m,2H),10.56(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=2.206min。
實例632.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1282)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2118-660
步驟1：5-溴-2-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：2.8g(97.34%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值297.2；實測值298.2；Rt=0.958min。
步驟2：2-(1-甲基吡咯啶-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：3.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=1.005min。
步驟3：(3S)-3-甲基-6-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值413.2；實測值414.2；Rt=1.143min。
步驟4：5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯并[d]噻唑 之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：1.2g(31.67%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值313.2；實測值314.2；Rt=0.624min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.85g(70.38%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=0.664min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1282)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：140mg(34.87%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 40-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
對此物質進行掌性分離(管柱：Chiral ART Cellulose-SC(250*20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15.流速：12mL/min)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.06(m,3H),1.06-1.16(m,3H),1.29-1.44(m,1H),1.67-1.91(m,5H),2.08-2.25(m,1H),2.26-2.35(m,2H),2.37(s,3H),2.38-2.40(m,1H),2.40-2.46(m,2H),2.77-3.30(m,2H),3.32-4.12(m,2H),5.24-5.62(m,1H),5.62-5.78(m,2H),7.29-7.43(m,1H),7.43-7.56(m,1H),7.82-7.89(m,1H),7.98-8.11(m,2H),10.56(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=1.629min。
實例633.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(1-環丙基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1330)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2120-661
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：30mg(8.31%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-1-6min 60-60-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak IC-III(250*20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH，50-50；流速：12mL/min)純化N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-(1-環丙基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-(1-環丙基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(22mg，40.24μmol，3.58%產率)。
化合物1330於分析條件下(管柱：IC，IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為30.27min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.30-0.41(m,4H),1.02-1.13(m,6H),1.31-1.39(m,1H),1.62-1.71(m,3H),1.84-1.89(m,2H),2.05-2.07(m,3H)2.30-2.41(m,4H),2.77-2.79(m,1H),2.99-3.10(m,3H),3.47-4.05(m,2H),5.27-5.69(m,3H),7.33-7.51(m,2H),7.85-7.89(d,1H),7.99-8.06(m,2H),10.52-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值546.2；實測值547.2；Rt=1.974min。
實例634.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1194)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2121-662
步驟1：5-氯-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：0.25g(5.39%)。
CC條件： 藉由矽膠使用己烷/IPA作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值246.2；實測值247.2；Rt=1.182min。
步驟2：2-(吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-氯-2-(4-吡啶基)-1,3-苯并噻唑(0.3g，1.22mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(339.66mg，1.34mmol)及乙酸鉀(238.67mg，2.43mmol，152.02μL)混合於二噁烷(20.27mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(55.67mg，60.80μmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌14h，然後冷卻且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(管柱：SunFire 100*19mm，5微米；2-10min 50-100% MeCN 30ml/min(裝載泵4ml MecN))純化殘餘物，以得到[2-(4-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]硼酸(0.06g，234.29μmol，19.27%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值338.2；實測值339.2；Rt=1.341min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(2-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：96mg粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.323min。
步驟4：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：75mg粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值307.2；實測值308.2；Rt=0.755min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：69mg粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值309.2；實測值310.2；Rt=0.770min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1194)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：10mg(15.28%)。
HPLC條件： 管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-10min 50-75% MeOH+NH3 ，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03-1.05(t,3H),1.12-1.14(m,3H),1.34-1.42(m,2H),1.72-1.74(m,2H),1.87-1.92(m,2H),2.32-2.37(m,1H),2.40-2.42(m,1H),3.50-4.08(m,1H),5.33-5.73(m,3H),7.43-7.56(m,2H),8.03-8.08(m,4H),8.24(m,1H),8.78-8.79(m,2H),10.51(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值500.2；實測值501.2；Rt=2.663min。
實例635. 5-(2-((2R,5S )-2-(2-(1-乙基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1164)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2123-663
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：65mg(39.54%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 40-40-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.03(m,6H),1.32-1.40(m,1H),1.71-1.90(m,4H),2.01-2.19(m,6H),2.29-2.37(m,3H),2.83-2.94(m,2H),3.06-3.11(m,1H),3.49-4.05(m,4H),5.29-5.70(m,1H),7.35-7.42(dd,1H),7.68-7.75(m,2H),7.87-7.89(m,1H),8.03-8.07(m,1H),8.41-8.58(m,2H),11.02-11.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值564.2；實測值565.2；Rt=2.643min。
實例636. 5-(2-((2R,5S )-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1162)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2123-664
步驟1：1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺之合成
藉由一般程序方案H步驟1C製備。產率：3.7g(82.58%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值271.2；實測值272.2；Rt=0.801min。
步驟2：N,N-二甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲胺之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：12.91g(70.07%)。
CC條件： 藉由矽膠使用DCM/MeCN(梯度)作為溶析液混合物來純化粗產物。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值318.2；實測值319.2；Rt=0.758min。
步驟3：(S)-6-(2-((二甲胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：3.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值387.2；實測值388.2；Rt=1.192min。
步驟4：(S)-N,N-二甲基-1-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲胺之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：3.04g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值287.2；實測值288.2；Rt=0.602min。
步驟5：N,N-二甲基-1-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：2.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值289.2；實測值290.2；Rt=0.686min。
步驟6：5-(2-((2R,5S)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1162)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：68.4mg(38.77%)。
HPLC條件： 管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-10min 25-30%水-MeOH+NH3 ；(裝載泵4ml/min MeOH+NH3 )。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.06(m,3H),1.33-1.40(m,1H),1.71 -1.73(m,1H),1.86-1.91(m,1H),2.06-2.21(m,2H),2.30(s,6H),3.49-3.51(m,1H),3.85-4.05(m,5H),5.29-5.73(m,2H),7.36-7.42(m,1H),7.68-7.74(m,2H),7.87-7.88(m,1H),8.03-8.07(m,1H),8.40-8.58(m,2H),11.04(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值510.2；實測值511.2；Rt=2.168min。
實例637. 2-甲氧基-5-(2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1288)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2125-665
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：26.7mg(23.85%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 50-50-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.16(m,4H),1.32-1.39(m,2H),1.68(m,4H),1.85-1.91(m,2H),2.08-2.37(m,2H),2.84-2.86(m,2H),3.23-3.26(m,3H),3.49-3.73(m,2H),3.86-4.20(m,4H),4.48-4.95(m,1H),5.30-5.79(m,2H),7.24-7.54(m,1H),7.69-7.88(m,2H),8.00-8.05(m,1H),8.31-8.68(m,1H),11.02-11.11(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值550.2；實測值551.2；Rt=2.099min。
實例638.N -(咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1301)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2125-666
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：86mg(47.56%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 15-65%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.07(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.77-1.93(m,3H),1.99-2.14(m,5H),2.18(s,3H),2.29-2.36(m,1H),2.49-2.51(m,3H),2.80-2.86(m,2H),3.01-3.09(m,1H),3.31-3.33(m,1H),3.36-4.07(m,1H),5.27-5.82(m,1H),7.06-7.31(m,1H),7.34-7.44(m,1H),7.86-7.91(m,1H),8.01-8.09(m,1H),8.19-8.35(m,1H),8.69-8.83(m,1H),11.13-11.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值541.2；實測值542.2；Rt=2.872min。
實例639.外消旋 -2-(2-甲氧基乙基)-5-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d ]噻唑之合成
步驟1：5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2126-667
將2-胺基-4-溴苯硫酚(5.5g，26.95mmol，170.94uL)、3-甲氧基丙腈(3.44g，40.42mmol，3.67mL)、乙酸銅(II)(489.49mg，2.69mmol)、TEA(2.73g，26.95mmol，3.76mL)溶解於EtOH(100mL)中。將混合物在70℃(油浴溫度)下攪拌13h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，將混合物冷卻至室溫且用Na2 CO3 水溶液萃取，且將粗產物用EtOAc萃取。將有機萃取物在真空中濃縮，且藉由矽膠管柱層析使用己烷/EtOAc作為溶析液來純化所得殘餘物，以得到5-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑(2.75g，10.10mmol，37.49%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值272.2；實測值273.2；Rt=1.369min。
步驟2：2-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2127-668
藉由一般程序方案J步驟2製備。產率：3.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值319.2；實測值320.2；Rt=1.562min。
步驟3：6-(2-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2127-669
藉由一般程序方案J步驟3製備。產率：3.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=1.577min。
步驟4：2-(2-甲氧基乙基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2128-670
藉由一般程序方案J步驟4製備。產率：3.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值288.2；實測值289.2；Rt=0.764min。
步驟5：外消旋-2-(2-甲氧基乙基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2128-671
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值290.2；實測值291.2；Rt=0.877min。
實例640. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(3-(二甲胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1404)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2129-672
步驟1：(2R,5S)-2-(苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在室溫下向5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(3g，7.80mmol)及碳酸氫鈉(1.97g，23.41mmol，910.82μL)於DCM(22.89mL)中之溶液中分批添加二碳酸二-第三丁酯(1.70g，7.80mmol，1.79mL)。當停止氣體逸出時，用10%NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發至乾，以得到呈黃色固體之(2R,5S )-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，6.92mmol，88.67%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.04(d,3H),1.34(m,1H),1.44(s,9H),1.79(m,2H),2.11(m,2H),3.03(m,1H),3.75(m,1H),5.46(m,1H),7.33(d,1H),7.88(d,1H),8.01(s,1H),8.90(s,1H)。
步驟2：(2R,5S)-2-(3-胺基-4-巰基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在Ar氣氛、室溫下，向(2R,5S )-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.1g，9.32mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加單水合肼(4.67g，93.24mmol，4.55mL)。然後將反應混合物在回流下攪拌隔夜。注意：冷凝器頂部用橡膠隔片加蓋且透過針連接具有氬氣之氣球以平衡壓力。藉由LCMS監測反應進展。注意：在LCMS上可發現產物為硫化物或二硫化物，因為硫化物可在LCMS過程期間氧化為二硫化物。然後將所得混合物冷卻，蒸發且分配於水 與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮，以得到呈棕色油狀物之(2R,5S )-2-(3-胺基-4-氫硫基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3g，9.30mmol，99.77%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值322.2；實測值323.2；Rt=4.134min。
步驟3：(2R,5S)-2-(2-(3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：2.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值456.2；實測值457.2；Rt=4.909min。
步驟4：3-(5-((2R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸之合成
向(2R,5S )-2-[2-(3-甲氧基羰基-1-雙環[1.1.1 ]戊基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，5.48mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加氫氧化鈉珠粒(437.99mg，10.95mmol，205.63μL)且使所得混合物在室溫下攪拌18h。然後，將所得混合物蒸發至乾，溶解於水中，酸化至pH=1且用EtOAc萃取兩次，將有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。獲得呈米色固體之3-[5-[(2R,5S )-1-第三丁氧基 羰基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]雙環[1.1.1 ]戊烷-1-甲酸(1.9g，4.29mmol，78.41%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97(d,3H),1.29(m,1H),1.38(s,9H),1.40(m,2H),1.52(m,1H),1.80(m,1H),2.07(m,2H),2.43(m,4H),2.99(m,1H),3.63(m,1H),5.30(m,1H),7.28(d,1H),7.79(s,1H),8.03(d,1H),12.57(bds,1H)。
步驟5：(2R,5S)-2-(2-(3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向3-[5-[(2R,5S )-1-第三丁氧基 羰基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]雙環[1.1.1 ]戊烷-1-甲酸(1.7g，3.84mmol)、TEA(427.56mg，4.23mmol，588.93 μL)於甲苯(50mL)中之溶液中添加疊氮磷酸二苯酯(1.06g，3.84mmol，830.40μL)及苯甲醇(498.47mg，4.61mmol，477.00μL)且將所得混合物在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物蒸發，溶解於K2 CO3 水溶液/DCM混合物中，將水用DCM反萃取，將經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥且蒸發，以得到呈深黃色膠狀物之(2R,5S )-2-[2-[3-(苯甲氧基羰基胺基)-1-雙環[1.1.1 ]戊基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值547.2；實測值548.2；Rt=4.770min。
步驟6：(2R,5S)-2-(2-(3-(二甲胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在三頸圓底燒瓶中，向(2R,5S )-2-[2-[3-(苯甲氧基羰基胺基)-1-雙環[1.1.1 ]戊基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，3.65mmol)及用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(328.93mg，10.95mmol，303.72μL)於MeOH(50mL)中之溶液中添加乾燥的487型鈀(10%於碳上)(38.86mg，365.16μmol)。將反應燒瓶抽真空且用氫氣(368.04mg，182.58mmol)回填且使混合物攪拌72h。透過薄矽膠墊過濾，隨後濃縮且在真空下乾燥，得到殘餘物，其藉由CC(Interchim；80g SiO2 ，氯仿/MeCN，其中MeCN為0~100%，進一步為MeCN/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速=60mL/min，Rv=29-33CV)進行純化，以得到呈黃色油狀物之(2R,5S )-2-[2-[3-(二甲胺基)-1-雙環[1.1.1 ]戊基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.34g，769.88μmol，21.08%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值441.2；實測值442.2；Rt=1.568min。
步驟7：N,N-二甲基-3-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-胺之合成
在21℃下，向(2R,5S )-2-[2-[3-(二甲胺基)-1-雙環[1.1.1 ]戊基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，113.22μmol)於DCM(5mL)中之 溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(20.64mg，566.09μmol，25.80μL)。使所得混合物攪拌6h。將所得混合物蒸發至乾且不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值341.2；實測值342.2；Rt=1.225min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(3-(二甲胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1404)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：14.4mg(24.62%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0.5-6.5min 30-55%水-MeCN+NH3 ，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.05(m,3H),1.05-1.15(m,3H),1.27-1.40(m,1H),1.62-1.75(m,1H),1.81-1.92(m,1H),2.02-2.13(m,1H),2.15(s,6H),2.17(s,6H),2.27-2.34(m,1H),2.39-2.45(m,2H),2.77-3.14(m,1H),3.48-4.06(m,1H),5.27-5.61(m,1H),5.62-5.73(m,2H),7.32-7.43(m,1H),7.42-7.55(m,1H),7.86-7.96(m,1H),7.97-8.13(m,2H),10.53(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值532.2；實測值533.2；Rt=2.240min。
實例641. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-((二甲胺基)甲基)環丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1347)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2132-673
步驟1：((1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)環丙基)甲基)胺甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：5.2g(92.29%)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值383.2；實測值384.2；Rt=1.648min。
步驟2：(1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)環丙基)甲胺之合成
在25℃下，將TFA(22.20g，194.70mmol，15mL)一次性添加到N -[[1-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環丙基]甲基]胺甲酸第三丁 酯(2.7g，7.04mmol)於DCM(30mL)中之經攪拌之溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌0.5h，然後在真空中濃縮。將殘餘物用冰冷的水(50ml)稀釋且用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11。將所得混合物用DCM(2*50ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈紅色膠狀物之粗品[1-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環丙基]甲胺(1.9g，6.71mmol，95.25%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值383.2；實測值384.2；Rt=0.862min。
步驟3：1-(1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)環丙基)-N,N-二甲基甲胺之合成
在25℃下，將用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(1.6g，19.71mmol，1.48mL，37%純度)及乙酸(805.79mg，13.42mmol，768.15μL)添加到[1-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環丙基]甲胺(1.9g，6.71mmol)於MeOH(60mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌1h，然後在25℃下一次性添加氰基硼氫化鈉(843.23mg，13.42mmol)(發泡！)。將反應混合物在25℃下攪拌18h，然後在真空中濃縮。將殘餘物用10%氫氧化鈉水溶液(40ml)稀釋且用DCM(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡棕色膠狀物之粗品1-[1-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)環丙基]-N,N -二甲基甲胺(1.9g，6.10mmol，90.99%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值311.2；實測值312.2；Rt=2.196min。
步驟4：N,N-二甲基1-(1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)環丙基)甲胺之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：2.19g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=3.096min。
步驟5：(S)-6-(2-(1-((二甲胺基)甲基)環丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：3.9g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值427.2；實測值428.2；Rt=1.315min。
步驟6：(S)-N,N-二甲基-1-(1-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)環丙基)甲胺之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.85g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.616min。
步驟7：N,N-二甲基-1-(1-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)環丙基)甲胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.67g(78.34%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.685min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(1-((二甲胺基)甲基)環丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1347)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：62mg(35.67%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 50-100%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.09(m,8H)，1.39(m,3H),1.69(m,1H),1.86(m,1H),2.12(m,1H),2.25(s,6H),2.36(m,2H),2.62(m,3H),2.76(m,1H),3.85(m,1H),5.64(m,3H),7.31(m,1H),7.47(m,1H),7.76(m,1H),7.99(m,2H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=1.924min。
實例642. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并 [b]噻吩-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1395及化合物1173)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2135-674
步驟1：5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
向磷酸(7.82g，79.80mmol，4.60mL)中添加五氧化二磷(V)(9.20g，64.82mmol，4.00mL)，將所得混合物在80℃下攪拌0.25h。然後添加1-甲基哌啶-4-甲酸(2.02g，11.27mmol，HCl)及2-胺基-4-溴苯硫酚(2.3g，11.27mmol)且將所得混合物在160℃下攪拌13h。將混合物冷卻，用冰冷水(150ml)稀釋。將溶液之pH用NaOH調節至10且用DCM(3*40ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以得到5-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(3.5g，11.25mmol，99.78%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值311.2；實測值312.2；Rt=0.774min。
步驟2：2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(3.5g，11.25mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.86g，11.25mmol)及乙酸鉀(2.21g，22.49mmol，1.41mL)混合於二噁烷(70mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(459.17mg，562.27μmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌13h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。將所獲 得之2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(3.9g，10.88mmol，96.79%產率)溶液直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=0.962min。
步驟3：2-甲基-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鈉(2.31g，21.77mmol，911.25μL)添加到2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(3.9g，10.88mmol)及2-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.76g，10.88mmol)於二噁烷(80mL)及H2 O(10mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(444.44mg，544.23μmol)。在惰性氣氛下將所得混合物在90℃下攪拌14h。將反應溶液傾析且在減壓下濃縮。將殘餘物用MTBE(250ml)稀釋。將所得混濁溶液自油狀殘餘物傾析。在真空中蒸發MTBE，以得到2-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值427.2；實測值428.2；Rt=1.226min。
步驟4：5-(6-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
將2-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，11.69mmol)用TFA(13.33g，116.93mmol，9.01mL)稀釋。將所得混合物在25℃下攪拌1h。在真空中蒸發TFA。將殘餘物用水(150ml)稀釋。將所得混濁溶液自油狀殘餘物傾析，然後用NaHCO3 鹼化。將產物用DCM(3*50ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。在真空中蒸發DCM，以得到2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(3g，9.16mmol，78.34%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.658min。
步驟5：5-(6-甲基哌啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
向2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(3g，9.16mmol)於MeOH(15mL)中之經攪拌之溶液中分批添加硼氫化鈉(346.55mg，9.16mmol，322.67μL)。將反應混合物在25℃下攪拌1h。在真空中蒸發MeOH。將殘餘物用水(50ml)稀釋且用DCM(3*30ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。蒸發DCM，以得到2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(6-甲基-2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(2.3g，6.98mmol，76.20%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.682min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[b]噻吩-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
向1-甲基-4-[5-(6-甲基-2-哌啶基)苯并噻吩-2-基]哌啶(500.00mg，747.32μmol，2HCl)、2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(187.61mg，896.78μmol)及TEA(378.11mg，3.74mmol，520.81μL)於DMF(3mL)中之溶液中分批添加HATU(312.57mg，822.05μmol)。將混合物在25℃下攪拌1.5h。將反應混合物提交至HPLC(SYSTEM 40-70% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)目標質量521管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，以得到N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[2-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并噻吩-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(94mg，180.87μmol，24.20%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值519.2；實測值520.2；Rt=1.816min。
步驟7：掌性分離(化合物1173及化合物1395)
對外消旋N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[2-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并噻吩-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(94mg，180.87μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IA-II(250*20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH，50-50；流 速：10mL/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,6S )-2-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并噻吩-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(19mg，36.56μmol，80.85%產率)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,6R )-2-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)苯并噻吩-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(10mg，19.24μmol，42.55%產率)。
化合物1173於分析條件下(管柱：OD-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為10.09min且化合物1395之保留時間為11.36min。
化合物1173：
保留時間：10.09min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.68-0.81(m,3H),1.07-1.16(m,3H),1.44-1.57(m,1H),1.58-1.67(m,1H),1.71-1.91(m,5H),2.04-2.18(m,4H),2.23(s,3H),2.35-2.44(m,2H),2.62-2.70(m,1H),2.83-2.97(m,2H),3.03-3.12(m,1H),4.06-4.84(m,1H),5.14-5.63(m,1H),5.63-5.92(m,2H),7.39-7.55(m,2H),7.95-8.09(m,3H),10.58(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=1.706min。
化合物1395：
保留時間：11.36min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.14(m,3H),1.34-1.40(m,3H),1.40-1.50(m,1H),1.50-1.59(m,1H),1.62-1.77(m,2H),1.77-1.87(m,2H),2.02-2.12(m,3H),2.12-2.36(m,7H),2.39-2.43(m,1H),2.82-3.13(m,3H),4.12-4.41(m,1H),5.31-5.40(m,1H),5.47-5.71(m,2H),7.07-7.53(m,2H),7.73-7.78(m,0.5H),7.84(s,1H),7.93-8.02(m,1H),8.05-8.11(m,0.5H),10.10-10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=1.645min。
實例643. 2-((2R,5S)-2-(2-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基 哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1298)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2139-675
步驟1：2-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-5-溴苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：3.5g(92.4%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值309.2；實測值310.2；Rt=0.961min。
步驟2：2-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=1.025min。
步驟3：(S)-6-(2-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：8g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值425.2；實測值426.2；Rt=1.254min。
步驟4：(S)-2-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：6g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值325.2；實測值326.2；Rt=0.683min。
步驟5：2-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.709min。
步驟6：2-((2R,5S)-2-(2-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1298)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：71mg(37.36%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 50-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
藉由掌性HPLC(Chiralpak IA-III(250*20，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min)移除順式雜質。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.08(m,3H),1.35(m,1H),1.72(m,3H),1.86(m,1H),2.11(m,3H),2.33(m,2H),2.40(m,1H),2.66(m,5H),3.00(m,2H),3.86(m,1H),5.64(m,3H),7.41(m,2H),7.89(m,1H),8.04(m,2H),10.51(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值518.2；實測值519.2；Rt=2.109min。
實例644. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1366)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2140-676
步驟1：(1R,5S,6s)-6-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：1.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值395.2；實測值396.2；Rt=1.692min。
步驟2：2-((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-5-溴苯并[d]噻唑之合成
分別在25℃下向( 1 R, 5 S )-6-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(2.3g，5.82mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌之溶液中添加二噁烷/HCl(6.9mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮。然後將產物之鹽酸鹽溶解於20ml水中，添加10% Na2 CO3 (20ml)，用DCM(20ml兩次)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且蒸發。分離呈黃色狀態之所要產物5-溴-2-[( 1 R, 5 S )-3-氮雜雙環[3.1.0 ]己-6-基]-1,3-苯并噻唑(1.9g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值295.2；實測值296.2；Rt=0.820min。
步驟3：5-溴-2-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯并[d]噻唑之合成
向5-溴-2-[( 1 R, 5 S )-3-氮雜雙環[3.1.0 ]己-6-基]-1,3-苯并噻唑(1.9g，6.44mmol)於MeOH(100mL)中之經攪拌之溶液中添加37%甲醛水溶液(289.89mg，9.65mmol，267.67μL)及乙酸(773.03mg，12.87mmol，736.92μL)，30分鐘之後，在25℃下分別添加氰基硼氫化鈉(606.71mg，9.65mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌14h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，然後用DCM/水(100ml/50ml)萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，蒸發，以獲得呈黃色狀態之粗產物。分離呈黃色狀態之所要產物5-溴-2-[( 1 R, 5 S )-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0 ]己-6-基]-1,3-苯并噻唑(1.7g，5.50mmol，85.42%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值309.2；實測值310.2；Rt=0.951min。
步驟4：2-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：1.6g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=1.081min。
步驟5：(S)-3-甲基-6-(2-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值425.2；實測值426.2；Rt=1.191min。
步驟6：5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.434g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值325.2；實測值326.2；Rt=0.633min。
步驟7：2-((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.187g(42.82%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.707min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1366)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：49mg(28.65%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 40-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.05(m,3H),1.05-1.16(m,3H),1.27-1.39(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.02-2.12(m,1H),2.12-2.16(m,2H),2.26(s,3H),2.33-2.37(m,3H),2.37-2.44(m,2H),2.70(s,1H),2.73-2.79(m,0.3H),3.06-3.10(m,2H),3.24-3.27(m,0.7H),3.38-3.52(m,0.7H),4.01-4.06(m,0.3H),5.24-5.60(m,1H),5.60-5.71(m,2H),7.25-7.38(m,1H),7.41-7.58(m, 1H),7.72-7.85(m,1H),7.92-8.12(m,2H),10.48-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值518.2；實測值519.2；Rt=2.146min。
實例645. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1118)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2143-677
步驟1：4-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，向4-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7g，18.98mmol)於THF(79.82mL)中之經攪拌之溶液中分批添加於礦物油中之氫化鈉(油分散物)60%分散物(872.54mg，20.87mmol，55%純度)。將所得混合物在0℃下攪拌40min。逐滴添加碘甲烷(3.10g，21.82mmol，1.36mL)且將所得混合物在25℃下攪拌12h。將反應混合物倒入到水(150ml)中且將產物用MTBE(3*50ml)萃取。將經合併之有機層用水(2*30ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在真空中蒸發溶劑，以得到4-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7g，18.28mmol，96.34%產率)。
LCMS(ESI)：[M-t -Bu]+ m/z：計算值326.2；實測值327.2；Rt=1.608min。
步驟2：5-氯-2-(4-甲氧基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
向4-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7g，18.28mmol)於DCM(50mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(40.00g，1.10mol，50mL)。將所得混合物在25℃下攪拌14h。在真空中蒸 發溶劑。將殘餘物用MTBE(50ml)稀釋。將固體過濾，用MTBE洗滌，然後在真空中乾燥，以得到5-氯-2-(4-甲氧基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(3.3g，10.34mmol，56.54%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值282.2；實測值283.2；Rt=1.003min。
步驟3：5-氯-2-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
向5-氯-2-(4-甲氧基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(3g，9.40mmol，HCl)於MeOH(100mL)中之經攪拌之溶液中添加用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(1.14g，14.10mmol，1.06mL，37%純度)及無水乙酸鈉(1.54g，18.79mmol，1.01mL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h。然後分批添加氰基硼氫化鈉(708.61mg，11.28mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。蒸發甲醇。將殘餘物用水(70ml)稀釋且用DCM(3*30ml)萃取。將經合併之有機層用K2 CO3 溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在真空中蒸發DCM，以得到5-氯-2-(4-甲氧基-1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(2.1g，7.08mmol，75.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值296.2；實測值297.2；Rt=2.139min。
步驟4：2-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將5-氯-2-(4-甲氧基-1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(2.1g，7.08mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.98g，7.78mmol)及乙酸鉀(1.39g，14.15mmol，884.52μL)混合於二噁烷(30mL)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(323.94mg，353.76μmol)及X-Phos(337.29mg，707.51μmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌14h。冷卻反應混合物且過濾。將濾餅用二噁烷(2*10ml)洗滌且丟棄。將經合併之濾液在真空中濃縮。將殘餘物用MTBE(50ml)稀釋且用NaHSO4 水溶液(20ml)萃取 (重複3次)。將經合併之水層用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 10，以得到2-(4-甲氧基-1-甲基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(2.6g，6.70mmol，94.63%產率)之水溶液，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=1.067min。
步驟5：(S)-6-(2-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.9g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值457.2；實測值458.2；Rt=1.403min。
步驟6：(S)-2-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.76g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值357.2；實測值358.2；Rt=0.719min。
步驟7：2-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值359.2；實測值360.2；Rt=0.754min。
步驟8：N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1118)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：56mg(24.37%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 45-75%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
化合物1118：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.05(m,3H),1.06-1.14(m,3H),1.31 -1.39(m,1H),1.68-1.73(m,1H),1.84-1.92(m,1H),2.03-2.09(m,3H),2.11-2.16(m,2H),2.18(s,3H),2.25-2.32(m,3H),2.38-2.43(m,2H),2.55-2.59(m,2H),2.77-3.06(m,1H),3.11(s,3H),3.46-4.08(m,1H),5.28-5.73(m,3H),7.37-7.45(m,1H),7.45-7.56(m,1H),7.89-7.96(m,1H),7.98-8.14(m,2H),10.52-10.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值550.2；實測值551.2；Rt=1.726min。
實例646. 5-(2-((2R,5S)-2-(2-(1-((二甲胺基)甲基)環丙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1109)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2146-678
藉由一般程序8步驟6A製備。產率：197mg(21.43%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 50-80%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
然後將其另外使用製備型掌性HPLC(管柱：Chiralcel OD-H(250*20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：12ml/min)進行純化，以得到呈白色固體之化合物1109 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[(2R,5S )-2-[2-[1-[(二甲胺基)甲基]環丙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(197mg，357.75μmol，21.43%產率)(RT=16.790min)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.08(m,5H),1.31-1.41(m,1H),1.41-1.47(m,2H),1.67-1.76(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.01-2.36(m,8H),2.58-2.65 (m,2H),2.78-3.24(m,1H),3.47-4.04(m,4H),5.19-5.71(m,1H),7.25-7.38(m,1H),7.65-8.03(m,4H),8.38-8.59(m,2H),10.96-11.15(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值550.2；實測值551.2；Rt=2.439min。
實例647. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1160)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2147-679
步驟1：4-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：0.8g粗品。
LCMS(ESI)：[M-t -Bu]+ m/z：計算值314.2；實測值315.2；Rt=1.721min。
步驟2：5-氯-2-(4-氟哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.60g，43.88mmol，2mL)添加到4-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-氟-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.8g，2.16mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌6h，然後蒸發且添加到MTBE(40ml)中，將所得沉澱過濾，用MTBE(30ml)洗滌且乾燥，以得到5-氯-2-(4-氟-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(0.5g，1.63mmol，75.45%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值270.2；實測值271.2；Rt=1.483min。
步驟3：5-氯-2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑之合成
將用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(146.62mg，4.88mmol，135.39μL)及乙酸(293.20mg，4.88mmol，279.50μL)添加到5-氯-2-(4-氟 -4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(0.5g，1.63mmol，HCl)及無水乙酸鈉(146.86mg，1.79mmol，96.12μL)於MeOH(21.02mL)中之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，之後向其中添加氰基硼氫化鈉(204.55mg，3.26mmol)。此後，繼續攪拌6h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於10%K2 CO3 水溶液(20ml)與DCM(40ml)之間。將有機層分離，經固體K2 CO3 乾燥且在減壓下濃縮，留下5-氯-2-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(0.5g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)2.12(m,2H),2.45(s,3H),2.52(m,4H),2.75(m,2H),7.54(d,1H),8.14(s,1H),8.19(d,1H)。
步驟4：2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(80.39mg，87.79μmol)及X-Phos(167.40mg，351.15μmol)添加到5-氯-2-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(0.5g，1.76mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(579.60mg，2.28mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後在氬氣流下添加乙酸鉀(172.31mg，1.76mmol，109.75μL)。在惰性氣氛下將所得混合物在90℃下攪拌15h，然後冷卻且在真空中蒸發，倒入到水(200ml)中且用DCM(2x30ml)萃取，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，留下0.6g粗產物，0.6g殘餘物藉由矽膠管柱層析使用MeCN梯度(10-100% MeCN)進行純化，以得到2-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(0.16g，425.20μmol，24.22%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值376.2；實測值377.2；Rt=1.181min。
步驟5：(S)-6-(2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值445.2；實測值446.2；Rt=3.023min。
步驟6：(S)-2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值345.2；實測值346.2；Rt=1.379min。
步驟7：2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.12g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值347.2；實測值348.2；Rt=1.802min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1160)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：6.4mg(2.74%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 60-60-85%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.06(m,6H),1.30-1.41(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.83-1.92(m,1H),2.10-2.20(m,3H),2.22-2.36(m,8H),2.38-2.42(m,2H),2.70-2.93(m,3H),3.45-4.08(m,1H),5.26-5.74(m,3H),7.40-7.45(m,1H),7.49-7.53(m,1H),7.94-8.07(m,2H),8.13-8.19(m,1H),10.49-10.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值538.2；實測值539.2；Rt=2.357min。
實例648. 5-(2-((2R,5S)-2-(2-(3-((二甲胺基)甲基)氧呾-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1155)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2150-680
步驟1：2-(3-(疊氮基甲基)氧呾-3-基)-5-氯苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：11g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值280.2；實測值281.2；Rt=3.578min。
步驟2：(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧呾-3-基)甲胺之合成
將2-[3-(疊氮基甲基)氧呾-3-基]-5-氯-1,3-苯并噻唑(11g，39.18mmol)(大約50ml)之粗MTBE溶液用MeOH(100mL)稀釋且添加氯化銨(12.58g，235.10mmol，8.22mL)。在攪拌之情況下，在25℃下，將鋅粉(7.69g，117.55mmol)分批添加到以上混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌12h，然後過濾。將濾餅用MeOH(2*25ml)洗滌且丟棄。將經合併之濾液在真空中濃縮。將殘餘物用MTBE(100ml)稀釋且用5%硫酸氫鈉水溶液(100ml)萃取。然後將所得硫酸氫胺水溶液用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 11且用DCM(2*50ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之粗品[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氧呾-3-基]甲胺(1.2g，4.71mmol，12.02%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值254.2；實測值255.2；Rt=1.985min。
步驟3：1-(3-(5-氯苯并[d]噻唑-2-基)氧呾-3-基)-N,N-二甲基甲胺之合成
在25℃下，將用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(946.16mg，11.66mmol，873.64μL，37%純度)及乙酸(518.63mg，8.64mmol，494.41μL)添 加到[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氧呾-3-基]甲胺(1.1g，4.32mmol)於MeOH(30.49mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌1h，然後在25℃下一次性添加氰基硼氫化鈉(542.73mg，8.64mmol)(發泡！)。將反應混合物在25℃下攪拌12h，然後在真空中濃縮。將殘餘物用10%氫氧化鈉水溶液(20ml)稀釋且用DCM(2*20ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到呈淡黃色膠狀物之粗品1-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氧呾-3-基]-N,N -二甲基甲胺(1.3g，粗品)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值282.2；實測值283.2；Rt=1.530min。
步驟4：N,N-二甲基-1-(3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)氧呾-3-基)甲胺之合成
將1-[3-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)氧呾-3-基]-N,N -二甲基甲胺(1.4g，4.95mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.38g，5.45mmol)及乙酸鉀(971.72mg，9.90mmol，618.93μL)於二噁烷(35mL)中之混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後在氬氣下添加參 (1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二鈀(226.67mg，247.53μmol)及二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)-[1,1'-聯苯基]-2-基]磷烷(472.02mg，990.14μmol)，且將反應混合物在95℃下攪拌18h。冷卻反應混合物且過濾。將濾餅用二噁烷(2*10ml)洗滌且丟棄。將經合併之濾液在真空中濃縮。將殘餘物用DCM(30ml)稀釋且用硫酸氫鈉(1.19g，9.90mmol)於水(20ml)中之溶液萃取(重複兩次)。將經合併之水層用10%氫氧化鈉水溶液鹼化至pH 10且用DCM(3*25ml)反萃取。兩種DCM萃取物之蒸發未顯示所要產物。其看起來像硼酸酯在水性介質中水解且呈硼酸留在水相中。經合併之水層(大約100ml)含有N,N -二甲基-1-[3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氧呾-3-基]甲胺(1.85g，4.94mmol，100.00%產率)(理論量之產物，最可能呈硼酸形 式)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=2.586min。
步驟5：(S)-6-(2-(3-((二甲胺基)甲基)氧呾-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值443.2；實測值444.2；Rt=1.279min。
步驟6：(S)-N,N-二甲基-1-(3-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)氧呾-3-基)甲胺之合成
藉由一 般程序方案H步驟4製備。產率：0. 45g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=0.624min。
步驟7：N,N-二甲基-1-(3-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)氧呾-3-基)甲胺之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.33g(72.91%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值345.2；實測值346.2；Rt=0.574min。
步驟8：5-(2-((2R,5S)-2-(2-(3-((二甲胺基)甲基)氧呾-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(化合物1155 )之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：27.3mg(11.1%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-5min 20-60%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.09(m,3H),1.32-1.42(m,1H),1.70-1.77(m,1H),1.84-1.94(m,1H),2.08(s,6H),2.11-2.36(m,2H),2.83-3.37(m,3H),3.50-4.09(m,4H),4.70-4.78(m,2H),4.91-4.97(m,2H),5.28-5.75(m,1H),7.37-7.46(m,1H),7.66-7.78(m,2H),7.93-7.99(m,1H),8.04-8.12(m,1H),8.41-8.49(m,1H),8.49-8.60(m,1H),10.97-11.20(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值566.2；實測值567.2；Rt=2.625min。
實例649. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((5S)-5-甲基-2-(2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1147)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2153-681
步驟1：2-(3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-5-溴苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：2.3g(89.73%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值309.2；實測值310.2；Rt=0.815min。
步驟2：5-溴-2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)苯并[d]噻唑之合成
在25℃下，將用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(783.90mg，26.11mmol，723.82μL)及乙酸(893.33mg，14.88mmol，851.60μL)添加到2-(3-氮雜雙環[3.2.0 ]庚-6-基)-5-溴-1,3-苯并噻唑(2.3g，7.44mmol)於MeOH(60.07mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌0.5h，然後在25℃下一次性添加氰基硼氫化鈉(934.83mg，14.88mmol)(發泡！)。將反應混合物在25℃下攪拌17h，然後在真空中濃縮。將殘餘物用10%氫氧化鈉水溶液(20ml)稀釋且用DCM(2*20ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到粗品5-溴-2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.0 ]庚-6-基)-1,3-苯并噻唑(1.5g，4.64mmol，62.39%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值323.2；實測值324.2；Rt=0.840min。
步驟3：2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜 環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：1g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值370.2；實測值371.2；Rt=0.886min。
步驟4：(3S)-3-甲基-6-(2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：1.4g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值439.2；實測值440.2；Rt=1.366min。
步驟5：5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：1g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值339.2；實測值340.2；Rt=0.697min。
步驟6：2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值341.2；實測值342.2；Rt=0.658min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((5S)-5-甲基-2-(2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1147)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：12.7mg(6.26%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 60-60-85%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.14(m,6H),1.30-1.39(m,1H),1.67-1.73(m,1H),1.82-2.15(m,5H),2.17-2.32(m,4H),2.39-2.43(m,2H),2.67-2.98(m,4H),3.06-3.21(m,2H),3.46-4.11(m,2H),5.25-5.73(m,3H),7.31-7.41(m, 1H),7.43-7.53(m,1H),7.82-7.92(m,1H),7.97-8.10(m,2H),10.49-10.63(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值532.2；實測值533.2；Rt=2.075min。
實例650. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1212)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2155-682
步驟1：1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟1B製備。產率：1.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M-t -Bu]+ m/z：計算值353.2；實測值354.2；Rt=1.756min。
步驟2：2-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-5-溴苯并[d]噻唑之合成
將1-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1 ]庚烷-3-甲酸第三丁酯(1.3g，3.18mmol)溶解於DCM(10mL)中且添加TFA(10mL)。將混合物在25℃下攪拌2h。然後將其蒸發，溶解於水中且添加Na2 CO3 。將混合物用DCM萃取兩次，將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得2-(3-氮雜雙環[3.1.1 ]庚-1-基)-5-溴-1,3-苯并噻唑(930mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值309.2；實測值310.2；Rt=1.021min。
步驟3：5-溴-2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)苯并[d]噻唑之合成
將2-(3-氮雜雙環[3.1.1 ]庚-1-基)-5-溴-1,3-苯并噻唑(930mg，3.01 mmol)溶解於MeOH(30mL)中且依次添加乙酸(361.22mg，6.02mmol，344.34μL)、2-(3-氮雜雙環[3.1.1 ]庚-1-基)-5-溴-1,3-苯并噻唑(930mg，3.01mmol)、氰基硼氫化鈉(283.50mg，4.51mmol)。將反應物在25℃下攪拌12h。將反應混合物蒸發。添加水且將其用DCM萃取兩次。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得5-溴-2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1 ]庚-1-基)-1,3-苯并噻唑(950mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值323.2；實測值324.2；Rt=0.835min。
步驟4：2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：1.8g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值370.2；實測值371.2；Rt=1.041min。
步驟5：(S)-3-甲基-6-(2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.94g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值439.2；實測值440.2；Rt=1.288min。
步驟6：(S)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.8g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值339.2；實測值340.2；Rt=0.768min。
步驟7：2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.65g(78.34%)。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1212)之合 成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：19.7mg(19.43%)。
HPLC條件： 管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-10min 40-50% MeOH+NH3 ，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.05(m,3H),1.05-1.15(m,3H),1.29-1.41(m,1H),1.62-1.76(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.96-2.00(m,2H),2.04-2.23(m,1H),2.25-2.36(m,4H),2.38(s,3H),2.40-2.43(m,2H),2.75-2.78(m,0.3H),2.79(s,2H),3.02-3.12(m,2H),3.24-3.27(m,0.7H),3.47-4.05(m,1H),5.25-5.61(m,1H),5.61-5.74(m,2H),7.33-7.43(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.86-7.93(m,1H),7.97-8.11(m,2H),10.56(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值532.2；實測值533.2；Rt=0.990min。
實例651. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1338)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2157-683
步驟1：(3aR,5s,6aS)-5-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯之合成
將三苯基膦(6.17g，23.52mmol)一次性添加到(3aR,6aS )-2-第三丁氧基 羰基-3,3a,4,5,6,6a -六氫-1H -環戊[c ]吡咯-5-甲酸(2.50g，9.80mmol)、2-胺基-4- 溴苯硫酚(2g，9.80mmol)、四氯化碳(8.74g，56.84mmol)及TEA(4.96g，49.00mmol，6.83mL)之溶液中。由於放熱反應，所得反應混合物暫時升溫至大約50-60℃。此後，將其在20℃下攪拌18h。然後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物用MTBE(100ml)研磨。過濾出所得淺色沉澱。在減壓下濃縮濾液且藉由梯度管柱層析(SiO2 ，己烷/MTBE)純化殘餘物，得到5-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H -環戊[c ]吡咯-2-甲酸第三丁酯(1.55g，3.66mmol，37.36%產率)。
LCMS(ESI)：[M-t -Bu]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=1.737min。
步驟2：5-溴-2-((3aR,5s,6aS)-八氫環戊[c]吡咯-5-基)苯并[d]噻唑之合成
將TFA(4.17g，36.61mmol，2.82mL)添加到5-(5-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H -環戊[c ]吡咯-2-甲酸第三丁酯(1.55g，3.66mmol)於DCM(7.18mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌5h。然後，將其在減壓下濃縮，留下5-溴-2-[(3aR,6aS )-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c ]吡咯-5-基]-1,3-苯并噻唑(1.2g，2.75mmol，75.13%產率，TFA)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值324.2；實測值325.2；Rt=0.999min。
步驟3：5-溴-2-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-基)苯并[d]噻唑之合成
將用7-8% MeOH穩定之37重量%甲醛水溶液(222.93mg，7.42mmol，205.85μL)及乙酸鈉(609.07mg，7.42mmol，398.60μL)添加到5-溴-2-[(3aR,6aS )-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊[c ]吡咯-5-基]-1,3-苯并噻唑(1.2g，3.71mmol)於MeOH(19.40mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌1h，之後向其中添加氰基硼氫化鈉(466.58mg，7.42mmol)。此後，繼續攪拌16h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於15%K2 CO4 水溶液(30ml)與DCM(50ml)之間。將有機層分離，經固體K2 CO3 乾燥且在減壓下濃縮，留下5-溴-2-[(3aR,6aS )-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H -環戊[c ]吡咯-5-基]-1,3-苯并噻唑(1.2g，3.56mmol， 95.84%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值337.2；實測值338.2；Rt=0.918min。
步驟4：(2-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-基)苯并[d]噻唑-5-基)硼酸之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：0.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值302.2；實測值303.2；Rt=0.618min。
步驟5：(S)-3-甲基-6-(2-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(化合物1338)之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：0.7g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=1.152min。
步驟6：5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：0.5g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值353.2；實測值354.2；Rt=0.603min。
步驟7：2-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：0.3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值355.2；實測值356.2；Rt=0.710min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊[c]吡咯-5-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1338)之合成
藉由一般程序方案H步驟6B製備。產率：7.4mg(2.61%)。
HPLC條件： 管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；0-5min 50-100%水-MeCN+FA，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.05(m,3H),1.06-1.14(m,3H),1.27-1.40(m,1H),1.58-1.76(m,3H),1.79-2.05(m,3H),2.07-2.13(m,2H),2.19-2.23(m,3H),2.25-2.36(m,3H),2.38-2.43(m,3H),2.60-2.75(m,3H),2.76-2.89(m,1H),3.71-4.05(m,1H),5.25-5.71(m,3H),7.30-7.42(m,1H),7.42-7.55(m,1H),7.80-7.92(m,1H),7.97-8.08(m,2H),10.49-10.59(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值546.2；實測值547.2；Rt=2.250min。
實例652. 2-甲氧基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-((S)-1-甲基哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1359)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2160-684
步驟1：5-溴-2-(1-甲基哌啶-3-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟1A製備。產率：4.3g(93.99%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值311.2；實測值312.2；Rt=0.990min。
步驟2：2-(1-甲基哌啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟2製備。產率：4.9g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=0.965min。
步驟3：(3S)-3-甲基-6-(2-(1-甲基哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案H步驟3製備。產率：5.8g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值427.2；實測值428.2；Rt=1.150min。
步驟4：5-((S)-5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟4製備。產率：3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.656min。
步驟5：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)苯并[d]噻唑之合成
藉由一般程序方案H步驟5製備。產率：1.8g(59.63%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.491min。
步驟6：(2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向2-(1-甲基-3-哌啶基)-5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(1.5g，4.55mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(993.53mg，4.55mmol，1.04mL)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且藉由HPLC(裝置(流動相，管柱)：SYSTEM 55-95% 0-5min H2 O/MeCN/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)，目標質量429，管柱：XBridge BEH C18 5um 130A)純化，以獲得(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1-甲基-3-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.99g，2.30mmol，50.62%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=3.390min。
步驟7：掌性分離
對外消旋(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1-甲基-3-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.99g，2.30mmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak AD-H-III(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，80-10-10，12ml/min)，以獲得(2R,5S )-5-甲基-2-[2-[(3S )-1-甲基-3-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(384mg，893.82μmol，77.58%產率)。
此異構物於分析條件下(管柱：AD-H，以己烷-IPA-MeOH，80-10-10,0.8ml/min為流動相)之保留時間為11.83min。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值429.2；實測值430.2；Rt=1.099min。
步驟8：5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-2-((S)-1-甲基哌啶-3-基)苯并[d]噻唑之合成
將(2R,5S )-5-甲基-2-[2-[(3S )-1-甲基-3-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(384mg，893.82μmol)於MeOH(4mL)及於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(325.89mg，8.94mmol，407.37μL)中之溶液在25℃下攪拌3h。蒸發溶劑，以得到5-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-2-[(3S )-1-甲基-3-哌啶基]-1,3-苯并噻唑(392mg，893.17μmol，99.93%產率，3HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=0.729min。
步驟9：2-甲氧基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-((S)-1-甲基哌啶-3-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1359)之合成
藉由一般程序方案H步驟6A製備。產率：77mg(62.62%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 40-40-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.36(m,1H),1.59(m,2H),1.71(m,2H),1.88(m,1H),2.06(m,3H),2.21(s,3H),2.29(m,2H),2.63(m,2H),2.93(m,2H),3.79(m,4H),5.49(d,1H),7.38(dd,1H),7.72(m,2H),7.88(m,1H),8.05(dd,1H),8.55(m,2H),11.04(s,1H)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值550.2；實測值551.2；Rt=2.550min。
方案I-式9化合物之合成
式9化合物為式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序9
Figure 110128222-A0202-12-2163-685
步驟1：9-A之合成
8-H 描述於方案H中。
將8-H(1當量)及TEA(1.1當量)溶解於THF中且冷卻至0℃，隨後在Ar下逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.1當量)且將反應混合物在室溫下攪拌12h且在減壓下蒸發，以得到9-A，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：9-B之合成
在0℃下，向9-A(1當量)於THF(10mL)中之溶液鼓泡氨(1當量)達10min。然後將反應混合物在室溫下攪拌18h。過濾出反應混合物且將濾液在真空中蒸發，以得到9-B，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3A：式9之合成
在氬氣下，將9-B(1當量)、R3 Br(1.1當量)、Cu(1當量)、CuI(1當量)、K2 CO3 (2當量)及N,N -二甲基環己-1,2-二胺(1.5當量)混合於二噁烷中，然後在小瓶中在95℃下攪拌隔夜達24h。藉由HPLC純化殘餘物，以獲得純產物(式9)。
實例653. N-(6-胺基-5-(氧呾-3-基)吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1334)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2163-686
藉由一般程序方案9步驟3A製備。產率：67.6mg(30.46%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-6min 15-35%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
外消旋化合物1334：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03-1.05(d,3H),1.32-1.40(m,1H),1.70-1.90(m,4H),2.01-2.07(m,4H),2.18(s,3H),2.29-2.31(m,1H),2.82-3.07(m,3H),3.51-4.24(m,4H),4.47-4.54(m,2H),4.88-4.95(m,2H),5.31-5.70(m,3H),7.34-7.42(m,1H),7.68-7.90(m,2H),8.03-8.14(m,2H),10.61-10.67(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值548.2；實測值549.2；Rt=1.834min。
藉由掌性HPLC(管柱：Chiralpak AS-H(250 x 20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：13mL/min)純化N -[6-胺基-5-(氧呾-3-基)-3-吡啶基]-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺，以獲得N -[6-胺基-5-(氧呾-3-基)-3-吡啶基]-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(52mg，94.77μmol，22.33%產率)(RT=11.43min)。
化合物1334於分析條件下(管柱：AS-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)10.48min。
化合物1334：
保留時間：10.48min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.04(m,3H),1.34-1.39(m,1H),1.70(m,1H),1.79-1.86(m,3H),2.03-2.07(m,4H),2.18(s,3H),2.29-2.37(m,1H),2.60(m,1H),2.82-2.84(m,2H),3.05(m,1H),3.51-3.53(m,1H),4.04-4.23(m,2H),4.48-4.54(m,2H),4.88-4.93(m,2H),5.31-5.70(m,3H),7.34-7.42(m,1H),7.68-7.76(d,1H),7.87-7.90(d,1H),8.03-8.07(m,1H),8.14(s,1H),10.60-10.67 (m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值548.2；實測值549.2；Rt=1.806min。
實例654.N -(6-胺基-5-(氧呾-3-基)吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1379)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2165-687
藉由一般程序方案9步驟3A製備。產率：15.9mg(7.25%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 10-10-65%水-MeCN+0.1% NH4 OH；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94-1.14(m,3H),1.30-1.48(m,1H),1.66-1.69(m,3H),1.69-1.76(m,2H),1.83-1.95(m,1H),2.02-2.29(m,1H),2.29-2.37(m,1H),2.44-2.47(m,2H),2.53-2.58(m,2H),2.77-2.82(m,0.3H),2.83-2.88(m,2H),3.21-3.26(m,2H),3.26-3.28(m,0.7H),3.41-4.07(m,1H),4.13-4.29(m,1H),4.43-4.59(m,2H),4.87-4.99(m,2H),5.25-5.61(m,1H),5.61-5.75(m,2H),7.30-7.45(m,1H),7.65-7.80(m,1H),7.82-7.93(m,1H),7.99-8.06(m,1H),8.06-8.19(m,1H),10.54-10.77(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值548.2；實測值549.2；Rt=2.110min。
實例655.N -(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d ]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1203)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2166-688
藉由一般程序方案9步驟3A製備。產率：55mg(42.15%)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.06(m,3H),1.31-1.42(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.78-1.93(m,3H),1.99-2.11(m,5H),2.18(s,3H),2.24-2.36(m,1H),2.83(d,2H),3.00-3.28(m,2H),3.49-4.06(m,4H),5.27-5.72(m,3H),7.28-7.44(m,2H),7.72-7.83(m,1H),7.85-7.92(m,1H),8.02-8.08(m,1H),10.48-10.70(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=2.451min。
在掌性HPLC上使用以下條件純化初始批次：
管柱：Chiralpak IC-III(250*20mm，5mkm)；流動相：MeOH-IPA 50-50流速：11mL/min，RT=45.776min。
化合物1203：
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.05(m,3H),1.32-1.40(m,2H),1.69-1.88(m,4H),2.01-2.07(m,4H),2.18(s,3H),2.29-2.37(m,1H),2.82-2.84(m,2H),3.03-3.07(m,1H),3.49-4.05(m,5H),5.30-5.70(m,3H),7.31-7.42(m,2H),7.74-7.91(m,2H),8.04-8.07(m,1H),10.59-10.56(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值522.2；實測值523.2；Rt=1.852min。
方案J-式10化合物之合成
式10化合物為式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序10
Figure 110128222-A0202-12-2167-689
步驟1A：10-C之合成
將磷酸(4當量)及五氧化二磷(4當量)混合在一起。將反應懸浮液在室溫下攪拌10min，然後在Ar下添加10a-A(1當量)，隨後添加10a-B(1.2當量)。將溶液在110℃下攪拌18h，然後將其用水研磨，鹼化(NaOH，10%水溶液)至pH=10，用DCM萃取兩次，乾燥且在真空中蒸發，以得到10-C。
步驟1B：10-C之合成
向10b-A(1當量)於DMSO中之經攪拌之溶液中添加4.1b-B(1當量)。將所得混合物在100℃下攪拌14h。將反應混合物倒入到冷水中且用MTBE萃取兩次。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在真空中蒸發MTBE，以得到10-C。
步驟1C：10-C之合成
向10c-A(1當量)於1,2-二氯乙烷中之經攪拌之溶液中添加10c-B(2當量)且使其在25℃下攪拌2h，添加(三乙醯氧基)硼氫化鈉(2當量)。將反應混合物在25℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物蒸發，用水萃取且藉由K2 CO3 中和 至pH=10。將水相用CHCl3 萃取兩次。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到10-C。(將TEA(1.5當量/各酸當量，若使用胺鹽)添加到相應胺之溶液中)
步驟2：10-D之合成
將10-C(1當量)、B2 Pin2 (1.1當量)及KOAc(2當量)混合於二噁烷中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)C12 *DCM(0.05當量)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌14h，然後冷卻且過濾。將濾餅用二噁烷洗滌兩次。蒸發溶劑，以得到10-D。
步驟3：10-F之合成
將10-D(1當量)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.2當量)、碳酸鈉(3當量)一起混合於二噁烷-水混合物(3：1)中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填。將此操作重複兩次，然後添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(819.86mg，1.00mmol)且將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌隔夜，然後冷卻，且在真空中濃縮。將殘餘物用MTBE稀釋且攪拌0.5h。在大部分殘餘物已溶解之後，添加無水硫酸鈉，且過濾所得混合物。將濾餅另外用MTBE(5*50ml)洗滌且丟棄。將濾液在真空中濃縮，以得到10-F。
步驟4：10-G之合成
將10-F(1當量)於TFA(15當量)中之溶液在室溫下攪拌1h，然後在真空中濃縮。將冷水添加到殘餘物中，且將所得混合物用DCM萃取兩次。丟棄DCM層，且將水層鹼化至pH 11。將所得混合物用DCM萃取兩次。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮，以得到10-G。
步驟5：10-H之合成
將10-G(1當量)溶解於MeOH中且將所得溶液在冰浴中冷卻至0℃。將硼氫化鈉(2當量)分批添加到先前溶液中。在添加完成之後，使反應混合物升溫至室溫 且攪拌隔夜。將水添加到反應混合物且將所得混合物在真空中濃縮。將殘餘物用水稀釋且將所得混合物用DCM萃取兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得10-H。
步驟6A：式10之合成
將10-H(1當量)、草醯胺酸(1當量)及TEA(2.5當量+1.0當量/各酸當量，若使用胺鹽)一起混合於DMF中。向其中添加HATU(1.5當量)且將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且藉由HPLC純化殘餘物，以獲得式10。
步驟6B：式10之合成
將DIPEA(2.5當量+1.0當量/各酸當量，若使用胺鹽)添加到相應胺或其鹽(10-H)(1當量)及草醯胺酸(1當量)於DMF中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(1.1當量)於DMF中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之濾液經歷HPLC(Waters SunFire C18 19*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH為流動相)，以得到純產物(式10)。
實例656. 外消旋-2-(2-甲氧基乙基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑 步驟1：5-溴-2-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2169-690
將2-胺基-4-溴苯硫酚(5.5g，26.95mmol，170.94uL)、3-甲氧基丙腈(3.44g，40.42mmol，3.67mL)、乙酸銅(II)(489.49mg，2.69mmol)、TEA(2.73g，26.95mmol，3.76mL)溶解於EtOH(100mL)中。將混合物在70℃(油浴溫度)下攪拌13h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，將混合物冷卻至室溫且用Na2 CO3 水 溶液萃取，且將粗產物用EtOAc萃取。將有機萃取物在真空中濃縮，且藉由矽膠管柱層析使用己烷/EtOAc作為溶析液來純化所得殘餘物，以得到5-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑(2.75g，10.10mmol，37.49%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值272.2；實測值273.2；Rt=1.369min。
步驟2：2-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2170-691
藉由一般程序方案J步驟2製備。產率：3.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值319.2；實測值320.2；Rt=1.562min。
步驟3：6-(2-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
Figure 110128222-A0202-12-2170-692
藉由一般程序方案J步驟3製備。產率：3.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=1.577min。
步驟4：2-(2-甲氧基乙基)-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2171-693
藉由一般程序方案J步驟4製備。產率：3.2g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值288.2；實測值289.2；Rt=0.764min。
步驟5：外消旋-2-(2-甲氧基乙基)-5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑之合成
Figure 110128222-A0202-12-2171-694
藉由一般程序方案J步驟5製備。產率：3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值290.2；實測值291.2；Rt=0.877min。
實例657. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1279及鏡像異構化合物1279)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2171-695
步驟1：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案J步驟6A製備。產率：57mg(9.67%)。
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 30-55%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值480.2；實測值481.2；Rt=1.828min。
步驟2：掌性分離(化合物1279及鏡像異構化合物1279)
對外消旋N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(57mg，118.60umol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IA-II(250*20，5mkm)，MeOH-IPA，50-50，10ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18.7mg，38.91umol，65.61%產率)(RT=33.47min)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(20mg，41.61umol，70.18%產率)(RT=57.96min)。
鏡像異構化合物1279於分析條件下(管柱：OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流動相)之保留時間為15.71min且化合物1279之保留時間為37.52min。
鏡像異構化合物1279：
保留時間：15.71min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.04(m,3H),1.22-1.40(m,2H),1.66-1.90(m,3H),2.04-2.37(m,9H),2.68-2.78(m,2H),3.20-3.23(m,2H),3.47(d,1H),4.03(d,1H),5.27-5.69(m,3H),7.32-7.50(m,2H),7.84-8.04(m,3H),10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值480.2；實測值481.2；Rt=1.818min。
化合物1279：
保留時間：37.52min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02-1.04(m,3H),1.22-1.39(m,2H),1.66-1.71(m,2H),1.84-2.32(m,10H),2.69(m,1H),3.21(m,3H),3.47(d,1H),4.04(d,1H),5.27-5.69(m,3H),7.32-7.50(m,2H),7.84-8.04(m,3H),10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值480.2；實測值481.2；Rt=1.818min。
實例658. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1211及鏡像異構化合物1211)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2173-696
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案J步驟6B製備。產率：26.5mg(12.82%)。
HPLC條件：管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-10min 0-100% MeCN+FA，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.04(m,3H),1.33-1.40(m,2H),1.68-1.73(m,1H),1.86-1.92(m,2H),2.12(m,2H),2.18(s,3H),3.44(s,3H),4.01(m,1H),4.84(m,2H),5.26(m,1H),5.70(m,1H),7.38(d,1H),7.83(s,1H),7.89(m,1H),8.08(m,1H),8.30(s,1H),11.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=2.765min。
步驟7：掌性分離(化合物1211及鏡像異構化合物1211)
對外消旋N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-[2-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(53mg，116.85umol)進行掌性分離(管柱：ChiraI ART(250*20mm，5mkm)；流動相：IPA-MeOH，50-50；流速：12ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-[2-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(17.8mg，39.25umol，33.58%產率)(RT=13.11min)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18mg，39.69umol，33.96%產率)(RT=17.54min)。
鏡像異構化合物1211於分析條件下(管柱：IC，以IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為17.95min且化合物1211之保留時間為24.51min。
鏡像異構化合物1211：
保留時間：17.95min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)10.58-10.49(m,1H),8.13-8.07(m,1H),8.05-7.88(m,2H),7.51-7.36(m,2H),5.74-5.25(m,3H),4.85-4.81(m,2H),4.06-3.45(m,1H),3.44(s,3H),3.19-2.76(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.05-1.96(m,3H),1.91-1.83(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.41-1.31(m,1H),1.04-1.01(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=2.540min。
化合物1211：
保留時間：24.51min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)10.59-10.49(m,1H),8.13-7.88(m,3H),7.52-7.36(m,2H),5.73-5.26(m,3H),4.86-4.80(m,2H),4.06-3.46(m,1H),3.44(s,3H),3.25-2.75(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.24-2.07(m,1H),2.06-1.96(m,3H),1.93-1.82(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.41-1.30(m,1H),1.04-1.00(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值453.2；實測值454.2；Rt=2.549min。
實例659. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-((二甲胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1106、化合物1122及鏡像異構化合物1122)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2175-697
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-((二甲胺基)甲基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1106)之合成
藉由一般程序10步驟6A製備。產率：27mg(9.97%)。
HPLC條件：管柱：SunFire C18 100*19mm，5微米；2-8min 50-75%水-MeCN+NH3 ，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.71-0.78(m,2H),1.03(m,3H),1.32-1.39(m,1H),1.67-1.73(m,2H),1.85(m,1H),1.97(m,1H),2.08(m,2H),2.30(m,6H),2.78(m,1H),3.86(m,3H),5.62(m,2H),7.34-7.54(m,2H),7.85(s,1H),7.88-8.06(m,2H),10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值466.2；實測值467.2；Rt=2.007min。
步驟7：掌性分離(化合物1122及鏡像異構化合物1122)
對外消旋N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-[2-[(二甲胺基)甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60mg，128.59umol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak AS-H(250*20mm，5mkm)；流動相：己烷-MeOH-IPA，60-20-20；流速：12ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶 基)-2-[(2S,5R )-2-[2-[(二甲胺基)甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18.9mg，40.51umol，31.50%產率)(RT=11.78min)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-[(二甲胺基)甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18.6mg，39.86umol，31.00%產率)(RT=18.73min)。
鏡像異構化合物1122於分析條件下(管柱：AS-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為11.73min且化合物1122之保留時間為8.74min。
鏡像異構化合物1122：
保留時間：11.73min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)10.57-10.49(m,1H),8.09-7.95(m,2H),7.91-7.83(m,1H),7.54-7.32(m,2H),5.74-5.25(m,3H),4.05-3.45(m,3H),3.25-2.75(m,1H),2.30(s,6H),2.29-2.05(m,2H),2.05-1.95(m,3H),1.93-1.82(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.41-1.29(m,1H),1.05-1.00(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值466.2；實測值467.2；Rt=1.458min。
化合物1122：
保留時間：8.74min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)10.57-10.47(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.91-7.83(m,1H),7.52-7.32(m,2H),5.71-5.24(m,3H),4.05-3.44(m,3H),3.28-2.76(m,1H),2.30(s,6H),2.28-2.06(m,2H),2.04-1.96(m,3H),1.91-1.84(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.40-1.31(m,1H),1.04-1.01(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值466.2；實測值467.2；Rt=1.460min。
實例660.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1196及化合物1133)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2177-698
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案J步驟6A製備。產率：264mg(48.35%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-1-5min 35-35-65%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=1.955min。
步驟2：掌性分離(化合物1196及化合物1133)
對外消旋N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(264mg，533.71umol)進行掌性分離(管柱：Chirapak IC-III(250*20mm，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60mg，121.30umol，45.45%產率)(RT=34.84min)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(53mg，107.15umol，40.15%產率)(RT=24.54min)。
化合物1196於分析條件下(管柱：IC，以IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為34.84min且化合物1133之保留時間為12.90min。
化合物1196：
保留時間：34.84min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.05(m,3H),1.06-1.16(m,3H),1.31-1.41(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.82-1.92(m,1H),2.04-2.18(m,1H),2.23(s, 6H),2.26-2.32(m,1H),2.32-2.36(m,1H),2.40-2.43(m,1H),2.68-2.76(m,2H),2.76-3.27(m,3H),3.35-4.08(m,1H),5.26-5.61(m,1H),5.61-5.73(m,2H),7.30-7.42(m,1H),7.43-7.56(m,1H),7.81-7.91(m,1H),7.99-8.03(m,1H),8.03-8.09(m,1H),10.49-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=1.745min。
化合物1133：
保留時間：12.90min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.05(m,3H),1.06-1.16(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.63-1.77(m,1H),1.80-1.94(m,1H),2.03-2.18(m,1H),2.20(s,6H),2.27-2.33(m,1H),2.36-2.44(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.74-3.27(m,3H),3.36-4.11(m,1H),5.26-5.61(m,1H),5.61-5.75(m,2H),7.31-7.42(m,1H),7.42-7.54(m,1H),7.78-7.89(m,1H),7.98-8.03(m,1H),8.03-8.11(m,1H),10.51-10.66(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=1.730min。
實例661.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(2-乙基苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1184)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2178-699
藉由一般程序方案J步驟6B製備。產率：49mg(14.58%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-6min 40-65%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.36(m,4H),1.70(m,1H),1.87(m,1H),2.04(m,3H),2.25(m,2H),3.00(m,3H),3.85(m,1H),5.63(m,3H),7.40(m,2H),7.96(m,3H),10.54(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值437.2；實測值438.2；Rt=2.168min。
實例662. 5-(2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1355、化合物1128及化合物1254)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2179-700
步驟6：5-(2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物1355)之合成
藉由一般程序方案J步驟6A製備。產率：20mg(6.14%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-5min 15-40%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
化合物1355：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03-1.04(m,3H),1.33-1.40(m,2H),1.68-1.99(m,3H),2.08-2.30(m,6H),2.67-2.85(m,2H),3.19-3.23(m,2H),3.50-4.05(m,2H),5.30-5.70(m,2H),7.34-7.42(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.86-7.89(m,1H),8.00-8.16(m,2H),8.40-8.51(m,1H),8.69-8.90(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=1.914min。
步驟7：掌性分離(化合物1128及化合物1254)
對外消旋5-(2-(2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(235mg，475.12umol)進行掌性分離(管柱：Chiralcel OJ-H-II(250*20mm，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min)，以獲得5-[[2-[(2R,5S )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(90mg，181.96umol，76.60%產率)(RT=29.78min)及5-[[2-[(2S,5R )-2-[2-[2-(二甲胺基)乙基]-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(86mg，173.88umol，73.19%產率)(RT=14.44min)。
化合物1128於分析條件下(管柱：OJ-H，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為22.93min且化合物1254之保留時間為11.34min。
化合物1128：
保留時間：22.93min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.05(m,3H),1.37(m,1H),1.72(m,1H),1.89(m,1H),2.08(m,1H),2.20(m,6H),2.31(m,1H),2.68(m,3H),3.22(m,2H),3.77(dd,1H),5.50(m,1H),7.38(dd,1H),7.58(m,1H),7.87(m,1H),8.03(m,1H),8.14(m,1H),8.47(m,1H),8.81(m,2H),11.08(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=2.340min。
化合物1254
保留時間：11.34min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.05(m,3H),1.37(m,1H),1.72(m,1H),1.89(m,1H),2.09(m,1H),2.20(m,6H),2.31(m,1H),2.68(m,2H),3.21(m,3H),3.52(m,1H),5.30(s,1H),7.38(dd,1H),7.59(d,1H),7.87(m,1H),8.03(dd,1H),8.15(d,1H),8.49(m,1H),8.77(m,1H),8.89(m,1H),11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值494.2；實測值495.2；Rt=2.370min。
實例663. N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1375及化合物1386)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2181-701
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案J步驟6A製備。產率：207mg(62.41%)。
HPLC條件： 管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 5-55%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值481.2；實測值482.2；Rt=2.923min。
步驟2：掌性分離(化合物1375及化合物1386)
對外消旋N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-(2-(2-(2-甲氧基乙基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(170mg，352.98umol)進行掌性分離(管柱：ChiralART YMC(250*20mm，5mkm)，IPA-MeOH，50-50，10ml/min)，以獲得N -(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(53mg，110.05μmol，62.35%產率)(RT=14.57min)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-[2-(2-甲氧基乙基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(55mg，114.20μmol，64.71%產率)(RT=18.81min)。化合物1375於分析條件下(管柱：IC，以IPA-MeOH，50-50，0.6ml/min為流動相)之保留時間為16.50min且化合物1386之保留時間為22.49min。
化合物1375：
保留時間：16.50min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.05(m,3H),1.05-1.15(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.64-1.75(m,1H),1.81-1.95(m,1H),2.03-2.37(m,3H),2.39-2.42(m,1H),2.75-3.28(m,4H),3.31-3.35(m,2H),3.43-4.09(m,3H),5.25-5.75(m,3H),7.32-7.43(m,1H),7.43-7.53(m,1H),7.82-7.92(m,1H),7.97-8.09(m,2H),10.51-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值481.2；實測值482.2；Rt=2.642min。
化合物1386：
保留時間：22.49min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.06(m,3H),1.06-1.15(m,3H),1.30-1.39(m,1H),1.62-1.75(m,1H),1.81-1.92(m,1H),2.03-2.36(m,3H),2.39-2.43(m,1H),2.75-3.28(m,4H),3.31-3.34(m,2H),3.45-4.06(m,3H),5.24-5.72(m,3H),7.31-7.43(m,1H),7.43-7.54(m,1H),7.82-7.92(m,1H),7.98-8.08(m,2H),10.50-10.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值481.2；實測值482.2；Rt=2.658min。
實例664. N-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1117)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2182-702
藉由一般程序方案J步驟3A製備。產率：31mg(13.18%)。
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100*19mm，5微米；0-5min 25-45%水-MeCN+0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)。
化合物1117：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.07(m,3H),1.28-1.41(m,1H),1.66-1.74(m,1H),1.76-1.91(m,3H),2.04-2.09(m,4H),2.10-2.24(m,4H),2.26-2.34(m,1H),2.83-2.87(m,2H),3.04-3.09(m,1H),3.26-3.31(m,1H),3.52-4.06(m,1H),5.29-5.75(m,1H),6.32-6.42(m,2H),7.32-7.42(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.98-8.12(m,2H),8.34-8.47(m,1H),10.81-10.96(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值560.2；實測值561.2；Rt=2.547min。
實例665.N -(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S )-2-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)苯并[d ]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1237)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2183-703
步驟1：2-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-N,N-二甲基丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案J步驟1B製備。產率：1.5g(20.46%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值299.2；實測值300.2；Rt=0.956min。
步驟2：N,N-二甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案J步驟2製備。產率：1.74g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值346.2；實測值347.2；Rt=0.945min。
步驟3：(S)-6-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案J步驟3製備。產率：3g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值415.2；實測值416.2；Rt=1.041min。
步驟4：(S)-N,N-二甲基-2-(5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案J步驟4製備。產率：0.44g粗品。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值315.2；實測值316.2；Rt=0.524min。
步驟5：N,N-二甲基-2-(5-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)丙-2-胺之合成
藉由一般程序方案J步驟5製備。產率：0.36g(81.30%)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=0.535min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-2-(2-(2-(二甲胺基)丙-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1237)之合成
藉由一般程序方案J步驟6A製備。產率：54.7mg(34.14%)。
HPLC條件： 管柱：YMC Triart C18 100*20mm，5微米；0-1-6min 50-50-90%水-MeOH+0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min MeOH)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.00-1.06(m,3H),1.06-1.19(m,3H),1.28-1.40(m,1H),1.42(s,6H),1.62-1.76(m,1H),1.83-1.95(m,1H),2.03-2.18(m,1H),2.22(s,6H),2.26-2.33(m,1H),2.36-2.44(m,2H),2.76-3.29(m,1H),3.43-4.10(m,1H),5.18-5.61(m,1H),5.61-5.73(m,2H),7.31-7.42(m,1H),7.42-7.57(m,1H),7.82-7.91(m,1H),7.98-8.14(m,2H),10.43-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值508.2；實測值509.2；Rt=1.645min。
方案K-式11化合物之合成
式11化合物為式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序11
Figure 110128222-A0202-12-2185-704
步驟1：11B之合成
在氬氣下，將LiHMDS(1.3當量；1.08M於THF/乙苯中)逐滴添加到11A (1.0當量)於THF(400mL)中之經冷卻至-78℃之溶液中。將所得溶液在-78℃下攪拌1.5h，隨後添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(1.05當量)。使反應混合物緩慢升溫(不移除冷卻浴！)至25℃且攪拌12h。然後，將混合物用水(100mL)及MTBE(700mL)稀釋。將有機層分離，將水層另外用MTBE(200mL)萃取。將經合併之有機萃取物用10%氫氧化鈉水溶液(2* 100mL)洗滌，經碳酸鉀(250g)乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物用己烷/MTBE混合物稀釋(4/1,500ml，重複8次)且攪拌30min。將所得混濁溶液自油狀殘餘物傾析，透過短矽膠墊(150mL無水矽膠)過濾且在真空中蒸發，以得到11B。
步驟2：11C之合成
將11B (1.0當量)、(6-氟-3-吡啶基)硼酸(1.38當量)及碳酸鈉(3.05當量)添加到1,4-二噁烷(100mL)及水(30mL)之混合物中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(0.05當 量)。將反應混合物在氬氣、85℃下攪拌18h。使所得混合物冷卻至室溫且過濾。將濾餅用二噁烷(2* 50mL)洗滌且丟棄。將濾液在真空中濃縮，且藉由矽膠管柱層析使用己烷/MTBE梯度(0-100% MTBE)純化殘餘物兩次，以得到11C。
步驟3：11D之合成
將11C (1.0當量)於三氟乙酸(50.0mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中濃縮。將碎冰(10g)添加到殘餘物中，且將所得混合物用10%碳酸鉀水溶液鹼化至pH 10且用二氯甲烷(2* 100.0mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以得到11D 。
步驟4：11E之合成
在-10℃下將硼氫化鈉(2.14當量)一次性添加到11D (1.0當量)於甲醇(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在-10℃下攪拌30min，且使其升溫至25℃且攪拌1h。在真空中濃縮反應混合物，將殘餘物用水(30.0mL)稀釋且用二氯甲烷(2* 100.0mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到11E。
步驟5：11F之合成
在25℃下，在30min內，將HATU(1.15當量)以小批量添加到11E (1.0當量)、2-[(6-胺基-5-甲基/乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(1.25當量)及三乙胺(6.0當量)於DMSO(22.0mL)中之經攪拌之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌2h。使用LCMS分析混合物且將反應混合物直接用於下一步驟中。
步驟6：式9之合成
方法A：
將相應胺 (2.5當量)添加到來自前一步驟且含有11F (1.0當量)之反應混合物中。將所得混合物在密封小瓶中在115℃下攪拌40-61h(LCMS對照)。然後，使混合物冷卻至室溫且提交至反相HPLC，以得到式9。
方法B：
將相應胺 (2.5當量)及三乙胺(2.0當量)添加到11E (1.0當量)之經攪拌之混合物中。將所得混合物在密封小瓶中在115℃下攪拌60h，然後冷卻且倒入到冷水(40mL)中。使所得混合物靜置0.5h。將所得沉澱過濾，用水(3*5mL)洗滌，然後溶解於二氯甲烷(30mL)中。將溶液經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於無水二氯甲烷(10mL)中且一次性添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(60.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5h，然後在真空中蒸發至乾。將殘餘物提交至反相HPLC，以得到式9。
實例666. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-[甲基-(1-甲基-4-哌啶基)胺基]-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1225)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2187-705
藉由一般程序方案K步驟6(方法A)製備
HPLC條件：管柱：XBridge BEH C18 5um 130A；流動相：30-30-75% 0-1-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH；流速：30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)
產率：106.0mg(28.70%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.00(m,3H),1.29-1.36(m,2H),1.48(m,2H),1.70-1.74(m,3H),1.94-1.99(m,2H),2.03(s,3H),2.15(m,3H),2.80(m,5H),3.92-3.94(m,1H),4.38(m,2H),5.01(m,1H),5.49(m,1H),5.61(m,2H),6.58-6.62(m,1H),7.39-7.48(m,2H),7.97-8.02(m,2H),10.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值481.2；實測值481.2；Rt=1.552min。
實例667. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1- 基]-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1289)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1263)之合成
步驟1：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-2188-706
藉由一般程序方案K步驟5製備
產率：1.79g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值386.2；實測值386.2；Rt=2.227min。
步驟2：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
Figure 110128222-A0202-12-2188-707
藉由一般程序方案K步驟6(方法A)製備
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：30-30-45% 0-2-5min H2 O/乙腈/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min甲醇)
產率：285mg(60.27%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值480.4；實測值480.4；Rt=1.782min。
步驟3：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1- 基]-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1289)及N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1263)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2189-708
藉由一般程序方案K步驟7製備
掌性分離條件：Chiralcel OJ-H，250*20mm，5mkm，MeOH，100%，18mL/min，注入體積：200.000μl；管柱溫度：25℃；波長：205nm、264nm)，保留時間(異構物A)=21.799min；保留時間(異構物B)=57.625min
化合物1289：
產率：46.0mg(36.80%)
RT(Chiralcel OJ-H,250*20mm，5mkm，Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=48.548min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,6H),1.09(m,3H),1.32(m,1H),1.70(m,1H),1.85(m,1H),1.95(m,2H),2.12(m,2H),2.18(s,3H),2.39(m,2H),2.91(m,4H),3.69(m,1H),4.04(m,2H),5.58(m,3H),6.83(m,1H),7.45(m,2H),8.03(m,2H),10.47(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值481.2；實測值481.2；Rt=1.804min。
化合物1263：
產率：52.0mg(41.60%)
RT(Chiralcel OJ-H,250*20mm，5mkm，Hex-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min) =81.723min。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,6H),1.10(m,3H),1.32(m,1H),1.70(m,1H),1.87(m,1H),2.00(m,2H),2.11(m,1H),2.18(s,3H),2.39(m,3H),2.88(m,4H),3.67(dd,1H),4.03(m,2H),5.58(m,3H),6.83(t,1H),7.45(m,2H),8.03(m,2H),10.48(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值480.2；實測值480.4；Rt=1.810min。
實例668. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)胺基]-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1306)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2190-709
步驟1：(3S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案K步驟2製備
產率：3.0g(44.30%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值293.2；實測值293.2；Rt=1.500min。
步驟2：2-氟-5-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吡啶之合成
藉由一般程序方案K步驟3製備
產率：1.9g(96.32%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值193.2；實測值193.2；Rt=0.634min。
步驟3：2-氟-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吡啶之合成
藉由一般程序方案K步驟4製備
產率：1.8g(93.75%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值195.2；實測值195.2；Rt=0.544min。步驟4：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
藉由一般程序方案K步驟5製備
產率：1.79g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值386.2；實測值386.2；Rt=2.227min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)胺基]-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1306)之合成
藉由一般程序方案K步驟6(方法A)製備
HPLC條件：管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相：5-95% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min甲醇)
產率：83.0mg(26.68%)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值480.2；實測值480.2；Rt=1.488min。
方案L-式12化合物之合成
式11化合物為式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序12
方案L
Figure 110128222-A0202-12-2192-710
步驟1：12B之一般程序
將2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醛(1.0當量)及12A (1.0當量，或其鹽)溶解於i-PrOH(140mL)中。將所得混合物在80℃下攪拌2小時，隨後添加三-正丁基膦(Bu3 P，3.0當量)。將反應混合物在回流下攪拌2小時。然後，在真空中移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM且用水洗滌。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到12B。
步驟1A：12F之一般程序
將5-溴-2-硝基苯甲醛(1.0當量)及12A (1.0當量)溶解於i-PrOH(400.0mL)中。將所得混合物在80℃下攪拌2h，隨後添加三-正丁基膦(3.0當量)。將反應混合物再回流16h。然後將反應混合物在減壓下蒸發且藉由急驟層析純化，以得到12F 。
步驟1B：12H之一般程序
將5-溴-2-硝基苯甲醛(1.0當量)及12G (1.0當量)溶解於i-PrOH(80.0mL)中。將所得混合物在80℃下攪拌2h且添加三-正丁基膦(3.0當量)。將反應混 合物再回流16h。然後將反應混合物在減壓下蒸發且藉由急驟層析純化，以得到12H 。
步驟1C：12J之一般程序
將99%無水碳酸鉀(3.0當量)及碘甲烷(1.7當量)添加到12B(1.0當量)於MeCN(大約45.0mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌16h。然後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物用水(40.0mL)稀釋且將所得混合物用DCM萃取，得到12J 。
步驟2：12C之一般程序
在惰性氣氛、85℃下，將12B (1.0當量)、外消旋-(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.01當量)、碳酸鈉(3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 DCM(0.05當量)在1,4-二噁烷(6.0mL)及水(2.0mL)之混合物中攪拌15h。完成之後，將反應混合物冷卻，用水稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到12C 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
步驟2A：12B之一般程序
將12F (1.0當量)、B2 Pin2 (1.1當量)及乙酸鉀(2.0當量)一起混合於1.4-二噁烷(大約20.0mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)2 Cl2 DCM(993.01mg，1.22mmol)。將反應混合物在氬氣氣氛、90℃下攪拌14h。然後使混合物冷卻至室溫且在真空中移除揮發物，以得到12B 。
步驟2B：12I之一般程序
將12H (1.0當量)溶解於TFA(1.0mL)及DCM(1.0mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，在真空中濃縮混合物，以得到12I 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
步驟2C：式12之一般程序
將碳酸鈉(2.0當量)添加到12J(1.0當量)及外消旋-(5S)-5-甲基-2-(三氟甲基磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1當量)於水(大約15.0mL)及1,4-二噁烷(大約50.0mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (0.05當量)。在惰性氣氛下將所得混合物在90℃下攪拌15h。反應完成之後，添加水(大約50.0mL)。將所得混合物用EtOAc(3*20.0mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得12C 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
步驟3：12D之一般程序
方法A：
將12C (1.0當量)溶解於TFA(1.0mL)及DCM(1.0mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，將混合物在真空中濃縮，得到12D 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
方法B：
將12C(1.0當量)溶解於HCl(於二噁烷中之4.0M溶液，1.0mL)及MeOH(1.0mL)之混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。然後，將混合物在真空中濃縮，得到12D 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
步驟3B：12F之一般程序
向12I(1.0當量)、乙酸(1.0當量)及用10-15%甲醇穩定之37%甲醛水溶液(ACS，36.5-38.0%)(1.0當量)於DCM(大約25.0mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16h。然後，在真空中移除溶劑。將殘餘物倒入到H2 O(50.0mL)中且用EtOAc(2x20.0mL)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水(2*20.0mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到12F 。
步驟4：12E之一般程序
將硼氫化鈉(2.0當量)分批添加到12D (1.0當量)於MeOH(5.0mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。然後，將混合物用HCl(於二噁烷中之4.0M溶液)酸化至pH 5且在真空中移除揮發物，以得到12E 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
步驟5：式12之一般程序
將HATU(1.4當量)添加到12E (1.0當量)、相應酸(1.1當量)及DIPEA(10.0當量)於DMSO(大約6.0mL)中之經攪拌之溶液中。將所得反應混合物在25℃下攪拌4h。完成之後，將反應混合物提交至反相HPLC，以得到式12。
實例669. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1321)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2195-711
步驟1：4-(5-溴吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案L步驟1B製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ，HEX-ETOAC 0~100%，流速=70mL/min，cv=10.4
產率：4.2g(84.68%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值382.0；實測值382.0；Rt=1.402min。
步驟2：5-溴-2-(4-哌啶基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟2B製備
產率：0.42g(38.01%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值280.0；實測值280.0；Rt=0.895min。
步驟3：5-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟3B製備
產率：0.42g(88.88%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值294.0；實測值294.0；Rt=0.880min。
步驟4：2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟2A製備
產率：0.45g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值342.2；實測值342.2；Rt=0.916min。
步驟5：(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案L步驟2製備
產率：0.38g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值411.2；Rt=1.048min。
步驟6：2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟3(方法A)製備
產率：0.25g(87.01%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值311.2；實測值311.2；Rt=0.881min。
步驟7：2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟4製備
產率：0.22g(粗品)
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1321)之合成
藉由一般程序方案L步驟5製備
HPLC條件：2-15min 40-60%甲醇+NH3 ，流速30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米，及2-10min 0-30%乙腈+FA流速30mL/min(裝載泵4mL/min乙腈)，管柱Sun Fire C18 100*19mm
產率：0.006g(1.69%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.85-1.04(m,3H),1.06-1.14(m,3H),1.31-1.41(m,1H),1.69-1.93(m,2H),2.03-2.13(m,7H),2.22(s,3H),2.23-2.34(m,1H),2.37-2.43(m,2H),2.75-2.78(m,0H),2.87-2.90(m,2H),3.19-3.22(m,1H),3.49-4.03(m,1H),4.37-4.47(m,1H),5.15-5.70(m,3H),7.12-7.29(m,1H),7.41-7.54(m,1H),7.57-7.64(m,2H),7.97-8.10(m,1H),8.35-8.40(m,1H),10.45-10.69(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值504.2；實測值504.2；Rt=1.976min。
實例670. 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1115)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2198-712
步驟1：5-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟1A製備
產率：20g(78.19%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值295.0；實測值295.0；Rt=0.785min。
步驟2：2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟1製備
FCC條件：Interchim；330g SiO2 ，MTBE-MeOH 0~100%，流速=100mL/min，cv=9.4
產率：9.0g(77.59%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值342.2；實測值342.2；Rt=0.799min。
步驟3：(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案L步驟2製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ，MTBE-MeOH 0~100%，流速=70mL/min，cv=15.3
產率：6.0g(55.41%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值411.5；Rt=1.019min。
步驟4：2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟3(方法B)製備
產率：1.2g(79.35%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值311.2；實測值311.2；Rt=0.769min。
步驟5：2-(1-甲基-4-哌啶基)-5-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟4製備
產率：3.2g(79.48%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值313.2；實測值313.2；Rt=0.664min。
步驟6：2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
(化合物1115)之合成
藉由一般程序方案L步驟5製備
HPLC條件：2-10min 30-100%甲醇，流速30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱Sun Fire C18 100*19mm
產率：0.088g(35.52%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.01-1.05(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.73-1.94(m,2H),1.96-2.33(m,11H),2.80-2.90(m,2H),3.40-4.34(m,5H),4.38-4.47(m,1H),5.17-5.75(m,1H),7.07-7.30(m,1H),7.55-7.64(m,2H),7.66-7.80(m,2H),8.31-8.63(m,3H),10.94(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值534.2；實測值534.2；Rt=1.820min。
實例671. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1091)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2200-713
步驟1：2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序12製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ，MTB-MeOH 0~100%，流速=70mL/min，cv=13.9
產率：2.6g(31.45%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值328.2；實測值328.2；Rt=0.904min。
步驟2：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序12製備
產率：2.0g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值397.2；Rt=1.189min。
步驟3：2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-5-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序12製備
產率：1.55g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值297.2；實測值297.2；Rt=0.668min。
步驟4：5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑之合成
藉由一般程序12製備
產率：1.5g(粗品，2HCl)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值299.2；實測值299.2；Rt=0.680min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1091)之合成
藉由一般程序12製備
HPLC條件：2-10min 40-100%甲醇+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱Sun Fire C18 100*19mm
產率：0.057g，(14.41%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.00-1.14(m,6H),1.29-1.40(m,1H),1.72-1.92(m,2H),2.02-2.25(m,3H),2.30(s,3H),2.38-2.44(m,2H),2.52-2.54(m,1H),2.75-3.24(m,5H),3.43-4.04(m,1H),5.15-5.68(m,4H),7.12-7.27(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.56-7.64(m,2H),7.97-8.08(m,1H),8.36-8.42(m,1H),10.51(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值490.2；實測值490.4；Rt=2.198min。
實例672. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1398)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2202-714
步驟1：2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環成烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟1製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ，MTBE-MeOH 0~100%，流速=70mL/min，cv=13.7
產率：3.6g(43.55%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值328.2；實測值328.2；Rt=0.897min。
步驟2：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案L步驟2製備
產率：3.5g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值397.4；Rt=1.010min。
步驟3：2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-5-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟3(方法A)製備
產率：2.0g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值297.2；實測值297.1；Rt=0.380min。
步驟4：5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟4製備
產率：1.9g(粗品，2 HCl)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值299.2；實測值299.0；Rt=0.675min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1398)之合成
藉由一般程序方案L步驟5製備
HPLC條件：2-10min 50-70%甲醇+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱：sun fire C18
產率：0.06g(15.17%)
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.02(m,3H),1.10(m,3H),1.35(m,1H),1.82(m,2H),2.06(m,1H),2.19(m,2H),2.30(s,3H),2.38(m,3H),2.53(m,2H),2.84(m,2H),2.93(m,1H),3.83(m,1H),5.41(m,4H),7.20(m,1H),7.54(m,3H),8.03(m,1H),8.39(m,1H),10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值490.2；實測值490.4；Rt=1.708min。
實例673. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基 -2-[2-(1-甲基吖呾-3-基)吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1239)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2204-715
步驟1：2-(1-甲基吖呾-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟1製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ,MTB-MeOH 0~100%，流速=70mL/min，cv=8.1
產率：3.0g(37.91%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值314.2；實測值314.2；Rt=0.898min。
步驟2：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基吖呾-3-基)吲唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案L步驟2製備
產率：0.7g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值383.0；實測值383.0；Rt=1.179min。
步驟3：2-(1-甲基吖呾-3-基)-5-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟3(方法A)製備
產率：0.6g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值283.2；實測值283.5；Rt=0.371min。
步驟4：2-(1-甲基吖呾-3-基)-5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟4製備
產率：0.6g(79.03%，2HCl)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值285.2；實測值285.2；Rt=0.660min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基吖呾-3-基)吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1239)之合成
藉由一般程序方案L步驟5製備
HPLC條件：2-10min 50-60%甲醇+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱Sun Fire C18 100*19mm
產率：0.047g(5.89%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.05(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.29-1.42(m,1H),1.66-1.79(m,1H),1.81-1.90(m,1H),2.02-2.18(m,1H),2.21-2.29(m,1H),2.34(s,3H),2.38-2.44(m,2H),2.76-3.19(m,1H),3.48-4.03(m,5H),5.21-5.28(m,1H),5.54-5.68(m,3H),7.15-7.29(m,1H),7.42-7.52(m,1H),7.59-7.65(m,2H),7.98-8.08(m,1H),8.41-8.48(m,1H),10.51(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值477.2；實測值477.4；Rt=2.184min。
實例674. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1270)之 合成
Figure 110128222-A0202-12-2206-716
步驟1：2-[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟1製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ，MTBE-MeOH 0~100%，流速=70mL/min，cv=6
產率：3g(34.80%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值342.2；實測值342.2；Rt=0.926min。
步驟2：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吲唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案L步驟2製備
產率：0.7g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.4；實測值411.4；Rt=0.870min。
步驟3：2-[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]-5-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟3(方法A)製備
產率：0.45g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值311.2；實測值311.2；Rt=0.660min。
步驟4：5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2-[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟4製備
產率：0.5g(粗品，2HCl)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值313.2；實測值313.2；Rt=0.687min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1270)之合成
藉由一般程序方案L步驟5製備
HPLC條件：2-10min 50-100%甲醇+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱：sun fire C18
產率：0.018g(2.75%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.05(m,3H),1.05-1.15(m,4H),1.29-1.41(m,1H),1.61-1.95(m,6H),1.98-2.09(m,3H),2.21-2.29(m,4H),2.66-3.03(m,4H),3.43-4.03(m,1H),4.55-4.63(m,1H),5.15-5.66(m,3H),7.12-7.26(m,1H),7.41-7.53(m,1H),7.55-7.64(m,2H),7.97-8.10(m,1H),8.40-8.46(m,1H),10.44-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值504.2；實測值504.4；Rt=2.092min。
實例675. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基 -2-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基-3-哌啶基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1271)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2208-717
步驟1：2-[外消旋-(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟1製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ，MTB-MeOH 0~100%，流速=70mL/min，cv=6產率：3.1g(35.96%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值342.2；實測值342.2；Rt=1.132min。
步驟2：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基-3-哌啶基]吲唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案L步驟2製備
產率：1.2g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值411.2；Rt=1.062min。
步驟3：2-[外消旋-(3S)-1-甲基-3-哌啶基]-5-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶 -6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟3(方法A)製備
產率：0.7g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值311.2；實測值311.2；Rt=0.937min。
步驟4：5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2-[外消旋-(3S)-1-甲基-3-哌啶基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟4製備
產率：0.5g(粗品，2HCl)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值313.2；實測值313.2；Rt=0.345min。
步驟5：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基-3-哌啶基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1271)之合成
藉由一般程序方案L步驟5製備
HPLC條件：2-10min 50-65%甲醇+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱：sun fire C18
產率：0.06g(14.75%)
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.07(m,6H),1.33(m,1H),1.69(m,3H),1.89(m,3H),2.04(m,3H),2.15(m,1H),2.22(s,4H),2.40(m,3H),2.74(m,1H),3.03(m,1H),3.83(m,1H),4.89(m,1H),5.61(m,2H),7.20(m,1H),7.54(m,3H),8.03(m,1H),8.43(m,1H),10.42(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值505.2；實測值505.2；Rt=1.707min。
實例676. 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺( 化合物1141)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2210-718
步驟1：2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟1製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ，MTBE-MeOH 0~100%，流速=70mL/min，cv=13.7
產率：3.6g(43.55%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值328.2；實測值328.2；Rt=0.897min。
步驟2：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案L步驟2製備
產率：3.5g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值397.4；Rt=1.010min。
步驟3：2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-5-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫 吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟3(方法A)製備
產率：2.0g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值297.2；實測值297.1；Rt=0.380min。
步驟4：5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟4製備
產率：1.9g(粗品，2 HCl)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值299.2；實測值299.0；Rt=0.675min。
步驟5：2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1141)之合成
藉由一般程序方案L步驟5製備
HPLC條件：2-10min 45-60%甲醇+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱：sun fire C18
產率：0.02g(9.53%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.96-1.09(m,3H),1.30-1.40(m,1H),1.57-2.07(m,3H),2.11-2.26(m,2H),2.31(s,3H),2.78-3.23(m,5H),3.47-4.00(m,5H),5.14-5.68(m,2H),7.13-7.28(m,1H),7.55-7.63(m,2H),7.68-7.76(m,2H),8.35-8.59(m,3H),10.94-11.13(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值520.2；實測值520.4；Rt=2.407min。
實例677. 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1318)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2212-719
步驟1：2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟1製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ，MTB-MeOH 0~100%，流速=70mL/min，cv=13.9
產率：2.6g(31.45%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值328.2；實測值328.2；Rt=0.904min。
步驟2：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案L步驟2製備
產率：2.0g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值397.2；Rt=1.189min。
步驟3：2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-5-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟3(方法A)製備
產率：1.55g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值297.2；實測值297.2；Rt=0.668min。
步驟4：5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]-2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟4製備
產率：1.5g(粗品，2HCl)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值299.2；實測值299.2；Rt=0.680min。
步驟5：2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-[外消旋-(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1318)之合成
藉由一般程序方案L步驟5製備
HPLC條件：2-10min 50-65%甲醇+NH3 流速30.0mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱：SunFire C18
產率：0.017g(8.10%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.99-1.07(m,3H),1.29-1.40(m,1H),1.72-1.83(m,1H),1.83-1.94(m,1H),2.03-2.27(m,3H),2.30(s,3H),2.75-3.20(m,5H),3.46-4.03(m,5H),5.13-5.68(m,2H),7.13-7.27(m,1H),7.55-7.65(m,2H),7.67-7.76(m,2H),8.36-8.42(m,1H),8.43-8.68(m,2H),10.93-11.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值520.2；實測值520.2；Rt=2.393min。
實例678. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基 -2-[2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺( 化合物1140)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2214-720
步驟1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟1製備
產率：2.8g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值384.2；實測值384.2；Rt=1.133min
步驟2：2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟1C製備
產率：3.0g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值398.2；實測值398.1；Rt=1.152min。
步驟3：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案L步驟2C製備
產率：3.5g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值467.2；實測值467.2；Rt=1.232min。
步驟4：2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-5-[外消旋-(3S)-3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟3(方法A)製備
產率：1.1g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值367.2；Rt=0.725min。
步驟5：2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-5-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑之合成
藉由一般程序方案L步驟4製備
產率：1.3g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值369.2；實測值369.2；Rt=0.756min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1140)之合成
藉由一般程序方案L步驟5製備
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100x19mm 5um；流動相：35-35-60% 0-1-6min H2 O/MeCN/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min MeCN)
產率：78.2mg(25.74%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.86-1.09(m,6H),1.10-1.12(m,6H),1.13-1.16(m,6H),1.32-1.46(m,2H),1.75-2.07(m,7H),2.11-2.19(m,1H),2.21-2.24(m,3H),2.39-2.43(m,1H),2.76-3.23(m,1H),3.45-4.05(m,1H),4.78-4.90(m,1H),5.14-5.71(m,3H),7.11-7.28(m,1H),7.41-7.54(m,1H),7.57-7.74(m,2H),7.98-8.11(m,1H),8.36-8.45(m,1H),10.52(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值561.2；實測值561.1；Rt=2.193min。
方案M-式13化合物之合成
式11化合物為式(I)化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 及R8 如本文所述。
一般程序13
Figure 110128222-A0202-12-2216-721
步驟1：13B之一般程序
將2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醛(1.0當量)及13A (1.0當量，或其鹽)溶解於i-PrOH(140mL)中。將所得混合物在80℃下攪拌2小時，隨後添加三-正丁基膦(Bu3 P，3.0當量)。將反應混合物在回流下攪拌2小時。然後，在真空中移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM且用水洗滌。將有 機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以得到13B。
步驟1A：13F之一般程序
將5-溴-2-硝基苯甲醛(1.0當量)及13A (1.0當量)溶解於i-PrOH(400.0mL)中。將所得混合物在80℃下攪拌2h，隨後添加三-正丁基膦(3.0當量)。將反應混合物再回流16h。然後將反應混合物在減壓下蒸發且藉由急驟層析純化，以得到13F。
步驟1B：13H之一般程序
將5-溴-2-硝基苯甲醛(1.0當量)及13G (1.0當量)溶解於i-PrOH(80.0mL)中。將所得混合物在80℃下攪拌2h且添加三-正丁基膦(3.0當量)。將反應混合物再回流16h。然後將反應混合物在減壓下蒸發且藉由急驟層析純化，以得到13H 。
步驟1C：13J之一般程序
將99%無水碳酸鉀(3.0當量)及碘甲烷(1.7當量)添加到13B (1.0當量)於MeCN(大約45.0mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌16h。然後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物用水(40.0mL)稀釋且將所得混合物用DCM萃取，得到13J 。
步驟2：13C之一般程序
在惰性氣氛、85℃下，將13B (1.0當量)、外消旋-(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.01當量)、碳酸鈉(3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 DCM(0.05當量)在1,4-二噁烷(6.0mL)及水(2.0mL)之混合物中攪拌15h。完成之後，將反應混合物冷卻，用水稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到13C 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
步驟2A：13B之一般程序
將13F (1.0當量)、B2 Pin2 (1.1當量)及乙酸鉀(2.0當量)一起混合於1.4-二噁烷(大約20.0mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)2 Cl2 DCM(993.01mg，1.22mmol)。將反應混合物在氬氣氣氛、90℃下攪拌14h。然後使混合物冷卻至室溫且在真空中移除揮發物，以得到13B 。
步驟2B：13I之一般程序
將13H (1.0當量)溶解於TFA(1.0mL)及DCM(1.0mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，將混合物在真空中濃縮，得到13I 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
步驟2C：13C之一般程序
將碳酸鈉(2.0當量)添加到13J (1.0當量)及外消旋-(5S)-5-甲基-2-(三氟甲基磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1當量)於水(大約15.0mL)及1,4-二噁烷(大約50.0mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (0.05當量)。在惰性氣氛下將所得混合物在90℃下攪拌15h。反應完成之後，添加水(大約50.0mL)。將所得混合物用EtOAc(3*20.0mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以獲得13C 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
步驟3：13D之一般程序
方法A：
將13C (1.0當量)溶解於TFA(1.0mL)及DCM(1.0mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，將混合物在真空中濃縮，得到13D 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
方法B：
將13C (1.0當量)溶解於HCl(於二噁烷中之4.0M溶液，1.0mL)及MeOH(1.0mL)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。然後，將混合物在真空中濃縮，得到13D 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
步驟3B：13F之一般程序
向13I (1.0當量)、乙酸(1.0當量)及用10-15%甲醇穩定之37%甲醛水溶液(ACS，36.5-38.0%)(1.0當量)於DCM(大約25.0mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16h。然後，在真空中移除溶劑。將殘餘物倒入到H2 O(50.0mL)中且用EtOAc(2x20.0mL)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水(2* 20.0mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到13F 。
步驟4：13E之一般程序
將硼氫化鈉(2.0當量)分批添加到13D (1.0當量)於MeOH(5.0mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。然後，將混合物用HCl(於二噁烷中之4.0M溶液)酸化至pH5且在真空中移除揮發物，以得到13E 。所獲得之材料不經額外純化即用於下一步驟中。
步驟5：式13之一般程序
將HATU(1.4當量)添加到13E (1.0當量)、相應酸(1.1當量)及DIPEA(10.0當量)於DMSO(大約6.0mL)中之經攪拌之溶液中。將所得反應混合物在25℃下攪拌4h。將所得混合物提交至反相HPLC，以得到式E。
實例679. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1295)之合成
步驟1：6-溴-2-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)吲唑之合成
藉由一般程序方案M步驟1A製備
產率：3.6g(82.08%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值336.2；實測值336.2；Rt=1.061min。
步驟2：6-溴-2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)吲唑之合成
藉由一般程序方案M步驟1C製備
產率：2.7g(72.0%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值350.2；Rt=1.015min。
步驟3：2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案M步驟2A製備
產率：1.8g(58.77%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值398.2；實測值398.0；Rt=1.118min。
步驟4：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案M步驟2製備
產率：2.0g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值467.2；實測值467.4；Rt=1.276min。
步驟5：2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-6-[外消旋-(3S)-3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案M步驟3(方法A)製備
產率：0.9g(57.29%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值367.2；Rt=0.727min。
步驟6：2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)-6-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑之合成
藉由一般程序方案M步驟4製備
產率：0.8g(93.60%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值369.2；實測值369.2；Rt=0.767min。
步驟7：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1295)之合成
藉由一般程序方案M步驟5製備
HPLC條件：管柱：XBridge C18 100x19mm 5um；流動相：50-100% 0-5minH2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30mL/min(裝載泵4mL/min MeCN)
產率：79.9mg(35.07%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 1.02-1.07(m,3H),1.10-1.17(m,15H),1.31-1.43(m,1H),1.69-1.80(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.93-2.00(m,4H),2.02-2.12(m,1H),2.13-2.22(m,1H),2.22(s,3H),2.37-2.45(m,2H),2.78-3.10(m,1H),3.43-4.07(m,1H),4.79-4.89(m,1H),5.19-5.70(m,3H),6.94-7.09(m,1H),7.41-7.53(m,2H),7.64-7.71(m,1H),7.97-8.10(m,1H),8.41(s,1H),10.36-10.71(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值560.2；實測值560.2；Rt=2.166min。
實例680. 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1299)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2222-722
步驟1：6-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑之合成
藉由一般程序方案M步驟1A製備
FCC條件：Interchim；330g SiO2 ，MTBE-MeOH 0~100%，流速=100mL/min，cv=10
產率：38.0g(74.28%)
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值296.2；實測值296.2；Rt=0.808min。
步驟2：2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序方案M步驟2A製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ，MTBE-MeOH 0~100%，流速=70mL/min，cv=7
產率：21.0g(47.64%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值342.2；實測值342.0；Rt=1.045min。
步驟3：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-3,4-二氫-2H-吡啶 -1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序方案M步驟2製備
FCC條件：Interchim；120g SiO2 ，MTBE-MeOH 0~100%，流速=70mL/min，cv=11
產率：9.0g(74.81%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值411.4；Rt=1.165min。
步驟4：2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序方案M步驟3(方法B)製備
產率：6.0g(71.40%，2HCl)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值311.2；實測值311.2；Rt=0.578min。
步驟5：2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑之合成
藉由一般程序方案M步驟4製備
產率：4.9g(粗品)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值313.2；實測值313.2；Rt=0.543min。
步驟6：2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1299)之合成
藉由一般程序方案M步驟5製備
HPLC條件：2-10min 50-100%水-MeOH+NH3 流速30mL/min(裝載泵4mL甲醇)，管柱：sun fire C18
產率：0.22g(44.40%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.73-1.06(m,3H),1.27-1.43(m,1H),1.65-1.82(m,1H),1.82-1.94(m,1H),2.02-2.15(m,7H),2.21(s,3H),2.24-2.34(m,1H),2.80-3.13(m,3H),3.46-3.51(m,0.7H),3.91-3.97(m,3H),4.01-4.05(m,0.3H),4.38- 4.45(m,1H),5.17-5.73(m,1H),6.95-7.10(m,1H),7.53(s,1H),7.64-7.73(m,2H),7.74(s,1H),8.35-8.39(m,1H),8.39-8.49(m,1H),8.49-8.64(m,1H),10.76(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值534.2；實測值534.2；Rt=2.454min。
實例681. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1272)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2224-723
步驟1：6-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)異吲哚啉-1-酮
將5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5g，16.24mmol)及1-甲基哌啶-4-胺(1.85g，16.24mmol)溶解於MeCN(69.35mL)中，向其中添加DIPEA(4.20g，32.47mmol，5.66mL)。將此混合物回流24h。然後將其蒸發且藉由CC(SiO2，將MTBE/MeOH用作溶析液混合物)純化，以得到6-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)異吲哚啉-1-酮(1.3g，4.20mmol，25.90%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1 ]+ m/z：計算值309.2；實測值311.0；Rt=0.845min。
步驟2：2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異吲哚啉-1-酮
向6-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)異吲哚啉-1-酮(1.3g，4.20mmol)之溶液中添加乙酸鉀(825.26mg，8.41mmol，525.64μL)及雙(頻哪醇)二硼(1.07g，4.20mmol)。將反應混合物除氣且一次性添加Pd(dppf)Cl2．DCM(171.67mg，210.22 μmol)。將混合物用Ar進一步除氣且在90℃下加熱16h。在此時間之後，使反應混合物冷卻至室溫，過濾且在真空中移除溶劑，以得到2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(1.50g，4.21mmol，100.00%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值356.2；實測值357.2；Rt=0.869min。
步驟3：(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯
將(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.45g，4.21mmol)、2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(1.5g，4.21mmol)及碳酸鈉(1.34g，12.63mmol，528.73μL)添加到二噁烷(29.60mL)及水(9.87mL)之混合物中。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2．DCM(171.92mg，210.52μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌16h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.58g，3.71mmol，88.18%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值425.2；實測值426.4；Rt=1.146min。
步驟4：2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]異吲哚啉-1-酮
將(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.58g，3.71mmol)於TFA(6.35g，55.69mmol，4.29mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用二氯甲烷(2*30 ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]異吲哚啉-1-酮(1.18g，3.63mmol，97.66%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值325.2；實測值326.0；Rt=0.596min。
步驟5：2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]異吲哚啉-1-酮之合成
在0℃下，向2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-[(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]異吲哚啉-1-酮(1.18g，3.63mmol)於MeOH(19.74mL)中之經攪拌之溶液中添加硼氫化鈉(274.35mg，7.25mmol，255.44μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16h。完成之後，將反應混合物在減壓下濃縮，然後用水20mL及50ml EtOAc萃取。將經合併之有機相用鹽水20mL洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，以獲得2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]異吲哚啉-1-酮(1.1g，3.36mmol，92.65%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值327.2；實測值328.2；Rt=0.656min。
步驟6：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1272)之合成
將DIPEA(308.90mg，2.39mmol，416.30μL)添加到相應2-[(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.2g，956.02μmol)及2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]異吲哚啉-1-酮(313.06mg，956.02μmol)於DMF(19.58mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(399.86mg，1.05mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以水-MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-3-側氧基異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]乙醯胺(54.9mg，105.85μmol，11.07%產 率)。
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.98-1.04(m,3H),1.06-1.13(m,3H),1.30-1.38(m,1H),1.62-1.70(m,3H),1.77-1.87(m,3H),2.01-2.12(m,3H),2.21-2.29(m,4H),2.35-2.41(m,2H),2.73-2.91(m,3H),3.96-4.06(m,2H),4.41-4.45(m,2H),5.22-5.65(m,3H),7.42-7.54(m,2H),7.57-7.59(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.98-8.08(m,1H),10.53-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值518.6；實測值517.2；Rt=1.935min。
實例682. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1096)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2227-724
步驟1：4-(6-溴吲唑-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序13製備。步驟1B
FCC條件：Interchim 120g SiO2 ，HEX-EtOAc 0~100%，流速=70mL/min，cv=17.1
產率：2.98g(60.08%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值380.0；Rt=1.540min。
步驟2：6-溴-2-(4-哌啶基)吲唑之合成
藉由一般程序13製備。步驟2B
產率：0.57g(77.37%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值282.2；實測值282.2；Rt=0.770min。
步驟3：6-溴-2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑之合成
藉由一般程序13製備。步驟3B
產率：0.27g(45.11%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值294.2；實測值294.0；Rt=0.866min。
步驟4：2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑之合成
藉由一般程序13製備。步驟2A
產率：0.35g(84.35%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值342.2；實測值342.2；Rt=0.947min。
步驟5：外消旋-(3S)-3-甲基-6-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
藉由一般程序13製備。步驟2
HPLC條件：2-10min 20-100%水-甲醇+FA；流速30mL/min(裝載泵4mL/min甲醇)，管柱Sun Fire C18 100*19mm
產率：0.07g(16.62%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值411.2；實測值411.2；Rt=0.910min。
步驟6：2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基]吲唑之合成
藉由一般程序13製備。步驟3(方法A)
產率：0.05g(94.46%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值311.2；實測值311.2；Rt=0.542min。
步驟7：2-(1-甲基-4-哌啶基)-6-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]吲唑之合成
藉由一般程序13製備。步驟4
產率：0.041g(81.47%)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值313.2；實測值313.2；Rt=0.613min。
步驟8：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物1096)之合成
藉由一般程序13製備。步驟5
HPLC條件：2-10min 40-100%水-甲醇+NH3 30ml/min(裝載泵4ml甲醇)，管柱：sun fire c18
產率：8.2mg(21.92%)
1 H NMR(600MHz,dmso)δ 0.74-1.05(m,3H),1.05-1.17(m,3H),1.29-1.40(m,1H),1.70-1.81(m,1H),1.82-1.92(m,1H),2.01-2.15(m,7H),2.21(s,3H),2.26-2.35(m,1H),2.37-2.44(m,2H),2.75-3.21(m,3H),3.45-4.07(m,1H),4.34-4.48(m,1H),5.17-5.76(m,3H),6.91-7.08(m,1H),7.42-7.57(m,2H),7.62-7.71(m,1H),7.98-8.12(m,1H),8.37(s,1H),10.53(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值504.2；實測值504.2；Rt=1.667min。
其他實例
實例683. N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙 醯胺(化合物9)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2230-550
步驟1：2-[(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在0℃下，向6-溴-5-甲基吡啶-3-胺(5g，26.73mmol)及三乙胺(2.71g，26.73mmol，3.73mL)於THF(250mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(5.09g，26.73mmol)。在室溫下攪拌1h之後，過濾所得混合物且蒸發至乾，以得到呈米色固體之2-[(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(9g，26.39mmol，98.71%產率)且其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 2.33(s,3H),4.99(q,2H),8.13(s,1H),8.59(s,1H),11.28(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值341.0；實測值342.2；Rt=1.277min。
步驟2：N-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-噻吩-2-基哌啶-1-基)乙醯胺之合成
向2-[(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(3g，8.80mmol)及2-(2-噻吩基)哌啶(1.47g，7.22mmol，HCl)於乙腈(50mL)中之溶液中添加DIPEA(3.41g，26.40mmol，4.60mL)。將所得混合物加熱至回流達18h。將反應混合物蒸發至乾且使其經歷管柱層析(Companion combiflash；120g SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯，其中乙酸乙酯為10~35%，流速=85mL/min，Rv=6CV)。獲得呈淺黃色膠狀物之N-(6-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-噻吩-2-基哌啶-1-基)乙醯胺(1.5g，3.67mmol，41.75%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.56(m,5H),1.76(m,1H),2.36(m,4H),3.22(m,1H),4.80(m,1H),6.05(m,1H),6.93(m,2H),8.05(m,1H),8.33(d,1H),9.32(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.0；實測值408.0；Rt=1.426min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)乙醯胺(化合物9 )之合成
在Ar下，向N-(6-溴-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯胺(0.5g，1.22mmol)、胺甲酸第三丁酯(286.90mg，2.45mmol)及碳酸銫(797.97mg，2.45mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物中添加XantPhos(35.43mg，61.23μmol)及XantPhos Pd G3(87.10mg，91.84μmol)。將混合物在100℃下加熱42h。過濾最終混合物且蒸發，以得到N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.95g，粗品)。將所獲得之固體溶解於HCl(於二噁烷中之4.0M溶液，2ml)且攪拌1h。然後，在真空中濃縮混合物。使殘餘物經歷HPLC(SunFire C18 19* 100 5mkm管柱；25-70% H2 O-MeCN，10min，流速：30mL/min，裝載泵4ml/min MeCN)，以得到呈黃色油狀物之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯胺(0.007g，20.32μmol，1.66%產率)。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 1.69(m,2H),1.78(m,2H),2.00(m,1H),2.13(m,3H),2.33(m,1H),2.65(s,3H),3.01(m,1H),4.07(m,1H),5.86(m,1H),7.01(m,2H),7.35(m,1H),7.59(m,1H),8.06(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.1；實測值345.2；Rt=0.982min。
實例684. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物24)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物22)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2232-551
 步驟1-3與化合物9 相同。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物24 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物22 )之合成
使用(IB(250* 20，5mkm)Chiralpak管柱，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，流速15ml/min)進行掌性分離，得到化合物24 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S)-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯胺(8.84mg，32.74%產率；RT=54.098min)及化合物22 N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R)-2-(2-噻吩基)-1-哌啶基]乙醯胺(9.35mg，34.63%產率；RT=51.528min)。
化合物22： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，0.6ml/min)=50.937min。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.76(m,4H),1.84(m,1H),2.05(m,1H),2.15(m,3H),2.33(m,1H),3.08(m,1H),4.40(m,2H),4.73(m,1H),6.43(m,1H),6.95(m,1H),7.00(m,1H),7.78(m,1H),8.07(m,1H),9.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.1；實測值345.0；Rt=3.711min。
化合物24： RT(IB，己烷-IPA-MeOH，90-5-5，0.6ml/min)=46.420min。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.76(m,4H),1.84(m,1H),2.05(m,1H),2.15(m,3H), 2.33(m,1H),3.10(m,1H),4.40(m,2H),4.74(m,1H),6.43(m,1H),6.95(m,1H),7.00(m,1H),7.78(m,1H),8.07(m,1H),9.00(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.1；實測值345.0；Rt=3.707min。
實例685. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物415)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,6S)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物417)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2233-552
步驟1：N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.74g，2.83mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加氫氧化鈉珠粒(113.26mg，2.83mmol，53.18μL)且將所得混合物攪拌1h。然後，蒸發溶劑且將殘餘物與EtOH一起再蒸發。此後，將固體溶解於DMF中且添加TATU(1.09g，3.40mmol)，隨後添加N-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(632.26mg，2.83mmol)且將所得混合物攪拌12h。將反應混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次。將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(40-60% 0.5-5min；水(hcl)-乙腈30mL/min；裝載泵4mL/min；管柱SunFire 19* 100mm)。獲得呈白色固體之 N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.2964g，654.96μmol，23.13%產率)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.94(m,3H),1.52(s,9H),1.87(m,4H),2.31(s,3H),2.59(m,1H),5.02(m,1H),6.78(m,1H),7.25(m,2H),7.34(m,3H),8.09(s,1H),8.37(s,1H),9.33(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值452.2；實測值453.2；Rt=1.427min。
步驟2：N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性拆分
使用(IA(250* 20，5mkm)Chiralpak管柱；以己烷-IPA-MeOH 70-15-15為流動相；流速12mL/min)進行掌性拆分；得到N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(147.1mg，325.05μmol，49.63%產率)(RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=9.7692min)及N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,6S)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(123.99mg，273.98μmol，41.83%產率)(RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=16.8562min。RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6mL/min)=9.7692min。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.94(m,3H),1.25(m,1H),1.49(s,9H),1.64(m,2H),1.96(m,3H),2.30(s,3H),2.61(m,1H),5.02(m,1H),6.82(m,1H),7.32(m,2H),7.38(m,3H),8.10(s,1H),8.41(s,1H),9.38(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值452.2；實測值454.2；Rt=5.688mi
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物415 )之合成
在21℃下，向N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(147.1mg，325.05μmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(59.26mg，1.63mmol，74.07μL)。使所得混合物攪拌2h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(C18 管柱，H2 O-MeCN，30-50% MeCN，30mL/min)，以獲得呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40.84mg，115.88μmol，35.65%產率)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ(ppm)0.65-0.80(m,3H),1.49-1.57(m,1H),1.57-1.67(m,1H),1.70-1.84(m,3H),2.01-2.13(m,3H),4.05-4.75(m,1H),5.13-5.73(m,3H),7.16-7.42(m,5H),7.42-7.60(m,2H),7.91-8.19(m,1H),10.38-10.63(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.2；Rt=2.577min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,6S)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物417 )之合成
在21℃下，向N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,6S)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(123.99mg，273.98μmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(49.95mg，1.37mmol，62.44μL)。使所得混合物攪拌2h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(C18管柱，H2 O-MeCN，30-50% MeCN，30mL/min)，得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,6S)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(48.4mg，137.33μmol，50.12%產率)。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ(ppm)0.64-0.86(m,3H),1.46-1.57(m,1H),1.57-1.66(m,1H),1.70-1.97(m,3H),1.99-2.10(m,3H),2.56-2.60(m,1H),3.91-4.84(m,1H),5.06-5.76(m,3H),7.22-7.30(m,1H),7.33-7.41(m,3H),7.40-7.62(m,2H),7.91-8.15(m,1H),10.39-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.2；Rt=2.569min。
實例686. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[外消旋-(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物112)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2236-553
 在21℃下，向N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(141.73mg，234.89μmol)(如實例685中所述製備)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(400.00mg，10.97mmol，0.5mL)。使所得混合物攪拌6h。將所得混合物蒸發至乾且藉由HPLC(2-7min，40-90min，R1 30mL/min；Sunfire C18，100x19x5um；裝載泵：5mL/min R1)純化，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,6R)-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(17.7mg，50.22μmol，21.38%產率)。1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)0.91(m,5H),1.54(m,3H),1.79(m,3H),2.10(m,3H),4.77(m,1H),6.09(m,2H),7.40(m,6H),8.19(m,1H),10.71(s,1H)LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值352.2；實測值353.2；Rt=2.737min。
實例687. 5-(2-(2-環戊基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物240)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2236-554
步驟1：2-(2-環戊基哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成 在-10℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.14g，5.98mmol)逐滴添加到2-環戊基-5-甲基哌啶(1g，5.98mmol)及TEA(604.88mg，5.98mmol，833.16μL)於THF(30mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至室溫且攪拌12h。過濾出所得沉澱。蒸發濾液，以獲得2-(2-環戊基-5-甲基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(2g， 粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.25(m,6H),1.68(m,8H),3.14(m,1H),3.26(m,1H),3.59(m,1H),4.15(m,1H),5.05(m,2H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值307.3；實測值308.2；Rt=1.548min。
步驟2：2-(2-環戊基哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸鋰之合成
將98%氫氧化鋰單水合物(261.18mg，6.22mmol，172.97μL)添加到2-(2-環戊基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.91g，6.22mmol)於水(2mL)及THF(20mL)中之溶液中且將所得混合物在20℃下攪拌12h。將所得混合物蒸發至乾，以獲得[2-(2-環戊基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(1.3g，5.62mmol，90.33%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.25(m,6H),1.68(m,8H),2.36(m,1H),3.27(m,1H),3.89(m,1H),4.13(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值225.3；實測值226.2；Rt=1.121min。
步驟3：5-(2-(2-環戊基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成 將[2-(2-環戊基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(0.5g，2.16mmol)與HATU(904.46mg，2.38mmol)混合於DMF(5mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌10min，隨後添加5-胺基吡啶-3-甲醯胺(296.56mg，2.16mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得溶液經歷HPLC(管柱SunFire 19*100mm，以水-MeCN為流動相)，以獲得5-[[2-(2-環戊基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.194g，563.29μmol，26.05%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.23(m,2H),1.33-1.42(m,1H),1.42-1.78(m,12H),2.75-3.19(m,1H),3.49-3.60(m,1H),4.18-4.25(m,1H),7.50-7.65(m,1H),8.09-8.18(m,1H),8.43-8.55(m,1H),8.73-8.78(m,1H),8.83-8.92(m,1H),11.02-11.12(m,1H)。LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值344.4；實測值 345.2；Rt=3.146min。
實例688.N -甲基-4-(5-甲基-1-(2-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)哌啶-2-基)苯甲醯胺(化合物92)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2238-555
步驟1：4-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯之合成
將2-溴-5-甲基吡啶(1.82g，10.57mmol)及(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(2g，11.11mmol)溶解於二噁烷(40mL)及水(5mL)中。向其中添加碳酸銫(8.23g，25.26mmol)。然後，添加肆(三苯基磷烷)鈀(0)(583.73mg，505.15μmol)且將反應燒瓶快速抽真空且用氬氣再填充。將所得混合物在65℃下攪拌12h。此後，將其冷卻且蒸發。將殘餘物分配於EtOAc(100ml)與水(100ml)之間。收集有機相，將其經Na2 SO4 乾燥且蒸發。使殘餘物經歷管柱層析，以獲得4-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸甲酯(0.3g，1.32mmol，13.07%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)2.35(s,3H),3.87(s,3H),7.74(d,1H),7.96(d,1H),8.04(d,2H),8.20(d,2H),8.55(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值227.2；實測值228.2；Rt=1.255min。
步驟2：4-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之合成
將氫氧化鈉珠粒(105.60mg，2.64mmol，49.58μL)添加到4-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸甲酯(0.3g，1.32mmol)於MeOH(20mL)中之溶液且將所得混合 物在65℃下加熱12h。將所得溶液冷卻至室溫且蒸發。將殘餘物分配於DCM(10ml)與水(10ml)之間。收集水層且用硫酸氫鈉(316.98mg，2.64mmol)酸化。將所得混合物用EtOAc(2x30ml)萃取。蒸發經合併之有機層，以獲得4-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸(0.28g，1.31mmol，99.47%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)2.32(s,3H),7.65(d,1H),7.83(d,1H),7.93(m,4H),8.48(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值213.2；實測值214.2；Rt=0.881min。
步驟3：N-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲醯胺之合成
將4-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸(0.28g，1.31mmol)、甲胺(177.32mg，2.63mmol，197.24μL，HCl)、HATU(549.22mg，1.44mmol)及三乙胺(465.06mg，4.60mmol，640.58μL)混合於DMF(5mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌12h。將所得混合物分配於EtOAc(50ml)與水(50ml)之間。收集有機層，將其用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷管柱層析，以獲得N -甲基-4-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲醯胺(0.2g，883.89μmol，67.31%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)2.34(s,3H),2.80(d,3H),7.71(d,1H),7.93(m,3H),8.13(d,2H),8.50(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值226.2；實測值227.2；Rt=0.783min。
步驟4：N-甲基-4-(5-甲基哌啶-2-基)苯甲醯胺之合成
將乾燥的487型鈀(10%於碳上)(1.88mg，17.68μmol)添加到N -甲基-4-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲醯胺(0.2g，883.89μmol)於MeOH(30mL)中之溶液中且將所得混合物在50atm壓力及50℃下氫化72h。在起始材料消耗(H-NMR對照)之後，將所得混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液蒸發至乾。使殘餘物經歷HPLC(管柱SunFire 100*19mm 5um，以水-MeCN+NH3 為溶析液混合物)，以獲得N -甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯甲醯胺(0.012g，51.65μmol，5.84%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值232.3；實測值233.2；Rt=1.556min。
步驟5：N-甲基-4-(5-甲基-1-(2-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)哌啶-2-基)苯甲醯胺(化合物92 )之合成
將[2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(9.61mg，51.65μmol)及HATU(19.64mg，51.65μmol)混合於DMF(2mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌20min，隨後添加N -甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯甲醯胺(0.012g，51.65μmol)且將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得混合物經歷HPLC(管柱SunFire 100*19mm 5um，以水-MeCN為溶析液混合物)，以獲得N -甲基-4-[5-甲基-1-[2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-2-哌啶基]苯甲醯胺(0.005g，12.68μmol，24.54%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.12(m,3H),1.41(m,1H),2.00(m,2H),2.25(m,2H),2.38(m,3H),3.20(m,4H),4.47(m,1H),6.18(m,2H),7.36(d,2H),7.78(d,2H),8.13(m,1H),8.25(m,1H),8.62(m,1H),9.57(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值394.5；實測值395.2；Rt=2.496min。
實例689.N -甲基-3-[(2R ,5S )-5-甲基-1-[2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-2-哌啶基]苯甲醯胺(化合物48)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2240-556
步驟1：3-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸甲酯之合成
向2-溴-5-甲基吡啶(2g，11.63mmol)及(3-甲氧基羰基苯基)硼酸(2.30g，12.79mmol)於二噁烷(40mL)及水(4mL)中之經攪拌之溶液中添加碳酸銫(9.47g，29.07mmol)。將所得懸浮液用氬氣除氣。添加肆(三苯基磷烷)鈀(0)(671.75mg，581.32μmol)。將反應混合物在65℃下攪拌12小時。完成之後，將反應混合物過濾且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物分配於EtOAc(100mL)與水(100mL)之間。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，以獲得3-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸甲酯(1g，4.40mmol，37.85%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)2.35(s,3H),3.89(s,3H),7.63(t,1H),7.72(d,1H),7.93(d,1H),7.99(d,1H),8.32(m,1H),8.54(s,1H),8.67(s,1H)。
步驟2：3-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸之合成
向3-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸甲酯(1g，4.40mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌之溶液中添加氫氧化鈉(352.00mg，8.80mmol)。將所得反應混合物在65℃下攪拌12小時。完成之後，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物分配於DCM(10mL)與水(10mL)之間。將水層用硫酸氫鈉(1.06g，8.80mmol)酸化。將所得混合物用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得3-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸(0.9g，4.22mmol，95.92%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)2.34(s,3H),7.59(t,1H),7.72(d,1H),7.96(m,2H),8.27(d,1H),8.53(s,1H),8.64(s,1H),13.05(brs,1H)。
步驟3：N-甲基-3-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲醯胺之合成
向3-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲酸(1g，4.69mmol)、甲胺(鹽酸鹽，633.28mg，9.38mmol)及HATU(1.96g，5.16mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌之溶液中添加三乙胺(1.66g，16.41mmol，2.29mL)。將所得反應混合物在20℃下攪拌12 小時。12小時之後，將反應混合物分配於EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，以獲得N -甲基-3-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲醯胺(1.05g，4.64mmol，98.95%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)2.35(s,3H),2.81(d,3H),7.55(t,1H),7.74(m,1H),7.85(d,1H),7.93(m,1H),8.18(d,1H),8.52(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值226.1；實測值227.2；Rt=0.852min。
步驟4：N-甲基-3-(5-甲基-2-哌啶基)苯甲醯胺之合成
在50atm H2 壓力、50℃下，將N -甲基-3-(5-甲基-2-吡啶基)苯甲醯胺(1.05g，4.64mmol)於MeOH(30mL)中之溶液經乾燥的487型鈀(10%於碳上)(493.83mg，4.64mmol)氫化52小時。完成之後，過濾反應混合物；將殘餘物用MeOH洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由反相HPLC(溶析液：水-乙腈，0-10%，0.5-6min；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈；管柱：SunFire 100*19mm，5um)純化粗產物，以獲得N -甲基-3-(5-甲基-2-哌啶基)苯甲醯胺(210mg)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值232.2；實測值233.2；Rt=1.668min。
步驟5：N-甲基-3-[(2R,5S)-5-甲基-1-[2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-2-哌啶基]苯甲醯胺(化合物48 )之合成
向[2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(104.13mg，559.57μmol)及HATU(212.77mg，559.57μmol)於DMF(3mL)中之經攪拌之溶液中添加N -甲基-3-(5-甲基-2-哌啶基)苯甲醯胺(0.13g，559.57μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌12小時。使所得混合物經歷反相HPLC純化(溶析液：水-乙腈，20-25%，0.5-6min；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈；管柱：SunFire 100*19mm，5um)，以獲得呈灰白色固體之N -甲基-3-[(2R ,5S )-5-甲基-1-[2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-2-哌啶基]苯甲醯胺(化合物48 ， 40.10mg，101.66μmol，18.17%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 +CCl4 ,400MHz)：δ(ppm)1.12(m,3H),1.43(m,1H),1.92(m,2H),2.15(m,1H),2.35(m,3H),2.84(m,3H),3.03(m,1H),3.30(m,1H),3.88(m,1H),5.49(m,1H),7.44(m,2H),7.74(m,2H),7.97(m,1H),8.08(m,1H),8.25(m,1H),8.55(m,1H),10.92(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值394.2；實測值395.2；Rt=1.013min。
實例690.N -(6-胺基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物383、化合物391)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2243-557
步驟1：2-(2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在-40℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(996.01mg，5.23mmol)逐滴添加到4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(1g，5.23mmol)及TEA(529.05mg，5.23mmol，728.71μL)於THF(20mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至室溫且攪拌12h。過濾出所得沉澱。蒸發濾液，以獲得2-[2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.2g，3.48mmol，66.47%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92(d,3H),1.28(m,1H),1.67(m,1H),1.89(m,1H),2.11(m,1H),3.18(m,1H),3.79(m,2H),4.62(m,1H),5.04(m,2H),6.77 (m,2H),7.05(m,2H),9.44(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值345.2；實測值346.2；Rt=1.354min
步驟2：2-(2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸之合成
將98%氫氧化鋰單水合物(145.83mg，3.48mmol，96.57μL)添加到2-[2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.2g，3.48mmol)於THF(20mL)及水(2mL)中之溶液中且將所得混合物在20℃下攪拌12h。將所得混合物蒸發至乾，以獲得2-[2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.8g，2.96mmol，85.19%產率，Li+ )，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.18(m,1H),1.38(m,1H),1.98(m,3H),2.84(m,1H),3.12(m,1H),4.65(m,1H),5.04(m,1H),6.78(m,2H),7.17(m,2H),9.55(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值263.2；實測值264.2；Rt=0.885min。
步驟3：3,4-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺之合成
將3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(5g，15.98mmol，HBr)及甲基硼酸(4.78g，79.89mmol)溶解於THF(100mL)及水(10mL)中。向其中添加碳酸銫(33.84g，103.85mmol)。然後，添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(798.86μmol)且將反應燒瓶快速抽真空且用氬氣再填充。將所得混合物在80℃下攪拌12h。此後，將其冷卻且蒸發。將殘餘物分配於EtOAc(100ml)與水(100ml)之間。收集有機相，將其經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得3,4-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(2g，11.96mmol，74.88%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)2.64(s,3H),2.99(s,3H),7.65(bds,2H),9.16(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值167.2；實測值168.2；Rt=0.881min。
步驟4：3,4-二甲基吡啶-2,5-二胺之合成
將乾燥的487型鈀(10%於碳上)(636.62mg，5.98mmol)添加到3,4-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(1g，5.98mmol)於MeOH(30mL)中之溶液且將所得混合物 在50atm壓力及20℃下氫化12h。過濾所得混合物且將其蒸發，以獲得3,4-二甲基吡啶-2,5-二胺(0.7g，5.10mmol，85.30%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.90(s,3H),1.93(s,3H),4.01(bds,2H),4.60(bds,2H),7.27(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值137.2；實測值138.2；Rt=min。
步驟5：N-(6-胺基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-羥基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將2-[2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.4g，1.48mmol，Li+ )與HATU(562.83mg，1.48mmol)混合於DMF(5mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌10min，隨後添加3,4-二甲基吡啶-2,5-二胺(203.06mg，1.48mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得溶液經歷HPLC(管柱：TRIART 100*20，5微米，水/ACN+NH3 為溶析液混合物)，以獲得N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-[2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.057g，149.04μmol，10.07%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.5；實測值383.2；Rt=0.811min。
步驟6：掌性分離(化合物383 及化合物391 )
使用(Chiralpak OD-H 250*30，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，70-15-15為流動相；流速30mL/min；注入體積：900mkl)分離N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-[2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(57mg，149.04μmol)，得到呈黃色固體之化合物383 N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(21mg，54.91μmol，36.84%產率)(RT(OD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=14.05 min)及呈黃色固體之化合物391 N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(22mg，57.52μmol，38.60%產率)(RT(OD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=8.29min)。
化合物383：保留時間：14.05min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.04(m,3H),1.26-1.34(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.83(d,1H),1.87-2.04(m,7H),2.11-2.19(m,1H),2.70-3.13(m,1H),3.40-4.02(m,1H),4.97-5.54(m,1H),5.56-5.85(m,2H),6.67-6.80(m,2H),7.02-7.22(m,2H),7.43-7.68(m,1H),9.16-9.45(m,1H),9.48-10.14(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.4；實測值383.2；Rt=1.974min。
化合物391：保留時間：8.29min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.91-1.06(m,3H),1.18-1.38(m,1H),1.59-1.74(m,1H),1.76-1.87(m,1H),1.87-2.04(m,7H),2.08-2.20(m,1H),2.66-3.18(m,1H),3.41-4.00(m,1H),5.00-5.55(m,1H),5.57-5.85(m,2H),6.71-6.78(m,2H),7.03-7.19(m,2H),7.46-7.67(m,1H),9.16-9.38(m,1H),9.51-10.14(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.4；實測值383.2；Rt=1.980min。
實例691. 2-甲氧基-5-(2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物138、化合物199及化合物202)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2246-558
步驟1：2-甲氧基-5-(2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物138 )之合成
將DIPEA(138.52mg，1.07mmol，186.68μL)添加到相應2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙酸(0.1g，428.70μmol)及5-胺基-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺 (71.66mg，428.70μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(179.31mg，471.57μmol)於DMF(2mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到純的2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(117.4mg，307.00μmol，71.61%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.44(m,2H),1.61(m,2H),1.92(m,1H),3.00(m,2H),3.96(m,4H),5.69(m,1H),7.33(m,3H),7.41(m,2H),7.73(m,1H),7.77(m,1H),8.51(m,1H),8.57(m,1H),11.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.4；實測值383.2；Rt=3.030min。
步驟2：掌性分離(化合物199 及化合物202 )
使用(Chiralpak IB 250*20，5mkm管柱；CO2 -MeOH，70-30為流動相；流速2mL/min)分離2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(46.2mg，120.81μmol)；得到呈米色固體之化合物199 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[(2R)-2-苯基-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(22mg，57.53μmol，47.62%產率)(RT=7.02min)及呈米色固體之化合物202 2-甲氧基-5-[[2-側氧基-2-[(2S )-2-苯基-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(24.15mg，63.15μmol，52.27%產率)(RT=7.71min)。
化合物199：保留時間：7.02min
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.53(m,4H),1.87(m,1H),3.01(m,1H),3.70(m,1H),3.95(m,3H),4.23(m,1H),5.44(m,1H),7.37(m,5H),7.76(m,2H),8.52(m,2H),11.09(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.2；實測值383.2；Rt=3.359min。
化合物202：保留時間：7.71min
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.55(m,4H),1.83(m,1H),3.01(m,1H),3.70(m,1H),3.95(m,3H),4.30(m,1H),5.45(m,1H),7.37(m,5H),7.75(m,2H),8.53(m,2H),11.09(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.2；實測值383.2；Rt=3.360min。
實例692.N -(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺(化合物136)及N-(5-甲醯基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺(化合物147)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2248-559
步驟1：N-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺(化合物136 )之合成
將DIPEA(138.52mg，1.07mmol，186.68μL)添加到相應2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙酸(0.1g，428.70μmol)及(5-胺基-3-吡啶基)甲醇(53.22mg，428.70μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(179.31mg，471.57μmol)於DMF(2mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC，以得到純的N -[5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯胺(0.1g，294.65μmol，68.73%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.42(m,2H),1.61(m,2H),1.82(m,1H),2.98(m,2H),3.96(m,1H),4.49(m,2H),5.42(m,2H),7.26(m,1H),7.33(m,2H),7.39(m,2H),8.05(m,1H),8.24(m,1H),8.64(m,1H),11.10(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值339.4；實測值340.2；Rt=2.490min。
步驟2：N-(5-甲醯基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺(化合物147 ) 之合成
將N -[5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯胺(84.4mg，248.68μmol)及2-碘氧基苯甲酸(90.53mg，323.29μmol)溶解於MeCN(10mL)中且在回流下攪拌3h。使所得溶液冷卻至室溫且透過濾紙過濾。在減壓下蒸發溶劑。藉由HPLC使用水-MeOH作為流動相純化固體殘餘物，以得到N -(5-甲醯基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯胺(14.6mg，43.28μmol，17.40%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.63(m,2H),2.01(m,2H),2.50(m,1H),2.99(m,1H),3.70(m,1H),4.68(m,1H),6.19(m,1H),7.27(m,3H),7.36(m,2H),8.72(m,1H),8.86(m,1H),9.01(m,1H),9.76(m,1H),10.10(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值337.4；實測值338.2；Rt=3.284min。
實例693.N -(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺(化合物139、化合物189及化合物188)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2249-560
步驟1：N-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺(化合物139 )之合成
將DIPEA(138.52mg，1.07mmol，186.68μL)添加到相應5,6-二甲基吡啶-3-胺(52.37mg，428.70μmol)及2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙酸(0.1g，428.70μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(179.31mg，471.57μmol)於DMF(2mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters SunFire C18 19*100 5mkm管柱且以40-60% MeCN為流動相)，以得到純的N -(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-苯 基-1-哌啶基)乙醯胺(99.6mg，295.19μmol，68.86%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 +CCl4 )δ(ppm)1.44(m,2H),1.62(m,2H),1.82(m,1H),2.23(m,3H),2.37(m,3H),2.98(m,2H),3.67(m,1H),5.68(m,1H),7.33(m,3H),7.41(m,2H),7.86(m,1H),8.53(m,1H),10.97(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值337.4；實測值338.2；Rt=2.510min。
步驟2：掌性分離(化合物189 及化合物188 )
使用(Chiralpak OJ-H 250*20，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相；流速12mL/min；注入體積：900mkl)分離N -(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯胺(52.93mg，156.87μmol)；得到呈米色固體之化合物189 N -(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2R )-2-苯基-1-哌啶基]乙醯胺(26.84mg，79.55μmol，50.71%產率)(RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=24.48min)及呈米色固體之化合物188 N -(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[(2S )-2-苯基-1-哌啶基]乙醯胺(26.09mg，77.32μmol，49.29%產率)(RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=10.69min)。
化合物189：保留時間：24.48min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.49(m,4H),1.85(m,1H),2.20(m,3H),2.34(m,3H),2.43(m,1H),2.96(m,1H),4.02(m,1H),5.39(m,1H),7.33(m,5H),7.80(m,1H),8.46(m,1H),10.94(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值337.2；實測值338.2；Rt=3.802min。
化合物188：保留時間：10.69min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.51(m,4H),1.83(m,1H),2.20(m,3H),2.34(m,3H),2.43(m,1H),2.96(m,1H),4.12(m,1H),5.40(m,1H),7.34(m,5H),7.80(m,1H),8.46(m,1H),10.93(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值337.2；實測值338.2；Rt=3.808min。
實例694.N -羥基-5-(2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物378)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2251-561
步驟1：5-((第三丁氧基羰基)胺基)菸鹼酸甲酯之合成
將一部分5-甲氧基羰基吡啶-3-甲酸(4.23g，23.35mmol)溶解於無水第三丁醇(98.25g，1.33mol，125mL)中且依次用99% TEA(3.54g，35.03mmol，4.88mL)及疊氮磷酸二苯酯(8.52g，35.03mmol)處理。將混合物回流8h。在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水與DCM之間。分離各層且用DCM萃取水相兩次。將經合併之有機相乾燥且濃縮，以產生5-(第三丁氧基 羰基胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(8g，粗品)，其不經進一步純化即使用。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.49(s,9H),3.96(s,3H),8.49(s,1H),8.69(s,1H),8.84(s,1H),12.06(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值252.2；實測值253.2；Rt=1.216min。
步驟2：5-((第三丁氧基羰基)胺基)菸鹼酸之合成
將5-(第三丁氧基 羰基胺基)吡啶-3-甲酸甲酯(8g，31.71mmol)溶解於MeOH(128mL)及水(32mL)中，一次性添加氫氧化鈉珠粒(1.90g，47.57mmol，893.25μL)，將混合物在室溫下攪拌8h，將混合物濃縮，將殘餘物用1N HCl處理，直到所得漿液達到pH 3。收集殘餘物且用水洗滌，乾燥。使粗品經歷CC(SiO2 ，梯度ACN/CHCl3 )，以產生5-(第三丁氧基 羰基胺基)吡啶-3-甲酸(1.1g，4.62mmol，14.56%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.49(s,9H),8.48(s,1H),8.69(s,1H),8.78 (s,1H),9.82(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值238.2；實測值239.2；Rt=0.964min。
步驟3：(5-((苯甲醯基氧基)胺甲醯基)吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將5-(第三丁氧基 羰基胺基)吡啶-3-甲酸(0.2g，839.49μmol)溶解於DMF(4mL)中且一次性添加O -苯甲基羥基胺(200.99mg，1.26mmol，HCl)、EDC(321.86mg，1.68mmol)、HOBt(124.78mg，923.44μmol)及DIPEA(336.35mg，2.60mmol，453.30μL)。將混合物在室溫下攪拌8h且藉由LCMS控制。將混合物用EtOAc(30mL)稀釋且用鹽水(3*10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，以產生N -[5-(苯甲基氧基胺甲醯基)-3-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.3g，粗品)，其不經進一步純化即使用。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.49(s,9H),4.84(s,2H),5.45(bds,2H),7.40(m,5H),8.01(s,1H),8.57(s,1H),8.65(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=1.221min。
步驟4：5-胺基-N-(苯甲醯基氧基)菸鹼醯胺之合成
將N -[5-(苯甲基氧基胺甲醯基)-3-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.3g，873.68μmol)溶解於二噁烷(1mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(318.55mg，8.74mmol，398.19μL)，將混合物在室溫下攪拌4h且濃縮，以產生5-胺基-N -苯甲基氧基吡啶-3-甲醯胺(0.3g，粗品，HCl)，其不經進一步純化即使用。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值243.2；實測值244.2；Rt=0.780min。
步驟5：N-(苯甲醯基氧基)-5-(2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將5-胺基-N -苯甲基氧基吡啶-3-甲醯胺(0.3g，1.07mmol，HCl)、2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙酸(250.17mg，1.07mmol)、TEA(325.58mg，3.22 mmol，448.45μL)及HATU(611.69mg，1.61mmol)於DMF(5mL)中之溶液在25℃下攪拌12h。將反應混合物用EtOAc(30ml)稀釋且用鹽水(3x30ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。使殘餘物經歷HPLC(30-55% 2-7min；水-MecN；30ml/min；管柱SunFire 19*100mm)，以產生N -苯甲基氧基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(24.4mg，53.22μmol，4.96%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值458.4；實測值459.2；Rt=1.349min。
步驟6：N-羥基-5-(2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物378 )之合成
將N -苯甲基氧基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(24.4mg，53.22μmol)溶解於MeOH(2mL)中且添加鈀(5%於活性碳糊上)5R437(1.13mg，10.64μmol)。將混合物抽真空且添加具有氫氣之氣球。藉由LCMS控制混合物。將混合物過濾且使溶液經歷HPLC(10-50% 0.5-6.5min；水-MeCN；30ml/min；管柱SunFire 19*100mm)，以產生N -[5-(羥基胺甲醯基)-3-吡啶基]-2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯胺(4.1mg，11.13μmol，20.91%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值368.2；實測值369.2；Rt=2.523min。
實例695.N -(6-胺基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物368、化合物367)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2253-562
步驟1：N-(6-胺基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
將2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸(0.4g，1.57mmol，Li+ ) 與HATU(598.25mg，1.57mmol)混合於DMF(5mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌10min，隨後添加3,4-二甲基吡啶-2,5-二胺(215.84mg，1.57mmol)(如上文所製備)。將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得溶液經歷HPLC(2-10min 45-60%水+NH3 /MeOH+NH3 (裝載泵4ml MeOH+NH3 )；管柱：TRIART 100*20 5微米)，以獲得N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(0.19g，518.48μmol，32.95%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=1.082min。
步驟2：掌性分離(化合物368、化合物368 及化合物367 )
使用(Chiralpak IA-II 250*20，5mkm管柱；己烷-IPA-MeOH，40-30-30為流動相；流速11mL/min；注入體積：900mkl)分離N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯胺(190mg，518.48μmol)；得到呈黃色固體之化合物368 及化合物368 N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(83mg，226.49μmol，43.68%產率)(RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=12.09min)及呈黃色固體之化合物367 N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(68.49mg，186.90μmol，36.05%產率)(RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=15.44min)。在以下條件下再純化樣品：管柱：Chiralpak OJ-H；流動相：己烷-MeOH-IPA，70-15-15，13mL/min；45mg純的化合物368 。
化合物368：保留時間：12.09min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94-1.06(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.38-1.85(m,2H),1.85-2.07(m,7H),2.12-2.25(m,1H),2.68-3.24(m,1H),3.35-4.07(m,1H),5.12-5.57(m,1H),5.58-6.47(m,2H),7.07-7.26(m,1H),7.26-7.42(m, 4H),7.46-7.68(m,1H),9.47-10.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=2.550min。
化合物367：保留時間：15.44min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.95-1.07(m,3H),1.24-1.39(m,1H),1.40-1.85(m,2H),1.86-2.12(m,7H),2.12-2.27(m,1H),2.53-2.73(m,1H),2.89-3.24(m,1H),3.41-4.13(m,1H),5.10-5.57(m,1H),5.57-5.89(m,2H),7.12-7.26(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.35-7.38(m,2H),7.38-7.69(m,1H),9.39-10.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=2.544min。
實例696.N -(6-胺基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-6-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物425、化合物439)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2255-563
步驟1：外消旋-2-((2R,6R)-2-甲基-6-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸鈉之合成
向2-[(2R,6R )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.92g，3.52mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加氫氧化鈉珠粒(154.90mg，3.87mmol，72.72μL)且使所得混合物在室溫下攪拌1h。然後，將所得混合物蒸發至乾且呈鈉鹽([2-[(2R,6R )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鈉(0.9g，3.34mmol，94.94%產率)用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值247.2；實測值248.2；Rt=1.181min。
步驟2：N-(6-胺基-4,5-二甲基吡啶-3-基)-2-(2-甲基-6-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺之合成
在21℃下，將[2-[(2R,6R )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鈉(0.45，1.67mmol)、TATU(645.88mg，2.01mmol)及TEA(169.11mg，1.67mmol，232.93μL)混合於無水DMF(8mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加3,4-二甲基吡啶-2,5-二胺(229.26mg，1.67mmol)(如上文所製備)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(0.5-6.5min；水-MeOH(+NH3 )；30ml/min；裝載泵4ml/min R1；管柱YMC-Actus Triat 20*100mm)。獲得呈棕色固體之N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,6R )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(122.3mg，333.74μmol，19.97%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.92(d,3H),1.87(m,3H),2.08(s,3H),2.18(s,3H),2.58(m,1H),4.46(m,2H),4.97(m,1H),6.17(m,1H),7.24(m,2H),7.36(m,5H),8.05(s,1H),8.59(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=0.954min。
步驟3：掌性分離(化合物425 及化合物439 )
使用(Chiralpak OJ-H 250*20，5mkm管柱；己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相；流速12mL/min；注入體積：900mkl)分離N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,6R )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(120mg，327.46μmol)；得到呈白色固體之化合物425 N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,6S )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(52.57mg，143.46μmol，43.81%產率)(RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=31.68min)及呈白色固體之化合物439 N -(6-胺基-4,5-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,6R )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50.39mg，137.51μmol，41.99%產率)(RT (OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)=13.17min)。
化合物425
保留時間：31.68min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.67-0.91(m,3H),1.47-1.62(m,2H),1.68-1.85(m,3H),1.87-2.16(m,7H),3.99-4.86(m,1H),5.07-5.62(m,1H),5.62-5.91(m,2H),7.25(t,1H),7.30-7.38(m,2H),7.38-7.52(m,2H),7.52-7.70(m,1H),9.54-10.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=3.980min。
化合物439：保留時間：13.17min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.62-0.84(m,3H),1.48-1.64(m,2H),1.65-1.84(m,3H),1.85-2.20(m,7H),3.94-4.78(m,1H),5.13-5.61(m,1H),5.62-5.83(m,2H),7.22-7.28(t,1H),7.30-7.38(m,2H),7.38-7.54(m,2H),7.57-7.72(m,1H),9.49-10.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=3.971min。
實例697. 5-(2-(2-甲基-6-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物278、化合物274)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2257-564
步驟1：外消旋-2-((2S,6S)-2-甲基-6-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
向(2S,6S )-2-甲基-6-苯基哌啶(0.23g，1.31mmol)於DCM(10mL)中之 溶液中添加TEA(159.35mg，1.57mmol，219.48μL)，隨後在0℃、惰性氣氛下，添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(274.99mg，1.44mmol)。1h之後，將反應混合物用水淬滅，將DCM乾燥且蒸發，以得到呈黃色固體之2-[(2S,6S )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.43g，1.31mmol，99.50%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.84(d,3H),1.68(m,2H),1.96(m,2H),2.58(d,1H),3.11(m,1H),3.82(m,1H),4.76(m,2H),5.89(m,1H),7.26(m,1H),7.37(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值329.2；實測值330.2；Rt=1.532min。
步驟2：外消旋-2-((2S,6S)-2-甲基-6-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸之合成
向2-[(2S,6S )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.43g，1.31mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(65.75mg，1.57mmol，43.54μL)且使所得混合物在室溫下攪拌1h。然後將所得混合物蒸發至乾，溶解於水中，用DCM洗滌三次。將水酸化至pH=1且用EtOAc萃取兩次，將有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。獲得呈淺黃色固體之2-[(2S,6S )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.26g，1.05mmol，80.52%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.68(m,2H),1.96(m,3H),2.61(d,1H),4.68(m,1H),5.89(m,1H),7.36(m,5H),7.87(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值247.2；實測值248.2；Rt=1.028min。
步驟3：5-(2-(2-甲基-6-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
在21℃下，將2-[(2S,6S )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.26g，1.05mmol)、TATU(372.49mg，1.16mmol)及TEA(212.78mg，2.10mmol，293.09μL)混合於無水DMF(15mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加5-胺基吡啶-3-甲醯胺(144.19mg，1.05mmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽 水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(2-7min 25-50% MeCN，30ml/min Sunfire c18 5μM)。獲得呈微黃色固體之5-[[2-[(2S,6S )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(166.2mg，453.59μmol，43.14%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.91(d,3H),1.61(m,2H),1.91(m,3H),2.55(m,2H),4.88(m,1H),6.42(m,2H),7.36(m,5H),8.68(s,1H),8.87(s,1H),9.04(s,1H),9.91(s,1H),
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=1.233min。
步驟4：掌性分離(化合物278 及化合物274 )
使用(Chiralpak AS-H 250*20，5mkm管柱；CO2 -MeOH，60-40為流動相；流速2mL/min)分離5-[[2-[(2S,6S )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(166.2mg，453.59μmol)，得到呈米色固體之化合物278 5-[[2-[(2R,6R )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(47.87mg，130.64μmol，28.80%產率)(RT=4.54min)及呈米色固體之化合物274 5-[[2-[(2S,6S )-2-甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(51.47mg，140.36μmol，30.94%產率)(RT=3.59min)。
化合物278：保留時間：4.54min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.64-0.82(m,3H),1.48-1.55(m,1H),1.55-1.67(m,1H),1.69-1.96(m,3H),2.53-2.62(m,1H),3.98-4.83(m,1H),5.05-5.82(m,1H),7.19-7.29(m,1H),7.30-7.50(m,4H),7.56-7.68(m,1H),8.09-8.25(m,1H),8.40-8.54(m,1H),8.69-8.80(m,1H),8.80-8.97(m,1H),11.25(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=3.046min。
化合物274：保留時間：3.59min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.66-0.86(m,3H),1.46-1.55(m,1H),1.55-1.63(m,1H),1.70-1.92(m,3H),2.55-2.64(m,1H),4.00-4.80(m,1H),5.05-5.80 (m,1H),7.17-7.28(m,1H),7.31-7.52(m,4H),7.54-7.67(m,1H),8.08-8.22(m,1H),8.42-8.54(m,1H),8.68-8.80(m,1H),8.80-8.96(m,1H),11.25(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值366.2；實測值367.2；Rt=3.048min。
實例698.外消旋 -5-[[2-[(2R ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺、外消旋 -5-[[2-[(2R ,3R ,6R )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及外消旋 -5-[[2-[(2S ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物154、化合物163及化合物181)之合成；5-[[2-[(2S ,3S ,6R )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物435及化合物433)之掌性分離；-[[2-[(2S ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R ,3S ,6R )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物482及化合物483)之掌性分離
Figure 110128222-A0202-12-2261-565
步驟1：2-(2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在-10℃下，向2,3-二甲基-6-苯基哌啶(0.5g，2.64mmol)及三乙胺(267.28mg，2.64mmol，368.15μL)於THF(10mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(503.19mg，2.64mmol)。使所得反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌12小時。12小時之後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，以獲得2-(2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.8g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值343.2；實測值344.0；Rt=1.571min。
步驟2：[2-(2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]氧基鋰之合成
向2-(2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(0.8g，2.33mmol)於水(2mL)及THF(20mL)中之經攪拌之溶液中添加98%氫氧化鋰 單水合物(97.78mg，2.33mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌24小時。24小時之後，將反應混合物蒸發至乾，以獲得[2-(2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(0.5g，粗品)，其不經任何進一步純化即用於下一步驟反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值261.1；實測值262.2；Rt=1.109min。
步驟3：外消旋-5-[[2-[(2R,3R,6S)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺、外消旋-5-[[2-[(2R,3R,6R)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及外消旋-5-[[2-[(2S,3R,6S)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物154 、化合物163 及化合物181 )之合成
向[2-(2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(0.5g，1.87mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(711.38mg，1.87mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌10分鐘。10分鐘之後，添加5-胺基吡啶-3-甲醯胺(256.58mg，1.87mmol)且使所得反應混合物在20℃下攪拌12小時。藉由反相HPLC(流動相：0.5-6.5min；水-乙腈，流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈；管柱：SunFire 19*100mm，5um)純化所得反應混合物，以獲得呈黃色固體之外消旋 -5-[[2-[(2R ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物154 ，27.7mg)、外消旋 -5-[[2-[(2R ,3R ,6R )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物163 ，24.30mg)及外消旋 -5-[[2-[(2S ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物181 ，35.2mg)。
化合物154：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.85(m,3H),1.26(m,3H),1.48(m,1H),1.95(m,1H),2.23(m,3H),4.30(m,1H),5.20(m,1H),7.28(m,5H),7.62(m,1H), 8.43(m,3H),8.88(m,1H),10.98(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=1.199min。
化合物163：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.54(m,3H),0.80(m,3H),1.57(m,2H),2.62(m,2H),4.07(m,1H),5.44(m,1H),7.26(m,1H),7.39(m,4H),7.57(m,1H),8.18(m,1H),8.50(m,1H),8.83(m,2H),11.30(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=1.222min。
化合物181：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)0.82(m,3H),1.00(m,3H),1.35(m,1H),1.70(m,1H),2.13(m,3H),3.99(m,1H),5.41(m,1H),7.32(m,5H),7.66(m,1H),8.20(m,1H),8.51(m,1H),8.84(m,2H),11.29(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=1.215min。
步驟4：5-[[2-[(2S,3S,6R)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R,3R,6S)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之掌性分離
使外消旋 -5-[[2-[(2R ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物154 )經歷掌性分離(管柱：Chiralpak IC-I，250 * 20mm，5um；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min)，以獲得呈黃色固體之(化合物435 )及(化合物433 )。
化合物435： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=3.039min。
掌性HPLC：Rt=18.22min(管柱：IA；流動相：己烷-MeOH-IPA，60-20-20；流速：0.6mL/min)。
化合物433： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=3.030 min
掌性HPLC：Rt=17.00min(管柱：IA；流動相：己烷-MeOH-IPA，60-20-20；流速：0.6mL/min)。
步驟5：5-[[2-[(2S,3R,6S)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R,3S,6R)-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2- 側基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物482及化合物483)之掌性分離
使外消旋 -5-[[2-[(2S ,3R ,6S )-2,3-二甲基-6-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物181 )經歷掌性分離(Chiralpak OJ，250 * 30mm，20um；流動相：CO2 -MeOH，60-40；流速：90mL/min)，以獲得呈黃色固體之(化合物482 )及(化合物483 )。
化合物482： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=4.815min。
掌性HPLC：Rt=2.61min(管柱：OJ-H；流動相：CO2 -MeOH，60-40；流速：2.0mL/min)。
化合物483： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=4.817min。
掌性HPLC：Rt=4.13min(管柱：OJ-H；流動相：CO2 -MeOH，60-40；流速：2.0mL/min)。
實例699. N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物254)及N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物258)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2265-566
步驟1：2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在-10℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(5.43g，28.53mmol)逐滴添加到5-甲基-2-苯基哌啶(5g，28.53mmol)及三乙胺(2.89g，28.53mmol，3.98mL)於THF(50mL)中之溶液中。將所得混合物升溫至室溫且攪拌12h。過濾出所得沉澱。將濾液蒸發，以獲得2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(9g，27.33mmol，95.80%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.19(m,3H),1.33(m,1H),1.91(m,4H),3.10(m,2H),5.10(m,3H),7.19(d,1H),7.21(d,1H),7.40(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值329.1；實測值330.1；Rt=1.496min。
步驟2：2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸之合成
將氫氧化鋰(654.50mg，27.33mmol)添加到2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(9g，27.33mmol)於THF(100mL)及水(10mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌12h。然後，將混合物蒸發至乾，以獲得2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸(5g，19.67mmol，71.96%產率，Li+)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.13(m,3H),1.30(m,1H),1.63(m,2H),2.01(m,2H),3.56(m,2H),5.04(m,1H),7.16(m,3H),7.32(m,2H)。
LCMS(ESI)：酸[M+H]+ m/z：計算值247.1.1；實測值248.2；Rt=1.133min。
步驟3：N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將DIPEA(261.32mg，2.02mmol，352.18μL)添加到相應2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸(0.2g，808.77μmol)及5,6-二甲基吡啶-3-胺(98.81mg，808.77μmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(338.27mg，889.65μmol)於DMF(2mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters SunFire C18 19* 100mm 5mkm管柱，以H2 O-MeOH為流動相)，以得到純的N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(70mg，199.18μmol，24.63%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.4；Rt=2.702min。
步驟4：N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物254 )及N-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物258 )之合成
掌性分離條件：反相及梯度：己烷-IPA-MeOH，70-15-15，12ml/min管柱：OJ-H(250*20，5mkm)；化合物254 之保留時間為15.77min，化合物258 之保留時間為10.18min
化合物254： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=15.778min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.96-1.04(m,3H),1.26-1.36(m,1H),1.59-1.72(m,1H),1.80-1.94(m,1H),1.99-2.14(m,1H),2.16-2.25(m,4H),2.32-2.37(m,3H),2.72-3.23(m,1H),3.40-4.07(m,1H),5.11-5.62(m,1H),7.23-7.28(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.31-7.38(m,2H),7.38-7.41(m,1H),7.70-7.86(m,1H),8.37-8.60(m,1H),10.85-11.01(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.2；Rt=4.089min。
化合物258： RT(OJ-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=10.184min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.04(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.59-1.70(m,1H),1.81-1.93(m,1H),2.00-2.16(m,1H),2.17-2.26(m,4H),2.32-2.38(m,3H),2.73-3.25(m,1H),3.41-4.05(m,1H),5.03-5.68(m,1H),7.23-7.28(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.31-7.38(m,2H),7.38-7.41(m,1H),7.73-7.86(m,1H),8.36-8.54(m,1H),10.84-11.00(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.2；Rt=4.081min。
實例700. 2-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物200)及2-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺
(化合物196)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2267-567
步驟1：2-甲基-5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將5-胺基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺(213.95mg，1.42mmol)、2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙酸(350mg，1.42mmol)、HATU(591.97mg，1.56mmol)及TEA(157.54mg，1.56mmol，217.00μL)混合於DMSO(5mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌16h。使於DMSO中之溶液經歷HPLC(2-10min35-60%水-MeCN+NH3 (裝載泵4ml MeCN+NH3 )；管柱：TRIART 100* 20 5微米)，以得到2-甲基-5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(302mg，793.82μmol，56.09%產率)。在HPLC之後獲得呈三種級分之最終產物。使級分1及2在下一步驟時經歷掌性分離。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=3.064min。
步驟2：2-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物200 )及2-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺
(化合物196 )之合成
對2-甲基-5-[[2-(5-甲基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(142.3mg，374.04μmol)進行掌性分離(樣品資訊：AD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min)，得到化合物200 2-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(46.9mg，123.28μmol，32.96%產率)及化合物196 2-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(35.7mg，142.30μmol，25.09%產率)。
化合物196： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=29.9min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.66(m,1H),1.87(m,1H),2.05(m,1H),2.22(m,1H),2.51(m,3H),3.08(m,1H),3.73(m,1H),5.37(m,1H),7.27(t,1H),7.30(d,1H),7.37(m,3H),7.54(m,1H),7.88(m,1H),8.01(m,1H),8.69(m,1H),11.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=4.332min。
化合物200： RT(AD-H，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6mL/min)=12.8min。
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)1.01(m,3H),1.33(m,1H),1.65(m,1H),1.84(m,1H),2.00(m,1H),2.18(m,1H),2.44(m,3H),2.99(m,1H),3.73(m,1H),5.37(m,1H),7.27(t,1H),7.30(d,1H),7.38(m,3H),7.54(m,1H),7.87(m,1H),8.01(m,1H),8.68(m,1H),11.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=4.330min。
實例701.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1- 基)-2-側氧基乙醯胺(化合物548、化合物575)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2269-568
步驟1：(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.3g，931.02μmol，Li+ )與HATU(389.40mg，1.02mmol)混合於DMF(5mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌10min，隨後添加N -(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁 酯(207.87mg，931.02μmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得溶液經歷HPLC(管柱：SunFire 19*100mm，5mkl；以水-MeCN為溶析液混合物)，以獲得N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.1555g，298.73μmol，32.09%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=4.261min。
步驟2：掌性分離
使用(Chiralpak IC 200*20，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，80-10-10為流動相；流速15mL/min；注入體積：300mkl)分離N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(217.2mg，417.26μmol)；得到E1N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(52.94mg，101.70μmol，24.37%產率)(RT=21.62min)及E2N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第 三丁 酯(61.88mg，118.88μmol，28.49%產率)(RT=25.74min)。E1於分析條件下(管柱：IC-3，以己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.155ml/min為流動相)之保留時間為15.75min且E2之保留時間為19.80min。
E1：保留時間：15.75min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=1.301min。
E2：保留時間：19.80min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=1.302min。
步驟3：N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物548及化合物575)之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(61.88mg，118.88μmol)及N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.05294g，101.70μmol)溶解於水(3mL)及二噁烷(1mL)中且將所得混合物加熱至100℃達12h。將所得混合物冷卻至室溫且使其經歷HPLC(管柱：SunFire 19*100mm，5mkl；以水-MeCN為溶析液混合物)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.022g，52.33μmol，44.02%產率)及N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0255g，60.65μmol，59.64%產率)。
化合物548： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.05(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.56-1.67(m,1H),1.81-1.92(m,1H),1.96-2.03(m,3H),2.03-2.15(m,1H),2.16-2.29(m,1H),2.70-3.23(m,1H),3.45-4.08(m,1H),5.20-5.67(m,3H),7.40-7.49(m,1H),7.50-7.59(m,2H),7.71-7.77(m,2H),7.93-8.04(m,1H),10.30-10.61(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=2.728min。
化合物575： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.03(m,3H),1.24-1.39(m,1H),1.55-1.67(m,1H),1.75-1.93(m,1H),1.94-2.03(m,3H),2.03-2.15(m,1H),2.16-2.29(m,1H),2.75-3.24(m,1H),3.46-4.06(m,1H),5.19-5.64(m,3H),7.41-7.49(m,1H),7.49-7.60(m,2H),7.69-7.80(m,2H),7.90-8.06(m,1H),10.45-10.55(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=2.647min。
實例702. 5-(2-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物511、化合物508)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2271-569
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將2-[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.3g，931.02μmol，Li+ )與HATU(389.40mg，1.02mmol)混合於DMF(5mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌10min，隨後添加5-胺基吡啶-3-甲醯胺(127.68mg，931.02μmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得溶液經歷HPLC(管柱：SunFire 19*100mm，5mkl；以水-MeCN為溶析液混合物)，以獲得5-[[2-[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1145.g，263.58μmol，28.31%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=3.492min。
步驟2：掌性分離(化合物511 及化合物508 )
使用(Chiralpak IC 250*20，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，60-20-20 為流動相；流速12mL/min；注入體積：300mkl)分離5-[[2-[5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(114.5mg，263.58μmol)；得到化合物511 5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(50.03mg，115.17μmol，43.69%產率)(RT=22.82min)及化合物508 5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(58.4mg，134.43μmol，51%產率)(RT=38.04min)。化合物511 於分析條件下(管柱：IC-3，以己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流動相)之保留時間為16.70min且化合物508 之保留時間為27.34min。
化合物511：保留時間：16.70min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.04(m,3H),1.27-1.40(m,1H),1.58-1.69(m,1H),1.83-1.95(m,1H),2.01-2.18(m,1H),2.18-2.30(m,1H),2.78-3.27(m,1H),3.50-4.09(m,1H),5.20-5.68(m,1H),7.50-7.65(m,3H),7.68-7.83(m,2H),8.05-8.19(m,1H),8.42-8.55(m,1H),8.70-8.81(m,1H),8.81-8.97(m,1H),11.15-11.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=2.927min。
化合物508：保留時間：27.34min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.05(m,3H),1.28-1.40(m,1H),1.58-1.71(m,1H),1.83-1.94(m,1H),2.03-2.18(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.74-3.26(m,1H),3.49-4.10(m,1H),5.22-5.88(m,1H),7.50-7.64(m,3H),7.69-7.79(m,2H),8.08-8.24(m,1H),8.40-8.54(m,1H),8.72-8.81(m,1H),8.81-8.94(m,1H),11.11-11.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=2.929min。
實例703. 5-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物307、化合物293)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2273-570
步驟1：(5-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基)胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃下，將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(5.64g，26.45mmol)(15%於THF溶液中)冷卻至室溫且逐滴添加到4-溴-1-氟-2-甲基苯(5g，26.45mmol，3.36mL)於THF(50mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至室溫然後倒入到NH4 Cl水溶液中。將所得混合物用EtOAc(2x40ml)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N -[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(5g，15.46mmol，58.45%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.49(s,9H),1.85(m,4H),2.22(s,3H),2.95(m,2H),3.80(m,1H),5.55(m,1H),7.12(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值223.2；實測值224.2；Rt=1.556min
步驟2：2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基哌啶之合成
將N -[5-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁 酯(5g，15.46mmol)溶解於三氟乙酸(44.07g，386.52mmol，29.78mL)中且將所得混合物攪拌1h。向其中添加50%NaOH水溶液，直至pH 11-12。將所得混合物用DCM(4x40ml)萃取，將經合併之有機層蒸發至乾。將殘餘物溶解於MeOH(50mL)中且添加硼氫化鈉(584.92mg，15.46mmol，546.65μL)。將所得混合物在20℃下攪拌12h且蒸發。將50%NaOH水溶液添加到殘餘物中。將所得混合物用DCM(4x40ml)萃取，將經合併之有機層蒸發至乾，以獲得2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基 哌啶(1.4g，6.75mmol，43.68%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.82(d,3H),1.46(m,1H),1.50(m,1H),1.66(m,1H),1.76(m,1H),2.19(m,2H),2.25(s,3H),2.98(d,1H),3.40(d,1H),4.17(bds,1H),7.00(m,1H),7.22(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值207.2；實測值208.2；Rt=0.950min。
步驟3：2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在-10℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(919.04mg，4.82mmol)逐滴添加到2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基哌啶(1g，4.82mmol)及TEA(488.17mg，4.82mmol，672.40μL)於THF(20mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至室溫且攪拌12h。過濾出所得沉澱。蒸發濾液，以獲得2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.7g，4.70mmol，97.52%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96(d,3H),1.45(m,2H),1.68(m,2H),1.98(m,2H),2.25(s,3H),3.09(m,1H),3.62(s,2H),5.13(m,1H),7.20(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值361.2；實測值362.2；Rt=1.645min
步驟4：2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸鋰之合成
將98%氫氧化鋰單水合物(197.43mg，4.70mmol，130.75μL)添加到2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.7g，4.70mmol)於水(3mL)及THF(30mL)中之溶液中且將所得混合物在20℃下攪拌12h。將所得混合物蒸發至乾，以獲得[2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(1g，3.51mmol，74.52%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值285.2；實測值286.2；Rt=min。
步驟5：5-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將[2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(0.3g，1.05mmol)與HATU(399.91mg，1.05mmol)混合於DMF(5mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌10min，隨後添加5-胺基吡啶-3-甲醯胺(144.24mg，1.05mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得溶液經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19*100 5mkm管柱且以MeCN-水為溶析液混合物)，以獲得5-[[2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1354g，339.83μmol，32.31%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=3.091min
步驟6：掌性分離(化合物307 及化合物293 )
使用(Chiralpak IC-I 250*20，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，50-5-25為流動相；流速10mL/min；注入體積：900mkl)分離5-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(135.4mg，339.83μmol)；得到呈黃色固體之化合物307 5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(41mg，102.90μmol，30.28%產率)(RT(IC-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)=9.67min)及呈黃色固體之化合物293 5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(60.8mg，143.91μmol，35.87%產率)(RT(IC-3，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.155ml/min)=15.26min)。
化合物307：保留時間：9.67min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.00-1.05(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.63 -1.74(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.01-2.15(m,1H),2.16-2.27(m,4H),2.80-3.19(m,1H),3.47-4.03(m,1H),5.07-5.61(m,1H),7.11-7.29(m,3H),7.57-7.69(m,1H),8.10-8.23(m,1H),8.43-8.56(m,1H),8.74-8.83(m,1H),8.83-9.00(m,1H),11.16-11.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=3.274min。
化合物293：保留時間：15.26min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01-1.06(m,3H),1.23-1.41(m,1H),1.63-1.79(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.00-2.12(m,1H),2.16-2.28(m,4H),2.79-3.24(m,1H),3.49-4.05(m,1H),5.08-5.62(m,1H),7.11-7.30(m,3H),7.53-7.68(m,1H),8.07-8.29(m,1H),8.41-8.53(m,1H),8.74-8.82(m,1H),8.82-8.94(m,1H),11.15-11.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=3.264min。
實例704. 5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物227及化合物219)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2276-571
N-[2-甲基-5-(間甲苯基)-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-10℃下，向5-甲基-2-(間甲苯基 )哌啶(1g，5.28mmol)及三乙胺 (534.56mg，5.28mmol，736.31μL)於THF(30mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.01g，5.28mmol)。使所得反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌12小時。12小時之後，過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，以獲得2-[5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.6g，4.66mmol，88.21%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值343.2；實測值344.2；Rt=1.590min。
步驟2：[2-[5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鋰之合成
向2-[5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.6g，4.66mmol)於THF(20mL)及水(2mL)中之經攪拌之溶液中添加98%氫氧化鋰單水合物(195.55mg，4.66mmol)。使所得反應混合物在20℃下攪拌12小時。完成之後，在減壓下濃縮反應混合物，以獲得[2-[5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(0.9g，3.37mmol，72.27%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值261.1；實測值262.2；Rt=1.110min。
步驟3：5-[[2-[5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向[2-[5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(0.3g，1.12mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(426.83mg，1.12mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌10分鐘。10分鐘之後，添加5-胺基吡啶-3-甲醯胺(153.95mg，1.12mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌12小時。使所得反應混合物經歷反相HPLC純化(溶析液：水-乙腈，28%，0.5-6.5min；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min；管柱：SunFire 19*100mm，5um)，以獲得5-[[2-[5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 (0.0844g，221.85μmol，19.76%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=3.375min。
5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(間甲苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物227 及化合物219 )之掌性分離
使5-[[2-[5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.084g，220.80μmol)經歷掌性層析(管柱：Chiralpak IA II，250*20mm，5um，溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15，流速：12mL/min)，以得到呈黃色固體之5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物227 ，33mg)及5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(間甲苯基 )-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物219 ，31mg)。
化合物227： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.05(m,3H),1.35(m,1H),1.71(m,1H),1.89(m,1H),2.04(m,1H),2.21(m,1H),2.32(m,3H),3.13(m,1H),3.76(m,1H),5.36(m,1H),7.18(m,4H),7.63(m,1H),8.18(m,1H),8.50(m,1H),8.83(m,2H),11.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.4；Rt=3.232min。
掌性HPLC：Rt=24.77min(管柱：IA；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15；流速：0.6mL/min)。
化合物219： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.04(m,3H),1.36(m,1H),1.69(m,1H),1.90(m,1H),2.13(m,2H),2.32(m,3H),3.11(m,1H),3.76(m,1H),5.36(m,1H),7.13(m,3H),7.27(m,1H),7.63(m,1H),8.18(m,1H),8.50(m,1H),8.78(m,1H),8.89(m,1H),11.26(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=3.248min。
掌性HPLC：Rt=31.95min(管柱：IA；溶析液：己烷-MeOH-IPA，70-15-15； 流速：0.6mL/min)。
實例705. 5-(2-(5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物509、化合物510)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2279-572
步驟1：5-(2-(5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將2-[5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.3g，931.02μmol，Li+ )與HATU(354.00mg，931.02μmol)混合於DMF(5mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌10min，隨後添加5-胺基吡啶-3-甲醯胺(127.68mg，931.02μmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得溶液經歷HPLC(管柱：SunFire 19*100mm，5mkl；以水-MeCN為溶析液混合物)，以獲得5-[[2-[5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.166g，382.13μmol，41.04%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=3.308min。
步驟2：掌性分離(化合物509 及化合物510 )
使用(Chiralpak IC-I 250*20，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，60-20-20為流動相；流速12mL/min；注入體積：400mkl)分離5-[[2-[5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(166mg，382.13μmol)；得到化合物509 5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(60.41mg，139.06μmol，36.39%產率)(RT=22.68min)及化合物510 5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(54.87mg，166μmol，33.05%產率)(RT=15.63 min)。化合物509 於分析條件下(管柱：IC，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，0.6ml/min為流動相)之保留時間為23.08min且化合物510 之保留時間為15.71min。
化合物509：保留時間：23.08min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99-1.06(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.56-1.66(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.06-2.18(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.74-3.28(m,1H),3.49-4.07(m,1H),5.20-5.64(m,1H),7.57-7.69(m,5H),8.06-8.25(m,1H),8.41-8.56(m,1H),8.68-8.80(m,1H),8.80-8.93(m,1H),11.21-11.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=3.363min。
化合物510：保留時間：15.71min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.06(m,3H),1.27-1.41(m,1H),1.57-1.67(m,1H),1.85-1.95(m,1H),2.06-2.20(m,1H),2.20-2.32(m,1H),2.74-3.27(m,1H),3.48-4.10(m,1H),5.24-5.65(m,1H),7.55-7.70(m,5H),8.07-8.22(m,1H),8.38-8.53(m,1H),8.69-8.80(m,1H),8.80-8.94(m,1H),11.17-11.37(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=3.367min。
實例706.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物507、化合物496)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2280-573
步驟1：(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基) 吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.3g，931.02μmol，Li+ )與HATU(389.40mg，1.02mmol)混合於DMF(5mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌10min，隨後添加N -(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁 酯(207.87mg，931.02μmol)。將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得溶液經歷HPLC(管柱：SunFire 19*100mm，5mkl；以水-MeCN為溶析液混合物)，以獲得N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(323.90mg，622.24μmol，66.83%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=4.245min。
步驟2：掌性分離
使用(Chiralpak IC 250*20，5mkm管柱；以己烷-IPA-MeOH，80-10-10為流動相；流速12mL/min；注入體積：300mkl)分離N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(217.2mg，417.26μmol)；得到E1N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(132.86mg，255.23μmol，41.13%產率)(RT=39.76min)及E2N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(107.18mg，205.90μmol，33.18%產率)(RT=32.18min)。E1於分析條件下(管柱：IC，以己烷-IPA-MeOH，80-10-10，0.6ml/min為流動相)之保留時間為25.79min且E2之保留時間為23.60min。
E1：保留時間：25.79min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=6.125min。
E2：保留時間：23.60min
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值520.2；實測值521.2；Rt=6.199min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺( 化合物507及化合物496)之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.107g，205.55μmol)及N -[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.132g，253.58μmol)溶解於二噁烷/HCl(3mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌12h。將所得混合物蒸發且使殘餘物經歷HPLC(管柱：Triart 20*100mm，5mkl；以水-MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0582g，138.43μmol，67.34%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0156g，37.11μmol，14.63%產率)。
化合物507： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=1.063min。
化合物496： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值420.2；實測值421.2；Rt=1.072min。
實例707. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物606)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物596)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2283-574
步驟1：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
在0℃下，向2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.5g，2.20mmol)及三乙胺(266.63mg，2.63mmol，367.27μL)於DCM中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(295.90mg，2.42mmol)。在室溫下攪拌1h之後，將所得混合物用Et2O稀釋且過濾，然後蒸發至乾，以得到呈黃色固體之2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.75g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.08(d,3H),1.47(m,1H),1.79(m,1H),1,94(m,1H),2.17-2.24(m,2H),3.23(dd,2H),3.80-3.91(兩個單峰，3H),5.72(s,1H),7.17-7.29(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值313.1；實測值314.2；Rt=1.453min。
步驟2：N-[5-[[2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.75g，2.39mmol)於MeOH(12.50mL)中之溶液中添加羥基鈉(105.17mg，2.63mmol，49.38μL)且將所得混合物攪拌1h。然後，蒸發溶劑且將殘餘物與EtOH一起再蒸發。此後，將固體溶解於DMF中且添加HATU(908.91mg，2.39mmol)，隨後添加N-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(533.71mg，2.39mmol)且將所得混合物攪拌12h。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(55-80% 2-7min水-乙腈；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min，乙腈)；管柱：SunFireC18 100x19mm 5um)。獲得兩種級分之N-[5-[[2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(654.6mg，1.30mmol，54.23%產率)：385.7mg(藉由LCMS測得100%，幾乎單一非鏡像異構物)及268.9mg(藉由LCMS為100%，3：1=反式/順式)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.06(m,3H),1.47(m,10H),1.79(m,1H),1,94(m,1H),2.17-2.24(m,2H),3.23(dd,2H),3.80-3.91(兩個單峰，3H),5.72(s,1H),7.17-7.29(m,3H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值504.2；實測值505.4；Rt=3.312min。
步驟3：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P1)及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(P2)之合成
對N-[5-[[2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(385.7mg，763.79μmol)進行掌性分離(管柱：Chiralpak IC(250* 20mm，5mkm)；以己烷-IPA-MeOH，70-15-15為流動相；流速：14mL/min；管柱溫度：20℃；波長：205nm)，得到rel-N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(3- 氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(106.44mg，27.60%產率；P1 )及rel-N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(131.29mg，34.04%產率；P2 )。
P2： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值504.9；實測值505.2；Rt=6.158min。
RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，14ml/min)=29.07min
P1： LCMS(ESI)：[M-BOC]+ m/z：計算值504.9；實測值449.2；Rt=6.163min。
RT(IA-3，己烷-IPA-MeOH，70-15-15，14ml/min)=25.61min
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物606 )之合成
在21℃下，向N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(106.44mg，210.78μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(38.43mg，1.05mmol，48.03μL)。使所得混合物攪拌2h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(40-100% 2-7min水-MeOH-NH3 ；流速：30mL/min；(裝載泵4mL/min，MeOH+NH3 )；管柱：ymc-actus triat 100* 19mm 5um(L))。獲得呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(43.6mg，107.69μmol，51.09%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.97-1.01(m,3H),1.24-1.37(m,1H),1.59-1.68(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.95-2.07(m,4H),2.12-2.24(m,1H),2.69-3.26(m,1H),3.42-4.03(m,1H),5.09-5.54(m,1H),5.58-5.66(m,2H),7.26-7.37(m,1H),7.39-7.46(m,2H),7.46-7.54(m,1H),7.92-8.04(m,1H),10.38-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值404.1；實測值405.2；Rt=2.663min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶 基]-2-側氧基乙醯胺(化合物596 )之合成
在21℃下，向N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(131.29mg，259.99μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(47.40mg，1.30mmol，59.25μL)。使所得混合物攪拌2h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(40-100% 2-7min水-MeOH-NH3 ；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min，MeOH+NH3 )；管柱：ymc-actus triat 100x19mm 5um(L))。獲得呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(55.7mg，137.58μmol，52.92%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.96-1.02(m,3H),1.24-1.38(m,1H),1.56-1.71(m,1H),1.81-1.92(m,1H),1.96-2.10(m,4H),2.11-2.25(m,1H),2.68-3.24(m,1H),3.41-4.04(m,1H),5.08-5.54(m,1H),5.55-5.69(m,2H),7.27-7.37(m,1H),7.39-7.46(m,2H),7.46-7.53(m,1H),7.93-8.04(m,1H),10.45-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值404.1；實測值405.2；Rt=2.654min。
實例708. 2-胺基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物126)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2286-575
步驟1：2-氯-5-硝基吡啶-3-羰基氯之合成
將2-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸(5.00g，24.69mmol)與亞硫醯氯(29.37g，246.85mmol)混合。添加3滴DMF且在劇烈攪拌之情況下將所得混合物在90℃下加熱12h。在真空中移除過量亞硫醯氯，以獲得2-氯-5-硝基吡啶-3-羰基氯(5g，22.62mmol，91.65%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.09(s,1H),9.38(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值219.9；實測值221.0；Rt=0.431min。
步驟2：2-胺基-5-硝基吡啶-3-甲醯胺之合成
將2-氯-5-硝基吡啶-3-羰基氯(5g，22.62mmol)溶解於THF(100mL)中。使氨(385.31mg，22.62mmol)穿過溶液達10分鐘且將所得混合物在20℃下攪拌12h。等分試樣之LCMS顯示63%所要產物。將反應混合物蒸發至乾。添加50ml飽和氨水溶液。將所得混合物在20℃下再攪拌12h。過濾所獲得之沉澱，將其用水洗滌且乾燥，以獲得2-胺基-5-硝基吡啶-3-甲醯胺(2.25g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.64(m,2H),8.39(m,2H),8.79(s,1H),8.96(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值182.0；實測值183.0；Rt=0.643min。
步驟3：2,5-二胺基吡啶-3-甲醯胺之合成
使用Noblyst P8078 2%V 1% Pt/碳(54.90μmol)作為催化劑在1atm壓力下將2-胺基-5-硝基吡啶-3-甲醯胺(1g，5.49mmol)於AcOH(3mL)中之溶液氫化12h。過濾所得混合物且蒸發濾液，以獲得呈乙酸酯形式之乙酸過量的粗產物(1.5g)。將0.4g此材料再溶解於6N HCl中且蒸發至乾，以獲得2,5-二胺基吡啶-3-甲醯胺(0.3g，1.33mmol，24.28%產率，2HCl)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值152.1；實測值153.2；Rt=0.169min。
步驟4：2-胺基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 (EN-TG-3082)之合成
將[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]氧基鋰(318.82mg，1.33mmol)與HATU(557.48mg，1.47mmol)及三乙胺(337.19mg，3.33mmol，464.44μL)混合於DMF(5mL)中。將所得混合物在20℃下攪拌10min，隨後添加2,5-二胺基吡啶-3-甲醯胺(0.3g，1.33mmol，2HCl)。將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所獲得之溶液經歷HPLC(16_水-MeOH+NH3 ；以20-55%水-MeOH+NH3 為流動相；Waters SunFire C18 19* 100 5mkm管柱，流速12ml/min)，以獲得2-胺基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0579g，157.59μmol，11.82%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.52(m,4H),1.90(m,1H),2.99(m,1H),3.40(m,1H),3.75(m,1H),5.46(m,1H),7.02(m,2H),7.31(m,3H),7.40(m,3H),7.99(m,1H),8.09(m,1H),8.18(m,1H),10.68(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.2；Rt=2.596min。
實例709.N -(4-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺(化合物184)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2288-576
步驟1：5-甲基吡啶-3,4-二胺之合成
將3-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(0.5g，3.27mmol)、Fe粉(0.72g，12.89mmol，91.60μL)及5ml HCl混合於乙醇(25mL)中且將其回流2h。將乙醇蒸餾。將所得懸浮液用水稀釋且藉由添加2N NaOH將pH調節至13。用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉乾燥經合併之有機相且蒸發溶劑，得到5-甲基吡啶-3,4-二胺(90mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值123.3；實測值124.2；Rt=0.225min。
步驟2：N-(4-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺之合成
將5-甲基吡啶-3,4-二胺(90mg，365.39μmol)、2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙酸(45.00mg，192.92μmol)、HATU(138.93mg，365.39μmol)及TEA(36.97mg，365.39μmol，50.93μL)混合於DMSO(1mL)中。使未分離所需化合物之於DMSO中之溶液經歷HPLC(管柱：SUNFIRE C18 100*19mm，5微米且以MeCN+FA為流動相)，以得到純的N -(4-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯胺(15.2mg，44.92μmol，12.29%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.66(m,5H),2.02(m,1H),2.14(m,3H),2.42(m,1H),2.90(m,1H),4.16(m,1H),5.64(m,1H),6.35(m,2H),7.35(m,4H),7.78(m,1H),8.39(m,1H),8.58(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值338.4；實測值339.2；Rt=2.527min。
N-(2-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-(2-苯基哌啶-1-基)乙醯胺(化合物160 )之合成
將TEA(1.23g，12.18mmol，1.70mL)添加到5-甲基吡啶-2,3-二胺(150mg，1.22mmol)、2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙酸(284.11mg，1.22mmol)及HATU(509.42mg，1.34mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌2h，然後藉由反相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um)使用0-5min 30-75%水-甲醇(NH3 0.1%)直接純化，以得到呈棕色固體之N -(2-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯胺(156mg，460.99μmol，37.85%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.53(m,4H),1.89(m,1H),2.11(m,3H),3.00(m,1H),3.99(m,1H),5.58(m,3H),7.36(m,6H),7.62(m,2H),10.10(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值338.4；實測值339.2；Rt=2.530min。
實例710. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物410)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物419)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2290-577
步驟1：N-[5-[[2-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在21℃下，將[2-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鈉(0.45g，1.41mmol)、TATU(544.72mg，1.69mmol)(如上文所製備)及三乙胺(142.62mg，1.41mmol，196.45μL)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加N-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(314.68mg，1.41mmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(50-75% 2-7min；水-乙腈30ml/min；裝載泵：乙腈4ml/min；管柱SunFire 19* 100mm)。獲得呈淺黃色膠狀物之N-[5-[[2-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-5- 甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.44g，875.53μmol，62.12%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.07(d,3H),1.48(s,9H),1.97(m,4H),2.28(m,5H),3.20(m,1H),4.80(m,1H),5.77(m,2H),7.36(m,2H),7.50(m,2H),8.02(s,1H),8.32(m,1H),9.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值502.2；實測值503.2；Rt=1.341min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
掌性拆分IC_II(250* 20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，60-20-20，12ml/min
異構物1 N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(83.83mg，166.81μmol，20.55%產率)之RT為18.493(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)。
異構物2 N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(83.83mg，166.81μmol，20.55%產率)之RT為14.346min(IC，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)。
異構物1：
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值502.2；實測值503.2；Rt=5.806min。
異構物2：
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值502.2；實測值503.2；Rt=5.806min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物419 )之合成
在21℃下，向N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶 基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(83.83mg，166.81μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(30.41mg，834.04μmol，38.01μL)。使所得混合物攪拌8h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(C18，H2 O-MeCN，34-50% MeCN，30ml/min)。獲得呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(24.32mg，60.43μmol，36.23%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.05(m,3H),1.27-1.44(m,1H),1.57-1.70(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.97-2.10(m,4H),2.17-2.28(m,1H),2.71-3.17(m,1H),3.49-4.14(m,1H),5.22-5.67(m,3H),6.92-7.17(m,1H),7.44-7.54(m,3H),7.57-7.66(m,2H),7.94-8.11(m,1H),10.45-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值403.0；Rt=2.740min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物410 )之合成
在21℃下，向N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(87.01mg，173.14μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(31.56mg，865.68μmol，39.45μL)。使所得混合物攪拌8h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(50-100% 0.5-6min；水-MeOH+NH3 30ml/min；裝載泵MeOH+NH3 4ml/min；管柱xbridge 20* 100mm；然後C18，H2 O-MeCN，34-50% MeCN，30ml/min)。獲得呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(33.34mg，82.85μmol，47.85%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.11(m,3H),1.30-1.41(m,1H),1.57-1.76(m,1H),1.83-1.95(m,1H),1.97-2.12(m,4H),2.13-2.30(m,1H),2.72-3.23(m, 1H),3.48-4.14(m,1H),5.20-5.67(m,3H),6.88-7.15(m,1H),7.42-7.53(m,3H),7.56-7.66(m,2H),7.85-8.12(m,1H),10.47-10.65(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值402.2；實測值403.0；Rt=2.753min。
實例711. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物283)之合成及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物284)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2293-578
步驟1：2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
在0℃下，向2-(3-氯苯基)-5-甲基哌啶(0.5g，2.38mmol)及三乙胺(265.38mg，2.62mmol，365.54μL)於DCM(25mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(292.08mg，2.38mmol)。在室溫下攪拌1h之後，將所得混合物過濾且蒸發至乾，以得到呈黃色固體之2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.9g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.789-1.07(m,3H),1.37(m,2H),1.56-2.00(m,2H),2.16(m,1H),2.84-3.08(m,1H),3.20(dd,1H),3.79-3.88(m,3H),4.83(s,0.5H),6.71(s,0.5H),7.24(m,4H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值295.2；實測值296.2；Rt=1.443min。
步驟2：N-[5-[[2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.9g，3.04mmol)於MeOH(12.50mL)中之溶液中添加羥基鈉(121.71mg，3.04mmol，57.14μL)且將所得混合物攪拌1h。然後，蒸發溶劑且將殘餘物與EtOH一起再蒸發。此後，將固體溶解於DMF中且添加HATU(1.16g，3.04mmol)，隨後添加N-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(679.41mg，3.04mmol)且將所得混合物攪拌12h。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(50-75% 2-7min；水-乙腈；30ml/min；裝載泵4ml/min；乙腈；管柱SunFire 19*100mm)。獲得兩種級分之N-[5-[[2-[2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(495.2mg，1.02mmol，33.42%產率)：131mg(藉由LCMS為80.66%，單一非鏡像異構物)及364.2mg(藉由LCMS為94.21%，約4：1非鏡像異構物之混合物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.85-1.07(m,3H),1.36(m,1H),1.48(s,9H),1.85(m,1H),1.99(m,1H),2.15(m,1H),2.29(s,3H),2.96-3.33(m,1H),3.76(s,1H),4.24-4.80(m,1H),5.73-6.41(m,1H),6.80(m,1H),7.15-7.25(m,4H),8.03(s,1H),8.34-8.36(m,1H),9.41(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值486.2；實測值487.2；Rt=3.523min。
步驟3：N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯及N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在以下條件下分離外消旋物：管柱：IC-II(250*20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：14ml/min。24℃，波長：205nm，215nm
N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺 基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(133.55mg，274.24μmol，36.67%產率)之RT=27.9min且N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.14g，287.48μmol，38.44%產率)之RT=20.6min
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物283 )之合成
在21℃下，向N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(133.55mg，274.24μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(49.99mg，1.37mmol，62.49μL)。使所得混合物攪拌1h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(50-100% 2-7min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；MeOH+NH3 )；管柱YMC-actus triat 100x19mm 5um)。獲得呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(56.8mg，146.82μmol，53.54%產率)(呈兩種級分)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.94-1.02(m,3H),1.25-1.38(m,1H),1.56-1.66(m,1H),1.81-1.91(m,1H),1.91-2.06(m,4H),2.14-2.24(m,1H),2.70-3.22(m,1H),3.33-4.05(m,1H),5.09-5.56(m,1H),5.57-5.64(m,2H),7.21-7.37(m,3H),7.37-7.42(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.93-8.04(m,1H),10.45-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=2.528min。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物284 )之合成
在21℃下，向N-[5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(140.00mg，287.48μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(52.41mg，1.44 mmol，65.51μL)。使所得混合物攪拌1h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(40-65% 2-7min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；乙腈)；管柱SunFireC18 100x19mm 5um)。獲得呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40.7mg，105.20μmol，36.59%產率)(呈兩種級分)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.95-1.04(m,3H),1.25-1.38(m,1H),1.56-1.66(m,1H),1.79-1.92(m,1H),1.94-2.11(m,4H),2.13-2.26(m,1H),2.70-3.22(m,1H),3.43-4.05(m,1H),5.11-5.56(m,1H),5.56-5.66(m,2H),7.18-7.42(m,4H),7.42-7.50(m,1H),7.91-8.04(m,1H),10.47-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=1.615min。
實例712. 5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物358)及5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物359)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2296-579
步驟1：2-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
在0℃下，向2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基哌啶(0.63g，2.80mmol)及三乙胺(339.58mg，3.36mmol，467.74μL)於DCM(15mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(376.86mg，3.08mmol)。在室溫下攪拌1h之後，過濾所得混 合物且將其蒸發至乾，以得到呈黃色固體之2-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.88g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.08(d,3H),1.44(m,2H),1.80(m,2H),2.17(m,2H),3.20(m,1H),3.89(s,3H),5.78(m,2H),7.34(m,2H),7.51(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值311.2；實測值312.0；Rt=1.426min。
步驟2：[2-[2[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鈉之合成
向2-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.88g，2.83mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(124.36mg，3.11mmol，58.39μL)且使所得混合物在室溫下攪拌1h。然後將所得混合物蒸發至乾，以得到[2-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鈉(0.9g，2.82mmol，99.72%產率)，其呈鈉鹽用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值297.1；實測值298.2；Rt=1.537min。
步驟3：5-[[2-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在21℃下，將[2-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鈉(0.45g，1.41mmol)、TATU(544.72mg，1.69mmol)及三乙胺(142.62mg，1.41mmol，196.45μL)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌1h。向其中添加5-胺基吡啶-3-甲醯胺(193.29mg，1.41mmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(30-65% 2-7min；水-MeOH(+NH3 )；30ml/min；裝載泵4ml/min；乙腈；管柱xbridge 19* 100mm)。獲得呈黃色膠狀物之5-[[2-[2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(156.2mg，375.10μmol，26.61%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.95(m,3H),1.39(m,1H),1.77(m,4H),2.20(m,2H),3.37(m,1H),4.30(m,1H),5.77(m,2H),7.37(m,2H),7.49(m,2H),8.60(m,1H),8.81(s,1H),9.01(m,1H),9.87(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值416.2；實測值417.2；Rt=1.136min。
步驟4：5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物358 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物359 )之合成
掌性拆分：IA(250*20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min
5-[[2-[(2S,5R)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(62.76mg，150.71μmol，40.18%產率)之RT 為24.9482min(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)
5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(二氟甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(65.89mg，158.23μmol，42.18%產率)之RT 為33.4822min(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)
化合物358： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.04(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.60-1.68(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.05-2.18(m,1H),2.19-2.30(m,1H),2.75-3.24(m,1H),3.38-4.11(m,1H),5.19-5.67(m,1H),6.90-7.12(m,1H),7.43-7.51(m,2H),7.55-7.65(m,3H),8.09-8.20(m,1H),8.41-8.52(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.13-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值416.2；實測值417.2；Rt=3.134min。
化合物359： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.00-1.04(m,3H),1.28-1.38(m,1H),1.60-1.68(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.05-2.18(m,1H),2.19-2.30(m,1H),2.75-3.24(m,1H),3.38-4.11(m,1H),5.19-5.67(m,1H),6.90-7.12(m,1H),7.43-7.51(m,2H),7.55-7.65(m,3H),8.09-8.20(m,1H),8.41-8.52(m,1H),8.71-8.80 (m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.13-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值416.2；實測值417.2；Rt=3.135min。
實例713. 4-胺基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物119)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2299-580
步驟1：4-羥基-5-硝基吡啶-3-甲酸之合成
在0℃下，將硝酸(18.36g，291.37mmol，12mL)逐滴添加到4-羥基吡啶-3-甲酸(6g，43.13mmol)於硫酸(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌24小時。24小時之後，使反應混合物冷卻且倒入到碎冰(500g)中。過濾所沉澱之固體，將其用水(5 x 20mL)洗滌且在真空中乾燥，以獲得呈白色固體之4-羥基-5-硝基吡啶-3-甲酸(4.90g，26.62mmol，61.71%產率)。粗產物直接用於下一步驟。
LCMS(ESI)：[M-H]- m/z：計算值184.0；實測值183.0；Rt=0.508min。
步驟2：4-氯-5-硝基吡啶-3-羰基氯之合成
向4-羥基-5-硝基吡啶-3-甲酸(4.90g，26.62mmol)及二甲基甲醯胺(194.54mg，2.66mmol，206.08μL)於氯仿(100mL)中之經攪拌之懸浮液中添加亞硫醯氯(31.66g，266.15mmol)。將所得反應混合物在70℃下攪拌24小時。然後在減壓下濃縮所得溶液，以獲得呈淡黃色油狀物之粗產物4-氯-5-硝基吡啶-3-羰基氯(5.80g，26.24mmol，98.61%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)9.17(s,1H),9.33(s,1H)。
步驟3：4-胺基-5-硝基吡啶-3-甲醯胺之合成
在0℃下，將氣態氨鼓泡穿過4-氯-5-硝基吡啶-3-羰基氯(5.80g，26.24mmol)於乙腈(100mL)中之溶液。反應混合物之顏色立即自無色轉變成黃色。移除冷卻浴且在25℃下進一步鼓泡氨達1小時。過濾所沉澱之固體，用乙腈(2 x 20mL)及水(2 x 20mL)洗滌，且在真空中乾燥，以得到呈黃色固體之4-胺基-5-硝基吡啶-3-甲醯胺(3.80g，20.86mmol，79.50%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值182.0；實測值183.0；Rt=0.499min。
步驟4：4,5-二胺基吡啶-3-甲醯胺之合成
在氫氣氣氛、25℃下將4-胺基-5-硝基吡啶-3-甲醯胺(500mg，2.75mmol)於甲醇(20mL)中之溶液經鈀(10%於碳上)(200mg，2.75mmol)氫化12小時。12小時之後，過濾催化劑且將濾餅用甲醇(2 x 20mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以獲得呈白色固體之4,5-二胺基吡啶-3-甲醯胺(350mg，2.30mmol，83.79%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)4.71(s,2H),6.80(s,2H),7.16(s,1H),7.66(s,1H),7.80(s,1H),8.05(d,1H)。
步驟5：4-胺基-5-[[2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物119 )之合成
向4,5-二胺基吡啶-3-甲醯胺(200mg，1.31mmol)、2-側氧基-2-(2-苯基-1-哌啶基)乙酸(306.61mg，1.31mmol)及HATU(549.78mg，1.45mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌之混合物中添加三乙胺(1.33g，13.14mmol，1.83mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌2小時。2小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由反相HPLC純化(溶析液：25-70%，水-甲醇(0.1% NH3 )；管柱：SunFireC18 100*19mm，5um)純化殘餘物，以得到呈灰白色固體之4-胺基-5-[[2-側氧基-2-(2- 苯基-1-哌啶基)乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物119 ，26mg，70.77μmol，5.38%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.4；Rt=2.198min。
實例714. 5-[[2-[(2R,4S)-4-乙醯胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物745)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2301-581
步驟1：5-[[2-[(2R,4S)-4-(苯甲基胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將(2R,4S)-N-苯甲基-2-苯基哌啶-4-胺(0.5g，1.47mmol，2HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(308.22mg，1.25mmol，HCl)及三乙胺(671.01mg，6.63mmol，924.26μL)混合於DMF(5mL)中。在劇烈攪拌之情況下，向其中小批量添加HATU(616.34mg，1.62mmol)且將所得混合物在20℃下攪拌12h。使反應混合物經歷HPLC，以獲得5-[[2-[(2R,4S)-4-(苯甲基胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1896g，414.41μmol，28.12%產率)。
HPLC條件：24% 0.5-6.5min水-乙腈；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量457；管柱SunFire 100x19mm 5um(L)
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：1.75(m,2H),2.21(m,2H),2.95(m,1H),3.20(s, 2H),3.66(m,4H),4.13(m,1H),5.16(m,1H),7.40(m,9H),8.30(m,4H),11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值457.2；實測值458.2；Rt=1.263min。
步驟2：5-[[2-[(2R,4S)-4-胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在1atm壓力下使用乾燥的487型鈀(10%於碳上)(2.21mg，20.72μmol)作為催化劑將5-[[2-[(2R,4S)-4-(苯甲基胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.1896g，414.41μmol)於MeOH(10mL)中之溶液氫化24h。過濾所得混合物且將濾液蒸發至乾，以獲得5-[[2-[(2R,4S)-4-胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.12g，326.62μmol，78.82%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值367.2；實測值368.0；Rt=0.746min。
步驟3：5-[[2-[(2R,4S)-4-乙醯胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物745 )之合成
將5-[[2-[(2R,4S)-4-胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.12g，326.62μmol)與乙酸乙醯酯(66.69mg，653.24μmol，61.75μL)混合於DCM(5mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌12h。將所得混合物蒸發且使殘餘物經歷HPLC，以獲得5-[[2-[(2R,4S)-4-乙醯胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(33.30mg，81.33μmol，24.90%產率)
HPLC條件：0-10% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量409；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L)
1 H NMR(400MHz,TFA)δ 3.02-3.25(m,2H),3.25-3.34(m,3H),3.36-3.75(m,3H),3.76-3.96(m,1H),4.84-5.15(m,1H),5.45-6.19(m,3H),6.73-7.24(m,1H),8.34-8.45(m,3H),8.47-8.58(m,3H),10.26-10.51(m,2H),10.62-10.88(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.4；Rt=1.411min。
實例715. 2-[(2R,4S)-4-乙醯胺基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物831)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2303-582
步驟1：N-[5-[[2-[(2R,4S)-4-(苯甲基胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在輕微加熱下，將(2R,4S)-N-苯甲基-2-苯基哌啶-4-胺(392.54mg，1.47mmol，2HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(435.14mg，1.47mmol)及DIPEA(761.81mg，5.89mmol，1.03mL)溶解於DMSO(5mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(672.37mg，1.77mmol)。在反應完成之後，藉由HPLC純化混合物，以得到N-[5-[[2-[(2R,4S)-4-(苯甲基胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯 (0.5g，919.70μmol，62.41%產率)。
HPLC條件：(2-4 58-62% 0.5-6.5min水-MeOH+NH3 ；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min MeOH)；目標質量543；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(L))。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值543.3；實測值544.0；Rt=2.183min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2R,4S)-4-胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將N-[5-[[2-[(2R,4S)-4-(苯甲基胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(80.00mg，147.15μmol)溶解於MeOH(5mL)中，隨後添加Pd/C(1.79mg，14.72μmol)。在氫氣氣氛(1atm)下攪拌所獲得之混合物隔夜。在反應完成之後，過濾出固體且蒸發有機溶劑，以得到N-[5-[[2-[(2R,4S)-4-胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(60mg，132.29μmol，89.90%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值453.3；實測值454.2；Rt=0.982min。
步驟3：N-[5-[[2-[(2R,4S)-4-乙醯胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將N-[5-[[2-[(2R,4S)-4-胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(30mg，66.15μmol)溶解於DCM(3mL)中，隨後添加乙酸酐(8.10mg，79.38μmol，7.50μL)。在反應完成之後，在減壓下蒸發有機溶劑，以得到N-[5-[[2-[(2R,4S)-4-乙醯胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(60mg，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值409.2；實測值410.4；Rt=1.411min。
步驟4：2-[(2R,4S)-4-乙醯胺基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物831 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,4S)-4-乙醯胺基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(60mg，60.54μmol)溶解於H2 O(1mL)/二噁烷(2mL)混合物中且在回流下攪拌隔夜。等分試樣顯示起始材料完全消耗；在減壓下蒸發溶劑且藉由HPLC(10-60% 0.5-7.5min水-MeOH+NH3 流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeCN)目標質量396管柱：sunfire C18 100*19mm 5um)純化，得到2-[(2R,4S)-4-乙醯胺基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(10mg，25.29μmol，41.77%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.43-1.55(m,4H),1.94-2.07(m,5H),2.26-2.35(m,1H),3.47-3.59(m,1H),3.67-3.79(m,1H),3.82-4.27(m,1H),5.13-5.35(m,1H),5.52-5.66(m,2H),7.17-7.24(m,3H),7.28-7.34(m,2H),7.34-7.56(m,2H),7.80-8.07(m,1H),10.26-10.56(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.2；實測值396.4；Rt=1.286min。
實例716. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S)-4-(二甲胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物975)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S)-4-(二甲胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物906)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2306-583
步驟1：4-(二甲胺基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將4-側氧基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5g，1.82mmol)溶解於甲醇(20mL)/40%二甲胺水溶液(818.68mg，18.16mmol，1.06mL)混合物中且在高壓釜中、在氫氣氣氛下氫化。在反應完成之後，過濾出固體且將有機溶劑蒸發至乾，得到粗品4-(二甲胺基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，1.97mmol，108.54%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
注意：獲得非鏡像異構物之混合物。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值304.3；實測值305.2；Rt=0.986min。
步驟2：N,N-二甲基-2-苯基哌啶-4-胺之合成
將4-(二甲胺基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，1.97mmol)溶解於二噁烷(3mL)中，隨後添加HCl(10M，1.97mL)且攪拌隔夜。在反應完成之後，過濾所獲得之固體，用MTBE(10mL)洗滌且風乾，以得到N,N-二甲基-2-苯基哌 啶-4-胺(0.4g，1.44mmol，73.21%產率，2HCl)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：2.10(m,4H),2.37(s,3H),2.41(s,3H),2.62(m,2H),4.32(m,1H),7.43(m,5H),9.97(m,2H),11.43(s,1H)。
步驟3：N-[5-[[2-[4-(二甲胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在輕微加熱下，將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(426.05mg，1.44mmol)、N,N-二甲基-2-苯基哌啶-4-胺(0.4g，1.44mmol，2HCl)及DIPEA(559.41mg，4.33mmol，753.93μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(658.33mg，1.73mmol)。在反應完成之後，藉由HPLC(24% 0.5-6.5min水-乙腈+NH3 ；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量481；管柱XBridge 100x19mm 5um(R))純化混合物，以得到N-[5-[[2-[4-(二甲胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.55g，1.14mmol，79.15%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值481.3；實測值482.2；Rt=1.952min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S)-4-(二甲胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物975 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,4S)-4-(二甲胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物906 )之合成
將N-[5-[[2-[4-(二甲胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.5g，1.04mmol)溶解於二噁烷(5mL)/水(1mL)混合物中且在回流下攪拌隔夜。等分試樣顯示起始材料完全消耗；在減壓下蒸發溶劑且藉由HPLC(5-40% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量382；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化，得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4S)-4-(二甲胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(140mg，367.00μmol，35.35%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶 基)-2-[(2R,4S)-4-(二甲胺基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(90mg，235.93μmol，22.72%產率)藉由2D NMR確定相對組態。
化合物975： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 1.54-1.64(m,1H),1.70-1.79(m,1H),1.93-1.97(m,1H),1.97-2.04(m,3H),2.05-2.12(m,6H),2.11-2.24(m,3H),3.43-3.61(m,1H),3.77-4.30(m,1H),4.95-5.21(m,1H),5.47-5.69(m,2H),7.14-7.33(m,5H),7.49(s,1H),7.66-8.10(m,1H),9.93-10.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.3；實測值382.4；Rt=0.846min。
化合物906： 1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.36(m,1H),1.70(m,2H),2.00(m,4H),2.15(d,6H),2.27(m,1H),2.86(m,1H),4.05(m,1H),5.66(m,3H),7.29(m,3H),7.38(m,2H),7.47(m,1H),7.99(m,1H),10.54(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值381.3；實測值382.2；Rt=1.061min。
實例717. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1039)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2308-584
步驟1A.2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯之合成
在0℃下，向(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(3.00g，15.52mmol)(中間物4A)及TEA(1.88g，18.63mmol，2.60mL)於DCM(50mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(3.25g，17.08mmol)。在室溫下攪拌1h，將所得 混合物過濾且蒸發至乾，以得到呈黃色膠狀物之2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(5.72g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.06(m,3H),1.43(m,1H),1.86-2.00(m,2H),2.17(m,2H),2.89(dd,0.3H，旋轉異構性)，3.08(m,1H),3.30(dd,0.7H),4.09(d,0.3H),4.58(m,1H),4.77(m,1H),5.73(s,0.7H),7.04(m,2H),7.20(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值347.1；實測值348.2；Rt=3.756min。
步驟2A.2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸之合成
向2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(3.81g，10.97mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加98%氫氧化鋰單水合物(598.45mg，14.26mmol，396.33μL)且使所得混合物在室溫下攪拌1h。然後將所得混合物蒸發至乾，溶解於水中，將水酸化至pH=1且用DCM萃取兩次，將有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發。獲得呈白色固體之2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(2.5g，9.42mmol，85.91%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)1.06(m,3H),1.40(m,1H),1.83(m,1H),1.95(m,1H),2.18(m,2H),2.90-3.30(兩個雙峰，1H，旋轉異構性)，4.18(m,1H),5.79(m,1H),7.04(t,2H),7.23(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值265.1；實測值266.2；Rt=1.212min。
步驟1 2-苯甲基氧基-5-溴-吡啶之合成
在-78℃下，將丁基鋰(1.20g，18.75mmol，7.51mL)逐滴添加到6-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺(1.67g，9.38mmol)於THF(20mL)中之溶液中，接著在1min後添加氯三甲基矽烷(2.14g，19.69mmol，2.50mL)。使反應混合物達到25℃達2h，之後過濾到矽藻土墊上。移除溶劑且在真空(101-103 0C/1毫巴)下蒸餾粗品油狀物，以得到6-(三氟甲氧基)-N,N-雙(三甲基矽基)吡啶-3-胺(2.93g，粗品)。在0 ℃下，將丁基鋰(1.18g，18.43mmol，7.38mL)逐滴添加到二異丙胺(1.95g，19.31mmol，2.72mL)於THF(56mL)中之溶液中。在-78 0℃下，逐滴添加6-(三氟甲氧基)-N,N-雙(三甲基矽基)吡啶-3-胺(2.83g，8.78mmol)於THF(2mL)中之溶液且將反應混合物在此溫度下攪拌1h。然後透過具有硫酸之乾燥容器將CO2鼓泡到溶液中達15min。在-78℃下30min之後，使溶液達到室溫。蒸發溶劑。藉由管柱層析(MTBE/甲醇)純化所得粗材料，以獲得5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酸(0.1g，450.20μmol，5.13%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)5.20-5.30(brs,2H),7.35(s,1H),7.65(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值222.0；實測值223.0；Rt=0.641min。
步驟2.5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺之合成
將5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酸(90mg，405.18μmol)、碳酸銨(116.80mg，1.22mmol)、三乙胺(205.00mg，2.03mmol，282.37μL)混合到DMF(2mL)中，然後添加HATU(231.09mg，607.78μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌13h。將溶劑蒸發，以獲得粗產物，其藉由HPLC(35-55%(甲醇)-2-10min，流速：30ml/min)進行純化，以獲得5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(18.9mg，85.47μmol，21.09%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)5.19(d,1H),5.37(s,2H),5.65(d,1H),6.63(m,1H),6.78(d,1H),7.24-7.63(m,5),7.71(d,1H),8.19(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值221.0；實測值222.0；Rt=0.727min。
步驟3.5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(化合物1039 )之合成
將5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(0.154g，696.40μmol)、2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(184.74mg，696.40 μmol)、三乙胺(704.69mg，6.96mmol，970.65μL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(397.19mg，1.04mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將溶劑蒸發且將所得混合物與於甲醇(10ml)中之SiliaMetS® DMT(50mg)一起攪拌。將混合物過濾且在減壓下蒸發。藉由HPLC(2-10min 50-100%甲醇/H2 O)純化所得粗材料，以獲得5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(104.80mg，223.74μmol，32.13%產率)
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.97-1.06(m,3H),1.27-1.39(m,1H),1.59-1.73(m,1H),1.82-1.94(m,1H),2.00-2.13(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.74-3.23(m,1H),3.44-4.07(m,1H),5.11-5.65(m,1H),7.16-7.26(m,2H),7.30-7.40(m,2H),7.74-7.85(m,1H),7.91-8.04(m,1H),8.29-8.37(m,1H),8.54-8.67(m,1H),11.23-11.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值468.0；實測值469.0；Rt=3.289min。
實例718. 外消旋5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(化合物818)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2311-585
將5-胺基-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(18.9mg，85.47μmol)(如上文所製備)、外消旋2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(22.67mg，85.47μmol)(以與上文鏡像異構純之材料之程序類似的方式製備)、三乙胺(43.24mg，427.34μmol，59.56μL)混合於DMF(2mL)中然後添加HATU(48.75mg，128.20μmol)。將所得混合物在25℃下攪拌11h。將溶劑蒸發且將所得混合物與於甲醇(10ml)中之SiliaMetS® DMT(50mg)一起攪拌。將混合物過濾且在減 壓下蒸發。藉由HPLC(2-10min 50-100%甲醇/H2 O)純化所得粗材料，以獲得外消旋5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(14.1mg，30.10μmol，35.22%產率)
1 H NMR(dmso,600MHz)：δ(ppm)0.97-1.06(m,3H),1.27-1.39(m,1H),1.59-1.73(m,1H),1.82-1.94(m,1H),2.00-2.13(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.74-3.23(m,1H),3.44-4.07(m,1H),5.11-5.65(m,1H),7.16-7.26(m,2H),7.30-7.40(m,2H),7.74-7.85(m,1H),7.91-8.04(m,1H),8.29-8.37(m,1H),8.54-8.67(m,1H),11.23-11.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值468.0；實測值469.0；Rt=3.289min。
實例719.N -(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物622)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2312-586
將外消旋-2-[(2S,5R )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(300.00mg，1.13mmol)(以與上文針對鏡像異構純之材料所述之方式類似的方式製備)、5-氯-6-甲基吡啶-3-胺(161.25mg，1.13mmol)及TEA(1.14g，11.31mmol，1.58mL)一起混合於DMF(5mL)中。將HATU(644.99mg，1.70mmol)添加到前一混合物中且將所得混合物攪拌18h。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(2-10min 50-60%水/MeOH(裝載泵4ml MeOH)管柱：TRIART 100*20 5微米)純化殘餘物，以獲得N -(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.1985g，509.17μmol，45.02%產率)。
化合物622： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.68-1.02(m,3H),1.22-1.38 (m,1H),1.61-1.71(m,1H),1.80-1.95(m,1H),1.98-2.13(m,1H),2.13-2.30(m,1H),2.42-2.46(m,3H),2.73-3.26(m,1H),3.43-4.25(m,1H),5.08-5.67(m,1H),7.15-7.28(m,2H),7.30-7.40(m,2H),8.11-8.27(m,1H),8.53-8.69(m,1H),11.05-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值389.2；實測值390.2；Rt=1.504min。
實例720.N -(6-胺基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物867)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2313-587
將2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(590mg，2.23mmol)、5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺(497.86mg，2.23mmol)、銅(70.93mg，1.12mmol)、碘化銅(I)(42.52mg，223.24μmol，7.56μL)、(S,S )-(+)-N,N '-二甲基-1,2-環己烷二胺(31.75mg，223.24μmol，35.20μL)及碳酸鉀(617.05mg，4.46mmol，269.45μL)一起混合於甲苯(12mL)中。將氬氣流鼓泡穿過反應混合物達2min，此後將其在密封燒瓶中在105℃下攪拌18h。然後，將其用乙酸乙酯(20ml)及5%NH3 水溶液(15ml)稀釋。透過弗羅裡墊(florisil pad)過濾所得雙相混合物。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由HPLC(第1次運行：50-70% 0-5min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；第2次運行：50-60% 0-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min；管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化殘餘物，得到N -[6-胺基-5-(二氟甲基)-3-吡啶基]-2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(190mg，467.52μmol，20.94%產率)。
化合物867： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.72-1.05(m,3H),1.21-1.38 (m,1H),1.58-1.69(m,1H),1.78-1.93(m,1H),1.96-2.08(m,1H),2.09-2.26(m,1H),2.71-3.20(m,1H),3.47-4.05(m,1H),5.09-5.68(m,1H),6.10-6.23(m,2H),6.87-7.13(m,1H),7.14-7.25(m,2H),7.30-7.42(m,2H),7.87-8.00(m,1H),8.20-8.32(m,1H),10.64-10.91(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=2.966min。
實例721.N -(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物872)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2314-588
步驟1：5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成
將2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶(4.5g，19.86mmol)及氨(338.29mg，19.86mmol)於THF(50mL)溶液中之溶液在室溫下攪拌14h。在反應完成之後，將反應混合物過濾且在真空下濃縮，以得到呈白色固體之5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.5g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)7.96(bds,2H),8.35(s,1H),9.01(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值207.2；實測值208.2；Rt=0.985min。
步驟2：(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在0℃下，向5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.5g，16.90mmol)於DMF(15mL)中之溶液中分批添加於礦物油中之氫化鈉(油分散物)60%分散物(743.50mg，18.59mmol，60%純度)。將所得混合物攪拌0.5h(直至氣體逸出結束)且逐 滴添加二碳酸二-第三丁酯(4.06g，18.59mmol，4.27mL)於DMF(5mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌16h。將混合物用水(1000mL)淬滅，用水萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌，乾燥且蒸發，以得到呈棕色固體之N -[5-硝基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(6.8g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.42(s,9H),8.69(s,1H),9.35(s,1H),10.12(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值307.2；實測值308.2；Rt=1.222min。
步驟3：(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在三頸圓底燒瓶中向N -[5-硝基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.65g，2.12mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加Pd/C(0.06g，2.12mmol)。將反應燒瓶抽真空且用分子氫(4.26mg，2.12mmol)回填且使混合物攪拌隔夜。透過薄矽膠墊過濾，隨後濃縮且在真空下乾燥，得到呈米色固體之N -[5-胺基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.5g，1.80mmol，85.24%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.38(s,9H),5.78(bds,2H),7.23(s,1H),7.97(s,1H),8.73(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值277.2；實測值278.2；Rt=1.091min。
步驟4：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
在21℃下，將N -[5-胺基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(252.91mg，912.24μmol)、TEA(184.62mg，1.82mmol，254.30μL)及HATU(346.86mg，912.24μmol)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.242g，912.24μmol)且將所得混合物在21℃下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(50-75% 2-7min 水-MeCN流速30ml/min(裝載泵4ml/min acn；管柱sunfire 100x19mm 5um(R))。獲得呈灰白色固體之N -[5-[[2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(256.7mg，489.41μmol，53.65%產率)(存在順式雜質)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.38(s,9H),5.78(bds,2H),7.23(s,1H),7.97(s,1H),8.73(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值524.2；實測值525.2；Rt=4.018min。
步驟5：N-(6-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物872 )之合成
在21℃下，向N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.2567g，489.41μmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(89.22mg，2.45mmol，111.53μL)。使所得混合物攪拌2h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(40-65% 2-7min水-MeCN；流速30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)；管柱sunfire 100x19mm 5um(L))。獲得呈米色固體之呈三種級分之N -[6-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-[(2S,5R )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(114.2mg，269.09μmol，54.98%產率)：第1級分-29.5mg(藉由LCMS為100%，單一非鏡像異構物)；第2級分-70.4mg(藉由LCMS為84.06%，15.94%順式)；第3級分-14.3mg(藉由LCMS為59.51%，40.49%順式)。
化合物872： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.03(m,3H),1.20-1.37(m,1H),1.59-1.70(m,1H),1.80-1.94(m,1H),1.99-2.13(m,1H),2.13-2.24(m,1H),2.70-3.20(m,1H),3.44-4.02(m,1H),5.12-5.60(m,1H),6.32-6.41(m,2H),7.15-7.24(m,2H),7.27-7.40(m,2H),7.96-8.11(m,1H),8.32-8.45(m,1H),10.70-10.93(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=3.503min。
N -(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物979)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2317-589
步驟1：(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-胺(2.00g，11.82mmol)、碳酸第三丁氧基 羰基第三丁酯 (3.87g，17.74mmol，4.07mL)及DMAP(72.23mg，591.23μmol)在DCM(50mL)中回流16h。在冷卻之後，將反應混合物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到N -(3-甲氧基-5-硝基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁 酯(1.2g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值269.2；實測值270.2；Rt=1.128min。
步驟2：(5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將粗品N -(3-甲氧基-5-硝基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁 酯(250.00mg，928.49μmol)溶解於MeOH(20mL)中，隨後一次性添加氯化銨(695.33mg，13.00mmol，454.46μL)及鋅(425.00mg，6.50mmol，59.52μL)。將反應混合物在23℃下攪拌48h然後過濾。在減壓下濃縮濾液且將殘餘物溶解於DCM及水之混合物中。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在旋轉蒸發器上濃縮，以得到N -(5-胺基-3-甲氧基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁 酯(0.18g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟 中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值239.2；實測值240.2；Rt=0.906min。
步驟3：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲氧基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向N -(5-胺基-3-甲氧基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁 酯(0.18g，752.29μmol)、2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(199.57mg，752.29μmol)及DIPEA(97.23mg，752.29μmol，131.03μL)於DMSO(2mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(286.04mg，752.29μmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌14h。完成之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲氧基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.3g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值486.2；實測值487.2；Rt=1.331min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物979 )之合成
將N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲氧基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.3g，616.61μmol)溶解於水(1mL)及1,4-二噁烷(2.5mL)之混合物中且將反應混合物在80℃下攪拌17h。在冷卻之後，在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物提交至反相HPLC(2-10min 0-100% MeOH/水+FA，30ml/min(裝載泵4ml MeOH)；管柱：SunFire 100*19mm，5微米)，以得到N -(6-胺基-5-甲氧基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.056g，144.92μmol，23.50%產率)。
化合物979： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.05(m,3H),1.25-1.39(m,1H),1.59-1.71(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.97-2.13(m,1H),2.13-2.25(m, 1H),2.69-3.21(m,1H),3.43-3.47(m,0.6H),3.70-3.77(m,3H),3.96-4.04(m,0.4H),5.13-5.56(m,1H),5.56-5.64(m,2H),7.16-7.24(m,2H),7.28-7.34(m,2H),7.34-7.41(m,1H),7.71-7.81(m,1H),10.47-10.64(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值386.2；實測值387.2；Rt=2.282min。
實例722. 2-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物889)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2319-590
步驟1：2-(二氟甲氧基)-5-硝基菸鹼酸甲酯之合成
向2-羥基-5-硝基吡啶-3-甲酸甲酯(5g，25.24mmol)於無水MeCN(100mL)中之經攪拌之溶液中添加2,2-二氟-2-氟磺醯基乙酸(22.47g，126.18mmol，13.06mL)及硫酸鈉(11.95g，50.47mmol，4.46mL，60%純度)，且將混合物在室溫下在氮氣氣氛下攪拌120h。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液來淬滅反應物且將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由CC(Companion combiflash；120g SiO2 ，氯仿/MeCN，其中MeCN為0~5%，流速=85mL/min，Rv=2-2.5CV)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體之2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶-3-甲酸甲酯(1g，4.03mmol，15.97%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)3.90(s,3H),7.78(t,1H),8.91(s,1H),9.23(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值248.2；實測值249.2；Rt=1.249min。
步驟2：5-胺基-2-(二氟甲氧基)菸鹼酸甲酯之合成
在三頸圓底燒瓶中向2-(二氟甲氧基)-5-硝基吡啶-3-甲酸甲酯(0.91g，3.67mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加鈀(10%於碳上)(91.00mg，855.10μmol)。將反應燒瓶抽真空且用分子氫(7.39mg，3.67mmol)回填且使混合物攪拌隔夜。透過薄矽膠墊過濾，得到甲醇溶液，其不經蒸發即用於下一步驟中。計算質量，如同產率為80%一般。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值218.2；實測值219.2；Rt=0.780min。
步驟3：5-胺基-2-(二氟甲氧基)菸鹼醯胺之合成
將氨(49.96mg，2.93mmol)鼓泡穿過5-胺基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.64g，2.93mmol)之溶液。16h之後，將反應混合物蒸發至乾，以得到呈米色固體之5-胺基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(700mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)5.35(bds,2H),7.44(m,5H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值203.2；實測值204.2；Rt=0.644min。
步驟4：2-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物889 )之合成
在室溫下將5-胺基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲醯胺(114.87mg，565.44μmol)、HATU(215.00mg，565.44μmol)及TEA(57.22mg，565.44μmol，78.81μL)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(0.15g，565.44μmol)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(35-60% 0.5-6min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；MeCN)；管柱SunFire 100x19mm 5um(R))。獲得呈米色固體之三種級分：第1級分-13.4mg(94.68%反式、5.32%順式)，第2級分- 37.3mg(90.84%反式、9.16%順式)，第3級分-13.5mg(68.57%反式、31.43%順式)。
化合物889： 1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.32(m,1H),1.66(m,1H),1.89(m,1H),2.14(m,2H),3.23(m,1H),3.74(m,1H),5.36(m,1H),7.22(m,2H),7.35(m,2H),7.67(m,3H),8.32(d,1H),8.54(d,1H),11.23(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值450.2；實測值451.2；Rt=3.172min。
實例723.N -(5-(二氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1057)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2321-591
步驟1：5-(二氟甲基)-N-(二苯基亞甲基)-6-甲氧基吡啶-3-胺之合成
藉由將氬氣鼓泡到5-溴-3-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶(1g，4.20mmol)、二苯基甲亞胺(837.53mg，4.62mmol，775.49μL)、Xantphos(729.26mg，1.26mmol)、Pd2 (dba)3 (192.36mg，210.06μmol)及碳酸銫(4.11g，12.60mmol)於二噁烷(50mL)中之混合物若干分鐘來將混合物除氣。在90℃、Ar氣氛下，將反應混合物攪拌12h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在真空中濃縮濾液且將殘餘物用水稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層用水稀釋，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到N -[5-(二氟甲基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-1,1-二苯基-甲亞胺(1.65g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)3.89(s,3H),6.69(t,1H),7.32(m,10H),7.74(m,2H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值338.2；實測值339.2；Rt=1.549min。
步驟2：5-(二氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-胺之合成
將36% w/w鹽酸水溶液(8.00g，219.41mmol，10mL)添加到N -[5-(二 氟甲基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-1,1-二苯基-甲亞胺(1.65g，4.88mmol)於THF(20mL)及水(10mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃下攪拌15h。然後，將其用水(20ml)稀釋且用MTBE(2x20ml)萃取。收集有機層且丟棄。將水層用固體K2 CO3 鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-2322-459
10-11且用DCM(4x10ml)萃取。將經合併之DCM層經K2 CO3 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈紅色油狀物之5-(二氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(0.64g，3.68mmol，75.36%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)3.52(bds,2H),3.89(s,3H),6.77(t,1H),7.25(s,1H),7.72(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值174.2；實測值175.2；Rt=0.744min。
步驟3：N-(5-(二氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1057 )之合成
在室溫下將5-(二氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(0.05g，287.11μmol)、HATU(109.17mg，287.11μmol)及TEA(29.05mg，287.11μmol，40.02μL)混合於無水DMF(5mL)中且將所得混合物攪拌15min。向其中添加2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸(76.17mg，287.11μmol)且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(第1次運行：45-70% 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；MeCN)；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R)，第2次運行：50-100% 0.5-6.5min水-MeOH；流速30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)；管柱xbridge C18 100x19mm 5um(R))。獲得呈黃色膠狀物之N -[5-(二氟甲基)-6-甲氧基-3-吡啶基]-2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(63.5mg，150.68μmol，52.48%產率)。
化合物1057： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(d,3H),1.32(m,1H),1.66(m,1H),1.91(m,1H),2.03(m,1H),2.17(m,1H),3.21(m,1H),3.48(m,1H),3.92(s, 3H),5.48(m,1H),7.03(m,1H),7.21(m,2H),7.35(m,2H),8.23(m,1H),8.55(m,1H),11.12(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值421.2；實測值422.2；Rt=3.962min。
實例724. N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物989)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2323-592
步驟1.3-環丙基吡啶-2-胺之合成
向3-溴吡啶-2-胺(50g，289.00mmol)於甲苯(500mL)及水(100mL)中之溶液中添加環丙基硼酸(32.27g，375.70mmol)、三環己基膦(8.10g，28.90mmol)、無水磷酸鉀(184.03g，867.00mmol)及乙酸鈀(II)(3.24g，14.45mmol)。將反應混合物用Ar吹掃2min且加熱至90℃達16h且隨後在真空中濃縮至乾。將所得黏性物質用水稀釋且用MTBE(3 x 500mL)萃取。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮至乾。獲得呈棕色油狀物之3-環丙基吡啶-2-胺(59g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.57(m,2H),0.92(m,2H),1.61(m,1H),4.88(brs,2H),6.58(m,1H),7.23(m,1H),7.94(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值134,1；實測值135.2；Rt=0.609min。
步驟2.5-溴-3-環丙基吡啶-2-胺之合成
將NBS(50.87g，285.81mmol，24.22mL)分批添加到3-環丙基吡啶-2-胺(59g，285.81mmol)於無水DCM中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌3h。將其用水(1×)洗滌且將水層用二氯甲烷(3×)再萃取。將經合併之有機萃取物 用鹽水洗滌(1×)且乾燥(Na2 SO4 )。在減壓下移除溶劑，以得到殘餘物，其藉由CC(Interchim；800g SiO2，氯仿/乙腈，其中乙腈為0~40%，流速=150mL/min，Rv=5-6CV)進行純化，以得到呈棕色固體之5-溴-3-環丙基吡啶-2-胺(30.4g，142.67mmol，49.92%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.59(m,2H),0.94(m,2H),1.59(m,1H),4.78(brs,2H),7.32(s,1H),7.96(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值212.1；實測值213.2；Rt=0.834min。
步驟3.6-[5-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-吡啶基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在室溫下將氨(93.66mg，5.50mmol)鼓泡穿過2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(1.91g，5.50mmol)(如上文所述製備)於MeOH(50mL)中之溶液。1h之後，將所得混合物蒸發至乾且與苯一起再蒸發。獲得呈白色半固體之2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(1.35g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)0.98(m,3H),1.32(m,1H),1.65-1.97(m,3H),2.60(m,1H),3.14(d,1H),3.39-3.96(m,1H),5.04 and 5.51(two singles rotamers,1H),7.21(m,3H),7.29(m,1H),7.72(m,1H),8.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值264.1；實測值265.2；Rt=2.369min。
步驟4.N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物989 )之合成
將2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.1g，378.37μmol)、5-溴-3-環丙基吡啶-2-胺(120.93mg，567.55μmol)、銅(12.02mg，189.18μmol)、碘化銅(I)(7.21mg，37.84μmol，1.28μL)、(S,S)-(+)-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺(5.38mg，37.84μmol，5.97μL)及碳酸鉀(104.59mg，756.73 μmol，45.67μL)一起混合於甲苯(12mL)中。將氬氣流鼓泡穿過反應混合物達2min，此後將其在密封燒瓶中在105℃下攪拌18h。然後，將其用乙酸乙酯(20ml)及5%NH3 溶液(15ml)稀釋，透過弗羅裡墊過濾所得雙相混合物。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由HPLC(35-60% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之N-(6-胺基-5-環丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(2.7mg，6.81μmol，1.80%產率)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=2.41min。
實例725.N -(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1026)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2325-593
步驟1：5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺之合成
向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3g，18.74mmol)於MeCN(25mL)中之經攪拌之溶液中添加N -溴琥珀醯亞胺(3.50g，19.67mmol，1.67mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。在減壓下蒸發MeCN。將殘餘物用水(50ml)稀釋且用EtOAc(2*50ml)萃取。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在減壓下蒸發EtOAc，以得到5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(4g，16.74mmol，89.32%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)4.75(bds,2H),6.52(t,1H),7.41(s,1H),7.98(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值239.2；實測值240.2；Rt=1.192min。
步驟2：N-(6-胺基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1026 )之合成
在裝備有回流冷凝器及玻璃塞之100ml單頸圓底燒瓶中將5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.2g，836.76μmol)、2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(221.15mg，836.76μmol)(如上文所示製備)、碘化銅(I)(31.87mg，167.35μmol，5.67μL)、無水碳酸鉀99%(231.30mg，1.67mmol，101.00μL)、N 1 ,N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(23.80mg，167.35μmol)、銅(2.66mg，41.84μmol)及MeCN(10mL)之混合物抽真空然後用氬氣回填。然後將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌36h。然後藉由反相HPLC(50-65% 0-6min H2 O/MeOH/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)目標質量423管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化反應混合物，以得到N -[6-胺基-5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(19mg，44.98μmol，5.38%產率)。
化合物1026： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.31(m,1H),2.01(m,3H),3.20(m,1H),3.65(m,2H),5.53(m,1H),5.98(m,2H),7.18(m,1H),7.21(m,2H),7.31(m,2H),7.68(m,1H),8.07(m,1H),10.74(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=2.925min。
實例726.N -(6-胺基-5-異丙基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物993)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2326-594
步驟1：5-溴-3-異丙基吡啶-2-胺之合成
將NBS(1.37g，7.71mmol，653.42μL)一次性添加到3-異丙基吡啶-2-胺(1g，7.34mmol)於無水DCM(25mL)中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌2h。將其用水洗滌且將水層用二氯甲烷再萃取。將經合併之有機萃取物用鹽 水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，以得到呈棕色固體之粗品5-溴-3-異丙基吡啶-2-胺(1.44g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.26(d,6H),2.73(m,1H),5.02(bds,2H),7.45(s,1H),7.96(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值215.2；實測值216.2；Rt=0.902min。
步驟2：N-(6-胺基-5-異丙基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物993 )之合成
將2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.1g，378.37μmol)、5-溴-3-異丙基吡啶-2-胺(81.38mg，378.37μmol)、銅(12.02mg，189.18μmol)、碘化銅(I)(7.21mg，37.84μmol，1.28μL)、(S,S )-(+)-N,N' -二甲基-1,2-環己烷二胺(5.38mg，37.84μmol，5.97μL)及碳酸鉀(104.59mg，756.73μmol，45.67μL)一起混合於甲苯(12mL)中。將氬氣流鼓泡穿過反應混合物達2min，此後將其在密封燒瓶中在105℃下攪拌18h。然後，將其用乙酸乙酯(20ml)及5%NH3 水溶液(15ml)稀釋。透過矽藻土墊過濾所得雙相混合物。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由HPLC(40-70 0.5-6.5min水-MeCN；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；MeCN)；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之N -(6-胺基-5-異丙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(7.4mg，18.57μmol，4.91%產率)。獲得兩種級分：第1級分-1.7mg(藉由LCMS為93.81%)；第2級分-5.7mg(96.8%反式；3.2%順式)。
化合物993： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.04(m,3H),1.06-1.15(m,6H),1.26-1.38(m,1H),1.59-1.71(m,1H),1.79-1.94(m,1H),1.96-2.12(m,1H),2.13-2.26(m,1H),2.67-2.74(m,0.3H),2.84-2.91(m,1H),3.17-3.22(m,0.7H),3.44-4.05(m,1H),5.11-5.60(m,1H),5.61-5.71(m,2H),7.17-7.24(m, 2H),7.31-7.41(m,2H),7.47-7.57(m,1H),7.98-8.11(m,1H),10.39-1化合物0.69(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值398.2；實測值399.2；Rt=2.635min。
實例727.N -(5-乙基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物779)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2328-595
步驟1：2-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯之合成
將丙二酸二乙酯(20.24g，126.35mmol，19.09mL)逐滴添加到於礦物油中之氫化鈉(油分散物)60%分散物(5.81g，145.30mmol，60%純度)於DMF(200mL)中之懸浮液中。在H2 逸出停止之後，在30分鐘期間分批添加3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(15g，63.17mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌15h。然後，將其倒入到硫酸氫鈉單水合物(21.81g，157.94mmol)於水(800mL)中之冰冷溶液中。將所得混合物用乙酸乙酯(2x250ml)萃取。將有機層分離且依次用水(2x150ml)及鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物用冷(-5-0℃)己烷(150ml)稀釋。藉由過濾收集沉澱之橙色固體且乾燥，得到2-(3-溴-5-硝基-2-吡啶基)丙二酸二乙酯(21.8g，60.36mmol，95.55%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.30(t,6H),4.31(m,4H),5.28(s,1H),8.68(s,1H),9.33(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值361.2；實測值362.2；Rt=1.373min。
步驟2：3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶之合成
將2-(3-溴-5-硝基-2-吡啶基)丙二酸二乙酯(21.8g，60.36mmol)懸浮於硫酸(10%)(214.00g，218.19mmol，200mL，10%純度)中且將所得混合物在110℃下攪拌5h。然後，將其冷卻且用DCM(3x60ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(12.5g，57.60mmol，95.42%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)2.78(s,3H),8.58(s,1H),9.22(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值217.2；實測值218.2；Rt=1.188min。
步驟3：2-甲基-5-硝基-3-乙烯基吡啶之合成
將碳酸鈉(7.33g，69.12mmol，2.90mL)添加到3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(6g，27.65mmol)及三氟(乙烯基)硼氫化物(5.18g，38.71mmol，K+ )於二噁烷(80mL)及水(30mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(903.11mg，1.11mmol)。在惰性氣氛下將所得混合物在90℃下攪拌24h。然後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物用50：50混合物己烷/MTBE(100ml)萃取。透過短矽膠墊過濾所獲得之溶液且在減壓下蒸發，得到2-甲基-5-硝基-3-乙烯基吡啶(3.2g，19.49mmol，70.51%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)2.69(s,3H),5.61(d,1H),5.86(d,1H),6.92(m,1H),8.47(s,1H),9.20(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值164.2；實測值165.2；Rt=1.132min。
步驟4：5-乙基-6-甲基吡啶-3-胺之合成
將鈀(10%於碳上)(400mg，375.87μmol，10%純度)添加到2-甲基-5-硝基-3-乙烯基吡啶(3.2g，19.49mmol)於MeOH(60mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用來自所附氣球之氫氣(785.88mg，389.86mmol)回填。將所得混合物在20℃下攪拌16h。然後，過濾出催化劑且在減壓下濃縮濾液，得到5-乙基-6-甲基吡啶-3-胺(2.6g，19.09mmol，97.93%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.15(t,3H),2.38(s,3H),2.52(m,2H),3.45(m,2H),6.77(s,1H),7.82(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值136.2；實測值137.2；Rt=0.568min。
步驟5：2-((5-乙基-6-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸苯甲酯之合成
在0℃下，將2-氯-2-側氧基乙酸苯甲酯(4.17g，21.00mmol)於MeCN(15mL)中之溶液逐滴添加到5-乙基-6-甲基吡啶-3-胺(2.6g，19.09mmol)及N,N -二異丙基乙胺(2.96g，22.91mmol，3.99mL)於MeCN(30mL)中之經攪拌之溶液中。使反應混合物升溫至25℃且攪拌4h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(60ml)稀釋且攪拌0.5h。過濾沉澱，將其依次用水(2x30ml)及己烷(30ml)洗滌且風乾，以得到呈淡棕色固體之2-[(5-乙基-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸苯甲酯(5.06g，16.96mmol，88.84%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.15(t,3H),2.41(s,3H),2.59(m,2H),5.33(s,2H),7.46(m,5H),7.88(s,1H),8.62(s,1H),10.94(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值298.2；實測值299.2；Rt=1.002min。
步驟6：2-((5-乙基-6-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙酸之合成
將2-[(5-乙基-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸苯甲酯(5.06g，16.96mmol)及鈀(10%於碳上)(0.6g，563.80μmol，10%純度)於MeOH(100mL)中之混合物在氫氣氣氛、20℃下攪拌12h。然後，添加TEA(3.43g，33.92mmol，4.73mL)且繼續攪拌5分鐘。過濾出催化劑，且在減壓下將濾液蒸發至乾，得到2-[(5-乙基-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(5.06g，16.35mmol，96.42%產率，Et3 N)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.13(t,3H),2.34(s,3H),2.52(m,2H),7.88(s,1H),8.59(s,1H),10.13(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值208.2；實測值209.2；Rt=0.636min。
步驟7：N-(5-乙基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物779 )之合成
向2-[(5-乙基-6-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(128mg，413.70μmol，Et3 N)、(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶(80mg，413.95μmol)及TEA(62.79mg，620.55μmol，86.49μL)於DMF(2mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(173.03mg，455.07μmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um 50-90% 0-5min；H2 O-MeOH(0.1% NH3 )，流速：30ml/min)且隨後使其經歷掌性HPLC(管柱：Chiralpak AD-H(250x20mm，5um)；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：12mL/min；管柱溫度：24℃)，得到N -(5-乙基-6-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(96mg，250.35μmol，60.52%產率)。
化合物779： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.03(m,3H),1.08-1.17(m,3H),1.27-1.38(m,1H),1.59-1.71(m,1H),1.81-1.91(m,1H),1.98-2.13(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.36-2.42(m,3H),2.50-2.58(m,2H),2.70-3.25(m,1H),3.38-4.04(m,1H),5.07-5.62(m,1H),7.15-7.26(m,2H),7.31-7.42(m,2H),7.75-7.85(m,1H),8.37-8.57(m,1H),10.83-11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值383.2；實測值384.2；Rt=1.088min。
實例728.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(5-(1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -吡唑-5-基)噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物556及化合物577)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2332-596
步驟1：(5-(2-(2-(5-溴噻吩-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基哌啶(0.35g，1.35mmol)(如中間物3C之合成中所述製備)及2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(397.21mg，1.35mmol)混合於DMF(30mL)中。將反應懸浮液冷卻至20℃且添加HATU(511.47mg，1.35mmol)，隨後添加TEA(136.12mg，1.35mmol，187.49μL)，且在環境溫度下攪拌15h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入到水(200ml)中且用EtOAc(2x60ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*30ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物N -[5-[[2-[2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.5g，930.29μmol，69.16%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.26(d,3H),1.49(s,9H),2.02(s,3H),2.27(m,4H),2.77(m,1H),3.69(m,1H),4.76(m,2H),6.71(m,2H),6.93(m,1H),8.04(m,1H),8.32(m,1H),9.20(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值537.2；實測值538.2；Rt=1.443min。
步驟2：外消旋-(3-甲基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-2-(5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之 合成
將N -[5-[[2-[2-(5-溴-2-噻吩基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.5g，930.29μmol)及1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(258.76mg，930.29μmol)一起混合於水(2mL)中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加水(2mL)中之碳酸鈉(197.20mg，1.86mmol，77.95μL)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(37.99mg，46.51μmol)。將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌18h，然後冷卻且在真空中蒸發，將其倒入水(50ml)中且用EtOAc(2x20ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*10ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到產物N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[5-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.63g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.09(d,3H),1.23(s,9H),1.57(m,5H),2.02(s,3H),3.36(m,1H),3.68(m,4H),4.09(m,4H),4.36(m,2H),5.34(m,2H),6.93(m,2H),7.72(m,3H),8.04(m,1H),9.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值508.2；實測值509.2；Rt=1.054min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物556 及化合物577 )之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(2.40g，65.82mmol，3mL)添加到N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[5-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.63g，1.03mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中。將反應混合物在25℃下攪拌14h，然後在真空中蒸發且藉由製備型(50-100% 0-9.5min水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)純化0.36g所獲得 之粗產物，以得到產物N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[5-(1H -吡唑-5-基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0159g，37.45μmol，3.62%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5R )-5-甲基-2-[5-(1H -吡唑-5-基)-2-噻吩基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.0045g，10.60μmol，1.02%產率)。
化合物556： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.75-1.00(m,3H),1.27-1.43(m,1H),1.64-1.93(m,2H),1.97-2.04(m,4H),2.05-2.29(m,1H),2.59-2.96(m,1H),3.44-4.23(m,1H),5.36-5.81(m,3H),6.86-6.93(m,1H),7.03-7.10(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.66-7.75(m,1H),7.97-8.06(m,2H),10.43-10.53(m,1H),12.95(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=0.873min。
化合物577： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.84(d,3H),1.85(m,1H),1.97(m,1H),2.00(s,3H),2.17(m,1H),3.03(m,1H),3.13(m,1H),5.68(m,2H),5.91(m,1H),6.53(d,1H),6.85(d,1H),7.01(d,1H),7.59(m,1H),7.70(s,1H),8.00(s,1H),8.16(d,1H),8.88(t,1H),10.34(s,1H),12.96(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=2.092min。
實例729. 2-(1'-乙醯基-5-甲基-[2,4'-聯哌啶]-1-基)-N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物737)、N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-[2,4'-聯哌啶]-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物708)及1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N ,5-二甲基-[2,4'-聯哌啶]-1'-甲醯胺(化合物781)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2335-597
步驟1：外消旋-4-((2R,5S)-1-(2-((6-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯之合成
在室溫下將HATU(3.39g，8.91mmol)分批添加到2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(2.63g，8.91mmol)、4-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(7g，8.91mmol)及DIPEA(6.91g，53.43mmol，9.31mL)於DMF(100mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在25℃下攪拌32h且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc(300mL)中，用水(5x100mL)洗滌，在真空中蒸發且藉由矽膠急驟層析使用0至100% MTB-氯仿梯度溶析來純化，以得到4-[(2R,5S )-1-[2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(3.3g，5.58mmol，62.63%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.06(d,3H),1.39(s,9H),2.14(m,8H),2.36(m,4H),3.89(m,4H),4.36(m,1H),5.06(s,2H),5.86(m,1H),7.31(m,5H),7.86(m,1H),8.38(m,1H),9.03(m,1H),10.89(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值591.2；實測值592.2；Rt=1.390min。
步驟2：外消旋-(3-甲基-5-(2-((2R,5S)-5-甲基-[2,4'-聯哌啶]-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向4-[(2R,5S )-1-[2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸苯甲酯(3.5g，5.92mmol)於MeOH(350mL)中之溶液中添加鈀(10%於碳上)(629.50mg，5.92mmol)。在氫氣氣氛(1bar)下進行反應且在45℃下劇烈攪拌。48h之後，藉由過濾移除催化劑，且在真空中濃縮濾液，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(2.5g，5.44mmol，91.96%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.92(d,3H),1.36(s,3H),1.41(s,9H),1.96(m,4H),2.19(m,4H),2.96(m,3H),3.14(m,4H),4.26(m,1H),7.91(m,2H),8.38(m,1H),9.02(m,2H),11.05(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值459.2；實測值460.2；Rt=1.014min。
步驟3：2-(1'-乙醯基-5-甲基-[2,4'-聯哌啶]-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物737 )之合成
在室溫下將HATU(413.67mg，1.09mmol)分批添加到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.5g，1.09mmol)、乙酸(65.33mg，1.09mmol，62.22μL)及DIPEA(843.64mg，6.53mmol，1.14mL)於DMF(50mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在25℃下攪拌32h且在真空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；25-65% 0-5min水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)純化殘餘物，以得到N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(1-乙醯基-4-哌啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(26mg，51.83μmol，4.76%產率)及化合物737 2-[(2R,5S )-2-(1-乙醯基-4-哌啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(222mg，552.93μmol，50.82%產率)。
化合物737： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94(m,3H),0.96(m,1H),1.33 (m,1H),1.61(m,2H),1.85(m,2H),1.95(m,7H),2.11(m,2H),2.91(m,3H),3.70(m,3H),4.05(m,1H),4.36(m,1H),5.59(s,2H),7.44(m,1H),7.97(m,1H),10.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值401.2；實測值402.2；Rt=1.215min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-[2,4'-聯哌啶]-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物708 )之合成
在室溫下將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.98g，7.62mmol，1.89mL，14%純度)小心添加到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.35g，761.56μmol)於DCM(3.5mL)中之溶液中。然後將反應混合物在室溫下攪拌12h且在真空中蒸發溶劑。使殘餘物經歷RP-HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；以40-60% 0-5min 0.1% NH3 -MeOH為流動相)，以得到化合物708 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(62mg，172.48μmol，22.65%產率)。
化合物708： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.93(m,5H),1.27(m,1H),1.41(m,1H),1.58(m,3H),1.85(m,4H),2.00(m,3H),2.37(m,2H),2.88(m,3H),3.46(m,1H),4.03(m,1H),5.58(m,2H),7.45(m,1H),7.98(m,1H),10.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值359.2；實測值360.2；Rt=0.997min。
步驟5：1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N,5-二甲基-[2,4'-聯哌啶]-1'-甲醯胺(化合物781 )之合成
在室溫下將DIPEA(140.61mg，1.09mmol，189.50μL)分批添加到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.5g，1.09mmol)、DIPEA(140.61mg，1.09mmol，189.50μL)於ACN(50mL)中之懸浮液中。將澄清溶液在25℃下攪拌18h且在真 空中蒸發溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；以0-5min 30-50%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min為流動相，然後另一個管柱：C18，以水-ACN 5-95% 30ml/min為流動相)純化殘餘物，以得到化合物781 4-[(2R,5S )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-N-甲基哌啶-1-甲醯胺(38mg，91.23μmol，8.39%產率)。
化合物781： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.74-0.92(m,2H),0.92-0.97(m,3H),1.22-1.32(m,1H),1.38-1.48(m,1H),1.48-1.74(m,3H),1.74-1.99(m,3H),1.99-2.08(m,4H),2.51-2.57(m,4H),2.83-3.28(m,1H),3.32-3.49(m,1H),3.84-4.14(m,3H),5.55-5.63(m,2H),6.29-6.37(m,1H),7.40-7.49(m,1H),7.94-8.02(m,1H),10.24-10.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值416.2；實測值417.2；Rt=1.658min。
實例730. 外消旋-2-[(2R,5S)-2-[4-(乙醯胺基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1036)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2338-598
步驟1：(2R,5S)-2-(4-氰基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將98+%六氰基高鐵酸鉀(II)三水合物(741.85mg，1.01mmol，401.00 μL)及乙酸鉀(24.76mg，252.27μmol，15.77μL)添加到(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(715mg，2.02mmol)於二噁烷(5mL)及水(5mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。在氬氣流下向其中添加XPhos-Pd-G3(17.08mg，20.18μmol)及XPhos(9.62mg，20.18μmol)且將所得混合物在100℃下攪拌2h。然後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(20ml)中。透過短矽膠墊過濾此溶液且在真空中蒸發，得到(2R,5S)-2-(4-氰基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(887mg，粗品)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：1.05(d,3H),1.30(m,1H),1.43(s,9H),1.65(m,H),1.84(m,1H),1.96(m,1H),2.15(m,1H),2.99(m,1H),3.70(m,1H),5.28(s,1H),7.34(m,2H),7.62(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值300.2；實測值301.8；Rt=1.619min。
步驟2：外消旋-(2R,5S)-2-[4-(胺基甲基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-(2R,5S)-2-(4-氰基苯基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.9g，3.00mmol)添加到雷氏鎳(149.80μmol)於MeOH(20mL)中之懸浮液中且在室溫下、在高壓釜中、在氫氣氣氛下攪拌2h。在反應完成之後，過濾出混合物且在減壓下蒸發，以得到(2R,5S)-2-[4-(胺基甲基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值247.0；實測值247.0；Rt=1.573min。
步驟3：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]甲基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-(2R,5S)-2-[4-(胺基甲基)苯基]-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，3.28mmol)溶解於DCM(20mL)中且冷卻至-30℃，隨後以逐滴方式添加三乙胺(498.59mg，4.93mmol，686.77μL)及TFAA(827.91mg，3.94mmol，555.65μL)。再攪拌15min之後，用H2 O(2mL)淬滅，且將有機層用10% NaHCO3 水溶液 洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機溶劑且在減壓下蒸發，得到外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]甲基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，2.75mmol，83.63%產率)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值300.2；實測值301.2；Rt=1.602min。
步驟4：外消旋-2,2,2-三氟-N-[[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]甲基]乙醯胺之合成
將外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]甲基]苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，2.75mmol)溶解於DCM(30mL)中，隨後添加TFA(3.13g，27.47mmol，2.12mL)且再攪拌12h。在反應完成之後，在減壓下蒸發有機溶劑且將混合物與甲苯(100mL)一起再蒸發，以得到粗品外消旋-2,2,2-三氟-N-[[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]甲基]乙醯胺(1.3g，粗品，TFA)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值300.2；實測值301.0；Rt=0.795min。
步驟5：外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]甲基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在輕微加熱下，將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(287.67mg，974.21μmol)、外消旋-2,2,2-三氟-N-[[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]甲基]乙醯胺(292.57mg，974.21μmol)及DIPEA(377.73mg，2.92mmol，509.07μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(444.51mg，1.17mmol)。在反應完成之後，藉由HPLC純化混合物，以得到外消旋產物，使其經歷掌性HPLC，以得到外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]甲基]苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(60mg，103.88μmol，10.66%產率)。
HPLC條件：(42% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30mL/min(裝載泵4mL/min乙腈)； 目標質量577；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值577.2；實測值578.2；Rt=3.417min。
步驟6：外消旋-N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(胺基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將外消旋-N-[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[4-[[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]甲基]-苯基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(60mg，103.88μmol)溶解於MeOH(5mL)/H2 O(1mL)混合物中，隨後添加99%無水碳酸鉀(71.78mg，519.40μmol，31.35μL)。在攪拌72h之後，將有機溶劑蒸發至乾且將粗殘餘物分配於DCM(6mL)與水(1mL)之間。將水層丟棄；將有機層分成2個部分，其用於合成2個目標。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值481.2；實測值482.4；Rt=0.894min。
步驟7：外消旋-N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(乙醯胺基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將先前獲得之外消旋-N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(胺基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(25mg，51.91μmol)於DCM中之溶液冷卻至0℃且一次性添加乙酸酐(5.30mg，51.91μmol，4.91μL)。在反應完成之後，將有機溶劑蒸發至乾且粗殘餘物不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值523.2；實測值524.4；Rt=0.674min。
步驟8：外消旋-2-[(2R,5S)-2-[4-(乙醯胺基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物1036 )之合成
將外消旋-N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(乙醯胺基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(25mg，47.74μmol)溶解於二噁烷(2mL)及H2 O(0.5mL)中且在100℃下攪拌3h。在反應完成之後， 使粗品RM經歷HPLC(12-14% 0.5-6.5min水-乙腈+NH3 ；流速30mL/min(裝載泵4mL/min乙腈)；目標質量423；管柱XBridge 100x19mm 5um(R))，以得到外消旋-2-[(2R,5S)-2-[4-(乙醯胺基甲基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(7mg，16.53μmol，34.62%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.95-1.02(m,3H),1.26-1.37(m,1H),1.59-1.67(m,1H),1.79-1.87(m,4H),1.97-2.10(m,4H),2.15-2.25(m,1H),2.66-3.21(m,1H),3.40-4.03(m,1H),4.18-4.23(m,2H),5.07-5.56(m,1H),5.56-5.65(m,2H),7.20-7.31(m,4H),7.41-7.52(m,1H),7.93-8.04(m,1H),8.26-8.32(m,1H),10.47(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值423.2；實測值424.4；Rt=1.634min。
實例731. 外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(3-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物977)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2342-599
步驟1：N-[2-甲基-5-側氧基-5-(3-噻吩基)戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、Ar氣氛下，向3-溴噻吩(5g，30.67mmol，2.91mL)於THF(50mL)中之溶液中添加正丁基鋰(8.54g，30.67mmol，12.33mL，23%純度)。1h之後，在-78℃下，將所得混合物逐滴添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.45g，25.56mmol)於THF中之溶液中。此後，使其升溫至室溫。將所得混合物用NH4 Cl水溶液淬滅，將水用EtOAc萃取，將經合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥且蒸發。獲得呈淡黃色油狀物之N-[2-甲基-5-側氧基-5-(3-噻吩基)戊基]胺甲酸 第三丁酯(6.55g，粗品)且其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：5-甲基-2-(3-噻吩基)哌啶之合成
將N-[2-甲基-5-側氧基-5-(3-噻吩基)戊基]胺甲酸第三丁酯(6.55g，22.02mmol)溶解於TFA(7.53g，66.07mmol，5.09mL)中且將所得反應混合物攪拌1小時。1小時之後，將50%NaOH水溶液添加到反應混合物中，直到pH=13-14。將所得混合物用DCM(4 x 20mL)萃取。將經合併之有機相經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於水(25mL)及MeOH(100mL)中且分批添加硼氫化鈉(833.19mg，22.02mmol，778.69μL)。將所得反應混合物在氬氣氣氛、21℃下攪拌16小時。16小時之後，將反應混合物用1-2M HCl酸化，直到pH為1-3且攪拌30分鐘。然後，添加50%NaOH水溶液，直到pH=13-14。將所得混合物用DCM(4 x 100mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC(Companion combiflash；220g SiO2，氯仿/乙腈，其中乙腈為10至100%，另外為乙腈/甲醇，其中甲醇為0至25%，流速=85mL/min，Rv=14CV)純化殘餘物，以獲得呈淡黃色油狀物之5-甲基-2-(3-噻吩基)哌啶(0.15g，827.37μmol，3.76%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值181.2；實測值182.0；Rt=0.637min。
步驟3：2-[5-甲基-2-(3-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
在0℃下，向5-甲基-2-(3-噻吩基)哌啶(0.15g，827.37μmol)及三乙胺(100.47mg，992.84μmol，138.38μL)於DCM(25mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(111.49mg，910.11μmol)。在室溫下攪拌1h之後，將所得混合物過濾且蒸發至乾，以得到呈微棕色油狀物之2-[5-甲基-2-(3-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(200mg，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值267.2；實測值268.2；Rt=1.305min。
步驟4：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺 基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[5-甲基-2-(3-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(200mg，748.10μmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加氫氧化鈉珠粒(29.92mg，748.10μmol，14.05μL)且將所得混合物攪拌1h。然後，蒸發溶劑且將殘餘物與EtOH一起再蒸發。此後，將固體溶解於DMF中且添加HATU(284.45mg，748.10μmol)，隨後添加N-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(167.03mg，748.10μmol)且將所得混合物攪拌12h。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(45-70% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30mL/min(裝載泵4mL/min乙腈)；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))，以得到呈灰白色固體之N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(91.8mg，200.19μmol，26.76%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值458.2；實測值459.2；Rt=3.517min。
步驟5：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(3-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物977 )之合成
在21℃下，向N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(91.8mg，200.19μmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(36.49mg，1.00mmol，45.62μL)。使所得混合物攪拌21h。將所得混合物蒸發至乾且使其經歷HPLC(0-30% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30mL/min(裝載泵4mL/min水)；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))。獲得呈黃色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(3-噻吩基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(17.2mg，47.98μmol，23.97%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97-1.04(m,3H),1.31-1.42(m,1H),1.65-1.80(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.96-2.09(m,1H),2.11-2.14(m,3H),2.73-3.16(m, 1H),3.39-4.01(m,2H),5.07-5.64(m,1H),6.96-7.05(m,1H),7.05-7.33(m,2H),7.34-7.41(m,1H),7.51-7.59(m,1H),7.74(s,1H),8.17-8.23(m,1H),10.75-11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值358.2；實測值359.2；Rt=2.187min。
實例732. 2-乙基-5-(2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物747)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2345-600
步驟1：5-胺基-2-乙基菸鹼酸甲酯之合成
在20℃下，向5-胺基-2-乙基吡啶-3-甲酸(1.05g，6.32mmol)於MeOH(20mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(826.89mg，6.95mmol，504.20μL)。將混合物在70℃下回流16h。將混合物冷卻，在真空中濃縮，以得到5-胺基-2-乙基吡啶-3-甲酸甲酯(1.25g，5.77mmol，91.31%產率，HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.16(t,3H),3.06(m,2H),3.85(s,3H),6.45(m,2H),8.01(s,1H),8.04(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值180.2；實測值181.2；Rt=0.465min。
步驟2：5-胺基-2-乙基菸鹼醯胺之合成
將5-胺基-2-乙基吡啶-3-甲酸甲酯(1.1g，5.08mmol，HCl)溶解於28% NH3 氫氧化銨(5.40g，154.07mmol，6mL)中且在70℃下加熱隔夜。將反應混合物蒸發且使其經歷HPLC(2-10min 0-60% acn/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml MeCN)管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化粗產物。獲得5-胺基-2-乙基吡啶-3-甲醯胺(220mg，1.33mmol，26.23%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.12(t,3H),2.68(m,2H),5.28(m,2H),6.89(s,1H),7.32(s,1H),7.78(s,1H),7.92(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值 165.2；實測值166.2；Rt=0.141min。
步驟3：2-乙基-5-(2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物747 )之合成
將5-胺基-2-乙基吡啶-3-甲醯胺(220mg，1.33mmol)、[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]氧基鋰(337.24mg，1.33mmol)、HATU(557.02mg，1.46mmol)及TEA(336.91mg，3.33mmol，464.06μL)混合於DMSO(4mL)中且攪拌1h。使DMSO中之溶液經歷HPLC(2-10min 45-60%水/MeCN(裝載泵4ml MeCN)管柱：TRIART 100*20 5微米)。2-乙基-5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(303.3mg，768.89μmol，57.73%產率)。
化合物747： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.03(m,3H),1.14(dt,3H),1.33(dd,1H),1.66(d,1H),1.87(d,1H),2.01-2.16(m,1H),2.17-2.29(m,1H),2.73-2.81(m,2H),3.22-3.26(m,1H),3.37-4.06(m,1H),5.09-5.64(m,1H),7.22-7.31(m,2H),7.33-7.43(m,3H),7.49-7.60(m,1H),7.84-7.94(m,1H),7.94-8.02(m,1H),8.66-8.78(m,1H),11.03-11.25(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值394.2；實測值395.2；Rt=1.088min。
實例733.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物712及化合物734)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2346-601
步驟1：6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(5g，14.48mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(2.29g，14.48mmol)及碳酸鈉(4.60g，43.44mmol，1.82mL)添加到水(15mL)及二噁烷(45mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(591.19mg，723.94μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌14h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，以得到呈棕色油狀物之6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，12.93mmol，89.31%產率)，其不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.89(d,3H),1.04(s,9H),1.81(m,1H),2.33(m,1H),2.96(m,1H),3.80(d,1H),5.46(m,1H),6.87(m,2H),7.06(m,1H),7.53(m,1H)。LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值209.2；實測值210.2；Rt=1.626min。
步驟2：6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(4g，12.93mmol)於TFA(22.12g，193.96mmol，14.94mL)中之溶液在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將碎冰(15g)添加到殘餘物中且用10%氫氧化鈉水溶液將pH調節至10。將所得混合物用二氯甲烷(2*30ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈棕色油狀物之6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶(2.5g，11.95mmol，92.41%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.93(d,3H),1.36(m,1H),1.77(m,2H),2.80(m,1H),3.21(m,1H),3.82(d,1H),4.31(m,1H),7.20(m,1H),7.34(m,1H),8.39(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值209.2；實測值210.2；Rt=0.832min。
步驟3：2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(723.26mg，19.12mmol，675.94μL)一次性添加到6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶(2g，9.56mmol)於MeOH(25mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌2h，然後在真空中蒸發。將 殘餘物用水(20ml)稀釋且用DCM(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH+HCl為溶析液混合物)，以得到2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶(0.85g，3.43mmol，35.90%產率，HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.27(m,1H),1.84(m,3H),2.07(m,1H),2.62(m,1H),3.19(d,1H),4.18(m,1H),7.24(m,1H),7.42(m,2H),9.53(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值211.2；實測值212.2；Rt=1.447min。
步驟4：(5-(2-(2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(615.66mg，4.76mmol，829.73μL)添加到相應2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶(0.295g，1.19mmol，HCl)及2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(351.66mg，1.19mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(498.10mg，1.31mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeCN為溶析液混合物)，以得到N -[5-[[2-[2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.32g，655.03μmol，55.00%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.25(m,2H),1.39(s,9H),1.59(m,1H),1.87(m,1H),2.04(m,1H),2.13(s,3H),3.24(m,1H),3.46(m,1H),5.51(m,1H),7.03(m,3H),7.88(m,1H),8.39(m,1H),9.03(m,1H),11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值488.2；實測值489.2；Rt=3.673min。
步驟5：掌性分離
藉由掌性HPLC(管柱：IC(250*20，5mkm)，以CO2 -MeOH，55-45， 15ml/min為流動相)分離鏡像異構物，以得到兩種單獨的鏡像異構物E1N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(50.82mg，104.03μmol，15.88%產率)及E2N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(32.01mg，65.52μmol，10%產率)。
E1於分析條件下(管柱：IC，以CO2 -MeOH，60-40，2ml/min為流動相)之保留時間為5.90min且E2之保留時間為4.60min。
E1： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值488.2；實測值489.2；Rt=1.478min。
E2： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值488.2；實測值489.2；Rt=1.479min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物712 及化合物734 )之合成
將N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(32.01mg，65.52μmol)及N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(50.82mg，104.03μmol)溶解於水(5mL)及二噁烷(2mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌17h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeOH(100-50%)+FA為溶析液混合物)，以得到純的N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(10.7mg，27.55μmol，42.04%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(24.7mg，63.59μmol，61.13%產率)。
化合物712： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(m,3H),1.30(m,1H),1.61(m,1H),1.84(m,1H),2.00(m,4H),2.17(m,1H),2.72(m,1H),3.72(m,1H),5.57 (m,3H),7.05(m,3H),7.45(m,1H),7.97(m,1H),10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.308min。
化合物734： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.99(m,3H),1.31(m,1H),1.60(m,1H),1.86(m,1H),2.00(m,4H),2.19(m,1H),2.71(m,1H),3.62(m,1H),5.57(m,3H),7.05(m,3H),7.45(m,1H),7.97(m,1H),10.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值388.2；實測值389.2；Rt=2.319min。
實例734. 5-(2-(5-甲基-2-(2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物329、化合物376、化合物345、化合物377)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2350-602
步驟1：3-甲基-6-(2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.5g，13.03mmol)、(2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硼酸(2.78g，15.64mmol)及碳酸鈉(4.14g，39.09mmol，1.64mL)添加到1,4-二噁烷(60mL)及水(20mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 DCM(425.33mg，521.23μmol)。將反應混合物在氬氣、75℃下攪拌12h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析，使用己烷/MTBE梯度(0-100% MTBE)純化殘餘物，以得到呈淡黃色膠狀物之3-甲基-6-(2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，3.34mmol，25.62%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.12(s,9H),1.48(d,3H),1.86(m,2H),2.39(d,1H),2.96(m,2H),3.30(m,1H),4.08(d,1H),4.93(m,1H),5.20(m,1H),6.67(d,1H),7.05(d,1H),7.09(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值229.2；實測值230.2；Rt=1.798min。
步驟2：5-(2-(5-甲基-2-(2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物329 、化合物376 及化合物345 、化合物377 )之合成
在25℃下，將HATU(328.73mg，864.56μmol)一次性添加到5-甲基-2-(2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)哌啶(200mg，864.56μmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(268.31mg，864.56μmol)及TEA(87.48mg，864.56μmol，120.50μL)於DMF(10mL)中之經攪拌之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌2h，然後在真空中濃縮至大約5ml且將其提交至反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；流動相45-75% 0-5min 0.1% NH3 -MeOH，流速：30ml/min)，以得到100mg呈淡黃色膠狀物之外消旋醯胺，然後將其提交至掌性HPLC(管柱：Chiralpak OJ-H(250*20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，40-30-30流速：10mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，236nm)，以得到呈混合物之前兩種鏡像異構物(分別地，rt=14.67及16.566min)及兩種粗品鏡像異構物(分別地，R.T.36.105及68.199min)。然後再次藉由掌性HPLC純化前兩種鏡像異構物之混合物(其中分別地，R.T.=14.67及16.566min)(管柱：Chiralpak OJ-H(250*20mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH，70-15-15流速：12mL/min；管柱溫度：24℃；波長：205nm，236nm)，以得到呈白色固體之化合物329 5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[(2R )-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(16.8mg，39.77μmol，4.60%產率)(R.T.=25.258min)及呈白色固體之化合物345 5-[[2-[(2S,5R )-5-甲基-2-[(2S )-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(17.6mg，41.66μmol， 4.82%產率)(R.T.=31.452min)。藉由反相HPLC純化粗品第三鏡像異構物(其中R.T.36.105(藉由LCMS為87%純度))(管柱C18，流動相H2 O-MeCN，35-60% MeCN，流速30ml/min)，以得到化合物376 5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[(2S )-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(14.5mg，34.32μmol，3.97%產率)。第四鏡像異構物(其中R.T.=68.199min)不經進一步純化即提交為化合物377 5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-[(2R )-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(17.1mg，40.48μmol，4.68%產率)。化合物329 於分析條件下(管柱：OJ-H，以CO2 -MeOH，60-40，2ml/min為流動相)之保留時間為3.66min，化合物376 之保留時間為5.68min，化合物345 之保留時間為4.09min且化合物377 之保留時間為8.90min。
化合物329：保留時間：3.66min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.01(m,3H),1.29(m,1H),1.35(m,3H),1.71(m,1H),1.87(m,1H),1.97(m,1H),2.14(m,1H),2.77(m,1H),3.24(m,1H),3.52(m,2H),4.87(m,1H),5.27(m,1H),6.68(m,1H),7.02(m,1H),7.14(m,1H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H),11.18(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=3.143min。
化合物376：保留時間：5.68min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98-1.04(m,3H),1.19-1.32(m,2H),1.32-1.39(m,3H),1.69-1.78(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.99-2.10(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.67-2.79(m,1H),2.83-3.22(m,1H),3.32-3.99(m,1H),4.79-4.95(m,1H),4.99-5.54(m,1H),6.65-6.75(m,1H),6.98-7.05(m,1H),7.11-7.18(m,1H),7.52-7.63(m,1H),8.09-8.21(m,1H),8.43-8.51(m,1H),8.71-8.81(m,1H),8.81-8.94(m,1H),11.07-11.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=3.184min。
化合物345：保留時間：4.09min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.03(m,3H),1.35(m,3H),1.72(m,1H),1.86(m,1H),2.01(m,1H),2.14(m,1H),2.74(m,1H),3.00(m,1H),3.42(m,2H),4.22(m,1H),4.87(m,1H),5.27(m,1H),6.69(m,1H),7.02(m,1H),7.14(m,1H),7.59(m,1H),8.14(m,1H),8.46(m,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H),11.17(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=3.139min。
化合物377：保留時間：8.90min
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.97-1.03(m,3H),1.19-1.32(m,2H),1.33-1.41(m,3H),1.69-1.78(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.97-2.10(m,1H),2.13-2.20(m,1H),2.69-2.79(m,1H),2.79-3.24(m,1H),3.39-3.97(m,1H),4.83-4.92(m,1H),5.00-5.55(m,1H),6.64-6.73(m,1H),6.98-7.06(m,1H),7.11-7.18(m,1H),7.56-7.66(m,1H),8.09-8.20(m,1H),8.41-8.51(m,1H),8.71-8.78(m,1H),8.81-8.92(m,1H),11.06-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值422.2；實測值423.2；Rt=3.184min。
實例735. 2-[(2S ,5S )-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺、2-[(2S ,5R )-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及2-[(2R ,5S )-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物20、化合物17及化合物18)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2354-603
步驟1：5-乙基-2-苯基吡啶之合成
向2-溴-5-乙基吡啶(1g，5.37mmol)及苯基硼酸(655.36mg，5.37mmol)於二噁烷(10mL)中之經攪拌之溶液中添加碳酸銫(5.25g，16.12mmol)。將所得懸浮液用氬氣除氣。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(620mg，0.537mmol)將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。完成之後，將反應混合物過濾且在真空中蒸發濾液，以獲得油狀殘餘物。藉由反相HPLC(49%水-乙腈；0.5-6.5min；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈；管柱：SunFire 100*19mm，5um)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之產物5-乙基-2-苯基吡啶(0.56g，3.06mmol，56.86%產率)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ(ppm)1.22(t,3H),2.65(q,2H),7.44(m,3H),7.71(dd,1H),7.87(d,1H),8.06(d,2H),8.53(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值183.1；實測值184.2；Rt=2.645min。
步驟2：5-乙基-2-苯基哌啶之合成
在100atm H2 壓力、50℃下，將5-乙基-2-苯基吡啶(0.5g，2.73mmol)於MeOH(20mL)中之溶液經5% Pd(OH)2 /碳(16.84mg，136.43μmol)氫化18小時。完成之後，過濾反應混合物，將殘餘物用MeOH(10mL)洗滌且在減壓下濃縮濾液，以獲得5-乙基-2-苯基哌啶(0.38g，2.01mmol，73.57%產率)。粗產物不 經任何進一步純化即用於下一步。
步驟3：2-[(2S,5S)-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺，2-[(2S,5R)-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺及2-[(2R,5S)-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物20 、化合物17 及化合物18 )之合成
在氬氣氣氛、-78℃下，向5-乙基-2-苯基哌啶(0.38g，2.01mmol)於THF(10mL)中之經攪拌之溶液中添加正丁基鋰 (2.5M於己烷中，385.76mg，6.02mmol，2.4mL)。將所得混合物在同一溫度下攪拌5分鐘。5分鐘之後，將溶解於THF(10mL)中之2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(526.32mg，2.01mmol)添加到反應混合物中。使所得混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌隔夜。完成之後，添加MeOH(5mL)且在真空中蒸發反應混合物。藉由反相HPLC(溶析液：44%水-乙腈，0.5-6.5min；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈；管柱：SunFire 100*19mm，5um)及掌性管柱層析(管柱：IA，250*20mm，5um，溶析液：己烷-MeOH-IPA，80-10-10，流速：12mL/min)純化所獲得之粗殘餘物，以得到呈黃色固體之產物2-[(2S ,5S )-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物20 )(2mg，5.69μmol，2.83-1%產率)、2-[(2S ,5R )-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物17 )(24mg，68.29μmol，3.40%產率)及2-[(2R ,5S )-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-N -(5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物18 )(28mg，79.67μmol，3.97%產率)。
化合物18： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.92(m,3H),1.44(m,1H),1.50(m,1H),1.61(m,2H),1.74(m,1H),2.16(m,2H),2.33(m,3H),2.76(m,0.4H)3.26(m,0.6H),3.99(m,1H),5.46(m,1H),7.24(m,1H),7.30(m,1H),7.36(m,3H),7.96(m,1H),8.07(m,1H),8.56(m,1H),10.86(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.0；Rt=4.946min。
掌性HPLC：Rt=24.87min(管柱：IA；流動相：己烷-MeOH-IPA，80-10-10；流速：0.8mL/min)。
化合物17： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.92(m,3H),1.44(m,1H),1.50(m,1H),1.61(m,2H),1.74(m,1H),2.16(m,2H),2.33(m,3H),2.76(m,0.4H),3.26(m,0.6H),3.99(m,1H),5.46(m,1H),7.24(m,1H),7.30(m,1H),7.36(m,3H),7.96(m,1H),8.07(m,1H),8.56(m,1H),10.86(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.0；Rt=4.996min。
掌性HPLC：Rt=32.61min(管柱：IA；流動相：己烷-MeOH-IPA，80-10-10；流速：0.8mL/min)。
化合物20： LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值351.2；實測值352.0；Rt=5.027min。
掌性HPLC：Rt=17.96min(管柱：IA；流動相：己烷-MeOH-IPA，80-10-10；流速：0.8mL/min)。
實例736. 5-(2-(5-乙基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物547、化合物576及化合物565)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2356-604
步驟1：1-(第三丁氧基羰基)-5-乙基哌啶-2-甲酸之合成
將5-乙基哌啶-2-甲酸(5g，25.82mmol，HCl)溶解於水(50mL)中且向其中添加氫氧化鈉珠粒(4.13g，103.27mmol，1.94mL)。將所得混合物用THF(50mL)稀釋且將二碳酸二-第三丁酯(8.45g，38.73mmol，8.89mL)逐滴添加到先前 的混合物中。將反應混合物攪拌18h。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物用水(50ml)稀釋。將所得混合物用MTBE(3*50ml)洗滌，然後用NaHSO4 酸化。將所得混合物用DCM(3*50ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得1-第三丁氧基 羰基-5-乙基哌啶-2-甲酸(4.03g，15.65mmol，60.62%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.87(m,3H),1.26(m,2H),1.38(s,9H),1.48(m,3H),1.79(m,2H),3.06(m,1H),3.68(m,1H),4.53(m,1H),12.55(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值157.2；實測值158.2；Rt=1.289min。
步驟2：5-乙基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy)PF6 (43.60mg，38.86μmol)、NiCl2 ．甘醇二甲醚(85.39mg，388.61μmol)及dtbbpy(156.45mg，582.92μmol)一起混合於DMF(50mL)中。將1-第三丁氧基 羰基-5-乙基哌啶-2-甲酸(1g，3.89mmol)、2-第三丁基 -1,1,3,3-四甲基(665.62mg，3.89mmol)及碘苯(792.80mg，3.89mmol，433.22μL)添加到前一混合物中且藉由用氬氣吹掃將所得混合物除氣15min。將小瓶密封，用石蠟膜纏繞且置於藍色LED光反應器中。將反應混合物在50℃下攪拌48h。在真空中濃縮反應混合物且將水(50ml)添加到殘餘物中。將所得混合物用EtOAc(2*50ml)萃取。將經合併之有機層用水(3*50ml)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由HPLC(2-10min 50-70% MeOH/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml MeOH)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化殘餘物，以獲得5-乙基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.2822g，975.08μmol，25.09%產率)及5-乙基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(112.20mg，387.68μmol，9.98%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.89(t,3H),1.08(m,1H),1.40(s,9H),1.61(m,1H),1.79(m,1H),1.97(m,1H),2.28(m,2H),2.90(d,1H),3.77(d,1H),3.96(m,1H),5.25(m,1H),7.22(m,3H),7.36(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=1.550min。
步驟3：5-乙基-2-苯基哌啶之合成
將5-乙基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.464g，1.60mmol)溶解於MeOH(5mL)中且向其中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(584.56mg，16.03mmol，730.70μL)。將所得混合物攪拌18h，然後蒸發至乾，以獲得5-乙基-2-苯基哌啶(0.337g，1.49mmol，93.11%產率，HCl)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.90(d,3H),1.68(m,6H),2.72(m,1H),3.06(m,1H),3.26(m,1H),4.22(m,1H),7.42(m,3H),7.54(m,2H),9.52(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=0.775min。
步驟4：5-(2-(5-乙基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將5-乙基-2-苯基哌啶(0.337g，1.49mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(366.65mg，1.49mmol，HCl)及TEA(1.51g，14.93mmol，2.08mL)一起混合於DMF(6mL)中且向其中添加HATU(851.39mg，2.24mmol)。將反應混合物攪拌18h。在真空中濃縮反應混合物且藉由HPLC(2-10min 50-70% MeOH/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml MeOH)，管柱：SunFire 100*19mm，5微米)純化殘餘物，以獲得5-[[2-(5-乙基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.2344g，616.13μmol，41.27%產率)
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.82(m,3H),1.22(m,2H),1.86(m,4H),2.70(m,1H),3.18(m,2H),3.68(m,1H),4.32(m,1H),5.55(m,1H),7.34(m,4H),7.58(m,1H),8.22(m,1H),8.48(m,1H),8.76(m,1H),11.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=1.129min。
步驟5：掌性分離(化合物547、化合物576 及化合物565 )
對5-[[2-(5-乙基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.2344g，616.13μmol)進行掌性分離(順式/反式 分離：C18，19*100， H2 O-ACN，70-30，30ml/min，10次注入，23mg/注入，保留時間=15.166；反式異構物分離：Chiralpak IA II(250*20mm，5mkm)己烷-IPA-MeOH，50-25-25，13ml/min，2次注入，20mg/注入，保留時間=20.247)，以獲得5-[[2-[(2S,5R )-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.02606g，68.50μmol，11.12%產率)。
對5-[[2-(5-乙基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.2344g，616.13μmol)進行掌性分離(順式/反式 分離：C18，19*100，H2 O-ACN，70-30，30ml/min，10次注入，23mg/注入，保留時間=15.166；反式異構物分離：Chiralpak IA II(250*20mm，5mkm)己烷-IPA-MeOH，50-25-25，13ml/min，2次注入，20mg/注入，保留時間=34.381)，以獲得5-[[2-[(2R,5S )-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.02981g，78.36μmol，12.72%產率)。
對5-[[2-(5-乙基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.2344g，616.13μmol)進行掌性分離(C18,19*100，H2 O-ACN，70-30，30ml/min，10次注入，23mg/注入，保留時間=18.860)，以獲得5-[[2-[(2R,5R )-5-乙基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(97.35mg，255.89μmol，41.53%產率)。
化合物547：保留時間：34.38min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.74-0.94(m,3H),1.32-1.47(m,2H),1.47-1.57(m,2H),1.59-1.68(m,1H),1.91-2.09(m,1H),2.14-2.28(m,1H),2.75-3.23(m,1H),3.59-4.20(m,1H),5.10-5.61(m,1H),7.23-7.29(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.32-7.42(m,3H),7.54-7.70(m,1H),8.05-8.20(m,1H),8.40-8.55(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.80-8.96(m,1H),11.06-11.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=1.077min。
化合物576：保留時間：20.25min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.71-0.93(m,3H),1.30-1.48(m,2H),1.48-1.58(m,2H),1.59-1.69(m,1H),1.92-2.10(m,1H),2.14-2.27(m,1H),2.74-3.26(m,1H),3.56-4.26(m,1H),5.12-5.59(m,1H),7.23-7.29(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.32-7.41(m,3H),7.53-7.67(m,1H),8.09-8.22(m,1H),8.39-8.53(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.81-8.94(m,1H),11.01-11.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=1.073min。
化合物565：保留時間：18.86min
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.71-0.85(m,3H),0.99-1.13(m,3H),1.41-1.57(m,1H),1.69-1.75(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.54-2.63(m,2H),3.64-4.36(m,1H),5.14-5.76(m,1H),7.24-7.29(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.36-7.42(m,2H),7.53-7.66(m,1H),8.11-8.20(m,1H),8.39-8.54(m,1H),8.70-8.80(m,1H),8.80-8.96(m,1H),11.26(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.2；實測值381.2；Rt=2.860min。
實例737. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物571)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物553)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2361-605
步驟1：1-(5-溴-6-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮之合成
在冰浴冷卻下，將乙酸酐(10.01g，98.02mmol，9.27mL)添加到4-溴-5-氟-2-甲基苯胺(10g，49.01mmol)於氯仿(100mL)中之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌5min。然後添加乙酸鉀(5.29g，53.91mmol，3.37mL)、18-冠-6(25.91g，98.02mmol，21.96mL)於氯仿(30mL)中之溶液及亞硝酸第三丁酯(10.61g，102.92mmol，12.24mL)且將混合物在75℃下加熱16h。然後將深棕色混合物冷卻，添加DCM(20mL)且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。藉由管柱層析純化粗產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.76(s,3H),7.92(s,1H),8.04(s,1H),8.23(s,1H)。
步驟2：1-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-基]乙酮之合成
將乙酸鉀(1.68g，17.12mmol，1.07mL)添加到1-(5-溴-6-氟-吲唑-1-基)乙酮(2g，7.78mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中，隨後添加雙(頻哪醇)二硼(2.17g，8.56mmol)及Pd(dppf)Cl2 (284.64mg，389.02μmol)。將所得溶液在90℃、Ar下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮，用EtOAc稀釋，過濾且蒸發。藉由 管柱層析(己烷/MTBE，流速：85ml/min)純化所得粗沉澱，以獲得1-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-基]乙酮(1.29g，4.24mmol，54.52%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.40(s,12H),2.79(s,3H),8.10(s,1H),8.11(s,1H),8.13(s,1H)。
步驟3：6-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鉀(1.76g，12.73mmol，768.01μL)於水(15mL)中之溶液中添加到3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.46g，4.24mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中，隨後添加1-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-基]乙酮(1.29g，4.24mmol)及Pd(dppf)Cl2 (155.18mg，212.08μmol)。將所得混合物在90℃、Ar下攪拌隔夜。將所得混合物在真空下濃縮，用EtOAc稀釋，過濾且蒸發。藉由HPLC(2-10min 10-50% MeCN，30ml/min)純化粗產物，以獲得6-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值331.2；實測值332.2；Rt=1.312min。
步驟4：6-氟-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑之合成
將6-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，5.43mmol)於TFA(10mL)及DCM(10mL)中之溶液在25℃下攪拌3h。將飽和碳酸鉀水溶液添加到該溶液(50ml)中，然後用DCM(2x50ml)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得6-氟-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(1.45g，粗品)。所獲得之產物不經另外處理即用於下一步驟中。
步驟5：6-氟-5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑之合成
將硼氫化鈉(170.79mg，4.51mmol，159.61μL)分批添加到6-氟-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H-吲唑(1.45g，3.76mmol)於甲醇(15mL)中之溶液 中。將混合物在室溫下攪拌12h。添加水(50ml)且將所得混合物用EtOAc(2x50ml)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得6-氟-5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(753mg，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.94(d,3H),1.25(m,2H),1.58(m,2H),1.93(m,2H),2.51(m,1H),3.20(m,1H),3.93(m,1H),7.10(s,1H),7.86(s,1H),7.99(s,1H),10.51(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值233.2；實測值234.0；Rt=0.802min。
步驟6：5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將6-氟-5-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]-1H-吲唑(450mg，1.93mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(473.80mg，1.93mmol，HCl)、三乙胺(975.97mg，9.64mmol，1.34mL)混合於DMF(10mL)中然後添加HATU(1.10g，2.89mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將混合物在減壓下蒸發且藉由HPLC(2-10min 30-100%甲醇/H2 O，30ml/min)純化，以獲得5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(127.3mg，299.93μmol，15.55%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=1.081min。
步驟7：5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物571 )及5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物553 )之合成
藉由掌性層析(Chiralpak IB 250* 20，5B己烷-IPA-MeOH，50-25-25，15ml/min 0,1131)分離非鏡像異構物之混合物，以獲得化合物571 5-[[2-[(2S,5R)-2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(49.4mg，116.39μmol，38.81%產率)(RT=9.988)及化合物553 5-[[2-[(2R,5S)-2-(6-氟-1H-吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(46.71mg，110.05μmol，36.69%產率)(RT=14.543)。
化合物571： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.93-1.02(m,3H),1.18-1.42(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.91-2.07(m,2H),2.10-2.27(m,1H),3.37-3.67(m,1H),3.69-3.97(m,1H),5.44-5.55(m,1H),7.19-7.41(m,1H),7.49-7.65(m,1H),7.68-7.83(m,1H),7.90-8.24(m,2H),8.26-8.57(m,1H),8.60-8.93(m,2H),10.70-11.34(m,1H),12.95-13.22(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=2.168min。
化合物553： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.02(m,3H),1.19-1.39(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.93-2.10(m,2H),2.11-2.26(m,1H),3.38-3.65(m,1H),3.71-3.97(m,1H),5.46-5.55(m,1H),7.18-7.38(m,1H),7.50-7.64(m,1H),7.70-7.81(m,1H),7.97-8.19(m,2H),8.28-8.54(m,1H),8.61-8.93(m,2H),10.81-11.31(m,1H),12.91-13.20(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=2.168min。
實例738. 5-[[2-[(2R ,5S )-2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S ,5R )-2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物355及化合物354)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2364-606
步驟1：6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.8g，11.00mmol)、(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸(1.87g，11.00mmol)及碳酸鈉(3.50g，33.01mmol，1.38mL)於1,4-二噁烷(30mL)及水(10mL)中之正攪拌懸浮液用氬氣吹掃10分鐘。10分鐘之後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (450mg，550.19μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌13小時。13小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且過濾。將濾餅用1.4-二噁烷(2 x 20mL)洗滌且丟棄。在減壓下蒸發濾液，以獲得呈黃色油狀物之6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3g，9.33mmol，84.83%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值321.2；實測值266.0(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.528min
步驟2：6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將三氟乙酸(21.29g，186.69mmol，14.38mL)添加到6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3g，9.33mmol)中且將所得反應混合物在25℃下攪拌1小時。1小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物溶解於20mL冰冷水中且逐滴添加10% NaOH溶液，直到pH=10。將所得懸浮液用二氯甲烷(2 x 30mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈黃色膠狀物之6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.5g，6.78mmol，72.62%產率)，其直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值221.2；實測值222.2；Rt=0.828min。
步驟3：2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(512.94mg，13.56mmol)一次性添加到6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.5g，6.78mmol)於甲醇(30mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。1小時之後，在減壓下濃縮反 應混合物。將所獲得之殘餘物溶解於水(20mL)中且用二氯甲烷(2 x 40mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化所獲得之粗產物，以獲得2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶(0.8g，3.58mmol，52.85%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值223.2；實測值224.1；Rt=0.873min。
步驟4：2-氟-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚之合成
將2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶(0.4g，1.79mmol)於HBr(1.48g，18.27mmol，992.26μL)之混合物在100℃下攪拌24小時。在真空中蒸發所得反應混合物。使所獲得之粗產物經歷HPLC純化，以得到呈棕色膠狀物之2-氟-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(0.26g，1.24mmol，69.36%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值209.2；實測值210.4；Rt=1.766min。
步驟5：外消旋-5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺)之合成
在25℃下，向2-氟-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(0.26g，1.24mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(259.88mg，1.06mmol，鹽酸鹽)及DIPEA(562.04mg，4.35mmol，757.46μL)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中分批添加HATU(519.67mg，1.37mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌。完成之後，在減壓下濃縮反應混合物，以獲得粗產物，其藉由反相HPLC進行純化，以得到呈淡黃色固體之外消旋 -5-[[2-[(2S ,5R )-2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.15g，374.62μmol，30.15%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值400.2；實測值401.2；Rt=2.593min。
步驟6：5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物355 及化合物354 )之掌性分離
使外消旋 -5-[[2-[(2S ,5R )-2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺經歷掌性HPLC純化(管柱：Chiralpak IA-I(250 x 20mm，5um)；流動相：己烷-IPA-MeOH，75-15-15；流速：12mL/min)，以得到呈米色固體之5-[[2-[(2R ,5S )-2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物355 ，54.5mg)及5-[[2-[(2S ,5R )-2-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物354 ，54.6mg)。
化合物355：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.99-1.03(m,3H),1.28-1.35(m,1H),1.63-1.73(m,1H),1.81-1.94(m,1H),1.97-2.06(m,1H),2.10-2.18(m,1H),2.71-3.21(m,1H),3.41-4.02(m,1H),5.00-5.53(m,1H),6.90-6.99(m,2H),7.01-7.15(m,1H),7.53-7.66(m,1H),8.10-8.19(m,1H),8.42-8.50(m,1H),8.73-8.81(m,1H),8.81-8.91(m,1H),9.77-9.83(m,1H),11.17-11.28(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值400.2；實測值401.4；Rt=2.596min。
掌性HPLC：Rt=12.14min(管柱：IA；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
化合物354：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.98-1.02(m,3H),1.27-1.37(m,1H),1.63-1.73(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.94-2.04(m,1H),2.11-2.17(m,1H),2.75-3.21(m,1H),3.36-4.00(m,1H),5.01-5.52(m,1H),6.91-6.97(m,2H),7.02-7.14(m,1H),7.54-7.65(m,1H),8.12-8.24(m,1H),8.43-8.51(m,1H),8.71-8.81(m,1H),8.81-8.90(m,1H),9.80(s,1H),11.16-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值400.2；實測值401.4；Rt=2.605min。
掌性HPLC：Rt=16.37min(管柱：IA；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
實例739. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1012)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1015)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2368-607
步驟1：3-甲基-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向圓底燒瓶中添加[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(500mg，2.62mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.00g，2.90mmol)、Pd(dppf)Cl2 -DCM(450mg，0.551mmol)、Na2 CO3 (850mg，8.02mmol)、H2 O(5mL)及二噁烷(20mL)。將混合物除氣且用氮氣回填三次，然後在80℃、氮氣下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(30mL)來淬滅且用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；20g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~40%，流速：30mL/min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之3-甲基-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(720mg，80.3%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 8.65(d,J =1.5Hz,1 H),7.73(dd,J =8.1,1.5Hz,1 H),7.62(d,J =8.1Hz,1 H),5.44(t,J =3.7Hz,1 H),4.08(br dd,J =12.5,2.8Hz,1 H),3.05(dd,J =12.5,9.5Hz,1 H),2.38-2.54(m,1 H),1.98 -2.17(m,1 H),1.84-1.97(m,1 H),1.12(br s,9 H),1.05(d,J =6.6Hz,3 H)；19 F NMR(377MHz，氯仿-d )δ ppm -67.63。
步驟2：5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)吡啶之合成
向3-甲基-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(700mg，2.04mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(2mL，26.0mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(30mL)淬滅所得混合物且用DCM(20mL * 3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)吡啶(480mg，96.9%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值243.1，實測值243.1。
步驟3：5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-(三氟甲基)吡啶之合成
向5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)吡啶(480mg，1.98mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加NaBH4 (120mg，3.17mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(20mL)淬滅所得混合物且用EtOAc(30mL * 3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-(三氟甲基)吡啶(350mg，72.3%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值245.1，實測值245.1。
步驟4：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(150mg，0.508mmol)及5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-(三氟甲基)吡啶(150mg，0.614mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加HATU(200mg，0.526mmol)及DIPEA(0.3mL，1.72mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL * 2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(250mg，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值522.2，實測值522.3。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
向N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(250mg，0.479mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(1mL，13.0mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(30mL)淬滅所得混合物且用DCM(30mL * 3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Waters Xbridge 150×50mm×10μm；流動相A：具有0.04%氫氧化銨之H2 O(v%)+10mmol NH4 HCO3 )；流動相B：MeCN；梯度：9.5min內29%至59% B，保持100% B達2min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，24.8%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值422.2，實測值422.2。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1012 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1015 )之合成
藉由掌性SFC(儀器：Thar80；管柱：Daicel Chiralcel OJ(250mm * 30mm，10μm)；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=55/45；流速： 80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)分離N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(60mg，0.142mmol)，以得到化合物1012 (峰2，保留時間：2.081min)及化合物1015 (峰3，保留時間：3.816min)。
化合物1012 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(29mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰2，保留時間=2.081min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.25(br s,1 H),8.75(s,1 H),8.02(br d,J =5.3Hz,2 H),7.87(d,J =8.0Hz,1 H),7.49(br s,1 H),5.55(br s,1 H),5.36(br s,2 H),3.18-3.95(m,2 H),2.19(br s,2 H),2.06(s,3 H),1.95(br s,1 H),1.68-1.80(m,1 H),1.31-1.42(m,1 H),1.06(d,J =7.0Hz,3 H)；19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ ppm -66.25；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值422.2；實測值422.1；HPLC：在254nm下為100%；100%ee。
化合物1015 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(29mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰3，保留時間=3.816min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.30(br s,1 H),8.75(s,1 H),7.99-8.10(m,2 H),7.87(d,J =8.3Hz,1 H),7.52(br s,1 H),5.55(br s,2 H),3.74(s,2 H),3.10-3.15(m,1 H),2.19(br s,2 H),2.07(s,3 H),1.95(br s,1 H),1.66-1.80(m,1 H),1.31-1.43(m,1 H),1.06(d,J =7.0Hz,3 H)；19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ ppm -66.25；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值422.2，實測值422.1；HPLC：在254nm下為100%；100%ee。
實例740. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1016)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物 1013)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2372-608
步驟1：2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶之合成
將5-溴-2-乙基吡啶(4.8g，25.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.2g，28.4mmol)、Pd(dppf)Cl2 -DCM(632mg，0.774mmol)、KOAc(7.6g，77.5mmol)於二噁烷(150mL)之混合物在氮氣下在100℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；40g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~55%，40mL/min，254nm)進行純化，以得到呈棕色油狀物之2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(5.2g，86.5%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 8.86(s,1H),7.98(dd,J =7.7,1.6Hz,1H),7.16(d,J =7.8Hz,1H),2.84(d,J =7.6Hz,2H),1.35(s,12H),1.30(t,J =7.7Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值234.2，實測值234.1。
步驟2：6-(6-乙基-3-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1g，2.90mmol)、2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(1.5g，6.43mmol)、Pd(dppf)Cl2 (106mg，0.145mmol)、K2 CO3 (1.2g，8.68mmol)、二噁烷(20mL)及H2 O(5mL)之混合物在氮氣、100℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(30mL)來淬滅且用EtOAc(30mL * 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100mL * 3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；25g SepaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~15%，35mL/min，254nm)進行純化，以得到呈白色固體之6-(6-乙基-3-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，91.4%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ppm 8.45(d,J =1.8Hz,1H),7.48(dd,J =8.1,2.3Hz,1H),7.09(d,J =8.0Hz,1H),5.31(t,J =3.6Hz,1H),4.03-4.11(m,1H),3.00(dd,J =12.4,9.6Hz,1H),2.82(q,J =7.5Hz,2H),2.35-2.48(m,1H),1.80-1.99(m,2H),1.29(t,J =7.6Hz,3H),1.10(s,9H),1.02(d,J =6.6Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值303.2，實測值303.2.
步驟3：2-乙基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶之合成
將6-(6-乙基-3-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(800mg，2.65mmol)於TFA(3.3mL，42.8mmol)中之溶液在20℃下攪拌1小時。在真空中蒸發混合物。將碎冰(10g)添加到殘餘物中且將pH用10重量% NaOH水溶液調節至8。將所得混合物用EtOAc(20mL * 3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之2-乙基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(530mg，99.0%產率)，其不經進一步純化即直接使用。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.75(d,J =2.0Hz,1H),8.06(dd,J =8.2,2.4Hz,1H),7.36(d,J =8.3Hz,1H),3.87-3.96(m,1H),3.22(dd,J =17.4,9.9Hz,1H),2.80-2.91(m,3H),1.96(d,J =12.5Hz,1H),1.69-1.83(m,1H),1.37-1.46(m,1H),1.27-1.33(m,4H),1.02(d,J =6.5Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值 203.1，實測值203.2。
步驟4：2-乙基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
在0℃下，將NaBH4 (149mg，3.94mmol)一次性添加到2-乙基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(530mg，2.62mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。在真空中蒸發混合物。將殘餘物用水(50mL)稀釋且用DCM(30mL * 3)萃取。將經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之2-乙基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(440mg，82.2%產率)，其不經進一步純化即直接使用。1 H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ ppm 8.42(d,J =2.0Hz,1H),7.76(dd,J =8.0,2.3Hz,1H),7.29(d,J =8.0Hz,1H),3.59(dd,J =11.5,2.5Hz,1H),3.04-3.12(m,1H),2.79(q,J =7.5Hz,2H),2.39(t,J =11.5Hz,1H),1.88-1.96(m,1H),1.82(dq,J =13.2,3.1Hz,1H),1.54-1.72(m,2H),1.25-1.30(m,4H),0.92(d,J =6.5Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值205.2，實測值205.2。
步驟5：N-[5-[[2-[2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在20℃下，向2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(100mg，0.339mmol)及2-乙基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(83mg，0.406mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌之溶液中添加HATU(129mg，0.339mmol)及TEA(0.14mL，1.00mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌12小時。在LCMS上，反應物未完全轉化。添加HATU(129mg，0.339mmol)及TEA(0.14mL，1.00mmol)且將混合物在20℃下再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物且倒入到水(10mL)中。將水層用EtOAc(15mL * 2)萃取。將經合併之有機相用鹽水(50mL * 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；4g * 3 SepaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc 為0~85%，25mL/min，254nm)進行純化，以得到呈無色油狀物之N-[5-[[2-[2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(70mg，42.9%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值482.3，實測值382.3(Boc裂解之質量)。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
在20℃下，向N-[5-[[2-[2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(70mg，0.145mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(0.25mL，3.24mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌1小時。將所得混合物用飽和NaHCO3 水溶液調節至pH=8，且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；4g * 2 SepaFlash® 二氧化矽急驟管柱，DCM/MeOH，其中MeOH為0~7%，25mL/min，254nm)進行純化，以得到呈無色油狀物之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40mg，72.1%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值382.2,實測值382.2；外消旋物。
步驟7：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1016 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1013 )之合成
藉由掌性SFC(儀器：Sepiatec Prep SFC100；管柱：Daicel Chiralpak IC 250×30mm I.D.10μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=55/45；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)分離N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(40 mg，0.105mmol)，以得到化合物1016 及化合物1013 。
化合物1016 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30.9mg，具有反式相對立體化學之單一未知鏡像異構物，峰2，保留時間=2.802min，白色乾燥粉末)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.23(brs,1H),8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.63(d,J =7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J =8.3Hz,1H),5.24-5.61(m,3H),2.76(q,J =7.5Hz,2H),1.98-2.24(m,6H),1.93(s,1H),1.68-1.79(m,1H),1.31-1.39(m,1H),1.24(t,J =7.5Hz,4H),1.05(d,J =7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值382.2，實測值382.2；HPLC：在254nm下為100%；100%ee；98.2%de。
化合物1013 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(6-乙基-3-吡啶基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30.8mg，具有反式相對立體化學之單一未知鏡像異構物，峰4，保留時間=3.896min，白色乾燥粉末)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.23(brs,1H),8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.63(d,J =7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J =8.3Hz,1H),5.30-5.54(m,3H),2.76(q,J =7.5Hz,2H),1.98-2.23(m,6H),1.88-1.97(m,1H),1.69-1.79(m,1H),1.31-1.39(m,1H),1.24(t,J =7.5Hz,4H),1.05(d,J =7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值382.2，實測值382.2；HPLC：在254nm下為98.97%；100%ee；100%de。
實例741. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1018)及(化合物1011)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2377-609
步驟1：[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]硼酸之合成
向5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(1g，4.81mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.55g，6.10mmol)、CH3 COOK(1.03g，10.5mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 -DCM(200mg，0.245mmol)。在微波下將混合物在90℃下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到呈黑色油狀物之[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(1.5g，粗品)。
步驟2：6-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在微波下，將[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(800mg，4.63mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.5g，4.34mmol)、Na2 CO3 (1.50g，14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2 -DCM(200mg，0.245mmol)、二噁烷(10mL)及H2 O(2mL)之混合物在100℃下攪拌1小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(50mL * 2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；12g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~13%，流速：30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之6-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，33.3%產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d )δ ppm 8.58(d,J =1.51Hz,1 H),7.71(dd,J =8.03,2.01Hz,1 H),7.57(d,J =8.03Hz,1 H),6.45-6.83(m,1 H),5.41(t,J =3.76Hz,1 H),4.08(dd,J =12.42,2.89Hz,1 H),3.04(dd,J =12.42,9.41Hz,1 H),2.32-2.53(m,1 H),1.96-2.11(m,1 H),1.84-1.96(m,1 H),1.65(s,1 H),1.06-1.24(m,9 H),1.04(d,J =6.53Hz,3 H)；19 F NMR(376MHz，氯仿-d )δ ppm -115.056 ppm。
步驟3：2-(二氟甲基)-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
將6-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，1.23mmol)、TFA(2mL，26.0mmol)及DCM(5mL)之混合物在20℃下攪拌30分鐘。然後藉由添加水(10mL)來淬滅混合物且用EtOAc(10mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(10mL * 2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(5mL)中且在0℃下添加NaBH4 (200mg，5.29mmol)，然後將混合物在20℃下攪拌30分鐘。將所得混合物用Na2 CO3 溶液調節至pH=8~9且用DCM(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(10mL * 2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之2-(二氟甲基)-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(300mg，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值227.2，實測值227.2。
步驟4：N-[5-[[2-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(100mg，0.339mmol)及2-(二氟甲基)-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(100mg，0.442mmol)於DCM(5mL)中之混合物中添加HATU(150mg，0.394mmol)及DIPEA(297mg，2.30mmol)且將混合物在20℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(10mL * 2)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉 由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~50%，流速：30mL/min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之N-[5-[[2-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(110mg，64.5%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值504.2，實測值504.2。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺之合成
將N-[5-[[2-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(130mg，0.258mmol)、TFA(1.19g，10.4mmol)及DCM(3mL)之混合物在20℃下攪拌1小時。將所得混合物用NH3 -H2 O調節至pH=7~8且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(管柱：SepaFlash® Sphercial C18，25g，40-60μm,120Å；MeCN/水(0.5% NH3 -H2 O)，其中MeCN為0-45%，25mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色固體之N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(50mg，48.0%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值404.3，實測值404.2。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1018 )及(化合物1011 )之合成
藉由SFC(儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Daicel Chiralpak AD(250mm * 30mm，10μm)；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=50/50；流速：60mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺 (49mg，0.121mmol)，以得到化合物1018 及化合物1011 。
化合物1018 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(20mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰3，保留時間=2.434min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.26(br s,1 H),8.67(s,1 H),7.89-8.06(m,2 H),7.70(d,J =8.03Hz,1 H),7.49(br s,1 H),6.68-7.05(m,1 H),5.54(br s,1 H),5.36(br s,2 H),3.06(br s,1 H),2.19(br s,2 H),2.01-2.09(m,3 H),1.95(br s,1 H),1.64-1.78(m,1 H),1.37(br d,J =9.54Hz,1 H),1.06(d,J =7.03Hz,3 H)；19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ ppm -115.086 ppm；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值404.3，實測值404.3；HPLC在254nm下為100%；100%ee；98.3%de。
化合物1011 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(20mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰4，保留時間=2.890min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.25(br s,1 H),8.67(s,1 H),8.03(br s,1 H),7.94(br d,J =6.78Hz,1 H),7.70(d,J =8.28Hz,1 H),7.50(br s,1 H),6.70-7.08(m,1 H),5.54(br s,1 H),5.36(br s,2 H),3.04(br d,J =5.52Hz,2 H),2.19(br s,2 H),2.07(s,3 H),1.95(br s,1 H),1.67-1.80(m,1 H),1.37(br d,J =8.53Hz,1 H),1.06(d,J =7.03Hz,3 H)；19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ ppm -115.085 ppm；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值404.3，實測值404.3；HPLC：在254nm下為100%；99.8%ee；99.6%de。
實例742. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1017)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1014)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2381-610
步驟1：[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]硼酸之合成
向2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(3g，0.013mol)、1-甲基哌嗪(2g，0.020mol)於DMSO(10mL)中之溶液中添加TEA(5.8mL，0.041mol)。將混合物在90℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用EtOAc(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(50mL * 2)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]硼酸(2.5g，粗品)。
步驟2：3-甲基-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在氮氣下，將[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]硼酸(1g，4.52mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.2g，3.47mmol)、Pd(dppf)Cl2 -DCM(175mg，0.214mmol)、Na2 CO3 (1.47g，0.014mol)、二噁烷(3mL)及H2 O(1mL)之混合物在80℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(20mL)來淬滅且用EtOAc(20mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(20mL * 2)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；25g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱DCM/MeOH，其中MeOH為0~10%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈棕色油狀物之3-甲基-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯 (700mg，41.5%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.01(s,1 H),7.46(br d,J =8.5Hz,1 H),6.81(br d,J =8.8Hz,1 H),5.29(br s,1 H),3.94(br dd,J =12.4,2.4Hz,1 H),3.54(br s,4 H),3.08(br dd,J =12.2,9.2Hz,1 H),2.57(br d,J =4.3Hz,4 H),2.27-2.48(m,4 H),1.79-2.01(m,2 H),1.15(s,9 H),1.02(br d,J =6.5Hz,3 H)。
步驟3：1-甲基-4-[5-(3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪之合成
向3-甲基-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(700mg，1.88mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(2.0mL，0.026mol)。將混合物在20℃下攪拌12小時。將所得混合物用飽和NaHCO3 水溶液調節至pH=8且用DCM(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之1-甲基-4-[5-(3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪(400mg，78.2%產率)。
步驟4：1-甲基-4-[5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪之合成
向1-甲基-4-[5-(3-甲基-1,2,3,4-四氫吡啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪(400mg，1.47mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加NaBH4 (120mg，3.17mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮以移除MeOH且藉由添加水(30mL)來淬滅，用EtOAc(30mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(30mL * 2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之1-甲基-4-[5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪(300mg，74.5%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.08(d,J =2.0Hz,1 H),7.60(dd,J =8.8,2.5Hz,1 H),6.81(d,J =8.8Hz,1 H),3.44-3.57(m,5 H),3.05(br dd,J =11.9,1.9Hz,1 H),2.55(t,J =5.1Hz,4 H),2.36-2.43(m,1 H),2.33(s,3 H),1.73-1.97(m,2 H),1.53-1.70(m,2 H),1.15-1.32(m,1 H),0.91(d,J =6.5Hz,3 H)。
步驟5：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2- 側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯)之合成
向2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(50mg，0.169mmol)、1-甲基-4-[5-(5-甲基-2-哌啶基)-2-吡啶基]哌嗪(50mg，0.182mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加HATU(100mg，0.263mmol)及DIEA(100μL,0.573mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。所得混合物藉由添加水(20mL)來淬滅且用DCM(20mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL * 2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，MeOH/EtOAc，其中EtOAc為0~60%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀物之N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(50mg，49.7%產率)。
步驟6：N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸酯之合成
向N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(50mg，0.091mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(160μL，2.12mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將所得混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸酯(40mg)。
步驟7：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1017 )及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1014 )之合成
藉由掌性SFC 1 (儀器：Berger，Multigr AM-II；管柱：Chiralpak AD 250×30mm I.D.20μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=60/40；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴溫度：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)純化N-[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸酯(40mg)，以得到化合物1017 (與一種非鏡像異構物混合，峰2，保留時間=5.910min)或化合物1014 (峰3，保留時間=6.357min)。
化合物1014 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(29mg，具有反式相對化學之單一未知鏡像異構物，峰3，保留時間=6.357min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 4 )δ ppm 10.19(br s,1 H),7.94-8.20(m,2 H),7.44-7.53(m,2 H),6.78(d,J =8.8Hz,1 H),5.34(br s,3 H),3.36-3.61(m,5 H),2.34-2.46(m,5 H),2.23(s,3 H),2.00-2.13(m,5 H),1.72-1.96(m,2 H),1.34(br d,J =12.5Hz,1 H),1.04(d,J =7.0Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值452.2，實測值452.3；HPLC：在254nm下為99.50%；97.9%ee。
化合物1017 ：藉由掌性SFC 2 (儀器：SFC-80Q；管柱：Daicel Chiralpak IC 250×30mm I.D.10μm；流動相：超臨界CO2 /EtOH(0.1% NH3 -H2 O，v%)=55/45；流速：80mL/min；管柱溫度：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；修整器溫度：25℃；波長：220nm)進一步分離N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(與一種非鏡像異構物混合，峰2，保留時間=5.910min)，以得到化合物1017 ：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(30mg，具有反式相對立體化學之單一未知鏡像異構物，峰2，保留時間=3.832min，白色固體)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.08(br s,1 H),7.92-8.26(m,2 H),7.49(br s,2 H),6.79(d,J = 8.8Hz,1 H),5.34(br s,3 H),3.34-3.63(m,5 H),2.35-2.45(m,5 H),2.23(s,3 H),2.01-2.13(m,5 H),1.71-1.96(m,2 H),1.34(br d,J =13.3Hz,1 H),1.04(d,J =7.0Hz,3 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值452.2，實測值452.3；HPLC：在254nm下為100%；100.0%ee。
實例743. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-羥基-3-異丙基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物552)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2385-611
步驟1：2-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚之合成
將4-溴-2-異丙基苯酚(10g，46.49mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(12.6g，49.62mmol)、乙酸鉀(18.25g，185.97mmol，11.63mL)及Pd(dppf)Cl2 DCM(1.54g，1.86mmol)混合於1,4-二噁烷(200mL)中且在惰性氣氛、80℃下攪拌16h。將反應混合物用水(500mL)稀釋且用DCM(3x200mL)萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將粗材料提交至管柱層析，以得到2-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(7.5g，28.61mmol，61.54%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值262.2；實測值263.2；Rt=1.333min。
步驟2：6-(4-羥基-3-異丙基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將2-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(3 g，11.44mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.16g，9.16mmol)、碳酸鈉(3.64g，34.33mmol，1.44mL)及Pd(dppf)Cl2 DCM(378.43mg，457.75μmol)溶解於1,4-二噁烷(25mL)及水(9mL)之混合物中。將反應混合物在氬氣氣氛、75℃下攪拌12h。冷卻之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM(3x40mL)萃取。將經合併之萃取物經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮且將殘餘物提交至管柱層析，以得到6-(4-羥基-3-異丙基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.8g，2.41mmol，21.09%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.93(d,3H),0.99(s,9H),1.05(m,6H),1.81(m,2H),2.13(m,1H),2.98(m,1H),3.81(m,1H),5.02(m,1H),6.34(d,1H),6.45(d,1H),6.98(s,1H),9.02(s,1H)。
步驟3：2-異丙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚之合成
將6-(4-羥基-3-異丙基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.3g，905.12μmol)添加到TFA(1.48g，12.98mmol，1mL)及DCM(1mL)之混合物中。將反應混合物攪拌0,5h且在真空中濃縮，以得到2-異丙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(0.2g，粗品，TFA)，其不經純化即直接用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值231.2；實測值232.2；Rt=0.988min。
步驟4：2-異丙基-4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚之合成
將粗品2-異丙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(0.2g，580.81μmol，TFA)溶解於甲醇(3mL)中且在攪拌之情況下一次性添加硼氫化鈉(26.37mg，696.97μmol，24.64μL)。當反應混合物之LCMS顯示反應完成時，添加過量HCl二噁烷溶液且在減壓下濃縮反應混合物，以得到2-異丙基-4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(0.18g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值233.2；實測值234.2；Rt=0.791min。
步驟 5：5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-羥基-3-異丙基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯 基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物552 )之合成
將粗品2-異丙基-4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(0.18g，667.14μmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(167.45mg，800.57μmol)、HATU(304.40mg，800.57μmol)及DIPEA(742.00mg，5.74mmol，1mL)混合於DMSO(3mL)中且在25℃下攪拌15h。在反應完成之後，將反應混合物提交至HPLC，以得到5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-羥基-3-異丙基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.166g，391.06μmol，58.62%產率)。
HPLC資料：2-10min 40-60%水+NH3 /MeOH+NH3 (裝載泵4ml MeOH+NH3 )管柱：TRIART 100* 20 5微米，注入體積1500.000
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.03(m,3H),1.08-1.16(m,6H),1.26-1.36(m,1H),1.63-1.76(m,1H),1.80-1.92(m,1H),1.96-2.11(m,1H),2.11-2.20(m,1H),2.77-3.24(m,2H),3.39-4.02(m,1H),4.99-5.59(m,1H),6.70-6.81(m,1H),6.85-6.97(m,1H),6.98-7.05(m,1H),7.53-7.67(m,1H),8.06-8.19(m,1H),8.41-8.51(m,1H),8.69-8.78(m,1H),8.81-8.93(m,1H),9.21(s,1H),10.99-11.44(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值424.2；實測值425.2；Rt=2.662min。
實例744. 5-[[2-[(2S ,5R )-2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R ,5S )-2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物335及化合物326)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2388-612
步驟1：2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚之合成
將4-溴-2,6-二甲基苯酚(18.7g，93.01mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(28.34g，111.61mmol)及KOAc(27.38g，279.02mmol，17.44mL)於1,4-二噁烷(400mL)中之正攪拌溶液用氬氣吹掃10分鐘。10分鐘之後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (1.5g，1.84mmol)。將反應混合物在氬氣、100℃下攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2 ，溶析液：CHCl3 ：乙腈)純化所獲得之粗產物，以得到2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(10.4g，41.91mmol，45.07%產率)。
LCMS(ESI)：[M-H]- m/z：計算值248.2；實測值247.2；Rt=1.475min
步驟2：6-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.11g，3.22mmol)、2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(1g，4.03mmol)及碳酸鈉(1.03g，9.67mmol，405.21μL)於1,4-二噁烷(7.5mL)及水(2.5mL)中之正攪拌溶液用氬氣吹掃。然後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (131.55mg，161.21μmol)。將反應混合物在氬氣、75℃下攪拌40小時。40小時之後，使反應混合物冷卻至室溫且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷 (10mL)洗滌且丟棄。將濾液用水洗滌且用DCM萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得6-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.15g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值317.2；實測值318.2；Rt=1.594min。
步驟3：2,6-二甲基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚之合成
將6-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.15g，粗品)溶解於三氟乙酸(4.44g，38.94mmol，3mL)中且在室溫下攪拌16小時。16小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到深棕色油狀物。將所獲得之粗產物用NaOH水溶液處理，然後用NaHSO4 中和至pH=4-5。將所得懸浮液用DCM萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮，以得到2,6-二甲基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(0.5g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值203.2；實測值204.2；Rt=0.680min。
步驟4：2,6-二甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(87.05mg，2.30mmol)分批添加到2,6-二甲基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(0.5g，2.30mmol)於甲醇(10mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物用水稀釋且用DCM(2 x 25mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得2,6-二甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(0.4g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值219.2；實測值220.2；Rt=0.780min。
步驟5：5-[[2-[2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
向2,6-二甲基-4-(5-甲基-2-哌啶基)苯酚(0.4g，1.82mmol)、2-[(5-胺甲 醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(283.31mg，912.88μmol，Et3 N鹽)及HATU(416.85mg，1.10mmol)於DMSO(4mL)中之經攪拌之溶液中添加DIPEA(120.39mg，931.48μmol，162.24μL)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。16小時之後，藉由反相HPLC(溶析液：2-10min,0-85%，MeOH/H2 O；流速：30mL/min；裝載泵：4mL，MeOH；管柱：SunFireC18 100 x 19mm，5um)純化反應混合物，以獲得5-[[2-[2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(60mg，146.18μmol，8.01%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=2.913min。
步驟6：5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物335 及化合物326 )之掌性分離
使5-[[2-[2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(60mg，146.18μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：Chiralpak IC(250 x 20mm，5um)；流動相：CO2 -MeOH，60-40；流速：40mL/min)，以得到呈淡棕色固體之5-[[2-[(2S ,5R )-2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物335 ，18.7mg)及5-[[2-[(2R ,5S)-2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物326 ，19.7mg)。
化合物335：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.31(m,1H),1.70(m,1H),1.85(m,1H),1.95(m,1H),2.07(m,1H),2.15(m,6H),3.02(m,1H),3.68(m,1H),5.23(m,1H),6.84(m,2H),7.59(m,1H),8.16(m,2H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H),11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=4.399min。
掌性HPLC：Rt=5.29min(管柱：IC；流動相：CO2 -MeOH，60-40；流速：0.6mL/min)。
化合物326：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.30(m,1H),1.72(m,1H),1.85(m,1H),2.00(m,1H),2.13(m,8H),2.92(m,1H),3.68(m,1H),5.23(m,1H),6.86(m,1H),7.59(m,1H),8.16(m,2H),8.47(m,1H),8.75(m,1H),8.85(m,1H),11.21(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值410.2；實測值411.2；Rt=4.398min。
掌性HPLC：Rt=6.28min(管柱：IC；流動相：CO2 -MeOH，60-40；流速：0.6mL/min)。
實例745. 外消旋-5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物212)、rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物570)及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物569)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2391-613
步驟1：6-(4-氯苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(6g，17.37mmol)、(4-氯苯基)硼酸(3.53g，22.59mmol)及碳酸鈉(5.52g，52.12mmol，2.18mL)添加到1,4-二噁烷(90mL)及水(30mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2．DCM(567.10mg，694.98μmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌12h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析使用己烷/MTBE梯度(0-70% MTBE)純化殘餘物，以得到呈白色固體之6-(4-氯苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.2g，10.40mmol，59.83%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 0.98(d,3H),1.08(s,9H),1.78(m,1H),1.98(m,1H),2.38(m,1H),2.97(t,1H),4.02(d,1H),5.26(s,1H),7.24(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值307.8；實測值252.0；Rt=1.829min。
步驟2：6-(4-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(4-氯苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.2g，10.40mmol)溶解於三氟乙酸(22.56g，197.87mmol，15.24mL)中。將所得溶液在25℃下攪拌1h，然後添加碎冰(20g)且將pH用氫氧化鈉珠粒(10.40g，259.90mmol，4.88mL)於水(50ml)中之溶液調節至10。將所得混濁溶液轉移至分液漏斗且用二氯甲烷(2*50ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(20ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色膠狀物之6-(4-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.1g，10.11mmol，97.26%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.0(d,3H),1.30(m,1H),1.70(m,1H),1.95(m,1H),2.50(m,1H),2.70(d,1H),3.20(m,1H),4.00(d,1H),7.33(d,2H),7.73(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值207.0；實測值208.0；Rt=0.89min。
步驟3：2-(4-氯苯基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(764.98mg，20.22mmol，714.94μL)一次性添加到6-(4-氯苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(2.1g，10.11mmol)於甲醇(20mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈無色油狀物之2-(4-氯苯基)-5-甲基哌啶(1.9g，9.06mmol，89.61%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 0.80(d,3H),1.15(m,1H),1.45(m,1H),1.60(brs,1H),1.75(m,1H),1.85(m,1H),2.38(t,1H),3.11(d,1H),3.50(d,1H),7.30(m,4H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值209.2；實測值210.2；Rt=0.861min。
步驟4：5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物212 )之合成
將三乙胺(1.21g，11.92mmol，1.66mL)添加到2-(4-氯苯基)-5-甲基哌啶(250mg，1.19mmol)(來自前一步驟之粗品)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(369.96mg，1.19mmol，N(C2H5)3)及HATU(498.60mg，1.31mmol)於DMF(4mL)之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌12h，然後提交至反相HPLC(管柱：YMC-Triart C18 100x20mm 5um，流動相：35-75% 1-6min 0.1% NH3 -甲醇)，以得到呈白色固體之化合物212 5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(173mg，431.57μmol，36.20%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6 ,500MHz)：δ(ppm)1.03(m,3H),1.34(m,1H),1.66(m,1H),1.91(d,1H),2.14(m,2H),3.01(m,1H),3.76(m,1H),5.38(d,1H),7.41(m,4H),7.61(m,1H),8.17(m,1H),8.48(m,1H),8.83(m,2H),11.25(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值400.2；實測值401.2；Rt=3.189min
步驟5：rel-5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物570 ))及rel-5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物569 )之合成
對5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(150mg，374.20μmol)進行掌性分離(體系：管柱：IA-I(250*20，5mkm)，流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：13ml/min。24℃，波長：205nm，215nm)
Rt1=14.03-順式雜質
Rt2=20.5-化合物569
Rt3=27.1-化合物570 )
以獲得呈米色固體之化合物570 5-[[2-[(2S,5R)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(59.69mg，148.91μmol，39.79%產率)(RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=30.693min)及呈米色固體之化合物569 5-[[2-[(2R,5S)-2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(65.53mg，163.47μmol，43.69%產率)(RT(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)=23.405min)。
化合物569： 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98-1.07(m,3H),1.26-1.40(m,1H),1.56-1.70(m,1H),1.82-1.97(m,1H),2.00-2.13(m,1H),2.14-2.25(m,1H),2.76-3.25(m,1H),3.43-4.06(m,1H),5.11-5.63(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.39-7.48(m,2H),7.54-7.65(m,1H),8.09-8.20(m,1H),8.43-8.52(m,1H),8.72-8.80(m,1H),8.81-8.93(m,1H),11.13-11.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值400.2；實測值401.2；Rt=2.845min
化合物570： 1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.99-1.07(m,3H),1.27-1.36(m,1H),1.56-1.70(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.02-2.14(m,1H),2.14-2.23(m,1H), 2.73-3.24(m,1H),3.45-4.04(m,1H),5.10-5.66(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.40-7.49(m,2H),7.54-7.67(m,1H),8.08-8.22(m,1H),8.40-8.51(m,1H),8.68-8.80(m,1H),8.80-8.94(m,1H),11.13-11.34(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值400.2；實測值401.2；Rt=2.845min
實例746.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(4-異丁醯基-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物854及化合物853)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2395-614
步驟1：1-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇之合成
在0℃、氬氣氣氛下，向2-氯吡啶-4-甲酸(13.6g，96.08mmol)於THF(100mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加氯(異丙基 )鎂(104.50g，135.27mmol，110mL，LiCl)。將所得溶液在同一溫度下攪拌30分鐘。使反應混合物升溫至室溫且在20℃下攪拌12h。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用MTBE萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析(梯度氯仿-乙腈，流速：65ml/min)純化粗產物，以獲得1-(2-氯-4-吡啶基)-2-甲基丙-1-醇(4.6g，24.78mmol，25.79%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.70(d,6H),1.68(m,1H),4.15(m,1H),5.18(m,1H),7.14(m,2H),8.12(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值185.2；實測值186.2；Rt=0.991min。
步驟2：6-(4-(1-羥基-2-甲基丙基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之合成
在氬氣下，向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二 氫-1H -喹啉-2-酮(6.62g，24.24mmol)、1-(2-氯-4-吡啶基)-2-甲基丙-1-醇(4.5g，24.24mmol)及碳酸鈉(7.71g，72.72mmol，3.05mL)於二噁烷(90mL)及水(90mL)之混合物中之經攪拌之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(1.19g，1.45mmol)。將反應混合物在80℃下加熱12h。然後將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(梯度己烷：CHCl3 )純化所獲得之粗產物，以得到6-[4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-吡啶基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(1.8g，6.07mmol，25.06%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.94(d,6H),1.98(m,1H),2.42(m,2H),3.06(m,2H),4.28(m,1H),5.24(m,1H),6.86(m,1H),7.18(m,1H),7.66(m,1H),7.91(m,2H),8.48(m,1H),10.22(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值296.2；實測值297.2；Rt=0.852min。
步驟3：6-(4-(1-羥基-2-甲基丙基)哌啶-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之合成
將6-[4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-吡啶基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(900mg，3.04mmol)溶解於CH3 COOH(25mL)中。在壓力H2 (3.04mmol)40atm、20℃下，將起始材料經Pt/C(200mg)氫化16h。然後添加200mg Evonik Pt/C催化劑且在同一壓力、20℃下將反應混合物再氫化24h。然後添加250mg Evonik Pt/C催化劑且在同一壓力、20℃下將反應混合物再氫化24h。將反應混合物過濾且在真空中濃縮，以獲得6-[4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(1.2g，粗品，CH3 COOH)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值302.2；實測值303.2；Rt=0.871min。
步驟4：4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-[4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(1.5g，4.96mmol，CH3 COOH)及TEA(1.51g，14.88mmol，2.07mL)混合於DCM(40 mL)中，用冰水浴冷卻且逐滴添加於5ml DCM中之Boc2 O(1.19g，5.46mmol，1.25mL)，然後攪拌隔夜。將反應混合物用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H -喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(2.2g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.80(d,6H),1.21(s,9H),1.36(m,1H),1.64(m,4H),2.39(m,2H),2.81(m,2H),3.13(m,1H),3.81(m,1H),4.31(m,1H),4.58(m,1H),6.75(d,1H),6.95(d,1H),6.99(s,1H),9.98(s,1H)。LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值302.2；實測值303.2；Rt=1.389min。
步驟5：4-異丁醯基-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將4-(1-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H-喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1g，2.48mmol)溶解於無水DCM(30mL)中。添加氯鉻酸吡啶(1.07g，4.97mmol)且將反應混合物在20℃下攪拌隔夜。將反應混合物用水洗滌然後蒸發至乾。獲得4-(2-甲基丙醯基)-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H -喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1.5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值300.2；實測值301.2；Rt=1.249min。
步驟6：6-(4-異丁醯基哌啶-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之合成
將4-(2-甲基丙醯基)-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H -喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1.5g，3.75mmol)溶解於TFA(10g，3.75mmol)中且攪拌隔夜。然後將反應混合物在真空中濃縮至乾。將粗產物用碳酸氫鈉水溶液處理且將所需產物用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以得到6-[4-(2-甲基丙醯基)-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(200mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值300.2；實測值301.2；Rt=0.809min。
步驟7：(5-(2-(4-異丁醯基-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-基)-2-側氧 基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將6-[4-(2-甲基丙醯基)-2-哌啶基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮(200mg，665.79μmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(196.60mg，665.79μmol)、HATU(303.78mg，798.95μmol)及TEA(134.74mg，1.33mmol，185.60μL)混合於DMSO(2mL)中且在20℃下攪拌隔夜。使DMSO中之溶液經歷HPLC(50-75% R1-2-10min流速：30ml/min；裝載泵4ml/min MeOH管柱Sun Fire 100 x 19mm，5mkm)。獲得N -[3-甲基-5-[[2-[4-(2-甲基丙醯基)-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H -喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(109mg，188.69μmol，28.34%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值577.2；實測值578.2；Rt=2.935min。
步驟8：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(4-異丁醯基-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物854 及化合物853 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[4-(2-甲基丙醯基)-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H -喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(109mg，188.69μmol)溶解於二噁烷(1.5mL)及水(0.5mL)之混合物且在100℃下攪拌隔夜達12h。使溶液經歷HPLC(2-10min 10-40% MeCN/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml MeCN)管柱：SunFire C18，5微米)。獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S )-4-(2-甲基丙醯基)-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H -喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(25.8mg，54.03μmol，28.63%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,4R )-4-(2-甲基丙醯基)-2-(2-側氧基-3,4-二氫-1H -喹啉-6-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(25.5mg，53.40μmol，28.30%產率)。
化合物854： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.91-0.98(m,6H),1.71-1.76(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.98-2.04(m,3H),2.16-2.32(m,1H),2.39-2.44(m,2H),2.80-2.88(m,3H),2.93-3.06(m,1H),3.40-3.72(m,1H),3.76-4.35(m,1H), 5.05-5.58(m,1H),5.59-5.75(m,2H),6.64-6.86(m,1H),6.86-7.05(m,1H),7.04-7.18(m,2H),7.41-7.54(m,1H),7.91-8.17(m,1H),9.98-10.08(m,1H),10.37-10.58(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值477.2；實測值478.2；Rt=1.783min。
化合物853： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.88-1.00(m,6H),1.69-1.77(m,1H),1.79-1.87(m,1H),1.87-1.98(m,2H),1.98-2.06(m,3H),2.14-2.35(m,2H),2.36-2.45(m,2H),2.81-2.87(m,2H),2.91-3.04(m,1H),3.43-3.90(m,1H),5.03-5.08(m,1H),5.49-5.65(m,2H),6.67-6.79(m,1H),6.93-7.12(m,2H),7.11-7.55(m,1H),7.58-8.14(m,1H),9.95-10.51(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值477.2；實測值478.2；Rt=1.775min。
實例747. N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-四氫萘-6-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物80)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2399-615
步驟1：5-甲基-2-(萘-2-基)吡啶之合成
將2-溴-5-甲基吡啶(3g，17.44mmol)及萘-2-基硼酸(3.60g，20.93mmol)溶解於二噁烷(40mL)及水(4mL)之混合物中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加碳酸銫(14.21g，43.60mmol)及肆(三苯基磷烷)鈀(0)(87.20μmol)。然後，將反應燒瓶快速抽真空且用氬氣再填充。將所得混合物在65℃下攪拌12h。此後，將其冷卻且蒸發。將殘餘物分配於EtOAc(100mL)與水(100mL)之間。收 集有機相，將其經Na2 SO4 乾燥且蒸發。使殘餘物經歷管柱層析，以獲得5-甲基-2-(萘-2-基)吡啶(0.7g，3.19mmol，18.30%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.388(s,3H),7.46(m,2H),7.59(d,1H),7.77(m,1H),7.84(m,1H),7.92(m,2H),8.11(m,1H),8.44(d,1H),8.56(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值219.1；實測值220.2；Rt=1.217min。
步驟2：5-甲基-2-四氫萘-6-基哌啶之合成
將乾燥的487型鈀(10%於碳上)(33.97mg，319.23μmol)添加到5-甲基-2-(2-萘基)吡啶(0.7g，3.19mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中。將所得混合物在50atm壓力及80℃下氫化12h。在起始材料消耗(HNMR對照)之後，將所得混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液蒸發至乾，以獲得5-甲基-2-四氫萘-6-基哌啶(0.35g，1.53mmol，47.80%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.82(m,3H),1.15(m,1H),1.34(m,1H),1.62(m,2H),1.76(m,6H),2.28(m,1H),2.61(m,4H),2.98(m,1H),3.48(m,1H),6.94(m,1H),7.10(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值229.1；實測值230.2；Rt=1.01min。
步驟3：N-(5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-四氫萘-6-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物80 )之合成
在-78℃下，將丁基鋰(195.50mg，3.05mmol)(2.5M於己烷中)逐滴添加到5-甲基-2-四氫萘-6-基哌啶(350.00mg，1.53mmol)於THF(30mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加2-[(5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸2,2,2-三氟乙酯(400.09mg，1.53mmol)。將所得混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌12h。添加NH4 Cl(0.6g)水溶液。將所得混合物蒸發至乾。藉由HPLC(58% 0.5-6.5min；水-乙腈為流動相；流速30mL/min；(裝載泵4mL/min乙腈)；目標質量391；管柱SunFire 100* 19mm 5um)純化殘餘物(1g)，以獲得N-(5-甲基-3-吡 啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-四氫萘-6-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.027g，68.96μmol，4.52%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.03(m,3H),1.33(m,1H),1.72(m,5H),1.94(m,2H),2.19(m,1H),2.28(m,3H),2.70(m,4H),2.89(m,1H),3.43(m,1H),5.30(m,1H),7.03(m,3H),7.91(m,1H),8.17(m,1H),8.59(m,1H),11.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值391.2；實測值392.4；Rt=3.68min。
實例748.外消旋 -N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R ,5S )-5-甲基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物107)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2401-456
步驟1：3-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(9g，26.06mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶(7.17g，32.58mmol)及碳酸鈉(8.29g，78.19mmol，3.28mL)添加到1,4-二噁烷(75mL)及水(25mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(850.65mg，1.04mmol)。將反應混合物在氬氣、70℃下攪拌12h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/MTBE梯度(0-100% MTBE)純化殘餘物，以得到呈淡棕色固體之3-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(4.5g，15.55mmol，59.67%產 率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.22(s,9H),1.98(m,1H),2.03(m,1H),2.42(m,1H),2.73(s,3H),3.06(m,1H),4.07(d,1H),5.36(m,1H),8.52(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值289.3；實測值290.2；Rt=1.389min。
步驟2：2-甲基-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)嘧啶之合成
將3-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.6g，5.53mmol)溶解於三氟乙酸(12g，105.24mmol，8.11mL)中。將所得溶液在25℃下攪拌1h，然後添加碎冰(20g)且將pH用氫氧化鈉珠粒(6.63g，165.88mmol，3.11mL)於水(50ml)中之溶液調節至10。將所得混濁溶液轉移至分液漏斗且用二氯甲烷(2*50ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(20ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之2-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)嘧啶(0.9g，4.76mmol，86.01%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.42(m,1H),1.68(m,1H),1.95(m,1H),2.52(m,1H),2.68(m,1H),2.76(s,3H),3.27(m,1H),4.04(m,1H),8.98(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值189.2；實測值190.2；Rt=0.682min。
步驟3：2-甲基-5-(5-甲基哌啶-2-基)嘧啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(107.95mg，2.85mmol，100.88μL)一次性添加到2-甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)嘧啶(0.9g，4.76mmol)於甲醇(15mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)嘧啶(0.82g，4.29mmol，90.15%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.21(m,1H),1.68(m,5H),2.39(m,1H),2.71(s,3H),3.15(m,1H),3.57(m,1H),8.65(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=0.634min。
步驟4：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物107 )之合成
將TEA(1.16g，11.50mmol，1.60mL)添加到2-甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)嘧啶(220mg，1.15mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(339.64mg，1.15mmol)及HATU(481.07mg，1.27mmol)於DMF(15mL)之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM(20mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(15.09g，57.51mmol，18.86mL，13.9%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌1h，然後再次在真空中蒸發。藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)使用30-40% 0-5min 0.1% NH3 -甲醇作為流動相進行第一次HPLC且使用30-35% 0-6min 0.1% NH3 -MeCN進行第二次HPLC來純化殘餘物，以得到呈白色固體之化合物107 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(20mg，54.28μmol，4.72%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(m,3H),1.42(m,1H),1.79(m,1H),1.99(m,1H),2.12(m,5H),2.69(s,3H),3.07(m,1H),4.63(m,3H),6.07(m,1H),7.67(s,1H),8.01(s,1H),8.55(m,2H),9.27(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值368.4；實測值369.2；Rt=1.992min。
實例749.外消旋 -N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R ,5S )-5-甲基-2-(嘧啶-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物109)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2404-457
步驟1：3-甲基-6-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(7g，20.27mmol)、嘧啶-5-基硼酸(3.27g，26.35mmol)及碳酸鈉(6.45g，60.81mmol，2.55mL)添加到1,4-二噁烷(90mL)及水(30mL)之混合物中。將所得混合物抽真空然後用氬氣回填，將此操作重複三次，然後在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 *DCM(827.02mg，1.01mmol)。將反應混合物在氬氣、75℃下攪拌12h，然後冷卻且過濾。將濾餅用1,4-二噁烷(2*20ml)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液，且藉由矽膠管柱層析使用DCM/MTBE梯度(0-100% MTBE)純化殘餘物，以得到呈淡棕色固體之3-甲基-6-嘧啶-5-基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.3g，11.98mmol，59.13%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.03(d,3H),1.21(s,9H),1.98(m,1H),2.04(m,1H),2.42(m,1H),3.07(m,1H),4.08(m,1H),5.41(d,1H),8.64(s,2H),9.09(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值275.3；實測值276.2；Rt=1.371min。
步驟2：5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)嘧啶之合成
將3-甲基-6-嘧啶-5-基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.7g，6.17mmol)溶解於三氟乙酸(14.08g，123.48mmol，9.51mL)中。將所得溶液在25℃下攪拌1h，然後添加碎冰(20g)且將pH用氫氧化鈉珠粒(7.41g，185.22mmol，3.48mL)於水(50ml)中之溶液調節至10。將所得混濁溶液轉移至分液漏斗且用二氯甲烷(2*50ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(20ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥 且在真空中蒸發，以得到呈黃色油狀物之5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)嘧啶(1g，5.71mmol，92.43%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.46(m,1H),1.69(m,1H),1.95(m,1H),2.59(m,1H),2.75(m,1H),3.28(m,1H),4.05(m,1H),9.08(s,2H),9.21(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值175.2；實測值176.2；Rt=0.555min。
步驟3：5-(5-甲基哌啶-2-基)嘧啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(129.53mg，3.42mmol，121.06μL)一次性添加到5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)嘧啶(1g，5.71mmol)於甲醇(15mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用DCM(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之5-(5-甲基-2-哌啶基)嘧啶(0.8g，4.51mmol，79.09%產率)，其直接用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.21(m,1H),1.68(m,5H),2.44(m,1H),3.17(m,1H),3.61(m,1H),8.75(s,2H),9.11(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值177.2；實測值178.2；Rt=0.573min。
步驟4：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(嘧啶-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物109 )之合成
將TEA(1.43g，14.10mmol，1.97mL)添加到5-(5-甲基-2-哌啶基)嘧啶(0.25g，1.41mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(458.15mg，1.55mmol)及HATU(589.93mg，1.55mmol)於DMF(15mL)之混合物中。將反應混合物在25℃下攪拌1h，然後在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM(20mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(18.50g，70.52mmol，23.12mL，13.9%純度)。將所得混合物在25℃下攪拌1h，然後再次在真空中蒸發。藉由反相HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)使用 30-30-50% 0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇作為流動相純化殘餘物，以得到呈淡黃色泡沫之化合物109 N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-5-甲基-2-嘧啶-5-基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(80mg，225.73μmol，16.00%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.10(m,3H),1.44(m,1H),1.84(m,1H),2.01(m,1H),2.11(m,3H),2.24(m,2H),3.08(m,1H),4.69(m,3H),6.16(m,1H),7.69(s,1H),8.03(s,1H),8.69(m,2H),9.18(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值354.4；實測值355.2；Rt=1.830min。
實例750. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物672)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2406-458
步驟1：2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]丙-2-醇之合成
在氬氣氣氛、-80℃下，向(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶(300mg，1.18mmol)於四氫呋喃(10mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加第三丁基鋰(標稱1.5M於正戊烷中)(1.65g，3.78mmol，2.52mL，14.7%純度)。將所得溶液在同一溫度下攪拌40min分鐘。然後，將丙酮(274.21mg，4.72mmol，346.66μL)逐滴添加到溶液中。使所得反應混合物升溫至室溫且用20%NH4 Cl水溶液(15ml)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]丙-2-醇(290mg，粗品)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：0.85(d,3H),1.28(m,2H),1.23(s,3H),1.55(s,3H),1.88(m,1H),1.87(m,2H),2.39(t,1H),2.60(s,1H),3.10(m,1H),3.53(m,1H),7.34(m,2H),7.42(m,2H)，未觀測到NH。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值233.2；實測值234.2；Rt=0.843min。
步驟2：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物672 )之合成
向2-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]丙-2-醇(290mg，1.24mmol)、2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(260mg，1.33mmol)及三乙胺(251.51mg，2.49mmol，346.44μL)於二甲基甲醯胺(3mL)中之經攪拌之混合物中添加HATU(519.80mg，1.37mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um；0-5min 20-70%水-MeOH(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(200mg，487.20μmol，39.20%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)1.00(m,3H),1.39(m,8H),1.67(m,1H),1.85(m,1H),1.97(m,4H),2.21(m,1H),2.70(m,1H),3.61(m,1H),4.95(s,1H),5.57(m,3H),7.23(m,2H),7.46(m,3H),7.98(m,1H),10.47(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值410.3；實測值411.2；Rt=1.475min。
實例751. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(1-羥基乙基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物956)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2408-459
步驟1：1-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]乙醇之合成
將(2R,5S)-2-(4-溴苯基)-5-甲基哌啶(0.5g，1.97mmol)溶解於THF(10mL)中且冷卻，隨後添加丁基鋰(2.5M,786.89μL)且攪拌10min。在短暫延遲後，一次性添加甲醛(173.32mg，3.93mmol)且將反應混合物緩慢升溫至0℃，傾倒在NH4 Cl水溶液上且用EtOAc(20mL)萃取。蒸發有機溶劑，得到粗品1-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]乙醇(0.5g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值219.2；實測值220.2；Rt=0.701min。
步驟2：N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(1-羥基乙基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
在輕微加熱下，將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(419.24mg，1.42mmol)、1-[4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯基]乙醇(311.39mg，1.42mmol，185.76μL)及DIPEA(550.47mg，4.26mmol，741.88μL)溶解於DMSO(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(647.81mg，1.70mmol)。在反應完成之後，藉由HPLC(34-40% 0.5-5.5min水-乙腈；流 速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量496；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))純化混合物，以得到N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(1-羥基乙基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(90mg，181.23μmol，12.76%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值496.3；實測值497.2；Rt=3.130min。
步驟3：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(1-羥基乙基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物956 )之合成
將N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[4-(1-羥基乙基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(80mg，136.93μmol)溶解於二噁烷(3mL)及h2o(1mL)中。將所獲得之溶液在100℃下攪拌3hr；在反應完成之後，使混合物經歷HPLC(19% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量396；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R))，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-2-[4-(1-羥基乙基)苯基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(35mg，88.28μmol，64.47%產率)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.97-1.01(m,3H),1.27-1.33(m,4H),1.60-1.67(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.95-2.04(m,4H),2.15-2.25(m,1H),2.67-3.21(m,1H),3.39-4.03(m,1H),4.67-5.10(m,2H),5.55(s,1H),5.56-5.63(m,2H),7.19-7.28(m,2H),7.29-7.35(m,2H),7.41-7.50(m,1H),7.93-8.04(m,1H),10.47(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.3；實測值397.2；Rt=1.997min。
實例752.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R ,5S )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物478)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2410-460
步驟1：3,4,5-三氟苯甲醯氯之合成
將3,4,5-三氟苯甲酸(25g，141.97mmol)分批添加到亞硫醯氯(50.67g，425.91mmol)於CHCl3 (100mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在68℃下攪拌15h，然後在真空中蒸發。將殘餘物倒入到己烷(200ml)中且過濾。將濾液乾燥且在真空中蒸發，以得到3,4,5-三氟苯甲醯氯(22.1g，113.60mmol，80.02%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)7.79(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值194.2；實測值195.2；Rt=1.205min。
步驟2：(5S)-5-甲基-2-側氧基-3-(3,4,5-三氟苯甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在Ar氣氛、-78℃下，向(5S )-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(4.1g，19.22mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加98%雙(三甲基矽基)醯胺化鈉(7.76g，42.29mmol，27mL)。使所得混合物攪拌1h。將3,4,5-三氟苯甲醯氯(4.11g，21.15mmol)逐滴添加到t -boc -內醯胺中，使內部溫度維持低於-70℃。將溶液升溫至且逐滴添加於水(20mL)中之硫酸氫鈉(10.16g，84.59mmol)。將水層用EtOAc萃取3 x 50mL且將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈黃色油狀物之(5S )-5-甲基-2-側氧基-3-(3,4,5-三氟苯甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(10.2g，粗品)且其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.56(s,9H),2.24(m,3H),3.26(m,2H),3.96(m,1H),7.17(s,1H),7.72(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值271.2；實測值272.2；Rt=1.617min。
步驟3：(S)-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將(5S )-5-甲基-2-側氧基-3-(3,4,5-三氟苯甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(10.2g，27.47mmol)溶解於氯化氫(40mL)中且分批添加CH3 COOH(30mL)。添加完成之後，將所得混合物在110℃下攪拌16h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(150ml)與DCM(30ml)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaHCO3 鹼化至ph
Figure 110128222-A0202-12-2411-544
9且用DCM(2x60ml)萃取。將DCM溶液分離，經K2 CO3 乾燥且在減壓下蒸發，得到(3S )-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(4.2g，18.48mmol，67.29%產率)。
步驟4：(2R,5S)-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(1.40g，36.97mmol，1.31mL)一次性添加到(3S )-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,4,5-四氫吡啶(4.2g，18.48mmol)於MeOH(50mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌4h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20mL)稀釋且用DCM(2*50mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以得到(2R,5S )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶(4.1g，17.89mmol，96.76%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.88(d,3H),1.14(m,1H),1.48(m,1H),1.65(m,2H),1.87(m,2H),2.38(t,1H),3.13(d,1H),3.49(d,1H),7.02(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值229.2；實測值230.2；Rt=0.618min。
步驟5：(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(5.28g，17.89mmol)及5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶(4.1g，17.89mmol)混合於DMF(100mL)中。將反應懸浮液冷卻至0℃且添加HATU(8.84g，23.25mmol)， 隨後添加TEA(5.43g，53.66mmol，7.48mL)，且在環境溫度下攪拌14h。將反應混合物在真空中蒸發且倒入到水(300ml)中且用EtOAc(2x100ml)萃取。將經合併之有機萃取物用水(2*50ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，以留下8.2g粗產物，8.2g粗產物藉由矽膠管柱層析使用己烷/MTBE梯度(10-100% MTBE)進行純化，以得到產物N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(5.5g，10.86mmol，60.71%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.12(d,3H),1.56(s,9H),1.98(m,1H),2.24(s,3H),2.36(m,5H),3.12(m,1H),4.68(m,1H),6.20(m,1H),6.98(m,2H),8.32(m,2H),9.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=1.477min。
步驟6：掌性分離
使N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(10.5g，20.73mmol)(具有約10%順式異構物)經歷掌性HPLC純化(管柱：AD-H III(250*30mm，20um)，溶析液：CO2 -MeOH，60-40，90ml/min補充流速-30ml/min)，以獲得呈白色固體之純產物N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(6.1g，12.04mmol，58.10%產率)。
保留時間：5.59min
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.09(d,3H),1.41(m,1H),1.56(s,9H),1.86(m,1H),2.04(m,2H),2.28(m,1H),2.31(s,3H),3.26(m,1H),4.68(m,1H),6.20(m,1H),6.71(m,1H),6.90(m,2H),8.03(m,1H),8.38(m,1H),9.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=1.354min。
步驟7：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-((2R,5S)-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物478 )之合成
在室溫下將水(50mL)添加到N -[3-甲基-5-[[2-[(2R,5S )-5-甲基-2-(3,4,5-三氟苯基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(6.1g，12.04mmol)於二噁烷(100mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物在95℃下攪拌15h，然後在真空中蒸發，留下4.75g粗產物，4.75g粗產物藉由矽膠管柱層析使用MTBE/MeOH梯度(10-100% MeOH)純化，以得到4.3g純產物，將其用MeOH稀釋，在旋轉蒸發器中在30℃下蒸發，然後在油泵(0.5mm Hg)下在35℃下乾燥12h，以獲得呈白色固體之純產物5-[[2-[(2R,5S )-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(23.4g，60.87mmol，66.29%產率)化合物478 。a21D=+103.2(EtOH,0.25M)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.96-1.01(m,3H),1.25-1.36(m,1H),1.56-1.69(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.97-2.09(m,4H),2.11-2.23(m,1H),2.72-3.24(m,1H),3.38-4.02(m,1H),5.05-5.49(m,1H),5.57-5.66(m,2H),7.20-7.32(m,2H),7.42-7.50(m,1H),7.93-8.02(m,1H),10.42-10.60(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值406.2；實測值407.2；Rt=1.752min。
實例753. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1-甲基苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物132)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2413-461
步驟1：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并咪唑之合成
將乙酸鉀(3.72g，37.90mmol，2.37mL)添加到4-溴-1-甲基苯并咪唑(4g，18.95mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2- 基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.78g，22.74mmol)於二噁烷(50mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加PdCl2 DPPF* CH2 Cl2 (773.85mg，947.61μmol)。在惰性氣氛下將所得混合物在100℃下攪拌48h。然後，將其冷卻，用MTBE(80ml)稀釋且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并咪唑(6.49g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.18(m,12H),3.82(s,3H),7.23(dd,1H),7.52(d,1H),7.64(d,1H),8.15(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-C6H12]+ m/z：計算值176.1；實測值177.2；Rt=0.481min。
步驟2：6-(1-甲基苯并咪唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鉀(6.46g，46.77mmol，2.82mL)添加到1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并咪唑(6.49g，15.59mmol)及6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.18g，17.15mmol)於二噁烷(50mL)及水(15mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加PdCl2 DPPF* CH2 Cl2 (636.51mg，779.43μmol)。在惰性氣氛下將所得混合物在60℃下攪拌18h。然後，在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析(RediSep管柱：330g；22-38%氯仿-MeCN；流速：90ml/min)純化殘餘物，得到6-(1-甲基苯并咪唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.1g，13.08mmol，83.92%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.02(s,9H),1.24(m,1H),1.40(m,1H),1.66(m,2H),1.95(s,3H),2.37(m,1H),3.83(m,1H),5.75(m,1H),7.26(m,3H),7.84(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值313.2；實測值314.2；Rt=0.986min。
步驟3：1-甲基-4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯并咪唑之合成
將6-(1-甲基苯并咪唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.1 g，13.08mmol)溶解於三氟乙酸(22.38g，196.24mmol，15.12mL)中。將所得溶液在25℃下攪拌1h。然後，將其倒入到氫氧化鈉(10.47g，261.65mmol，4.91mL)於水(150ml)中之冰冷溶液中。將所得混合物用DCM(4* 30ml)萃取。在經Na2 SO4 乾燥之後，在減壓下移除溶劑，得到1-甲基-4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯并咪唑(2.1g，9.85mmol，75.26%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.21(m,1H),1.74(m,2H),1.88(m,2H),2.30(m,1H),3.09(m,1H),3.88(s,3H),5.27(m,1H),7.31(m,2H),7.57(d,1H),7.87(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值213.1；實測值214.2；Rt=0.818min。
步驟4：1-甲基-4-(2-哌啶基)苯并咪唑之合成
將1-甲基-4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯并咪唑(2.1g，9.85mmol)溶解於甲醇(40mL)中，且在20min期間分批添加硼氫化鈉(744.97mg，19.69mmol，696.23μL)。在添加完成之後，將所得混合物在25℃下攪拌1h。然後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物分配於水(20ml)與EtOAc(40ml)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且用4M二噁烷/HCl酸化。將所得沉澱過濾且乾燥，得到1-甲基-4-(2-哌啶基)苯并咪唑(2.18g，7.56mmol，76.82%產率，2HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.04(m,1H),1.85(m,6H),3.10(m,1H),3.42(m,1H),4.05(s,3H),5.12(m,1H),7.66(dd,1H),7.95(m,2H),9.57(s,1H),10.01(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值215.1；實測值216.1；Rt=0.748min。
步驟5：N-[3-甲基-5-[[2-[2-(1-甲基苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(205.74mg，696.72μmol)、HATU(291.41mg，766.39μmol)及三乙胺(352.51mg，3.48mmol，485.55μL)一起混合於二甲基甲醯胺(1.5mL)中且添加1-甲基-4-(2-哌 啶基)苯并咪唑(150mg，696.72μmol，2HCl)。將所得混合物在25℃下攪拌15h。然後，將其用水(10ml)稀釋且用乙酸乙酯(2* 15ml)萃取。將有機層用水(3* 10ml)及鹽水(20ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到N-[3-甲基-5-[[2-[2-(1-甲基苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(170mg，345.13μmol，49.54%產率)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值492.2；實測值494.2；Rt=1.048min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1-甲基苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物132 )之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.52g，4.16mmol，1.5mL，10%純度)添加到N-[3-甲基-5-[[2-[2-(1-甲基苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(170mg，345.13μmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌15h。然後，將其在減壓下濃縮且使殘餘物經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100* 20mm，5um；0-5min 20-70%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1-甲基苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(26mg，66.25μmol，19.20%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.30(m,2H),1.61(m,2H),1.91(m,1H),2.01(m,3H),2.91(m,1H),3.47(m,1H),3.85(m,3H),4.15(m,1H),5.76(m,3H),7.10(m,1H),7.28(m,1H),7.50(m,2H),7.98(m,1H),8.24(m,1H),10.70(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值392.2；實測值393.2；Rt=1.766min。
實例754. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1H-苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物142)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2417-462
步驟1：4-溴-1-四氫哌喃-2-基苯并咪唑之合成
將二氫哌喃(3.84g，45.68mmol，4.15mL)及對甲苯磺酸單水合物(144.81mg，761.30μmol，116.78μL)添加到4-溴-1H-苯并咪唑(3g，15.23mmol)於氯仿(50mL)中之懸浮液中。將所得混合物在60℃下攪拌20h。然後，將其冷卻至室溫且在劇烈攪拌之情況下添加過量固體NaHCO3 ，隨後添加1ml水。當CO2 逸出停止時，透過矽膠墊過濾混合物。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物用冷己烷(30ml)研磨。將所得固體過濾且乾燥，得到4-溴-1-四氫哌喃-2-基苯并咪唑(3.76g，13.37mmol，87.84%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.76(m,4H),2.13(m,3H),3.75(m,1H),4.12(m,1H),5.48(m,1H),7.17(dd,1H),7.48(m,2H),8.12(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值280.0；實測值281.2；Rt=1.127min。
步驟2：1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并咪唑之合成
將乙酸鉀(2.63g，26.75mmol，1.67mL)添加到4-溴-1-四氫哌喃-2-基苯并咪唑(3.76g，13.37mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.08g，16.05mmol)於二噁烷(30mL) 中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加PdCl2 DPPF* CH2 Cl2 (436.86mg，534.95μmol)。在惰性氣氛下將所得混合物在100℃下攪拌48h。然後，將其冷卻，用MTBE(50ml)稀釋且過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并咪唑(6.09g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-THP]+ m/z：計算值244.2；實測值247.2；Rt=0.827min。
步驟3：6-(1-四氫哌喃-2-基苯并咪唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鉀(3.19g，23.06mmol，1.39mL)添加到1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并咪唑(5.74g，11.53mmol)及6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.98g，13.84mmol)於二噁烷(50mL)及水(10mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加PdCl2 DPPF* CH2 Cl2 (376.71mg，461.30μmol)。在惰性氣氛下將所得混合物在60℃下攪拌18h。然後，在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析(RediSep管柱：220g；0-20%氯仿-MeCN；流速：85ml/min)純化殘餘物，得到6-(1-四氫哌喃-2-基苯并咪唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.4g，8.87mmol，76.88%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.81(s,9H),1.21(m,2H),1.66(m,4H),1.92(m,2H),2.06(m,2H),2.33(m,1H),3.72(m,1H),3.82(m,1H),4.10(m,1H),5.47(m,1H),5.66(s,1H),7.19(m,2H),7.36(d,1H),8.01(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值383.2；實測值384.2；Rt=1.205min。
步驟4：1-四氫哌喃-2-基-4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯并咪唑之合成
將6-(1-四氫哌喃-2-基苯并咪唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.4g，8.87mmol)溶解於三氟乙酸(15.16g，132.99mmol，10.25mL)中。將 所得溶液在25℃下攪拌1h。然後，將其倒入到氫氧化鈉(7.09g，177.32mmol，3.33mL)於水(150ml)中之冰冷溶液中。將所得混合物用DCM(4* 30ml)萃取。在經Na2 SO4 乾燥之後，在減壓下移除溶劑，得到1-四氫哌喃-2-基-4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯并咪唑(2g，7.06mmol，79.61%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值283.2；實測值284.2；Rt=0.906min。
步驟5：4-(2-哌啶基)-1-四氫哌喃-2-基苯并咪唑)之合成
將1-四氫哌喃-2-基-4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯并咪唑(2g，7.06mmol)溶解於甲醇(40mL)中，且在20min期間分批添加硼氫化鈉(534.04mg，14.12mmol，499.11μL)。在添加完成之後，將所得混合物在25℃下攪拌1h。然後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物分配於水(20ml)與EtOAc(40ml)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且用4M二噁烷/HCl酸化。將所得沉澱過濾且乾燥，得到4-(2-哌啶基)-1-四氫哌喃-2-基苯并咪唑(2.3g，6.42mmol，90.95%產率，2HCl)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.15(m,1H),1.82(m,2H),1.98(m,5H),3.09(m,2H),3.39(m,2H),3.79(m,1H),3.99(m,1H),5.02(m,1H),5.17(m,1H),5.89(m,1H),7.66(m,2H),7.92(m,2H),9.55(m,2H),9.74(s,1H),10.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值285.2；實測值286.2；Rt=0.883min。
步驟6：4-(2-哌啶基)-1H-苯并咪唑之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(3.03g，8.31mmol，3mL，10%純度)添加到4-(2-哌啶基)-1-四氫哌喃-2-基苯并咪唑(2.3g，6.42mmol，2HCl)於甲醇(30mL)中之溶液中。將所得溶液在60℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物用乙酸乙酯(20ml)研磨。將所得沉澱過濾且乾燥，得到4-(2-哌啶基)-1H-苯并咪唑(1.6g，5.84mmol，90.91%產率，2HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.85(m,6H),(m,2H),3.40(m,2H),5.14(m,1H),7.63(dd,1H),7.85(d,1H),7.95(d,1H),9.56(m,1H),9.67(s,1H),9.95(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值201.1；實測值202.2；Rt=0.623min。
步驟7：N-[5-[[2-[2-(1H-苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(269.24mg，911.78μmol)、HATU(381.35mg，1.00mmol)及三乙胺(461.32mg，4.56mmol，635.42μL)一起混合於二甲基甲醯胺(2mL)中且添加4-(2-哌啶基)-1H-苯并咪唑(250mg，911.78μmol，2HCl)。將所得混合物在25℃下攪拌4h。然後，使其經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um；40-40-90% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min)，得到N-[5-[[2-[2-(1H-苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(128mg，267.48μmol，29.34%產率)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值478.2；實測值480.2；Rt=2.824min。
步驟8：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1H-苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物142)之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.46g，4.01mmol，1.45mL，10%純度)添加到N-[5-[[2-[2-(1H-苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(128mg，267.48μmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中。將所得混合物在25℃下攪拌16h。然後，將其在減壓下濃縮且使殘餘物經歷HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 100* 20mm，5um；0-5min 20-45%水-乙腈(NH3 0.1%)，流速30ml/min)，得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1H-苯并咪唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(51mg，134.77μmol，50.38%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.25(m,1H),1.47(m,1H),1.56(m,1H),1.64(m,1H),1.90(m,1H),1.98(m,3H),3.03(m,1H),3.44(m,1H),4.04(m,1H),5.58(m,3H),7.07(m,1H),7.19(m,1H),7.46(m,2H),7.94(m,1H),8.24(m,1H),10.54(m, 1H),12.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+2H]+ m/z：計算值378.2；實測值380.2；Rt=0.734min。
實例755. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物116)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2421-463
步驟1：6-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(8g，24.15mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲哚啉-2-酮(5.96g，23.00mmol)及碳酸鈉(7.31g，68.99mmol，2.89mL)於二噁烷(100mL)及水(20mL)中之懸浮液除氣且用Ar再填充三次。向此溶液中添加Pd(dppf)Cl2* DCM(939.00mg，1.15mmol)。將所得混合物除氣，用Ar再填充且在65℃下攪拌12h。過濾出沉澱，將其用二噁烷(50ml)洗滌。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物溶解於150ml水中且用EtOAc(2* 100ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗產物(9g)。藉由梯度層析(SiO2 ；己烷-EtOAc)純化粗產物，以獲得6-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.2g，13.36mmol，58.09%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.00(s,9H),1.21(m,2H),1.84(m,2H),2.25(m,2H),3.62(m,2H),5.24(s,1H),6.68(d,1H),6.76(d,1H),7.07(dd,1H),10.27(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值214.2；實測值215.2；Rt=1.330min。
步驟2：4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吲哚啉-2-酮之合成
將6-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.2g，13.36mmol)溶解於三氟乙酸(1.52g，13.36mmol，1.03mL)中。將所得混合物在25℃下攪拌2h(直至氣體逸出結束)。將溶液之pH用10% NaOH溶液調節至8且用DCM(3*70ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吲哚啉-2-酮(2.5g，11.67mmol，87.34%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.56(m,2H),1.72(m,2H),2.53(m,2H),3.58(s,2H),3.73(m,2H),6.83(dd,1H),7.21(m,2H),10.37(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值214.2；實測值215.2；Rt=0.513min。
步驟3：4-(2-哌啶基)吲哚啉-2-酮之合成
在0℃下，向4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吲哚啉-2-酮(2.5g，11.67mmol)於甲醇(50mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(441.43mg，11.67mmol，412.55μL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2h且蒸發。將殘餘物溶解於水(50ml)中且用DCM(3* 50ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2* 40ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得4-(2-哌啶基)吲哚啉-2-酮(1.9g，8.78mmol，75.29%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值216.2；實測值217.2；Rt=0.599min。
步驟4：N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向4-(2-哌啶基)吲哚啉-2-酮(0.3g，1.39mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(409.60mg，1.39mmol)及HATU(527.42mg，1.39mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加三乙胺(701.80mg，6.94 mmol，966.67μL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌12h，溶解於水(40ml)中且用EtOAc(3* 20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3* 20ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.6g，粗品)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.43(s,9H),1.65(m,4H),2.18(s,3H),2.29(m,2H),2.68(m,2H),3.50(m,2H),5.54(m,1H),6.76(dd,1H),7.01(d,1H),7.21(d,1H),7.95(s,1H),8.45(s,1H),9.05(s,1H),10.42(s,1H),11.00(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值393.2；實測值394.2；Rt=1.191min。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]乙醯胺(化合物116 )之合成
向N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.6g，1.22mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.00g，219.41mmol，10mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h且在真空中蒸發，以獲得粗產物(0.8g)。藉由HPLC(40-40-80% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量393，管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um)純化粗產物，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]乙醯胺(115mg，292.30μmol，24.04%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO+CCl4)δ 1.54(m,1H),1.65(m,3H),1.83(m,1H),2.02(m,3H),2.31(m,1H),3.06(m,1H),3.46(m,2H),3.99(m,1H),5.54(m,1H),5.62(m,2H),6.77(m,1H),6.96(m,1H),7.21(m,1H),7.46(m,1H),7.99(m,1H),10.41(m,1H),10.48(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值393.2；實測值394.2；Rt=1.995min。
實例756. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物714)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2424-464
步驟1：3-甲基-6-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸鈉(4.91g，46.31mmol，1.94mL)添加到3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(8.80g，25.47mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲哚啉-2-酮(6g，23.16mmol)於二噁烷(90mL)及水(30mL)中之溶液中。將反應燒瓶抽真空且用氬氣再填充3次。然後，在氬氣流下添加Pd(dppf)Cl2* DCM(945.52mg，1.16mmol)，在惰性氣氛下將所得混合物在90℃下攪拌14h。然後，將混合物蒸發，以得到粗產物(21g)，其藉由梯度管柱層析(SiO2 ；己烷-MeOH)進行純化，以得到3-甲基-6-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.2g，15.83mmol，68.38%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.04(s,9H),1.28(m,2H),1.33(d,3H),1.46(m,1H),1.86(m,1H),2.04(m,1H),3.47(m,2H),5.25(s,1H),6.77(d,1H),6.95(d,1H),7.16(dd,1H),8.30(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值228.2；實測值229.2；Rt=1.376min
步驟2：4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吲哚啉-2-酮之合成
向3-甲基-6-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁 酯(2g，6.09mmol)中添加三氟乙酸(6.94g，60.90mmol，4.69mL)且將反應混合物在25℃下攪拌1h。蒸發TFA。將殘餘物用氯仿稀釋且蒸發至乾，以得到4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吲哚啉-2-酮(1.1g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.05(m,2H),1.43(m,3H),2.12(m,1H),3.19(m,1H),3.41(m,2H),3.82(m,2H),4.05(m,1H),7.24(m,2H),7.41(dd,1H),9.43(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值228.1；實測值229.2；Rt=0.683min。
步驟3：4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]吲哚啉-2-酮之合成
向4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吲哚啉-2-酮(1.1g，4.82mmol)於MeOH(15mL)中之預冷卻(0℃)溶液中分批添加硼氫化鈉(218.75mg，5.78mmol，204.44μL)。然後將反應混合物在25℃下攪拌1h。將MeOH蒸發，將殘餘物再溶解於MeOH(5ml)中且添加HCl(於二噁烷中之4.0M溶液，5ml)。將混合物攪拌15min且將溶劑蒸發，以得到粗品固體。將產物用THF(2* 10ml)洗滌，在真空中乾燥，以得到4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]吲哚啉-2-酮(2.1g，粗品，HCl)。產物含有約17% NaCl。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.93(m,2H),1.03(m,2H),1.28(m,2H),1.86(m,2H),3.58(m,1H),3.78(m,3H),4.01(m,2H),6.84(d,1H),7.24(dd,1H),7.37(d,1H),9.58(m,1H),10.56(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值230.1；實測值231.2；Rt=0.611min。
步驟4：N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向4-[(2S,5R)-5-甲基-2-哌啶基]吲哚啉-2-酮(330mg，1.24mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(365.29mg，1.24mmol)及三乙胺(876.23mg，8.66mmol，1.21mL)於DMF(4mL)中之溶液中分批添加HATU(517.40mg，1.36mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h。將反 應混合物用水(50ml)稀釋且將產物用EtOAc(3*25ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。將溶劑蒸發，以得到N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(260mg，512.23μmol，41.41%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.96(m,3H),1.13(m,1H),1.40(s,9H),1.95(m,2H),2.14(m,3H),2.65(m,5H),2.85(m,1H),3.98(m,1H),5.31(m,1H),6.71(d,1H),6.94(d,1H),7.16(dd,1H),7.91(m,1H),8.40(m,1H),9.02(s,1H),10.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值507.2；實測值508.2；Rt=1.242min。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物714 )之合成
向N-[3-甲基-5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(260mg，512.23μmol)於DCM(10mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(186.77mg，5.12mmol，233.46μL)。將反應混合物在25℃下攪拌4h。在真空中蒸發溶劑，以得到粗產物(250mg)，其藉由反相HPLC(0-5min 15-65%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))，目標質量407.48管柱：YMC-Actus Triart C18 100*20mml.D.S-5um)進行純化，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(44mg，107.98μmol，21.08%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.98(m,3H),1.24(m,1H),1.98(m,7H),3.45(m,3H),5.46(m,3H),6.69(m,1H),6.94(m,1H),7.17(m,1H),7.35(m,1H),7.89(m,1H),10.43(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值407.2；實測值408.2；Rt=1.816min。
實例757. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1,3-苯并噻唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物129)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2427-465
步驟1：6-(1,3-苯并噻唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.5g，28.67mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(7.13g，27.31mmol)及碳酸鈉(8.68g，81.93mmol，3.43mL)於二噁烷(100mL)及水(25mL)中之懸浮液除氣且用Ar再填充三次。向此溶液中添加Pd(dppf)Cl2* DCM(1.12g，1.37mmol)。將所得混合物除氣，用Ar再填充且在60℃下攪拌12h。過濾出沉澱，將其用二噁烷(50ml)洗滌。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物溶解於150ml水中且用EtOAc(2* 100ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗產物(9g)。藉由梯度層析純化粗產物(SiO2 ，己烷-EtOAc)，以獲得6-(1,3-苯并噻唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，11.06mmol，40.50%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.89(s,9H),1.92(m,2H),2.33(m,2H),3.74(m,2H),5.36(m,1H),7.36(m,2H),7.94(d,1H),9.21(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值216.2；實測值217.2；Rt=1.540min。
步驟2：4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑之合成
將6-(1,3-苯并噻唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，11.06mmol)溶解於三氟乙酸(12.61g，110.61mmol，8.52mL)中。將所得混合物 在25℃下攪拌2h(直至氣體逸出結束)。將溶液之pH用10% NaOH溶液調節至8且用DCM(3* 70ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(2.3g，10.63mmol，96.13%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.64(m,2H),1.76(m,2H),2.91(m,2H),3.73(m,2H),7.47(dd,1H),7.59(d,1H),8.17(d,1H),9.41(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值216.2；實測值217.2；Rt=0.727min。
步驟3：4-(2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑之合成
在0℃下，向4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噻唑(2.3g，10.63mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(402.29mg，10.63mmol，375.97μL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2h且蒸發。將殘餘物溶解於水(50ml)中且用DCM(3* 50ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2* 40ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得4-(2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(1.75g，8.02mmol，75.38%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.48(m,4H),1.88(m,2H),2.74(m,1H),3.11(m,1H),4.46(m,1H),7.44(dd,1H),7.50(d,1H),8.00(d,1H),9.37(s,1H)，未觀測到NH。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值218.1；實測值219.0；Rt=0.877min。
步驟4：N-[5-[[2-[2-(1,3-苯并噻唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向4-(2-哌啶基)-1,3-苯并噻唑(0.4g，1.83mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(541.03mg，1.83mmol)及HATU(696.66mg，1.83mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加三乙胺(927.00mg，9.16mmol，1.28mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌12h，溶解於水(40ml)中且用 EtOAc(3* 20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3* 20ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N-[5-[[2-[2-(1,3-苯并噻唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.9g，粗品)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.43(s,9H),1.59(m,2H),1.74(m,2H),1.98(m,2H),2.19(s,3H),2.68(m,2H),3.67(m,1H),3.93(m,1H),7.41(m,2H),8.12(m,1H),8.46(m,1H),9.07(m,1H),9.44(m,1H),11.02(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值495.2；實測值496.2；Rt=1.316min。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1,3-苯并噻唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物129 )之合成
向N-[5-[[2-[2-(1,3-苯并噻唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.9g，1.82mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.00g，219.41mmol，10mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h且在真空中蒸發，以獲得粗產物(0.8g)。藉由HPLC(40/60% 0-4min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量395，管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um)純化粗產物，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1,3-苯并噻唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(311mg，786.39μmol，43.30%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO+CCl4)δ 1.31(m,1H),1.63(m,2H),1.75(m,1H),2.06(m,3H),2.65(m,1H),3.10(m,1H),3.66(m,1H),4.20(m,1H),5.69(m,2H),6.09(m,1H),7.34(m,1H),7.51(m,2H),7.98(m,1H),8.10(m,1H),9.40(m,1H),10.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值395.1；實測值396.2；Rt=2.325min。
實例758. N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1,3-苯并噁唑-4-基)-1-哌啶基]-2- 側氧基乙醯胺(化合物140)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2430-466
步驟1：6-(1,3-苯并噁唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(9.5g，28.67mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧環戊烷-2-基)-1,3-苯并噁唑(6.95g，28.11mmol)及碳酸鈉(8.94g，84.34mmol，3.53mL)於二噁烷(100mL)及水(25mL)中之懸浮液除氣且用Ar再填充三次。向此溶液中添加Pd(dppf)Cl2* DCM(918.29mg，1.12mmol)。將所得混合物除氣，用Ar再填充且在65℃下攪拌12h。過濾出沉澱，將其用二噁烷(50ml)洗滌。在真空中蒸發溶劑且將殘餘物溶解於150ml水中且用EtOAc(2* 100ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(100ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得粗產物(9g)。藉由梯度層析(SiO2 ，己烷-EtOAc)純化粗產物，以獲得6-(1,3-苯并噁唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，11.65mmol，41.45%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.85(s,9H),1.89(m,2H),2.35(m,2H),3.71(m,2H),5.59(m,1H),7.20(d,1H),7.30(dd,1H),7.49(d,1H),8.50(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值200.1；實測值201.2；Rt=1.482min。
步驟2：4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噁唑之合成
將6-(1,3-苯并噁唑-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，11.65mmol)溶解於三氟乙酸(14.80g，129.80mmol，10mL)中。將所得混合物在 25℃下攪拌2h(直至氣體逸出結束)。將溶液之pH用10% NaOH溶液調節至8且用DCM(3* 70ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噁唑(2.05g，10.24mmol，87.86%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.73(m,2H),1.88(m,2H),3.00(m,2H),3.89(m,2H),7.39(dd,1H),7.58(d,1H),7.69(d,1H),8.09(s,1H)。
步驟3：4-(2-哌啶基)-1,3-苯并噁唑之合成
在0℃下，向4-(2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1,3-苯并噁唑(2.05g，10.24mmol)於MeOH中之溶液中分批添加硼氫化鈉(387.33mg，10.24mmol，361.99μL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌2h且蒸發。將殘餘物溶解於水(50ml)中且用DCM(3* 50ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(2* 40ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得4-(2-哌啶基)-1,3-苯并噁唑(1.45g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.44(m,4H),1.85(m,2H),2.70(m,1H),3.10(m,1H),4.15(m,1H),7.39(m,2H),7.59(d,1H),8.69(s,1H)，未觀測到NH。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值202.1；實測值203.2；Rt=0.666min。
步驟4：N-[5-[[2-[2-(1,3-苯并噁唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向4-(2-哌啶基)-1,3-苯并噁唑(0.4g，1.98mmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(584.01mg，1.98mmol)及HATU(751.99mg，1.98mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液中添加三乙胺(1.00g，9.89mmol，1.38mL)。將所得混合物在環境溫度下攪拌12h，溶解於水(40ml)中且用EtOAc(3* 20ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(3* 20ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N-[5-[[2-[2-(1,3-苯并噁唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.8g，粗品)。此化合物不經純化即用於下一步 驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.45(s,9H),1.64(m,4H),2.19(s,3H),2.95(m,2H),3.89(m,1H),5.69(m,1H),5.98(m,1H),6.99(d,1H),7.25(dd,1H),7.48(d,1H),8.19(s,1H),8.31(s,1H),8.79(s,1H),9.07(s,1H),11.02(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值479.2；實測值480.2；Rt=1.21min。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1,3-苯并噁唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物140 )之合成
向N-[5-[[2-[2-(1,3-苯并噁唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(0.8g，1.67mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.00g，219.41mmol，10mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h且在真空中蒸發，以獲得粗產物(0.8g)。藉由HPLC(0-5min 30-80%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))管柱：YMC-Actus Triart C18 100* 20mml.D.S-5um)純化粗產物，以得到N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[2-(1,3-苯并噁唑-4-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(250mg，658.92μmol，39.50%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.29(m,1H),1.62(m,3H),2.01(m,4H),2.99(m,1H),3.41(m,1H),4.02(m,1H),5.62(m,3H),7.26(m,1H),7.49(m,2H),7.71(m,1H),8.07(m,1H),8.79(m,1H),10.52(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值397.2；實測值；Rt=0.939min。
實例759.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5R )-2-(3,3-二甲基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物150)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2433-467
步驟1：6-(5,5-二甲基環己烯-1-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(8.04g，23.29mmol)及2-(5,5-二甲基環己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5g，21.17mmol)於二噁烷(90mL)中之經攪拌之溶液中添加碳酸鈉(6.73g，63.52mmol，2.66mL)於水(30mL)中之溶液。將所得混合物用氬氣吹掃。然後，添加Pd(dppf)Cl2 (864.50mg，1.06mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌14小時。14小時之後，在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得呈無色油狀物之產物6-(5,5-二甲基環己烯-1-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.70g，5.57mmol，26.29%)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值305.3；實測值250.2(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.954min。
步驟2：6-(5,5-二甲基環己烯-1-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將6-(5,5-二甲基環己烯-1-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.7g，5.57mmol)及三氟乙酸(20g，175.41mmol，13.51mL)之混合物在25℃下攪拌3小時。3小時之後，逐滴添加20% NaOH水溶液(15g)。將所得懸浮液用DCM(2 x 100mL)萃取。將經合併之有機層用水(100mL)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀物之產物6-(5,5-二甲基環己烯-1-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.2g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步 反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值205.2；實測值206.2；Rt=1.018min。
步驟3：2-(5,5-二甲基環己烯-1-基)-5-甲基哌啶之合成
向6-(5,5-二甲基環己烯-1-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.2g，5.84mmol)於MeOH(25mL)中之經攪拌之溶液中添加硼氫化鈉(221.09mg，5.84mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌4小時。4小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將所獲得之殘餘物用水(70mL)稀釋且用DCM(2 x 100mL)萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色油狀物之2-(5,5-二甲基環己烯-1-基)-5-甲基哌啶(0.9g，4.34mmol，74.27%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值207.3；實測值208.2；Rt=1.058min
步驟4：2-(3,3-二甲基環己基)-5-甲基哌啶之合成
在25℃、氫氣氣氛下，將2-(5,5-二甲基環己烯-1-基)-5-甲基哌啶(0.9g，4.34mmol)於MeOH(25mL)中之溶液經乾燥的487型鈀(10%於碳上)(0.1g，939.67μmol)氫化72小時。72小時之後，將反應混合物過濾，將濾餅用MeOH洗滌且蒸發濾液，以得到呈黃色油狀物之2-(3,3-二甲基環己基)-5-甲基哌啶(0.6g，2.87mmol，66.02%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值209.3；實測值210.2；Rt=1.016min。
步驟5：N-[5-[[2-[2-(3,3-二甲基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(423.11mg，1.43mmol)、2-(3,3-二甲基環己基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.43mmol)及HATU(599.30mg，1.58mmol)於DMF(1mL)中之經攪拌之溶液中添加三乙胺(579.97mg，5.73mmol，798.86μL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌4小時。4 小時之後，藉由反相HPLC(溶析液：50-100%，0-6min，水-乙腈；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，乙腈；管柱：SunFireC18 100x19mm 5um)純化反應混合物，以得到N -[5-[[2-[2-(3,3-二甲基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.19g，390.43μmol，27.25%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值486.4；實測值487.4；Rt=4.673min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3,3-二甲基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物150 )之合成
將N -[5-[[2-[2-(3,3-二甲基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.14g，287.68μmol)及於二噁烷中之4M氯化氫溶液(104.89mg，2.88mmol，131.12μL)之混合物在25℃下攪拌2小時。2小時之後，藉由反相HPLC(溶析液：0-1-6min，65-65-70%，水-0.1% NH3 -甲醇；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min；管柱：YMC-Triart C18 100 x 20mm，5um)純化反應混合物，以得到呈灰白色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R)-2-(3,3-二甲基環己基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物150 ，25mg，64.68μmol，22.48%產率)。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ(ppm)0.87(m,8H),1.01(m,3H),1.35(m,4H),1.61(m,3H),1.82(m,2H),1.99(m,3H),2.12(s,3H),3.08(m,1H),4.23(m,1H),4.50(m,2H),4.73(m,1H),7.71(m,1H),8.04(m,1H),9.06(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值386.3；實測值387.2；Rt=3.476min。
實例760.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-1-哌啶基]乙醯胺及N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-二級丁基-1-哌啶基)乙醯胺(化合物217及化合物232)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2436-468
步驟1：6-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-碘-1-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊烷(2g，7.63mmol)溶解於乙醚(20mL)中且在氬氣氣氛下冷卻至-78℃。經由注射器逐滴添加第三丁基 鋰(18%於戊烷中)(5.70g，16.03mmol，8.44mL)，同時保持溫度低於-70℃。將所得溶液在-70℃下攪拌1小時。1小時之後，逐滴添加氯化鋅(無水)(1.14g，8.40mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。使所得反應混合物升溫至室溫且在同一溫度下攪拌1小時。此後，添加6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(2.53g，7.63mmol)且將所得混合物加熱至50℃，直到大部分乙醚被蒸發。將所獲得之殘餘物用四氫呋喃(20mL)稀釋且分成2個相等部分。向第一部分中添加Pd(dppf)Cl2 ˙CH2 Cl2 (62.34mg，76.33μmol)且向第二部分中添加肆(三苯基磷烷)鈀(0)(99.8%(基於金屬)，Pd 9% min)(88.21mg，76.33μmol)。將兩種所得混合物在60℃下攪拌15小時。GCMS及NMR指示在Pd(dppf)Cl2 ˙CH2 Cl2 之情況下之更好轉化。將反應(第1部分)混合物用飽和K2 CO3 溶液(4mL)淬滅且攪拌5分鐘。5分鐘之後，將有機層分離，經K2 CO3 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈棕色油狀物之6-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.1g，3.47mmol，90.82%產率)。
GCMS：m/z：計算值317.2；實測值317.2；Rt=8.316min。
步驟2：2-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]哌啶之合成
將三氟乙酸(13.20g，115.80mmol，8.92mL)添加到6-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.05g，3.31mmol)且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。30分鐘之後，在減壓下濃縮反應混合物且將所獲得之殘餘物溶解於甲醇(20mL)中。在10分鐘期間分批添加硼氫化鈉(1.00g，26.47mmol，935.90μL)。將所得反應混合物在20℃下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物分配於2N HCl(30mL)與MTBE(20mL)之間。將水層用K2 CO3 鹼化至pH=10且用DCM(3 x 15mL)萃取。將經合併之有機層經K2 CO3 乾燥且在真空中蒸發，以獲得呈黃色油狀物之2-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]哌啶(200mg，912.22μmol，27.57%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值219.2；實測值220.2；Rt=0.957min。
步驟3：N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(296.31mg，1.00mmol)、HATU(398.88mg，1.05mmol)及三乙胺(184.61mg，1.82mmol，254.29μL)於二甲基甲醯胺(3mL)中之經攪拌之溶液中添加2-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]哌啶(200mg，912.22μmol)。將所得混合物在20℃下攪拌15小時。15小時之後，將反應混合物用水(15mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 x15mL)萃取。將經合併之有機層用水(3 x10mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，以得到呈棕色膠狀物之N -[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(390mg，785.47μmol，86.11%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值496.3；實測值497.2；Rt=1.388min。
步驟4：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1] 戊基]-1-哌啶基]乙醯胺及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-二級丁基-1-哌啶基)乙醯胺(化合物217 及化合物232 )之合成
將於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(2.86g，7.85mmol，3.58mL)添加到N -[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(390mg，785.46μmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌之溶液中。將所得反應混合物在20℃下攪拌4小時。4小時之後，將反應混合物用DCM(30mL)及10%K2 CO3 水溶液(20mL)稀釋。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。使所獲得之殘餘物經歷HPLC純化(溶析液：0-50-75%,0-1-6min，0.1% NH3 -甲醇；流速30mL/min；管柱：YMC Triart C18 100 x 20mm，5um)，以得到呈白色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-[2-[3-(三氟甲基)-1-雙環[1.1.1]戊基]-1-哌啶基]乙醯胺(化合物217 ，111mg，280.02μmol，35.65%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基-2-(2-二級丁基-1-哌啶基)乙醯胺(化合物232 ，52mg，163.31μmol，20.79%產率)。
化合物217 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)1.35(m,1H),1.65(m,5H),2.01(m,9H),2.96(m,1H),4.02(m,2H),5.62(s,2H),7.48(s,1H),8.00(m,1H),10.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=2.654min。
化合物232 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.80(d,3H),0.91(t,3H),1.26-1.51(m,3H),1.51-1.75(m,6H),1.95-2.06(m,3H),2.75-3.21(m,1H),3.50-3.98(m,1H),4.14-4.69(m,1H),5.52-5.82(m,2H),6.95-7.51(m,1H),7.56-8.09(m,1H),9.65-10.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值318.2；實測值319.2；Rt=2.463min。
實例761.N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺及N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5S )-5-甲基 -2-(2-側氧基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物156及化合物159)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2439-469
步驟1：4-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-6-基)-6-側氧基-2,3-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(4.00g，11.58mmol)、6-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.74g，11.58mmol)及碳酸鈉(3.68g，34.75mmol)於1,4-二噁烷(75mL)及水(25mL)中之正攪拌溶液用氬氣吹掃。然後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 (378.07mg，463.32μmol)。將反應混合物在氬氣、65℃下攪拌12小時。12小時之後，將反應混合物冷卻且過濾。將濾餅用1.4-二噁烷(2 x 20mL)洗滌且丟棄。在真空中蒸發濾液且藉由管柱層析(SiO2 ，溶析液：己烷中之0-100% MTBE)純化殘餘物，以得到呈淡棕色油狀物之4-(1-第三丁氧基 羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-6-基)-6-側氧基-2,3-二氫吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.00g，7.64mmol，65.99%產率)。
LCMS(ESI)：[M+Boc]+ m/z：計算值392.2；實測值338.2(t -Bu裂解之產物質量)；Rt=1.591min。
步驟2：4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-2,3-二氫-1H-吡啶-6-酮之合成
將4-(1-第三丁氧基 羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-6-基)-6-側氧基 -2,3-二氫吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1g，2.55mmol)溶解於三氟乙酸(11.62g，101.91mmol，7.85mL)中。將所得反應混合物在25℃下攪拌1小時。1小時之後，添加碎冰(20g)且將pH用氫氧化鈉珠粒(4.59g，114.65mmol，2.15mL)於水(35mL)中之溶液調節至10。將所得懸浮液用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到呈白色固體之4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-2,3-二氫-1H -吡啶-6-酮(0.35g，1.82mmol，71.45%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值192.2；實測值193.2；Rt=0.325min。
步驟3：4-(5-甲基-2-哌啶基)-2,3-二氫-1H-吡啶-6-酮之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(344.34mg，9.10mmol)分批添加到4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-2,3-二氫-1H -吡啶-6-酮(0.35g，1.82mmol)於甲醇(10mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。1小時之後，移除冷卻浴且使反應混合物升溫至25℃。將反應混合物在同一溫度下攪拌12小時。12小時之後，在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物用氯仿(50mL)稀釋，攪拌30min且過濾。在真空中蒸發濾液，以得到呈淡黃色膠狀物之4-(5-甲基-2-哌啶基)-2,3-二氫-1H -吡啶-6-酮(0.27g，1.39mmol，76.34%產率)，其直接用於下一步驟中LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值194.2；實測值195.2；Rt=0.581min。
步驟4：4-(5-甲基-2-哌啶基)哌啶-2-酮之合成
在氫氣氣氛、25℃下，將4-(5-甲基-2-哌啶基)-2,3-二氫-1H -吡啶-6-酮(0.27g，1.39mmol)於甲醇(20mL)中之溶液經鈀(10%於碳上)(0.5g)氫化12小時。完成之後，過濾反應混合物，將濾餅用甲醇(10mL)洗滌且在減壓下濃縮濾液，以得到呈淡黃色膠狀物之4-(5-甲基-2-哌啶基)哌啶-2-酮(0.23g，1.17mmol，84.31%產率)，其直接用於下一步驟中
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值196.2；實測值197.4；Rt=0.628min。
步驟5：N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-4-哌啶基)-1- 哌啶基]-2-側氧基乙醯胺及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5S)-5-甲基-2-(2-側氧基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物156 及化合物159 )之合成
向4-(5-甲基-2-哌啶基)哌啶-2-酮(230mg，1.17mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(346.01mg，1.17mmol)及HATU(445.53mg，1.17mmol)於DMF(5mL)中之經攪拌之溶液中添加三乙胺(1.19g，11.72mmol，1.63mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時。1小時之後，將反應混合物在減壓下濃縮，且藉由反相HPLC純化(溶析液：30-65%，0-6min，水-甲醇；管柱：SunFireC18 100 x 19mm，5um)純化殘餘物，以得到兩種級分。
將HPLC後之第1級分(34mg)溶解於二氯甲烷(2mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫(2.10g，8.01mmol，2mL，13.9%純度)。將所得反應混合物在25℃下攪拌1小時。1小時之後，在真空中濃縮反應混合物且藉由反相HPLC(溶析液：5-35%，0-5min，0.1% NH3 -乙腈；管柱：YMC Triart C18 100 x 20mm，5um)純化殘餘物，以獲得呈白色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物159 ，20mg，53.55μmol，4.57%產率)。
將HPLC後之第2級分(94mg)溶解於二氯甲烷(2mL)中且添加於二噁烷中之4.0M氯化氫(2.10g，8.01mmol，2mL，13.9%純度)。將所得反應混合物在25℃下攪拌1小時。1小時之後，在真空中濃縮反應混合物且藉由反相HPLC(溶析液：5-40%，0-5min，0.1% NH3 -乙腈；管柱：YMC Triart C18 100 x 20mm，5um)純化殘餘物，以獲得呈白色固體之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(2-側氧基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物156 ，59mg，157.99μmol，13.48%產率)。
化合物156： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.96(m,3H),1.26(m,2H),1.77 (m,5H),2.06(m,5H),2.40(m,1H),2.79(m,1H),3.15(m,2H),4.11(m,1H),5.61(m,2H),7.48(m,2H),7.96(m,1H),10.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值373.2；實測值374.2；Rt=2.091min。
化合物159： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.96(m,3H),1.21(m,2H),1.78(m,7H),2.03(s,3H),2.29(m,3H),3.13(m,3H),4.10(m,1H),5.61(s,2H),7.48(m,2H),8.00(s,1H),10.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值373.2；實測值374.2；Rt=1.918min。
實例762.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(5-側氧基吡咯啶-3-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物210)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2442-470
步驟1：3-(5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯之合成
將膦醯基乙酸三乙酯(10.18g，45.40mmol，9.01mL)逐滴添加到於礦物油中之氫化鈉(油分散物)60%分散物(1.73g，43.34mmol)於THF(100mL)中之懸浮液中。在環境溫度下攪拌1h之後，逐滴添加於THF(10mL)中之5-甲基吡啶-2-甲醛(5g，41.28mmol)。將所得溶液攪拌隔夜。蒸發THF且將混合物用DCM(100ml)稀釋且用水(2x50ml)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得3-(5-甲基-2-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(7.7g，40.27mmol，97.56%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.31(t,3H),2.34(s,3H),4.24(m,2H),6.82(d,1H),7.32(d,1H),7.48(d,1H),7.63(d,1H),8.45(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=1.083min。
步驟2：3-(5-甲基吡啶-2-基)-4-硝基丁酸乙酯之合成
將3-(5-甲基-2-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(7.7g，40.27mmol)、硝基甲烷(7.37g，120.80mmol，6.53mL)及於THF中之1M四丁基氟化銨(2.11g，8.05mmol，2.33mL)於THF(77mL)中之溶液回流12h。在減壓下蒸發溶劑。將所得材料用MTBE(200ml)稀釋且用鹽水(2x50ml)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得3-(5-甲基-2-吡啶基)-4-硝基丁酸乙酯(10g，39.64mmol，98.45%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.16(t,3H),2.27(s,3H),2.75(m,2H),4.04(m,2H),4.79(m,2H),7.11(d,1H),7.40(d,1H),8.32(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值252.2；實測值253.2；Rt=1.172min。
步驟3：4-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮之合成
將3-(5-甲基-2-吡啶基)-4-硝基丁酸乙酯(9.5g，37.66mmol)及5%氫氧化鈀/碳(464.82mg，3.77mmol)混合於甲醇(100mL)中。在高壓釜中，在70℃、H2 (50atm)氣氛下，將混合物攪拌24h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在真空中蒸發溶劑。藉由管柱層析(80g SiO2 ，MTBE/MeOH 0~95%，流速=60mL/min，Rt=16min)純化所得粗材料，以獲得4-(5-甲基-2-吡啶基)吡咯啶-2-酮(0.5g，2.84mmol，7.53%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)2.29(s,3H),2.67(m,1H),3.59(m,1H),3.78(m,2H),6.21(m,2H),7.06(d,1H),7.42(d,1H),8.37(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值176.2；實測值177.2；Rt=0.477min。
步驟4：4-(5-甲基哌啶-2-基)吡咯啶-2-酮之合成
將4-(5-甲基-2-吡啶基)吡咯啶-2-酮(0.4g，2.27mmol)及乾燥的487型鈀(10%於碳上)(24.16mg，227.00μmol)JM催化劑(A402028-10)混合於甲醇(4mL)中。在高壓釜中，在70℃、H2 (50atm)氣氛下，將混合物攪拌100h。將反應 混合物冷卻至室溫，過濾且在真空中蒸發溶劑，以獲得4-(5-甲基-2-哌啶基)吡咯啶-2-酮(450mg，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.70(m,9H),2.45(m,2H),3.05(m,1H),3.20(m,1H),3.43(m,1H),5.75(bds,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值182.2；實測值183.2；Rt=0.261min。
步驟5：(3-甲基-5-(2-(5-甲基-2-(5-側氧基吡咯啶-3-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將4-(5-甲基-2-哌啶基)吡咯啶-2-酮(200mg，1.10mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(324.03mg，1.10mmol)、TEA(555.19mg，5.49mmol，764.72μL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(625.85mg，1.65mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將混合物在減壓下蒸發且藉由HPLC(2-10min 10-50% MeOH，30ml/min)純化，以獲得N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(77.1mg，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值459.5；實測值460.2；Rt=1.065min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(5-側氧基吡咯啶-3-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物210 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-[5-甲基-2-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(77.1mg，167.78μmol)於二噁烷(2mL)及水(2mL)中之溶液在100℃下加熱12h。將混合物在減壓下蒸發且藉由HPLC(2-10min 10-50%水-MeOH+NH3 )純化，以獲得N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[5-甲基-2-(5-側氧基吡咯啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(18.2mg，50.64μmol，30.18%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(m,3H),1.40(m,2H),1.90(m,2H),2.10 (m,5H),2.28(m,2H),3.10(m,3H),4.43(m,3H),4.90(m,1H),6.47(m,1H),7.68(m,1H),8.00(m,1H),9.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值359.4；實測值360.2；Rt=0.790min。
實例763. 外消旋-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-((2R,5S)-2-苯基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙醯胺(化合物177)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2445-471
步驟1：2-側氧基-5-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將二碳酸二-第三丁酯(11.06g，50.68mmol，11.63mL)逐滴添加到5-(三氟甲基)哌啶-2-酮(7.7g，46.07mmol)及4-二甲胺基吡啶(281.43mg，2.30mmol，4.89mL)於乙腈(140mL)中之溶液中。將所得溶液在25℃下攪拌12h。然後蒸發溶劑且將所得粗材料用EtOAc(100ml)稀釋且用飽和碳酸氫鈉溶液(2x100ml)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，以獲得2-側氧基-5-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.18g，41.83mmol，90.80%產率)
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.53(s,9H),1.93(m,1H),2.13(m,1H),2.50(m,1H),2.65(m,1H),3.75(m,1H),4.02(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu+1]+ m/z：計算值267.2；實測值212.0；Rt=1.277min。
步驟2：N-[5-側氧基-5-苯基-2-(三氟甲基)戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在-78℃、惰性氣氛下，將苯基溴化鎂(9.10g，50.20mmol)(62.75ml，於THF中之0.8M溶液)添加到2-側氧基-5-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.18g，41.83mmol)於THF(200mL)中之溶液中。將所得溶液在-78℃下攪拌1h，之 後升溫至室溫且攪拌12h。將反應物用MTBE(500ml)稀釋且用100mL飽和氯化鈉水溶液緩慢萃取。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x200ml)洗滌。將經合併之水性級分用MTBE反萃取兩次。將經合併之有機級分經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發來濃縮，以獲得粗材料，其藉由管柱層析(120g SiO2，己烷/MTBE，其中MTBE為0~15%，流速=80mL/min，RC 9CV)進行純化，以獲得N-[5-側氧基-5-苯基-2-(三氟甲基)戊基]胺甲酸第三丁酯(5.5g，15.93mmol，38.07%產率)
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 1.41(s,9H),1.92(m,1H),2.05(m,1H),2.42(m,1H),3.16(m,2H),3.30(m,1H),3.41(m,1H),4.86(brs,1H),7.44(t,2H),7.55(t,1H),7.95(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值345.3；實測值246.2；Rt=1,502min。
步驟3：6-苯基-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將N-[5-側氧基-5-苯基-2-(三氟甲基)戊基]胺甲酸第三丁酯(5.5g，15.93mmol)於TFA(25mL)及DCM(25mL)中之溶液在25℃下攪拌2h。將硫酸鈉飽和水溶液添加到溶液(50ml)中，然後用DCM(2x50ml)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得6-苯基-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶(3.5g，15.40mmol，96.72%產率)
1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)：δ 1.83(m,1H),2.19(m,1H),2.40(m,1H),2.64(m,1H),2.91(m,1H),3.75(m,1H),4.23(d,1H),7.42(m,3H),7.77(d,2H)
步驟4：2-苯基-5-(三氟甲基)哌啶之合成
將硼氫化鈉(1.17g，30.81mmol，1.09mL)分批添加到6-苯基-3-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氫吡啶(3.5g，15.40mmol)於甲醇(70mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌12h。添加水(50ml)且將所得混合物用EtOAc(2x50ml)萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，以獲得2-苯基-5-(三氟甲基)哌啶(3.3g，14.40mmol，93.46%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.59(m,2H),1.73(brs,1H),1.92(m,1H),2.15(m,1H),2.35(m,1H),2.82(t,1H),3.39(d,1H),3.61(d,1H),7.34(m,5H)。
GCMS[M]+ m/z：計算值229.2；實測值229.1；Rt=6.295min
步驟5：N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-苯基-5-(三氟甲基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-苯基-5-(三氟甲基)哌啶(200mg，872.44μmol)、2-[[6-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(257.63mg，872.44μmol)、三乙胺(441.41mg，4.36mmol，608.01μL)混合於DMF(5mL)中，然後添加HATU(497.59mg，1.31mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12h。將混合物在減壓下蒸發且藉由HPLC(2-10min 10-50% R1，30ml/min)純化，以獲得N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-苯基-5-(三氟甲基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(94.6mg，186.77μmol，21.41%產率)
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.48(s,9H),1.50-2.10(m,4H),2.22(m,4H),2.34(m,1H),3.57(m,0.5H),4.79(m,0.5H),5.66(m,1H),6.66(m,1H),7.26(m,5H),7.98(s,1H),8.33(s,1H),9.20(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值506.2；實測值507.2；Rt=1,436min。
步驟6：外消旋-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-((2R,5S)-2-苯基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙醯胺(化合物177 )之合成
將N-[3-甲基-5-[[2-側氧基-2-[2-苯基-5-(三氟甲基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(94.6mg，186.77μmol)於二噁烷(2mL)及水(2mL)中之溶液在100℃下加熱12h。將溶劑蒸發至乾。。藉由HPLC(30-40%水-乙腈，10min，流速30ml/min)純化粗材料，以得到外消旋-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基-2-((2R,5S)-2-苯基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙醯胺(54.2mg，133.37μmol，71.41%產率)
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ(ppm)1.76(m,2H),2.00(m,3H),2.18(m,2H),2.81(m,1H),3.56(m,1H),4.50(m,1H),5.39(m,1H),5.61(m,2H),7.36(m,6H),7.96(m,1H),10.40(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值406.2；實測值407.0；Rt=1.001min。
實例764. 1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-苯基哌啶-3-甲醯胺(化合物315、化合物328)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2448-472
步驟1：2-氰基-5-側氧基-5-苯基戊酸乙酯之合成
將KOH(9.98g，177.92mmol，4.89mL)添加到EtOH(200mL)中。在均質化之後，添加2-氰基乙酸乙酯(80.50g，711.66mmol，75.94mL)，且在5min之後添加3-氯-1-苯基丙-1-酮(20g，118.61mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2h。蒸發溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物(60g)，以得到產物與2-氰基乙酸乙酯之混合物。藉由在真空中蒸餾移除2-氰基乙酸乙酯，以得到2-氰基-5-側氧基-5-苯基戊酸乙酯(18g，73.39mmol，61.87%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.32(t,3H),2.32(m,1H),2.48(m,1H),3.26(t,2H),3.81(t,1H),4.29(m,2H),7.48(t,2H),7.59(t,1H),7.96(d,2H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值245.2；實測值246.2；Rt=1.306min。
步驟2：6-苯基哌啶-3-甲酸乙酯之合成
將2-氰基-5-側氧基-5-苯基戊酸乙酯(2g，8.15mmol)溶解於EtOH(80mL)中且添加於水中之雷氏鎳(300mg，3.50mmol)。將反應混合物在70℃下在高壓容器中在50atm H2 壓力下加熱48h。過濾出催化劑，用MeOH洗滌且蒸發溶 劑，將殘餘物乾燥，以得到6-苯基哌啶-3-甲酸乙酯(1.5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值233.2；實測值234.2；Rt=0.947min。
步驟3：6-苯基哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯之合成
向6-苯基哌啶-3-甲酸乙酯(1.5g，6.43mmol)於THF(30mL)中之懸浮液中添加TEA(1.63g，16.07mmol，2.24mL)及二碳酸二-第三丁酯(1.54g，7.07mmol，1.62mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12h且蒸發。將殘餘物溶解於水且用DCM萃取。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到呈略黃色油狀物之6-苯基哌啶-1,3-二甲酸O1-第三丁 酯O3-乙酯(1.9g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.25(t,3H),1.43(s,9H),1.92(m,2H),2.49(m,1H),2.78(t,1H),3.03(m,1H),4.15(m,2H),4.28(m,1H),4.48(m,1H),5.33(m,1H),7.23(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值233.4；實測值234.2；Rt=0.846min。
步驟4：1-(第三丁氧基羰基)-6-苯基哌啶-3-甲酸之合成
向6-苯基哌啶-1,3-二甲酸O1-第三丁 酯O3-乙酯(1.9g，5.70mmol)於MeOH(25mL)/H2 O(10mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(639.44mg，11.40mmol，313.45μL)且將反應混合物在25℃下攪拌13h。將混合物蒸發至乾。將殘餘物(水溶液)用硫酸氫鈉酸化至稍微酸性pH。將產物用EtOAc(3*30ml)萃取，經Na2 SO4 乾燥。蒸發EtOAc，以得到1-第三丁氧基 羰基-6-苯基哌啶-3-甲酸(1g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.45(s,9H),1.97(m,2H),2.48(m,1H),2.92(t,1H),2.96(m,1H),4.28(m,1H),4.45(m,1H),5.30(m,1H),7.25(m,5H)。
LCMS(ESI)：
[M-Boc]+ m/z：計算值205.4；實測值206.2；Rt=1.384min。
步驟5：5-胺甲醯基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向1-第三丁氧基 羰基-6-苯基哌啶-3-甲酸(1g，3.27mmol)於THF(30 mL)中之經攪拌之溶液中添加羰基二咪唑(690.29mg，4.26mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌1.5h。使氨鼓泡穿過反應混合物30min。將反應混合物在25℃下攪拌30min。蒸發THF。將殘餘物用水(40ml)稀釋，將產物用EtOAc(50ml)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥。蒸發EtOAc，以得到5-胺甲醯基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1.2g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.45(s,9H),1.73(m,2H),2.48(m,1H),2.87(t,1H),3.03(m,1H),4.34(m,1H),5.42(m,1H),5.65(m,1H),7.25(m,5H),9.55(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值204.2；實測值205.2；Rt=1.333min。
步驟6：6-苯基哌啶-3-甲醯胺之合成
向5-胺甲醯基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.7g，2.30mmol)於DCM(7mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(838.50mg，23.00mmol，1.05mL)且將所得混合物在25℃下攪拌1.5h。蒸發溶劑，以得到6-苯基哌啶-3-甲醯胺(0.5g，粗品，HCl)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.95(m,3H),3.25(m,4H),4.28(m,1H),7.48(m,5H),7.63(m,2H),9.17(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值204.2；實測值205.2；Rt=0.619min。
步驟7：(5-(2-(5-胺甲醯基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向6-苯基哌啶-3-甲醯胺(0.5g，2.08mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(613.33mg，2.08mmol)及HATU(868.72mg，2.28mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加三乙胺(840.70mg，8.31mmol，1.16mL)。將混合物在25℃下攪拌2h。將混合物用水(30ml)稀釋且用EtOAc(3*50ml)萃取。將經合併之有機層用水(3*50ml)及鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 乾 燥且蒸發，以得到N -[5-[[2-(5-胺甲醯基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.5g，粗品)。
LCMS(ESI)[M+1]m/z：計算值481.5；實測值482.2；Rt=1.138min。
步驟8：1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-6-苯基哌啶-3-甲醯胺(化合物315 及化合物328 )之合成
向N -[5-[[2-(5-胺甲醯基-2-苯基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.5g，1.04mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(378.58mg，10.38mmol，473.23μL)且將所得混合物在25℃下攪拌2h。蒸發溶劑。藉由反相HPLC(30-30-40% 0-1-6min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量381，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化殘餘物，以得到(3R,6R )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-6-苯基哌啶-3-甲醯胺(78mg，204.50μmol，19.69%產率)及(3R,6S )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-6-苯基哌啶-3-甲醯胺(21mg，55.06μmol，5.30%產率)。
化合物315： 1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)2.08(m,3H),2.18(m,1H),2.33(m,1H),2.52(m,1H),3.19(m,1H),4.45(m,2H),4.91(m,1H),5.85(m,1H),6.16(m,1H),7.31(m,8H),7.69(m,1H),8.07(m,1H),9.47(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值381.4；實測值382.2；Rt=1.751min。
化合物328： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.47(m,1H),1.84(m,2H),2.00(m,3H),2.96(m,2H),3.99(m,1H),5.50(m,3H),6.87(m,1H),7.29(m,3H),7.34(m,1H),7.39(m,3H),7.48(m,1H),8.00(d,1H),10.57(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值381.4；實測值382.2；Rt=1.678min。
實例765. 1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N -甲基-6-苯基哌啶-3-甲醯胺(化合物249、化合物253)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2452-473
步驟1：5-(甲基胺甲醯基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向1-第三丁氧基 羰基-6-苯基哌啶-3-甲酸(如上文所述製備)(3g，9.82mmol)於THF(100mL)中之經攪拌之溶液中添加羰基二咪唑(2.07g，12.77mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌1.5h。使甲胺鼓泡穿過反應混合物達30min。將反應混合物在25℃下攪拌30min。蒸發THF。將殘餘物用水(150ml)稀釋，將產物用EtOAc(2*100ml)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥。蒸發EtOAc，以得到5-(甲基胺甲醯基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(2g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值218.2；實測值219.2；Rt=1.360min。
步驟2：N-甲基-6-苯基哌啶-3-甲醯胺之合成
向5-(甲基胺甲醯基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.7g，2.20mmol)於DCM(7mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(801.57mg，21.98mmol，1.00mL)且將所得混合物在25℃下攪拌2h。蒸發溶劑，以得到N -甲基 -6-苯基哌啶-3-甲醯胺(0.5g，粗品，HCl)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.28(m,1H),1.55(m,2H),1.97(m,2H),2.83(m,2H),3.55(d,3H),4.29(m,1H),7.44(m,5H),8.15(m,1H),8.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值218.2；實測值219.2；Rt=0.656min。
步驟3：(3-甲基-5-(2-(5-(甲基胺甲醯基)-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向N -甲基 -6-苯基哌啶-3-甲醯胺(0.5g，2.29mmol)、2-[[6-(第三丁氧 基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(676.36mg，2.29mmol)及HATU(870.91mg，2.29mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加三乙胺(231.77mg，2.29mmol，319.25μL)。將混合物在25℃下攪拌2h。將混合物用水(30ml)稀釋且用EtOAc(3*50ml)萃取。將經合併之有機層用水(3*50ml)及鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到N -[3-甲基-5-[[2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.8g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值495.5；實測值496.2；Rt=1.183min。
步驟4：1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-N-甲基-6-苯基哌啶-3-甲醯胺(化合物249 及化合物253 )之合成
向N -[3-甲基-5-[[2-[5-(甲基胺甲醯基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.8g，1.61mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(58.86mg，1.61mmol，73.57μL)且將所得混合物在25℃下攪拌1.5h。蒸發溶劑且將殘餘物提交用於反相HPLC(30-30-50% 0-1-6min 0.1%NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇))，以得到2種級分：第1級分：100mg(100% LCMS)；(2D-NMR：順式異構物)及第2級分：71mg(98.5% LCMS)；(2D-NMR：反式異構物)。
化合物249： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值395.4；實測值396.2；Rt=1.916min。
化合物253： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值395.4；實測值396.2；Rt=1.916min。
實例766.外消旋 -5-(2-側氧基-2-((2R,5S )-2-苯基-5-(1H -吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物669)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2454-474
步驟1：5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向1-第三丁氧基 羰基-6-苯基哌啶-3-甲酸(13.5g，44.21mmol)(如上文所述製備)於THF(200mL)中之經攪拌之溶液中添加CDI(9.32g，57.47mmol)且將反應混合物在25℃下攪拌2h。添加N,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(6.04g，61.89mmol)，隨後添加三乙胺(6.26g，61.89mmol，8.63mL)。將反應混合物在25℃下攪拌15h。蒸發四氫呋喃。將殘餘物用DCM(200ml)稀釋且用水(3*100ml)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥。蒸發DCM，以得到5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(20g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.48(s,9H),1.75(m,2H),1.84(m,2H),2.48(m,1H),2.88(m,1H),3.68(s,3H),3.72(s,3H),4.72(m,1H),5.41(m,1H),7.24(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值248.2；實測值249.2；Rt=1.366min。
步驟2：2-苯基-5-丙炔醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在-30℃下，向於THF中之0.5M經攪拌乙炔基溴化鎂溶液(9.27g，71.75mmol，143mL)中逐滴添加5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(5g，14.35mmol)於THF(70mL)中之溶液。將反應混合物緩慢加熱至室溫且攪拌12h。將反應混合物添加到經劇烈攪拌(先前製備)之NaHSO4 溶液(17.2g於170ml水中)中且在25℃下攪拌4h。蒸發有機相。將水相用DCM(2*60ml)萃 取。將經合併之有機相用水、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在真空中蒸發溶劑，以得到2-苯基-5-丙-2-炔醯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3.5g，11.17mmol，77.83%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.46(s,9H),1.82(m,2H),2.02(m,1H),2.45(m,1H),2.66(m,1H),2.77(m,1H),3.21(m,1H),4.39(m,1H),5.43(m,1H),7.28(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]m/z：計算值213.2；實測值214.2；Rt=1.507min。
步驟3：5-(3-(二乙基胺基)丙烯醯基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向2-苯基-5-丙-2-炔醯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3.5g，11.17mmol)於乙醇(100mL)中之溶液中添加二乙胺(1.23g，16.75mmol，1.74mL)且將反應混合物在25℃下攪拌1.5h。在真空中蒸發乙醇，以得到5-[(E )-3-(二乙基胺基)丙-2-烯醯基]-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3.5g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.18(m,6H),1.42(s,9H),1.67(m,2H),1.88(m,3H),2.44(m,2H),2.79(m,1H),3.18(m,4H),5.05(m,1H),7.27(m,5H),7.50(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]m/z：計算值286.2；實測值287.2；Rt=1.520min。
步驟4：2-苯基-5-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成 向5-[(E )-3-(二乙基胺基)丙-2-烯醯基]-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1g，2.59mmol)於乙醇(30mL)中之經攪拌之溶液中添加於水中之55%水合肼溶液(35%肼)(518.05mg，5.17mmol，502.97μL，50%純度)且將所得混合物在78℃下攪拌24h。蒸發乙醇。將殘餘物用水(100ml)稀釋且用乙酸乙酯(2*50ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。蒸發EtOAc，以得到2-苯基-5-(1H -吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(700mg，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.49(s,9H),1.74(m,2H),2.08(m,2H),2.48(m, 1H),2.79(m,1H),2.98(m,1H),4.34(m,1H),5.52(m,1H),6.04(m,1H),7.35(m,5H),7.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]m/z：計算值227.2；實測值228.2；Rt=1.406min。
步驟5：2-苯基-5-(1H-吡唑-5-基)哌啶之合成
向2-苯基-5-(1H -吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(700mg，2.14mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(779.51mg，21.38mmol，974.39μL)。將反應混合物在25℃下攪拌3h。在真空中蒸發溶劑，以得到2-苯基-5-(1H -吡唑-5-基)哌啶(700mg，粗品，2HCl)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.68(m,1H),1.87(m,1H),2.09(m,3H),3.39(m,2H),4.42(m,1H),6.33(m,1H),7.46(m,5H),7.76(m,1H),8.49(m,1H),10.03(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]m/z：計算值227.2；實測值228.2；Rt=0.860min。
步驟6：外消旋-5-(2-側氧基-2-((2R,5S)-2-苯基-5-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物669 )之合成
向2-苯基-5-(1H -吡唑-5-基)哌啶(300mg，999.25μmol，2HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(209.00mg，673.44μmol，Et3 N)及三乙胺(707.80mg，6.99mmol，974.93μL)於DMF(3mL)中之溶液中分批添加HATU(417.94mg，1.10mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h。藉由反相HPLC(20-70% 0-5min水/MeOH+FA，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量419，管柱：Chromatorex 18 SMB100-5T 100x19mm 5u)純化反應混合物，以得到5-[[2-側氧基-2-[(2S,5R )-2-苯基-5-(1H -吡唑-5-基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(97mg，231.81μmol，23.20%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.52(m,1H),1.96(m,1H),2.59(m,1H),2.86(m,1H),3.00(m,1H),4.23(m,2H),5.52(m,1H),6.00(m,1H),7.28(m,3H), 7.40(m,3H),7.48(m,1H),7.62(m,1H),8.15(m,1H),8.51(m,1H),8.75(m,1H),8.91(m,1H),11.3(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值418.4；實測值419.2；Rt=2.052min。
實例767. 5-(2-(5-(羥基甲基)-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物266、化合物285)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2457-475
步驟1：(6-苯基哌啶-3-基)甲醇之合成
向6-苯基哌啶-3-甲酸乙酯(2g，8.57mmol)(如上文所述製備)於THF(50mL)中之經預冷卻(-10℃)之經攪拌之溶液中分批添加氫化鋰鋁(325.36mg，8.57mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1.5h。將反應混合物用於THF中之20%水溶液淬滅。過濾所獲得之沉澱且將殘餘物用熱THF洗滌。將經合併之濾液在減壓下蒸發，以得到(6-苯基-3-哌啶基)甲醇(1.7g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.95(m,4H),2.32(m,1H),2.82(m,1H),3.48(m,1H),3.63(m,2H),3.95(m,1H),4.04(m,1H),7.32(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值191.2；實測值192.2；Rt=0.724min。
步驟2：5-(2-(5-(羥基甲基)-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物266 及化合物285 )之合成
向(6-苯基-3-哌啶基)甲醇(0.4g，2.09mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(513.66mg，2.09mmol，HCl)及HATU(874.69mg，2.30mmol)於DMF(4.5mL)中之溶液中添加三乙胺(1.06g，10.46mmol，1.46mL)。將混合物在25℃下攪拌2h。將混合物提交用於反相HPLC(0-5min 0-40%水-甲醇(NH3 0.1%)，流速30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇(NH3 0.1%))，以得到3種級 分：第1級分：97mg(96% LCMS)-(2D研究：順式異構物)，第2級分：68mg(96% LCMS)-(2D研究：反式異構物)，第3級分：40mg(非鏡像異構物之混合物)。
化合物266： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.4；實測值383.2；Rt=2.569min。
化合物285： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值382.4；實測值383.2；Rt=2.525min。
實例768. 5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(6-側氧基-1H -吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(6-側氧基-1H -吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺、5-[[2-[(2R ,5R )-5-甲基-2-(6-側氧基-1H -吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S ,5S )-5-甲基-2-(6-側氧基-1H -吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物350、化合物351、化合物401及化合物402)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2458-476
步驟1：6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(10g，26.06mmol)、(6-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(3.99g，26.06mmol)及碳酸鈉(8.29g，78.19mmol，3.28mL)於1,4-二噁烷(120mL)及水(40mL)中之正攪拌懸浮液用氬氣吹掃10分鐘。10分鐘之後，在氬氣下添加Pd(dppf)Cl2 ˙CH2 Cl2 (956.99mg，1.17mmol)。將反應混合物在氬氣、90℃下攪拌18小時。18小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且過濾。將濾餅用乙酸乙酯(4 x 50mL)洗滌且丟棄。在減壓下蒸發濾液，且藉由管柱層析(SiO2 ，己烷中之0-100% MTBE)純化粗殘餘物，以獲得呈淡黃色固體之6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三 丁 酯(3.60g，11.83mmol，45.38%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值304.2；實測值305.2；Rt=1.528min
步驟2：2-甲氧基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶之合成
將三氟乙酸(11.99g，105.13mmol，8.10mL)添加到6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(1.60g，5.26mmol)中且將所得反應混合物在25℃下攪拌1小時。1小時之後，在減壓下濃縮反應混合物，以獲得淡黃色液體殘餘物。將所獲得之殘餘物溶解於20mL冰冷水中且逐滴添加10% NaOH溶液，直到pH=9-10。將所得懸浮液用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。將經合併之有機相用水(10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈淡黃色固體之2-甲氧基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(1.30g，粗品)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值204.2；實測值205.2；Rt=0.728min。
步驟3：2-甲氧基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(325.15mg，8.59mmol)分批添加到2-甲氧基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶(1.30g，5.73mmol)於甲醇(15mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。2小時之後，在減壓下濃縮反應混合物，以獲得淡黃色液體殘餘物。將所獲得之殘餘物溶解於水(20mL)中且用二氯甲烷(3 x 25mL)萃取。將經合併之有機相用水(2 x 10mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得呈黃色液體之粗產物2-甲氧基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(1.00g，4.85mmol，84.61%產率)。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步反應。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值206.2；實測值207.2；Rt=0.668min。
步驟4：5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H-吡啶-2-酮之合成
將2-甲氧基-5-(5-甲基-2-哌啶基)吡啶(0.3g，1.45mmol)於6N鹽酸水 溶液(10mL)中之溶液在95℃下攪拌48小時。48小時之後，使反應混合物冷卻至室溫且在真空中蒸發，以得到呈黃色固體之5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -吡啶-2-酮(320mg，1.40mmol，96.20%產率，鹽酸鹽)。粗產物直接用於下一步反應中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值192.2；實測值193.2；Rt=0.591min。
步驟5：5-[[2-[5-甲基-2-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
在25℃下，向5-(5-甲基-2-哌啶基)-1H -吡啶-2-酮(300mg，1.31mmol，鹽酸鹽)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(407.07mg，1.31mmol，Et3 N鹽)及N ,N -二異丙基乙胺(847.61mg，6.56mmol，1.14mL)於DMF(10mL)中之經攪拌之溶液中分批添加HATU(598.48mg，1.57mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌72小時。72小時之後，將樣品提交用於LCMS分析。LCMS指示約20%所要產物質量。在減壓下濃縮反應混合物，以獲得粗產物，其藉由反相HPLC(溶析液：0-5min，10-25%水-甲醇+甲酸；管柱：SunFireC18 100 x 19mm，5um；流速：30mL/min；裝載泵：4mL/min，甲醇)進行純化，以得到呈黃色膠狀物之產物5-[[2-[5-甲基-2-(6-側氧基-1H -吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(120mg，312.99μmol，23.86%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值383.2；實測值384.2；Rt=2.035min。
步驟6：5-[[2-[(2R,5S)-5-甲基-2-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S,5R)-5-甲基-2-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺、5-[[2-[(2R,5R)-5-甲基-2-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺及5-[[2-[(2S,5S)-5-甲基-2-(6-側氧基-1H-吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物350 、化合物351 、化合物401 及化合物402 )之掌性分離
使5-[[2-[5-甲基-2-(6-側氧基-1H -吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(120mg，312.99μmol)經歷掌性HPLC純化(管柱：Chiralpak AD-H-III(250 x 20mm，5um)；流動相：己烷-IPA-MeOH，60-20-20；流速：14mL/min)，以得到呈灰白色固體之5-[[2-[(2S ,5S )-5-甲基-2-(6-側氧基-1H -吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物402 ，5.6mg，14.61μmol，4.67%產率)、5-[[2-[(2R ,5R )-5-甲基-2-(6-側氧基-1H -吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物401 ，5.6mg，14.61μmol，4.67%產率)、5-[[2-[(2S ,5R )-5-甲基-2-(6-側氧基-1H -吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物351 ，44mg，114.76μmol，36.67%產率)及5-[[2-[(2R ,5S )-5-甲基-2-(6-側氧基-1H -吡啶-3-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物350 ，62mg，161.71μmol，51.67%產率)。
化合物350： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)1.00-1.03(m,3H),1.26-1.35(m,1H),1.69-1.76(m,1H),1.84-1.91(m,1H),1.93-2.06(m,2H),2.81-3.23(m,1H),3.39-3.93(m,1H),4.88-5.38(m,1H),6.29-6.40(m,1H),7.17-7.24(m,1H),7.33-7.48(m,1H),7.56-7.64(m,1H),8.11-8.18(m,1H),8.42-8.50(m,1H),8.73-8.79(m,1H),8.83-8.90(m,1H),11.12-11.26(m,1H),11.60(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值383.2；實測值384.0；Rt=3.340min。
掌性HPLC：Rt=20.45min(管柱：AD-H；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
化合物351： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,500MHz)：δ(ppm)0.97-1.02(m,3H),1.25-1.38(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.79-1.91(m,1H),1.91-1.98(m,1H),1.99-2.03(m,1H),2.79-3.23(m,1H),3.36-3.96(m,1H),4.86-5.38(m,1H),6.29-6.40(m,1H),7.20(s,1H),7.31-7.46(m,1H),7.54-7.64(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.43-8.50(m,1H),8.71-8.81(m,1H),8.82-8.91(m,1H),11.15-11.34(m,1H),11.60(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值383.2；實測值384.0；Rt=3.338min。
掌性HPLC：Rt=15.45min(管柱：AD-H；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
化合物401： 1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.75-0.84(m,3H),1.11-1.18(m,1H),1.57-1.69(m,2H),1.71-1.87(m,1H),2.26-2.29(m,1H),2.51-2.58(m,1H),3.54-4.18(m,1H),4.88-5.45(m,1H),6.34-6.42(m,1H),7.16-7.21(m,1H),7.30-7.43(m,1H),7.57-7.65(m,1H),8.11-8.22(m,1H),8.44-8.50(m,1H),8.74-8.79(m,1H),8.82-8.90(m,1H),11.07-11.39(m,1H),11.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值383.2；實測值384.0；Rt=3.311min。
掌性HPLC：Rt=12.57min(管柱：AD-H；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
化合物402：
1 H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)：δ(ppm)0.73-0.84(m,3H),1.10-1.17(m,1H),1.57-1.70(m,2H),1.73-1.85(m,1H),2.13-2.19(m,0.6H),2.25-2.30(m,1H),2.54-2.58(m,0.4H),3.42-4.19(m,1H),4.87-5.48(m,1H),6.32-6.42(m,1H),7.14-7.24(m,1H),7.32-7.46(m,1H),7.56-7.65(m,1H),8.10-8.22(m,1H),8.44-8.54(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.82-8.91(m,1H),11.20-11.33(m,1H),11.62(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值383.2；實測值384.0；Rt=3.313min。
掌性HPLC：Rt=9.96min(管柱：AD-H；流動相：己烷-IPA-MeOH，50-25-25；流速：0.6mL/min)。
實例769. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-羥基環戊基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物517)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2463-477
步驟1：3-溴環戊-2-烯-1-酮之合成
在0℃下，向三苯基膦(6.42g，24.46mmol)於DCM(50mL)中之經攪拌之溶液中添加溴(3.26g，20.39mmol，2.19mL)。將反應混合物在同一溫度下攪拌45min。然後，添加環戊烷-1,3-二酮(2g，20.39mmol)及三乙胺(2.48g，24.46mmol，3.41mL)於DCM(50mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌15h。蒸發DCM，以得到粗產物，其藉由急驟層析使用己烷(兩次)進行純化。蒸發己烷，以得到3-溴環戊-2-烯-1-酮(0.5g，3.11mmol，15.23%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 2.54(m,2H),2.98(m,2H),8.41(s,1H)。
GCMS(EI)：[M+H]+ m/z：計算值161.0；實測值160.0；Rt=4.321min。
步驟2：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環戊-2-烯-1-酮之合成
向3-溴環戊-2-烯-1-酮(0.5g，3.11mmol)於二噁烷(15mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.58g，6.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(126.81mg，155.28μmol)及乙酸鉀(914.39mg，9.32mmol，582.41μL)。將所得混合物在80℃下攪拌15h。將溶液冷卻至室溫，用水(40ml)稀釋且用二氯甲烷(2* 50ml)萃取。將所收集之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾。蒸發DCM，以得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環戊-2-烯-1-酮(0.8g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.31(m,8H),2.34(m,2H),2.75(m,2H),3.69(s,4H), 6.62(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值208.1；實測值209.2；Rt=0.269min。
步驟3：3-甲基-6-(3-側氧基環戊烯-1-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環戊-2-烯-1-酮(7g，33.64mmol)及3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(11.62g，33.64mmol)於二噁烷(150mL)中之經攪拌之溶液中添加碳酸鈉(10.70g，100.93mmol，4.23mL)於水(50mL)中之溶液。將所得混合物抽真空，然後用氬氣回填，將此操作重複三次。添加Pd(dppf)Cl2 (1.37g，1.68mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌14h。過濾反應混合物，蒸發溶劑。藉由梯度層析純化殘餘物，以得到3-甲基-6-(3-側氧基環戊烯-1-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，9.01mmol，26.79%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.01(d,3H),1.40(s,9H),.97(m,1H),1.99(m,1H),2.49(m,3H),2.89(m,1H),2.77(m,1H),2.92(m,1H),3.92(m,1H),5.76(s,1H),6.04(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值221.2；實測值222.2；Rt=1.258min。
步驟4：3-(5-甲基-2-哌啶基)環戊-2-烯-1-醇之合成
向3-甲基-6-(3-側氧基環戊烯-1-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.9g，6.85mmol)中添加三氟乙酸(7.81g，68.50mmol，5.28mL)且將反應混合物在25℃下攪拌1.5h。蒸發TFA。將殘餘物用DME(40mL)稀釋且在0℃下分批添加硼氫化鈉(1.30g，34.25mmol，1.21mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1.5h，然後用甲醇(5ml)淬滅。蒸發溶劑。將殘餘物用10% NaOH溶液洗滌且用DCM(2* 50ml)萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥。蒸發DCM，以得到3-(5-甲基-2-哌啶基)環戊-2-烯-1-醇(0.85g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值181.2；實測值182.2；Rt=0.698min。
步驟5：3-(5-甲基-2-哌啶基)環戊醇之合成
向3-(5-甲基-2-哌啶基)環戊-2-烯-1-醇(0.85g，4.69mmol)於MeOH(40mL)中之經攪拌之溶液中添加乾燥的487型鈀(10%於碳上)(0.6g，5.64mmol)。將反應燒瓶抽真空且藉由氫氣再填充。在氫氣氣氛下將反應混合物在54℃下攪拌14h。透過SiO2 過濾反應混合物。蒸發甲醇，以得到3-(5-甲基-2-哌啶基)環戊醇(0.45g，2.46mmol，52.36%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.81(d,3H),1.22(m,6H),2.17(m,8H),2.28(m,2H),3.01(m,1H),4.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值183.2；實測值184.2；Rt=0.524min。
步驟6：5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-羥基環戊基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物517 )之合成
向3-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]環戊醇(0.35g，1.91mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(592.62mg，1.91mmol，Et3N)及三乙胺(1.35g，13.37mmol，1.86mL)於DMF(4mL)中之溶液中分批添加HATU(798.67mg，2.10mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h。反應混合物之LCMS分析顯示45%產物。將反應混合物提交用於反相HPLC(10-10-60% 0-1-5min 0.1% NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量374，管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um)，以得到呈圍繞C-OH之非鏡像異構物之混合物的5-[[2-[(2S,5R)-2-(3-羥基環戊基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(66mg，176.27μmol，9.23%產率)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值374.2；實測值375.2；Rt=1.846min。
實例770. 5-[[2-側氧基-2-[2-苯基-5-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物411)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2466-478
步驟1：6-苯基哌啶-3-醇之合成
將6-苯基吡啶-3-醇(8.00g，46.73mmol)溶解於MeOH(250mL)中且添加乾燥的487型鈀(10%於碳上)(2.49g，2.34mmol，10%純度)。將反應混合物在50℃下、在高壓容器中、在100巴H2 壓力下加熱120h。過濾出催化劑，用MeOH洗滌且蒸發溶劑，以得到6-苯基哌啶-3-醇(8.1g，45.70mmol，97.80%產率)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.33(m,2H),1.69(m,2H),1.94(m,1H),2.35(m,1H),3.98(m,1H),3.44(m,2H),7.27(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值177.2；實測值178.2；Rt=0.656min。
步驟2：5-羥基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向6-苯基哌啶-3-醇(8.1g，45.70mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(10.47g，47.99mmol，11.01mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h，蒸發，溶解於水(30ml)中，用DCM(3* 50ml)萃取，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得粗產物，藉由梯度層析(己烷-MTBE)純化該粗產物，以獲得5-羥基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，7.21mmol，15.78%產率)及藉由GCMS為純度87%之級分(4g)。純級分之結構使用2D NMR證實為反式。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值227.2；實測值228.0；Rt=1.342min。
步驟3：2-苯基-5-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在Ar氣氛下，向裝備有攪拌棒且用鋁箔覆蓋之反應燒瓶中添加5-羥基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.55g，1.98mmol)、三氟甲基磺酸銀(1.53g，5.95mmol)、氟化鉀(460.82mg，7.93mmol)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)(1.05g，2.97mmol)。然後依次逐滴添加EtOAc(10mL)、2-氟-吡啶(577.59mg，5.95mmol，511.14μL)及三氟甲基三甲基矽烷(845.91mg，5.95mmol，945.16μL)，同時使用水浴保持內部溫度低於30℃。將反應混合物在25℃下攪拌12h。透過矽膠塞過濾所得混合物且將濾液(80ml)用鹽水(3* 50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，以獲得粗品2-苯基-5-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.7g，粗品)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.43(m,9H),1.69(m,2H),1.91(m,2H),2.90(m,1H),4.28(m,1H),5.45(m,1H),7.20(m,3H),7.35(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值245.2；實測值246.2；Rt=1.446min。
步驟4：2-苯基-5-(三氟甲氧基)哌啶之合成
向2-苯基-5-(三氟甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.7g，2.03mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(6.40g，175.53mmol，8mL)。將所得混合物在25℃下攪拌12h且在真空中蒸發，以得到2-苯基-5-(三氟甲氧基)哌啶(0.7g，粗品，HCl)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.72(m,2H),3.67(m,2H),3.90(m,3H),4.28(m,1H),4.98(m,1H),7.16(m,1H),7.38(m,2H),7.58(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值245.2；實測值246.0；Rt=0.897min。
步驟5：5-[[2-側氧基-2-[2-苯基-5-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物411 )之合成
向2-苯基-5-(三氟甲氧基)哌啶(0.7g，2.00mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(490.76mg，2.00mmol，HCl)及三乙胺(1.01g，9.99mmol，1.39mL)之溶液中添加HATU(835.69mg，2.20mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且使其經歷HPLC：20-45% 0-5min水-乙腈+0.1% FA流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈+0.1%FA)，目標質量436.39，管柱：XBridge C18 100x19mm 5um)，以得到5-[[2-側氧基-2-[2-苯基-5-(三氟甲氧基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(10mg，22.92μmol，1.15%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 1.72-1.93(m,2H),2.08-2.27(m,1H),2.38-2.42(m,1H),2.88-3.28(m,1H),4.06-4.15(m,0.6H),4.54-4.59(m,0.4H),4.61-4.76(m,1H),5.37-5.87(m,1H),7.31-7.47(m,5H),7.56-7.73(m,1H),8.11-8.22(m,1H),8.44-8.59(m,1H),8.69-8.84(m,1H),8.84-8.98(m,1H),11.23-11.42(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值436.2；實測值437.2；Rt=3.108min。
實例771. 5-[[2-[(2S,5R)-5-(二氟甲氧基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物379)及5-[[2-[(2R,5R)-5-(二氟甲氧基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物400)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2468-479
步驟1：5-(二氟甲氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-羥基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.6g，2.16mmol)(如上文所述製備)及碘化銅(I)(82.40mg，432.65μmol，14.66μL)溶解於ACN(30mL)中且在氬氣氣氛下加熱至45℃。在10min內向此溶液中逐滴添加2,2-二氟-2-氟磺醯基乙酸(770.50mg，4.33mmol，447.97μL)於ACN(3ml)中之溶液。將所得混合物在45℃下攪拌1.5h且在10min內逐滴添加額外2,2-二氟-2-氟磺醯基乙酸(770.50mg，4.33mmol，447.97μL)於ACN(3ml)中之溶液。將所得混合物在45℃下攪拌12小時且在真空中蒸發。將殘餘物用DCM(75ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(75ml)稀釋。將有機層分離，用鹽水(50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到5-(二氟甲氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.7g，粗品)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.45(s,9H),1.65(m,2H),2.14(m,1H),2.29(m,2H),2.60(m,1H),2.88(m,1H),4.22(m,2H),7.24(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值227.2；實測值228.2；Rt=0.847min。
步驟2：5-(二氟甲氧基)-2-苯基哌啶之合成
向5-(二氟甲氧基)-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.7g，2.14mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.00g，219.41mmol，10mL)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且在真空中蒸發，以得到5-(二氟甲氧基)-2-苯基哌啶(0.5g，粗品，HCl)。此化合物不經純化即用於下一步驟。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.67(m,2H),1.82(m,2H),2.16(m,2H),2.90(2,1H),4.24(m,2H),7.25(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值227.1；實測值228.2；Rt=0.740min。
步驟3：5-[[2-[(2S,5R)-5-(二氟甲氧基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物379 )及5-[[2-[(2R,5R)-5-(二氟甲氧基)-2-苯基-1-哌啶基]-2- 側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺
(化合物400 )之合成
向5-(二氟甲氧基)-2-苯基哌啶(0.5g，1.90mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(465.70mg，1.90mmol，HCl)及三乙胺(959.29mg，9.48mmol，1.32mL)之溶液中添加HATU(793.01mg，2.09mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且使其經歷HPLC：0-5min 15-40%水-乙腈+0.1% TFA，流速30ml/min(裝載泵4ml/min乙腈+0.1%TFA)，目標質量418.40，管柱：SunFireC18 100* 19mm 5um)，以得到5-[[2-[(2S,5R)-5-(二氟甲氧基)-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(34mg，81.26μmol，5.36%產率)。
化合物379： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.62-1.71(m,1H),1.71-1.81(m,1H),2.07-2.24(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.82-3.21(m,1H),3.97-4.52(m,2H),5.26-5.77(m,1H),6.50-6.92(m,1H),7.23-7.31(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.37-7.45(m,2H),7.52-7.66(m,1H),8.09-8.18(m,1H),8.43-8.53(m,1H),8.71-8.80(m,1H),8.83-8.92(m,1H),11.15-11.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=2.811min。
化合物400： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.41-1.49(m,1H),1.90-2.06(m,2H),2.40-2.45(m,1H),2.54-2.56(m,0.4H),2.81-2.86(m,0.6H),3.98-4.20(m,1H),4.31-4.51(m,1H),5.17-5.66(m,1H),6.48-6.91(m,1H),7.15-7.30(m,1H),7.31-7.34(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.39-7.43(m,2H),7.55-7.67(m,1H),8.10-8.22(m,1H),8.42-8.54(m,1H),8.72-8.81(m,1H),8.81-8.95(m,1H),11.29-11.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值418.2；實測值419.2；Rt=3.015min。
實例772. 5-[[2-[(2R,5S)-5-羥基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物349)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2471-480
步驟1：(3S,6R)-6-苯基哌啶-3-醇之合成
來自先前實例之經boc保護之胺的結構經證實為反式。
將(2R,5S)-5-羥基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500.00mg，1.80mmol)於於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(6.40g，175.53mmol，8mL)中之溶液在25℃下攪拌3h且在真空中蒸發，以獲得(3S,6R)-6-苯基哌啶-3-醇(0.3g，1.40mmol，77.87%產率，HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.55(m,1H),1.95(m,3H),2.74(m,1H),3.23(m,1H),4.02(m,1H),4.19(m,1H),7.41(m,3H),7.59(m,2H),9.46(m,1H),9.85(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值177.1；實測值178.2；Rt=0.662min。
步驟2：5-[[2-[(2R,5S)-5-羥基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物349 )之合成
向(3S,6R)-6-苯基哌啶-3-醇(290.28mg，1.64mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(402.27mg，1.64mmol，HCl)及三乙胺(828.64mg，8.19mmol，1.14mL)之溶液中添加HATU(685.01mg，1.80mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3h且使其經歷HPLC：20-20-65% 0-1-6min 0.2%TFA-甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量368，管柱：YMC Triart C18 100* 20mm，5um)，以得到5-[[2-[(2R,5S)-5-羥基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(250mg，678.64μmol，41.44%產率)。經boc保護之胺的結構經證實為反式。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.44-1.64(m,2H),2.09-2.27(m,2H),2.65-3.13(m,1H),3.67-4.33(m,2H),4.73-4.95(m,1H),5.19-5.73(m,1H),7.24-7.29(m,1H),7.29-7.34(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.54-7.63(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.44-8.57(m,1H),8.69-8.78(m,1H),8.81-8.95(m,1H),11.01-11.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值368.2；實測值369.2；Rt=2.375min。
實例773. 5-[[2-側氧基-2-[(2S,5S)-2-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物342)及5-[[2-側氧基-2-[(2R,5S)-2-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物318)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2472-481
步驟1：2-側氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將碳酸第三丁氧基羰基酯第三丁酯(15.06g，69.00mmol，15.84mL)於DCM(25.00mL)中之溶液緩慢(達5h)添加到5-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-2-酮(5g，27.60mmol)及DMAP(33.72mg，276.01μmol)於DCM(25.00mL)中之經回流之溶液中。等分試樣顯示約50%轉化成所要產物；以類似方式添加另外1當量碳酸第三丁氧基羰基酯第三丁酯(15.06g，69.00mmol，15.84mL)。在反應完成之後，將有機溶劑蒸發，以得到2-側氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.2g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.38(s,9H),1.55(m,1H),1.82(m,1H),2.18(m,1H),2.39(m,4H),3.41(m,1H),3.62(m,1H)。
步驟2：N-[5-側氧基-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
將2-側氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1g，3.56mmol)溶解於THF(5.00mL)中且在Ar下冷卻至-78℃。逐滴添加溴(苯基)鎂(644.62mg，3.56mmol，1.4mL)之溶液且將反應混合物升溫至室溫。30min之後，將反應物用過量飽和NH4 Cl水溶液淬滅，且用EtOAc(15mL)萃取。蒸發溶劑，得到N-[5-側氧基-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)戊基]胺甲酸第三丁酯(0.8g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.46(m,9H),1.83(m,7H),3.05(m,4H),4.77(m,1H),7.45(m,3H),7.95(s,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值259.2；實測值260.2；Rt=1.406min。
步驟3：6-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將N-[5-側氧基-5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)戊基]胺甲酸第三丁酯(3g，8.35mmol)溶解於DCM(20mL)中，隨後添加TFA(2.86g，25.04mmol，1.93mL)。在反應完成(藉由HNMR推測)之後，將反應混合物用50% KOH水溶液(4.68g，83.48mmol，2.30mL)中和。將混合物用DCM(50mL)萃取，將有機溶劑經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到6-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶(1.3g，5.39mmol，64.55%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 1.55(m,1H),2.11(m,4H),2.64(m,1H),2.84(m,1H),3.45(m,1H),4.11(m,1H),7.40(m,3H),7.78(m,2H)。
步驟4：2-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)哌啶之合成
將6-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶(1.3g，5.39mmol)、6-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氫吡啶(1.3g，5.39mmol)溶解於MeOH(20mL)及H2 O(5mL)中且冷卻至25℃。將硼氫化鈉(407.73mg，10.78mmol，381.05μL)分批添加到所獲得之混合物中且再攪拌隔夜。反應完成之後，將反應混合物用10% HCl水溶液酸化至pH 2，用MTBE(2* 10mL)洗滌，用10% NaOH水溶液鹼化 至pH 10且用DCm(30mL)萃取。蒸發溶劑，得到呈順式異構物及反式異構物(20：80)之混合物之純的2-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)哌啶(1g，4.11mmol，76.29%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.31(m,1H),1.44(m,1H),1.71(m,1H),1.94(m,4H),2.51(m,1H),3.01(m,1H),3.22(m,1H),3.48(m,1H),7.28(m,5H)。
步驟5：5-[[2-側氧基-2-[(2S,5S)-2-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物342)及5-[[2-側氧基-2-[(2R,5S)-2-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物318 )之合成
將DIPEA(368.33mg，2.85mmol，496.41μL)添加到相應2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(0.2g，814.27μmol，HCl)及2-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)哌啶(198.08mg，814.27μmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(340.57mg，895.69μmol)於DMF(2mL)中之溶液。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19* 100 5mkm管柱且以H2 O-MeCN為流動相)，以得到純的反式5-[[2-側氧基-2-[(2S,5S)-2-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.18g，414.35μmol，50.89%產率)及順式5-[[2-側氧基-2-[(2R,5S)-2-苯基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(30.2mg，69.52μmol，8.54%產率)非鏡像異構物。
化合物342： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.54(m,1H),1.67(m,1H),1.97(m,1H),2.09(m,1H),2.27(m,1H),2.43(m,1H),2.79(m,1H),4.01(m,1H),5.39(m,1H),7.27(m,1H),7.31(m,2H),7.36(m,1H),7.40(m,2H),7.60(m,1H),8.15(m,1H),8.45(m,1H),8.76(m,1H),8.86(m,1H),11.25(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=3.262min。
化合物318： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 1.25(m,1H),1.77(m,1H),1.88(m,1H),1.98(m,1H),2.08(m,2H),2.70(m,2H),4.07(m,1H),5.50(m,1H),7.28(m,1H),7.30(m,1H),7.35(m,1H),7.40(m,2H),7.60(m,1H),8.15(m,1H),8.46(m,1H),8.77(m,1H),8.86(m,1H),11.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值434.2；實測值435.2；Rt=3.217min。
實例774.外消旋 -5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-羥基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物413)及外消旋 -5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-羥基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物407)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2475-482
步驟1：3-(3-苯甲基氧基環丁烷羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.6g，16.88mmol)於THF(100mL)中之經預冷卻之(-78℃)溶液中逐滴添加LiHMDS(35.45mmol，33.5mL)。將所得混合物在-78℃下攪拌1h。一次性添加3-苯甲基氧基環丁烷羰基氯(3.79g，16.88mmol)之溶液。使反應混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌4h。將反應混合物用NaHSO4 (10g；10%溶液)淬滅且用DCM(2*100ml)萃取。將有機層用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。蒸發DCM，以得到3-(3-苯甲基氧基環丁烷羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8g，粗品)
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 0.95(s,3H),1.20(m,2H),1.45(m,9H),1.90(m,2H),2.10-2.25(m,4H),3.00(m,2H),3.75(m,1H),3.95(m,1H),4.42(m,2H),7.31(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值401.2；實測值302.2；Rt=1.447min。
步驟2：3-(5-甲基-2-哌啶基)環丁醇之合成
將3-(3-苯甲基氧基環丁烷羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，4.98mmol)溶解於AcOH(25mL)中且分批添加氯化氫水溶液(1.82g，4.98mmol，25mL，10%純度)。添加完成之後，將所得混合物在100℃下攪拌14h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(5ml)與DCM(20ml)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaOH鹼化至ph
Figure 110128222-A0202-12-2476-545
10且用EtOAc(2x30ml)萃取。分離EtOAc溶液，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)環丁醇(300mg，1.79mmol，36.01%產率)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 0.90(m,3H),1.10-1.20(m,1H),1.50(m,1H),1.70(m,1H),1.85-2.20(m,4H),2.30-2.50(m,3H),2.95(m,1H),3.25-3.40(brs,1H),3.68(d,1H),4.13(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值257.2；實測值258.2；Rt=0.803min。
步驟3：3-(5-甲基-2-哌啶基)環丁醇之合成
在25℃下，向3-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)環丁醇(0.45g，2.69mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(101.79mg，2.69mmol，95.13μL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h且在真空中蒸發。將殘餘物用氯化氫二噁烷溶液處理。然後蒸發二噁烷。將沉澱用THF洗滌，在真空中乾燥，以得到3-(5-甲基-2-哌啶基)環丁醇(300mg，粗品，HCl)
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：δ 0.90(d,3H),1.00-1.10(m,1H),1.20-1.30(m,1H),1.40-1.50(m,1H),1.60-2.00(m,5H),2.10-2.40(m,3H),2.80(m,1H),3.00(m,1H),3.50(brs,1H),3.83(m,1H),9.00(brs,1H),9.40(brs,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值169.2；實測值170.2；Rt=0.645min。
步驟4：外消旋-5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-羥基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯 基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物413 )及外消旋-5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-羥基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物407 )之合成
向3-(5-甲基-2-哌啶基)環丁醇(0.3g，1.46mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(358.18mg，1.46mmol，HCl)及三乙胺(1.48g，14.58mmol，2.03mL)於DMF(3mL)中之溶液中分批添加HATU(609.92mg，1.60mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h。將反應混合物提交用於HPLC(10-10-40% 0-1-6min 0.1%NH3 -甲醇，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min甲醇)，目標質量360，管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)，以得到5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-羥基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(12mg，33.30μmol，2.28%產率)及5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-羥基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(100mg，277.46μmol，19.03%產率)。5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-羥基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(12mg，33.30μmol，2.28%產率)
化合物413：
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 0.89-1.00(m,3H),1.21-1.33(m,1H),1.35-1.48(m,1H),1.64-1.80(m,1H),1.80-1.89(m,3H),1.91-2.15(m,3H),2.71-2.81(m,1H),2.85-3.25(m,1H),3.41-3.47(m,1H),3.78-4.01(m,1H),4.22-4.44(m,1H),4.94-5.05(m,1H),7.57-7.65(m,1H),8.14-8.21(m,1H),8.45-8.57(m,1H),8.72-8.83(m,1H),8.86-8.94(m,1H),11.10(br s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值360.2；實測值361.2；Rt=2.180min。
化合物407：
1 H NMR(500MHz,DMSO)δ 0.90-1.01(m,3H),1.24-1.45(m,3H),1.47-1.68(m,2H),1.68-2.04(m,3H),2.19-2.23(m,1H),2.28-2.33(m,1H),2.93-3.25(m,1H),3.41-3.78(m,1H),3.82-3.93(m,1H),3.97-4.45(m,1H),4.88-5.03(m,1H),7.54 -7.70(m,1H),8.11-8.24(m,1H),8.44-8.57(m,1H),8.72-8.85(m,1H),8.87-8.97(m,1H),11.00-11.17(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+1]+ m/z：計算值360.2；實測值361.2；Rt=2.336min。
實例775. 5-(2-(5-甲基八氫異喹啉-2(1H )-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物515、化合物536)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2478-483
步驟1：5-甲基十氫異喹啉之合成
將5-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(0.5g，2.72mmol，HCl)溶解於MeOH中且在高壓力下氫化48h。在反應完成之後，過濾出催化劑且蒸發有機溶劑，得到5-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫異喹啉(0.3g，1.58mmol，58.09%產率，HCl)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.52(m,7H),2.92(m,4H),3.28(m,2H),4.16(m,2H),8.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值153.2；實測值154.2；Rt=0.723min。
步驟2：5-(2-(5-甲基八氫異喹啉-2(1H)-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物515 及化合物536 )之合成
在輕微加熱下，將5-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫異喹啉(0.35g，1.84mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(385.85mg，1.84mmol，TEA)及DIPEA(715.27mg，5.53mmol，963.98μL)溶解於DMF(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(841.73mg，2.21mmol)。在反應完成之後，藉由HPLC(21% 0.5-6.5min；水-MeCN；30ml/min；裝載泵4ml/minMeCN；目標質量344；管柱SunFire 19*100mm)純化混合物且再純化(11-18% 0.5-5min；水-MeCN+NH3 30ml/min；裝載泵MeCN 4ml/min；目標質量 344，管柱Triart 19*100mm)，以得到呈4種級分之5-[[2-[(4aS,5R,8aR )-5-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H -異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(5mg，14.52μmol，7.87-1%產率)。胺核心之結構未得到驗證；由於1D H-NMR而分配相對組態。
化合物515： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.83-0.92(m,4H),0.95-1.07(m,2H),1.06-1.32(m,3H),1.32-1.42(m,1H),1.52-1.77(m,3H),1.83-1.98(m,1H),2.25-2.32(m,0.5H),2.58-2.66(m,0.5H),2.66-2.74(m,0.5H),3.02-3.08(m,0.5H),3.74-4.07(m,1H),4.21-4.54(m,1H),7.29(s,1H),7.96(s,1H),8.41-8.48(m,1H),8.70(s,1H),8.86(s,1H),10.87(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=2.642min。
化合物536： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.79-0.86(m,3H),0.97-1.05(m,1H),1.17-1.31(m,3H),1.35-1.52(m,3H),1.54-1.65(m,2H),1.68-1.86(m,2H),2.63-2.85(m,1H),2.97-3.24(m,1H),3.56-3.90(m,1H),4.10-4.45(m,1H),7.59(s,1H),8.14(s,1H),8.43-8.50(m,1H),8.74-8.77(m,1H),8.82-8.88(m,1H),11.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=2.445min。
實例776. 5-(2-(2,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物521)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2479-484
步驟1：5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-甲基-2-苯基哌啶(1g，5.71mmol)溶解於THF(20mL)中，隨後以逐滴方式添加boc2 O(1.25g，5.71mmol，1.31mL)。1h之後，蒸發溶劑且藉由CC(Companion combiflash；40g SiO2 ；氯仿/MeCN，其中MeCN為0至10%，流速=40 ml/min，Rv=3-8 cv.)純化，得到5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1.1g，3.99mmol，70.01%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.06(d,3H),1.21(m,1H),1.46(s,9H),1.86(m,2H),2.08(m,2H),2.98(d,1H),3.86(d,1H),5.24(m,1H),7.28(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值175.4；實測值176.2；Rt=1.617min。
步驟2：2,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.4g，1.45mmol)溶解於THF(5mL)中且在Ar下冷卻至-40℃。以逐滴方式添加丁基鋰(2.5M，697.21μL)，同時保持溫度低於-35℃，且在同一溫度下再攪拌30min。中間物等分試樣(用氘化甲醇CD3 OD淬滅)顯示約80%轉化成鋰化產物。將反應混合物冷卻至-78℃且一次性添加碘甲烷(618.50mg，4.36mmol，271.27μL)且將反應混合物升溫至室溫，隨後再攪拌2h。將反應混合物用過量飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到2,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.33g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.06(d,3H),1.21(s,3H),1.46(s,9H),1.58(m,2H),2.98(m,1H),3.12(m,1H),3.86(m,1H),4.12(m,1H),5.24(m,1H),7.28(m,5H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值189.4；實測值190.2；Rt=1.758min。
步驟3：2,5-二甲基-2-苯基哌啶之合成
將2,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(0.3g，1.04mmol)溶解於二噁烷(5mL)中，隨後添加HCl(377.95mg，10.37mmol，472.44μL)於二噁烷(5mL)中之溶液。在反應完成之後，將有機溶劑蒸發，且將粗產物與MeOH(10mL)及甲苯(10mL)一起再蒸發，以得到2,5-二甲基-2-苯基哌啶(0.2g，885.91μmol，85.46%產率，HCl)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.42(s,3H),1.92(m,4H),2.12(m,1H),2.56(m,3H),7.58(m,5H)。
步驟4：5-(2-(2,5-二甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺(化合物521 )之合成
在輕微加熱下，將2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(185.30mg，885.91μmol，TEA)、2,5-二甲基-2-苯基哌啶(0.2g，885.91μmol，HCl)及DIPEA(343.48mg，2.66mmol，462.92μL)溶解於DMF(6mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加HATU(404.22mg，1.06mmol)。反應完成之後，藉由HPLC(23% 0.5-6.5min水-MeCN；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min MeCN)；目標質量380；管柱：SunFireC18 100x19mm 5um(L))純化混合物，以得到5-[[2-[(2R,5S )-2,5-二甲基-2-苯基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(27mg，70.97μmol，8.01%產率)。藉由2D-NMR光譜法證實胺核心之結構。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.93(d,3H),1.11-1.19(m,1H),1.48-1.59(m,1H),1.66-1.74(m,1H),1.81(s,3H),1.86-1.99(m,2H),3.08-3.19(m,1H),3.54-3.63(m,1H),7.12-7.20(m,1H),7.25-7.34(m,4H),7.60(s,1H),8.15(s,1H),8.49(s,1H),8.76(s,1H),8.89(d,1H),10.97(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值380.4；實測值381.2；Rt=2.619min。
實例777. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-第三丁基-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物610)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2482-485
步驟1：2-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚之合成
在氬氣氣氛下，將4-溴-2-第三丁基苯酚(15g，65.47mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(17.79g，70.05mmol)、無水乙酸鉀(25.70g，261.88mmol，16.37mL)、Pd(dppf)Cl2* DCM(2.71g，3.27mmol)及1,4-二噁烷(200mL)置於3頸圓底燒瓶中且在80℃下攪拌15h。冷卻之後，將反應混合物用水(500mL)稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將所得殘餘物提交至急驟管柱層析，以得到2-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(12g，43.45mmol，66.37%產率)。
層析資料：RediSep管柱：330g，運行長度：18.7CV，流速：100ml/min
溶劑A：CHCl3 ；溶劑B：乙腈
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.19(s,12H),1.27(s,9H),6.63(d,1H),7.22(d,1H),7.38(s,1H),9.35(s,1H)。
步驟2：6-(3-第三丁基-4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將2-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(6.8g，24.62mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.80g，19.70mmol)、碳酸鈉(7.83g，73.87mmol，3.09mL)及Pd(dppf)Cl2* DCM(814.21 mg，984.87μmol)添加到1,4-二噁烷(50mL)及水(20mL)之混合物中。將反應混合物在85℃、氬氣氣氛下攪拌85℃。冷卻之後，將反應混合物用水(100mL)稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到6-(3-第三丁基-4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(5g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值289.2；實測值290.2；Rt=1.532min。
步驟3：2-第三丁基-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚之合成
將6-(3-第三丁基-4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.3g，4.39mmol)溶解於TFA(7.40g，64.90mmol，5mL)及DCM(5mL)之混合物中且在室溫下攪拌0.5h。在旋轉蒸發器上濃縮反應混合物(浴溫45C)，以得到粗品甲亞胺，其直接用於下一步驟中。將來自前一步驟之粗材料溶解於甲醇(50mL)中，隨後一次性添加硼氫化鈉(216.11mg，5.71mmol，201.97μL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用HCl/二噁烷溶液酸化。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到2-第三丁基-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值247.2；實測值248.2；Rt=0.783min。
步驟4：5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-第三丁基-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物610 )之合成
將2-第三丁基-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(500.00mg，1.03mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(237.17mg，1.13mmol，TEA)及DIPEA(742.00mg，5.74mmol，1mL)溶解於DMSO(5mL)中，隨後添加HATU(509.54mg，1.34mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15h，然後提交至HPLC，以得到5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-第三丁基-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.07g，159.63μmol，15.49%產率)。
HPLC資料：2-10min 50-60% MeCN/H2 O 30ml/min(裝載泵4ml MeCN)管柱：SunFire 100*19mm，5微米；樣品資訊：2-10min 50-60%水/MeCN+NH3 (裝載泵4ml MeCN+NH3 )，管柱：TRIART 100*20 5微米
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.95-1.07(m,3H),1.25-1.36(m,10H),1.63-1.79(m,1H),1.79-1.94(m,1H),1.96-2.09(m,1H),2.09-2.18(m,1H),2.74-3.26(m,1H),3.37-3.98(m,1H),5.01-5.58(m,1H),6.69-6.81(m,1H),6.90-7.01(m,1H),7.01-7.12(m,1H),7.50-7.65(m,1H),8.08-8.21(m,1H),8.40-8.55(m,1H),8.67-8.79(m,1H),8.79-8.92(m,1H),9.28(s,1H),11.02-11.32(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值438.2；實測值439.2；Rt=3.087min。
實例778. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-乙基-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物642)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2484-486
步驟1：4-溴-2-乙基苯酚之合成
將2-乙基苯酚(14g，114.60mmol，13.73mL)及硫酸(224.80mg，2.29mmol)溶解於THF(500mL)中且將混合物冷卻至-25℃。在-25℃下，在攪拌之情況下，分批添加NBS(21.21g，119.18mmol)且在此溫度下將反應混合物攪拌1h，然後使其升溫至室溫達2h。在減壓下濃縮反應混合物且將其溶解於乙酸乙酯中。將有機層用NaHCO3 溶液、NaHSO3 溶液、水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在旋轉蒸發器上濃縮，以得到4-溴-2-乙基苯酚(18g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.10(t,3H),2.49(q,2H),6.72(d,1H),7.12(d,1H),7.19(s,1H),9.55(s,1H)。
步驟2：2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚之合成
將4-溴-2-乙基苯酚(18g，80.57mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(22.51g，88.63mmol)、乙酸鉀(31.63g，322.29mmol，20.15mL)及Pd(dppf)Cl2 DCM(3.33g，4.03mmol)混合於1,4-二噁烷(400mL)中且將反應混合物在氬氣氣氛、80℃下攪拌16h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻，用水稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。將所得殘餘物提交至急驟管柱層析，以得到2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(10g，40.30mmol，50.02%產率)。層析資料：RediSep管柱：330g，運行長度：25.0CV，流速：100ml/min，溶劑A：CHCl3 ，溶劑B：乙腈。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 1.10(t,3H),1.14(s,12H),2.49(q,2H),6.67(d,1H),7.26(d,1H),7.33(s,1H),9.39(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值247.2；實測值248.2；Rt=1.447min。
步驟3：6-(3-乙基-4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯酚(2.5g，10.08mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.78g，8.06mmol)、碳酸鈉(3.20g，30.23mmol，1.27mL)及Pd(dppf)Cl2 DCM(333.19mg，403.02μmol)添加到1,4-二噁烷(20mL)及水(10mL)之混合物中且將反應混合物在氬氣氣氛、80℃下攪拌18h。冷卻之後，將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且透過小矽膠墊過濾。在減壓下濃縮濾液，以得到6-(3-乙基-4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值261.2；實測值262.2；Rt=1.585min。
步驟4：2-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚之合成
將6-(3-乙基-4-羥基苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，2.90mmol)溶解於TFA(7.40g，64.90mmol，5mL)及DCM(5mL)之混合物中且將反應混合物在室溫下攪拌0.5h且在減壓下濃縮，以得到2-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(1.36g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值217.2；實測值218.4；Rt=0.919min。
步驟5：2-乙基-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚之合成
將粗品2-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)苯酚(1.36g，2.38mmol)溶解於甲醇(30mL)中且一次性添加硼氫化鈉(0.2g，5.29mmol，186.92μL)。將反應混合物在室溫下攪拌12h，然後用HCl-二噁烷溶液酸化。將所得溶液在減壓下濃縮，以得到2-乙基-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(1.3g，粗品，HCl)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值219.2；實測值220.2；Rt=0.901min。
步驟6：5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-乙基-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物642 )之合成
將2-乙基-4-[(2R,5S)-5-甲基-2-哌啶基]苯酚(0.2g，265.85μmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(78.36mg，319.02μmol，HCl)及DIPEA(742.00mg，5.74mmol，1mL)添加到DMSO(1.5mL)中，隨後添加HATU(141.52mg，372.19μmol)。將反應混合物在20℃下攪拌15h。在反應完成(LCMS對照)之後，將反應混合物提交至HPLC，以得到呈兩種級分之5-[[2-[(2R,5S)-2-(3-乙基-4-羥基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.021g，51.16μmol，19.24%產率)：級分_1(8mg，藉由LCMS為100%)及級分(14mg，藉由LCMS為98%)。
HPLC資料：
樣品資訊：2-10min 60-85%水/MeOH+NH3 (裝載泵4ml MeOH+NH3 )，管柱：TRIART 100* 20mm 5微米
1 H NMR(DMSO-d6 ,600MHz)：δ(ppm)1.05(m,6H),1.31(m,1H),1.72(m,1H),1.84(m,1H),2.01(m,1H),2.14(m,1H),2.52(m,2H),2.92(m,1H),3.58(m,1H),5.27(m,1H),6.74(m,1H),6.98(m,2H),7.57(m,1H),8.13(m,1H),8.46(m,1H),8.73(m,1H),8.96(m,2H),11.20(s,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值410.2；實測值411.4；Rt=2.425min。
實例779. 2-(2-(1H -吲唑-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物613及化合物636)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2487-487
步驟1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯之合成
在環境溫度下，向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲唑(2.00g，8.19mmol)、TEA(1.04g，10.24mmol，1.43mL)於MeCN(20mL)中之經攪拌之混合物中添加二碳酸二-第三丁酯(1.97g，9.01mmol，2.07mL)，隨後添加DMAP(100.10mg，819.35μmol)，然後將反應混合物在70℃下攪拌12h。將反應混合物在真空中濃縮且將所獲得之殘餘物溶解於DCM中，用NaHSO4 (水溶液)、NaHCO3 (水溶液)、鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁 酯(1g，2.91mmol，35.46%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.29(s,12H),1.62(s,9H),7.59(m,1H),7.83(m,1H),8.40(m,1H),8.48(m,1H)。步驟2：6-(1H-吲唑-6-基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯之合成
將6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲唑-1-甲酸第三丁 酯(1.87g，5.43mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(2.06g，5.98mmol)及碳酸鈉(1.15g，10.87mmol，455.19μL)一起混合於二噁烷(30mL)及水(10mL)之混合物中。將燒瓶抽真空且用氬氣回填三次，且向其中添加二氯(1,1'-雙( 二苯基磷烷基)二茂鐵)鈀(II)*DCM(221.75mg，271.63μmol)。將反應混合物在85℃下加熱12h。將反應混合物用EtOAc/水稀釋，將有機相分離，將水相用額外EtOAc洗滌，將經合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到6-(1-第三丁氧基 羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-6-基)吲唑-1-甲酸第三丁 酯(2.2g，5.32mmol，97.93%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值313.2；實測值314.2；Rt=1.464min。
步驟3：6-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-1H-吲唑之合成
將6-(1-第三丁氧基 羰基-3-甲基-3,4-二氫-2H -吡啶-6-基)吲唑-1-甲酸第三丁 酯(3.4g，8.22mmol)溶解於DCM(12mL)及TFA(12mL)之混合物，然後在室溫下攪拌1h。將反應混合物用20% NaOH水溶液中和，將所獲得之溶液用DCM稀釋，將有機相分離且將水層用額外DCM洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到6-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-1H -吲唑(1.15g，5.39mmol，65.58%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.91(d,3H),1.27(m,1H),1.61(m,1H),1.83(m,1H),2.59(m,1H),2.78(m,1H),3.12(m,1H),3.83(m,1H),7.43(d,1H),7.50(d,1H),7.84(s,1H),7.89(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值213.2；實測值214.2； Rt=0.878min。
步驟4：外消旋-6-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)-1H-吲唑之合成
將6-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-1H -吲唑(1.15g，5.39mmol)溶解於MeOH(15mL)中且在用冰水冷卻下分批添加硼氫化鈉(1.02g，26.96mmol，953.24μL)。將反應混合物加熱至室溫且攪拌12h。添加NH4 Cl(水溶液)且蒸發MeOH，將水層用DCM(3*30ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中在45℃下蒸發，以得到外消旋 -6-((2R,5S )-5-甲基哌啶-2-基)-1H -吲唑(0.36g，1.67mmol，31.01%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.80(d,3H),1.07(m,1H),1.34(m,1H),1.49(m,1H),1.73(m,2H),2.25(m,1H),2.35(m,1H),2.97(m,1H),3.54(m,2H),7.05(d,1H),7.43(s,1H),7.58(d,1H),7.93(s,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值215.2；實測值216.2；Rt=1.035min。
步驟5：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將N -[3-甲基-5-(醯胺草醯基胺基)-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(492.12mg，1.67mmol)及TEA(1.69g，16.72mmol，2.33mL)溶解於DMF(10mL)中且冷卻至0℃，添加HATU(953.69mg，2.51mmol)且在0℃下將混合物攪拌15min。添加6-[(2S,5R )-5-甲基-2-哌啶基]-1H -吲唑(0.36g，1.67mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌3h。添加10ml乙酸乙酯且將有機相用鹽水洗滌三次。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在45℃下在真空中濃縮，以得到粗產物，其藉由HPLC(40-60%水/MeOH，2-10min，(裝載泵4ml MeOH)，管柱：TRIART 100*20)進行純化，以得到N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(1H -吲唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.07g，142.11μmol，8.50%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值492.2；實測值493.2；Rt=1.120min。
步驟6：掌性分離
使用(管柱：Chiralpak OD-H(250 * 30mm，5mkm)；流動相：己烷-IPA-MeOH 50-25-25；流速：20mL/min)進行掌性分離，以得到呈順式異構物及反式異構物之混合物之第1鏡像異構物及呈純的鏡像異構物之(5-(2-(2-(1H -吲唑-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁 酯(0.02g，40.60μmol，28.57%產率)。
使用(Chiralpak IB(250 * 20mm，5mkm)；流動相：己烷-EtOH 90-10，流速：14mL/min)分離順式異構物及反式異構物之混合物，以得到呈純的鏡像異構物(反式 )之(5-(2-(2-(1H -吲唑-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁 酯(0.014g，28.42μmol，20.00%產率)。
E1於分析條件下(管柱：OD-H，以己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min為流動相)之保留時間為29.09min且E2之保留時間為15.60min。
E1： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值492.2；實測值493.2；Rt=4.930min。
E2： LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值492.2；實測值493.2；Rt=4.941min。
步驟7：2-(2-(1H-吲唑-6-基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物613 及化合物636 )之合成
將N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(1H -吲唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.014g，28.42μmol)及N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(1H -吲唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.02g，40.60μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(2mL)之混合物中，然後在100℃下攪拌12h。在真空中在55℃下濃縮反應混合物，以得到粗產物，其藉由HPLC(0.1% FA/MeCN，5-95% MeCN，6min，管柱：Zorbax Eclips-plus C18 4.6*100mm，3.5mkm)進行純化，以得到N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(1H -吲唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.001g， 2.55μmol，8.97%產率)及N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-2-(1H -吲唑-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(0.001g，2.55μmol，6.28%產率)。
化合物613： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.07(m,1H),1.36(m,2H),1.86(m,2H),2.24(s,3H),2.28(m,2H),4.18(m,1H),5.68(m,2H),7.16(m,1H),7.48(m,2H),7.78(m,1H),8.03(m,2H),10.56(m,1H),13.02(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值392.2；實測值393.2；Rt=3.623min。
化合物636： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.07(m,1H),1.36(m,2H),1.86(m,2H),2.24(s,3H),2.28(m,2H),4.18(m,1H),5.68(m,2H),7.16(m,1H),7.48(m,2H),7.78(m,1H),8.03(m,2H),10.56(m,1H),13.02(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值392.2；實測值393.2；Rt=3.599min。
實例780. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-氰基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物664)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2491-489
步驟1：2-溴苯甲醯氯之合成
將2-溴苯甲酸(5g，24.87mmol)及草醯氯(4.74g，37.31mmol，3.24mL)懸浮於DCM(50mL)中。向其中分3批添加DMF(1.82g，24.87mmol，1.93mL)。將所得混合物在25℃下攪拌2h。當氣體逸出停止時，在減壓下濃縮所得澄清溶 液。將殘餘物再溶解於己烷(150ml)中，過濾且在真空中蒸發，得到2-溴苯甲醯氯(5g，22.78mmol，91.60%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 7.44(m,2H),7.71(m,2H)。
GCMS：m/z：計算值217.0；實測值214.0；Rt=7.52min。
步驟2：3-(2-溴苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在-78℃下，將雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(3.20g，19.14mmol)逐滴添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.94g，9.11mmol)於THF(50mL)中之經預冷卻之溶液中。在添加完成之後，將其在同一溫度下攪拌1h。此後，一次性添加2-溴苯甲醯氯(2g，9.11mmol)且移除冷卻浴。將所得混合物緩慢升高至20℃且在此溫度下攪拌1h。然後，將其用15%NaHSO4 水溶液(50ml)淬滅且用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機層用20%NaCl(2x50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到3-(2-溴苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，8.83mmol，96.92%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 0.85(d,3H),1.47(m,8H),1.80(m,1H),1.91(m,2H),3.13(m,1H),3.29(m,2H),3.72(m,1H),7.18(m,1H),7.25(m,1H),7.49(d,1H),7.72(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值339.1；實測值340.2；Rt=1.519min。
步驟3：6-(2-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶之合成
將3-(2-溴苯甲醯基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，8.83mmol)溶解於AcOH(26mL)中且分批添加36% w/w鹽酸水溶液(20.93g，574.10mmol，26.17mL)(產生大量泡沫)。添加完成之後，將所得混合物在100℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(100ml)與DCM(200ml)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaOH鹼化至pH 10且用DCM(2x100ml)萃取。蒸發DCM溶液，將其經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以 得到6-(2-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.2g，4.76mmol，53.88%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.91(d,3H),1.32(m,1H),1.65(m,1H),1.77(m,1H),2.39(m,2H),3.08(m,1H),3.75(m,1H),7.23(m,2H),7.35(m,1H),7.57(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值251.0；實測值252.2；Rt=0.812min。
步驟4：2-(2-溴苯基)-5-甲基哌啶之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(360.10mg，9.52mmol，336.54μL)一次性添加到6-(2-溴苯基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶(1.2g，4.76mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物攪拌10h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2* 40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷，以得到2-(2-溴苯基)-5-甲基哌啶(0.8g，3.15mmol，66.14%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.80(d,3H),1.09(m,2H),1.51(m,1H),1.76(m,2H),2.23(m,1H),2.96(m,1H),3.28(m,1H),3.74(m,1H),7.12(dd,1H),7.33(dd,1H),7.50(d,1H),7.56(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值253.0；實測值254.0；Rt=0.800min。
步驟5：5-[[2-[2-(2-溴苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺之合成
將DIPEA(610.20mg，4.72mmol，822.37μL)添加到相應2-(2-溴苯基)-5-甲基哌啶(0.3g，1.18mmol)及2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(246.88mg，1.01mmol，HCl)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(493.68mg，1.30mmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19* 100 5mkm管柱且以 H2 O-MeOH+NH3 為溶析液混合物)，以得到純的5-[[2-[2-(2-溴苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.4g，898.25μmol，76.10%產率)。
LCMS(ESI)：[M+3H]+ m/z：計算值444.1；實測值447.0；Rt=1.261min。
步驟6：5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-氰基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物664 )之合成
將5-[[2-[2-(2-溴苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(40mg，89.83μmol)及氰化鋅(21.10mg，179.65μmol，11.40μL)於DMF(5mL)中之懸浮液除氣且用Ar再填充三次。向此溶液中添加肆(三苯基磷烷)鈀(0)(10.38mg，8.98μmol)。將所得混合物除氣，用Ar再填充且在100℃下攪拌16h。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 19*100 5mkm管柱且以H2 O-MeCN為溶析液混合物)，以得到純的5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-氰基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(3.5mg，8.94μmol，9.95%產率)。
1 H NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ(ppm)0.93(m,4H),1.10(m,1H),1.86(m,2H),2.07(m,1H),3.77(m,2H),5.34(m,1H),7.46(m,1H),7.56(m,1H),7.61(m,1H),7.70(m,1H),7.84(m,1H),8.16(m,1H),8.49(m,1H),8.76(m,1H),8.86(m,1H),11.19(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值391.4；實測值392.4；Rt=2.286min。
實例781. 5-[[2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物558)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2495-490
步驟1：N-[5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯之合成
在氬氣氣氛下，將1-溴-2-甲氧基苯(5g，26.73mmol，3.33mL)添加到THF(30mL)及鎂(649.75mg，26.73mmol，373.42μL)之混合物中。向其中添加碘(67.85mg，267.33μmol)且將所得混合物加熱至回流達1h。在-78℃下，將所得混合物冷卻至室溫且逐滴添加到5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.70g，26.73mmol)於THF(30mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至室溫然後倒入NH4 Cl水溶液中。將所得混合物用EtOAc(2x40ml)萃取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以獲得N-[5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(7g，21.78mmol，81.47%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值221.2；實測值222.2；Rt=1.364min。
步驟2：2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶之合成
將N-[5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-5-側氧基戊基]胺甲酸第三丁酯(7g，21.78mmol)溶解於三氟乙酸(24.83g，217.79mmol，16.78mL)中且將所得混合物攪拌1h。向其中添加50%NaOH水溶液，直到pH 11-12。將所得混合物用 CH2Cl2(4x40l)萃取，將經合併之有機層蒸發至乾。將殘餘物再溶解於MeOH(50mL)中且添加硼氫化鈉(823.96mg，21.78mmol，770.05μL)。將所得混合物在20℃下攪拌12h且蒸發。將50%NaOH水溶液添加到殘餘物中。將所得混合物用CH2 Cl2 (4x40ml)萃取，將經合併之有機層蒸發至乾，以獲得2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶(3g，14.61mmol，67.10%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ 1.10(d,3H),1.22(m,1H),1.48(m,2H),1.52(m,2H),1.76(m,2H),2.98(m,1H)3.75(s,3H),3.77(m,1H),6.88(m,2H),7.15(dd,1H),7.40(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值205.2；實測值206.2；Rt=0.762min。
步驟3：5-[[2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物558 )之合成
將2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基哌啶(0.2g，974.21μmol)與HATU(407.46mg，1.07mmol)混合於DMF(4mL)中且將所得混合物在20℃下攪拌10min，隨後添加2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(239.28mg，974.21μmol，HCl)。將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得溶液經歷HPLC，以獲得5-[[2-[(2S,5R)-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0874g，220.46μmol，22.63%產率)
HPLC條件：23% 0.5-6.5min水-乙腈；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min乙腈)；目標質量396；管柱：SunFireC18 100x19mm 5um(L)
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.95-1.00(m,3H),1.07-1.38(m,1H),1.67-1.97(m,2H),1.98-2.04(m,1H),2.05-2.21(m,1H),3.14-3.20(m,0.4H),3.55-3.59(m,0.6H),3.60-3.92(m,4H),5.37-5.56(m,1H),6.83-7.03(m,2H),7.12-7.32(m,2H),7.52-7.64(m,1H),8.09-8.20(m,1H),8.36-8.51(m,1H),8.71-8.93(m,2H),10.70-11.33(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=2.608min。
實例782. 5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物595)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2497-491
步驟1：6-(2-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在氬氣氣氛下，將(2-氟苯基)硼酸(1g，7.15mmol)、3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.71g，7.86mmol)及碳酸銫(6.99g，21.44mmol)混合於二噁烷(30mL)中。添加肆(三苯基磷烷)鈀(0)(99.8%(基於金屬)，Pd 9% min)(247.76mg，214.41μmol)且將所得混合物加熱至100℃達12h。將所得混合物冷卻至室溫且在真空中蒸發。將殘餘物分配於EtOAc(50ml)與水(50ml)之間。收集有機相，將其用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發，以獲得6-(2-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值235.0；實測值236.0；Rt=1.359min。
步驟2：2-(2-氟苯基)-5-甲基哌啶之合成
將6-(2-氟苯基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，8.58mmol)溶解於三氟乙酸(9.78g，85.80mmol，6.61mL)中且將所得混合物攪拌1h。向其中添加50%NaOH水溶液，直到pH 11-12。將所得混合物用CH2Cl2(4x40l) 萃取，將經合併之有機層蒸發至乾。將殘餘物再溶解於MeOH(20mL)中且添加硼氫化鈉(324.62mg，8.58mmol，303.38μL)。將所得混合物在20℃下攪拌12h且蒸發。將50%NaOH水溶液添加到殘餘物中。將所得混合物用CH2 Cl2 (4x40ml)萃取，將經合併之有機層蒸發至乾，以獲得2-(2-氟苯基)-5-甲基哌啶(1g，粗品)，其不經純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值193.2；實測值194.0；Rt=0.698min。
步驟3：5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物595 )之合成
將2-(2-氟苯基)-5-甲基哌啶(0.2g，1.03mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(254.19mg，1.03mmol，HCl)及三乙胺(261.80mg，2.59mmol，360.60μL)混合於DMF(5mL)中。在劇烈攪拌之情況下，向其中小批量添加HATU(432.84mg，1.14mmol)且將所得混合物在20℃下攪拌12h。使所得混合物經歷HPLC，以獲得5-[[2-[(2R,5S)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0709g，184.44μmol，17.82%產率)。
HPLC條件：
23% 0.5-6.5min水-乙腈；流速30ml/min(裝載泵4ml/min；乙腈)；目標質量384；管柱SunFireC18 100x19mm 5um(R)
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.89-1.10(m,3H),1.14-1.46(m,1H),1.73-1.98(m,2H),1.99-2.24(m,1.7H),3.19-3.29(m,0.3H),3.57-4.06(m,2H),5.43-5.52(m,1H),7.03-7.25(m,2H),7.26-7.43(m,2H),7.54-7.69(m,1H),8.09-8.29(m,1H),8.33-8.59(m,1H),8.73-9.00(m,2H),10.71-11.46(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值384.2；實測值385.2；Rt=2.588min。
實例783. 5-[[2-[(4S,4aR,8aR)-4-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物541)、5-[[2-[(4S,4aR,8aS)-4-甲 基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物543)及5-[[2-[(4S,4aS,8aS)-4-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物542)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2499-492
步驟1：4-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫異喹啉之合成
將4-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1g，5.44mmol，HCl)溶解於MeOH(20mL)中且在高壓力下氫化18h。在反應完成之後，過濾出催化劑。在減壓下蒸發濾液，以得到4-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫異喹啉(1.1g，粗品，HCl)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 0.89(d,3H),1.65(m,11H),2.92(m,4H),9.03(m,1H)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值153.2；實測值154.2；Rt=0.674min。
步驟2：5-[[2-[(4S,4aR,8aR)-4-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物541 )、5-[[2-[(4S,4aR,8aS)-4-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物543 )及5-[[2-[(4S,4aS,8aS)-4-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物542 )之合成
在輕微加熱下，將4-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氫異喹啉(0.2g，1.05mmol，HCl)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(220.49mg，1.05mmol)及HATU(521.07mg，1.37mmol)溶解於DMF(7mL)中。在劇烈攪拌及偶爾加熱下，小批量添加DIPEA(408.73mg，3.16mmol，550.85μL)。在反應完成之後，藉由HPLC(0.5-6.5min；水-乙腈；30ml/min；裝載泵4ml/min乙腈；目標質量344；管柱SunFire 19*100mm)純化混合物，以得到呈4種級分之5-[[2-[(4S,4aR,8aR)-4-甲基-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫-1H-異喹啉-2-基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(50mg，145.18μmol，13.77%產率)。
化合物541： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.76-0.88(m,3H),1.10-1.35(m,3H),1.36-1.44(m,3H),1.44-1.62(m,2H),1.65-1.91(m,4H),2.82-3.00(m,1H),3.39-3.67(m,1H),3.94-4.27(m,1H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.43-8.53(m,1H),8.75(s,1H),8.80-8.89(m,1H),11.08(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=2.938min。
化合物543： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.77-0.88(m,3H),1.19-1.36(m,5H),1.43-1.50(m,2H),1.59-1.72(m,2H),1.74-1.92(m,3H),2.72-3.06(m,1H),3.56-3.69(m,1H),3.96-4.10(m,1H),7.59(s,1H),8.14(s,1H),8.45-8.51(m,1H),8.74-8.78(m,1H),8.83-8.89(m,1H),11.05(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=2.901min。
化合物542： 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 0.74-0.99(m,6H),1.11-1.24(m,3H),1.23-1.46(m,1H),1.46-1.62(m,1H),1.62-1.81(m,2H),1.88(t,1H),2.34-2.40(m,1H),2.78(t,1H),3.58-3.73(m,1H),4.15-4.31(m,1H),7.59(s,1H),8.15(s,1H),8.47(s,1H),8.75(s,1H),8.84(s,1H),11.08(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值344.2；實測值345.2；Rt=3.014min。
實例784. 2-[(2S,5S)-2-(3-乙醯胺基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基 -3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物562)之合成、2-[(2R,5R)-2-(3-乙醯胺基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物564)之合成及2-[(2R,5S)-2-(3-乙醯胺基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物563)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2501-493
步驟1：N-[3-(5-甲基-2-吡啶基)環丁基]胺甲酸第三丁酯及N-[3-(5-甲基-2-吡啶基)環丁基]胺甲酸第三丁酯之合成
向裝備有鐵氟龍塗佈之磁性攪拌棒之玻璃小瓶中添加4,4'-二-第三丁基-2,2'-二吡啶基(232.43mg，866.01μmol)及NiCl2 ˙DME(190.28mg，866.01μmol)及THF(10mL)。將小瓶加蓋且用加熱槍簡單加熱所得懸浮液，直到鎳及配體完全溶解，得到淺綠色溶液。在真空下移除溶劑，以得到經連接之鎳錯合物之微細塗層(顏色為淡綠色)。一旦乾燥，即接連添加2-溴-5-甲基吡啶(2.98g，17.32mmol)(與溶劑一起添加液體芳基溴化物)、[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-三氟硼氫化鉀(4.8g，17.32mmol)、[Ir{dF(CF3 )ppy}2 (dtbpy)]PF6 (485.79mg，433.01μmol)及碳酸銫(8.46g，25.98mmol)。將小瓶加蓋，吹掃且抽真空四次。在惰性氣氛下，引入二噁烷(80mL)。將含有所有試劑之小瓶用石蠟膜進一步密封且在距離兩個26W螢光燈泡約4cm處攪拌5h。然後，透過約2cm* 2cm圓柱形矽藻土塞過濾粗反應混合物，用EtOAc(10-20mL)洗滌。將所得溶液濃縮且藉由管柱層析(Companion combiflash，220g SiO2 ，石油醚/MtBE，其中MtBE為10~50%，流速=100mL/min,Rv=11CV)純化殘餘物。在SFC上(管柱：Chiralpak IC(250 * 20mm，5mkm)；流動相：CO2 -MeOH,90-10.流速：40mL/min；管柱溫度：40℃；波長：215nm。保留時間(順式)=6.84min；保留時間(反式)=8.89min)分離非鏡像異構物。獲得呈白色固體之N-[3-(5-甲基-2-吡啶基)環丁基]胺甲酸第三丁酯(414.64mg，1.58mmol，9.13%產率)及N-[3-(5-甲基-2-吡啶基)環丁基]胺甲酸第三丁酯(622.9mg，2.37mmol，13.71%產率)。
順式：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.39(s,9H),2.11(m,2H),2.24(s,3H),2.70(m,2H),3.16(m,1H),4.13(m,1H),4.96(m,1H),6.97(d,1H),7.33(d,1H),8.34(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值262.2；實測值263.2；Rt=3.491min。
反式：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.39(s,9H),2.26(m,5H),2.61(m,2H),3.54(m,1H),4.29(m,1H),4.85(m,1H),7.05(d,1H),7.37(d,1H),8.34(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值262.2；實測值263.2；Rt=3.482min。
步驟2：N-[3-(5-甲基-2-哌啶基)環丁基]胺甲酸第三丁酯之合成
在三頸圓底燒瓶中向N-[3-(5-甲基-2-吡啶基)環丁基]胺甲酸第三丁酯(622.9mg，2.37mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加5R39型Pd(5%於C上)(0.05g)。將反應燒瓶抽真空且用分子氫(239.31mg，118.72mmol)回填且使混合物攪拌隔夜。藉由LCMS及HNMR監測反應進展。透過薄矽膠墊過濾，隨後濃縮且在真空下乾燥，得到呈黃色油狀物之N-[3-(5-甲基-2-哌啶基)環丁基]胺甲酸第三丁酯(0.54g，2.01mmol，84.74%產率)(非鏡像異構物之混合物)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 0.93(m,4H),1.44(s,9H),1.57(m,2H),1.79(m,2H),1.96(m,2H),2.17(m,4H),2.75(m,2H),3.08(m,1H),4.13(m,1H),4.79(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值268.2；實測值269.4；Rt=1.995min。
步驟3：2-[2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯之合成
在0℃下，向N-[3-(5-甲基-2-哌啶基)環丁基]胺甲酸第三丁酯(0.54g，2.01mmol)及三乙胺(244.31mg，2.41mmol，336.51μL)於DCM(25mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(271.13mg，2.21mmol)。在室溫下攪拌1h之後，將所得混合物過濾且蒸發至乾，以得到呈黃色固體之2-[2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.64g，粗品)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LCMS(ESI)：[M-tBu]+ m/z：計算值298.2；實測值299.0；Rt=1.256min。
步驟4：N-[5-[[2-[2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之合成
向2-[2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙酸甲酯(0.64g，1.81mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加氫氧化鈉珠粒(79.44mg，1.99mmol，37.30μL)。攪拌所得混合物1h。然後，蒸發溶劑且將殘 餘物與EtOH一起再蒸發。此後，將固體溶解於DMF(15mL)中且添加HATU(686.57mg，1.81mmol)，隨後添加N-(5-胺基-3-甲基-2-吡啶基)胺甲酸第三丁酯(403.15mg，1.81mmol)且將所得混合物攪拌12h。將所得混合物倒入到水中，用EtOAc萃取3次，將經合併之有機物用水、鹽水洗滌且蒸發。使殘餘物經歷HPLC(40-65% 2-7min；水-乙腈30ml/min；裝載泵：乙腈；4ml/min；管柱SunFire 19* 100mm)。獲得呈非鏡像異構物之混合物之N-[5-[[2-[2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(490.7mg，899.26μmol，49.80%產率)。白色固體。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.00(d,3H),1.41(s,9H),1.49(s,9H),1.85(m,7H),2.29(s,3H),2.95(m,2H),4.18(m,1H),4.71(m,2H),5.27(m,1H),6.78(m,1H),8.10(s,1H),8.36(s,1H),9.39(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值545.3；實測值546.4；Rt=3.718min。
步驟5：N-[5-[[2-[2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯之掌性分離
進行兩次連續純化： 第1次SFC。自P2之混合物中分離P1且獲得P4。在此步驟中失去P3。IC(250* 20，5mkm)，CO2 -MeOH，70-30,40ml/min；流速=15ml/min；第2次HPLC。自P4分離P2。IA-II(250* 20，5mkm)，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，12ml/min
N-[5-[[2-[(2S,5S)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(138.86mg，254.48μmol，28.30%產率)之RT=12.854min(IC,CO2-MeOH，70-30，2.0ml/min)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值545.3；實測值546.2；Rt=5.646min。
N-[5-[[2-[(2R,5R)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(97.02mg，177.80μmol， 19.77%產率)之RT=32.773min(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值545.3；實測值546.2；Rt=5.631min。
N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(25.36mg，46.48μmol，5.17%產率)之RT=9.201min(IA，己烷-IPA-MeOH，50-25-25，0.6ml/min)
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值545.3；實測值546.2；Rt 5.696=min。
2-[(2S,5S)-2-(3-乙醯胺基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物562 )之合成
向N-[5-[[2-[(2S,5S)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(138.86mg，254.48μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(46.39mg，1.27mmol，57.99μL)。攪拌所得混合物2小時。將反應混合物蒸發至乾且懸浮於DCM(10mL)中且添加三乙胺(257.50mg，2.54mmol，354.69μL)。使反應混合物攪拌隔夜。將所得混合物蒸發且使其經歷HPLC(5-30 2-7min水-乙腈；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min；乙腈)；管柱：SunFireC18 100* 19mm 5um(L))，以得到呈白色固體之2-[(2S,5S)-2-(3-乙醯胺基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(63.6mg，164.14μmol，64.50%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.88-0.96(m,3H),1.21-1.29(m,1H),1.33-1.42(m,1H),1.61-1.73(m,1H),1.73-1.78(m,3H),1.78-2.00(m,6H),2.00-2.05(m,3H),2.72-3.24(m,2H),3.33-3.87(m,1H),3.91-4.53(m,2H),5.54-5.65(m,2H),7.41-7.49(m,1H),7.93-8.01(m,1H),8.03-8.13(m,1H),10.20-10.36(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值387.2；實測值388.4；Rt=1.334min。
2-[(2R,5R)-2-(3-乙醯胺基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶 基)-2-側氧基乙醯胺(化合物564 )之合成
向N-[5-[[2-[(2R,5R)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(97.02mg，177.80μmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(32.41mg，889.00μmol，40.52μL)且將所得混合物攪拌2h。將反應混合物蒸發至乾且懸浮於DCM(10mL)中且添加三乙胺(179.92mg，1.78mmol，247.82μL)。使反應混合物攪拌隔夜。將所得混合物蒸發且使其經歷HPLC(5-30 2-7min水-乙腈；流速：30ml/min；(裝載泵4ml/min；乙腈)；管柱：SunFireC18 100* 19mm 5um(L))，以得到呈白色固體之2-[(2R,5R)-2-(3-乙醯胺基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(42.6mg，109.94μmol，61.83%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d6 )δ 0.88-0.95(m,3H),1.20-1.27(m,1H),1.32-1.40(m,1H),1.61-1.72(m,1H),1.73-1.77(m,3H),1.78-1.98(m,6H),2.00-2.05(m,3H),2.70-3.20(m,2H),3.33-3.85(m,1H),3.91-4.53(m,2H),5.55-5.63(m,2H),7.41-7.49(m,1H),7.95-8.01(m,1H),8.05-8.11(m,1H),10.24-10.38(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值387.2；實測值388.4；Rt=1.339min。
2-[(2R,5S)-2-(3-乙醯胺基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(化合物563 )之合成
向N-[5-[[2-[(2R,5S)-2-[3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁基]-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁酯(25.36mg，46.48μmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(8.47mg，232.38μmol，10.59μL)。攪拌所得混合物2小時。將反應混合物蒸發至乾且懸浮於DCM(5mL)中且添加三乙胺(47.03mg，464.75μmol，64.78μL)。使反應混合物攪拌隔夜。將所得混合物蒸發且使其經歷HPLC(5-30 2-7min水-乙腈；流速： 30ml/min；(裝載泵4ml/min；乙腈)；管柱：SunFireC18 100* 19mm 5um(L))，以獲得呈白色固體之2-[(2R,5S)-2-(3-乙醯胺基環丁基)-5-甲基-1-哌啶基]-N-(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-側氧基乙醯胺(10mg，25.81μmol，55.53%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d6 +CCl4 )δ 0.80-0.93(m,3H),1.22-1.31(m,1H),1.45-1.64(m,4H),1.72-1.79(m,3H),1.83-2.02(m,4H),2.03-2.06(m,3H),2.08-2.30(m,1H),2.68-2.85(m,1H),3.40-3.87(m,1H),3.98-4.16(m,1H),4.24-4.59(m,1H),5.56-5.69(m,2H),7.42-7.60(m,1H),7.98-8.05(m,1H),8.06-8.15(m,1H),10.28-10.49(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M+H]+ m/z：計算值387.2；實測值388.4；Rt=1.621min。
實例785.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(6-胺基螺[3 .3 ]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物773)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2507-494
步驟1：外消旋-(2R,5S)-2-(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向6-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]螺[3 .3 ]庚-2-醇(3.5g，16.72mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加TEA(3.38g，33.44mmol，4.66mL)，隨後添加二碳酸二-第三丁酯(3.65g，16.72mmol，3.84mL)。將反應混合物在25℃下攪拌13h且蒸發。將殘餘物溶解於水(150ml)中且用DCM(3*70ml)萃取。將有機萃取物用水及鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到呈黃色油狀物之 (2R,5S )-2-(2-羥基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(4.8g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.86(d,3H),1.43(m,3H),1.51(s,9H),1.88(m,9H),2.26(m,1H),2.42(m,1H),2.62(m,1H),2.89(m,1H),3.65(m,1H),4.14(m,2H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值209.4；實測值210.2；Rt=1.494min。
步驟2：外消旋-(2R,5S)-5-甲基-2-(6-((甲基磺醯基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S )-2-(2-羥基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(4.8g，15.51mmol)於DCM(150mL)中之溶液中添加TEA(2.35g，23.27mmol，3.24mL)，隨後添加甲磺醯氯(1.25g，10.91mmol，844.59μL)。將反應混合物在25℃下攪拌12h。將反應混合物用水(3*100ml)洗滌。將有機萃取物用鹽水洗滌，然後經Na2 SO4 乾燥且蒸發，以得到呈黃色油狀物之(2R,5S )-5-甲基-2-(2-甲基磺醯基氧基螺[3 .3 ]庚-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(5.6g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.93(d,3H),1.24(m,2H),1.43(s,9H),1.69(m,3H),1.93(m,2H),2.12(m,1H),2.26(m,2H),2.46(m,2H),2.54(m,2H),2.88(m,1H),2.94(s,3H),3.65(m,1H),4.05(m,1H),4.86(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值287.4；實測值288.2；Rt=1.658min。
步驟3：外消旋-(2R,5S)-2-(6-疊氮基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S )-5-甲基-2-(2-甲基磺醯基氧基螺[3 .3 ]庚-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(3g，7.74mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.51g，23.22mmol，816.10μL)。將反應混合物在90℃下攪拌48h。將反應混合物用水(80ml)稀釋且將產物用EtOAc(2*100ml)萃取。將經合併之有機層用水(3*50ml)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。蒸發EtOAc，以得到粗品(2R,5S )-2-(2-疊氮基螺[3 .3 ]庚-6- 基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(2g，5.98mmol，77.25%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.92(d,3H),1.25(m,2H),1.43(s,9H),1.75(m,5H),2.03(m,3H),2.22(m,1H),2.38(m,1H),2.65(m,1H),2.93(m,2H),3.68(m,2H),4.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值234.4；實測值235.2；Rt=1.510min。
步驟4：外消旋-(2R,5S)-2-(6-疊氮基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶之合成
向(2S,5R )-2-(2-疊氮基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1.8g，5.38mmol)於DCM(15mL)中之溶液中分批添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.96g，53.82mmol，2.45mL)。將混合物在25℃下攪拌12h。將反應混合物蒸發，以得到(2S,5R )-2-(2-疊氮基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基哌啶(0.8g，2.95mmol，54.89%產率，HCl)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值234.4；實測值235.2；Rt=1.085min。
步驟5：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(6-疊氮基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向(2S,5R )-2-(2-疊氮基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基哌啶(0.80.g，2.95mmol，HCl)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(872.35mg，2.95mmol)及TEA(2.09g，20.68mmol，2.88mL)於DMF(3mL)中之溶液中分批添加HATU(1.24g，3.25mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h。將反應混合物用水(50ml)稀釋且將產物用EtOAc(3*25ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑，以得到N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(2-疊氮基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1.5g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值511.4；實測值512.2；Rt=0.849min。
步驟6：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(6-胺基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧 基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(2-疊氮基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1.5g，2.93mmol)及乾燥的487型鈀(10%於碳上)(312.01mg，2.93mmol)於MeOH(50mL)中之混合物在氫氣氣氛、25℃下攪拌15h。過濾出催化劑，在真空中蒸發濾液。將殘餘物溶解於水(50ml)中且用DCM(2*50ml)萃取。將有機層用鹽水(40ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，以得到N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(2-胺基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1g，粗品)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.99(d,3H),2.26(m,2H),1.49(s,9H),1.85(m,18H),2.86(s,3H),4.54(m,1H),7.26(m,1H),8.02(m,1H),8.35(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值485.4；實測值486.2；Rt=1.084min。
步驟7：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(2-(6-胺基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物773 )之合成
向N -[5-[[2-[(2S,5R )-2-(2-胺基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.6g，1.24mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(450.49mg，12.36mmol，563.11μL)。將反應混合物在25℃下攪拌12h。將溶劑蒸發。藉由反相HPLC(30-65% 0-5min H2 O/MeOH 0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化殘餘物，以得到呈非鏡像異構物之混合物之N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2S,5R )-2-(2-胺基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(28mg，72.63μmol，5.88%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.85-0.93(m,3H),1.19-1.32(m,2H),1.39-1.51(m,1H),1.51-1.60(m,2H),1.61-1.72(m,2H),1.73-1.84(m,3H),1.86-1.98(m,2H),1.98-2.01(m,3H),2.01-2.16(m,2H),2.20-2.30(m,1H),2.65-2.86(m, 2H),2.97-3.13(m,1H),3.23-3.26(m,0.6H),3.67-3.73(m,0.4H),3.90-4.40(m,1H),5.56-5.62(m,2H),7.40-7.49(m,1H),7.94-8.04(m,1H),10.18-10.44(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值385.4；實測值386.2；Rt=1.211min。
實例786. 6-(1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)螺[3.3]庚-2-甲醯胺(化合物812)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2511-495
步驟1：外消旋-(2R,5S)-2-(6-氰基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(2R,5S )-5-甲基-2-(2-甲基磺醯基氧基螺[3 .3 ]庚-6-基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1.5g，3.87mmol)於DMSO(7mL)中之溶液中添加氰化鉀(756.17mg，11.61mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌36h。將反應混合物用水(70ml)稀釋且將產物用EtOAc(2*40ml)萃取。將經合併之有機層用水(3*30ml)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。蒸發EtOAc，以得到粗品(2R,5S )-2-(6-氰基螺[3 .3 ]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1g，3.14mmol，81.13%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.91(d,3H),1.31(m,3H),1.42(s,9H),1.67(m,5H),1.96(m,1H),2.05(m,1H),2.30(m,4H),2.59(m,1H),2.86(m,1H),3.65(m,1H),4.08(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值218.4；實測值219.2；Rt=1.606min。
步驟2：外消旋-(2R,5S)-2-(6-胺甲醯基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在60℃下，向(2R,5S )-2-(6-氰基螺[3 .3 ]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(900mg，2.83mmol)及99%無水碳酸鉀(781.19mg，5.65mmol，341.13μL)於DMSO(6mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加35%過氧化氫(2.97g，87.32mmol，2.70mL)。將反應混合物在80℃下攪拌24h。將反應混合物用水(25ml)稀釋且用EtOAc(3*25ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。在真空中蒸發溶劑，以得到(2R,5S )-2-(2-胺甲醯基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1g，粗品)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值236.4；實測值237.2；Rt=1.407min。
步驟3：外消旋-6-((2R,5S)-5-甲基哌啶-2-基)螺[3.3]庚-2-甲醯胺之合成
向(2R,5S )-2-(2-胺甲醯基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1g，2.97mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(1.08g，29.72mmol，1.35mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12h。將溶劑蒸發至乾，以得到6-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]螺[3 .3 ]庚-2-甲醯胺(0.7g，粗品，HCl)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.83(d,3H),1.23(m,2H),1.87(m,8H),2.14(m,2H),2.46(m,3H),2.73(m,2H),2.95(m,1H),5.45(m,2H),9.04(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值236.4；實測值237.2；Rt=0.545min。
步驟4：外消旋-(5-(2-((2R,5S)-2-(6-胺甲醯基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
向6-[(2R,5S )-5-甲基-2-哌啶基]螺[3 .3 ]庚-2-甲醯胺(0.7g，2.96mmol)、2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(874.56 mg，2.96mmol)及TEA(2.10g，20.73mmol，2.89mL)於DMF(3mL)中之溶液中分批添加HATU(1.24g，3.26mmol)。將混合物在25℃下攪拌2h。將反應混合物用水(50ml)稀釋且將產物用EtOAc(3*25ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。蒸發溶劑，以得到N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(2-胺甲醯基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.98(d,3H),1.23(m,4H),1.47(s,9H),1.86(m,6H),2.02(m,2H),2.27(s,3H),2.85(m,4H),2.98(m,2H),3.27(m,1H),4.57(m,1H),6.73(m,1H),8.01(m,1H),8.32(m,1H),9.45(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值513.4；實測值514.2；Rt=1.244min。
步驟5：6-(1-(2-((6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)胺基)-2-側氧基乙醯基)-5-甲基哌啶-2-基)螺[3.3]庚-2-甲醯胺(化合物812 )之合成
向N -[5-[[2-[(2R,5S )-2-(2-胺甲醯基螺[3 .3 ]庚-6-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]-3-甲基-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(1g，1.95mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌之溶液中添加於二噁烷中之4.0M氯化氫溶液(709.87mg，19.47mmol，887.34μL)。將反應混合物在25℃下攪拌2h。將溶劑蒸發。藉由反相HPLC(15-15-40% 0-1-6min H2 O/ACN/0.1% NH4 OH，流速：30ml/min(裝載泵4ml/min MeOH)目標質量413.52管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um)純化殘餘物，以得到6-[(2R,5S )-1-[2-[(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]螺[3.3]庚-2-甲醯胺(40mg，96.73μmol，4.97%產率)。亦在HPLC上收集2種級分：第1級分：58mg(95% LCMS)；第2級分：36mg(99% LCMS)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.86-0.94(m,3H),1.20-1.32(m,2H),1.40-1.66(m,2H),1.68-1.84(m,4H),1.89-1.93(m,1H),1.94-2.00(m,2H),2.00-2.02 (m,3H),2.03-2.13(m,2H),2.64-3.01(m,4H),3.63-3.98(m,1H),4.32-5.06(m,1H),5.55-5.66(m,2H),6.60-7.08(m,1H),7.39-7.50(m,1H),7.91-8.07(m,1H),10.24-10.43(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值413.4；實測值414.2；Rt=1.746min。
實例787.N -(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(螺[3 .3 ]庚-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物692)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2514-496
步驟1：螺[3.3]庚烷-2-羰基氯之合成
將於亞硫醯氯(8.49g，71.34mmol)中之螺[3 .3 ]庚烷-2-甲酸(1g，7.13mmol)在回流下攪拌12h。然後在真空中蒸發反應混合物，以得到螺[3 .3 ]庚烷-2-羰基氯(0.9g，5.67mmol，79.53%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.73(m,2H),1.85(m,2H),1.97(m,2H),2.11(m,4H),2.86(m,1H)。
GCMS：計算值158.4；實測值158.2；Rt=4.384min。
步驟2：5-甲基-2-側氧基-3-(螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在-78℃下，將雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(2.09g，12.48mmol)逐滴添加5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.21g，5.67mmol)於THF(20mL)中之經預冷卻之溶液中。在添加完成之後，將其在同一溫度下攪拌1h。此後，一次性添加螺[3 .3 ]庚烷-2-羰基氯(0.9g，5.67mmol)且移除冷卻浴。將所得混合物緩慢升高至25℃且在此溫度下攪拌1h。然後，將其用15%NaHSO4 水溶液(50ml)淬 滅且用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機層用20%NaCl水溶液(2x50ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，以得到5-甲基-2-側氧基-3-(螺[3 .3 ]庚-2-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1.6g，4.77mmol，84.07%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.91(d,3H),1.40(s,9H),1.53(m,1H),1.76(m,6H),1.95(m,4H),2.07(m,4H),3.04(m,1H),3.62(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M-Boc]+ m/z：計算值235.4；實測值236.2；Rt=1.570min。
步驟3：6-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)螺[3.3]庚-2-胺之合成
將5-甲基-2-側氧基-3-(螺[3 .3 ]庚-2-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1.6g，4.77mmol)溶解於AcOH(16mL)中且分批添加36% w/w鹽酸水溶液(12.87g，352.97mmol，16.09mL)(產生大量泡沫)。添加完成之後，將所得混合物在100℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於1N HCl(100ml)與DCM(200ml)之間。分離有機層且丟棄。將水層用10% NaOH鹼化至pH 10且用DCM(2x100ml)萃取。分離DCM溶液，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到3-甲基-6-螺[3 .3 ]庚-2-基-2,3,4,5-四氫吡啶(0.2g，1.05mmol，21.92%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.84(d,3H),1.10(m,1H),1.45(m,1H),1.64(m,1H),1.76(m,4H),1.98(m,8H),2.73(m,1H),2.84(m,1H),3.56(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值191.4；實測值192.2；Rt=0.872min。
步驟4：6-(5-甲基哌啶-2-基)螺[3.3]庚-2-胺之合成
在0℃下，將硼氫化鈉(79.10mg，2.09mmol，73.93μL)一次性添加到3-甲基-6-螺[3 .3 ]庚-2-基-2,3,4,5-四氫吡啶(0.2g，1.05mmol)於MeOH(5mL)中之經攪拌之溶液中。將所得混合物攪拌15h，然後在真空中蒸發。將殘餘物用水(20ml)稀釋且用二氯甲烷(2*40ml)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。使所獲得之油狀物經歷，以得到5-甲基-2-螺[3 .3 ]庚-2-基哌啶(0.16g，827.61μmol，79.17%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.75(d,3H),0.88(m,2H),1.33(m,1H),1.49(m,1H),1.65(m,3H),1.75(m,4H),1.94(m,6H),2.03(m,1H),2.11(m,1H),2.84(d,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值193.4；實測值194.2；Rt=0.827min。
步驟5：(5-(2-(2-(6-胺基螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯之合成
將DIPEA(320.89mg，2.48mmol，432.46μL)添加到相應5-甲基-2-螺[3.3]庚-2-基哌啶(0.16g，827.61μmol)及2-[[6-(第三丁氧基 羰基胺基)-5-甲基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(244.39mg，827.61μmol)於DMF(5mL)中之溶液中。將所得混合物攪拌5min，隨後添加HATU(346.15mg，910.37μmol)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在藉由LCMS監測到反應完成之後，將所得懸浮液在減壓下濃縮。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeCN為溶析液混合物)，以得到純的N -[3-甲基-5-[[2-(5-甲基-2-螺[3 .3 ]庚-2-基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.22g，467.49μmol，56.49%產率)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值470.4；實測值471.2；Rt=4.127min。
步驟6：N-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-2-(螺[3.3]庚-2-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺(化合物692 )之合成
將N -[3-甲基-5-[[2-(5-甲基-2-螺[3.3]庚-2-基-1-哌啶基)-2-側氧基乙醯基]胺基]-2-吡啶基]胺甲酸第三丁 酯(0.22g，467.49μmol)溶解於二噁烷(2mL)及水(5mL)之混合物中。然後，將反應混合物在100℃下攪拌16h。在反應完成(藉由LCMS監測)之後，在減壓下濃縮所得懸浮液。使所獲得之固體經歷HPLC(Waters Sunfire C18 20*100 5mkm管柱且以H2 O-MeCN(45-60%)+FA為溶析液混合物)，以得到純的N -(6-胺基-5-甲基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S )-5-甲基-2-螺[3 .3 ]庚-2- 基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(101.7mg，274.50μmol，58.72%產率)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.90(d,3H),1.27(m,2H),1.78(m,13H),2.00(s,4H),2.69(m,1H),3.69(m,1H),4.09(m,1H),5.58(m,2H),7.44(d,1H),7.98(d,1H),10.29(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值370.4；實測值371.2；Rt=2.890min。
實例788. 5-[[2-[(2S,6S )-2-甲基-6-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物561)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2517-497
步驟1：6-甲基-6'-(甲胺基)-5,6-二氫-[2,3'-聯吡啶]-1(4H)-甲酸第三丁酯之合成
將2-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(7g，20.27mmol)、[6-(甲胺基)-3-吡啶基]硼酸(4.20g，22.30mmol，HCl)及碳酸鈉(6.45g，60.81mmol，2.55mL)一起混合於二噁烷(75mL)及水(25mL)之混合物中。將混合物抽真空且用氬氣回填三次，且向其中添加[1,1'-雙 (聯苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之複合物(1.66g，2.03mmol)。將反應混合物在90℃下加熱18h。將反應混合物冷卻至室溫且用水(50ml)稀釋。將所得混合物用EtOAc(3*100ml)萃取且將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物，以獲得2-甲基-6-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.98g，13.12mmol，64.72%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.17(s,9H),1.21(d,3H),1.67(m,1H),1.92(m, 1H),2.22(m,2H),2.93(d,3H),4.61(bds,1H),4.72(m,1H),5.24(m,1H),6.36(d,1H),7.33(d,1H),8.03(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值303.2；實測值304.2；Rt=1.071min。
步驟2：N,6-二甲基-3,4,5,6-四氫-[2,3'-聯吡啶]-6'-胺之合成
將2-甲基-6-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁 酯(3.98g，13.12mmol)溶解於DCM(16mL)中且向其中添加TFA(16mL)。將所得混合物攪拌1h。將反應混合物小心倒入到K2 CO3 (35g)之溶液中且將所得混合物用DCM(2*100ml)萃取。將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得N -甲基-5-(2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶-2-胺(2.1g，10.33mmol，78.75%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.22(m,1H),1.30(d,3H),1.70(m,1H),1.87(m,2H),2.46(m,1H),2.57(m,1H),2.93(d,3H),3.64(m,1H),4.73(m,1H),6.38(d,1H),8.05(d,1H),8.43(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值203.2；實測值204.2；Rt=0.557min。
步驟3：N-甲基-5-(6-甲基哌啶-2-基)吡啶-2-胺之合成
將N -甲基-5-(2-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)吡啶-2-胺(2.1g，10.33mmol)溶解於MeOH(30mL)中且分批添加硼氫化鈉(1.17g，30.99mmol，1.10mL)。將所得混合物攪拌18h。將反應混合物在真空中濃縮且將水(30ml)添加到殘餘物中。將所得混合物用DCM(2*50ml)萃取且將經合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以獲得N -甲基-5-(6-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(2.07g，10.09mmol，97.70%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.08(d,3H),1.16(m,1H),1.42(m,2H),1.63(m,3H),1.82(m,1H),2.76(m,1H),2.89(d,3H),3.51(m,1H),4.44(m,1H),6.35(d,1H),7.51(d,1H),8.01(s,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值205.2；實測值206.2；Rt=0.265min。
步驟4：5-[[2-[(2S,6S)-2-甲基-6-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物561 )之合成
將N -甲基 -5-(6-甲基-2-哌啶基)吡啶-2-胺(0.25g，1.22mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(299.10mg，1.22mmol，HCl)及TEA(1.23g，12.18mmol，1.70mL)一起混合於DMF(6mL)中且向其中添加HATU(694.53mg，1.83mmol)。將所得混合物攪拌18h。將反應混合物在真空中濃縮且藉由HPLC(2-10min 40-60%水/MeCN(裝載泵4ml MeCN)，管柱：TRIART 100*20 5微米)純化殘餘物，以獲得5-[[2-[(2S,6S )-2-甲基-6-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(0.0114g，28.76μmol，2.36%產率)及N-(5-胺甲醯基-3-吡啶基)-N' -甲基-N' -[5-(6-甲基-2-哌啶基)-2-吡啶基]草醯胺(23.60mg，59.53μmol，4.89%產率)。
化合物561：
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.31-1.36(m,3H),1.43-1.60(m,2H),1.62-1.75(m,2H),1.87-2.20(m,2H),2.55-2.75(m,3H),4.11-4.29(m,1H),4.82-5.19(m,1H),6.19-6.43(m,2H),7.22-7.34(m,1H),7.48-7.62(m,1H),7.80-7.94(m,1H),8.03-8.17(m,1H),8.20-8.52(m,1H),8.61-8.91(m,2H),10.42-11.31(m,1H)。
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值396.2；實測值397.2；Rt=1.248min。
實例789. 5-(2-(5-甲基-2-(4,5,6,7-四氫-1H -吲唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-3-甲醯胺(化合物755)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2520-498
步驟1：1-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-甲酸甲酯之合成
將4,5,6,7-四氫-1H -吲唑-5-甲酸甲酯(2g，11.10mmol)溶解於MeCN(30mL)中。向其中添加氯甲基苯(1.48g，11.65mmol，1.34mL)、碘化鈉(166.36mg，1.11mmol，45.33μL)及碳酸鉀(2.30g，16.65mmol，1.00mL)。將所得混合物在80℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物用MTBE(50ml)稀釋。過濾出不溶性固體且在真空中濃縮殘餘物，得到呈位置異構物之混合物之1-苯甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-5-甲酸甲酯(2.95g，10.91mmol，98.33%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.89(m,1H),2.22(m,1H),2.72(m,3H),2.84(m,2H),3.71(s,3H),5.29(s,2H),7.09(s,1H),7.32(m,5H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值270.2；實測值271.2；Rt=1.150min。
步驟2：1-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-甲酸之合成
將氫氧化鈉(654.72mg，16.37mmol，307.38μL)添加到1-苯甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-5-甲酸甲酯(2.95g，10.91mmol)於MeOH(50mL)及水(5mL)中之溶液中。將所得混合物在50℃下攪拌5h。然後，在減壓下蒸發甲醇且將殘餘物用水(40ml)稀釋。透過棉花墊過濾所得混濁溶液。將濾液用溶解於水(10ml)中之硫酸氫鈉單水合物(2.34g，16.91mmol)酸化。過濾所獲得之沉澱，用水洗滌且乾燥，得到1-苯甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-5-甲酸(2.31g，9.01mmol，82.59%產率)。
1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)1.71(m,1H),2.07(m,1H),2.62(m,5H), 5.17(s,2H),7.08(s,1H),7.29(m,5H),12.18(bds,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值256.2；實測值257.2；Rt=1.106min。
步驟3：1-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-羰基氯之合成
將1-苯甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-5-甲酸(2.31g，9.01mmol)溶解於亞硫醯氯(16.40g，137.85mmol，10mL)中。將所得混合物在74℃下攪拌2h。然後，將其在減壓下濃縮且將殘餘物與苯(15ml)一起共同蒸發3次，得到1-苯甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-5-羰基氯(3.1g，粗品，HCl)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)2.12(m,1H),2.40(m,1H),3.18(m,5H),5.77(s,2H),7.43(m,6H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值274.2；實測值275.2；Rt=1.100min。
步驟4：3-(1-苯甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吲唑-5-羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(1.03g，4.82mmol)溶解於THF(15mL)中且在氬氣流下冷卻至-70℃。向其中逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺化鋰(20%於THF/乙基苯))(16.13g，19.28mmol，18.12mL，20%純度)。將所得溶液在此溫度下攪拌40分鐘，之後逐滴添加1-苯甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-5-羰基氯(1.5g，4.82mmol，HCl)於THF(10mL)中之溶液。然後，移除冷卻浴且將所得混合物在20℃下攪拌15h。此後，將其用5% NaHSO4 水溶液酸化至pH
Figure 110128222-A0202-12-2521-548
2-3且用乙酸乙酯(50ml)萃取。將有機層依次用水(40ml)及鹽水(40ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發，得到3-(1-苯甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-5-羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(2.2g，粗品)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)1.02(d,3H),1.23(m,1H),1.52(s,9H),2.02(m,3H),2.17(m,1H),2.64(m,5H),3.05(m,2H),3.78(m,1H),5.21(s,2H),7.24(m,6H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值451.2；實測值452.2；Rt=1.732min。
步驟5：1-苯甲基-5-(5-甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吲唑之合成
將36% w/w鹽酸水溶液(11.80g，116.51mmol，10.00mL，36%純度)添加到3-(1-苯甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-5-羰基)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁 酯(2.2g，4.87mmol)於乙酸(15mL)中之溶液中且將所得混合物在100℃下攪拌15h。然後，在減壓下移除揮發物且將殘餘物溶解於水(60ml)中。透過棉花墊過濾出一些不溶性焦油。將濾液用DCM(2x10ml)萃取且丟棄有機層。然後，將水層用固體K2 CO3 鹼化至pH
Figure 110128222-A0202-12-2522-549
10且用DCM(2x20ml)萃取。將有機層分離，經K2 CO3 乾燥且在減壓下濃縮，得到1-苯甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-4,5,6,7-四氫吲唑(760mg，2.47mmol，50.74%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.92(d,3H),1.23(m,1H),1.57(m,1H),1.73(m,2H),2.23(m,4H),2.67(m,3H),2.86(m,1H),3.01(m,1H),3.74(d,1H),5.18(s,2H),7.04(s,1H),7.29(m,5H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值307.2；實測值308.2；Rt=1.016min。
步驟6：1-苯甲基-5-(5-甲基哌啶-2-基)-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吲唑之合成
在15分鐘期間將硼氫化鈉(187.05mg，4.94mmol，174.81μL)分批添加1-苯甲基-5-(3-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-6-基)-4,5,6,7-四氫吲唑(760mg，2.47mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中。將所得溶液在20℃下攪拌2h。然後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物分配於水(20ml)與DCM(30ml)之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發，得到1-苯甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑(750mg，2.42mmol，98.04%產率)。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ(ppm)0.83(d,3H),1.00(m,1H),1.22(m,2H),1.71(m,4H),1.83(m,2H),2.03(m,1H),2.37(m,3H),2.64(m,2H),3.06(d,1H),5.20(s,2H),7.08(s,1H),7.31(m,5H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值309.2；實測值310.2； Rt=0.895min。
步驟7：5-(2-(2-(1-苯甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吲唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺之合成
將1-苯甲基-5-(5-甲基-2-哌啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑(750mg，2.42mmol)、2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(595.30mg，2.42mmol，HCl)及TEA(735.76mg，7.27mmol，1.01mL)一起混合於DMF(10mL)中。將所獲得之混合物簡單加熱至60-70℃，直到形成澄清溶液。在冷卻至5-10℃之後，在5min期間分批添加HATU(1.01g，2.67mmol)。將所得溶液在20℃下攪拌15h。然後，將其用水(40ml)稀釋且用乙酸乙酯(80ml)萃取。將有機層用水(2x30ml)及鹽水(30ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下蒸發。使殘餘物經歷HPLC(管柱：YMC Triart C18 100x20mm，5um；60-60-80% 0-1-6min 0.1% NH3 -MeOH，流速：30ml/min)，得到5-[[2-[2-(1-苯甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(443mg，884.95μmol，36.51%產率)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)0.75(m,1H),0.93(d,3H),1.13(m,1H),1.26(m,2H),1.66(m,2H),1.84(m,1H),1.94(m,3H),2.22(m,1H),2.64(m,2H),2.93(m,1H),3.61(m,1H),5.14(s,2H),7.18(m,5H),7.46(m,1H),7.61(m,1H),8.16(m,1H),8.45(m,1H),8.74(m,1H),8.87(m,1H),11.11(m,1H)。LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值500.2；實測值501.2；Rt=2.371min。
步驟8：5-(2-(5-甲基-2-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-3-甲醯胺(化合物755 )之合成
將鈀(5%於活性碳上)noblyst p1090(400mg，187.93μmol，5%純度)添加到5-[[2-[2-(1-苯甲基-4,5,6,7-四氫吲唑-5-基)-5-甲基-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(443mg，884.95μmol)於MeOH(20mL)中之溶液中。將所得混合物在氫氣氣氛、40℃下攪拌6天(氣球壓力)且在10巴下攪拌48小時。然 後，過濾出催化劑且將濾液在減壓下濃縮。藉由HPLC(管柱：SunFireC18 100*19mm 5um；15-65% 0-5min水-MeOH，流速30ml/min)純化殘餘物，得到5-[[2-[(2S,5R )-2,5-二甲基-2-[(5R )-5-甲基-1,4,6,7-四氫吲唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(16mg，36.49μmol，4.12%產率)及5-[[2-[5-甲基-2-(4,5,6,7-四氫-1H -吲唑-5-基)-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯基]胺基]哌啶-3-甲醯胺(49mg，117.64μmol，13.29%產率)。
化合物755：
LCMS(ESI)：[M]+ m/z：計算值416.2；實測值417.2；Rt=1.747min。
實例790. 5-[[2-側氧基-2-[2-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物262)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2524-499
步驟1：6-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向4-溴-1H-吡啶-2-酮(180mg，1.03mmol)於二噁烷(35mL)/H2 O(6mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (35mg，30.3μmol)、K2 CO3 (402mg，2.91mmol)及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.970mmol)。將懸浮液除氣且用氮氣吹掃3次。將混合物在氮氣、90℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(15mL * 3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~100%，然後EtOAc/MeOH，其中MeOH為0~20%，流速： 30mL/min)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之6-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(60mg，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z計算值277.2，實測值277.1。
步驟2：2-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
在氮氣下，向6-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.181mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加Pd/C(10mg，具有50重量%水之10重量% Pd)。將混合物除氣且用氮氣吹掃3次。將混合物在氫氣(在氣球中，約15psi)、20℃下攪拌12小時。將所得混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體之2-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，粗品)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
步驟3：4-(2-哌啶基)-1H-吡啶-2-酮之合成
向2-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.180mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之4-(2-哌啶基)-1H-吡啶-2-酮(50mg，粗品，TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸乙酯之合成
向5-胺基吡啶-3-甲醯胺(200mg，1.46mmol)、DIPEA(800μL，4.59mmol)於DCM(8mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(300mg，2.20mmol)且將反應混合物在20℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(10mL)來淬滅且用EtOAc(20mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(20mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(二氧化矽，DCM/MeOH=10：1，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸乙酯(70mg，20.2%產率)。1 H NMR(400MHz,甲醇-d 4 )δ ppm 9.04(d,J =2.5Hz,1 H),8.82(d,J =2.0Hz,1 H),8.67(t,J =2.3Hz, 1 H),4.43(q,J =7.3Hz,1 H),1.43(t,J =7.2Hz,2 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z計算值238.1，實測值238.2。
步驟5：2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸之合成
向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸乙酯(60mg，0.253mmol)於THF(5mL)/H2 O(1mL)中之溶液中添加LiOH-H2 O(11mg，0.262mmol)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。將所得混合物過濾，以得到黃色固體，將其溶解於4M HCl/EtOAc(15mL，60mmol)中，且將混合物在20℃下攪拌3小時。將所得混合物過濾，以得到呈黃色固體之2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(50mg，80.5%產率，HCl)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.25(s,1 H),9.08(d,J =2.5Hz,1 H),8.87(d,J =1.8Hz,1 H),8.74(d,J =2.0Hz,1 H),8.27(br s,1 H),7.73(br s,1 H)。
步驟6：5-[[2-側氧基-2-[2-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(化合物262 )之合成
向2-[(5-胺甲醯基-3-吡啶基)胺基]-2-側氧基乙酸(38mg，0.155mmol，HCl)於DMF(2mL)中之混合物中添加HATU(80mg，0.210mmol)及DIPEA(300μL，1.72mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：3_Phenomenex Luna C18 75 * 30mm * 3μm；流動相A：水(0.225%FA)；流動相B：MeCN；梯度：在8.5min內0%至25% B，保持100% B達1min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)純化所得混合物，以得到呈白色固體之5-[[2-側氧基-2-[2-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-1-哌啶基]乙醯基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(6.8mg，13.1%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.93-9.06(m,1 H),8.79-8.85(m,1 H),8.67(s,1 H),8.62(s,1 H),7.46-7.52(m,1 H),6.54(s,1 H),6.43-6.51(m,1 H),5.66(br s,1 H),5.45(br s,1 H),4.49(br d,J =11.3Hz,1 H),4.02(br d,J =14.6Hz,1 H),3.17(br d,J =14.6Hz,1 H),2.43(br d,J =13.3Hz,1 H),1.94-2.09(m,1 H),1.75(br d,J =11.5Hz,3 H),1.59(br s,1 H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z計算值370.1，實測值370.3；HPLC：在254nm下為100%；外消旋物。
實例791. N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1240)之合成
Figure 110128222-A0202-12-2527-500
步驟1：(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將(5S)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5g，23.4mmol)於THF(60mL)中之混合物密封且在真空下除氣且用N2 吹掃三次，然後在-78℃下逐滴添加1M LiHMDS/THF(42.0mL，42.0mmol)，將混合物在-78℃下攪拌1.5小時，然後添加PhNTf2 (13.0g，36.4mmol)於THF(20mL)中之溶液。將溶液在25℃下攪拌12小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(100mL)淬滅所得混合物且用EtOAc(200mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL)、鹽水(100mL) 洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO®；80g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~1%，流速=60mL/min，I2 )純化殘餘物，以得到呈無色油狀物之(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.3g，90.2%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值346.1，實測值290.0(Boc及t-Bu裂解質量)。
步驟2：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑之合成
將5-溴-1,3-苯并噻唑(5g，23.4mmol)、KOAc(1.3g，46.7mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯鈀；鐵(2g，2.73mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(13.5g，53.2mmol)及二噁烷(50mL)之混合物在100℃、N2 下攪拌60h。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL * 2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；80g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~10%，流速：30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈白色固體之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(4.5g，73.8%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值262.1，實測值261.7。
步驟3：(3S)-6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯之合成
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(4.5g，17.2mmol)、(3S)-3-甲基-6-(三氟甲基磺醯基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.14g，20.7mmol)、Na2 CO3 (5.94g，56.0mmol)、環戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯鈀；鐵(1.44g，1.76mmol)、二噁烷(50mL)及H2 O(20mL)之混合物在85℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL * 2)、鹽水(100mL) 洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；24g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~10%，流速：30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色固體之(3S)-6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.2g，73.8%產率)。
LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值331.1，實測值331.2。
步驟4：(5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成 將(3S)-6-(1,3-苯并噻唑-5-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(4.2g，12.7mmol)、TFA(10mL，0.130mol)於DCM(10mL)之混合物在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用MeOH(20mL)溶解，然後在0℃下添加K2 CO3 (5.3g，38.4mmol)及NaBH4 (420mg，11.1mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。添加碳酸第三丁氧基羰基酯第三丁酯(7g，32.1mmol)及H2 O(10mL)。將混合物在20℃下攪拌12小時。所得混合物藉由添加水(100mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(100mL * 2)、鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；24g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~15%，流速：30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈白色固體之(5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4g，94.7%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 9.25(s,1H),8.06(d,J =8.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.42(dd,J =8.4,1.4Hz,1H),5.40(s,1H),3.77(br d,J =13.6Hz,1H),3.13(dd,J =13.6,3.8Hz,1H),2.10-2.29(m,2H),1.86-1.93(m,1H),1.75-1.84(m,1H),1.45(s,9H),1.32-1.42(m,1H),1.08(d,J =6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值333.2，實測值333.1。
步驟5：(5S)-2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯之合成
向(5S)-2-(1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4g，12.0 mmol)、t-BuONa(3.47g，36.1mmol)及DMF(30mL)之混合物中緩慢添加CBr4 (4.42g，13.3mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。所得混合物藉由添加水(30mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(30mL * 2)、鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物，其藉由急驟層析(ISCO®；40g AgelaFlash®二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~20%，流速：30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色固體之(5S)-2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.4g，48.5%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.93(d,J =8.5Hz,1H),7.81(s,1 H),7.39(dd,J =8.5,1.0Hz,1 H),5.36(t,J =4.8Hz,1 H),3.76(br d,J =13.6Hz,1 H),3.11(dd,J =13.6,3.8Hz,1 H),2.06-2.27(m,2 H),1.87(br dd,J =6.4,2.9Hz,1 H),1.70-1.84(m,1 H),1.48(br d,J =5.5Hz,1 H),1.44(s,9 H),1.07(d,J =6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值413.1，實測值413.0。
步驟6：4-[5-[(5S)-1-第三丁氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯之合成
向(5S)-2-(2-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)-5-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.729mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(375mg，1.09mmol)於EtOH(4mL)及H2 O(1mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )4 (90mg，0.0779mmol)及K2 CO3 (300mg，2.17mmol)。將所得混合物在微波、95℃下攪拌1.5小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用EtOAc(100mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~30%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之4-[5-[(5S)-1-第三丁氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(340 mg，85.1%產率)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值548.3，實測值548.3。
步驟7：4-[5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯之合成
將4-[5-[(5S)-1-第三丁氧基羰基-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(290mg，0.529mmol)、MeOH(3mL)及4M HCl/MeOH(3mL，12.0mmol)之混合物在20℃下攪拌12小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之4-[5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(250mg，粗品，HCl)。
步驟8：4-[5-[(5S)-1-[2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯之合成
將4-[5-[(5S)-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(250mg，0.516mmol，HCl)、2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙酸(230mg，0.562mmol)、HATU(240mg，0.631mmol)及DIPEA(0.45mL，2.58mmol)於DCM(6mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。所得混合物藉由添加水(50mL)來淬滅且用DCM(50mL * 3)萃取。將經合併之有機層用飽和NH4 Cl水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~70%，流速=30mL/min，254nm)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀物之4-[5-[(5S)-1-[2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(300mg，69.2%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.43-8.75(m,1H),8.22(br s,1H),7.95(br s,2H),7.34-7.52(m,6H),5.85(br s,1H),5.49(s,2H),5.20(br d,J =14.3Hz,2H),3.66-3.86(m,3H),2.50-2.70(m,3H),2.35 (br s,4H),1.96(br s,2H),1.51(br s,2H),1.36-1.41(m,18H),1.29(br s,3H),1.16(br d,J =6.8Hz,3H)。
步驟9：4-[5-[(5S)-1-[2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苯甲酯之合成
將4-[5-[(5S)-1-[2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸苯甲酯(200mg，0.238mmol)及Pd/C(50mg，具有50重量%水之10重量% Pd/C)於t-BuOH(6mL)中之混合物在50℃下在H2 下(在氣球中)攪拌12小時。將所得混合物過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，其藉由急驟層析(ISCO® ；12g AgelaFlash® 二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc，其中EtOAc為0~70%，流速=30mL/min，254nm)進行純化，以得到呈黃色固體之4-[5-[(5S)-1-[2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(140mg，粗品)。LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值841.4，實測值841.4。
步驟10：N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基 - 2-[2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(化合物1240)之合成
將4-[5-[(5S)-1-[2-[[6-[雙(第三丁氧基羰基)胺基]-5-乙基-3-吡啶基]胺基]-2-側氧基乙醯基]-5-甲基-2-哌啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-1-甲酸苯甲酯(140mg，0.166mmol)及TFA(5mL，64.9mmol)之混合物在20℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物，以得到粗產物，其藉由製備型HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25mm * 5um；流動相A：具有0.225% FA(v%)之H2 O；流動相B：MeCN；梯度：在9.5min內10%至40% B，保持100% B達2min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm，254nm)進行純化，以得到白色固體。藉由製備型 HPLC(儀器：Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322泵，Gilson 156 UV偵測器；管柱：Phenomenex Gemini-NX 80 * 40mm * 3um；流動相A：具有10mmol NH4 HCO3 之H2 O(v%)；流動相B：MeCN；梯度：在7.8min內22%至57% B，保持100% B達1min；流速：25mL/min；管柱溫度：30℃；波長：220nm、，254nm)進一步純化固體，以得到呈白色固體之N-(6-胺基-5-乙基-3-吡啶基)-2-[(2R,5S)-5-甲基-2-[2-(4-哌啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-1-哌啶基]-2-側氧基乙醯胺(8mg，9.5%產率)。1 H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.11(br s,1H),7.93-8.02(m,2H),7.65(br s,1H),7.47(br s,1H),5.52-5.90(m,1H),3.74(br s,1H),3.42(br d,J =13.1Hz,3H),3.10(br d,J =12.8Hz,2H),2.51(br s,2H),2.33(br s,4H),1.87-2.10(m,5H),1.48(br s,1H),1.25-1.34(m,3H),1.15(br d,J =7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+ m/z：計算值507.2，實測值507.3；HPLC：在254nm下為99.18%，在254nm下為100%；82.4%de。
實例792. PRMT5協同檢定
藉由利用螢光異向性作為訊號來量測固定濃度之C末端5'-TAMRA標記之肽自Prmt5之劑量依賴性位移，來平衡地評定在輔因子SAM或MTA不存在及存在下之PRMT5抑制劑功效及協同性。將兩種肽用於此等研究：
Me0：Ac-SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKV--K(5-TAMRA)--NH2。
Me2：Ac-SGR(Sym Me2)GKGGKGLGKGGAKRHRKV--K(5-TAMRA)--NH2
使用肽Me0確定在輔因子不存在下及在作為輔因子之MTA存在下化合物之親和力。使用肽Me2確定在作為輔因子之SAM存在下化合物之親和力。
研究化合物及參考化合物：
●以10mM儲備濃度開始，將研究化合物溶解於DMSO中
●參考化合物1：EPZ015666(GSK3235025)(SelleckChem，目錄號S7748-5mg，10mM於DMSO中)
●參考化合物2：(S)-2-(環丁基胺基)-N-(3-(8,9-二氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異喹啉-7(6H)-基)-2-羥基丙基)異菸鹼醯胺(PRMT5抑制劑，10mM於DMSO中)
檢定條件：
●研究化合物及參考化合物濃度：自125μM之3倍連續稀釋
●各檢定盤含有以上兩種參考化合物
●各孔中之DMSO濃度：1.25% DMSO
●在3個檢定條件下確定化合物IC50 ：
1.50μM輔因子SAM+25nM Me2+100nM PRMT5
2.50μM輔因子MTA+25nM Me0+25nM PRMT5
3.無輔因子+25nM Me0+100nM PRMT5
材料：
Figure 110128222-A0202-12-2534-501
輔因子溶液之製備
˙將SAM溶解於去離子蒸餾水中，製成32mM溶液，將其儲存在-20℃下且在一個冷凍-解凍循環後丟棄。
˙將MTA-溶解於去離子蒸餾水中，製成2.5mM儲備溶液。在必要時使用輕微加熱37℃達1分鐘，以充分溶解。將溶液儲存在-20℃下且在多個冷凍-解凍循環中使用。
盤：
Figure 110128222-A0202-12-2535-502
儀器配置：
Figure 110128222-A0202-12-2535-503
試劑製備：
在檢定盤中製備化合物稀釋液：
˙製備9μL於DMSO中之10mM化合物
˙如表2詳述，製備10點3倍稀釋液，最高工作濃度為125μM。
˙針對四個檢定條件生成了4個化合物盤副本以
Figure 110128222-A0202-12-2535-504
˙來源盤1之化合物濃度為10mM
˙中間盤1之化合物濃度為1.534mM，其藉由將1.2μL 10mM化合物轉移到6.576μL DMSO中來製備
˙中間盤2之化合物濃度為0.01905mM，其藉由將15nL 0.1mM化合物轉移到7.858μL DMSO中來製備
˙將187.5nL DMSO分配在表3所示之檢定盤之第1、12、13及24列中以用於對照反應，將187.5nL化合物稀釋液分配在第3至22列中。
Figure 110128222-A0202-12-2536-505
˙新鮮製備檢定緩衝液：30mM二羥乙甘胺酸pH 8、0.003% Tween 20、1.5mM DTT及150mM NaCl
˙製備四個檢定樣品：
˙在冰上解凍PRMT5；在室溫下解凍Me2、Me0、SAM及MTA。將肽儲備液稀釋至7μM於ddH2 O中。
○SAM Me2檢定樣品：
- 3 X SAM(輔因子)：製備檢定緩衝液中之150μM SAM(Cayman)。
- 1.5 X PRMT5/Me2(最大對照)：製備於檢定緩衝液中之150nM PRMT5及37.5nM Me2。
- 1.5 X Me2(最小對照)：製備於檢定緩衝液中之37.5nM Me2。
○Apo-Me0檢定樣品：
- 3 X無輔因子：僅製備檢定緩衝液
- 1.5 X PRMT5/Me0(最大對照)：製備於檢定緩衝液中之150nM PRMT5及37.5nM Me2。
- 1.5 X Me0(最小對照)：製備於檢定緩衝液中之37.5nM Me2
○MTA-Me0檢定樣品：
- 3 X MTA(輔因子)：製備於檢定緩衝液中之150μM MTA。
- 1.5 X PRMT5/Me0(最大對照)：製備於檢定緩衝液中之37.5nM PRMT5及37.5nM Me0。
- 1.5 X Me0(最小對照)：製備於檢定緩衝液中之37.5nM Me0。
檢定程序：
˙製備以上試劑
˙藉由16道電動移液器將5μL 3X輔因子溶液分配到所有列中之孔中
˙將含有化合物之檢定盤在1000rpm下旋轉60s。
˙藉由16道電動移液器將10μL最小對照(肽)溶液分配到各孔(第1及13列)
˙藉由16道電動移液器將10μL酶(1.5 X酶/肽)溶液分配到各孔(第2-12及14-24列)中
˙將含有化合物之檢定盤在1000rpm下旋轉60s，且在23℃下孵育30min
˙針對其他三個檢定條件重複程序且將所有盤孵育30min
˙在Envision儀器上讀取檢定盤
資料分析
˙將螢光偏振正規化以計算%抑制。
Figure 110128222-A0202-12-2537-506
其中：
%抑制為在給定抑制劑濃度下之抑制百分比
i為在給定抑制劑濃度下之螢光異向性
P為由單獨肽給出之異向性訊號且表示最小訊號
Prmt5_P為在DMSO存在下由Prmt5及肽複合物給出之異向性訊號，表示最大螢光異向性訊號
˙%抑制資料使用4參數邏輯模型擬合。將最小值及最大值分別固定至0%及100%。報告IC50 值。
˙Ki可使用Cheng-Prussof方程由IC50 計算：
Figure 110128222-A0202-12-2538-507
˙對於在SAM存在下進行之檢定，在SAM存在下Me2肽對PRMT5之結合親和力經確定為50nm，且肽濃度為25nm，因此IC 50 =Ki ×1.5
˙對於在MTA存在下進行之檢定，在MTA存在下Me0肽對PRMT5之結合親和力經確定為2nm，且肽濃度為25nm，因此IC 50 =Ki ×13.5
Envision ®設定：
˙鏡(條碼682)
˙濾波器(條碼245)
˙濾波器(條碼246)
˙濾波器(條碼132)
此實例之資料展示於表1第4-6列。
實例793. 細胞檢定-SDMA細胞內西方方案
自Horizon Discovery(HZGHC004894c005)獲得HAP1MTAP -同基因型細胞株對且將其保持在於經加濕之10% CO2組織培養孵育器中之DMEM(ThermoFisher 11965)+10% FBS(Gemini 100-500)中。SAM協同PRMT5抑制劑GSK3326595來源於SelleckChem且作為10mM DMSO儲備液保持。將所有測試化合物作為10mM DMSO儲備液保持。
在第0天，將MTAP 完整或MTAP 缺失細胞接種於384孔盤中，且在經加濕之5% CO2組織培養孵育器中孵育16-24小時。在第1天，使用Tecan D300e數字分配器將測試化合物以限定濃度分配到各孔中(n=4)，且將DMSO之體積正規化至最高類別體積。各盤包括投配限定濃度GSK33226595作為盤對照之孔。將 化合物與細胞一起在經加濕之5% CO2組織培養孵育器中孵育24小時。
在第2天，將經化合物處理之細胞用最終濃度4%甲醛固定。然後將細胞用1X PBS+0.1% Triton X-100洗滌/透化，然後用5%山羊血清/1X TBS封閉。然後將經固定之細胞與一級SDMA抗體混合物(Cell Signaling 13222)一起在4℃下孵育隔夜。
在第3天，將細胞用1X PBS+0.1% Triton X-100洗滌，然後在室溫下與亦含有DRAQ5之NIR螢光二級抗體混合物(LiCor 926-32211及VWR 10761-508)一起孵育1小時。將細胞用1X PBS+0.1% Triton X-100洗滌，然後再次用ddH20洗滌。然後使用NIR螢光成像器(LiCor Odyssey)對盤進行成像。
對於資料分析，將SDMA訊號正規化至DRAQ5訊號。藉由自用1μM GSK3326595處理之孔之訊號確定檢定背景，且將其自每個孔減去。將資料獨立地呈MTAP 完整及MTAP 缺失細胞株之DMSO對照孔之%進行作圖，且擬合至4參數邏輯(4-PL)希爾(Hill)方程，其中最大效應限制於0。使用GraphPad Prism或Dotmatics Studies 5.4中之預設IC50擬合程序作為定製資料分析方案之部分來進行擬合。
在此實驗中獲得之資料呈現於表1第7-9列。
實例794. 活力檢定方案
自Horizon Discovery(HZGHC004894c005)獲得HAP1MTAP -同基因型細胞株對且將其保持在於經加濕之5或10% CO2組織培養孵育器中之DMEM(ThermoFisher 11965)+10% FBS(Gemini 100-500)中。將所有測試化合物作為10mM DMSO儲備液保持。
在第0天，將MTAP 完整及MTAP 缺失細胞接種於96孔盤中，且在經加濕之5或10% CO2組織培養孵育器中孵育16-24小時。在第1天，使用Tecan D300e數字分配器將測試化合物以限定濃度分配到各孔中(n=3)，且將DMSO之體積正 規化至最高類別體積(0.2%)。將經化合物處理之盤在經加濕之5%或10% CO2組織培養孵育器中孵育7天。
在第7天，自組織培養孵育器移出各盤且使其平衡至室溫。然後將½體積CellTiter-Glo發光細胞活力檢定(Luminescent Cell Viability Assay)試劑(Promega G7572)添加到各孔中，或自各孔移出培養基且添加CellTiter-Glo 2.0細胞活力檢定試劑(Promega G9241)於1X PBS中之1：3稀釋液。在添加後十分鐘，藉由Envision盤讀取器偵測發光訊號。將資料獨立地呈MTAP 完整及MTAP 缺失細胞株之DMSO對照孔之%進行作圖，且擬合至4參數邏輯(4-PL)希爾方程，其中最大效應限制於0。使用GraphPad Prism或Dotmatics Studies 5.4中之預設IC50擬合程序作為定製資料分析方案之部分來進行擬合。
在此實驗中獲得之資料呈現於表1第10列中。
實例795. 組合活力檢定方案
在MTAP缺失SW1573親本細胞株中，藉由重構MTAP基因表現或藉由引入空白對照載體來生成SW1573MTAP 同基因型細胞株對。將細胞株在經加濕之5% CO2組織培養孵育器中保持在DMEM+10% FBS中。將所有測試化合物作為10mM DMSO儲備液保持。
在第0天，將MTAP 完整及MTAP 缺失細胞接種於384孔盤中，且在經加濕之5% CO2組織培養孵育器中孵育16-24小時。在第1天，將測試化合物以限定濃度分配到各孔中(n=2)，且將DMSO之體積正規化至最高類別體積。將經化合物處理之盤在經加濕之5% CO2組織培養孵育器中孵育7天。
在第7天，自組織培養孵育器移出各盤且使其平衡至室溫。藉由添加CellTiter-Glo試劑來評定相對活力，且使用4參數擬合非線性迴歸模型(GraphPad Prism)將資料呈各細胞株中各化合物之DMSO對照之%進行作圖。根據HSA模型，藉由Combenefit軟體包(版本2.021)確定協同作用。
PRMT5抑制劑及MAT2A抑制劑表示MTAP缺失腫瘤中之潛在臨床組合。
Marjon等人(Cell Reports 2016)及Kalev等人(Cancer Cell 2021)將MAT2A識別為MTAP缺失腫瘤中之治療靶標。評定了MAT2A抑制劑與選擇性靶向MTAP無效細胞中之PRMT5之抑制劑的組合是否將呈現合理的治療策略。在MTAP無效Sw1573癌細胞株中之7日活力檢定中MAT2A抑制劑AG-270與範例MTAP無效 選擇性PRMT5抑制劑之組合證明細胞活力缺乏增強(圖2)。
根據HSA模型，此組合作用為協同的，其中協同得分定量了過量的最高單一化合物反應(圖3)。
PRMT5抑制劑及MAPK或KRASG12C抑制劑表示MTAP缺失KRAS突變腫瘤中之潛在臨床組合。
MTAP缺失可與KRAS基因中之突變(例如KRASG12C)共同出現。存在靶向KRAS或MAPK途徑之其他成員(例如MAPK3、MAPK1、MEK1及MEK2)之療法。評定了此等抑制劑與選擇性靶向MTAP無效細胞中之PRMT5之抑制劑的組合是否將呈現治療策略。
在MTAP無效Sw1573癌細胞株中之7日活力檢定中KRASG12C抑制劑AMG-510與範例MTAP無效 選擇性PRMT5抑制劑之組合證明細胞活力缺乏增強(圖4)。
在MTAP無效Sw1573癌細胞株中之在7日活力檢定中MAPK1/MAPK3抑制劑(由烏裡替尼及SCH772984例示)與示範性MTAP無效 選擇性PRMT5抑制劑之組合證明細胞活力缺乏增強(圖5)。
在MTAP-無效Sw1573癌細胞株中之7日活力檢定中MEK抑制劑(由曲美替尼例示)與示範性MTAP無效 選擇性PRMT5抑制劑之組合證明細胞活力缺乏增強(圖6)。
其他實施例
除非相反指示或另外由上下文清楚，否則在申請專利範圍中，冠詞諸如「一個」、「一種」及「該」可意謂一者或多於一者。除非相反指示或另外由上下文清楚，否則在一組之一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或說明書認為滿足組成員之一者、多於一者、或全部存在於給定產物或方法中、用於該產品或方法中或另外與該產物或方法相關。本發明包括精確該組之一成員存在於給定產物或方法中、用於該產物或方法中或在其他方面與該產物或方法相關之實施例。本發明包括多於一或全部組成員存在於給定產物或方法中、用於該產物或方法中或在其他方面與該產物或方法相關之實施例。
此外，本發明涵蓋將一或多項所列之請求項之一或多個限制、要素、條款及描述性術語併入至另一請求項的所有變化、組合及排列。例如，任一附屬於另一請求項的請求項可修改成包括一或多個任一附屬於相同基礎請求項的其他請求項中存在的限制。在要素如清單例如在Markush組形式中呈現時，亦揭示該等要素之各子組，且可自該組移除任何要素。應理解，一般而言，在本發明或本發明之樣態被稱為包含具體要素及/或特徵之情況下，本發明之某些實施例或本發明之態樣由此類要素及/或特徵組成或基本上由此類要素及/或特徵組成。出於簡化目的，該等實施例未在本文中明文(in haec verba)確切描述。亦應注意，術語「包含(comprising)」及「含有(containing)」意欲為開放的且允許包含額外要素或步驟。在給出範圍之情況下，包括端點。此外，除非相反指示或另外由上下文及一般熟習此項技術者之理解清楚，否則表述為範圍的值可假定為本發明之不同實施例中在所說明之範圍內的任何特定值或子範圍，除非上下文另有明確說明，否則至該範圍之下限之十分之一單位。
本申請案係指各種經頒布之專利、經公佈之專利申請案、雜誌文章及其他出版物，其全部以引用之方式併入本文。若任何所併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任 何具體實施例可明確自任一或多個請求項中排除。因為此類實施例似乎為熟悉此項技術者熟知的，所以即使本文未明確陳述排除亦可排除它們。出於任何原因，無論是否與先前技術之存在相關，可自任一請求項排除本發明之任何具體實施例。
熟習此項技術者將認識到或僅僅使用常規實驗即能夠探悉本文中描述之特定實施例之若干等價物。本文所述之本發明實施例之範圍不旨在局限於上述說明書，而是如所附申請專利範圍所陳述。熟悉此項技術者將瞭解，可對此說明書作出各種改變及修改而不背離本發明之如以下申請專利範圍所限定之精神或範圍。
Figure 110128222-A0202-11-0002-1099

Claims (114)

  1. 一種種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
    其中：
    Figure 110128222-A0202-13-0001-508
    各R1 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa1 、-N(Ra1 )2 、-C(=O)Ra1 、-C(=O)ORa1 、-NRa1 C(=O)Ra1 、-NRa1 C(=O)ORa1 、-C(=O)N(Ra1 )2 、-OC(=O)N(Ra1 )2 、-S(=O)Ra1 、-S(=O)2 Ra1 、-SRa1 、-S(=O)(=NRa1 )Ra1 、-NRa1 S(=O)2 Ra1 及-S(=O)2 N(Ra1 )2 ；
    各R2 獨立地選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa2 、-N(Ra2 )2 、-C(=O)Ra2 、-C(=O)ORa2 、-NRa2 C(=O)Ra2 、-NRa2 C(=O)ORa2 、-C(=O)N(Ra2 )2 、-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )、-OC(=O)N(Ra2 )2 、-S(=O)Ra2 、-S(=O)2 Ra2 、-SRa2 、-S(=O)(=NRa2 )Ra2 、-NRa2 S(=O)2 Ra2 及-S(=O)2 N(Ra2 )2 ；
    各R3 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa3 、-N(Ra3 )2 、-C(=O)Ra3 、-C(=O)ORa3 、-NRa3 C(=O)Ra3 、-NRa3 C(=O)ORa3 、-C(=O)N(Ra3 )2 、-OC(=O)N(Ra3 )2 、-S(=O)Ra3 、-S(=O)2 Ra3 、-SRa3 、-S(=O)(=NRa3 )Ra3 、-NRa3 S(=O)2 Ra3 及-S(=O)2 N(Ra3 )2 ；
    各R4 獨立地選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷 基、環烷基烷基、-ORa4 、-N(Ra4 )2 、-C(=O)Ra4 、-C(=O)ORa4 、-NRa4 C(=O)Ra4 、-NRa4 C(=O)ORa4 、-C(=O)N(Ra4 )2 、-OC(=O)N(Ra4 )2 、-S(=O)Ra4 、-S(=O)2 Ra4 、-SRa4 、-S(=O)(=NRa4 )Ra4 、-NRa4 S(=O)2 Ra4 及-S(=O)2 N(Ra4 )2 ；
    各R6 獨立地不存在或選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代；
    各R7 獨立地不存在或選自H、-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 羥基烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、5-6員單環雜芳基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa7 、-N(Ra7 )2 、-C(=O)Ra7 、-C(=O)ORa7 、-NRa7 C(=O)Ra7 、-NRa7 C(=O)ORa7 、-C(=O)N(Ra7 )2 、-OC(=O)N(Ra7 )2 、-S(=O)Ra7 、-S(=O)2 Ra7 、-SRa7 、-S(=O)(=NRa7 )Ra7 、-NRa7 S(=O)2 Ra7 及-S(=O)2 N(Ra7 )2 ；
    各R8 獨立地選自H、-D、=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa8 、-N(Ra8 )2 、-C(=O)Ra8 、-C(=O)ORa8 、-NRa8 C(=O)Ra8 、-NRa8 C(=O)ORa8 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-C(=O)N(Ra8 )2 、-OC(=O)N(Ra8 )2 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-S(=O)Ra8 、-S(=O)2 Ra8 、-SRa8 、-S(=O)(=NRa8 )Ra8 、-NRa8 S(=O)2 Ra8 及-S(=O)2 N(Ra8 )2 ，其中R8 之兩個實例連同其所連接之一或多個原子可一起形成3-10員環烷基或雜環基環(例如，連 同結構I之哌啶環可以形成橋聯、稠合或螺雙環雜環的環)
    各Ra1 、Ra2 、Ra3 、Ra4 、Ra6 、Ra7 及Ra8 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、C3 -C9 環烷基、3-7員雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、5-6員雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代(例如， 經R9 之0、1、2或3個實例取代，其中各R9 獨立地選自=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、-ORb 、-N(Rb )2 、-C(=O)Rb 、-C(=O)ORb 、-NRb C(=O)Rb 、-NRb C(=O)ORb 、-C(=O)N(Rb )2 、-OC(=O)N(Rb )2 、-S(=O)Rb 、-S(=O)2 Rb 、-SRb 、-S(=O)(=NRb )Rb 、-NRb S(=O)2 Rb 及-S(=O)2 N(Rb )2 ，其中各Rb 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)及C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；且
    1、2或3
    前提條件為：
    (i)當R1 為H時，R2 不為鹵基、-OPr、-N(CH3 )2 或-CF3 ；
    (ii)當R1 為ORa1 時，R2 不為-ORa2 ；
    (iii)當R1 為H且R2 為-CH3 時，R8 基團不可一起形成環且R6 並非不存在或為H，且不為噻唑基、呋喃基或吡咯基；
    (iv)當R2 為Me時，R1 不為視情況經取代之哌啶
    (v)該化合物不為：
    A.5-(2-(5-甲基-2-(對甲苯基)哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺或其任何鏡像異構物或非鏡像異構物；
    B.2-(2-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-5-甲基哌啶-1-基)-N-(5,6-二甲基吡 啶-3-基)-2-側氧基乙醯胺或其任何鏡像異構物或非鏡像異構物；
    C.2-氰基-5-(2-(5-甲基-2-苯基哌啶-1-基)-2-側氧基乙醯胺基)菸鹼醯胺或其任何鏡像異構物或非鏡像異構物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R6 及R7 不為H且呈反式相對組態。
  3. 如請求項1之化合物，其中R6 及R7 不為H且呈順式相對組態。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中表示為
    Figure 110128222-A0202-13-0004-510
    之部分選自：
    Figure 110128222-A0202-13-0004-509
  5. 2及4中任一項之化合物，其中表示為
    Figure 110128222-A0202-13-0004-512
    之部分選自：
    Figure 110128222-A0202-13-0004-513
  6. 3及4中任一項之化合物，其中表示為
    Figure 110128222-A0202-13-0004-514
    之部分選自：
    Figure 110128222-A0202-13-0004-515
  7. 如請求項5之化合物，其中該化合物為式(Ia)化合物
    Figure 110128222-A0202-13-0005-516
  8. 如請求項5之化合物，其中該化合物為式(Ib)化合物
    Figure 110128222-A0202-13-0005-517
  9. 如請求項6之化合物，其中該化合物為式(Ic)化合物
    Figure 110128222-A0202-13-0005-518
  10. 如請求項6之化合物，其中該化合物為式(Id)化合物
    Figure 110128222-A0202-13-0005-519
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中各R8 獨立地選自H、-D、=O、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa8 、-N(Ra8 )2 、-C(=O)Ra8 、-C(=O)ORa8 、-NRa8 C(=O)Ra8 、-NRa8 C(=O)ORa8 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 -C(=O)N(Ra8 )2 、-OC(=O)N(Ra8 )2 、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 、-S(=O)Ra8 、-S(=O)2 Ra8 、-SRa8 、-S(=O)(=NRa8 )Ra8 、-NRa8 S(=O)2 Ra8 及-S(=O)2 N(Ra8 )2 。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R1 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環 基、-ORa1 、-N(Ra1 )2 、-C(=O)Ra1 、-C(=O)ORa1 、-NRa1 C(=O)Ra1 、-NRa1 C(=O)ORa1 、-C(=O)N(Ra1 )2 及-OC(=O)N(Ra1 )2 。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R1 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-ORa1 及-N(Ra1 )2 。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R1 選自H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-ORa1 及-N(Ra1 )2 。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中各Ra1 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)及-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CHF2 、-CF3 )。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R1 選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3 、-CHF2 )、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)(例如， -OMe、-OEt)、-O-(C1 -C6 鹵烷基)(例如， -OCF3 、-OCHF2 )、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)(例如， -NHMe)及-N-(C1 -C6 烷基)2 (例如， NMe2 )。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R1 選自H、-Me、-Et、-CHF2 、-OMe、-OEt、-OCHF2 、-OCF3、 -OH及-NH2 。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R1 選自H、-Et、-OMe、-OEt、-OCHF2 、-OCF3 及-OH。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R1 選自H及-OMe。
  20. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R1 為H。
  21. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R1 為-OMe。
  22. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R1 選自H、-Me、-CHF2 及-NH2 。
  23. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R1 選自-Me及-NH2 。
  24. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R1 為-Me。
  25. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R1 為-NH2 。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R2 選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-ORa2 、-N(Ra2 )2 、-C(=O)Ra2 、-C(=O)ORa2 、-NRa2 C(=O)Ra2 、-NRa2 C(=O)ORa2 、-C(=O)N(Ra2 )2 、-OC(=O)N(Ra2 )2 。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R2 選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-ORa2 、-N(Ra2 )2 、-C(=O)Ra2 、-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )及-C(=O)N(Ra2 )2 。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R2 選自鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C1 -C6 鹵烷氧基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-ORa2 、-C(=O)N(ORa2 )(Ra2 )、-C(=O)Ra2 及-C(=O)N(Ra2 )2 。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R2 選自鹵基、-C1 -C6 烷基、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、-C1 -C6 鹵烷氧基、3-6員雜環基(例如， 氧呾基、四氫呋喃基)、-C1 -C6 鹵烷基、-ORa2 及-C(=O)N(Ra2 )2 。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中各Ra2 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr,- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R2 選自鹵基(例如， -Cl)、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3 、CHF2 )、-C1 -C6 鹵烷氧基(例如， -OCH2 F、-OCF3 )、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基)、3-6員雜環基(例如， 氧呾 基、四氫呋喃基)、-C1 -C6 鹵烷氧基(例如， -OCF3 、-OCHF2 )、-OMe、-C(=O)H、-C(=O)NHOH及-C(=O)NH2 。
  32. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R2 選自-Cl、-Me、-Et、- i Pr、-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCF3 、環丙基、氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基、-OMe、-C(=O)H、-C(=O)NHOH及-C(=O)NH2 。
  33. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R2 選自-C(=O)NH2 及-C(=O)H。
  34. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R2 為-C(=O)NH2 。
  35. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R2 選自-Cl、-Me、-Et、- i Pr、-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCF3 、氧呾-3-基、四氫呋喃-3-基及環丙基。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R2 選自環丙基、-Me及-Et。
  37. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R1 選自H、-OMe、-OEt、-OCF3 、-OCHF2 、-CHF2 、-Me、-Et、-OH及-NH2 ，且R2 選自-Cl、-Me、-Et、- i Pr、-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCF3 、環丙基、-C(=O)NH2 及-C(=O)H，前提條件為當R2 為-Me時，R1 為NH2 。
  38. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R1 選自H、-CHF2 、-Me及-NH2 ，且R2 選自-Cl、-Me、-Et、-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 及環丙基，前提條件為當R2 為-Me時，R1 為NH2 。
  39. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R1 選自-NH2 及-Me，且R2 選自環丙基、-Me及-Et。
  40. 如請求項39之化合物，其中R1 為-NH2 ，且R2 選自環丙基、-Me或-Et。
  41. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R1 選自H、-OMe、 -OEt,-OCF3 、-OCHF2 、-Et及-OH，且R2 選自-C(=O)NH2 及-C(=O)H。
  42. 如請求項41之化合物，其中R1 選自H及-OMe且R2 為-C(=O)NH2 。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中R3 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、-ORa3 、-N(Ra3 )2 、-C(=O)Ra3 、-C(=O)ORa3 、-NRa3 C(=O)Ra3 、-NRa3 C(=O)ORa3 、-C(=O)N(Ra3 )2 及-OC(=O)N(Ra3 )2 。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中R3 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基及-N(Ra3 )2 。
  45. 如請求項1至44中任一項之化合物，其中Ra3 選自H及C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R3 選自-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)(例如， -OMe)、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)(例如， -NHMe)及-N-(C1 -C6 烷基)2 (例如， NMe2 )。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中R3 選自H、-Me及-NH2 。
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物，其中R3 選自H及-Me。
  49. 如請求項1至48中任一項之化合物，其中R3 為-Me。
  50. 如請求項1至49中任一項之化合物，其中R4 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、-ORa4 、-N(Ra4 )2 、-C(=O)Ra4 、-C(=O)ORa4 、-NRa4 C(=O)Ra4 、-NRa4 C(=O)ORa4 、-C(=O)N(Ra4 )2 及-OC(=O)N(Ra4 )2 。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R4 選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基及-N(Ra4 )2 。
  52. 如請求項1至51中任一項之化合物，其中各Ra4 獨立地選自H及 -C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
  53. 如請求項1至52中任一項之化合物，其中R4 選自-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-nBu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)(例如， -OMe)、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)(例如， -NHMe)及-N-(C1 -C6 烷基)2 (例如， NMe2 )。
  54. 如請求項1至53中任一項之化合物，其中R4 為H。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自-D、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代。
  56. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自H、鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中：
    各R10 獨立地選自-D、=O、-CN、鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷氧基、-ORb10 、-N(Rb10 )2 、-C(=O)Rb10 、-C(=O)ORb10 、-NRb10 C(=O)Rb10 、-NRb10 C(=O)ORb10 、-C(=O)N(Rb10 )2 、-OC(=O)Rb10 、-OC(=O)N(Rb10 )2 、-S(=O)Rb10 、 -S(=O)2 Rb10 、-SRb10 、-S(=O)(=NRb10 )Rb10 、-NRb10 S(=O)2 Rb10 及-S(=O)2 N(Rb10 )2 ，其中R10 之各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代；且其中：
    各Rb10 獨立地為H；-C1 -C6 烷基；-C1 -C6 鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基；C3 -C9 環烷基；或經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
  57. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自鹵基、-CN、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、-ORa6 、-N(Ra6 )2 、-C(=O)Ra6 、-C(=O)ORa6 、-NRa6 C(=O)Ra6 、-NRa6 C(=O)ORa6 、-C(=O)N(Ra6 )2 、-OC(=O)N(Ra6 )2 、-S(=O)Ra6 、-S(=O)2 Ra6 、-SRa6 、-S(=O)(=NRa6 )Ra6 、-NRa6 S(=O)2 Ra6 及-S(=O)2 N(Ra6 )2 ，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中：
    各R10 獨立地選自-D、=O、-CN、鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷氧基、-ORb10 、 -N(Rb10 )2 、-C(=O)Rb10 、-C(=O)ORb10 、-NRb10 C(=O)Rb10 、-NRb10 C(=O)ORb10 、-C(=O)N(Rb10 )2 、-OC(=O)Rb10 、-OC(=O)N(Rb10 )2 、-S(=O)Rb10 、-S(=O)2 Rb10 、-SRb10 、-S(=O)(=NRb10 )Rb10 、-NRb10 S(=O)2 Rb10 及-S(=O)2 N(Rb10 )2 ，其中R10 之各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況在任一可用位置經取代(例如， 經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2、3、4或5個實例取代)，且其中：
    各Rb10 獨立地為H；-C1 -C6 烷基；-C1 -C6 鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基；C3 -C9 環烷基；或經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物，其中各Ra6 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
  59. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置視情況經取代。
  60. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置視情況經取代。
  61. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基，其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中：
    各R10 獨立地選自-D、=O、-CN、鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、-ORb10 、-N(Rb10 )2 、-C(=O)Rb10 、-C(=O)ORb10 、-NRb10 C(=O)Rb10 、-NRb10 C(=O)ORb10 、-C(=O)N(Rb10 )2 、-OC(=O)Rb10 、-OC(=O)N(Rb10 )2 、-S(=O)Rb10 、 -S(=O)2 Rb10 、-SRb10 、-S(=O)(=NRb10 )Rb10 、-NRb10 S(=O)2 Rb10 及-S(=O)2 N(Rb10 )2 ，其中R10 之各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如， 經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2、3、4或5個實例取代)；且其中：
    各Rb10 獨立地選自H；-C1 -C6 烷基；-C1 -C6 鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基；C3 -C9 環烷基；及經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
  62. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C10 碳環基、3-10員雜環基、雜環基烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基及環烷基烷基， 其中各烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基在任一可用位置經R10 之0、1、2或3個實例取代，其中：
    各R10 獨立地選自-D、=O、-CN、鹵基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 雜烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C9 環烷基、3-10員雜環基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、-ORb10 、-N(Rb10 )2 、-C(=O)Rb10 、-C(=O)ORb10 、-NRb10 C(=O)Rb10 、-NRb10 C(=O)ORb10 、-C(=O)N(Rb10 )2 、-OC(=O)Rb10 、-OC(=O)N(Rb10 )2 、-S(=O)Rb10 、 -S(=O)2 Rb10 、-SRb10 、-S(=O)(=NRb10 )Rb10 、-NRb10 S(=O)2 Rb10 及-S(=O)2 N(Rb10 )2 ，其中R10 之各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基、雜環基烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如，經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2、3、4或5個實例取代))；且
    各Rb10 獨立地選自H；-C1 -C6 烷基；-C1 -C6 鹵烷基；經=O之0或1個實例取代之-C1 -C6 雜烷基；C3 -C9 環烷基；及經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基。
  63. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、- t Bu)、-C3 -C10 單環或雙環碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[1.1.1]戊-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基、螺[3.3]庚基)、3-10員單環或雙環雜環基(例如， 氧呾基、氮雜環庚烷基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2-二氫吡啶基、嗎啉基)、C6 -C10 單環或雙環芳基(例如， 苯基、萘基、1,2,3,4- 四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、色原烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基)、5-6員單環雜芳基(例如， 噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基)、8-10員雙環雜芳基(例如， 苯并[d]異噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基、苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并[d ]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、咪唑并[1,5-a ]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
  64. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、- t Bu)、-C3 -C10 單環或雙環碳環基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[1.1.1]戊-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基、螺[3.3]庚基)、3-10員單環或雙環雜環基(例如， 氧呾基、氮雜環庚烷基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2-二氫吡啶基、嗎啉基)、C6 -C10 單環或雙環芳基(例如， 苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、色原烷基、吲哚啉基、異吲哚啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基)、5-6員單環雜芳基(例如， 噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基)、8-10員雙環雜芳基(例如， 苯并[d]異噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b] 噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、異喹啉基、苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并[d ]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、咪唑并[1,5-a ]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基)，其中各烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
  65. 如請求項63之化合物，其中R6 為8-10員雙環雜芳基(例如吲哚基、苯并呋喃基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、1,5-萘啶基、1,2-二氫-1,5-萘啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、異喹啉基、苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、苯并[d ]異噻唑基、苯并[d ]噁唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶基)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)，其中雙環雜芳基視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
  66. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自H、-Me、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷-1-基、螺[3.3]庚-2-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、吡咯啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、苯基、萘-2-基、1,2,3,4四氫喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫萘-6-基、色原烷-6-基、1,5-萘啶-6-基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-6-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-4-基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-基]、異吲哚啉-5-基、異吲哚啉-6-基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基、1,2-二氫喹啉-6-基、1,2-二氫異喹啉-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、 吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1H 吲唑-5-基、1H -吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[b ]噻吩-3-基、苯并[b ]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、異喹啉-6-基、苯并[d ]咪唑并-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[d ]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[d ]噁唑-4-基、苯并[d ]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)，其各自視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
  67. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中各R6 獨立地選自-Me、- i Pr、- i Bu、sec -Bu、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷-1-基、螺[3.3]庚-2-基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-6-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、吡咯啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、苯基、萘-2-基、1,2,3,4四氫喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫萘-6-基、色原烷-6-基、1,5-萘啶-6-基、1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-6-基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-4-基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、苯并[d ][1,3]二氧雜環戊烯-5-基]、異吲哚啉-5-基、異吲哚啉-6-基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基、1,2-二氫喹啉-6-基、1,2-二氫異喹啉-7-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、1H 吲唑-5-基、1H 吲唑-4-基、2H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基、苯并[b ]噻吩-3-基、苯并[b ]噻吩-5-基、喹啉-6-基、喹啉-3-基、 異喹啉-6-基、苯并[d ]咪唑并-5-基、1H-苯并[d]咪唑-4-基、苯并[d ]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d ]噻唑-4-基、苯并[d ]異噻唑-5-基、苯并[d ]噁唑-4-基、苯并[d ]噁唑-5-基、[1,2,4]三唑并[4,3-a ]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a ]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)，其各自視情況經取代(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
  68. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中R6 選自視情況經取代之苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基及苯基(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
  69. 如請求項68之化合物，其中R6 選自經R10 之一個實例取代之苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及嘧啶-5-基。
  70. 如請求項68之化合物，其中R6 選自：
    Figure 110128222-A0202-13-0018-520
  71. 如請求項68之化合物，其中R6 為
    Figure 110128222-A0202-13-0018-521
  72. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中R6 為視情況經取代之苯基(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
  73. 如請求項72之化合物，其中R6 為
    Figure 110128222-A0202-13-0018-522
  74. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中R6 選自視情況經取代之雙環雜芳基(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
  75. 如請求項74之化合物，其中R6 選自視情況經取代之1H -吲唑-5-基、2H -吲唑-5-基、苯并[d]異噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并[d ]噁唑-4-基、苯并[d ]噁唑-5-基、喹啉-7-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基及咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基(例如， 經R10 之0、1、2或3個實例取代)。
  76. 如請求項75之化合物，其中R6 為
    Figure 110128222-A0202-13-0019-523
    、
    Figure 110128222-A0202-13-0019-524
    Figure 110128222-A0202-13-0019-531
  77. 如請求項76之化合物，其中R6 為
    Figure 110128222-A0202-13-0019-527
  78. 如請求項1至77中任一項之化合物，其中各R10 獨立地選自-D、=O、鹵基(例如， F、Cl、Br)、-CN、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu、CH2 (CH3 )( i Pr))、-C1 -C6 雜烷基(例如， -CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 CH2 N(Me)(氧呾-3-基))、-CH2 CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 OH、-CH(OH)(CH3 )、 -C(OH)(CH3 )2 、-CH2 NH2 )、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CHF2 、-CH2 CF3 、-CF3 )、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、3-10員雜環基(例如， 四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧呾基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、吖呾基、十氫-1,6-萘啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、1-氮雜雙環 [2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基、雙環[1.1.1]戊基、八氫環戊[c]吡咯基、十氫-1,6-萘啶基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、十氫-2,7-萘啶基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基)、5-10員雜芳基(例如， 吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基)、環烷基烷基(例如 -CH2 -環丙基)、雜環基烷基(例如， -CH2 -嗎啉基、-(CH2 )2 -吡咯啶基-(CH2 )2 -吡咯啶基-CH2 -咪唑基、-CH2 -吡唑基、-CH2 -1,2,4-三唑基、-CH2 -嗎啉基、-(CH2 )2 -嗎啉基)、雜環基烷氧基(例如，-O-(CH2 )2 -吡咯啶基、-O-CH2 -哌啶基、-O-CH2 -氧呾基、-O-CH2 -四氫呋喃基、-O-CH2 -四氫哌喃基)、雜芳基烷基(例如， -CH2 -三唑基、-CH2 -咪唑基、-CH2 -吡唑基)、-ORb10 (例如， -OH、-OMe、OEt、-O-四氫呋喃基、-O-四氫哌喃-4-基、-OCF3 、-OCHF2 )、-N(Rb10 )2 、(例如， -NH2 、-NHRb10 、-NHMe、-NMe2 、-NHCH2 CF3 、-NH-氧呾-3-基、-NH-(N-Me-2-側氧基吡咯啶-3-基)、-NRb10 C(=O)Rb10 (例如， -NHC(=O)Me)、-C(=O)N(Rb10 )2 、(例如， -C(=O)NH2 、C(=O)NHMe)、-OC(=O)Rb10 (例如， -OC(=O)Me)、-S(=O)Rb10 (例如， -SO2 Me)、-NRb10 S(=O)2 Rb10 (例如， NHSO2 Me)及-S(=O)2 N(Rb10 )2 (例如， SO2 NH2 、SO2 NHMe)，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基及雜芳基烷基視情況經取代(例如， 經-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合之0、1、2、3、4或5個實例取代)，且其中：
    各Rb10 獨立地選自H、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 )、經=O之0或1個實例 取代之-C1 -C6 雜烷基(例如， -CH2 CH2 NMe2 、-CH2 C(=O)NMe2 、-CH(CH3 )CH2 NMe2 、-CH(CH3 )C(=O)NMe2 )、C3 -C9 環烷基及經=O、-Me或其組合之0或1個實例取代之3-10員雜環基(例如四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、N-Me-2-側氧基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基)。
  79. 如請求項1至78中任一項之化合物，其中各Rb10 獨立地選自H、-Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CH2 CH2 NMe2 、-CH2 C(=O)NMe2 、-CH(CH3 )CH2 NMe2 、-CH(CH3 )C(=O)NMe2 )、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-4-基、N-Me-2-側氧基吡咯啶-3-基及哌啶-4-基。
  80. 如請求項1至75中任一項之化合物，其中各R10 獨立地選自由以下組成之群：-D、=O、-OH、-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu、-OMe、-OEt、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF3 、-OCF3 、-OCHF2 、-CH2 OH、-CH(OH)(CH3 )、-CH2 OMe、-C(OH)(CH3 )2 、-CH2 NH2 、-CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 CH(CH3 )(NMe2 )、-CH2 (CH3 )( i Pr)、-NH2 、-NHMe、-NHCH2 CF3 、-NMe2 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、氧呾-3-基、嗎啉-2-基、-CH2 -嗎啉-4-基、-(CH2 )2 -嗎啉-4-基、咪唑-2-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-酮-4-基、哌嗪-4-基、哌嗪-4-基、哌嗪-2-酮-5-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1H-吡唑-5-基、吖呾-3-基、-(CH2 )2 -吡咯啶-1-基、-(CH2 )2 -吡咯啶-2-基、-CH2 -咪唑-1-基、-CH2 -吡唑-1-基、-CH2 -1,2,4-三唑-1-基、-CH2 -環丙基、-O(CH2 )2 NMe2 、-O-四氫呋喃-3-基、-O-四氫哌喃-4-基、-O-(N-Me-2-側氧基吡咯啶-3-基)、-O-(CH2 )2 -吡咯啶-2-基、-O-CH2 -哌啶-4-基、-O-CH2 -氧呾-3- 基、-NCH3 -CH2 -哌啶-4-基、-NH-氧呾-3-基、-NH-(N-Me-2-側氧基吡咯啶-3-基)、十氫-1,6-萘啶-6-基、2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基、2-氮雜雙環[2.1.1]己-4-基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、雙環[1.1.1]戊烷-2-基、八氫環戊[c]吡咯-5-基、十氫-1,6-萘啶-6-基、八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基、十氫-2,7-萘啶-2-基、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基、-NHC(=O)Me、-NHCH2 C(=O)NMe2 、-NHCH(CH3 )C(=O)NMe2 、-C(=O)NH2 、C(=O)NHMe、-OC(=O)Me、-SO2 Me、-NHSO2 Me,-SO2 NH2 and -SO2 NHMe，其中各-OMe、-OEt、-Me、-Et、-Pr、- i Pr、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃-3-基、氧呾-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-酮-4-基、哌嗪-4-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、-CH2 -環丙基、-CH2 -嗎啉-4-基、-(CH2 )2 -嗎啉-4-基、-嗎啉-2-基、-(CH2 )2 -吡咯啶-1-基、-CH2 -1,2,4-三唑-1-基、-CH2 -咪唑-1-基、咪唑-2-基，-CH2 -吡唑-1-基、-OCH2 -哌啶-4-基、吖呾-3-基、2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-甲基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基及十氫-1,6-萘啶-6-基；且其中
    各R10 可獨立地經以下之0、1、2、3、4或5個實例取代：-Me、-Et、-i Pr、環丙基、氧呾-3-基、-OH、=O、-F、-OMe、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CH2 CF3 、-C(=O)Me、-N(Me)2 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 N(CH3 )CH2 CH3 、-N( i Pr)(Et)、-N( i Pr)(Me)、-N(Et)2 、-N(CH3 )(Et)、-NHC(=O)Me或其組合。
  81. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中R10 為視情況經取代之3-6員單環雜環基或視情況經取代之6-10員雙環雜環基。
  82. 如請求項80之化合物，其中R10 為-D、-Cl、-F、-Me、-CH2 -OH、
    Figure 110128222-A0202-13-0023-528
    Figure 110128222-A0202-13-0024-529
  83. 如請求項1至82中任一項之化合物，其中各R7 獨立地選自H、鹵基(例如， F、Cl)、-CN、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、-sec -Bu、- t Bu)、5員雜芳基(例如， 吡唑基)、-C1 -C6 鹵烷基(例如， -CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 )、-C1 -C6 羥基烷基(例如， -CH2 OH)、-C3 -C9 環烷基(例如， 環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、-ORa7 (例如， -OH、-OMe、-OCHF2 )、-N(Ra7 )2 及-C(=O)N(Ra7 )2 (例如， -C(=O)NH2 、-C(=O)NHMe)。
  84. 如請求項1至82中任一項之化合物，其中各Ra7 獨立地選自H及-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
  85. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中各R7 獨立地選自H及甲基。
  86. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中各R7 為H。
  87. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中各R7 為甲基。
  88. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中各R8 獨立地選自H、-D、鹵基(例如， -F、-Cl)、-CN、-C1 -C6 烷基(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、 -sec -Bu、- t Bu)、-C1 -C6 鹵烷氧基(例如， -OCF3 )、芳基烷基(例如， 苯甲基)、-C(=O)Ra8 (例如， -C(=O)Me、-C(=O)Et,-C(=O)Pr、-C(=O) i Pr)、-N(Ra8 )2 (例如， -NHMe、NH2 、NMe2 )、-NRa8 C(=O)Ra8 (例如， -NHC(=O)Me)、-CH2 C(=O)N(Ra8 )2 (例如， -CH2 C(=O)NH2 )及-ORa8 (例如， -OH、-OMe、-O i Pr)。
  89. 如請求項1至88中任一項之化合物，其中各Ra8 獨立地選自H、-CF3 及-C1 -C6 烷基、(例如， -Me、-Et、-Pr、- i Pr、- n Bu、- t Bu、-sec -Bu、-iso -Bu)。
  90. 如請求項1至89中任一項之化合物，其中各R8 獨立地選自H、-D、-F、-Me,-Et、-sec -Bu、-CN、-OMe、-O i Pr、-OCF3 、苯甲基、-NHC(=O)Me、-NMe2 、-CH2 C(=O)NH2 、-C(=O) i Pr及-OH。
  91. 如請求項1至89中任一項之化合物，其中各R8 獨立地選自H、-D、-F、-Me、-Et及-CN。
  92. 如請求項1至89中任一項之化合物，其中各R8 獨立地選自H、-D、-F及-Me。
  93. 如請求項1至92中任一項之化合物，其中n為0。
  94. 如請求項1至92中任一項之化合物，其中n為1。
  95. 如請求項1至92中任一項之化合物，其中n為2。
  96. 如請求項1至92中任一項之化合物，其中n為3。
  97. 12至92及95至96中任一項之化合物，其中表示為
    Figure 110128222-A0202-13-0025-532
    之部分選自：
    Figure 110128222-A0202-13-0026-533
  98. 如請求項97之化合物，其中表示為
    Figure 110128222-A0202-13-0026-534
    之部分選自：
    Figure 110128222-A0202-13-0026-535
    Figure 110128222-A0202-13-0027-536
  99. 如請求項97至98中任一項之化合物，其中n為2。
  100. 如請求項97至98中任一項之化合物，其中各R6 及R7 獨立地選自H及-CH3 。
  101. 如請求項97至98中任一項之化合物，其中R6 為H。
  102. 如請求項97至98中任一項之化合物，其中R6 為-CH3 。
  103. 如請求項97至101中任一項之化合物，其中R7 為H。
  104. 如請求項97至101中任一項之化合物，其中R7 為-CH3 。
  105. 如請求項1至104中任一項之化合物，其中該化合物選自表1。
  106. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至105中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  107. 如請求項106之醫藥組成物，其進一步包含第二治療劑。
  108. 一種治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的方法，其藉由向該個體投與治療有效量之如請求項1至99中任一項之化合物 或如請求項100之醫藥學上可接受之組成物來進行。
  109. 如請求項108之方法，其中該化合物或組成物與第二治療劑組合投與。
  110. 一種治療有需要之個體之MTAP缺乏及/或MTA累積疾病的方法，其藉由向該個體投與治療有效量之如請求項107之醫藥學上可接受之組成物來進行。
  111. 如請求項108至110中任一項之方法，其中該疾病為增殖性疾病。
  112. 如請求項111之方法，其中該疾病為MTAP缺乏及/或MTA累積癌症。
  113. 如請求項112之方法，其中該癌症為神經膠質母細胞瘤、惡性周邊神經鞘瘤(MPNST)、食道癌(例如， 食道鱗狀細胞癌或食道腺癌)、膀胱癌(例如， 膀胱尿路上皮癌)、胰臟癌(例如， 胰臟腺癌)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC；例如 ，肺鱗狀或肺腺癌)、星細胞瘤、未分化多形性肉瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、頭頸癌、胃腺癌、黏液性纖維肉瘤、膽管癌、腦癌、胃癌、腎癌、乳癌、子宮內膜癌、尿路癌、肝癌、軟組織癌、胸膜或大腸癌或肉瘤。
  114. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以下步驟：
    a)評定自該個體獲得之測試樣品中MTAP及/或MTA之水準，其中該MTA水準可直接(例如， 藉由ELISA或LC-MS/MS)或間接(例如， 藉由SDMA修飾之蛋白質ELISA或IHC或藉由RNA剪接)評定；
    b)將該測試樣品與參考物相比較，其中該測試樣品中與該參考物相比之MTAP缺乏及/或MTA累積表明該個體之該癌症將對以PRMT5抑制劑之治療性治療有反應；及
    c)向步驟b)中鑑別之該個體投與治療有效量之如請求項1至99中任一項之化合物或如請求項100或101之組成物。
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