JP2016514710A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのn−(2−シアノヘテロシクリル)ピラゾロピリドン - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、独立に、CH2、NH、SおよびOから選択され、ここで少なくとも1つのXがCH2以外であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
pは、1、2、3、4または5であり;
R1は、ハロゲン、オキソ(=O)、C0−10アルキルイミノC0−10アルキル、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10ア
ルキルスルホニルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、C0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、C1−4アシルアミノC0−10アルキル、チオC1−10アルキル、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C0−10アルキルアルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され;
R2は、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホニル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−10アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C0−10アルキルアルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され、ここでR1およびR2は、それぞれ、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよく;
R3は、独立に、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、オキソ(=O)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−(オキシ)0−1(カルボニル)0−1N(C0−10アルキル)1−2ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C0−10アルキル)シアノ、シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され;
R3は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2C1−6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNH2から選択される1、2または3個のR4置換基で置換されていてもよい。
3−(3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(4−オキソ−3−(フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((2−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((2−(tert−ブチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
4−((1−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3−(3−((1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
N−(tert−ブチル)−4−((1−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−((4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
N−(tert−ブチル)−4−((1−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[2−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[2−(1−メチルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
メチル5−({1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアート;
3−{3−[(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[(1Rまたは1S)−1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[4−(5,5−ジメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル;
5−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル;
5−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−シアノ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(4−オキソ−3−((4−(1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((2,3−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((4−(4,4−ジフルオロピぺリジン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ピペラジン−1−イルエチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
tert−ブチルN−{1−[4−({1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}グリシナート;
3−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ピロリジン−1−イルエチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[4−オキソ−3−({4−[1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[{[(2,2−ジメチルシクロプロピル)アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(tert−ブチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{4−オキソ−3−[(4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(エチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−アゼチジン−1−イル−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{1−メチル−1−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
tert−ブチル[5−({1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]アセタート;
3−[3−({4−[(1,1−ジメチルプロピル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[4−オキソ−3−({4−[(1,1,2−トリメチルプロピル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
5−({1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルピリジン−2−スルホンアミド;
3−{3−[(3,4−ジメチルフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[(3−メチルアゼチジン−1−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[(2,2−ジメチルモルホリン−4−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{[2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{[2−メチルモルホリン−4−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{[2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{[2−メチルアゼチジン−1−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
N−(tert−ブチル)−4−((1−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−N−エチルベンゼンスルホンアミド;
3−[3−({4−[1−(シクロプロピルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{1−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(シクロペンチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{4−オキソ−3−[(4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{4−オキソ−3−[(4−{(2,2,2−トリフルオロ−1−[(2−メチルプロピル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(シクロブチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(4−オキソ−3−((4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−4−イル)エチル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(4−オキソ−3−((4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)エチル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(4−オキソ−3−((4−(3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({3−メチル−3−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[4−オキソ−3−({4−[(1Rまたは1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((4−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((4−フルオロ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルおよび
3−(3−{[4−クロロ−3−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル。
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖状または分岐状であり得、指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニルは、1個の炭素と炭素との二重結合を含有し、4個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「シアノアルキル」は、1個の水素原子がシアノ基により置換されている上記のようなアルキル基を指す。例としては、CH2CN、CH2CH2CNおよびCH(CN)CH3が挙げられる。
Xは、独立に、CH2、NH、SおよびOから選択され、ここで少なくとも1つのXがCH2以外であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
pは、0、1、2、3、4または5であり;
R1は、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、アリール
C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、C0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、C1−4アシルアミノC0−10アルキル、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C0−10アルキルアルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され;
R2は、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホニル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−10アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C0−10アルキルアルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され、ここでR1およびR2は、それぞれ、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよく;
R3は、独立に、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、オキソ(=O)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−(オキシ)0−1(カルボニル)0−1N(C0−10アルキル)1−2ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C0−10アルキル)シアノ、シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され;
R3は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2C1−6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)1−2およびNH2から選択される1、2または3個のR4置換基で置換されていてもよい。
アルキル)2、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−4アシルアミノC0−10アルキル、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C0−10アルキルアルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され;ここでR1は、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよい。
C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アミノおよびC1−6ハロアルキルから選択され、ここでR3は、1、2、3または4個のR4置換基で置換されていてもよい。
式Iの化合物は、1以上の不斉中心を含有し、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現し得る。本発明は、単一種として、またはその混合物としての何れかの、式Iの化合物の全てのこのような異性体型を包含するものとする。
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容可能な無毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容可能な有機無毒性塩基由来の塩としては、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジル−エチレン−ジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチル−アミノ−エタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレン−ジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
一般式Iの化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在度を示し得るか、または原子の1以上が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然で主に見出される原子質量または質量数とは異なる特定の同位体について人工的に濃縮され得る。本発明は、一般式Iの化合物の全ての適切な同位体変化を含むものとする。例えば、水素(H)の異なる同位体型にはプロチウム(1H)および重水素(2H)が含まれる。プロチウムは、天然で見出される主要な水素同位体である。重水素に対する濃縮によって、インビボ半減期延長または投与要件の軽減など、ある一定の治療的長所がもたらされ得るか、または生体試料の特徴評価のための標準物質として有用な化合物が提供され得る。一般式I内の同位体濃縮化合物は、当業者にとって周知の従来技術によって、または適切な同位体濃縮試薬および/または中間体を用いて、本明細書中のスキームおよび実施例に記載のものと類似の過程によって、不要な実験なく調製され得る。
ヤヌスキナーゼが介在する様々な状態または疾患、特にJAK1、JAK2、JAK3またはTYK2などのヤヌスキナーゼの阻害によって緩和され得る疾患または状態を処置または予防するために、式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩および医薬組成物が使用され得る。このような状態および疾患としては、次のものが挙げられるが限定されない:(1)次のものを含む関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎;(2)次のものを含む喘息および他の閉塞性気道疾患、慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞および、肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患;(3)次のものを含む自己免疫疾患または障害、単一臓器または単一細胞タイプ自己免疫障害と呼ばれるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性進行性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性腎症、全身性自己免疫障害を含むものと呼ばれるもの、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡および、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫、自己免疫脱毛症、I型または若年発症性糖尿病および甲状腺炎を含む、B−細胞(液性)に基づき得るかまたはT−細胞に基づき得るさらなる自己免疫疾患;
(4)次のものを含む癌または腫瘍、消化管/胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌(肥満細胞腫および扁平上皮癌を含む。)、乳房癌および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病(急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む。)、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳の癌、メラノーマ(口腔および転移性メラノーマを含む。)、カポジ肉腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む。)、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症および血管新生関連障害(固形癌を含む。);(5)次のものを含む糖尿病、I型糖尿病および糖尿病からの合併症;(6)次のものを含む眼の疾患、障害または状態、眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎(ベーチェット病に付随するブドウ膜炎およびレンズ誘導性ブドウ膜炎を含む。)、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎(ドライアイ)、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼新生血管形成;
(7)次のものを含む腸の炎症、アレルギーまたは状態、クローン病および/または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症;(8)次のものを含む神経変性疾患、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血または、外傷性損傷、ストライク(strike)、グルタメート神経毒性もしくは低酸素により引き起こされる神経変性疾患;卒中、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素および血小板凝集における虚血/再かん流傷害;(9)次のものを含む、皮膚疾患、状態または障害、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒および他のそう痒性状態;(10)次のものを含むアレルギー反応、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬物もしくは花粉に対するアレルギー反応;および(11)次のものを含む移植拒絶、膵島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病、臓器および細胞移植拒絶、例えば骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、膵島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管など、および異種移植など。したがって、本発明の別の態様は、JAK介在性疾患または障害の処置または予防を必要とする哺乳動物に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを含む、JAK介在性疾患または障害を処置または予防するための方法を提供する。一実施形態において、このような疾患は、喘息および関節リウマチを含む。
式Iの化合物の予防的または治療的用量の規模は、当然ではあるが、処置しようとする状態の性質および重症度によって、および特定の式Iの化合物およびその投与経路によって変動する。これはまた、個々の患者の、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせおよび反応を含む様々な要因によっても変動する。一般に、1日用量は、約0.001mgから約100mg/kg哺乳動物体重、好ましくは0.01mgから約10mg/kgである。一方、一部の例ではこれらの限定範囲外の投与量を使用する必要があり得る。
本発明の別の態様は、医薬的に許容可能な担体とともに式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。プロスタノイド介在性疾患の何れかの処置のために、経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、非経口的にまたは直腸的に、従来の無毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位投与剤形で式Iの化合物を投与し得る。非経口という用語は、本明細書中で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置において有効である。
JAK介在正疾患の処置および予防のために、式Iの化合物を他の治療剤と同時投与し得る。したがって別の態様において、本発明は、治療的有効量の式Iの化合物および1以上の他の治療剤を含む、JAK介在性疾患を処置するための医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、次のものなどの薬剤と式Iの化合物が併用され得る:(1)TNF−α阻害剤、例えばレミカド(Remicade)(登録商標)およびエンブレル(Enbrel)(登録商標))など;(2)非選択的COX−I/COX−2阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなど、フェナム酸、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン、サリチル酸塩、例えばアスピリンなど);(3)COX−2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなど);(4)低用量メトトレキサート、レフノミド(lefunomide)、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金を含む、関節リウマチの処置用の他の薬剤;(5)ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えばジレウトン;(6)LTD4受容体アンタゴニスト、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカストなど;(7)PDE4阻害剤、例えばロフルミラストなど;(8)抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン;(9)α1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩など;(10)抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリンジニウム(aclindinium)臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン;(11)β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロールまたはメチルキサンタニン(methylxanthanine)(テオフィリンおよびアミノフィリンを含む。)、クロモグリク酸ナトリウムなど;(12)インスリン様増殖因子I型(IGF−1)模倣物;(13)全身性副作用が抑えられた吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロンカルボン酸モメタゾンなど。
スキームおよび実施例
本明細書中で使用される略語は、次の表でまとめられる意味を有する。下記で表にまとめられていない略語は、具体的な断りがない限り、一般的に使用されるようなそれらの意味を有する。
本発明の化合物は、適切な材料を用いて次の一般的スキームに従い調製され得、続く具体的な実施例によりさらに例示される。実施例で説明される化合物は、本発明としてみなされる唯一の属を形成するものと解釈すべきものではない。したがって、実例となる下記の実施例は、列挙される化合物によって、または説明目的のために用いられる何らかの特定の置換基によって限定されない。スキームにおいて示されるような置換基の付番は、必ずしも特許請求の範囲で使用されるものと対応せず、しばしば、本明細書中、上記の本発明の定義のもとで複数の置換基が許容される場合、明確にするために、化合物に連結される1個の置換基が示される。
本明細書中に記載の中間体および最終化合物を調製するために使用される全ての出発物質は、市販業者から入手し、受領時の状態のまま使用した。
本発明の中間体を調製するための一般的手順をスキーム1に記載する。適切な塩基、例えばDBUなどを用いて、適切な溶媒、例えばMeCN、EtOH、n−BuOHまたはtert−BuOH中で、25から110℃の温度で、保護されているピラゾロピリドンIに対して、置換されていてもよいアクリロニトリルへの共役付加を行って、アルキル化保護ピラゾロピリドンII、本発明の実施例の合成における中間体を得ることができる。次に、適切な酸、例えばTFAなどを使用して、または水素およそ1気圧でPd炭素を使用する水素化分解条件下での何れかで、EtOAc、EtOH、MeOHなどの適切な溶媒中、またはそれらの溶媒の混合液を用いて、遊離アルキル化ピリドンIIIへのIIの脱保護を行うことができる。
本発明の実施例を調製するための一般的手順をスキーム2に記載する。適切な触媒パラジウム配位子系、例えばPd2(dba)3またはPd2(dba)3・CHCl3および2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(t−Bu XPhos)またはジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(Me4 t−BuXPhos)または2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(XPhos)などを用いて、アルキル化3−アミノピラゾロピリミジンIII(A=H)をアリールおよびヘテロアリールハロゲン化物IVにクロスカップリングさせる。あるいは、[t−Bu XPhos Pd G3](Aldrich カタログ番号762229)などの適切なプレ触媒錯体を、独立のパラジウム源および配位子の代わりに使用することもできる。典型的な条件は、10から25%Pdプレ触媒量でピラゾロピリミジンに対して1から2当量のアリール/ヘテロアリールハロゲン化物を使用する。一般的に、クロスカップリングは、塩基としてKOAcまたはK3PO4を用いて、2−プロパノール、t−BuOHまたはt−アミルアルコール溶媒の何れかを用いて行われる。反応は、本発明の中間体Vを得るために、一般的には65から90℃の間で行った。
本発明の実施例を調製するための一般的手順をスキーム3に記載する。酸、例えばTFAまたはHClなどの存在下で、保護されたピラゾロピリミジンVを脱保護して、脱保護されたピラゾロピリドンVIを得る。あるいは、加水分解的に不安定なピリドン保護基(例えばPG=Bn)の場合、適切な溶媒、例えばEtOAc、EtOH、MeOHまたはこれらの溶媒の混合液中、水素の存在下でPd炭素を用いて、水素化分解条件下で脱保護が達成され得る。
次の実験手順は、本発明の実施例の合成で使用される化学物質の調製を詳述する。例示される手順は、単なる説明目的であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
ヒドラジン水和物(0.20kg、4.1mol)およびn−BuOH(600mL)中の2−(ベンジルオキシ)−4−メトキシニコチノニトリル(100g、410mmol)の懸濁液を一晩加熱還流した。混合物を真空濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中25%酢酸エチルで溶出した。所望の分画の真空濃縮によって、固形物として化合物I−1を得た。1H NMR(400MHzCDCl3):δ 9.97(s,1H),7.75(d,J=6.4Hz,1H),7.40(d,J=7.2Hz,2H),7.24−7.33(m,3H),6.69(d,J=6.4Hz,1H),5.46(s,2H),4.50(s,2H)。
(3S,4R)および(3R,4S)−3−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
(3R,4Sまたは3S,4R)−3−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル(I−5A)および(3S,4Rまたは3R,4S)−3−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル(I−5B)
(3S,4Rまたは3R,4S)−3−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル(I−5B);
(3R,4Rまたは3S,4S)−3−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル(I−6A);
(3S,4Sまたは3R,4R)−3−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル(I−6B);
(4R,5Sまたは4S,5R)−5−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル(I−7A);
(4S,5Rまたは4R,5S)−5−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル(I−7B);
(4S,5Sまたは4R,5R)−5−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル(I−8A);
(4R,5Rまたは4S,5S)−5−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル(I−8B)
窒素パージしたフラスコに、4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン(6.34g、26.5mmol)(I−1)、2,3,6,7−テトラヒドロオキセピン−4−カルボニトリルおよび2,5,6,7−テトラヒドロオキセピン−4−カルボニトリル(6.5g、0.053mol)およびアセトニトリル(24mL)の混合物を添加した。この溶液を15分間撹拌し、次いで1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(9.6g、0.053mol)を添加した。反応物を80℃で16時間撹拌し、次いで水(30mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製し、1:1酢酸エチル:石油エーテルで溶出して、3−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリルおよび5−(3−アミノ−4−(ベンジルオキシ)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリルの両方の異性体の混合物を得た。
THF(4mL)中のI−10c(0.20g、0.63mmol)の溶液にBH3・Me2S(240mg、3.16mmol)を添加した。反応混合物を16時間還流させた。室温に冷却した後、2M HClで反応を停止させ、EtOAc(×2)で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。分取TLCによって残渣を精製して、化合物I−10−1を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.83−7.56(m,3H),4.55(s,2H),1.46(s,9H)。
N2雰囲気下のマグネット式スターラーバー入りのオーブン乾燥させた丸底フラスコに2−(4−ブロモフェニル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールI−19−1A(300mg、1.10mmol)およびDMF(3.5mL)を入れた。溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(67mg、1.7mmol、鉱物油中60%wt.)を添加し、反応物を30分間撹拌した。次いでヨードメタン(0.21mL、3.3mmol)を添加し、反応混合物を1から2時間にわたり室温に温め、NH4Cl飽和水溶液(10mL)の添加によって反応停止させ、Et2O(×3)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮して、残渣を得て、これをシリカクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン/EtOAc勾配で溶出して、I−19−2Aを得た。I−19−1Bを用いて、上記のI−19−2Aと同様にI−19−2Bを調製した。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ 7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),3.23(s,3H),1.76(s,3H)。
シクロヘキサン(70mL)および2−メチルプロパン−2−アミン(6.23mL、58.8mmol)、DMAP(0.240g、1.96mmol)中で1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(7.59g、19.6mmol)を溶解し、磨り潰し、乾燥させた炭酸カリウム(5.42g、39.2mmol)(60℃で1時間にわたり真空乾燥)を添加した。反応混合物を75℃に加熱し、48時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサン中2から20%EtOAcで溶出し、所望の分画を真空濃縮して、液体としてI−21−1を得た。LRMS(ESI)C12H16BrF3Nに対する計算値[M+H]+:310,実測値310。
クロロホルム(100mL)中の1−ブロモ−4−エチルベンゼン(5.10g、27.6mmol)の溶液にN−ブロモスクシンイミド(5.77g、32.4mmol)およびアゾ−ビス−イソブチロニトリル(0.89g、5.4mmol)を添加した。混合物を3時間還流させ、周囲温度に冷却し、水(100mL)を添加した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、1:20酢酸エチル:ヘキサンで溶出して、I−25aを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),5.15(q,J=6.9Hz,1H),2.01(d,J=6.9Hz,3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の1−ブロモ−4−(1−ブロモエチル)ベンゼン(4.60g、17.5mmol)の溶液に1H−1,2,3−トリアゾール(1.5g、21mmol)および炭酸カリウム(6.04g、43.8mmol)を添加した。溶液を80℃で5時間撹拌し、次いで、水(100mL)に注ぐことによって反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル/石油エーテル(1/3、10mL)とともに磨砕し、ろ過して、I−25をN1およびN2異性体の混合物として得て、これは、クロスカップリング段階後に分離し得た。LCMS(ESI)所望のN2異性体C10H10BrN3に対する計算値に対する計算値[M+H]+:252、254(1:1)、実測値252、254(1:1);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.62(s,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),5.82(q,J=7.2Hz,1H),1.96(d,J=7.2Hz,3H)。
アセトニトリル(10mL)中の6−(4−ブロモフェニル)−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン(1.0g、4.2mmol)の溶液に0から4℃でトリフルオロメタンスルホン酸(3.30g、22.0mmol)、フッ化水素カリウム(3.94g、50.4mmol)およびトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(5.97g、42.0mmol)を連続的に添加した。得られた混合物を周囲温度で48時間撹拌した。次いで反応物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)で反応停止させ、続いてEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカ上で精製し、石油エーテル中0から1%DCMで溶出して、ラセミ表題化合物を得た。次に、Chiralpak IAカラムを用いてSFCによって表題化合物を分離し、CO2中15%i−PrOHで溶出して、ピークA(I−26)(Tr=4.7分間)およびピークB(I−27)(Tr=5.5分間)を得た。LRMS(ESI)C12H14BrF3Nに対する計算値[M+H]+:308,310(1:1),実測値308,310(1:1);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.66(m,2H),7.59(m,2H),3.16−3.03(m,1H),2.73−2.63(m,1H),2.50−2.42(m,1H),2.25−1.93(m,1H),1.75(m,1H),1.67−1.53(m,3H),1.33(m,1H)。
(3S,4R)−3−(3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
1−1a(71mg、0.14mmol)およびPd/C(15mg、10wt.%Pd)に酢酸エチル(0.71mL)を添加し、反応物を排気し、水素ガス(1気圧)で埋め戻した。次いで反応物を25℃で一晩撹拌し、CELITE(登録商標)を通じてろ過し、真空濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、DCM中1から6%メタノールで溶出して、固形物1−1を得た。LRMS(ESI)C19H20N5O4Sに対する計算値[M+H]+:414,実測値414.1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 11.23(s,1H),8.71(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),7.29(m,1H),6.78(d,J=7.4Hz,1H),4.92(dt,J=10.7,4.6Hz,1H),4.00(dd,J=11.4,4.7Hz,1H),3.96(dd,J=7.7,4.0Hz,1H),3.75(dt,J=11.4,3.7Hz,1H),3.70(t,J=10.8Hz,1H),3.50(t,J=11.8Hz,1H),3.14(s,3H),2.20(d,J=12.1Hz,1H),2.05(app.dq,J=12.6,4.5Hz,1H)。
(3S,4S)−3−{3−[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
(3R,4S)−3−(3−((4−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
1:1DCM:EtOAc(9.6mL)中の3−1b(0.10g、0.24mmol)に周囲温度でm−CPBA(54mg、0.24mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。逆相クロマトグラフィーで残渣を精製して、化合物3−1を得た。LRMS(ESI)C19H19ClN5O4Sに対する計算値[M+H]+:448,実測値448.1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 11.18(s,1H);8.82(s,1H);8.72(d,J=2.8Hz,1H);7.94(m,1H);7.56(d,J=8.7Hz,1H);7.26(t,J=6.1Hz,1H);6.75(d,J=7.3Hz,1H);4.88−4.96(m,1H);3.92−4.04(m,2H);3.72(t,J=10.8Hz,1H);3.55−3.63(m,1H);3.33−3.43(m,4H);2.15−2.25(m,1H);1.97−2.07(m,1H)。
Jak生化学HTRFアッセイプロトコール
HTRF方式生化学アッセイにおいて、各酵素に対して組み換え精製GSTタグ付加触媒ドメインを用いて、化合物の、JAK1、JAK2、JAK3,およびTYK2活性阻害能を測定した(Invitrogen JAK1#M4290、JAK2#M4290、JAK3#M4290、TYK2#M4290)。この反応は、共通ペプチド基質、LCB−EQEDEPEGDYFEWLW−NH2(社内)を用いた。基本的アッセイプロトコールは次のとおりである:第一に、Labcyte Echo 555アコースティック分注装置(acoustic dispenser)を用いて、250nLのDMSO中希釈化合物を乾燥384−ウェル黒色プレート(Greiner#781076)のウェルに分注した。続く試薬添加は、Agilent Bravoを使用した。次に、1Xアッセイ緩衝液(Invitrogen キナーゼ緩衝液#PV3189、2mM DTT、0.05%BSA)中の18μLの1.11X酵素および1.11X基質をウェルに添加し、振盪し、次いで室温で30分間予備温置して、化合物結合を平衡化した。平衡化後、2μLの1Xアッセイ緩衝液中の10XATPを添加して、キナーゼ反応を開始させ、プレートを振盪し、次いで室温で120分間温置した。温置終了時に、20μLの2X停止緩衝液(ストレプトアビジン−Dylight 650(Thermo#84547B/100mL)、Eu−タグ付加pY20抗体(Perkin Elmer#AD0067)、EDTA、HEPESおよびTriton)を添加して、反応を停止させた。プレートを振盪し、遠心し、次いで室温で60分間温置し、次いでPerkin Elmer Envision(λex=337nm、λem=665および615nm、TRF遅延時間=20μs)上で読み取りを行った。HTRFシグナル=10,000*665nm読み取り/615nm読み取り。未処理対照に対する正規化後、各化合物濃度でのHTRFシグナルのパーセント阻害を計算した。パーセント阻害対化合物濃度のlogのプロットを4−パラメーター用量反応式にフィットさせて、IC50値を計算した。
Claims (19)
- 式I:
(式中、
Xは、独立に、CH2、NH、SおよびOから選択され、ここで少なくとも1つのXがCH2以外であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
pは、1、2、3、4または5であり;
R1は、ハロゲン、オキソ(=O)、C0−10アルキルイミノC0−10アルキル、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10ア
ルキルスルホニルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルフィニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルフィニルC0−10アルキル、C0−10アルキルスルフィニルアミノC0−10アルキル、C1−4アシルアミノC0−10アルキル、チオC1−10アルキル、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C0−10アルキルアルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され;
R2は、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C1−10)ヘテロアルキルアミノC0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノC0−10アルキル、C1−10アルキルスルホニル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−10アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C0−10アルキルアルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され、ここでR1およびR2は、それぞれ、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよく;
R3は、独立に、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、((C0−10)アルキル)1−2アミノカルボニルオキシ、アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、−CO2(C0−10アルキル)、−(C0−10アルキル)CO2H、オキソ(=O)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2CF3、−SO2CF2H、C1−10アルキルスルフィニル、アミノ、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−(オキシ)0−1(カルボニル)0−1N(C0−10アルキル)1−2、ヒドロキシ、(C1−10アルキル)OH、C1−10アルコキシ、(C0−10アルキル)シアノ、シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され;
R3は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C1−10アルキル)OH、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、オキソ(O=)、アミノスルホニル、SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO2C1−6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキル、アミノ(C1−6アルキル)0−2およびNH2から選択される1、2または3個のR4置換基で置換されていてもよい。)
の化合物または医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体。 - R1が、ハロゲン、オキソ(=O)、C1−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C3−12シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、(C3−12)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0−1(カルボニル)0−1アミノC0−10アルキル、C0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0−1(カルボニル)0−1C0−10アルキル、C0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルホニルC0−10アルキル、C1−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C3−12)シクロヘテロアルキルC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、ヘテロアリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、アリールC0−10アルキルスルファモイルC0−10アルキル、(C0−10アルキル)1−2アミノ、−SO2NH2、−SO2NH(C1−10アルキル)、−SO2N(C1−10アルキル)2、−SO
2CF3、−SO2CF2H、C1−4アシルアミノC0−10アルキル、ヒドロキシ、−(C1−10アルキル)OH、−C0−10アルキルアルコキシ、シアノ、(C1−6アルキル)シアノおよびC1−6ハロアルキルから選択され;ここでR1が、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体。 - R1が、から選択され:R1が、トリフルオロエチル、イミノメチル、オキソ、tert−ブチルスルファモイル、イソブチル、シアノ、メチルチオ、フルオロ、メトキシ、tert−ブチルオキシカルボニルメチル、クロロ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、ヒドロキシ、tert−ブチルアミノメチル、イソブチルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、ジメチルプロピルアミノメチル、シクロブチルアミノメチル、ピリジニルメチル、ジメチルアミノスルホニル、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、tert−ブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、オキサビシクロ[2.2.2]オクチル、トリアゾリルメチル、tert−ブチルアミノスルホニル、(1,1−ジメチルプロピル)スルホニル、(1,1,2−トリメチルプロピル)スルホニル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、シクロプロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、エチルアミノメチル、アゼチジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、ピロリジニルスルホニル、メトキシエト−2−イル、tert−ブチルスルホニル、アミノメチル、イソプロピルカルボニル、イソプロピルスルホニル、イソプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルメチル、ピペリジニルカルボニル、アゼチジニルメチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−メチルエチルアミノおよびヒドロキシメチルから選択され、ここでR1が、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体。
- 次のもの:
3−(3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(4−オキソ−3−(フェニルアミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((2−メチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((2−(tert−ブチル)−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
4−((1−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3−(3−((1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
N−(tert−ブチル)−4−((1−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド;
3−(3−((4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
N−(tert−ブチル)−4−((1−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(3−((4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[2−(2−メチルプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[2−(1−メチルエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
メチル5−({1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−2−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアート;
3−{3−[(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[4−(5,5−ジメチル−3−オキソ−2−オキサビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル;
5−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル;
5−(3−{[4−(tert−ブチルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)オキセパン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−シアノ−3−フルオロフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(4−オキソ−3−((4−((SまたはR)−1,1,1−トリフルオロ−2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((2,3−ジメチル−1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((4−(4,4−ジフルオロピぺリジン−1−カルボニル)−3−メチルフェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ピペラジン−1−イルエチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
tert−ブチルN−{1−[4−({1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)フェニル]−2,2,2−トリフルオロエチル}グリシナート;
3−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ピロリジン−1−イルエチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[4−オキソ−3−({4−[1−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[{[(2,2−ジメチルシクロプロピル)アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(tert−ブチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{4−オキソ−3−[(4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(エチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−アゼチジン−1−イル−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(ジメチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{1−メチル−1−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[1,1−ジオキシド−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
N−tert−ブチル−4−({1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
tert−ブチル[5−({1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンゾイソチアゾール−2(3H)−イル]アセタート;
3−[3−({4−[(1,1−ジメチルプロピル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[4−オキソ−3−({4−[(1,1,2−トリメチルプロピル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
5−({1−[4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル}アミノ)−N,N−ジメチルピリジン−2−スルホンアミド;
3−{3−[(3,4−ジメチルフェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−{[4−(アゼチジン−1−イルスルホニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[(3−メチルアゼチジン−1−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[(2,2−ジメチルモルホリン−4−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{[2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{[2−メチルモルホリン−4−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{[2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{[2−メチルアゼチジン−1−イル]スルホニル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
N−(tert−ブチル)−4−((1−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)アミノ)−N−エチルベンゼンスルホンアミド;
3−[3−({4−[1−(シクロプロピルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(4−{1−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル}フェニル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(シクロペンチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{4−オキソ−3−[(4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{4−オキソ−3−[(4−{2,2,2−トリフルオロ−1−[(2−メチルプロピル)アミノ]エチル}フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({4−[1−(シクロブチルアミノ)−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(4−オキソ−3−((4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−4−イル)エチル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(4−オキソ−3−((4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(ピリジン−2−イル)エチル)フェニル)アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(4−オキソ−3−((4−((3−トリフルオロメチル)ピロリジン−3−イル)フェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[3−({3−メチル−3−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−{3−[(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ]−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−[4−オキソ−3−({4−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル]フェニル}アミノ)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((4−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル;
3−(3−((4−フルオロ−3−(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルおよび
3−(3−{[4−クロロ−3−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}−4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
から選択される、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
- JAK介在性疾患の処置を必要とする患者に治療的有効量の請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なそれを投与することを含む、JAK介在性疾患の処置のための方法。
- ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の阻害によって緩和され得る、哺乳動物における、関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または障害および癌から選択される状態を処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体を投与することを含む、方法。
- 前記状態が関節炎である、請求項10に記載の方法。
- 前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記状態が喘息または閉塞性気道疾患である、請求項10に記載の方法。
- 前記状態が、慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞および慢性閉塞性肺疾患(COPD)および肺気腫から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記状態が自己免疫疾患または障害である、請求項10に記載の方法。
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む、喘息の処置を必要とする哺乳動物において喘息を処置する方法。
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む、関節炎の処置を必要とする哺乳動物において関節炎を処置する方法。
- ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の阻害によって緩和される疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体の使用。
- ヤヌスキナーゼJAK1およびJAK2の阻害によって緩和される疾患または障害の処置のための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩またはその立体異性体および第二の活性剤の使用。
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