JP2003501429A - ベンゾチアジノンおよびベンゾオキサジノン化合物 - Google Patents

ベンゾチアジノンおよびベンゾオキサジノン化合物

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ペレス・デ・ベガ，マリア・ホタ
フエルナンデス，イサベル・エフエ
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 ＱはＮ＝またはＣＲ２であり；ＸはＳ、ＯまたはＮＯＲ３であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；ＲおよびＲ１は各々別個にＨ、置換されたまたはされていない脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族またはアルアルキル基であり；Ｒ２はＨまたは置換基であり；Ｒ３はＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；Ｒ４は置換されたまたはされていない脂肪族または芳香族基であり；ｎは０ないし１の整数である。構造式（Ｉ）を有する化合物および生理学的に許容されるその塩はセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼ活性のインヒビターである。これらの化合物によりその活性が阻止されるいくつかのチロシンキナーゼは脈管形成過程に関与する。このように、化合物は脈管形成または内皮細胞の過増殖が要因である病態を改善し得る。これらの化合物を用いて癌および過増殖性障害を処置できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願） 本出願は１９９９年６月３日出願の米国仮出願番号６０／１３７４１０の利益
を請求するものであり、その教示は全て出展明示により本明細書の一部とする。
【０００２】 本発明はタンパク質キナーゼ、とりわけチロシンキナーゼおよびセリン／スレ
オニンキナーゼのインヒビターであり、そのいくつかは新規化合物である特定の
ベンゾチアジノンおよびベンゾオキサジノン、これらのベンゾチアジノンまたは
ベンゾオキサジノンを含有する医薬用粗製物並びにこれらのベンゾチアジノンお
よびベンゾオキサジノンを調製する方法に関する。
【０００３】 （発明の背景） タンパク質キナーゼとして同定された酵素は少なくとも４００種ある。これら
の酵素は標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。リン酸化は通常ＡＴＰから
タンパク質基質へのリン酸基の移動反応である。リン酸が移動する標的基質の特
異的な構造はチロシン、セリンまたはスレオニン残基である。これらのアミノ酸
残基がホスホリル移動の標的構造であるので、これらのタンパク質キナーゼ酵素
を一般にチロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼと称する。
【０００４】 リン酸化反応、およびこれに対するホスファターゼ反応は、チロシン、セリン
およびスレオニン残基で多様な細胞内シグナル（典型的には細胞性レセプターに
より媒介される）、細胞機能の制御および細胞性プロセスの活性化または不活性
化に応答する無数の細胞性プロセスに関与する。タンパク質キナーゼのカスケー
ドはしばしば細胞内シグナルトランスダクションに関与し、これらの細胞性プロ
セスを理解するのに必要である。これらのプロセスの偏在のために、タンパク質
キナーゼを細胞質膜の必須部分として、または細胞質酵素として、または核に局
在して、しばしば酵素複合体の成分として見出すことができる。多くの場合、こ
れらのタンパク質キナーゼは、細胞内で細胞性プロセスを生じる場所および時期
を決定する酵素および構造タンパク質複合体に必須の要素である。
【０００５】 タンパク質チロシンキナーゼ タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は細胞性タンパク質の特異的チロシン
残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質はしばしば酵素
自体であるが、それらのこの翻訳後修飾は細胞増殖、活性化または分化を制御す
る分子スウィッチとして作用する（概要に関してはＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒお
よびＵｌｒｉｃｈ、１９９２、Ｎｅｕｒｏｎ ９：３８３−３９１（１９９２）
参照）。良性および悪性増殖障害および免疫系の不適切な活性化によりもたらさ
れる疾患（例えば自己免疫不全）、移植片拒絶および移植片対宿主疾患などの多
くの病態で異常なまたは過剰のＰＴＫ活性が観察された。加えて、内皮細胞特異
的レセプターＰＴＫ例えばＫＤＲおよびＴｉｅ−２は血管形成のプロセスを媒介
し、従って癌および不適切な脈管形成に関与するその他の疾患（例えば糖尿病性
網膜症、年齢に関連する黄班変成による絨毛膜新生脈管形成、乾癬、関節炎、未
熟児網膜症、幼児性血管腫）の疾患の進行の補助に関与する。
【０００６】 チロシンキナーゼはレセプター型（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを有
する）または非レセプター型（全体的に細胞内性である）でよい。
【０００７】 レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ） ＲＴＫは多様な生物学的活性を有する膜貫通レセプターの大きなファミリーか
らなる。現在のところ、少なくとも１９種の明確なＲＴＫサブファミリーが同定
されている。レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーには種々の細胞
型の成長および分化に重要なレセプターなどがある（ＹａｒｄｅｎおよびＵｌｌ
ｒｉｃｈ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８（１９８８
）；ＵｌｌｒｉｃｈおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ ６１：２４３
−２５４（１９９０））。ＲＴＫの本来の機能はリガンド結合時に活性化され、
これによりレセプターおよび複数の細胞性基質がリン酸化され、続いて多様な細
胞性応答を生じる（ＵｌｌｒｉｃｈおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ
６１：２０３−２１２（１９９０））。このようにレセプターチロシンキナー
ゼ媒介シグナルトランスダクションは特異的成長因子（リガンド）との細胞外相
互作用により開始され、続いて典型的にはレセプターの二量体形成、本来のタン
パク質チロシンキナーゼ活性の刺激およびレセプターリン酸基転移が起こる。そ
れにより細胞内シグナルトランスダクション分子のための結合部位が作製され、
適当な細胞内応答（例えば細胞分割、分化、代謝性の影響、細胞外微環境におけ
る変化）を促進する細胞質シグナル発生分子のスペクトルを有する複合体が形成
されるに至る。ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｌｒｉｃｈ、Ｎｅｕｒｏｎ
９：１−２０（１９９２）参照。
【０００８】 ＳＨ２（ｓｒｃホモロジー−２）またはリン酸チロシン結合（ＰＴＢ）ドメイ
ンを有するタンパク質は活性化されたチロシンキナーゼレセプターおよび高親和
性を有するその基質に結合し、シグナルを細胞に伝達する。双方のドメインはリ
ン酸チロシンを認識する。（Ｆａｎｔｌら、Ｃｅｌｌ ６９：４１３−４２３（
１９９２）；Ｓｏｎｇｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：２７７
７−２７８５（１９９４）；Ｓｏｎｇｙａｎｇら、Ｃｅｌｌ ７２：７６７−７
７８（１９９３）；およびＫｏｃｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５２：６６８−６７
８（１９９１）；Ｓｈｏｅｌｓｏｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ
．１（２）：２２７−２３４（１９９７）；およびＣｏｗｂｕｒｎ、Ｃｕｒｒ．
Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．７（６）：８３５−８３８（１９９７））
。レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に結合する細胞内基質タンパク質のい
くつかが同定されている。それらを２つの主要なグループに分けることができる
：（１）触媒性ドメインを有する基質；および（２）このようなドメインを欠如
するが、アダプターとして役立ち、触媒的に活性な分子と結合する基質（Ｓｏｎ
ｇｙａｎｇら、Ｃｅｌｌ ７２：７６７−７７８（１９９３））。レセプターま
たはタンパク質とＳＨ２またはそれらの基質のＰＴＢドメインとの相互作用の特
異性を、リン酸化されたチロシン残基を直接取り囲むアミノ酸残基により決定す
る。例えばＳＨ２ドメインおよび特定のレセプターのリン酸チロシン残基を取り
囲むアミノ酸配列間の結合親和性の差はそれらの基質リン酸化プロファイルにお
いて観察される差に相関する（Ｓｏｎｇｙａｎｇら、Ｃｅｌｌ ７２：７６７−
７７８（１９９３））。観察によれば、各レセプターチロシンキナーゼの機能が
その発現パターンおよびリガンド利用性のみならず、特定のレセプターにより活
性化される下流のシグナルトランスダクション経路の並びおよびそれらの刺激の
時期および期間によっても決定されることが示唆される。このように、特異的成
長因子レセプターおよび分化因子レセプターにより補充されるシグナル発生経路
の選択性を決定する重要な制御工程がリン酸化により提供される。
【０００９】 いくつかのレセプターチロシンキナーゼ、およびそこに結合する成長因子は血
管形成において役割を果たすことが示唆されているが、間接的に血管形成を促進
できるものもある（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂ
ｉｏｌ．１２９：８９５−８９８（１９９５））。「胎児肝キナーゼ１（ＦＬＫ
−１）」として知られているあるレセプターチロシンキナーゼは、ＲＴＫのＩＩ
Ｉ型サブクラスのメンバーである。ヒトＦＬＫ−１の別の名称は「キナーゼイン
サートドメイン含有レセプター」（ＫＤＲ）である（Ｔｅｒｍａら、Ｏｎｃｏｇ
ｅｎｅ ６：１６７７−１６８３（１９９１））。ＦＬＫ−１／ＫＤＲのまた別
の名称は、「脈管内皮細胞成長因子レセプター２」（ＶＥＧＦＲ−２）であり、
それは高親和性でもってＶＥＧＦに結合するからである。ネズミのＦＬＫ−１／
ＶＥＧＦＲ−２はまたＮＹＫとも称されている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏ
ｇｅｎｅ ８（１）：１１−１５（１９９３））。マウス、ラットおよびヒトＦ
ＬＫ−１をコードするＤＮＡが単離され、ヌクレオチドおよびコードされるアミ
ノ酸配列が報告された（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：９０２６−９０３０（１９９１）；Ｔｅｒｍａｎら、前
出（１９９１）；Ｔｅｒｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍ．１８７：１５７９−１５８６（１９９２）；Ｓａｒｚａｎｉら、前出
；およびＭｉｌｌａｕｅｒら、Ｃｅｌｌ ７２：８３５−８４６（１９９３））
。多くの研究によれば、例えばＭｉｌｌａｕｅｒら、前出で報告されているよう
にＶＥＧＦおよびＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＥＲ−２は各々脈管形成および血
管形成と称する脈管内皮細胞の増殖並びに血管の形成および新芽形成において重
要な役割を果たすリガンドレセプター対であることが示唆されている。
【００１０】 「ｆｍｓ様チロシンキナーゼ１」（Ｆｌｔ−１）と称する別のＩＩＩ型サブク
ラスＲＴＫはＦＬＫ−１／ＫＤＲに関連している（ＤｅＶｒｉｅｓら、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２５５：９８９−９９１（１９９２）；Ｓｈｉｂｕｙａら、Ｏｎｃｏｇ
ｅｎｅ ５：５１９−５２４（１９９０））。Ｆｌｔ−１の別称は「脈管内皮細
胞成長因子１」（ＶＥＧＦＲ−１）である。現在のところ、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ
／ＶＥＧＥＲ−２およびＦｌｔ−１／ＶＥＧＥＲ−１サブファミリーのメンバー
は主に内皮細胞に発現されることが解っている。これらのサブクラスのメンバー
はリガンドの脈管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリーのメンバーにより特
異的に刺激される（ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ‘Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎ
ｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９−２７０（
１９９６））。脈管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）はＦＬＫ−１／ＫＤＲに対す
るよりもより高度な親和性でもってＦｌｔ−１に結合し、血管内皮細胞に対し有
糸分裂を誘発する（Ｔｅｒｍａｎら、前出（１９９２）；Ｍｕｓｔｏｎｅｎら、
前出；ＤｅＶｒｉｅｓら、前出）。Ｆｌｔ−１は脈管の成長中の内皮構成に不可
欠であると考えられている。Ｆｌｔ−１発現はマウス胚における初期脈管成長お
よび創傷の治癒中の新生脈管形成に関係している（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌ
ｉｔａｌｏ、前出）。成熟器官例えば腎糸球体におけるＦｌｔ−１の発現は細胞
成長に関係しないこのレセプターの別の機能を示唆している（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ
およびＡｌｉｔａｌｏ、前出）。
【００１１】 前記したように、最近の知見によりＶＥＧＦが正常および病的な血管形成の双
方の刺激において役割を果たすことが示唆されている（Ｊａｋｅｍａｎら、Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３３：８４８−８５９（１９９３）；Ｋｏｌｃｈら
、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎ
ｔ ３６：１３９−１５５（１９９５）；Ｆｅｒｒａｒａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １８（１）：４−２５（１９９７）；Ｆｅｒｒａｒａら、
Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（Ｌ．Ｄ．Ｇｏｌｄｂ
ｅｒｇおよびＥ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ編）、２０９−２３２（１９９７））。加えて
、ＶＥＧＦは脈管透過性の調節および増強にも関与している（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ
ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４（１９８９）；
Ｂｒｏｗｎら、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（Ｌ．
Ｄ．ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＥ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ編）、２３３−２６９（１９９
７））。
【００１２】 また別のｍＲＮＡのスプライシングから生じた異なる形態のＶＥＧＦが報告さ
れており、Ｆｅｒｒａｒａら（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．４７：２１１−
２１８（１９９１））により記載されている４種が含まれる。分泌性であり、し
かも優先的に細胞結合するＶＥＧＦの種がＦｅｒｒａｒａら、前出により同定さ
れており、タンパク質はジスルフィド結合した二量体の形態で存在することが知
られている。
【００１３】 いくつかの関連するＶＥＧＦの相同体が最近同定された。しかしながら、その
正常な生理学的プロセスおよび疾患プロセスにおける役割は未だに解明されてい
ない。加えて、ＶＥＧＦファミリーのメンバーはしばしば多くの組織でＶＥＧＦ
と同時発現され、概してＶＥＧＦとヘテロ二量体を形成することができる。この
特性は恐らくヘテロ二量体のレセプター特異性および生物学的効果を変化させ、
以下に説明するようなその特異的機能の解明をさらに複雑化している（Ｋｏｒｐ
ｅｌａｉｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ
ｌ．１５９−１６４（１９９８）およびそこに引用されている参考文献）。
【００１４】 胎盤成長因子（ＰｌＧＦ）はＶＥＦＧ配列に有意な相同性を呈するアミノ酸配
列を有する（Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２５６４６−２５
６５４（１９９４）；Ｍａｇｌｉｏｎｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８：９２５−９
３１（１９９３））。ＶＥＧＦではｍＲＮＡの代替スプライシングにより異なる
種のＰｌＧＦを生じ、タンパク質は二量体の形態で存在する（Ｐａｒｋら、前出
）。ＰｌＧＦ−１およびＰｌＧＦ−２は高度な親和性をもってＦｌｔ−１に結合
し、ＰｌＧＦ−２はまたニューロピリン−１とも強く結合する（Ｍｉｇｄａｌら
、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（３５）：２２２７２−２２２７８）が、Ｆ
ＬＫ−１／ＫＤＲとは結合しない（Ｐａｒｋら、前出）。ＰｌＧＦは、ＶＥＧＦ
が低濃度で存在する場合、脈管透過性および内皮細胞に及ぼすＶＥＧＦのマイト
ジェン効果の双方を強化することが報告されている（ヘテロ二量体を形成するた
めであると考えられている）（Ｐａｒｋら、前出）。
【００１５】 ＶＥＧＦ−ＢはＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１とも結合すると思われる２つのイ
ソ体として産生される（１６７および１８５残基）。それはウロキナーゼ型プラ
スミノーゲンアクチベーターおよびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビタ
ー１の発現および活性を変調することにより、細胞外マトリックス分解、細胞付
着、および移動の制御において役割を果たし得る（Ｐｅｐｐｅｒら、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５（２０）：１１７０９−１１７１４
（１９９８））。
【００１６】 ＶＥＧＦ−Ｃは元来リンパ性内皮細胞により主に発現されるＶＥＧＦＲ−３／
Ｆｌｔ−４のリガンドとしてクローン化された。その十分にプロセシングされた
形態であるＶＥＧＦ−ＣはＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２にも結合し、インビトロでの
内皮細胞の増殖および移動並びにインビボモデルでの血管形成を刺激する（Ｌｙ
ｍｂｏｕｓｓａｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５３（２）：３９５−４０
３（１９９８）；Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１
５３（２）：３８１−３９４（１９９８））。ＶＥＧＦ−Ｃのトランスジェニッ
ク過剰発現によりリンパ管のみの増殖および拡大が引き起こされるが、血管は影
響を受けない。ＶＥＧＦとは異なり、ＶＥＧＦ−Ｃの発現は低酸素により誘起さ
れない（Ｒｉｓｔｉｍａｋｉら、Ｊ．ＢＩｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１４）：８
４１３−８４１８（１９９８））。
【００１７】 最も最近見出されたＶＥＧＦ−Ｄは構造的にＶＥＧＦ−Ｃに非常に類似してい
る。ＶＥＧＦ−Ｄは少なくとも２つのＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４
およびＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２に結合し、活性化することが報告されている。そ
れは元来繊維芽細胞のｃ−ｆｏｓ誘導可能なマイトジェンとしてクローン化され
、肺および皮膚の間葉細胞に最も顕著に発現される（Ａｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５（２）：５４８−５５３（１９
９８）およびそこに引用されている参考文献）。
【００１８】 ＶＥＧＦに関しては、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄが、皮下組織に注射し
た場合、マイルズアッセイでインビボで脈管透過性の増強を誘起することが特許
請求されている（ＰＣＴ／ＵＳ９７／１４６９６；ＷＯ９８／０７８３２、Ｗｉ
ｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、前出）。これらのリガンドが発現される組織の脈管
透過性および内皮応答の変調におけるこれらのリガンドの生理学的役割および重
要性はまだ明らかにされていない。
【００１９】 ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲのその他の相同体の新たな発見並びにリガンドおよ
びレセプターヘテロ二量体形成に関する先例に基づいて、かかるＶＥＧＦ相同体
の作用は、ＶＥＧＦリガンドヘテロ二量体の形成および／もしくはレセプターの
ヘテロ二量体形成、またはまだ見出されていないＶＥＧＦＲとの結合に関与し得
る（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、前出）。また、最近の報告ではニューロピ
リン−１（Ｍｉｇｄａｌら、前出）またはＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４（Ｗｉｔ
ｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、前出）またはＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２以外のレセプタ
ーが脈管透過性の誘導に寄与し得ることが示唆されている（Ｓｔａｃｋｅｒ，Ｓ
．Ａ．、Ｖｉｔａｌｉ，Ａ．、Ｄｏｍａｇａｌａ，Ｔ．、Ｎｉｃｅ，Ｅ．および
Ｗｉｌｋｓ，Ａ．Ｆ．、「Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ」
Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｊａｎ
．（１９９８），Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｌ
ｏｇｉａ ４０：Ｓ１１８−１２０（１９９７））。これまでのところ、ＶＥＧ
Ｆ媒介脈管過透過性におけるＫＤＲの本質的な役割に関する直接的な証拠は開示
されていない。
【００２０】 非レセプターチロシンキナーゼ 非レセプターチロシンキナーゼは細胞外および膜貫通配列を欠如する細胞性酵
素の集まりを表す。現在のところ、１１種のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、
Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃ
ｋおよびＬＩＭＫ）を含む２４種以上の非レセプターチロシンキナーゼが同定さ
れている。現在のところ、非レセプターチロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリ
ーが最も多くのＰＴＫから成り、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂ
ｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは癌遺
伝子に連結している。非レセプターチロシンキナーゼに関するより詳細な論考は
Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８：２０２５−２０３１（１９９３）に記載さ
れており、これは出展明示により本明細書の一部とする。
【００２１】 チロシンキナーゼの多くは、ＲＴＫであっても非レセプターチロシンキナーゼ
であっても、癌、乾癬およびその他の過増殖性障害または過剰免疫応答などの多
くの病態に関係する細胞性シグナル発生経路に関係することが見出されている。
【００２２】 ＰＴＫを変調する化合物の開発 細胞増殖、異常細胞増殖に関係する疾患および障害の調節、制御および変調に
対して推測されるＰＴＫの重要性を考慮して、変異リガンド（米国特許第４９６
６８４９号）、可溶性レセプターおよび抗体（出願番号ＷＯ９４／１０２０２；
ＫｅｎｄａｌｌおよびＴｈｏｍａｓ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ／Ａｃａｄ／Ｓｃｉ．
９０：１０７０５−１０７０９（１９９４）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２
：８４１−８４４（１９９３））、ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｌｉｎｅｋら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３：１０４５０−１０４５６；Ｔａｋａｎｏら、Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏ．Ｃｅｌｌ ４：３５８Ａ；Ｋｉｎｓｅｌｌａら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ
Ｒｅｓ．１９９：５６−６２（１９９２）；Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｃｅｌｌｕ
ｌａｒ Ｐｈｙｓ．１５２：４４８−４５７（１９９２））およびチロシンキナ
ーゼインヒビター（ＷＯ９４／０３４２７；ＷＯ９２／２１６６０；ＷＯ９１／
１５４９５；ＷＯ９４／１４８０８；米国特許第５３３０９９２号；Ｍａｒｉａ
ｎｉら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３５：２２６８
（１９９４））などの様々な研究法を用いて、レセプターおよび非レセプターチ
ロシンキナーゼ「インヒビター」を同定するための多くの試みが為されてきた。
【００２３】 もっと最近では、チロシンキナーゼインヒビター様に作用する小型分子を同定
する試みが為されている。例えばビス・単環式、二環式またはヘテロ環式アリー
ル化合物（ＰＣＴ ＷＯ９２／２０６４２）およびビニレン・アザインドール誘
導体（ＰＣＴ ＷＯ９４／１４８０８）が一般にチロシンキナーゼインヒビター
として記載されている。スチリル化合物（米国特許第５２１７９９９号）、スチ
リル置換ピリジル化合物（米国特許第５３０２６０６号）、特定のキナゾリン誘
導体（ＥＰ出願番号０５６６２６６ Ａ１；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ
．Ｐａｔ．８（４）：４７５−４７８（１９９８））、セレノインドールおよび
セレナイド（ＰＣＴ ＷＯ９４／０３４２７）、三環式・ポリヒドロキシル化合
物（ＰＣＴ ＷＯ９２／２１６６０）並びにベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ
ＷＯ９１／１５４９５）が癌の処置に使用するためのチロシンキナーゼインヒ
ビターとして使用される化合物として記載されている。アニリノシノリン（ＰＣ
Ｔ ＷＯ９７／３４８７６）およびキナゾリン誘導体化合物（ＰＣＴ ＷＯ９７
／２２５９６；ＰＣＴ ＷＯ９７／４２１８７）が血管形成および脈管透過性の
インヒビターとして記載されている。
【００２４】 加えて、セリン／スレオニンキナーゼインヒビターとして作用する小型分子を
同定する試みが為されている。とりわけビス（インドリルマレイミド）化合物が
、そのシグナルトランスダクション機能がＶＥＧＦ関連疾患の脈管透過性の変化
に関係している特定のＰＫＣセリン／スレオニンキナーゼイソ体を阻止するとし
て記載されている（ＰＣＴ ＷＯ９７／４０８３０；ＰＣＴ ＷＯ９７／４０８
３１）。
【００２５】 Ｐｌｋ−１キナーゼインヒビター Ｐｌｋ−１は細胞サイクル進行の重要なレギュレーターであるセリン／スレオ
ニンキナーゼである。これは有糸分裂紡錘体装置の構築および動的機能において
重要な役割を果たす。Ｐｌｋ−１および関連キナーゼはまたその他の細胞サイク
ルレギュレーター、例えばサイクリン依存性キナーゼの活性化および不活性化に
も深く関わっていることが示されている。Ｐｌｄ−１の高レベル発現は細胞増殖
作用と関連している。これはしばしば種々の器官の悪性腫瘍において見出されて
いる。Ｐｌｋ−１のインヒビターは有糸分裂紡錘体に関わるプロセスおよび不適
切に活性化されたサイクリン依存性キナーゼを崩壊することにより癌細胞増殖を
遮断すると考えられている。
【００２６】 ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼインヒビター（ｃｄｃ２はまたｃｄｋ１とし
ても知られている） ｃｄｃ２／サイクリンＢはサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）ファミリーに
属する別のセリン／スレオニンキナーゼ酵素である。これらの酵素は重要な細胞
サイクル進行の種々の相間の移行に関連している。癌の顕著な特徴である無秩序
な細胞増殖はこれらの細胞のｃｄｋ活性の上昇に依存すると考えられている。ｃ
ｄｃ２／サイクリンＢキナーゼインヒビターにより癌細胞において上昇したｃｄ
ｋ活性を阻止することにより増殖を抑制し、細胞サイクル進行の正常な調節を回
復することができる。
【００２７】 従ってレセプターおよび非レセプターチロシンおよびセリン／スレオニンキナ
ーゼの活性を変調することによりシグナルトランスダクションおよび細胞増殖を
特異的に阻止し、異常なまたは不適切な細胞増殖、分化または代謝を制御および
変調する有効な小型の化合物を同定することは望ましいことである。とりわけ、
血管形成プロセスまたは浮腫、腹水、滲出、滲出液および高分子脈管外遊出に至
る脈管過透過性の形成およびマトリックス沈着並びに関連する障害に必須である
チロシンキナーゼの機能を特異的に阻止する方法および化合物を同定することは
有益であろう。
【００２８】 （発明の開示） 本発明は式：
【００２９】
【化９】
【００３０】 の化合物および生理学的に許容されるその塩に関し、式中Ａは置換されている
かまたは置換されておらず；Ｑは−Ｎ＝または−ＣＲ２＝であり；ＸはＳ、Ｏま
たはＮＯＲ３であり；Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
ＲおよびＲ１は各々別個に水素、置換されたまたはされていない脂肪族、芳香族
、ヘテロ芳香族またはアルアルキル基であり；Ｒ２は水素または置換基であり；
Ｒ３は水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり；Ｒ４は置換されたまたはされていな
い脂肪族または芳香族基であり；ｎは０ないし１の整数である。
【００３１】 脂肪族基には直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ１８炭化水素または完全に飽和さ
れたまたは１個もしくはそれ以上の不飽和ユニットを含有する環状Ｃ３−Ｃ１８ 炭化水素などがある。低級アルキル基は直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６炭化水
素またはＣ３−Ｃ６環状炭化水素であり、これらは完全に飽和されている。
【００３２】 芳香族基には炭素環式環系（例えばベンジルおよびシンナミル）および融合多
環式芳香族環系（例えばナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル
）などがある。加えて、芳香族基にはヘテロアリール環系（例えばピリジン、チ
オフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリミ
ジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、
イソチアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール）お
よび炭素環式芳香環、炭素環式非芳香環またはヘテロアリール環が１個またはそ
れ以上の別のヘテロアリール環に融合したヘテロアリール環系（例えばベンズイ
ミダゾール、インドール、テトラヒドロインドール、アザインドール、インダゾ
ール、キノリン、イミダゾピリジン、プリン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）およびＮ−オキサイドなどがある。本明
細書にて用いるアリール基とは５または６個の原子を有する芳香族基を意味する
。アルアルキル基は１個から約６個の炭素原子を有する脂肪族基により化合物に
結合するアリール置換基である。同様に、ヘテロアルアルキル基は１個から約６
個の炭素原子を有する脂肪族基により化合物に結合するヘテロアリール基であり
；ヘテロ環式アルキル基は１個から約６個の炭素原子を有する脂肪族基により化
合物に結合するヘテロアリール基である。
【００３３】 適当な置換基にはハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、
−ＮＲ５Ｒ６、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアミドオキシム、−ＳＯ ２ ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｒ７−Ｏ−Ｒ８−またはＲ７−Ｏ−Ｒ８−Ｏ
−Ｒ９−などがあり、ここでＲ５およびＲ６は各々別個に、水素、低級アルキル
、ベンジル、ヘテロアリールメチルまたはアリール基であり、これはハロゲン、
シアノまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｒ７は水素、Ｒ１０Ｃ（Ｏ
）−、または低級アルキルもしくはアリール基であり、これは１個またはそれ以
上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく
；Ｒ８およびＲ９は各々別個に、−Ｃ（Ｏ）−または低級アルキルもしくはアリ
ール基であり、これは１個またはそれ以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシまた
は−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；Ｒ１０は低級アルキルまたはアリール
基である。その他の適当な置換基にはＲ１１−、Ｒ１１Ｏ−、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）
−、Ｒ１１ＮＨＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１１ Ｓ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ５Ｒ６ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１１ ＨＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（
ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＯ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＮＨ
−、［Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ］２ＣＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＣＨ（
Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２（ＣＨ２） ｍ ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ１２（ＣＨ２） ｍ ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（
ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（
ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２ （ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−
、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍＣ
（Ｏ）−、［Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ］２ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ ２ ）ｍＣ（Ｏ）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５ ）ＳＯ２−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ −などがあり、ここでＲ１１は水素、低級アルキル基、飽和または不飽和へテロ
環式環、アリール基またはアルアルキル基であり、この場合、これらの基は１個
またはそれ以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６で置換され
ていてもよく；Ｒ１２はハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、低級アルキルオ
キシカルボニル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アル
カノイルオキシ、−ＮＲ５Ｒ６であるかまたはモルホリノ、ピペラジン、ピペリ
ジン、ピロリジン、ホモピペラジン、ピリジン、チアゾール、テトラゾール、イ
ミダゾール、およびテトラヒドロピランからなる群から選択され、これはヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アミ
ノアルキル、低級アルキルオキシアルキル、飽和または不飽和ヘテロ環式環、シ
クロアルキル、または−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；ｍは別個に０ない
し４の整数である。式Ｉの具体的な化合物をリストＩに示す。
【００３４】 １つの実施形態では本発明の化合物は式：
【００３５】
【化１０】
【００３６】 および生理学的に許容されるその塩で示され、式中Ａは置換されているかまた
は置換されておらず、Ｑ、ＸおよびＹは前記で定義されるとおりである。Ｒ１３ は水素、置換されたまたはされていない脂肪族基、置換されたまたはされていな
いヘテロアリールまたは以下の構造：
【００３７】
【化１１】
【００３８】 （式中、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は別個にアルキル、水素、ハロゲン、ヒド
ロキシル、チオール、チオエーテル、−ＮＲ５Ｒ６、アルデヒド、カルボン酸ま
たはアミドであり、ただしこの場合Ｒ１３は３−フラニル、チオフェニルまたは
３−ピリジニルでない） で示される基である。
【００３９】 別の態様では本発明の化合物は式：
【００４０】
【化１２】
【００４１】 および生理学的に許容されるその塩で示され、式中Ａは置換されているかまた
は置換されておらず、Ｑ、ＹおよびＲ１３は前記で定義されるとおりである。
【００４２】 好ましい実施形態では本発明の化合物は以下の式：
【００４３】
【化１３】
【００４４】 および生理学的に許容されるその塩で示され、式中Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−で
あり、Ｒ１７は置換されているかまたは置換されていないピロール、ピラゾール
、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾー
ル、トリアゾール、テトラゾール、インドール、７−アザインドール、インダゾ
ール、プリン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［
３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］キノリンまたはピロロ［２，３−
ｂ］ピラジンである。
【００４５】 別の態様では、本発明は式：
【００４６】
【化１４】
【００４７】 （式中、 環Ａは置換されているかまたは置換されておらず； Ｑは−Ｎ＝または−ＣＲ２＝であり； ＸはＳ、Ｏ、またはＮＯＲ３であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり； ＲおよびＲ１は各々別個に水素または置換されたもしくはされていない脂肪族
、芳香族、またはアルアルキル基であり； Ｒ２は−Ｈまたは置換基であり； Ｒ３は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり； Ｒ４は置換されたもしくはされていない脂肪族、芳香族、またはアルアルキル
基であり；並びに ｎは０ないし１の整数である） で示される化合物および生理学的に許容されるその塩を投与することからなる
１つまたはそれ以上のタンパク質キナーゼ活性を阻止する方法に関する。
【００４８】 直前に記載の方法の好ましい方法では化合物は立体異性体の混合物である。
【００４９】 直前に記載の方法の好ましい方法では立体異性体は鏡像異性体である。
【００５０】 直前に記載の方法の好ましい方法では立体異性体はＥおよびＺ異性体である。
【００５１】 前記のいずれかの方法の好ましい方法では化合物は構造異性体の混合物である
。
【００５２】 直前に記載の方法の好ましい方法では構造異性体は互変異性体である。
【００５３】 前記のいずれかの方法の好ましい方法では該タンパク質キナーゼはレセプター
チロシンキナーゼかまたは非レセプターチロシンキナーゼのいずれかである。
【００５４】 直前に記載の方法の好ましい方法では該チロシンキナーゼはＫＤＲ、ｆｌｔ−
１、ＴＩＥ−２、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、およびｙｅｓから
なる群から選択される。
【００５５】 別の態様では、本発明はレシピエントに有効量の式Ｉａの化合物または生理学
的に許容されるその塩を投与することからなる、該レシピエントにおける過増殖
性障害の処置方法に関する。
【００５６】 別の態様では、本発明はレシピエントに有効量の式Ｉａの化合物または生理学
的に許容されるその塩を投与することからなる、該レシピエントにおける脈管形
成に影響する方法に関する。好ましくは該レシピエントにおける脈管形成の影響
は抗脈管形成効果である。
【００５７】 別の態様では、本発明は疾患を処置する必要を有する哺乳動物において疾患を
処置する方法に関し、ここで該疾患は癌、関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾
癬、血管腫、心筋血管形成、冠動脈および脳側枝、虚血性四肢血管形成、角膜の
疾患、ルベオーシス、新生血管緑内障、黄班部変性、未熟児網膜症、創傷の治癒
、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、骨折、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、
ネコ引っ掻き熱、甲状腺過形成、熱傷、外傷、急性肺損傷、慢性肺疾患、発作、
ポリープ、嚢、滑膜炎、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、肺
および脳浮腫、ケロイド、繊維症、硬変、手根管圧迫症候群、敗血症、成人呼吸
緊迫症候群、多臓器機能不全症候群、腹水症並びに腫瘍関連滲出および浮腫から
なる群から選択され、該方法は前記の式Ｉａの化合物または生理学的に許容され
るその塩を投与する工程からなる。
【００５８】 別の態様では、本発明はレシピエントに有効量の式Ｉａの化合物または生理学
的に許容されるその塩を投与することからなる、該レシピエントにおける血管過
透過性または浮腫の発生を阻止する方法に関する。
【００５９】 前記のいずれかの方法の好ましい方法では、該タンパク質キナーゼはセリンキ
ナーゼである。
【００６０】 前記のいずれかの方法の好ましい方法では、該タンパク質キナーゼはスレオニ
ンキナーゼである。
【００６１】 さらに別の態様では、本発明は以下の構造式：
【００６２】
【化１５】
【００６３】 で示される化合物および生理学的に許容されるその塩を提供し、ここで： 環Ａは置換されているかまたは置換されておらず； Ｑは−Ｎ＝または−ＣＲ２＝であり； ＸはＳ、Ｏ、またはＮＯＲ３であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり； Ｒ２は−Ｈまたは置換基であり； Ｒ３は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり； Ｒ４は置換されたもしくはされていない脂肪族または芳香族基であり； ｎは０または１であり； ＸがＳまたはＮＯＲ３である場合、Ｒは置換されたもしくはされていない芳香
族またはアルアルキル基であり、Ｒ１は水素または置換されたもしくはされてい
ない脂肪族基であり； ＸがＯであり、ｎが０である場合、Ｒ１は水素または置換されたもしくはされ
ていない脂肪族基であり、Ｒは置換されたもしくはされていない芳香族またはア
ルアルキル基であり、ただしこの場合Ｒはチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリ
ル、３−フラニル、３−ピリジニルまたは：
【００６４】
【化１６】
【００６５】 （ここでＲ１４はＨ、ＣＦ３、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ−フェニル、ＮＯ２ または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）Ｒではなく；並びに ＸがＯであり、ｎが１である場合、Ｒ１は水素または置換されたもしくはされ
ていない脂肪族基であり、Ｒは置換されたもしくはされていない芳香族またはア
ルアルキル基であり、ただしこの場合Ｒは：
【００６６】
【化１７】
【００６７】 （ここでＲ１５はＨ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３である）ではない。
【００６８】 式Ｉｂの好ましい化合物ではＲに関して定義される芳香族基およびアルアルキ
ル基の芳香族部分はヘテロアリール基である。
【００６９】 式Ｉｂの好ましい化合物ではｎは０であり、Ｒは置換されたまたはされていな
いインドール、ピロール、７−アザインドール、ピラゾール、イミダゾールおよ
びインダゾールからなる群から選択される。
【００７０】 式Ｉｂの好ましい化合物ではｎは１であり、Ｒは置換されたまたはされていな
いインドール、ピラゾリル、フェニル、チアゾリル、ピリジルおよびインダゾリ
ルからなる群から選択される。
【００７１】 前記のいずれかの化合物の好ましい化合物では、ＱはＣＨ２であり；ＹはＯま
たはＳであり；Ｒは置換されたまたはされていないピロール、ピラゾール、イミ
ダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ト
リアゾール、テトラゾール、インドール、７−アザインドール、インダゾール、
プリン、ピロロ−ピリミジン、ピラゾロ−ピリミジン、イミダゾ−ピリジン、イ
ミダゾ−ピリミジン、イミダゾ−ピリジン、ピロロ−ピリジン、ピロロ−ピリジ
ン、ピロロ−キノリン、ピロロ−ピラジン、６，７，８，９−テトラヒドロピリ
ド−インドールおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される。
【００７２】 前記のいずれかの化合物の好ましい化合物では、Ｒは置換されているかまたは
置換されていないピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオ
キサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イン
ドール、７−アザインドール、インダゾール、プリン、ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピ
ロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［２，３
−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］キノリン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジ
ン、６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドールおよびテト
ラヒドロフランからなる群から選択される。
【００７３】 前記のいずれかの化合物の好ましい化合物では、Ｒはハロゲン、トリハロメチ
ル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ５Ｒ６、カルバモイル、カルボキシ、
カルボキシアミドオキシム、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｒ７−Ｏ
−Ｒ８−、Ｒ７−Ｏ−Ｒ８−Ｏ−Ｒ９−、Ｒ１１−、Ｒ１１Ｏ−、Ｒ１１ＯＣ（
Ｏ）−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、Ｒ１１Ｓ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２−、（Ｒ５Ｒ６）ＮＣ（Ｏ
）−、Ｒ１１（Ｒ５）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、
Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、Ｒ１２（Ｃ
Ｈ２）ｍＯ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−、［Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ］２Ｃ
Ｈ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１２（ＣＨ２） ｍ Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＣＨ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍ−、
Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）
Ｏ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２ ）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２ ）ｍＮ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、Ｒ１２Ｃ（Ｏ
）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５ ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍ Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、［Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ］２ＮＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６ ）ｍ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）ＳＯ２−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（
ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−； からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく； ここでＲ５およびＲ６の存在に関しては各々別個に、水素、低級アルキル、ベ
ンジル、ヘテロアリールメチルおよびアリール基からなる群から選択され、これ
はハロゲン、シアノまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく； Ｒ７の存在に関しては各々別個に、水素、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、低級アルキルお
よびアリール基からなる群から選択され、これは１個またはそれ以上のハロゲン
、シアノ、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく； Ｒ８およびＲ９の存在に関しては各々別個に、−Ｃ（Ｏ）−または低級アルキ
ルまたはアリール基からなる群から選択され、これは１個またはそれ以上のハロ
ゲン、シアノ、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく； Ｒ１０の存在に関しては各々別個に、低級アルキルおよびアリール基からなる
群から選択され、これは１個またはそれ以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシま
たは−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく； Ｒ１１の存在に関しては各々別個に水素であるかまたは低級アルキル基、飽和
または不飽和へテロ環式環、アリール基およびアルアルキル基からなる置換され
ていてもよい基から選択され、この場合、該基は１個またはそれ以上のハロゲン
、シアノ、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく； Ｒ１２の存在に関しては各々別個に、ハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、
低級アルキルオキシカルボニル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルキルオ
キシ、低級アルカノイルオキシ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される
か；またはモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ホモピペラジン
、ピリジン、チアゾール、テトラゾール、イミダゾール、およびテトラヒドロピ
ランからなる置換されていてもよい基から選択され、この場合該基は１個または
それ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級ヒドロキシア
ルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルオキシアルキル、飽和または不飽和
ヘテロ環式環、シクロアルキル、または−ＮＲ５Ｒ６基で置換されていてもよく
； ｍの存在に関しては各々別個には０ないし４の整数である。
【００７４】 前記のいずれかの化合物の好ましい化合物ではＸはＯであり、ｎは０である。
【００７５】 前記のいずれかの化合物の好ましい化合物ではＸはＳである。
【００７６】 前記のいずれかの化合物の好ましい化合物ではＸはＮＯＲ３である。
【００７７】 とりわけ好ましい実施形態では、前記のいずれかの化合物の好ましい化合物で
はＲ（またはＲ１３またはＲ１７）は以下の置換基から選択される： リストＩ ピロール−２−イル ５−メチルピロール−２−イル ３，５−ジメチルピロール−２−イル ４，５−ジメチルピロール−２−イル ４−エチル−３，５−ジメチルピロール−２−イル ４−エトキシカルボニル−３，５−ジメチルピロール−２−イル １−メチルピロール−２−イル １−（４−ヒドロキシブチル）ピロール−２−イル １−（２−ヒドロキシエチル）ピロール−２−イル １−（３−ジメチルアミノプロピル）ピロール−２−イル ４−ブロモピロール−２−イル １−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメチル］ピロール−２−イ
ル １−（エトキシカルボニルメチル）ピロール−２−イル １−（カルボキシメチル）ピロール−２−イル １−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイルメチル］ピロール−
２−イル １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］ピロール−２
−イル インドール−３−イル １−（４−ヒドロキシブチル）インドール−３−イル ５−メトキシインドール−３−イル １−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）インドール−３−イル １−（３−ジメチルアミノプロピル）インドール−３−イル ６−メトキシカルボニルインドール−３−イル ２−メチルインドール−３−イル １−メチルインドール−３−イル １−イソプロピルインドール−３−イル １−（２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロピル）インドール−３−イル ５−ヒドロキシインドール−３−イル ６−カルボキシインドール−３−イル ５−アミノ−２−メチルインドール−３−イル ６−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）インドール−３−イル ６−（２−モルホリノエチルオキシカルボニル）インドール−３−イル ６−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）インドール−３−イル １−（カルバモイルメチル）インドール−３−イル ８−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］
インドール−１０−イル １−（エトキシカルボニルメチル）インドール−３−イル ４−メトキシカルボニルインドール−３−イル １−（２−エトキシカルボニルエチル）インドール−３−イル ７−メトキシカルボニルインドール−３−イル ２−エトキシカルボニルインドール−３−イル １−シクロペンチルインドール−３−イル １−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−３−イル ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）インドール−３−イル ５−（アセチルアミノメチル）インドール−３−イル １−（ジエチルカルバモイル）インドール−３−イル ５−ヒドロキシ−１−メチルインドール−３−イル ６−メトキシインドール−３−イル ６−ヒドロキシインドール−３−イル ６−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシカルボニル］インドール−
３−イル ６−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）−１−メチルインドール
−３−イル ６−（３−ジメチルアミノプロピルオキシカルボニル）インドール−３−イル ６−カルボキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−３−イル ６−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝インドー
ル−３−イル ６−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］インドール−３−イル ６−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］インドール−３−イ
ル ６−｛Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイ
ル｝インドール−３−イル ６−｛Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝インドー
ル−３−イル ６−［Ｎ−（２−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］インドール−３−
イル ６−｛［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝イ
ンドール−３−イル ６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イ
ル ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ６−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）インドール−３−イル ５−（２−モルホリノエチルオキシ）インドール−３−イル ５−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）−１−（イソプロピルオキシカル
ボニル）インドール−３−イル ５−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）−１−メチルインドール−３−イ
ル ５−（２−モルホリノエチルオキシ）−１−メチルインドール−３−イル ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ５−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）インドール−３−イル ６−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）インドール−３−イル ６−（２−モルホリノエチルオキシ）インドール−３−イル ６−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ６−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ６−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）インドール−３−イル ６−［（２−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピルオキシ］インドール−３
−イル ６−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルオキシ］インドール−
３−イル ６−［２−（１−メチルピペリジン−３−イル）メチルオキシ］インドール−
３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−ヒドロキシインドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−（２−モルホリノエチルオキシ）インド
ール−３−イル ２−メチル−５−（Ｎ’−エチルウレイド）インドール−３−イル ２−メチル−５−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）インドール−３−イル ６−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノメチル］インドール−３−イル ６−［（２−メトキシエチル）アミノメチル］インドール−３−イル １−（カルボキシメチル）インドール−３−イル １−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメチル］インドール−３−
イル １−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］インドール−３−イ
ル １−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイルメチル］インドール
−３−イル １−｛Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カルバモイルメチル］インドール
−３−イル １−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイルメチル｝イ
ンドール−３−イル ７−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］インドール−３−
イル １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］インドール−
３−イル １−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）カルバモイル
メチル］インドール−３−イル １−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニルメチル］インドー
ル−３−イル １−｛［Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］カル
バモイルメチル｝インドール−３−イル ７−カルボキシインドール−３−イル ７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イ
ル ７−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝
インドール−３−イル ７−アザインドール−３−イル １−（４−ヒドロキシブチル）−７−アザインドール−３−イル １−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−７−アザインドール−３−イル １−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−アザインドール−３−イル １−（２−モルホリノエチル）−７−アザインドール−３−イル １−（４−アセトキシブチル）−７−アザインドール−３−イル １−（２−ヒドロキシエチル）−７−アザインドール−３−イル １−メチル−７−アザインドール−３−イル １−メトキシメチル−７−アザインドール−３−イル １−（２−ジメチルアミノメチル）−７−アザインドール−３−イル １−（エトキシカルボニルメチル）−７−アザインドール−３−イル １−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメチル］−７−アザインド
ール−３−イル １−カルボキシメチル−７−アザインドール−３−イル １−｛Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイ
ルメチル｝−７−アザインドール−３−イル １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルバモイルメチル］−７−アザ
インドール−３−イル １−｛［Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］カル
バモイルメチル｝−７−アザインドール−３−イル １−｛［Ｎ−（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイルメチ
ル｝−７−アザインドール−３−イル １−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−７−ア
ザインドール−３−イル １−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−７−アザイ
ンドール−３−イル １−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニルメチル］−７−ア
ザインドール−３−イル １−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）カルバモイル
メチル］−７−アザインドール−３−イル ７−ベンジルオキシピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル ７−ヒドロキシピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル １−（２−ジメチルアミノエチル）−７−ヒドロキシピロロ［２，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル イミダゾール−２−イル ４−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イル ４−シアノイミダゾール−２−イル １−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル イミダゾール−５−イル ４（５）−メチルイミダゾール−５（４）−イル ２−メチルイミダゾール−５−イル ２−エチル−４（５）−メチルイミダゾール−５（４）−イル ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチルイミダゾール−５−イル １−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチルイミダゾール−５−イル １−（２−モルホリノエチル）−４−メチルイミダゾール−５−イル ３−（２−モルホリノエチル）−４−メチルイミダゾール−５−イル １−メチル−２−メチルチオイミダゾール−５−イル ４（５）−メトキシカルボニルイミダゾール−５（４）−イル ４（５）−ヒドロキシメチルイミダゾール−５（４）−イル フラン−３−イル ３−メチルピラゾール−４−イル ３−フェニルピラゾール−４−イル １−（２−ジエチルアミノエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル １−（２−ジエチルアミノエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル １−（２−モルホリノエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル １−（２−モルホリノエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル １−メチルピラゾール−４−イル １−ターシャリー・ブチルピラゾール−４−イル １−エトキシカルボニルメチル−３−メチルピラゾール−４−イル １−エトキシカルボニルメチル−５−メチルピラゾール−４−イル １−カルボキシメチル−３−メチルピラゾール−４−イル １−カルボキシメチル−５−メチルピラゾール−４−イル １−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルメチル］−３−メチル
ピラゾール−４−イル １−｛Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイ
ルメチル｝−３−メチルピラゾール−４−イル １−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルメチル］−５−メチル
ピラゾール−４−イル １−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメチル］−３−メチルピラ
ゾール−４−イル １−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニルメチル］−３−メ
チルピラゾール−４−イル １−｛［Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］カル
バモイルメチル｝−３−メチルピラゾール−４−イル １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−５−メチル
ピラゾール−４−イル １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−３−メチル
ピラゾール−４−イル １−｛Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイルメチル
｝−３−メチルピラゾール−４−イル １−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルメ
チル｝−５−メチルピラゾール−４−イル １−｛［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イ
ル］カルボニルメチル｝−５−メチルピラゾール−４−イル インドール−２−イル ピロール−３−イル インダゾール−３−イル チアゾール−２−イル ピラゾール−３−イル ５（３）−エトキシカルボニルピラゾール−３（５）−イル ５（３）−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ピラゾール−３（
５）−イル ５（３）−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］ピラゾール−３（５
）−イル ５（３）−｛［Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝
ピラゾール−３（５）−イル ５（３）−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］ピラゾール
−３（５）−イル ２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−イル インドール−４−イル ３−（モルホリノメチル）インドール−４−イル インドール−７−イル ３−（ジメチルアミノメチル）インドール−７−イル ３−（モルホリノメチル）インドール−７−イル ３−（ピペリジノメチル）インドール−７−イル ３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］インドール−７−イル ３，５−ジメチル−４−ジメチルアミノメチルピロール−２−イル ４−カルボキシイミダゾール−２−イル ７−｛Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝イン
ドール−３−イル ７−｛Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイ
ル｝インドール−３−イル ７−［Ｎ−（２−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］インドール−３−
イル ７−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝インドー
ル−３−イル ７−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イ
ル ７−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３
−イル ３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝イン
ドール−７−イル ３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］インドール−７−イ
ル １−［（ピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−７−アザインドール−
３−イル １−［（ピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］インドール−３−イル １−［（ピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−３−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル １−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイルメチル｝−
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル １−［Ｎ−（２−ジメチルアミノプロピル）カルバモイルメチル］−３−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル ３−（２−ジメチルアミノアセチル）インドール−７−イル ６−［（２−モルホリノエチル）アミノメチル］インドール−３−イル ６−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノメチル｝インドール−
３−イル ６−［（３−メトキシカルボニルプロピル）オキシ］インドール−３−イル ６−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピルオキ
シ｝インドール−３−イル ６−｛３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］
プロピルオキシ｝インドール−３−イル ６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシメチルオキシ］インドール−３−イル ６−｛３−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル
オキシ｝インドール−３−イル ６−｛３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボ
ニル｝プロピルオキシ｝インドール−３−イル ６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］インドール−３−イル ６−｛［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］アミノメチル｝イ
ンドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−（２−メトキシエチルオキシ）インドー
ル−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−（３−メトキシカルボニルプロピルオキ
シ）インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−
イル）カルボニル］プロピルオキシ｝インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシメチ
ルオキシ］インドール−３−イル ６−（２−メトキシエチルオキシ）−７−［（ピロリジン−１−イル）メチル
］インドール−３−イル ６−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピルオキ
シ｝−７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−インドール−３−イル ６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシメチルオキシ］−７−［（ピロリジン
−１−イル）メチル］インドール−３−イル ７−［［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−｛［２−（ピロリジン−１
−イル）エチル］オキシ｝インドール−３−イル ６−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］−７−アザインドール−
３−イル ６−（２−ピペリジノエチルオキシ）−７−アザインドール−３−イル ６−［（２−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピルオキシ］−７−アザイン
ドール−３−イル ６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルカルボニル］インドール−３−
イル ６−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノエチルカルボニル｝イ
ンドール−３−イル ６−［（２−ジエチルアミノエチル）アミノメチルカルボニル］インドール−
３−イル ４−カルバモイルイミダゾール−２−イル ４（５）−メチル−２−（メチルメルカプト）イミダゾール−５（４）−イル ４（５）−メチル−２−（メチルスルホニル）イミダゾール−５（４）−イル ２−アミノ−４（５）−メチルイミダゾール−５（４）−イル ４（５）−ジメチルアミノメチルイミダゾール−５（４）−イル ４（５）−メチルアミノメチルイミダゾール−５（４）−イル ４（５）−ジエチルアミノメチルイミダゾール−５（４）−イル ６−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）インドール−３−イル ６−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルホニル］インドール−３−イ
ル ６−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］メチルアミノスルホニル
｝インドール−３−イル ６−｛Ｎ−［２−ピペリジノエチル］アミノスルホニル｝インドール−３−イ
ル ６−［Ｎ−（２−モルホリノエチル］アミノスルホニル｝インドール−３−イ
ル ６−｛Ｎ−［２−（ピペリジノメチル）アミノスルホニル｝インドール−３−
イル ６−｛Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノスル
ホニル｝インドール−３−イル ７−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］インドール−３−イル ７−［Ｎ−（２−ピペリジノエチル）カルバモイル］インドール−３−イル ７−｛［Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］カル
バモイル｝インドール−３−イル ７−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］インドール−３−イル ７−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニル］インドール−３
−イル ７−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イル ７−｛［Ｎ−（２，２，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル）プロピル］カルバモイル
｝インドール−３−イル ７−｛Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝イ
ンドール−３−イル ７−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル｝インドール−３−
イル ６−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル｝インドール−３−
イル ６−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニル］インドール−３
−イル ６−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イル ６−｛Ｎ−［（２，２，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル）プロピル］カルバモイル
｝インドール−３−イル ６−｛Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝イ
ンドール−３−イル ６−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３
−イル ６−［（４−ブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イ
ル ６−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イ
ル ６−｛［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イル
］カルボニル｝インドール−３−イル ６−｛［Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロポ−２−イル］カルバモイル｝イン
ドール−３−イル ６−｛Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝イン
ドール−３−イル ６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝
インドール−３−イル ３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］インドール−７−イル ３−［（ピロリジン−１−イル）メチル］インドール−７−イル ３−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）メチル］インドール−７−イ
ル ３−（ジエチルアミノメチル）インドール−７−イル ３−｛［Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］アミ
ノメチル｝インドール−７−イル ３−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）メチル］インドール−７−イ
ル ３−（２−ピペリジノアセチル）インドール−７−イル ３−［２−（ピロリジン−１−イル）アセチル］インドール−７−イル ３−（２−ジエチルアミノアセチル）インドール−７−イル ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］インドール−７−
イル ３−［２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）アセチル］インドール−
７−イル ３−（２−モルホリノアセチル）インドール−７−イル ３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］アセチル｝インドール−７−イ
ル ３−｛２−［（２−ピペリジノエチル）アミノ］アセチル｝インドール−７−
イル ３−｛２−｛［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝アセチル
｝インドール−７−イル ６−［３−（カルボキシプロピル）オキシ］インドール−３−イル ６−｛３−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル
オキシ｝インドール−３−イル ６−［（２−ホモピペリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イ
ル ６−［（２−ジエチルアミノ−１−メチル）エチルオキシ］インドール−３−
イル ６−｛２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルオキシ｝イン
ドール−３−イル ６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］インドール−３−イル ６−［２−（イソプロピルオキシ）エチルオキシ］インドール−３−イル ６−［２−（メトキシエチル）オキシ］インドール−３−イル ６−［（３−メトキシプロピル）オキシ］インドール−３−イル ６−［（３−メトキシブチル）オキシ］インドール−３−イル ６−｛［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル］オキシ｝インドール−３
−イル ７−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ７−［（２−ホモピペリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イ
ル ７−［（２−ジエチルアミノ−１−メチル）エチルオキシ］インドール−３−
イル ７−｛２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルオキシ｝イン
ドール−３−イル ７−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］インドール−３−イル ７−［２−（イソプロピルオキシ）エチルオキシ］インドール−３−イル ７−［２−（メトキシエチル）オキシ］インドール−３−イル ７−［（３−メトキシプロピル）オキシ］インドール−３−イル ７−［（３−メトキシブチル）オキシ］インドール−３−イル ７−｛［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル］オキシ｝インドール−３
−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル
オキシ］インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［（２−ホモピペリジン−１−イル）エ
チルオキシ］インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−｛２−［（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）オキシ］エチルオキシ｝インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］イ
ンドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［２−（イソプロピルオキシ）エチルオ
キシ］インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［２−（メトキシエチル）オキシ］イン
ドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［（３−メトキシプロピル）オキシ］イ
ンドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［（３−メトキシブチル）オキシ］イン
ドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−１−イ
ル）エチルオキシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［（２−ホモピペリジン−１
−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−｛２−［（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）オキシ］エチルオキシ｝インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［（２−ヒドロキシエチル）
オキシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［２−（イソプロピルオキシ
）エチルオキシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［２−（メトキシエチル）オ
キシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［（３−メトキシプロピル）
オキシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［（３−メトキシブチル）オ
キシ］インドール−３−イル ６−［（２−ホモピペリジン−１−イル）エチルオキシ］−７−アザインドー
ル−３−イル ６−［（２−ジエチルアミノ−１−メチル）エチルオキシ］−７−アザインド
ール−３−イル ６−｛２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルオキシ｝−７
−アザインドール−３−イル ６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−７−アザインドール−３−イル ６−［２−（イソプロピルオキシ）エチルオキシ］−７−アザインドール−３
−イル ６−［２−（メトキシエチル）オキシ］−７−アザインドール−３−イル ６−［（３−メトキシプロピル）オキシ］−７−アザインドール−３−イル ６−［（３−メトキシブチル）オキシ］−７−アザインドール−３−イル ６−｛［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル］オキシ｝−７−アザイン
ドール−３−イル ６−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝インド
ール−３−イル ６−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）］メチルインドール−３−イ
ル ６−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）メチル］インドール−３−イ
ル ６−｛［３−（イソプロピルオキシ）プロピル］アミノメチル｝インドール−
３−イル ６−｛［３，３−ビス（エチルオキシ）プロピル］アミノメチル｝インドール
−３−イル ６−｛［２，２−ジメチル−１，３−ジオクソラン−４−メタン］アミノメチ
ル｝インドール−３−イル ６−｛３−［（２−メトキシエチル）オキシプロピル］アミノメチル｝インド
ール−３−イル ６−｛［３−（エチルオキシ）プロピル］アミノメチル｝インドール−３−イ
ル ６−［３−（ブチルオキシ）プロピル］アミノメチル］インドール−３−イル ６−［（３−メトキシプロピル）アミノメチル］インドール−３−イル ６−（クロロメチルカルボニル）インドール−３−イル ６−［２−（イソプロピルオキシエチル）アミノメチルカルボニル］インドー
ル−３−イル ６−｛［（２−ピペリジン−１−イル）エチル］アミノメチルカルボニル｝イ
ンドール−３−イル ６−｛［（２−ホモピペリジン−１−イル）エチル］アミノメチルカルボニル
｝インドール−３−イル ６−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル｝メチルカルボニ
ル｝インドール−３−イル ６−｛［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）］メチル｝カルボニルイン
ドール−３−イル ６−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）メチルカルボニル］インドー
ル−３−イル ６−｛［３−（イソプロピルオキシ）プロピル］アミノメチルカルボニル｝イ
ンドール−３−イル ６−｛［３，３−ビス（エチルオキシ）プロピル］アミノメチルカルボニル｝
インドール−３−イル ６−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオクソラン−４−メタン）アミノメチ
ルカルボニル］インドール−３−イル ６−｛３−［（２−メトキシエチル）オキシプロピル］アミノメチルカルボニ
ル｝インドール−３−イル ６−｛［３−（エチルオキシ）プロピル］アミノメチルカルボニル｝インドー
ル−３−イル ６−［３−（ブチルオキシ）プロピル］アミノメチルカルボニル］インドール
−３−イル ６−［（３−メトキシプロピル）アミノメチルカルボニル］インドール−３−
イル。
【００７８】 別の態様では本発明の化合物は式：
【００７９】
【化１８】
【００８０】 および生理学上許容されるその塩で示され、式中環Ａは置換されているかまた
は置換されていない。Ｑ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１およびｎは前記で定義するとおりである
。
【００８１】 さらに別の態様では、本発明の化合物は式：
【００８２】
【化１９】
【００８３】 および生理学上許容されるその塩で示され、式中環Ａは置換されているかまた
は置換されておらず；Ｑ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、およびｎは前記で定義するとおりであ
る。
【００８４】 別の態様では、本発明はレシピエントに前記のいずれかの化合物を投与するこ
とからなる、該レシピエントにおける１種またはそれ以上のタンパク質キナーゼ
活性を阻止する方法に関する。好ましくは化合物は立体異性体の混合物であり；
さらに好ましくは立体異性体は鏡像異性体であり、最も好ましくは立体異性体は
ＥおよびＺ異性体である。また好ましくは、化合物は構造異性体の混合物であり
；さらに好ましくは構造異性体は互変異性体である。
【００８５】 前記のいずれかの方法の好ましい方法では、該チロシンキナーゼはＫＤＲ、ｆ
ｌｔ−１、ＴＩＥ−２、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、およびｙｅ
ｓからなる群から選択される。
【００８６】 前記のいずれかの方法の好ましい方法では、該チロシンキナーゼの作用は過増
殖性障害に影響する。
【００８７】 前記のいずれかの方法の好ましい方法では、該チロシンキナーゼの作用は脈管
形成に影響する。
【００８８】 別の態様では、本発明は本明細書に前記するいずれかの化合物または生理学的
に許容されるその塩および医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬
用組成物を提供する。
【００８９】 式Ｉの化合物は医薬上許容される酸との塩として存在できる。本発明はかかる
塩を包含する。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタン
スルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩（例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそ
の混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸のごときアミノ酸との
塩などがある。これらの塩を当業者に公知の方法により製造できる。
【００９０】 酸性置換基を有する式Ｉの特定の化合物は医薬上許容される塩基との塩として
存在できる。本発明はかかる塩をも包含する。かかる塩の例としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、リジン塩およびアルギニン塩などがある。これらの塩を当業
者に公知の方法により製造できる。
【００９１】 式Ｉの特定の化合物およびその塩は１つ以上の結晶形態で存在でき、本発明は
各結晶形態およびその混合物を包含する。
【００９２】 式Ｉの特定の化合物およびその塩は溶媒和化合物、例えば水和物の形態でも存
在でき、本発明は各溶媒和化合物およびその混合物を包含する。
【００９３】 式Ｉの特定の化合物は１つまたはそれ以上のキラル中心を含有でき、異なる光
学活性形態で存在できる。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含有する場合、化
合物は２つの鏡像異性体の形態で存在し、本発明は鏡像異性体および鏡像異性体
の混合物の双方を包含する。当業者に公知の方法により、例えば結晶化により分
離できるジアステレオマー塩の形成；例えば結晶化、ガス−液体または液体クロ
マトグラフィーにより分離できるジアステレオマー誘導体または複合体の形成；
鏡像異性体特異的試薬を用いる１つの鏡像異性体に選択的な反応、例えば酵素エ
ステル化；または例えばキラル支持体、例えば結合キラルリガンドを有するシリ
カ上で、またはキラル溶媒の存在下、キラル環境下でのガス−液体または液体ク
ロマトグラフィーにより分離できるジアステレオマー塩の形成により鏡像異性体
を分割できる。望ましい鏡像異性体が前記の分離方法の１つにより別の化学物質
に転換される場合、望ましい鏡像異性体形態を遊離する別の工程が必要であるこ
とは理解されよう。
【００９４】 また別に、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によ
り、または不斉変換により、ある鏡像異性体を別のものに変換することにより特
異的鏡像異性体を合成できる。
【００９５】 式Ｉの化合物が１つ以上のキラル中心を含有する場合、それはジアステレオマ
ー形態で存在できる。当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結
晶化によりジアステレオマー対を分離でき、各対の個々の鏡像異性体を前記のよ
うに分離できる。本発明は式Ｉの化合物の各ジアステレオマ異性体およびその混
合物を包含する。
【００９６】 式Ｉの特定の化合物は異なる互変異性形態でか、または異なる幾何異性体とし
て存在でき、本発明は式Ｉの化合物の各互変異性体および／または幾何異性体並
びにその混合物を包含する。
【００９７】 式Ｉの特定の化合物は異なる安定立体配座形態で存在でき、これを分離できる
。不斉単結合に関して制限された回転によって生じるねじれ不斉は、例えば立体
障害または環のひずみが原因であり、異なる配座異性体の分離が可能である。本
発明は式Ｉの化合物の各立体配座異性体およびその混合物を包含する。
【００９８】 式Ｉの特定の化合物は両性イオン形態で存在でき、本発明は式Ｉの化合物の各
両性イオン形態およびその混合物を包含する。
【００９９】 本発明の化合物はセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼのインヒビター
として有用である。とりわけ、本発明の化合物は過増殖性疾患において、とりわ
け血管形成のプレセスにおいて重要であるチロシンキナーゼのインヒビターとし
て有用である。これらの化合物は抗血管形成性であるので、これらは血管形成が
重要な構成要素である病態の進行を阻止するのに重要な物質である。本発明の特
定の化合物はｅｒｋ、ｃｄｋ、Ｐｌｋ−１またはＲａｆ−１のごときセリン／ス
レオニンキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は癌および
過増殖性疾患の処置に有用である。
【０１００】 本発明は式Ｉで表される化合物をチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニン
キナーゼの酵素活性を阻止するのに十分な濃度で該キナーゼに投与することから
なる、該キナーゼの活性を阻止する方法を提供する。
【０１０１】 本発明はさらに医薬的に有効量の前記の化合物および医薬上許容される担体ま
たは賦形剤を含む医薬用組成物におけるこれらの化合物の使用を包含する。これ
らの医薬用組成物を個体に投与して、血管形成に補助される疾患において血管形
成プロセスを遅延させるかもしくは停止させる、かまたは浮腫、滲出、滲出液も
しくは腹水症および脈管過透過性に関連するその他の状態を処置することができ
る。特定の医薬用組成物を個体に投与してセリン／スレオニンキナーゼ例えばｃ
ｄｋ、Ｐｌｋ−１、ｅｒｋ等を阻止して癌および過透過性障害を処置することが
できる。
【０１０２】 （発明の詳細な説明） 本発明の化合物は抗血管形成特性を有する。これらの抗血管形成特性は少なく
とも一部は血管形成プロセスに必須であるタンパク質チロシンキナーゼの阻止に
起因する。この理由で、これらの化合物を関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾
癬、血管腫、心筋血管形成、冠動脈および脳側枝、虚血性四肢血管形成、創傷の
治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、クロウ−深瀬症候群（ＰＯＥ
ＭＳ）、子癇前症、機能性子宮出血、ネコ引っ掻き熱、ルベオーシス、新生血管
緑内障および例えば糖尿病性網膜症に関連する網膜症、未熟児網膜症、または年
齢に関連する黄班変性のような病態に対する活性物質として使用することができ
る。加えてこれらの化合物のいくつかは充実性腫瘍、悪性腹水症、造血細胞癌お
よび過増殖性障害例えば甲状腺過形成（とりわけグレーブス病）並びに嚢（例え
ば多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の
脈管過多）に対する活性物質として使用することができ、これはかかる疾患が成
長および／または転移のために血管細胞の増殖が必要であるからである。
【０１０３】 さらに、これらの化合物のいくつかを熱傷、慢性肺疾患、発作、ポリープ、ア
ナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関
連脳浮腫、高山病、外傷または低酸素症に誘起される脳または肺浮腫、眼球およ
び黄班浮腫、腹水症、並びに脈管過透過性、滲出、滲出液、タンパク質管外遊出
、すなわち浮腫が疾患の症状発現であるその他の疾患対する活性物質として使用
することができる。化合物はまたタンパク質管外遊出が繊維素および細胞外マト
リックス、間質増殖促進（例えばケロイド、繊維症、硬変および手根管圧迫症候
群）を招く障害の処置にも有用であろう。
【０１０４】 ＶＥＧＦは脈管過透過性および浮腫の形成に寄与することが知られている単な
る血管形成成長因子であるという点で独特である。実際に、多くのその他の成長
因子の発現または投与に関連する脈管過透過性および浮腫がＶＥＧＦ産生に媒介
されるようである。炎症性サイトカインはＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素症の
結果多くの組織でＶＥＧＦの著明な上方制御に至り、従って梗塞、閉塞、虚血、
貧血または循環障害に関連する状況が典型的にはＶＥＧＦ／ＶＰＦ媒介の応答を
呼び起こす。脈管過透過性は浮腫に関係し、内皮を通過する交換を変化させ、高
分子管外遊出は、しばしば漏出を伴い、過剰のマトリックス沈着、間質増殖異常
、繊維症等に至り得る。従って、ＶＥＧＦ媒介の過透過性はこれらの病因論学的
特徴を有する障害の重要な原因となり得る。
【０１０５】 前記で列挙した障害はＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２および／またはＦｌｔ−１／Ｖ
ＥＧＦＲ−１チロシンキナーゼに関係するタンパク質チロシンキナーゼ活性によ
り著明な程度に媒介されると考えられる．これらのチロシンキナーゼの活性を阻
止することにより、病態の血管形成または脈管過透過性部分が著しく削られるの
で、列挙した障害の進行は阻止される。特異的チロシンキナーゼの選択性により
、本発明の特定の化合物の作用はあまり選択的でないチロシンキナーゼインヒビ
ターを用いた場合に生じるであろう副作用を最小化する。
【０１０６】 本発明の化合物はタンパク質キナーゼに対して阻止活性を有する。すなわち、
これらの化合物はタンパク質キナーゼによるシグナルトランスダクションを変調
する。本発明の化合物はセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼクラスのタ
ンパク質キナーゼを阻止する。とりわけ、これらの化合物はＫＤＲ／ＦＬＫ−１
／ＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼの活性を選択的に阻止する。本発明の特定の
化合物はまた別のチロシンキナーゼ、例えばＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｓｒ
ｃサブファミリーキナーゼ、例えばＬｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、ｙｅｓ等の活性を
も阻止する。さらに、本発明のいくつかの化合物はセリン／スレオニンキナーゼ
、例えば細胞サイクル進行において本質的な役割を果たすＣＤＫ、Ｐｌｋ−１、
またはＲａｆ−１を著明に阻止する。本発明の包括的な化合物の特定のタンパク
質キナーゼに対する強度および特異性はしばしば変化し、置換基（すなわちＲ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６）の特性、数および配置並びに立体配座制
限の変更により最適化できる。加えて、特定の化合物の代謝物はまた著明なタン
パク質キナーゼ阻止活性を有し得る。
【０１０７】 本発明の化合物をかかる化合物を必要とする個体に投与した場合、これらの個
体において脈管過透過性および浮腫の形成を阻止する。これらの化合物は脈管過
透過性および浮腫の形成のプロセスに関与するＫＤＲチロシンキナーゼの活性を
阻止することにより作用すると考えられている。ＫＤＲチロシンキナーゼはまた
ＦＬＫ−１チロシンキナーゼ、ＮＹＫチロシンキナーゼまたはＶＥＧＦＲ−２チ
ロシンキナーゼとも称される。脈管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）またはその他
の活性化リガンド（例えばＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−ＤまたはＨＩＶ Ｔａｔタ
ンパク質）が脈管内皮細胞の表面に存在するＫＤＲチロシンキナーゼレセプター
に結合した場合、ＫＤＲチロシンキナーゼが活性化される。かかるＫＤＲチロシ
ンキナーゼ活性化の後、血管の過透過性を生じ、体液が血流から血管壁を通り、
間質腔に移動し、それにより浮腫の部位を形成する。漏出はまたしばしばこの応
答を伴う。同様に、過剰な脈管過透過性は決定組織および器官（例えば肺および
腎臓）の内皮を通る正常な分子交換を崩壊させ、それにより高分子の細胞外遊出
および沈着を引き起こす。ＫＤＲ刺激に対するこの急性の応答の後、これは引き
続いて血管形成プロセスを促進すると考えられており、ＫＤＲチロシンキナーゼ
刺激の延長により脈管内皮細胞の増殖およびケモタクシス、ならびに新規脈管の
形成に至る。活性化リガンドの産生の遮断、ＫＤＲチロシンキナーゼレセプター
に結合する活性化リガンドの遮断、レセプター二量体形成およびリン酸基転移の
防御、ＫＤＲチロシンキナーゼの酵素活性の阻止（酵素のリン酸化機能の阻止）
またはその下流のシグナル発生を妨害する別のメカニズムのいずれかにより、Ｋ
ＤＲチロシンキナーゼ活性を阻止することによって（Ｄ．Ｍｕｋｈｏｐｅｄｈｙ
ａｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：１２７８−１２８４（１９９８）および
そこに引用されている参考文献）、過透過性、並びに関連する細胞外遊出、後続
の浮腫形成およびマトリックス沈着、および血管形成応答が阻止され、最小化さ
れ得る。
【０１０８】 本発明の好ましい化合物の１つの群は著明なＦｌｔ−１チロシンキナーゼ活性
阻止は有さないが、ＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻止する特性を有する（Ｆｌ
ｔ−１チロシンキナーゼはまたＶＥＧＦＲ−１チロシンキナーゼとも称される）
。ＫＤＲチロシンキナーゼおよびＦｌｔ−１チロシンキナーゼは共にＶＥＧＦが
各々ＫＤＲチロシンキナーゼレセプターおよびＦｌｔ−１チロシンキナーゼレセ
プターに結合することにより活性化される。Ｆｌｔ−１チロシンキナーゼ活性が
内皮維持および脈管機能において重要な事象を媒介し得るので、この酵素活性の
阻止により毒性または有害作用に至り得る。少なくともこのような阻止は血管形
成応答阻止、脈管過透過性の誘導および浮腫の形成の遮断には不必要であり、個
体にとって無駄であり、価値のないものである。本発明の特定の好ましい化合物
は、リガンドを活性化することにより活性化されるあるＶＥＧＦレセプターチロ
シンキナーゼ（ＫＤＲ）の活性を阻止するが、特定の活性化リガンドによりこれ
もまた活性化されるその他のレセプターチロシンキナーゼ、例えばＦｌｔ−１は
阻止しないので独特である。従って、本発明の好ましい化合物はそのチロシンキ
ナーゼ阻止活性において選択的である。
【０１０９】 本発明の化合物はまた消化性潰瘍−細菌性、菌類性、モーレン潰瘍および潰瘍
性大腸炎の処置にも有用である。
【０１１０】 本発明の化合物はまたウイルス感染例えば単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、乾
癬、カポジ肉腫、原生動物感染およびトキソプラズマ症、子宮内膜症、卵巣過剰
刺激症候群、子癇前症、機能性子宮出血、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜
塩、クローン病、鎌状赤血球性貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘
度症候群、オスラー・ウェーバー・ランジュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、
喘息、リューマチ性関節炎並びに変形性関節症および外傷後、放射線照射、発作
の後の浮腫において望ましくない血管形成、浮腫または間質沈着を生じる症状の
処置にも有用である。
【０１１１】 本発明の化合物はまた、網膜症および黄班部変性に加えて、眼球および黄班浮
腫、眼球脈管新生疾患、強膜炎、ラジアル角膜切開、ブドウ膜炎、ビトリティス
（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、眼小窩（ｏｐｔｉｃ ｐｉｔｓ）、慢性網膜剥離
、レーザー後合併症、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病のごとき眼球
症状の処置にも有用である。
【０１１２】 本発明化合物はまたアテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頚動脈
閉塞性疾患のごとき心血管症状の処置にも有用である。
【０１１３】 本発明の化合物はまた充実性腫瘍、肉腫（とりわけユーイング肉腫および骨肉
種）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫などの
造血性悪性疾患、腫瘍誘起の胸膜液滲出または心外膜液滲出、並びに悪性腹水症
のごとき癌に関連する症状の処置にも有用である。
【０１１４】 本発明の化合物はまたクロウ−深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群および緑内障、糖尿
病性網膜症および微少血管症のごとき糖尿病の症状の処置にも有用である。
【０１１５】 前記で列挙した障害はＶＥＧＦレセプター（例えばＫＤＲおよびＦｌｔ−１）
に関与するタンパク質チロシンキナーゼ活性により著明な程度に媒介されると考
えられる。これらのレセプターチロシンキナーゼの活性を阻止することにより、
病態の血管形成による部分を著しく削除するので、列挙した障害の進行を阻止す
る。本発明の化合物の作用は、特異的チロシンキナーゼに対するその選択性によ
り、選択性の低いチロシンキナーゼインヒビターを使用した場合に生じ得る副作
用を最小化する。
【０１１６】 別の態様では、本発明は医薬品として、とりわけタンパク質キナーゼ活性、例
えばチロシンキナーゼ活性、セリンキナーゼ活性およびスレオニンキナーゼ活性
のインヒビターとしての、最初に前記で定義した（但し書きを含める）式Ｉの化
合物の使用を提供する。さらに別の態様では、本発明はタンパク質キナーゼ活性
の阻止に用いる医薬品の製造における、最初に前記で定義した（但し書きを含め
る）式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１１７】 本発明では以下の定義を適用できる： 「生理学上許容される塩」とは遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のごとき無機酸またはスルホン酸、カ
ルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸等のごとき有機酸との反応により得られる
これらの塩を意味する。
【０１１８】 医薬用処方 本発明の化合物をヒト患者に単独で、またはそれらを適当な担体または賦形剤
と混合した医薬用組成物として、脈管過透過性、浮腫および関連する障害を処置
または改善する用量で投与することができる。これらの化合物の混合物を単純な
混合物として、または適当に処方した医薬用組成物として患者に投与することも
できる。さらに治療上有効量は不適切な新生脈管形成、過透過性障害の進行、浮
腫、ＶＥＧＦ関連過透過性および／またはＶＥＧＦ関連低血圧の予防または軽減
に至るのに十分な（１つまたは複数の）化合物の量を意味する。本出願の化合物
の処方および投与技術は「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓ
ｔｏｎ，ＰＡ，最新版に見出すことができる。
【０１１９】 投与経路 適当な投与経路には、例えば経口、点眼、直腸、経粘膜、局所または腸内投与
；筋肉内、皮下、骨髄内注射、および鞘内、直接心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔
内または眼内注射などの非経口分配などがある。
【０１２０】 また別に、化合物を全身的よりもむしろ局所的な様式で、例えば化合物を、し
ばしばデポー製剤または徐放製剤で、水腫状部位に直接注射することにより投与
できる。
【０１２１】 さらに、標的化薬物分配系、例えば内皮細胞特異的抗体でコーティングしたリ
ポソームで薬物を投与できる。
【０１２２】 組成物／処方 本発明の医薬用組成物をそれ自体公知の様式で、例えば慣用的な混合、溶解、
顆粒化、糖剤作製、研和、乳化、カプセル化、捕捉（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、
または凍結乾燥過程により製造できる。
【０１２３】 このように本発明に従って使用するための医薬用組成物を、活性化合物の医薬
用に使用できる製剤への加工を容易にする賦形剤および佐剤を含んでなる１つま
たはそれ以上の生理学的に許容される担体を用いて常法で処方できる。適当な処
方は選択された投与経路に依存する。
【０１２４】 注射用には、本発明の物質を水性溶液、好ましくは生理学的に適合するバッフ
ァー、例えばハンクス液、リンガー液、または生理学的セイラインバッファーで
処方できる。経粘膜投与には、浸透すべきバリヤーに適した浸透剤を処方に用い
る。かかる浸透剤は一般に当業者に既知である。
【０１２５】 経口投与用には、活性化合物を当業者に既知の医薬上許容される担体と組み合
わせることにより、化合物を容易に処方できる。かかる担体により本発明の化合
物を処置される患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液剤、
ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等に処方できる。活性化合物を個体賦形剤と
組み合わせ、所望により得られた混合物を粉砕し、適当な佐剤を加えた後顆粒の
混合物を加工してもよく、望む場合、錠剤または糖剤のコアを得ることにより、
経口的に使用される医薬用製剤を得ることができる。適当な賦形剤はとりわけ充
填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールなどの
糖；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン
、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およ
び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。望む場合、崩壊剤、例
えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはその塩、例
えばアルギン酸ナトリウムを加えてよい。
【０１２６】 糖剤コアに適当なコーティングを施す。この目的で、濃縮糖液を用いることが
でき、これはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル
、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタニウム、ラッカー溶液、
および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。活性化合物の用量の
組み合わせの違いを明確にし、特徴づけるために染料または色素を錠剤または糖
状コーティングに加えてよい。
【０１２７】 経口的に使用される医薬用製剤にはゼラチン製のプッシュ・フィットカプセル
並びにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の密封
軟カプセルなどがある。プッシュ・フィットカプセルは充填剤例えばラクトース
、結合剤例えばデンプン、および／または滑沢剤例えばタルクまたはステアリン
酸マグネシウム、並びに所望により安定剤と混合した活性成分を含有できる。軟
カプセルでは、活性化合物を適当な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、また
は液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁できる。加えて、安定剤を加え
てよい。経口投与用の全処方をこのような投与に適した投与量にすべきである。
【０１２８】 バッカル投与用には、組成物を常法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態
にできる。
【０１２９】 吸入による投与用には、本発明に従って用いられる化合物は適当なプロペラン
ト、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスを使用して、加圧パ
ックまたはネブライザーから提供されるエアロゾルスプレイの形態で都合よく分
配される。加圧エアロゾルの場合、規定量を分配するためのバルブを提供するこ
とにより投与量単位を決定できる。吸入器または注入器で使用するための、例え
ばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、化合物および適当な粉末基材例え
ばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有するように処方できる。
【０１３０】 化合物を注射例えばボーラス注射または連続注入により投与するための非経口
投与用に処方できる。注射用処方は保存剤を加えて単位投与量形態、例えばアン
プルまたは複数回投与用容器で提供できる。組成物を油性または水性ベヒクル中
、懸濁液、液剤、または乳剤のような形態にでき、懸濁剤、安定剤および／また
は分散剤のごとき処方用剤を含有できる。
【０１３１】 非経口投与用の医薬用処方には水溶性形態の活性化合物の水溶液などがある。
さらに、活性化合物の懸濁液を適当な油性注射用懸濁液として調製できる。適当
な親油性溶媒またはベヒクルには脂肪油例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステ
ル例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームなどがあ
る。水性注射用懸濁液は懸濁液の粘性を高める物質、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有できる。懸
濁液はまた適当な安定剤または化合物の溶解性を高めて高濃度の溶液の調製を可
能にする物質を含有してもよい。
【０１３２】 また別に、活性成分を適当なベヒクル、例えば滅菌パイロジェン不含水で使用
前に構成するための粉末形態にできる。
【０１３３】 また化合物を、例えば慣用される坐剤基質例えばココアバターまたはその他の
グリセリドを含有する直腸用組成物例えば坐剤または保持浣腸に処方できる。
【０１３４】 前記の処方に加えて、化合物をデポー製剤にも処方できる。このような長時間
作用用処方を移植により（例えば皮下もしくは筋肉内にまたは筋肉内注射により
）投与できる。このように、例えば化合物を適当な重合性または疎水性物質（例
えば許容される油中乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて、またはわずか
に可溶性の誘導体として、例えばわずかに可溶性の塩として処方することができ
る。
【０１３５】 本発明の疎水性化合物の医薬用担体の例としてはベンジルアルコール、無極性
界面活性剤、水−混和性有機重合体、および水相からなる共溶系がある。共溶系
はＶＰＤ共溶系でよい。ＶＰＤは３重量／容量％ベンジルアルコール、８重量／
容量％無極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５重量／容量％ポリエチ
レングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで容量を補う。ＶＰＤ共溶
系（ＶＰＤ：５Ｗ）は５％ デキストロース水溶液で１：１に希釈したＶＰＤか
らなる。この共溶系は疎水性化合物をよく溶解し、それ自体全身投与した場合に
毒性が低い。通常、その溶解性および毒性特性を壊すことなく、共溶系の特性を
かなり変化させることができる。さらに共溶成分自体を変更できる：例えば、ポ
リソルベート８０の代わりにその他の低毒性無極性界面活性剤を用いることがで
き；ポリエチレングリコールの分画の大きさを変化させることができ；ポリエチ
レングリコールをその他の生体適合性重合体と置き換えることができ（例えばポ
リビニルピロリドン）；およびデキストロースをその他の多糖類と置換すること
ができる。
【０１３６】 また別に疎水性医薬用化合物のその他の分配系を用いることができる。疎水性
薬物の分配ベヒクルまたは担体の公知の例はリポソームおよび乳剤である。特定
の有機溶媒例えばジメチルスルフォキシドをも用いることができるが、通常毒性
の危険性が高くなる。さらに、徐放系、例えば治療用薬を含有する固体疎水性重
合体の半透性マトリックスを用いて化合物を局所的に分配することができる。種
々の徐放性物質が確立されており、当業者に公知である。徐放性カプセルはその
化学的的特性に依存して化合物を数週間から１００日以上にわたって放出する。
治療薬の化学的特性および生物学的安定性に依存して、安定化のためのさらなる
試験計画を用いることができる。
【０１３７】 医薬用組成物はまた適当な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むことがで
きる。かかる担体または賦形剤の非限定例としては炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および重合体例え
ばポリエチレングリコールなどがある。
【０１３８】 本発明の有機分子化合物の多くを医薬上適合する対イオンとの塩として提供で
きる。多くの酸、非限定例としては塩酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、コハク酸等を用いて医薬上適合する塩を形成できる。塩は水性ま
たはその他のプロトン性溶媒中で対応する遊離塩基形態よりもより可溶性になる
傾向がある。
【０１３９】 有効投与量 本発明での使用に適した医薬用組成物には、活性成分がその意図される目的を
達成するための有効量で含まれる組成物などがある。より具体的には治療上有効
量とは処置される対象の既存の症状の進行を防御するかまたは緩和するのに有効
な量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の技術範囲内である。
【０１４０】 本発明の方法で用いられる何れかの化合物では、治療上有効量を最初に細胞ア
ッセイから推測できる。例えば、細胞および動物モデルで用量を処方して、細胞
アッセイで決定されるＩＣ５０などの循環濃度範囲を達成できる（すなわち規定
のタンパク質キナーゼ活性の最大阻止の５０％阻止を達成する試験化合物の濃度
）。３ないし５％血清アルブミンの存在下でインビトロまたは細胞性ＩＣ５０を
決定するのが適当な場合もあり、なぜならばかかる測定法は化合物に及ぼす血漿
タンパク質の結合効果に近似するからである。このような常法を用いてヒトにお
いて有用な用量をより正確に決定できる。さらに、全身投与用に最も好ましい化
合物は、血漿中で安全に達成できるレベルで、完全細胞においてタンパク質キナ
ーゼシグナル発生を効果的に阻止する。
【０１４１】 治療上有効量とは患者の症状の改善に至る化合物の量を意味する。かかる化合
物の毒性および治療上の有効性を、細胞培養または動物実験で、例えば最大耐用
量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（最大応答の５０％応答するのに有効な用量）を決
定するための標準的な医薬的方法により決定できる。毒性効果及び治療効果の用
量比は治療上の指標であり、ＭＴＤおよびＥＤ５０間の比率として表すことがで
きる。高い治療指標を呈する化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよ
び動物実験から得られたデータを、ヒトで用いられる用量範囲を処方するのに使
用できる。このような化合物の用量は、ほとんどまたは全く毒性のないＥＤ５０ を含む循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。投与量は用いる投与形態および利
用する投与経路に依存してこの範囲内で変化し得る。正確な処方、投与経路およ
び用量は患者の症状を鑑み、個々の医師により選択され得る。（例えばＦｉｎｇ
ｌら、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ」チャプター１、１頁参照）。緊急の処置においては、急速
な応答を得るためにＭＴＤに近づく急性ボーラス投与または注入が必要である。
【０１４２】 投与量および間隔を個別に調整して、キナーゼ変調効果または最低有効濃度（
ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供できる。ＭＥＣは各
化合物で変化するが、インビトロデータ；例えば本明細書で記載するアッセイを
用いてタンパク質キナーゼの５０ないし９０％阻止を達成するのに必要な濃度か
ら推測できる。ＭＥＣを達成するのに必要な用量は個々の特性および投与経路に
依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿
濃度を決定できる。
【０１４３】 ＭＥＣ値を用いて投与間隔をも決定できる。症状の望ましい改善効果が達成さ
れるまで、１０ないし９０％の時間、好ましくは３０ないし９０％の時間、最も
好ましくは５０ないし９０％の時間ＭＥＣを越える血漿レベルを維持する投与計
画を用いて化合物を投与すべきである。局所投与または選択的な摂取の場合、薬
物の有効な局所濃度は血漿濃度とは関連しないかもしれない。
【０１４４】 投与される組成物の量は、もちろん処置される対象、対象の体重、苦痛の重篤
度、投与の様式および指示する医師の判断に依存する。
【０１４５】 包装 望む場合、組成物を活性成分を含有する１つまたはそれ以上の単位投与形態を
含有できるパックまたはディスペンサー装置で提供できる。パックは例えば金属
またはプラスチック箔、例えばＰＴＰ包装を含んでなってよい。パックまたはデ
ィスペンサー装置は投与の指示書を添付してよい。適合する医薬用担体に処方さ
れた本発明の化合物を含んでなる組成物をも製造し、適当な容器に入れ、指示さ
れた症状の処置に関するラベルをつけることができる。
【０１４６】 ある処方では、本発明の化合物を例えば流体エネルギー粉砕（ｆｌｕｉｄ ｅ
ｎｅｒｇｙ ｍｉｌｌｉｎｇ）により得られる非常に小型の粒子の形態で使用す
るのが有利である。
【０１４７】 本発明の化合物の医薬用組成物の製造における使用を以下の記載により説明す
る。この記載において「活性化合物」なる用語は本発明のいずれかの化合物を意
味するが、とりわけ前記の実例の１つの最終生成物であるいずれかの化合物を意
味する。
【０１４８】 ａ）カプセル カプセルの調製において、活性化合物の１０重量単位およびラクトース２４０
重量単位を凝集を防いで混和する。混合物を硬式ゼラチンカプセルに充填し、各
カプセルは活性化合物の単位用量またはその一部を含有する。
【０１４９】 ｂ）錠剤 以下の成分から錠剤を調製する。
【０１５０】 重量単位 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトースおよびデンプンの一部を凝集を防いで混和し、得られ
た混合物をエタノール中ポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。乾燥した顆
粒をステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混和する。次いで混合物
を錠剤機で圧縮し、各々が活性化合物の単位用量またはその一部を含有する錠剤
を得る。
【０１５１】 ｃ）腸溶コーティング錠剤 錠剤を前記の（ｂ）に記載の方法により調製する。エタノール：ジクロロメタ
ン（１：１）中２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチル溶液
を用いて常法により錠剤に腸溶コーティングを施す。
【０１５２】 ｄ）坐剤 坐剤の調製においては、活性化合物１００重量単位をトリグリセリド坐剤基剤
１３００重量単位と合わせ、混合物を、その各々が治療上有効量の活性化合物を
含有する坐剤に成形する。
【０１５３】 本発明の組成物では、望む場合、活性化合物をその他の適合する薬理学的に活
性な成分と組み合わせてよい。例えば、本発明の化合物をＶＥＧＦの産生を阻止
または防御する；ＶＥＧＦに対する細胞内応答を低減させる；細胞内シグナルト
ランスダクションを遮断する；脈管過透過性を阻止する；炎症を低減させる；ま
たは浮腫もしくは新生脈管形成を阻止もしくは防御する１つまたはそれ以上の別
の医薬品と組み合わせて投与することができる。いずれの投与経路が適当である
場合も、本発明の化合物を別の医薬品に先行して、後続してまたは同時に投与す
ることができる。別の医薬品には、非限定例としては、抗浮腫ステロイド、ＮＳ
ＡＩＤＳ、ｒａｓインヒビター、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、
ＰＡＦアンタゴニスト、ＣＯＸ−１インヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、Ｎ
Ｏ合成インヒビター、ＰＫＣインヒビターおよびＰＩ３キナーゼインヒビターな
どがある。本発明の化合物および別の医薬品は付加的または共同的のいずれかで
作用する。このように、血管形成、脈管過透過性を阻止するおよび／または浮腫
の形成を阻止する物質のかかる組み合わせの投与により、いずれかの物質を単独
で投与した場合よりも、過増殖性障害、血管形成、脈管過透過性または浮腫の有
害な影響から大いに開放され得る。悪性障害の処置における抗増殖性または細胞
毒性化学療法剤または放射線照射との組み合わせが期待される。
【０１５４】 本発明はまた医薬品としての式Ｉの化合物の使用をも包含する。
【０１５５】 キナーゼのＳｒｃおよびＳｙｋファミリーの双方は免疫機能の制御において中
枢的な役割を果たす。現在ＳｒｃファミリーにはＦｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｆｅ
ｓ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、ＨｃｋおよびＢｌｋなどがある。現在Ｓｙｋファ
ミリーにはＺａｐおよびＳｙｋのみが含まれると理解されている。キナーゼのＪ
ａｎｕｓファミリーは、多くのレセプターを介する成長因子および前炎症性サイ
トカインシグナルのトランスダクションに関与する。キナーゼのＴｅｃファミリ
ーのメンバーであるＢＴＫおよびＩＴＫが免疫生物学において果たす役割はあま
りよく理解されていないが、インヒビターによる変調は治療上有利であり得るこ
とが解っている。キナーゼＲＩＰ、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＮＩＫ、ＩＫ
Ｋ−１およびＩＫＫ−２は重要な前炎症性サイトカインＴＮＦおよびＩＬ−１の
シグナルトランスダクション経路に関与する。式Ｉの化合物はこれらのキナーゼ
の１つまたはそれ以上を阻止する能力により同種移植片の維持および自己免疫障
害の処置に有用な免疫変調物質として機能できる。Ｔセル活性化または炎症過程
の強化を制御する能力により、これらの化合物をかかる自己免疫疾患の処置に用
いることができる。充実性器官の宿主対移植片または骨髄の移植片対宿主のいず
れかの拒絶現象のために、現在利用可能な免疫抑制剤の毒性により移植は限定さ
れており、治療指標を改善する有効な薬物があれば恩恵を被るであろう。遺伝子
標的実験により、骨再吸収に寄与する細胞である破骨細胞の生物学におけるＳｒ
ｃの本質的な役割が示されている。式Ｉの化合物はＳｒｃを制御する能力により
、骨粗鬆症、大理石骨病、パジェット病、腫瘍に誘起される高カルシウム血症の
処置および骨転移の処置においても有用であり得る。
【０１５６】 多くのタンパク質キナーゼが癌原遺伝子であることが示されている。染色体切
断（第５染色体のｌｔｋキナーゼ切断点にて）、ＢＣＲを有するＡｂｌ遺伝子の
場合のような転座（フィラデルフィア染色体）、例えばｃ−ＫｉｔまたはＥＧＦ
Ｒなどで例示されるトランケーション、または変異（例えばＭｅｔ）の結果、そ
れらを癌原遺伝子から癌遺伝子産生物に変換する脱制御タンパク質が作製される
。その他の腫瘍では発癌遺伝子は自己分泌または傍分泌リガンド／成長因子レセ
プター相互作用により誘導される。ｓｒｃファミリーキナーゼのメンバーは典型
的には下流のシグナルトランスダクションに関与し、それにより発癌性およびそ
れ自体を強化し、過剰発現または変異により発癌性になり得る。これらのタンパ
ク質のタンパク質キナーゼ活性を阻止することにより疾患過程を崩壊させること
ができる。血管再狭窄はＦＧＦおよび／またはＰＤＧＦに促進される平滑筋およ
び内皮細胞増殖プロセスに関与し得る。ＰＧＦまたはＰＤＧＦｒキナーゼ活性の
阻止はこの現象を阻止するための有効な試験計画であり得る。このように、正常
なまたは異常なｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｖ−ｆｍｓ、ｓｒｃファミリーのメン
バー、ＥＧＦｒ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧ
Ｆｒおよびその他のレセプターまたはサイトソルチロシンキナーゼのキナーゼ活
性を阻止する式Ｉの化合物は、良性および新形成増殖性疾患の処置に有益であろ
う。
【０１５７】 多くの病理学的状態（例えば充実性１次腫瘍および転移、カポジ肉腫、リュー
マチ性関節炎、眼の不適切な新生脈管形成による失明、乾癬およびアテローム性
動脈硬化症）では、疾患の進行は永続的な血管形成を条件とする。しばしば疾患
組織または関連する炎症性細胞により産生されるポリペプチド成長因子、および
対応する内皮細胞特異的レセプターチロシンキナーゼ（例えばＫＤＲ／ＶＥＧＦ
Ｒ−２、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｔｉｅ−２／ＴｅｋおよびＴｉｅ）は内
皮細胞成長の刺激、成長、移動、構成、分化および必須の新規機能的脈管構造の
確立に不可欠である。脈管過透過性を媒介するＶＥＧＦ「脈管透過性因子」作用
の結果として、ＶＥＧＦＲキナーゼのＶＥＧＦ刺激はまた腫瘍腹水の形成、脳お
よび肺浮腫、胸膜および心膜滲出、遅延型過敏反応、外傷後の組織浮腫および器
官機能不全、並びに外傷、火傷、虚血、糖尿病性合併症、子宮内膜症、成人呼吸
窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、心−肺バイパス形成後の関連する低血圧および過透過
性、並びに不適切な新生脈管形成による緑内障または失明に至る眼浮腫において
重要な役割を果たすと考えられている。ＶＥＧＦに加えて、最近同定されたＶＥ
ＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−ＤおよびＨＩＶ−Ｔａｔタンパク質もまたＶＥＧＦＲ
キナーゼの刺激を介して脈管過透過性応答を引き起こし得る。Ｔｉｅ−２はまた
その補充、付着、制御および分化において役割を果たし得る造血幹細胞の特定の
集団においても発現され（Ｂｌｏｏｄ ８９：４３１７−４３２６（１９９７）
）；このＴｉｅ−２発現集団を循環血管形成内皮前駆細胞としても提供できる。
従って内皮細胞特異的キナーゼのキナーゼ活性を遮断できる式Ｉによる特定の物
質はこれらの状況に関連する疾患の進行を阻止できる。
【０１５８】 式Ｉの化合物もしくはその塩またはその治療上有効量を含有する医薬用組成物
を良性および新形成性増殖性疾患並びに免疫系の障害の処置の用いることができ
る。このような疾患にはヒトにおける自己免疫疾患、例えばリューマチ性関節炎
、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、重
症筋無力症、および全身性エリテマトーデス；乾癬、器官移植拒絶（例えば腎臓
拒絶、移植片対宿主疾患）、良性および新形成増殖性疾患、ヒトの癌例えば肺癌
、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌、並び
に造血性悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、および不適切な脈管形成に関与す
る疾患例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症年齢に関連する黄班変性による絨毛
膜性新生脈管形成並びに幼児性血管腫などがある。加えて、このようなインヒビ
ターはＶＥＧＦ媒介の浮腫、腹水、滲出、および滲出液に関連する障害、例えば
黄班浮腫、脳浮腫および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの処置に有用であ
る。
【０１５９】 本発明の化合物はまた前記疾患の予防にも有用である。
【０１６０】 本発明の別の実施形態は、哺乳動物、とりわけヒトにおける脈管過透過性、血
管形成依存性障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医
薬品の製造における式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供する。
【０１６１】 本発明はまた脈管過透過性、不適切な新生脈管形成、増殖性疾患および／また
は免疫系の障害を処置することを必要とする哺乳動物、とりわけヒトに治療上有
効量の式Ｉの化合物を投与することからなる該処置の方法をも提供する。
【０１６２】 これらのタンパク質キナーゼの阻止における化合物のインビトロでの強度は以
下に詳記する方法により判定できる。
【０１６３】 化合物の強度は、対照に相対する被験化合物による外来性基質（例えば合成ペ
プチド（Ｚ．Ｓｏｎｇｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３７３：５３６−５３９））
のリン酸化の阻止量により判定できる。
【０１６４】 バキュロウイルス系を用いるＫＤＲチロシンキナーゼ産生 ヒトＫＤＲ細胞内ドメインのコーディング配列（アミノ酸７８９ないし１３５
４）をＨＵＶＥＣ細胞から単離したｃＤＮＡを用いてＰＣＲにより作製した。ポ
リＨｉｓ６配列を同様にこのタンパク質のＮ末端に導入した。このフラグメント
をＸｂａ １およびＮｏｔ １部位でトランスフェクションベクターｐＶＬ１３
９３にクローン化した。ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄトランスフェクション試薬（Ｐｈ
ａｒＭｉｎｇｅｎ）を用いて同時トランスフェクションにより組換えバキュロウ
イルス（ＢＶ）を作製した。組換えＢＶをプラーク精製し、ウェスターン分析に
より確認した。タンパク質産生のために、ＳＦ−９細胞をＳＦ−９００−ＩＩ培
地中２ｘ１０６／ｍｌで成長させ、細胞あたり０．５プラーク形成単位（ＭＯＩ
）で感染させた。感染後４８時間に細胞を回収した。
【０１６５】 ＫＤＲの精製 トリトンＸ−１００溶解バッファー（２０ｍＭ トリス、ｐＨ８．０、１３７
ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＰＭ
ＳＦ、１０μｇ／ｍｌ アプロチニン、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン）５０ｍｌ
を細胞培養１ｌからの細胞ペレットに加えて、（Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（アミノ酸７
８９ないし１３５４）を発現するＳＦ−９細胞を溶解した。ライゼートをＳｏｒ
ｖａｌ ＳＳ−３４ローター中１９０００ｒｐｍで、４℃で３０分間遠心した。
細胞ライゼートを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３Ｍ ＮａＣｌで平
衡にした５ｍｌ ＮｉＣｌ２キレーティング・セファロースカラムに適用した。
０．２５Ｍ イミダゾールを含有する同一のバッファーを用いてＫＤＲを溶出し
た。ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびキナーゼ活性を測定するＥＬＩＳＡアッセイ（以下
）を用いてカラム分画を分析した。精製されたＫＤＲを２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、
ｐＨ７．５、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴバッファーに交換して−８０
℃で保存した。
【０１６６】 ヒトＴｉｅ−２キナーゼ産生および精製 ヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを鋳型として用いて、ＰＣＲによりヒトＴｉ
ｅ−２細胞内ドメイン（アミノ酸７７５ないし１１２４）のコーディング配列を
作製した。ポリＨｉｓ６配列をＮ末端に導入し、この構築物をＸｂｄ １および
Ｎｏｔ １部位でトランスフェクションベクターｐＶＬ１９３９にクローン化し
た。組替えＢＶをＢａｃｕｌｏＧｏｌｄトランスフェクション試薬（ＰｈａｒＭ
ｉｎｇｅｎ）を用いて同時トランスフェクションにより作製した。組換えＢＶを
プラーク精製してウェスターン分析により確認した。タンパク質を産生するため
に、ＳＦ−９昆虫細胞をＳＦ−９００−ＩＩ培地中２ｘ１０６／ｍｌで成長させ
、０．５のＭＯＩで感染させた。スクリーニングで用いられたＨｉｓタグ化キナ
ーゼの精製はＫＤＲで記載した方法と同様に行った。
【０１６７】 ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼ産生および精製 バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ、Ｌｏ
ｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）を用いた。ポリＨｉｓ６をコードするヌクレオチド
配列を、ヒトＦｌｔ−１の全細胞内キナーゼドメイン（アミノ酸７８６ないし１
３３８）をコードするヌクレオチド領域の５‘に配置した。ＨＵＶＥＣ細胞から
単離したｃＤＮＡライブラリーを用いてＰＣＲにより、キナーゼドメインをコー
ドするヌクレオチド配列を作製した。ヒスチジン残基によりＫＤＲおよびＺＡＰ
７０の方法に類似の方法でタンパク質のアフィニティー精製が可能になった。Ｓ
Ｆ−９昆虫細胞を０．５多重度で感染させ、感染後４８時間で回収した。
【０１６８】 ＥＧＦＲチロシンキナーゼ供給源 ＥＧＦＲをＳｉｇｍａより購入し（Ｃａｔ＃Ｅ−３６４１；５００単位／５０
μｌ）、ＥＦＧリガンドをＯｎｃｏｇｅｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ／Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｃａｔ＃ＰＦ０１１−１００）より入手した。
【０１６９】 ＺＡＰ７０の発現 使用したバキュロウイルス発現ベクターはｐＶＬ１３９３（ＰｈａｒＭｉｎｇ
ｅｎ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）であった。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６ＬＶＰＲ ９ Ｓをコードするヌクレオチド配列をＺＡＰ７０全体をコードする領域（アミノ
酸１ないし６１９）の５‘に配置した。ジャーカット固定Ｔセルから単離したｃ
ＤＮＡライブラリーを用いて、ＰＣＲによりＺＡＰ７０コーディング領域をコー
ドするヌクレオチド配列を作製した。ヒスチジン残基によりタンパク質のアフィ
ニティー精製が可能になった（後記参照）。ＬＶＰＲ９Ｓブリッジはトロンビン
によるタンパク質溶解切断の認識配列を構成し、これにより酵素からのアフィニ
ティータグの除去が可能になる。ＳＦ−９昆虫細胞を感染の多重度０．５で感染
し、感染してから４８時間後に回収した。
【０１７０】 ＺＡＰ７０の抽出および精製 ２０ｍＭ トリス、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール
、１％トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、
１０μｇ／ｍｌ アプロチニンおよび１ｍＭ オルトバナジウム酸ナトリウムか
ら成るバッファー中でＳＦ−９細胞を溶解した。可溶性ライゼートを５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３Ｍ ＮａＣｌで平衡にしたキレーティングセフ
ァーロースＨｉＴｒａｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に供した。融合タンパク質を２
５０ｍＭ イミダゾールで溶出した。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０
ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＤＴＴを含有するバッファー中で酵素を保存した
。
【０１７１】 Ｌｃｋ供給源 ＬｃｋまたはＬｃｋのトランケートされた形態を市販により入手できる（例え
ばＵｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．（Ｓａｒａｎａｃ
Ｌａｋｅ，Ｎ．Ｙ．）およびＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，Ｃａ））かまたは常法を用いて公知の天
然のまたは組換え供給源から精製できる。
【０１７２】 ＰＴＫに関する酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ） 酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いてチロシンキナーゼ
活性の存在を検出および測定した。例えばＶｏｌｌｅｒら、Ｍａｎｕａｌ ｏｆ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第２版（ＲｏｓｅおよびＦｒｉｅ
ｄｍａｎ編）（１９８０）の「Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｓｏ
ｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ」、３５９−３７１頁、Ａｍ．Ｓｏｃ．ｏｆ Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に記載されている公知のプ
ロトコルに従ってＥＬＩＳＡを行った。
【０１７３】 開示されているプロトコルを特異的ＰＴＫに関する活性を決定するために適合
させた。例えばＥＬＩＳＡ実験を行うために好ましいプロトコルを以下に提示す
る。レセプターＰＴＫファミリーのその他のメンバーおよび非レセプターチロシ
ンキナーゼに関する化合物の活性を決定するためのプロトコルの適合は十分に当
業者の技術範囲内である。インヒビターの選択性を決定する目的でユニバーサル
ＰＴＫ基質（例えばポリ（Ｇｌｕ４、Ｔｙｒ）のランダム共重合体、分子量２０
０００ないし５００００）をアッセイの見かけのＫｍのおよそ２倍の濃度でＡＴ
Ｐ（典型的には５μＭ）と共に使用した。
【０１７４】 本発明の化合物のＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４／ＶＥＧＦＲ−３、Ｔｉｅ
−２、ＥＧＦＲおよびＺＡＰ７０チロシンキナーゼ活性に及ぼす阻止効果を検定
するために以下の方法を用いた。
【０１７５】 バッファーおよび溶液 ＰＧＴ：ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１ 粉末を−２０℃で保存。粉末をリン酸塩緩衝セイライン（ＰＢＳ）に溶解して
５０ｍｇ／ｍｌの溶液にする。１ｍｌのアリコートを−２０℃で保存する。プレ
ート作製時にＧｉｂｃｏ ＰＢＳで２５０μｇ／ｍｌに希釈する。
【０１７６】 反応バッファー：１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ
ＭｎＣｌ２、５ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、２００μＭ ＮａＶＯ４、ｐ
Ｈ７．１０。
【０１７７】 ＡＴＰ：１００ｍＭのアリコートを−２０℃で保存。水で２０μＭに希釈。
【０１７８】 洗浄バッファー：０．１％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ。
【０１７９】 抗体希釈バッファー：ＰＢＳ中０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）。
【０１８０】 ＴＭＢ基質：使用直前にＴＭＢ基質および過酸化溶液を９：１で混合するか、
またはＮｅｏｇｅｎのＫ−Ｂｌｕｅ基質を使用する。
【０１８１】 停止溶液：１Ｍ リン酸。
【０１８２】 方法 １．プレート調製： ＰＧＴ保存物（５０ｍｇ／ｍｌ、凍結）をＰＢＳで２５０μｇ／ｍｌに希釈す
る。Ｃｏｒｎｉｎｇ修飾平底高アフィニティーＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉ
ｎｇ ＃２５８０５−９６）のウェルあたり１２５μｌを加える。ブランクのウ
ェルにＰＢＳ１２５μｌを加える。密封テープで被覆し、３７℃で一晩インキュ
ベートする。洗浄バッファー２５０μｌで１回洗浄し、３７℃の乾燥インキュベ
ーターで約２時間乾燥する。密封バッグ中被覆したプレートを４℃で用時まで保
存する。
【０１８３】 ２．チロシンキナーゼ反応 ・水中２０％ＤＭＳＯで４ｘ濃度で阻止溶液を調製する。
【０１８４】 ・反応バッファーの調製 ・酵素溶液を調製して、望ましい単位が５０μｌ中に含まれるように、例えば
ＫＤＲでは反応物中ウェルあたり全量５０ｎｇで１ｎｇ／μｌにする。氷上で保
存する。
【０１８５】 ・４ｘＡＴＰ溶液を水で２０μＭから１００ｍＭの保存物にする。氷上で保存
する。
【０１８６】 ・酵素溶液をウェルあたり５０μｌ加える（典型的には、キナーゼの特異活性
に依存して５ないし５０ｎｇ 酵素／ウェル） ・２５μｌ ４ｘインヒビターを加える。
【０１８７】 ・阻止アッセイ用に２５μｌ ４ｘＡＴＰを加える。
【０１８８】 ・室温で１０分間インキュベートする。
【０１８９】 ・０．０５Ｎ ＨＣｌをウェルあたり５０μｌ加えて反応を停止させる。
【０１９０】 ・プレートを洗浄する。
【０１９１】 ＊＊反応の最終濃度：５μＭ ＡＴＰ、５％ＤＭＳＯ ３．抗体結合 ・ＰＹ２０−ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）抗体（リン酸チロシン抗体）の１ｍｇ／
ｍｌアリコートをＰＢＳ中０．１％ＢＳＡで２工程希釈（１００倍、次いで２０
０倍）により５０ｎｇ／ｍｌに希釈する。
【０１９２】 ・ウェルあたり１００μｌの抗体を加える。室温で１時間インキュベートする
。４℃で１時間インキュベートする。
【０１９３】 ・プレートを４回洗浄する。
【０１９４】 ４．呈色反応 ・ＴＭＢ基質を調製し、ウェルあたり１００μｌ加える。
【０１９５】 ・ＯＤ６５０ｎｍで０．６に達するまでモニター観察する。
【０１９６】 ・１Ｍ リン酸で停止させる。プレートリーダー上で振盪する。
【０１９７】 ・４５０ｎｍで即座にＯＤを読む。
【０１９８】 最適なインキュベーション時間および酵素反応条件は酵素調製でわずかに異な
り、各ロットで経験的に決定する。
【０１９９】 Ｌｃｋでは、類似のアッセイ条件下で利用した反応バッファーは１００ｍＭ
ＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、４ｍＭ ＭｎＣｌ２、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ
ＤＴＴ、０．２％ＢＳＡ、２００ｍＭ ＮａＶＯ４であった。
【０２００】 式Ｉの化合物により阻止される、本明細書で記載していないものを含めて同定
されたタンパク質チロシンキナーゼ、さらに同定されていないタンパク質チロシ
ンキナーゼの双方に関連する疾患の処置において、式Ｉの化合物を治療上利用で
きる。本明細書に例示される全化合物は５０μＭまたはそれ以下の濃度でＫＤＲ
キナーゼを著明に阻止する。本発明のいくつかの化合物は５０μＭまたはそれ以
下の濃度でその他のＰＴＫ例えばｌｃｋをも著明に阻止する。
【０２０１】 ｃｄｃ２／サイクリンＢ供給源 ヒト組換え酵素およびアッセイバッファーは市販により入手するか（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ．米国）、または常法
を用いて天然もしくは組換え供給源から精製できる。
【０２０２】 ｃｄｃ２／サイクリンＢアッセイ 用いたプロトコルは試薬購入先から提供されたものに小変更を加えたものであ
る。簡単には、５０ｍＭ トリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ
ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ブリジ、５％ＤＭＳＯおよび１０ｍＭ
ＭｇＣｌ２（市販のバッファー）に新鮮３００μＭ ＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍ
ｌ）および３０μｇ／ｍｌ ＩＩＩｓｓ型ヒストン（最終濃度）を補充したもの
からなるバッファー中で反応を実施した。酵素単位を含有する反応容量は８０μ
ｌであり、インヒビターの存在下または不在下で２５℃で２０分間反応を実施し
た。１０％酢酸１２０μｌを添加して反応を停止させた。混合物をリン酸セルロ
ース紙にスポットし、続いて７５ｍＭ リン酸で各々５分間３回洗浄して基質か
ら組み込まれなかった標識を分離した。液体シンチレーションの存在下、ベータ
カウンターでカウントを計測した。
【０２０３】 本発明の特定の化合物は５０μＭ以下の濃度でｃｄｃ２を阻止する。
【０２０４】 ＰＫＣキナーゼ供給源 ＰＫＣの触媒サブユニットを市販により入手できる（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
。
【０２０５】 ＰＫＣキナーゼアッセイ 公表されている方法に従って放射活性キナーゼアッセイを行った（Ｙａｓｕｄ
ａ，Ｉ．、Ｋｉｒｓｈｉｍｏｔｏ，Ａ．、Ｔａｎａｋａ，Ｓ．、Ｔｏｍｉｎａｇ
ａ，Ｍ．、Ｓａｋｕｒａｉ，Ａ．、Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎ
ｉｃａｔｉｏｎ ３：１６６，１２２０−１２２７（１９９０））。簡単には、
５０ｍＭ トリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ
、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００μＭ ＡＴＰ、８μＭ ペプチド、５％ＤＭＳＯお
よび３３Ｐ ＡＴＰ（８Ｃｉ／ｍＭ）からなるキナーゼバッファー中で全反応を
実施した。化合物および酵素を反応容器中で混合し、ＡＴＰおよび基質混合物を
添加して反応を開始した。停止バッファー（７５ｍＭ リン酸中５ｍＭ ＡＴＰ
）１０μｌを添加して反応を終止させた後、混合物の一部をリン酸セルロースフ
ィルターにスポットした。スポットしたサンプルを７５ｍＭ リン酸中室温で５
ないし１５分間、３回洗浄した。放射性標識の組み込みを液体シンチレーション
カウントの計数により定量化した。
【０２０６】 Ｅｒｋ２酵素供給源 組換えネズミ酵素およびアッセイバッファーを市販により入試できる（Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ、米国）かまたは常
法を用いて公知の天然または組換え供給源から精製できる。
【０２０７】 Ｅｒｋ２酵素アッセイ ５０ｍＭ トリス、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０
１％ブリジ、５％ＤＭＳＯおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（市販のバッファー）に
新鮮１００μＭ ＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍｌ）および３０μＭ ミエリン塩基性
タンパク質を補充したものからなるバッファー中で、供給者により推奨される条
件下で反応を実施した。反応容量および組み込まれた放射活性を検定する方法は
ＰＫＣアッセイに記載されているようにした（前記参照）。
【０２０８】 Ｔセル活性化のインビトロモデル マイトジェンまたは抗原で活性化すると、Ｔセルが誘導され、続く増殖相を補
助する成長因子であるＩＬ−２を分泌する。従って、Ｔセル活性化の代理として
、１次Ｔセルまたは適当なＴセル細胞系からのＩＬ−２産生かまたはそれの細胞
増殖のいずれかを測定することができる。これらのアッセイは共に文献に詳細に
記載されており、そのパラメーターは十分に報告されている（Ｃｕｒｒｅｎｔ
Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２巻、７．１０．１−７．
１１．２）。
【０２０９】 簡単には、同種異型刺激細胞で同時培養することによりＴセルを活性化でき、
その方法を１方向混合リンパ球反応と称する。製造者の指示に従って、Ｆｉｃｏ
ｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅグラジエント（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）により応答および刺
激末梢血単核細胞を精製する。マイトマイシンＣ（Ｓｉｇｍａ）またはγ線照射
で処置して刺激細胞の有糸分裂を不活性化する。被験化合物の存在下または不在
下で２対１の比率で応答細胞および刺激細胞を同時培養する。典型的には１０５ の応答細胞を５ｘ１０４の刺激細胞と混合してＵ底マイクロタイタープレート（
Ｃｏｓｔａｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に置く（２００μｌ容量）。熱不活性化
したウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）か、または男
性ドナーからのプールしたヒトＡＢ血清のいずれか、５ｘ１０−５Ｍ ２メルカ
プトエタノールおよび０．５％ＤＭＳＯで補充したＲＰＭＩ １６４０中細胞を
培養する。回収の１日前に（典型的には３日に）培養物に３Ｈ チミジン（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ）０．５μＣｉを適用する。培養物を回収し（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ
ハーベスター、Ｗａｌｌａｃ）同位体の取り込みを液体シンチレーション（Ｂｅ
ｔａｐｌａｔｅ、Ｗａｌｌａｃ）により評価する。
【０２１０】 同一の培養系をＩＬ−２産生の測定によるＴセル活性化の評価に用いることが
できる。培養開始後１８ないし２４時間後に上澄を除去し、製造者の指示に従っ
て、ＥＬＩＳＡ（ＲおよびＤ系）によりＩＬ−２濃度を測定する。
【０２１１】 Ｔセル活性化のインビボモデル Ｔセル活性化を直接測定することが知られているか、またはＴセルがエフェク
ターであることが解っている動物モデルで化合物のインビボ有効性を試験できる
。Ｔセルレセプターの定常部分をモノクローナル抗ＣＤ−３抗体（Ａｂ）とライ
ゲートすることによりインビボでＴセルを活性化できる。このモデルでは、放血
の２時間前にＢＡＬＢ／ｃマウスに抗ＣＤ３Ａｂ １０μｇを腹腔内投与する。
被験薬物を投与する動物に、抗ＣＤ３Ａｂ投与の１時間前に１回用量の化合物を
前投与する。前炎症性サイトカインインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）および
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の血清レベルはＴセル活性化の指標でありＥＬ
ＩＳＡにより測定される。特異的抗原例えばキーホールリンペットヘモシアニン
（ＫＬＨ）でのインビボＴセル初回免疫で類似のモデルを用い、続いて同一の抗
原で排液されるリンパ節細胞をインビトロで２次対抗する。前記するようにサイ
トカイン産生の測定値を用いて培養細胞の活性化状態を評価する。簡単には、０
日に完全フロイントアジュバントで乳化したＫＬＨ１００μｇでＣ５７ＢＬ／６
マウスを皮下で免疫する。免疫の１日前に動物に化合物を前投与し、続いて免疫
後１、２および３日に投与する。リンパ節排液を４日に回収し、その細胞を組織
培養培地（熱不活性化ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ）、５ｘ１０−５Ｍ ２−メルカプトエタノールおよび０．５％ＤＭＳＯを補
充したＲＰＭＩ １６４０）中６ｘ１０６／ｍｌで２４時間および４８時間の両
方で培養する。次いでＥＬＩＳＡにより自己分泌性Ｔセル成長因子インターロイ
キン−２（ＩＬ−２）および／またはＩＦＮ−γレベルに関して培養上澄を評価
する。
【０２１２】 リード化合物もまたヒト疾患の動物モデルにおいて試験できる。これらは実験
的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘起関節炎（ＣＩＡ）により
例示できる。ラットおよびマウスの双方でヒト多発性硬化症の実施形態を擬似す
るＥＡＥモデルが報告されている（ＦＡＳＥＢ Ｊ．５：２５６０−２５６６（
１９９１）；ネズミモデル：Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．４（３）：２７８（１９８
１）；齧歯モデル：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １４６（４）：１１６３−１１６８（
１９９１）に概説されている）。簡単には、マウスおよびラットをミエリン塩基
性タンパク質（ＭＢＰ）またはその神経性ペプチド誘導体およびＣＦＡの乳液で
免疫する。細菌性毒素例えばｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓの添加
により急性疾患を誘起できる。ＭＢＰ／ペプチド免疫動物のＴセルの養子移入に
より疾患の再発／緩和が誘起される。
【０２１３】 ＩＩ型コラーゲンでの免疫によりＤＢＡ／１マウスにＣＩＡを誘起することが
できる（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １４２（７）：２２３７−２２４３）。抗原対抗
後１０日ほどの早期にマウスに関節炎の徴候が進行し、免疫後９０日ほどの長期
にわたって評価され得る。ＥＡＥおよびＣＩＡモデルの双方で、予防的に、また
は疾患の発症時に化合物を投与できる。有効な薬物は疾患の発病を遅延させるか
、または重篤度および／もしくは発症率を低減するはずである。
【０２１４】 １つまたはそれ以上の血管形成レセプターＰＴＫ、および／またはタンパク質
キナーゼ例えば炎症性応答の媒介に関与するｌｃｋを阻止する本発明の特定の化
合物はこれらのモデルにおいて関節炎の重篤度および発症率を低減させることが
できる。
【０２１５】 皮膚（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０：３３３−３５８（１９９２
）；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７（１２）：１７０１−１７Ｄ６（１
９９４）に概説されている）または心臓（Ａｍ．Ｊ．Ａｎａｔ．１１３：２７３
（１９６３））のいずれかのマウス同種移植片モデルにおいても化合物を試験で
きる。簡単には、全層植皮をＣ５７ＢＬ／６マウスからＢＡＬＢ／ｃマウスに移
植する。移植片を毎日試験し、６日の始めに拒絶の証拠に関して試験する。マウ
ス新生児心臓移植モデルにおいて、新生児心臓をＣ５７ＢＬ／６マウスから成熟
ＣＢＡ／Ｊマウスの耳介に異所的に移植する。移植後４ないし７日に心臓の拍動
が始まり、解剖顕微鏡を用いて拍動の停止を探し、肉眼的に拒絶を評価できる。
【０２１６】 細胞性レセプターＰＴＫアッセイ 以下の細胞アッセイを用いて活性のレベルおよび本発明の種々化合物のＫＤＲ
／ＶＥＧＦＲ２に及ぼす影響を決定した。当業者に既知の技術を用いて、特異的
リガンド刺激を用いる類似のレセプターＰＴＫアッセイをその他のチロシンキナ
ーゼ用に同一の経路に沿って設計できる。
【０２１７】 ウェスターンブロットにより測定されるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）
におけるＶＥＧＦ誘起ＫＤＲリン酸化 １．ＨＵＶＥＣ細胞（プールしたドナーの細胞に由来）をＣｌｏｎｔｉｃｓ（
Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）より購入し、製造者の指示書に従って培養した。初
期継代（３ないし８）のみをこのアッセイに用いた。完全ＥＢＭ培地（Ｃｌｏｎ
ｔｉｃｓ）を用いて１００ｍｍ皿（Ｆａｌｃｏｎ組織培養用；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄ
ｉｃｋｉｎｓｏｎ；Ｐｌｙｍｏｕｔｈ，英国）で細胞を培養した。
【０２１８】 ２．化合物の阻止効果を評価するために、細胞をトリプシン消化し、６ウェル
クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の各ウェルに
０．５ないし１．０ｘ１０５セル／ウェルを播種した。
【０２１９】 ３．播種後３ないし４日にプレートを全面成長の９０ないし１００％成長させ
た。全ウェルから培地を除去し、細胞をＰＢＳ５ないし１０ｍｌですすぎ、無添
加ＥＢＭ塩基性培地５ｍｌで１８ないし２４時間インキュベートした（すなわち
血清飢餓）。
【０２２０】 ４．ＥＢＭ培地１ｍｌ中インヒビターの連続希釈物（最終濃度２５μＭ、５μ
Ｍまたは１μＭ）を細胞に加え、３７℃で１時間インキュベートした。次いでヒ
ト組換えＶＥＧＦ１６５（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）をＥＢＭ培地２ｍｌ中
最終濃度５０ｎｇ／ｍｌで全ウェルに加え、３７℃で１０分間インキュベートし
た。未処置またはＶＥＧＦで処置した対照細胞のみを用いてＶＥＧＦによるバッ
クグラウンドリン酸化およびリン酸化誘導を評価した。
【０２２１】 次いで１ｍＭ オルトバナジウム酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を含有する冷Ｐ
ＢＳ５ないし１０ｍｌで全ウェルをすすぎ、細胞を溶解し、プロテアーゼインヒ
ビター（１ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ アプロチニン、１μｇ／ｍｌ ペプ
スタチン、１μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１ｍＭ バナジウム酸Ｎａ、１ｍＭ
フッ化ナトリウム）および１μｇ／ｍｌ ＤＮアーゼを含有するＲＩＰＡバッフ
ァー（５０ｍＭ トリスＨＣｌ、ｐＨ７、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４
０、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ）２００μｌ中
に掻き取った（全ての化学物質はＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯより入手）。ライゼートを１４０００ｒｐｍで３０
分間遠心して核を排除した。
【０２２２】 次いで冷（−２０℃）エタノール（２容量）を添加して、等量のタンパク質を
最低で１時間、最大で一晩沈殿させた。５％メルカプトエタノールを含有するＬ
ａｅｍｌｉサンプルバッファー（ＢｉｏＲａｄ；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）でペ
レットを再構成し、５分間煮沸した。ポリアクリルアミドゲル電気泳動（６％、
１．５ｍｍ Ｎｏｖｅｘ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）でタンパク質を解析し、
Ｎｏｖｅｘ系を用いてニトロセルロース膜に移した。ウシ血清アルブミン（３％
）で遮断した後、タンパク質を抗ＫＤＲポリクローナル抗体（Ｃ２０、Ｓａｎｔ
ａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）で
、または抗リン酸チロシンモノクローナル抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）で４℃で一晩プロ
ービングした。洗浄し、ヤギ抗ウサギまたはヤギ抗マウスＩｇＧのＨＲＰコンジ
ュゲートＦ（ａｂ）２と共に１時間インキュベートした後、発光化学ルミネサン
ス（ＥＣＬ）系（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｒｌｉｎ
ｇｔｏｎ Ｈｉｇｈｔ，ＩＬ）を用いてバンドを可視化した。
【０２２３】 本発明の特定の例は、５０μＭ以下の濃度で細胞性ＶＥＧＦ誘起ＫＤＲチロシ
ンキナーゼリン酸化を著明に阻止する。
【０２２４】 インビボ子宮浮腫モデル このアッセイはエストロゲン刺激の後、最初の数時間に生じるマウスの子宮重
量の急激な増加を阻止する化合物の能力を測定する。この初期の子宮重量増加の
発現は子宮脈管系の透過性の増加により引き起こされる浮腫によるものであるこ
とが知られている。Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅおよびＫｏｓｓ（Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌｏｇｙ １３３：８２９−８３７（１９９３））により、エストロゲン
刺激子宮浮腫が子宮におけるＶＥＧＦ ｍＲＮＡの発現増加と一過性の深い関係
があることが示された。これらの結果はエストロゲン刺激後の急激な子宮重量増
加を著明に低減するＶＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体を用いて確認され
た（ＷＯ９７／４２１８７）。従って、この系をＶＥＧＦシグナル発生のインビ
ボ阻止並びに関連する過透過性および浮腫のモデルとして提供することができる
。
【０２２５】 材料：全ホルモンをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＣａｌ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）から凍結乾燥粉末として購入し、供給
者の指示書に従って調製した。
【０２２６】 ベヒクル成分（ＤＭＳＯ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬ）をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
【０２２７】 マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、８ないし１２週齢）をＴａｃｏｎｉｃ（Ｇｅｒｍａｎ
ｔｏｗｎ，ＮＹ）から購入し、動物の保護および使用委員会ガイドラインに従っ
て病原体不含の動物施設で飼育した。
【０２２８】 方法： １日：Ｂａｌｂ／ｃマウスに妊馬血清性ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）１５単位
を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。
【０２２９】 ３日：マウスにヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）１５単位をｉ．ｐ．投与
した。
【０２３０】 ４日：マウスを無作為に５ないし１０群に分割した。被験化合物を可溶性およ
びベヒクルに依存して、１ないし１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、ｉ．ｐ．、ｉ
．ｖ．またはｐ．ｏ．経路で投与した。ベヒクル対照群にはベヒクルのみを投与
し、２群を未処置のままにした。
【０２３１】 ３０分後、実験用、ベヒクルおよび未処置群の１つに１７−エストラジオール
（５００μｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．注射した。２ないし３時間後、ＣＯ２吸入によ
り動物を屠殺した。正中線切開の後、各子宮を単離し、子宮頚のすぐ下並びに子
宮および卵管の接合部で切断して除去した。重量測定（湿重量）の前に子宮の完
全性を損なわないように注意深く脂肪および結合組織を除去した。子宮を２枚の
濾紙の間で、水を入れた１ｌガラスビンを用いて圧し、液体を吸い取らせて除去
した。液体を吸い取らせた後子宮重量を測定した（吸い取り後重量）。湿重量お
よび吸い取り後重量の差を子宮の液体含量とした。処置群の平均液体含量を未処
置またはベヒクル処置群と比較した。スチューデントテストにより有意性を判定
した。非刺激対照群を用いてエストラジオール応答をモニター観察した。
【０２３２】 本発明の特定の化合物を種々の経路で全身的に投与した場合、浮腫の形成を阻
止する結果が示された。
【０２３３】 血管形成性レセプターチロシンキナーゼのインヒビターである本発明の特定の
化合物はまた新生脈管形成のＭａｔｒｉｇｅｌ移植モデルにおいても活性である
ことを示すことができる。Ｍａｔｒｉｇｅｌ新生脈管形成モデルは、腫瘍細胞を
産生する前脈管形成因子の存在により誘起される、皮下に移植された細胞外マト
リックスの明らかな「マーブル」内での新たな血管の形成に関与する（例えば：
Ｐａｓｓａｎｉｔｉ，Ａ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．６７（４）５１９−
５２８（１９９２）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．２４９（１）：６３−７３（１９９７
）；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６３（５）：６９４−７０１（１９９５）；Ｖ
ａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１５（１１）：１８５７−６（１９９５）参照）。好ましく
は、モデルは３ないし４日過ごし、最後には、新生脈管形成の顕微鏡的肉眼／造
影スコア、顕微鏡的微細血管密度決定、およびヘモグロビン定量（Ｄｒａｂｋｉ
ｎ法）を行い、続いてインヒビターで処置していない動物からの移植対対照を除
去した。また別に、モデルはｂＦＧＦまたはＨＧＦを刺激として用いることがで
きる。
【０２３４】 １つまたはそれ以上の癌遺伝子、癌原遺伝子またはは増殖依存性タンパク質キ
ナーゼ、または血管形成レセプターＰＴＫを阻止する本発明の特定の化合物はま
たマウスにおける１次ネズミ、ラットまたはヒト異種移植片腫瘍の成長をも阻止
するか、またはネズミモデルにおける転移を阻止する。
【０２３５】 実施例 本発明の化合物の核構造を塩基触媒アルドール縮合、それに続く除去反応によ
り合成した。
【０２３６】
【化２０】
【０２３７】 スキームＩ．共通する核構造の一般合成 別法として、本発明の化合物の核構造をスキームＩＩに示すようにウォッズワ
ース−エモンズ反応により合成した。
【０２３８】
【化２１】
【０２３９】 スキームＩＩ．共通する核構造の一般合成 Ｉ．（ピロール−２−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＩ）。
【０２４０】
【化２２】
【０２４１】 以下の（ピロール−２−イル）メチレンベンゾチアジノン（実施例１ないし２
５）をスキームＩおよび／またはＩＩに従って合成した。
【０２４２】 実施例１：（Ｚ）−２−［（ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）（本明細書では以後「ＤＭ
Ｆ」と称する）中２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（０．６０
ｇ、４ミリモル）およびピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．４９ｇ、５
．２ミリモル）の溶液にナトリウムメトキシド（０．２８ｇ、５．２ミリモル）
を加えた。混合物を１２０℃で６．５時間加熱し、冷却し、水（６０ｍｌ）に注
いだ。濾過により沈殿を収集し、水で洗浄した。沈殿物を酢酸エチルに溶解し、
不溶性の黒色残留物を濾過した。濾液を濃縮し、次いでシリカゲルカラムのクロ
マトグラフィーに供し、移動相には１００％ジクロロメタンからジクロロメタン
：エタノール（１００：１）のグラジエントを用いた。最初に溶出した生成物は
（Ｅ）−異性体であった。
【０２４３】 実施例１２：（Ｚ）−７−アミノ−２−［（ピロール−２−イル）メチレン］
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： エタノール（２０ｍｌ）中（Ｚ）−７−ニトロ−２［（ピロール−２−イル）
メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（実施例５）（
０．４３ｇ、１．５ミリモル）およびヒドラジン水和物（９８％）（０．８ｍｌ
）の混合物に、攪拌しながら触媒量のレーニーニッケルを少しずつ添加した。反
応混合物を５．５時間加熱還流し、次いで濾過し、真空下溶媒を除去した。生成
物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、移動相としてトルエン：エタノール
（９８：２）から（９５：５）のグラジエントを用いて精製した。
【０２４４】 実施例１３：２［（４，５−ジメチルピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（
０．３６ｇ、２．１９ミリモル）およびナトリウムメトキシド（０．１１８ｇ、
２．１９ミリモル）の溶液に４，５−ジメチルピロール−２−カルボキシアルデ
ヒド（０．２７ｇ、２．１９ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で４８時間
加熱し、冷却し、氷水（５０ｍｌ）に注いだ。濾過により沈殿を収集し、水で洗
浄し、次いでエタノールに溶解した。不溶性の黒色残留物を濾過し、濾液を減圧
下濃縮し、乾燥した。生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに供し、
移動相にはジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いた。
【０２４５】 実施例１７：（Ｚ）−２−｛［１−（４−ヒドロキシブチル）ピロール−２−
イル］メチレン｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： メタノール（４ｍｌ）中２−ジエチルホスホニル−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン−３（４Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．０ミリモル）および１−（４−ヒド
ロキシブチル）ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０．１７ｇ、１．０ミリ
モル）の溶液にナトリウムメトキシド（０．０７ｇ、１．３ミリモル）を加えた
。混合物を室温で４８時間攪拌した。濾過により沈殿を収集し、冷エメタノール
で洗浄した。収量：０．３１ｇ（４１％）。
【０２４６】 実施例２４：２−｛［１−（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイ
ルメチル）ピロール−２−イル］メチレン｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
３（４Ｈ）−オンの合成： ２−｛［１−（エトキシカルボニルメチル）ピロール−２−イル］メチレン｝
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（実施例２１）（０．２０
ｇ、０．６ミリモル）および３−ジメチルアミノプロピルアミン（１．５ｍｌ）
を１００℃で１時間加熱した。冷却後、エタノール（５ｍｌ）を加え、混合物を
攪拌し、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。収量：０．２１ｇ。
【０２４７】 表１は式ＸＩの構造を有する別の合成化合物を列挙する。実施例１ないし１１
および１４ないし１６は−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの
適当な置換体およびピロール−２−カルボキシアルデヒドの適当な置換体を用い
て実施例１に記載するとおり合成した。実施例１２は前記するさらなる水素化工
程が必要である。実施例１３の反応条件は実施例１の反応条件とわずかに異なり
、従って、これもまた前記した。実施例１７ないし２１はピロール−２−カルボ
キシアルデヒドの適当な置換体を用いて実施例１７に記載するとおり合成した。
実施例２３ないし２５は実施例２１および実施例２４に記載する適当なアミンか
ら得られた。表２は表１の化合物の物理学的データを列挙する。
【０２４８】
【表１】
【０２４９】
【表２】
【０２５０】 ＩＩ．（インドール−３−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＩＩ）
【０２５１】
【化２３】
【０２５２】 以下の（インドール−３−イル）メチレンベンゾチアジノン（実施例２６ない
し１２２）をスキームＩおよび／またはＩＩに従って合成した。
【０２５３】 実施例２６：（Ｚ）−２−［（インドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： ピペリジン（３０ｍｌ）中２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
（１．６５ｇ、１０ミリモル）およびインドール−３−カルボキシアルデヒド（
１．４５ｇ、１０ミリモル）を５日間加熱還流した。溶媒を真空下除去し、エタ
ノール（２０ｍｌ）を残留物に加え、固体を濾過した。この固体をエタノール（
２０ｍｌ）中沸騰し、熱濾過して黄色の固体を得た。
【０２５４】 実施例２８：２−［（インドール−３−イル）メチレン］−７−メチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン： 乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中７−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４
Ｈ）−オン（０．７２ｇ、４．０ミリモル）およびインドール−３−カルボキシ
アルデヒド（０．８８ｇ、６．０ミリモル）の溶液にナトリウムメトキシド（０
．２８ｇ、５．２ミリモル）を一度に加えた。混合物を４８時間１４０℃で加熱
し、冷却し、次いで水（６０ｍｌ）に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、水で
洗浄した。次いで沈殿物をトルエン（１００ｍｌ）と共に還流し、熱濾過し、黄
色の固体を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより、移動相としてト
ルエン：エタノール（１００：１）から（１００：２０）のグラジエントを用い
て精製した。
【０２５５】 実施例３９（塩）：メタンスルホン酸２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−
アミノプロピル）インドール−３−イル］メチレン｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中２−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ア
ミノプロピル）インドール−３−イル］メチレン｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン−３（４Ｈ）−オン（実施例３６）（０．５ｇ、１．３ミリモル）の懸濁液
にメタンスルホン酸（０．１２７ｇ、１．３ミリモル）を加えた。混合物を室温
で一晩攪拌し、沈殿した固体を濾過により収集し、ジクロロメタンおよびジエチ
ルエーテルで洗浄し、次いで窒素下で乾燥し、生成物を得た。
【０２５６】 実施例４０：７−ヒドロキシ−２−［（インドール−３−イル）メチレン］−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中７−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン（０．９１ｇ、５ミリモル）およびインドール−３−カルボキシ
アルデヒド（１．０９ｇ、７．５ミリモル）の溶液にナトリウムメトキシド（０
．５４ｇ、１０ミリモル）を一度に加えた。混合物を４８時間１４０℃で加熱し
、冷却し、次いで氷水（６０ｍｌ）に注いだ。固体を濾過により収集した。濾液
を１０％塩酸でｐＨ＝２の酸性にし、沈殿した固体を濾過により収集した。双方
の沈殿を一緒にし、トルエンと共に沸騰し、熱濾過し、固体を得、これをシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより、移動相としてｎ−ヘキサン：エタノール（９
：１）から（８：２）のグラジエントを用いて精製した。
【０２５７】 実施例４１：７−アミノ−２−［（インドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： エタノール（１５ｍｌ）中７−ニトロ−２［（インドール−３−イル）メチレ
ン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（実施例３１参照）（
０．３９ｇ、１．１６ミリモル）およびヒドラジン水和物（９８％）（０．６０
ｍｌ）の混合物に、攪拌しながら触媒量のレーニーニッケルを少しずつ添加した
。反応混合物を５時間還流し、次いで熱濾過した。固体残留物をエタノール（１
００ｍｌ）と共に沸騰し、熱濾過した。濾液を合わせて真空下乾燥し、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーに供し、移動相にはジクロロメタン：エタノール（９：
１）から（８：２）のグラジエントを用い、０．１７ｇ（３５％）の生成物を得
た。
【０２５８】 実施例４２：１−｛３−オクソ−２−［（インドール−３−イル）メチレン］
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル｝−３−ターシャリー・ブチル尿素
の合成： 乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中７−アミノ−２［（インドール−３−イル）メチレン
］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（実施例３８参照）（０
．１７ｇ、０．５５ミリモル）およびイソシアン酸ターシャリー・ブチル（０．
１７ｇ、１．７５ミリモル）の混合物を室温で４日間攪拌した。反応物を水（２
５ｍｌ）に注ぎ、沈殿した固体を濾過により収集した。沈殿物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより、移動相にはトルエン：酢酸エチル（９：１）から（４
：６）のグラジエントを用いて精製した。
【０２５９】 実施例６０：２−｛［１−（カルボキシメチル）インドール−３−イル］メチ
レン｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： メタノール（２０ｍｌ）中２−ジエチルホスホニル−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−３（４Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．０ミリモル）および１−カルバモ
イルメチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（０．２０ｇ、１．０ミリモ
ル）の混合物にナトリウムメトキシド（０．１２ｇ、２．２２ミリモル）を加え
た。反応混合物を６時間加熱還流した。冷却後、沈殿物を濾過し、メタノールお
よび水で洗浄した。収量：０．２４ｇ（６９％）。
【０２６０】 実施例７５：（Ｚ）−２−｛｛６−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオ
キシカルボニル］インドール−３−イル｝メチレン｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中（Ｚ）−２−［（６−カル
ボキシインドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン（０．５ｇ，１．５ミリモル）の溶液に、１，１‘−カルボニル
ジイミダゾール（０．２４ｇ、１．５ミリモル）を窒素環境下で加え、混合物を
４０℃で１時間加熱した。次いでＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０
．３４ｇ、２．９５ミリモル）およびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４
，０］アンデック−７−エン）（０．２３ｍｌ、１．５ミリモル）を加え、得ら
れた混合物を同一の温度でさらに５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷
／水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド／水から再結晶し、標題化合物０．４４ｇ（６８％）を得た。
【０２６１】 実施例７９：（Ｚ）−２−｛｛６−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エ
チル］カルバモイル｝インドール−３−イル｝メチレン｝−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中（Ｚ）−２−［（６−カル
ボキシインドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン（０．５ｇ，１．５ミリモル）の溶液に、１，１‘−カルボニル
ジイミダゾール（０．２４ｇ、１．５ミリモル）を窒素環境下で加え、混合物を
４０℃で１時間加熱した。次いでＮ−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．３
４ｇ、２．９８ミリモル）を加え、混合物を同一の温度でさらに２０時間加熱し
た。反応物を室温まで冷却し、減圧下溶媒を除去した。残留物を水と反応させ、
黄色の沈殿物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水から再結晶し、標題化合物０
．３１ｇ（４８％）を得た。
【０２６２】 実施例８７：（Ｚ）−２−｛｛６−｛Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エ
チルオキシ］インドール−３−イル｝メチレン｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中（Ｚ）−２−［（５−ヒドロキシイン
ドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−
オン（１．００ｇ，３．２４ミリモル）および１，１‘−（アゾジカルボニル）
ジピペリジン（１．２３ｇ、４．８７ミリモル）の溶液に、窒素環境下トリブチ
ルホスフィン（０．９８ｇ、４．８７ミリモル）を加え、混合物を０ないし５℃
に維持した。５分後、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（０．６３ｇ、
４．８８ミリモル）を同一の温度で加えた。冷浴を取り外し、混合物を室温で４
８時間攪拌した。次いで減圧下溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、溶出液、酢酸エチル：エタノール（９０：１０）から（８０：２０）
）に供し、標題化合物０．２ｇ（２２％）を得た。
【０２６３】 表３は構造式Ｘを有するその他の合成化合物を列挙する。表３に記載される実
施例は本明細書に示す方法により合成した。表４は表３の化合物の物理学的デー
タを列挙する。
【０２６４】
【表３】
【０２６５】
【表４】
【０２６６】 ＩＩＩ．（７−アザインドール−３−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＩ
ＩＩ）
【０２６７】
【化２４】
【０２６８】 実施例１３１：２−｛［１−（４−アセトキシブチル）−７−アザインドール
−３−イル］メチレン｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの
合成： ２−［１−（４−ヒドロキシブチル）−７−アザインドール−３−イル］メチ
レン｝−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（０．５８ｇ、１．
６ミリモル）および無水酢酸（２０ｍｌ）を１００℃で１０分間加熱した。冷却
後、反応混合物を氷水（７５ｍｌ）に攪拌しながら注いだ。濾過により沈殿物を
収集し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、移動相として酢酸エチル：ヘキ
サン（８：２）を用いて精製した。
【０２６９】 表５ないし３６の実施例１２３ないし２０９を、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（４Ｈ）−オンの適当な置換体および７−アザインドール−３−カルボキ
シアルデヒド、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアルデヒド、イ
ミダゾール−２−カルボキシアルデヒド、イミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒド、フラン−３−カルボキシアルデヒド、チオフェン−３−カルボキシアルデ
ヒド、ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド、インドール−２−カルボキシア
ルデヒド、ピロール−３−カルボキシアルデヒド、インダゾール−３−カルボキ
シアルデヒド、チアゾール−２−カルボキシアルデヒド、ピラゾール−３−カル
ボキシアルデヒド、チアゾール−５−カルボキシアルデヒド、インドール−４−
カルボキシアルデヒドまたはインドール−７−カルボキシアルデヒドの適当な置
換体を用いて本明細書に示す方法により合成した。メタンスルホン酸塩は実施例
３９（塩）に記載するように形成した。
【０２７０】
【表５】
【０２７１】
【表６】
【０２７２】 ＩＶ．（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチレンベンゾチアジノ
ン（ＸＩＶ）
【０２７３】
【化２５】
【０２７４】
【表７】
【０２７５】
【表８】
【０２７６】 Ｖ．（イミダゾール−２−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＶ）
【０２７７】
【化２６】
【０２７８】
【表９】
【０２７９】
【表１０】
【０２８０】 ＶＩ．（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチレン
ベンゾチアジノン（ＸＶＩ）
【０２８１】
【化２７】
【０２８２】
【表１１】
【０２８３】
【表１２】
【０２８４】 ＶＩＩ．（イミダゾール−５−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＶＩＩ）
【０２８５】
【化２８】
【０２８６】
【表１３】
【０２８７】
【表１４】
【０２８８】 ＶＩＩＩ．（フラン−３−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＶＩＩＩ）
【０２８９】
【化２９】
【０２９０】
【表１５】
【０２９１】
【表１６】
【０２９２】 ＩＸ．（チエン−３−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＩＸ）
【０２９３】
【化３０】
【０２９４】
【表１７】
【０２９５】
【表１８】
【０２９６】 Ｘ．（ピラゾール−４−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＸ）
【０２９７】
【化３１】
【０２９８】
【表１９】
【０２９９】
【表２０】
【０３００】 ＸＩ．（インドール−２−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＸＩ）
【０３０１】
【化３２】
【０３０２】
【表２１】
【０３０３】
【表２２】
【０３０４】 ＸＩＩ．（ピロール−３−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＸＩＩ）
【０３０５】
【化３３】
【０３０６】
【表２３】
【０３０７】
【表２４】
【０３０８】 ＸＩＩＩ．（インダゾール−３−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＸＩＩ
Ｉ）
【０３０９】
【化３４】
【０３１０】
【表２５】
【０３１１】
【表２６】
【０３１２】 ＸＩＶ．（チアゾール−２−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＸＩＶ）
【０３１３】
【化３５】
【０３１４】
【表２７】
【０３１５】
【表２８】
【０３１６】 ＸＶ．（ピラゾール−３−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＸＶ）
【０３１７】
【化３６】
【０３１８】 実施例１９６：２−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−１
，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 無水メタノール（２０ｍｌ）中２−ジエチルホスホニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．５ミリモル）および１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボキシアルデヒド（５０ｍｇ、０．５ミリモル）の混合物を
攪拌し、無水メタノール（３ｍｌ）中ナトリウムメトキシド（３０ｍｇ、０．５
５ミリモル）の溶液を加えた。室温で１９時間攪拌を続け、次いで沈殿した固体
を濾過し、メタノールで洗浄した。
【０３１９】
【表２９】
【０３２０】
【表３０】
【０３２１】 ＸＶＩ．（チアゾール−５−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＸＶＩ）
【０３２２】
【化３７】
【０３２３】
【表３１】
【０３２４】
【表３２】
【０３２５】 ＸＶＩＩ．（インドール−４−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＸＶＩＩ
）
【０３２６】
【化３８】
【０３２７】
【表３３】
【０３２８】
【表３４】
【０３２９】 ＸＶＩＩＩ．（インドール−７−イル）メチレンベンゾチアジノン（ＸＸＶＩ
ＩＩ）
【０３３０】
【化３９】
【０３３１】
【表３５】
【０３３２】
【表３６】
【０３３３】 ＸＩＸ．（ピロール−２−イル）メチレンベンゾオキサジノン（ＸＸＩＸ）
【０３３４】
【化４０】
【０３３５】 実施例２１０：２−［（ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
（１．４９ｇ、０．０１モル）およびピロール−２−カルボキシアルデヒド（１
．５８ｇ、０．０１６モル）の混合物にナトリウムメトキシド（０．６５ｇ、０
．０１２モル）を一度に加えた。反応混合物を４８時間還流し、次いで室温で冷
却し、砕いた氷に注ぎ、４℃で一晩放置した。沈殿した固体を濾過により収集し
、水で洗浄し、乾燥した。沈殿物をエタノール（１５０ｍｌ）と共に沸騰し、熱
濾過し不純物を除去した。濾液を減圧下蒸発乾固し、残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーに供し、移動相にはトルエン：酢酸エチル（９５：５）を用いた
。
【０３３６】 実施例２２１：（Ｚ）および（Ｅ）−２−［（１−メチルピロール−２−イル
）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： メタノール（２０ｍｌ）中２−ジエチルホスホニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキ
サジン−３（４Ｈ）−オン（０．５７ｇ、０．００２モル）および１−メチルピ
ロール−２−カルボキシアルデヒド（０．２２ｇ、０．００２モル）の混合物に
ナトリウムメトキシド（０．１５ｇ、０．００２７モル）を一度に加えた。反応
混合物を室温で４８時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、冷メタノ
ールで洗浄し、対応する（Ｅ）異性体を得た。濾液を蒸発乾固し、残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーに供し、移動相にはジクロロメタン：エタノール（
９７：３）を用い、対応する（Ｚ）異性体を得た。
【０３３７】 表３７は構造式ＸＸＩＸを有する合成化合物を列挙する。表３７の実施例２１
０ないし２２０は２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの適当な置
換体およびピロール−２−カルボキシアルデヒドの適当な置換体を用いて、実施
例２１０に記載のとおり合成した。
【０３３８】
【表３７】
【０３３９】
【表３８】
【０３４０】 ＸＸ．（インドール−３−イル）メチレンベンゾオキサジノン（ＸＸＸ）
【０３４１】
【化４１】
【０３４２】 実施例２２５：２−［（インドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−
ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン
（１．４９ｇ、０．０１モル）およびインドール−３−カルボキシアルデヒド（
２．３２ｇ、０．０１６モル）の混合物にナトリウムメトキシド（０．６５ｇ、
０．０１２モル）を一度に加えた。反応混合物を２４時間還流し、次いで室温で
冷却し、砕いた氷に注ぎ、冷蔵庫で一晩放置した。沈殿した固体を濾過により収
集し、水で洗浄し、乾燥した。粗製生成物をトルエン：酢酸エチル（９：１）を
用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに供した。
【０３４３】 実施例２３１：２−［（６−メトキシカルボニルインドール−３−イル）メチ
レン］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： メタノール（６０ｍｌ）中２−ジエチルホスホニル−２Ｈ−１，４−ベンゾキ
サジン−３（４Ｈ）−オン（３．４２ｇ、０．０１２モル）および６−メトキシ
カルボニルインドール−３−カルボキシアルデヒド（２．２５ｇ、０．０１２モ
ル）の混合物にナトリウムメトキシド（１ｇ、０．０１８モル）を一度に加えた
。反応混合物を２１時間還流し、ついで室温で冷却し、沈殿した固体を濾過によ
り収集し、メタノールで洗浄し乾燥した。異性体としての収量は２．７８ｇ（８
７％）。
【０３４４】 実施例２３２：（Ｚ）−２−［（６−カルボキシインドール−３−イル）メチ
レン］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： ２−［（６−メトキシカルボニルインドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−
１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．１６ｇ、０．００８モル）を
水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍｌ中６．５ｇ）中２時間加熱還流した。溶液
を冷却し、濃ＨＣｌで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し乾燥して
、（Ｚ）−異性体として１．８ｇ（６９％）を得た。
【０３４５】 実施例２３３：（Ｚ）−２−｛［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロピ
ルカルバモイル）インドール−３−イル］メチレン｝−２Ｈ−１，４−ベンゾキ
サジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中（Ｚ）−２−｛［６−カル
ボキシインドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３
（４Ｈ）−オン（０．９ｇ、０．００２８モル）の溶液に窒素環境下カルボニル
ジイミダゾール（０．６ｇ、０．００３７モル）を一度に加えた。反応混合物を
４０℃で２時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロピルアミン（０．
９２ｇ、０．００９モル）を加え、混合物を４０℃で２０時間加熱した。溶媒を
減圧下蒸発乾固し、残留物をジクロロメタンと共に攪拌した。沈殿した固体を濾
過により収集し、シクロロメタンで洗浄し乾燥した。粗製生成物をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド：水から再結晶して精製した。
【０３４６】 実施例２２５ないし２３０、表３９は２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４
Ｈ）−オンの適当な置換体およびインドール−３−カルボキシアルデヒドの適当
な置換体を用いて実施例２２５に記載するとおりに合成した。実施例２３１ない
し２３３は前記のとおり合成した。表３９の実施例２３４は２Ｈ−１，４−ベン
ゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの適当な置換体およびインドール−３−カルボキ
シアルデヒドの適当な置換体を用いて実施例２２１に記載するとおりに合成した
。
【０３４７】
【表３９】
【０３４８】
【表４０】
【０３４９】 ＸＸＩ．（７−アザインドール−３−イル）メチレンベンゾオキサジノン（Ｘ
ＸＸＩ）
【０３５０】
【化４２】
【０３５１】 実施例２３５は２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの適当な置
換体および７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒドの適当な置換体を用
いて実施例２２１に記載するとおりに合成した。
【０３５２】
【表４１】
【０３５３】
【表４２】
【０３５４】 ＸＸＩＩ．（フェニル）メチレンベンゾオキサジノン（ＸＸＸＩＩ）
【０３５５】
【化４３】
【０３５６】 実施例２３６：２−［（４−シアノフェニル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： ２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．４９ｇ、０．０１モ
ル）、無水酢酸（４ｍｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）の混合物に４−シ
アノベンズアルデヒド（１．９８ｇ、０．００１５モル）を加えた。反応混合物
を７時間還流し、室温で一晩放置し、砕いた氷に注いだ。沈殿した固体を濾過に
より収集し、アセトニトリルで洗浄した。粗製生成物をＤＭＦ：エタノールから
再結晶して精製した。
【０３５７】 実施例２３７：２−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチレン］−２Ｈ−１
，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オ
ン（１．４９ｇ、０．０１モル）および４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（
２．３８ｇ、０．０１６モル）の混合物にナトリウムメトキシド（０．６５ｇ、
０．０１２モル）を一度に加えた。反応混合物を一晩還流し、次いで室温まで冷
却し、砕いた氷に注いだ。沈殿した固体を濾過により収集し、水で洗浄して乾燥
した。粗製生成物をエタノールから再結晶して精製した。
【０３５８】 実施例２４１：２−［（４−アミノフェニル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： エタノール（２０ｍｌ）中２−［（４−ニトロフェニル）メチレン］−２Ｈ−
１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．５７ｇ、０．００２モル）お
よびヒドラジン水和物（１ｍｌ）の混合物に攪拌しながら触媒量のレーニーニッ
ケルを少しずつ加えた。反応混合物を３時間還流し、次いで濾過した。濾液を減
圧下蒸発乾固した。粗製生成物をエタノールから再結晶により精製した。
【０３５９】 実施例２４２：２−［（４−アセトキシフェニル）メチレン］−２Ｈ−１，４
−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： ２−［（４−アセトキシフェニル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジ
ン−３（４Ｈ）−オン（０．４９ｇ、０．００１６モル）および１０％ＮａＯＨ
（３０ｍｌ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を冷却し、６Ｎ ＨＣｌで
酸性にした。沈殿物を濾過により収集し、次いで水で洗浄し乾燥した。エタノー
ルから再結晶して粗製生成物を精製した。
【０３６０】 実施例２４５：２−［（４−オキサミジノフェニル）メチレン］−２Ｈ−１，
４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン： エタノール（２５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中、塩酸ヒドロキシルアミン（１
４５ｍｇ、２ミリモル）、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１ミリモル）、２−［
（４−シアノフェニル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ
）−オン（２６２ｍｇ、１ミリモル）の混合物を２５時間還流した。沈殿した固
体を濾過し、エタノールから再結晶し、１８０ｍｇ（６１％）を得た。
【０３６１】 表４３は構造式ＸＸＸＩＩを有する合成化合物を列挙する。実施例２３６、２
４１、２４２および２４５を前記のとおり合成した。実施例２３７ないし２４０
を実施例２３７に記載するとおり合成した。２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３
（４Ｈ）−オンの適当な置換体およびベンズアルデヒドの適当な置換体を用いて
実施例２４３および２４４を実施例２４１に記載のとおり合成し、実施例２４６
を実施例２３６に記載のとおり合成した。
【０３６２】
【表４３】
【０３６３】
【表４４】
【０３６４】 ＸＸＩＩＩ．（チエン−３−イル）メチレンベンゾオキサジノン（ＸＸＸＩＩ
Ｉ）
【０３６５】
【化４４】
【０３６６】 表４５は構造式ＸＸＸＩＩＩを有する合成化合物を列挙する。実施例２４７な
いし２４９を２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの適当な置換体
およびチオフェン−３−カルボキシアルデヒドの適当な置換体を用いて実施例２
３６に記載するとおり合成した。次いで実施例２４１に記載する方法を用いて実
施例２４８および２４９を水素化し、実施例２５０および２５１を形成した。
【０３６７】
【表４５】
【０３６８】
【表４６】
【０３６９】 ＸＸＩＶ．（チエン−２−イル）メチレンベンゾオキサジノン（ＸＸＸＩＶ）
【０３７０】
【化４５】
【０３７１】 表４７ないし５２の実施例２５２、２５６および２５７は２Ｈ−１，４−ベン
ゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの適当な置換体およびチオフェン−２−カルボキ
シアルデヒドの適当な置換体、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、またはト
ランス−シンナムアルデヒドを用いて実施例２３６に記載するとおり合成した。
実施例２５０に記載する反応条件を用いて実施例２５２を水素化し、実施例２５
３を形成した。
【０３７２】
【表４７】
【０３７３】
【表４８】
【０３７４】 ＸＸＶ．２−［（ピリド−３−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサ
ジン−３（４Ｈ）−オン（ＸＸＸＶ）
【０３７５】
【化４６】
【０３７６】
【表４９】
【０３７７】
【表５０】
【０３７８】 ＸＸＶＩ．２−（シンナミリデン）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４
Ｈ）−オン（ＸＸＸＶＩ）
【０３７９】
【化４７】
【０３８０】
【表５１】
【０３８１】
【表５２】
【０３８２】 ＸＸＶＩＩ．（ピロール−３−イル）メチレンベンゾオキサジノン（ＸＸＸＶ
ＩＩ）
【０３８３】
【化４８】
【０３８４】 実施例２５８は２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの適当な置
換体およびピロール−３−カルボキシアルデヒドの適当な置換体を用いて実施例
２１０に記載するとおり合成した。
【０３８５】
【表５３】
【０３８６】
【表５４】
【０３８７】 ＸＸＶＩＩＩ．（ピラゾール−４−イル）メチレンベンゾオキサジノン（ＸＸ
ＸＶＩＩＩ）
【０３８８】
【化４９】
【０３８９】 表５５の実施例２５９を実施例２１０に記載するとおり合成した。表５５ない
し５８の実施例２６０ないし２６６は２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ
）−オンの適当な置換体およびピラゾール−４−カルボキシアルデヒドの適当な
置換体、イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、またはイミダゾール−２−
カルボキシアルデヒドを用いて実施例２２１に記載するとおり合成した。
【０３９０】
【表５５】
【０３９１】
【表５６】
【０３９２】 ＸＸＶＩＶ．（イミダゾール−５−イル）メチレンベンゾオキサジノン（ＸＸ
ＸＩＸ）
【０３９３】
【化５０】
【０３９４】 実施例２６１：塩酸（Ｅ）−２−［（イミダゾール−５−イル）メチレン］−
２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： ジクロロメタン：エタノール２：１（１２０ｍｌ）中、（Ｅ）−２−［（イミ
ダゾール−５−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジノン（０．７
６ｇ、０．００３３モル）の混合物にエチルエーテル（７ｍｌ）中１Ｍ ＨＣｌ
の溶液を滴加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。沈殿した固体を濾過
により収集し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。収量０．５８ｇ（６６％）
。
【０３９５】
【表５７】
【０３９６】
【表５８】
【０３９７】 ＸＸＸ．（イミダゾール−２−イル）メチレンベンゾオキサジノン（ＸＬ）
【０３９８】
【化５１】
【０３９９】
【表５９】
【０４００】
【表６０】
【０４０１】 ＸＸＸＩ．ビニリデンベンゾチアジンチオン（ＸＬＩ）
【０４０２】
【化５２】
【０４０３】 実施例２６８：２−［（インドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−
ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−チオンの合成： 乾燥エタノール（８ｍｌ）中２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−チ
オン（０．３６ｇ、２．０モル）、インドール−３−カルボキシアルデヒド（０
．３３ｇ、２．３ミリモル）およびピペリジン（３滴）の混合物を９時間還流し
た。冷却後、沈殿物を濾過により収集し、粗製生成物をトルエンから再結晶して
精製した。
【０４０４】 表６１の実施例２６８ないし２７０は２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４
Ｈ）−チオンの適当な置換体およびインドール−３−カルボキシアルデヒド、７
−アザインドール−３−カルボキシアルデヒドまたはピロール−２−カルボキシ
アルデヒドを用いて実施例２６８に記載するとおりに合成した。
【０４０５】
【表６１】
【０４０６】
【表６２】
【０４０７】 ＸＸＸＩＩ．ビニリデンベンゾキサジンチオン（ＸＬＩＩ）
【０４０８】
【化５３】
【０４０９】 実施例２７１：２−［（ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾキサジン−３（４Ｈ）−チオンの合成： エタノール（１４ｍｌ）中２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−チオ
ン（０．３３ｇ、０．００２モル）、ピロール−２−カルボキシアルデヒド（０
．２ｇ、０．０２１モル）およびピペリジン（３滴）の混合物を３時間還流した
。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過により収集した。粗製生成物をエ
タノールで洗浄し、次いでトルエンから再結晶して精製した。
【０４１０】 表６３の実施例２７１および２７２は２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４
Ｈ）−チオンおよびインドール−３−カルボキシアルデヒドまたはピロール−２
−カルボキシアルデヒドを用いて実施例２７１に記載するとおりに合成した。
【０４１１】
【表６３】
【０４１２】
【表６４】
【０４１３】 ＸＸＸＩＩＩ．イミノビニリデンベンゾチアジン（ＸＬＩＩＩ）
【０４１４】
【化５４】
【０４１５】 実施例２７３：３−ヒドロキシイミノ−２−［（ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの合成： 乾燥エタノール（５０ｍｌ）中２−［（ピロール−２−イル）メチレン］−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−チオン（１．７０ｇ、６．６ミリモ
ル）（実施例２７０）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．３８ｇ、２０．０ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（２．１８ｇ、２０．０ミリモル）を攪拌しながら
２４時間還流した。真空下溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより、移動相にはヘキサン：エタノール（９：１）を用いて精製した。
【０４１６】 実施例２７６：３−アセチルオキシイミノ−２−［（ピロール−２−イル）メ
チレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの合成： 乾燥ピリジン（１．５ｍｌ）中３−ヒドロキシイミノ−２−［（ピロール−２
−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（０．２７ｇ、１．０５ミ
リモル）（化合物２７３）の溶液に無水酢酸（１．３ｍｌ、１３．７８ミリモル
）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を１０％ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空下乾燥した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、移動
相にはジクロロメタン：エタノール（９：１）を用いて精製した。
【０４１７】 実施例２７７：３−ベンゾイルオキシイミノ−２−［（ピロール−２−イル）
メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンの合成： 乾燥トルエン（５ｍｌ）中３−ヒドロキシイミノ−２−［（ピロール−２−イ
ル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン（０．２８ｇ、１．０９ミリモ
ル）（化合物２７３）、塩化ベンジル（０．１５ｇ、１．０９ミリモル）および
ピリジン（２滴）の混合物を室温で４時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し
、トルエンで洗浄し、次いでシリカゲルのクロマトグラフィーにより、移動相に
はジクロロメタン：酢酸エチル（２５：１）を用いて精製した。
【０４１８】 表６５の化合物２７４および２７５は２−［（インドール−３−イル）メチレ
ン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−チオン（化合物２６８）ま
たは２−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３（４Ｈ）−チオン（化合物２６９）を２−［（ピロール−２−イ
ル）メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−チオンに代える
以外は実施例２７３に記載のとおり合成した。
【０４１９】
【表６５】
【０４２０】
【表６６】
【０４２１】 ＸＸＸＩＶ．イミノビニリデンベンゾキサジン（ＸＬＩＶ）
【０４２２】
【化５５】
【０４２３】 実施例２７８：３−ヒドロキシイミノ−２−［（ピロール−２−イル）メチレ
ン］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンの合成： エタノール（１０ｍｌ）中２−［（ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−
１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−チオン（０．１７ｇ、０．７ミリモル）
（実施例２７１）塩酸ヒドロキシルアミン（０．４５ｇ、６．０ミリモル）およ
びトリエチルアミン（０．６ｍｌ、６．０ミリモル）の混合物を６時間還流した
。減圧下溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と共に攪拌し、濾過
した。濾液を蒸発乾固し、粗製生成物を得、これを酢酸エチル：ヘキサンから再
結晶して精製した。
【０４２４】 表６７の化合物２７９は２−［（インドール−３−イル）メチレン］−２Ｈ−
１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−チオンを２−［（ピロール−２−イル）
メチレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−チオンに代える以外
は実施例２７８に記載のとおり合成した。
【０４２５】
【表６７】
【０４２６】
【表６８】
【０４２７】 ＸＸＸＶ．１，１−ジオクソビニリデンベンゾチアジノン（ＸＬＶ）
【０４２８】
【化５６】
【０４２９】 実施例２８０：１，１−ジオクソ−２−［（インドール−３−イル）メチレン
］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 無水エタノール（６ｍｌ）中１，１−ジオクソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（４Ｈ）−オン（０．５９ｇ、３．０ミリモル）、インドール−３−カル
ボキシアルデヒド（０．４８ｇ、３．３ミリモル）およびピペリジン（３滴）の
混合物を１７時間還流した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、
酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して精製した。
【０４３０】 表６９の化合物２８１および２８２を７−アザインドール−３−カルボキシア
ルデヒドまたはピロール−２−カルボキシアルデヒドをインドール−３−カルボ
キシアルデヒドに代える以外は実施例２８０に記載のとおり合成した。
【０４３１】
【表６９】
【０４３２】
【表７０】
【０４３３】 ＸＸＸＶＩ．１−オクソビニリデンベンゾチアジノン（ＸＬＶＩ）
【０４３４】
【化５７】
【０４３５】 表７１の化合物２８３は１，１−ジオクソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
３（４Ｈ）−オンの代わりに１−オクソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（
４Ｈ）−オンを用い、インドール−３−カルボキシアルデヒドの代わりに７−ア
ザインドール−３−カルボキシアルデヒドを用いる以外は実施例２８０に記載の
とおり合成した。化合物２８４は１，１−ジオクソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチア
ジン−３（４Ｈ）−オンの代わりに１−オクソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン
−３（４Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２８０に記載のとおり合成した。
【０４３６】
【表７１】
【０４３７】
【表７２】
【０４３８】 ＸＸＸＶＩＩ．１，１−ジオクソアミノメチレンベンゾチアジノン（ＸＬＶＩ
Ｉ）
【０４３９】
【化５８】
【０４４０】 実施例２８５：１，１−ジオクソ−２−［（４−メトキシフェニルアミノ）メ
チレン］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥エタノール（２０ｍｌ）中１，１−ジオクソ−２−ジメチルアミノメチレ
ン−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（０．２５ｇ、１．０ミ
リモル）および４−メトキシアニリン（０．２７ｇ、２．２ミリモル）の混合物
を１時間還流した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過により収集し、エタノー
ルで洗浄し、ＤＭＦ：水を用いて再結晶して精製した。
【０４４１】 表７３の化合物２８６ないし２９４は４−メトキシアニリンを適当なアミンに
代える以外は実施例２８５の方法を用いて合成した。
【０４４２】
【表７３】
【０４４３】
【表７４】
【０４４４】 ＸＸＸＶＩＩＩ．ビニリデンピリドキサジノン（ＸＬＶＩＩＩ）
【０４４５】
【化５９】
【０４４６】 実施例２９５：２−［（ピロール−２−イル）メチレン］−２Ｈ−ピリド［３
，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
−３（４Ｈ）−オン（１．５０ｇ、０．０１モル）およびピロール−２−カルボ
キシアルデヒド（１．５８ｇ、０．０１６モル）の混合物にナトリウムメトキシ
ド（０．６５ｇ、０．０１２モル）を加えた。反応混合物を４８時間還流し、次
いで室温まで冷却し、砕いた氷に注ぎ、４℃で一晩放置した。沈殿した固体を濾
過し、水で洗浄し、乾燥した。暗色固体をエタノール（１５０ｍｌ）と共に沸騰
し、熱濾過し不純物を除去した。濾液を減圧下蒸発乾固し、シリカゲルのクロマ
トグラフィーにより、移動相としてトルエン：酢酸エチル（９５：５）を用いて
精製した。
【０４４７】 実施例２９７：２−（フェニルメチレン）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１
，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成： ２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．
５０ｇ、０．０１モル）、無水酢酸（４ｍｌ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ
）の混合物にベンズアルデヒド（１．５９ｇ、０．０１６モル）を加えた。反応
混合物を７２時間還流し、次いで室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により
収集し、アセトニトリルで洗浄し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、ト
ルエン：酢酸エチル（８：２）を用いて精製した。
【０４４８】 化合物２９６はインドール−３−カルボキシアルデヒドをピロール−２−カル
ボキシアルデヒドに代える以外は実施例２９５に記載の方法を用いて合成した。
【０４４９】
【表７５】
【０４５０】
【表７６】
【０４５１】 ＸＸＸＩＸ．出発物質の合成 Ａ．１−置換ピロール−２−カルボキシアルデヒド 実施例２９８：１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロールカルボキシアル
デヒドの合成： 乾燥ＤＭＦ（３５ｍｌ）中２−ピロールカルボキシアルデヒド（１．９０ｇ、
０，０２ｍ）の溶液を窒素環境下、乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中６０％水素化ナト
リウム（油分散物）（０．９６ｇ、０．０２２ｍｌ）の懸濁液に攪拌しながら滴
加し、温度を０℃に維持した。添加が完了した後、同一温度で３０分間攪拌を続
けた。次いで乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−ブロモ酢酸エチル（３．６３ｇ、０
．０２２ｍ）の溶液を滴加し、温度を室温まで上昇させた。反応混合物をこの温
度で４８時間攪拌した。次いで水（１５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を除去し
て油状の１−（２−アセトキシエチル）−２−ピロールカルボキシアルデヒドを
得た。この油状物のメタノール（５０ｍｌ）溶液に水（３７ｍｌ中）水酸化ナト
リウム（１．５０ｇ）を加え、混合物を６０℃で１／２時間加熱した。溶媒を除
去し、水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥
し、減圧下溶媒を除去し、赤色の油状物を得、これを溶出液にトルエン：エタノ
ール９８：２ないし９５：５を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した
。収量：１．８９ｇ（６８％） 実施例２９８に記載の方法と同一の方法により１−（４−ヒドロキシブチル）
−２−ピロールカルボキシアルデヒドを調製した。
【０４５２】 Ｂ．１−置換（７−アザ）インドール−３−カルボキシアルデヒド 実施例２９９：１−ベンゾイルオキシエチルオキシメチル−７−アザインドー
ル−３−カルボキシアルデヒドの合成： 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中７−アザインドール−３−
カルボキシアルデヒド（２ｇ、１３．７ミリモル）の溶液を窒素環境下、乾燥Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中６０％水素化ナトリウム（油状分散
物）（０．６ｇ、１５ミリモル）の懸濁液に攪拌しながら滴加し、温度を５ない
し１０℃（氷水浴）を維持した。添加が完了した後、同一温度で３０分間攪拌を
続けた。次いで乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中ベンゾイルオ
キシエチルクロロメチルエーテル（３．８ｇ、１５ミリモル）の溶液を滴加した
。添加が完了した後、触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、温度を室温まで上昇さ
せた。反応混合物を窒素下室温で６日間放置し、断続的に攪拌した。次いで水（
１００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。
有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
て減圧下溶媒を除去して油状物（４．４ｇ、９９％）を得、これをさらに精製し
ないで使用した。
【０４５３】 実施例３００：１−ヒドロキシエチルオキシメチル−７−アザインドール−３
−カルボキシアルデヒドの合成： 水（３５ｍｌ）中水酸化ナトリウム（１．３３ｇ、３３ミリモル）の溶液をメ
タノール（４５ｍｌ）中１−ベンゾイルオキシエチルオキシメチル−７−アザイ
ンドール−３−カルボキシアルデヒド（５．４ｍｇ、１６ミリモル）の溶液に加
えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで溶媒を濃縮して元の容量の半分に
した。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して次いで蒸発乾固した。生成物をさらに精製しないで使用した。収量
：２．７ｇ（７４％） 実施例３１０：１−（２，３−エポキシプロピル）−インドール−３−カルボ
キシアルデヒド： エタノール（１００ｍｌ）中インドール−３−カルボキシアルデヒド（１ｇ；
６．９ミリモル）の懸濁液に攪拌しながら水酸化カリウム（０．３８ｇ、６．９
ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物
をエピクロルヒドリン（４ｍｌ）と反応させ、続いて１００℃で１２時間加熱し
た。次いで混合物を冷却し、濾過により沈殿した固体を除去した。濾液を減圧下
蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液、トルエン：エタ
ノール９７：３）に供し、油状の１−（２，３−エポキシプロピル）−インドー
ル−３−カルボキシアルデヒド０．５２ｇ（３８％）を得た。
【０４５４】 実施例３１１：１−（２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロピ
ル）インドール−３−カルボキシアルデヒド： 乾燥メタノール（５０ｍｌ）中１−（２，３−エポキシプロピル）インドール
−３−カルボキシアルデヒド（０．５ｇ、２．５ミリモル）、塩酸Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミン（４ｇ、４９ミリモル）および無水水酸化カリウム（２．７５ｇ、４
９ミリモル）を−３０℃で８時間攪拌し、次いで室温までゆっくりと加温した。
減圧下混合物を濃縮し、元の容量の半分にし、次いで水を加えて混合物をジクロ
ロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を除去し、
油状残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン
：メタノール（９：１）から（８：２））に供し、黄色油状の標題化合物０．４
９ｇ（８０％）を得た。
【０４５５】 実施例３１８：１−［３−テトラヒドロフラニル］インドール−３−カルボキ
シアルデヒド： 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中インドール−３−カルボキシ
アルデヒド（０．７２ｇ、０．００５モル）、３−ヨードテトラフラン（０．９
９ｇ、０．００５モル）および無水炭酸カリウム（０．６９ｇ、０．００５モル
）を１２０℃で６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残
留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに供し、溶出液にはトルエン：酢
酸エチル９５：５を用いて油状の標題化合物０．１５ｇ（１４％）を得た。表７
７のアルデヒドを化合物２９９、３００、３１０、３１１および３１８に関して
記載された方法に従って、適当なハロゲン誘導体および対応するインドール−３
−カルボキシアルデヒドまたは７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド
を用いて調製した。
【０４５６】
【表７７】
【０４５７】 Ｃ．インドール−３−カルボキシアルデヒド 実施例３１９：７−メトキシカルボニル−３−インドールカルボキシアルデヒ
ドの合成： 無水１，２−ジクロロエタン中オキシ塩化リン−ジメチルホルムアミドの混合
物（５℃以下に冷却した無水１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）中無水ＤＭＦ（
０．３５ｍｌ、４．６ミリモル）にオキシ塩化リン（０．４３ｍｌ、４．６ミリ
モル）をゆっくりと添加することにより調製）を攪拌して、そこに無水１，２−
ジクロロエタン（６ｍｌ）中７−メトキシカルボニルインドール（０．６９ｇ、
４ミリモル）の溶液を５℃以下で滴加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次い
で５０℃で３０分間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、１，２−ジクロロエタ
ンで洗浄した。この沈殿物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）に再懸濁し
室温で２０分間攪拌し；ジクロロメタンを加え、１０分以上攪拌を続けた。有機
相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて標題化合物０．７５ｇ
（９３％）を得た。融点：１５３ないし１５４℃。
【０４５８】 実施例３２０：６−［（２−メトキシエチル）アミノメチル］インドール−３
−カルボキシアルデヒドの合成： 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中６−カルボキシインドール
（１．５ｇ、９．３ミリモル）の溶液に１，１‘−カルボニルジイミダゾール（
１．５１ｇ、９．３ミリモル）を窒素環境下添加し、混合物を４０℃で１時間加
熱した。次いで２−メトキシエチルアミン（１．３９ｇ、１８．０ミリモル）を
加え、混合物を同一温度でさらに２０時間加熱した。減圧下溶媒を除去し、残留
物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。濾過し、減圧下溶媒を除去して油状物を得、これを６−［Ｎ−（２−
メトキシエチル）カルバモイル］インドールとして同定し、さらに精製せずに次
の工程で使用した。
【０４５９】 無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中水素化リチウムアルミニウム（０．９
３ｇ、２４．５ミリモル）の懸濁液に三塩化アルミニウム（３．５ｇ、２４．５
ミリモル）を０℃で３０分間で少しずつ加え、次いで６−［Ｎ−（２−メトキシ
エチル）カルバモイル］インドール（１ｇ、４．５ミリモル）を０℃で１時間で
少しずつ加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を氷水中で冷却しながら２
０％ＮａＯＨで消止した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した後溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（溶出液、ジクロロメタン：メタノール、９：１）に供し、次いで生成
物をヘキサンで沈殿させて６−［（２−メトキシエチル）アミノメチル］インド
ール０．３ｇ（３２％）を得た。
【０４６０】 ５℃以下に冷却した無水１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中無水ＤＭＦ（０
．１９ｍｌ、２．９ミリモル）にオキシ塩化リン（０．２５ｍｌ、２．７ミリモ
ル）をゆっくりと添加することにより調製した、無水１，２−ジクロロエタン中
オキシ塩化リン−ジメチルホルムアミドの混合物を攪拌し、そこに無水１，２−
ジクロロエタン（５ｍｌ）中６−［（２−メトキシエチル）アミノメチル］イン
ドール（０．５ｇ、２．５ミリモル）を５℃以下で滴加した。混合物を室温で２
４時間攪拌した。次いで水および１０％水酸化ナトリウムをｐＨ＝９まで加えた
。混合物をジクロロメタンで抽出し、１０％ＨＣｌで水層のｐＨをｐＨ＝７に調
整した。混合物を減圧下蒸発乾固し、残留物をメタノールで抽出した。沈殿物を
濾過し、溶媒を除去した。必要な生成物を含有する得られた油状残留物をさらに
精製せずに使用した。
【０４６１】 化合物６−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノメチル］インドール−３
−カルボキシアルデヒドを６−［（２−メトキシエチル）アミノメチル］インド
ール−３−カルボキシアルデヒドに関して記載した方法に類似の方法で調製した
。
【０４６２】 実施例３２１：５−アセトアミノメチルインドール−３−カルボキシアルデヒ
ドの合成： ５−アミノメチルインドール（５．３ｇ、０．０３６モル）を無水酢酸（１３
ｍｌ）と混合し、３時間室温を維持した。減圧下溶媒を除去し、残留物をトルエ
ンと共に攪拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、５−アセトアミノメチル
インドール６．１ｇ（８９％）を得た。
【０４６３】 オキシ塩化リン（０．３８ｍｌ、０．００４ｍｌ）を窒素環境下０℃で無水Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍｌ、０．０２５モル）にゆっくりと加え
た。混合物を１５分間攪拌し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中
５−アセトアミノメチルインドール（０．７３ｇ、０．００３９モル）の溶液を
２℃以下で滴加した。混合物を室温で３時間攪拌し、等量の水で希釈した。溶液
を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で中和した（ｐＨ８）。混合物を減圧下蒸発乾
固し、残留物を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物０．５ｇ（６０％）を得た
（融点１８２ないし１８４℃）。
【０４６４】 実施例３２２：６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）インドール−３−
カルボキシアルデヒドの合成： オキシ塩化リン（０．７６ｍｌ、０．００８モル）を窒素環境下０℃で無水Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８ｍｌ、０．０５モル）にゆっくりと加えた
。混合物を１５分間攪拌し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中６
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）インドール（１．７４ｇ、０．００７
８モル）を２℃以下で滴加した。反応混合物を室温で２０時間放置し、水（１０
ｍｌ）で希釈した。溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した（ｐＨ８）
。混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過により収集し、エタノールから再結晶し
て標題化合物１．０５ｇ（５４％）を得た（融点２５０ないし２５２℃）。
【０４６５】 実施例３２３：８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
ピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−カルボキシアルデヒドの合成： オキシ塩化リン（０．７６ｍｌ、０．００８モル）を窒素環境下０℃で無水Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８ｍｌ、０．０５モル）にゆっくりと加えた
。混合物を１５分間攪拌し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍｌ）中
８−（アセトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−
ａ］−インドール（１．９ｇ、０．００７８モル）を２℃以下で滴加した。混合
物を０℃で２時間攪拌し、砕いた氷に注ぎ溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液
で中和し（ｐＨ８）、混合物を酢酸エチルで抽出し、水、１０％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で有機溶媒を乾燥し、
標題化合物１．７７ｇ（８４％）を得た（融点１１８ないし１２０℃）。
【０４６６】 Ｄ．イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド 実施例３２４：１−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル）−４（５）−メ
チルイミダゾール−５（４）−カルボキシアルデヒドの合成： 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中４（５）−メチルイミダゾ
ール−５（４）−カルボキシアルデヒド（１ｇ、９．０９ミリモル）の溶液を窒
素環境下、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中６０％水素化ナト
リウム（油分散物）（０．７３ｇ、１８．１６ミリモル）の攪拌懸濁液に滴加し
、５ないし１０℃の温度を維持した（氷水浴）。添加が完了した後、同一温度で
３０分間攪拌を続けた。次いで乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）
中塩酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルクロライドの溶液を滴加した。その後、触
媒量のヨウ化ナトリウムを加え、温度を室温まで上昇させた。反応混合物を２日
間攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下溶媒を除
去して標題化合物の混合物を含有する油状物を得（１ｇ、５２％）、これをさら
に精製しないで使用した。
【０４６７】 実施例３２５は適当なハロゲン誘導体および４（５）−メチルイミジダゾール
−５（４）−カルボキシアルデヒドを用いて実施例３２４に記載の方法により調
製した。
【０４６８】
【表７８】
【０４６９】 実施例３２６：４（５）−ヒドロキシメチルイミダゾール−５（４）−カルボ
キシアルデヒドの合成： ４（５）−ジエトキシメチル−５（４）−メトキシカルボニルイミダゾール（
０．７５ｇ、０．００３３モル）を窒素環境下氷冷しながら無水テトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）中水素化リチウムアルミニウム（０．３３ｇ、０．００８８モ
ル）の懸濁液に攪拌しながら少しずつ加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、硫
酸ナトリウム飽和水溶液を注意深く添加して消止した。反応混合物を濾過し、濾
液を減圧下蒸発させて４（５）−ジエトキシメチル−５（４）−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール０．４６ｇ（６５％）を得、これをさらに精製しないで次工程に
使用した。
【０４７０】 ４（５）−ジエトキシメチル−５（４）−ヒドロキシメチルイミダゾール（０
．２３ｇ、０，００１１モル）を酢酸／水（８ｍｌ／２ｍｌ）と共に室温で２時
間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、標題化合物（融点１６０ないし１６２℃
）０．１３ｇ（９５％）を得た。
【０４７１】 Ｅ．ピロゾール−４−カルボキシアルデヒド 表７９のアルデヒドを実施例３２４に関して記載された方法に従って、適当な
ハロゲン誘導体および３−メチルピラゾール−４−カルボキシアルデヒドを用い
て調製した。
【０４７２】
【表７９】
【０４７３】 Ｆ．インドール−７−カルボキシアルデヒドおよびインドール−４−カルボキ
シアルデヒド 実施例３３０：３−ジメチルアミノメチル−７−インドールカルボキシアルデ
ヒドの合成： 乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中７−インドールカルボキシアルデヒド（０
．２５ｇ、１．７ミリモル）およびエシェンモサー塩（Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ
‘ｓ 塩）（０．３５ｇ、１．９ミリモル）の混合物を２時間半加熱還流した。
冷却後、減圧下溶媒を除去し、水を残留物に加えた。冷却した混合物（氷浴）を
１０％水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。
有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させて標題化合物０．２５ｇ（７４％）を得た。
【０４７４】 実施例３３１：３−モルホリノメチル−４−インドールカルボキシアルデヒド
の合成： モルホリン（０．２４ｍｌ、２．７ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７
％水溶液；０．２１ｍｌ、２．７ミリモル）を０℃で氷酢酸（３ｍｌ）に加えた
。１５分間攪拌した後、４−インドールカルボキシアルデヒド（０．２７ｇ、１
．９ミリモル）を加えた。混合物を０℃で５分間、次いで３時間半室温で攪拌し
、その後水（６ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層を２Ｎ ＮａＯＨでア
ルカリ性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライ
ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて油状の標題化合物０
．４６ｇを得、これをさらに精製しないで使用した。
【０４７５】 表８０のアルデヒドを化合物３３０および３３１に関して記載した方法に従っ
て調製した。
【０４７６】
【表８０】
【０４７７】 Ｇ．実施例３３６：６−シアノ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）
−オンの合成： 塩化クロロアセチル（３．１２ｍｌ、３８ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（
４０ｍｌ）中２−アミノ−４−シアノフェノール（４．９６ｇ、３７ミリモル）
、トリエチルアミン（１０．９８ｍｌ、７８ミリモル）および４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン（０．０９ｇ、０．７４ミリモル）の溶液に滴加し、０℃を維持
した。溶液を２４時間還流した。反応混合物を冷却し、有機層をリン酸（０．５
Ｍ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、次いで蒸発乾固した。残留物をエ
タノールから再結晶し、標題化合物３．９ｇ（６０％）を得た（融点２４３ない
し２４５℃）。
【０４７８】 Ｈ．２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−オンの合成 実施例３３７：１−オクソ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オ
ンの合成： 乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中３−クロロペル安息香酸（１．３５ｇ、６
．６ミリモル）の溶液を乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中２Ｈ−１，４−ベ
ンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（１．１０ｇ、６．６ミリモル）の氷冷溶液に
攪拌しながら滴加した。反応混合物を室温に達するまで放置し、次いで一晩攪拌
した。生成物を濾過により収集し、ジクロロメタンで洗浄した。収量０．５４ｇ
（４５％）、融点１８４ないし１８６℃。
【０４７９】 実施例３３８：７−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロピルオキシ）−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの合成： Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノプロパノール（０．２７ｇ、５．２ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中７−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（０．９５ｇ、５．２ミリモル）およびトリフェ
ニルホスフィン（１．３７ｇ、５．２ミリモル）の混合物に窒素環境下で加え、
続いてアゾジカルボン酸ジエチル（１ｇ、５．７ミリモル）を加えた。混合物を
室温で４８時間攪拌し、真空下濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
により、（９：１）ないし（７：３）のジクロロメタン：メタノールグラジエン
トを移動相として用いて精製した。収量１．１ｇ（７５％）、融点１２０ないし
１２１℃。
【０４８０】 本明細書を特にその好ましい実施形態に関して示し、記載したが、添付の請求
の範囲に規定される発明の精神および範囲から逸脱することなく、形態および詳
細において種々の変更を加えることができることは当業者には理解できよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 5/14 5/14 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/16 11/16 15/00 15/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 21/04 21/04 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 417/06 417/06 417/12 417/12 417/14 417/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 アーノルド，リー・デイー アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 01581、ウエストボロウ、ラグルズ・スト リート・216 (72)発明者 ゴンザレス・パスクワル，ベアトリス スペイン国、マドリード・28033、アベニ ダ・サン・ルイ、95・ノベノ・セ (72)発明者 オルテゴ・マテイネス，ホセ・エレ スペイン国、マドリード・28002、カジ エ・カニジヤス、96・クアルト・セ (72)発明者 ペレス・デ・ベガ，マリア・ホタ スペイン国、マドリード・28033、カジ エ・カレルエガ、108・セスト・ア (72)発明者 フエルナンデス，イサベル・エフエ スペイン国、マドリード・28033、カジ エ・アルテ、25・クアルト・ア Ｆターム(参考） 4C056 EC07 4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 CC54 CC64 CC71 CC73 CC75 CC92 DD04 DD06 DD12 DD22 DD25 DD26 DD54 DD62 DD64 DD79 EE01 4C065 AA04 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK02 LL01 PP17 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC74 BC89 CB05 GA04 GA05 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA33 ZA60 ZA66 ZA90 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB21 ZB26 ZC06 ZC20 ZC35

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、 環Ａは置換されているかまたは置換されておらず； Ｑは−Ｎ＝または−ＣＲ２＝であり； ＸはＳ、Ｏ、またはＮＯＲ３であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり； ＲおよびＲ１は各々別個に水素または置換されたもしくはされていない脂肪族
    、芳香族、またはアルアルキル基であり； Ｒ２は−Ｈまたは置換基であり； Ｒ３は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり； Ｒ４は置換されたもしくはされていない脂肪族、芳香族、またはアルアルキル
    基であり；並びに ｎは０ないし１の整数である） で示される化合物および生理学的に許容されるその塩を投与することからなる
    １つまたはそれ以上のタンパク質キナーゼ活性を阻止する方法。
  2. 【請求項２】 化合物が立体異性体の混合物である請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 立体異性体が鏡像異性体である請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 立体異性体がＥおよびＺ異性体である請求項２に記載の方法
    。
  5. 【請求項５】 化合物が構造異性体の混合物である請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 構造異性体が互変異性体ある請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 該タンパク質キナーゼがレセプターチロシンキナーゼかまた
    は非レセプターチロシンキナーゼのいずれかである請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 該チロシンキナーゼがＫＤＲ、ｆｌｔ−１、ＴＩＥ−２、Ｌ
    ｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋおよびｙｅｓからなる群から選択される
    請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 式： 【化２】 （式中、 環Ａは置換されているかまたは置換されておらず； Ｑは−Ｎ＝または−ＣＲ２＝であり； ＸはＳ、Ｏ、またはＮＯＲ３であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり； ＲおよびＲ１は各々別個に水素または置換されたもしくはされていない脂肪族
    、芳香族、またはアルアルキル基であり； Ｒ２は−Ｈまたは置換基であり； Ｒ３は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり； Ｒ４は置換されたもしくはされていない脂肪族、芳香族、またはアルアルキル
    基であり；並びに ｎは０ないし１の整数である） で示される化合物および生理学的に許容されるその塩の有効量をレシピエントに
    投与することからなる該レシピエントにおける過増殖性障害を処置する方法。
  10. 【請求項１０】 式： 【化３】 （式中、 環Ａは置換されているかまたは置換されておらず； Ｑは−Ｎ＝または−ＣＲ２＝であり； ＸはＳ、Ｏ、またはＮＯＲ３であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり； ＲおよびＲ１は各々別個に水素または置換されたもしくはされていない脂肪族
    、芳香族、またはアルアルキル基であり； Ｒ２は−Ｈまたは置換基であり； Ｒ３は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり； Ｒ４は置換されたもしくはされていない脂肪族、芳香族、またはアルアルキル
    基であり；並びに ｎは０ないし１の整数である） で示される化合物および生理学的に許容されるその塩の有効量をレシピエントに
    投与することからなる該レシピエントにおける血管形成に影響する方法。
  11. 【請求項１１】 該レシピエントにおける影響が抗血管形成効果である請求
    項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 式： 【化４】 （式中、 環Ａは置換されているかまたは置換されておらず； Ｑは−Ｎ＝または−ＣＲ２＝であり； ＸはＳ、Ｏ、またはＮＯＲ３であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり； ＲおよびＲ１は各々別個に水素または置換されたもしくはされていない脂肪族
    、芳香族、またはアルアルキル基であり； Ｒ２は−Ｈまたは置換基であり； Ｒ３は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり； Ｒ４は置換されたもしくはされていない脂肪族、芳香族、またはアルアルキル
    基であり；並びに ｎは０ないし１の整数である） で示される化合物および生理学的に許容されるその塩の有効量をレシピエントに
    投与する工程からなる、疾患の処置を必要とする哺乳動物における疾患を処置す
    る方法であって、該疾患は癌、関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管腫
    、心筋血管形成、冠動脈および脳側枝、虚血性四肢血管形成、角膜の疾患、ルベ
    オーシス、新生血管緑内障、黄班部変性、未熟児網膜症、創傷の治癒、消化性潰
    瘍、ヘリコバクター関連疾患、骨折、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、ネコ引っ掻
    き熱、甲状腺過形成、熱傷、外傷、急性肺損傷、慢性肺疾患、発作、ポリープ、
    嚢、滑膜炎、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、肺および脳浮
    腫、ケロイド、繊維症、硬変、手根管圧迫症候群、敗血症、成人呼吸緊迫症候群
    、多臓器機能不全症候群、腹水症並びに腫瘍関連滲出および浮腫からなる群から
    選択される。
  13. 【請求項１３】 式： 【化５】 （式中、 環Ａは置換されているかまたは置換されておらず； Ｑは−Ｎ＝または−ＣＲ２＝であり； ＸはＳ、Ｏ、またはＮＯＲ３であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり； ＲおよびＲ１は各々別個に水素または置換されたもしくはされていない脂肪族
    、芳香族、またはアルアルキル基であり； Ｒ２は−Ｈまたは置換基であり； Ｒ３は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり； Ｒ４は置換されたもしくはされていない脂肪族、芳香族、またはアルアルキル
    基であり；並びに ｎは０ないし１の整数である） で示される化合物および生理学的に許容されるその塩の有効量をレシピエントに
    投与することからなる該レシピエントにおける脈管過透過性および浮腫の形成を
    阻止する方法。
  14. 【請求項１４】 該タンパク質キナーゼがセリンキナーゼである請求項１に
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】 該タンパク質キナーゼがスレオニンである請求項１に記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 以下の構造式： 【化６】 で示される化合物および生理学的に許容されるその塩であって、ここで： 環Ａは置換されているかまたは置換されておらず； Ｑは−Ｎ＝または−ＣＲ２＝であり； ＸはＳ、Ｏ、またはＮＯＲ３であり； Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり； Ｒ２は−Ｈまたは置換基であり； Ｒ３は−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり； Ｒ４は置換されたもしくはされていない脂肪族または芳香族基であり； ｎは０または１であり； ＸがＳまたはＮＯＲ３である場合、Ｒは置換されたもしくはされていない芳香
    族またはアルアルキル基であり、Ｒ１は水素または置換されたもしくはされてい
    ない脂肪族基であり； ＸがＯであり、ｎが０である場合、Ｒ１は水素または置換されたもしくはされ
    ていない脂肪族基であり、Ｒは置換されたもしくはされていない芳香族またはア
    ルアルキル基であり、ただしこの場合Ｒはチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリ
    ル、３−フラニル、３−ピリジニルまたは： 【化７】 （ここでＲ１４はＨ、ＣＦ３、フェニル、−ＯＣＨ３、−Ｏ−フェニル、ＮＯ２ または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である）ではなく；並びに ＸがＯであり、ｎが１である場合、Ｒ１は水素または置換されたもしくはされ
    ていない脂肪族基であり、Ｒは置換されたもしくはされていない芳香族またはア
    ルアルキル基であり、ただしこの場合Ｒは： 【化８】 （ここでＲ１５はＨ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３である）ではない。
  17. 【請求項１７】 Ｒに関して定義した芳香族基およびアルアルキル基の芳香
    族部分がヘテローアリール基である請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ｎが０であり、Ｒが置換されたまたは置換されていないイ
    ンドール、ピロール、７−アザインドール、ピラゾール、イミダゾールおよびイ
    ンダゾールからなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ｎが１であり、Ｒが置換されたまたは置換されていないイ
    ンドール、ピラゾリル、フェニル、トリアゾリル、ピリジルおよびインダゾリル
    からなる群から選択される請求項１６に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ＱはＣＨ２であり；ＹはＯまたはＳであり；Ｒは置換され
    たまたはされていないピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イ
    ソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、
    インドール、７−アザインドール、インダゾール、プリン、ピロロ−ピリミジン
    、ピラゾロ−ピリミジン、イミダゾ−ピリジン、イミダゾ−ピリミジン、イミダ
    ゾ−ピリジン、ピロロ−ピリジン、ピロロ−ピリジン、ピロロ−キノリン、ピロ
    ロ−ピラジン、６，７，８，９−テトラヒドロピリド−インドールおよびテトラ
    ヒドロフランからなる群から選択される請求項１８に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒが置換されているかまたは置換されていないピロール、
    ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イ
    ソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、インドール、７−アザインドール
    、インダゾール、プリン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４
    −ｄ］ピリミジン、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］
    ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
    、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３
    ，２−ｂ］キノリン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、６，７，８，９−テトラ
    ヒドロピリド［１，２−ａ］インドールおよびテトラヒドロフランからなる群か
    ら選択される請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒがハロゲン、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ニ
    トロ、−ＮＲ５Ｒ６、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアミドオキシム、
    −ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｒ７−Ｏ−Ｒ８−、Ｒ７−Ｏ−Ｒ８−
    Ｏ−Ｒ９−、Ｒ１１−、Ｒ１１Ｏ−、Ｒ１１ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｎ（Ｒ５）Ｃ
    （Ｏ）−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１１Ｓ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ
    ）−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２−、（Ｒ５Ｒ６）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ１１（Ｒ５）ＮＣ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１ ２ （ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＯ−、Ｒ１２（ＣＨ ２ ）ｍＮ（Ｒ５）−、［Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ］２ＣＨ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ １２ （ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、Ｒ １２ （ＣＨ２）ｍＣＨ（Ｒ１２）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）
    Ｏ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＯＣ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＮ
    （Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ −、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍ −、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、Ｒ１２Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（
    ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、
    Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｍＣ（
    Ｏ）−、［Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ］２ＮＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−、Ｒ１２（ＣＨ２ ）ｍＣ（Ｏ）−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）
    ＳＯ２−、Ｒ１２（ＣＨ２）ｍ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｍ−
    ； からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく； ここでＲ５およびＲ６の存在に関しては各々別個に、水素、低級アルキル、ベ
    ンジル、ヘテロアリールメチルおよびアリール基からなる群から選択され、これ
    はハロゲン、シアノまたはヒドロキシ基で置換されていてもよく； Ｒ７の存在に関しては各々別個に、水素、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、低級アルキルお
    よびアリール基からなる群から選択され、これは１個またはそれ以上のハロゲン
    、シアノ、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく； Ｒ８およびＲ９の存在に関しては各々別個に、−Ｃ（Ｏ）−または低級アルキ
    ルまたはアリール基からなる群から選択され、これは１個またはそれ以上のハロ
    ゲン、シアノ、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく； Ｒ１０の存在に関しては各々別個に、低級アルキルおよびアリール基からなる
    群から選択され、これは１個またはそれ以上のハロゲン、シアノ、ヒドロキシま
    たは−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく； Ｒ１１の存在に関しては各々別個に水素であるかまたは低級アルキル基、飽和
    または不飽和へテロ環式環、アリール基およびアルアルキル基からなる置換され
    ていてもよい基から選択され、この場合、該基は１個またはそれ以上のハロゲン
    、シアノ、ヒドロキシまたは−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく； Ｒ１２の存在に関しては各々別個に、ハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、
    低級アルキルオキシカルボニル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルキルオ
    キシ、低級アルカノイルオキシ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される
    か；またはモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ホモピペラジン
    、ピリジン、チアゾール、テトラゾール、イミダゾール、およびテトラヒドロピ
    ランからなる置換されていてもよい基から選択され、この場合該基は１個または
    それ以上のヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級ヒドロキシア
    ルキル、低級アミノアルキル、低級アルキルオキシアルキル、飽和または不飽和
    ヘテロ環式環、シクロアルキル、または−ＮＲ５Ｒ６基で置換されていてもよく
    ； ｍの存在に関しては各々別個には０ないし４の整数である； 請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ＸがＯであり、ｎが０である請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ＸがＳである請求項２２に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ＸがＮＯＲ３である請求項２２に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒが： ピロール−２−イル ５−メチルピロール−２−イル ３，５−ジメチルピロール−２−イル ４，５−ジメチルピロール−２−イル ４−エチル−３，５−ジメチルピロール−２−イル ４−エトキシカルボニル−３，５−ジメチルピロール−２−イル １−メチルピロール−２−イル １−（４−ヒドロキシブチル）ピロール−２−イル １−（２−ヒドロキシエチル）ピロール−２−イル １−（３−ジメチルアミノプロピル）ピロール−２−イル ４−ブロモピロール−２−イル １−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメチル］ピロール−２−イ
    ル １−（エトキシカルボニルメチル）ピロール−２−イル １−（カルボキシメチル）ピロール−２−イル １−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイルメチル］ピロール−
    ２−イル １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］ピロール−２
    −イル インドール−３−イル １−（４−ヒドロキシブチル）インドール−３−イル ５−メトキシインドール−３−イル １−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）インドール−３−イル １−（３−ジメチルアミノプロピル）インドール−３−イル ６−メトキシカルボニルインドール−３−イル ２−メチルインドール−３−イル １−メチルインドール−３−イル １−イソプロピルインドール−３−イル １−（２−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノプロピル）インドール−３−イル ５−ヒドロキシインドール−３−イル ６−カルボキシインドール−３−イル ５−アミノ−２−メチルインドール−３−イル ６−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）インドール−３−イル ６−（２−モルホリノエチルオキシカルボニル）インドール−３−イル ６−（３−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）インドール−３−イル １−（カルバモイルメチル）インドール−３−イル ８−ヒドロキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］
    インドール−１０−イル １−（エトキシカルボニルメチル）インドール−３−イル ４−メトキシカルボニルインドール−３−イル １−（２−エトキシカルボニルエチル）インドール−３−イル ７−メトキシカルボニルインドール−３−イル ２−エトキシカルボニルインドール−３−イル １−シクロペンチルインドール−３−イル １−（３−テトラヒドロフラニル）インドール−３−イル ６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）インドール−３−イル ５−（アセチルアミノメチル）インドール−３−イル １−（ジエチルカルバモイル）インドール−３−イル ５−ヒドロキシ−１−メチルインドール−３−イル ６−メトキシインドール−３−イル ６−ヒドロキシインドール−３−イル ６−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシカルボニル］インドール−
    ３−イル ６−（２−ジメチルアミノエチルオキシカルボニル）−１−メチルインドール
    −３−イル ６−（３−ジメチルアミノプロピルオキシカルボニル）インドール−３−イル ６−カルボキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）インドール−３−イル ６−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝インドー
    ル−３−イル ６−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］インドール−３−イル ６−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］インドール−３−イ
    ル ６−｛Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイ
    ル｝インドール−３−イル ６−｛Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝インドー
    ル−３−イル ６−［Ｎ−（２−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］インドール−３−
    イル ６−｛［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］カルバモイル｝イ
    ンドール−３−イル ６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イ
    ル ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ５−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）インドール−３−イル ５−（２−モルホリノエチルオキシ）インドール−３−イル ５−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）−１−（イソプロピルオキシカル
    ボニル）インドール−３−イル ５−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）−１−メチルインドール−３−イ
    ル ５−（２−モルホリノエチルオキシ）−１−メチルインドール−３−イル ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ５−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）インドール−３−イル ６−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）インドール−３−イル ６−（２−モルホリノエチルオキシ）インドール−３−イル ６−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ６−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ６−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）インドール−３−イル ６−［（２−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピルオキシ］インドール−３
    −イル ６−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルオキシ］インドール−
    ３−イル ６−［２−（１−メチルピペリジン−３−イル）メチルオキシ］インドール−
    ３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−ヒドロキシインドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−（２−モルホリノエチルオキシ）インド
    ール−３−イル ２−メチル−５−（Ｎ’−エチルウレイド）インドール−３−イル ２−メチル−５−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）インドール−３−イル ６−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノメチル］インドール−３−イル ６−［（２−メトキシエチル）アミノメチル］インドール−３−イル １−（カルボキシメチル）インドール−３−イル １−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメチル］インドール−３−
    イル １−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］インドール−３−イ
    ル １−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイルメチル］インドール
    −３−イル １−｛Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カルバモイルメチル］インドール
    −３−イル １−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイルメチル｝イ
    ンドール−３−イル ７−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］インドール−３−
    イル １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］インドール−
    ３−イル １−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）カルバモイル
    メチル］インドール−３−イル １−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニルメチル］インドー
    ル−３−イル １−｛［Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］カル
    バモイルメチル｝インドール−３−イル ７−カルボキシインドール−３−イル ７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イ
    ル ７−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝
    インドール−３−イル ７−アザインドール−３−イル １−（４−ヒドロキシブチル）−７−アザインドール−３−イル １−（２−ヒドロキシエチルオキシメチル）−７−アザインドール−３−イル １−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−アザインドール−３−イル １−（２−モルホリノエチル）−７−アザインドール−３−イル １−（４−アセトキシブチル）−７−アザインドール−３−イル １−（２−ヒドロキシエチル）−７−アザインドール−３−イル １−メチル−７−アザインドール−３−イル １−メトキシメチル−７−アザインドール−３−イル １−（２−ジメチルアミノメチル）−７−アザインドール−３−イル １−（エトキシカルボニルメチル）−７−アザインドール−３−イル １−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメチル］−７−アザインド
    ール−３−イル １−カルボキシメチル−７−アザインドール−３−イル １−｛Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイ
    ルメチル｝−７−アザインドール−３−イル １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルバモイルメチル］−７−アザ
    インドール−３−イル １−｛［Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］カル
    バモイルメチル｝−７−アザインドール−３−イル １−｛［Ｎ−（４−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイルメチ
    ル｝−７−アザインドール−３−イル １−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−７−ア
    ザインドール−３−イル １−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−７−アザイ
    ンドール−３−イル １−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニルメチル］−７−ア
    ザインドール−３−イル １−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）カルバモイル
    メチル］−７−アザインドール−３−イル ７−ベンジルオキシピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル ７−ヒドロキシピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル １−（２−ジメチルアミノエチル）−７−ヒドロキシピロロ［２，３−ｃ］ピ
    リジン−５−イル イミダゾール−２−イル ４−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イル ４−シアノイミダゾール−２−イル １−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル イミダゾール−５−イル ４（５）−メチルイミダゾール−５（４）−イル ２−メチルイミダゾール−５−イル ２−エチル−４（５）−メチルイミダゾール−５（４）−イル ３−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチルイミダゾール−５−イル １−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチルイミダゾール−５−イル １−（２−モルホリノエチル）−４−メチルイミダゾール−５−イル ３−（２−モルホリノエチル）−４−メチルイミダゾール−５−イル １−メチル−２−メチルチオイミダゾール−５−イル ４（５）−メトキシカルボニルイミダゾール−５（４）−イル ４（５）−ヒドロキシメチルイミダゾール−５（４）−イル フラン−３−イル ３−メチルピラゾール−４−イル ３−フェニルピラゾール−４−イル １−（２−ジエチルアミノエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル １−（２−ジエチルアミノエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル １−（２−モルホリノエチル）−３−メチルピラゾール−４−イル １−（２−モルホリノエチル）−５−メチルピラゾール−４−イル １−メチルピラゾール−４−イル １−ターシャリー・ブチルピラゾール−４−イル １−エトキシカルボニルメチル−３−メチルピラゾール−４−イル １−エトキシカルボニルメチル−５−メチルピラゾール−４−イル １−カルボキシメチル−３−メチルピラゾール−４−イル １−カルボキシメチル−５−メチルピラゾール−４−イル １−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルメチル］−３−メチル
    ピラゾール−４−イル １−｛Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイ
    ルメチル｝−３−メチルピラゾール−４−イル １−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイルメチル］−５−メチル
    ピラゾール−４−イル １−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイルメチル］−３−メチルピラ
    ゾール−４−イル １−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニルメチル］−３−メ
    チルピラゾール−４−イル １−｛［Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］カル
    バモイルメチル｝−３−メチルピラゾール−４−イル １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−５−メチル
    ピラゾール−４−イル １−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−３−メチル
    ピラゾール−４−イル １−｛Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイルメチル
    ｝−３−メチルピラゾール−４−イル １−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルメ
    チル｝−５−メチルピラゾール−４−イル １−｛［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イ
    ル］カルボニルメチル｝−５−メチルピラゾール−４−イル インドール−２−イル ピロール−３−イル インダゾール−３−イル チアゾール−２−イル ピラゾール−３−イル ５（３）−エトキシカルボニルピラゾール−３（５）−イル ５（３）−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ピラゾール−３（
    ５）−イル ５（３）−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］ピラゾール−３（５
    ）−イル ５（３）−｛［Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝
    ピラゾール−３（５）−イル ５（３）−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］ピラゾール
    −３（５）−イル ２−（ジメチルアミノ）チアゾール−５−イル インドール−４−イル ３−（モルホリノメチル）インドール−４−イル インドール−７−イル ３−（ジメチルアミノメチル）インドール−７−イル ３−（モルホリノメチル）インドール−７−イル ３−（ピペリジノメチル）インドール−７−イル ３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］インドール−７−イル ３，５−ジメチル−４−ジメチルアミノメチルピロール−２−イル ４−カルボキシイミダゾール−２−イル ７−｛Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝イン
    ドール−３−イル ７−｛Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイ
    ル｝インドール−３−イル ７−［Ｎ−（２−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］インドール−３−
    イル ７−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝インドー
    ル−３−イル ７−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イ
    ル ７−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３
    −イル ３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝イン
    ドール−７−イル ３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］インドール−７−イ
    ル １−［（ピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−７−アザインドール−
    ３−イル １−［（ピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］インドール−３−イル １−［（ピペラジン−１−イル）カルボニルメチル］−３−メチル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル １−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイルメチル｝−
    ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル １−［Ｎ−（２−ジメチルアミノプロピル）カルバモイルメチル］−３−メチ
    ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル ３−（２−ジメチルアミノアセチル）インドール−７−イル ６−［（２−モルホリノエチル）アミノメチル］インドール−３−イル ６−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノメチル｝インドール−
    ３−イル ６−［（３−メトキシカルボニルプロピル）オキシ］インドール−３−イル ６−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピルオキ
    シ｝インドール−３−イル ６−｛３−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］
    プロピルオキシ｝インドール−３−イル ６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシメチルオキシ］インドール−３−イル ６−｛３−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニル］プロピル
    オキシ｝インドール−３−イル ６−｛３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボ
    ニル｝プロピルオキシ｝インドール−３−イル ６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］インドール−３−イル ６−｛［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］アミノメチル｝イ
    ンドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−（２−メトキシエチルオキシ）インドー
    ル−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−（３−メトキシカルボニルプロピルオキ
    シ）インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）カルボニル］プロピルオキシ｝インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシメチ
    ルオキシ］インドール−３−イル ６−（２−メトキシエチルオキシ）−７−［（ピロリジン−１−イル）メチル
    ］インドール−３−イル ６−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピルオキ
    シ｝−７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−インドール−３−イル ６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシメチルオキシ］−７−［（ピロリジン
    −１−イル）メチル］インドール−３−イル ７−［［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−｛［２−（ピロリジン−１
    −イル）エチル］オキシ｝インドール−３−イル ６−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルオキシ］−７−アザインドール−
    ３−イル ６−（２−ピペリジノエチルオキシ）−７−アザインドール−３−イル ６−［（２−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピルオキシ］−７−アザイン
    ドール−３−イル ６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルカルボニル］インドール−３−
    イル ６−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノエチルカルボニル｝イ
    ンドール−３−イル ６−［（２−ジエチルアミノエチル）アミノメチルカルボニル］インドール−
    ３−イル ４−カルバモイルイミダゾール−２−イル ４（５）−メチル−２−（メチルメルカプト）イミダゾール−５（４）−イル ４（５）−メチル−２−（メチルスルホニル）イミダゾール−５（４）−イル ２−アミノ−４（５）−メチルイミダゾール−５（４）−イル ４（５）−ジメチルアミノメチルイミダゾール−５（４）−イル ４（５）−メチルアミノメチルイミダゾール−５（４）−イル ４（５）−ジエチルアミノメチルイミダゾール−５（４）−イル ６−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）インドール−３−イル ６−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）スルホニル］インドール−３−イ
    ル ６−｛Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］メチルアミノスルホニル
    ｝インドール−３−イル ６−｛Ｎ−［２−ピペリジノエチル］アミノスルホニル｝インドール−３−イ
    ル ６−［Ｎ−（２−モルホリノエチル］アミノスルホニル｝インドール−３−イ
    ル ６−｛Ｎ−［２−（ピペリジノメチル）アミノスルホニル｝インドール−３−
    イル ６−｛Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノスル
    ホニル｝インドール−３−イル ７−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］インドール−３−イル ７−［Ｎ−（２−ピペリジノエチル）カルバモイル］インドール−３−イル ７−｛［Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］カル
    バモイル｝インドール−３−イル ７−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］インドール−３−イル ７−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニル］インドール−３
    −イル ７−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イル ７−｛［Ｎ−（２，２，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル）プロピル］カルバモイル
    ｝インドール−３−イル ７−｛Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝イ
    ンドール−３−イル ７−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル｝インドール−３−
    イル ６−｛Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル｝インドール−３−
    イル ６−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）カルボニル］インドール−３
    −イル ６−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イル ６−｛Ｎ−［（２，２，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル）プロピル］カルバモイル
    ｝インドール−３−イル ６−｛Ｎ−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝イ
    ンドール−３−イル ６−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３
    −イル ６−［（４−ブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イ
    ル ６−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］インドール−３−イ
    ル ６−｛［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イル
    ］カルボニル｝インドール−３−イル ６−｛［Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロポ−２−イル］カルバモイル｝イン
    ドール−３−イル ６−｛Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバモイル｝イン
    ドール−３−イル ６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝
    インドール−３−イル ３−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］インドール−７−イル ３−［（ピロリジン−１−イル）メチル］インドール−７−イル ３−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）メチル］インドール−７−イ
    ル ３−（ジエチルアミノメチル）インドール−７−イル ３−｛［Ｎ−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル］アミ
    ノメチル｝インドール−７−イル ３−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）メチル］インドール−７−イ
    ル ３−（２−ピペリジノアセチル）インドール−７−イル ３−［２−（ピロリジン−１−イル）アセチル］インドール−７−イル ３−（２−ジエチルアミノアセチル）インドール−７−イル ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］インドール−７−
    イル ３−［２−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）アセチル］インドール−
    ７−イル ３−（２−モルホリノアセチル）インドール−７−イル ３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］アセチル｝インドール−７−イ
    ル ３−｛２−［（２−ピペリジノエチル）アミノ］アセチル｝インドール−７−
    イル ３−｛２−｛［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝アセチル
    ｝インドール−７−イル ６−［３−（カルボキシプロピル）オキシ］インドール−３−イル ６−｛３−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル］プロピル
    オキシ｝インドール−３−イル ６−［（２−ホモピペリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イ
    ル ６−［（２−ジエチルアミノ−１−メチル）エチルオキシ］インドール−３−
    イル ６−｛２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルオキシ｝イン
    ドール−３−イル ６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］インドール−３−イル ６−［２−（イソプロピルオキシ）エチルオキシ］インドール−３−イル ６−［２−（メトキシエチル）オキシ］インドール−３−イル ６−［（３−メトキシプロピル）オキシ］インドール−３−イル ６−［（３−メトキシブチル）オキシ］インドール−３−イル ６−｛［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル］オキシ｝インドール−３
    −イル ７−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ７−［（２−ホモピペリジン−１−イル）エチルオキシ］インドール−３−イ
    ル ７−［（２−ジエチルアミノ−１−メチル）エチルオキシ］インドール−３−
    イル ７−｛２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルオキシ｝イン
    ドール−３−イル ７−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］インドール−３−イル ７−［２−（イソプロピルオキシ）エチルオキシ］インドール−３−イル ７−［２−（メトキシエチル）オキシ］インドール−３−イル ７−［（３−メトキシプロピル）オキシ］インドール−３−イル ７−［（３−メトキシブチル）オキシ］インドール−３−イル ７−｛［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル］オキシ｝インドール−３
    −イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル
    オキシ］インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［（２−ホモピペリジン−１−イル）エ
    チルオキシ］インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−｛２−［（テトラヒドロピラン−２−イ
    ル）オキシ］エチルオキシ｝インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］イ
    ンドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［２−（イソプロピルオキシ）エチルオ
    キシ］インドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［２−（メトキシエチル）オキシ］イン
    ドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［（３−メトキシプロピル）オキシ］イ
    ンドール−３−イル ７−（ジメチルアミノメチル）−６−［（３−メトキシブチル）オキシ］イン
    ドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［２−（ピペリジン−１−イ
    ル）エチルオキシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［（２−ホモピペリジン−１
    −イル）エチルオキシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−｛２−［（テトラヒドロピラ
    ン−２−イル）オキシ］エチルオキシ｝インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［（２−ヒドロキシエチル）
    オキシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［２−（イソプロピルオキシ
    ）エチルオキシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［２−（メトキシエチル）オ
    キシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［（３−メトキシプロピル）
    オキシ］インドール−３−イル ７−［（ピロリジン−１−イル）メチル］−６−［（３−メトキシブチル）オ
    キシ］インドール−３−イル ６−［（２−ホモピペリジン−１−イル）エチルオキシ］−７−アザインドー
    ル−３−イル ６−［（２−ジエチルアミノ−１−メチル）エチルオキシ］−７−アザインド
    ール−３−イル ６−｛２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチルオキシ｝−７
    −アザインドール−３−イル ６−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−７−アザインドール−３−イル ６−［２−（イソプロピルオキシ）エチルオキシ］−７−アザインドール−３
    −イル ６−［２−（メトキシエチル）オキシ］−７−アザインドール−３−イル ６−［（３−メトキシプロピル）オキシ］−７−アザインドール−３−イル ６−［（３−メトキシブチル）オキシ］−７−アザインドール−３−イル ６−｛［（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル］オキシ｝−７−アザイン
    ドール−３−イル ６−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝インド
    ール−３−イル ６−［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）］メチルインドール−３−イ
    ル ６−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）メチル］インドール−３−イ
    ル ６−｛［３−（イソプロピルオキシ）プロピル］アミノメチル｝インドール−
    ３−イル ６−｛［３，３−ビス（エチルオキシ）プロピル］アミノメチル｝インドール
    −３−イル ６−｛［２，２−ジメチル−１，３−ジオクソラン−４−メタン］アミノメチ
    ル｝インドール−３−イル ６−｛３−［（２−メトキシエチル）オキシプロピル］アミノメチル｝インド
    ール−３−イル ６−｛［３−（エチルオキシ）プロピル］アミノメチル｝インドール−３−イ
    ル ６−［３−（ブチルオキシ）プロピル］アミノメチル］インドール−３−イル ６−［（３−メトキシプロピル）アミノメチル］インドール−３−イル ６−（クロロメチルカルボニル）インドール−３−イル ６−［２−（イソプロピルオキシエチル）アミノメチルカルボニル］インドー
    ル−３−イル ６−｛［（２−ピペリジン−１−イル）エチル］アミノメチルカルボニル｝イ
    ンドール−３−イル ６−｛［（２−ホモピペリジン−１−イル）エチル］アミノメチルカルボニル
    ｝インドール−３−イル ６−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル｝メチルカルボニ
    ル｝インドール−３−イル ６−｛［（４−メチルホモピペラジン−１−イル）］メチル｝カルボニルイン
    ドール−３−イル ６−［（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）メチルカルボニル］インドー
    ル−３−イル ６−｛［３−（イソプロピルオキシ）プロピル］アミノメチルカルボニル｝イ
    ンドール−３−イル ６−｛［３，３−ビス（エチルオキシ）プロピル］アミノメチルカルボニル｝
    インドール−３−イル ６−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオクソラン−４−メタン）アミノメチ
    ルカルボニル］インドール−３−イル ６−｛３−［（２−メトキシエチル）オキシプロピル］アミノメチルカルボニ
    ル｝インドール−３−イル ６−｛［３−（エチルオキシ）プロピル］アミノメチルカルボニル｝インドー
    ル−３−イル ６−［３−（ブチルオキシ）プロピル］アミノメチルカルボニル］インドール
    −３−イル ６−［（３−メトキシプロピル）アミノメチルカルボニル］インドール−３−
    イル。 からなる群から選択される請求項２３に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 レシピエントに請求項１６に記載の化合物を投与すること
    からなる該レシピエントにおける１つまたはそれ以上のタンパク質キナーゼの活
    性を阻止する方法。
  28. 【請求項２８】 化合物が立体異性体の混合物である請求項２７に記載の方
    法。
  29. 【請求項２９】 立体異性体が鏡像異性体である請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 立体異性体がＥおよびＺ異性体である請求項２８に記載の
    方法。
  31. 【請求項３１】 化合物が構造異性体の混合物である請求項２７に記載の方
    法。
  32. 【請求項３２】 構造異性体が互変異性体である請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 該チロシンキナーゼがＫＤＲ、ｆｌｔ−１、ＴＩＥ−２、
    Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、およびｙｅｓからなる群から選択さ
    れる請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 該チロシンキナーゼの作用が過増殖性障害に影響する請求
    項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 該チロシンキナーゼの作用が血管形成に影響する請求項３
    ４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 請求項１６に記載の化合物または生理学的に許容されるそ
    の塩および医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬用組成物。
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