CZ20014244A3 - Benzotiazinonové a benzoxazinonové sloučeniny - Google Patents

Benzotiazinonové a benzoxazinonové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20014244A3
CZ20014244A3 CZ20014244A CZ20014244A CZ20014244A3 CZ 20014244 A3 CZ20014244 A3 CZ 20014244A3 CZ 20014244 A CZ20014244 A CZ 20014244A CZ 20014244 A CZ20014244 A CZ 20014244A CZ 20014244 A3 CZ20014244 A3 CZ 20014244A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indol
methyl
oxy
carbamoyl
ethyloxy
Prior art date
Application number
CZ20014244A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Rafferty
David Calderwood
Lee D. Arnold
Pascual Beatriz Gonzales
Martinez Jose L. Ortego
De Vega Maria J. Perez
Isabel F. Fernandez
Original Assignee
Knoll Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Gmbh filed Critical Knoll Gmbh
Publication of CZ20014244A3 publication Critical patent/CZ20014244A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Benzothiazínonové a benzoxazinonové sloučeniny
Oblast techniky
Příbuzné přihlášky: předložená přihláška navazuje na prozatímní US patentovou přihlášku č.60/137,410 podanou 3.června 1999, plně včleněnou do tohoto popisu odkazem.
Vynález se týká některých benzothiazinonů a benzoxazinonů které jsou inhibitory proteinkinas, zejména tyrosinkinás a serin/threoninkinas z nichž některé jsou sloučeniny nové, farmaceutických kompozic obsahujících uvedené benzothiazinony a benzoxazinony a způsobů přípravy uvedených benzothiazinonů a benzoxazinonů.
Dosavadní stav techniky
Je známých nejméně 40-0 enzymů které byly identifikované jako proteinkinasy. Tyto enzymy katalyzují fosforylaci cílených proteinových substrátů. Uvedená fosforylace je obvykle přenosovou reakcí fosfátové skupiny z ATP na proteinový substrát. Specifickou strukturou v cíleném substrátu na kterou se fosfát přenáší je tyrosinový, serinový nebo threoninový zbytek. Právě proto, že uvedené aminokyselinové zbytky jsou cílenými strukturami fosforylace, uvedené enzymy, proteinkinasy, se obvykle označují jako tyrosinkinasy nebo serin/threoninkinasy.
Fosforylační reakce a opačně působící fosfatasové reakce na tyrosinových, serinových nebo threoninových zbytcích jsou zahrnuté ve velkém množství buněčných procesů které zahrnují odezvy na různé intracelulární signály (obvykle zprostředkované buněčnými receptory), • · · ···· · · · • ···· · · · ···· · · · · • · · · · · · ·· · ·· · ······ regulaci buněčných funkcí a aktivaci nebo deaktivaci buněčných procesů. Kaskáda proteinkinas často participuje v procesu transdukce nitrobuněčného signálu a často jsou pro průběh takovýchto buněčných procesů nezbytné. Díky svému všeobecnému zastoupení v těchto procesech je možné proteinkinasy nálezt jako součást plasmy membrány nebo jako enzymy v cytoplasmě nebo jsou lokalizované v jádru, často jako složky komplexů enzymů. V mnoha případech tvoří uvedené proteinkinasy nezbytný prvek komplexů enzymu a strukturního proteinu který určuje, zda v buňce proběhne daný buněčný proces.
Proteinové tyrosinkinasy: Proteinové tyrosinkinasy (PTK) jsou enzymy které katalyzují fosforylaci specifických tyrosinových zbytků buněčných proteinů. Tato post-translační modifikace uvedených substrátových proteinů, často enzymů samotných, působí jako molekulární spouštěcí mechanismus proliferace buněk, jejich aktivace nebo diferenciace (přehledná práce viz Schlessinger a Ulrich, 1992, Neuron 9: 383-391). Aberantní nebo nadměrná aktivita PTK byla zjištěna u mnoha chorob zahrnujících benigní a maligní proliferativní poruchy rovněž jako choroby vyplývající z nepřiměřené aktivace imunitního systému (jako jsou například autoimunitní poruchy), rejekce transplantátu a reakce štěpu vůči hostiteli. Kromě toho receptory PTK specifické pro endoteliální buňky jako je KDR a Tie-2 zprostředkovávají angiogenní proces, a uvedené receptory jsou proto zahrnuté v progresi zhoubných nádorů a dalších chorob zahrnujících nepřiměřenou vaskularizaci (např. diabetickou retinopatii, choroidální neovaskularizaci vyvolanou makulární degenerací související se stářím, psoriázu, artritidu, retinopatii nedonošených, dětské hemangiomy).
Tyrosinkinasy mohou být receptorového typu (tj. obsahují extracelulární, transmembránovou a intracelulární doménu) nebo nereceptorového typu (které jsou zcela intracelulární) .
Receptorové tyrosinkinasy (RTK): RTK tvoří velkou rodinu transmembránových receptorů s různými biologickými účinnostmi. Do současnosti bylo zjištěno devatenáct (19) podrodin RTK. Rodina receptorových tyrosinkonas (RTK) zahrnuje receptory, které jsou velmi.důležité pro růst a diferenciaci různých typů buněk (Yarden a Ullrich, Ann. Rev. Biochem.57: 433-478,1988; Ullrich a Schlessinger,
Cell 61 : 243-254,1990). Vlastní funkce RTK se aktivuje vazbou s ligandem a vede k fosforylaci receptorů a multiplaci buněčných substrátů a následně k různým buněčným odezvám (Ullrich a Schlessinger, 1990, Cell 61: 203-212). Uvedeným způsobem se tedy signální transdukce zprostředkovaná receptorovou tyrosinkinasou iniciuje extracelulární interakcí se specifickým růstovým faktorem (ligandem), obvykle následovanou dimerizaci receptorů, stimulací vlastní aktivity proteinové tyrosinkinasy a transfosforylací receptorů. Tím se vytvoří vazebná místa pro intracelulární signální molekuly transdukce vedoucí k tvorbě komplexů s různými signálními molekulami cytoplasmy umožňujícími příslušné buněčné odezvy (např. dělení buněk, diferenciaci buněk, metabolické jevy, a změny extracelulárního mikroprostředí) viz Schlessinger a Ullrich, 1992, Neuron 9: 1-20.
Proteiny obsahující SH2 (src homologie - 2) nebo fosfotyrosin vázající (PTB) domény váží aktivované receptory tyrosinkinasy a jejich substráty s vysokou afinitou k propagaci signálů do buněk. Oba typy uvedených domén rozpoznávají fosfotyrosin (Fantl a sp., 1992, Cell • ·· · · • · · · * · ·
Λ ·········· ▼ · ···· · · · ···· 9 9 9 9 • · ··· · · « ···· · ·· 9 ·«····
69: 413-423; Songyang a sp., 1994, Mol.Cell.Biol.14: 27772785; Songyang a sp., 1993, Cell 72: 767-778; a Koch a sp. , 1991, Science 252: 668-678 ; Shoelson, Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1 (2), 227-234; Cowburn, Curr. Opin. Struct. Biol. (1997), 7 (6), 835-838). Je známých několik intracelulárních substrátových proteinů vázajících se na receptory tyrosinkinas (RTK). Je možné je rozdělit do dvou hlavních skupin: 1) substráty obsahující katalytickou doménu; a 2) substráty postrádající uvedenou doménu a sloužící jako adaptéry a vázající se s různými katalyticky aktivními molekulami (Songyang a sp., 1993, Cell 72: 767778). Specificita interakcí mezi receptory nebo proteiny a SH2 nebo PTB doménami jejich substrátů je určená aminokyselinovými zbytky bezprostředně obklopujícími fosforylovaný tyrosinový zbytek. Například rozdíly v afinitách vazeb mezi SH2 doménami a sekvencemi aminokyselin obklopujících fosfotyrosinové zbytky na jednotlivých receptorech korelují s pozorovanými diferencemi jejich substrátových fosforylačních profilů (Songyang a sp., 1993, Cell 72: 767-778). Z těchto zjištění vyplývá, že funkce každé receptorové tyrosinkinasy je určená nejen charakteristikou její exprese a dostupností ligandu ale rovněž uspořádáním drah signální transdukce aktivovaných daným receptorem rovněž jako časováním a délkou stimulů. Fosforylace je tedy důležitý regulační stupeň určující selektivitu signálních drah přes receptory specifického růstového faktoru a rovněž diferenciaci receptorů tohoto faktoru.
U několika receptorových tyrosinkinas a růstových faktorů na ně se vázajících se předpokládá jejich úloha v angiogenezi, i když některé z nich mohou podporovat angiogenezi nepřímo (Mustonen a Alitalo, J.Cell Biol. 129:
895-898,1995). Jedna z těchto receptorových tyrosinkinas, • · • · • · <
• · • · · » · · · · · známá jako fetální jaterní kinasa (FLK-1) je typ III podtřídy RTK. Alternativní název pro lidskou FLK-1 je receptor obsahující insert kinasové domény (KDR) (Terman et al., Oncogene 6: 1677-83,1991). Další alternativní název FLK-l/KDR je receptor 2 vaskulárního růstového faktoru endotheliálních buněk (VEGFR-2) protože má vysokou afinitu k vazbě VEGF. Verze FLK-1/VEGFR-2 u myší se také označuje NYK (Oelrichs a sp., Oncogene 8 (1): 11-15,1993).
DNA kódující myší, krysí a lidský FLK-1 byly již izolované a nukleotid a kódující sekvence aminokyselin byly publikované (Matthews s sp., Proč. Nati. Acad. Sci. USA,
88: 9026-30,1991; Terman a sp., 1991, viz výše; Terman a sp., Biochem.Biophys.Res.Comm. 187: 1579-86,1992; Sarzani a sp., viz výše; a Millauer a sp., Cell 72: 835-846,1993). Ve více studiích, jako v pracech Millauera a sp., se uvádí předpoklad, že VEGF a FLK-1/KDR/VEGFR-2 tvoří pár ligandreceptor mající důležitou úlohu v proliferaci vaskulárních endotheliálních buněk a tvorbě a šíření krevních cév označovaných jako vaskulogenese a angiogenese.
Další typ III podtřídy RTK nazývaný fms-podobná tyrosinkinasa-1 (Flt-1 )\/typ blízký FLK-l/KDR (DeVries a sp., Science 255; 989-991,1992; Shibuya a sp., Oncogene 5: 519-524,1990). Alternativní název pro Flt-1 je receptor 1 vaskulárního endotheliálního buněčného růstového faktoru (VEGFR-1). Dosud bylo zjištěno, že složky podrodin FLK1/KDR/VEGFR-2 a Flt-l/VEGFR-1 jsou exprimované primárně v endotheliálních buňkách. Složky této podrodiny jsou specificky stimulované ligandy ze skupiny vaskulárních endotheliálních buněčných růstových faktorů
VEGF) (Klagsburn a D'Amore, Cytokine & Growth Factor
Reviews 7: 259-270,1996). Vaskulární endotheliální buněčný růstový faktor (VEGF) má vyšší afinitu k vazbě s Flt-1 než • · ··· · « « ···· • · · ···· * · » • ···· · · · ···· · · · · • · · · · · · · ···* · ·· » ·· ··· k FLK-l/KDR a má mitogenní účinky na vaskulární endotheliální buňky (Terman a sp., 1992, viz výše;
Mustonen a sp., viz výše; DeVries a sp., viz výše). Předpokládá se že Flt-1 je nezbytná pro tvorbu endothelia během vaskulogenese. Exprese Flt-1 je spojená s časnou vaskulogenezi v myších embryích a neovaskulari žací během hojení ran (Mustonen a Alitalo, viz výše). Z exprese Flt-1 ve vyvinutých orgánech jako v glomerulech ledviny lze předpokládat pro tento receptor další funkci nesouvisející s buněčným růstem (Mustonen a Alitalo, viz výše) .
Je je uvedeno výše, ze současných poznatků vyplývá, že VEGF má úlohu při jak normální tak patologické angiogenesi (Jakeman a sp., Endocrinology 133: 848859,1993; Kolch a sp., Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155,1995; Ferrara a sp., Endocrine Reviews 18(1); 4-25,1997; Ferrara a sp., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg a E. M. Rosen), 209-232, 1997). Kromě toho byl zjištěno, že VEGF je zahrnutý v řízení a zvyšování vaskulární permability (Connolly, a sp., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989; Brown a sp., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg a E.M. Rosen), 233-269,1997).
Jsou popsané odlišné formy VEGF vzniklé alternativním překladem mRNA které podle Ferrara a sp., (J. Cell. Biochem.47: 211-218,1991) zahrnují čtyři druhy. Oba typy VEGF, jak sekretovanou formu tak formu převážně navázanou na buňky Ferrara a sp., viz výše identifikovali a bylo zjištěno, že tento protein existuje ve formě disulfidicky spojených dimerů.
V současnosti bylo identifikováno několik blízkých homologů VEGF. Nicméně jejich úloha v normálních • · • 0 • ·0 · »» • 0 · 0 0 0 0 · · · • · · 0 0 0 0 · · · • ···· · · · ···· 0 0 0 0 • 0 0 0 · 0··
0000 0 ·· 0 0· 0000 fyziologických a v patologických procesech dosud nebyla vyhodnocena. Kromě toho složky rodiny VEGF jsou často v mnoha tkáních koexprimované s VEGF a obecně jsou schopné s VEGF tvořit heterodimery. Tato vlastnost pravděpobně mění specifičnost receptoru a biologické vlastnosti heterodimerů a dále komplikuje hodnoceni jejich specifické funkce jak je popsané níže (Korpelainen a Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol., 159-164,1998 a práce tam citované).
Placentární růstový faktor (P1GF) má sekvenci aminokyselin významně homologickou se sekvencí VEGF (Park a sp., J.Biol.Chem., 269: 25646-54,1994; Maglione a sp., Oncogene, 8: 925-31,1993). Stejně jako v případě VEGF, různé druhy PIGf vznikající alternativní kombinací mRNA a proteinu existují jako dimery (Park a sp., viz výše). P1GF-1 a P1GF-2 mají výškou afinitu k vazbě na Flt1 a P1GF-2 se rovněž ochotně váže na neutropilin-1 (Migdal a sp., J.Biol.Chem., 273 (35): 22272-22278), ale žádný se neváže na FLK-l/KDR (Park a sp., viz výše). Je popsané, že PIGF zvyšuje jak vaskulární permeabilitu tak mitogenní fekt VEGF na endotheliální buňky pokud je VEGF přítomný v nízkých koncentracích (předpokládá se že díky tvorbě heterodimerů) (Park a p., viz výše).
VEGF-B vzniká ve dvou isoformách (zbytky 167 a 185), u kterých se rovněž zdá, že projevují vazbu na Flt1/VEGFR-l. To by mohlo mít vliv na regulaci degradace extracelulární matrice, buněčné adheze a migraci prostřednictvím modulace exprese a aktivity aktivátoru plasminogenu urokinasového typu a aktivátoru plasminogenu 1 (Pepper a sp., Proč.Nati.Acad.Sci. U.S.A., (1998), 95 (20): 11709-11714).
VEGF-C byl původně klonován jako složka vhodná jako • · 0 ·«· 00 0 0 • * · ··· ···· « · · 0 0 · 0 · 0 · ligand VEGFR-3/Flt-4 který je primárně exprimován lymfatickými endotheliálními buňkami. Ve své konečné formě se VEGF-C může rovněž vázat na KDR/VEGFR-2 a stimulovat proliferací a migraci endotheliálních buněk in vitro a angiogenezi v modelech in vitro (Lymboussaki a sp., Am. J.Pathol., (1998), 153 (2): 395-403; Witzenbichler a sp., Am.J.Pathol., (1998), 153 (2), 381-394). Transgenní nadměrná exprese VEGF-C vyvolává proliferací a zvětšování pouze lymfatických cév, zatímco na krevní cévy nepůsobí.
Na rozdíl od VEGF, exprese VEGF-V není indukovaná hypoxií (Ristimaki a sp., J.Biol.Chem. (1998), 273 (14), 84138418) .
Nejpozději objevený VEGF-D je strukturně velmi blízký VEGF-C. O VEGF-D se uvádí, že se váže a aktivuje nejméně dva VEGFR, VEGFR-3/Flt-4 a KDR/VEGFR-2. VEGF-D byl původně klonován jako c-fos indukovatelný mitogen fibroblastů a k jeho prominentní expresi dochází v mesenchymálních buňkách plic a kůže (Achen a sp., Proč.Nat1.Acad.Sci.
U.S.A., (1998),95(2), 548-553 a citace uvedené v této práci).
Tak jako pro VEGF, pro VEGF-C a VEGF-D se uvádí, že indukují zvýšení vaskulární permeability in vivo po injekčním podání do kutánní tkáně ve stanovení podle Milese (PCT/US97/14696; W098/07832, Witzenbichler a sp., viz výše). Fyziologická úloha a významnost těchto ligandů modulovat hyperpermeabilitu cév a endotheliální odezvy v tkáních ve kterých jsou exprimované však zůstávají nevyj asněné.
Na základě nově objevených dalších homologů VEGF a VEGFR a již zjištěné heterodimerizace ligandů a receptorů, mohou účinky těchto VEGF homologů zahrnovat tvorbu • · • · · · • · · · « · · · · · • ···· · · · ···· · · · · heterodímerů VEGF ligandů a/nebo heterodimerizaci receptorů, nebo vazbu na dosud neobjevené VEGFR (Witzenbichler a sp., viz výše). Ze současně publikovaných práci rovněž vyplývá, že neuropilin-1 (Migdal a sp., viz výše) nebo VEGFR-3/Flt-4 (Witzenbichler a sp., viz výše), nebo receptory jiné než KDR/VEGFR-2 mohou mít svoji úlohu v indukci vaskulární permeability (Stacker, S.A., Vítali, A., Domagala,T., Nice,E., a Wilks, A. F. , Angiogenesis and
Cancer Conference, Amer.Assoc.Cancer Res., leden 1998, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia, 40:S118-120, (1997)).
Dosud však pro nutnou účast KDR ve VEGF-zprostředkované vaskulární hyperpermaeabilitě nebyl zveřejněn důkaz.
Nereceptorové tyrosinkinasy. Nereceptorové tyrosinkinasy představují soubor buněčných enzymu postrádajících extracelulární a transmembránové sekvence.
V současné době je identifikovaných celkem dvacetčtyři tyrosinkinas v jedenácti (11) podrodinách (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack a LIMK).
V současné době podrodina Src nereceptořových tyrosinkinas obsahuje největší počet PTK a zahrnuje Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hek, Fgr a Yrk. Uvedená Src podrodina enzymů se spojuje s onkogenezí. Podrobnější popis nereceptorových tyrosinkinas je uvedený v práci Bolena, 1993, Oncogene 8: 2025-2031, která je včleněná do tohoto popisu odkazem.
U více tyrosinkinas, ať již RTK nebo nereceptorových tyrosinkinas již bylo zjištěno, že jsou zahrnuté v signálních buněčných drahách projevujících se ve více patogenních stavech zahrnujících rakovinu, psoriázu a další hyperproliferivní poruchy nebo hyperimunitní odezvy.
Vývoj sloučenin pro modulaci PTK. Z důvodů předpokládaného významu PTK pro omezení, regulaci a · « » · · • · · • ···· • · • · · · · ·* · ·· ·· • · · · » · « • · · · · · · • · ······· · · • · · · · · • · · · · ··· · modulování proliferace buněk, a chorob a poruch souvisejících s abnormální proliferací buněk, bylo již provedeno mnoho pokusů identifikovat inhibitory receptořových a nereceptořových tyrosinkinas s použitím různých přístupů zahrnujících použití mutantních ligandů (U.S. přihláška č.4,966,849), rozpustných receptorů a protilátek (přihláška WO č.94/10202; Kendall a Thomas,
1994, Proč.Nat1.Acad.Sci 90: 10705-09; Kim a sp., 1993,
Nátuře 362: 841-844), RNA ligandů (Jellinek a sp., Biochemistry 33: 10450-56; Takano, a sp., 1993,
Mol.Bio.Cell 4: 358A; Kinsella, a sp., 1992, Exp.Cell
Res., 199: 56-62; Wright, a sp., 1992, J. Cellular Phys.,
152: 448-57) a inhibitorů tyrosinkinasy (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; U.S.patent č.5,330, 992; Mariani a sp., 1994 , Proč.Am.Assoc.Cancer Res.,35:2268).
V ještě současnější době se provádějí pokusy identifikovat ní zkomolekulární složky působící jako inhihitory tyrosinkinasy. Například jako inhibitory tyrosinkinasy jsou obecně popsané monocyklické, bicyklické a heterocyklické arylové sloučeniny (PCT WO 92/20642) a vinylen-azaindolové deriváty (PCT WO 94/14808). Styrylové sloučeniny (U.S. patent č.5,217,999), styryl-substituované pyridylové sloučeniny (U.S. patent č. 5,302,606), některé deriváty chinazolinu (EP přihláška č.O 566 266 Al; Expert Opin.Ther.Pat., (1998), 8(4):475-478), selenoindoly a selenidy (PCT WO 94/03427), tricyklické polyhydroxylové sloučeniny (PCT WO 92/21660) a sloučeniny na bázi benzylfosfonové kyseliny (PCT WO 91/15495) již byly popsané jako sloučeniny vhodné jako inhibitory tyrosinkinasy při léčbě rakoviny. Jako inhibitory angiogeneze a vaskulární permeability byly popsané anilinocinnoliny (PCT W097/34876) a chinazolinové deriváty • 4
444 4444 44 ·
4444 44 4 4444 444 4
4 444 444
4444 4 44 4 44 44#· (PCT W097/22596; PCT W097/42187) .
Kromě toho byly provedené pokusy identifikovat nízkomolekulární sloučeniny působící jako inhibitory serin/threoninkinasy. Například byly popsané sloučeniny na bázi bis(indolymaleinimidu) inhibující zejména isoformy PKC serin/threoninkinasy, jejichž signální transdukční funkce se spojuje se změnou vaskulární permeability u chorob souvisejících s VEGF (PCT W097/40830; PCT W097/40831).
Inhibitory Plk-1 kinasy
Plk-1 je serin/threoninkinasa která je důležitým regulátorem progrese buněčného cyklu. Má rozhodující úlohu v tvorbě a v dynamické funkci dělícího vřeténka při mitóze. Pro Plk-1 a příbuzné kinasy bylo rovněž prokázané, že mají blízkou souvislost s aktivací a s inaktivací dalších regulátorů buněčného cyklu jako jsou cyklindependentní kinasy. Vysoké hodnoty exprese Plk-1 se spojují s aktivní proliferací buněk. Často se zjištěje v maligních tumorech různého původu. Předpokládá se, že inbitory Plk-1 blokují proliferací buněk zhoubného bujení přerušením procesů v dělicích vřeténcích při mitóze a v nevhodně aktivovaných cyklin-dependentních kinasách.
Inhibitory Cdc2/Cyklin B kinasy (Cdc2 se také nazývá cdkl)
Cdc2/cyklin B je další enzym, serin/threoninkinasa, patřící do rodiny cyklin-dependentních kinas (cdk). Tyto enzymy mají svoji funkci v rozhodujících přechodech mezi různými fázemi progrese buněčného cyklu. Předpokládá se, že nekontrolovaná proliferace buněk, která je • ft · ft · • · · • ftft · • ftft·· « •ft · · ftftft·· · · • ftftft · • ·· ·
• ftftft charakteristická pro zhoubné bujení, je závislá na zvýšené aktivitě cdk v uvedených buňkách. Inhibice zvýšených aktivit cdk v buňkách ve kterých probíhá zhoubné bujení pomocí inhibitorů cdc2/cyklin B kinasy by mohlo potlačit proliferaci a obnovit normální řízenou progresi buněčného cyklu.
Identifikace účinných nízkomolekulárních sloučenin specificky inhibujících signální transdukci a proliferaci buněk modulací aktivity receptořových a nereceptorových tyrosin- a serin/threoninkinas s cílem regulovat a modulovat abnormální nebo nevhodnou proliferaci buněk, jejich diferenciaci nebo metabolismus, je proto žádoucí. Zejména by bylo prospěšné najít způsoby a sloučeniny které by specificky inhibovaly účinky tyrosinkinasy, která je nezbytná pro angiogenní procesy nebo pro vznik vaskulární hyperpermeability vedoucí k tvorbě edémů, ascitů, výpotků, exsudátů a k makromolekulám! extravazaci a depozici matrice.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I)
a jejich fyziologicky přijatelné sole, kde v uvedeném vzorci (I) kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný; Q znamená -N= nebo -CR2=; X znamená S, 0, nebo NOR3; Y znamená -O-,-S-,-SO- nebo -SO2; R and R1 každý · 9
9 • · • Φ · 99
9 9 · • · · ···· 9 9 9
9999 99 9 9999 9 9 9 · • · · · · 9 9 9
999 9 9 99 9 99 99 9 9 nezávisle znamená vodík, substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou, heteroaromatickou nebo aralkylovou skupinu; R2 znamená vodík nebo substituent; R3 znamená vodík nebo -C(O)R4; R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou skupinu; a n znamená celé číslo 0 až 1.
Alifatické skupiny zahrnují Cx-Cig uhlovodíky s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nebo cyklické C3-Ci8 uhlovodíky, které jsou plně nasycené nebo obsahují jednu nebo více jednotek nenasycenosti. Nižší alkylové skupiny znamenají skupiny odvozené od Ci-C6 uhlovodíků s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo cyklické C3-C6 uhlovodíky, které jsou plně nasycené.
Aromatické skupiny zahrnují karbocyklické kruhové systémy (například benzyl nebo cinnamyl) a kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy (např. naftyl a 1,2,3,4tetrahydronaftyl). Kromě aromatické systémy zahrnují heteroarylové kruhové systémy (např. pyridiny, thiofeny, furany, pyrroly, imidazoly, pyrazoly, triazoly, pyrimidiny, pyraziny, pyridaziny, oxazoly, thiazoly, isoxazoly, isothiazoly, tetrazoly, oxadiazoly, nebo thiadiazoly) a heteroarylové kruhové systémy, ve kterých karbocyklický aromatický kruh, karbocyklický nearomatický kruh nebo heteroarylový kruh je kondenzovaný na jeden nebo na více jiných heteroarylových kruhů (např. benzimidazol, indol, tetrahydroindol, azaindol, indazol, chinolin, imidazopyridin, purin, pyrrolo[2,3-d] pyrimidin, pyrazolo[3,4-d]pyrimidin) a jejich N-oxidy. Arylová skupina v tomto popisu znamená aromatickou skupinu o pěti nebo Šesti atomech. Aralkylová skupina znamená arylový substitent spojený se sloučeninou alifatickou skupinou o jednom až asi šesti atomech uhlíku. Podobně
9·
4 44 4 44 ·4< 444 4*44
444 4444 44 4 • 4444 44 4 4··· 444 4 • 4 444 444
4444 4 44 4 44 4444 heteroaralkylová skupina znamená heteroarylovou skupinu připojenou ke sloučenině alifatickou skupinou o jednom až asi šesti atomech uhlíku, a heterocykloalkylová skupina znamená heteroarylovou skupinu připojenou ke sloučenině alifatickou skupinou o jednom až asi šesti atomech uhlíku.
Vhodné substituenty znamenají skupiny ze skupiny zahrnující halogeny, trihalogenmethyl, kyano, hydroxy, nitro, -NR5R6, karbamoyl, karboxy, karboxamid-oxim, -SO2NR5R6, -NHSO2R5, R7-O-R8- nebo R7-O-R8-O-R9-, kde R5 a R6 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, benzyl, heteroarylmethyl nebo arylovou skupinu případně substituovanou skupinou ze skupiny halogen, kyano nebo hydroxy; R7 znamená vodík, R10C(O)- nebo nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více halogeny, kyanovou skupinou , hydroxylovou skupinou nebo NR5R6; R8 a R9 každý nezávisle znamená -C(0) nebo nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více halogeny, kyanovou skupinou , hydroxylovou skupinou nebo NR5R6; a R10 znamená nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu. Další vhodné substituenty zahrnují Rxx~, Rxx0-, RXXOC(O)-, RXXNHC(O)-, RXXC(O)-, RXXC(O)O-, RXXS-, RXXS (0) - , RxxS(O)2-, R5R6NC(O)-, RXXHNC (O) NH-, RXXC(O)NH-, R12(CH2)m-, R12 (CH2) mC (O) NH-, RX2(CH2)mO-, R12 (CH2) mNH-, [R12 (CH2) m]2CH-O-(CH2) m-, R12 (CH2) m0C (0) R12 (CH2) mNHC (0) - ,
R12 (CH2) mCH (R12) (CH2) TO-, R12 (CH2) mC (0) 0-, R12 (CH2) mNHC (O) 0-,
R12 (CH2) m0C (0) NH-, R12 (CH2) m0C (0) 0- , R12 (CH2) mNHC (O) (CH2) m- ,
R12 (CH2) m0C (0) (CH2)m-, R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) mN (R5) (CH2)m.,
RX2C (0) (CH2)m-, R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) mN (R5) C (0) (CH2)m_,
R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) mN (R5) (CH2) mC (0) - , [R12 (CH2) m]2NC (0) (CH2)m-,
R12 (CH2) mC (0) - , R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) raN (R5) S02 - ,
R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) m0 (CH2) m-, kde RX1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, aryl nebo aralkyl kde tyto skupiny jsou <4* 4 • 4 ·· · 44 44 • · * 4 · 4 · • 44 *444 «4 4
4444 44 4 4444 44« ·
4 444 4 4 4
4444 4 44 4 44 444» případně substituované jedním nebo více halogeny, kyanovou skupinou , hydroxylovou skupinou nebo -NR5R6; R12 znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, karboxy, karbamoyl, nižší alkyloxykarbonyl, nižší alkenyl, hydroxy, nižší alkyloxy, nižší alkanoyloxy, -NR5R6 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující morfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, homopiperazin, pyridin, triazol, tetrazol, imidazol a tetrahydropyran, případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, nižší alkyl, nižší alkyloxy, nižší hydroxyalkyl, nižší aminoalkyl, nižší alkyloxyalkyl, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, cykloalkyl a skupinu -NR5R6; a m nezávisle znamená celé číslo 0 až 4. Specifické sloučeniny obecného vzorce (I) jsou uvedené v seznamu I.
Podle jednoho provedení vynálezu vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (II)
a jejich fyziologicky přijatelné sole, kde kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný a Q, X a Y mají význam uvedený výše. R13 znamená vodík, substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu nebo skupinu znázorněnou níže uvedeným vzorcem:
kde R14 R15 a R16 znamenají nezávisle alkyl, vodík, halogen, hydroxyl, thiol, thioether, -NR5R6, karboxylová kyselina nebo *· 4 «V · 44 44
9 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 9 4 4 4 4 ·
Φ·Φ· 4 β · ···* · 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4
4449 9 44 4 99 ·»·* její amid, s výhradou, že R13 neznamená 3-furanyl, thiofenyl nebo 3-pyridinyl.
Podle dalšího provedení vynálezu vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (III)
m.
a jejich fyziologicky přijatelné sole, kde kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný a Q, Y a R13 mají význam uvedený výše.
Ve výhodném provedení vynález zahrnuje sloučeniny znázorněné obecným vzorcem (IV):
IV.
a jejich fyziologicky přijatelné soli, kde Y znamená -0- nebo -S- a R17 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, pyrazol, imidazoi, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, triazol, tetrazol, indol, 7-azaindol, indazol, purin, pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, pyrazol[3,4-d]pyrimidin, imidazo[4,5-b]pyridin, imidazo[1,2-a]pyrimidin, imidazo[1,2-a]pyridin, pyrrolo[3,2-b]pyridin, pyrrolo[3,2-c]pyridin, pyrrolo[3,2-b]chinolin nebo pyrrolo[2,3-b]pyrazin.
Další aspekt vynálezu se týká způsobu inhibice jedné nebo více proteínkínas zahrnující podávání sloučeniny obecného vzorce (Ia)
a jejích fyziologicky přijatelných solí, kde:
kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný;
Q znamená -N= nebo -CR2= ;
X znamená S, 0, nebo NOR3;
Y znamená -O-,-S-,-SO- nebo -S02-;
R and R1 každý nezávisle znamená vodík nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou nebo aralkylovou skupinu;
R2 znamená -H nebo substituent;
R3 znamená -H nebo -C(O)R4;
R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou nebo aralkylovou skupinu; a n znamená celé číslo 0 až 1.
Výhodný způsob vztažený na způsob bezprostředně uvedený výše je způsob, kde uvedená sloučenina je směs stereoisomerů.
Výhodný způsob vztažený na způsob bezprostředně uvedený výše je způsob, kde uvedené stereoisomery jsou enantiomery.
Výhodný způsob vztažený na způsob bezprostředně uvedený výše je způsob, kde uvedené stereoisomery jsou isomery E a Z.
Výhodný způsob podle kteréhokoliv z předcházejících způsobů je způsob, kde uvedená sloučenina je směs strukturních isomerů.
Výhodný způsob vztažený na způsob bezprostředně uvedený výše je způsob, kde uvedené strukturní isomery jsou tautomery.
Výhodný způsob podle kteréhokoliv z předcházejících způsobů je způsob, kde uvedená proteinkinasa je buď receptorová tyrosinkinasa nebo nereceptorová tyrosinkinasa.
Výhodný způsob vztažený na způsob bezprostředně uvedený výše je způsob, kde uvedená tyrosinkinasa se zvolí ze skupiny zahrnující KDR, flt-1, TIE-2, Lek, Src, fyn, Lyn, Blk, a yes.
Další aspekt vynálezu se vztahuje na způsob léčení hyperproliferativní poruchy příjemce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (la) nebo její fyziologicky přijatelné soli uvedenému příjemci.
Další aspekt vynálezu se vztahuje na způsob ovlivnění angiogeneze u příjemce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (la) nebo její fyziologicky přijatelné soli uvedenému příjemci. Je výhodné, když ovlivnění angiogeneze u uvedeného příjemce je antiangionezní ovlivnění.
Další aspekt vynálezu zahrnuje způsob léčení choroby savce kterého je potřebné léčit, kde uvedená choroba je zvolena ze skupiny zahrnující rakovinu, artritidu, aterosklerózu, psoriázu, hemangiom, angiogenezi myokardu, • · · · ·· · · • · · ♦ · · · · · • · · ···· * fr « φ φφφφ · · · ···· · · · · φ · * · · ··· φφφφ φ ·· φ ·· ···· koronární a cerebrální kolaterální vaskularizaci angiogenezi schemické končetiny, choroby rohovky, rubeosis, neovaskulární glaukom, makulární degeneraci, retinopatii nedonošených, hojení ran, vředy, choroby související s Helicobacter, fraktury, endometriózu, diabetickou retinopatii, horečku z kočičího škrábnutí, hyperplazii štítné žlázy, spáleniny, trauma, akutní poškození plic, chronická plicní onemocnění, mrtvici, polypy, cysty, synovitidu, chronický alergický zánět, syndrom hyperstimulace vaječníků, plicní a cerebrální edém, keloid, fibrózu, cirhózu, syndrom karpálního tunelu, sepse, syndrom dechové tísně dospělých, syndrom polyorgánové dysfunkce, ascites a výpotky a edémy spojené s tumory, zahrnující stupeň podávání sloučeniny obecného vzorce (Ia) popsaného výše nebo její fyziologicky přijatelné soli.
Další aspekt vynálezu je zaměřen na způsob inhibice vaskulární hyperpermeability nebo zabránění tvorbě edému u příjemce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (Ia) nebo její fyziologicky přijatelné soli uvedenému příjemci.
Výhodný způsob podle kteréhokoliv z předcházejících způsobů je způsob, ve kterém uvedená proteinkinasa je serinkinasa.
Výhodný způsob podle kteréhokoliv z předcházejících způsobů je způsob, ve kterém uvedená proteinkinasa je threoninkinasa.
Podle sloučeninu ještě dalšího aspektu vynález poskytuje níže uvedeného obecného vzorce (Ib):
H
X
Ib.
a její fyziologicky přijatelné sole, kde:
kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný;
Q znamená -N= nebo -CR2=;
X znamená S, O, nebo NOR3;
Y znamená -0-, -S-, -SO- nebo -S02-;
R2 znamená -H nebo substituent;
R3 znamená -H nebo -C(O)R4;
R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou skupinu;
n znamená 0 nebo 1;
jestliže X znamená S nebo NOR3, R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo aralkylovou skupinu a R1 znamená vodík nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou skupinu;
jestliže X znamená 0 a n znamená 0, R1 znamená vodík nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou skupinu a R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo aralkylovou skupinu s výhradou že R neznamená skupinu ze skupiny zahrnující thiofenyl, benzoxadiazolyl, 3-furanyl, 3pyridinyl, nebo kde R14 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, CF3, fenyl, -OCH3/ -0-fenyl, N02 nebo -OC(O)CH3; a když X znamená O a n znamená 1, R1 znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou skupinu a R
• ΦΦΦ φ ·· φφ φ · φ · φφφ φ · φφ φ · kde R15 znamená Η, Cl, CH3 nebo CF3 .
Výhodná sloučenina obecného vzorce (Ib) je sloučenina ve které aromatická skupina a aromatická část aralkylové znamená heteroarylovou skupinu.
Výhodná sloučenina obecného vzorce (Ib) je sloučenina ve které n znamená 0 a R znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný indol, pyrrol, 7-azaindol, pyrazol, imidazol a indazol.
Výhodná sloučenina obecného vzorce (Ib) je sloučenina ve které n znamená 1 a R znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný indol, pyrazolyl, fenyl, triazolyl, pyridyl a indazolyl.
Výhodná sloučenina ze skupiny všech předcházejících sloučenin je sloučenina ve které Q znamená CH2; Y znamená O nebo S; a R má význam zvolený ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, pyrazol, imidazol, oxazole, isoxazol, thiazol, isothiazol, triazol, tetrazol, indol, 7-azaindol, indazol, purin, pyrrolo-pyrimidin, pyrazolo-pyrimidin, imidazo-pyridin, imidazo-pyrimidin, imidazo-pyridin, pyrrolo-pyridin, pyrrolo-chinolin, pyrrolo-pyrazin, 6,7,8,9-tetrahydropyrido-indol a tetrahydrofuran.
Výhodná sloučenina ze skupiny všech předcházejících sloučenin je sloučenina ve které R má význam zvolený ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, pyrazol, imidazol, oxazole, isoxazol, thiazol, isothiazol, triazol, tetrazol, indol, 7-azaindol, indazol, purin, pyrrolo-[2,3d]pyrimidin, pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, imidazo[4,522
b] pyridin, imidazo[l, 2-a]pyrimidin, imidazo[l, 2-a]pyridin, pyrrolo[3,2-b]pyridin, pyrrolo[3,2-cjpyridin, pyrrolo[2,3c] pyridin, pyrrolo[3,2-b]chinolin, pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l, 2-a]indol a tetrahydrofuran.
Výhodná sloučenina ze všech předcházejících sloučenin je sloučenina, kde R je případně substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogeny, trihalogenmethyl, kyano, hydroxy, nitro, -NR5R6, karbamoyl, karboxy, karboxamid-oxim, -SO2NR5R6, -NHSO2R5, R7-O-R8-,
R7-O~R8-O-R9-, R11-, Rxl0-, R11OC(O)-, R^NÍR5) C(0) -, R1:LC (0) -, RUC(O)O-, RUS-, R11S(O)-, R11S(O)2-, (RSR6)NC (O) - , R11(R5)NC(O)N(R5)-, R11C(O)N(R5)-, R12(CH2)m-, R12 (CH2) mC (O) N (R5) - , R12(CH2)mO-, R12 (CH2) mN (R5) - , [R12 (CH2) m]2CH-O-(CH2) m-,
R12 (CH2) m0C (0) - , R12 (CH2) mN (R5) C (0)-, R12 (CH2) mCH (R12) (CH2) m- ,
R12 (CH2) mC (0) 0- , R12 (CH2) mN (R5) C (O) 0-, R12 (CH2) m0C (0) N (R5) - ,
R12 (CH2) m0C (0) 0-, R12 (CH2) mN (R5) C (O) (CH2)m-, R12 (CH2) m0C (0) (CH2)m-, R12 (CH2) m (CRSR6) m (CH2) mN (R5) R12 (CH2) mC (0) - , R12C (0) (CH2)m-,
R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) mN (R5) C (0) (CH2) m“,
R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5) (CH2) raC (0) - , [R12 (CH2)m]2NC (O) (CH2)m-,
R12 (CH2) mC (0) - , R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) mN (R5) S02 - ,
R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) m0 (CH2) m- , kde
R5 a R6 při každém výskytu nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, benzyl, heteroarylmethyl a aryl, případně substituovanou skupinou ze skupiny zahrnující halogen, kyano nebo hydroxy;
R7 při každém výskytu nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, R10C(O)-, nižší alkyl a aryl, případně substituovanou jednou více skupinami ze skupiny zahrnující halogeny, kyano, hydroxy nebo -NR5R6;
• · · ·· · · · 9 9 9 9 9 • · * · · · · ·« · k ····«· ······· · >
• · · » · · · · ··· · ·* 9 999999
R8 a R9 při každém výskytu nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C(O)-, nižší alkyl nebo aryl, případně substituovanou jednou více skupinami ze skupiny zahrnující halogeny, kyano, hydroxy nebo -NR5R6;
R10 při každém výskytu nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující nižší alkyl a aryl, případně substituovanou jednou více skupinami ze skupiny zahrnující halogeny, kyano, hydroxy nebo -NRSR6;
R11 při každém výskytu nezávisle znamená vodík nebo případně substituovanou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, aryl a aralkyl, kde uvedené skupiny jsoui případně substituované jednou více skupinami ze skupiny zahrnující halogeny, kyan, hydroxy nebo -NR5R6;
R12 při každém výskytu nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, karboxy, karbamoyl, nižší alkyloxykarbonyl, nižší alkenyl, hydroxy, nižší alkyloxy, nižší alkanoyloxy, a -NR5R6; nebo znamená případně substituovanou skupinu pocházející ze skupiny zahrnující morfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, homopiperazin, pyridin, triazol, tetrazol, imidazol a tetrahydropyran, kde uvedené skupiny jsou případně substituované jednou nebo více skupinami zahrnující hydroxy, nižší alkyl, nižší alkyloxy, nižší hydroxyalkyl, nižší aminoalkyl, nižší alkyloxyalkyl, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, cykloalkyl, nebo -NR5R6; a m při každém výskytu nezávisle znamená celé číslo 0 • * *· · ·· ·· • · · ♦ ♦ ·«·· • · * · fr · · · · « • *··· · · · ···· · · φ 9 • β »·· · « · *·· · · · · · ·· ··« ·
Výhodná sloučenina ze skupiny všech předcházejících sloučenin je sloučenina ve které X znamená 0 a n znamená .
Výhodná sloučenina ze skupiny všech předcházejících sloučenin je sloučenina ve které X znamená S.
Výhodná sloučenina ze skupiny všech předcházejících sloučenin je sloučenina ve které X znamená NOR3.
Nejvýhodnější sloučenina ze skupiny všech předcházejících sloučenin je sloučenina ve které R (nebo R13 nebo R17) znamená skupinu zvolenou z níže uvedené skupiny substitučních skupin.
Seznam I pyrrol-2-yl
5-methylpyrrol-2-yl
3.5- dimethylpyrrol-2-yl
4.5- dimethylpyrrol-2-yl
4-ethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl
4-ethoxykarbonyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl
1-methylpyrrol-2-yl
1-(4-hydroxybutyl)pyrrol-2-yl
1-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl
1-(3-dimethylaminopropyl)pyrrol-2-yl
4- brompyrrol-2-yl
1-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoylmethyl]pyrrol-2-yl
1-(ethoxykarbonylmethyl)pyrrol-2-yl
1-(karboxymethyl)pyrrol-2-yl
1-[N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyl]pyrrol-2-yl
1-[(4-methylpiperazin-l-yl)karbonylmethyl]pyrrol-2-yl indol-3-yl
1-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl
5- methoxyindol-3-yl
1-(2-hydroxyethyloxymethyl)indol-3-yl ·· · • · • · fc • · fc • fcfc fc··· fcfc • ···· « · · ···· · · · fc • · ··· ··· ···· · *· · ·····
1- (3-dimethylaminopropyl)indol-3-yl
6-methoxykarbony1indol-3-yl
2- methylindol-3-yl 1-methylindol-3-yl l-isopropylindol-3-yl
1- (2-hydroxy-3-dimethylaminopropyl)indol-3-yl
5- hydroxyindol-3-yl
6- karboxyindol-3-yl
5- amino-2-methylindol-3-yl
6- (2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)indol-3-yl
6-(2-morfolinoethyloxykarbonyl)indol-3-yl
6- (3-dimethylaminopropylkarbamoyl)indol-3-yl 1-(karbamoylmethyl)indol-3-yl
8-hydroxymethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]-indol-10-yl
1- (ethoxykarbonylmethyl)indol-3-yl
4- methoxykarbony1indol-3-yl
1- (2-ethoxykarbonylethyl)indol-3-yl
7- methoxykarbonylindol-3-yl
2- ethoxykarbonylindol-3-yl l-cyklopentylindol-3-yl
1- ( 3-tetrahydrofuranyl)indol-3-yl
6-(N,N-dimethylaminosulfonyl)indol-3-yl
5- (acetylaminomethyl)indol-3-yl 1-( diethylkarbamoyl)indol-3-yl
5- hydroxy-1-methylindol-3-yl
6- methoxyindol-3-yl
6-hydroxyindol-3-yl
6-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyloxykarbonyl]indol-3-yl
6-(2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)-l-methylindol-3-yl
6-(3-dimethylaminopropyloxykarbonyl)indol-3-yl 6-karboxy-l-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl ·· · ·♦ · ·· ·· • ♦ » ftft* ft··· • · · · » · · · · · • ···· · · · ···· · · · ♦ • · · · · · · · ···· ♦ ·· · «·····
6-{N- [2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl 6-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl]indol-3-yl 6-[N-(2-dimethylaminoethyl)karbamoyl]indol-3-yl 6 - {N-[3-(4-methylpipera zin-1-yl)propyl]karbamoyl}indol-3-yl
- {N-[2-(piperidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl 6- [N-(2-dimethylaminopropyl)karbamoyl]indol-3-yl 6-{[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl]karbamoyl}indol-3-yl
6-[(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
- [2 - (piperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl 5- ( 3-dimethylaminopropyloxy)indol-3-yl 5-(2-morfolinoethyloxy)indol-3-yl
5-(3-dimethylaminopropyloxy)-1-(isopropyloxy-karbonyl)indol-3-yl
5- (3-dimethylaminopropyloxy)-l-methylindol-3-yl 5-(2-morfolinoethyloxy)-l-methylindol-3-yl 5- [2- (pyrrolidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
5- (2-dimethylaminoethyloxy)indol-3-yl
6- (3-dimethylaminopropyloxy)indol-3-yl 6- (2-morfolinoethyloxy)indol-3-yl
- [2-(piperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl 6- [2-(pyrrolidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl 6- (2-dimethylaminoethyloxy)indol-3-yl
6-[(2-dimethylamino-2-methyl)propyloxy]indol-3-yl 6-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyloxy]indol-3-yl
6- [2-(l-methylpiperidin-3-yl)methyloxy]indol-3-yl
7- (dimethylaminomethyl)-6-hydroxyindol-3-yl
7-(dimethylaminomethyl)-6- (2-morfolinoethyloxy)indol-3-yl
2-methyl-5- (N'-ethylureido)indol-3-yl
2-methyl-5-(p-toluensulfonylamino)indol-3-yl 6-[(3-dimethylaminopropyl)aminomethyl]indol-3-yl 6-[ (2-methoxyethyl)aminomethyl]indol-3-yl ♦9 ··· 0*00 » · 0 0 0 · 0 00 0 • 000· 0 0 0 0000 0 0 0 0 * · 000 000 ··· · ·· · 000000
1-(karboxymethyl)indol-3-yl
1-[Ν-(2-morfolinoethyl)karbamoylmethyl]indol-3-yl 1- [N- (2-methoxyethyl)karbamoylmethyl]indol-3-yl 1-[N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyl]indol-3-yl
1-{N-(2-(2-pyridyl)ethyl)karbamoylmethyl]indol-3-yl 1-{N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]karbamoylmethyl}indol-3-yl
- [N- (3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]indol-3-yl
1-[(4-methylpiperazin-1-yl)karbonylmethy1]indol-3-yl
1-[N,N-bis (2-Ν', N'-diethylaminoethyl)karbamoylmethyl]indol-3-yl
1-[(4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonylmethyl]indol-3-yl
1-( [N-(2-Ν', Ν'-diethylaminoethyl)-N-methyl]karbamoylmethyl }indol-3-yl
7-karboxyindol-3-yl
7-[(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
7-{ [ 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]karbonyl}indol-3-yl
7-azaindol-3-yl
1- ( 4-hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl 1- (2-hydroxyethyloxymethyl)-7-azaindol-3-yl 1- (3-dimethylaminopropyl)-7-azaindol-3-yl 1- ( 2-morfolinoethyl)-7-azaindol-3-yl 1- (4-acetoxybutyl)-7-azaindol-3-yl
1-(2-hydroxyethyl)-7-azaindol-3-yl
1-methyl-7-azaindol-3-yl
1-methóxymethyl-7-azaindol-3-yl
1- (2-dimethylaminomethyl)-7-azaindol-3-yl
1- (ethoxykarbonylmethyl)-7-azaindol-3-yl
1-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoylmethyl]-7-azaindol-3-yi l-karboxymethyl-7-azaindol-3-yl fc · fc · · « • ttt • fcfc • fcfcfc • fc fcfc fc fcfc · • · fc • fcfc fc • fcfcfc fc fcfc fcfcfc·
1-{N-[3-(4-methylpipera zin-l-yl)propyl]karbamoylmethyl }-7-azaindol-3-yl
1-[(4-methylpiperazin-l-yl)karbamoylmethyl]-7-azaindol-3-yl
1-{ [N-(2-Ν', N'-diethylaminoethyl)-N-methyl]karbamoylmethyl} -7-azaindol-3-yl —{ [N-(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]karbamoylmethyl}-7-azaindol-3-yl
1-[(4-methylhomopiperazin-1-yl)karbonylmethyl]-7-azaindol-3-yl
1-[ ( 4-ethylpiperazin-l-yl)karbonylmethyl]-7-azaindol-3-yl l-[(4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonylmethyl] - 7-azaindol-3-yl l-[N,N-bis(2-Ν', N'-diethylaminoethyl)karbamoylmethyl]-7-azaindol-3-yl
7-benzyloxypyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl
7-hydroxypyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl
1-(2-dimethylaminoethyl)-7-hydroxypyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl imidazol-2-yl
4-trifluormethylimidazol-2-yl 4-kyanoimidazol-2-yl
1- methyl-lH-benzo[d]imidazol-2-yl imidazol-5-yl
4(5)-methylimidazol-5(4)-yl
2- methylimida zol-5-yl
2- ethyl-4(5)-methylimidazol-5(4)-yl
3- (2-diethylaminoethyl)-4-methylimidazol-5-yl 1-(2-diethylaminoethyl)-4-methylimidazol-5-yl 1-(2-morfolinoethyl)-4-methylimidazol-5-yl
3-(2-morfolinoethyl)-4-methylimidazol-5-yl l-methyl-2-methylthioimidazol-5-yl 4(5)-methoxykarbonylimidazol-5(4)-yl
• ·* · ·· ·« • 9 9 9 ···· • ♦ · 9 « «
9999 9 9 · ···· · « · 4 • 9 · · 9 9 9 * ·· · 99 9999
4(5)-hydroxymethylimidazol-5(4)-yl furan-3-yl
3-methylpyrazol-4-yl
3-fenylpyrazol-4-yl
1- (2-diethylaminoethyl)-3-methylpyrazol-4-yl 1-(2-diethylaminoethyl)-5-methylpyrazol-4-yl 1-(2-morfolinoethy1)-3-methylpyrazol-4-yl 1-(2-morfolinoethyl)-5-methylpyrazol-4-yl l-methylpyrazol-4-yl l-terc-butylpyrazol-4-yl
1-ethoxykarbonylmethyl-3-methylpyrazol-4-yl 1-ethoxykarbonylmethyl-5-methylpyrazol-4-yl l-karboxymethyl-3-methylpyrazol-4-yl l-karboxymethyl-5-methylpyrazol-4-yl 1-[N-(2-dimethylaminoethyl)karbamoylmethyl]-3-methylpyrazol-4-yl
1—{N—[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]karbamoylmethyl } -3-methylpyrazol-4-yl
1-[N-(2-dimethylaminoethyl)karbamoylmethyl]-5-methylpyrazol-4-yl
1- [N-(2-morfolinoethyl)karbamoylmethyl]-3-methylpyrazol-4-yl
1- [ (4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonylmethyl]-3-methylpyrazol-4-yl
1-{ [N-(2-Ν', N'-diethylaminoethyl)-N-methyl]karbamoylmethyl} -3-methylpyrazol-4-yl
1-[(4-methylpiperazin-l-yl)karbonylmethyl]-5-methylpyrazol-4-yl
1-[ (4-methylpiperazin-l-yl)karbonylmethyl]-3-methylpyrazol-4-yl
1-{N-[3-(imidazol-l-yl)propyl]karbamoylmethyl}-3-methylpyrazol-4-yl —{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]karbonylmethyl}-5-methylpyrazol-4-yl
0 0 0
•00 ·0 • 0000 00 0 0 0 0 0 l-{ [4 - (2 - (2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl]karbonylmethyl}-5-methylpyrazol-4-yl indol-2-yl pyrrol-3-yl indazol-3-yl thiazol-2-yl pyrazol-3-yl
5(3)-ethoxykarbonylpyrazol-3(5)-yl
5(3)-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl]pyrazol-3(5)-yl 5(3)-[N-(2-methoxyethyl)karbamoyl]pyrazol-3(5)-yl· (3)-{N- [2 - (pyrrolidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}pyrazol-3 (5)-yl ( 3)- [N- ( 3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]pyrazol-3-(5)-yl
2- (dimethylamino)thiazol-5-yl indol-4-yl
3- (morfolinomethyl)indol-4-yl indol-7-yl
3-(dimethylaminomethyl)indol-7-yl
3-(morfolinomethyl)indol-7-yl 3- (piperidinomethyl)indol-7-yl
3- [(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]indol-7-yl
3,5-dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl
4- karboxyimidazol-2-yl
-{N-[3-(imidazol-l-yl)propyl]karbamoyl}indol-3-yl 7-{N-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]karbamoyl}indol-3-yl
7-[N-(2-dimethylaminopropyl)karbamoyl]indol-3-yl
7-{N- [2 - (pyrrolidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl
7- [ ( 4-ethylpiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
7-[(4-methylhomopiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
3-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]methyl}indol-7-yl
3- [ ( 4-hydroxypiperidin-l-yl)methyl]indol-7-yl
1- [ (piperazin-l-yl)karbonylmethyl]-7-azaindol-3-yl ·· · • · « · · · φ φ φ • · · ···· φ φ · • ···· · · φ φφφφ φ φ φ * • · · · φ φ · · ···· · φφ ♦ φφ φφφφ
1- [ (piperazin-1-yl) karbonylmethyl]indol-3-yl 1-[(piperazin-l-yl)karbonylmethyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl
1-{N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]karbamoylmethyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl
1-[N-(2-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl
3- ( 2-dimethylaminoacetyl)indol-7-yl
6-[ (2-morfolinoethyl)aminomethyl]indol-3-yl
6-{ [2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]aminomethyl] }indol-3-yl
6-((3-methoxykarbonylpropyl)oxy]indol-3-yl
6-{[(3-(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl]propyloxy}indol-3-yl
6-{3 - [N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylkarbamoyl]propyloxy}indol-3-y1
6- [ (2-hydroxyethyl)oxymethyloxy]indol-3-yl 6 —{3 —[(4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonyl]propyloxy}indol-3-yl
6-{3-{ [ 4 -(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]karbonyl}propyloxy]indol-3-yl
6-[(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]indol-3-yl
6- {[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl]aminomethyl}indol-3-yl
7- (dimethylaminomethyl)-6-(2-methoxyethyloxy)indol-3-yi
7-(dimethylaminomethyl)-6- (3-methoxykarbonylpropyloxy)indol-3-yl
7-(dimethylaminomethyl)-6-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl]propyloxy]indol-3-y1
7-(dimethylaminomethyl)-6-[(2-hydroxyethyl)oxymethyloxy]indol-3-yl
6- (2-methoxyethyloxy)-7-[(pyrrolidin-1-yl)methyl]indol-3-yl
6-{ [ 3-(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl]propyloxy}-732 • 444 4 · • 44 4 4 ·
44444*4 4 4 • · 444 444 *4·4 4 ·· 4 44 4444
- [ (pyrrolidin-l-yl)methyl]indol-3-yl β-[(2-hydroxyethyl)oxymethyloxy]-7-[(pyrrolidin-1-yl)methyl]indol-3-yl
7-[[ (pyrrolidin-l-yl)methyl]-6-{ [2- (pyrrolidin-l-yl)ethyl]oxy}indol-3-yl
6- [2- (pyrrolidin-l-yl)ethyloxy]-7-azaindol-3-yl
6- (2-piperidinoethyloxy)-7-azaindol-3-yl
6-[(2-dimethylamino-2-methyl)propyloxy]-7-azaindol-3-yl
6-[(2-hydroxyethyl)aminomethylkarbonyl]indol-3-yl 6-{ [2 -(pyrrolidin-l-yl)ethyl]aminomethylkarbonyl}indol-3-yl
6-[ ( 2-diethylaminoethy1)aminomethylkarbony1]indol-3-yl
4-karbamoylimidazol-2-yl
4(5)-methyl-2-(methylmerkapto)imidazol-5(4 ) - yl 4(5)-methyl-2-(methylsulfonyl)imidazol-5(4)-yl
2-amino-4(5)-methylimidazol-5(4)-yl
4(5)-dimethylaminomethylimidazol-5(4 ) -yl
4(5)-methylaminomethylimidazol-5(4)-yl
4(5)-diethylaminomethylimidazol-5(4)-yl
6-(N-methylaminosulfonyl)indol-3-yl
6-[N-(3-dimethylaminopropyl)sulfonyl]indol-3-yl
6-{N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]aminosulfonyl}indol-3-yl
6-{N-[2-piperidinoethyl]aminosulfonyl}indol-3-yl
6- [N-(2-morfolinoethyl]aminosulfonyl}indol-3-yl
- {N-[2-(piperidinomethyl]aminosulfonyl}indol-3-yl 6 - {N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]aminosulfonyl }indol-3-yl
7- [N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl]indol-3-yl 7- [N-(2-piperidinoethyl)karbamoyl]indol-3-yl
7-{ [N-(2-Ν', N'-diethylaminoethyl)-N-methyl]karbamoyl}indol-3-yl • · φφ · φφ φ φφ • · · φφφ φφφφ φφφ φφφφ φ φ · ♦ φφφφ φ · φφφφφ · φ * φ • · · φ · φφφ • ΦΦΦ · φφ φ φφ φφφφ
7-[Ν-(2-methoxyethyl)karbamoyl]indol-3-yl
7- [ (4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
7- [ (piperazín-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
7-{N-[(2,2,Ν', N'-tetramethyl)propyl]karbamoyl}indol-3-yl
7-{N- [ (l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]karbamoyl}indol-3-yl
7-{N-[2-(2-pyridyl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl 6-{N-[2-(2-pyridyl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl 6-[ (4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl 6- [ (piperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
6-{N-[ (2,2,Ν', N'-tetramethyl)propyl]karbamoyl}indol-3-yl
6-{N-[(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]karbamoyl}indol-3-yl
6-[(4-methylhomopiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl 6-[(4-butylpiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl 6-[(4-ethylpiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl 6-{[4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)piperidin-l-yl]karbonyl}indol-3-yl
6-{ [N — ( 3-dimethylamino)prop-2-yl]karbamoyl·}indol-3-yl 6-{N-[3-(imidazol-l-yl)propyl]karbamoyl}indol-3-yl 6-{ [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]karbonyl}indol-3-yl
3- [ (4-ethylpiperazin-l-yl)methyl]indol-7-yl 3- [ (pyrrolidin-l-yl)methyl]indol-7-yl 3-[(4-methylhomopiperazin-l-yl)methyl]indol-7-yl 3- (diethylaminomethyl)indol-7-yl
3-{ [N-(2-Ν', Ν'-dimethylaminoethyl)-N-methyl]aminomethyl} indol-7-yl
3-[ (4-piperidinopiperidin-l-yl)methyl]indol-7-yl 3- ( 2-piperidinoacetyl)indol-7-yl 3 - [2 - (pyrrolidin-l-yl)acetyl]indol-7-yl 3-(2-diethylaminoacetyl)indol-7-yl *· * * · ·» · • ·
14
4 4 9
9 4
14
4 4
4444 • · · 9 9 4 4
9494 4 9 4 449 · 9 4 4
9449 4 44 Λ
3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]indol-7-yl
3-[2-(4-methylhomopiperazin-l-yl)acetyl]indol-7-yl
3-(2-morfolinoacetyl)indol-7-yl
3-{2-[(2-methoxyethyl)amino]acetyl}indol-7-yl 3 -{2-[(2-piperidinoethyl)amino]acetyl}indol-7-yl 3 -{2 -{ [3-(imidazol-1-yl)propyl]amino}acetyl}indol-7 -yi
6-[3-(karboxypropyl)oxy]indol-3-yl
6-{3-[(4-methylhomopiperazin-l-yl)karbonyl]propyloxy}indol-3-yl
6-[(2-homopiperidin-1-yl)ethyloxy]indol-3-yl 6 -[(2-diethylamino-1-methyl)ethyloxy]indol-3-yl 6-{2-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyloxy}indol-3-yl 6-[(2-hydroxyethyl)oxy]indol-3-yl
-[2 -(isopropyloxy)ethyloxy]indol-3-yl 6-[2-(methoxyethyl)oxy]indol-3-yl 6-[(3-methoxypropyl)oxy]indol-3-yl
6- [(3-methoxybutyl)oxy]indol-3-yl
-{ [(N,N-diethylkarbamoyl)methyl]oxy}indol-3-yl
7- [2-(piperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
7-[(2-homopiperidin-1-yl)ethyloxy]indol-3-yl 7-[(2-diethylamino-1-methyl)ethyloxy]indol-3-yl 7-{2-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyloxy}indol-3-yl 7-[(2-hydroxyethyl)oxy]indol-3-yl
7-[2-(isopropyloxyl)ethyloxy]indol-3-yl 7-[2-(methoxyethyl)oxy]indol-3-yl 7-[(3-methoxypropyl)oxy]indol-3-yl 7- [ (3-methoxybutyl) oxy] indol-3-yl·
7-{[(Ν,Ν-diethylkarbamoyl)methyl]oxy}indol-3-yl 7-(dimethylaminomethyl)-6-[(2-piperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
7-(dimethylaminomethyl)-6-[(2-homopiperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl *♦ * • · ·
····
7-(dimethylaminomethyl)-6-{2- [ (tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyloxy)indol-3-yl
7-(dimethylaminomethyl)-6-[(2-hydroxyethyl)oxy]indol-3-yl
7-(dimethylaminomethyl)-6-[2-(isopropyloxyl)ethyloxy]indol-3-yl
7-(dimethylaminomethyl)-6-[2-(methoxyethyl)oxy]indol-3-yl
7-(dimethylaminomethyl)-6-[(3-methoxypropyl)oxy]indol-3-yl
7-(dimethylaminomethyl)-6-[(3-methoxybutyl)oxy]indol-3-yl
7-[(pyrrolidin-l-yl)methyl)]-6-[(2-piperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
- [ (pyrrolidin-l-yl)methyl) ]-6-[(2-homopiperidin-1-yl)ethyloxy]indol-3-yl
7-[ (pyrrolidin-l-yl)methyl)]-6-{2-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyloxy}indol-3-yl
7-[ (pyrrolidin-l-yl)methyl)]-6-[ (2-hydroxyethyl)oxy]indol-3-yl
7-[ (pyrrolidin-l-yl)methyl) ] — 6 — [2 —(isopropyloxy)ethyloxy]indol-3-yl
7-[ (pyrrolidin-l-yl)methyl) ] — 6 —[2 —(methoxyethyl)oxy]indol-3-yl
7-[ (pyrrolidin-l-yl) methyl) ]-6-[ (3-methoxypropyl)oxy]indol-3-yl
7-[ (pyrrolidin-l-yl)methyl) ]-6-[ (3-methoxybutyl) oxy]indol-3-yl
6-[ (2-homopiperidin-1-yl)ethyloxy]-7-azaindol-3-yl
6-[ (2-diethylamino-1-methyl) ethyl oxy]-7 - azaindol-3-yl
- {2-[(tetrahydropyran-2 yl)ox y] ethyloxy}-7-a zaindol-3-yl
6-[ (2-hydroxyethyl)oxy]-7-azaindol-3-yl
9 9 ·
• · • · ····
9 • · >
• · · » ···· • · ···· Φ «
• · t • 9 9 9
9 · 9999
9 9
9
6-[2-(isopropyloxy)ethyloxy]-7-azaindol-3-yl —[2—(methoxyethyl)oxy]-7-azaindol-3-yl
6-[3- (methoxypropyl)oxy]-7-azaindol-3-yl
6-[3- (methoxybutyl)oxyJ-7-azaindol-3-yl
6-{[ (Ν,N-diethylkarbamoyl)methyljoxy}-7-azaindol-3-yl
6-{ 4- (2-hydroxyethyl) pipe ra z in-1-yl]me thyl} indol-3-y 1
6-[(4-methylhomopiperazin-l-yl)]methylindol-3-yl
6-[(4-piperidinopiperidin-l-yl) methyl]indol-3-yl
6-{ [3-(isopropyloxy)propyl]aminomethyl}indol-3-y1
6-{[3,3-bis(ethyloxy)propyl]aminomethyl}indol-3-y1
6-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methan)aminomethyl]indol-3-yl
- { 3-[ (2-methoxyethyl)oxypropyl]aminomethyl}indol-3-yl
6-{[3-(ethyloxy)propyl]aminomethyl}indol-3-yl 6-[3-(butyloxy)propyl]aminomethyl]indol-3-yl 6-[ (3-methoxypropyl)aminomethyl]indol-3-yl 6- (chlormethylkarbonyl)indol-3-yl
6-[2- ( isopropyloxyethyl) aminomethylkarbonyl]indol-3-yl 6-{[ (2-piperidin-l-yl) e thyljaminome thyl karbony 1} indol-3-yl
6-{[ ( 2-homopiperidin-l-yl) e thyljaminome thyl karbony 1}indol-3-yl
6-{4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]methylkarbony1}indol-3-yl
6-{[4-methylhomopiperazin-l-yl) Jmethyl}karbonylindol-3-yl
6-[ (4 -piperidin op i peridin-l-yl) methyl karbonyl] i ndol- 3-yi
6-{ [3-(isopropyloxy)propyl]aminomethylkarbonyl}indol-3-yl
- { [3,3-bis(ethyloxy)propyl]aminomethylkarbonyl}indol• · · • ·
-3-yl β-[(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methan)aminomethylkarbonyl]indol-3-yl
6-{3 - [ (2-methoxyethyl)oxypropyl]aminomethylkarbonyl}indol-3-yl
6-{[3-(ethyloxy)propyl]aminomethylkarbony1}indol-3-yl 6-[3-(butyloxy)propyl]aminomethylkarbony1]indol-3-yl 6-[(3-methoxypropyl)aminomethylkarbonyl]indol-3-yl
Podle dalšího provedení vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (V)
H a jejich fyziologicky přijatelné sole, kde kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný. Q, Y, R, R1 a n mají význam popsaný výše.
Podle ještě dalšího provedení vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (VI)
a jejich fyziologicky přijatelné sole, kde kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný. Q, Y, R1, R3 a n mají význam popsaný výše.
Další aspekt vynálezu se vztahuje na způsob inhibice • · • · • · • · · · -- · · · ······· · + • · · · · ·· ···· aktivity jedné nebo více proteinkinas u příjemce, který zahrnuje podávání jakékoli z výše uvedených sloučenin danému příjemci. Výhodné je, když uvedená sloučenina je formě stereoisomerní směsi; ještě výhodnější je, když stereoisomery jsou enantiomery a nejvýhodnější je, když stereoisomery jsou E a Z isomery. Výhodné rovněž je, když sloučenina je ve formě strukturních isomerů; a ještě výhodnější je, když uvedené strukturní isomery jsou tautomery.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je způsob, kde uvedená tyrosinkinasa je ze skupiny zahrnující
KDR, flt-1, TIE-2, Lek, Src, fyn, Lyn, Blk, a yes.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je způsob, kde aktivita uvedené tyrosinkinasy má vliv na hyperproliferativní choroby.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je způsob, kde aktivita uvedené tyrosinkinasy má vliv na angiogenezi.
Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující některou ze sloučenin popsaných výše nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být ve formě solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Příklady těchto solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, dusičnany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty [např. (+)tartráty, (-)tartráty nebo jejich směsi včetně racemických směsí), sukcináty, benzoáty a sole s aminokyselinami jako s kyselinou glutamovou. Uvedené sole je možné připravit způsoby známými pracovníkům v oboru.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I), které mají kyselé substituenty mohou být ve formě solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi. Vynález tyto sole rovněž zahrnuje. Příklady těchto solí zahrnují sodné sole, draselné sole, sole s lysinem a sole s argininem. Uvedené sole je možné připravit způsoby v oboru známými pracovníkům v oboru.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou tvořit více než jednu krystalickou formu a vynález zahrnuje každou takovou krystalickou formu a jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli mohou také být ve formě solvátů, například ve formě hydrátů, a vynález zahrnuje každý takový solvát a jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center a mohou existovat v různých opticky aktivních formách. Jestliže sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují jedno chirální centrum, uvedené sloučeniny tvoří dvě enantiomerní formy a vynález zahrnuje oba enantiomery a směsi těchto enantiomerů. Enantiomery lze štěpit způsoby známými v oboru například přípravou diastereomerních solí, které je možné separovat například krystalizací; přípravou diastereomerních derivátů nebo komplexů, které je možné separovat například krystalizací, rozdělovači plynovou chromatografií nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakcí jednoho enantiomerů s enatiomerně specifickým prostředkem například enzymatickou esterifikací; nebo ·· · ·· ·· • ♦ · · · · ·
Φ·« · · » · · · · • ···· · · · ···· · · · ·
99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999999 rozdělovači plynovou chromatografii nebo kapalinovou chromatografii v chirálním prostředí například na chirální fázi jako je oxid křemičitý s navázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Při použití uvedených způsobů je nutné si uvědomit, že když se požadovaný enantiomer převede na další chemické individuum některým ze separačních způsobů uvedených výše, je zapotřebí použít další stupeň k uvolnění požadované enantiomerní formy. Alternativně je možné specifické enantiomery připravit asymetrickými syntézami s použitím opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo konverzí jednoho enantiomeru na druhý asymetrickou transformací.
Jestliže sloučenina obecného vzorce (I) obsahuje více než jedno chirální centrum, může tvořit diastereomerní formy. Uvedené diastereomerní páry je možné separovat způsoby známými v oboru, například chromatografii nebo krystalizací, a jednotlivé enantiomery z každé dvojice je možné separovat způsobem popsaným výše. Vynález zahrnuje každý jednotlivý diastereomer sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou tvořit tautomerní formy nebo mohou tvořit geometrické isomery a vynález zahrnuje každý takový tautomer a/nebo geometrický isomer sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v různých stabilních konformačních formách, které je možné separovat. Separaci různých konformerů může umožnit torzní asymetrie vyvolaná omezenou rotací okolo asymetrické jednoduché vazby například z důvodů sterické zábrany nebo pnutím kruhu. Vynález zahrnuje každý • · · ·
9 9 9 * · · 9 9 · • ···· · · · ···· · · · · • · · · · · · • · 4 9 · · 999999 konformační isomer sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být v zwitteriontové formě a vynález zahrnuje každou zwitteriontovou formu sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako inhibitory serin/threonin- a tyrosinkinas. Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména vhodné jako inhibitory tyrosinkinas, které jsou zastoupené v hyperproliferativních poruchách, zejména v procesu angiogenese. Protože sloučeniny podle vynálezu mají antiangiogenní účinky, jsou to významné prostředky pro inhibici chorobných stavů zahrnujících jako důležitou složku angiogenezi. Některé sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory serin/threoninkinas jako je erk, cdks, Plk-1 nebo Raf- 1. Tyto sloučeniny jsou vhodné k léčbě rakoviny a hyperproliferativních chorob.
Vynález rovněž poskytuje způsob inhibice kinasové aktivity tyrosinkinas a serin/threoninkinas, který zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I k uvedené kináze v množství účinném pro inhibici enzymatické aktivity uvedené kinasy.
Vynález dále zahrnuje použití sloučenin podle vynálezu ve farmaceutických kompozicích v účinném množství uvedených sloučenin ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou. Uvedené farmaceutické kompozice je možné podávat pacientům ke zpomalení nebo k zastavení procesu angiogeneze v angiogenezi podporovaných chorobách, nebo k léčbě edémů, výpotků, exsudátů nebo ascitů nebo dalších stavů spojených s vaskulární hyperpermeabilitou.
• ···· * · ····· φ φ φ · ·
ΦΦΦ· φ ·· ♦ «Φ «Φ φ Φ · • «
Φ ·
Určité farmaceutické kompozice je možné podávat pacientům k léčbě rakoviny a hyperproliferativních poruch inhibicí serin/threoninkinas jako je cdk, Plk-1, erk atd.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mají antiangiogenní vlastnosti. Uvedené angiogenní vlastnosti jsou výsledkem při nejmenším z části inhibice proteintyrosinkinas nezbytných pro angiogenní procesy. Z tohoto důvodu je možné sloučeniny podle vynálezu použít jako účinné prostředky na různé chorobné stavy zahrnující artritidu, psoriázu, hemangiomy, angiogenezi myokardu, koronární a cerebrální kolaterály, angiogenezi ischemické končetiny, hojení ran, žaludeční vředy, choroby spojené s Helicobacter, fraktury, Syndrom Crow-Fukase (POEMS), preeklampsii, menometroragii, horečku z kočičího škrábnutí, rubeosis, neovaskulární glaukom a retinopatie zahrnující retinopatii spojenou s diabetem, retinopatii nedonošenců, nebo makulární degeneraci spojenou s věkem. Kromě toho některé ze sloučenin podle vynálezu je možné použit jako účinné prostředky působící proti solidním tumorům, maligním ascitům, hematopoetickým zhoubným onemocněním a hyperproliferativním poruchám jako je hyperplazie štítné žlázy (zejména Gravesova choroba) a cystám (jako je hypervaskularita ovariálního stroma charakteristická pro syndrom polycystických ovarií (SteinLeventhalův syndrom)) protože v uvedených chorobách pro růst a/nebo metastázy je nutná proliferace buněk krevních cév.
Dále, některé z těchto sloučenin je možné použít jako účinné prostředky působící na spáleniny, chronické plicní nemoci, mrtvici, polypy, anafylaxi, chronické a alergické záněty, syndrom hyperstimulace vaječníků, cerebrální edém • · • 4 související s tumory, výškovou nemoc, trauma nebo hypoxie indukované cerebrálním nebo pulmonálním edémem, oční nebo makulární edém, ascites, a další choroby jejichž manifestace se projevuje vaskulární hyperpermeabilitou, výpotky, exsudáty, proteinovou extravazací nebo edémem. Uvedené sloučeniny jsou rovněž vhodné pro léčení chorob ve kterých proteinová extravazace vede k depozici fibrinu a extracelulární matrice, napomáhá proliferaci stroma (např. tvorbě keloidu, cirhóze a syndromu karpálního tunelu).
VEGF jsou specifické tím, že to jsou jediné známé angiogenní růstové faktory které přispívají k vaskulární hyperpermeabilitě a tvorbě edémů. Ve skutečnosti se tak vaskulární permeabilita a edémy, které se vyskytují při expresi nebo podávání mnoha dalších růstových faktorů zdá být zprostředkovaná tvorbou VEGF. Zánětlivé cytokiny stimulují tvorbu VEGF. Hypoxie v mnoha tkáních vede k významné podpoře tvorby VEGF protože stavy zahrnující infarkt, okluzi, ischemii, anémii nebo poruchy oběhu obvykle vyvolávají VEGF/VPF zprostředkované odezvy. Vaskulární hyperpermeabilita, související edémy, změna transendotheliální výměny a makromolekulární extravazace, které jsou často provázené diapedézou, mohou vést k nadměrné depozici matrice, aberantní proliferaci stroma, fibróze atd. Proto hyperpermeabilita zprostředkovaná VEGF může významně přispívat k chorobám uvedené etiologie.
Lze předpokládat že poruchy uvedené výše jsou ve významném rozsahu zprostředkované aktivitou proteintyrosinkinas zahrnujících KDR/VEGF-2 a/nebo Fltl/VEGFR-1 tyrosin kinasy. Inhibicí aktivity uvedených tyrosinkinas se inhibuje progrese výše uvedených poruch, protože angiogenní nebo vaskulární hyperpermeabilitní složka uvedených chorobných stavů je významně potlačená.
• fcfc fcfc • » ♦ · ♦ * ··· · · · * · · · • ···· fc · · ···· fcfcfc * • · fc·· fcfcfc ···· · ·· fc ·* ♦···
Výsledkem účinku určitých sloučenin podle vynálezu na základě jejich selektivity pro specifické tyrosinkinasy je minimalizace nežádoucích účinků, které by se mohly vyskytnout při použití méně selektivních inhibitorů tyrosinkinasy.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční aktivitu vůči proteinkinasám. To znamená že tyto sloučeniny modulují signální transdukci proteinkinasami. Sloučeniny podle vynálezu inhibují proteinkinasy zahrnující třídy serin/threoninových a tyrosinových kinas. Uvedené sloučeniny inhibují zejména aktivitu KDR/FLK-l/VEGFR-2 tyrosinkinas. Určité sloučeniny podle vynálezu rovněž inhibují aktivitu dalších tyrosinkinas jako je Flt1/VEGFR-l, subrodiny Src kinas jako je Lek, Src, fyn, yes, atd. Kromě toho určité sloučeniny podle vynálezu významně inhibují serin/threoninové kinasy jako jsou CDK, Plk-1, nebo Raf-1 které mají významnou úlohu v progresi buněčného cyklu. Účinnost a specificita typů sloučenin podle vynálezu vůči konkrétní proteinkinase se může měnit a optimalizovat variacemi zahrnujícími charakter, počet a uspořádaní substituentů (t j . R1, R2, R3, R4, R5 a R6) a konformačními omezeními. Navíc významnou inhibiční aktivitu na proteinkinasy mohou mít metabolity určitých sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu při podání pacientům které je potřebné takto léčit, u nich inhibují hyperpermeabilitu cév a tvorbu edémů. Uvedené sloučeniny mají jak se předpokládá inhibiční účinek na aktivitu KDR tyrosinkinasy, která je zahrnutá v procesu vaskulární hyperpermeability a tvorbě edému. KDR tyrosinkinasu je také možné označovat jako FLK-1 tyrosinkinasu, NYK tyrosinkinasu nebo VEGFR-2 tyrosinkinasu. KDR
9
99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 · ·· 9 99 9999 tyrosinkinasa se aktivuje vazbou vaskulárního endotheliálního buněčného růstového faktoru (VEGF) nebo jiného aktivujícího ligandu (jako je VEGF-C, VEGF-D nebo
HIV Tat protein) na receptor KDR tyrosinkinasy který se vyskytuje na povrchu vaskulárních endotheliálních buněk.
Po aktivaci KDR tyrosinkinasy dochází k hyperpermeabilitě krevních cév a tekutina může procházet z krevního oběhu přes stěny krevních cév do intersticiálního prostoru čímž vzniká edém. Tuto odezvu často doprovází diapedéze.
Podobně, nadměrná vaskulární hyperpermeabilita může v kritických tkáních a orgánech (např. plíce a ledviny) přerušit normální molekulární výměnu přes endothelium, čímž dochází k extravazaci a depozici makromolekul. Po této akutní odezvě na stimulaci KDR o které se předpokládá že podporuje následný angiogenní proces, vede další stimulace KDR tyrosinkinasy k proliferaci a chemotaxi vaskulárních endotheliálních buněk a tvorbě nových cév.
Inhibici aktivity KDR tyrosinkinasy bud' blokováním tvorby aktivujícího ligandu, blokováním vazby aktivujícího ligandu na receptor KDR tyrosinkinasy,zabráněním receptorové dimerizace a transfosforylace, inhibici enzymatické aktivity KDR tyrosinkinasy (inhibici fosforylační funkce enzymu) nebo inhibici některého dalšího mechanismu následného přenosu signálu (D.
Mukhopedhyay a sp., Cancer Res., 58:1278-1284 (1998) a citace v této práci uvedené) je možné hyperpermabilitu stejně tak jako související extravazaci, následnou tvorbu edému a depozici matrice a angiogenní odezvy inhibovat a minimalizovat.
Jedna skupina výhodných sloučenin podle vynálezu má tu vlastnost, že inhibuje aktivitu KDR tyrosinkinasy bez významnější inhibice aktivity Flt-1 tyrosinkinasy (Flt-1 tyrosinkinasa se rovněž označuje jako VEGFR-1 tyrosinkinasa). Jak KDR tyrosinkinasa tak Flt-1 tyrosinkinasa se aktivují vazbou VEGF k příslušným receptorům KDR tyrosinkinasy a Flt-1 tyrosinkinasy.
Protože aktivita Flt-1 tyrosinkinasy může zprostředkovávat důležité reakce pro správnou funkci endothelia a cév, inhibiceaktivity tohoto enzymu může vést k toxickým nebo nežádoucím reakcím. Přinejmenším je taková inhibice pro blokování angiogenních procesů, indukce vaskulární hyperpermeability a tvorby otoku zbytečná a nadměrná a nemá pro pacienta význam. Určité výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou specifické v tom, že inhibují pouze jeden VEGF-receptor tyrosinkinasy (KDR) který je aktivováný aktivačními ligandy zatímco ostatní receptorové tyrosinkinasy jako je Flt-1, které se také aktivují určitými aktivačními ligandy neinhibují. ýhodné sloučeniny podle vynálezu jsou tedy selektivními inhibitory aktivity tyrosinkinasy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčbu vředů, bakteriálních, fungálních a Moorenových vředů a ulcerózní kolitidy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčbu stavů, kde se nežádoucí angiogeneze, edémy a depozice stroma vyskytují ve virových infekcích jako je herpes simplex, herpes zoster, AIDS, psoriáza, Kaposiho sarkom, v protozoálních infekcích a toxoplasmóze, endometrióze, syndromu hyperstimulace ovaria, při preeklampsii, menoragii, při onemocněních jako je systémový lupus, sarkoidóza, synovitida, Crohnova choroba, srpkovitá anemie, lymská nemoc, pemfigus, Pagetova choroba, hyperviskozitní syndrom, choroba Osler-WeberRendu, chronický zánět, obstrukční chronická plicní nemoc, astma, revmatoidní artritida a osteoartritida, edém * » • 9 •
44 4 následkem traumatu, radiace nebo mrtvice.
4 4
4444 * · ·· ·· • · * * • 4 · · · ·
4444 1 4 9 ♦ • · · · · · * »« ····
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčbu očních poruch zahrnujících kromě retinopatie a makulární degenerace onemocnění jako je oční nebo makulární edém, oční neovaskulární choroba, skleritida, radiální keratotomie, uveitis, vitritis, myopie, exkavace papily, chronické odchlípení sítnice, komplikace po zákroku laserem, konjunktivitis, Stargardtova choroba, a Ealesova choroba.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčbu kardioaskulárních stavů zahrnujících aterosklerózu, vaskulární okluzi a obstrukci karotidy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou. rovněž vhodné pro léčbu stavů zahrnujících zhoubné bujení jako jsou solidní tumory, sarkomy, (zejména Ewingův sarkom a osteosarkom) retinblastom, rhabdomyosarkom, neuroblastom, hematopoetická maligní onemocnění zahrnující leukémii a lymfom, tumory vyvolané pleurální nebo perikardiální výpotky, a maligní ascity.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčbu Crow-Fukasova syndromu (POEMS) a chorob průvodních pro diabetes jako je glaukom, diabetická retinopatie a mikroangiopathie.
Lze předpokládat že poruchy uvedené výše jsou ve významném rozsahu zprostředkované aktivitou proteintyrosinkinas zahrnujících VEGF receptory (např. KDR a Flt-1). Inhibici aktivity uvedených receptorových tyrosinkinas se inhibuje progrese výše uvedených poruch, protože angiogenní složka uvedených chorobných stavů je • 0 • *
0 0 0 ♦
000000 0 ·
0 0 0 * 00 0000 ·
0* » 0 0 0 0 · významně potlačená. Výsledkem účinku určitých sloučenin podle vynálezu na základě jejich selektivity pro specifické tyrosinkinasy je minimalizace nežádoucích účinků, které by se mohly vyskytnout při použití méně selektivních inhibitorů tyrosinkinasy.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I) popsaného na počátku popisu (se zahrnutím výjimek) pro použití jako léčiv, zejména pro použití jako inhibitorů aktivity proteinkinasy, například tyrosinkinasy, serinkinasy a threoninkinasy. POdle ještě dalšího aspektu vynález poskytuje použiti sloučenin obecného vzorce (I) popsaného výše na počátku popisu (se zahrnutím výjimek) při přípravě léčiva pro inhibici aktivity proteinkinasy.
V předloženém vynálezu mají následující výrazy následující významy:
Výraz fyziologicky přijatelné soli” se vztahuje na ty sole ve kterých jsou zachované biologické účinnosti a vlastnosti volných baží a které se připraví reakcí s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo s organickými kyselinami jako je kyselina sulfonové, karboxylová kyselina, organická fosforečná kyselina, kyselina methansulfonové, kyselina ethansulfonová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina salicylová, kyselina mléčná, kyselina vinná a podobně.
Farmaceutické přípravky
Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat pacientům v humánním lékařství jako takové nebo ve formě farmaceutických kompozic, připravených míšením s vhodnými «889 •· · ·· ·· • · * · · · * • · · · 9 8 • ···« ♦ · · ·· • · · • · · · · * · nosiči nebo přísadou (přísadami) v dávkách potřebných k léčbě nebo k zmírnění vaskulární hyperpermeability, edému a souvisejících poruch. Směsi těchto sloučenin je rovněž možné podávat pacientovi ve formě jednoduché směsi nebo ve vhodně formulované farmaceutické kompozici. Výraz terapeuticky účinná dávka znamená množství sloučeniny nebo sloučenin dostatečné pro prevenci nebo k zeslabení nepřiměřené neovaskularizace, progrese hyperproliferativních poruch, edému, hyperpermeability související s VEGF a/nebo hypotenze související s VEGF.
Vhodné způsoby přípravy a podávání sloučenin podle vynálezu lze nalézt v práci Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, poslední vydání.
Způsoby podání
Vhodné způsoby podání zahrnují například podání orální, formou očních kapek, podání rektální, transmukózní, topické nebo intestinální; podání parenterální zahrnující intramuskulární, subkutánní, a intramedulární injekční podání a rovněž intrathekální, přímé intraventrikulární, intravenózní, intraperitoneální, intranasální nebo nitrooční injekční podání.
Alternativně je možné podávat sloučeninu spíše lokálně než systémově, například injekčním podáním sloučeniny přímo do edematického místa, často podáním léčiva s depotní nebo řízenou formou uvolnění.
Dále je možné léčivo podávat v cíleném podávacím systému, například ve formě liposomu potaženého protilátkou specifickou pro endotheliální buňky.
Formulace kompozic
Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze připravovat způsoby obecně známými, například obvyklými způsoby míšení, rozpouštění, granulace, přípravy obdukovaných tablet, rozmělňování, emulgace, zapouzdření, zachycení nebo lyofilizace.
9
4 9
9 4
4444
4
44 4 9
9 4 • 9 9
9 4 *
9 49444
9 4
4 4
44
9 4 9
4 4
9 9 4
9 4
4944
Farmaceutické kompozice pro použití podle vynálezu je možné formulovat obvyklými způsoby s použitím jednoho nebo více fyziologicky přijatelných nosičů obsahujících přísady a pomocné prostředky usnadňující zpracování účinných sloučenin do formy přípravků, které je pak možné použít v terapii. Vhodné složení závisí na zvoleném způsobu podání.
Prostředky pro injekční podání podle vynálezu mohou být ve formě vodných roztoků, výhodně ve fyziologicky kompatibilních pufrech jako je Hanksův roztok, Ringerův roztok nebo fyziologický solný roztok. Přípravky pro transmukózní podání obsahují prostředky podporující penetraci přes mukózní bariéru. Uvedené penetranty jsou v oboru známé.
Pro orální podání je možné sloučeniny podle vynálezu snadno zpracovat jejich spojením s farmaceuticky přijatelnými nosiči v oboru obecně známými. Uvedené nosiče umožňují zpracování sloučenin podle vynálezu do formy tablet, pilulek, dražé, tobolek, tekutých forem, gelů, sirupů, kaší, suspenzí a podobně, které léčený pacient požívá orálně. Farmaceutické přípravky pro orální podání lze získat spojením účinné sloučeniny s tuhou přísadou, případně rozemletím získané směsi a zpracováním granulátové směsi po přídavku vhodných pomocných prostředků, je-li to potřebné, na tablety nebo na jádra
9 9 9 9 9 9 9
9999 · ·* * ·· ···· dražé. Vhodné přísady jsou například zejména plniva jako cukry, zahrnující laktosu, sacharosu, mannitol nebo sorbitol; prostředky obsahující celulosu zahrnující například kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, želatinu, tragant, methylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, natrium-karboxymethylcelulosu a/nebo polyvinylpyrrolidon (PVP). Je-li to potřebné, je možné přidat prostředky podporující rozpadavost jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo alginová kyselina nebo její sůl jako je natrium-alginát.
Jádra dražé se opatřují vhodnými potahy. Pro tento účel se použijí koncentrované cukerné roztoky, které případně obsahují arabskou gumu, talek, polyvinypyrrolidon, karbopol ve formě gelu, polyethylenglykol, a/nebo oxid titaničitý, roztoky laku, a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Do tablet nebo do potahů dražé je možné přidat barviva nebo pigmenty pro identifikaci nebo charakterizaci různých možností dávek účinných sloučenin.
Farmaceutické přípravky pro orální podání mohou být ve formě tvrdých dvoudílných tobolek připravených z želatiny a rovněž ve formě měkkých uzavřených tobolek připravených z želatiny a změkčovadla jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat účinné složky ve směsi s plnivem jako je laktosa, s pojivý jako jsou škroby a/nebo s kluznými prostředky jako je talek nebo magnesium-stearát a případně ve spojení se stabilizátory. Při přípravě měkkých želatinových tobolek je možné účinné složky rozpustit nebo suspendovat ve vhodných tekutinách jako jsou mastné oleje, tekutý parafin, nebo tekuté polyethylenglykoly. Kromě toho je možné přidat stabilizátory. Všechny přípravky pro orální ·
9 ·
·· ·· • · 9 9
9 9
9 9
9 9 9 9' 999
9999 9 99 9 99 9999 podání by měly obsahovat dávky vhodné pro uvedené podání.
Pro bukální podání je možné připravit tablety nebo pilulky připravené konvenčním způsobem.
K podání sloučenin podle vynálezu inhalací se uvedené sloučeniny podávají ve formě aerosolu získaného z tlakované nádobky nebo z rozstřikovače s použitím vhodného hnacího plynu jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluormethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě použití tlakovaného aerosolového přípravku je možné umožnit odměřování dávek použitím ventilu umožňujícího dávkování. Pro použití v inhalačních nebo insuflačních prostředcích je možné připravit kapsle nebo zásobníky například želatinové, obsahující práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodnou práškovou bázi jako je laktosa nebo škrob.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracováné pro parenterální injekční podání například pro podání ve formě bolu nebo pro kontinuální infůzi. Přípravky pro injekční podání mohou být v jednodávkové formě, tj. v ampulích nebo v nádobkách obsahujících více dávek s přídavkem konzervačního prostředku. Uvedené kompozice mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí ve olejovém nebo vodném vehikulu, a mohou obsahovat přísady umožňující zpracování, jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační prostředky.
Farmaceutické přípravky pro parenterální podání zahrnují vodné roztoky účinných sloučenin ve formě rozpustné ve vodě. Kromě toho je možné připravit suspenze účinných sloučenin ve vhodné formě olejových injekčních • * .
φφφφ φφ · φ · φ φφφ suspenzí. Κ tomuto účelu se použijí vhodná lipofilní rozpouštědla nebo vehikula zahrnující mastné oleje jako je sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin jako je ethyl-oleát nebo triglyceridy, nebo liposomy. Vodné injekční suspenze mohou obsahovat složky které zvyšují viskozitu suspenze jako je karboxymethylcelulosa, sorbitol nebo dextran. Suspenze mohou případně obsahovat vhodné stabilizátory nebo prostředky zvyšující rozpustnost sloučenin k dosažení vysoce koncentrovaných roztoků.
Alternativně může být účinná složka ve formě prášku určeného pro rekonstituci před použitím vhodným vehikulem, například sterilní apyrogenní vodou.
Uvedené sloučeniny je také možné formulovat jako přípravky pro rektální podání jako jsou čípky nebo retenční klystýry, obsahující například obvyklé čípkové základy jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Kromě lékových forem popsaných výše je možné sloučeniny podle vynálezu zpracovat do formy depotních přípravků. Takovéto přípravky s prodlouženým účinkem je možné podávat implantací (například subkutánní nebo intramuskulární implantací nebo intramuskulární injekcí). Složení uvedených přípravků pak může zahrnovat účinné složky společně s vhodnými polymerními nebo hydrofobními složkami (například ve formě emulze ve vhodném oleji) nebo s iontoměničovými pryskyřicemi, nebo uvedené sloučeniny mohou být ve formě omezeně se rozpouštějících derivátů, například ve formě omezeně se rozpouštějících solí.
Příkladem farmaceuticky používaného nosiče pro hydrofobní sloučeniny podle vynálezu je korozpouštědlový systém obsahující benzylalkohol, nepolární povrchově ·» · • · aktivní prostředek, organický polymer mísitelný s vodou a vodnou fázi. Uvedený korozpouštědlový systém může být VDP korozpouštědlový systém. VDP je roztok obsahující v % hmotn./obj. 3% benzylalkoholu, 8 % nepolárního povrchově aktivního prostředku polysorbátu 80 a 65 % polyethylenglykolu 300, s doplněním objemu absolutním ethanolem. VDP korozpouštědlový systém (VDP:5W) obsahuje VDP zředěný v poměru 1:1 5% vodným roztokem dextrosy. Uvedený korozpouštědlový systém rozpouští dobře hydrofobní sloučeniny a samotný má při systémovém podání nízkou toxicitu. Přirozeně je možné poměry v korozpouštědlovém systému významně měnit aniž by došlo ke snížení jeho schopnosti rozpouštět a jeho toxicity. Dále je možné měnit totožnost složek v korozpouštědlovém systému: například místo polysorbátu 80 je možné použít nepolární povrchově aktivní prostředky o nízké toxicitě; je možné použít polyethylenglykol s různými podíly frakcí; místo polyethylenglykolu je možné použít jiné biokompatibilní polymery např. polyvinylpyrrolidon; a místo dextrosy je možné použít jiné cukry nebo polysacharidy.
Alterativně je možné použít další transportní systémy vhodné pro hydrofobní léčivé látky. Příklady známých transportních vehikul nebo nosičů pro hydrofobní léčiva jsou liposomy a emulze. Také je možné použít určitá organická rozpouštědla jako je dimethylsulfoxid, i když obvykle za cenu vyšší toxicity. Kromě toho je možné sloučeniny podle vynálezu podávat topicky s použitím řízených systémů uvolňování zahrnujících semipermeabilní matrice tuhých hydrofobních polymerů obsahujících léčivou látku. Pro řízené uvolňování se používají různé prostředky známé pracovníkům v oboru. Tobolky s řízeným uvolňováním mohou v závislosti na účinné složce uvolňovat tyto sloučeniny od několika týdnů až do 100 dnů. V závislosti « 9
00 0 ·«. *· • «0
0 0 4 • 0000 0 · • 0 0 • ·
0« 000* na chemické podstatě a biologické stabilitě léčivé látky je možné použít další způsoby pro její stabilizaci.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat vhodné nosiče nebo přísady v tuhé fázi nebo ve ve formě tvořící gel. Příklady těchto nosičů nebo přísad zahrnují, ale nejsou omezené jen na uvedené složky, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, různé cukry, škroby, deriváty celulosy, želatinu, a polymery jako jsou polyethylenglykoly.
Mnoho organických sloučenin podle vynálezu může být ve formě formě solí vzniklých s farmaceuticky přijatelnými protiionty. Farmaceuticky kompatibilní soli je možné připravit s použitím více kyselin, zahrnujících ale neomezených jen na ně, kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, maleinovou, octovou, mléčnou, vinnou, jablečnou, jantarovou atd. Získané sole mají ve vodných nebo dalších protických rozpouštědlech vyšší rozpustnost než odpovídající volné baze.
Účinné dávky
Farmaceutické kompozice vhodné pro použití podle vynálezu zahrnují kompozice obsahující účinná množství účinných složek k dosažení zamýšleného cíle. Specifičtěji terapeuticky účinné množství znamená množství sloučeniny účinné k prevenci vývoje nebo ke zmírnění symptomů ošetřovaného subjektu. Stanovení účinného množství sloučeniny je v mezích schopností pracovníků zkušených v oboru.
Pro každou sloučeninu použitou ve způsobu podle vynálezu je možné stanovit terapeuticky účinnou dávku a to na podkladě stanovení na buňkách. Například dávku lze ·· > · • · · • ···» • · * · *·»· ·» ft* fi»· * « · · • · · • · · a « · · ·· ···· stanovit pomocí stanovení na buňkách a na zvířatech s použitím cirkulačního rozmezí koncentrací podle IC50 stanoveného ve stanovení na buňkách (tj. koncentrace sloučeniny poskytující polovinu maximální inhibice aktivity dané proteinkinasy). V některých případech je vhodné stanovit in vitro nebo buněčnou IC50 v přítomnosti 3 až 5 % sérového albuminu protože takovéto stanovení je bližší pro stanovení vazby proteinu v plasmě na sloučeninu. Získaná data je možné použít k přesnějšímu stanovení vhodných dávek pro člověka. Dále, nejvýhodnější sloučeniny vhodné pro systémové podání účinně inhibují signalizaci v intaktních buňkách v koncentracích, které je možné v plasmě snadno docílit.
Jako terapeuticky účinná dávka se označuje množství sloučeniny, jehož podání vede ke u pacienta ke zmírnění symptomů. Toxicitu a terapeutickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možné stanovit standardními farmaceutickými způsoby na buněčných kulturách nebo na pokusných zvířatech, např. stanovením nejvýšší tolerované dávky (MTD) a ED50 (účinná dávka vedoucí k 50 % maximální odezvy). Poměr dávek k dosažení toxického a terapeutického indexuse se označuje jako terapeutický index a je možné ho vyjádřit poměrem mezi MTD a ED50. Výhodné jsou sloučeniny s vysokým terapeutickým indexem. Hodnoty získané ve stanoveních na buněčných kulturách a na zvířatech je možné použít k formulaci dávek pro použití pro člověka. Dávka sloučenin podle vynálezu je výhodně v rozmezí umožňujících v oběhu koncentrace ED50 o malé nebo žádné toxicitě. Dávka se může měnit v závislosti na použité lékové formě a na použitém způsobu podání. Přesné složení, způsob podání a a dávku může zvolit ošetřující lékař na základě stavu pacietna (viz Fingl a sp., 1975, The Pharmacological Basis of Therapeutics, kapitola 1, str. 1). Při léčbě krizových stavů je možné získat rychlou odezvu použitím jednorázové • · · · · · ·· ·· · · · · · · ···· ··· ···· ·· · • ······ ······· · · • · ··· · · · ···· · ·· ♦ ·· ···· injekční nebo infúzni dávky blížící se MTD.
Velikost dávky a intervaly podávání je možné samostatně stanovit na základě stanovení hladin aktivní složky v plasmě, které jsou dostatečné pro modulaci účinků kinasy nebo k dosažení minimální účinné koncentrace (MEC).
Hodnota MEC je pro každou sloučeninu různá, ale je možné ji stanovit z údajů získaných in vitro; například ve stanoveních popsaných v předložené přihlášce se stanovují koncentrace potřebné k dosažení 50-90% inhibice proteinkinasy. Dávky potřebné k dosažení MEC budou záviset na individuálních charakteristikách a způsobu podání. Ke stanovení koncentrací v plasmě je však možné použít stanovení HPLC nebo biologická stanovení.
Intervaly podávání dávek léčiva je možné stanovit rovněž na základě MEC. Sloučeniny by měly být podávané v takovém režimu, aby jejich hladina v plasmě byla v průběhu času o 10-90 % nad hodnotou MEC, výhodně o 30-90 % a nejvýhodněji o 50-90 % až do dosažení požadovaného zmírnění symptomů. V případech lokálního podání nebo cíleného příjmu není účinná lokální koncentrace ve vztahu ke koncentraci v plasmě.
Množství podávané kompozice však bude samozřejmě záviset na subjektu léčby, na jeho hmotnosti, závažnosti postižení, způsobu podání a posouzení ošetřujcím lékařem.
Obal
Kompozice podle vynálezu mohou být v případě potřeby v obalu nebo zásobníku obsahujícím jednu nebo více jednodávkových podávačích forem obsahujících účinnou složku. Obal může tvořit například fólie z kovu nebo z plastické hmoty jako je například blistrové balení.
« « • · ··· ··· ···· · ·· · ·· ····
K obalu nebo zásobníku může být přiložen příbalový leták s instrukcemi pro podávání. Kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu je také možné připravit zpracováním s kompatibilním farmaceutickým nosičem, rozplnit do vhodných nádob a označit informací o léčbě indikovaného stavu.
V některých přípravcích může být vhodné použití sloučenin podle vynálezu ve formě částic majících velmi malou velikost, které se připraví například mletím s využitím fluidní energie.
Použití sloučenin podle vynálezu pro přípravu farmaceutických kompozic je názorně popsané níže. V tomto popisu výraz účinná sloučenina znamená jakoukoliv sloučeninu podle vynálezu ale zejména sloučeninu která je konečným produktem některého z příkladů provedení vynálezu.
a) Tobolky
Tobolky se připraví způsobem,kde 10 hmotnostních dílů účinné sloučeniny a 240 hmotnostních dílů laktosy se rozmělní a smísí. Směs se rozplní do tvrdých želatinových tobolek, kde jedna tobolka obsahuje dávkovou jednotku nebo část dávkové jednotky účinné sloučeniny.
b) Tablety
Tablety se připraví z následujících složek:
hmotnostní díly účinná sloučenina laktosa kukuřičný škrob
190 polyvinylpyrrolidon magnesium-stearát
Provede se deagregace účinné sloučeniny, laktosy a části škrobu, smísí se a získaná směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát se smísí s magnesium-stearátem a se zbytkem škrobu. Pak se směs slisuje v tabletovačce na tablety, kde jedna tableta obsahuje dávkovou jednotku nebo část dávkové jednotky účinné sloučeniny.
c) Tablety s enterosolventním potahem
Tablety se připraví výše popsaným způsobem (b). Pak se tablety opatří obvyklým způsobem enterosolventním potahem s použitím 20% acetátu-ftalátu celulosy 3% diethyl-ftalátu v ethanolu-dichlormethanu (1:1).
d) Čípky
Čípky se připraví včleněním 100 hmotnostních dílů účinné sloučeniny do 1300 hmotnostních dílů triglyceridového čípkového základu a odlitím směsi do formy pro čípky, kde jeden připravený čípek obsahuje terapeuticky účinné množství účinné složky.
Kompozice podle vynálezu mohou vedle účinné sloučeniny podle vynálezu obsahovat, je-li to žádoucí, další kompatibilní farmakologicky účinné složky. Například sloučeniny podle vynálezu je možné podávat v kombinaci s jedním nebo s více farmakologicky účinnými prostředky které inhibují nebo zabraňují tvorbě VEGF, zeslabují intracelulární odezvy na VEGF, blokují intracelulární signální transdukci, inhibují vaskulární
00 00 • 0 0·0 0000 000 0000 00 · 0 0000 0 · 0 0 000 0 0 0 0 0 0 000 000 0000 0 00 0 0 · 0000 hyperpermeabilitu, redukují zánět nebo inhibují nebo zabraňují tvorbě edému nebo neovaskularizaci. Sloučeniny podle vynálezu je možné podávat před podáním, po podání nebo současně s podáním dalšího farmaceutického prostředku s použitím kteréhokoli příslušného způsobu podání. Další léčivé prostředky zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, antiedemicky působící steroidy, NSAID, inhibitory ras, anti-TNF prostředky, anti-IL-1 prostředky, antihistaminika, PAF-antagonisty, inhibitory COX-1, inhibitory COX-2, inhibitory NO synthasy, inhibitory PKC a inhibitory PI3 kinasy.
Sloučeniny podle vynálezu a uvedené další léčivé prostředky působí bud' aditivně nebo synergicky. Podání uvedené kombinace sloučenin inhibujících angiogenezi, vaskulární hyperpermabilitu a/nebo inhibujících tvorbu edémů tak může poskytnout větší odstranění poškozujících účinků hyperproliferativní poruchy, angiogeneze, vaskulární hyperpermeability nebo edému než lze dosáhnout podáním některého prostředku samotného. Při léčbě maligních onemocnění se předpokládá kombinace antiproliferativní nebo cytotoxickou chemoterapeutickou nebo radiační léčbou.
Vynález se rovněž vztahuje na použití sloučeniny obecného vzorce (I) jako léčiva.
Rodiny kinas jak Src tak Syk mají klíčovou úlohu v regulaci imunity. Do rodiny Src se obvykle zařazují Fyn,
Lek, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Hek a Blk. Do rodiny Syk se obvykle řadí pouze Zap a Syk. Rodina kinas Janus je zahrnutá v transdukci signálů růstového faktoru a protizánětlivých cytokinů přes více receptorů. Ačkoli BTK a ITK, členové rodiny kinas Tec mají v imunologii méně známou úlohu, jejich modulace inhibici se ukazuje jako ·· ·· • · · « • · · terapeuticky prospěšná. Kinasy RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, IKK-1, a IKK-2 jsou zahrnuté v drahách přenosu signálu klíčových pro-zánětlivých cytokinů TNF a IL-1. Díky schopnosti inhibovat jednu nebo více těchto kinas, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou mít funkci imunomodulačních prostředků vhodných k udržení aloimplantátů a k léčbě autoimunitních poruch. Díky schopnosti těchto sloučenin regulovat aktivaci T lymfocytů nebo potenciaci zánětlivého procesu mhou být uvedené sloučeniny vhodné k léčbě autoimunitních chorob. Transplantace jsou limitované díky rejekci bud' typu hostitel versus štěp u pevných orgánů nebo typu štěp versus hostitel u kostní dřeně toxicitou obvykle používaných imunosupresivních prostředků a v oboru transplantací by účinné léčivo se zlepšeným terapeutickým indexem bylo velmi prospěšné. V genově cílených pokusech byla prokázaná nezbytná úloha Src v biologii osteoklastů, buněk odpovědných za kostní resopci. Sloučeniny obecného vzorce (I) díky jejich schopnosti regulovat Src mohou být tedy také vhodné k léčbě osteoporózy, osteopetrózy, Pagetovy choroby, tumorem indukované hyperkalcémie a k léčbě kostních metastáz.
U více proteinkinas bylo prokázané, že to jsou protoonkogeny. Chromozomální zlom (v místě zlomu kinasy ltk chromozomu 5), translokace jako v případě Abl genu s BCR (Philadelphia chromozom), zkrácení v případech jako c-Kit nebo EGFR, nebo mutace (např. Met) vedou k vzniku dysregulovaných proteinů konvertující je z protoonkogenů na onkogeny. U dalších tumorů se onkogeneze rozvíjí autokrinními nebo parakrinními interakcemi ligand/receptor růstového faktoru. Členové rodiny src kinas jsou obvykle zahrnutí v následných přenosech signálu a tím onkogenezi potencují a sami se stávají nadměrnou expresí nebo mutací
9 · *·· »· ·♦ · · ♦ · · ···« ··· · · · · · · · ···· · · * ···· 9 · · · • · · 9 9 9 · · ···· ♦ ·· . · 99 999 9 onkogenní. Inhibici proteinkinasové aktivity těchto proteinů je možné chorobný proces přerušit. Vaskulární restenóza může zahrnovat proces FGF a/nebo PDGFpodporované proliferace buněk hladkého svalu nebo endothelia. Inhibice FGFr nebo PDGFr kinasové aktivity může být účinnou strategií pro inhibici tohoto jevu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) které inhibují kinasovou aktivitu normálních nebo aberantních c-kit, c-met, c-fms, členů src-rodiny, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr a dalších receptorových nebo cytosolových tyrosinkinas mohou být platné při léčbě benigních a neoplastických proliferativních chorob.
V mnoha patologických stavech (jako jsou například primární solidní tumory a metastázy, Kaposiho sarkom, revmatoidní artritida, slepota způsobená nepatřičnou oční neovaskularizací, psoriáza a ateroskleróza) progrese choroby závisí od přetrvávající angiogeneze. Polypeptidové růstové faktory často produkované chorobnou tkání nebo asociované se zánětlivými buňkami a jejich odpovídající specifické receptorové tyrosinkinasy v endotheliálních buňkách (např. KDR/VEGFR-2, Flt-l/VEGFR-1, Tie-2/Tek a Tie) jsou nezbytné pro stimulaci růstu, migraci, organizaci, a diferenciaci endotheliálních buněk a pro uspořádání nové potřebné funkční vaskulatury. Díky vaskulárnímu permeabilitnímu faktoru aktivity VEGFpři zprostředkování vaskulární hyperpermeability se předpokládá, že stimulace VEGFR kinasy pomocí VEGF má důležitou úlohu v tvorbě ascitů při tumorech, ve stavech zahrnujících edémy mozku a plic, pleurální a perikardiální výpotky, hypersenzitivní reakce s oddáleným průběhem, edémy tkání a dysfunkce orgánu po traumatu, spáleniny, ischemii, diabetické komplikace, endometriózu, syndrom dechové tísně dospělých(ARDS), hypotenzi a • · · • · · · · · • · · · · · · · · · • ···· · · · ···· · · · · • · · · · · · *··· · ·♦ · ·· ···· hyperpermeabilitu po kardiopulmonálním bypasu, oční edém vedoucí ke glaukomu nebo k slepotě vyvolaný nevhodnou neovaskularizací. Kromě VEGF, nejnověji identifikované
VEGF-C a VEGF-D a HIV-Tat protein mohou rovněž vyvolat vaskulární hyperpermeabilitní odezvu stimulací VEGFR kinasy. Tie-2 je exprimován také ve vybrané populaci hematopoetických kmenových buněk, ve kterých může mít úlohu při jejich doplňování, adhezi, regulaci a diferenciaci (Blood 89,4317-4326 (1997)); uvedená populace exprimující Tie-2 může mít funkci cirkulačních angiogenních epitheliálních progenitorů. Určité sloučeniny obecného vzorce (I) schopné blokovat kinasovou aktivitu specifických kinas endotheliálních buněk by tak proto mohly inhibovat progresi chorob zahrnujících uvedené stavy.
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli nebo farmaceutické kompozice obsahující jejich terapeuticky účinná množství, je tedy možné použít k léčbě benigních a neoplastických proliferativních chorob a poruch imunitního systému. Uvedené choroby zahrnují autoímunitní choroby jako je revmatoidní artritida, thyreoiditida, diabetes typu 1, roztroušená skleróza, sarkoidóza, zánětlivé onemocnění střev, myasthenia gravis a systémový lupus erythematodes; psoriáza, rejekce transplantovaných orgánů (například rejekce ledviny, reakce štěp versus hostitel), benigní a neoplastické proliferativní choroby, zhoubná nádorová onemocnění u člověka jako jsou nádory plic, prsu, žaludku, měchýře, tlustého střeva, pankreatu, ovaria, prostaty a rekta a hematopoetické maligní choroby (jako leukemie a lymfom) a choroby zahrnující nepřiměřenou vaskularizaci jako je například diabetická retinopatie, retinopatie nedonošených, neovaskularizace cévnatky vyvolaná makulární degenerací související s věkem a dětské • · • · · · « · < · · · · · · · < ···· · * · ···· · · · * • · 4 4 · « · · ···· · ·· 4 44 4444 hemangiomy u lidí. Kromě toho mohou být uvedené inhibitory vhodné k léčbě poruch zahrnujících edém vlivem VEGF, ascites, výpotky a exsudáty zahrnující například makulární edém a mozkový edém, a syndrom dechové tísně dospělých (ARDS) .
Sloučeniny podle vynálezu monou být rovněž vhodné k prevenci výše uvedených poruch.
Podle dalšího aspektu vynálezu vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli pro přípravu léčiva určeného k léčbě vaskulární hyperpermeability, poruch souvisejících s angiogenezí, proliferativních chorob a/nebo poruch imunitního systému u savců, zejména u člověka.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby vaskulární hyperpermeability, nepřiměřené neovaskularizace, proliferativních chorob a/nebo poruch imunitního systému, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci, zejména člověku, kterého je potřebné léčit.
In vitro účinnost sloučenin inhibovat uvedené proteinkinasy je možné stanovit způsoby popsanými níže.
Účinnost sloučenin je možné stanovit mírou inhibice fosforylace exogenního substrátu (např. syntetického peptidů (Z. Songyang et al., Nátuře. 373: 536-539) docílenou zkoušenou sloučeninou ve srovnání s kontrolním vzorkem.
Příprava KDR tyrosinkinasy s použitím systému s bakulovirem:
ΦΦ φ • φ φφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφφ· φφ · φ φφφφ » φ φ φφφφ φφφ · φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φφ φ φφ φφφφ
Kódující sekvence lidské KDR intracelulární domény (aa789-1354) se připraví pomocí PCR s použitím cDNA izolované z buněk HUVEC. Na N-terminál tohoto proteinu se rovněž zavede poly-His6 sekvence. Tento fragment se klonuje do transfekčního vektoru pVL1393 v místě Xba 1 a Not 1. Rekombinantní bakulovir (BV) se získá kotransfekcí s použitím činidla BaculoGold Transfection (PharMingen). Rekombinantní BV se přečistí v plaku a ověří se Western analýzou. Při přípravě proteinu se buňky SF-9 nechají narůst v médiu SF-900-II na 2 x 106/ml a naočkují se 0,5 jednotkami tvořícími plak na buňku (MOI). Buňky se sklidí 48 hodin po infikaci.
Přečištění KDR
Provede se lýza SF-9 buněk exprimujících (His)6KDR(aa789-1354) přídavkem 50 ml pufru pro lýzu Triton X100 (20 mM Tris, pH 8,0, 137 mM NaCl, 10 % glycerol, 1 %
Triton X-100, 1 mM PMSF, 10 gg/ml aprotininu, 1 μg/ml leupeptinu) k buněčné peletě z IL buněčné kultury. Lyzát se odstředí v rotoru Sorval SS-34 při 4 °C a 19 000 ot/min při době odstřeďování 30 minut. Pak se lyzát aplikuje na 5ml NiCl2 chelatační sepharosovou kolonu uvedenou do rovnováhy s 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,3 M NaCl. KDR se pak eluuje s použitím stejného pufru obsahujících 0,25 M imidazoi. Po eluci se frakce analyzují pomocí SDS-PAGE a stanovením ELISA (viz níže), kterým se stanoví aktivita kinasy. Přečištěný KDR se převede do 25 mM HEPES, pH 7,5, 25 mM NaCl, 5 mM DTT pufru a uchovává se při -80 °C.
Příprava a přečištění lidské Tie-2 kinasy • φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φφ φ φφ φφφφ
Kódující sekvence lidské Tie-2 intracelulární domény (aa775-1124) se připraví pomocí PCR s použitím cDNA izolované z lidské placenty jako templátu. Na N-terminál tohoto proteinu se rovněž zavede poly-His6 sekvence a tento konstrukt se klonuje do transfekčního vektoru pVL1939 v místě Xba 1 a Not 1. Rekombinantní BV se získá kotransfekcí s použitím činidla BaculoGold Transfection (PharMingen). Rekombinantní BV se přečistí v plaku a ověří se Western analýzou. Při přípravě proteinu se buňky SF-9 nechají narůst v médiu SF-900-II na 2 x 106/ml a naočkují se při MOI 0,5. Přečištění His-značené kinasy dále použité ve screeningu se provede analogickým způsobem jaký je popsaný pro KDR.
Příprava a přečištění lidské Flt-1 tyrosinkinasy
Použije se bakulovirový expresní vektor pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA). Nukleotidová sekvence kódující poly-His 6 se umístí do polohy 5' vzhledem k oblasti nukleotidu kódující celou intracelulární kinasovou doménu lidské Flt-1 (aminokyseliny 786-1338). Nukleotidová sekvence kódující kinasovou doménu se připraví metodou PCR s použitím cDNA knihovny získané z buněk HUVEC.
Histidinové zbytky umožňují afinitní přečištění proteinu způsobem obdobným způsobu popsanému pro KDR a ZAP70. Hmyzí buňky SF-9 se naočkují s multiplicitou 0,5 a sklidí se 48 hodin po infikaci.
Zdroj EGFR tyrosinkinasy
EGFR se získá u firmy Sigma (č.kat. E-3641; 500 jednotek/50 μΐ) a EGF ligand se získá u Oncogene Research Products/Calbiochem (kat.č. PF011-100).
· 44 44 • · · « · 4 ·
4 4 4 4 4 4 • ···· 4 4 4 4444 444 4
4 4 · 4 444 ·♦·· ♦ 44 4 4* 4444
Exprese ZAP70
Použije se bakulovirový expresní vektor pVL1393 (Pharmingen, Los Angeles, Ca.). Nukleotidová sekvence kódující aminokyseliny M(H)6 LVPR9S se umístí do polohy 5' vzhledem k oblasti plně kódující ZAP70 (aminokyseliny 1-619). Nukleotidová sekvence kódující ZAP70 kódující oblast se připraví metodou PCR s použitím cDNA knihovny získané z Jurkatových immortalizovaných T-lymfocytů. Histidinové zbytky umožňují afinitní přečištění proteinu (viz výše). '
Můstek LVPR9S tvoří rozpoznávací sekvenci pro proteolytické štěpení trombinem umožňující odstranění afinitního zakončení z enzymu. Hmyzí buňky SF-9 se naočkují s multiplicitou infikace 0,5 a sklidí se 48 hodin po infikaci.
Extrakce a přečištění ZAP70
Provede se lýza SF-9 buněk v pufru obsahujícím 20 mM Tris, pH 8,0, 137 mM NaCl, 10 % glycerolu, 1 % Tritonu X-100, mM PMSF, 10 μg/ml aprotininu, 1 μg/ml leupeptinu a 1 mM ortovanadičnanu sodného. Rozpustný lyzát se vnese na chelatační sepharosovou kolonu HiTrap (Pharmacia) uvede do rovnováhy pomocí 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,3 M NaCl. Eluce fúzního proteinu se provede 250 mM inmidazolem. Enzym se uchovává v pufru obsahujícím 50 mM HEPES, pH 7,5, 50 mM NaCl a 5 mM DTT.
Zdroj Lek
Lek nebo zkrácené formy Lek jsou obchodně dostupné (např. u Upstate Biotechnology lne. (Saranac Lake, N. Y) a Santa Cruz Biotechnology lne. (Santa Cruz, Ca.)) nebo je možné je získat přečištěním známých přirozených nebo rekombinantních zdrojů s použitím známých způsobů.
• ·
0
0 0 0 0 0 0 000 00·· · « 0 • 0··· 00 0 0000 000 0 0 0 · · 0 000 •000 0 00 0 00 0000
Enzymatické imunostanovení (ELISA) PTK
Enzymatické imunostanovení (ELISA) se použije k detekci a míře aktivity tyrosinkinasy. ELISA se provede známými způsoby popsanými například v práci Voliéra sp., 1980, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay v Manual of Clinical Immunology, 2.ed., editované Rose a Friedmanem, str. 359-371, Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.
Známý postup se přizpůsobí stanovení aktivity pro specifické PTK. Příklady výhodných postupů pro provedení ELISA jsou popsané níže. Přizpůsobení těchto postupů pro stanovení aktivity sloučeniny na další členy rodiny PTK rovněž jako na nereceptorové tyrosinkinasy je v možnostech pracovníků zkušených v oboru. Pro stanovení selektivity inhibitoru se použije univerzální PTK substrát (např. náhodný kopolymer poly(Glu4/ Tyr) o molekulové hmotnosti 20 000 až 50 000) společně s ATP (obvykle 5 μΜ) o koncentracích asi dvojnásobných vzhledem k zdánlivému Km při stanovení.
Následující postup se použije ke stanovení inhibičního účinku sloučenin podle vynálezu na KDR, Flt-1, Fit-4/VEGFR-3, Tie-2, EGFR a ZAP70 tyrosinkinasovou aktivitu:
Pufry a roztoky
PGT: Poly(Glu, Tyr) 4:1. Prášek se uchovává při -20 °C. Prášek se rozpouští v fosforečnanem pufrovaném solném roztoku (PBS) na roztok 50 mg/ml. Uchovávají se alikvotní podíly po 1 ml při -20 °C. Při přípravě desek se roztoky zředí na koncentraci 250 pg/ml pomocí Gibco PBS;
Reakční pufr: 100 mM Hepes, 20 mM MgCl2, 4mM MnCl2, fc · • fcfc • fcfc fcfcfc fcfc·-· • fcfc fcfcfcfc ·· fc fc fcfcfcfc fcfc · fcfcfcfc · · · · • · fcfcfc fcfcfc ···· fc fcfc fc fcfc fcfcfcfc
5mM DTT, 0,02% BSA, 200 μΜ NaVO4, pH 7,10;
ATP: uchovávají se alikvotní podíly po 100 mM při -20 °C. Pak se ředí na 20 μΜ vodou;
Promývací pufr: PBS obsahující 0,1 % Tweenu 20;
Pufr k ředění protilátky: 0,1% sérový hovězí albumin (BSA) v PBS;
TMB substrát: roztoky TMB substrátu a peroxidu se smísí v poměru 9:1 právě před použitím nebo se použije K-Blue Substráte firmy Neogen;
Roztok k ukončení reakce: kyselina fosforečná 1 mol/l.
Postup
1. Příprava desek:
PGT zásobní roztok (50 mg/ml, zmrazený) se zředí PBS na koncentraci 250 μg/ml. Do jamek vysoce afinitních ELISA desek s plochým dnem modifikace Corning (Corning č.2580596) se vnese po 125 μΐ tohoto roztoku. Do jamek pro slepý pokus se vnese 125 μΐ PBS. Desky se překryjí těsnící fólií a inkubují se přes noc při 37 °C. Pak se lkrát promyjí 250 μΐ promývacího pufru a suší se asi 2 h při 37 °C v suchém inkubátoru. Potažené desky se se ponechají v uzavřeném obalu při 4 °C až do použití.
2. Reakce tyrosinkinasy:
• fc · «·· · · · · · · · • fcfc · » · ♦ fcfc « • fcfc·· fcfc · ···· · · · fc • · · · · · · fc ···· · fcfc · fcfc fcfc··
- připraví se roztoky inhibitoru při 4x koncentracích v 20% DMSO ve vodě;
- připraví se pufr pro reakci;
- připraví se roztok enzymu tak aby potřebný počet jednotek byl obsažen v 50 μΐ, např. pro KDR to je 1 ng/μΙ což odpovídá 50 ng na jamku v reakci. Uchovává se v ledu;
- ze zásobního roztoku 100 mM se připraví 4x roztok ATP o koncentraci 20 μΜ ve vodě;
- do každé jamky se vnese 50 μΐ roztoku enzymu (obvykle 5-50 ng enzymu/jamku v závislosti na specifické aktivitě hodnocené kinasy);
- přidá se 25 μΐ 4x inhibitoru;
- přidá se 25 μΐ 4x ATP pro stanovení;
- inkubuje se 10 minut při teplotě místnosti;
- reakce se přeruší přídavkem 50 μΐ HC1 0,05 mol/l na j amku;
- deska se promyje ** Konečné koncentrace pro stanovení: 5 μΜ ATP, 5%
DMSO.
3. Vazba na protilátku
- 1 mg/ml alikvotního podílu protilátky PY20-HRP (Pierce) (fosfotyrosinová protilátka) se zředí na 50 ng/ml
0,1% BSA v PBS ve 2 stupních ředění (lOOx a pak 200x);
- vnese se 100 μΐ Ab na j amku. Inkubuje se 1 h při 4
°C.
- deska se 4x promyje;
4. Barevná reakce
připraví se TMB se substrát a nanese se do jamek * · • · « fcfc • · · fcfc • ······ · • · · · • fcfcfc · fcfc • ♦ • fcfcfc ♦ fc fcfc • fcfc · fcfc · fcfcfc fc • fcfcfc fc fcfc fcfcfcfc po 100 μΐ;
sleduje se absorbance (OD) při 650 nm až do získání hodnoty 0,6;
- reakce se ukončí přídavkem kyeliny fosforečné 0,1 mol/l. Na odečítacím zařízení se směs třepe.
- ihned se odečte absorbance při 450 nm.
Optimální doby inkubací a podmínky enzymatické reakce se volí pro jednotlivé enzymové přípravky s mírnými modifikacemi, které se pro každou vsádku stanoví empiricky.
Pro Lek se zvolí reakční pufr obsahující 100 mM MOPSO, pH 6,5, 4 mM MnCl2, 20 mM MgCl2, 5 mM DTT, 0,2% BSA, 200 mM NaV04 za analogických podmínek stanovení.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být terapeuticky vhodné pro léčbu chorob ve kterých jsou zahrnuté jak identifikované proteintyrosinkinasy zahrnující ty uvedené v tomto popisu, tak dosud neidentifikované, které jsou inhibované sloučeninami obecného vzorce (I).
Všechny sloučeniny uvedené v příkladech významně inhibují KDR kinasu při použití koncentrací 50 μΜ nebo nižších. Některé sloučeniny podle vynálezu rovněž inhibují další PTK jako je lek při koncentracích 50 μΜ nebo nižších.
Zdroj Cdc2/cyklinu B
Lidský rekombinantní enzym a pufr pro stanovení je obchodně dostupný(New England Biolabs, Beverly, MA., USA) nebo je možné ho přečistit ze známých přirozených nebo rekombinantních zdrojů obvyklými způsoby.
·♦ 4« • » * • · • 44
4« · ·
• · 4
• · · 4 • · · 4 4 • · 4444 4 4
9 9 9
4
Stanovení s Cdc2/cyklínem B
Použije se postup s použitím zakoupených činidel s malými modifikacemi. Reakce se provede v pufru obsahujícím 50mM Tris pH 7,5, lOOmM NaCl, lmM EGTA, 2mM DTT, 0,01% Brij , 5% DMSO a lOmM MgCl2 (obchodně dostupný pufr) doplněném čerstvým 300 μΜ ATP (31 μΟί/ιηΙ) a 30 μρ/ml IIIss histonového typu, kde uvedené koncentrace jsou koncentrace konečné. Reakční objem obsahující jednotky enzymu je 80 μΐ, reakce probíhá 20 minut při 25 °C v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inhibitoru. Reakce se ukončí přídavkem 120 μΐ 10% kyseliny octové. Substrát se oddělí od nezreagované značené látky nakapáním směsi na fosfocelulosový papír a trojnásobným promytím vždy po dobu minut 75 mM kyselinou fosforečnou. Měří se počet impulzů na počítači beta částic v přítomnosti tekutého scintilátoru.
Některé sloučeniny podle vynálezu významně inhibují cdc2 při koncentracích pod 50 μΜ.
Zdroj PKC kinasy
PKC v katalytických množstvích je obchodně dostupný (Calbiochem).
Stanovení s PKC kinasou
Použije se radioaktivní stanovení podle dále citované publikované práce (Yasudo I., Kirshimoto A., Tanaka S., Tominaga M., Sakurai A., Nishizuka Y., Biochemical and Biophysical Research Communication, 3:166, 1220-1227 (1990)). Reakce se provede v pufru pro kinasu obsahujícím 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 1 mM EGTA, *» · μ «β 9· «6 β·· · · 9 9 9 · 9
999 9*99 99 9
9999 9 9 · ri··· 9 9 9 9 • 9 999 ··· • 999 9 99 9 09 ··«·
100 μΜ ΑΤΡ, 8 μΜ peptidu, 5 % DMSO a 33Ρ ΑΤΡ (8 Ci/mM) .
Sloučenina a enzym se smísí v reakční nádobce a reakce se zahájí přídavkem ATP a substrátové směsi. Po ukončení reakce přídavkem 10 μΐ pufru pro ukončení reakce (5 mM ATP v 75 mM kyseliny fosforečné) se část směsi nanese na fosfocelulosový filtr. Nanesené vzorky se 3krát promyjí 75 mM kyselinou fosforečnou při teplotě místnosti a době promýváni 5 až 15 minut. Včleněná radioaktivní složka se vyhodnotí na počítači částic s tekutým scintilátorem.
Zdroj Erk2 enzymu
Rekombinantní myší enzym a pufr pro stanovení jsou obchodně dostupné (New England Biolabs, Beverly ΜΑ. , USA) nebo je možné ho připravit ze známých přirozených nebo rekombinantních zdrojů obvyklými způsoby.
Stanovení s použitím
Reakce se provede v pufru obsahujícím 50 mM Tris, pH
7,5,1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO a 10 mM MgCl2 (obchodně dostupný pufr) doplněném čerstvým ATP (100 μΜ)(31 μΟί/τηΙ) a 30 μΜ proteinové myelinové baze za podmínek doporučených dodavatelem. Objem reakční směsi a způsob stanovení včleněného radioaktivního ligandu jsou popsané výše pro stanovení s PKC (viz výše).
Modely aktivace T-lymfocytů in vitro
Aktivace mitogenem nebo antigenem vyvolá v Tlymfocytech sekreci IL-2, růstového faktoru podporujícího jejich následnou proliferativní fázi. Proto je možné stanovovat buď tvorbu IL-2, nebo proliferaci primárních Tbuněk nebo příslušných T-lymfocytových buněčných linií • · • · · ··· ···· ·· · • ···· · · · ···· · · · ♦ • · · · · · · •· · ·· · ······ jako míru aktivace T-lymfocytů. Oba typy těchto stanovení a parametry stanovení jsou v literatuře popsané (v
Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2).
Ve stručnosti, T-lymfocyty lze aktivovat společnou kultivací s alogenními stimulátorovými buňkami kde uvedený proces zahrnuje nevratnou směsnou reakci lymfocytů.
Reagující buňky a stimulační periferní krevní mononukleární buňky se přečistí s použitím gradientu
Ficoll-Hypoque (Pharmacia) podle instrukcí výrobce.
Stimulační buňky se inaktivují inhibici mitózy zpracováním s mitomycinem C (Sigma) nebo ozářením gama zářením
Reagující a stimulační buňky se společně kultivují v poměru dva ku jedné v přítomnosti nebo v nepřítomnosti testované sloučeniny. Obvykle se smísí 105 reagujících buněk s 5-104 stimulačních buněk a nanese se (200 μΐ) na mikrotitrační destičku s dnem tvaru U (Costar
Scientific). Pak se buňky kultivují v médiu RPMI 1640 doplněném buď tepelně inaktivovaným fetálním hovězím sérem (Hyclone Laboratories) nebo spojeným lidským AB sérem získaným od dárců mužského pohlaví, 5-10'5 M 2merkaptoethanolu a 0,5 % DMSO. Pak se kultury j eden den před sklizní (obvykle za tři dny) aktivují 0,5 μθί 3H thymidinu (Amersham) . Pak se kultury sklidí ( (Betaplate harvester,
Wallac) a vyhodnotí se příjem isotopu na počítači částic s tekutým scintilátorem (Betaplate, Wallac).
Stejný způsob kultivace je možné použít k hodnocení aktivace T-lymfocytů stanovením tvorby IL-2. Osmnáct až dvacetčtyři hodin po počátku kultivace se supernatanty odstraní a koncentrace IL-2 se stanoví způsobem ELISA (R a D systémy) podle návodu výrobce.
Modely aktivace T-lymfocytů in vivo • ·
In vivo účinnost testovaných loučenin lze stanovit na modelech na zvířatech známých k přímému stanovení aktivace T-lymfocytů nebo kde T-lymfocyty působí jako efektory. Tlymfocyty lze in vivo aktivovat ligací konstantní části Tlymfocytového receptoru s monoklonální protilátkou antiCD3 (Ab). V tomto modelu se myším BALB/c podá 2 hodiny před vykrvácením intraperitoneálně 10 μg anti-CD3 Ab. Zvířatům určeným k podání hodnoceného léčiva se jednu hodinu před podáním anti-CD3 Ab podá v jedné dávce testované léčivo. Hladiny prozánětlivých cytokinů, interferonu-γ (IFN-γ) a faktoru nekrózy nádorů-α (TNF-a), které jsou indikátory aktivace T-lymfocytů, se stanoví metodou ELISA. V podobném modelu se používá in vivo aktivace T-lymfocytů specifickým antigenem jako je přílipkový hemokyanin (KLH) což je následované sekundární expozicí in vitro buněk spádové lymfatické uzliny stejným antigenem. Podobně jako ve výše uvedeném modelu, stanovení tvorby cytokinu se použije k hodnocení velikosti aktivace v kultivovaných buňkách. Myši C57BL/6 se imunizují subkutánním podáním 100 gg KLH v emulzi s kompletním Freundovým adjuvantním prostředkem (CFA) v den nula. Zvířata se den před imunizací ošetří hodnocenou sloučeninou a potom se ošetří jeden, dva a tři dny po imunizaci. Spádové lymfatické uzliny se sklidí 4 den a jejich buňky se kultivují při koncentraci 6-106/ml v médiu pro tkáňovou kulturu (RPMI 1640 doplněném tepelně inaktivovaným fetálním hovězím sérem (Hyclone Laboratories) 5·10'5 M 2-merkatoethanolem a 0,5 % DMSO) jak pro pokus délky 24 hodin tak 48 hodin. Buněčné supernatanty se pak hodnotí na obsah autokrinního T-lymfocytového růstového faktoru, interleukinu-2 (IL-2) a /nebo IFN-γ způsobem ELISA.
Perspektivní sloučeniny je také možné testovat ·· ·· • · · · • ♦ » v modelech s použitím lidských chorob aplikovaných na zvířata, jako příklad lze uvést experimentální autoimunitní encefalomyelitidu (EAE) a artritidu indukovanou kolagenem. EAE modely napodobující příznaky lidské roztroušené sklerózy jsou popsané jak na potkanech tak na myších (přehled viz FASEB J., 5: 2560-2566,1991; model na myších: Lab. Invest. 4 (3): 278,1981; model na hlodavcích: J.Immunol 146 (4): 1163-8,1991). Zkráceně popsáno, myši nebo potkani se imunizují emulzí myelinové proteinové baze (MBP) nebo jejími neurogenními peptidovými deriváty a CFA. Akutní chorobu je možné indukovat přídavkem bakteriálních toxinů jako např. druhu Bordatella pertussis. Relapsující/remitující choroba se indukuje adoptivním přenosem T-lymfocytů z MBP/peptidem imunizovaných zvířat.
CIA je možné indukovat u DBA/1 myší imunizací kolagenem typu II (J.Immunol: 142 (7): 2237-2243). U myší se vyvinou příznaky artritidy již po deseti dnech po stimulaci a uvedené příznaky je možné hodnotit ještě po devadesáti dnech po imunizaci. Jak v modelu EAE tak CIA je možné sloučeniunu podávat bud' preventivně nebo již v době nástupu choroby. Účinná léčiva by měla oddálit nástup choroby nebo redukovat závažnost a/nebo incidenci choroby.
Některé sloučeniny podle vynálezu které inhibují jednu nebo více angiogenních receptorových PTK a/nebo proteinkinas jako je lek které jsou zahrnuté ve zprostředkování zánětlivých odezev mohou v těchto modelech redukovat závažnost a incidenci artritidy.
Sloučeniny podle vynálezu je také možné hodnotit na aloimplantátových modelech na myších buď s použitím kůže (přehled viz Ann.Rev.Immunol., 10: 333-58,1992;
• · • · • · · • · 4 · * · • · · · · · ♦ ·· · • ······ ······· · · • · * «5 · · · · •e·· · <· · ·· ····
Transplantátion : 57 (12): 1701-17D6,1994) nebo srdce (Am.
J.Anat.: 113: 273,1963). Stručně popsané, kožní štěpy o plné tlouštce kůže se transplantují z myší C57BL/6 na myši
BALB/c. Štěpy se od šestého dne denně pozorují pro zaznamenání rejekce. V modelu transplantace neonatálního myšího srdce se srdce neonatálních myší ektopicky transplantují z myší C57BL/6 do ušního boltce dospělých myší CBA/J. Srdce začnou pracovat čtyři až sedm dní po transplantaci a rejekci je možné pozorovat vizuálně s použitím mikroskopu umožňujícího pozorování v optických řezech ke zjištění zastavení srdeční činnosti.
Stanovení na buněčné receptorové PTK
Následující buněčné stanovení se použije ke zjištění hladiny aktivity a účinku různých sloučenin podle vynálezu na KDR/VEGFR2. Podobná stanovení s receptorovou PTK s použitím specifického ligandového stimulu je možné navrhnout pro další tyrosinkinasy s použitím způsobů v oboru známých.
VEGF-indukovaná KDR fosforylace v lidských umbilikálních cévních endotheliálních buňkách (HUVEC) hodnocená metodou Western Blots:
1. Použijí se buňky HUVEC (z poolu dárců) dostupné u firmy Clonetics (San Diego, CA) které se kultivují podle pokynů výrobce. V tomto stanovení se použijí pouze podíly z počátečních pasáží (3-8). Buňky se kultivují v miskách průměru 100 mm (typ Falcon pro tkáňové kultury; Becton Dickinson; Plymouth, Anglie) s použitím kompletního média EBM (Clonetics).
2. K hodnocení inhibiční aktivity sloučenin se provede tripsinizace buněk a naočkují se v koncentraci
0,5-1,0-105 buněk/jamku do každé jamky 6jamkových klastrovych destiček (Costar; Cambridge, MA).
3. 3-4 dny po naočkování jsou desky z 90-100 % konfluentní. Médium se ze všech jamek odstraní, buňky se promyjí 5-10 ml PBS a inkubují se 18-24 h s 5 ml základního EBM média bez dalších aditiv (tj. hladovění séra).
4. K buňkám se přidá inhibitor v postupných ředěních v 1 ml EBM média (v konečných koncentracích 25 μΜ, 5 μΜ, nebo 1 μΜ) buňky se inkubují jednu hodinu při 37 °C. Pak se do všech jamek přidá lidský rekombinantní VEGFi65 (R&D Systems) v 2 ml EBM média v konečné koncentraci 50 ng/ml a v inkubaci se pokračuje 10 minut při 37 °C. Ke stanovení fosforylace pozadí a fosforylace indukované VEGF se použijí kontrolní buňky neošetřené vůbec nebo ošetřené pouze s VEGF.
Všechny jamky se pak promyjí 5-10 ml chladného PBS obsahujícího 1 mM ortovanadičnanu sodného (Sigma) a provede se lýza buněk a jejich vyjmutí do 200 μΐ RIPA pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0,25% natrium-deoxycholát, lmM EDTA) obsahujícího inhibitory proteasy (PMSF 1 mM, aprotinin 1 μg/ml, pepstatin I μg/ml, leupeptin 1 ug/ml, vanadičnan sodný 1 mM, fluorid sodný ImM) a 1 μg/ml Dnase (všechny chemikálie jsou od firmy Sigma Chemical Company, St Louis, MO). Lyzát se odstřeďuje 30 minut při 14 000 ot/min k eliminaci jader.
Stejná množství proteinu se pak vysráží přídavkem chladného (-20 °C) ethanolu (2 objemy) po ponechání po 1 hodinu nebo maximálně přes noc. Pak se pelety rekonstituují v Laemliho pufru pro vzorky obsahujícím 5 % ·
• · ··· · · · · * · · ♦ ···· · · · ···· » · · · • · · · · · · · ·,· · · « ♦ » ♦ · · · · · · merkaptoethanolu (BioRad; Hercules, CA) a zahřívá se při teplotě varu 5 minut. Proteiny se rozdělí elektroforézou na polyakrylamidovém gelu (6%, l,5mm Novex, San Deigo, CA) a převedou se na nitrocelulosovou membránu s použitím systému Novex. Po zablokování hovězím sérovým albuminem (3
%) se na proteiny působí přes noc anti-KDR polyklonální protilátkou (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz,
CA) nebo antifosfotyrosinovou monoklonální protilátkou (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) při 4 °C.
Po promytí a inkubaci po 1 hodinu s HRP-konjugátem F(ab)2 kozího antikrysího nebo kozího-antimyšího IgG se proužky vizualizují emisní chemiluminiscencí (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL). Některé sloučeniny podle vynálezu uvedené v příkladech významně inhibují buněčnou VEGF-indukovanou fosforylaci KDR tyrosinkinasy při koncentracích pod 50 μΜ.
In vivo model edému dělohy
Vuvedeném stanovení se zjišťuje kapacita sloučenin inhibovat akutní zvýšení hmotnosti uteru u myší ke kterému dochází v prvních několika hodinách po stimulaci estrogeny. Je známé, že tento časně nastupující vzrůst hmotnosti uteru je způsoben edémem vyvolaným zvýšenou permeabilitou děložní vaskulatury. Cullinan-Bove a Koss (Endocrinology (1993), 133: 829-837) prokázali těsný přechodný vztah edému dělohy stimulovanéhoestrogenem se zvýšenou expresí VEGF mRNA v děloze. Tyto výsledky byly prokázané aplikací monoklonální protilátky neutralizující VEGF kde při uvedené aplikaci došlo k významnému snížení akutního zvýšení hmotnosti dělohy po stimulaci estrogenem (WO 97/42187). Proto může tento systém být použitý jako model pro in vivo inhibici VEGF signalizace a související hyperpermeability a edému.
• » *·· 0 · 0 ···« • · · ···· · · · φ ···· « · « 00·· * · · 9
9 · · · · · · ··«· · ·» 0 ·· 0000
Reagencie: všechny hormony jsou obchodně dostupné u firmy Sigma (St. Louis, MO) nebo CalBiochem (La Jolla, CA) ve formě lyofilizovaných prášků a zpracují se podle návodu výrobce.
Jako složky vehikula (DMSO, Cremaphor EL) se použijí prostředky dostupné u firmy Sigma (St.Louis, MO).
Myši (Balb/c, ve stáří 8-12 týdnů) se získají od firmy Taconic (Germantown, NY) a ustájí se v prostředí prostém patogenů v souladu s institucionálními pokyny Animal Care a Use Committee Guidelines.
Postup:
den: myším Balb/c se intraperitoneálním injekčním podáním (í.p.) aplikuje 15 jednotek sérového gonadotropinu březích klisen (PMSG).
3. den: myším se podá i.p. 15 jednotek lidského choriogonadotropinu (hCG).
4. den: myši se randomizují a rozdělí se do skupin po
5-10. Pak se jim podají i.p., i.v. nebo p.o. podáním v závislosti na rozpustnosti a použitém vehikulu testované sloučeniny podle vynálezu v dávce 1-100 mg/kg. Kontrolní skupině se podá samotné vehikulum a dvě skupiny se ponechají bez jakéhokoliv zásahu.
Po třiceti minutách se myším ve skupině ošetřené testovanou sloučeninou, pouze vehikulem a v jedné neošetřené skupině podá i.p.injekce 17-estradiolu (500 gg/kg). Za 2-3 hodiny se zvířata usmrtí inhalací CO2. Po • · < · ♦ 9 • · · · · • ······· * · • · · · · · · · «««· · fcfc fc ·· fcfcfcfc středním řezu se každý uterus obnaží a vyjme se odříznutím těsně mezi cervixem a spojením uteru s vejcovody. Tuk a konektivní tkáň se odstraní se zřetelem na to, aby nedošlo k poškození celistvosti dělohy před jejím zvážením (vlhká hmotnost). Pak se z děloh odsátím slisováním mezi dvěma listy filtračního papíru s použitím skleněné lahve objemu jednoho litru naplněné vodou odstraní voda. Dělohy se pak po odsátí zváží (hmotnost po odsátí). Rozdíl mezi vlhkou hmotností a hmotností po odsátí se pokládá za obsah tekutiny v děloze.
Střední obsah tekutiny ve skupině ošetřených zvířat se srovná s obsahem tekutiny u zvířat v neošetřené skupině a ve skupině ošetřené pouze vehikulem. Významnost se stanoví Studentovým testem. Hodnoty získané v nestimulované kontrolní skupině se použijí k hodnocení odezvy na estradiol.
Získané výsledky prokazují, že některé sloučeniny podle vynálezu inhibují tvorbu edému při systémovém podání různými způsoby.
Některé sloučeniny podle vynálezu, které jsou inhibitory angiogenních receptorových tyrosinkinas mohou být rovněž účinné v matrigelovém implantačním modelu neovaskularizace.
Matrigelový model neovaskularizace zahrnuje tvorbu nových krevních cév ve zřetelné mramorované extracelulární matrici implantované subkutánně, indukovaných přítomností proangiogenního faktoru produkovaného tumorovými buňkami (viz například Passaniti, A., a sp., Lab.Investig., (1992), 67 (4), 519-528; Anat.Rec., (1997), 249 (1), 63-73; Int. J.
Cancer (1995), 63(5), 694-701; Vasc.Biol., (1995), 15(11),
1857-6). Pokus na uvedeném modelu výhodně probíhá 3-4 dny a konečné zhodnocení zahrnuje makroskopické vizuální/zobrazovací hodnocení neovaskularizace, mikroskopické stanovení hustoty mikrocév, kvantitativní stanovení hemoglobinu (Drabkinova metoda) po následném odstranění implantátu vzhledem ke kontrolním výsledkům na zvířatech neošetřených inhibitory. V uvedeném modelu je také možné alterativně použít jako stimulátory bFGF nebo HGF.
Některé sloučeniny podle vynálezu které inhibují jednu nebo více onkogenních, protoonkogenních nebo proliferativně-dependentních proteinkinas, nebo angiogenních receptorových PTK rovněž inhibují růst primárních myších, myším xenogenně transplantovaných krysích nebo lidských transplantovaných tumorů, nebo inhibují metastázy v modelech na myších.
Příklady provedení vynálezu
Jádro struktury sloučenin podle vynálezu se syntetizuje aldolovou kondenzací katalyzovanou baží s následnou eliminační reakcí. Tuto reakci obecně znázorňuje schéma I.
Schéma I
Obecná syntéza jádra typické struktury
vn.
+
Alternativně se jaderná struktura sloučeniny podle vynálezu připraví syntézou zahrnující Wadsworth-Emmonsovu reakci jak je znázorněné ve schématu II.
• 4
Obecná syntéza jádra typické struktury
4 4
4 9 · Μ · 4 9 4 4
9 4 4 9 4 4 4 4 4
9444 99 9 9449 4 4 4 4
Schéma II
I. (pyrrol-2-yl)methylenbenzothiazinony (XI)
Následuj ící (pyrrol-2-yl)methylenbenzothiazinony (příklady 1-25) se připraví způsoby podle schémat I a/nebo
II.
Příklad 1
Příprava (Z)-2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
K roztoku 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (0,60 g, 4 mmol) a pyrrol-2-karboxaldehydu (0,49 g, 5,2 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (3,5 ml) (dále DMF) se přidá methoxid sodný (0,28 g, 5,2 mmol). Směs se zahřívá
6,5 hodiny při 120 °C nechá vychladnout a pak se vlije do vody. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Pak se φφφ φφφ* φφ φ
Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ 9 • Φ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ «Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ sraženina rozpustí v ethyl-acetátu a nerozpuštěný černý zbytek se odfitruje. Filtrát se zahustí a zpracuje se chromatografii na sloupci oxidu křemičitého s použitím gradientově eluce 100% dichlormethanu až směsí (100:1) dichlormethan:ethanol jako mobilní fází. První eluovaný produkt je (E)-isomer.
Příklad 12
Příprava (Z)-7-amino-2 -[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4 benzothiazin-3(4H)-onu
K míchané směsi (Z)-7-nitro-2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (příklad 5) (0,43 g, 1,5 mmol) a hydrazin hydrátu (98%) (0,8 ml) v ethanolu (20 ml) se přidá po částech za míchání katalytické množství Raney-niklu. Reakční směs se míchá
5,5 hodin při teplotě zpětného toku, pak se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se přečistí chromatografii na silikagelu s použitím gradientově eluce mobilní fází kterou je toluen:ethanol v poměru (98:2) až (95:5).
Příklad 13
Příprava 2-[(4,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
K roztoku 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (0,36 g, 2,19 mmol) a methoxidu sodného (0,118 g, 2,19 mmol) v suchém DMF (2 ml) se přidá 4,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd (0,27 g, 2,19 mmol). Směs se zahřívá 48 hodin při 120 °C, pak se nechá vychladnout a vlije se do ledové vody (50 ml). Tuhý vysrážený podíl se odfiltruje, promyje se vodou a rozpustí se v ethanolu. Nerozpustný černý zbytek se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku do φφφ φφφ φφ φφ
Ο- Φ·φ Φ Φ · ♦··· φφ· ·φ·φ φφ φ · φφφφ · φ φ φφφφ φφφ φ < > «φφ φφφ •φφφ · φφ φ φφ φφφφ sucha. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím dichlormethanu:methanolu (98:2) jako mobilní fáze.
Příklad 17
Příprava (Z)-2-{ [1-(4-hydroxybutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu:
K roztoku 2-diethylfosfonyl-2H-l,4-benzothiazin-3 (4H)-onu (0,30 g, 1,0 mmol) a 1-(4-hydroxybutyl)pyrrol-2-karboxaldehydu (0,17 g, 1,0 mmol) v methanolu (4 ml) se přidá methoxid sodný (0,07 g, 1,3 mmol). Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se chladným methanolem. Výtěžek: 0,31 g (41 %).
Příklad 24
Příprava 2-{[1-(N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyl)pyrrol-2-yl] methylen}-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
Směs 2-{[1-(ethoxykarbonylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (příklad 21)(0,20 g, 0,6 mmol) a 3-dimethylaminopropylaminu (1,5 ml) se zahřívá 1 hodinu při 100 °C. Po ochlazení se přidá ethanol (5 ml), směs se míchá a sraženina se odfiltruje a promyje se ethanolem. Výtěžek: 0,21 g.
V tabulce I jsou uvedené další připravené sloučeniny obecného vzorce (XI). Sloučeniny příkladů 1-11 a 14-16 byly připravené způsobem popsaným v příkladu 1 s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu a vhodně substituovaného pyrrol-2-karboxaldehydu. U sloučeniny podle příkladu 12 je nutný další hydrogenační stupeň který je popsaný výše. Podmínky reakce pro přípravu sloučeniny podle příkladu 13 se rovněž mírně liší od • · • · · · · · · ♦ · · • · · · · · · · · * β ···· · · · fcfcfcfc · · · fc • · fcfcfc fcfcfc • fcfcfc · fcfc ♦ fcfc fcfcfcfc podmínek popsaných v příkladu 1, a proto jsou rovněž popsané výše. Sloučeniny podle příkladů 17-21 se připraví způsobem popsaným v příkladu 17 s použitím vhodně substituovaného pyrrol-2-karboxaldehydu. Sloučeniny podle příkladů 23-25 se připraví Ze sloučeniny podle příkladu 21 a vhodného aminu způsobem popsaným v příkladu 24.
V tabulce 2 jsou uvedené výsledky fyzikálních stanovení sloučenin uvedených v tabulce 1.
Tabulka 1
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XI).
Př . Substi- tuent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtěžek (E) - isomeru v % Výtěžek (Z) - isomeru v %
1 žádný žádný 100 % CH2C12 až (100 :1) CH2CI2: EtOH stopy 49
2 7-OCH3 žádný 100 % CH2CI2 až (100 :1) CH2CI2: EtOH 14 30
3 6-OCF3 žádný 100%CH2Cl2 až (100:1)CH2C12: EtOH 5 33
4 7-CH3 žádný 100%CH2Cl2 až (100 : 1) CH2C12: EtOH 5 42
5 7-NO2 žádný 100%CH2Cl2 až (100 : 1) CH2Cl2:EtOH 4 40
6 7-C1 žádný 100%CH2Cl2 až (100:1) CH2C12:EtOH 4 60
7 6-C1 žádný 100%CH2Cl2 až (100:1) CH2CI2:EtOH 5 42
• · « fcfc* fc · · · • fcfc fcfcfc · * · fc • ··· + fcfc · fcfc·· fcfcfc · • · ··· fcfcfc ···· fc fcfc fc fcfc fcfc··
8 6-CH3 žádný 100%CH2Cl2 až (100:1) CH2Cl2:EtOH 6 24
9 7-OH žádný 100%CH2Cl2 až (100: 1) CH2Cl2:EtOH 1 23
10 žádný 5-CH3 toluen:ethylacetát (7:3) 3 62
11 žádný 3,5-dimethyl toluen:ethylacetát (9:1) 3 10
12 7-NH2 žádný toluen:ethylacetát (7:3)až (95:5) neapli- kováno (NA) 67
13 žádný 4,5-dimethyl CH2C12:CH3OH (98:2) 9 % jako směs isomerů 9 % jako směs isomerů
14 žádný 4-ethyl-3,5- dimethyl toluen-ethyl- acetát (95:5) 40 % jako směs isomerů 40 % jako směs isomerů
15 žádný 4-ethoxy- karbonyl-3,5- dimethyl hexan:ethylacetát (9:1) až (8:2) 11 32
16 žádný 1-methyl NA - 88
17 žádný 1- (4-hydroxy- buty1) NA 41
18 žádný 1-(2-hydroxyethyl ) NA 81
19 žádný 1-(3-di- methylamino- propyl) NA 71
• · φφφφ · · * • ·· · • · · φ · · · • φ · · φ φ · · · · ·
20 žádný 4-brom NA - 92
21 žádný 1-ethoxy- karbonyl- methy1 NA 48
22 Κ- sůl žádný 1-karboxymethyl NA 85
23 žádný 1-[N- (2- -morfolin- -ethyl)- -karbamoylmethyl ] NA 88
24 žádný 1-[N- (3- -dimethyl- aminopropyl)- karbamoylmethyl ] NA 91
25 žádný 1-[4-methyl- piperazin-1- -yD- karbonyl- methyl] NA 52
··· ··· ·· ·· • ' · « · * · · · • · · · · · · · · · • ···* · * · ···* · · · · • · 9·· · · · ·«» · ·· 9 ·· ····
Tabulka 2
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XI)
Příklad T ( . t Elementární analýza
°C) uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
1 (E)-isomer NÁ NA NÁ NA NA Na NA
1 (Z)-isomer 248-50 64,44 64,59 4,16 4,22 11,56 '11,48
T (E)-isomer 190-2 61,75 61,52 4,44 4,48 10,29 10,13
2 (Z)-isomer 258-60 61,75 62,02 4,44 4,48 10,29 TD7)4
3 (E)-isomer 207-9 54,19 54,13 2,92 3,19 9,03 ~b;o7'
3 (Z)-isomer 272n“ 54,19 54,61 2,92 3,11 9,03 ' 8,86
4 (E)-isomer TTV2~ 65,60 65,30 4,72 4,43 '10,93 10,82
4 (Zl-isomer 248-9 65,60 65,68 4,72 4,80 10,93 “10,86
5 (El-isomer 258-60 54,35 34J37 '1,16' 3,37 14,63 ”14778
5 (Z)-isomer 330-40 54,35 54,43 3,16 3,56 14,63 “14/57“
6 (El-isomer 243-6- NA NA NA NA “”NA “NA
6 (Z)-isomer 244-5“ 56,42 56,47“ 3,28 3,13 ”Ίφ7~ “9,92
- - (E)-isomer 235-8 NA NA 'NÁ'“ NA NA “~NÁ
7 (Z)-isomer 283-5 ......5'6;4'2~ 56,70 “37Z8“ 3,64 “10,12 “9,82
8 (E)-isomer 220-2 NA NA NA NA NA NA
8 (Z)-isomer 275-7 65,60 “65J07“ 4,72 4,72 10,93 “10,65
y (E)-isomer 22(7-3' NA NA' ' NA NA NA “NA
9 (Z)-isomer '24737 60,45 60,17 3,90 3,88 .....10,85 “ΤΟ75Γ
lO (E)-isomer 211-13 65,60 65,4ó 4,72 4,44 10,93 10,48
10 (Z)-isomer 226-8”' 65,60 66,02 4,72 4,92 10,93 “10,72
— -γ“ (E)-isomer 210-15 66,64 66,23 5,22 4,90 10,36 10,29
— Yp (Z)-isomer 218-20 66,64 67,09'” 5,22 5,17 10,36 10,19
12 (Z)-isomer (0.2 EtOH) 27310 60,39 60,41 4,61 4,58 15,76 15,75
13 směs : , isomerů (úl toluen ) 246-48 67,45' 67,01 5,34 '5;04' “107)2 9,80
φφ * • φ « • φ φ • Φ Φ Φ · Φ • φ • φ φ · φ »φ φ φ φ · • · φ · • φ φ Φ * Φ • < Φ
ΦΦ Φ • Φ Φ
Φ « Φ Φ
ΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦΦ
14 směs 1 , isomerů —Γ70“ 184 68,43 68,58 ~37JS” 6,10 979“ ”9',50
> 15 ; (E)-isomer 221-3 ”537¼ 63,16 5,30 ~^T7~ 8,18 ”7,14
i β (Z)-isomer 230-2 “63,14 1)377- 5,30 ~5^7~ 878 ”8,14
16 (Z)-isomer 222-4' '65,60 65,69 4,72 4,60 10,93 -1^53-
py (Z)-isomer Γ40-5 “34J94 65,12 5,77 5,47“ 8,91 ”8',84
18 (Z)-isomer 182 '62,92 62,78 4,93 5,23 9,78 9,76
jy- i (Zl-isomer 139-41 66,03 65,94 6,46 6,21 12,83 ”I2;75
20 (Z)-isomer '>340 48;ól 48,80 2,82 2,64 8,72 ”874
2l (Zl-isomer 195-7 62,18 32,23“ ' 4,91 .....4;95“~ 873 ”8,48
22 (Z)-isomer (1H,Q)' 225-7 50,55 50,92 3,68 3,66 “ “'776“ ”7,86 '
23 (Z)-isomer 243-8 ' 61,15 61,06 5,86 5,90 l3j58 13,35
24 (Z)-isomer 229-30 62,48 62,42' 6,29 6,34 'Ί477- “1734”
25 (Z)-isomer 237-9 62,81 32,43” 5,8'0 -^53- 14,65 .......14,38
ý molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
II. (Indol-3-yl)methylenbenzothiazinony (XII)
XII.
• 9 4· «4 «» · 4» 4 • 4 · 4 4 4
4« 4 · 4 · 4 · 4 « ···· «4 4 4444 4 4 · 4 • 4 444 » 4 4
4444 4 4· 4 44 4444
Následující (indol-3-yl)methylenbenzothiazinony (sloučeniny podle příkladů 26-122) se připraví způsoby podle schémat I a/nebo II.
Příklad 26
Příprava (Z)-2- [ (indol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4 H)-onu
Roztok 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (1,65 g, 10 mmol) a indol-3-karboxaldehydu (1,45 g, 10 mmol) v piperidinu (30 ml) se zahřívá 5 dní při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá ethanol (20 ml) a tuhý podíl se odfiltruje. Získaný tuhý podíl se zahřívá při teplotě varu v ethanolu (20 ml) filtrací za horka se získá žlutý tuhý produkt.
Příklad 28
2-[(indol-3-yl)methylen]-7-methyl-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-on k roztoku 7-methyl-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-onu (0,72 g, 4,0 mmol) a indol-3-karboxaldehydu (0,88 g, 6,0 mmol) v suchém DMF (4 ml) se přidá methoxid sodný (0,28 g, 5,2 mmol). Směs se zahřívá 48 h při 140 °C, pak se nechá vychladnout a vlije se do vody (60 ml). Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Sraženina se pak zahřívá při teplotě zpětného toku s toluenem (100 ml) a filtrací za horka se získá žlutá tuhá hmota která se přečistí chromatografii na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí toluen:ethanol v poměru (100:1) až (100:20) jako mobilní fáze.
Příklad 39 (sůl)
Příprava 2-{[1-(N,N-dimethyl-3-aminopropyl)indol-3-yl]-
• · · * • · 9 4 · • « 4 4» · 4 4
4 4 4
4
4444 methylen}-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on-methansulfonát
K suspenzi 2{[l-N,N-dimethyl-3-aminopropyl)indol-3-yl]methylen}-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (příklad 36) (0,5 g, 1,3 mmol) v suchém dichloromethanu (40 ml) se přidá kyselina methansulfonové (0,127 g, 1,3 mmol). Směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti a vysrážené tuhá látka se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a diethyletherem a pak se vysuší v atmosféře dusíku za vzniku produktu.
Příklad 40
Příprava 7-hydroxy-2-[(indol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
K roztoku 7-hydroxy-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-onu (0,91 g, 5 mmol) a indol-3-karboxaldehydu (1,09 g, 7,5 mmol) v suchém DMF (5 ml) se přidá methoxid sodný (0,54 g, 10 mmol). Směs se pak zahřívá 48 hodin při teplotě 140 °C, pak se nechá vychladnout vlije se do ledové vody (60 ml). Tuhý podíl se odfiltruje. Filtrát se okyselí na pH=2 10% kyselinou chlorovodíkovou a vysrážený tuhý podíl se odfiltruje. Obě sraženiny se spojí, povaří se s toluenem a filtrací za horka se oddělí tuhý podíl který se přečistí chromatografií na silikagelu gradientovou elucí s použitím směsí hexan-ethanol v poměru (9:1) až (8:2) jako mobilní fáze.
Příklad 41
Příprava 7-amino-2-[(indol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
K míchané směsi 7-nitro-2-[(indol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (viz příklad 31)(0,39 g, 1,16 mmol) a hydrátu hydrazinu (98%)(0,60 ml) v ethanolu (15
··«« • · ♦ • · ·
0 · • ···· · · • · ·
ml) se přidá po částech katalytické množství Raney-niklu. Reakční směs se pak zahřívá 5 h při teplotě zpětného toku a pak se za horka zfiltruje. Tuhý zbytek se povaří s ethanolem (100 ml) a za horka se zfiltruje. Spojené filtráty se vysuší ve vakuu do sucha a chromatografii na silikagelu gradientovou elucí s použitím směsí dichlormethan-ethanol v poměru (9:1) až (8:2) jako mobilní fází se získá 0,17 g (35 %) produktu.
Příklad 42
Příprava 1-{3-oxo-2- [(indol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-7-yl}-3-terc-butylmočovina
Směs 7-amino-2-[(indol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (viz příklad 38) (0,17 g, 0,55 mmol) a terc-butylisokyanátu (0,17 g, 1,75 mmol) v suchém DMF (1 ml) se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do vody (25 ml) a vysrážený tuhý podíl se odfiltruje. Sraženina se přečistí chromatografii na silikagelu s použitím gradientově eluce směsí toluenu:ethyl-acetátu v poměru (9:1) až (4:6)jako mobilní fáze.
Příklad 60
Příprava 2-{[1-(karbamoylmethyl)indol-3-yl]methylen}-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
Ke směsi 2-diethylfosfonyl-2H-l,4-benzothiazin-3-(4H)-onu (0,30 g, 1,0 mmol) a l-karbamoylmethylindol-3karboxaldehydu (0,20 g, 1,0 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá methoxid sodný (0,12 g, 2,22 mmol). Reakční směs se pak zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a promyje se methanolem a vodou. Výtěžek: 0,24 g (69 %).
• · • · · • · · · · • · · · • · · · · • ····· · · • · · · • * ·
Příklad 75
Příprava (Z)— 2 —{{6-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyloxykarbonyl]indol-3-yl[methylen}-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
K roztoku ( Z)-2-[( 6-karboxyindol-3-yl)methylen]-2H-1, 4-benzothiazin-3(4H)-onu (0,5 g, 1,5 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá v atmosféře dusíku 1, l'-karbonyldiimidazol (0,24 g, 1,5 mmol) a směs se zahřívá 1 hodinu při 40 °C. Pak se přidá N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,34 g, 2,95 mmol) a DBU(1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,23 ml, 1,5 mmol) a získaná směs se zahřívá při výše uvedené teplotě dalších 5 hodin. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti vlije se do ledové vody. Vysrážený tuhý podíl se odfiltruje, promyje se vodou a krystalizací z N,Ndimethylformamidu/vody se získá 0,44 g (68 %) titulního produktu.
Příklad 79
Příprava (Z)-2-{{6-{N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl[methylen}-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
K roztoku ( Z)-2-[( 6-karboxyindol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (0,5 g, 1,5 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (30 ml), se přidá v atmosféře dusíku 1, Γ-karbonyldiimidazol (0,24 g, 1,5 mmol) a směs se zahřívá 1 h při 40 °C. Pak se přidá N-(2-aminoethyl)pyrrolidin (0,34 g, 2,98 mmol) a směs se zahřívá při výše uvedené teplotě dalších 20 h. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje s vodou a a krystalizací žluté sraženiny z N,N• · · · • · · · • ······ • · · • · · · · « · ·· ·· • · · · • · · dimethylformamidu/vody se získá 0,31 g (48%) titulní sloučeniny.
Příklad 87
Příprava (Z)-2- {{5-[2-(piperidin-1-yl)ethyloxy]indol-3-yl}methylen}-2H-l, 4-benzothiazin-3(4H)-onu
K roztoku (Z)-2[(5-hydroxyindol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (1,00 g, 3,24 mmol) a 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidinu (1,23 g, 4,87 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml), se v atmosféře dusíku přidá za udržování teploty směsi v rozmezí 0-5 °C tributylfosfin (0,98 g, 4,87 mmol). Za 5 minut se při stejné teplotě přidá N-(2-hydroxyethyl)piperidin (0,63 g, 4,88 mmol). Pak se chladící lázeň odstraní a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zpracováním zbytku chromatografii (silikagel, mobilní fáze ethyl-acetát:ethanol (90:10) až (80:20) se získá 0,2 g (22 %) titulního produktu.
V tabulce 3 jsou uvedené syntetizované sloučeniny strukturního obecného vzorce (X). Sloučeniny podle uvedených příkladů tabulky 3 byly připravené způsobem indikovaným v tabulce. V tabulce 4 jsou uvedené výsledky fyzikálních hodnocení sloučenin zahrnutých v tabulce 3.
« · · · · « · ··
Tabulka 3
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XII).
Př . Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografii Výtě - že k v % Způ- sob podle př.
26 žádný žádný NA 14 26
27 7-C1 žádný NA 18 26
28 7-CH3 žádný toluen:ethanol (100 : 1)až (100:20) 44 28
29 6-CF3 žádný toluen:ethanol (100:1)až (100:20) 83 28
30 6-CH3 žádný toluen:ethanol (100:1)až (100:20) 36 28
31 6-C1 žádný toluen:ethanol (100:1)až (100:20) 42 28
32 7-OCH3 žádný toluen:ethanol (100:1)až (100:20) 27 28
33 6- acetyl- amino žádný toluen:ethanol (100:1)až (100:20) 35 28
34 7-NO2 žádný toluen:ethanol (100:1)až(100:20) 42 28
35 7- acetyl- amino žádný ethylacetát: ethanol 95 : 5 21 28
36 žádný 1- (4-hydroxy- butyl) dichlormethan: ethanol 98:2 34 28
• · · · · · · · 9 · · ·· • · · · · ···· · · · ·
37 žádný 5-OCH3 toluen:ethanol (10 0 : 1) až (10 0 : 2 0) 56 28
38 žádný 1- (2-hydroxy- ethyloxy- methyl) toluen:ethanol 95 : 5 30 28
39 žádný 1-(N,N- -dimethyl- 3 - -aminopropyl toluen:ethanol (100:1)až(100:20) 77 28
39/ Sůl žádný 1-(N,N- -dimethyl-3- -aminopropyl NA 81 39 (sůl)
40 7-OH žádný n-hexan:ethanol (9:l)až (8:2 27 40
41 7-NH2 zadný dichlormethan: ethanol (9:1)až (8:2) 35 41
42 7- (3- terc- butyl- močovina žádný toluen:ethyl- acetát (9:1) až (4:6) 50 42
43 žádný 6-methoxykarbonyl toluen:ethanol (100:1)až (100:20) 41 28
44 žádný 2-CH3 toluen:ethanol (8:2) 13 28
45 7-OH 1- (2-hydroxy- ethyloxy- methyl) toluen:ethylacetát (2:8) 5 28
46 žádný I-CH3 NA 46 28
47 žádný 1-isopropyi 100% CH2C12 až CH2C12: ethyl - acetát (95:5) 59 28
• ·
48 V > J > z a dny 1-(2-hydroxy- N,N-dimethyl- -3- aminopropyl) toluen:ethanol (95:5) až (7:3) 14 28
49 7- benzoyl- amino žádný NA 32 *
50 7-chlor- acetyl- amino žádný CH2C12: ethyl-acetát (7:3) až (7:2) 66 *
51 7-(mor- folin-4- yl) - acetyl- amino žádný NA 67 *
52 7- propen- oyl - amino žádný CH2C12:methanol (100:3) 53 *
53 7- [3- morfolin -4-yl)- propion- amido] žádný CH2C12:ethanol (100:3) až (100:5) NA *
54 žádný 5-hydroxy toluen:ethanol (95:5) až (7:3) 80 *
55 žádný 6-karboxy NA 45 *
56 žádný 5-amino-2- -methyl CH2C12:methanol (95:5) 73 *
57 žádný 6-(2-dimethyl- aminoethyloxy- karbonyl) CH2C12: methanol (9:1) až (8:2) 12 75
• · « ······ ······· · · • · ♦·· ··· ···· 4 44 9 44 4444
58 žádný 6-(2-morfo- linoethyloxy- karbonyl) CH2CI2:ethanol (9:1) 25 75
59 žádný 6-(3-dimethyl- aminopropyl- karbamoy1) NA 50 79
60 žádný 1-karbamoyl- methyl NA 69 60
61 žádný 1,2-(3- hydroxymethyl) -tetramethýlen NA 39 60
62 žádný 1-ethoxy- karbonylmethyl NA 47 17
63 žádný 4-methoxykarbonyl Na 78 60
64 žádný 1-(2-ethoxy- karbonylethyl NA 49 17
65 žádný 7-methoxykarbonyl NA 61 17
6 6 žádný 2-ethoxy- karbonyl NA 66 17
67 žádný 1-cyklopentyl NA 52 60
68 žádný 1-(3-tetra- hydrofuranyl) NA 59 60
69 žádný 6-N,N-dimethyl -aminosulfonyl NA 72 17
70 žádný 5-acetyl- aminomethyl dichlormethan: ethanol (95:5) až (80:20) 25 60
• 4
100 ·· ♦ 4 4 ♦ • 4 · • 4
71 žádný 1- (diethyl- karbamoy1) toluen:ethanol (95:5) 27 60
72 žádný 5-hydroxy-l— methyl NA 85 60
73 žádný 6-methoxy NA 86 60
74 žádný 6-hydroxy NA 78 *
75 žádný 6- [2-(pyrroli- din-l-yl)- ethyloxy- karbonyl NA 68 75
76 žádný 6-(2-dimethyl- aminoethyloxy- karbonyl)-1- methyl CH2CI2:methanol (90:10) až (80:20) 3 75
77 žádný 6-(3-dimethyl- aminopropyloxy -karbonyl) CH2CI2:methanol (40:60) 64 75
78 Na sůl žádný 6-karboxy-l- -(2-hydroxyethyl NA 4 6 75
79 žádný 6-{N-[2- (pyrrolidin-1- -yl)ethyl]- karbamoyl} NA 48 79
80 žádný 6-[N-(2-mor- folinoethyl)- karbamoyl] CH2C12 :methanol (95:5) 40 79
81 žádný 6- [N- (2- dimethylamino- ethyl)- karbamoyl] CH2CI2:methanol (80:20) 10 79
101 • · · · fc · • · · fcfc fcfc • · fcfc·· • fcfc · · · ·····«· · · • · · fcfcfc fcfc · fcfc fcfcfcfc
82 žádný 6-{N-[3 -(4- -methyl- piperazin-1- -yl)propyl]- karbamoyl] NA 73 79
83 žádný 6-{N- [2-pipe- ridin-l-yl)- ethyl]- karbamoyl} NA 64 79
84 žádný 6-[N-(2- dimethylaminopropyl - karbamoyl] NA 33 79
85 v χ η X zadný 6-{N-[2- (dimethylamino -ethyl)-N- methyl]- karbamoyl} NA 38 79
86 sz χ n x zadny 6 -[(4-methyl- piperazin-1- -yl)karbonyl] NA 53 79
87 žádný 5 - [2 - (piperi- din-1-yl)- ethyloxy] ethyl-acetát: ethanol (90:10) až (80:20) 22 87
88 žádný 5 -(3-dimethyl- aminopropyl- oxy) CH2C12: methanol (90:10) 12 87
89 žádný 5- (2- morfolino- ethyloxy) toluen:ethanol (95:5) 44 87
102 • 4 9 ·· · ·♦ ·· • · e · · · · · · · ··· · · ♦ · · · * • ···· · · · ···· · · · · • · ··· · · · ···· · ·· · ·· ····
90 žádný 5-(3-dimethyl- aminopropyl- oxy)-1-(iso- propyloxy- karbonyl CH2CI2 :methanol (90:10) 5 8 7
91 žádný 5-(3-dimethyl- aminopropyl- oxy)-1-methyl CH2CI2:methanol (90:10) 28 87
92 žádný 5-(2-morfoli- noethyloxy)-1- -methyl hexan:ethylacetát (80:20) až (0:100) 28 87
93 žádný 5-[2-(pyrroli- din-1- -yl)ethyloxy] ethyl- acetát: methanol (100:0)až (0:100) 21 87
94 žádný 5-(2-dimethylaminoethyl oxy ethyl- acetát: ethanol (95:5)až (0:100) 27 87
95 žádný 6-(3-dimethyl- aminopropyl- oxy) CH2CI2: methanol (85:15) 28 87
96 žádný 6-(2-morfoli- noethyloxy ethyl- acetát: ethanol (100:0)až (95:5) 43 87
97 žádný 6- [2- (piperidin-1- -yl)ethyloxy toluen:methanol ( 90:10)až ( 60:40) 28 87
98 žádný 6- [2- -(pyrrolidin- -1-yl)ethyloxy ethyl- acetát : methanol (100:0)až (60:40) 22 87
99 žádný 6-(2-dimethylaminoethyl oxy ethyl- acetát :ethanol (100:0)až (50:50) 45 87
103 · 99 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9
100 žádný 6- [2-dimethyl- amino-2- methyl)propyl- oxy ethylacetát :ethanol (95:5) 4 6 87
101 žádný 6-[2-(1- methylpyrro- lidin-(2 - yl)ethyloxy ethylacetát: methanol (100:0)až (0:100) 30 87
102 žádný 6-[2- (1- methylpiperi- din-3-yl)- methyloxy ethylacetát :ethanol (100:0)až(80:20) 39 87
103 žádný 7-(dimethyl- aminomethyl)- -6-hydroxy NA 92 Jt
104 žádný 7-(dimethyl- aminomethyl)- -6-(2-morfo- linoethyloxy) CH2CI2: methanol (90:10)až (70:30 31 Jt
105 žádný 2-methyl-5- (N'- -ethylureido NA 74 Jr
106 žádný 2-methyl-5- (p-toluen- sulfonylamino) CH2C12: ethanol (98:2) 18 Jt
107 žádný 6-[(3- dimethylamino- propyl)aminomethyl ] CH2CI2:methanol: NH4OH (40:60:10) 23 60
ΦΦ Φ ·· ♦ • « « · · · φ φ φ · · · · φ φφφφ · · φ ···· φ φ φ φ · φφφφ · ·· ·
104 • Φ ·· • φ · · φ · · φ · · φ φ · φ φ φφφφ
108 žádný 6-[(2-methoxy- ethyl)aminomethyl] NA 6,5 60
109 žádný 1- -karboxymethyl NA 58 *
110 žádný 1- [N- ( 2-morfo- linoethyl)- karbamoylmethyl ] NA 59 24
111 žádný 1- [N-(2- methoxyethyl)- karbamoylmethyl ] NA 83 24
112 žádný 1- [N- (3- dimethylamino- propyl)- karbamoylmethyl ] NA 76 24
113 žádný 1- [N- (2-(2- -pyridyl)- ethyl)- karbamoylmethyl ] NA 83 24
114 žádný l-{N-[2- -pyrrolidin-1- -yl)ethyl]- karbamoyl- methyl} NA 67 24
105
• · · » • 4 4 4
4 4
4 4
4 · •4 4444
115 žádný 7- [N- (3- dimethylamino- propyl)- karbamoyl] dichlomethan: methanol (1:1) 55 79
116 žádný 1-(4-methyl- piperazin-1- -yl)karbonylmethyl NA 63 ' 79
117 žádný 1-[N,N-bis (2- -N, Ν'-diethyl- aminoethyl)- karbamoyl- methyl ethyl-acetát: methanol (60:40) až (40:60) 44 79
118 žádný 1- (4-piperidi- nopiperidin-1- yl)karbonylmethyl dichlormethan: methanol (95:5) až (90:10) 50 79
119 žádný 1- [Ν- (2-N', N'- -diethylamino- ethyl)-N- methyl]- karbamoyl- methyl NA 91 79
120 žádný 7-karboxy NA 85 *
121 žádný 7-(4-methyl- piperazin-1- -yl)karbonyl dichlormethan: methanol (95:5) 23 79
122 žádný 7- [ 4- ( 2- -hydroxyethyl) -piperazin-1- -yl]karbonyl dichlormethan: methanol (95:5) 17 79
106 • · «fcfc • fcfcfcfc • fc fcfc » fcfc <
• fc fcfc » 4 */ označené sloučeniny se připraví z odpovídajících ( indol-3-yl)methylenbenzothiazinonů již popsaných, způsoby obecně známými pracovníkům v oboru.
Tabulka 4
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XII)
Příklad
T.t (°C)
Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
>300
67,8
68,2
4,15
9,3
9,4 (0,25 H2O) (0,5 H2O)' (1,0 H2O)’ (0,25 H2O) >325
62,5
62,5
3,4
3,4
8,6
8,6
298 - 300
345-6
303 - 5 >350
311-3
330-4 >350
275-7
233 -5
70,56
60,00
69,54
60,80
67,06
62,11
60,53
65,31
68,36
70,01
59,99
69,43
61,13
66,68
62,31
59,89
65,06
68,37
4,61
3,08
4,70
3,60
4,38
4,66
3,29
4,33
5,60
4,79
9,14 •9,17
3,21
4,49
3,55
4,68
4,55
3,63
4,50
5,51
7,77
9,01
8,34
8,69
11,44
12,46
12,03
7,59
7,57
8,99
8,71
8,40
11,27
12,38
12,01
7,53
107 • 0 « 00 0 00 00 • 00 ·0« 0 0 0 0 • 00 0000 00 0
0000 00 0 0000 000 0
0 000 000
0000 0 00 0 00 0000
37 (0,2 DMF)1 283-5 66,29 66,54 4,61 4,70 9,14 8,91
38 (0,5 H2O)' 210-2 63,98 64,34 5,10 5,01 7,46 7,31
39 185-7 NA NA NA NA NA NA
39 (sůl) (1,0 H,O)1 130-2 56,19 56,43 5,94 5,53 8,55 Tf- *»» 00
40 293-6 66,22 65,83 3,92 4,41 9,08 8,88
41 301-6 66,43 65,97 4,26 4,48 13,67 13,45
42 >330 65,00 64,75 5,45 5,58 13,78 13,60
43 320-2 65,13 64,84 4,03 3,95 7,99 7,88
44 (0,2 ethylacetat )’ 269-71 69,69 69,93 4,85 4,57 8,64 8,86
45 (0,25H2O)' 230-2 62,08 62,05 4,82 4,66 7,24 7,16
46 264-6 70,56 70,83 4,61 4,78 9,14 8,97
47 182-4 71,83 71,46 5,43 5,64 8,38 8,16
48 (0,3311,0)’ 198-200 66,14 65,98 5,97 5,92 10,51 10,23
49 >340 70,06 69,73 4,16 4,43 10,21 10,13
50 284-7 59,45 58,99 3,68 3,81 10,95 10,69
51 (0,8 H2O)' 260-2 61,54 61,55 5,30 5,29 12,48 12,31
‘ 52 262-75 66,47 66,02 4,18 4,09 11,63 41,50
53 (0,8 H,O)1 241-3 62,27 62,18 5,57 5,40 12,10 11,89
54 306-8 66,21 65,92 3,92 4,21 9,08 8,86
55 (1,8 H,O)1 >350 58,62 58,25 4,00 3,67 7,59 7,44
56 (0,5 H,O)’ 242-4 65,43 65,88 4,88 4,88 12,71 13,05
57 255-6 64,85 64,92 5,19 5,27 10,31 9,94
58 310-1 64,12 63,78 5,15 5,44 9,35 9,47
59 279-81 65,69 65,28 5,75 5,62 13,32 13,16
60 330-3 65,31 64,95 4,33 4,53 12,03 11,91
ftft ft • «
108 ftft ft • ftft ft · « • ftftftft ft ft ftftftft c • ft ftftftft • ftft ftft ft • ft ftft ftft* · • · · ftftft · ftftft • ft ftftftft
61 (0,4 EtOH)' 227-9 69,34 69,14 5,72 5,49 7,09 7,00
62 248-50 66,65 66,34 4,79 4,86 7,40 7,36
63 247-9 65,13 65,14 4,03 4,08 7,99 7,93
64 216-7 67,33 67,13 5,14 5,19 7,14 7,14
65 334-5 65,13 65,20 4,03 4,14 7,99 8,03
66 316-8 64,63 64,30 4,56 4,55 7,54 7,39
67 229-31 73,30 72,70 5,59 5,68 Ί,ΊΊ 7,73
68 228-30 69,59 68,92 5,01 5,05 7,73 7,68
69 (0,3 H2O)‘ >320 56,36 56,29 4,45 4,35 10,37 10/28
70 262-3 66,10 65,63 4,71 4,86 11,56 11,39
71 (0,3 H,O)' 178-80 66,58 66,91 5,48 5,73 10,59 10,13
72 264-7 67,06 66,68 4,38 4,49 8,69 8,57
73 306-10 67,08 66,91 4,37 4,51 8,69 8,61
74 (0,1 Η,Ο)' >335 66,21 65,67 3,92 4,27 9,08 9,38
75 (0,25 H,O)‘ 278-80 65,81 65,80 5,41 5,52 9,59 9,66
76 235-6 64,84 64,96 5,56 5,42 9,86 9,52
77 245-6 65,53 65,32 5,49 5,34 9,97 9,89
78 (2 Η,Ο)1 >350 54,79 55,05 4,36 3,99 6,38 6/28
79 (0,2 Η,Ο)1 303-5 66,09 65,76 5,64 5,53 12,84 12,78
' 80 296-300 64,27 64,15 5,39 5,68 12,49 12,23
81 (1 Η,Ο)1 285-7 62,24 62,17 5,69 5,55 13,19 12,80
82 270-2 64,44 64,10 6,24 6,15 14,45 14,63
83 314-5 67,24 66,81 5,87 5,98 12,54 12,61
84 (0.9 Η,Ο)1 262-5 63,25 63,51 5,95 5,48 12,83 12,15
' 85 (0,2 Η,Ο)1 162-5 65,13 64,87 5,80 5,93 13,21 13,38
86 (0,5 Η,Ο)1 248-51 64,62 64,27 5,42 5,48 13,01 12,92
109
4 99 Φ ΦΦ ΦΦ
Φ Φ * ΦΦΦ * Φ Φ ·
Φ Φ Φ ΦΦΦ· · Φ Φ • ΦΦΦ» Φ Φ · ···· Φ « · ·
Φ Φ φ·· φφφ
ΦΦΦΦ · Φ φφ Φ <*Φ φφφφ
87 (0,1 Η,Ο)1 261-3 68,41 68,17 6,03 6,03 9,97 10,02
88 (0.1 Η,Ο)1 283-6 66,84 66,52 5,91 6,03 10,62 10,52
*8» 265-7 65,54 65,13 5,50 5,96 9,97 9,86
90 (0,25 Η,Ο)1 197-9 64,51 64,21 6,14 6,13 8,68 8,64
91 (0,7 Η,Ο)' 213-5 65,75 65,70 6,53 6,18 10,00 10,13
' 92 (0,25 Η,Ο)1 211-3 65,51 65,71 5,84 5,88 9,55 9,39
93. (0,5 Η,Ο)1 249-53 66,64 66,43 5,84 5,61 10,14 10,03
’μ (ΙΗ,Ο)' 236-8 63,45 63,23 5,83 5,66 10,57 10,48
95 (0,2 Η,Ο)1 253-5 66,54 66,42 5,94 5,82 10,58 10,55
' 96 (0,25 Η,Ο)1 232-5 64,84 64,72 5,56 5,69 9,86 9,72
97 249-50 68,71 68,35 6,01 6,12 10,01 9,97
98 (0,5 Η,Ο)1 250-4 66,64 66,83 5,84 5,84 10,14 10,04
' 99 (0,5 Η,Ο)1 266-8 64,93 64,71 5,71 5,61 10,82 10,63
' 100 (0.25 Η,Ο)1 244-6 . 67,04 66,67 6,24 6,37 10,20 10,10
' 101 (0,5 Η,Ο)1 271-2 67,26 67,09 6,11 6,14 9,80 · 9,76
102 (0,25 Η,Ο)1 250 (d) 67,97 67,58 6,06 6,00 9,91 10,01
' ”Ó3~ 220 (d) ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ ΝΑ
104 (0,25 Η,Ο)1 244-6 64,64 64,38 6,36 6,64 11,60 11,37
105 Ο Η,Ο)1 230-5 61,44 61,72 5,40 5,07 13,65 13,46
106 (0,8 Η,Ο)1 146-8 61,28 60,99 4,65 4,73 8,57 9,02
107 (0 5 Η,Ο)1 190-4 66,48 66.54 6,55 6,49 13,48 13,27
' 108 220-4 66,47 66.27 5,58 5,70 11,07 10,90
• · • ·
9 9 99
999999 9 9
110
99 9
109 290-4 65,13 64,59 4,03 OO 7,99 8,18
110 259-60 64,91 64,72 5,67 5,69 12,11 12,01
111 289-91 64,85 64,70 5,19 5,27 10,31 10,34
112 260-1 66,33 66,21 6,03 6,10 12,89 12,71
113 282-5 68,70 68,42 OO OO 5,00 12,33 12,39
114 255-65 67,24 67,45 5,87 5,94 12,55 12,40
115 (1 H,O)' 270-2 62,99 62,75 5,98 6,13 12,78 12,90
116 (0,25 H,O)' 246 65,96 65,71 5,65 5,60 12,82 12,70
117 180-2 67,98 67,59 7,55 7,51 12,79 12,70
118 (0.25 H,O)‘ 256-8 68,95 68,96 6,48 6,51 11,09 11,08 !
119 197-200 67,50 OO r^ ^0 6,54 6,60 12,11 11,97
120 (0,1 DMF)1 >320 63,96 63,59 3,72 0 0 8,56 8,56
'121 (0,5 H,O)‘ 233-7 64,62 64,85 5,42 5,36 13,10 13,05
’ 122 (0,5 H,O)‘ 265-8 63,00 62,95 5,51 5,38 12,24 12,07
1) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
III. (7-azaindol-3-yl)methylenbenzothiazinony (XIII).
XIII.
• · • · ······· · · • · · · · • · · · · ·
111
Příklad 131
Příprava 2-{[1-(4-acetoxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
Směs 2-[(1-(4-hydroxybuty1)-7-azaindol-3-yl]methylen-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-onu (0,58 g, 1,6 mmol) a anhydridu kyseliny octové (20 ml) se zahřívá 10 minut při 100 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije za míchání do ledové vody (75 ml). Sraženina se odfiltruje a přečistí chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu : hexanu (8:2) jako mobilní fáze.
Sloučeniny podle příkladů 123-209 v tabulkách 5-36 se připraví způsobem uvedeným v těchto tabulkách s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu a vhodně substituovaného 7-azaindol-3-karboxaldehydu, pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-karboxaldehydu, imidazol-2-karboxaldehydu, imidazol-5-karboxaldehydu, furan-3-karboxaldehydu, thiofen-3-karboxaldehydu, pyrazol-4-karboxaldehydu, indol-2-karboxaldehydu, pyrrol-3-karboxaldehydu, indazol-3-karboxaldehydu, thiazol-2karboxaldehydu, pyrazol-3-karboxaldehydu, thiazol-5-karboxaldehydu, indol-4-karboxaldehydu nebo indol-7-karboxaldehyde.
Soli s kyselinou methansulfonovou se připraví způsobem popsaným v příkladu 39 (sůl).
112 • · · · · · *.
• · · ·· · · ····· • · · * • · · · · ·
Tabulka 5
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XIII).
Př. Substi - tuent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtě - žek v % Způ- sob podle př.
123 žádný 1-(4 -hydroxy- butyl toluen:ethanol (100:1)až (100:20) 52 28
124 7-NOa žádný toluen:ethanol (100:1)až(100:20) 34 28
125 7-OH žádný toluen:ethanol (100:1)až(100: 2 0) 17 28
126 žádný žádný toluen:ethanol (100:1)až(100:20) 56 28
126 sůl žádný žádný NA 87 39 (Sůl)
127 žádný 1-(2 -hydroxy- ethyloxo- methyl) dichlormethan: methanol (95:5) 19 28
127 sůl žádný 1- (2-hydroxy- ethyloxo- methyl) NA 40 39 (sůl)
128 žádný 1-(N,N- -dimethyl-3 - -aminopropyl toluen:ethanol (100:1)až(100:20) 49 28
128 sůl žádný 1-(N,N- -dimethyl-3 - -aminopropyl NA 52 39 (Sůl)
9 9
113 • · ·
9 9
9 9
9 9 9 9
9999 9 99
129 žádný 1- (2- -morfolino- ethyl toluen:ethanol (100:1)až(100:20) 26 28
129 sůl žádný 1- (2- -morfolino- ethyl NA 59 39 (sůl)
130 7-(N,N- dimethyl -3- amino- propyl- oxy) žádný toluen:ethanol (100:1)až(100:20) 37 28
130 sůl 7- (N,N- dimethyl -3- amino- propyl- oxy) žádný NA 69 39 (sůl)
131 žádný 1- (4-acetoxy- butyl) ethyl-acetát: hexan (8:2) 63 131
132 žádný 1- (2-hydroxyethyl ) CH2Cl2:EtOH (98:2)až(7:3) 29 28
133 žádný 1-methyl NA 69 28
134 žádný 1-methoxy- methyl toluen:ethanol (98:2)až (80:20) 80 60
135 žádný 1-(2-dimethyl- aminomethyl) NA 45 60
136 žádný 1-ethoxy- karbonymethyl NA 66 17
• ·
114
137 žádný 1-[N-(2-morfo- linoethyl)- karbamoyl- methyl] NA 65 24
138 žádný 1- -karboxymethyl NA 51 *
139 žádný 1- [N- (3-(4- -methylpipera- zin-l-yl)propyl) karbamoyl- methyl] NA 50 24
140 žádný 1-(4-methyl- piperazin-1- -yl)karbonyl- methyl CH2Cl2:EtOH (9:l)až(8:2) 45 24
141 žádný 1- [N- (2-N', N'- -diethylamino- ethyl)-N- -methyl]karba- moylmethyl ethyl-acetát: methanol (7:3)až (0:10) 19 24
142 žádný 1-[N-(1-ethyl- pyrrolidin-2- -yl)methyl]- karbamoy1- methyl NA 85 79
143 žádný 1-(4-methyl- homopiperazin- -1-yl)- karbonylmethyl NA 74 79
115
144 žádný 1- ( 4-ethyl- piperazin-1- -yl)karbonylmethyl CH2CI2 :methanol (95:5)až(90:10) 74 79
145 žádný 1- (4-piperidi- nopiperidin- -1- yl)karbonylmethyl toluen:methanol (6:4) 81 79
146 žádný 1-[N,N-bis(2- -N', Ν'-diethyl- aminoethyl)- karbamoylmethyl ] methanol 19 79
*/ Uvedené sloučeniny se připraví z odpovídajících již popsaných (7-azaindol-3-yl)methylenbenzothiazinonů způsoby pracovníkům v oboru obecně známými.
Tabulka 6
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XIII)
Příklad T.t Elementární analýza
(°C) uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
i 1
! 123 223-4 65,73 65,54 5,24 5,03 11,50 11,34
124 >340 56,80 56,67 2,98 3,13 16,56 16,45
125 >340 62/2 61,68 3,58 3,67 13,58 13,23
44 44
4 4 4 4
4 4 4 4
444444 4 4 • 4 4 4 • 44 4444
116
126 (0,15 H2O)‘ >340 64,86 64,91 4,14 3,85 14,02 14,19
126 i (sůí L) 341-4 52,43 52,20 3,88 3,67 10,79 10,67
127 218-20 NA NA NA NA NA NA
127 ((sul (Ι,ΟΗ,Ο)1 196-7 49,89 50,29 4,81 4,56 8,72 8,96
128 186-7 NA NA NA NA NA NA
128 ((sul (1,0 H2O)’ } 255-7 46,92 46,59 5,48 5,41 9,52 9,40
129 243-5 NA NA NA NA NA NA
129 ((sůl) (0,5 H2O)‘ 270-2 53,99 53,60 5,32 5,74 10,95 10,61
130 295-7 NA NA NA NA NA NA
130 ((sůl) (1,0 h20)' 178-9 45,68 45,95 5,33 5,04 9,26 9,22
131 158-60 64,85 64,84 5,19 5,23 10,31 10/29
132 (0,5 H2O)' 247-9 62,41 62,27 4,66 4,88 12,13 11,87
133 256-8 66,43 66,23 4,26 4,42 13,67 13,48
134 239-41 64,07 64,12 4,48 4,89 12,45 12,01
135 229-30 65,91 65,47 5,53 5,52 15,37 15,23
136 253-5 63,31 63,32 4,52 4,56 11,07 11,13
137 262-5 62,19 61,69 5,44 5,45 15,11 15,00
138 (0,5 HjO)1 296-7 59,99 60,41 3,92 4,00 11,66 11,65
139 (0,2 H2O)' 230-1 63,18 62,96 6,20 6,31 17,00 16,72
117
4 4 44 ·· • 4 4 4
4 ·
140 i (0,25 HjO)1 251-3 63,07 62,91 5,41 5,39 15,99 15,53
141 (0,25 H20)‘ 152-7 64,15 64,15 6,35 6,41 14,96 14,88
i 142 (0,2H2O)‘ 228-30 64,55 64,54 5,94 6,06 15,05 15,00
143 (0,5 H2O)’ 222-4 63,14 63,07 5,74 5,77 15,34 15,08
144 (0,25 toluen )' 224-6 65,72 65,86 5,78 6,04 14,88 14,81
145 237-40 67,04 66,61 6,23 6,29 13,96 13,92
146 (0,5 H2O)' 144-54 64,60 64,80 7,41 7,02 15,07 14,79
χ) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
IV. (Pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)methylenbenzothiazinony (XIV).
XIV.
118
Tabulka Ί
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XIV)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
147 žádný 7-benzyloxy toluen:ethanol (100:1)až (100:20) 29 28
148 žádný 7-hydroxy NA 72 *
149 žádný 1- (2-diethyl- aminoethyl)-7- -hydroxy CH2CI2:methanol (40:60)až (30:70) 45 *
*/ Uvedené sloučeniny se připraví z odpovídajících již popsaných (pyrrolo[2,3-c]pyridin-5yl)methylenbenzothiazinonů způsoby pracovníkům v oboru obecně známými.
Tabulka 8
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XIV)
! Příklad , T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
147 (0,25 H2O)' 301-2 68,38 68,67 4,36 4,33 10,40 10,53
148 (0,75 H2O)‘ >350 59,52 59,58 3,90 4,32 13,01 13,14
149 (0,75 h/o)1 >350 62,61 62,58 6,09 5,79 13,27 13,19 i 1
119 • · · · · · · 1) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
V. (Imidazol-y1)methylenbenzothiazinony (XV).
Tabulka 9
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XV)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výt ě -žek v % Způ- sob podle př.
150 žádný žádný dichlormethan: ethanol (9:1) 15 28
151 (E) iso mer žádný 4- trifluormethyl dichlormethan: ethyl-acetát k dichlormethan: ethanol (95:5)k (97:3) 20 17
151 (Z) iso mer žádný 4- trifluormethyl dichlormethan: ethyl-acetát k dichlormethan: ethanol (95:5)k (97:3) 65 17
ΦΦ ·
120 • φ φ φφφ Φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ φφ φ φφ φφφφ
152 (Z) iso mer žádný 4 -kyan 83
*/ Uvedená sloučenina se připraví z odpovídajícího již popsaného (imidazol-2-yl)methylenbenzooxazinonu způsoby pracovníkům v oboru obecně známými.
Tabulka 10
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XV)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
Ϊ 150 321-3 59,24 59,18 3,73 3,82 17,27 16,79
151 (E)- isomer 270-2 50,16 50,43 2,59 2,54 13,50 13,49
151 (E)- isomer (0,8 EtOH)1 271-4 50,37 50,59 3,70 3,64 12,07 12,04
152 (Z)- isomer (0/9 EtOH)1 >350 57,39 57,10 4,36 4,53 18,08 i 17,72 *
121 «« * ·· · ·0 • · · 0·· ·0·0 • •0 0 · 0 · 00 * 0 000« 00 0 0000 000 * • 0 000 · 0 · «··· 0 ·· · ·· 0000 ) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
VI. (1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methylenbenzothiazinony (XVI)
Tabulka 11
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XVI)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na 3-azaindolovém kruhu Mobilní fáze v chromatografii Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
153 žádný 1-CH3 toluen:ethanol (100 :1)až(100:20) 89 28
Tabulka 12
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XVI)
Příklad
T.t (°C)
Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- nale- vypo- nale- vypo- nale-
čteno zeno čteno zeno čteno zeno
332-3 66,43 66,40 4,26 4,23 13,67
153
122 • fc * · fc fc •
fcfcfcfc • fc • fcfcfc fc • fc • · • fcfcfc fcfc · ·· fcfc * fcfc · fcfc fc fcfcfc • fcfc • fc fcfcfcfc
VII. (Imidazol-5-yl)methylenbenzothiazinony (XVII)
Tabulka 13
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XVII)
Př . Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
154 žádný 4-CH3 dichlormethan: ethanol (98:2)až(95:5) 31 28
155 žádný žádný dichlormethan: methanol (8:2) 41 28
156 7-NO2 4-CH3 NA 53 28
157 7-NH2 4-CH3 dichlormethan: methanol (95:5) 16 41
158 žádný 2-CH3 ethyl-acetát: ethanol (95:5) 26 28
159 žádný 2-ethyl-4- -methyl ethyl-acetát: hexan (85:15) až (90:10) 44 28
123 • ·· fcfcfc < ···· fc • fc » a · a · fcfc fc » · fcfc « fc • •fcfc fc *· fcfc • O · fc fcfc · • fcfc fcfcfc fcfc fcfc··
160 žádný 3- (2-diethyl- aminoethyl)-4- ch3 NA 38 60
161 žádný 1-(2-diethylaminoethyl ) -4- ch3 NA 21 60
162 žádný 1-(2-morfoli- noethyl)-4-CH3 NA 6 60
163 žádný 3-(2-morfolinoethyl) -4-CH3 NA 30 60
164 (Z) iso mer žádný l-methyl-2- methylthio NA 85 17
165 směs Z/E iso- merů žádný 4-methoxykarbonyl NA 78 jako směs isomerů 17
166 (Z) iso mer žádný 4-hydroxymethyl NA 29 17
Tabulka 14
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XVII)
1 Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- ženo vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
154 255-7 60,68 60,15 4,31 4,41 16,33 16,10
! 155 314-5 59,24 59,17 3,73 4,01 17,27 17,35
156 (0,5 H2O)1 325-7 50,16 (50,20 3,56 3,82 18,00 18,05 ť j
124 ·· · ·
! 157 281-4 . 57,34 57,04 4,44 4,65 20,57 20,15
158 282-4 60,68 60,53 4,31 4,15 16,33 16,09 ,
159 280-2 63,13 63,11 5,30 5,46 14 72 14,54
160 198-9 64,01 64,01 6,78 6,81 15,72 15,65
161 150-2 64,01 63,83 6,78 6,77 15,72 15,53
162 [ 245-7 61,60 61,59 5,98 6,04 15,12 14,97
| 163 ' (0,2 ; H2O)' 200-2 61,00 60,85 6,03 5,95 14,97 14,79
164 (Z)- isomer 261-3 55,42 55,61 4,32 4,40 13,85 13,81
165 směs isomerů ' Z/E 1 262-6 55,81 55,83 3,68 3,84 13,95 13,90
166 (Z)- isomer 252-4 57,13 57,24 4,06 4 19 15,37 15,24
) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
VIII. ( furan-3-yl)methylenbenzothiazinony (XVIII)
O
125
Tabulka 15
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XVIII)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
167 žádný žádný toluen:ethanol (100:1)až(100:20) 81 28
Tabulka 16
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XVIII)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
167 193-5 64,18 64,06 3,73 3,95 5,76 5/74
IX. (Thien-3-yl)methylenbenzothiazinony (XIX)
I XIX.
Tabulka 17
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XIX) • ·
126 • * · · * · • · · · ♦ · • ······· · 1 • · · · · · e« « · · · · i
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografii Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
168 žádný žádný toluen:ethanol (100:1)až(100:20) 93 2 8
Tabulka 18
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XIX)
Příklad T.t....... (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
168 229-31 60,21 60,07 3,49 3,72 5,40 5,40
X. (Pyrazol-4-yl) methylenbenzothiazinony (XX)
XX.
Tabulka 19
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XX) « · φφ φφ φ · φ ♦ φ φ · φφφ φφφ φ · φφφφ
127 • φφφ • · φ φ · · φφφ · φφφ φ φφφφ φ · φφφφφ φ φ φφφ •ΦΦΦ φ φφ ·
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií výtě -žek v % Způ- sob podle př.
169 žádný 3-CH3 toluen:ethanol (100:1)až (100:20) 69 28
170 žádný 3-fenyl NA 89 28
171 žádný 1-(2-diethyl- aminomethyl)- -3-methyl NA 24 60
172 žádný 1-(2-diethyl- aminomethyl)- -5-methyl NA 19 60
173 žádný 1-(2-morfoli- noethyl)-3- methyl ethylacetát: ethanol (90:10) 24 60
174 žádný 1-(morfoli- nethyl) -3- methyl ethylacetát: ethanol (90:10) 33 60
175 žádný 1-CH3 NA 86 17
176 žádný 1-C (CH3)3 NA 83 17
177 žádný 1-ethoxykarbo- nylmethyl-3- -methyl CH2C12:CH3OH (100:0)až(95:5) 66 jako směs isomerů 17
178 žádný 1-ethoxykarbo- nylmethyl-5- -methyl CH2C12:CH3OH (100:0)až(95:5) 6 6 jako směs isomerů 17
179 žádný 1-karboxy- methyl-3- -methyl NA 100 *
128 • · · · · *· • * ··· ···· • · · · · · · ·· 9
9999 9. 9 9 9999 9 9 9 9
-methyl
180 žádný 1-karboxy- methyl-5- -methyl NA 97 *
181 žádný 1- [-N-(2-di- methylamino- ethyl)karbamoylmethyl ] - - 3-methyl NA 65 24
182 žádný 1- [N- (3- (4- -methylpipera- zín-1-yl)propyl )karbamoyl- methyl]-3- methyl NA 85 24
183 žádný 1-[N-(2-di- methylamino- ethyl)karbamoylmethyl] -5- methyl NA 59 24
184 žádný 1-[N-(2-morfo- linoethyl)- karbamoyl- methyl]-3- methyl NA 79 24
185 žádný 1-[(4-piperi- dinopiperidin- -1-yl)-karbonylmethyl] -3- methyl NA 86 79
129
186 žádný 1- [N- (2-N,N'~ -diethylamino- ethyl)-N- -methyl- karbamoyl- methyl]-3- methyl CH2Cl2:MeOH (4:6) 78 79
187 žádný 1-(4-methyl- piperazin-1- -yl)karbonyl- methyl-5- methy1 NA 28 79
188 žádný 1- (4-methyl- piperazin-1- -yl)karbonyl- methyl-3- -methyl NA 45 79
189 žádný 1-[N-(3- -imidazol-1- -yl)propyl)- karbamoyl- methy]-3- -methyl NA 90 79
190 žádný 1- [4- (2- hydroxyethyl)- piperazin-1- yl]karbonyl- methyl-5- -methyl NA 95 79
·· ♦ ·· ··
0 0 0 · · • · 0 0 0 0
0000000 0 0
0 0 0 0 0
0 00000
130
191 žádný l-{4 -[2-(2- -hydroxy- ethoxy)ethyl]- piperazin-1- -yl}karbonyl- methyl-5- methy1 CH2Cl2:MeOH (9:1) 59 79
★/ Uvedené sloučeniny se připraví z odpovídajících již popsaných (pyrazol-4-yl)methylenbenzothiazinonů způsoby pracovníkům v oboru obecně známými.
131 • » φ • φ · • · · · · · • · • φ · · φ φ* ·· • Φ 1 φ φ φφφφ
Tabulka 20
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XX)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza :
uhlík vodík dusík
vypo- nalečteno zeno vypo- nalečteno zeno vypo- čteno nale-j zeno
169 297-9 60,68 60,71 4,31 4,28 16,33 16,41
170 290-2 67,69 67,44 4,10 4,08 13,16- 13,06
171 (0,25 HZO)‘ 160-2 63,21 63,09 6,84 6,95 15,52 15,27
172 (0,25 H2O)‘ 197-200 63,21 63,56 6,84 6,85 15,52 15,58
173 (0,25 H2O)' 190-1 60,86 61,12 6,05 6,04 14,94 14,99
174 195-6 61,59 61,24 5,98 6,03 15,12 14,96’
175 255-6 60,68 60,83 4,31 4,53 16,33 16,29
176 228-30 64,19 64,30 5,72 5,32 14,03 14,07
177 226-7 59,46 59,63 4,99 4,94 12,24 12,20
178 231 59,46 59,47 4,99 4,94 12,24 12,16
179 (0,5 EtOH)1 278-82 56,79 56,62 4,77 5,06 12,42 11,85
180 288-92 57,13 57,49 4,16 4,34 13,32 13,26
181 253-5 59,20 58,86 6,01 5,86 18,17 17,85
132 • · · • · · • · · • · ·· · • · • · · · · • · · ♦ · · • · · · ♦ · ···· • · · ·· ·
182 (0,2 H2O)' 250-2 60,29 60,11 6/59 6,53 18,34 18,20
183 (0,2 H2O)' 220-2 58,65 58,56 6,06 5,97 18,00 17,86
184 244-5 59,00 58,84 5,89 5,95 16,38 16,45
185 (0,25 H2O)' 244-8 63,87 63,74 6,75 6,67 14,90 14,74
186 160-70 61,80 61,60 6,84 6,82 16,38 16,17
187 (0,2H2O)‘ 285-7 59,89 59,89 5,88 5,97 17,46 17,13
188 263-5 60,43 60,45 5,83 6,02 17,62 17,54
189 i 228-30 59,70 59,68 5,25 5,35 19,89 20,01
190 (0,25 EtOH)1 267-70 1 58,82 58,65 6,08 5,88 15,95 15,78
191 (1,25 H2O)’ 193-5 55,91 55,81 6,43 6,14 14,17 14,06
molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
133
4 4 44 4 4 4 44
4 4 4 4 4 4 4 1 4
4 4 4 4 4 · ·· ♦ • 4444 4 4 · ···« 4 4 · · • · 4 4 9 9 9 9
4444 · ·· · ·· ····
XI. (Indol-2-yl)methylenbenzothiazinony (XXI)
Tabulka 21
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXI)
Př . Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
192 (E) iso mer žádný žádný toluen: ethyl-acetát (95:5)až (80:20) <10 28
192 (Z) iso mer žádný žádný toluen: ethyl-acetát (95:5)až(80:20) <10 28
134 φφ Φ φφ φ φφ φφ • φ φ φφφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ «φ φ φφ φφφφ
Tabulka 22
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXI)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
1 192 1 270-2 69,84 69,81 4,14 4,32 9,58 9,24 !
ΐ (Eisomer)
192 303-5 69,41 69,26 4,18 4,22 9,52 9,19
(z- isomer)
(01 M 1
molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
XII. (Pyrrol-3-yl)methylenbenzothiazinony (XXII)
XXII.
135 • 4 4 44 44
4 4 4 4 4 »
4 4 4 4 4 4
4444444 4 4
4 4 4 4 4
4 44 4444
Tabulka 23
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXII)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
193 žádný žádný toluen:ethanol (98:2)až (95: 5) 65 28
Tabulka 24
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXII)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
j 193 260-2 64,44 64,19 4,16 4,26 11,56 íyi
XIII. (Indazol-3-yl)methylenbenzothiazinony (XXIII)
XXIII.
• ft ft • ·
136 ft ftftftft • · • ftftft ft • ft · • ft ftft • ftft · • ft 9 • · · ··· ftft ····
Tabulka 25
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXIII)
Př. Subst i - tuent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografii Výt ě -žek v % Způ- sob podle př.
194 žádný žádný NA 65 28
Tabulka 26
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXIII)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
! 194 343-5 65,51 65,21 3,78 4?15 14,32 14,42
XIV. (Thiazol-2-yl)methylenbenzothiazinony (XXIV)
Tabulka 27
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXIV)
XXIV.
137 • *
fc · • fcfcfc • fc fcfc • fcfc fc • · · fcfcfc fcfcfc • · fcfcfcfc
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtě - žek v % Způ- sob podle př.
195 žádný žádný CH2C12:ethanol (100:1) 13 28
Tabulka 28
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXIV)
Příklad T.t Elementární anal ýza
(°C) uhlík vodík dusík
vypo- nale- vypó- nale- vypo- nale-
čteno zeno čteno zeno čteno. zeno
195 272-4 55,36 55,31 3,10 3,22 10,76 10,69
XV. (Pyrazol-3-yl)methylenbenzothiazinony (XXV)
Příklad 196
Příprava 2-[(lH-pyrazol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
K míchané směsi 2-diethylfosfonyl-2H-1,4 benzothiazin-3(4H)-onu (150 mg, 0,5 mmol) a lH-pyrazole-3138 • 0 · · · 0 «0 · 000« 00 « 0000 000 0 • · · 0 0 0 0 • ·0 0 «00000 karboxaldehydu (50 mg, 0,5 mmol) v bezvodém methanolu (20 ml) se přidá roztok methoxidu sodného (30 mg, 0,55 mmol) v bezvodém methanolu (3ml). Směs se míchá 19 hodin při teplotě místnosti, vysrážená tuhá složka se odfiltruje a promyje se methanolem.
Tabulka 29
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXV)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografii Výtě - žek v % Způsob . podle př.
196 žádný žádný NA 67 196
197 žádný 5-ethoxykarbonyl NA 86 196
198 žádný 5-[N-(2-morfo- linoethyl)- karbamoyl] NA 76 24
199 žádný 5-[N-(2- -methoxyethyl) karbamoyl NA 82 24
200 žádný 5-[N-(2- -(pyrrolidin- -1-yl)ethyl)- karbamoyl NA 47 24
201 žádný 5-[N-(3-dimethylaminopropyl) - karbamoyl NA 69 24
Tabulka 30
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXV)
139 · * • · 4 • · *
4·4· ·
444« 4
Μ 4 4 4 4 4 4
4 · «τ · 4 4
4 4 4 4 4 ·
4444444 β *
4 4 4 4 4 «4 4 44 4444
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
196 284-7 59,24 58,69 3,73 3,80 17,27 17,03
197 (0,7 H2O)' 260-2 54,94 54,96 4,43 4,55 12,81 12,73
198 284-6 57,13 57,44 5,30 5,37 17,53 17,42
199 276-80 55,80 56,26 4,68 4,82 16,27 16,28 *
200 273-5 59,51 59,40 5,52 5,64 18,26 18,20
201 (0,5 i H2O)' 265 56,82 56,93 5,83 5,98 18,41 18,03
1) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
XVI. (Thiazol-5-γϊ)methylenbenzothiazinony (XXVI)
XXVI.
140
Tabulka 31
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXVI)
Př . Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromátograf i i Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
202 žádný 2-dimethyl- amino NA 83 196
Tabulka 32
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXVI)
i Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
202 (0,5 EtOH)1 258-60 55,19 55,33 4,94 4,88 12,87 12,92
-1) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
141 fcfcfc ··· · · · · • · · · · · fc ·· fc • fcfcfcfc fcfc · fcfcfcfc fcfcfc · • · fcfcfc fcfcfc •fcfcfc · ·· fc fc·····
XVII. (Indol-4-yl)methylenbenzothiazinony (XXVII)
XXVII
Tabulka 33
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXVII)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtě - žek v % Způ- sob podle př.
203 žádný žádný NA 48 jako směs isomerů Z/E 17
204 žádný 3-morfolino- methyl CH2Cl2:EtOH (100:1) až (100:4) 43 j ako směs isomerů Z/E 17
Tabulka 34
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXVII)
142
: Příklad d T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
203 218-20 69,84 69,48 4,14 4,26 9,48 9,58
204 J (0,25 H2O)' 137-40 66,73 66,66 5,47 5,58 10,61 10,56
a) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
XVIII. (Indol-7-yl)methylenbenzothiazinony (XXVIII)
H
Tabulka 35 XXVIII
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXVIII)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografii Výtě -žek v % Způ- sob podle Př·
205 žádný žádný NA 64 17
206 žádný 3-(dimethyl- amino)methyl NA 79 17
143
4 4 4 4 · 4 4 4 • · · 4 · · 4 · · 4
444444 4444444 4 4
44444444
4444 4 44 4 4· 4444
207 žádný 3-morfolino- methyl NA 90 17
208 žádný 3-piperidino- methy1 NA 85 17
209 žádný 3-(4-methyl)- piperazin-1- -yl)methyl NA 74 17
Tabulka 36
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXVIII)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
205 235-7 69,84 69,73 4,14 4,27 9,58 9,48
206 (0,1 toluen )’ 185-92 69,32 69,44 5,56 5,66 11,72 11,82
207 219-24 67,50 67,50 5,41 5,57 10,73 10,72
208 (0,5 CH3OH)' 110-15 69,60 69,28 6,21 6,19 10,36 10,22
209 (0,1 AcOEt)1 220-4 68,00 68,07 6,05 6,25 13,55 13,30
1) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
» · • » · • · · · ·
144
XIX. (Pyrrol-2-yl)methylenbenzoxazinony (XXIX)
Příklad 210
Příprava 2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu
Ke směsi 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu (1,49 g, 0,01 mol) a pyrrol-2-karboxaldehydu (1,58 g, 0,016 mol) v suchém DMF (10 ml) se v jedné dávce přidá methoxid sodný (0,65 g, 0,012 mol) . Reakční směs se zahřívá 48 hodin při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do rozdrceného ledu a ponechá se přes noc při 4 °C. Vysrážený tuhý podíl se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Sraženina se pak zahřeje na teplotu varu s ethanolem (150 ml) a filtrací za horka se odstraní nečistoty. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi toluen:ethyl-acetát (95:5) jako mobilní fáze.
Příklad 221
Příprava (Z) a (E)-2-[(l-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu
Ke směsi 2-diethylfosfonyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)~ -onu (0,57 g, 0,002 mol) a l-methylpyrrol-2-karboxaldehydu
145
4444 4 (0,22 g, 0,002 mol) v methanolu (20 ml) se v jedné dávce přidá methoxid sodný (0,15 g, 0,0027 mol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Vysrážený tuhý podíl se odfiltruje a promytím chladným methanolem se získá odpovídající (E)-isomer. Filtrát se odpaří do sucha a chromatografií zbytku na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlomethanu:ethanolu (97:3) jako mobilní fáze se získá odpovídající (Z)-isomer.
V tabulce 37 jsou uvedené připravené sloučeniny mající obecný strukturní vzorec (XXIX). Sloučeniny podle příkladů 210-220 v tabulce 37 se připraví způsobem popsaným v příkladu 210 s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzoxazin-3 ( 4H)-onu a vhodného pyrrol-2karboxaldehydu. Sloučeniny podle příkladů 221-222 uvedené v tabulce 37 se připraví způsobem popsaným v příkladu 221s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzoxazin-3(4H) a vhodného pyrrol-2-karboxaldehydu.
Tabulka 37
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXIX)
Př . Substituent na kruhu A Substitu ent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtěžek isomerů (E) v % Výtě- žek iso- meru (Z) v O, Způ- sob podle př.
210 žádný žádný toluen: ethyl-acetát (95:5) 3 20 210
• ·
146
211 6-C1 žádný toluen: ethyl-acetát (95:5) 2 22 210
212 6-CH3 žádný toluen: ethyl-acetát (95:5) 2 17 210
213 7-CH3 žádný toluen: ethyl-acetát (95:5) 2 19 210
214 6-OCH3 žádný toluen: ethyl-acetát (95:5) 1 13 210
215 7-C1 žádný toluen: ethyl-acetát (95:5) 2 23 210
216 7-OCH3 žádný toluen: ethyl-acetát (95:5) 1 19 210
217 6-CN žádný toluen: ethyl-acetát (95:5) 0 15 210
218 5-CH3 žádný toluen: ethyl-acetát (95:5) 1 19 210
219 6,7-C1 žádný toluen: ethyl-acetát (95:5) 1 20 210
220 žádný 5-CH3 toluen: ethyl-acetát (90:10) 0 9 210
fc
147 ·· · ·· ·· • ♦ · · ♦ · • · · * · · ······· 9 9 • 9 «99 »9 9 99 9999
221 žádný 1-methyl dichlormethan: ethanol (97:3) 57 23 22Ί
222 žádný 3,5- dimethyl toluen: toluen-ethanol (90:10) 39 34 221
223 sůl žádný 3,5- dimethyl -4-amino methyl NA 43 ★
224 žádný 3,5- dimethyl -4-amino methyl NA 74 *
*/ Uvedené sloučeniny byly připravené již z uvedených (pyrrol-2-yl)methylenbenzoxazinonů způsoby pracovníkům v oboru obecně známými. Sloučenina 223 je hydrojodid.
Tabulka 38
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXIX)
říklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
210 i (E)-isomer 233-5 69,02 69,04 4,46 4,45 12,38 12,18
210 (Z)-isomer 1 263-5 69,02 68,91 4,46 4,59 12,38 12,21
*
148 • Φ Φ ΦΦ Φ ΦΦ 99
Φ·Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ Φ
Φ ΦΦΦΦ φ Φ φ ΦΦΦΦ φφφ φ
Φ Φ ΦΦΦ φφφ ••ΦΦ · ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ
211 (E)-isomer 259-61 59,90 59,40 3,48 3,52 10,75 10,53
211 (Z)-isomer 284-6 59,90 59,89 3,48 3,59 10,75 10,54
212 (E)-isomer 243-6 69,99 69,70 5/)3 5,28 11,66 11,62
212 (Z)-isomer 299-300 69,99 69,86 5,03 5,09 11,66 11,52
213 (E)-isomer 205-8 69,99 69,76 5,03 5,01 11,66 11,56
213 (Z)-isomer (0,25 H2O)’ 250-2 68,64 68,91 5,10 4,80 11,46 11,32
214 (E)-isomer 230-2 65,62 65,38 4,72 4,96 10,93 o 00
214 (Z)-isomer 250-1 65,62 65,48 4,72 4,54 10,93 10,86
215 (E)-isomer 240-2 59,90 60,03 3,48 3,71 10,75 10,67
215 (Z)-isomer 278-80 59,90 60,11 3,48 3,70 10,75 10,51 *
216 (E)-isomer 214-7 65,62 65,51 4,72 4,91 10,93 00 N) 1
216 (Z)-isomer 276-8 65,62 65,61 4,72 4,74 10,93 10,92
217 (Z)-isomer 285-7 66,93 66,61 3,61 3,90 16,72 16,53
218 (E)-isomer 220-2 69,99 69,75 5,03 5,10 11,66 11,58
φφφ φ · · • φ φ φφφ φ φφφ φ φφφ φ φ-φφφφ φ φ φφφφφ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φφ φ
149 • * ·Φ· ·
218 (Z)-isomer 256-8 69,99 70,13 5,03 5,24 11,66 11/8
219 (E)-isomer 272-4 52,91 53,04 2,73 2,81 9,49 9,43
219 (Z)-isomer 323-5 64,72 64,48 4,59 4,66 17,41 17,20
220 (Z)-isomer 248-50 69,99 69,81 5,03 5,09 11,66 11,36
221 (E)-isomer 218-20 69,76 69,99 4,94 5,03 11,57 11,66
221 (Z)-isomer 263-5 59,76 69,30 4,94 5,23 11,57 11,41
222 (E)-isomer (0.2H,O)‘ 224-6 69-86 69/6 5,63 5,65 10,86 10,69
' 222 (Z)-isomer (0.2 C2H5OH)' 248-50 70,19 70,02 5,81 5/7 10,63 10,69
223 salt (E)-isomer ‘ 223-5 49,21 49,41 5,05 5,02 9/6 9,99
224 (Z)-isomer «V H2O)' 234-6 68,24 67,85 6,87 6,80 13,26 12,99
! -1) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje ί rozpouštědlo v indikovaném množství.
·· · ·· ·· • ♦ · · ♦ · · • · · · · · * • · ······· · ♦ • · · · · · •fc · fcfc ····
150 x) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
XX. (Indol-3-yl)methylenbenzoxazinony (XXX)
Příklad 225
Příprava 2-[(indol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3- (4H)-onu
Ke směsi 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu (1,49 g, 0,01 mol) a indol-3-karboxaldehydu (2,32 g, 0,016 mol) v suchém DMF (10 ml) se přidá v jedné dávce methoxid sodný (0,65 g, 0,012 mol). Reakční směs se zahřívá 24 hodin při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a vlije se na rozdrcený led a ponechá se přes noc v lednici. Vysrážená tuhá hmota se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Surový produktse zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi toluen:ethyl-acetát (9:1).
Příklad 231
Příprava 2-[(6-methoxykarbonylindol-3-yl)methylene]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu
Ke směsi 2-diethylfosfonyl-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)ft
151 ♦ ft ft • ftft • ftftftft • ft • ftftft · • ft * ft · • ft ftft ftft · • ftftft···· · ft ftft · ftftft • ft · ftft ftftftft toku, pak se ochladí na teplotu místnosti, vysrážený tuhý podíl se odfiltruje, promyje se methanolem a vysuší se. Výtěžek ve formě směsi isomerů je 2,78 g (87 %) .
Příklad 232
Příprava (Z)-2 - [ (6-karboxyindol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu
2-[ (β-methoxykarbonylindol-3-yl)methylen]-2H-1, 4-benzoxazin-3(4H)-on (2,16 g, 0,008 mol) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku ve vodném roztoku hydroxidu sodného.(6,5 g ve 110 ml). Pak se roztok ochladí a okyselí se koncentrovanou HC1. Vysrážený tuhý podíl se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením se získá 1,8 g (69 %) produktu ve formě (Z)-isomerů.
Příklad 233
Příprava (Z)—2—{[6-(N,N-dimethyl-3-aminopropylkarbamoyl)indol-3-yl]methylen}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu
K roztoku (Z)-2-{[6-karboxyindol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu (0,9 g, 0,0028 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu (45 ml) se v jedné dávce v atmosféře dusíku přidá karbonyldiimidazol (0,6 g, 0,0037 mol). Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při 40 °C. Pak se přidá N, N-dimethyl-3-am'inopropylamin (0,92 g, 0,009 mol) a směs se zahřívá 20 hodin při 40 °C. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se míchá s dichlormethanem. Vysrážená tuhá hmota se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a vysuší se. Surový produkt se přečistí rekrystalizací ze směsi N,Ndimethylformamid:voda.
Sloučeniny podle příkladů 225-230 uvedené v tabulce
152 • 9 • » • ••9 • 9 • 999 η
• ·
9 • ·
9
99 «9 · se připraví způsobem popsaným v příkladu 225 s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu a a vhodně subsituovaného indol-3-karboxaldehydu. Sloučeniny podle příkladů 231-233 se připraví způsobem, popsaným výše. Sloučenina podle příkladu 234 uvedená v tabulce 39 se připraví způsobem popsaným v příkladu 221 s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu a vhodně substituovaného indol-3-karboxaldehydu.
Tabulka 39
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXX)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografii Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
225 žádný žádný toluen:ethylacetát (9:1) 24 225
226 žádný 1- ( 4-hydroxy- butyl) toluen:ethylacetát (9:1) 21 225
227 6-CH3 žádný toluen:ethylacetát (9:1) 19 225
228 6-C1 žádný toluen:ethylacetát (9:1) 18 225
229 7-CH3 žádný toluen:ethylacetát (9:1) 15 225
230 5-CH3 žádný toluen:ethylacetát (9:1) 20 225
231 žádný 4-methoxykarbonyl NA 87 jako směs isomerů 231
··« · ·· < ·« * • ·»·· · * · ··«· * · «t » • · ··» ··· •••· ♦ ·· · *· I*··
232 (Z) iso mer žádný 6-karboxy NA 69 232
233 (Z) iso mer žádný 6-(N,N- -dimethyl-3 - -aminopropyl- karbamoyl NA 90 233
234 (Z) iso mer žádný 6-N,N- -dimethyl- aminosulfonyl dichlormethan: ethylacetát (8:2) 15 221
234 (E) iso mer žádný 6-N,N- -dimethyl- aminosulfonyl dichlormethan: ethyl-acetát (8:2) 55 221
• ·
154
Tabulka 40
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXX)
Příklad T.t (°C) “ 300 Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno 10,14 nale- zeno 9,91
225 73,90 73,42 4,38 4,74
226 222-5 71,47 70,96 5,85 6,20 7,94 7,45
227 (0,1 H2O)> 235-7 74,01 73,61 4,89 4,90 9,59 9,29
228 315-8 65,71 65,33 3,57 3,61 9,02 8,96
229 309-12 74,47 74,50 - 4,86 4,92 9,65 9,46
230 310-12 74,47 74,15 4,86 5;03 9,65 9,70
231 (Z)-isomer 215-20 NA NA NA NA NA NA
232 (Z)-isomer >350 NA NA NA NA NA NA
233 (0,3 H2O)· 250-3 67,40 67,38 6,05 6,23 13,67 13,56
234 (Z)isomer 315-7 59,52 59,41 4,47 4,63 10,96 10-,73
234 (E)isomer 248-50 59,52 59,58 4,47 4,58 10,96 10,87 i
1) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
« · • fc
155 • fcfcfcfc fcfc · fcfcfcfc fcfcfc · • · fcfcfc fcfcfc •fcfcfc · fcfc · fcfc ····
XXI. (7-azaindol-3-yl)methylenbenzoxazinony (XXXI)
XXXI
Sloučenina podle příkladu 23yse připraví způsobem popsaným v příkladu 221 s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu a vhodně substituovaného 7-azaindol-3-karboxaldehydu.
Tabulka 41
Připravená sloučenina obecného strukturního vzorce (XXXI)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografií Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
235 žádný žádný ethanol 65 jako směs isomerů 221
• · • ·
156 • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · ···· ······· · · • · · · · · · • ·· · ······
Tabulka 42
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXXI)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
235 (0,2 C2H5OH)‘ >350 68,75 68,44 4,29 4,19 14,67 ř—· 00 1
✓ ) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
XXII. (Fenyl)methylenbenzoxazinony (XXXII)
Příklad 236
Příprava 2-[(4-kyanfenyl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3 ( 4H)-onu
157 ··· ·«· · · · · ··· ···· · · · • ···· · · · ···· · · · · • · · · · ··· ···· · ·· · ······
Ke směsi 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu (1,49 g, 0,01 mol), anhydridů kyseliny octové (4 ml) a triethylaminu (2 ml) se přidá 4-kyanbenzaldehyd (1,98 g, 0,015 mol). Směs se zahřívá 7 hodin při teplotě zpětného toku, pak se ponechá při teplotě místnosti a vlije se na rozdrcený led. Vysrážená tuhá složka se odfiltruje a promyje se acetonitrilem. Surový produkt se přečistí rekrystalizací z DMF:ethanolu.
Příklad 237
Příprava 2-[( 4-dimethylaminofenyl)methylen]-2H-1, 4-benzoxazin-3(4H)-onu
Ke směsi 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu (1,49 g, 0,01 mol) a 4-dimethylaminobenzaldehydu (2,38 g, 0,016 mol) v suchém DMF (10 ml) se přidá v jedné dávce methoxid sodný (0,65 g, 0,012 mol). Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a vlije se na rozdrcený led. Vysrážený tuhý podíl se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Surový produkt se přečistí rekrystalizací z ethanolu.
Příklad 241
Příprava 2-[(4-aminofenyl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-onu
Ke směsi 2-[(4-nitrofenyl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu (0,57 g, 0,002 mol) a hydrátu hydrazinu (1 ml) v ethanolu (20 ml) se přidá za míchání po částech katalytické množství Raney-niklu. Reakční směs se. zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha.
Surový produkt se přečistí rekrystalizací z ethanolu.
158
00 0 0 • · · » 0 0 0 0
00 • 0 0 0 ·· *
Příklad 242
Příprava 2 - [(4-hydroxyfenyl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-onu
Směs 2-[(4-acetoxyfenyl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu (0,49 g, 0,0016 mol) a NaOH 10% (30 ml) se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí a okyselí se HC1 6 mol/l. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Surový produkt se přečistí rekrystalizací z ethanolu.
Příklad 245
Příprava 2-[(4-oxamidinfenyl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-onu
Směs hydroxylamin-hydrochloridu (145 mg, 2 mmol), uhličitanu sodného (106 mg, 1 mmol), 2-[(4-kyanfenyl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu (262 mg, 1 mmol) v ethanolu (25 ml) a vodě (3 ml) se zahřívá 25 hodin při teplotě zpětného toku. Vysrážená tuhá hmota se odfiltruje a rekrystalizací z ethanolu se získá 180 mg (61 %).
V tabulce 43 jsou uvedené připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce XXXII. Sloučeniny podle příkladů 236, 241, 242 a 245 se připraví způsobem popsaným výše. Sloučeniny podle příkladů 237-240 se připraví způsobem popsaným v příkladu 237. Sloučeniny podle příkladů 243 a 244 se připraví způsobem popsaným v příkladu 241 a sloučenina podle příkladu 246 se připraví způsobem popsaným v příkladu 236 s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu a vhodně substituovaného benzaldehydu.
·· • · ··
159 · · · · · · · · · · ··· · · · · ·· 4 • 444· 44 · 4444 444 4 · · · · · 4 4
4444 · 44 4 4· 4444
Tabulka 43
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXXII)
Př . Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Rozpouštědlo pro rekrystalizací Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
236 žádný 4-CN DMF-ethanol 37 236
2 3.7 žádný 4-N (CH3)2 ethanol 30 237
238 6-C1 4-N (CH3)2 DMF-ethanol 40 237
239 6-CH3 4-N (CH3)2 DMF-ethanol 45 237
240 7-CH3 4-N (CH3)2 acetonitril 35 237
241 žádný 4-NH2 ethanol 64 241
242 žádný 4-OH NA 97 242
243 6-NH2 4-NH2 ethanol 74 241
244 7-NH2 4-NH2 i . _. Kinu-· ethanol-hexan 20 241
245 žádný -NH 2 ethanol 61 245
246 žádný 3,4- (OCOCH3) 2 ethyl-acetát 10 · 236
Tabulka 44
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXXII)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
236 330-2 73,27 73,20 3,84 4,09 10,68 10,61
237 245-7 72,84 72,83 5,75 5,78 9,99 9,89
238 307-9 64,87 64,71 4,80 4,69 8,90 9,17
239 290-2 73,45 73,24 6,16 6,21 9,52 9,51
240 240-3 72,56 72,51 6,22 6,20 9,40 9,37
241 297-299 71,42 71,30 4,79 4,84 11,10 11,02
·· ·· • · · · • · · • 9 · • 9 9 ·· ··9 · «· · • ·
160
242 275-7 70,47 70,19 4,68 4,78 5,34 5,28
243 285-7 67,41 67,07 4,90 5,07 15,72 15,56
244 1 277-9 65,76 65,12 5,78 5,52 14,03 14,59
; 245 276-8 65,08 65,18 4,44 4,71 14,23 13,87
246 í 223-5 64,59 64,50 4,28 4,53 3,96 3,86
XXIII. (Thien-3-yl)methylenbenzoxazinony (XXXIII)
V tabulce 45 jsou uvedené připravené sloučeniny mající obecný strukturní vzorec (XXXIII). Sloučeniny podle příkladů 247-249 se připraví způsobem popsaným v příkladu 236 s použitím vhodně susbtituovaného 2H-1,4-benzoxazin3(4H)-onu a vhodně susbtituovaného thiofen-3karboxaldehydu. Sloučeniny podle příkladů 248 a 249 se následně hydrogenuji způsobem popsaným v příkladu 241 a připraví se tak sloučeniny podle příkladů 250 a 251.
Tabulka 45
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXXIII)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Rozpouštědlo pro rekrystalizací Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
247 žádný žádný acetonitril 50 236
161
248 6-NO2 žádný DMF 55 236
249 7-NO2 žádný DMF 57 236
250 6-NH2 žádný ethanol 68 241
251 7-NH2 žádný ethanol 97 241
Tabulka 46
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXXIII)
Příklad T.t (°c) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
4 247 256-7 64,18 63,97 3,73 3,77 5,76 5,71
248 284-7 54,16 53,99 2,80 2,97 9,72 9,50
249 335-8 54,16 54,09 2,80 2,95 9,72 9,62
» 1 250 295-7 60,45 60,39 3,90 3,90 10,85 10,60
251 243-5 60,45 60,66 3,90 4,11 10,85 10z85 ί
XXIV. (Thien—yl) methylenbenzoxazinony (XXXIV)
XXXIV.
Sloučeniny podle příkladů 252, 256 a 257 uvedené v tabulkách 47-52 se připraví způsobem popsaným příkladu 236 s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu a vhodně substituovaného thiofen-2karboxaldehydu, pyridin-3-karboxaldehydu nebo trans-
162 • 4 • 4 4 » 4 44 4
4 44
4444 cinnamylaldehydu. Sloučenina podle příkladu 252 se následně hydrogenuje za podmínek popsaných v příkladu 250 a připraví se tak sloučenina podle příkladu 253.
Tabulka 47
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXXIV)
Př . Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Rozpouštědlo pro rekrystalizací Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
252 7-NO2 žádný DMF 55 236
253 7-NH2 žádný ethanol 81 250
254 7-NH2 3-CH3 ethanol 90 241
255 7-NH2 5-CH3 ethanol 74 241
Tabulka 48
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXXIV)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
i 252 336-8 54,16 54,13 2,80 2,86 9,72 9,68
253 267-9 60,45 60,60 3,90 4,20 10,85 10,70
' 254 268-70 61,75 62,07 4,44 4,77 10,29 9,94
255 282-84 1 61,75 61,98 4,44 4,61 10,29 10,06
• Φ • · • · φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦ Φ φ Φ Φ • Φ Φ • Φ Φ · ·
163 »9 « • Φ • ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ • ♦ Φ Φ
Φ · «
Φ · · Φ • ΦΦΦ
Φ · Φ ΦΦΦΦ
XXV. 2-[(Pyrid-3-yl)methylen]-2Η-1,4-benzoxazin-3(4H)-ony (XXXV)
Tabulka 49
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXXV)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Rozpouštědlo pro rekrystalizací Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
256 žádný žádný ethanol 34 236
Tabulka 50
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXXV)
Příklad T . t Elementární analýza
°C) uhlík vodík dusík
vypo- nale- vypo- nale- vypo- nale-
čteno zeno čteno zeno čteno zeno
256 257-8 70,58 70,46 4,23 4,31 11,76 11,65
XXVI. 2 - ( cinnamyliden)-2H-1, 4-benzoxazin-3(4H)-ony (XXXVI)
· 9
4 4
49
4 4 9
4 4
9 4 4
4 4
4444
XXXVI.
Tabulka 5 1
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXXVI)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Rozpouštědlo pro rekrystalizací Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
257 žádný žádný DMF—acetonitril 30 236
Tabulka 52
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXXVI)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
257 295-7 77,55 77,39 4,98 5,26 5,32 5,15
XXVII. (Pyrrol-3-yl)methylenbenzoxazinony (XXXVII)
xxxvn.
• 11 ···«
165 fc* • ♦ • * • · · • 9 9 9 fc* * • · ·*·· ·· · » • · ·* • · fc « « ♦ • fcfc
9 9 ·* ··♦·
Sloučenina podle příkladu 258 se připraví způsobem podle příkladu 210 s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu a vhodně substituovaného pyrrol-3-karboxaldehydu.
Tabulka 53
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXXVII)
Př. Substituent na kruhu A Substituent kruhu B na Mobilní fáze použitá v chromatografií Výtě -žek v % Způ- sob podle př.
258 žádný žádný toluen:ethylacetát (95:5)až (90:10) 15 210
Tabulka 54
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXXVII)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nalezeno |
: 258 240 69,02 68,69 4,59 4,42 12,21 12,30
XXVIII. (Pyrazol-4-yl)methylenbenzoxazinony (XXXVIII) • · • · · · · · · • · · ···· ·· · • ···· · · · ···· · · · ·
166
Sloučenina podle příkladu 259 uvedená v tabulce 55 se připraví způsobem popsaným v příkladu 210. Sloučeniny podle příkladů 260-266 uvedené v tabulkách 55-58 se připraví způsobem popsaným v příkladu 221 s použitím vhodně substituovaného 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu a vhodně substituovaného pyrazol-4-karboxaldehydu, imidazol5-karboxaldehydu nebo imidazol-2-karboxaldehydu.
Tabulka 55
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXXVIII)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromato- grafii Výtě- žek v % isomer (E) Výtě- žek v % isomer (Z) Způ- sob podle př.
259 žádný 3-CH3 ethyl-acetát: dichlormethan (50:50) NA 20 210
260 žádný 3-CH3 dichlormethan: ethylacetát (50:50)až (30:70) 66 12 221
• · fcfcfc fc··*
9·· 9999 fcfc · • ···· * · fc fcfc·· fc · fc ·
9 9 9 9 9 9
167
Tabulka 56
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXXVIII) fc ·
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
259 (Z)- isomer 323-5 64,72 64,48 4,59 4,66 17,41 17,20
260 (E)- isomer (0,5 · C2H5OH)‘ 271-3 63,62 63,04 5,33 5,04 15,90 16,07
260 í (Z)í isomer (0,2 C2HjOH)‘ 321-3 64,24 64,44 4,91 4,91 16,78 16,48
-1) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
XX IX. (Imidazol-5-yl)methylenbenzoxazinony (XXXIX)
V—/
XXXIX.
168 • · · • · · · • · · 4 4 4 4
44·· · · ·····
4 4 4 · ••44 4 4· *
Příklad 261
Příprava (E)-2-[(imidazol-5-yl)methylen]-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on-hydrochloridu
Ke směsi (E)-2-[(imidazol-5-yl)methylen]-2H-1,4-benzoxazinonu (0,76 g, 0,0033 mol) v dichloromethanu: ethanolu 2:1 (120 ml) se přidá po kapkách roztok HCl 1 mol/l v etheru (7 ml). Reakční směs se pak míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Vysrážený tuhý podíl se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a vysuší se. Výtěžek je 0,58 g (66 %) .
Tabulka 57
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XXXIX)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografii Výtě- žek v % isomer (E) Výtě- žek v % isomer (Z) Způ- sob podle Př.
261 žádný žádný toluen:ethanol (95:5)až (80:20) 70 17 221
261 sůl žádný žádný NA 66 261 (sůl)
262 žádný 4-CH3 toluen:methanol (90:10) 63 16 221
263 žádný 4-CH2OH NA 70 - 221
264 žádný 1-methyl -2- methyl- thio NA 64 221
·· 9 ·· ·« ·· ··· ·'«· • · · · · · · · · * • ···· · · · ···· · · · · • · · · · · · ·· · ·· · ·♦····
Tabulka 58
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XXXIX)
169
Příklad T.t (°C) 272-4 Elementární analýza η
uhlík vodík dusík
vypo- čteno 63,43 nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno 18,49 nale- zeno 18,20
261 (E)- isomer 63/3 3,99 4,06
261 (salt) (E)isomer (0,3 h20)‘ 268-71 53,56 53,53 3,97 3,84 15,61 15,42
261 (Z)- isomer >300 63,43 62,82 3,99 4,06 18,49 17/4
262 (E)- isomer (0/3 C2H5OH)‘ 275-7 63,93 63,54 5,13 4,80 16,33 16,40
262 (Z)- isomer (0,2 C,H,OH)' 297-300 64,26 63,79 4,91 4/8 16,78 16,55
263 (E)- isomer 262-4 15,77 15,88 4,61 4,43 60,40 60,04
264 (E)- isomer 247-9 58,52 58,57 4,56 4,80 14,62 14,64
x) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
170
XXX. (Imidazol-2-yl)methylenbenzoxazinony (XL)
XL.
Připravené sloučeniny
Tabulka obecného strukturního vzorce (XL)
Př. Substituent na kruhu A Substituent na kruhu B Mobilní fáze v chromatografii Výtě- žek v % isomer (E) Výtě- žek v % isomer (Z) Způ- sob podle př.
265 žádný žádný toluen .-ethanol (93:7) 63 221
266 žádný 4-tri- fluor- methyl dichlormethan: ethyl-acetát: dichlormethan: ethanol (95:5) až ((90:10) 65 16 221
267 žádný 4- -karboxy NA 71 *
*/ uvedená sloučenina byla připravená z odpovídajícího (imidazol-2-yl)methylenbenzoxazinou již popsaného způsoby obecně známými pracovníkům v oboru.
• ·
171
Tabulka 60
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XL)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
265 (E)isomer 304-6 63,43 63,03 3,99 4,01 18,49 18,28
266 (E)isomer 290-2 52,89 52,59 2,73 2,98 14,23 13,90
266 (Z)isomer 314-6 52,89 52,24 2,73 2,83 14,23 13,80
267 (Z)isomer >300 57,57 57,38 3,34 3,34 15,49 15,23
XXXI. Vinylidenbenzothiazinthiony (XLI)
XLI.
Příklad 268
Příprava 2-[(indol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3- (4H)-thionu
Směs 2H-1,4-benzothiazin-3 (4H)-thionu (0,36 g, 2,0 mol), indol-3-karboxaldehydu (0,33 g, 2,3 mmol) a piperidinu (3 kapky) v suchém ethanolu (8 ml) se zahřívá h při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a surový produkt se přečistí rekrystalizací z toluenu.
172 • · · · « · · • · · · · * · · ···· · · · ···· φ · e · • · · · φ · · • ·· · φ · φ φφ
Sloučeniny podle příkladů 268-270 uvedené v tabulce 61 se připraví způsobem popsaným v příkladu 268 s použitím vhodně substituovaného 2H-1, 4-benzothiazin-3(4H)-thionu a indol-3-karboxaldehydu, 7-azaindol-3-karboxaldehydu, nebo pyrrol-2-karboxaldehydu.
Tabulka 61
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XLI)
Př. č. R Rozpouštědlo pro rekrystalizací Výtěžek v % Způsob podle př.č.
268 indol-3-yl toluen 83 268
269 7-azaindol-3-yl DMF-acetonitril 87 268
270 pyrrol-2-yl ethyl-acetát:hexan 64 268
Tabulka 62
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XLI)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
i 268 253-6 66,20 66,16 3,92 4,01 9,08 8,96
269 287-90 62,11 OO 00^ i-H <3 3,58 3,91 13,58 13/57
270 205-6 60,44 60,23 3,90 3,92 10,84 10,71 f.
XXXII. Vinylidenbenzoxazinthiony (XLII)
XLII.
• 9
173 • 999 ·· • · · 9 • · *
9 9 • 99 • 9 9 9 9 9
Příklad 271
Příprava 2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3- (4H)-thionu
Směs 2H-1,4-benxoxazin-3(4H)-thionu (0,33 g, 0,002 mol), pyrrol-2-karboxaldehydu (0,2 g, 0,021 mol) a 3 kapek piperidinu v ethanolu (14 ml) se zahřívá 3 h při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vysrážený produkt se odfiltruje. Surový produkt se promyje ethanolem a přečistí se rekrystalizací z toluenu.
Sloučeniny podle příkladů 271 a 272 uvedené v tabulce 63 se připraví způsobem popsaným v příkaldu 271 s použitím 2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-thionu a indol-3-karboxaldehydu nebo pyrrol-2-karboxaldehydu.
Tabulka 63
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XLII)
Př . č. R Rozpouštědlo pro rekrystalizací Výtěžek Způsob
v % podle př.č.
271 pyrrol-3-yl toluen 64 271
272 indol-3-yl ethanol 67 271
Tabulka 64
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XLII)
174 »··· · ·
Elementární analýza
Příklad
271
272
T.t (°C)
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
64,44 64,61 4,16 4,10 11,56 11,30
69,84 69,65 4,14 4,18 OO 9,34
XXXIII. Iminovinylidenbenzothiaziny (XLIII)
XLIII.
Příklad 273
Příprava 3-hydroxyimino-2-[ (pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazinu
Směs 2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3-(4H)-thionu (1,70 g, 6,6 mmol) (příklad 270), hydroxylamin-hydrochloridu (1,38 g, 20,0 mmol) a triethylaminu (2,18 g, 20,0 mmol) v suchém ethanolu (50 ml) se za míchání zahřívá 24 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím mobilní fáze hexan:ethanol (9:1).
Příklad 276
175 • 0 · • ···»
0 ·
0 0 0 0 • 0 0 0 • 00 ·
Příprava 3-acetyloxyimino-2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazinu
K roztoku 3-hydroxyimino-2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazinu (0,27 g, 1,05 mmol) (příklad 273) v suchém pyridinu (1,5 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (1,3 ml, 13,78 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se vlije do ledové vody a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje 10% HC1 a solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu do sucha. Zbytek se přečistí s použitím mobilní fáze dichlormethan:ethanol (9:1).
Příklad 277
Příprava 3-benzoyloxyimino-2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazinu
Směs 3-hydroxyimino-2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazinu (0,28 g, 1,09 mmol) (sloučenina podle příkladu 273), benzoylchlorid (0,15 g, 1,09 mmol) a suchý pyridin (2 kapky) v suchém toluenu (5 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se toluenem a přečistí se chromatografii na sloupci silikagelu s použitím mobilní fáze dichlormethan:ethyl-acetát (25:1) .
Sloučeniny 274 a 275 uvedené v tabulce 65 se připraví způsobem podle příkladu 273 s tím rozdílem, že se použije
2- [ (indol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)thion (sloučenina 268) nebo 2-[ (7-azaindol-3-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-thion (sloučenina 269) místo
2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)thionu.
176 • · · φ φφφφ φ • . φ
ΦΦΦΦ 9
ΦΦ * • Φ Φ
Φ Φ Φ ·
Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
ΦΦ Φ
ΦΦ ΦΦ • Φ Φ Φ • Φ Φ • · Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ
Tabulka 65
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XLIII)
Př. č. R R3 Rozpouštědlo pro chromatografií Výtěžek v % Způsob podle př.č.
273 pyrrol-2-yl H hexan:ethanol (9:1) 55 273
274 indol-3-yl H hexan:ethanol (9:1) 18 273
275 7-azaindol- -3-yl acetyl hexan:ethanol (9:1) 10 273
276 pyrrol-2-yl acetyl dichlormethan: ethanol (9:1) 71 276
277 pyrrol-2-yl benzoyl dichlormethan: ethyl-acetát (25:1) 46 277
Tabulka 66
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XLIII)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
273 vypo- čteno 60,68 nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
204-5 60,84 4,31 4,48 16,33 16,28 i
274 295-8 66,43 66,49 4,26 4,28 13,67 13,73
275 >330 62,32 62,09 3,92 4,10 18,17 17,81
276 182-5 60,19 6Ο72 4,38 4,45 14,04 13,98
277 188-9 66,47 66,38 4,18 4,21 11,63 11,56
177 ♦ · · φφφ φ φφφφ • φ φφφφ φ φφφφ
XXXIV. Iminovinylidenbenzoxaziny (XLIV)
XLIV.
Příklad 278
Příprava 3-hydroxyimino-2- [ (pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4 benzoxazinu
Směs 2 -[(pyrrol-2-yl) methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3- (4H)-thionu (0,17 g, 0,7 mmol) (příklad 271), hydroxylamin-hydrochloridu (0,45 g, 6,0 mmol) a triethylaminu (0,6 ml, 6,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 6 h. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se promísí s ethylacetátem (30 ml) a zfiltruje se. Filtrát se odpaří do sucha a získá se tak surový produkt, který se přečistí rekrystalizací z ethyl-acetátu:hexanu.
Sloučenina podle příkladu 279 uvedená v tabulce 67 se připraví způsobem popsaným v příkladu 278 s tím rozdílem, že se použije 2-[ (indol-3-yl) methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3- (4H)-thion místo 2-[ (pyrrol-2-yl)methylen]-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-thionu.
Tabulka 67
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XLIV)
178
4 4 4 • •94 9
44449 4 9 4 4 4 4
9
Př. č. R R3 Rozpouštědlo pro rekrystalizací Výtěžek v % Způsob podle př. č.
278 pyrrol-2-yl H ethyl-acetát: hexan 65 278
279 indol-3-yl H ethyl-acetát: hexan 84 278
Tabulka 68
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XLIV)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
278 192-4 64,72 64,43 4,60 4,53 17,42 17,15
279 226-8 70,09 69,75 4,50 4,57 14,42 14,18
XXXV. 1,1-dioxovinylidenbenzothiazinony (XLV)
H
Příklad 280 XLV.
I
Příprava 1, 1-dioxo-2-[(indol-3-y1) methylene]-2H-1,4 -benzothiazin-3(4H)-onu
Směs 1, 1-dioxo-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu (0,59 g,
• · • fcfc » fcfcfcfc
179 • · * fcfcfcfc • fcfcfc fcfc fc • fc · fcfcfcfc fcfcfc · fcfc · fcfcfc • fc · ·· fcfcfcfc
3,0 mmol), indol-3-karboxaldehydu (0,48 g, 3,3 mmol) a piperidinů (3 kapky) v bezvodém ethanolu (6 ml) se zahřívá 17 hodin při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje a přečistí se rekrystalizací z ethyl-acetátu-hexanu.
Sloučeniny podle příkladů 281 a 282 uvedené v tabulce 69 se připraví způsobem popsaným v příkladu 280 s tím rozdílem, že místo indol-3-karboxaldehydu se použije 7azaindol-3-karboxaldehyd nebo pyrrol-2-karboxaldehyd.
Tabulka 69
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XLV)
Př. č R Rozpouštědlo pro rekrystalizací Výtěžek v % Způsob podle př.č.
280 indol-3-yl ethyl-acetát:hexan 94 280
281 7-azaindol-3-yl DMF: H2O 88 280
282 pyrrol-2-yl ethanol 97 280
Tabulka 70
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XLV)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
280 318-20 62,95 62,73 3,73 3,78 8,64 8,64
281 330-2 59,07 58,70 3,41 3,68 12,92 13,03 1
| 282 225-7 56,92 56,92 3,67 3,62 10,21 10,10
XXXVI. 1-oxovinylidenbenzothiazinony (XLVI)
180
O
• ·* ·· • ♦ · · · • · 9 9 · ··«··· · « • · · · • · * ····
Η
XLVI.
Sloučenina podle příkladu 283 uvedená v tabulce 71 se připraví způsobem popsaným v příkladu 280 s tím rozdílem, že se použije l-oxo-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-on místo 1,l-dioxo-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-onu a 7-azaindol-3karboxaldehyd místo indol-3-karboxaldehydu. Sloučenina podle příkladu 284 se připraví způsobem popsaným v příkladu 280 s tím rozdílem, že se použije l-oxo-2H-l,4benzothiazin-3(4H)-on místo 1,l-dioxo-2H-l,4-benzothiazin3(4H)-onu.
Tabulka 71
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XLVI)
Př . č R Rozpouštědlo pro rekrystalizaci Výtěžek v % Způsob podle př. č.
283 7-azaindol-3-yl DMF: H2O 63 280
284 indol-3-yl NA 36 280
Tabulka 72
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XLVI)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
! 283 292-4 62,12 61,91 3,58 3,70 13,58 13,43
284 276-8 66,22 65,82 3,92 4,02 9,08 8,98
• ···«·· ···««·· · φ • · φφφ ···
Φ·-»· · ·· · Φ· ··<·
XXXVII. 1,1-dioxoaminomethylenbenzothiazinony (XLVII)
181
XLVII.
Příklad 285
Příprava 1, l-dioxo-2-[ (4-methoxyfenylamino)methylen]-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
Směs 1,l-dioxo-2-dimethylaminomethylen-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-onu (0,25 g, 1,0 mmol) a
4-methoxyanilinu (0,27 g, 2,2 mmol) v suchém ethanolu (20 ml) ze zahřívá 1 h při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem a přečistí se rekrystalizací z DMF:vody.
Sloučeniny podle příkladů 286-294 uvedené v tabulce 73 se připraví způsobem popsaným v příkladu 285 s tím že místo 4-methoxyanilinu se použije příslušný vhodný amin.
Tabulka 73
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XLVII)
Př. č R Rozpouštědlo pro rekrystalizací Výtěžek v % Způsob podle př. č.
285 4-methoxyfenyl DMF: H2O 94 285
286 4-methylfenyl DMF: H2O 94 285
287 4-dimethyl- aminofenyl DMF: H2O 94 285
288 fenyl DMF:H2O 60 285
289 4-chlorfenyl DMF: H2O 78 285
290 pyrazol-3-yl DMF: H2O 69 285
291 1,2,4-triazol- 3-yl NA 34 285
292 indazol-5-yl DMF: H2O 82 285
293 pyrid-3-yl NA 24 285
294 indol-5-yl DMF: H2O 82 285
Tabulka 74
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XLVII)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
-285 250-1 58,17- 58,14 4,27 4,34 8,48 8,51
286 264-6 61,13 61,12 4/19 4,37 8,91 9,02
287 278-80 59,46 59,48 4,99 4,78 12,24 12,34
288 255-6 59,99 59,96 4,03 4,03 9,33 9,44
289 299-300 53,82 53,72 3,31 3,12 8,37 8,36
! 290 298-300 49,65 49,83 3,47 3,60 19,30 19,23
291 307-9 45,36 45,51 3,11 3,17 24,04 23,90
292 320-3 56,46 56,09 3,55 3,62 16,46 16,30
293 (0,25 H2O)' 285-6 54,98 55,00 3,79 3,74 13,74 13,56
294 268-70 60,17 59,85 3,86 4,06 12,38 12,34 |
1) molekulová hmotnost zjištěná elementární analýzou zahrnuje rozpouštědlo v indikovaném množství.
• · • ·
183 • · · • · · • · · · · • · • · · · ·
XXXVIII. Vinylídenpyrídoxazinony (XLVIII)
XLVUI.
Příklad 295
Příprava 2-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2H-pyrido[3,2-b][1,4] oxazin-3(4H)-onu
Ke směsi 2.H-pyrido [ 3,2-b] [ 1,4 ] oxazin-3 ( 4H)-onu (1,50 g, 0,01 mol) a pyrrol-2-karboxaldehydu (1,58 g, 0,016 mol) v suchém DMF (10 ml) se přidá v jedné dávce methoxid sodný (0,65 g, 0,012 mol). Pak se reakční směs zahřívá 48 hodin při teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti, vlije se na drcený led a ponechá se přes noc při 4 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Tmavá tuhá hmota se pak povaří s ethanolem (150 ml) a zfiltruje se za horka k odstranění nečistot. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatgorafií na silikagelu s použitím mobilní fáze toluen:ethyl-acetát (95:5).
Příklad 297
Příprava ,2-(fenylmethylen)-2H-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-3(4H)-onu
Ke směsi 2H-pyrido[3,2b][1,4]oxazin-3(4H)-onu (1,50 g, 0,01 mol), anhydridu kyseliny octové (4 ml) a triethylaminu (2 ml) se přidá benzaldehyd (1,59 g, 0,016 mol). Reakční směs se zahřívá 72 hodin při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se acetonitrilem a • · • ·
9 9 9
184 • 9 · 9 9 9
9 · · · ·
99999 9 · · • 9 9 9 přečistí se chromatografií na silikagelu s použitím toluenu:ethyl-acetátu (8:2).
Sloučenina podle příkladu 296 se připraví způsobem popsaným v příkladu 295 s tím rozdílem že místo pyrrol-2karboxaldehydu se použije indol-3-karboxaldehyd.
Tabulka 75
Připravené sloučeniny obecného strukturního vzorce (XLVIII)
Př. č R Rozpouštědlo pro chromatografií Výtěžek v % Způsob podle př. č.
295 (E) - isomer pyrrol-2-yl toluen:ethyl-acetát (95:5) 2 295
295 (Z) - isomer pyrrol-2-yl toluen:ethyl-acetát (95:5) 15 2^5
296 indol-3-yl NA 20 295
297 fenyl toluen:ethyl-acetát (8:2) 12 297
Tabulka 76
Výsledky analýzy připravených sloučenin obecného strukturního vzorce (XLVIII)
Příklad T.t (°C) Elementární analýza
uhlík vodík dusík
vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno vypo- čteno nale- zeno
295 1 (E)-isomer 254-5 63,43 63,55 3,99 4,12 18,49 18,20
295 (Z)-isomer 306-9 63,43 63,65 3,99 4,23 18,49 18,23
296 320-8 69,30 68,97 3,99 4,35 15,15 15,04
297 223-5 70,58 70,52 4,23 4,41 11,76 11,55
185 • · · · · · · • · ♦ · · 9 • · · · · · ······ · « » • · · · · • · · ·· ····
XXXIX. Příprava výchozích složek
A. 1-substituované pyrrol-2-karboxaldehydy
Příklad 298
Příprava 1-(2-hydroxyethyl)-2-pyrrolkarboxaldehydu.
K míchané suspenzi 60% hydridu sodného (olejová disperze) (0,96 g, 0,022 ml) v suchém DMF (40 ml) se po kapkách v atmosféře dusíku přidá roztok
2-pyrrolkarboxaldehydu (1,90 g, 0,02 m) v suchém DMF (35 ml) přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Po přídavku se v míchání pokračuje 30 minut při výše uvedené teplotě. Pak se po kapkách přidá roztok 2-bromethyl-acetátu (3,63 g, 0,022 mol) v suchém DMF (10 ml) a teplota se zvýší na teplotu místnosti. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti 48 h. Pak se přidá voda (150 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě oleje získá
1-( 2-acetoxyethyl)-2-pyrrolkarboxaldehyd. K roztoku získaného oleje v methanolu (50 ml) se přidá hydroxid sodný (1,50 g) ve vodě (37 ml) a směs se zahřívá 1/2 hodiny při 60 °C. Pak se odstraní rozpouštědlo a přidá se voda (50 ml). Směs se pak extrahuje ethyl-acetátem. Organická fáze se vysuší a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá červený olej, který se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím toluenu:ethanolu 98:2 až 95:5 jako elučního prostředku. Výtěžek:!,89 g (68 %).
1-(4-hydroxybutyl)-2-pyrrolkarboxaldehyd se připraví způsobem popsaným v příkladu 298.
• · • · · · ·
186 ·· ·· • · · ·
Β. 1-substituované (7-aza)indol-3-karboxaldehydy.
Příklad 299
Příprava 1-benzoyloxyethyloxymethyl- 7-azaindol-3 karboxaldehydu
Roztok 7-azaindol-3-karboxaldehydu (2 g, 13,7 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (30 ml) se po kapkách přidá v atmosféře dusíku k míchané suspenzi 60% hydridu sodného (olejová disperze)(0,6 g, 15 mmol) v suchém N,Ndimethylformamidu (10 ml) přičemž teplota se udržuje v rozmezí 5-10 °C (lázeň s ledovou vodou). Po přídavku se směs dále míchá při uvedené teplotě 30 min. Pak se po kapkách přidá roztok benzoyloxyethyl(chloromethyl)etheru (3,8 g, 15 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (40 ml).
Po přídavku se přidá katalytické množství jodidu sodného a teplota se zvýší na teplotu místnosti. Pak se reakční směs ponechá v atmosféře dusíku 6 dní za občasného promísení. Potom se přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (3x100 ml). Organická fáze se promyje vodou (100 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olej (4,4 g, 99 %), který se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 300
Příprava 1-hydroxyethyloxymethyl-7-azaindol-3 karboxaldehydu
K roztoku l-benzoyloxyethyloxymethyl-7-azaindol-3karboxaldehydu (5,4 g, 16 mmol) v methanolu (45 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (1,33 g, 33 mmol) ve vodě (35 ml). Směs se pak zahřívá 1 h při 60 °C a pak se rozpouštědlo zahustí na polovinu původního objemu.Přidá se
187 voda a produkt se extrahuje dichlormethanem, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se do sucha. Získaný produkt se použije bez dalšího čištění. Výtěžek je 2,7 g (74 %).
Příklad 310
1- (2,3-epoxypropyl)-indol-3-karboxaldehyd
K míchané suspenzi indol-3-karboxaldehydu (1 g; 6.9 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá hydroxid draselný (0,38 g, 6,9 mmol). Směs se pak míchá 15 min při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní, zbytek se zpracuje s epichlorhydrinem (4 ml) a pak se zahřívá 12 hodin při 100 °C. Pak se směs nechá vychladnout a vysrážený tuhý podíl se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a chromatografií zbytku (silikagel, eluční prostředek toluen:ethanol 97:3) se získá 0,52 g (38%)
1-(2,3-epoxypropyl)-indol-3-karboxaldehydu ve formě oleje.
Příklad 311
1-(2-hydroxy-N,N-dimethyl-3-aminopropyl)indol-3-karboxaldehyd
Směs 1-(2,3-epoxypropyl)indol-3-karboxaldehydu (0,5 g, 2,5 mmol), N,N-dimethylamin-hydrochloridu (4 g, 49 mmol) a bezvodého hydroxidu draselného (2,75 g, 49 mmol) se míchá v suchém methanolu (50 ml) 8 h při -30 °C a pak se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se pak zahustí za sníženého tlaku na polovinu původního objemu, pak se přidá voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Po vysušení bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a chromatografií olejového zbytku na sloupci silikagelu (eluční prostředek dichloromethan: methanol v poměru od (9:1) do (8:2))) se získá ve formě
188 • 9 · · • 9999
žlutého oleje titulní produkt 0,49 g (80%).
Příklad 318
1- [3-tetrahydrofuranyl]indol-3-karboxaldehyd
Indol-3-karboxaldehyd (0,72 g, 0,005 mol), 3-jod-tetrahydrofuran (0,99 g, 0,005 mol) a bezvodý uhličitan draselný (0,69 g, 0,005 mol) v bezvodém Ν,Νdimethylformamidu (7 ml) se míchají 6 h při 120 °C. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Chromatografií zbytku na sloupci silikagelu s použitím toluenu:ethyl-acetátu 95:5 jako elučního prostředku se získá 0,15 g (14 %) titulní sloučeniny ve formě oleje.
Aldehydy uvedené v tabulce 77 se připraví způsoby popsanými pro sloučeniny 299, 300, 310, 311 a 318 s použitím vhodných halogenderivátů a odpovídajícího indol-3-karboxaldehydu nebo 7-azaindol-3-karboxaldehydu.
Tabulka 77
Připravené 1-substituované (7-aza)indol-3-karboxaldehydy obecného vzorce (XLIX)
XLIX.
Příklad X R.«
299 N -CH2-O-CH2-CH2-OCOPh
300 N -CH2-O-CH2-CH2-OH
301 CH -CH2-O-CH2-CH2-OCOPh
189
4
4 4·
302 CH -CH2-O-CH2-CH2-OH
303 CH -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
304 N -CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
305 N — H2CH2C-N 0 \ /
306 CH -CH2-CH2-CH2-CH2-OCOCH3
307 N -CH2-CH2-CH2-CH2-OCOCH3
308 CH -ch2-ch2-ch2-ch2-oh
309 N -ch2-ch2-ch2-ch2-oh
ί 310 i i_ CH -ČH,-CH-CHn \/ 0
, 311 CH -CH2-CH-CH2-NMe2 OH
312 N -CH2-CO2CH2CH3
ί 313 CH -ch2-conh2
; 314 j_ CH -ch2-ch2-co2ch2ch3
! 315 CN -CO-N(CH2CH3)2
; 316 N -ch2-o-ch3
í 317 N -CH2-CH2-N(CH3)2
318 CH XJ
• 9
190 • · 99 99
9 9 9
9 9 9 9
9999999 • 99 «
C. Indol-3-karboxaldehydy
Příklad 319
Příprava 7-methoxykarbony1-3-indo1karboxaldehydu
K míchané směsi fosfor oxychloridu-dmethylformamidu v bezvodém 1,2-dichloroethanu (připraví se pomalým přídavkem fosforu oxychloridu (0,43 ml, 4,6 mmol) k bezvodému DMF (0,35 ml, 4,6 mmol) v bezvodém 1,2-dichloroethanu (6 ml) ochlazenému na teplotu pod 5 °C) se přidá po kapkách při teplotě pod 5 °C roztok 7methoxykarbonylindolu (0,69 g, 4 mmol) v bezvodém 1,2dichloroethanu (6 ml). Směs se míchá 2 h při teplotě místnosti a pak se zahřívá 30 minut při 50 °C. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a promyje se 1,2dichlorethanem. Pak se sraženina suspenduje ve vodném 10% Na2CC>3 (30 ml) a míchá se 20 minut při teplotě místnosti; přidá se dichlormethan a v míchání se pokračuje dalších 10 minut. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem hořečnátým a odpařením do sucha se získá 0,75 g (93 %) titulního produktu. T.t.: 153-4 °C.
Příklad 320
Příprava 6-[(2-methoxyethyl)aminomethyl]indol-3-karboxaldehydu
K roztoku 6-karboxyindolu (1,5 g, 9,3 mmol) v suchém
N,N-dimethylformamidu (20 ml) se v atmosféře dusíku přidá
1, Γ-karbonyldiimidazol (1,51 g, 9,3 mmol) a směs se zahřívá 1 h při 40 °C. Pak se přidá 2-methoxyethylamin (1,39 g, 18,0 mmol) a směs se zahřívá při výše uvedené • 0
191 • 0
0 0 0 0 0 0
teplotě dalších 20 h. Pak se odstraní za sníženého tlaku rozpouštědlo, zbytek se zpracuje s vodou a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Filtrací a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olej identifikovaný jako 6-[N-(2-methoxyethyl)karbamoyl]indol, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
K suspenzi hydridu lithno-hlinitého (0,93 g, 24,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml), se přidá po částech během 30 min při 0 °C chlorid hlinitý (3,5 g, 24,5 mmol) a potom po částech během 1 h při 0 °C 6-[N-(2methoxyethyl)-karbamoyl]indol (1 g, 4,5 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se reakce přeruší přídavkem 20% NaOH za chlazení ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem, a po vysušení bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu (eluční prostředek dichloromethan:methanol, 9:1) a vysrážením hexanem se získá 0,3 g (32 %) produktu,
6- [ (2-methoxyethyl)aminomethyl]indolu.
K míchané směsi fosfor oxychloridu-dmethylformamidu v bezvodém 1,2-dichloroethanu která se připraví pomalým přídavkem fosforu oxychloridu (0,25 ml, 2,7 mmol) k bezvodému DMF (0,19 ml, 2,9 mmol) v 1,2-dichloroethanu (5 ml) ochlazenému na teplotu pod 5 °C se přidá po kapkách pří teplotě pod 5 °C roztok 6-[(2-methoxyethyl)aminomethyl] indolu (0,5 g, 2,5 mmol) v bezvodém 1,2dichloroethanu (5 ml). Směs se míchá 24 h při teplotě místnosti. Pak se přidá voda a 10% hydroxid sodný k úpravě pH na 9. Pak se směs extrahuje dichlormethanem a pH vodné
192 vrstvy se upraví na 7 pomocí 10% HC1. Směs se pak odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje methanolem. Sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Olej ovitý zbytek obsahující požadovaný produkt se použije bez dalšího čištění.
Další sloučenina, 6-[(3-dimethylaminopropyl)aminomethyl]indol-3-karboxaldehyd se připraví obdobným způsobem jako je způsob popsaný pro 6-[(2-methoxyethyl)aminomethyl]indol-3-karboxaldehyd.
Příklad 321
Příprava 5 -acetaminomethylindol-3-karboxaldehydu
5-aminomethylindol (5,3 g, 0,036 mol) se smísí s anhydridem kyseliny octové (13 ml) a směs se ponechá 3 h při teplotě místností. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se promísí s toluenem. Vysrážená tuhá hmota se odfiltruje a získá se tak 6,1 g (89 %)
-acetaminomethylindolu.
K bezvodému N,N-dimethylformamidu (1,9 ml, 0,025 mol) se pomalu při 0 °C v atmosféře dusíku přidá fosfor oxychlorid (0,38 ml, 0,004 mol). Směs se míchá 15 minut a pak se přidá po kapkách při teplotě pod 2 °C roztok 5acetaminomethylindolu (0,73 g, 0,0039 mol) v bezvodém N,Ndimethylformamidu (4 ml). Směs se míchá 3 h při teplotě místnosti a pak se zředí stejným objemem vody. Pak se roztok zneutralizuje (pH 8) vodným roztokem hydroxidu sodného 1 mol/l. Směs se pak odpaří do sucha za sníženého tlaku a rekrystalizací zbytku z ethyl-acetátu se získá 0,5 g (60 %) titulního produktu (t.t. 182-184 °C) .
Příklad 322
Příprava 6-(N,N-dimethylaminosulfonyl)indol-3-karboxaldehydu
K bezvodému N,N-dimethylformamidu (3,8 ml, 0,05 mol) se pomalu při 0 °C v atmosféře dusíku při 0 °C přidá fosfor oxychlorid (0,76 ml, 0,008 mol). Směs se míchá 15 minut a pak se přidá po kapkách při teplotě pod 2 °C roztok 6-(N,N-dimethylaminosulfonyl)indolu (1,74 g, 0,0078 mol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (4 ml). Směs se ponechá 20 h při teplotě místnosti a pak se zředí vodou (10 ml). Pak se roztok zneutralizuje (pH 8) 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se pak ochladí, vysrážený tuhý podíl se odfiltruje a rekrystalizací z ethanolu se získá 1,05 g (54 %) titulního produktu (t.t.250-252 °C).
Příklad 323
8-(acetoxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-karboxaldehyd
K bezvodému N,N-dimethylformamidu (3,8 ml, 0,05 mol) se pomalu při 0 °C v atmosféře dusíku přidá fosfor oxychlorid (0,76 ml, 0,008 mol). Směs se míchá 15 minut a pak se přidá po kapkách při teplotě pod 2 °C 8- (acetoxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol (1,9 g, 0,0078 mol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (19 ml). Směs se míchá 2 h při teplotě 0 °C, vlije se na drcený led a roztok se zneutralizuje (pH 8) 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, směs se extrahuje ethyl-acetátem, promyje se vodou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a získá se 1,77 g (84 %) titulní sloučeniny (t.t. 118-120 °C).
D. Imidazol-5-karboxaldehydy
Příklad 324
194 »9 · « » * • Φ »
Φ ΦΦΦΦ • ·
Φ··· Φ •Φ Φ * » ♦ * ·ΦΦ • Φ ΦΦ·φ ΦΦφ • Φ Φ
ΦΦ ·« • · « « • * «
ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ
Příprava směsi 1-(Ν,N-diethyl-2-aminoethyl)-4 -(5)methylimidazol-5(4)-karboxaldehydu
Roztok 4(5)-methylimidazol-5(4)-karboxaldehydu (1 g, 9,09 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá po kapkách v atmosféře dusíku k míchané suspenzi 60% hydridu sodného (olejová disperze) (0,73 g, 18,16 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (10 ml) za udržování teploty v rozmezí 5-10 °C (lázeň ledové vody). Po přídavku se pokračuje v míchání po 30 min. Pak se po kapkách přidá roztok N,N-diethylaminoethylchlorid-hydrochloridu v suchém N,N-dimethylformamidu (20 ml). Pak se přidá katalytické množství jodidu sodného a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak 2 dny míchá. Potom se přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Organická vrstva se pak vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se, a odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá olej obsahující směs titulních sloučenin (1 g, 52 %), který se použije bez dalšího čištění.
Sloučenina podle příkladu 325 se připraví způsobem popsaným popsaným v příkladu 324 s použitím vhodného halogenderivátu a 4(5)-methylimididazol-5(4) -karboxaldehydu.
Tabulka 78
Připravené N-substituované 4 (5)-methylimidazol-5(4) -karboxaldehydy ;
L.
LI.
195
Φ* «
9 « • · v • ΦΦΦ· φ • β φφφφ · » t Φ • Φ · φ · Φ Φ • Φ €·ΦΦ
Φ « ·
Φ* Φ • Φ • · · • ·
Φ Φ ·
Φ Φ
Φφ *
Φ
ΦΦ «φφφ
Příklad Vzorec č.
324 L 1 -[CH2-CH2-N(CH2-CH3)2]
, 324 LI 1-[CH2-CH2-N(CH2-CH3)2]
j 325 L 1-(CH—C-l/ /3) h2 \-/
325 LI 1 - (CH,—c—N/ \>) h2 'V
Příklad 326
Příprava 4(5)-hydroxymethylimidazoi-5(4)-karboxaldehydu
4(5)-diethoxymethyl-5(4)-methoxykarbonylimidazol (0,75 g, 0,0033 mol) se přidá v atmosféře dusíku po částech za chlazení ledem k míchané suspenzi hydridu lithno-hlinitého (0,33 g, 0,0088 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml). Směs se pak míchá 3 h při teplotě místnosti a pak se reakce přeruší opatrným přídavkem nasyceného vodného síranu sodného. Pak se reakční směs zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a získá se 0,46 g (65%) 4(5)-diethoxymethyl-5(4)-hydroxymethylimidazolu, který se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
4(5)-diethoxymethyl-5(4)-hydroxymethylimidazol (0,23 g, 0,0011 mol) se míchá 2 hodinypři teplotě místnosti s kyselinou octovou/vodou (8 ml/2 ml). Reakční směs se pak odpaří do sucha a získá se tak 0,13 g (95 %) titulní sloučeniny o t.t. 160-162 °C.
E. Pyrazol-4-karboxaldehydy
196
Aldehydy uvedené v tabulce 79 se připraví způsobem popsaným v příkladu 324 s použitím vhodného halogenderivátu a 3-methylpyrazol-4-karboxaldehydu.
Tabulka 79
Připravené N-substituované 3-methylpyrazol-4karboxaldehydy
LIL Lín.
Příklad Vzorec č. 0 J
327 Lil 1-[CH2-CH2-N(CH2-CH3)2]
327 LÍH 1-[CH2-CH2-N(CH2-CH3)2]
328 lii 1-(CH—c-/ \)) 2 \—_/
328 LHI , r~\ C-N O) “2 \_______-f
329 LII 1-(CH2-CO2CH2CH3)
329 Lín 1-(CH2-CO2CH2CH3)
F. Indol-7-karboxaldehydy a indol-4-karboxaldehydy
Příklad 330
Příprava 3-dimethylaminomethyl-7-indolkarboxaldehydu
Směs 7-indolkarboxaldehydu (0,25 g, 1,7 mmol) a Eschenmoserovy sole (0,35 g, 1,9 mmol) v suchém acetonitrilu (10 ml) se zahřívá 21 / 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Ochlazená směs (ledová lázeň) se zalkalizuje 10% hydroxidem sodným a pak se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se
197 promyjí solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpařením se získá 0,25 g (74 %) titulního produktu.
Příklad 331
Příprava 3-morfolinomethyl-4 - indolkarboxaldehydu
K ledové kyselině octové (3 ml) se při 0 °C přidá morfolin (0,24 ml, 2,7 mmol) a formaldehyd (37% vodný;
0,21 ml, 2,7 mmol). Po 15 minutách míchání se přidá 4 -indolkarboxaldehyd (0,27 g, 1,9 mmol). Směs se míchá 5 minut při 0 °C a pak 31/2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá voda (6 ml) a směs se promyje etherem. Vodná vrstva se zalkalizuje NaOH 2 mol/l a pak se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpařením se získá ve formě oleje 0,46 g titulní sloučeniny, která se použije bez dalšího přečištění.
Aldehydy uvedené v tabulce 80 se připaví způsoby popsanými v příkladech 330 a 331.
Tabulka 80
Připravené indol-7-karboxaldehydy
198
Př. R21 t.t. (°C) Výtěžek (%)
330 dimethylaminomethyl 205-7 74
332 morfolinomethyl 148-50 86
333 piperidinomethyl 84-7 100
334 (4-methylpiperazin-1-yl)methyl NA (olej) 93
335 [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]- methyl 87-90 93
G.
Příklad 136
Příprava 6-kyan-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onu
K roztoku 2-amino-4-kyanfenolu (4,96 g, 37 mmol), triethylaminu (10,98 ml, 78 mmol) a 4 -(dimethylamino)pyridinu (0,09 g, 0,74 mmol) v suchém dichlormethanu (40 ml) se za udržování teploty na 0 °C přidá po kapkách chloracetylchlorid (3,12 ml, 38 mmol). Roztok se pak zahřívá při teplotě zpětného toku 24 h. Pak se reakční směs ochladí, organická vrstva se promyje kyselinou fosforečnou (0,5 mol/l), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solným roztokem, a potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se zfiltruje a pak se odpaří do sucha. Rekrystalizací zbytku z ethanolu se získá 3,9 g (60 %) titulní sloučeniny (t.t. 243-245 °C) .
H. Příprava 2H-1,4-benzothiazin-3-onů.
Příklad 337
Příprava 1-oxo-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-onu • ·
199 • · · • · · • ♦ · · « • · • · · · · • ·
K ledem chlazenému roztoku 2H-1,4-benzothiazin-3-(4H)-onu (1,10 g, 6,6 mmol) v suchém dichloromethanu (100 ml) se za míchání přidá po kapkách roztok kyseliny 3chlorperbenzoové (1,35 g, 6,6 mmol) v suchém dichlormethanu. Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Produkt se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Výtěžek je 0,54 g (45 %) (t.t.
184-6 °C).
Příklad 338
Příprava 7-(N,N-dimethyl-3-aminopropyloxy)-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-onu
Ke směsi 7-hydroxy-2H-l,4-benzothiazin-3(4H)-onu (0,95 g, 5,2 mmol) a trifenylfosfinu (1,37 g, 5,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se v atmosféře dusíku přidá N,N-dimethylaminopropanol (0,27 g, 5,2 mmol) a potom diethyl-azodikarboxylát (1 g, 5,7 mmol). Směs se pak míchá 48 hodin při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a produkt se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce mobilní fází dichloromethan: methanol (9: 1) až (7:3). Výtěžek je 1,1 g (75 %) (t.t.
120-121 °C).
Přestože vynález je znázorněný a popsaný zejména s ohledem na jeho výhodná provedení, pracovníkům v oboru bude zřejmé, že různé změny ve způsobu a podrobnostech vynálezu je možné provést aniž by došlo k odchýlení od myšlenky a rozsahu vynálezu formy tak jak jsou uvedené v připojených patentových nárocích.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    200 • 4*4 · · • · · · · · • · 44·· 44 •444 4 4 44444 4 4 4
    1. Způsob inhibice aktivity jedné nebo více proteinkinas vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (i):
    (x) a jejích fyziologicky přijatelných solí, kde:
    kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný;
    Q znamená -N= nebo -CR2=;
    X znamená S, 0, nebo NOR3;
    Y znamená -O-,-S-,-SO- nebo -S02-;
    R and R1 každý nezávisle znamená vodík nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou, nebo aralkylovou skupinu;
    R2 znamená -H nebo substituent;
    R3 znamená -H nebo -C(O)R4;
    R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou nebo aralkylovou skupinu; a • · · · · • « · « ♦ ·«·* • · · · · · · · · * • ···· · · fc ···· · · · · • · · · · ··· ···· · fcfc · ·· fcfcfcfc
    201 n znamená celé číslo 0 až 1.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina je směs stereoiosmerů.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že stereoisomery jsou enantiomery.
  4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že stereoisomery jsou isomery E a Z.
  5. 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina je směs strukturních isomerů.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že strukturní isomery jsou tautomery.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že proteinkinasa je buď receptorová tyrosinkinasa nebo nereceptorová tyrosinkinasa.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že tyrosinkinasa je ze skupiny zahrnující KDR, flt-1, TIE-2, Lek, Src, fyn, Lyn, Blk, a yes.
  9. 9. Způsob léčení hyperproliferativní poruchy u příjemce vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny níže uvedeného obecného (11/ vzorce/uvedenému příjemci:
    n (I) • ·
    202 ·· φ a jejích fyziologicky přijatelných solí, kde:
    kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný;
    Q znamená -N = nebo -CR2=;
    X znamená S, 0, nebo NOR3;
    Y znamená -O-,-S-,-SO- nebo -S02-;
    R and R1 každý nezávisle znamená vodík nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou, nebo aralkylovou skupinu;
    R2 znamená -H nebo substituent;
    R3 znamená -H nebo -C(O)R4;
    R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou nebo aralkylovou skupinu; a n znamená celé číslo 0 až 1.
    \u/
  10. 10. Způsob ovlivněni angiogenezevpnjemce vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny níže uvedeného obecného (I) ......
    vzorce uvedenemu příjemci:
    n (D a jejích fyziologicky přijatelných solí, kde:
    203
    99 9
    9 ·
    9« · ♦ 9
    99 99 • · 9 9
    9.9 9
    9 9 9 9
    9 9 9
    9 · 99 9 9 kruh A je
    Q znamená
    X znamená substituovaný nebo nesubstituovaný;
    -N= nebo -CR2=;
    S, O, nebo NOR3;
    Y znamená -O-,-S-,-SO- nebo -S02~;
    R and R1 každý nezávisle znamená vodík nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou, aralkylovou skupinu;
    R2 znamená -H nebo substituent;
    R3 znamená -H nebo -C(O)R4;
    R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou nebo aralkylovou skupinu; a n znamená celé číslo 0 až 1.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedený účinek u příjemce je účinek antiangiogenní.
  12. 12. Způsob léčení choroby savce kterého je potřebné léčit, kde uvedená choroba je ze skupiny chorob zahrnující rakovinu, artritidu, aterosklerózu, psoriázu, hemangiom, angiogenezi myokardu, koronární a cerebrální kolaterální vaskularizaci, angiogenezi ischemické končetiny, choroby rohovky, rubeosis, neovaskulární glaukom, makulární degeneraci, retinopatii nedonošených, hojení ran, vředy, choroby související s Helicobacter, fraktury, endometriózu, diabetickou retinopatii, horečka z kočičího škrábnutí,
    204 hyperplazii štítné žlázy, spáleniny, trauma, akutní plic, chronická plicní onemocnění, mrtvici, polypy, synovitidu, chronický a alergický zánět, syndrom hyperstimulace vaječníků, plicní a cerebrální edém, fibrózu, cirhózu, syndrom karpálního tunelu, sepsi,
    00 · ·· 00
    0*0 0000
    0 0 0 0 0 0 0
    0 0000000 0 0
    0 0 0 0 0 0
    00 0 00 0000 poškození cysty, keloid, syndrom dechové tísně dospělých, syndrom polyorgánové dysfunkce, ascites a výpotky a edémy spojené s tumory, vyznačuj í c í s e t í m , že zahrnuje stupeň podávání sloučeniny obecného vzorce (I):
    a jejích fyziologicky přijatelných solí, kde:
    kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný;
    Q znamená -N= nebo -CR2=;
    X znamená S, O, nebo NOR3;
    Y znamená -O-,-S-,-SO- nebo -S02-;
    R and R1 každý nezávisle znamená vodík nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou, nebo aralkylovou skupinu;
    R2 znamená -H nebo substituent;
    R3 znamená -H nebo -C(O)R4;
    R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou, aralkylovou skupinu; a »» · ·· • ·
    205 « ···· « · ····· · · n znamená celé číslo 0 až 1.
  13. 13. Způsob inhibice vaskulární hyperpermeability nebo tvorby edému u příjemce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce uvedenému příjemci:
    a jejích fyziologicky přijatelných solí, kde:
    kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný;
    Q znamená -N= nebo -CR2=;
    X znamená S, 0, nebo NOR3;
    Y znamená -O-,-S-,-SO- nebo -S02-;
    R and R1 každý nezávisle znamená vodík nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou, nebo aralkylovou skupinu;
    R2 znamená -H nebo substituent;
    R3 znamená -H nebo -C(0)R4;
    R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou, aromatickou, aralkylovou skupinu; a ·» »1* • · » · • · · • · · · • · · « · ··* · n znamená celé číslo 0 až 1.
    206
    99 · ♦ · t • · · • · ·· · • · • · · · · • · • · · • · · · · • · ► t
    14 . Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j i c i s t i m , že uvedená proteinkinasa je serinkinasa. 15. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j i c i s t i m , že uvedená proteinkinasa je threoninkinasa 16. Sloučenina obecného vzorce :
    a její fyziologicky přijatelné sole, kde:
    kruh A je substituovaný nebo nesubstituovaný; Q znamená -N= nebo -CR2=; X znamená S, 0, nebo NOR3; Y znamená -0-,-S-,-S0- nebo - S02-; R2 znamená -H nebo substituent;
    R3 znamená -H nebo -C(O)R4;
    R4 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou nebo aromatickou skupinu;
    n znamená celé číslo 0 až 1;
    207 · ·· • •4 ♦ · e · · · · • · « »··· «· * • t··· · 4 · ··*· * · · 9 • · » t · ··· ···· · ·· € ·· ···· kde v případě kdy X znamená S nebo NOR3, R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo aralkylovou skupinu a R1 znamená vodík nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou skupinu; a kde v případě kdy X znamená znamená O a n znamená 0, R1 znamená vodík nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou skupinu a R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo aralkylovou skupinu s tou výhradou že R neznamená skupinu ze skupiny zahrnující thienyl, benzoxadiazolyl, 3-furanyl, 3-pyridinyl nebo kde R14 znamená H, CF3, fenyl, -OCH3, -O-fenyl, N02 nebo -OC(O)CH3; a kde v případě kdy X znamená O a n znamená 1, R1 znamená H nebo substituovanou nebo nesubstituovanou alifatickou skupinu a R znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou nebo aralyklovou skupinu s tou výhradou, že R neznamená kde R15 znamená H, Cl, CH3 nebo CF3.
  14. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde aromatická skupina a aromatická část aralkylové skupiny ve významu R znamená heteroarylovou skupinu.
  15. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde n znamená 0 a R
    • · · má význam zvolený ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný indol, pyrrol, 7-azaindol, pyrazol, imidazol a indazol.
  16. 19. Sloučenina podle nároku 16 kde n znamená 1 a R znamená skupinu ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný indol, pyrazolyl, fenyl, triazolyl, pyridyl a indazolyl.
  17. 20. Sloučenina podle nároku 18, kde Q znamená CH2; Y znamená O nebo S; a R má význam zvolený ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, pyrazol, imidazol, oxazole, isoxazol, thiazol, isothiazol, triazol, tetrazol, indol, 7-azaindol, indazol, purin, pyrrolo-pyrimidin, pyrazolo-pyrimidin, imidazo-pyridin, imidazo-pyrimidin, imidazo-pyridin, pyrrolo-pyridin, pyrrolo-chinolin, pyrrolo-pyrazin, 6,7,8,9-tetrahydropyrido-indol a tetrahydrofuran.
  18. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde R má význam zvolený ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, pyrazol, imidazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, triazol, tetrazol, indol, 7-azaindol, indazol, purin, pyrrolo[2 , 3-d]pyrimidin, pyrazolo[3 , 4-d]pyrimidin, imidazo[4,5-b]pyridin, imidazo[l, 2-a]pyrimidin, imidazo[l,2-a]pyridin, pyrrolo[3,2-b]pyridin, pyrrolo[3,2-c]pyridin, pyrrolo[2,3-c]pyridin, pyrrolo[3,2-b]chinolin, pyrrolo[2,3b]pyrazin, 6,7,8,9-tetrahydropyridofl, 2-a]indol a tetrahydrofuran.
  19. 22. Sloučenina podle nároku 21, kde R je případně substituovaný jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogeny, trihalogenmethyl, kyan$f
    209 ·· ·· hydroxy, nitro, -NR5R6, karbamoyl, karboxy, karboxamidoxim, -SO2NR5R6, -NHSO2R5, R7-O-R8-, R7-O-R8-O-R9-, R11-, Rlx0-,
    R1XOC(O)RX1N(R5)C(O)-, RX1C(O)-, RX1C(O)O-, RX1S-, RX1S(O)-, R1XS(O)2-, (R5R6)NC(O) -, R11 (R5)NC (O)N(R5) -, RX1C (0) N (R5) - ,
    R12(C3í2)b-, R12 (CH2) mC (0) N (R5) - , R12(CH2)mO-, R12 (CH2) mN (R5) - , [R12 (CH2) m]2CH-O- (CH2)m-, R12 (CH2) m0C (0) - , R12 (CH2) mN (R5) C (O) - ,
    R12 (CH2) mCH (R12) (CH2) m-, R12 (CH2) mC (0) 0-, R12 (CH2) mN (R5) C (0) 0-,
    R12 (CH2) m0C (O) N (R5) R12 (CH2) m0C (O) O-, R12 (CH2) mN (R5) C (O) (CH2)m-,
    R12 (CH2) m0C (O) (CH2)m-, R12(CH2)m(CR5R6)ra(CH2)mN(R5) (CH2)m-,
    R12 (CH2) mC (0) -, R12C (0) (CH2)m-,
    R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) mN (R5) C (0) (CH2) m- ,
    R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5) (CH2) mC (O) - , [R12 (CH2) m]2NC (O) (CH2)m-, R12 (CH2) mC (O) - , R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) mN (R5) S02 - ,
    R12 (CH2) m (CR5R6) m (CH2) m0 (CH2) m - , kde
    R5 a R6 při každém výskytu nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, nižší alkyl, benzyl, heteroarylmethyl a aryl s případnou substitucí skupinou ze skupiny zahrnující halogen, kyano nebo hydroxy skupinu;
    R7 při každém výskytu nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, R10C(O)-, nižší alkyl a aryl s případnou substitucí jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující halogen, kyan, hydroxy nebo -NR5R6;
    R8 a R9 při každém výskytu nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C(0)-, nižší alkyl a aryl, s případnou substitucí jednou více skupinami ze skupiny zahrnující halogen, kyan, hydroxy nebo -NR5R6;
    R10 při každém výskytu nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující nižší alkyl a aryl s případnou substitucí jednou více skupinami ze skupiny zahrnující halogen, kyano, hydroxy nebo -NR5R6;
    210 • 4 • 4
    I» 444»
    R11 při každém výskytu nezávisle znamená vodík nebo případně substituovanou skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, aryl a aralkyl, kde uvedené skupiny jsou případně substituované jednou více skupinami ze skupiny zahrnující halogen, kyano, hydroxy nebo -NRSR6;
    R12 při každém výskytu nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, karboxy, karbamoyl, nižší alkyloxykarbonyl, nižší alkenyl, hydroxy, nižší alkyloxy, nižší alkanoyloxy, a -NRSR6; nebo znamená případně substituovanou skupinu pocházející ze skupiny zahrnující morfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, homopiperazin, pyridin, triazol, tetrazol, imidazol a tetrahydropyran, kde uvedené skupiny jsou případně substituované jednou nebo více skupinami hydroxy, nižší alkyl, nižší alkyloxy, nižší hydroxyalkyl, nižší aminoalkyl, nižší alkyloxyalkyl, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, cykloalkyl, nebo -NR5R6; a m při každém výskytu nezávisle znamená celé číslo 0 až 4 .
    23 . Sloučenina podle nároku 22 , kde X znamená 0 a n znamená 0. 24 . Sloučenina podle nároku 22 , kde X znamená S. 25. Sloučenina podle nároku 22 , kde X znamená NOR3. 26. Sloučenina podle nároku 23, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující
    9 ·
    211 • 9 <* · · · • « · * · ·
    9 9 9 9 9 » 9 · · • · 0 · · • 0 · 0 0 0 0 pyrrol-2-yl
    5-methylpyrrol-2-yl
    3,5-dimethylpyrrol-2-yl
    4, 5-dimethylpyrrol-2-yl
    4-ethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl
    4-ethoxykarbonyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl
    1-methy1pyrrol-2-yl
    1-(4-hydroxybutyl)pyrrol-2-yl
    1-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl
    1-(3-dimethylaminopropyl)pyrrol-2-yl
    4- brompyrrol-2-yl
    1-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoylmethyl]pyrrol-2-yl 1-(ethoxykarbonylmethyl)pyrrol-2-yl 1-(karboxymethyl)pyrrol-2-yl
    1—[N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyl]pyrrol-2-yl
    1-[(4-methylpiperazin-l-yl)karbonylmethyl]pyrrol-2-yl indol-3-yl
    1- (4-hydroxybutyl)indol-3-yl
    5- methoxyindol-3-yl
    1 —(2-hydroxyethyloxymethyl)indol-3-yl
    1- (3-dimethylaminopropyl)indol-3-yl
    6- methoxykarbonylindol-3-yl
    2- methylindol-3-yl 1-methylindol-3-yl l-isopropylindol-3-yl
    1-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropyl)indol-3-yl
    5- hydroxyindol-3-yl
    6- karboxyindol-3-yl
    5- amino-2-methylindol-3-yl
    6- (2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)indol-3-yl
    6- (2-morfolinoethyloxykarbonyl)indol-3-yl
    6-(3-dimethylaminopropylkarbamoyl)indol-3-yl •» ·
    212
    9 · · · · · • · · Φ · · • ΦΦΦ···· * · • · · φ·Φ φ· Φ φ· ΦΦΦ
    1-(karbamoylmethyl)indol-3-yl
    8-hydroxymethyl-β,7 ,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]-indolr10-yl
    1- (ethoxykarbonylmethyl)indol-3-yl
    4- methoxykarbonylindol-3-yl
    1- (2-ethoxykarbonylethyl)indol-3-yl
    7-methoxykarbonylindol-3-yl
    2- ethoxykarbonylindol-3-yl l-cyklopentylindol-3-yl
    1- (3-tetrahydrofuranyl)indol-3-yl
    6-(N,N-dimethylaminosulfonyl)indol-3-yl
    5- (acetylaminomethyl)indol-3-yl 1- (diethylkarbamoyl)indol-3-yl
    5- hydroxy-l-methylindol-3-yl
    6- methoxyindol-3-yl 6-hydroxyindol-3-yl
    6-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyloxykarbonyl]indol-3-yl 6-(2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)-l-methylindol-3
    -yi
    6-(3-dimethylaminopropyloxykarbonyl)indol-3-yl
    6-karboxy-l-(2-hydroxyethyl)indol-3-yl
    6-{N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl
    6-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl]indol-3-yl
    6-[N-(2-dimethylaminoethyl)karbamoyl]indol-3-yl
    6 - {N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]karbamoyl}indol-3-yl
    6-{N-[2-(piperidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl 6-[N-(2-dimethylaminopropyl)karbamoyl]indol-3-yl 6-{[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl]karbamoyl}indol-3-yl
    6- [ (4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
    5-[2-(piperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
    5-(3-dimethylaminopropyloxy)indol-3-yl
    5-(2-morfolinoethyloxy)indol-3-yl ·· ·
    213 • » « · ♦ 9 · * · ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 · * « ···· · · « ···· 9 9 9 9
    9 · ··· 9 9 9
    9999 9 99 9 9· 9999
    5-(3-dimethylaminopropyloxy)-1-(isopropyloxy-karbonyl)indol-3-yl
    5-(3-dimethylaminopropyloxy)-l-methylindol-3-yl 5-(2-morfolinoethyloxy)-l-methylindol-3-yl 5-[2- (pyrrolidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
    5- (2-dimethylaminoethyloxy)indol-3-yl
    6- (3-dimethylaminopropyloxy)indol-3-yl
    6-(2-morfolinoethyloxy)indol-3-yl
    6-[2-(piperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
    6-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
    6-(2-dimethylaminoethyloxy)indol-3-yl
    6-[(2-dimethylamino-2-methyl)propyloxy]indol-3-yl
    6-[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyloxy]indol-3-yl
    6- [2-(l-methylpiperidin-3-yl)methyloxy]indol-3-yl
    7- (dimethylaminomethyl)-6-hydroxyindol-3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-(2-morfolinoethyloxy) indol-3-yl
    2-methyl-5-(N'-ethylureido)indol-3-yl
    2-methyl-5-(p-toluensulfonylamino)indol-3-yl 6-[(3-dimethylaminopropyl)aminomethyl]indol-3-yl
    6- [(2-methoxyethyl)aminomethyl]indol-3-yl
    1- (karboxymethyl)indol-3-yl
    1-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoylmethyl]indol-3-yl 1-[N-(2-methoxyethyl)karbamoylmethyl]indol-3-yl 1-[N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyl]indol-3-yl
    1-{N-(2- (2-pyridyl)ethyl)karbamoylmethyl]indol-3-yl 1-{N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]karbamoylmethyl}indol-3-yl
    7- [N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]indol-3-yl
    1-[(4-methylpiperazin-1-y1)karbonylmethyl]indol-3-yl
    1-[N,N-bis (2-Ν', Ν'-diethylaminoethyl)karbamoylmethyl] indol-3-yl
    9 9
    214
    1-[(4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonylmethyl]indol-3-yl
    1—{ [N-(2-Ν', Ν'-diethylaminoethyl)-N-methyl]karbamoylmethyl}indol-3-yl
    7-karboxyindol-3-yl
    7-[(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
    7-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]karbonyl}indol-3-yl
    7-azaindol-3-yl
    1-(4-hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl 1-( 2-hydroxyethyloxymethy1)-7-azaindol-3-yl 1-(3-dimethylaminopropyl)-7-azaindol-3-yl 1-(2-morfolinoethyl)-7-azaindol-3-yl 1-(4-acetoxybutyl)-7-azaindol-3-yl
    1- ( 2-hydroxyethyl)-7-azaindol-3-yl l-methyl-7-azaindol-3-yl
    1-methoxymethy1-7-azaindol-3-yl
    1-(2-dimethylaminomethyl)-7-azaindol-3-yl
    1-(ethoxykarbonylmethyl)-7-azaindol-3-yl
    1-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoylmethyl]-7-azaindol-3-yl l-karboxymethyl-7-azaindol-3-yl
    1-{N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]karbamoylmethyl} -7-azaindol-3-yl
    1- [ (4-methylpiperazin-l-yl)karbamoylmethyl] - 7-azaindol-3-yl
    1-{ [N-(2-Ν', Ν'-diethylaminoethyl)-N-methyl]karbamoylmethyl]-7-azaindol-3-yl
    1 —{[N-(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]karbamoylmethyl}
    -7-azaindol-3-yl
    1-[ (4-methylhomopiperazin-l-yl)karbonylmethyl] - 7-azaindol-3-yl
    1- [ ( 4-ethylpiperazin-l-yl)karbonylmethyl]-7-azaindol-3-yl
    215
    1 —[ (4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonylmethy1]-7-azaindol-3-yl l-[N,N-bis (2-N', N'-diethylaminoethyl)karbamoylmethyl] -7-azaindol-3-yl
    7-benzyloxypyrrolo[ 2,3-c]pyridin-5-yl
    7-hydroxypyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl 1-(2-dimethylaminoethyl)-7-hydroxypyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl imida zol-2-y1
    4-tri fluormethylimidazol-2-yl
    4-kyanimidazol-2-yl
    1- methyl-lH-benzo[d]imidazol-2-yl imidazol-5-yl
    4(5)-methylimidazol-5(4)-yl
    2- methylimidazol-5-yl
    2- ethyl-4(5)-methylimidazol-5(4)-yl
    3- (2-diethylaminoethyl)-4-methylimidazol-5-yl 1-(2-diethylaminoethyl)-4-methylimidazol-5-yl 1-(2-morfolinoethyl)-4-methylimidazol-5-yl
    3-(2-morfolinoethyl)-4-methylimidazol-5-yl l-methyl-2-methylthioimidazol-5-yl 4(5)-methoxykarbonylimidazol-5(4)-yl 4(5)-hydroxymethylimidazol-5(4)-yl furan-3-yl
    3-methylpyrazol-4-yl
    3-fenylpyrazol-4-yl
    1-(2-diethylaminoethyl)-3-methylpyrazol-4-yl 1-(2-diethylaminoethyl)-5-methylpyrazol-4-yl 1-(2-morfolinoethyl)-3-methylpyrazol-4-yl 1-(2-morfolinoethyl)-5-methylpyrazol-4-yl l-methylpyrazol-4-yl l-terc-butylpyrazol-4-yl
    1-ethoxykarbonylmethyl-3-methylpyrazol-4-yl 1-ethoxykarbonylmethyl-5-methylpyrazol-4-yl l-karboxymethyl-3-methylpyrazol-4-yl
    1-karboxymethyl-5-methylpyrazol-4-yl
    1-[N-(2-dimethylaminoethyl)karbamoylmethyl]-3-methylpyrazol-4-yl
    1-{N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]karbamoylmethyl } -3-methylpyrazol-4-yl
    1-[N-(2-dimethylaminoethyl)karbamoylmethyl]-5-methylpyrazol-4-yl
    1-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoylmethyl]-3-methylpyra zol-4-yl
    1-[(4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonylmethyl]-3-methylpyrazol-4-yl l-{ [N-(2-N', N'-diethylaminoethyl)-N-methyl]karbamoylmethyl) -3-methylpyrazol-4-yl
    1-[(4-methylpiperazin-l-yl)karbonylmethyl]-5-methylpyrazol-4-yl
    1-[(4-methylpiperazin-l-yl)karbonylmethyl]-3-methylpyrazol-4-yl
    1-{N-[3-(imidazol-l-yl)propyl]karbamoylmethyl} -3-methylpyrazol-4-yl l-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]karbonylmethyl} -5-methylpyrazol-4-yl l-{[4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1-yl]karbonylmethyl}-5-methylpyrazol-4-yl indol-2-yl pyrrol-3-yl indazol-3-yl thiazol-2-yl pyrazol-3-yl
    5(3)-ethoxykarbonylpyrazol-3(5)-yl
    5 (3)-[N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl]pyrazol-3(5)-yl
    5 (3)-[N-(2-methoxyethyl)karbamoyl]pyrazol-3(5)-yl
    5 (3)-{N- [2- (pyrrolidin-1-yl)ethyl]karbamoyl}pyrazol-3(5)-yl
    217 • fcfc • · · fcfcfcfc fc · * • fcfcfcfc · · · ··»· fcfcfc fc fc · · fc * ··· •fcfcfc · fcfc · ·· fcfcfcfc
    5(3)-[N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl]pyrazol-3-(5)-yl
    2- (dimethylamino)thiazol-5-yl indol-4-yl
    3- (morfolinomethyl)indol-4-yl indol-7-yl
    3-(dimethylaminomethyl)indol-7-yl
    3-(morfolinomethyl)indol-7-yl
    3-(piperidinomethyl)indol-7-yl
    3-[(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]indol-7-yl
    3,5-dimethy1-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl
    4 -karboxyimidazol-2-yl
    7 -{N-[3-(imidazol-l-yl)propyl]karbamoyl}indol-3-yl
    7-{N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]karbamoyl}indol-3-yl
    7-[N-(2-dimethylaminopropyl)karbamoyl]indol-3-yl
    7 -{N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl
    7-[(4-ethylpiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
    7-[(4-methylhomopiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
    3-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]methyl}indol-7-yl
    3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)methyl]indol-7-yl
    1-[(piperazin-l-yl)karbonylmethyl]-7-azaindol-3-yl
    1-[(piperazin-l-yl)karbonylmethyl]indol-3-yl
    1-[(piperazin-l-yl)karbonylmethyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl
    1-{N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]karbamoylmethyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl
    1-[N-(2-dimethylaminopropyl)karbamoylmethyl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl
    3-(2-dimethylaminoacetyl)indol-7-yl
    6-[(2-morfolinoethyl)aminomethyl]indol-3-yl
    6-{[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]aminomethyl]}indol-3-yl
    6-[(3-methoxykarbonylpropyl)oxy]indol-3-yl
    6-{[(3-(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl]propyloxy}- • · · ·
    218 • * 9 · · • · · · · • · φ 9 · ♦ ······ · • · · ·
    Φ · · · * φ · indol-3-yl β - { 3 - [Ν- ( 2-dimethylami'noethyl) -Ν-methyl karbamoyl ] propyloxy]indol-3-yl
    6-[(2-hydroxyethyl)oxymethyloxy]indol-3-yl 6-{3 - [ (4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonyl]propyloxy}indol-3-yl
    6-{3-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]karbonyl}propyloxy}indol-3-yl
    6- [(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indol-3-yl
    6 - {[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl]aminomethyl}indol-3-yl
    7- (dimethylaminomethyl)-6-(2-methoxyethyloxy)indol-3 -yi
    7-(dimethylaminomethyl)-6- (3-methoxykarbonylpropyloxy)indol-3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-{ [3- (4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl]propyloxy}indol-3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-[(2-hydroxyethyl)oxymethyloxy]indol-3-yl
    6-(2-methoxyethyloxy)-7-[(pyrrolidin-1-yl)methyl]indol-3-yl
    6-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)karbonyl]propyloxy}-7- [ (pyrro.lidin-l-yl) methyl ] indol-3-yl
    6- [(2-hydroxyethyl)oxymethyloxy]-7-[(pyrrolidin-1-yl)methyl]indol-3-yl
    7- [[(pyrrolidin-l-yl)methyl]-6-{[2-(pyrrolidin-1-yl) ethyl]oxy}indol-3-yl
    6-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyloxy]-7-azaindol-3-yl
    6-(2-piperidinoethyloxy)-7-azaindol-3-yl
    6-[(2-dimethylamino-2-methyl)propyloxy]-7-azaindol-3
    -yi
    6-[(2-hydroxyethyl)aminomethylkarbonyl]indol-3-yl 6-{[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]aminomethylkarbonyl}indol-3-yl t
    219 • ·
    6-[(2-diethylaminoethyl)aminomethylkarbony1]indol-3 yi
    4-karbamoylimidazol-2-yl
    4(5)-methyl-2-(methylmerkapto)imidazol-5(4)-yl 4(5)-methyl-2-(methylsulfonyl)imidazol-5(4)-yl
    2-amino-4(5)-methylimidazol-5(4)-yl
    4(5)-dimethylaminomethylimidazol-5(4)-yl
    4(5)-methylaminomethylimidazol-5(4)-yl
    4(5)-diethylaminomethylimidazol-5(4)-yl
    6-(N-methylaminosulfonyl)indol-3-yl
    6-[N-(3-dimethylaminoprop^l)sulfonyl]indol-3-yl
    6-{N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]aminosulfonyl}indol-3 yl
    6-{N-[2-piperidinoethyl]aminosulfonyl}indol-3-yl 6-[N-(2-morfolinoethyl]aminosulfonyl}indo1-3-yl 6-{N-[2-(piperidinomethyl]aminosulfonyl}indol-3-yl
    6- {N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]aminosulfonyl} indo1-3-yl
    7- [N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl]indol-3-yl 7-[N-(2-piperidinoethyl)karbamoyl]indol-3-yl
    7-{ [N-(2-Ν', N'-diethylaminoethy1)-N-methyl]karbamoyl} indol-3-yl
    7-[N-(2-methoxyethy1)karbamoyl]indol-3-yl
    7-[ (4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
    7-[(piperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
    7-{N-[(2,2,Ν', N'-tetramethyl)propyl]karbamoyl}indol-3
    7-{N- [ (l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]karbamoyl}indol-3-yl
    7-{N-[2-(2-pyridyl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl
    6-{N-[2-(2-pyridyl)ethyl]karbamoyl}indol-3-yl
    6- [ (4-piperidinopiperidin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
    6- [ (piperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl
    6-{N-[(2,2,Ν', Ν'-tetramethyl)propyl]karbamoyl}indol-3
    00 0
    00 00
    220 •
    • 0
    0 0 0 0 00 0
    0 · 0 0
    0 00000 0
    0 00 0 0
    00 0
    -yi
    6-{N-[(l-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]karbamoyl}indol-3-yl
    6-t(4-methylhomopiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl 6-[(4-butylpiperazin-l-yl)karbonyl] indol-3-yl 6-[(4-ethylpiperazin-l-yl)karbonyl]indol-3-yl 6-{[4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)piperidin-1-yl]karbonyl}indol-3-yl
    6-{[N-(3-dimethylamino)prop-2-yl]karbamoyl}indol-3-yl 6-{N-[3-(imidazol-1-yl)propyl]karbamoyl}indol-3-yl 6-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]karbonyl}indol-3-yl
    3-[(4-ethylpiperazin-l-yl)methyl]indol-7-yl
    3-[(pyrrolidin-l-yl)methyl]índol-7-yl 3-[(4-methylhomopiperazin-l-yl)methyl]indol-7-yl 3-(diethylaminomethyl)indol-7-yl
    3-{[N-(2-N',N'-dimethylaminoethyl)-N-methyl]aminomethyl }indol- 7-yl
    3-[(4-piperidinopiperidin-l-yl)methyl]indol-7-yl
    3-(2-piperidinoacetyl)indol-7-yl
    3-[2-(pyrrolidin-l-yl)acetyl]indol-7-yl
    3-(2-diethylaminoacetyl)indol-7-yl
    3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]indol-7-yl
    3-[2-(4-methylhomopiperazin-l-yl)acetyl]indol-7-yl
    3-(2-morfolinoacetyl)indol-7-yl
    3-{2-[(2-methoxyethyl)amino]acetyl}indol-7-yl
    3-{2-[(2-piperidinoethyl)amino]acetyl}indol-7-yl
    3 - {2 - { [3 -(imidazol-1-yl)propyl]amino}acetyl}indol-7-yl
    6 -[3 -(karboxypropy1)oxy]indol-3-yl
    6-{3-[(4-methylhomopiperazin-l-yl)karbonyl]propyloxy}indol-3-yl
    6-[(2-homopiperidin-1-yl)ethyloxy]indol-3-yl 6-[(2-diethylamino-1-methyl)
    221 • ft ft • ft · • « » • ftft • ftftftft • ft • ftftft ♦ • · ft • ftft • ftftft • ftftftft ftftft ftft · ethyloxy]indol-3-yl
    6-{2 - [(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyloxy}indol-3-yl
    6-[(2-hydroxyethyl)oxy]indol-3-yl
    6-[2-(isopropyloxy)ethyloxy]indol-3-yl
    6-[2-(methoxyethyl)oxy]indol-3-yl
    6-[(3-methoxypropyl)oxy]indol-3-yl
    6-[(3-methoxybutyl)oxy]indol-3-yl
    6- {[(N,N-diethylkarbamoyl)methyl]oxy}indol-3-yl
    7- [2-(piperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
    7-[(2-homopiperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl 7-[(2-diethylamino-1-methyl)ethyloxy]indol-3-yl 7-{2-t(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyloxy}indol-3-yl 7-[(2-hydroxyethyl)oxy]indol-3-yl
    7-[2-(isopropyloxyl)ethyloxy]indol-3-yl
    7-[2-(methoxyethyl)oxy]indol-3-yl
    7-[(3-methoxypropyl)oxy]indol-3-yl
    7-[(3-methoxybutyl)oxy]indol-3-yl
    7-{[(N,N-diethylkarbamoyl)methyl]oxy}indol-3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-[(2-piperidin-1-yl)ethyloxy]indol- 3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-[(2-homopiperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-{2-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]ethyloxy}indol-3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-[(2-hydroxyethyl)oxy]indol-3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-[2-(isopropyloxyl)ethyloxy] indol- 3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-[2-(methoxyethyl)oxy]indol- 3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-[(3-methoxypropyl)oxy]indol-3-yl
    7-(dimethylaminomethyl)-6-[(3-methoxybutyl)oxy]indol
    -3-yl
    222 ** · ·» · ·φ ·· • · · · · · ···· • · · ···· · « · • ···· 9 · · ···· · · · · «♦*· · ··
    7-[(pyrrolidin-1-yl)methyl)] - 6- [(2-piperidin-1-yl)ethyloxy]indol-3-yl
    7-[(pyrrolidin-l-yl)methyl)]-6-[(2-homopiperidin-l-yl)ethyloxy]indol-3-yl
    7-[(pyrrolidin-l-yl)methyl)]-6-{2-[(tetrahydropyran-2 -yl) oxyjethyloxy] indol - 3 -yl
    7-[ (pyrrolidin-l-yl)methyl) ]-6-[ (2-hydroxyethyl)oxy]indol-3-yl
    7-[ (pyrrolidin-l-yl)methyl) ]-6-[2-(isopropyloxyl)ethyl oxyjindol - 3-yl
    7-[ (pyrrolidin-l-yl)methyl) ]-6-[2-(methoxyethyl)oxy]indol-3-yl
    7-[ (pyrrolidin-l-yl) methyl) ]-6-[ (3-methoxypropyl) oxyjindol - 3-yl
    7-[ (pyrrolidin-l-yl) methyl) ]-6-[ (3-methoxybutyl) oxy]indol- 3-yl
    6-[(2-homopiperidin-l-yl)ethyloxy]-7-azaindol-3-yl 6-[ (2 - di e t hyl amino-1 -methyl) ethyloxy]-7-azaindol-3-yl 6-{2 -[ (tetrahydropyran-2yl) oxy] ethyl oxy} -7-azaindol-3 -yi
    6-[ (2-hydroxyethyl) oxy]-7-azaindol-3-yl
    6-[2- (isopropyloxy) ethyloxy]-7-azaindol-3-yl
    6-[2- (methoxyethyl) oxy]-7-azaindol-3-yl
    6-[3- (methoxypropyl) oxy]-7-azaindol-3-yl
    6-[3- (methoxybutyl) oxy]-7-azaindol-3-yl
    6-{[ (N, N-diethylkarbamoyl) methyl]oxy}-7-azaindol-3-yl 6 - {4 - (2-hydroxyethyl) piperazin-1 -yl]methyl} indol - 3-yl 6-[(4-methylhomopiperazin-1-yl)]methylindol-3-yl 6-[ (4-piperidinopiperidin-1-yl) met hyl] indol -3 -yl 6-{[3 -(isopropyloxy)propyl]aminomethyl}indol-3-yl 6-{[3,3-bis(ethyloxy)propyl]aminomethyl}indol-3-yl 6-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methan)aminomethyl]-
    223 • a a a a a a a · a a a a a a a a a a aa aaaa indol-3-yl
    6-{3- [(2-methoxyethyl)oxypropyl]aminomethyl}indol-3 -yl
    6 -{ [3 -(ethyloxy)propyl]aminomethyl}indol-3-yl 6-[3-(butyloxy)propyl]aminomethyl]indol-3-yl 6-[(3-methoxypropyl)aminomethyl]indol-3-yl 6-(chlormethylkarbonyl)indol-3-yl
    6 - [2 - (isopropyloxyethyl) aminomethylkarbonyl]indol -3 -yl 6- {[ (2 - piperidin - 1-yl) e t hyl Jaminomet hyl karbonyl} indol -3-yl
    6 - {[ (2 -homopiperidin-1 -yl) ethyljaminomethylkarbonyl} indol- 3-yl
    6-{4- (2-hydroxyethyl) piperazin-l-yl]methylkarbonyl}indol-3-yl
    6 - {[4 -methylhomopiperazin-1 -yl) ]methyl}karbonylindol -3-yl
    6 - [ (4 - piperidinopiperidin-1 -yl) me thyl karbonyl] indol - 3 -yi
    6-{ [3 -(isopropyloxy)propyl]aminomethylkarbonyl}indol-3-yl
    6 - { [3,3-bis(ethyloxy)propyl]aminomethylkarbonyl}indol
    -3-yl
    6 -[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methan)aminomethylkarbonyl]indol-3-yl
    6-{3-[(2-methoxyethyl)oxypropyl]aminomethylkarbonyl}indol-3-yl
    6-{[3-(ethyloxy)propyl]aminomethylkarbonyl}indol-3-yl 6-[3-(butyloxy)propyl]aminomethylkarbonyl]indol-3-yl nebo 6-[(3-methoxypropyl)aminomethylkarbonyl]indol-3-yl.
  20. 27. Způsob inhibice aktivity jedné nebo více proteinkinas příjemce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 16 uvedenému příjemci.
    224
  21. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že sloučenina je směs stereoisomerů.
  22. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že stereoisomery jsou enantiomery.
  23. 30. Způsob podle nároku 28, vyznačuj ící se tím, že stereoisomery jsou isomery E a Z.
  24. 31. Způsob podle nároku 27,vyznačuj ící se tím, že sloučenina je směs strukturních isomerů.
  25. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačuj ící se tím, že strukturní isomery jsou tautomery.
  26. 33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že tyrosinkinasa je ze skupiny zahrnující KDR, flt-1, TIE-2, Lek, Src, fyn, Lyn, Blk, a yes.
  27. 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že aktivita uvedené tyrosinkinasy ovlivňuje hyperproliferativní poruchy.
  28. 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že aktivita uvedené tyrosinkinasy ovlivňuje angiogenezi.
  29. 36. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 16 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
CZ20014244A 1999-06-03 2000-06-02 Benzotiazinonové a benzoxazinonové sloučeniny CZ20014244A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13741099P 1999-06-03 1999-06-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014244A3 true CZ20014244A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=22477310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014244A CZ20014244A3 (cs) 1999-06-03 2000-06-02 Benzotiazinonové a benzoxazinonové sloučeniny

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7049312B1 (cs)
EP (1) EP1181282A2 (cs)
JP (1) JP2003501429A (cs)
KR (1) KR20020062808A (cs)
CN (1) CN1636005A (cs)
AR (1) AR031830A1 (cs)
AU (1) AU5179000A (cs)
BG (1) BG106238A (cs)
BR (1) BR0011063A (cs)
CA (1) CA2375734A1 (cs)
CZ (1) CZ20014244A3 (cs)
HK (1) HK1046402A1 (cs)
IL (1) IL146474A0 (cs)
MX (1) MXPA01012442A (cs)
NO (1) NO20015899L (cs)
PL (1) PL352680A1 (cs)
WO (1) WO2000075139A2 (cs)
ZA (1) ZA200109610B (cs)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085868A1 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 Astrazeneca Ab Benzoxazinone derivatives for use in the treatment of angiogenesis
WO2003016292A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Ultraviolet light absorbers
MXPA04010169A (es) * 2002-05-03 2005-02-03 Schering Ag Tiazolidonas, su preparacion y su uso como medicamentos.
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
US7504509B2 (en) 2003-12-19 2009-03-17 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
US9512125B2 (en) * 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
CN101203224B (zh) * 2005-01-28 2010-11-03 诺瓦提斯公司 嘧啶基氨基苯甲酰胺在制备治疗对Tie-2激酶活性的调节有响应的疾病的药物中的用途
US7827042B2 (en) 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20080210748A1 (en) * 2005-11-30 2008-09-04 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware, Systems and methods for receiving pathogen related information and responding
ES2423010T3 (es) * 2006-04-04 2013-09-17 The Regents Of The University Of California Derivados de pirazolopirimidina para su uso como antagonistas de cinasa
BRPI0711358A2 (pt) 2006-05-09 2011-09-27 Pfizer Prod Inc derivados do ácido cicloalquilamino e suas composições farmacêuticas
WO2008053863A1 (fr) * 2006-10-30 2008-05-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau composé ayant un squelette de 1,4-benzothiazin-3-one ou un squelette de 3,4-dihydroquinolin-2-one
WO2008053861A1 (fr) * 2006-10-30 2008-05-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau composé ayant un squelette 1,4-benzoxazin-3-one
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
FR2913019A1 (fr) * 2007-02-23 2008-08-29 Cerep Sa Composes heterocycliques comme agents anti-neoplasiques ou inhibiteurs de proliferation cellulaire
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101660050B1 (ko) 2008-01-04 2016-09-26 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
JP5547099B2 (ja) * 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
CN103408533B (zh) * 2008-06-24 2015-08-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型取代的吡啶-2-酮和哒嗪-3-酮
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
NZ590258A (en) 2008-07-08 2013-10-25 Intellikine Llc Kinase inhibitors and methods of use
US8680094B2 (en) * 2008-08-15 2014-03-25 Board Of Regents, The University Of Texas System 1, 4-benzoxazine compounds and derivatives thereof as therapeutic drugs for the treatment of neurodegenerative conditions
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
NZ593937A (en) 2008-12-08 2014-05-30 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
ES2552386T3 (es) 2009-04-03 2015-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
EA201290210A1 (ru) 2009-11-06 2012-10-30 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модуляции киназы и показания для их применения
JP5656233B2 (ja) 2010-04-30 2015-01-21 国立大学法人 東京大学 抗がん剤
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
SMT201900112T1 (it) 2011-02-07 2019-02-28 Plexxikon Inc Composti e metodi per la modulazione della chinasi, e indicazioni corrispettive
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
CN103491962B (zh) 2011-02-23 2016-10-12 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
JP2014522396A (ja) 2011-05-27 2014-09-04 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 置換２−ベンジリデン−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン、その誘導体及びその治療上の使用
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CA2874987A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014011754A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Amir Tamiz Novel 1, 4-benzoxazinone compounds
RU2015115631A (ru) 2012-09-26 2016-11-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Модулирование ire1
CA2884766A1 (en) * 2012-10-16 2014-04-24 Daniel Jon Burdick Serine/threonine kinase inhibitors
PL2914296T5 (pl) 2012-11-01 2022-01-17 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Leczenie nowotworu z zastosowaniem modulatorów izoform kinazy PI3
US8999992B2 (en) 2013-03-15 2015-04-07 Vm Pharma Llc Crystalline forms of tryosine kinase inhibitors and their salts
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
CN105189497B (zh) * 2013-03-19 2019-05-03 默沙东公司 作为janus激酶抑制剂的n-(2-氰基杂环基)吡唑并吡啶酮
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PH12016500582B1 (en) 2013-10-04 2023-06-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103755659B (zh) * 2014-02-25 2015-07-15 山东大学 6-肉桂酰基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮类化合物及其应用
CN113616656B (zh) 2014-03-19 2023-02-17 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
JP2017529356A (ja) 2014-09-17 2017-10-05 ムンディファーマ インターナショナル コーポレイション リミテッド チロシンキナーゼ阻害剤及びその塩の結晶形態
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6980649B2 (ja) 2015-09-14 2021-12-15 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノン誘導体の固体形態、それを製造する方法、それを含む組成物、及びそれを使用する方法
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
IL263680B1 (en) 2016-06-24 2025-06-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Pi3k inhibitors for use in combination with a second therapeutic agent in treating, managing, or preventing cancer
CA3118400A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pyridinone-based epigenetic modifiers and uses thereof
CA3192617A1 (en) * 2020-09-20 2022-03-24 Matthew BAGGOTT Advantageous tryptamine compositions for mental disorders or enhancement
CN114601825B (zh) * 2022-02-18 2023-08-04 复旦大学附属中山医院 一种肠道菌群代谢物吲哚-3-甲醛在防治动脉粥样硬化中的应用
US11780838B1 (en) 2023-03-23 2023-10-10 King Faisal University Pyrrolo[3,2-b]quinoline compounds as antibacterial agents

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635956A (en) 1968-03-01 1972-01-18 Squibb & Sons Inc Benzothiazines related compounds derivatives and salts thereof
DE2051474A1 (de) * 1969-10-28 1971-05-06 ER Squibb & Sons Ine , New York, N Y (V St A ) Heterocyclische Verbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US3812114A (en) 1971-09-29 1974-05-21 Squibb & Sons Inc Benzothiazines
US3865818A (en) * 1973-10-24 1975-02-11 Squibb & Sons Inc Substituted benzoxazines
US3923709A (en) 1974-08-30 1975-12-02 Monsanto Co 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazines and benzoxazines
JPS6072875A (ja) * 1983-09-28 1985-04-24 Hamari Yakuhin Kogyo Kk １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法
US4490292A (en) * 1983-10-07 1984-12-25 Hamari Chemicals, Ltd. 1,5-Benzothiazepine derivatives and production thereof
JPS61229874A (ja) * 1985-04-03 1986-10-14 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk ベンゾチアジン誘導体の製造方法
DE69329618T2 (de) * 1992-08-31 2001-05-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd 3-oxo-1,4-benzothiazin-derivate
WO1995013269A1 (fr) * 1993-11-12 1995-05-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 1,4-benzothiazine

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015899L (no) 2002-01-30
IL146474A0 (en) 2002-07-25
EP1181282A2 (en) 2002-02-27
HK1046402A1 (zh) 2003-01-10
PL352680A1 (en) 2003-09-08
WO2000075139A3 (en) 2001-03-29
AU5179000A (en) 2000-12-28
KR20020062808A (ko) 2002-07-31
CA2375734A1 (en) 2000-12-14
BR0011063A (pt) 2002-04-16
JP2003501429A (ja) 2003-01-14
MXPA01012442A (es) 2004-09-10
US7049312B1 (en) 2006-05-23
WO2000075139A2 (en) 2000-12-14
CN1636005A (zh) 2005-07-06
NO20015899D0 (no) 2001-12-03
AR031830A1 (es) 2003-10-08
BG106238A (en) 2002-08-30
ZA200109610B (en) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014244A3 (cs) Benzotiazinonové a benzoxazinonové sloučeniny
CZ2002302A3 (cs) 2-Pyrazolin-5-ony
US7829570B2 (en) Substituted 4-amino isoxazolo[5,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US6297238B1 (en) Therapeutic agents
US7332497B2 (en) Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EP1268481B1 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
US20030199525A1 (en) Kinase inhibitors
US20030153568A1 (en) Benzothiazole derivatives
JP2012514044A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
PT1973910E (pt) Inibidores de pirrolo [3,2-c] piridina-4-ona 2-indolinona proteína cinase
MX2008014399A (es) Derivados de triazolopirazina utiles como agentes anti-cancerigenos.
AU2014249003A1 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
EP1847541A1 (en) Fused pyrimidine derivative and uses thereof
AU2008273017A1 (en) Heterocyclic compounds useful as Raf kinase inhibitors
CA2376951A1 (en) Src kinase inhibitor compounds
CA2963607A1 (en) Heparan sulfate biosynthesis inhibitors for the treatment of diseases
CN102643272B (zh) 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物
WO2003051277A2 (en) Novel compounds
CN113164481A (zh) 环烷-1,3-二胺衍生物
US7060822B1 (en) 2-pyrazolin-5-ones