KR20020062808A - 벤조티아지논 및 벤족사지논 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제 활성의 억제제이다. 화학적 화합물에 의해 활성이 억제되는 몇 가지 티로신 키나제는 혈관형성 과정에 관여한다. 따라서, 당해 화합물들은 혈관형성 또는 세포 과증식이 원인인 질환을 완화시킬 수 있다. 당해 화합물들은 암 및 과증식성 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
화학식 I
상기식에서,
환 A는 치환되거나 비치환되고,
Q는 -N= 또는 -CR2=이고,
X는 S, O 또는 NOR3이고,
Y는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족, 헤테로방향족 또는 아르알킬 그룹이고,
R2는 H 또는 치환체이고,
R3은 H 또는 -C(O)R4이고,
R4는 치환되거나 비치환된 지방족 또는 방향족 그룹이고,
n은 0 내지 1의 정수이다.
Description
관련 특허원
본원은 1999년 6월 3일에 출원된 미국 가특허원 제60/137,410호를 우선권으로 청구하며, 이의 전체적인 교시는 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명은 단백질 키나제, 특히 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제의 억제제로서 일부가 신규한 화합물인 특정 벤조티아지논 및 벤족사지논, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 벤조티아지논 및 벤족사지논의 제조 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제로서 동정된 효소가 400개 이상이 있다. 이들 효소는 표적 단백질 기질의 인산화를 촉매한다. 인산화는 통상적으로 포스페이트 그룹이 ATP로부터 단백질 기질로 전달되는 반응이다. 포스페이트가 전달되는 표적 기질내의 특정 구조는 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기이다. 이들 아미노산 잔기는 포스포릴 전달을 위한 표적 구조이기 때문에, 이러한 단백질 키나제 효소는 종종 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제라고도 한다.
티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에서의 인산화 반응 및 역 포스파타제 반응은 다양한 세포내 시그널에 대한 반응(전형적으로 세포 수용체를 통해 매개됨)에 기초가 되는 무수한 세포 과정, 세포 기능의 조절 및 세포 과정의 활성화 또는 탈활성에 관련되어 있다. 일련의 단백질 키나제는 종종 세포내 시그널 전달에 참여하며, 이들 세포 과정을 구현하는데 필수적이다. 이들 과정에서 단백질 키나제는 특이성으로 인해 혈장 막의 통합 부분으로서 또는 세포질 효소로서 또는 핵에 내재하는 것으로서, 종종 효소 복합체의 성분으로서 발견될 수 있다. 다수의 경우에서, 이들 단백질 키나제는 세포 과정이 세포내에서 언제 어디서 발생하는지를 결정하는 효소 및 구조 단백질 복합체의 필수 요소이다.
단백질 티로신 키나제: 단백질 티로신 키나제(PTK)는 세포 단백질내 특정 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 이들 기질 단백질, 종종 효소 자체의 해독후 변형은 세포 증식, 활성화 또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다[참조: Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9:383-391]. 양성 및 악성 증식성 장애뿐만 아니라 면역계의 부적합한 활성화로 인한 질환(예: 자가면역 질환), 동종이식편 거부 및 이식편 대 숙주 질환을 포함한 다수의 질환 상태에서 비정상적인 또는 과다한 PTK 활성이 관찰되었다. 또한, KDR 및 Tie-2와 같은 내피 세포 특이적 수용체 PTK는 혈관형성 과정을 매개하며 이에 따라 암 및 기타 부적합한 혈관신생과 관련된 질환(예: 당뇨성 망막병증, 노년기 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 미숙아 망막병증, 소아 혈관종)의 진행을 보조하는데 관련되어 있다.
티로신 키나제는 수용체-유형(세포외, 경막 및 세포내 도메인을 가짐)이거나 비-수용체 유형(완전히 세포내임)일 수 있다.
수용체 티로신 키나제(RTK): RTK는 다양한 생물학적 활성을 갖는 광범위한 계열의 경막 수용체를 포함한다. 현재, 19개 이상의 별개의 RTK 아계열이 동정되어 있다. 수용체 티로신 키나제(RTK) 계열은 다양한 세포 유형의 성장 및 분화에 중요한 수용체를 포함한다[참조: Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990]. RTK의 본질적인 기능은 리간드의 결합시 활성화되는 것이며, 그 결과 수용체 및 다수의 세포 기질이 인산화되고, 이어서 다양한 세포 반응이 발생한다[참조: Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212]. 따라서, 수용체 티로신 키나제 매개된 시그널 전달이 특정 성장 인자(리간드)와의 세포외 상호작용에 의해 개시되고, 이어서 전형적으로 수용체 이량체화, 본질적인 단백질 티로신 키나제 활성의 자극 및 수용체 트랜스인산화가 발생한다. 이에 의해, 세포내 시그널 전달 분자를 위해 결합 부위가 형성되고, 세포질 시그널링 분자의 스펙트럼과의 복합체 형성을 유도하고, 복합체는 적합한 세포 반응(예: 세포 분열, 분화, 신진대사 효과, 세포외 미세환경의 변화)을 촉진한다[참조: Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20].
SH2(src 동족체-2) 또는 포스포티로신 결합 도메인(PTB)를 갖는 단백질은 활성화된 티로신 키나제 수용체 및 이들의 기질과 고도의 친화력으로 결합하여 시그널을 세포내로 전파한다. 도메인 둘 다는 포스포티로신을 인식한다[참조: Fantl et al., 1992, Cell 69:413-423; Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol.14:2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778; 및 Koch et al., 1991, Science 252:668-678; Shoelson, Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234; Cowburn, Curr. Opin. Struct. Biol. (1997), 7(6), 835-838]. 수용체 티로신 키나제(RTK)와 연관된 수가지의 세포내 기질 단백질이 동정되었다. 이들은 두 가지 주요 그룹으로 분류될 수 있다: (1) 촉매성 도메인을 갖는 기질 및 (2) 이러한 도메인은 없지만, 어댑터로서 작용하고 촉매적으로 활성적인 분자와 연관된 기질[참조: Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778]. 수용체 또는 단백질과 이들 기질의 SH2 또는 PTB 도메인 사이의 상호작용의 특이성은 인산화된 티로신 잔기를 둘러싸고 있는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. 예를 들어, SH2 도메인과 특정 수용체상의 포스포티로신 잔기를 둘러싸고 있는 아미노산 서열 사이의 결합 친화성에서의 차이는 이들의 기질 인산화 프로필에서의 관찰된 차이와 상관관계가 있다[참조: Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778]. 이러한 관찰은 각 수용체 티로신 키나제의 기능이 이의 발현 패턴과 리간드 이용성, 특정 수용체에 의해 활성화되는 하류 시그널 전달 경로의 배열 및 이들 자극의 타이밍 및 지속기간에 의해 결정된다는 것을 시사한다. 따라서, 인산화는 특정 성장 인자 수용체뿐만 아니라 분화 인자 수용체에 의해 회복되는 시그널링 경로의 선택성을 결정하는 중요한 조절 단계를 제공한다.
수가지 수용체 티로신 키나제 및 이에 결합하는 성장 인자는 비록 일부가 혈관형성을 간접적으로 촉진할 수 있을 지라도 혈관형성에 역할을 담당하는 것으로 제시되었다[참조: Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995]. "태아 간 키나제 1"(FLK-1)로 공지된 이러한 한 가지 수용체 티로신 키나제는 RTK의 III형 아계열의 일원이다. 사람 FLK-1에 대한 다른 명칭은 "키나제 삽입 도메인-함유 수용체"(KDR)이다[참조: Terman et al., Oncogene 6:1677-83, 1991]. FLK-1/KDR에 대한 또 다른 명칭은 이것이 VEGF와 고도의 친화력으로 결합하기 때문에, "혈관 내피 성장 인자 수용체 2"(VEGFR-2)이다. FLK-1/VEGFR-2의 마우스 유형은 또한 NTK라고도 한다[참조: Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-15, 1993]. 마우스, 래트 및 사람 FLK-1을 암호화하는 DNA가 분리되었으며, 이의 뉴클레오티드 및 상응하는 아미노산 서열이 보고되어 있다[참조: Matthews et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:9026-30, 1991; Terman et al., supra, 1991; Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187:1579-86, 1992; Sarzani et al., supra; 및 Millauer et al., Cell 72:835-846, 1993]. 문헌[참조: Millauer et al., supra]에 보고된 바와 같은 다수의 연구는 VEGF 및 FLK-1/KDR/VEGFR-2가 혈관 내피 세포의 증식 및 혈관의 형성 및 발생에 중요한 역할을 하는 리간드-수용체 쌍임을 시사한다.
fms-유사 티로신 키나제-1(Flt-1)이라고 하는 다른 III형 아계열 RTK가 FLK-1/KDR과 관련이 있다[참조: DeVries et al. Science 255; 989-991, 1992; Shibuya et al., Oncogene 5:519-524, 1990]. Flt-1에 대한 다른 명칭은 "혈관 내피 세포 성장 인자 수용체 1"(VEGFR-1)이다. 지금까지, FLK-1/KDR/VEGFR-2 및 Flt-1/VEGFR-1 아계열의 일원은 주로 내피 세포에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 이들 아계열 일원은 리간드의 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF) 계열의 일원에 의해 특이적으로 자극된다[참조: Klagsburn and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996]. 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 FLK-1/KDR보다 Flt-1과 보다 고도의 친화력으로 결합하며, 혈관 내피 세포에 대해 분열 유발성이다[참조: Terman et al., 1992, supra; Mustonen et al., supra; DeVries et al., supra]. Flt-1은 혈관 발생동안에 내피 조직화에 필수적인 것으로 생각된다. Flt-1 발현은 마우스 배에서의 초기 혈관 발생 및 창상 치유에서의 혈관신생과 연관이 있다[참조: Mustonen and Alitalo, supra]. 신사구체와 같은 성인 기관에서의 Flt-1의 발현은 세포 성장과 관련이 없는 당해 수용체의 추가의 기능을 시사한다[참조: Mustonen and Alitalo, supra].
전술한 바와 같이, 최근의 증거는 VEGF가 정상적인 혈관형성 및 병리학적 혈관형성 모두의 자극에 역할을 한다는 것을 시사한다[참조: Jakeman et al., Endocrinology 133: 848-859, 1993; Kolch et al., Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155, 1995; Ferrara et al., Endocrine Reviews 18(1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg and E.M. Rosen), 209-232, 1997]. 또한, VEGF는 혈관 투과성의 조절 및 증가에 관련되어 있다[참조: Connolly, et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989; Brown et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg and E.M. Rosen), 233-269, 1997].
문헌[참조: Ferrara, et al., J. Cell. Biochem. 47:211-218, 1991]에 기술된 4가지 종을 포함하여 mRNA의 다른 스플리싱으로부터 발생된 VEGF의 다른 형태가보고되어 있다. VEGF의 분비된 종 및 우세하게 세포-결합 종 모두는 상기 페라라 등에 의해 동정되었으며, 이 단백질은 디설파이드 연결된 이량체의 형태로 존재하는 것으로 공지되어 있다.
VEGF의 수가지 관련된 상동체가 최근에 동정되었다. 그러나, 정상적인 생리학적 과정 및 질환 과정에서의 이들의 역할은 아직까지 규명되지 않고 있다. 또한, VEGF 계열의 일원은 종종 다수의 조직에서 VEFG와 동시에 발현되며, 일반적으로 VEGF와 헤테로이량체를 형성할 수 있다. 이러한 특성은 아마도 헤테로이량체의 수용체 특이성과 생물학적 효과를 변형시키고, 추가로 아래 설명되는 바와 같이 이들의 특정 기능의 규명을 어렵게 만든다[참조: Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol., 159-164, 1998 및 본원에 인용된 참고문헌].
태반 성장 인자(PlGF)는 VEGF 서열과 유의적인 상동성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는다[참조: Park et al., J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994; Maglione et al., Oncogene 8:925-31, 1993]. VEGF와 같이, PIGF의 다른 종이 mRNA의 다른 스플리싱으로부터 생성되며, 이 단백질은 이량체 형태로 존재한다[참조: Park et al., supra]. PlGF-1 및 PlGF-2는 Flt-1과 고도의 친화력으로 결합하고, PlGF-2는 또한 뉴로필린-1과 결합하지만, FL-1/KDR과 결합하지 않는다[참조: Park et al., supra]. PlGF는 VEGF가 낮은 농도로 존재할 때(헤테로이량체 형성으로 인한 것으로 추정) 내피 세포에 대한 VEGF의 혈관 투과성 및 분열원성 효과 모두를 증가시키는 것으로 보고되어 있다[참조: Park et al., supra].
VEGF-B는 Flt-1/VEGFR-1과 결합하는 것으로 보이는 두 가지의 이소형태(167개 및 185개 잔기)로 생성된다. VEGF-B는 우로키나제 유형 플라스미노겐 활성화제 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 1의 발현 및 활성의 조절을 통해 세포외 매트릭스 분쇄, 세포 흡착 및 이동의 조절에 역할을 할 수 있다[참조: Pepper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95(20): 11709-11714].
VEGF-C는 처음에 림프성 내피 세포에 의해 주로 발현되는 VEGFR-3/Flt-4에 대한 리간드로서 클로닝되었다. 이의 완전히 프로세싱된 형태에서 VEGF-C는 또한 KDR/VEGFR-2와 결합하고, 시험관내에서 내피 세포의 증식 및 이동을 자극하고, 생체내 모델에서 혈관생성을 자극할 수 있다[참조: Lymboussaki et al., Am. J. Pathol. (1998), 153(2); 395-403; Witzenbichler et al., Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394]. VEGF-C의 형질전환 과발현은 단지 림프관의 증식 및 확장을 일으키는 한편 혈관은 영향을 받지 않는다. VEGF와는 달리, VEGF-C의 발현은 저산소증에 의해 유도되지 않는다[참조: Ristimaki et al., J. Biol. Chem. (1998), 273(14), 8413-8418].
가장 최근에 발견된 VEGF-D는 VEGF-C와 구조적으로 매우 유사하다. VEGF-D는 VEGFR, VEGFR-3/Flt-4 및 KDR/VEGFR-2 중 적어도 2개와 결합하여, 활성화시키는 것으로 보고되어 있다. 이는 처음에 섬유아세포에 대해 c-fos 유도성 미토겐으로서 클로닝되었고, 폐 및 피부의 간엽 세포에서 가장 우세하게 발현된다[참조: Achen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95(2), 548-553 및 본원에 인용된 참조문헌].
VEGF의 경우, VEGF-C 및 VEGF-D는 피부 조직내에 주사되었을 때 마일즈 검정에서 생체내 혈관 투과성 증가를 유도하는 것으로 청구되어 있다[참조: PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichler et al., supra]. 혈관 과투과성 및 이들 리간드가 발현되는 조직에서의 내피 반응을 조절하는데 있어서 이들 리간드의 생리학적 역할 및 중요성은 불확실한 것으로 남아 있다.
VEGF 및 VEGFR의 다른 동족체의 발견 및 리간드 및 수용체 헤테로이량체화에 대한 선례를 기초로 하여, 이러한 VEGF 상동성의 작용은 VEGF 리간드 헤테로이량체의 형성 및/또는 수용체의 헤테로이량체화 또는 여전히 발견되지 않은 VEGFR과 결합을 포함할 수 있다[참조: Witzenbichler et al., supra]. 또한, 최근의 보고서는 뉴로필린-1[참조: Migdal et al., supra] 또는 VEGFR-3/Flt-4[참조: Witzenbichler et al., supra] 또는 KDR/VEGFR-2 이외의 다른 수용체가 혈관 투과성의 유도에 관련될 수 있음을 시사한다[참조: Stacker, S.A., Vitali, A., Domagala, T., Nice, E., 및 Wilks, A.F., "Angiogenesis and Cancer" Conference, Amer. Assoc. Cancer Res., Jan. 1998, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 40: S118-120 (1997)]. 지금까지 VEGF-매개된 혈관 과투과성에서 KDR의 필수적인 역할에 대한 직접적인 증거는 공개된 바 없다.
비-수용체 티로신 키나제: 비-수용체 티로신 키나제는 세포외 및 경막 서열이 결여된 세포 효소를 대표한다. 현재, 11개의 아계열(Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 및 LIMK)을 포함하여 24개 이상의 개개 비-수용체 티로신 키나제가 동정되어 있다. 현재, 비-수용체 티로신 키나제의 Src 아계열은 가장 다수의 PTK로 구성되고, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를포함한다. 효소의 Src 아계열은 암발생과 연관이 있다. 비-수용체 티로신 키나제에 대한 보다 상세한 논의는 문헌[참조: Bolen, 1993, Oncogene 8:2025-2031]에 기술되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로 인용된다.
RTK이든 비-수용체 티로신 키나제이든, 다수의 티로신 키나제가 암, 건선 및 기타 과증식성 질환 또는 과다-면역 반응을 포함한 다수의 병리학적 증세에 연관된 세포 시그널링 경로에 관련되어 있는 것으로 발견되었다.
PTK를 조절하는 화합물의 개발: 세포 증식의 억제 및 조절 및 비정상적인 세포 증식과 연관된 질환 및 장애에 대한 PTK의 추정된 중요성 측면에서, 다수의 연구가들이 돌연변이 리간드[참조: 미국 특허 제4,966,849호], 가용성 수용체 및 항체[참조: WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:10705-09; Kim et al., 1993, Nature 362:841-844], RNA 리간드[참조: Jellinek, et al., Biochemistry 33:10450-56; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al., 1992, Exp. Cell Res. 199:56-62; Wright, et al., 1992, J. Cellular Phys. 152:448-57] 및 티로신 키나제 억제제[참조: WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 미국 특허 제5,330,992호; Mariani, et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268]의 사용을 포함한 여러 방법을 사용하여 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제 "억제제"를 동정하여 왔다.
보다 최근에, 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 소형 분자가 동정되었다. 예를 들어, 비스 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 화합물[참조: PCT WO 92/20642] 및 비닐렌-아자인돌 유도체[참조: WO 94/14808]가 일반적으로 티로신 키나제 억제제로서 기술되었다. 스티릴 화합물[참조: 미국 특허 제5,217,999호], 스티릴-치환된 피리딜 화합물[참조: 미국 특허 제5,302,606호], 특정 퀴나졸린 유도체[참조: 유럽 특허원 제0 566 266 A1호; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478], 셀레노인돌 및 셀레나이드[참조: WO 94/03427], 트리사이클릭 폴리하이드록실릭 화합물[참조: WO 92/21660] 및 벤질포스폰산 화합물[참조: WO 91/15495]은 암의 치료에 사용하기 위한 티로신 키나제 억제제로서 사용하기 위한 화합물로서 기술되어 있다. 아닐리노신놀린[참조: WO 97/34876] 및 퀴나졸린 유도체 화합물[참조: WO 97/22596; WO 97/42187]은 혈관형성 및 혈관 투과성의 억제제로서 기술되었다.
또한, 세린/트레오닌 키나제 억제제로서 작용하는 소형 분자가 동정되었다. 예들 들면, 비스(인돌릴말레이미드) 화합물이 시그널 전달 기능이 VEGF-관련된 질환에서 변형된 혈관 투과성과 연관이 있는 특정 PKC 세린/트레오닌 키나제 이소형태를 억제하는 것으로 기술되었다[참조: WO 97/40830; WO 97/40831].
Plk-1 키나제 억제제
Plk-1은 세포 주기 진행의 중요한 조절인자인 세린/트레오닌 키나제이다. 이것은 유사분열 방추체의 집합 및 다이나믹 기능에 중요한 역할을 한다. Plk-1 및 관련된 키나제는 또한 사이클린-의존 키나제와 같은 다른 세포 주기 조절인자의 활성화 및 불활성화에 밀접히 관련이 있는 것으로 나타났다. 고수준의 Plk-1 발현은 세포 증식 활성과 관련이 있다. 이것은 종종 여러 기원의 악성 종양에서 발견된다. Plk-1의 억제제는 유사분열 방추 및 불적합하게 활성화된 사이클린-의존 키나제가 연관된 과정을 붕괴시킴으로써, 암 세포 증식을 차단하는 것으로 기대된다.
Cdc2/사이클린 B 키나제 억제제(Cdc2는 또한 cdk1으로도 공지되어 있다)
Cdc2/사이클린 B는 사이클린-의존 키나제(cdk) 계열에 속하는 다른 세린/트레오닌 키나제 효소이다. 이들 효소는 세포 주기 진행 사이의 중요한 변환에 관련되어 있다. 암의 특징인 비조절된 세포 증식은 이들 세포에서 증가된 cdk 활성에 의존하는 것으로 생각된다. cdc2/사이클린 B 키나제 억제제에 의한 암 세포에서의 증가된 cdk 활성의 억제는 증식을 억제할 수 있으며, 세포 주기 진행의 정상적인 조절을 회복할 수 있다.
따라서, 수용체 및 비-수용체 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 활성을 조절하여 비정상적이거나 부적합한 세포 증식, 분화 또는 신진대사를 조절함으로써, 시그널 전달 및 세포 증식을 특이적으로 억제하는 효과적인 소형 화합물의 동정이 필요하다. 특히, 혈관형성 과정에 필수적인 티로신 키나제의 기능 또는 부종, 복수, 유출, 삼출 및 거대분자 일출 및 매트릭스 침적을 유도하는 혈관 과투과성의 형성뿐만 아니라 관련된 질환을 특이적으로 억제하는 방법 및 화합물의 동정이 유익할 것이다.
발명의 요지
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
환 A는 치환되거나 비치환되고,
Q는 -N= 또는 -CR2=이고,
X는 S, O 또는 NOR3이고,
Y는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족, 헤테로방향족 또는 아르알킬 그룹이고,
R2는 수소 또는 치환체이고,
R3은 수소 또는 -C(O)R4이고,
R4는 치환되거나 비치환된 지방족 또는 방향족 그룹이고,
n은 0 내지 1의 정수이다.
지방족 그룹은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 C1-C18탄화수소 또는 사이클릭 C3-C18탄화수소를 포함한다. 저급 알킬 그룹은 완전히 포화된 직쇄 또는 측쇄 C1-C6탄화수소 또는 C3-C6사이클릭 탄화수소이다.
방향족 그룹은 카보사이클릭 환 시스템(예: 벤질 및 신나밀) 및 융합된 폴리사이클릭 방향족 환 시스템(예: 나프틸 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸)을 포함한다. 또한, 방향족 그룹은 헤테로아릴 환 시스템(예: 피리딘, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 테트라졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸), 및 카보사이클릭 방향족 환, 카보사이클릭 비-방향족 환 또는 헤테로아릴 환이 하나 이상의 다른 헤테로아릴 환에 융합된 헤테로아릴 환 시스템(예: 벤즈이미다졸, 인돌, 테트라하이드로인돌, 아자인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이미다조피리딘, 퓨린, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘) 및 이들의 N-옥사이드를 포함한다. 본원에서 사용된 아릴 그룹은 5개 또는 6개 원자를 갖는 방향족 그룹을 가리킨다. 아르알킬 그룹은 1개 내지 약 6개 탄소원자를 갖는 지방족 그룹에 의해 화합물에 연결되는 아릴 치환체이다. 유사하게, 헤테로아르알킬 그룹은 1개 내지 약 6개 탄소원자를 갖는 지방족 그룹에 의해 화합물에 연결되는 헤테로아릴 잔기이고; 헤테로사이클로알킬 그룹은 1개 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 그룹에 의해 화합물에 연결되는 헤테로아릴 잔기이다.
적합한 치환체는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 니트로, -NR5R6, 카바모일, 카복시, 카복스아미독심, -SONR5R6, -NHSO2R5, R7-O-R8- 또는 R7-O-R8-O-R9-(여기서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬, 벤질, 헤테로아릴메틸 또는 아릴 그룹이고; R7은 수소, R10C(O)이거나, 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 저급 알킬 또는 아릴 그룹이고; R8및 R9는 각각 독립적으로 -C(O)-이거나, 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 저급 알킬 또는 아릴 그룹이고; R10은 저급 알킬 또는 아릴 그룹이다)를 포함한다. 다른 적합체 치환체는 R11-, R11O-, R11OC(O)-, R11NHC(O)-, R11C(O)-, R11C(O)O-, R11S-, R11S(O)-, R11S(O)2-, R5R6NC(O)-, R11HNC(O)NH-, R11C(O)NH-, R12(CH2)m-, R12(CH2)mC(O)NH-, R12(CH2)mO-, R12(CH2)mNH-, [R12(CH2)m]2CH-O-(CH2)m-, R12(CH2)mOC(O)-, R12(CH2)mNHC(O)-, R12(CH2)mCH(R12)(CH2)m-, R12(CH2)mC(O)O-, R12(CH2)mNHC(O)O-, R12(CH2)mOC(O)NH-, R12(CH2)mOC(O)O-, R12(CH2)mNHC(O)(CH2)m-, R12(CH2)mOC(O)(CH2)m-, R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)m-, R12C(O)(CH2)m-,R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-, R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)mC(O)-, [R12(CH2)m]2NC(O)(CH2)m-, R12(CH2)mC(O)-, R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)SO2- 또는 R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mO(CH)m-(여기서, R11은 수소이거나, 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6에 의해 임의로 치환된 저급 알킬 그룹, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이고; R12는 할로겐, 카복시, 카바모일, 저급 알킬옥시카보닐, 저급 알케닐, 하이드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시, -NR5R6이거나, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 아미노알킬, 저급 알킬옥시알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환, 사이클로알킬 또는 NR5R6에 의해 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 호모피페라진, 피리딘, 트리아졸, 테트라졸, 이미다졸 및 테트라하이드로피란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다)를 포함한다. 화학식 I의 특정 화합물은 아래 목록 I에 기술되어 있다.
한 가지 양태에서, 본 발명의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하기 화학식 II로 표시된다:
상기식에서,
환 A는 치환되거나 비치환되고,
Q, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고,
R13은 수소, 치환되거나 비치환된 지방족 그룹, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 화학식로 표시되는 그룹(여기서, R14, R15및 R16은 독립적으로 알킬, 수소, 할로겐, 하이드록실, 티올, 티오에테르, -NR5R6, 알데히드, 카복실산 또는 아미드이다)이고, 단, R13은 3-푸라닐, 티오페닐 또는 3-피리디닐이 아니다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하기 화학식 III으로 표시된다:
상기식에서,
환 A는 치환되거나 비치환되고,
Q, Y 및 R13는 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하기 화학식 IV로 표시된다:
상기식에서,
Y는 -O- 또는 -S-이고,
R17은 치환되거나 비치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 인돌, 7-아자인돌, 인다졸, 퓨린, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]퀴놀린 또는 피롤로[2,3-b]피라진이다.
다른 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 1종 이상의 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
환 A는 치환되거나 비치환되고,
Q는 -N= 또는 -CR2=이고,
X는 S, O 또는 NOR3이고,
Y는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,
R2는 -H 또는 치환체이고,
R3은 -H 또는 -C(O)R4이고,
R4는 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,
n은 0 내지 1의 정수이다.
이의 바람직한 방법은 화합물이 입체이성체의 혼합물인 경우이다.
이의 바람직한 방법은 입체이성체가 에난티오머인 경우이다.
이의 바람직한 방법은 입체이성체가 E 및 Z 이성체인 경우이다.
이의 바람직한 방법은 화합물이 구조 이성체의 혼합물인 경우이다.
이의 바람직한 방법은 구조 이성체가 호변이성체인 경우이다.
이의 바람직한 방법은 단백질 키나제가 수용체 티로신 키나제 또는 비-수용체 티로신 키나제인 경우이다.
이의 바람직한 방법은 티로신 키나제가 KDR, flt-1, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk 및 yes로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 수용자에게 투여함을 포함하여, 수용자에서 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 수용자에게 투여함을 포함하여, 수용자에서 혈관형성에 영향을 미치는 방법에 관한 것이다. 수용자에서의 혈관형성 효과가 항혈관형성 효과인 경우가 바람직하다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 상기 화학식 Ia의 화합물 또는 생리학적으로허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 암, 관절염, 동맥경화증, 건선, 혈관종, 심근 혈관형성, 관상 및 뇌 측부 혈관신생, 허혈성 사지 혈관형성, 각막 질환, 피부조홍, 신혈관 녹내장, 황반 변성, 미숙아 망막병증, 창상 치유, 궤양, 헬리코박터 관련된 질환, 골절, 자궁내막증, 당뇨성 망막병증, 묘소열, 갑상선 과형성, 화상, 외상, 급성 폐 상해, 만성 폐 질환, 발작, 용종, 낭종, 활막염, 만성 및 알레르기성 염증, 난소 과자극 증후군, 폐 및 뇌 부종, 켈로이드, 섬유증, 경변증, 수근관 증후군, 패혈증, 성인 호흡 곤란 증후군, 다발성-기관 기능부전 증후군, 복수증 및 종양-연관된 유출 및 부종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환을 포유동물에서 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 수용자에게 투여함을 포함하여, 수용자로부터 혈관 과투과성 또는 부종의 생성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
이의 바람직한 방법은 단백질 키나제가 세린 키나제인 경우이다.
이의 바람직한 방법은 단백질 키나제가 트레오닌 키나제인 경우이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
상기식에서,
환 A는 치환되거나 비치환되고,
Q는 -N= 또는 -CR2=이고,
X는 S, O 또는 NOR3이고,
Y는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,
R2는 -H 또는 치환체이고,
R3은 -H 또는 -C(O)R4이고,
R4는 치환되거나 비치환된 지방족 또는 방향족 그룹이고,
n은 0 또는 1이고,
X가 S 또는 NOR3인 경우, R은 치환되거나 비치환된 방향족 또는 아르알킬 그룹이고, R1은 수소 또는 치환되거나 비치환된 지방족 그룹이고,
X가 O이고 n이 0인 경우, R1은 수소 또는 치환되거나 비치환된 지방족 그룹이고, R은 치환되거나 비치환된 방향족 또는 아르알킬 그룹이고, 단, R은 티오페닐, 벤족사디아졸릴, 3-푸라닐, 3-피리디닐 또는(여기서, R14는 H, CF3, 페닐, -OCH3, -O-페닐, NO2또는 -OC(O)CH3이다)가 아니고,
X가 O이고 n이 1인 경우, R1은 H 또는 치환되거나 비치환된 지방족 그룹이고, R은 치환되거나 비치환된 방향족 또는 아르알킬 그룹이고, 단, R은(여기서, R15는 H, Cl, CH3또는 CF3이다)가 아니다.
화학식 Ib의 바람직한 화합물은 R에 대해 정의된 방향족 그룹 및 아르알킬 그룹의 방향족 부분이 헤테로아릴 그룹인 경우이다.
화학식 Ib의 바람직한 화합물은 n이 0이고 R이 치환되거나 비치환된 인돌, 피롤, 7-아자인돌, 피라졸, 이미다졸 및 인다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우이다.
화학식 Ib의 바람직한 화합물은 n이 1이고 R이 치환되거나 비치환된 인돌, 피라졸릴, 페닐, 트리아졸릴, 피리딜 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우이다.
상기 화합물 중 바람직한 화합물은 Q가 CH2이고; Y가 O 또는 S이고; R이 치환되거나 비치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 인돌, 7-아자인돌, 인다졸, 퓨린, 피롤로-피리미딘, 피라졸로-피리미딘, 이미다조-피리딘, 이미다조-피리미딘, 이미다조-피리딘, 피롤로-피리딘, 피롤로-피리딘, 피롤로-퀴놀린, 피롤로-피라진, 6,7,8,9-테트라하이드로피리도-인돌 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우이다.
상기 화합물 중 바람직한 화합물은 R이 치환되거나 비치환된 피롤, 피라졸,이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 인돌, 7-아자인돌, 인다졸, 퓨린, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]퀴놀린, 피롤로[2,3-b]피라진, 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우이다.
상기 화합물 중 바람직한 화합물은 R이 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 니트로, -NR5R6, 카바모일, 카복시, 카복스아미독심, -SO2NR5R6, -NHSO2R5, R7-O-R8-, R7-O-R8-O-R9-, R11-, R11O-, R11OC(O)-, R11N(R5)C(O)-, R11C(O)-, R11C(O)O-, R11S-, R11S(O)-, R11S(O)2-, (R5R6)NC(O)-, R11(R5)NC(O)N(R5)-, R11C(O)N(R5)-, R12(CH2)m-, R12(CH2)mC(O)N(R5)-, R12(CH2)mO-, R12(CH2)mN(R5)-, [R12(CH2)m]2CH-O-(CH2)m-, R12(CH2)mOC(O)-, R12(CH2)mN(R5)C(O)-, R12(CH2)mCH(R12)(CH2)m-, R12(CH2)mC(O)O-, R12(CH2)mN(R5)C(O)O-, R12(CH2)mOC(O)N(R5)-, R12(CH2)mOC(O)O-, R12(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-, R12(CH2)mOC(O)(CH2)m-, R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)m-, R12(CH2)mC(O)-, R12C(O)(CH2)m-, R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-,R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)mC(O)-, [R12(CH2)m]2NC(O)(CH2)m-, R12(CH2)mC(O)-, R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)SO2- 또는 R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mO(CH)m-(여기서, 각각의 경우에 R5및 R6은 각각 독립적으로 수소이거나, 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬, 벤질, 헤테로알릴메틸 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R7은 독립적으로 수소이거나, 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 R10C(O)-, 저급 알킬 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R8및 R9는 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 -C(O)-, 저급 알킬 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R10은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 저급 알킬 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 각각의 경우에 R11은 독립적으로 수소이거나, 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 저급 알킬 그룹, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환, 아릴 그룹 및 아르알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 경우에 R12는 독립적으로 할로겐, 카복시, 카바모일, 저급 알킬옥시카보닐, 저급 알케닐, 하이드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시 및 -NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 아미노알킬, 저급 알킬옥시알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환, 사이클로알킬 또는 -NR5R6그룹으로 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 호모피페라진, 피리딘, 트리아졸, 테트라졸, 이미다졸 및 테트라하이드로피란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 경우에 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 치환되는 경우이다.
상기 화합물 중 바람직한 화합물은 X가 O이고 n이 0인 경우이다.
상기 화합물 중 바람직한 화합물은 X가 S인 경우이다.
상기 화합물 중 바람직한 화합물은 X가 NOR3인 경우이다.
특히 바람직한 양태에서, 상기 화합물 중 바람직한 화합물은 R(또는 R13또는 R17)이 하기 치환체로부터 선택되는 경우이다:
목록 I
피롤-2-일
5-메틸피롤-2-일
3,5-디메틸피롤-2-일
4,5-디메틸피롤-2-일
4-에틸-3,5-디메틸피롤-2-일
4-에톡시카보닐-3,5-디메틸피롤-2-일
1-메틸피롤-2-일
1-(4-하이드록부틸)피롤-2-일
1-(2-하이드록시에틸)피롤-2-일
1-(3-디메틸아미노프로필)피롤-2-일
4-브로모피롤-2-일
1-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸]피롤-2-일
1-(에톡시카보닐메틸)피롤-2-일
1-(카복시메틸)피롤-2-일
1-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일메틸]피롤-2-일
1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸]피롤-2-일
인돌-3-일
1-(4-하이드록시부틸)인돌-3-일
5-메톡시인돌-3-일
1-(2-하이드록시에틸옥시메틸)인돌-3-일
1-(3-디메틸아미노프로필)인돌-3-일
6-메톡시카보닐인돌-3-일
2-메틸인돌-3-일
1-메틸인돌-3-일
1-이소프로필인돌-3-일
1-(2-하이드록시-3-디메틸아미노프로필)인돌-3-일
5-하이드록시인돌-3-일
6-카복시인돌-3-일
5-아미노-2-메틸인돌-3-일
6-(2-디메틸아미노에틸옥시카보닐)인돌-3-일
6-(2-모르폴리노에틸옥시카보닐)인돌-3-일
6-(3-디메틸아미노프로필카바모일)인돌-3-일
1-(카바모일메틸)인돌-3-일
8-하이드록시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일
1-(에톡시카보닐메틸)인돌-3-일
4-메톡시카보닐인돌-3-일
1-(2-에톡시카보닐에틸)인돌-3-일
7-메톡시카보닐인돌-3-일
2-에톡시카보닐인돌-3-일
1-사이클로펜틸인돌-3-일
1-(3-테트라하이드로푸라닐)인돌-3-일
6-(N,N-디메틸아미노설포닐)인돌-3-일
5-(아세틸아미노메틸)인돌-3-일
1-(디에틸카바모일)인돌-3-일
5-하이드록시-1-메틸인돌-3-일
6-메톡시인돌-3-일
6-하이드록시인돌-3-일
6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시카보닐]인돌-3-일
6-(2-디메틸아미노에틸옥시카보닐)-1-메틸인돌-3-일
6-(3-디메틸아미노프로필옥시카보닐)인돌-3-일
6-카복시-1-(2-하이드록시에틸)인돌-3-일
6-{N-[2-피롤리딘-1-일)에틸]카바모일}인돌-3-일
6-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]인돌-3-일
6-[N-(2-디메틸아미노에틸)카바모일]인돌-3-일
6-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카바모일}인돌-3-일
6-{N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]카바모일}인돌-3-일
6-[N-(2-디메틸아미노프로필)카바모일]인돌-3-일
6-{[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일}인돌-3-일
6-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일
5-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
5-(3-디메틸아미노프로필옥시)인돌-3-일
5-(2-모르폴리노에틸옥시)인돌-3-일
5-(3-디메틸아미노프로필옥시)-1-(이소프로필옥시카보닐)인돌-3-일
5-(3-디메틸아미노프로필옥시)-1-메틸인돌-3-일
5-(2-모르폴리노에틸옥시)-1-메틸인돌-3-일
5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
5-(2-디메틸아미노에틸옥시)인돌-3-일
6-(3-디메틸아미노프로필옥시)인돌-3-일
6-(2-모르폴리노에틸옥시)인돌-3-일
6-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
6-(2-디메틸아미노에틸옥시)인돌-3-일
6-[(2-디메틸아미노-2-메틸)프로필옥시]인돌-3-일
6-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸옥시]인돌-3-일
6-[2-(1-메틸피페리딘-3-일)메틸옥시]인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-하이드록시인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-(2-모르폴리노에틸옥시)인돌-3-일
2-메틸-5-(N'-에틸우레이도)인돌-3-일
2-메틸-5-(p-톨루엔설포닐아미노)인돌-3-일
6-[(3-디메틸아미노프로필)아미노메틸]인돌-3-일
6-[(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌-3-일
1-(카복시메틸)인돌-3-일
1-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸]인돌-3-일
1-[N-(2-메톡시에틸)카바모일메틸]인돌-3-일
1-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일메틸]인돌-3-일
1-[N-(2-(2-피리딜)에틸)카바모일메틸]인돌-3-일
1-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일메틸}인돌-3-일
7-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일]인돌-3-일
1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸]인돌-3-일
1-[N,N-비스(2-N',N'-디에틸아미노에틸)카바모일메틸]인돌-3-일
1-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐메틸]인돌-3-일
1-{[N-(2-N',N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일메틸}인돌-3-일
7-카복시인돌-3-일
7-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일
7-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐}인돌-3-일
7-아자인돌-3-일
1-(4-하이드록시부틸)-7-아자인돌-2-일
1-(2-하이드록시에틸옥시메틸)-7-아자인돌-3-일
1-(3-디메틸아미노프로필)-7-아자인돌-3-일
1-(2-모르폴리노에틸)-7-아자인돌-3-일
1-(4-아세톡시부틸)-7-아자인돌-3-일
1-(2-하이드록시에틸)-7-아자인돌-3-일
1-메틸-7-아자인돌-3-일
1-메톡시메틸-7-아자인돌-3-일
1-(2-디메틸아미노메틸)-7-아자인돌-3-일
1-(에톡시카보닐메틸)-7-아자인돌-3-일
1-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸]-7-아자인돌-3-일
1-카복시메틸-7-아자인돌-3-일
1-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카바모일메틸}-7-아자인돌-3-일
1-[(4-메틸피페라진-1-일)카바모일메틸]-7-아자인돌-3-일
1-{[N-(2-N',N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일메틸}-7-아자인돌-3-일
1-{[N-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카바모일메틸}-7-아자인돌-3-일
1-[(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐메틸]-7-아자인돌-3-일
1-[(4-에틸피페라진-1-일)카보닐메틸]-7-아자인돌-3-일
1-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐메틸]-7-아자인돌-3-일
1-[N,N-비스(2-N',N'-디에틸아미노에틸)카바모일메틸]-7-아자인돌-3-일
7-벤질옥시 피롤로[2,3-c]피리딘-5-일
7-하이드록시 피롤로[2,3-c]피리딘-5-일
1-(2-디메틸아미노에틸)-7-하이드록시 피롤로[2,3-c]피리딘-5-일
이미다졸-2-일
4-트리플루오로메틸이미다졸-2-일
4-시아노이미다졸-2-일
1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일
이미다졸-5-일
4(5)-메틸이미다졸-5(4)-일
2-메틸이미다졸-5-일
2-에틸-4(5)-메틸이미다졸-5(4)-일
3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸이미다졸-5-일
1-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸이미다졸-5-일
1-(2-모르폴리노에틸)-4-메틸이미다졸-5-일
3-(2-모르폴리노에틸)-4-메틸이미다졸-5-일
1-메틸-2-메틸티오이미다졸-5-일
4(5)-메톡시카보닐이미다졸-5(4)-일
4(5)-하이드록시메틸이미다졸-5(4)-일
푸란-3-일
3-메틸피라졸-4-일
3-페닐피라졸-4-일
1-(2-디에틸아미노에틸)-3-메틸피라졸-4-일
1-(2-디에틸아미노에틸)-5-메틸피라졸-4-일
1-(2-모르폴리노에틸)-3-메틸피라졸-4-일
1-(2-모르폴리노에틸)-5-메틸피라졸-4-일
1-메틸피라졸-4-일
1-3급-부틸피라졸-4-일
1-에톡시카보닐메틸-3-메틸피라졸-4-일
1-에톡시카보닐메틸-5-메틸피라졸-4-일
1-카복시메틸-3-메틸피라졸-4-일
1-카복시메틸-5-메틸피라졸-4-일
1-[N-(2-디메틸아미노에틸)카바모일메틸]-3-메틸피라졸-4-일
1-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카바모일메틸}-3-메틸피라졸-4-일
1-[N-(2-디메틸아미노에틸)카바모일메틸]-5-메틸피라졸-4-일
1-[(4-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸]-3-메틸피라졸-4-일
1-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐메틸]-3-메틸피라졸-4-일
1-{[N-(2-N',N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일메틸}-3-메틸피라졸-4-일
1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸]-5-메틸피라졸-4-일
1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸]-3-메틸피라졸-4-일
1-{N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]카바모일메틸}-3-메틸피라졸-4-일
1-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐메틸}-5-메틸피라졸-4-일
1-{[4-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일]카보닐메틸}-5-메틸피라졸-4-일
인돌-2-일
피롤-3-일
인다졸-3-일
티아졸-2-일
피라졸-3-일
5(3)-에톡시카보닐피라졸-3(5)-일
5(3)-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]피라졸-3(5)-일
5(3)-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]피라졸-3(5)-일
5(3)-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일}피라졸-3(5)-일
5(3)-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일]피라졸-3(5)-일
2-(디메틸아미노)티아졸-5-일
인돌-4-일
3-(모르폴리노메틸)인돌-4-일
인돌-7-일
3-(디메틸아미노메틸)인돌-7-일
3-(모르폴리노메틸)인돌-7-일
3-(피페리디노메틸)인돌-7-일
3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]인돌-7-일
3,5-디메틸-4-디메틸아미노메틸피롤-2-일
4-카복시이미다졸-2-일
7-{N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]카바모일}인돌-3-일
7-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카바모일}인돌-3-일
7-[N-(2-디메틸아미노프로필)카바모일]인돌-3-일
7-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일}인돌-3-일
7-[(4-에틸피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일
7-[(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일
3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}인돌-7-일
3-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]인돌-7-일
1-[(피페라진-1-일)카보닐메틸]-7-아자인돌-3-일
1-[(피페라진-1-일)카보닐메틸]인돌-3-일
1-[(피페라진-1-일)카보닐메틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-일
1-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일메틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-일
1-[N-(2-디메틸아미노프로필)카바모일메틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-일
3-(2-디메틸아미노아세틸)인돌-7-일
6-[(2-모르폴리노에틸)아미노메틸]인돌-3-일
6-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노메틸]}인돌-3-일
6-[(3-메톡시카보닐프로필)옥시]인돌-3-일
6-{[(3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]프로필옥시}인돌-3-일
6-{3-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸카바모일]프로필옥시}인돌-3-일
6-[(2-하이드록시에틸)옥시메틸옥시]인돌-3-일
6-{3-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐]프로필옥시}인돌-3-일
6-{3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐}프로필옥시}인돌-3-일
6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]인돌-3-일
6-{[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸]아미노메틸}인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-(2-메톡시에틸옥시)인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-(3-메톡시카보닐프로필옥시)인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]프로필옥시}인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-[(2-하이드록시에틸)옥시메틸옥시]인돌-3-일
6-(2-메톡시에틸옥시)-7-[(피롤리딘-1-일)메틸]인돌-3-일
6-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]프로필옥시}-7-[(피롤리딘-1-일)메틸]인돌-3-일
6-[(2-하이드록시에틸)옥시메틸옥시]-7-[(피롤리딘-1-일)메틸]인돌-3-일
7-[[(피롤리딘-1-일)메틸]-6-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]옥시}인돌-3-일
6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시]-7-아자인돌-3-일
6-(2-피페리디노에틸옥시)-7-아자인돌-3-일
6-[(2-디메틸아미노-2-메틸)프로필옥시]-7-아자인돌-3-일
6-[(2-하이드록시에틸)아미노메틸카보닐]인돌-3-일
6-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노메틸카보닐}인돌-3-일
6-[(2-디에틸아미노에틸)아미노메틸카보닐]인돌-3-일
4-카바모일이미다졸-2-일
4(5)-메틸-2-(메틸머캅토)이미다졸-5(4)-일
4(5)-메틸-2-(메틸설포닐)이미다졸-5(4)-일
2-아미노-4(5)-메틸이미다졸-5(4)-일
4(5)-디메틸아미노메틸이미다졸-5(4)-일
4(5)-메틸아미노메틸이미다졸-5(4)-일
4(5)-디에틸아미노메틸이미다졸-5(4)-일
6-(N-메틸아미노설포닐)인돌-3-일
6-[N-(3-디메틸아미노프로필)설포닐]인돌-3-일
6-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노설포닐}인돌-3-일
6-{N-[2-피페리디노에틸]아미노설포닐}인돌-3-일
6-[N-(2-모르폴리노에틸)아미노설포닐]인돌-3-일
6-{N-[2-(피페리디노메틸]아미노설포닐}인돌-3-일
6-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노설포닐}인돌-3-일
7-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]인돌-3-일
7-[N-(2-피페리디노에틸)카바모일]인돌-3-일
7-{[N-(2-N',N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일}인돌-3-일
7-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]인돌-3-일
7-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐]인돌-3-일
7-[(피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일
7-{N-[(2,2,N',N'-테트라메틸)프로필]카바모일}인돌-3-일
7-{N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카바모일}인돌-3-일
7-{N-[2-(2-피리딜)에틸]카바모일}인돌-3-일
6-{N-[2-(2-피리딜)에틸]카바모일}인돌-3-일
6-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐]인돌-3-일
6-[(피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일
6-{N-[(2,2,N',N'-테트라메틸)프로필]카바모일}인돌-3-일
6-{N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카바모일}인돌-3-일
6-[(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일
6-[(4-부틸피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일
6-[(4-에틸피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일
6-{[4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-3-일
6-{[N-(3-디메틸아미노)프로프-2-일]카바모일}인돌-3-일
6-{N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]카바모일}인돌-3-일
6-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐}인돌-3-일
3-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]인돌-7-일
3-[(피롤리딘-1-일)메틸]인돌-7-일
3-[(4-메틸호모피페라진-1-일)메틸]인돌-7-일
3-(디에틸아미노메틸)인돌-7-일
3-{[N-(2-N',N'-디메틸아미노에틸)-N-메틸]아미노메틸}인돌-7-일
3-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)메틸]인돌-7-일
3-(2-피페리디노아세틸)인돌-7-일
3-[2-(피롤리딘-1-일)아세틸]인돌-7-일
3-(2-디에틸아미노아세틸)인돌-7-일
3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]인돌-7-일
3-[2-(4-메틸호모피페라진-1-일)아세틸]인돌-7-일
3-(2-모르폴리노아세틸)인돌-7-일
3-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]아세틸}인돌-7-일
3-{2-[(2-피페리디노에틸)아미노]아세틸}인돌-7-일
3-{2-{[3-(이미다졸-1-일)프로필]아미노}아세틸}인돌-7-일
6-[3-(카복시프로필)옥시]인돌-3-일
6-{3-[(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐]프로필옥시}인돌-3-일
6-[(2-호모피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
6-[(2-디에틸아미노-1-메틸)에틸옥시]인돌-3-일
6-{2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸옥시}인돌-3-일
6-[(2-하이드록시에틸)옥시]인돌-3-일
6-[2-(이소프로필옥시)에틸옥시]인돌-3-일
6-[2-(메톡시에틸)옥시]인돌-3-일
6-[(3-메톡시프로필)옥시]인돌-3-일
6-[(3-메톡시부틸)옥시]인돌-3-일
6-{[(N,N-디에틸카바모일)메틸]옥시}인돌-3-일
7-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
7-[(2-호모피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
7-[(2-디에틸아미노-1-메틸)에틸옥시]인돌-3-일
7-{2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸옥시}인돌-3-일
7-[(2-하이드록시에틸)옥시]인돌-3-일
7-[2-(이소프로필옥시)에틸옥시]인돌-3-일
7-[2-(메톡시에틸)옥시]인돌-3-일
7-[(3-메톡시프로필)옥시]인돌-3-일
7-[(3-메톡시부틸)옥시]인돌-3-일
7-{[N,N-디에틸카바모일)메틸]옥시}인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-[(2-피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-[(2-호모피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-{2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸옥시}인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-[(2-하이드록시에틸)옥시]인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-[2-(이소프로필옥시)에틸옥시]인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-[2-(메톡시에틸)옥시]인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-[(3-메톡시프로필)옥시]인돌-3-일
7-(디메틸아미노메틸)-6-[(3-메톡시부틸)옥시]인돌-3-일
7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[(2-피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[(2-호모피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일
7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-{2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸옥시}인돌-3-일
7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[(2-하이드록시에틸)옥시]인돌-3-일
7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[2-(이소프로필옥시)에틸옥시]인돌-3-일
7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[2-(메톡시에틸)옥시]인돌-3-일
7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[(3-메톡시프로필)옥시]인돌-3-일
7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[(3-메톡시부틸)옥시]인돌-3-일
6-[(2-호모피페리딘-1-일)에틸옥시]-7-아자인돌-3-일
6-[(2-디에틸아미노-1-메틸)에틸옥시]-7-아자인돌-3-일
6-{2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸옥시}-7-아자인돌-3-일
6-[(2-하이드로에틸)옥시]-7-아자인돌-3-일
6-[2-(이소프로필옥시)에틸옥시]-7-아자인돌-3-일
6-[2-(메톡시에틸)옥시]-7-아자인돌-3-일
6-[(3-메톡시프로필)옥시]-7-아자인돌-3-일
6-[(3-메톡시부틸)옥시]-7-아자인돌-3-일
6-{[(N,N-디에틸카바모일)메틸]옥시}-7-아자인돌-3-일
6-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}인돌-3-일
6-[(4-메틸호모피페라진-1-일)]메틸인돌-3-일
6-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)메틸]인돌-3-일
6-{[3-(이소프로필옥시)프로필]아미노메틸}인돌-3-일
6-{[3,3-비스(에틸옥시)프로필]아미노메틸}인돌-3-일
6-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄)아미노메틸]인돌-3-일
6-{3-[(2-메톡시에틸)옥시프로필]아미노메틸}인돌-3-일
6-{[3-(에틸옥시)프로필]아미노메틸}인돌-3-일
6-{[3-(부틸옥시)프로필]아미노메틸}인돌-3-일
6-[(3-메톡시프로필)아미노메틸]인돌-3-일
6-(클로로메틸카보닐)인돌-3-일
6-[2-(이소프로필옥시에틸)아미노메틸카보닐]인돌-3-일
6-{[2-피페리딘-1-일)에틸]아미노메틸카보닐}인돌-3-일
6-{[(2-호모피페리딘-1-일)에틸]아미노메틸카보닐}인돌-3-일
6-{4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸카보닐}인돌-3-일
6-{[(4-메틸호모피페라진-1-일)]메틸}카보닐인돌-3-일
6-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)메틸카보닐]인돌-3-일
6-{[3-(이소프로필옥시)프로필]아미노메틸카보닐}인돌-3-일
6-{[3,3-비스(에틸옥시)프로필]아미노메틸카보닐}인돌-3-일
6-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄)아미노메틸카보닐]인돌-3-일
6-{3-[(2-메톡시에틸)옥시프로필]아미노메틸카보닐}인돌-3-일
6-{[3-(에틸옥시)프로필]아미노메틸카보닐}인돌-3-일
6-[3-(부틸옥시)프로필]아미노메틸카보닐]인돌-3-일
6-[(3-메톡시프로필)아미노메틸카보닐]인돌-3-일.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하기 화학식 V로 표시된다.
상기식에서,
환 A는 치환되거나 비치환되고,
Q, Y, R, R1및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 하기 화학식 VI으로 표시된다:
상기식에서,
환 A는 치환되거나 비치환되고,
Q, Y, R, R1, R3및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 상기 화합물을 수용자에게 투여하여 수용자에서 1종 이상의 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 것은 화합물이 입체이성체의 혼합물인 경우이다. 더욱 바람직한 것은 입체이성체가 에난티오머인 경우이고, 가장 바람직한 것은 입체이성체가 E 및 Z 이성체인 경우이다. 또한, 바람직한 것은 화합물이 구조 이성체인 경우이고, 더욱 바람직한 것은 구조 이성체가 호변이성체인 경우이다.
상기 방법 중 바람직한 것은 티로신 키나제가 KDR, flt-1, TIE-2, Lck, Src,fyn, Lyn, Blk 및 yes로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우이다.
상기 방법 중 바람직한 것은 티로신 키나제의 활성이 과증식성 질환에 영향을 미치는 경우이다.
상기 방법 중 바람직한 것은 티로신 키나제의 활성이 혈관형성에 영향을 미치는 경우이다.
다른 국면에서, 본 발명은 상기된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트[예: (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 이의 혼합물(라세미 혼합물 포함)], 석시네이트, 벤조에이트 및 아미노산과의 염(예: 글루탐산)을 들 수 있다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
산성 치환체를 갖는 화학식 I의 특정 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 라이신 염 및 아르기닌 염을 들 수 있다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수있으며, 본 발명은 각 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 용매화물의 형태, 예를 들어, 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각 용매화물과 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 상이한 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 2개의 에난티오머 형태로 존재하며, 본 발명은 양 에난티오머 및 이들의 혼합물을 포함한다. 에난티오머는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체 염의 형성, 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체 유도체 또는 착체의 형성, 에난티오머-특이적 시약과 하나의 에난티오머의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 에스테르화), 키랄 환경에서, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카와 같은 키랄 지지체상에서 또는 키랄 용매의 존재하에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피하여 분리할 수 있다. 목적하는 에난티오머가 상기된 분리 과정 중 하나에 의해 다른 화학 물질로 전환되는 경우, 목적하는 에난티오머 형태를 유리하기 위해 추가의 단계가 필요하다. 또는, 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 전환에 의해 한 에난티오머를 다른 에난티오머로 전환시킴으로써, 특정 에난티오머를 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 쌍은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있으며, 각 쌍내의 개개 에난티오머는 상기된 바와 같이 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각 에난티오머 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 상이한 호변이성체 또는 상이한 기하학 이성체로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각 호변이성체 및/또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 분리될 수 있는 상이한 안정한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 입체 장애 또는 환 스트레인으로 때문에 비대칭 단일 결합에 대한 제한 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각 형태이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각 쯔비터이온 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제의 억제제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 특히 혈관형성의 과정에서 과증식성 질환에 중요한 티로신 키나제의 억제제로서 유용하다. 이들 화합물은 항-혈관형성성이기 때문에, 혈관형성이 중요한 요인이 되는 질환 상태를 억제하는데 중요한 물질이다. 본 발명의 특정 화합물은 erk, cdks, Plk-1 또는 Raf-1과 같은 세린/트레오닌 키나제의 억제제로서 유효하다. 이들 화합물은 암 및 과증식성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 키나제의 효소 활성을 억제하기에 충분한 농도로 키나제에 투여함을 포함하여, 티로신 키나제 및 세린/트레오닌 키나제의 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 유효한 양의 상기 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한 약제학적 조성물에서의 이들 화합물의 용도를 포함한다. 이들 약제학적 조성물은 혈관형성-조성된 질환에서 혈관형성의 과정을 지연시키거나 정지시키기 위해서 또는 부종, 유출, 삼출 또는 복수 및 기타 혈관투과성과 연관된 증세를 치료하기 위해 개체에게 투여할 수 있다. 특정 약제학적 조성물은 cdk, Plk-1, erk 등과 같은 세린/트레오닌 키나제를 억제함으로써, 암 및 과증식성 질환을 치료하기 위해 개체에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항혈관형성 특성을 갖는다. 이들 항혈관형성 특성은 적어도 부분적으로는 혈관형성 과정에 필수적인 단백질 티로신 키나제의 억제로 인한 것이다. 이러한 이유로 인해, 이들 화합물은 관절염, 동맥경화증, 건선, 혈관종, 심근 혈관형성, 관상 및 뇌 측부 혈관신생, 허혈성 사지 혈관형성, 창상 치유, 소화성 궤양, 헬리코박터 관련된 질환, 골절, 크로우-푸카스 증후군(POEMS), 자간전증, 불규칙과다월경, 묘소열, 피부조홍, 신혈관 녹내장 및 망막병증(예: 당뇨성 망막병증과 연관된 질환), 미숙아 망막병증 또는 노년기 황반 변성과 같은 질환 상태에 대한 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물 중 일부는 충실성 종양, 악성 복수, 조혈암 및 과증식성 질환[예: 갑상선 과형성(특히, 그레이브스병) 및 낭종(예: 다발성낭종 난소 증후군(스타인-레벤탈 증후군))]에 대한 활성 성분으로서 사용될 수 있는데, 그 이유는 이들 질환이 성장 및/또는 전이를 위해 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문이다.
또한, 이들 화합물 중 일부는 화상, 만성 폐 질환, 발작, 용종, 아나필락시스, 만성 및 알레르기성 염증, 난소 과자극 증후군, 뇌 종양-연관된 뇌 부종, 고도병, 외상 또는 저산소증 유도된 뇌 또는 폐 부종, 안구 및 황반 부종, 복수, 단백질 일출에 대한 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 단백질 일출이 피브린 및 세포외 매트릭스의 침적을 유도하여 간질 증식이 촉진되는 질환(예: 켈로이드, 섬유증, 경변증 및 수근관 증후군)을 치료하는데 유용할 것이다.
VEFG는 이들이 혈관 과투과성 및 부종의 형성에 기여하는 것으로 공지된 유일한 혈관형성 성장 인자인 점에서 톡특하다. 사실, 다수의 다른 성장 인자의 발현 또는 투여와 연관된 혈관 과투과성 및 부종은 VEGF 생성을 통해 매개되는 듯하다. 염증성 사이토킨은 VEGF 생성을 자극한다. 저산소증은 다수의 조직에서 VEGF의 상승 조절을 유도하므로, 경색, 폐색, 허혈, 빈혈 또는 순환 시스템 장해와 관련된 증세는 전형적으로 VEGF/VPF 매개된 반응을 야기한다. 혈관 과투과성, 연관된 부종, 변형된 경내피 교환 및 거대분자 일출(종종 누출을 수반함)은 과량의 매트릭스 침적, 비정상적인 간질 증식, 섬유증 등을 일으킬 수 있다. 따라서, VEGF-매개된 과투과성은 이들 병리학적 특징을 갖는 질환에 상당히 기여할 수 있다.
상기 수록된 질환은 상당한 정도로 KDR/VEGFR-2 및/또는 Flt-1/VEGFR-1 티로신 키나제와 연관된 단백질 티로신 키나제 활성에 의해 매개되는 것으로 생각된다.이들 티로신 키나제의 활성을 억제함으로써, 상기된 질환 상태의 혈관형성 또는 혈관 과투과성 요인이 상당히 저하되기 때문에, 이러한 질환의 진행이 억제된다. 본 발명의 특정 화합물의 작용은 이들의 특이적 티로신 키나제에 대한 선택성에 의해 덜 선택적인 티로신 키나제 억제제가 사용되어 일어날 수 있는 부작용을 최소화한다.
본 발명의 화합물은 단백질 키나제에 대해 억제 활성을 갖는다. 즉, 이들 화합물은 단백질 키나제에 의한 시그널 전달을 조절한다. 본 발명의 화합물은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제 계열로부터의 단백질 키나제를 억제한다. 특히, 이들 단백질은 선택적으로 KDR/FLK-1/VEGFR-2 티로신 키나제의 활성을 억제한다. 본 발명의 특정 화합물은 또한 Flt-1/VEGFR-1과 같은 추가의 티로신 키나제, Lck, Src, fyn, yes 등과 같은 Src-아계열 키나제 등의 활성을 억제한다. 추가로, 본 발명의 일부 화합물은 세포-주기 진행에 필수적인 역할을 하는 CDKs, Plk-1 또는 Raf-1과 같은 세린/트레오닌 키나제를 유의적으로 억제한다. 특정 단백질 키나제에 대한 본 발명의 화합물의 효능 및 특이성은 종종 치환체(즉, R1, R2, R3, R4, R5및 R6)의 성질, 수 및 배열에서의 변이 및 형태적 제한에 의해 변형되고 최적화될 수 있다. 또한, 특정 화합물의 대사물이 또한 유의적인 단백질 키나제 억제 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 당해 화합물을 필요로 하는 개체에 투여될 경우에, 혈관 과투과성 및 부종의 형성을 억제한다. 이들 화합물은 혈관 과투과성 및 부종 형성의 과정에 관련되어 있는 KDR 티로신 키나제의 활성을 억제함으로써 작용하는 것으로 생각된다. KDR 티로신 키나제는 또한 FLF-1 티로신 키나제, NYK 티로신 키나제 또는 VEGFR-2 티로신 키나제로 언급될 수 있다. KDR 티로신 키나제는 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF) 또는 다른 활성화 리간드(예: VEGF-C, VEGF-D 또는 HIV Tat 단백질)가 혈관 내피 세포의 표면에 존재하는 KDR 티로신 키나제 수용체와 결합할 때 활성화된다. 이러한 KDR 티로신 키나제 활성화 후, 혈관의 과투과성이 일어나며, 체액이 혈류로부터 혈관벽을 지나 간질 공간으로 이동하여 부종을 형성한다. 이 반응은 종종 누출을 수반한다. 유사하게, 과다한 혈관 과투과성은 중요한 조직 및 기관(예: 폐 및 신장)에서 내피를 따라 정상적인 분자 교환을 붕괴시킬 수 있으며, 이에 의해 거대분자 일출 및 침적을 야기한다. 후속적인 혈관형성 과정을 촉진하는 것으로 생각되는 KDR 자극에 대한 급성 반응 후에 지속되는 KDR 티로신 키나제 자극은 혈관 내피 세포의 증식 및 화학주성 및 새로운 혈관의 형성을 유도한다. KDR 티로신 키나제 활성을 억제함으로써, 활성화 리간드의 생성을 차단함으로써, KDR 티로신 키나제 수용체에 결합하는 활성화 리간드를 차단함으로써, 수용체 이량체화 및 트랜스인산화를 방지함으로써, KDR 티로신 키나제의 효소 활성을 억제함으로써(효소의 인산화 기능을 억제함) 또는 하류 시그널링[참조: D. Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 58:1278-1284 (1998) 및 본원에 인용된 참고문헌], 과투과성뿐만 아니라 연관된 입출을 차단하는 일부 다른 기전에 의해 후속의 부종 형성 및 매트릭스 침적 및 혈관형성 반응을 억제 및 최소화할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물의 한 가지 그룹은 Flt-1 티로신 키나제활성(Flt-1 티로신 키나제는 또한 VEGFR-1 티로신 키나제라고 한다)을 유의적으로 억제하지 않으면서, KDR 티로신 키나제 활성을 억제하는 특성을 갖는다. KDR 티로신 키나제와 Flt-1 티로신 키나제 둘 다는 KDR 티로신 키나제 수용체 및 Flt-1 티로신 키나제 수용체에 각각 결합하는 VEGF에 의해 활성화된다. Flt-1 티로신 키나제 활성은 내피 유지 및 혈관 기능에서 중요한 경위를 매개할 수 있기 때문에, 이러한 효소 활성의 억제는 독성 또는 역효과를 유도할 수 있다. 아주 최소로 이러한 억제는 혈관형성 반응, 혈관 과투과성의 유도 및 부종의 형성을 차단하는데 필요하지 않으므로, 이것은 개체에게 낭비적이고 가치가 없다. 본 발명의 특정한 바람직한 화합물은 이들이 활성화 리간드에 의해 활성화되는 하나의 VEGF-수용체 티로신 키나제(KDR)의 활성을 억제하지만, 특정 활성화 리간드에 의해 또한 활성화되는 Flt-1과 같은 다른 수용체 티로신 키나제는 억제하지 않는다. 따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 이들의 티로신 키나제 억제 활성에서 선택적이다.
본 발명의 화합물은 또한 궤양-세균성 궤양, 진균성 궤양, 뮤렌 궤양 및 궤양성 대장염의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 원치 않는 혈관형성, 부종 또는 간질 침적이 바이러스 감염, 예를 들어, 단순 포진, 대상 포진, AIDS, 건선, 카포시 육종, 원생생물 감염 및 주혈원충병, 자궁내막증, 난소 과자극 증후군, 자간전증, 불규칙과다월경, 전신성 낭창, 유육종증, 활막염, 크론병, 겸상 적혈구 빈혈, 라임병, 천포창, 파제트병, 고점도 증후군, 오슬러-웨버-랑뒤 병, 만성 염증, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 외상, 방사선 조사 또는 발작 후의 부종에서발생하는 증세의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 안구 부종 및 황반 부종, 안구 신생혈관 질환, 공막염, 방사선 각막절개술, 포도막염, 근시, 안와, 만성 망막 박리, 레이저 조사 후 합병증, 결막염, 스타가트병, 에알레스병, 망막병증 및 황반 변성과 같은 안구의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 동맥경화증, 재협착증, 혈관폐색 및 경동맥 폐색 질환과 같은 심장혈관 증세의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 충실성 종양, 육종(특히 유윙 육종 및 골육종), 망막아종, 횡문근육종, 신경아세포종, 조혈악성(백혈병 및 림프종 포함), 종양-유도된 늑막 또는 심막 유출 및 악성 복수와 같은 암 연관된 증세의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 크로우-푸카스(POEMS) 증후군 및 당뇨성 증세(예: 녹내장, 당뇨성 망막병증 및 미세혈관병증)의 치료에 유용하다.
상기된 질환은 유의적인 정도로 VEGF 수용체(예: KDR 및 Flt-1)와 연관된 단백질 티로신 활성에 의해 매개되는 것으로 생각된다. 이들 수용체 티로신 키나제의 활성을 억제함으로써, 상기된 질환의 진행은 이의 질환 상태의 혈관형성 요인이 상당히 저하되기 때문에 억제된다. 본 발명의 특정 화합물의 작용은 이들의 특이적 티로신 키나제에 대한 선택성에 의해 덜 선택적인 티로신 키나제 억제제가 사용되어 일어날 수 있는 부작용을 최소화한다.
다른 국면에서, 본 발명은 약제, 특히 단백질 키나제 활성, 예를 들어, 티로신 키나제 활성, 세린 키나제 활성 및 트레오닌 키나제 활성의 억제제로서 사용하기 위한 단서조항을 포함하여 앞서 초기에 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 국면으로서, 본 발명은 단백질 키나제 활성의 억제에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한 단서조항을 포함하여 앞서 초기에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에서 하기 정의가 적용된다:
"생리학적으로 허용되는 염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산 또는 설폰산, 카복실산, 유기인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 락트산, 타르타르산 등과 같은 유기산과의 반응에 의해 수득되는 염을 가리킨다.
약제학적 제형
본 발명의 화합물은 사람 환자에게 단독으로 또는 이들이 적합한 담체 또는 부형제와 혼합된 약제학적 조성물로서 혈관 과투과성, 부종 및 연관된 질환을 치료 또는 경감시키는 투여량으로 투여될 수 있다. 이들 화합물의 혼합물은 또한 단순한 혼합물로서 또는 적합하게 제형된 약제학적 조성물로서 환자에게 투여될 수 있다. 치료학적으로 유효한 투여량은 부적합한 혈관신생, 과증식성 질환의 진행, 부종, VEGF-연관된 과투과성 및/또는 VEGF-연관된 저혈압의 예방 또는 약독화를 제공하기에 충분한 화합물의 양을 가리킨다. 본 발명에 따른 화합물의 제형 및 투여 기술은 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾아 볼 수 있다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 예를 들어, 경구, 안구점적제, 직장, 경점막, 국소 또는 장 투여; 근육내, 피하, 골수내 주사뿐만 아니라 포막내, 심실내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안내 주사를 포함한 비경구 전달을 포함한다.
또는, 화합물은 전신이 아니라 국소 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 부종 부위에 직접 주사하거나, 데포우 또는 서방성 제형으로 투여할 수 있다.
또한, 약물은 표적된 약물 전달 시스템으로, 예를 들어, 내피 세포-특이적 항체로 피복된 리포좀으로 투여할 수 있다.
조성물/제형
본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 방법, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정, 산제화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 과정을 통해 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 화합물이 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 제형하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함한 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방식으로 제형할 수 있다.
주사의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액으로, 바람직하게는 핸크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 염수 완충액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액에 제형할 수 있다. 경점막 투여의 경우, 삼투될 장벽에 적합한 침투제를 제형에 사용된다.이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물을 당해 분야에 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 쉽게 제형할 수 있다. 이러한 담체는 치료받을 환자가 경구적으로 섭취할 수 있도록 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로 제형화할 수 있도록 한다. 경구용 약제는 활성 화합물을 고체 부형제를 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하며, 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 수득하여 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 솔비톨을 포함한 당과 같은 충전제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰로즈 제제이다. 필요한 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알킨산 또는 이의 염(예: 알긴산나트륨)과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적합한 피복제로 피복된다. 이러한 목적을 위해 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이것은 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 색소가 분류의 목적상 또는 활성 화합물 용액의 상이한 배합을 특정하기 위해 정제나 당의정에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제는 젤라틴으로 만든 끼워-맞춤 캡슐 및 젤라틴과가소화제, 예를 들어, 글리세롤 또는 솔비톨로 만든 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 끼워-맞춤 캡슐은 활성 성분을 락토즈와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제와 혼합하여 함유할 수 있으며, 임의로 안정화제를 함유한다. 연질 캡슐에서 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량으로 존재하여야 한다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상의 방식으로 제형된 정제 또는 로젠지제의 형태일 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하고, 압축 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 화합물과 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하여 제형될 수 있다.
화합물은 주사, 예를 들어, 거환 주사 또는 연속 주사에 의한 비경구 투여로 제형될 수 있다. 주사제는 보존제를 첨가하고, 단위 투여량형, 예를 들어, 첨가된 보존제와 함께 앰풀 또는 수회 투여량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용의 약제는 수용성 형태중의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 오일 주사 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예를 들어, 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 화합물의 용해성을 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능케 하는 적합한 제제 또는 안정화제를 함유할 수 있다.
또한, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 피로겐-유리 물로 재구성하여 사용하는 분말 형태로 만들 수 있다.
조성물은 또한 통상적인 좌제 기제, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하여 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형할 수 있다.
상기된 제형 이외에 화합물은 또한 데포우 제제로 제형할 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 이식에 의해(예: 피하로, 근육내로 또는 근육내 주사에 의해) 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예: 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형하거나 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형할 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물에 대한 약제학적 담체의 예는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함한 공용매계이다. 공용매계는 VPD 공용매계일 수 있다. VPD는 무수 에탄올중의 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리솔베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. VPD 공용매계(VPD:5W)는 VPD가 수용액중의 5% 덱스트로즈와 1:1로 희석되어 이루어진 것이다. 이 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 그 자체로는 전신 투여시 낮은 독성을 나타낸다. 당연히, 공용매계의 비율은 이의 용해성 및 독성 특징을 파괴하지 않으면서 상당히 다양할 수 있다. 게다가, 공용매 성분 자체도 다양할 수 있다. 예를 들어, 폴리솔베이트 80을 대신하여 다른 저독성 비극성 계면활성제를 사용할 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 크기가 다양할 수 있으며, 다른 생체적합성 중합체, 예를들면 폴리비닐 피롤리돈이 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고, 다른 당 또는 다당류가 덱스트로즈를 대신할 수 있다.
또는, 소수성 약제학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체로 익히 공지된 예이다. 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 독성이 증가하는 대가를 치러야 하지만 또한 사용될 수 있다. 추가로, 화합물은 국소적으로 및 서방성 시스템, 예를 들어, 치료제를 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달할 수 있다. 여러 서방성 물질은 확립되어 있으며, 당업자에게 익히 공지되어 있다. 서방성 캡슐제는 이들의 화학적 성질에 따라 화합물을 적게는 수주에서 많게는 100일까지 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라 추가의 안정화 전략이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 함유할수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
본 발명에 따른 유기 분자 화합물의 다수가 약제학적으로 혼화가능한 짝이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 혼화가능한 염은 다수의 산과 형성될 수 있으며, 이의 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 염산, 황산, 말레산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 들 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태보다 수성 또는 다른 양자성 용매 중에서 보다 더 가용성인 경향이 있다.
유효 투여량
본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분이 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료학적 유효량은 치료 대상자의 현존하는 증세가 발전되는 것을 예방하거나 경감시키는데 효과적인 양을 의미한다. 유효량의 결정은 당업자의 능력 범위에 속한다.
본 발명의 방법에 사용된 어떠한 화합물에 대해서도 치료학적 유효량은 처음 세포 검정으로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 세포 검정에서 결정되는 IC50(즉, 주어진 단백질 키나제 활성의 최대 억제 중 절반에 도달하는 피검 화합물의 농도)을 포함하여 일정 농도 범위에 도달하는 투여량을 세포 및 동물 모델에서 설정할수 있다. 일부 경우에 있어서, 3 내지 5% 혈청 알부민의 존재하에 시험관내 또는 세포의 IC50을 결정하는 것이 적합한데, 그 이유는 이러한 결정이 화합물에 대한 혈장 단백질의 결합 효과를 대변하기 때문이다. 이러한 정보는 사람에 있어서 유효한 투여량을 보다 정확하게 결정하는데 사용할 수 있다. 게다가, 전신 투여에 가장 바람직한 화합물은 혈장에서 안전하게 도달될 수 있는 수준에서 완전한 세포에서의 단백질 키나제 시그널링을 효과적으로 억제한다.
치료학적 유효량은 환자에서 증세의 경감을 유도하는 화합물의 양을 의미한다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 예를 들어, 최대 허용 투여량(MTD) 및 ED50(50% 최대 반응을 위한 유효량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 투여량 비가 치료 지수이고, 이것은 MTD와 ED50사이의 비율로 표시될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직한 것이다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 사람에 사용하기 위한 투여량의 범위를 설정하는데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 일정 농도의 범위에 속한다. 투여량은 사용되는 투여량형 및 사용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 증세를 고려하여 의사가 선택할 수 있다[참조: Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p1]. 발증의 치료에 있어서, 신속한 반응을 수득하기 위해, MTD에 근접한 급성 거환제 또는 주입제의 투여가 필요할 수 있다.
투여량 및 간격은 개체에 따라 키나제 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 잔기의 혈장 수준을 제공하기 위해 조절할 수 있다. MEC는 각 화합물마다 다양하지만, 시험관내 데이터, 예를 들어, 본원에 기술된 검정을 사용하여 단백질 키나제의 50-90% 억제에 도달하는데 필요한 농도로부터 결정될 수 있다. MEC에 도달하는데 필요한 투여량은 개체의 특징 및 투여 경로에 의해 좌우된다. 그러나, HPLC 검정 또는 생검정을 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.
투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정할 수 있다. 화합물은 목적하는 증세의 경감이 도달될 때까지 혈장 수준을 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90% 동안 MEC 이상으로 유지하는 섭생을 사용하여 투여하여야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡입의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 무관할 수 있다.
투여된 조성물의 양은 물론 치료 대상자, 대상자의 체중, 질환 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 좌우된다.
팩키징
조성물은, 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량형을 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치에 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배 장치는 투여 지시 사항이 첨부될 수 있다. 혼화가능한 약제학적 담체에 제형된 본 발명의 화합물을 포함한 조성물을 또한 제조하고, 적합한 용기에 유입하며, 표기된 증세의 치료에 대해 라벨을 붙일 수 있다.
일부 제형에 있어서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 유체 에너지 밀링에 의해 수득되는 바와 같이 아주 작은 크기의 입자 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물의 사용은 하기 설명에 의해 예시된다. 이 설명에서, 용어 "활성 화합물"은 본 발명의 모든 화합물을 나타내지만, 특히 이하 실시예 중 하나의 최종 산물인 화합물을 가리킨다.
a)캡슐제
캡슐제의 제조에 있어서, 10중량부의 활성 화합물과 240중량부의 락토즈를 탈응집시키고 혼합한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키며, 각 캡슐제는 활성 화합물의 단위 투여량 또는 단위 투여량의 일부를 함유한다.
b)정제
하기 성분으로 정제를 제조한다.
중량부
활성 화합물 10
락토즈 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
마그네슘 스테아레이트 3
활성 화합물, 락토즈와 전분의 일부를 탈응집시키고, 혼합하여 생성된 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액과 함께 과립화한다. 무수 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 나머지 전분과 혼합한다. 이어서, 혼합물을 타정기에서 타정하여 정제를 생성한다. 각 정제는 활성 화합물의 단위 투여량 또는 단위 투여량의 일부를 함유한다.
c)장용피정
상기 b)에 기술된 방법으로 정제를 제조한다. 에탄올:디클로로메탄(1:1) 중의 20% 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트와 3% 디에틸 프탈레이트의 용액을 사용하여 통상적인 방법으로 정제를 장용피복한다.
d)좌제
좌제의 제조에 있어서, 100중량부의 활성 화합물을 1300중량부의 트리글리세라이드 좌제 기제에 혼입하고, 혼합물을 좌제로 제형한다. 각 좌제는 치료학적 유효량의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 활성 화합물은 필요한 경우에 다른 혼화가능한 약리학적 활성 성분과 혼합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 VEGF의 생성을 억제 또는 예방하거나, VEGF에 대한 세포내 반응을 약독화하거나, 세포내 시그널 전달을 차단하거나, 혈관 과투과성을 억제하거나, 염증을 감소시키거나, 부종 형성 또는 혈관신생을 억제 또는 예방하는 하나 이상의 추가의 약제와 배합하여 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 어느 경우든 적합하다면 추가의 약제 투여 이전, 이후 또는 동시에 투여할 수 있다. 추가의 약제는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 항부종 스테로이드, NSAIDS, ras 억제제, 항-TNF 제제, 항-IL1 제제, 항히스타민제, PAF-길항제, COX-1 억제제, COX-2 억제제, NO 신타제 억제제, PKC 억제제 및 PI3 키나제 억제제가 포함된다. 본 발명의 화합물과 추가의 약제는 보조적으로 또는 상승적으로 작용한다. 따라서, 혈관형성, 혈관 과투과성을 억제하고/하거나 부종의 형성을 억제하는 제제의 배합물을 투여하는 것은 각 제제를 단독으로 투여하는 것보다 과증식성 질환, 혈관형성, 혈관 과투과성 또는 부종의 유해 효과로부터 보다 큰 경감을 제공할 수 있다. 악성 질환의 치료에서 항증식 또는 세포독성 화학요법 또는 방사선요법과의 배합이 기대된다.
본 발명은 또한 약제로서 화학식 I의 화합물의 사용을 포함한다.
Src 및 Syk 계열의 키나제는 둘 다 면역 기능의 조절에 핵심적인 역할을 한다. Src 계열은 현재 Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Hck 및 Blk를 포함한다. Syk 계열은 현재 단지 Zap 및 Syk를 포함하는 것으로 공지되어 있다. Janus 계열의 키나제는 다수의 수용체를 통한 성장 인자 및 전염증성 사이토킨 시그널의 전달에 관련되어 있다. Tec 계열의 키나제 일원인 BTK 및 ITK는 면역생물학에서 약간 덜 이해되고 있지만, 억제제에 의한 이들의 조절은 치료학적으로 유익한 것으로 입증될 수 있다. 키나제 RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, IKK-1 및 IKK-2는 핵심 전염증성 사이토킨 TNF 및 IL-1에 대한 시그널 전달 경로에 관련되어 있다. 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 이들 키나제를 억제하는 능력으로 인해 동종이식편의 유지 및 자가면역 질환의 치료에 유용한 면역조절제로서 작용할 수 있다. 이들 화합물은 T 세포 활성화 또는 염증 과정의 증강을 조절하는 능력을 통해, 이러한 자가면역 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 거부 현상으로 인한 이식, 즉 충실성 기관에 대한 숙주 대 이식편 또는 골수에 대한 이식편 대 숙주는 현재 이용되고 있는 면역억제제의 독성에 의해 제한적이며, 개선된 치료 지수를 갖는 효능적인 약물로부터 이익을 얻을 것이다. 유전자 표적 실험은 골 재흡수를 담당하는 세포인 파골세포의 생물학에서 Src의 필수적인 역할을 증명하였다. 화학식 I의 화합물은 이들의 Src 조절 능력을 통해 골다공증, 골화석증, 파제트병, 종양-유도된 과칼슘혈증 및 골 전이의 치료에 유용할 수 있다.
다수의 단백질 키나제는 원종양원인 것으로 증명되었다. 염색체 파괴(염색체 5의 ltk 키나제 파괴점에서), BCR(필리델피아 염색체)을 갖는 Abl 유전자의 경우에서와 같이 전좌, c-Kit 또는 EGFR와 같은 경우에서의 절단 또는 돌연변이(예: Met)는 이들을 원종양원으로부터 종양원 생성물로 전환시키는 조절이상 단백질을 형성한다. 다른 종양에서, 종양발생은 자가분비 또는 측분비 리간드/성장 인자 수용체 상호작용에 의해 구동된다. src-계열 키나제의 구성원들은 전형적으로 하류 시그널 전달에 관련되어 있으며, 이에 의해 종양발생을 증강시키며, 그 자체는 과발현 또는 돌연변이에 의해 종양원이 될 수 있다. 이들 단백질의 단백질 키나제활성을 억제함으로써, 질환 진행을 붕괴할 수 있다. 혈관 재협착은 FGF 및/또는 PDGF-촉진된 평활근 및 내피 세포 증식의 과정을 포함할 수 있다. FGFr 또는 PDGFr 키나제 활성의 억제는 이러한 현상을 억제하는 효능적인 전략일 수 있다. 따라서, 정상적인 또는 비정상적인 c-kit, c-met, c-fms, src-계열 일원, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Ab1, PDGFr, FGFr 및 다른 수용체 또는 시토졸 티로신 키나제를 억제하는 화학식 I의 화합물은 양성 및 신생 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
다수의 병리학적 증세(예: 충실성 원생 종양 및 전이, 카포시 육종, 류마티스성 관절염, 부적합한 안구 혈관신생으로 인한 실명, 건선 및 동맥경화증) 질환 진행은 지속된 혈관형성에 부수적이다. 종종 질환 조직 또는 연관된 염증 세포에 의해 생성되는 폴리펩타이드 성장 인자 및 이들의 상응하는 내피 세포 특이적 수용체 티로신 키나제(예: KDR/VEGFR-2, Flt-1/VEGFR-1, Tie-2/Tek 및 Tie)는 내피 세포 성장, 이동, 조직화, 분화의 자극 및 필수적인 새로운 기능성 맥관구조의 설정에 필수적이다. 혈관 과투과성을 매개함에 있어서 VEGF의 "혈관 투과성 인자" 활성의 결과로서, VEGFR 키나제의 VEGF-자극은 또한 종양 복수, 뇌 및 폐 부종, 늑막 및 심막 유출, 지연형 과민감성 반응, 외상, 화상, 허혈, 당뇨성 합병증, 자궁내막증, 성인 호흡 곤란 증후근(ARDS), 심폐이식후-연관된 저혈압증 및 과투과성에 따른 조직 부종 및 기관이상, 및 안구부종에 의한 녹내장 또는 부적합한 혈관신생으로 인한 실명의 발병에 중대한 역할을 하는 것으로 생각된다. VEGF 이외에, 최근에 동정된 VEGF-C와 VEGF-D 및 HIV-Tat 단백질이 또한 VEGFR 키나제의 자극을 통해혈관 과투과성 반응을 일으킬 수 있다. Tie-2는 또한 조혈 간세포의 특정 집단에서 발현되어 이들의 점증, 흡착, 조절 및 분화에 역할을 할 수 있으며[참조: Blood 89, 4317-4326 (1997)], 이러한 Tie-2 발현 집단은 순환하는 혈관형성성 내피 선조세포로서 작용할 수 있다. 따라서, 내피 세포 특이적 키나제의 키나제 활성을 차단할 수 있는 화학식 I의 특정 제제는 이들 상황과 연관된 질환의 진행을 억제할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 이를 치료학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물은 면역계의 양성 및 신생 증식성 질환 및 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질환으로는 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티스성 관절염, 갑상선염, 1형 당뇨병, 다발성 경화증, 유육종증, 염증성 장질환, 근무력증 및 전신성 홍반성 낭창; 건선, 기관 이식 거부, 예를 들어, 신장 거부, 이식편 대 숙주 질환, 양성 및 신생 증식성 질환, 사람 암, 예를 들어, 폐, 유방, 위, 방광, 결장, 췌장, 난소, 전립선 및 직장 암 및 조혈 악성(백혈병 및 림프종) 및 부적합한 혈관신생과 연관된 질환, 예를 들어, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노년기 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생 및 소아 혈관종이 포함된다. 또한, 이러한 억제제는 VEGF 매개된 부종, 복수, 유출 및 삼출과 연관된 질환, 예를 들어, 황반 부종, 뇌 부종 및 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 질환의 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 추가의 국면은 포유동물, 특히 사람에 있어서 혈관 과투과성, 혈관형성-의존 질환, 증식성 질환 및/또는 면역계의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게 투여하여 혈관 과투과성, 혈관형성-의존 질환, 증식성 질환 및/또는 면역계의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
이들 단백질 키나제를 억제하는데 있어서 화합물의 시험관내 효능은 하기된 과정에 의해 결정할 수 있다.
화합물의 효능은 대조군에 비해 피검 화합물에 의해 외인성 기질(예: 합성 펩타이드(Z. Songyang et al., Nature, 373:536-539))의 인산화가 억제되는 양에 의해 결정될 수 있다.
바큘로바이러스 시스템을 사용한 KDR 티로신 키나제 생성:
HUVEC 세포로부터 분리된 cDNA를 사용하여 PCR을 통해 사람 KDR 세포내 도메인(aa789-1354)의 암호 서열을 생성시킨다. 또한, 당해 단백질의 N-말단에 폴리-His6 서열을 도입한다. 당해 단편을 형질감염 벡터 pVL1393의 Xba 1 및 Not 1 부위에 클로닝시킨다. 바큘로골드 형질감염 시약(BaculoGold Transfection reagent: PharMingen)을 사용하여 동시형질감염을 통해 재조합 바큘로바이러스(BV)를 생성시킨다. 재조합 BV를 플라크 정제하고, 웨스턴 분석을 통해 입증한다. 단백질 제조를 위해, SF-9 세포를 SF-900-II 배지에 2 x 106개/ml로 성장시키고, 세포당 0.5플라크 형성 단위(MOI)로 감염시킨다. 세포를 감염 후 48시간째에 회수한다.
KDR의 정제
(His)6KDR(aa789-1354)를 발현시키는 SF-9 세포의 1L 세포 배양물로부터의 세포 펠릿에 Triton X-100 용해 완충액(20mM Tris, pH 8.0, 137mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% Triton X-100, 1mM PMSF, 10㎍/ml 아프로티닌, 1㎍/ml 류펩틴) 50ml를 첨가하여, SF-9 세포를 용해시킨다. 용해물을 4℃하에 Sorval SS-34 로터에서 30분 동안 19,000rpm으로 원심분리한다. 세포 용해물을 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl로 평형화된 5ml NiCl2킬레이트화 세파로즈 컬럼에 적용시킨다. 0.25M 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액을 사용하여 KDR을 용출시킨다. 컬럼 분획을 SDS-PAGE 및 ELISA 검정(하기)으로 분석하여 키나제 활성을 측정한다. 정제된 KDR을 25mM HEPES, pH 7.5, 25mM NaCl, 5mM DTT 완충액으로 교환하고, -80℃에서 저장한다.
사람 Tie-2 키나제 생성 및 정제
주형으로서 사람 태반으로부터 분리된 cDNA를 사용하여 PCR을 통해 사람 Tie-2 세포내 도메인(aa775-1124)의 암호 서열을 생성시킨다. 폴리-His6서열을 N-말단에 도입하고, 당해 작제물을 형질감염 벡터 pVL 1939의 Xba 1 및 Not 1 부위로 클로닝시킨다. 바큘로골드 형질감염 시약(PharMingen)을 사용하여 동시형질감염을 통해 재조합 바큘로바이러스(BV)를 생성시킨다. 재조합 BV를 플라크 정제하고, 웨스턴 분석을 통해 입증한다. 단백질 생성을 위해, SF-9 세포를 SF-900-II 배지에2 x 106개/ml로 성장시키고, 세포당 0.5플라크 형성 단위(MOI)로 감염시킨다. 스크리닝에 사용된 His-태그 키나제의 정제는 KDR에 대해 기술된 바와 유사하다.
사람 Flt-1 티로신 키나제 생성 및 정제
바큘로바이러스 발현 벡터 pVL1393(PharMingen; 캘리포니아 로스앤젤레스 소재)을 사용한다. 폴리-His6을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 사람 Flt-1의 완전한 세포내 키나제 도메인(아미노산 786-1338)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 5'에 위치시킨다. HUVEC 세포로부터 분리된 cDNA 라이브러리를 사용하여 PCR을 통해 키나제 도메인을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 생성시킨다. 히스티딘 잔기는 KDR 및 ZAP70에 대한 것과 유사한 방식으로 단백질의 친화성 정제를 가능하게 한다. SF-9 곤충 세포를 0.5의 다중감염으로 감염시키고, 감염 후 48시간째에 회수한다.
EGFR 티로신 키나제 공급원
EGFR은 시그마(품목번호 E-3641; 500단위/50㎕)로부터 구입하였고, EGF 리간드는 온코진 리써치 프로덕츠/칼바이오켐(Oncogene Research Products/Calbiochem)(품목번호 PF011-100)으로부터 입수하였다.
ZAP70의 발현
사용된 바큘로바이러스 발현 벡터는 pVL1393(PharMingen; 캘리포니아주 로스앤젤레스 소재)이다. 아미노산 M(H)6 LVPR9S를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 ZAP70의 전체(아미노산 1-619)를 암호화하는 영역의 5'에 위치시킨다. Jurkat 불멸화 T-세포로부터 분리된 cDNA 라이브러리를 사용하여 PCR을 통해 ZAP70 영역을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 생성시킨다. 히스티딘 잔기는 상기 단백질의 친화성 정제를 가능하게 한다(하기 참조). LVPR9S 브릿지는 트롬빈에 의한 단백질분해 인식 서열을 구성하며, 이에 트롬빈으로부터 친화성 태그의 제거가 가능하다. SF-9 곤충 세포는 0.5의 다중감염으로 감염시키고, 감염 후 48시간째에 회수한다.
ZAP70의 추출 및 정제
SF-9 세포를 20mM Tris(pH 8.0), 37mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% Triton X-100, 1mM PMSF, 1㎍/ml 류펩틴, 10㎍/ml 아프로티닌 및 1mM 나트륨 오르토바나데이트로 이루어진 완충액에 용해시킨다. 세포 용해물을 50mM HEPES, pH 7.5, 0.3M NaCl로 평형화된 킬레이트화 HiTrap 컬럼(Pharmacia)에 적용시킨다. 융합 단백질을 250mM 이미다졸로 용출시킨다. 효소는 50mM HEPES(pH 7.5), 50mM NaCl 및 5mM DTT가 함유된 완충액 중에서 저장한다.
Lck 공급원
Lck 또는 이의 절단형은 상업적으로 구입[구입처 예: Upstate BiotechnologyInc.(Saranac Lake, N.Y.) 및 Santa Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz, CA)]가능하거나, 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제할 수 있다.
PTK에 대한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)
효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)을 이용하여 티로신 키나제 활성의 존재를 검출하고 측정한다. ELISA는 문헌[참조예: Voller, et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay," In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., edited by Rose and Friedman, pp 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.]에 기술되어 있는 공지된 프로토콜에 따라 실시한다.
기재된 프로토콜을 변형하여 특이적 PTK에 대한 활성을 측정한다. 예를 들어, ELISA를 실시하기에 바람직한 프로토콜은 하기한 바와 같다. 수용체 PTK 계열의 다른 일원뿐만 아니라, 비-수용체 티로신 키나제에 대한 화합물의 활성을 측정하기 위해 상기 프로토콜을 변형하는 것은 당업자에게는 충분히 용이한 것이다. 억제제의 선택성을 측정하기 위해, 보편적인 PTK 기질(예: 폴리(Glu4Tyr)의 랜덤 공중합체, 20,000 내지 50,000 MW)을 ATP(전형적으로 5μM)와 함께 검정에서 겉보기 Km의 약 2배 농도로 사용한다.
하기 과정을 사용하여, 본 발명의 화합물이 KDR, Flt-4/VEGFR-3, Tie-2, EGFR 및 ZAP70 티로신 키나제 활성에 미치는 억제 효과를 검정한다:
완충액 및 용액:
PGT: 폴리(Glu, Tyr) 4:1
분말을 -20℃에서 저장한다. 분말을 포스페이트 완충 염수(PBS)에 용해시켜, 50mg/ml 용액을 수득한다. 1ml 분액을 -20℃에 저장한다. 플레이트를 제조할 때, Gibco PBS 중에 250㎍/ml로 희석한다.
반응 완충액: 100mM Hepes, 20mM MgCl2, 4mM MnCl2, 5mM DTT, 0.02% BSA, 200μM NaVO4, pH 7.10
ATP: 100mM의 분액을 -20℃에 저장한다. 물 중에 20μM로 희석한다.
세척 완충액: 0.1% Tween 20을 함유하는 PBS
항체 희석 완충액: PBS 중의 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)
TMB 기질: 사용하기 직전에 TMB 기질과 퍼옥사이드 용액을 9:1로 혼합
K-Blue 기질(제조원: Neogen)
정지액: 1M 인산
과정
1. 플레이트 제조
PGT 원액(50mg/ml, 동결건조)을 PBS 중에 250㎍/ml로 희석한다. 코닝의 변형된 평저 고 친화성 ELISA 플레이트(코닝 품목번호 제25805-96호)의 웰당 125㎕를첨가한다. 블랭크 웰당 125㎕ PBS를 첨가한다. 밀봉 테이프로 덮고, 37℃에서 하룻밤 동안 배양한다. 250㎕ 세척 완충액으로 1회 세척하고, 약 2시간 동안 37℃하에 건조 배양기에서 건조시킨다. 사용시까지 4℃에서 밀봉 백에 피복된 플레이트를 저장한다.
2. 티로신 키나제 반응:
- 수중의 20% DMSO 중에서 4x 농도로 억제제 용액을 제조한다.
- 반응 완충액을 제조한다.
- 목적하는 단위가 50㎕ 중에 존재하도록 효소 용액을 제조한다(예를 들어, 반응액 중의 웰당 총 50ng에 대해 KDR은 1ng/㎕로 조성한다). 얼음 상에서 저장한다.
- 4x ATP 용액을 수중의 100mM 원액에서 20μM로 제조한다. 얼음 상에서 저장한다.
- 웰당 50㎕의 효소 용액을 첨가한다(키나제의 특이적 활성에 따라 전형적으로 5 내지 50ng 효소/웰).
- 25㎕ 4x 억제제를 첨가한다.
- 억제제 검정을 위해 25㎕ 4x ATP를 첨가한다.
- 실온에서 10분 동안 배양한다.
- 웰당 50㎕의 0.05N HCl을 첨가하여 반응을 정지시킨다.
- 플레이트를 세척한다.
** 반응을 위한 최종 농도: 5μM ATP, 5% DMSO
3. 항체 결합
- PY20-HRP(Pierce) 항체(포스포티로신 항체)의 1mg/ml 분액을 2단계 희석(100x, 이어서 200x)에 의해 PBS 중의 0.1% BSA 중에 50ng/ml로 희석한다.
- 웰당 100㎕ Ab를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 배양한다. 4℃에서 1시간 동안 배양한다.
- 4x 플레이트를 세척한다.
4. 발색 반응
- TMB 기질을 제조하고, 웰당 100㎕를 첨가한다.
- 650nm에서의 OD가 0.6에 도달할 때까지 모니터링한다.
- 1M 인산으로 정지시킨다. 플레이트 판독기 상에서 진탕시킨다.
- 450nm 근처에서 OD를 판독한다.
최적 배양 시간 및 효소 반응 조건은 효소 제제에 따라 약간 변화하며, 각 로트에 대해 경험적으로 측정한다. Lck의 경우, 사용된 반응 완충액은 유사한 검정 조건하에서 100mM MOPSO, pH 6.5, 4mM MnCl2, 20mM MgCl2, 5mM DTT, 0.2% BSA, 200mM NaVO4이다.
화학식 I의 화합물은 본원에 언급되지 않았으나 이미 동정된 단백질 티로신키나제 및 아직까지 동정되지 않았으나 화학식 I의 화합물에 의해 억제되는 단백질 티로신 키나제 모두와 연관된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 예시된 모든 화합물은 50마이크로몰 이하의 농도에서 KDR 키나제를 유의적으로 억제한다. 본 발명의 일부 화합물은 또한 50마이크로몰 이하의 농도에서 lck와 같은 다른 PTK를 유의적으로 억제한다.
Cdc2/사이클린 B 공급처
사람 재조합 효소 및 검정 완충액은 상업적으로 구입(구입원: New England Biolabs; 미국 매사추세츠주 베버리 소재)하거나, 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제할 수 있다.
Cdc2/사이클린 B 검정
사용된 프로토콜은 약간 변형하여 구입된 시약을 제공하는 것이다. 요약하면, 반응은 50mM Tris(pH 7.5), 100mM NaCl, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2(시판 완충액)으로 구성되고, 새로운 300μM ATP(31μCi/ml) 및 30㎍/ml 히스톤형 IIIss 최종 농도로 보충된 완충액에서 실시한다. 효소 단위를 함유하는 80μL의 반응 투여량은 억제제의 존재 또는 부재하에 25℃에서 20분 동안 실시한다. 반응은 120μL의 10% 아세트산을 첨가하여 종료한다. 혼합물을 포스포셀룰로즈 페이퍼에 점적한 후, 75mM 인산으로 3회 각 5분씩 세척하여, 미혼입된 표지로부터 기질을 분리한다. 액체 신틸런트의 존재하에 베타카운터에 의해 계수한다.
본 발명의 특정 화합물은 50μM 이하의 농도에서 cdc2를 유의적으로 억제한다.
PKC 키나제 공급처
PKC의 촉매 아단위는 상업적으로 구입(구입원: Calbiochem)할 수 있다.
PKC 키나제 검정
방사성 키나제 검정은 공개된 과정에 따라 실시한다[참조: Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990)]. 요약하면, 모든 반응은 50mM Tris-HCl(pH 7.5), 10mM MgCl2, 2mM DTT, 1mM EGTA, 100μM ATP, 8μM 펩타이드, 5% DMSO 및33P ATP(8Ci/mM)로 이루어진 키나제 완충액 중에서 실시한다. 화합물과 효소를 반응 용기에서 혼합하고, ATP와 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 개시한다. 10μL 정지 완충액(75mM 인산 중의 5mM ATP)을 첨가하여 반응을 종료한 후, 혼합물의 일부를 포스포셀룰로즈 필터 상에 점적한다. 점적된 샘플을 실온하에 75mM 인산 중에서 5 내지 15분 동안 3회 세척한다. 방사성표지의 혼입을 액체 신틸레이션 계수에 의해 정량한다.
Erk2 효소 공급처
재조합 마우스 효소 및 검정 완충액은 상업적으로 구입(구입원: New England Biolabs; 미국 매사추세츠주 베버리 소재)하거나, 통상적인 방법을 사용하여 공지된 천연 또는 재조합 공급원으로부터 정제할 수 있다.
Erk2 효소 검정
요약하면, 반응은 50mM Tris(pH 7.5), 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO 및 10mM MgCl2(시판 완충액)으로 구성되고, 새로운 100μM ATP(31μCi/ml) 및 30㎍/ml 마이엘린 염기성 단백질로 보충된 완충액에서 제조업체에 의해 권장된 조건하에서 실시한다. 혼입된 방사성을 검정하기 위한 방법 및 반응 투여량은 상기 PKC 검정에서 기술된 바와 같다(상기 참조).
T-세포 활성화를 위한 시험관내 모델
미토겐 또는 항원에 의해 활성화되면, T-세포는 이들의 후속 증식 단계를 지지하는 성장 인자인 IL-2를 분비하도록 유도된다. 따라서, T-세포 활성화를 위한 대용물로서 원발성 T-세포 또는 적합한 T-세포주로부터 IL-2의 생성 또는 이러한 세포의 증식을 측정할 수 있다. 이들 검정 모두는 문헌에 공지되어 있으며, 이들의 파라미터도 또한 잘 문서화되어 있다[참조: Current Protocols in Immunology,Vol 2, 7.10.1-7.11.2].
요약하면, T-세포는 동종 자극인자 세포와의 공배양에 의해 활성화할 수 있다(당해 과정은 일방 혼합 림프구 반응이라 불린다). 반응인자 및 자극인자 말초혈액 단핵세포를 제조업체의 지침에 따라 피콜-하이팍(Ficoll-Hypaque) 구배(Pharmacia)에 의해 정제한다. 자극인자 세포는 미토마이신 C(Sigma) 또는 감마 방사선으로 처리하여, 유사분열로 불활성화시킨다. 반응인자 및 자극인자 세포는 피검 화합물의 존재 또는 부재하에 2:1의 비율로 동시배양한다. 전형적으로, 105개 반응인자 세포를 5 x 104개 자극인자와 혼합하고, U형 바닥 미세역가 평판(Costar Scientific)에 플레이팅한다(200㎕ 용적). 세포를 열 불활성화된 태반 소 혈청(Hyclone Laboratories) 또는 웅성 공여자로부터의 사람 AB 혈청, 5 x 10-5M 머캅토에탄올과 0.5% DMSO가 보충된 RPMI 1640에서 배양한다. 배양물을 회수하기 하루 전날(전형적으로 3일째), 0.5μCi의3H 티미딘(Amersham)으로 펄스한다. 배양물을 회수하고(베타플레이트 회수기, Wallac), 동위원소 흡수를 액체 신틸레이션 계수로 평가한다(베타플레이트, Wallac).
IL-2 생성의 측정에 의한 T-세포 활성화를 평가하기 위해, 동일한 배양 시스템을 사용할 수 있다. 배양 개시 후 18 내지 24시간이 경과하면 상청액을 제거하고 IL-2 농도를 제조업체의 지시에 따라 ELISA(R 및 D 시스템)을 측정한다.
T-세포 활성화의 생체내 모델
화합물의 생체내 효능은 T-세포 활성화를 직접적으로 측정하는 것으로 공지된 동물 모델에서 검사하거나, 어느 T-세포가 이펙터인지에 대해 검사할 수 있다. T-세포는 모노클로날 항-CD3 항체(Ab)와 T-세포 수용체의 불변 부분을 연결시켜 생체내에서 활성화시킬 수 있다. 당해 모델에서, BALB/c 마우스에게 방혈 2시간 전에 복강내로 항-CD3 10㎍을 제공한다. 시험 약물을 투여받을 동물은 항-CD3 Ab 투여 1시간 전에 1회 투여량의 화합물로 미리 처리한다. T-세포 활성화의 지시인자인 전염증성 사이토킨 인터페론-γ(IFN-γ) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 혈청 수준을 ELISA에 의해 측정한다. 유사한 모델은 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH)과 같은 특이적 항원으로 프라이밍한 생체내 T-세포를 사용한 다음, 동일한 항원으로 출수 림프절 세포를 시험관내에서 이차 챌린지한다. 전술한 바와 같이, 사이토킨 생성을 측정하여 배양된 세포의 활성화 상태를 평가한다. 요약하면, C57BL/6 마우스를 0일째에 완전 프로인트 애쥬번트(CFA) 중에 유화된 KLH 100㎍로 피하 주사하여 면역화한다. 동물은 면역화 하루 전에 화합물로 미리 처리하고, 계속해서 면역 후 1일, 2일 및 3일째에 처리한다. 출수 림프절을 4일째에 회수하고, 이들 세포를 조직 배양 배지(열 불활성화된 태반 소 혈청(Hyclone Laboratories), 5 x 10-5M 2-머캅토에탄올 및 0.5% DMSO가 보충된 RPMI 1640) 중에서 6 x 106개/ml로 24시간 및 48시간 동안 배양한다. 이어서, 배양물을 자가분비 T-세포 성장 인자 인터류킨-2(IL-2) 및/또는 IFN-γ 수준에 대해 ELISA로 평가한다.
리드 화합물은 또한 사람 질환의 동물 모델을 이용하여 시험할 수 있다. 질환의 예로는 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 및 콜라겐 유도성 관절염(CIA)을 들수 있다. 사람의 다발성 경화증의 양태와 유사한 EAE 모델은 래트와 마우스에서 실험된 바 있다[참조: FASEB J. 5:2560-2566, 1991; murine model: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; rodent model: J. Immunol 146(4):1163-8, 1991]. 요약하면, 마우스 또는 래트에게 미엘린 염기성 단백질(MBP) 에멀젼 또는 이의 신경원성 펩타이드 유도체 및 CFA를 주사하여 면역화시킨다. 보르데텔라 페르투시스(bordetella pertussis)와 같은 박테리아 독소를 첨가하여 급성 질환을 유도할 수 있다. 재발/이장성 질환은 MBP/펩타이드로 면역화된 동물로부터의 T-세포를 입양 전달시켜 유도한다.
CIA는 II형 콜라겐으로 면역화시켜 DBA/1 마우스 중에서 유도시킬 수 있다[참조: J. Immunol:142(7):2237-2243]. 마우스는 항원 챌린지 후, 10일 정도 빠르게 관절염의 증후를 나타내고, 면역화 후 90일 정도의 장기간 동안 결과를 평가할 수 있다. EAE 모델과 CIA 모델에서 화합물은 예방용으로 투여되거나 질환 개시시에 투여될 수 있다. 유효 약물은 질환의 발현을 지연시키거나 질환의 중증도 및/또는 발병률을 감소시켜야 한다.
염증 반응을 매개하는데 관여하는 lck와 같은 단백질 키나제 및/또는 1종 이상의 혈관형성 수용체 PTK를 억제하는 본 발명의 특정 화합물은 이러한 모델에서 관절염의 중증도 및 발병률을 감소시킬 수 있다.
또한, 화합물은 피부[참조: Ann. Rev. Immunol. 10:333-58, 1992; Transplantation: 57(12):1701-17D6, 1994] 또는 심장[참조: Am. J. Anat.:113:273, 1963]에 대한 마우스 동종이식편 모델에서 시험될 수 있다. 요약하면, 전체 두께의 피부 이식편을 C57BL/6 마우스에서 BALB/c 마우스로 이식한다. 당해 이식편을 6일째부터 시작하여 매일 거부 반응의 증거를 조사한다. 신생 마우스 심장 이식 모델에서는 신생 마우스의 심장을 C57BL/6 마우스에서 성숙한 CBA/J 마우스의 귓바퀴로 전위적으로 이식시킨다. 심장은 이식 후 4일 내지 7일 후부터 박동하기 시작하고, 이식 및 거부는 박동 중지를 관찰할 수 있는 해부 현미경을 사용하여 가시적으로 평가할 수 있다.
세포 수용체 PTK 검정
다음과 같은 세포 검정을 사용하여 KDR/VEGFR2에 대한 본 발명에 제시된 여러 화합물의 활성도 및 효과를 측정한다. 이와 유사한 특정 리간드 자극을 이용하는 수용체 PTK 검정은 당해 기술 분야에 공지된 기법을 사용하여 다른 티로신 키나제에서와 동일한 방법에 따라 디자인할 수 있다.
웨스턴 블롯에 의해 측정한 바와 같은 사람 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)의 VEGF-유도된 KDR 인산화:
1. HUVEC 세포(풀링된 공여체로부터 유래)를 클론틱스(Clonetics; 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)에서 구입하여, 제조업체의 지시에 따라 배양한다. 당해 검정에는 초기 계대물(3 내지 8회)만을 사용한다. 세포는 완전 EBM 배지(Clonetics)를 사용하는 100㎜ 디쉬(Falcon, 조직 배양용; Becton Dickinson; 영국 플라이마우스)에서 배양한다.
2. 화합물의 억제 활성을 평가하기 위하여, 세포를 트립신처리하고, 6웰 클러스트 플레이트(Costar; 미국 캘리포니아주 캠브리지 소재)의 각 웰에 0.5 내지 1.0x105개 세포/웰씩 접종한다.
3. 접종 후 3 내지 4일 후, 플레이트는 90 내지 100% 컨플루언트이다. 모든 웰에서 배지를 제거하고, 세포를 PBS 5 내지 10㎖로 세정한 뒤, 보충물을 첨가하지 않은(즉, 혈청 부족) EBM 기본 배지 5㎖에서 18 내지 24시간 동안 배양한다.
4. 억제제의 연속 희석물을 EBM 배지 1㎖에 세포에 대한 최종 농도가 25μM, 5μM 또는 1μM이 되도록 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양한다. 다음, 사람 재조합 VEGF165(R & D Systems)를 최종 농도가 50ng/㎖가 되도록 EBM 배지 2㎖에 첨가하여 모든 웰에 주입하고, 37℃에서 10분 동안 배양한다. VEGF만으로 처리되거나 처리되지 않은 대조용 세포는 VEGF에 의한 인산화 유도 및 기본 인산화를 평가하는데 사용한다.
다음, 모든 웰을 1mM 나트륨 오르토바나데이트(Sigma)를 함유하는 저온 PBS 5 내지 10㎖로 세정하고, 세포를 용해시킨 다음, 프로테아제 억제제(PMSF 1mM, 아프로티닌 1㎍/㎖, 펩스타틴 1㎍/㎖, 류펩틴 1㎍/㎖, Na 바나데이트 1mM, Na 플루오라이드 1mM) 및 Dnase 1㎍/㎖을 함유하는 RIPA 완충액(50mM Tris-HCl, pH 7, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 1mM EDTA) 200㎕ 중에서 스크레이핑한다(모든 화합물의 구입원: Sigma Chemical Company; 미국 미주리주 세인트루이스 소재). 용해물을 14,000rpm에서 30분 동안 스피닝시켜 핵을 제거한다.
다음, 저온(-20℃)의 에탄올(2용적)을 최소 1시간 또는 최대 하룻밤 동안 첨가하여 동량의 단백질을 침전시킨다. 펠릿은 5% 머캅토에탄올(BioRad; 미국 캘리포니아주 헤르큘레스 소재)을 함유하는 램리(Laemli) 시료 완충액에서 복원시키고, 5분 동안 비등시킨다. 단백질을 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(6%, 1.5mm Novex, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)에 의해 분리하고, Novex 시스템을 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 전달한다. 소혈청 알부민(3%)으로 차단시킨 후, 단백질을 항-KDR 폴리클로날 항체(C20, Santa Cruz Biotechnology; 미국 캘리포니아주 산타크루즈 소재) 또는 항-포스포티로신 모노클로날 항체(4G10, Upstate Biotechnology, 미국 뉴욕주 레이크 플래시드 소재)를 이용하여 4℃에서 하룻밤 동안 프로브시킨다. 세척후, 염소 항래빗 또는 염소 항마우스 IgG의 HRP-접합된 F(ab)2와 함께 1시간 동안 배양하여, 방출 화학발광성(ECL) 시스템(Amersham Life Sciences; 미국 일리노이주 알링턴 하이트 소재)으로 가시화한다. 본 발명의 특정 예는 50μM 이하의 농도에서 세포의 VEGF 유도성 KDR 티로신 키나제 인산화를 유의적으로 억제한다.
생체내 자궁 부종 모델
본 검정은 에스트로겐 자극 후 처음 몇시간내에 일어나는 마우스내의 자궁 중량의 급격한 증가를 억제하는 화합물의 활성을 측정하는 것이다. 이러한 자궁 중량 증가의 처음 개시는 자궁 맥관구조의 투과성 증가에 의해 유발되는 부종 때문인 것으로 공지되어 있다. 쿨리난-보브 및 코스[참조: Cullinan-Bove and Koss, Endocrinology(1993), 133:829-837]는 자궁내 VEGF mRNA 발현 증가와 에스트로겐에 의해 자극된 자궁 부종의 밀접한 일시적 관계를 입증하였다. 그 결과로 에스트로겐 자극 후 자궁 중량의 급격한 증가를 유의적으로 감소시키는 VEGF에 대한 중화성 모노클로날 항체의 사용을 통해 확인되었다(WO97/42187). 따라서, 당해 시스템은 VEGF 시그널링과 관련 과투과성 및 부종의 생체내 억제 모델로서 사용될 수 있다.
재료: 모든 호르몬은 동결된 분말로서 구입[구입원: Sigma(미국 미주리주 세인트루이스 소재) 또는 CalBiochem(미국 캘리포니아주 라졸라 소재)]하여 제조업체의 지시에 따라 제조한다.
부형제 성분(DMSO, Cremaphor EL)은 시그마(미국 미주리주 세인트루이스 소재)에서 구입하였다.
마우스(Balb/c, 8 내지 12주령)는 타코닉(Taconic; 미국 뉴욕주 저먼타운 소재)에서 구입하여 무균 동물 사육장에서 동물 보호 및 사용 위원회의 지침서에 따라 사육한다.
방법:
1일째: Balb/c 마우스에게 임신한 암컷의 혈청 고나도트로핀(PMSG) 15단위를 복강내(i.p.) 주사한다.
3일째: 마우스에게 사람 융모막 고나도트로핀(hCG) 15단위를 복강내 주사한다.
4일째: 마우스를 무작위로 5 내지 10마리의 그룹으로 분할한다. 시험 화합물은 1 내지 100㎎/㎏ 범위의 투여량으로 용해도와 부형제에 따라 복강내, 정맥내 또는 경구적으로 투여한다. 부형제 대조군에게는 부형제만을 투여하고, 2그룹은 처리하지 않은 채 방치한다.
30분 후, 실험 그룹, 부형제 그룹 및 미처리 1그룹에게 17-에스트라디올(500㎍/㎏)을 복강내 주사한다. 2 내지 3시간 후, CO2흡입으로 동물을 희생시킨다. 중앙선 절개 후, 자궁을 각각 분리하고, 자궁경부 바로 아래와 자궁 및 난관의 교차점을 절단하여 분리한다. 칭량(습윤 중량) 전에 자궁에 영향을 미치지 않도록 조심스럽게 지방과 결합 조직을 제거한다. 자궁의 체액을 제거하기 위하여, 2장의 여지 사이에서 물이 채워진 1L 유리병으로 압착한다. 압착 후 자궁을 칭량한다(압착 후 중량). 습윤 중량과 압착 후 중량간의 차이는 자궁의 체액량으로서 간주한다. 처리 그룹의 평균 체액량을 미처리 그룹 또는 부형체 처리 그룹의 체액량과 비교한다. 유효 범위는 스튜던트 검정으로 측정한다. 자극되지 않은 대조군은 에스트라디올 반응을 모니터링하는데 사용한다.
그 결과, 본 발명의 특정 화합물이 다양한 경로를 통해 전신 투여시 부종 형성을 억제하는 것을 입증하였다.
혈관형성 수용체 티로신 키나제의 억제제인 본 발명의 특정 화합물은 또한 혈관신생의 매트리겔(Matrigel) 이식 모델에서 활성적인 것으로 관찰될 수 있다. 매트리겔 혈관신생 모델은 종양 세포를 생성하는 전혈관형성 인자의 존재에 의해 유도되는 경피적으로 이식된 세포외 기질의 투명한 "대리석(marble)"내에서 신생혈관의 형성을 수반한다[참조예: Passaniti, A., et al., Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Res.(1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cancer(1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol.(1995), 15(11), 1857-6]. 이 모델은 3 내지 4일 동안 이용하는 것이 바람직하며, 종말점으로는 억제제를 처리하지 않은 동물의 대조군에 대한 이식편 제거후의 헤모글로빈 정량(드랍킨(Drabkin) 방법), 현미경적 미세혈관 밀도 측정, 혈관신생의 육안적 가시화/형상화를 포함한다. 당해 모델은 대안적으로 자극제로서 bFGF 또는 HGF를 이용할 수 있다.
1종 이상의 종양원성, 원종양원성 또는 증식 의존성 단백질 키나제 또는 혈관형성성 수용체 PTK를 억제하는 본 발명의 특정 화합물은 또한 마우스 모델에서 원발성 마우스, 래트 또는 사람 이종이식편 종양의 성장을 억제하거나 마우스 모델에서 전이를 억제한다.
본 발명의 화합물이 포함하는 코어 구조는 염기 촉매화된 알돌 축합 반응과 다음 제거 반응을 통해 합성한다. 반응식 I은 이 반응의 일반적 대표예이다.
또는, 본 발명의 화합물이 포함하는 코어 구조는 반응식 II에 제시된 바와 같이 워즈워스-엠몬스(Wadsworth-Emmons) 반응에 따라 합성한다.
I. (피롤-2-일)메틸렌 벤조티아지논(XI).
다음 (피롤-2-일)메틸렌 벤조티아지논(실시예 1 내지 25)은 반응식 I 및/또는 II에 따라 합성한다.
실시예 1: (Z)-2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
나트륨 메톡사이드(0.28g, 5.2mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(3.5㎖)(이하, "DMF"라 명명) 중의 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.60g, 4mmol) 및 피롤-2-카복스알데히드(0.49g, 5.2mmol)의 용액에 첨가한다. 당해 혼합물을 120℃에서 6.5시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 물(60㎖)에 유입한다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척한다. 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 불용성 흑색 잔사를 여과 제거한다. 여액을 농축한 다음, 이동 상으로서 100% 디클로로메탄 내지 (100:1) 디클로로메탄:에탄올의 구배를 사용하는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 용출된 1차 생성물은 (E)-이성체이다.
실시예 12: (Z)-7-아미노-2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
촉매량의 라니 니켈을 에탄올(20㎖) 중의 (Z)-7-니트로-2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(실시예 5)(0.43g, 1.5mmol)과 하이드라진 수화물(98%)(0.8㎖)과의 혼합물에 교반하에 분할 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 5.5시간 동안 환류 가열한 다음, 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물을 이동 상으로서 톨루엔:에탄올 (98:2) 내지 (95:5)의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 13: 2-[(4,5-디메틸피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
4,5-디메틸피롤-2-카복스알데히드(0.27g, 2.19mmol)를 무수 DMF(2㎖) 중의 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.36g, 2.19mmol) 및 나트륨 메톡사이드(0.118g, 2.19mmol)의 용액에 첨가한다. 당해 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 빙수(50㎖)에 첨가한다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고, 물로 세척한 다음, 에탄올에 용해시킨다. 불용성 흑색 잔사를 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축 건조시킨다. 생성물을 이동 상으로서 디클로로메탄:메탄올(98:2)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 17: (Z)-2-{[1-(4-하이드록시부틸)피롤-2-일]메틸렌}-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
나트륨 메톡사이드(0.07g, 1.3mmol)를 메탄올(4㎖) 중의 2-디에틸포스포닐-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.30g, 1.0mmol) 및 1-(4-하이드록시부틸)피롤-2-카복스알데히드(0.17g, 1.0mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여과에 의해 회수한 다음, 냉 메탄올로 세척한다. 수율: 0.31g(41%).
실시예 24: 2-{[1-(N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일메틸)피롤-2-일]메틸렌}-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
2-{[1-(에톡시카보닐메틸)피롤-2-일]메틸렌}-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(실시예 21)(0.20g, 0.6mmol)과 3-디메틸아미노 프로필아민(1.5㎖)과의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 냉각 후, 에탄올(5㎖)을 첨가하고, 당해 혼합물을 교반한 다음, 침전물을 여과 제거하고, 에탄올로 세척한다. 수율: 0.21g.
표 1은 화학식 XI의 구조를 갖는 합성된 다른 화합물을 열거한 것이다. 실시예 1 내지 11 및 14 내지 16은 적합하게 치환된 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 및 적합하게 치환된 피롤-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성한다. 실시예 12는 전술한 추가의 수소첨가 단계를 필요로 한다. 실시예 13의 반응 조건은 실시예 1과 약간 차이가 있는 것으로서 전술한 바와 같다. 실시예 17 내지 21은 적합하게 치환된 피롤-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 17에 기술된 바와 같이 합성한다. 실시예 23 내지 25는 실시예 21로부터 수득하고, 적합한 아민은 실시예 24에 기재된 바와 같이 수득한다. 표 2는 표 1에 제시된 화합물의 물성 데이터를 열거한 것이다.
| 실시예 | 환 A상의치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율(E)-이성체 | % 수율(Z)-이성체 |
| 1 | 없음 | 없음 | 100% CH2Cl2내지 (100:1) CH2Cl2:EtOH | 미량 | 49 |
| 2 | 7-OCH3 | 없음 | 100% CH2Cl2내지 (100:1) CH2Cl2:EtOH | 14 | 30 |
| 3 | 6-OCF3 | 없음 | 100% CH2Cl2내지 (100:1) CH2Cl2:EtOH | 5 | 33 |
| 4 | 7-CH3 | 없음 | 100% CH2Cl2내지 (100:1) CH2Cl2:EtOH | 5 | 42 |
| 5 | 7-NO2 | 없음 | 100% CH2Cl2내지 (100:1) CH2Cl2:EtOH | 4 | 40 |
| 6 | 7-Cl | 없음 | 100% CH2Cl2내지 (100:1) CH2Cl2:EtOH | 4 | 60 |
| 7 | 6-Cl | 없음 | 100% CH2Cl2내지 (100:1) CH2Cl2:EtOH | 5 | 42 |
| 8 | 6-CH3 | 없음 | 100% CH2Cl2내지 (100:1) CH2Cl2:EtOH | 6 | 24 |
| 9 | 7-OH | 없음 | 100% CH2Cl2내지 (100:1) CH2Cl2:EtOH | 1 | 23 |
| 10 | 없음 | 5-CH3 | (7:3) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 3 | 62 |
| 11 | 없음 | 3,5-디메틸 | (9:1) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 3 | 10 |
| 12 | 7-NH2 | 없음 | (98:2) 내지 (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 적용가능하지않음 | 67 |
| 13 | 없음 | 4,5-디메틸 | (98:2) CH2Cl2:CH3OH | 이성체의 혼합물로서 9% | 이성체의 혼합물로서 9% |
| 14 | 없음 | 4-에틸-3,5-디메틸 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 이성체 혼합물로서 40% | 이성체의 혼합물로서 40% |
| 15 | 없음 | 4-에톡시카보닐-3,5-디메틸 | (9:1) 내지 (8:2) 헥산:에틸 아세테이트 | 11 | 32 |
| 16 | 없음 | 1-메틸 | NA | - | 88 |
| 17 | 없음 | 1-(4-하이드록시부틸) | NA | - | 41 |
| 18 | 없음 | 1-(2-하이드록시에틸) | NA | - | 81 |
| 19 | 없음 | 1-(3-디메틸아미노프로필) | NA | - | 71 |
| 20 | 없음 | 4-브로모 | NA | - | 92 |
| 21 | 없음 | 1-에톡시카보닐메틸 | NA | - | 48 |
| 22 | 없음 | 1-카복시메틸 | NA | - | 85 |
| 23 | 없음 | 1-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸] | NA | - | 88 |
| 24 | 없음 | 1-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일메틸] | NA | - | 91 |
| 25 | 없음 | 1-[4(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸] | NA | - | 52 |
II. (인돌-3-일)메틸렌 벤조티아지논(XII)
XII
다음의 (인돌-3-일)메틸렌 벤조티아지논(실시예 26 내지 122)은 반응식 I 및/또는 II에 따라 합성한다.
실시예 26: (Z)-2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
피페리딘(30㎖) 중의 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(1.65g, 10mmol) 및 인돌-3-카복스알데히드(1.45g, 10mmol)의 용액을 5일 동안 환류 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 에탄올(20㎖)을 잔사에 첨가하고, 고체를 여과 제거한다. 고체를 에탄올(20㎖) 중에서 비등시키고, 고온 여과하여, 황색 고체를 수득한다.
실시예 28: 2-[(인돌-3-일)메틸렌]-7-메틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온
나트륨 메톡사이드(0.28g, 5.2mmol)를 무수 DMF(4㎖) 중의 7-메틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.72g, 4.0mmol) 및 인돌-3-카복스알데히드(0.88g, 6.0mmol)의 용액에 한번에 첨가한다. 당해 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 물(60㎖)에 유입한다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척한다. 다음, 침전물을 톨루엔(100㎖) 중에서 환류 가열하고, 고온 여과한 다음, 이동 상으로서 (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체를 수득한다.
실시예 39(염): 2-{[1-(N,N-디메틸-3-아미노프로필)인돌-3-일]메틸렌}-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 메탄설포네이트의 합성
메탄설폰산(0.127g, 1.3mmol)을 무수 디클로로메탄(40㎖) 중의 2-{[1-N,N-디메틸-3-아미노프로필)인돌-3-일]메틸렌}-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(실시예 36)(0.5g, 1.3mmol)의 현탁액에 첨가한다. 당해 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 고체 침전물을 여과에 의해 회수하여, 디클로로메탄 및 디에틸에테르로세척한 다음, 질소하에 건조시켜 생성물을 수득한다.
실시예 40: 7-하이드록시-2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
나트륨 메톡사이드(0.54g, 10mmol)를 무수 DMF(5㎖) 중의 7-메틸-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.91g, 5mmol) 및 인돌-3-카복스알데히드(1.09g, 7.5mmol)의 용액에 한번에 첨가한다. 당해 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 빙수(60㎖)에 첨가한다. 고체를 여과에 의해 회수한다. 여액을 10% 염산으로 pH=2로 산성화시키고, 고체 침전물을 여과에 의해 회수한다. 2가지 침전물을 함께 모아 톨루엔 중에서 비등시키고, 고온 여과한 다음, 이동 상으로서 (9:1) 내지 (8:2) n-헥산/에탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득한다.
실시예 41: 7-아미노-2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
촉매량의 라니 니켈을 에탄올(15㎖) 중의 7-니트로-2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(실시예 31 참조)(0.39g, 1.16mmol)과 하이드라진 수화물(98%)(0.60㎖)과의 혼합물에 교반하에 분할 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 고온 여과한다. 고체 잔사를 에탄올(100㎖) 중에서 비등시키고, 고온 여과한다. 합한 여액을 진공하에 건조시키고 이동 상으로서 (9:1) 내지 (8:2) 디클로로메탄:에탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에의해 정제하여, 생성물 0.17g(35%)을 수득한다.
실시예 42: 1-{3-옥소-2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-7-일}-3-3급-부틸 우레아의 합성
무수 DMF(1㎖) 중의 7-아미노-2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(실시예 38 참조)(0.17g, 0.55mmol)과 3급-부틸 이소시아네이트(0.17g, 1.75mmol)와의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 당해 반응물을 물(25㎖)에 유입하고, 고체 침전물을 여과에 의해 회수한다. 침전물은 이동 상으로서 (9:1) 내지 (4:6) 톨루엔:에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 60: 2-{[1-(카바모일메틸)인돌-3-일]메틸렌}-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
나트륨 메톡사이드(0.12g, 2.22mmol)를 메탄올(20㎖) 중의 2-디에틸포스포닐-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.30g, 1.0mmol)과 1-카바모일메틸인돌-3-카복스알데히드(0.20g, 1.0mmol)와의 혼합물에 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 침전물을 여과하고, 메탄올 및 물로 세척한다. 수율: 0.24g(69%).
실시예 75: (Z)-2-{{6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시카보닐]인돌-3-일}메틸렌}-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중의 (Z)-2-[(6-카복시인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.5g, 1.5mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(0.24g, 1.5mmol)을 질소 대기하에 첨가하고, 당해 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열한다. 다음, N-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.34g, 2.95mmol) 및 DBU(1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔(0.23㎖, 1.5mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 동일 온도에서 추가 5시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물에 유입한다. 고체 침전물을 여과 분리하고, 물로 세척한 다음, N,N-디메틸포름아미드/물로부터 결정화하여, 표제 생성물 0.44g(68%)을 수득한다.
실시예 79: (Z)-2-{{6-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일}인돌-3-일}메틸렌}-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중의 (Z)-2-[(6-카복시인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.5g, 1.5mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(0.24g, 1.5mmol)을 질소 대기하에 첨가하고, 당해 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열한다. 다음, N-(2-아미노에틸)피롤리딘(0.34g, 2.98mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 추가 20시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 물로 처리하고, 황색 침전물을 N,N-디메틸포름아미드/물로부터 결정화하여, 표제 생성물 0.31g(48%)을 수득한다.
실시예 87: (Z)-2-{{5-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일}메틸렌}-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
무수 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 (Z)-2-[(5-하이드록시인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(1.00g, 3.24mmol) 및 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(1.23g, 4.87mmol)의 용액에 혼합물의 온도를 0 내지 5℃로 유지시키면서 트리부틸포스핀(0.98g, 4.87mmol)을 질소 대기하에 첨가한다. 5분 후, 동일 온도에서 N-(2-하이드록시에틸)피페리딘(0.63g, 4.88mmol)을 첨가한다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제, 에틸 아세테이트:에탄올 (90:10) 내지 (80:20))하여, 표제 생성물 0.2g(22%)을 수득한다.
표 3은 화학식 X의 구조를 갖는 합성된 다른 화합물을 열거한 것이다. 표 3에 제시된 실시예는 본 명세서에 제시된 방법으로 합성한다. 표 4는 표 3에 제시된 화합물의 물성 데이터를 열거한 것이다.
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 26 | 없음 | 없음 | NA | 14 | 실시예 26 참조 |
| 27 | 7-Cl | 없음 | NA | 18 | 실시예 26 참조 |
| 28 | 7-CH3 | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 44 | 실시예 28 참조 |
| 29 | 6-CF3 | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 83 | 실시예 28 참조 |
| 30 | 6-CH3 | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 36 | 실시예 28 참조 |
| 31 | 6-Cl | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 42 | 실시예 28 참조 |
| 32 | 7-OCH3 | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 27 | 실시예 28 참조 |
| 33 | 6-아세틸아미노 | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 35 | 실시예 28 참조 |
| 34 | 7-NO2 | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 42 | 실시예 28 참조 |
| 35 | 7-아세틸아미노 | 없음 | 95:5 에틸 아세테이트:에탄올 | 21 | 실시예 28 참조 |
| 36 | 없음 | 1-(4-하이드록시부틸) | 98:2 디클로로메탄:에탄올 | 34 | 실시예 28 참조 |
| 37 | 없음 | 5-OCH3 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 56 | 실시예 28 참조 |
| 38 | 없음 | 1-(2-하이드록시에틸옥시메틸) | 95:5 에틸 아세테이트:에탄올 | 30 | 실시예 28 참조 |
| 39 | 없음 | 1-(N,N-디메틸-3-아미노프로필) | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 77 | 실시예 28 참조 |
| 39(염) | 없음 | 1-(N,N-디메틸-3-아미노프로필) | NA | 81 | 실시예 39(염) 참조 |
| 40 | 7-OH | 없음 | (9:1) 내지 (8:2) n-헥산:에탄올 | 27 | 실시예 40 참조 |
| 41 | 7-NH2 | 없음 | (9:1) 내지 (8:2) 디클로로메탄:에탄올 | 35 | 실시예 41 참조 |
| 42 | 7-(3-3급-부틸)우레아 | 없음 | (9:1) 내지 (4:6) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 50 | 실시예 42 참조 |
| 43 | 없음 | 6-메톡시카보닐 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 41 | 실시예 28 참조 |
| 44 | 없음 | 2-CH3 | (8:2) 톨루엔:에탄올 | 13 | 실시예 28 참조 |
| 45 | 7-OH | 1-(2-하이드록시에틸옥시메틸) | (2:8) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 5 | 실시예 28 참조 |
| 46 | 없음 | 1-CH3 | NA | 46 | 실시예 28 참조 |
| 47 | 없음 | 1-이소프로필 | 100% CH2Cl2내지 (95:5) CH2Cl2:에틸 아세테이트 | 59 | 실시예 28 참조 |
| 48 | 없음 | 1-(2-하이드록시-N,N-디메틸-3-아미노프로필) | (95:5) 내지 (7:3) 톨루엔:에탄올 | 14 | 실시예 28 참조 |
| 49 | 7-벤조일아미노 | 없음 | NA | 32 | * |
| 50 | 7-클로로아세틸아미노 | 없음 | (7:3) 내지 (7:2) CH2Cl2:에틸 아세테이트 | 66 | * |
| 51 | 7-(모르폴린-4-일)아세틸아미노 | 없음 | NA | 67 | * |
| 52 | 7-프로페노일아미노 | 없음 | (100:3) CH2Cl2:메탄올 | 53 | * |
| 53 | 7-[3-모르폴린-4-일)프로피온아미도] | 없음 | (100:3) 내지 (100:5) CH2Cl2:에탄올 | NA | * |
| 54 | 없음 | 5-하이드록시 | (95:5) 내지 (7:3) 톨루엔:에탄올 | 80 | * |
| 55 | 없음 | 6-카복시 | NA | 45 | * |
| 56 | 없음 | 5-아미노-2-메틸 | (95:5) Cl2CH2:메탄올 | 73 | * |
| 57 | 없음 | 6-(2-디메틸아미노에틸옥시카보닐) | (9:1) 내지 (8:2) CH2Cl2:메탄올 | 12 | 실시예 75 참조 |
| 58 | 없음 | 6-(2-모르폴리노에틸옥시카보닐) | (9:1) CH2Cl2:에탄올 | 25 | 실시예 75 참조 |
| 59 | 없음 | 6-(3-디메틸아미노프로필카바모일) | NA | 50 | 실시예 79 참조 |
| 60 | 없음 | 1-카바모일메틸 | NA | 69 | 실시예 60 참조 |
| 61 | 없음 | 1,2-(3-하이드록시메틸)테트라메틸렌 | NA | 39 | 실시예 60 참조 |
| 62 | 없음 | 1-에톡시카보닐메틸 | NA | 47 | 실시예 17 참조 |
| 63 | 없음 | 4-메톡시카보닐 | NA | 78 | 실시예 60 참조 |
| 64 | 없음 | 1-(2-에톡시카보닐에틸) | NA | 49 | 실시예 17 참조 |
| 65 | 없음 | 7-메톡시카보닐 | NA | 61 | 실시예 17 참조 |
| 66 | 없음 | 2-에톡시카보닐 | NA | 66 | 실시예 17 참조 |
| 67 | 없음 | 1-사이클로펜틸 | NA | 52 | 실시예 60 참조 |
| 68 | 없음 | 1-(3-테트라하이드로푸라닐) | NA | 59 | 실시예 60 참조 |
| 69 | 없음 | 6-N,N-디메틸아미노설포닐 | NA | 72 | 실시예 17 참조 |
| 70 | 없음 | 5-아세틸아미노메틸 | (95:5) 내지 (80:20) 디클로로메탄:에탄올 | 25 | 실시예 60 참조 |
| 71 | 없음 | 1-(디에틸카바모일) | (95:5) 톨루엔:에탄올 | 27 | 실시예 60 참조 |
| 72 | 없음 | 5-하이드록시-1-메틸 | NA | 85 | 실시예 60 참조 |
| 73 | 없음 | 6-메톡시 | NA | 86 | 실시예 60 참조 |
| 74 | 없음 | 6-하이드록시 | NA | 78 | * |
| 75 | 없음 | 6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시카보닐] | NA | 68 | 실시예 75 참조 |
| 76 | 없음 | 6-[2-디메틸아미노에틸옥시카보닐)-1-메틸 | (90:10) 내지 (80:20) Cl2CH2:메탄올 | 3 | 실시예 75 참조 |
| 77 | 없음 | 6-(3-디메틸아미노프로필옥시카보닐) | (40:60) Cl2CH2:메탄올 | 64 | 실시예 75 참조 |
| 78나트륨 염 | 없음 | 6-카복시-1-(2-하이드록시에틸) | NA | 46 | 실시예 75 참조 |
| 79 | 없음 | 6-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일} | NA | 48 | 실시예 79 참조 |
| 80 | 없음 | 6-[N-[2-(모르폴리노에틸)카바모일] | (95:5) Cl2CH2:메탄올 | 40 | 실시예 79 참조 |
| 81 | 없음 | 6-[N-(2-디메틸아미노에틸)카바모일] | (80:20) Cl2CH2:메탄올 | 10 | 실시예 79 참조 |
| 82 | 없음 | 6-{N-[3-(4-메틸피페라지닐-1-일)프로필]카바모일} | NA | 73 | 실시예 79 참조 |
| 83 | 없음 | 6-{N-[2-피페리딘-1-일)에틸]카바모일} | NA | 64 | 실시예 79 참조 |
| 84 | 없음 | 6-[N-(2-디메틸아미노프로필)카바모일] | NA | 33 | 실시예 79 참조 |
| 85 | 없음 | 6-{-N-[2-(디메틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일} | NA | 38 | 실시예 79 참조 |
| 86 | 없음 | 6-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐] | NA | 53 | 실시예 79 참조 |
| 87 | 없음 | 5-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시] | (90:10) 내지 (80:20) 에틸 아세테이트:에탄올 | 22 | 실시예 87 참조 |
| 88 | 없음 | 5-(3-디메틸아미노프로필옥시) | (90:10) Cl2CH2: 메탄올 | 12 | 실시예 87 참조 |
| 89 | 없음 | 5-(2-모르폴리노에틸옥시) | (95:5) 톨루엔:에탄올 | 44 | 실시예 87 참조 |
| 90 | 없음 | 5-(3-디메틸아미노프로필옥시)-1-(이소프로필옥시카보닐) | (90:10) Cl2CH2: 메탄올 | 5 | 실시예 87 참조 |
| 91 | 없음 | 5-(3-디메틸아미노프로필옥시)-1-메틸 | (90:10) Cl2CH2: 메탄올 | 28 | 실시예 87 참조 |
| 92 | 없음 | 5-(2-모르폴리노에틸옥시)-1-메틸 | (80:20) 내지 (0:100) 헥산:에틸 아세테이트 | 28 | 실시예 87 참조 |
| 93 | 없음 | 5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시] | (100:0) 내지 (0:100) 에틸 아세테이트:메탄올 | 21 | 실시예 87 참조 |
| 94 | 없음 | 5-(2-디메틸아미노에틸옥시) | (95:5) 내지 (0:100) 에틸 아세테이트:에탄올 | 27 | 실시예 87 참조 |
| 95 | 없음 | 6-(3-디메틸아미노프로필옥시) | (85:15) Cl2CH2: 메탄올 | 28 | 실시예 87 참조 |
| 96 | 없음 | 6-(2-모르폴리노에틸옥시) | (100:0) 내지 (95:5) 에틸 아세테이트:에탄올 | 43 | 실시예 87 참조 |
| 97 | 없음 | 6-[2-(피페리딘-1-일-에틸옥시] | (90:10) 내지 (60:40) 톨루엔:메탄올 | 28 | 실시예 87 참조 |
| 98 | 없음 | 6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시] | (100:0) 내지 (60:40) 에틸 아세테이트:메탄올 | 22 | 실시예 87 참조 |
| 99 | 없음 | 6-(2-디메틸아미노에틸옥시) | (100:0) 내지 (50:50) 에틸 아세테이트:에탄올 | 45 | 실시예 87 참조 |
| 100 | 없음 | 6-[(2-디메틸아미노-2-메틸)프로필옥시] | (95:5) 에틸 아세테이트:에탄올 | 46 | 실시예 87 참조 |
| 101 | 없음 | 6-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸옥시] | (100:0) 내지 (0:100) 에틸 아세테이트:메탄올 | 30 | 실시예 87 참조 |
| 102 | 없음 | 6-[2-(1-메틸피페리딘-3-일)메틸옥시 | (100:0) 내지 (80:20) 에틸 아세테이트:에탄올 | 39 | 실시예 87 참조 |
| 103 | 없음 | 7-(디메틸아미노메틸)-6-하이드록시 | NA | 92 | * |
| 104 | 없음 | 7-(디메틸아미노메틸)-6-(2-모르폴리노에틸옥시) | (90:10) 내지 (70:30) Cl2CH2:메탄올 | 31 | * |
| 105 | 없음 | 2-메틸-5-(N'-에틸우레이도) | NA | 74 | * |
| 106 | 없음 | 2-메틸-5-(p-톨루엔설포닐아미노) | (98:2) Cl2CH2:메탄올 | 18 | * |
| 107 | 없음 | 6-[(3-디메틸아미노프로필)아미노메틸] | (40:60:10) Cl2CH2:메탄올:NH4OH | 23 | 실시예 60 참조 |
| 108 | 없음 | 6-[(2-메톡시에틸)아미노메틸] | NA | 6.5 | 실시예 60 참조 |
| 109 | 없음 | 1-카복시메틸 | NA | 58 | * |
| 110 | 없음 | 1-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸] | NA | 59 | 실시예 24 참조 |
| 111 | 없음 | 1-[N-(2-메톡시에틸)카바모일메틸] | NA | 83 | 실시예 24 참조 |
| 112 | 없음 | 1-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일메틸] | NA | 76 | 실시예 24 참조 |
| 113 | 없음 | 1-[N-(2-(2-피리딜)에틸)카바모일메틸] | NA | 83 | 실시예 24 참조 |
| 114 | 없음 | 1-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일메틸} | NA | 67 | 실시예 24 참조 |
| 115 | 없음 | 7-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일] | (1:1) 디클로로메탄:메탄올 | 55 | 실시예 79 참조 |
| 116 | 없음 | 1-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸 | NA | 63 | 실시예 79 참조 |
| 117 | 없음 | 1-[N,N-비스(2-N',N'-디에틸아미노에틸)카바모일메틸] | (60:40) 내지 (40:60) 에틸 아세테이트:메탄올 | 44 | 실시예 79 참조 |
| 118 | 없음 | 1-(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐메틸 | (95:5) 내지 (90:10) 디클로로메탄:메탄올 | 50 | 실시예 79 참조 |
| 119 | 없음 | 1-[N-(2-N',N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일메틸 | NA | 91 | 실시예 79 참조 |
| 120 | 없음 | 7-카복시 | NA | 85 | * |
| 121 | 없음 | 7-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐 | (95:5) 디클로로메탄:메탄올 | 23 | 실시예 79 참조 |
| 122 | 없음 | 7-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐 | (95:5) 디클로로메탄:메탄올 | 17 | 실시예 79 참조 |
| * 이들 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 이미 기술된 상응하는 (인돌-3-일)메틸렌 벤조티아지논으로부터 수득된다. |
III. (7-아자인돌-3-일)메틸렌 벤조티아지논(XIII)
XIII
실시예 131: 2-{[1-(4-아세톡시부틸)-7-아자인돌-3-일]메틸렌}-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
2-[(1-(4-하이드록시부틸)-7-아자인돌-3-일]메틸렌-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.58g, 1.6mmol)과 아세트산 무수물(20㎖)과의 혼합물을 100℃에서 10분 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 교반하면서 빙수(75㎖)에 유입한다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 이동 상으로서 (8:2) 에틸 아세테이트:헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
표 5 내지 36에 제시된 실시예 123 내지 209는 적합하게 치환된 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온과 적합하게 치환된 7-아자인돌-3-카복스알데히드, 피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스알데히드, 이미다졸-2-카복스알데히드, 이미다졸-5-카복스알데히드, 푸란-3-카복스알데히드, 티오펜-3-카복스알데히드, 피라졸-4-카복스알데히드, 인돌-2-카복스알데히드, 피롤-3-카복스알데히드, 인다졸-3-카복스알데히드, 티아졸-2-카복스알데히드, 피라졸-3-카복스알데히드, 티아졸-5-카복스알데히드, 인돌-4-카복스알데히드 또는 인돌-7-카복스알데히드를 사용하여 본 명세서에 제시된 방법으로 합성한다. 메탄설폰산 염은 실시예 39(염)에 설명된 바와 같이 형성된다.
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 123 | 없음 | 1-(4-하이드록시부틸) | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 52 | 실시예 28 참조 |
| 124 | 7-NO2 | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 34 | 실시예 28 참조 |
| 125 | 7-OH | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 17 | 실시예 28 참조 |
| 126 | 없음 | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 56 | 실시예 28 참조 |
| 126(염) | 없음 | 없음 | NA | 87 | 실시예 39(염) 참조 |
| 127 | 없음 | 1-(2-하이드록시에틸옥시메틸) | (95:5) 디클로로메탄:메탄올 | 19 | 실시예 28 참조 |
| 127(염) | 없음 | 1-(2-하이드록시에틸옥시메틸) | NA | 40 | 실시예 39(염) 참조 |
| 128 | 없음 | 1-(N,N-디메틸-3-아미노프로필) | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 49 | 실시예 28 참조 |
| 128(염) | 없음 | 1-(N,N-디메틸-3-아미노프로필) | NA | 52 | 실시예 39(염) 참조 |
| 129 | 없음 | 1-(2-모르폴리노에틸) | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 26 | 실시예 28 참조 |
| 129(염) | 없음 | 1-(2-모르폴리노에틸) | NA | 59 | 실시예 39(염) 참조 |
| 130 | 7-(N,N-디메틸-3-아미노프로필옥시) | 없음 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 37 | 실시예 28 참조 |
| 130(염) | 7-(N,N-디메틸-3-아미노프로필옥시) | 없음 | NA | 69 | 실시예 39(염) 참조 |
| 131 | 없음 | 1-(4-아세톡시부틸) | (8:2) 에틸 아세테이트:n-헥산 | 63 | 실시예 131 참조 |
| 132 | 없음 | 1-(2-하이드록시에틸) | (98:2) 내지 (7:3) CH2Cl2:EtOH | 29 | 실시예 28 참조 |
| 133 | 없음 | 1-메틸 | NA | 69 | 실시예 28 참조 |
| 134 | 없음 | 1-메톡시메틸 | (98:2) 내지 (80:20) 톨루엔:에탄올 | 80 | 실시예 60 참조 |
| 135 | 없음 | 1-(2-디메틸아미노메틸) | NA | 45 | 실시예 60 참조 |
| 136 | 없음 | 1-에톡시카보닐메틸 | NA | 66 | 실시예 17 참조 |
| 137 | 없음 | 1-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸] | NA | 65 | 실시예 24 참조 |
| 138 | 없음 | 1-카복시메틸 | NA | 51 | * |
| 139 | 없음 | 1-[N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)카바모일메틸] | NA | 50 | 실시예 24 참조 |
| 140 | 없음 | 1-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸 | (9:1) 내지 (8:2) CH2Cl2:EtOH | 45 | 실시예 24 참조 |
| 141 | 없음 | 1-[N-(2-N'N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일메틸 | (7:3) 내지 (0:10) 에틸 아세테이트:메탄올 | 19 | 실시예 24 참조 |
| 142 | 없음 | 1-[N-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카바모일메틸 | NA | 85 | 실시예 79 참조 |
| 143 | 없음 | 1-(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐메틸 | NA | 74 | 실시예 79 참조 |
| 144 | 없음 | 1-(4-에틸피페라진-1-일)카보닐메틸 | (95:5) 내지 (90:10) Cl2CH2:메탄올 | 74 | 실시예 79 참조 |
| 145 | 없음 | 1-(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐메틸 | (6:4) 톨루엔:메탄올 | 81 | 실시예 79 참조 |
| 146 | 없음 | 1-[N,N-비스(2-N',N'-디에틸아미노에틸)카바모일메틸] | 메탄올 | 19 | 실시예 79 참조 |
| * 이들 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 이미 기술된 상응하는 (7-아자인돌-3-일)메틸렌 벤조티아지논으로부터 수득된다. |
IV. (피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)메틸렌 벤조티아지논(XIV)
XIV
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 147 | 없음 | 7-벤질옥시 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 29 | 실시예 28 참조 |
| 148 | 없음 | 7-하이드록시 | NA | 72 | * |
| 149 | 없음 | 1-(2-디에틸아미노에틸)-7-하이드록시 | (40:60) 내지 (30:70) Cl2CH2:메탄올 | 45 | * |
| * 이들 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 이미 기술된 상응하는 (피롤[2,3-c]피리딘-5-일)메틸렌 벤조티아지논으로부터 수득된다. |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 147(0.25 H2O)1 | 301-2 | 68.38 | 68.67 | 4.36 | 4.33 | 10.40 | 10.53 |
| 148(0.75 H2O)1 | >350 | 59.52 | 59.58 | 3.90 | 4.32 | 13.01 | 13.14 |
| 149(0.75 H2O)1 | >350 | 62.61 | 62.58 | 6.09 | 5.79 | 13.27 | 13.19 |
| 1) 원소 분석에 대해 계산된 분자량은 제시된 양의 용매를 포함한다. |
V. (이미다졸-2-일)메틸렌 벤조티아지논(XV)
XV
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 150 | 없음 | 없음 | (9:1) 디클로로메탄:에탄올 | 15 | 실시예 28 참조 |
| 151(E)-이성체 | 없음 | 4-트리플루오로메틸 | (95:5) 내지 (97:3) 디클로로메탄:에틸 아세테이트 내지 디클로로메탄:에탄올 | 20 | 실시예 17 참조 |
| 151(Z)-이성체 | 없음 | 4-트리플루오로메틸 | (95:5) 내지 (97:3) 디클로로메탄:에틸 아세테이트 내지 디클로로메탄:에탄올 | 65 | 실시예 17 참조 |
| 152(Z)-이성체 | 없음 | 4-시아노 | 83 | * | |
| * 이 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 이미 기술된 상응하는 (이미다졸-2-일)메틸렌 벤조티아지논으로부터 수득된다. |
VI. (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸렌 벤조티아지논(XVI)
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 3-아자인돌 환상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 153 | 없음 | 1-CH3 | (100:1) 내지 (100:20) 톨루엔:에탄올 | 89 | 실시예 28 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 153 | 332-3 | 66.43 | 66.40 | 4.26 | 4.23 | 13.67 | 13.65 |
VII. (이미다졸-5-일)메틸렌 벤조티아지논(XVII)
XVII
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 154 | 없음 | 4-CH3 | (98:2) 내지 (95:5) 디클로로메탄:에탄올 | 31 | 실시예 28 참조 |
| 155 | 없음 | 없음 | (8:2) 디클로로메탄:메탄올 | 41 | 실시예 28 참조 |
| 156 | 7-NO2 | 4-CH3 | NA | 53 | 실시예 28 참조 |
| 157 | 7-NH2 | 4-CH3 | (95:5) 디클로로메탄:메탄올 | 16 | 실시예 41 참조 |
| 158 | 없음 | 2-CH3 | (95:5) 에틸 아세테이트:에탄올 | 26 | 실시예 28 참조 |
| 159 | 없음 | 2-에틸-4-메틸 | (85:15) 내지 (90:10) 에틸 아세테이트:헥산 | 44 | 실시예 28 참조 |
| 160 | 없음 | 3-(2-디에틸아미노에틸)-4-CH3 | NA | 38 | 실시예 60 참조 |
| 161 | 없음 | 1-(2-디에틸아미노에틸)-4-CH3 | NA | 21 | 실시예 60 참조 |
| 162 | 없음 | 1-(2-모르폴리노에틸)-4-CH3 | NA | 6 | 실시예 60 참조 |
| 163 | 없음 | 3-(2-모르폴리노에틸)-4-CH3 | NA | 30 | 실시예 60 참조 |
| 164(Z)-이성체 | 없음 | 1-메틸-2-메틸티오 | NA | 85 | 실시예 17 참조 |
| 165Z/E 이성체의 혼합물 | 없음 | 4-메톡시카보닐 | NA | 이성체의 혼합물로서 78 | 실시예 17 참조 |
| 166(Z)-이성체 | 없음 | 4-하이드록시메틸 | NA | 29 | 실시예 17 참조 |
VIII. (푸란-3-일)메틸렌 벤조티아지논(XVIII)
XVIII
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 167 | 없음 | 없음 | (100:1) 내지 (100:20)톨루엔:에탄올 | 81 | 실시예 28 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 167 | 193-5 | 64.18 | 64.06 | 3.73 | 3.95 | 5.76 | 5.74 |
IX. (티엔-3-일)메틸렌 벤조티아지논(XIX)
XIX
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 168 | 없음 | 없음 | (100:1) 내지 (100:20)톨루엔:에탄올 | 93 | 실시예 28 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 168 | 229-31 | 60.21 | 60.07 | 3.49 | 3.72 | 5.40 | 5.40 |
X. (피라졸-4-일)메틸렌 벤조티아지논(XX)
XX
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 169 | 없음 | 3-CH3 | (100:1) 내지 (100:2) 톨루엔:에탄올 | 69 | 실시예 28 참조 |
| 170 | 없음 | 3-페닐 | NA | 89 | 실시예 28 참조 |
| 171 | 없음 | 1-(2-디에틸아미노에틸)-3-메틸 | NA | 24 | 실시예 60 참조 |
| 172 | 없음 | 1-(2-디에틸아미노에틸)-5-메틸 | NA | 19 | 실시예 60 참조 |
| 173 | 없음 | 1-(2-모르폴리노에틸)-3-메틸 | (90:10) 에틸 아세테이트:에탄올 | 24 | 실시예 60 참조 |
| 174 | 없음 | 1-(모르폴린에틸)-5-메틸 | (90:10) 에틸 아세테이트:에탄올 | 33 | 실시예 60 참조 |
| 175 | 없음 | 1-CH3 | NA | 86 | 실시예 17 참조 |
| 176 | 없음 | 1-C(CH3)3 | NA | 83 | 실시예 17 참조 |
| 177 | 없음 | 1-에톡시카보닐메틸-3-메틸 | (100:0) 내지 (95:5) CH2Cl2:CH3OH | 이성체의 혼합물로서 66 | 실시예 17 참조 |
| 178 | 없음 | 1-에톡시카보닐메틸-5-메틸 | (100:0) 내지 (95:5) CH2Cl2:CH3OH | 이성체 혼합물로서 66 | 실시예 17 참조 |
| 179 | 없음 | 1-카복시메틸-3-메틸 | NA | 100 | * |
| 180 | 없음 | 1-카복시메틸-5-메틸 | NA | 97 | * |
| 181 | 없음 | 1-[N-(2-디메틸아미노에틸)카바모일메틸]-3-메틸 | NA | 65 | 실시예 24 참조 |
| 182 | 없음 | 1-[N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)카바모일메틸]-3-메틸 | NA | 85 | 실시예 24 참조 |
| 183 | 없음 | 1-[N-(2-디메틸아미노에틸)카바모일메틸]-5-메틸 | NA | 59 | 실시예 24 참조 |
| 184 | 없음 | 1-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸]-3-메틸 | NA | 79 | 실시예 24 참조 |
| 185 | 없음 | 1-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐메틸]-3-메틸 | NA | 86 | 실시예 79 참조 |
| 186 | 없음 | 1-[N-(2-N',N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일메틸-3-메틸 | (4:6) CH2Cl2:MeOH | 78 | 실시예 79 참조 |
| 187 | 없음 | 1-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸-5-메틸 | NA | 28 | 실시예 79 참조 |
| 188 | 없음 | 1-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸-3-메틸 | NA | 45 | 실시예 79 참조 |
| 189 | 없음 | 1-[N-(3-이미다졸-1-일)프로필)카바모일메틸]-3-메틸 | NA | 90 | 실시예 79 참조 |
| 190 | 없음 | 1-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐메틸-5-메틸 | NA | 95 | 실시예 79 참조 |
| 191 | 없음 | 1-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}카보닐메틸-5-메틸 | (9:1) CH2Cl2:MeOH | 59 | 실시예 79 참조 |
| * 이들 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 이미 기술된 상응하는(피라졸-4-일)메틸렌 벤조티아지논으로부터 수득된다. |
XI. (인돌-2-일)메틸렌 벤조티아지논(XXI)
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 192(E-이성체) | 없음 | 없음 | (95:5) 내지 (80:20) 톨루엔:에탄올 | <10 | 실시예 28 참조 |
| 168(Z-이성체) | 없음 | 없음 | (95:5) 내지 (80:20) 톨루엔:에탄올 | <10 | 실시예 28 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 192(E-이성체) | 270-2 | 69.84 | 69.81 | 4.14 | 4.32 | 9.58 | 9.24 |
| 192(Z-이성체)(0.1 H2O)1 | 303-5 | 69.41 | 69.26 | 4.18 | 4.22 | 9.52 | 9.19 |
| 1) 원소 분석에 대해 계산된 분자량은 제시된 양의 용매를 포함한다. |
XII. (피롤-3-일)메틸렌 벤조티아지논(XXII)
XXII
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 193 | 없음 | 없음 | (98:2) 내지 (95:5)톨루엔:에탄올 | 65 | 실시예 28 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 193 | 260-2 | 64.44 | 64.19 | 4.16 | 4.26 | 11.56 | 11.21 |
XIII. (인다졸-3-일)메틸렌 벤조티아지논(XXIII)
XXIII
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 194 | 없음 | 없음 | NA | 65 | 실시예 28 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 194 | 343-5 | 65.51 | 65.21 | 3.78 | 4.15 | 14.23 | 14.42 |
XIV. (티아졸-2-일)메틸렌 벤조티아지논(XXIV)
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 195 | 없음 | 없음 | (100:1) CH2Cl2:에탄올 | 13 | 실시예 28 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 195 | 272-4 | 55.36 | 55.31 | 3.10 | 3.22 | 10.76 | 10.69 |
XV. (피라졸-3-일)메틸렌 벤조티아지논(XXV)
XXV
실시예 196: 2-[(1H-피라졸-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
무수 메탄올(3㎖) 중의 나트륨 메톡사이드(30㎎, 0.55mmol)의 용액을 무수 메탄올(20㎖) 중의 2-디에틸포스포닐-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(150㎎, 0.5mmol)과 1H-피라졸-3-카복스알데히드(50㎎, 0.5mmol)와의 교반된 혼합물에 첨가한다. 교반을 실온에서 19시간 동안 계속한 다음, 고체 침전물을 여과 분리하고, 메탄올로 세척한다.
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 196 | 없음 | 없음 | NA | 67 | 실시예 196 참조 |
| 197 | 없음 | 5-에톡시카보닐 | NA | 86 | 실시예 196 참조 |
| 197 | 없음 | 5-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일] | NA | 76 | 실시예 24 참조 |
| 199 | 없음 | 5-[N-(2-메톡시에틸)카바모일] | NA | 82 | 실시예 24 참조 |
| 200 | 없음 | 5-[N-(2-피롤리딘-1-일)에틸)카바모일] | NA | 47 | 실시예 24 참조 |
| 201 | 없음 | 5-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일] | NA | 69 | 실시예 24 참조 |
XVI. (티아졸-5-일)메틸렌 벤조티아지논(XXVI)
XXVI
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 202 | 없음 | 2-디메틸아미노 | NA | 83 | 실시예 196 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 202(0.5 EtOH)1 | 258-60 | 55.19 | 55.33 | 4.94 | 4.88 | 12.87 | 12.92 |
| 1) 원소 분석에 대해 계산된 분자량은 제시된 양의 용매를 포함한다. |
XVII. (인돌-4-일)메틸렌 벤조티아지논(XXVII)
XXVII
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 203 | 없음 | 없음 | NA | Z/E 이성체의 혼합물로서 48 | 실시예 17 참조 |
| 204 | 없음 | 3-모르폴리노메틸 | (100:1) 내지 (100:4)CH2Cl2:EtOH | Z/E 이성체의 혼합물로서 48 | 실시예 17 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 203 | 218-20 | 69.84 | 69.84 | 4.14 | 4.26 | 9.48 | 9.58 |
| 204(0.25 H2O)1 | 137-40 | 66.73 | 66.66 | 5.47 | 5.58 | 10.61 | 10.56 |
| 1) 원소 분석에 대해 계산된 분자량은 제시된 양의 용매를 포함한다. |
XVIII. (인돌-7-일)메틸렌 벤조티아지논(XXVIII)
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 205 | 없음 | 없음 | NA | 64 | 실시예 17 참조 |
| 206 | 없음 | 3-(디메틸아미노)메틸 | NA | 79 | 실시예 17 참조 |
| 207 | 없음 | 3-모르폴리노메틸 | NA | 90 | 실시예 17 참조 |
| 208 | 없음 | 3-피페리디노메틸 | NA | 85 | 실시예 17 참조 |
| 209 | 없음 | 3-(4-메틸피페라진-1-일)메틸 | NA | 74 | 실시예 17 참조 |
XIX. (피롤-2-일)메틸렌 벤족사지논(XXIX)
XXIX
실시예 210: 2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
나트륨 메톡사이드(0.65g, 0.012mol)를 무수 DMF(10㎖) 중의 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(1.49g, 0.01mol)과 피롤-2-카복스알데히드(1.58g, 0.016mol)와의 혼합물에 한번에 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 냉각시키고, 파쇄한 얼음에 유입하여, 4℃에서 하룻밤 동안 방치한다. 고체 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 침전물을 에탄올(150㎖) 중에서 비등시키고 고온 여과하여 불순물을 제거한다. 여액을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 이동 상으로서 (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다.
실시예 221: (Z) 및 (E)-2-[(1-메틸피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
나트륨 메톡사이드(0.15g, 0.0027mol)를 메탄올(20㎖) 중의 2-디에틸포스포닐-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(0.57g, 0.002mol)과 1-메틸피롤-2-카복스알데히드(0.22g, 0.002mol)와의 혼합물에 한번에 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 고체 침전물을 여과에 의해 회수하고, 냉 메탄올로 세척하여 상응하는 (E)-이성체를 수득한다. 여액을 증발 건조시키고, 잔사를 이동 상으로서 (97:3) 디클로로메탄:에탄올을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 상응하는 (Z)-이성체를 수득한다.
표 37은 화학식 XXIX의 구조를 갖는 합성된 화합물을 열거한 것이다. 표 37의 실시예 210 내지 220은 적합하게 치환된 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온과 적합하게 치환된 피롤-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 210에 기재된 바와 같이 합성한다. 표 37의 실시예 221 및 222는 적합하게 치환된 2H-1,4-벤족사진-3(4H) 및 적합하게 치환된 피롤-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 221에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율(E)-이성체 | % 수율(Z)-이성체 | 방법 |
| 210 | 없음 | 없음 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 3 | 20 | 실시예 210 참조 |
| 211 | 6-Cl | 없음 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 2 | 22 | 실시예 210 참조 |
| 212 | 6-CH3 | 없음 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 2 | 17 | 실시예 210 참조 |
| 213 | 7-CH3 | 없음 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 2 | 19 | 실시예 210 참조 |
| 214 | 6-OCH3 | 없음 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 1 | 13 | 실시예 210 참조 |
| 215 | 7-Cl | 없음 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 2 | 23 | 실시예 210 참조 |
| 216 | 7-OCH3 | 없음 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 1 | 19 | 실시예 210 참조 |
| 217 | 6-CN | 없음 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 0 | 15 | 실시예 210 참조 |
| 218 | 5-CH3 | 없음 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 1 | 19 | 실시예 210 참조 |
| 219 | 6,7-Cl | 없음 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 1 | 20 | 실시예 210 참조 |
| 220 | 없음 | 5-CH3 | (90:10) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 0 | 9 | 실시예 210 참조 |
| 221 | 없음 | 1-메틸 | (97:3) 디클로로메탄:에탄올 | 57 | 23 | 실시예 221 참조 |
| 222 | 없음 | 3,5-디메틸 | 톨루엔 내지 (90:10) 톨루엔:에탄올 | 39 | 34 | 실시예 221 참조 |
| 223 | 없음 | 3,5-디메틸-4-아미노메틸 | NA | 43 | - | * |
| 224 | 없음 | 3,5-디메틸-4-아미노메틸 | NA | - | 74 | * |
| * 이들 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 이미 기술된 상응하는 (피롤-2-일)메틸렌 벤조티아지논으로부터 수득된다. 실시예 223은 하이드로요오다이드이다. |
XX. (인돌-3-일)메틸렌 벤족사지논(XXX)
XXX
실시예 225: 2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
나트륨 메톡사이드(0.65g, 0.012mol)를 무수 DMF(10㎖) 중의 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(1.49g, 0.01mol)과 인돌-3-카복스알데히드(2.32g, 0.016mol)와의 혼합물에 한번에 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각시킨 다음, 파쇄한 얼음에 유입하여, 당해 냉각 장치에서 하룻밤 동안 방치한다. 고체 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 조 생성물을 (9:1) 톨루엔:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
실시예 231: 2-[(6-메톡시카보닐인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
나트륨 메톡사이드(1g, 0.018mol)를 메탄올(60㎖) 중의 2-디에틸포스포닐-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(3.42g, 0.012mol)과 6-메톡시카보닐인돌-3-카복스알데히드(2.55g, 0.012mol)와의 혼합물에 한번에 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 21시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 냉각시키고, 고체 침전물을 여과에 의해 회수하여 메탄올로 세척하고, 건조시킨다. 이성체의 혼합물로서 수율 2.78g(87%).
실시예 232: (Z)-2-[(6-카복시인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
2-[(6-메톡시카복닐인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(2.16g, 0.008mol)을 수산화나트륨 수용액(6.5g, 110㎖) 중에서 2시간 동안 환류 가열한다.당해 용액을 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시킨다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜, (Z)-이성체로서 1.8g(69%)을 수득한다.
실시예 233: (Z)-2-{[6-(N,N-디메틸-3-아미노프로필카바모일)인돌-3-일]메틸렌}-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
카보닐디이미다졸(0.6g, 0.0037mol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(45㎖) 중의 (Z)-2-{[6-카복시인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(0.9g, 0.0028mol)의 용액에 질소 대기하에 한번에 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열한다. N,N-디메틸-3-아미노프로필아민(0.92g, 0.009mol)을 첨가하고, 당해 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄 중에서 교반한다. 고체 침전물을 여과에 의해 회수하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음, 건조시킨다. 조 생성물은 N,N-디메틸포름아미드:물로부터 재결정화하여 정제한다.
표 39의 실시예 225 내지 230은 적합하게 치환된 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온과 적합하게 치환된 인돌-3-카복스알데히드를 사용하여 실시예 225에 기재된 바와 같이 합성한다. 실시예 231 내지 233은 전술한 바와 같이 합성한다. 표 39의 실시예 234는 적합하게 치환된 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온과 적합하게 치환된 인돌-3-카복스알데히드를 사용하여 실시예 221에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 225 | 없음 | 없음 | (9:1) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 24 | 실시예 225 참조 |
| 226 | 없음 | 1-(4-하이드록시부틸) | (9:1) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 21 | 실시예 225 참조 |
| 227 | 6-CH3 | 없음 | (9:1) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 19 | 실시예 225 참조 |
| 228 | 6-Cl | 없음 | (9:1) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 18 | 실시예 225 참조 |
| 229 | 7-CH3 | 없음 | (9:1) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 15 | 실시예 225 참조 |
| 230 | 5-CH3 | 없음 | (9:1) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 20 | 실시예 225 참조 |
| 231 | 없음 | 6-메톡시카보닐 | NA | 이성체 혼합물로서 87 | 실시예 231 참조 |
| 232(Z)-이성체 | 없음 | 6-카복시 | NA | 69 | 실시예 232 참조 |
| 233(Z)-이성체 | 없음 | 6-N,N-디메틸-3-아미노프로필카바모일 | NA | 90 | 실시예 233 참조 |
| 234(Z)-이성체 | 없음 | 6-N,N-디메틸아미노설포닐 | (8:2) 디클로로메탄:에틸 아세테이트 | 15 | 실시예 221 참조 |
| 234(E)-이성체 | 없음 | 6-N,N-디메틸아미노설포닐 | (8:2) 디클로로메탄:에틸 아세테이트 | 55 | 실시예 221 참조 |
XXI. (7-아자인돌-3-일)메틸렌 벤족사지논(XXXI)
XXXI
실시예 235는 적합하게 치환된 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온과 적합하게 치환된7-아자인돌-3-카복스알데히드를 사용하여 실시예 221에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의치환체 | 크로마토그래피의이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 235 | 없음 | 없음 | 에탄올 | 이성체 혼합물로서 65 | 실시예 221 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 235(0.2 C2H5OH)1 | >350 | 68.75 | 68.44 | 4.29 | 4.19 | 14.67 | 14.87 |
| 1) 원소 분석에 대해 계산된 분자량은 제시된 양의 용매를 포함한다. |
XXII. (페닐)메틸렌 벤족사지논(XXXII)
XXXII
실시예 236: 2-[(4-시아노페닐)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
4-시아노벤즈알데히드(1.98g, 0.015mol)를 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(1.49g,0.01mol), 아세트산 무수물(4㎖) 및 트리에틸아민(2㎖)의 혼합물에 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 7시간 동안 환류시키고, 실온에서 하룻밤 동안 방치한 다음, 파쇄한 얼음에 유입한다. 고체 침전물을 여과에 의해 회수하고, 아세토니트릴로 세척한다. 조 생성물은 DMF:에탄올로부터 재결정화하여 정제한다.
실시예 237: 2-[(4-디메틸아미노페닐)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
나트륨 메톡사이드(0.65g, 0.012mol)를 무수 DMF(10㎖) 중의 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(1.49g, 0.01mol)과 4-디메틸아미노 벤즈알데히드(2.38g, 0.016mol)와의 혼합물에 한번에 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 파쇄한 얼음에 유입한다. 고체 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 조 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 정제한다.
실시예 241: 2-[(4-아미노페닐)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
촉매량의 라니 니켈을 에탄올(20㎖) 중의 2-[(4-니트로페닐)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(0.57g, 0.002mol)과 하이드라진 수화물(1㎖)과의 혼합물에 교반하에 분할 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 여과한다. 여액을 감압하에 증발 건조시킨다. 조 생성물은 에탄올로부터 재결정화하여 정제한다.
실시예 242: 2-[(4-하이드록시페닐)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
2-[(4-아세톡시페닐)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(0.49g, 0.0016mol)과 NaOH 10%(30㎖)과의 혼합물을 1시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 6N HCl로 산성화시킨다. 침전물을 여과에 의해 회수한 다음, 물로 세척하고 건조시킨다. 조 생성물은 에탄올로부터 재결정화하여 정제한다.
실시예 245: 2-[(4-옥사미디노페닐)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
에탄올(25㎖)과 물(3㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(145㎎, 2mmol), 나트륨 카보네이트(106㎎, 1mmol), 2-[(4-시아노페닐)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(262㎎, 1mmol)의 혼합물을 25시간 동안 환류시킨다. 고체 침전물을 여과 분리하고, 에탄올로부터 재결정화하여 180㎎(61%)을 수득한다.
표 43은 화학식 XXXII의 구조를 갖는 합성된 화합물을 열거한 것이다. 실시예 236, 241, 242 및 245는 전술한 바와 같이 합성한다. 실시예 237 내지 240은 실시예 237에 기술한 바와 같이 합성한다. 실시예 243 및 244는 실시예 241에 기술한 바와 같이 합성하고, 실시예 246은 적합하게 치환된 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온과 적합하게 치환된 벤즈알데히드를 사용하여 실시예 236에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 236 | 없음 | 4-CN | DMF-에탄올 | 37 | 실시예 236 참조 |
| 237 | 없음 | 4-N(CH3)2 | 에탄올 | 30 | 실시예 237 참조 |
| 238 | 6-Cl | 4-N(CH3)2 | DMF-에탄올 | 40 | 실시예 237 참조 |
| 239 | 6-CH3 | 4-N(CH3)2 | DMF-에탄올 | 45 | 실시예 237 참조 |
| 240 | 7-CH3 | 4-N(CH3)2 | 아세토니트릴 | 35 | 실시예 237 참조 |
| 241 | 없음 | 4-NH2 | 에탄올 | 64 | 실시예 241 참조 |
| 242 | 없음 | 4-OH | NA | 97 | 실시예 242 참조 |
| 243 | 6-NH2 | 4-NH2 | 에탄올 | 74 | 실시예 241 참조 |
| 244 | 7-NH2 | 4-NH2 | 에탄올-헥산 | 20 | 실시예 241 참조 |
| 245 | 없음 | 에탄올 | 61 | 실시예 245 참조 | |
| 246 | 없음 | 3,4-(OCOCH3)2 | 에틸 아세테이트 | 10 | 실시예 236 참조 |
XXIII. (티엔-3-일)메틸렌 벤족사지논(XXXIII)
XXXIII
표 45는 화학식 XXXIII의 구조를 갖는 합성된 화합물을 열거한 것이다. 실시예 247 내지 249는 적합하게 치환된 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온과 적합하게 치환된 티오펜-3-카복스알데히드를 사용하여 실시예 236에 기재된 바와 같이 합성한다. 다음, 실시예 248과 249를 실시예 241에 기재된 방법에 따라 수소첨가하여, 실시예 250과 251을 형성한다.
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 247 | 없음 | 없음 | 아세토니트릴 | 50 | 실시예 236 참조 |
| 248 | 6-NO2 | 없음 | DMF | 55 | 실시예 236 참조 |
| 249 | 7-NO2 | 없음 | DMF | 57 | 실시예 236 참조 |
| 250 | 6-NH2 | 없음 | 에탄올 | 68 | 실시예 241 참조 |
| 251 | 7-NH2 | 없음 | 에탄올 | 97 | 실시예 241 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 247 | 256-7 | 64.18 | 63.97 | 3.73 | 3.77 | 5.76 | 5.71 |
| 248 | 284-7 | 54.16 | 53.99 | 2.80 | 2.97 | 9.72 | 9.50 |
| 249 | 335-8 | 54.16 | 54.09 | 2.80 | 2.95 | 9.72 | 9.62 |
| 250 | 295-7 | 60.45 | 60.39 | 3.90 | 3.90 | 10.85 | 10.60 |
| 251 | 243-5 | 60.45 | 60.45 | 3.90 | 4.11 | 10.85 | 10.85 |
XXIV. (티엔-2-일)메틸렌 벤족사지논(XXXIV)
XXXIV
표 47 내지 52의 실시예 252, 256 및 257은 적합하게 치환된 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온과 적합하게 치환된 티오펜-2-카복스알데히드, 피리딘-3-카복스알데히드 또는 트랜스-신남알데히드를 사용하여 실시예 236에 기재된 바와 같이 합성한다. 실시예 252를 실시예 250에 기재된 반응 조건을 사용하여 수소첨가하여, 실시예 253을 형성한다.
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 252 | 7-NO2 | 없음 | DMF | 55 | 실시예 236 참조 |
| 253 | 7-NH2 | 없음 | 에탄올 | 81 | 실시예 250 참조 |
| 254 | 7-NH2 | 3-CH3 | 에탄올 | 90 | 실시예 241 참조 |
| 255 | 7-NH2 | 5-CH3 | 에탄올 | 74 | 실시예 241 참조 |
XXV. 2-[(피리드-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사지논-3(4H)-온(XXXV)
XXXV
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 256 | 없음 | 없음 | 에탄올 | 34 | 실시예 236 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 256 | 257-8 | 70.58 | 70.46 | 4.23 | 4.31 | 11.76 | 11.65 |
XXVI. 2-(신나밀리덴)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온(XXXVI)
XXXVI
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 257 | 없음 | 없음 | DMF-아세토니트릴 | 30 | 실시예 236 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 257 | 295-7 | 77.55 | 77.39 | 4.98 | 5.26 | 5.32 | 5.15 |
XXVII. (피롤-3-일)메틸렌 벤족사지논(XXXVII)
XXXVII
실시예 258은 적합하게 치환된 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온과 적합하게 치환된 피롤-3-카복스알데히드를 사용하여 실시예 210에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | 환 A 상의 치환체 | 환 B 상의 치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율 | 방법 |
| 258 | 없음 | 없음 | (95:5) 내지 (90:10) 톨루엔-에틸 아세테이트 | 15 | 실시예 210 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 258 | 240 | 69.02 | 68.69 | 4.59 | 4.42 | 12.21 | 12.30 |
XXVIII. (피라졸-4-일)메틸렌 벤족사지논(XXXVIII)
XXXVIII
표 55의 실시예 259는 실시예 210에 기재된 바와 같이 합성한다. 표 55 내지 58의 실시예 260 내지 266은 적합하게 치환된 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온과 적합하게 치환된 피라졸-4-카복스알데히드, 이미다졸-5-카복스알데히드 또는 이미다졸-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 221에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의치환체 | 크로마토그래피의이동 상 | % 수율(E)-이성체 | % 수율(Z)-이성체 | 방법 |
| 259 | 없음 | 3-CH3 | (50:50) 에틸 아세테이트:디클로로메탄 | NA | 20 | 실시예 210 참조 |
| 260 | 없음 | 3-CH3 | (50:50) 내지 (30:70) 디클로로메탄:에틸 아세테이트 | 66 | 12 | 실시예 211 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 259(Z)-이성체 | 323-5 | 64.72 | 64.48 | 4.59 | 4.66 | 17.41 | 17.20 |
| 260(E)-이성체(0.5C2H5OH)1 | 271-3 | 63.62 | 63.04 | 5.33 | 5.04 | 15.90 | 16.07 |
| 260(Z)-이성체(0.2 C2H5OH)1 | 321-3 | 64.24 | 64.44 | 4.91 | 4.91 | 16.78 | 16.48 |
| 1) 원소 분석에 대해 계산된 분자량은 제시된 양의 용매를 포함한다. |
XXVIX. (이미다졸-5-일)메틸렌 벤족사지논(XXXIX)
XXXIX
실시예 261: (E)-2-[(이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 하이드로클로라이드의 합성
에틸 에테르(7㎖) 중의 1M HCl 용액을 디클로로메탄:에탄올 2:1(120㎖) 중의 (E)-2-[(이미다졸-5-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사지논(0.76g, 0.0033mol)의 혼합물에 적가한다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 고체 침전물을 여과에 의해 회수하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음, 건조시킨다. 수율 0.58g(66%).
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율(E)-이성체 | % 수율(Z)-이성체 | 방법 |
| 261 | 없음 | 없음 | (95:5) 내지 (80:20) 톨루엔:에탄올 | 70 | 17 | 실시예 221 참조 |
| 261(염) | 없음 | 없음 | NA | 66 | - | 실시예 261(염) 참조 |
| 262 | 없음 | 4-CH3 | (90:10) 톨루엔:메탄올 | 63 | 16 | 실시예 221 참조 |
| 263 | 없음 | 4-CH2OH | NA | 70 | - | 실시예 221 참조 |
| 264 | 없음 | 1-메틸-2-메틸티오 | NA | 64 | - | 실시예 221 참조 |
XXX. (이미다졸-2-일)메틸렌 벤족사지논(XL)
XL
| 실시예 | 환 A 상의치환체 | 환 B 상의치환체 | 크로마토그래피의 이동 상 | % 수율(E)-이성체 | % 수율(Z)-이성체 | 방법 |
| 265 | 없음 | 없음 | (93:7) 톨루엔:에탄올 | 63 | - | 실시예 221 참조 |
| 266 | 없음 | 4-트리플루오로메틸 | (95:5) 내지 (90:10) 디클로로메탄:에틸 아세테이트 내지 디클로로메탄:에탄올 | 65 | 16 | 실시예 221 참조 |
| 267 | 없음 | 4-카복시 | NA | 71 | - | * |
| * 이들 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 이미 기술된 상응하는(이미다졸-2-일)메틸렌 벤조티아지논으로부터 수득된다. |
XXXI. 비닐리덴 벤조티아진 티온(XLI)
XLI
실시예 268: 2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-티온의 합성
무수 에탄올(8㎖) 중의 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-티온(0.36g, 2.0mol), 인돌-3-카복스알데히드(0.33g, 2.3mmol) 및 피페리딘(3방울)의 혼합물을 9시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 침전물을 여과에 의해 회수하고, 조 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화하여 정제한다.
표 61의 실시예 268 내지 270은 적합하게 치환된 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-티온 및 인돌-3-카복스알데히드, 7-아자인돌-3-카복스알데히드 또는 피롤-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 268에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | R | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 268 | 인돌-3-일 | 톨루엔 | 83 | 실시예 268 참조 |
| 269 | 7-아자인돌-3-일 | DMF-아세토니트릴 | 87 | 실시예 268 참조 |
| 270 | 피롤-2-일 | 에틸 아세테이트-헥산 | 64 | 실시예 268 참조 |
XXXII. 비닐리덴 벤족사진 티온(XLII)
XLII
실시예 271: 2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-티온의 합성
에탄올(14㎖) 중의 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-티온(0.33g, 0.002mol), 피롤-2-카복스알데히드(0.2g, 0.021mol) 및 피페리딘 3방울의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전 생성물을 여과에 의해 회수한다. 조 생성물은 에탄올로 세척한 다음, 톨루엔으로부터 재결정화하여 정제한다.
표 63의 실시예 271 및 272는 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-티온 및 인돌-3-카복스알데히드 또는 피롤-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 271에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | R | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 271 | 피롤-2-일 | 톨루엔 | 64 | 실시예 271 참조 |
| 272 | 인돌-3-일 | 에탄올 | 67 | 실시예 271 참조 |
XXXIII. 이미노 비닐리덴 벤조티아진(XLIII)
XLIII
실시예 273: 3-하이드록시이미노-2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진의 합성
무수 에탄올(50㎖) 중의 2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-티온(1.70g, 6.6mmol)(실시예 270), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.38g, 20.0mmol) 및 트리에틸아민(2.18g, 20.0mmol)의 혼합물을 24시간 동안 교반하에 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 이동 상으로서 (9:1) 헥산:에탄올 (9:1)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 276: 3-아세틸옥시이미노-2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진의 합성
아세트산 무수물(1.3㎖, 13.78mmol)을 무수 피리딘(1.5㎖) 중의 3-하이드록시이미노-2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진(0.27g, 1.05mmol)(화합물 273)의 용액에 첨가한다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 빙수에 유입한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 10% HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공 건조시킨다. 잔사를 이동 상으로서 (9:1) 디클로로메탄:에탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 277: 3-벤조일옥시이미노-2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진의 합성
무수 톨루엔(5㎖) 중의 3-하이드록시이미노-2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진(0.28g, 1.09mmol)(화합물 273), 벤조일 클로라이드(0.15g, 1.09mmol) 및 무수 피리딘(2방울)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 톨루엔으로 세척한 다음, 이동 상으로서 (25:1) 디클로로메탄:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
표 65의 화합물 274 및 275는 2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-티온 대신에 2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-티온(화합물 268) 또는 2-[(7-아자인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-티온(화합물 269)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 273에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | R | R3 | 크로마토그래피의 용매 | % 수율 | 방법 |
| 273 | 피롤-2-일 | H | (9:1) 헥산:에탄올 | 55 | 실시예 273 참조 |
| 274 | 인돌-3-일 | H | (9:1) 헥산:에탄올 | 18 | 실시예 273 참조 |
| 275 | 7-아자인돌-3-일 | H | (9:1) 헥산:에탄올 | 10 | 실시예 273 참조 |
| 276 | 피롤-2-일 | 아세틸 | (9:1) 디클로로메탄:에탄올 | 71 | 실시예 276 참조 |
| 277 | 피롤-2-일 | 벤조일 | (25:1) 디클로로메탄:에틸 아세테이트 | 46 | 실시예 277 참조 |
XXXIV. 이미노 비닐리덴 벤족사진(XLIV)
XLIV
실시예 278: 3-하이드록시이미노-2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진의 합성
에탄올(10㎖) 중의 2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-티온(0.17g, 0.7mmol)(실시예 271), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.45g, 6.0mmol) 및 트리에틸아민(0.6㎖,6.0mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(30㎖) 중에서 교반한 다음, 여과한다. 여액을 증발 건조시켜, 조 생성물을 수득하고, 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하여 정제한다.
표 67의 화합물 279는 2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-티온 대신에 2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-티온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 278에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | R | R3 | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 278 | 피롤-2-일 | H | 에틸 아세테이트:헥산 | 65 | 실시예 278 참조 |
| 279 | 인돌-3-일 | H | 에틸 아세테이트:헥산 | 84 | 실시예 278 참조 |
XXXV. 1,1-디옥소 비닐리덴 벤조티아지논(XLV)
XLV
실시예 280: 1,1-디옥소-2-[(인돌-3-일)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
무수 에탄올(6㎖) 중의 1,1-디옥소-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.59g, 3.0mmol), 인돌-3-카복스알데히드(0.48g, 3.3mmol) 및 피페리딘(3방울)의 혼합물을 17시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각 후, 침전물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하여 정제한다.
표 69의 화합물 281과 282는 인돌-3-카복스알데히드 대신에 7-아자인돌-3-카복스알데히드 또는 피롤-2-카복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 280에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | R | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 280 | 인돌-3-일 | 에틸 아세테이트:헥산 | 94 | 실시예 280 참조 |
| 281 | 7-아자인돌-3-일 | DMF:H2O | 88 | 실시예 280 참조 |
| 282 | 피롤-2-일 | 에탄올 | 97 | 실시예 280 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 280 | 318-20 | 62.95 | 62.37 | 3.73 | 3.78 | 8.64 | 8.64 |
| 281 | 330-2 | 59.07 | 58.70 | 3.41 | 3.68 | 12.92 | 13.03 |
| 282 | 225-7 | 56.92 | 56.92 | 3.67 | 3.62 | 10.21 | 10.10 |
XXXVI. 1-옥소 비닐리덴 벤조티아지논(XLVI)
XLVI
표 71의 화합물 283은 1,1-디옥소-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 대신에 1-옥소-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온을 사용하고, 인돌-3-카복스알데히드 대신에 7-아자인돌-3-카복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 280에 기재된 바와 같이 합성한다. 화합물 284는 1,1-디옥소-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 대신에 1-옥소-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 280에 기재된 바와 같이 합성한다.
| 실시예 | R | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 283 | 7-아자인돌-3-일 | DMF:H2O | 63 | 실시예 280 참조 |
| 284 | 인돌-3-일 | NA | 36 | 실시예 280 참조 |
XXXVII. 1,1-디옥소 아미노메틸렌 벤조티아지논(XLVII)
XLVII
실시예 285: 1,1-디옥소-2-[(4-메톡시페닐아미노)메틸렌]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
무수 에탄올(20㎖) 중의 1,1-디옥소-2-디메틸아미노메틸렌-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.25g, 1.0mmol)과 4-메톡시아닐린(0.27g, 2.2mmol)과의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 다음, 침전물을 여과에 의해 회수하고,에탄올로 세척하고, DMF:물로부터 재결정화하여 정제한다.
표 73의 화합물 286 내지 294는 4-메톡시아닐린 대신에 적합한 아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 285의 방법을 사용하여 합성한다.
| 실시예 | R | 재결정화 용매 | % 수율 | 방법 |
| 285 | 4-메톡시페닐 | DMF:H2O | 94 | 실시예 285 참조 |
| 286 | 4-메틸페닐 | DMF:H2O | 94 | 실시예 285 참조 |
| 287 | 4-디메틸아미노페닐 | DMF:H2O | 94 | 실시예 285 참조 |
| 288 | 페닐 | DMF:H2O | 60 | 실시예 285 참조 |
| 289 | 4-클로로페닐 | DMF:H2O | 78 | 실시예 285 참조 |
| 290 | 피라졸-3-일 | DMF:H2O | 69 | 실시예 285 참조 |
| 291 | 1,2,4-트리아졸-3-일 | NA | 34 | 실시예 285 참조 |
| 292 | 인다졸-5-일 | DMF:H2O | 82 | 실시예 285 참조 |
| 293 | 피리드-3-일 | NA | 24 | 실시예 285 참조 |
| 294 | 인돌-5-일 | DMF:H2O | 82 | 실시예 285 참조 |
| 실시예 | 융점(℃) | 원소 분석 | |||||
| 탄소 | 수소 | 질소 | |||||
| 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | 계산치 | 실측치 | ||
| 285 | 250-1 | 58.17 | 58.14 | 4.27 | 4.34 | 8.48 | 8.51 |
| 286 | 264-6 | 61.13 | 61.12 | 4.49 | 4.37 | 8.91 | 9.02 |
| 287 | 278-80 | 59.46 | 59.48 | 4.99 | 4.78 | 12.24 | 12.34 |
| 288 | 255-6 | 59.99 | 59.96 | 4.03 | 4.03 | 9.33 | 9.44 |
| 289 | 299-300 | 53.82 | 53.72 | 3.31 | 3.12 | 8.37 | 8.36 |
| 290 | 298-300 | 49.65 | 49.83 | 3.47 | 3.60 | 19.30 | 19.23 |
| 291 | 307-9 | 45.36 | 45.51 | 3.11 | 3.17 | 24.04 | 23.90 |
| 292 | 320-3 | 56.46 | 56.09 | 3.55 | 3.62 | 16.46 | 16.30 |
| 293(0.25H2O)1 | 285-6 | 54.98 | 55.00 | 3.79 | 3.74 | 13.74 | 13.56 |
| 294 | 268-70 | 60.17 | 59.85 | 3.86 | 4.06 | 12.38 | 12.34 |
| 1) 원소 분석에 대해 계산된 분자량은 제시된 양의 용매를 포함한다. |
XXXVIII. 비닐리덴 피리독사지논(XLVIII)
XLVIII
실시예 295: 2-[(피롤-2-일)메틸렌]-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 합성
나트륨 메톡사이드(0.65g, 0.012mol)를 무수 DMF(10㎖) 중의 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1.50g, 0.01mol)과 피롤-2-카복스알데히드(1.58g, 0.016mol)와의 혼합물에 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 파쇄한 얼음에 유입하여, 하룻밤 동안 4℃에서 방치한다. 고체 침전물을 여과 분리하고, 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 암색 고체를 에탄올(150㎖) 중에서 비등시키고, 고온 여과하여 불순물을 제거한다. 여액을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 이동 상으로서 (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 (95:5)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 297: 2-(페닐메틸렌)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 합성
벤즈알데히드(1.59g, 0.016mol)를 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1.50g, 0.01mol), 아세트산 무수물(4㎖) 및 트리에틸아민(2㎖)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 72시간 동안 환류시킨다음, 실온으로 냉각시킨다. 고체 침전물을 여과에 의해 회수하고, 아세토니트릴로 세척한 다음, (8:2) 톨루엔:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
화합물 296은 피롤-2-카복스알데히드 대신에 인돌-3-카복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 295에 기재된 방법을 사용하여 합성한다.
| 실시예 | R | 크로마토그래피의 용매 | % 수율 | 방법 |
| 295(E)-이성체 | 피롤-2-일 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 2 | 실시예 295 참조 |
| 295(Z)-이성체 | 피롤-2-일 | (95:5) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 15 | 실시예 295 참조 |
| 296 | 인돌-3-일 | NA | 20 | 실시예 295 참조 |
| 297 | 페닐 | (8:2) 톨루엔:에틸 아세테이트 | 12 | 실시예 297 참조 |
XXXIX. 출발 물질의 합성
A. 1-치환된 피롤-2-카복스알데히드
실시예 298: 1-(2-하이드록시에틸)-2-피롤카복스알데히드의 합성
무수 DMF(35㎖) 중의 2-피롤카복스알데히드(1.90g, 0.02m)의 용액을 질소 대기하에서 0℃를 유지하면서 무수 DMF(40㎖) 중의 60% 수소화나트륨(오일 분산액)(0.96g, 0.022㎖)의 교반 현탁액에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 동일 온도에서 30분 동안 교반을 계속한다. 다음, 무수 DMF(10㎖) 중의 2-브로모 에틸 아세테이트(3.63g, 0.022m)의 용액을 적가하고, 온도를 실온으로 상승시킨다. 당해 온도에서 반응 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 다음, 물(150㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 1-(2-아세톡시에틸)-2-피롤카복스알데히드를 오일로서 수득한다. 물(37㎖) 중의 수산화나트륨(1.50g)을 당해 오일 중의 메탄올(50㎖)에 첨가하고, 당해 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 물(50㎖)을 첨가한다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 적색 오일을 수득하고, 이를 용출제로서 톨루엔:에탄올 98:2 내지 95:5를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수율: 1.89g(68%).
1-(4-하이드록시부틸)-2-피롤카복스알데히드는 실시예 298에 기재된 과정에 따라 제조한다.
B. 1-치환된 (7-아자)인돌-3-카복스알데히드
실시예 299: 1-벤조일옥시에틸옥시메틸-7-아자인돌-3-카복스알데히드의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중의 7-아자인돌-3-카복스알데히드(2g, 13.7mmol)의 용액을 질소 대기하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 60% 수소화나트륨(오일 분산액)(0.6g, 15mmol)의 교반 현탁액에 5 내지 10℃로 유지하면서(빙수조에서) 적가한다. 첨가를 완료한 후, 동일 온도에서 30분 동안 교반을 계속한다. 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 중의 벤조일옥시에틸 클로로메틸 에테르(3.8g, 15mmol)의 용액을 적가한다. 첨가를 완료한 후, 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시킨다. 반응 혼합물을 간헐적으로 교반하면서, 질소하에 실온에서 6일 동안 방치한다. 다음, 물(100㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3x100㎖)으로 추출한다. 유기상을 물(100㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여, 오일(4.4g, 99%)을 수득하고, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
실시예 300: 1-하이드록시에틸옥시메틸-7-아자인돌-3-카복스알데히드의 합성
물(35㎖) 중의 수산화나트륨(1.33g, 33mmol)의 용액을 메탄올(45㎖) 중의 1-벤조일옥시에틸옥시메틸-7-아자인돌-3-카복스알데히드(5.4g, 16mmol)의 용액에 첨가한다. 당해 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 용매가 본래 용적의 1/2이 될 때까지 농축시킨다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발 건조시킨다. 생성물은추가로 정제하지 않고 사용한다. 수율 2.7g(74%).
실시예 310: 1-(2,3-에폭시프로필)-인돌-3-카복스알데히드
수산화칼륨(0.38g, 6.9mmol)을 에탄올(100㎖) 중의 인돌-3-카복스알데히드(1g, 6.9mmol)의 교반 현탁액에 첨가한다. 당해 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 에피클로르하이드린(4㎖)으로 처리한 다음, 100℃에서 12시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 고체 침전물을 여과 제거한다. 여액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제 톨루엔:에탄올 97:3)하여, 1-(2,3-에폭시프로필)-인돌-3-카복스알데히드 0.52g(38%)을 오일로서 수득한다.
실시예 311: 1-(2-하이드록시-N,N-디메틸-3-아미노프로필)인돌-3-카복스알데히드
1-(2,3-에폭시프로필)인돌-3-카복스알데히드(0.5g, 2.5mmol), N,N-디메틸아민 하이드로클로라이드(4g, 49mmol) 및 수산화칼륨 무수물(2.75g, 49mmol)의 혼합물을 -30℃의 무수 메탄올(50㎖) 중에서 8시간 동안 교반한 다음, 서서히 실온으로 승온시킨다. 당해 혼합물을 본래 용적이 1/2이 될 때까지 감압하에 농축시킨 다음, 물을 첨가하고, 당해 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 오일 잔사를 실리카 겔 컬럼(용출제, 디클로로메탄:메탄올 (9:1) 내지 (8:2)) 상에서 크로마토그래피하여, 표제 생성물을 황색 오일로서 0.49g(80%) 수득한다.
실시예 318: 1-[3-테트라하이드로푸라닐]인돌-3-카복스알데히드
무수 N,N-디메틸포름아미드(7㎖) 중의 인돌-3-카복스알데히드(0.72g, 0.005mol), 3-요오도 테트라하이드로푸란(0.99g, 0.005mol) 및 무수 탄산칼륨(0.69g, 0.005mol)을 120℃하에서 6시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시킨다. 잔사를 용출제로서 톨루엔:에틸 아세테이트 95:5를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 0.15g(14%)을 오일로서 수득한다.
표 77에 기재된 알데히드는 적합한 할로겐 유도체와 상응하는 인돌-3-카복스알데히드 또는 7-아자인돌-3-카복스알데히드를 사용하여 화합물 299, 300, 310, 311 및 318에 대해 기재된 과정에 따라 제조한다.
C. 인돌-3-카복스알데히드
실시예 319: 7-메톡시카보닐-3-인돌카복스알데히드의 합성
무수 1,2-디클로로에탄 중의 오염화인-디메틸포름아미드의 교반 혼합물(5℃ 이하로 냉각시킨 무수 1,2-디클로로에탄(6㎖) 중의 무수 DMF(0.35㎖, 4.6mmol)에 오염화인(0.43㎖, 4.6mmol)을 서서히 첨가하여 제조함)에, 무수 1,2-디클로로에탄(6㎖) 중의 7-메톡시카보닐인돌(0.69g, 4mmol)의 용액을 5℃ 이하에서 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 30분 동안 가열한다. 냉각 후, 침전물을 여과 분리하고, 1,2-디클로로에탄으로 세척한다. 당해 침전물을 Na2CO310% 수용액(30㎖)에 현탁시키고, 실온에서 20분 동안 교반한다. 디클로로메탄을 첨가하고, 10분 동안 더 교반을 계속한다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 표제 생성물 0.75g(93%)을 수득한다. 융점: 153 내지 154℃.
실시예 320: 6-[(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌-3-카복스알데히드의 합성
무수 N,N-디메틸 포름아미드(20㎖) 중의 6-카복시인돌(1.5g, 9.3mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(1.51g, 9.3mmol)을 질소 대기하에 첨가하고, 당해 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열한다. 2-메톡시에틸아민(1.39g, 18.0mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 동일 온도에서 추가 20시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 물로 처리한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과하고, 감압하에 용매를 제거하여, 6-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]인돌로서 확인되는 오일을 수득하여, 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다.
무수 테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.93g, 24.5mmol)의 현탁액에 알루미늄 트리클로라이드(3.5g, 24.5mmol)를 0℃에서 30분 동안 분할 첨가한 다음, 6-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]인돌(1g, 4.5mmol)을 0℃에서 1시간 동안 분할 첨가한다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 중에서 냉각시키면서, 20% NaOH로 급냉시킨다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(용출제, 디클로로메탄:메탄올 9:1) 크로마토그래피에 의해정제한 다음, 생성물을 헥산으로 침전시켜, 6-[(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌 0.3g(32%)을 수득한다.
5℃로 이하로 냉각시킨 1,2-디클로로에탄(5㎖) 중의 무수 DMF(0.19㎖, 2.9mmol)에 오염화인(0.25㎖, 2.7mmol)을 서서히 첨가하여 제조한, 무수 1,2-디클로로에탄 중의 오염화인-디메틸포름아미드의 교반 혼합물에 무수 1,2-디클로로에탄(5㎖) 중의 6-[(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌(0.5g, 2.5mmol)의 용액을 5℃ 이하에서 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 다음, 물과 10% 수산화나트륨을 첨가하여, pH를 9로 조정한다. 당해 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 수성층의 pH를 10% HCl을 사용하여 pH=7로 조정한다. 당해 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 메탄올로 추출한다. 침전물을 여과 분리하고, 용매를 제거한다. 그 결과 수득되는 필요한 생성물을 함유하는 오일 잔사는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
6-[(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌-3-카복스알데히드에 대하여 기술한 바와 유사한 과정을 사용하여, 화합물 6-[(3-디메틸아미노프로필)아미노메틸]인돌-3-카복스알데히드를 제조한다.
실시예 321: 5-아세트아미노메틸인돌-3-카복스알데히드의 합성
5-아미노메틸인돌(5.3g, 0.036mol)을 아세트산 무수물(13㎖)과 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 유지시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 톨루엔 중에서 교반한다. 고체 침전물을 여과에 의해 회수하여, 5-아세트아미노메틸인돌6.1g(89%)을 수득한다.
오염화인(0.38㎖, 0.004mol)을 질소 대기하의 0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(1.9㎖, 0.025mol)에 서서히 첨가한다. 당해 혼합물을 15분 동안 교반하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 중의 5-아세트아미노 메틸인돌(0.73g, 0.0039mol)의 용액을 2℃ 이하에서 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 동량의 물로 희석한다. 용액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화한다(pH 8). 당해 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 표제 생성물 0.5g(60%)을 수득한다(융점: 182 내지 184℃).
실시예 322: 6-(N,N-디메틸아미노설포닐)인돌-3-카복스알데히드의 합성
오염화인(0.76㎖, 0.008mol)을 질소 대기하의 0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(3.8㎖, 0.05mol)에 서서히 첨가한다. 당해 혼합물을 15분 동안 교반하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 중의 6-(N,N-디메틸아미노설포닐)인돌(1.74g, 0.0078mol)의 용액을 2℃ 이하에서 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 20시간 동안 방치한 다음, 물(10㎖)로 희석한다. 용액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화한다(pH 8). 당해 혼합물을 냉각시키고, 고체 침전물을 여과에 의해 회수한 다음, 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 생성물 1.05g(54%)을 수득한다(융점: 250 내지 252℃).
실시예 323: 8-(아세톡시메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]-인돌-10-카복스알데히드
오염화인(0.76㎖, 0.008mol)을 질소 대기하의 0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(3.8㎖, 0.05mol)에 서서히 첨가한다. 당해 혼합물을 15분 동안 교반하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드(19㎖) 중의 8-(아세톡시메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-피리도[1,2-a]인돌(1.9g, 0.0078mol)의 용액을 2℃ 이하에서 적가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 파쇄 얼음에 유입하고, 용액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화하고(pH 8), 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 10% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한다. 유기 용매를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 표제 생성물 1.77g(84%)을 수득한다(융점: 118 내지 120℃).
D. 이미다졸-5-카복스알데히드
실시예 324: 1-(N,N-디에틸-2-아미노에틸)-4(5)-메틸이미다졸-5(4)-카복스알데히드 혼합물의 합성
무수 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중의 4(5)-메틸이미다졸-5(4)-카복스알데히드(1g, 9.09mmol)의 용액을 질소 대기하에 5 내지 10℃ 사이의 온도를 유지하면서(빙수조에서), 무수 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 60% 수소화나트륨(오일 분산액)(0.73g, 18.16mmol)의 교반 분산액에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 동일 온도에서 30분간 더 교반을 계속한다. 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 N,N-디에틸 아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 용액을 적가한다. 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가한 후, 온도를 실온으로 승온시킨다. 반응 혼합물을 2일 동안 교반한다. 물(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3x50㎖)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 용매를 제거하여, 표제 화합물의 혼합물(1g, 52%)을 함유하는 오일을 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
실시예 325는 적합한 할로겐 유도체와 4(5)-메틸이미다졸-5(4)-카복스알데히드를 사용하여 실시예 324에 기술된 과정에 따라 제조한다.
실시예 326: 4(5)-하이드록시메틸이미다졸-5(4)-카복스알데히드의 합성
4(5)-디에톡시메틸-5(4)-메톡시카보닐이미다졸(0.75g, 0.0033mol)을 무수 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(0.33g, 0.0088mol)의 교반 현탁액에 질소 대기하에서 빙냉시키면서 분할 첨가한다. 당해 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 황산나트륨 포화 수용액을 조심스럽게 첨가하여 급냉시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜, 4(5)-디에톡시메틸-5(4)-하이드록시메틸이미다졸 0.46g(65%)을 수득하고, 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다.
4(5)-디에톡시메틸-5(4)-하이드록시메틸이미다졸(0.23g, 0.0011mol)을 실온에서 2시간 동안 아세트산/물(8㎖/2㎖) 중에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시켜, 표제 생성물 0.13g(95%)을 수득한다. 융점 160 내지 162℃.
E. 피라졸-4-카복스알데히드
표 79에 제시된 알데히드는 적합한 할로겐 유도체와 3-메틸피라졸-4-카복스알데히드를 사용하여 실시예 324에 제시된 과정에 따라 제조한다.
F. 인돌-7-카복스알데히드 및 인돌-4-카복스알데히드
실시예 330: 3-디메틸아미노메틸-7-인돌카복스알데히드의 합성
무수 아세토니트릴(10㎖) 중의 7-인돌카복스알데히드(0.25g, 1.7mmol)와 에쉔모서 염(Eschenmoser's salt)(0.35g, 1.9mmol)과의 혼합물을 2시간 30분 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하고, 물을 잔류물에 첨가한다. 냉각된 혼합물(빙욕)을 10% 수산화나트륨으로 알칼리화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 표제 생성물 0.25g(74%)을 수득한다.
실시예 331: 3-모르폴리노메틸-4-인돌카복스알데히드의 합성
모르폴린(0.24㎖, 2.7mmol)과 포름알데히드(37% 수용액; 0.21㎖, 2.7mmol)를 빙초산(3㎖)에 0℃에서 첨가한다. 15분 동안 교반한 후, 4-인돌카복스알데히드(0.27g, 1.9mmol)를 첨가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하고, 실온에서 3시간 30분 동안 교반한 다음, 물(6㎖)을 첨가하고, 에테르로 세척한다. 수성층을 2N NaOH로 알칼리화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 표제 생성물 0.46g을 오일로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
표 80에 제시된 알데히드는 화합물 330 및 331에 제시된 과정에 따라 제조한다.
G. 실시예 336: 6-시아노-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온의 합성
클로로아세틸 클로라이드(3.12㎖, 38mmol)를 무수 디클로로메탄(40㎖) 중의 2-아미노-4-시아노페놀(4.96g, 37mmol), 트리에틸아민(10.98㎖, 78mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.09g, 0.74mmol)의 용액에 0℃로 유지시키면서 적가한다. 당해 용액을 24시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 유기층을 인산(0.5M), 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 유기층을 여과한 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 3.9g(60%)을 수득한다(융점: 243 내지 245℃).
H. 2H-1,4-벤조티아진-3-온의 합성
실시예 337: 1-옥소-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
무수 디클로로메탄(40㎖) 중의 3-클로로퍼벤조산(1.35g, 6.6mmol)의 용액을 무수 디클로로메탄(100㎖) 중의 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(1.10g, 6.6mmol)의 빙냉 용액에 교반하에 적가한다. 당해 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음, 하룻밤 동안 교반한다. 생성물을 여과에 의해 회수하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 수율 0.54g(45%), 융점: 184 내지 186℃.
실시예 338: 7-(N,N-디메틸-3-아미노프로필옥시)-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온의 합성
N,N-디메틸-3-아미노프로판올(0.27g, 5.2mmol)을 무수테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 7-하이드록시-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(0.95g, 5.2mmol)과 트리페닐포스핀(1.37g, 5.2mmol)과의 혼합물에 질소 대기하에 첨가한 다음, 디에틸 아조디카복실레이트(1g, 5.7mmol)를 첨가한다. 당해 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 진공 농축시키고, 생성물은 이동 상으로서 (9:1) 내지 (7:3)의 디클로로메탄:메탄올 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수율: 1.1g(75%). 융점: 120 내지 121℃.
이상, 본 발명을 바람직한 실시양태를 참조로 하여 특정지어 기술하였지만, 당업자라면 형식과 세부내용이 첨부되는 청구의 범위에 의해 한정된 본 발명의 범위와 영역을 이탈함이 없이 다양하게 변화될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
Claims (36)
- 하기 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 1종 이상의 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.화학식 I상기식에서,환 A는 치환되거나 비치환되고,Q는 -N= 또는 -CR2=이고,X는 S, O 또는 NOR3이고,Y는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,R2는 -H 또는 치환체이고,R3은 -H 또는 -C(O)R4이고,R4는 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,n은 0 내지 1의 정수이다.
- 제1항에 있어서, 화합물이 입체이성체의 혼합물인 방법.
- 제2항에 있어서, 입체이성체가 에난티오머인 방법.
- 제2항에 있어서, 입체이성체가 E 및 Z 이성체인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물이 구조 이성체의 혼합물인 방법.
- 제5항에 있어서, 구조 이성체가 호변이성체인 방법.
- 제1항에 있어서, 단백질 키나제가 수용체 티로신 키나제 또는 비수용체 티로신 키나제인 방법.
- 제7항에 있어서, 티로신 키나제가 KDR, flt-1, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk 및 yes로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 수용자에게 투여함을 포함하여, 수용자에서 과증식성 질환을 치료하는 방법.화학식 I상기식에서,환 A는 치환되거나 비치환되고,Q는 -N= 또는 -CR2=이고,X는 S, O 또는 NOR3이고,Y는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,R2는 -H 또는 치환체이고,R3은 -H 또는 -C(O)R4이고,R4는 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,n은 0 내지 1의 정수이다.
- 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 수용자에게 투여함을 포함하여, 수용자에서의 혈관형성에 영향을 미치는 방법.화학식 I상기식에서,환 A는 치환되거나 비치환되고,Q는 -N= 또는 -CR2=이고,X는 S, O 또는 NOR3이고,Y는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,R2는 수소 또는 치환체이고,R3은 수소 또는 -C(O)R4이고,R4는 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,n은 0 내지 1의 정수이다.
- 제10항에 있어서, 수용자에 대한 영향이 항혈관형성 효과인 방법.
- 하기 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 암, 관절염, 동맥경화증, 건선, 혈관종, 심근 혈관형성, 관상 및 뇌 측부 혈관신생, 허혈성 사지 혈관형성, 각막 질환, 피부조홍, 신혈관 녹내장, 황반 변성, 미숙아 망막병증, 창상 치유, 궤양, 헬리코박터 관련된 질환, 골절, 자궁내막증, 당뇨성 망막병증, 묘소열, 갑상선 과형성, 화상, 외상, 급성 폐 상해, 만성 폐 질환, 발작, 용종, 낭종, 활막염, 만성 및 알레르기성 염증, 난소 과자극 증후군, 폐 및 뇌 부종, 켈로이드, 섬유증, 경변증, 수근관 증후군, 패혈증, 성인 호흡 곤란 증후군, 다발성-기관 기능부전 증후군, 복수증 및 종양-연관된 유출 및 부종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료가 요구되는 포유동물의 질환을 치료하는 방법.화학식 I상기식에서,환 A는 치환되거나 비치환되고,Q는 -N= 또는 -CR2=이고,X는 S, O 또는 NOR3이고,Y는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,R2는 -H 또는 치환체이고,R3은 -H 또는 -C(O)R4이고,R4는 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,n은 0 내지 1의 정수이다.
- 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 수용자에게 투여함을 포함하여, 수용자에서 혈관 과투과성 또는 부종 생성을 억제하는 방법.화학식 I상기식에서,환 A는 치환되거나 비치환되고,Q는 -N= 또는 -CR2=이고,X는 S, O 또는 NOR3이고,Y는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,R2는 -H 또는 치환체이고,R3은 -H 또는 -C(O)R4이고,R4는 치환되거나 비치환된 지방족, 방향족 또는 아르알킬 그룹이고,n은 0 내지 1의 정수이다.
- 제1항에 있어서, 단백질 키나제가 세린 키나제인 방법.
- 제1항에 있어서, 단백질 키나제가 트레오닌 키나제인 방법.
- 하기 화학식 Ib의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.화학식 Ib상기식에서,환 A는 치환되거나 비치환되고,Q는 -N= 또는 -CR2=이고,X는 S, O 또는 NOR3이고,Y는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고,R2는 -H 또는 치환체이고,R3은 -H 또는 -C(O)R4이고,R4는 치환되거나 비치환된 지방족 또는 방향족 그룹이고,n은 0 또는 1이고,X가 S 또는 NOR3인 경우, R은 치환되거나 비치환된 방향족 또는 아르알킬 그룹이고, R1은 수소 또는 치환되거나 비치환된 지방족 그룹이고,X가 O이고 n이 0인 경우, R1은 수소 또는 치환되거나 비치환된 지방족 그룹이고, R은 치환되거나 비치환된 방향족 또는 아르알킬 그룹이고, 단, R은 티오페닐, 벤족사디아졸릴, 3-푸라닐, 3-피리디닐 또는(여기서, R14는 H, CF3, 페닐, -OCH3, -O-페닐, NO2또는 -OC(O)CH3이다)가 아니고,X가 O이고 n이 1인 경우, R1은 H 또는 치환되거나 비치환된 지방족 그룹이고, R은 치환되거나 비치환된 방향족 또는 아르알킬 그룹이고, 단, R은(여기서, R15는 H, Cl, CH3또는 CF3이다)가 아니다.
- 제16항에 있어서, R에 대해 정의된 방향족 그룹 및 아르알킬 그룹의 방향족 부분이 헤테로아릴 그룹인 화합물.
- 제17항에 있어서, n이 0이고, R이 치환되거나 비치환된 인돌, 피롤, 7-아자인돌, 피라졸, 이미다졸 및 인다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제16항에 있어서, n이 1이고, R이 치환되거나 비치환된 인돌, 피라졸릴, 페닐, 트리아졸릴, 피리딜 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제18항에 있어서, Q가 CH2이고, Y가 O 또는 S이고, R이 치환되거나 비치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 인돌, 7-아자인돌, 인다졸, 퓨린, 피롤로-피리미딘, 피라졸로-피리미딘, 이미다조-피리딘, 이미다조-피리미딘, 이미다조-피리딘, 피롤로-피리딘, 피롤로-피리딘, 피롤로-퀴놀린, 피롤로-피라진, 6,7,8,9-테트라하이드로피리도-인돌 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제20항에 있어서, R이 치환되거나 비치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 인돌, 7-아자인돌, 인다졸, 퓨린, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘, 이미다조[4,5-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]퀴놀린, 피롤로[2,3-b]피라진, 6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제21항에 있어서, R이 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 니트로, -NR5R6, 카바모일, 카복시, 카복스아미독심, -SO2NR5R6, -NHSO2R5, R7-O-R8-, R7-O-R8-O-R9-, R11-, R11O-, R11OC(O)-, R11N(R5)C(O)-, R11C(O)-, R11C(O)O-, R11S-, R11S(O)-, R11S(O)2-, (R5R6)NC(O)-, R11(R5)NC(O)N(R5)-, R11C(O)N(R5)-, R12(CH2)m-,R12(CH2)mC(O)N(R5)-, R12(CH2)mO-, R12(CH2)mN(R5)-, [R12(CH2)m]2CH-O-(CH2)m-, R12(CH2)mOC(O)-, R12(CH2)mN(R5)C(O)-, R12(CH2)mCH(R12)(CH2)m-, R12(CH2)mC(O)O-, R12(CH2)mN(R5)C(O)O-, R12(CH2)mOC(O)N(R5)-, R12(CH2)mOC(O)O-, R12(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-, R12(CH2)mOC(O)(CH2)m-, R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)m-, R12(CH2)mC(O)-, R12C(O)(CH2)m-, R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)C(O)(CH2)m-, R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)(CH2)mC(O)-, [R12(CH2)m]2NC(O)(CH2)m-, R12(CH2)mC(O)-, R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mN(R5)SO2- 또는 R12(CH2)m(CR5R6)m(CH2)mO(CH)m-(여기서, R5및 R6은 각각의 경우에 각각 독립적으로 수소이거나, 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬, 벤질, 헤테로알릴메틸 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7은 각각의 경우에 독립적으로 수소이거나, 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 R10C(O)-, 저급 알킬 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R8및 R9는 각각의 경우에 각각 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된-C(O)-, 저급 알킬 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R10은 각각의 경우에 독립적으로 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 저급 알킬 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R11은 각각의 경우에 독립적으로 수소이거나, 하나 이상의 할로겐, 시아노, 하이드록시 또는 -NR5R6로 임의로 치환된 저급 알킬 그룹, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환, 아릴 그룹 및 아르알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 카복시, 카바모일, 저급 알킬옥시카보닐, 저급 알케닐, 하이드록시, 저급 알킬옥시, 저급 알카노일옥시 및 -NR5R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 하이드록시알킬, 저급 아미노알킬, 저급 알킬옥시알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환, 사이클로알킬 또는 -NR5R6그룹으로 임의로 치환된 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 호모피페라진, 피리딘, 트리아졸, 테트라졸, 이미다졸 및 테트라하이드로피란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, m은 각각의 경우에 독립적으로 0 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기로 임의로 치환되는 화합물.
- 제22항에 있어서, X가 O이고, n이 0인 화합물.
- 제22항에 있어서, X가 S인 화합물.
- 제22항에 있어서, X가 NOR3인 화합물.
- 제23항에 있어서, R이피롤-2-일,5-메틸피롤-2-일,3,5-디메틸피롤-2-일,4,5-디메틸피롤-2-일,4-에틸-3,5-디메틸피롤-2-일,4-에톡시카보닐-3,5-디메틸피롤-2-일,1-메틸피롤-2-일,1-(4-하이드록부틸)피롤-2-일,1-(2-하이드록시에틸)피롤-2-일,1-(3-디메틸아미노프로필)피롤-2-일,4-브로모피롤-2-일,1-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸]피롤-2-일,1-(에톡시카보닐메틸)피롤-2-일,1-(카복시메틸)피롤-2-일,1-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일메틸]피롤-2-일,1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸]피롤-2-일,인돌-3-일,1-(4-하이드록시부틸)인돌-3-일,5-메톡시인돌-3-일,1-(2-하이드록시에틸옥시메틸)인돌-3-일,1-(3-디메틸아미노프로필)인돌-3-일,6-메톡시카보닐인돌-3-일,2-메틸인돌-3-일,1-메틸인돌-3-일,1-이소프로필인돌-3-일,1-(2-하이드록시-3-디메틸아미노프로필)인돌-3-일,5-하이드록시인돌-3-일,6-카복시인돌-3-일,5-아미노-2-메틸인돌-3-일,6-(2-디에틸아미노에틸옥시카보닐)인돌-3-일,6-(2-모르폴리노에틸옥시카보닐)인돌-3-일,6-(3-디메틸아미노프로필카바모일)인돌-3-일,1-(카바모일메틸)인돌-3-일,8-하이드록시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-10-일,1-(에톡시카보닐메틸)인돌-3-일,4-메톡시카보닐인돌-3-일,1-(2-에톡시카보닐에틸)인돌-3-일,7-메톡시카보닐인돌-3-일,2-에톡시카보닐인돌-3-일,1-사이클로펜틸인돌-3-일,1-(3-테트라하이드로푸라닐)인돌-3-일,6-(N,N-디메틸아미노설포닐)인돌-3-일,5-(아세틸아미노메틸)인돌-3-일,1-(디에틸카바모일)인돌-3-일,5-하이드록시-1-메틸인돌-3-일,6-메톡시인돌-3-일,6-하이드록시인돌-3-일,6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시카보닐]인돌-3-일,6-(2-디메틸아미노에틸옥시카보닐)-1-메틸인돌-3-일,6-(3-디메틸아미노프로필옥시카보닐)인돌-3-일,6-카복시-1-(2-하이드록시에틸)인돌-3-일,6-{N-[2-피롤리딘-1-일)에틸]카바모일}인돌-3-일,6-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]인돌-3-일,6-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]인돌-3-일,6-[N-(2-디에틸아미노에틸)카바모일]인돌-3-일,6-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카바모일}인돌-3-일,6-{N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]카바모일}인돌-3-일,6-[N-(2-디메틸아미노프로필)카바모일]인돌-3-일,6-{[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일}인돌-3-일,6-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일,5-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,5-(3-디메틸아미노프로필옥시)인돌-3-일,5-(2-모르폴리노에틸옥시)인돌-3-일,5-(3-디메틸아미노프로필옥시)-1-(이소프로필옥시카보닐)인돌-3-일,5-(3-디메틸아미노프로필옥시)-1-메틸인돌-3-일,5-(2-모르폴리노에틸옥시)-1-메틸인돌-3-일,5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,5-(2-디메틸아미노에틸옥시)인돌-3-일,6-(3-디메틸아미노프로필옥시)인돌-3-일,6-(2-모르폴리노에틸옥시)인돌-3-일,6-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,6-(2-디메틸아미노에틸옥시)인돌-3-일,6-[(2-디메틸아미노-2-메틸)프로필옥시]인돌-3-일,6-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸옥시]인돌-3-일,6-[2-(1-메틸피페리딘-3-일)메틸옥시]인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-하이드록시인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-(2-모르폴리노에틸옥시)인돌-3-일,2-메틸-5-(N'-에틸우레이도)인돌-3-일,2-메틸-5-(p-톨루엔설포닐아미노)인돌-3-일,6-[(3-디메틸아미노프로필)아미노메틸]인돌-3-일,6-[(2-메톡시에틸)아미노메틸]인돌-3-일,1-(카복시메틸)인돌-3-일,1-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸]인돌-3-일,1-[N-(2-메톡시에틸)카바모일메틸]인돌-3-일,1-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일메틸]인돌-3-일,1-[N-(2-(2-피리딜)에틸)카바모일메틸]인돌-3-일,1-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일메틸}인돌-3-일,7-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일]인돌-3-일,1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸]인돌-3-일,1-[N,N-비스(2-N',N'-디에틸아미노에틸)카바모일메틸]인돌-3-일,1-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐메틸]인돌-3-일,1-{[N-(2-N',N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일메틸}인돌-3-일,7-카복시인돌-3-일,7-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일,7-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐}인돌-3-일,7-아자인돌-3-일,1-(4-하이드록시부틸)-7-아자인돌-3-일,1-(2-하이드록시에틸옥시메틸)-7-아자인돌-3-일,1-(3-디메틸아미노프로필)-7-아자인돌-3-일,1-(2-모르폴리노에틸)-7-아자인돌-3-일,1-(4-아세톡시부틸)-7-아자인돌-3-일,1-(2-하이드록시에틸)-7-아자인돌-3-일,1-메틸-7-아자인돌-3-일,1-메톡시메틸-7-아자인돌-3-일,1-(2-디메틸아미노메틸)-7-아자인돌-3-일,1-(에톡시카보닐메틸)-7-아자인돌-3-일,1-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸]-7-아자인돌-3-일,1-카복시메틸-7-아자인돌-3-일,1-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카바모일메틸}-7-아자인돌-3-일,1-[(4-메틸피페라진-1-일)카바모일메틸]-7-아자인돌-3-일,1-{[N-(2-N',N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일메틸}-7-아자인돌-3-일,1-{[N-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카바모일메틸}-7-아자인돌-3-일,1-[(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐메틸]-7-아자인돌-3-일,1-[(4-에틸피페라진-1-일)카보닐메틸]-7-아자인돌-3-일,1-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐메틸]-7-아자인돌-3-일,1-[N,N-비스(2-N',N'-디에틸아미노에틸)카바모일메틸]-7-아자인돌-3-일,7-벤질옥시 피롤로[2,3-c]피리딘-5-일,7-하이드록시 피롤로[2,3-c]피리딘-5-일,1-(2-디메틸아미노에틸)-7-하이드록시 피롤로[2,3-c]피리딘-5-일,이미다졸-2-일,4-트리플루오로메틸이미다졸-2-일,4-시아노이미다졸-2-일,1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일,이미다졸-5-일,4(5)-메틸이미다졸-5(4)-일,2-메틸이미다졸-5-일,2-에틸-4(5)-메틸이미다졸-5(4)-일,3-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸이미다졸-5-일,1-(2-디에틸아미노에틸)-4-메틸이미다졸-5-일,1-(2-모르폴리노에틸)-4-메틸이미다졸-5-일,3-(2-모르폴리노에틸)-4-메틸이미다졸-5-일,1-메틸-2-메틸티오이미다졸-5-일,4(5)-메톡시카보닐이미다졸-5(4)-일,4(5)-하이드록시메틸이미다졸-5(4)-일,푸란-3-일,3-메틸피라졸-4-일,3-페닐피라졸-4-일,1-(2-디에틸아미노에틸)-3-메틸피라졸-4-일,1-(2-디에틸아미노에틸)-5-메틸피라졸-4-일,1-(2-모르폴리노에틸)-3-메틸피라졸-4-일,1-(2-모르폴리노에틸)-5-메틸피라졸-4-일,1-메틸피라졸-4-일,1-3급-부틸피라졸-4-일,1-에톡시카보닐메틸-3-메틸피라졸-4-일,1-에톡시카보닐메틸-5-메틸피라졸-4-일,1-카복시메틸-3-메틸피라졸-4-일,1-카복시메틸-5-메틸피라졸-4-일,1-[N-(2-디메틸아미노에틸)카바모일메틸]-3-메틸피라졸-4-일,1-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카바모일메틸}-3-메틸피라졸-4-일,1-[N-(2-디메틸아미노에틸)카바모일메틸]-5-메틸피라졸-4-일,1-[(4-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸]-3-메틸피라졸-4-일,1-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐메틸]-3-메틸피라졸-4-일,1-{[N-(2-N',N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일메틸}-3-메틸피라졸-4-일,1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸]-5-메틸피라졸-4-일,1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐메틸]-3-메틸피라졸-4-일,1-{N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]카바모일메틸}-3-메틸피라졸-4-일,1-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐메틸}-5-메틸피라졸-4-일,1-{[4-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)피페라진-1-일]카보닐메틸}-5-메틸피라졸-4-일,인돌-2-일,피롤-3-일,인다졸-3-일,티아졸-2-일,피라졸-3-일,5(3)-에톡시카보닐피라졸-3(5)-일,5(3)-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]피라졸-3(5)-일,5(3)-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]피라졸-3(5)-일,5(3)-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일}피라졸-3(5)-일,5(3)-[N-(3-디메틸아미노프로필)카바모일]피라졸-3(5)-일,2-(디메틸아미노)티아졸-5-일,인돌-4-일,3-(모르폴리노메틸)인돌-4-일,인돌-7-일,3-(디메틸아미노메틸)인돌-7-일,3-(모르폴리노메틸)인돌-7-일,3-(피페리디노메틸)인돌-7-일,3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]인돌-7-일,3,5-디메틸-4-디메틸아미노메틸피롤-2-일,4-카복시이미다졸-2-일,7-{N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]카바모일}인돌-3-일,7-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]카바모일}인돌-3-일,7-[N-(2-디메틸아미노프로필)카바모일]인돌-3-일,7-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일}인돌-3-일,7-[(4-에틸피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일,7-[(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일,3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}인돌-7-일,3-[(4-하이드록시피페리딘-1-일)메틸]인돌-7-일,1-[(피페라진-1-일)카보닐메틸]-7-아자인돌-3-일,1-[(피페라진-1-일)카보닐메틸]인돌-3-일,1-[(피페라진-1-일)카보닐메틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-일,1-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카바모일메틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-일,1-[N-(2-디메틸아미노프로필)카바모일메틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-일,3-(2-디메틸아미노아세틸)인돌-7-일,6-[(2-모르폴리노에틸)아미노메틸]인돌-3-일,6-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노메틸]}인돌-3-일,6-[(3-메톡시카보닐프로필)옥시]인돌-3-일,6-{[(3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]프로필옥시}인돌-3-일,6-{3-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸카바모일]프로필옥시}인돌-3-일,6-[(2-하이드록시에틸)옥시메틸옥시]인돌-3-일,6-{3-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐]프로필옥시}인돌-3-일,6-{3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐}프로필옥시}인돌-3-일,6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]인돌-3-일,6-{[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸]아미노메틸}인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-(2-메톡시에틸옥시)인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-(3-메톡시카보닐프로필옥시)인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]프로필옥시}인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-[(2-하이드록시에틸)옥시메틸옥시]인돌-3-일,6-(2-메톡시에틸옥시)-7-[(피롤리딘-1-일)메틸]인돌-3-일,6-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]프로필옥시}-7-[(피롤리딘-1-일)메틸]인돌-3-일,6-[(2-하이드록시에틸)옥시메틸옥시]-7-[(피롤리딘-1-일)메틸]인돌-3-일,7-[[(피롤리딘-1-일)메틸]-6-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]옥시}인돌-3-일,6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시]-7-아자인돌-3-일,6-(2-피페리디노에틸옥시)-7-아자인돌-3-일,6-[(2-디메틸아미노-2-메틸)프로필옥시]-7-아자인돌-3-일,6-[(2-하이드록시에틸)아미노메틸카보닐]인돌-3-일,6-{[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노메틸카보닐}인돌-3-일,6-[(2-디에틸아미노에틸)아미노메틸카보닐]인돌-3-일,4-카바모일이미다졸-2-일,4(5)-메틸-2-(메틸머캅토)이미다졸-5(4)-일,4(5)-메틸-2-(메틸설포닐)이미다졸-5(4)-일,2-아미노-4(5)-메틸이미다졸-5(4)-일,4(5)-디메틸아미노메틸이미다졸-5(4)-일,4(5)-메틸아미노메틸이미다졸-5(4)-일,4(5)-디에틸아미노메틸이미다졸-5(4)-일,6-(N-메틸아미노설포닐)인돌-3-일,6-[N-(3-디메틸아미노프로필)설포닐]인돌-3-일,6-{N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노설포닐}인돌-3-일,6-{N-[2-피페리디노에틸]아미노설포닐}인돌-3-일,6-[N-(2-모르폴리노에틸)아미노설포닐]인돌-3-일,6-{N-[2-(피페리디노메틸]아미노설포닐}인돌-3-일,6-{N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노설포닐}인돌-3-일,7-[N-(2-모르폴리노에틸)카바모일]인돌-3-일,7-[N-(2-피페리디노에틸)카바모일]인돌-3-일,7-{[N-(2-N',N'-디에틸아미노에틸)-N-메틸]카바모일}인돌-3-일,7-[N-(2-메톡시에틸)카바모일]인돌-3-일,7-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐]인돌-3-일,7-[(피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일,7-{N-[(2,2,N',N'-테트라메틸)프로필]카바모일}인돌-3-일,7-{N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카바모일}인돌-3-일,7-{N-[2-(2-피리딜)에틸]카바모일}인돌-3-일,6-{N-[2-(2-피리딜)에틸]카바모일}인돌-3-일,6-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)카보닐]인돌-3-일,6-[(피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일,6-{N-[(2,2,N',N'-테트라메틸)프로필]카바모일}인돌-3-일,6-{N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]카바모일}인돌-3-일,6-[(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일,6-[(4-부틸피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일,6-[(4-에틸피페라진-1-일)카보닐]인돌-3-일,6-{[4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피페리딘-1-일]카보닐}인돌-3-일,6-{[N-(3-디메틸아미노)프로프-2-일]카바모일}인돌-3-일,6-{N-[3-(이미다졸-1-일)프로필]카바모일}인돌-3-일,6-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐}인돌-3-일,3-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]인돌-7-일,3-[(피롤리딘-1-일)메틸]인돌-7-일,3-[(4-메틸호모피페라진-1-일)메틸]인돌-7-일,3-(디에틸아미노메틸)인돌-7-일3-{[N-(2-N',N'-디메틸아미노에틸)-N-메틸]아미노메틸}인돌-7-일,3-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)메틸]인돌-7-일,3-(2-피페리디노아세틸)인돌-7-일3-[2-(피롤리딘-1-일)아세틸]인돌-7-일,3-(2-디에틸아미노아세틸)인돌-7-일,3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]인돌-7-일,3-[2-(4-메틸호모피페라진-1-일)아세틸]인돌-7-일,3-(2-모르폴리노아세틸)인돌-7-일,3-{2-[(2-메톡시에틸)아미노]아세틸}인돌-7-일,3-{2-[(2-피페리디노에틸)아미노]아세틸}인돌-7-일,3-{2-{[3-(이미다졸-1-일)프로필]아미노}아세틸}인돌-7-일,6-[3-(카복시프로필)옥시]인돌-3-일,6-{3-[(4-메틸호모피페라진-1-일)카보닐]프로필옥시}인돌-3-일,6-[(2-호모피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,6-[(2-디에틸아미노-1-메틸)에틸옥시]인돌-3-일,6-{2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸옥시}인돌-3-일,6-[(2-하이드록시에틸)옥시]인돌-3-일,6-[2-(이소프로필옥시)에틸옥시]인돌-3-일,6-[2-(메톡시에틸)옥시]인돌-3-일,6-[(3-메톡시프로필)옥시]인돌-3-일,6-[(3-메톡시부틸)옥시]인돌-3-일,6-{[(N,N-디에틸카바모일)메틸]옥시}인돌-3-일,7-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,7-[(2-호모피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,7-[(2-디에틸아미노-1-메틸)에틸옥시]인돌-3-일,7-{2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸옥시}인돌-3-일,7-[(2-하이드록시에틸)옥시]인돌-3-일,7-[2-(이소프로필옥시)에틸옥시]인돌-3-일,7-[2-(메톡시에틸)옥시]인돌-3-일,7-[(3-메톡시프로필)옥시]인돌-3-일,7-[(3-메톡시부틸)옥시]인돌-3-일,7-{[N,N-디에틸카바모일)메틸]옥시}인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-[(2-피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-[(2-호모피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-{2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸옥시}인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-[(2-하이드록시에틸)옥시]인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-[2-(이소프로필옥시)에틸옥시]인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-[2-(메톡시에틸)옥시]인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-[(3-메톡시프로필)옥시]인돌-3-일,7-(디메틸아미노메틸)-6-[(3-메톡시부틸)옥시]인돌-3-일,7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[(2-피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[(2-호모피페리딘-1-일)에틸옥시]인돌-3-일,7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-{2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸옥시}인돌-3-일,7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[(2-하이드록시에틸)옥시]인돌-3-일,7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[2-(이소프로필옥시)에틸옥시]인돌-3-일,7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[2-(메톡시에틸)옥시]인돌-3-일,7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[(3-메톡시프로필)옥시]인돌-3-일,7-[(피롤리딘-1-일)메틸)]-6-[(3-메톡시부틸)옥시]인돌-3-일,6-[(2-호모피페리딘-1-일)에틸옥시]-7-아자인돌-3-일,6-[(2-디에틸아미노-1-메틸)에틸옥시]-7-아자인돌-3-일,6-{2-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시]에틸옥시}-7-아자인돌-3-일,6-[(2-하이드로에틸)옥시]-7-아자인돌-3-일,6-[2-(이소프로필옥시)에틸옥시]-7-아자인돌-3-일,6-[2-(메톡시에틸)옥시]-7-아자인돌-3-일,6-[(3-메톡시프로필)옥시]-7-아자인돌-3-일,6-[(3-메톡시부틸)옥시]-7-아자인돌-3-일,6-{[(N,N-디에틸카바모일)메틸]옥시}-7-아자인돌-3-일,6-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}인돌-3-일,6-[(4-메틸호모피페라진-1-일)]메틸인돌-3-일,6-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)메틸]인돌-3-일,6-{[3-(이소프로필옥시)프로필]아미노메틸}인돌-3-일,6-{[3,3-비스(에틸옥시)프로필]아미노메틸}인돌-3-일,6-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄)아미노메틸]인돌-3-일,6-{3-[(2-메톡시에틸)옥시프로필]아미노메틸}인돌-3-일,6-{[3-(에틸옥시)프로필]아미노메틸}인돌-3-일,6-{[3-(부틸옥시)프로필]아미노메틸}인돌-3-일,6-[(3-메톡시프로필)아미노메틸]인돌-3-일,6-(클로로메틸카보닐)인돌-3-일,6-[2-(이소프로필옥시에틸)아미노메틸카보닐]인돌-3-일,6-{[2-피페리딘-1-일)에틸]아미노메틸카보닐}인돌-3-일,6-{[(2-호모피페리딘-1-일)에틸]아미노메틸카보닐}인돌-3-일,6-{4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸카보닐}인돌-3-일,6-{[(4-메틸호모피페라진-1-일)]메틸}카보닐인돌-3-일,6-[(4-피페리디노피페리딘-1-일)메틸카보닐]인돌-3-일,6-{[3-(이소프로필옥시)프로필]아미노메틸카보닐}인돌-3-일,6-{[3,3-비스(에틸옥시)프로필]아미노메틸카보닐}인돌-3-일,6-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄)아미노메틸카보닐]인돌-3-일,6-{3-[(2-메톡시에틸)옥시프로필]아미노메틸카보닐}인돌-3-일,6-{[3-(에틸옥시)프로필]아미노메틸카보닐}인돌-3-일,6-[3-(부틸옥시)프로필]아미노메틸카보닐]인돌-3-일 및6-[(3-메톡시프로필)아미노메틸카보닐]인돌-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제16항의 화합물을 수용자에게 투여함을 포함하여, 수용자에서 1종 이상의 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법.
- 제27항에 있어서, 화합물이 입체이성체의 혼합물인 방법.
- 제28항에 있어서, 입체이성체가 에난티오머인 방법.
- 제28항에 있어서, 입체이성체가 E 이성체 및 Z 이성체인 방법.
- 제27항에 있어서, 화합물이 구조 이성체의 혼합물인 방법.
- 제31항에 있어서, 구조 이성체가 호변이성체인 방법.
- 제32항에 있어서, 티로신 키나제가 KDR, flt-1, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk 및 yes로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제33항에 있어서, 티로신 키나제의 활성이 과증식성 질환에 영향을 미치는 방법.
- 제34항에 있어서, 티로신 키나제의 활성이 혈관형성에 영향을 미치는 방법.
- 제16항에 기재된 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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