CN103648499B - 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本文描述了调节激酶活性(包括PI3激酶活性)的化学化合物的多晶型物、及化合物、药物组合物、及治疗与激酶活性(包括PI3激酶活性)相关的疾病和病症的方法。本文还提供了制备化合物、其多晶型物及其药物组合物的方法。

Description

用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
优先权的要求
本申请要求2011年1月10日提交的美国临时申请系列号No.61/431,304和2011年12月21日提交的美国临时申请系列号No.61/578,655的权益，将这两篇全文并入本文作为参考。
背景技术
细胞活性可以通过刺激或者抑制细胞内事件的外部信号调节。使刺激信号或者抑制信号传送至细胞内和在细胞内传送以引起细胞内响应的过程称为信号转导。在过去的数十年中，已经阐明信号转导事件的级联并且发现其在各种生物响应中起重要作用。已经发现信号转导途径中的各种组成部分的缺陷可解释大量疾病，包括多种形式的癌症、炎性病症、代谢病症、血管和神经元疾病(Gaestel等人Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
激酶代表一类重要的信号转导分子。通常可以将激酶分为蛋白激酶和脂质激酶，以及某些激酶呈现出双重特异性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白质和/或者自身(即自磷酸化)的酶。基于蛋白激酶所使用的底物，通常可以将蛋白激酶分成三个主要的组：主要在酪氨酸残基上磷酸化底物的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)、主要在丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化底物的双重特异性激酶。
脂质激酶是催化脂质磷酸化的激酶。这些酶以及所得的磷酸化脂质和脂质衍生的生物学活性有机分子在多种不同的生理过程(包括细胞增殖、迁移、粘附和分化)中发挥作用。某些脂质激酶是膜相关的，它们催化在细胞膜中所含的或者与细胞膜相关的脂质的磷酸化。这样的酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如PI3-激酶，PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基的独特且保守的细胞内脂质激酶家族。PI3K家族包含15种具有不同底物特异性、表达模式和调节模式的激酶。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常经酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体活化产生称为PIP3的脂质产 物，该PIP3雇佣下游效应物比如在Akt/PDK1途径、mTOR、Tec家族激酶及Rho家族GTP酶(GTPases)中的那些。II类和III类的PI3K在通过PI(3)P和PI(3,4)P2合成的细胞内运输(trafficking)中起重要作用。
PI3K信号通路是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信号转导也是许多其它疾病和病症中的关键因素。PI3K信号转导参与许多病状态，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的病症和心血管系统的炎性并发症比如急性冠状动脉综合征。
已经产生了许多PI3K抑制剂。虽然这样的化合物最初通常当溶于溶液时评价其活性，但是固态特征比如多晶型起重要作用。药物物质比如PI3K抑制剂的多晶型物可具有不同的化学及物理特性，包括结晶度、熔点、化学反应性、溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些性质可以对于加工或制备药物产品的药物物质的能力有直接影响。而且，多晶型现象通常是对各个制造商的药物产品的“相同性”进行监管审查的因素。例如，已经在化合物比如华法林(warfarin sodium)、法莫替丁和雷尼替丁中进行了多晶型现象的评价。多晶型现象可以影响比如激酶抑制剂的药物产品的质量、安全性和/或功效。因此，致力于PI3K抑制剂的多晶型物及制备PI3K抑制剂的多晶型物的方法的研究代表在活性药物成分(API)的研发中显著有用的研究领域。
另外，PI3K抑制剂已经用于治疗多种人类疾病和病症(例如，临床试验中)。当前的良好生产规范(GMP)对在人类中使用的药物物质的产生适用。原位需要可以控制杂质水平并保证产生的API产品始终满足其预定技术规格的方法。因此，对适用于人类使用且特别地具有安全、可调、有效、经济可行和/或具有其它理想性质的PI3K抑制剂的制备方法，特别是工业规模的制备方法存在显著需要。连同其它实体一起，本文公开了解决这些需要且提供示例性优点的PI3K抑制剂的多晶型形式。
发明简述
在一个实施方案中，本文提供式(I)的化合物的多晶型形式：
本文将其称为式(I)的化合物的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J，或非晶形形式，或其盐、溶剂化物或水合物；或其两种或多种的混合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物的多晶型形式可以为结晶形式、部分结晶形式、非晶形形式、或结晶形式和/或非晶形形式的混合物。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的方法：
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤中任何一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、或八个以上的步骤：
其中：
X选自氟、氯、溴、碘、-O-SO2-4-甲基苯基和-O-SO2-甲基；
PG1选自：苯甲基、取代的苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、取代的乙氧基羰基、9-芴基氧基羰基、取代的9-芴基氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、三异丙基甲硅烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、1-异丙氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、苯甲氧基羰基及取代的苯甲氧基羰基；
PG2选自：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、烷基、取代的烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基；和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物的多晶型形式C的方法：
其中所述方法包含：
(i)使包含式(I)的化合物的至少一种非形式C的多晶型物或其盐、溶剂 化物、或水合物的组合物暴露于非-无水的条件下一段时间，该时间足够使非形式C的多晶型物的总量的至少约50%转化成式(I)的化合物的形式C；和
(ii)回收所述多晶型形式C。
在一个实施方案中，非无水条件包括水，比如呈水蒸汽和/或液态水的形式。在一个实施方案中，非无水条件包括包含非水溶剂和液态水的溶剂系统。在一个实施方案中，非水溶剂为水可混溶溶剂。例如，以溶剂系统的体积计，液态水的存在量可以为约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或约100%。在一个实施方案中，以溶剂系统的体积计，液态水的存在量为约10%至约50%之间。
在一个实施方案中，非无水条件包括包含水(例如，约90%v/v)和异丙醇(例如，约10%v/v)的溶剂系统。在一个实施方案中，非无水条件包括包含水和乙醇的溶剂系统。在一个实施方案中，非无水条件包括包含水和水可混溶溶剂的溶剂系统，所述水可混溶溶剂比如例如C1-C4醇、丙酮、乙腈等。在一个实施方案中，水可混溶溶剂为醇，比如例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙二醇等。在一个实施方案中，本文提供的溶剂系统中水与水可混溶溶剂的比例为约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40或约1:50v/v。在一个实施方案中，本文提供的溶剂系统中水与水可混溶溶剂的比例为约50:1至约1:1、约40:1至约1:1、约30:1至约1:1、约20:1至约1:1、约10:1至约1:1、约9:1至约1:1、约8:1至约1:1、约7:1至约1;1、约6:1至约1:1、约5:1至约1:1、约4:1至约1;1、约3:1至约3:1、约2:1至约1:2、约1:1至约1:4、约1:1至约1:5、约1:1至约1:6、约1:1至约1:7、约1:1至约1:8、约1:1至约1:9、约1:1至约1:10、约1:1至约1:20、约1:1至约1:30、约1:1至约1:40或约1:1至约1:50v/v。
在一个实施方案中，非形式C多晶型物为式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物、或水合物(例如，结晶形式、非晶形形式、或结晶形式和/或非晶形形式的混合物)的固体形式，该固体形式不是式(I)的化合物的多晶型形式C。在一个实施方案中，非形式C多晶型物为式(I)的化合物的形式A、形式B、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形形式 或其盐、溶剂化物或水合物；或其两种或多种的混合物。在一个实施方案中，非形式C多晶型物可以包括至少约50%重量的式(I)的化合物的多晶型形式A。在一个实施方案中，非形式C多晶型物(例如，形式A或形式B)可以从包含形式C的组合物获得。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物的多晶型形式C的方法：
其中所述方法包括：
(i)将式(Ia)的化合物：
其中
PG2是选自下述的保护基：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、烷基、取代的烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基，和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、 硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基；
与除去保护基PG2的一种或多种试剂合并，形成式(I)的化合物；和
(ii)回收式(I)的化合物的多晶型形式C；
其中步骤(i)和(ii)的至少一个步骤是在非无水条件下发生。
在某些实施方案中，除去保护基PG2的一种或多种试剂包括，但不限于：酸，比如HCl、HBr和TFA；碳酸盐碱，比如Na2CO3和K2CO3；氢氧化物碱，比如NaOH和KOH；锂碱，比如甲基锂、乙基锂、丙基锂、正丁基锂、正戊基锂和正己基锂；氧化剂，比如硝酸铈铵；氢化条件，比如环己二烯/Pd黑，及H2/碳Pd；TBAF，和BF3·Et2O。在一个实施方案中，非无水条件包括水，比如呈水蒸汽和/或液态水的形式。在一个实施方案中，如本文在别处描述的，非无水条件包括包含非水溶剂和液态水的溶剂系统。
在某些实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的多晶型形式C。在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的固体形式，其包括式(I)的化合物的形式C。在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的固体形式，其包括基本上纯的式(I)的化合物的形式C。在一个实施方案中，形式C可以通过具有在约10.4、约13.3和约24.3度2θ的X射线粉末衍射(XRPD)峰来表征。在某些实施方案中，形式C是通过具有包括在约208℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)来表征。在其它实施方案中，形式C是通过包括在约208℃的吸热和在约222℃的放热以及在约280℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)来表征。在某些实施方案中，形式C可以通过热重量分析来表征，其中观察到的重量损失%在约80℃为约1.7%和在约190℃下为约0.2%。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物的多晶型形式A的方法：
其中所述方法包括：
(i)将式(Ia)的化合物：
其中
PG2是选自下述的保护基：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、烷基、取代的烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基，和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基；
与除去保护基PG2的一种或多种试剂合并，形成式(I)的化合物；和
(ii)回收式(I)的化合物的多晶型形式A。
在某些实施方案中，步骤(ii)可以包括式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物、或水合物从单溶剂系统或从不同时包含乙酸乙酯和己烷的多溶剂系统中重结晶。在某些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：将式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物、或水合物溶于单溶剂系统或多溶剂系统中，除去残余固体物质，得到液体溶液，将所述液体溶液以一定速率冷却以实现形式A的结晶，及从该液体溶液回收形式A。
在某些实施方案中，除去保护基PG2的一种或多种试剂包括，但不限于：酸，比如HCl、HBr和TFA；碳酸盐碱，比如Na2CO3和K2CO3；氢氧化物碱，比如NaOH和KOH；锂碱，比如甲基锂、乙基锂、丙基锂、正丁 基锂、正戊基锂和正己基锂；氧化剂，比如硝酸铈铵；氢化条件，比如环己二烯/Pd黑，及H2/碳Pd；TBAF，及BF3·Et2O。
在一个实施方案中，本文提供一种组合物，其包括式(I)的化合物：
或其可药用盐、溶剂化物或水合物，和一种或多种可药用赋形剂。
在一个实施方案中，所述组合物包括多晶型形式C。在一个实施方案中，所述组合物包括式(I)的化合物的多晶型形式C和至少一种非形式C多晶型物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的混合物。例如，在某些实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式A。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式B。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式D。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式E。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式F。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式G。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式H。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式I。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式J。在其它实施方案中，所述组合物可以包括式(I)的化合物的多晶型形式C和非晶形形式或其可药用盐、溶剂化物、或水合物。在一个实施方案中，多晶型形式C与非形式C多晶型物的总量的比例为大于约1:1、大于约2:1、大于约3:1、大于约4:1、大于约5:1、大于约6:1、大于约7:1、大于约8:1或大于约9:1。在一个实施方案中，包括形式C的组合物为药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物包括至少约98%重量的式(I)的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在一个实施方案中，所述组合物包括式(I)的化合物的多晶型形式A和至少一种非形式A多晶型物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的混合物。例如，在某些实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式B。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式C。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形 式D。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式E。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式F。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式G。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式H。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式I。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式J。在其它实施方案中，所述组合物可以包括式(I)的化合物的多晶型形式A和非晶形形式或其可药用盐、溶剂化物、或水合物。在一个实施方案中，多晶型形式A与非形式A多晶型物的总量的比例为大于约1:1、大于约2:1、大于约3:1、大于约4:1、大于约5:1、大于约6:1、大于约7:1、大于约8:1或大于约9:1。在一个实施方案中，多晶型形式A与非形式A多晶型物的总量的比例为小于约1:1、小于约2:1、小于约3:1、小于约4:1、小于约5:1、小于约6:1、小于约7:1、小于约8:1或小于约9:1。在一个实施方案中，包括形式A的组合物是药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物包括至少约98%重量的式(I)的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在一个实施方案中，本文提供的组合物是固体剂型，其包括式(I)的化合物的多晶型物、或其可药用盐、溶剂化物、或水合物，和一种或多种可药用赋形剂。在一个实施方案中，本文提供的组合物是包括式(I)的化合物的多晶型物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的单一单位剂型。在一个实施方案中，本文提供的组合物是片剂或胶囊。在一个实施方案中，本文提供的组合物是胶囊。
在一个实施方案中，本文提供的组合物包括治疗有效量的式(I)的化合物的多晶型物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，治疗有效量为约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280、约290、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约600、约700、约800、约900或约1000mg以上。在一个实施方案中，本文提供的组合物包括至少一的可药用载体或赋形剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物包括一种或多种可药用载体或赋形剂，包括例如微晶纤维素、交聚维酮和/或硬脂酸镁。在一个实施方案中，本文提供的组合物是即时释放剂型。在某些实施方案中，本文提供的组合物是硬明胶胶囊。在某些实施方案中，本文提供的组合物是软明胶胶囊。在某些实施方案中，本文提供的组合物 包括式(I)的化合物的形式C。在某些实施方案中，本文提供的组合物包括式(I)的化合物的形式A。在某些实施方案中，本文提供的组合物包括式(I)的化合物的非晶形形式。在某些实施方案中，本文提供的组合物包括式(I)的化合物的两种或多种多晶型物或其可药用盐、溶剂化物或水合物，例如如本文描述的多晶型物A、B、C、D、E、F、G、H、I和J。
在其它实施方案中，本文提供的组合物为包括羧甲基纤维素和水的悬浮液。在一个实施方案中，本文提供的组合物可以进一步包括一种或多种赋形剂，比如例如聚山梨酯、聚乙二醇、环糊精、右旋糖、N-甲基吡咯烷酮、pH缓冲剂、稀盐酸、12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯、或其两种或多种的混合物。可用于示例性的剂型的其它赋形剂包括，但不限于：填充剂，比如乳糖、甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖、磷酸氢钙和微晶纤维素；崩解剂，比如交联羧甲纤维素钠和淀粉羟乙酸钠；助流剂，比如胶态二氧化硅、二氧化硅、硅酸镁和滑石；润滑剂，比如硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸；和表面活性剂，比如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、80和。
在一个实施方案中，本文提供的组合物用于治疗PI3K相关的病症(例如，本文在别处描述或本领域已知的疾病或病症)。在一个实施方案中，本文提供的组合物用于抑制PI3K激酶活性。如本文公开的这些方法中式(I)的化合物的功效已经描述在例如US2009/0312319中。
在一个实施方案中，本文提供一种治疗PI3K-相关病症(例如，本文在别处描述或本领域已知的疾病或病症)的方法，其中该方法包括向需要其的对象给药式(I)的化合物的多晶型物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，本文提供一种治疗PI3K-相关病症的方法，其中该方法包括向需要其的对象给药式(I)的化合物的多晶型物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，本文提供一种治疗PI3K-相关病症的方法，其中所述方法包括向需要其的对象给用本文提供的组合物。在一个实施方案中，所述方法包括向需要其的对象经口服、肠胃外或局部给药式(I)的化合物的多晶型物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物、或其组合物。在一个实施方案中，所述方法包括共同给药一种或多种另外的治疗剂或用一种或多种另外的疗法(例如放射疗法或外科手术)治疗对象。
附图说明
图1显示多晶型形式A的X射线粉末衍射(XRPD)。
图2显示多晶型形式B的XRPD。
图3显示多晶型形式C的XRPD。
图4显示多晶型形式D的XRPD。
图5显示多晶型形式E的XRPD。
图6显示多晶型形式F的XRPD。
图7显示多晶型形式G的XRPD。
图8显示多晶型形式H的XRPD。
图9显示多晶型形式I的XRPD。
图10显示多晶型形式J的XRPD。
图11显示式(I)的非晶形化合物的XRPD。
图12显示多晶型形式A的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图13显示多晶型形式B的DSC。
图14显示多晶型形式C的DSC。
图15显示多晶型形式D的DSC。
图16显示多晶型形式E的DSC。
图17显示多晶型形式F的DSC。
图18显示多晶型形式G的DSC。
图19显示多晶型形式H的DSC。
图20显示多晶型形式I的DSC。
图21显示多晶型形式J的DSC。
图22显示和多晶型形式A的DSC热分析图和热重量分析(TGA)。
图23显示多晶型形式C的两个DSC热分析图。
图24显示多晶型形式F的DSC和TGA。
图25显示一组用于在各种溶剂中形成结晶固体的测试的盐。
图26显示式(I)的化合物的多晶型形式G MTBE(叔丁基甲基醚)溶剂化物的单晶X射线结构。
图27显示多晶型形式C的FT-IR光谱。
图28显示多晶型形式C的1H-NMR光谱。
图29显示多晶型形式C的13C-NMR光谱。
图30显示多晶型形式C的动态蒸汽吸收(DVS)分析。
图31显示包含多晶型形式C的胶囊的代表性溶出曲线。
详细说明
本发明的某些特征与附加权利要求的具体特征一起阐述。参照阐述示例性实施方案的详细说明可以获得对本发明的各种特征和/或优点的理解。
虽然本文已经显示和描述了本发明的各种实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是提供这样的实施方案仅仅作为举例。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员可应当想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以根据本发明来使用本文描述的实施方案的各种替代方案。
I.定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科技术语具有与如本领域技术人员通常理解的相同的含义。
如在说明书和权利要求书中使用的单数形式的“一个”“一种”（不定冠词a、an）、“该”（定冠词the）包括复数的提及对象，除非上下文另有清楚的规定。
当本文对物理性质比如分子量或化学性质比如化学式使用范围时，范围的所有组合和子组合及其中的特定实施方案都打算包括在内。当提及数字或数值范围时的术语“约”意味着所提及数字或数值范围在试验变化性之内(或统计学实验误差之内)，因此，数字或数值范围可以例如在所述数字或数值范围的1%至15%之间、在1%至10%之间、在1%至5%之间、在0.5%至5%之间、在0.5%至1%之间变化。如本文公开的，数字或数值范围之前有术语“约”的每种情况也包括给定数的实施方案。例如，“约3℃”公开了温度为“3℃”的实施方案。术语“约”和“接近”在本文中可完全互换地使用。术语“在...之间”包括该范围的两个极限的端点数字。例如，“在3至5之间”描述的范围包括数字“3”和“5”。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“试剂”或“生物活性剂”或“第二活性剂”指生物学、药学或化学的化合物或其它部分。非限制性实例包括简单的或复杂的有机分子或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化疗化合物。各种化合物可以被合成，例如小分子和低聚物(例如低聚肽和低聚核苷酸)以及基于各种母核结构的合成有机化合物。另外，多种天然来源可提供用于筛选的化合物，比如植物或者动物提取物等。本领域技术人员可以容易地认识到对于本说明书的试剂的结构性质没有任何限制。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“激动剂”指具有引发或增加靶蛋白的生物功能的能力的化合物，无论增强或引发靶蛋白的活性或是其表达。因此，术语“激动剂”定义在靶蛋白的生物学作用的上下文中。尽管本文提供的激动剂可以特异性地与靶标相互作用(例如结合)，但是在该定义中也明确地包括通过与信号转导途径(所述靶蛋白是所述途径的成员)的其它成员相互作用而引发或者增强靶蛋白的生物活性的化合物。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换地使用，且其指具有抑制靶蛋白的生物功能的能力的化合物，无论抑制靶蛋白的活性还是抑制其表达。因此，术语“拮抗剂”和抑制剂”定义在靶蛋白的生物学作用的上下文中。尽管本文提供的拮抗剂可以特异性地与靶标相互作用(例如结合)，但是在该定义中也明确地包括通过与信号转导途径(所述靶蛋白是所述途径的成员)的其它成员相互作用而抑制靶蛋白的生物活性的化合物。在一个实施方案中，通过拮抗剂抑制的生物活性与肿瘤的发育、生长或扩散有关，或者例如如自身免疫疾病显示的不期望的免疫响应有关。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”指用于治疗肿瘤病症的任何试剂。一类剂包括化疗剂。如本文使用的，且除非另有说明，否则“化疗”指通过各种方法，包括静脉内、口服、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、透皮、含服或吸入或栓剂的形式向癌症患者给药一种或多种化疗药物和/或其它试剂。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“细胞增殖”指细胞数量由于分裂而改变的现象。在一个实施方案中，该术语也涵盖细胞生长，细胞形态因该细胞生长而与增殖性信号一致的改变(例如，尺寸增大)。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“共同给药”、“与...组合给药”及其语法上的同等物涵盖向动物同时或顺序给药两种或多种试剂。在一个实施方案中，试剂和/或其代谢物同时存在于动物中。在一个实施方案中，共同给药包括以单独组合物同时给药，以单独组合物在不同时间给药、或以存在两种试剂的组合物给药。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“有效量”或“治疗有效量”指足够实现预期应用或实现（包括，但不限于）如本文定义的疾病治疗的本文描述的化合物的量。治疗有效量可以根据预期应用(体外或体内)或待治疗的对象和疾病病症，例如对象的体重和年龄、疾病病症的严重程度、给药方式等而变化，其都可以由本领域普通技术人员确定。该术语也可以适用于可在靶细胞内诱导特定响应(例如减少血小板粘附和/或者细胞迁移)的剂量。具体剂量将取决于以下因素而改变：选择的特定化合物、依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药时间、给药化合物的组织和所运载化合物的物理递送系统。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“治疗”、“减轻”和“改善”在本文中可互换地使用，且指获得有益或期望结果（包括，但不限于治疗益处和/或预防益处）的方法。在一个实施方案中，治疗益处指根除或改善待治疗的潜在病症。在一个实施方案中，治疗益处是由根除或改善与潜在以病症相关的一种或多种生理学症状来获得，以使得在患者中观察到改善， 尽管患者可仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，可以将组合物给药至处于发展特定疾病风险的患者，或者给药至报道疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使可以进行或不可以进行该疾病的诊断。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“治疗效果”涵盖如本文描述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病症的出现、延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病症的进程，或其任意组合。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“信号转导”是将刺激或抑制信号传递到细胞和细胞内以引出细胞内应答的过程。信号转导途径的调节剂指调节映射至相同特异性信号转导途径的一种或多种细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号转导分子的活性。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”当施用于生物活性剂时，指与脱靶信号转导活性相比，试剂通过与靶标直接或交互相互作用而选择性地降低靶标信号转导活性的能力。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“在体内”指发生于对象身体内的事件。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“在体外”指发生于对象身体外的事件。例如，体外测定涵盖在对象测定外运行的任何测定。体外测定涵盖使用存活或死亡细胞的基于细胞的测定。在一个实施方案中，体外测定也涵盖不使用完整细胞的无细胞测定。
预期给药的“对象”包括，但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科对象(例如婴儿、儿童、青少年)或成年对象(例如，年轻人、中年人或老年人)和/或其它灵长类(例如，食蟹猴、猕猴)；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，比如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫、和/或狗；和/或禽类，包括商业相关的禽类，比如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“放射疗法”指使用执业医师已知的常规方法和组合物，使患者暴露于辐射发射体，比如发射α粒子的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线能量转移(LET)辐射发射体(例如，β发射体)、转化电子发射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)或高能辐射，包括而不限于X射线、γ射线和中子。
如本文使用的术语“合并”指使一种或多种化学实体与另外一种或多种化学实体相结合(association)。合并包括将一种或多种化合物加入到一种或多种化合物(相同或其它化学实体)的固体、液体或气体混合物或液体溶液或多相液体混合物中的方法。合并行为包括一种或多种化合物与另一种或多种化合物(相同或其他化学实体)反应(例如，键形成或裂解；盐形成、溶剂 化物形成、螯合或其它不改变键的结合)的方法。合并行为可以包括一种或多种化合物比如通过异构化(例如，互变异构、一种异构体从另一种异构体的拆分、外消旋作用）的改变。
如本文使用的术语“回收”包括，但不限于通过在如本文公开的方法步骤期间和/或之后收集得到一种或多种化合物的行为，及通过在如本文公开的方法步骤期间和/或之后将一种或多种化合物与一种或多种其它化学实体分离而获得一种或多种化合物的行为。术语“收集”指本领域已知用于该目的的任何行为，包括，但不限于从固体倾析母液以获得一种或多种化合物，及蒸发溶液或其它混合物中的以得到包括一种或多种化合物的固体、油或其它残余物。固体可以为结晶的、非结晶的、部分结晶的、非晶形的，其包含一种或多种多晶型，可变粒径、均匀粒径以及本领域已知的其它特征的颗粒状粉末。油可以在颜色和粘度方面变化，且包括呈非均匀混合物的一种或多种固体形式，以及本领域已知的其它特征。术语“分离”指本领域已知用于该目的的任何行为，包括，但不限于使用例如晶种结晶或无种结晶或其它沉淀技术(例如，将反溶剂加入到溶液中以诱导化合物沉淀；加热溶液，然后冷却以诱导化合物沉淀；用工具刮溶液表面以诱导化合物沉淀)及蒸馏技术从溶液或混合物分离一种或多种化合物。回收一种或多种化合物可以包括制备其盐、溶剂化物、水合物、螯合物或其它复合物，然后如上所述收集或分离。
如本文使用的公开的式(I)的“可药用形式”包括，但不限于其可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药、和同位素标记的衍生物、及其混合物。因此，术语“化学实体”也涵盖可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物、及其混合物。在某些实施方案中，公开的式(I)的可药用形式包括其盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，所述可药用形式为可药用盐。如本文使用的术语“可药用盐”指其在合理的医学判断范围内适用于与对象的组织接触而没有异常毒性、刺激、变态反应等，且与合理的益处/风险比相称的那些盐。可药用盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1–19中详细描述了可药用盐。本文提供的化合物的可药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。可衍生盐的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等。可衍生盐的有机酸包括，但不限于乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用无毒性酸 加成盐的实例为与无机酸比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸比如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过本领域使用的其它方法比如离子交换所形成的氨基的盐。其它的可药用盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。在某些实施方案中，可衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
由合适的碱衍生的可药用盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1–4烷基)4-盐。可衍生盐的无机碱包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以由其衍生盐的有机碱包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等，实例包括但不限于比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施方案中，可药用碱加成盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐或镁盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的盐。当合适时，进一步的可药用盐包括无毒性铵、季铵和使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子比如卤化物、氢氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。可以由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等，比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施方案中，可药用碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。二盐(即，两个抗衡离子)和高级盐(例如，三种或多种抗衡离子)涵盖在可药用盐的含义之内。
另外，如果本发明的化合物以酸加成盐获得，则游离碱可以通过碱化该酸性盐的溶液获得。相反地，如果产物为游离碱，则酸加成盐，特别是可药用加成盐，可以根据由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶于合适的有机溶剂中且用酸处理该溶液来产生。本领域技术人员应当认识到可用于制备无毒的可药用添加盐的各种合成方法。
在某些实施方案中，可药用形式为“溶剂化物”(例如，水合物)。如本文使用的术语“溶剂化物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂的化合物。溶剂化物可以为所公开的化合物或其可药用盐。当溶剂是水时，溶剂化物为“水合物”。可药用溶剂化物和水合物为例如可以包括1至约100、或1至约10、或1至约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。在某些实施方案中，水合物可以是通道水合物(channelhydrate)。应当理解，如本文使用的术语“化合物”涵盖化合物和化合物的溶剂化物、以及其混合物。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“前药”意味着指可以在生理条件下转化成或溶剂分解成本文描述的生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指可药用的生物学活性化合物的前体。前药可以在向对象给药时是非活性，但是在体内例如通过水解转化成活性化合物。在某些实施方案中，前药化合物通常提供以下优点：在哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性或延迟释放性(参见，例如Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。前药的讨论提供在Higuchi，T.,等人，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series，Vol.14，and in BioreversibleCarriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987中，这两篇文献都全文并入本文作为参考。术语“前药”也意味着包括任何共价键合的载体，当向哺乳动物对象给用这样的前药时，其在体内释放出活性化合物。如本文描述的活性化合物的前药可以通过修饰存在于活性式(I)中的官能团来制备，修饰方式使得修饰在常规处理或体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或氢硫基键合至任何基团的化合物，当活性式(I)的前药给药至对象时，其分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离氢硫基。前药的实例包括，但不限于：活性化合物中醇的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物；或活性化合物中胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物；等。前药的其它实例包括包含-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分的化合物。前药可以通常使用熟知的方法制备，比如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed.，1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，Elselvier，New York，1985)中描述的那些方法。
例如，如果所公开化合物或该化合物的可药用形式包含羧酸官能团，则前药可以包括通过用如下基团替换酸基的氢原子形成的可药用酯：比如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6 个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4到10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆油酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗琳子基-(C2-C3)烷基。
类似地，如果所公开化合物或该化合物的可药用形式包含醇官能团，则前药可以包括通过用如下基团替换醇基的氢原子形成：比如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基基团独立地选自天然产生的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(所述基团源于去除碳水化合物的半缩醛形式的羟基)。
如果所公开式(I)的化合物或式(I)的可药用形式包括胺官能团，则前药可以包括通过用如下基团替换胺基的氢原子形成：比如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R'各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苯甲基、天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H）、(C1-C6)烷基或苯甲基、-C(OY2)Y3（其中Y2为(C1-C4)烷基且Y3为(C1-C6)烷基）、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基、吗琳子基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
在某些实施方案中，所述可药用形式为异构体。“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”为仅仅原子的空间排列方式不同的异构体。如本文使用的术语“异构体”包括任何和所有的几何异构体和立体异构体。例如；“异构体”包括几何学双键顺式和反式异构体，也称为E–和Z–异构体；R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体和(l)-异构体、其外消旋混合物；及其它其混合物，皆落入本说明书范围之内。
围绕碳-碳双键的取代基可选地可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的相同侧，而“反式”表示取代基在双键的相对侧。围绕碳环的取代基的也可以称为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的相同侧，而“反式”表示取代基在环平面的相对侧。其中取代基引入在环平面的相同侧和相对侧的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。
“对映异构体”为具有互相不能重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的任何比例的混合物可以称为“外消旋”混合物。当合适时，术语“(±)”用于指外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定的。当式(I)为对映异构体时，各个手性碳的立体化学可以由R或S来规定。绝对构型未知的拆分的化合物可以指定为(+)或(-)，取决于其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。某些本文描述的化合物包含一个或多个不对称中心，且因此可以产生对映异构体、非对映异构体、及可以根据各个不对称原子的绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明化学实体、药物组合物和方法意味着包括所有这样的可能异构体，包括外消旋混合物、实质上光学纯的形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以例如使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规方法拆分。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“立体异构体纯的”指包括化合物的一种立体异构体且实质上不含该化合物的其它立体异构体的组合物或物质。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的相对对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将基本上不含该化合物的其它立体异构体(例如，非对映异构体或对映异构体、或同侧异构体或反侧异构体、或顺式或反式异构体)。典型的立体异构体纯的化合物包含大于约80%重量的化合物的一种立体异构体和小于约20%重量的该化合物的其它立体异构体、大于约90%重量的化合物的一种立体异构体和小于约10%重量的该化合物的其它立体异构体、大于约95%重量的化合物的一种立体异构体和小于约5%重量的该化合物的其它立体异构体、或大于约97%重量的化合物的一种立体异构体和小于约3%重量的该化合物的其它立体异构体。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“对映异构体纯的”指具有一个或多个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“对映异构体过量”和“非对映异构体过量”在本文中可互换地使用。在某些实施方案中，具有单个立体中心的化合物可以称为以“对映异构体过量”存在，而具有至少两个立体中心的化合物可以称为以“非对映异构体过量”存在。例如，术语“对映异构体过量”是本领域熟知的，且定义为：
因此，术语“对映异构体过量”与术语“光学纯度”相关，因为两者皆为同一现象的量度。ee的值为0到100的数，零为外消旋的而100为对映异构体纯的。过去可能称为98%光学纯的化合物现在更精确地由96%ee表征。90%ee反映出所述物质中存在95%的一种对映异构体和5%的另一种对映异构体。
本文描述的某些组合物包含对映异构体过量至少约50%、75%、90%、95%、或99%的S对映异构体。换句话说，所述组合物包含相对于R对映异构体而言对映异构体过量的S对映异构体。在其它实施方案中，本文描述的一些组合物包含至少约50%、75%、90%、95%或99%的对映异构体过量的R对映异构体。换句话说，组合物包含相对于S对映异构体而言对映异构体过量的R对映异构体。
例如，在某些实施方案中，异构体/对映异构体可以以基本上不含对应对映异构体提供，且如在本文中可互换使用，其也可以称为“光学富集的”、“对映异构体富集的”、“对映异构体纯的”和“非外消旋的”。这些术语指其中一个对映异构体的重量百分数大于另一种对映异构体在外消旋组合物的对照混合物中的量(例如，大于约1:1重量)的组合物。例如，S对映异构体的对映异构体富集的制品指相对于R对映异构体而言，具有大于约50%重量，比如至少约75%重量，进一步比如至少约80%重量的S对映异构体的组合物的制品。在某些实施方案中，该富集可以为大于约80%重量，提供“基本上对映异构体富集的”、“基本上对映异构体纯的”或“基本上非外消旋的”制品，其指相对于另一种对映异构体而言，具有至少约85%重量，比如至少约90%重量，且进一步比如至少约95%重量的一种对映异构体的组合物的制品。在某些实施方案中，本文提供的化合物由至少约90%重量的一种对映异构体组成。在其它实施方案中，式(I)由至少约95%、98%或99%重量的一种对映异构体组成。
在某些实施方案中，式(I)为(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在其它实施方案中，本文提供化合物的混合物，其中该混合物的单独化合物主要以(S)-或(R)-同分异构构型存在。例如，所述化合物混合物具有的(S)-对映异构体过量为大于约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.5%以上。在其它实施方案中，所述化合物混合物具有的(S)-对映异构体过量为大于约55%至约99.5%、大于约60%至约99.5%、大于约65%至约99.5%、大于约70%至约99.5%、大于约75%至约99.5%、大于约80%至约99.5%、大于约85%至约99.5%、大于约90%至约99.5%、大于约95%至约99.5%、大于约 96%至约99.5%、大于约97%至约99.5%、大于约98%至大于约99.5%、大于约99%至约99.5%以上。
I在其它实施方案中，所述化合物混合物具有的(R)-对映异构体纯度为大于约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.5%以上。在其它实施方案中，所述化合物混合物具有的(R)-对映异构体过量为大于约55%至约99.5%、大于约60%至约99.5%、大于约65%至约99.5%、大于约70%至约99.5%、大于约75%至约99.5%、大于约80%至约99.5%、大于约85%至约99.5%、大于约90%至约99.5%、大于约95%至约99.5%、大于约96%至约99.5%、大于约97%至约99.5%、大于约98%至大于约99.5%、大于约99%至约99.5%以上。
在其它实施方案中，除了其立体化学取向即(S)-或(R)-异构体之外，化合物混合物包含相同的化学实体。例如，如果本文公开的化合物具有-CH(R)-单元，且R不是氢，则对于每个相同的化学实体，-CH(R)-为(S)-或(R)-立体化学取向。在某些实施方案中，相同化学实体的混合物为(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一个实施方案中，相同化学实体(除了其立体化学取向之外)的混合物主要包含(S)-异构体或主要包含(R)-异构体。例如，相对于(R)-异构体，相同化学实体的混合物中的(S)-异构体的存在量为约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.5%以上。在某些实施方案中，相同化学实体的混合物的(S)-异构体的存在量为大于约55%至约99.5%、大于约60%至约99.5%、大于约65%至约99.5%、大于约70%至约99.5%、大于约75%至约99.5%、大于约80%至约99.5%、大于约85%至约99.5%、大于约90%至约99.5%、大于约95%至约99.5%、大于约96%至约99.5%、大于约97%至约99.5%、大于约98%至大于约99.5%、大于约99%至约99.5%以上的(S)-对映异构体过量。
在另一个实施方案中，相对于(S)-异构体，相同化学实体(除它们的立体化学取向之外)的混合物中(R)-异构体的存在量为约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.5%以上。在某些实施方案中，相同化学实体(它们的立体化学取向除外)的混合物的(R)-异构体的存在量为大于约55%至约99.5%、大于约60%至约99.5%、大于约65%至约99.5%、大于约70%至约99.5%、大于约75%至约99.5%、大于约80%至约99.5%、大于约85%至约99.5%、大于约90%至约99.5%、大于约95%至约99.5%、大于约96%至约 99.5%、大于约97%至约99.5%、大于约98%至大于约99.5%、大于约99%至约99.5%以上的(R)-对映异构体过量。
可以通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物分离对映异构体，所述方法包括手性高压液相色谱(HPLC)、手性盐的形成和结晶、或者通过不对称合成制备。参见例如Enantiomers，Racemates and Resolutions(Jacques编著，Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen等人，Tetrahedron33:2725(1977)；Stereochemistry of CarbonCompounds(E.L.Eliel编著，McGraw–Hill，NY，1962)；和Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions p.268(E.L.Eliel编著，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN1972)。
在某些实施方案中，可药用形式为互变异构体。如本文使用的术语“互变异构体”为一种类型的异构体，其包括由氢原子的至少一种形式迁移和化合价的至少一种变化(例如，单键至双键、三键至单键、或反之亦然)得到的两种或多种可互变化合物。“互变异构”包括质子转移或质子位移互变异构，其被认为是酸-碱化学过程的子集。“质子转移互变异构”或“质子位移互变异构”涉及质子的迁移，伴有键级的改变。互变异构体的精确比例互变异构体包括温度、溶剂和pH的一些因素。当可能互变(例如，在溶液中)时，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构(即，提供互变异构对的反应)可以通过酸或碱催化，且可以在没有外来试剂的作用或存在下发生。示例性的互变异构化包括，但不限于酮-至-烯醇；酰胺-至-酰亚胺；内酰胺-至内酰亚胺；烯胺-至-亚胺；和烯胺-至-(不同)烯胺的互变异构化。酮-烯醇互变异构化的一个实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是苯酚-酮互变异构化。酚-酮互变异构化的另一个实例是吡啶-4-醇和吡啶-4-(1H)-酮互变异构体的相互转化。
如本文定义的术语“式(I)”包括如下显示为(I-1)的其酰亚胺互变异构体及如下显示为(I-2)的其内酰亚胺互变异构体的(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：
如本文定义的术语“式(I)”包括如下显示为(I-1)的其酰亚胺互变异构体及如下显示为(I-2)的其内酰亚胺互变异构体的(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：
如本文使用的，且除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包括不同仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了用氘或氚置换氢，或由13C-或14C-富集的碳置换碳，或由13N-或15N-富集的氮置换氮，或由14O-、15O-、17O-、或18O-富集的氧置换氧，或由35Cl-、36Cl-或37Cl-富集的氯置换氯之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围之内。
在一个实施方案中，本发明的化合物也可以在构成该化合物的一个或多个原子位置包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素比如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。某些同位素标记的公开化合物(例如，用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布测定中。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素可以使得容易地制备和检测。进一步，用重同位素比如氘(即2H)取代可由于代谢稳定性更大(例如，体内半衰期延长或剂量需求减小)而赋予某些治疗优点。同位素标记的本发明化合物通常可以通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂 来制备。在某些实施方案中，本文提供也可以在构成该化合物的一个或多个原子位置包含非天然比例的原子同位素的化合物。本发明的化合物的所有同位素变化形式，无论是放射性的或非放射性的，都涵盖在本发明的范围之内。
如本文使用的，且除非另有说明，术语“溶剂”、“有机溶剂”或“惰性溶剂”各自指在结合该溶剂描述的反应条件下为惰性的溶剂，包括而不限于苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、己烷、庚烷、二噁烷、四氢呋喃、(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲基乙酰胺(“DMA”)、氯仿、亚甲基氯(二氯甲烷)、乙醚、甲醇、丁醇、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、2-丁酮(”MEK”)、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等。除非有相反的规定，否则在本文描述的反应中使用的溶剂为惰性有机溶剂。除非有相反的规定，否则对于每克的限量试剂而言，1cc(或mL)的溶剂构成1体积当量。
如本文使用的，且除非另有说明，“可药用载体”或“可药用赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对于可药用活性物质使用这样的介质和试剂是本领域已知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则将涵盖其在本发明的治疗组合物中的用途。补充活性成分也可以并入组合物中。
如本文使用的，且除非另有说明，否则本文可以使用“多晶型物”描述结晶物质，例如结晶形式。在某些实施方案中，如本文使用的“多晶型物”也意味着包括化合物或其盐的结晶形式和非晶形形式，包括例如结晶形式、多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶体、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物、互变异构形式、无序结晶形式和非晶形形式、以及其混合物，除非指定特定的结晶形式或非晶形形式。本发明的化合物包括那些化合物的结晶形式和非晶形形式，包括例如结晶形式、多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶体、非溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物、互变异构形式、无序结晶形式和非晶形形式或其盐、以及其混合物。
如本文使用的，且除非另有说明，否则本文描述的式(I)的化合物的特定形式(例如，式(I)的化合物的形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J或非晶形形式、或其混合物)特别地意味着涵盖式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的固体形式。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“固体形式”及本文中相关术语指包括本文提供的化合物或其盐或溶剂化物或水合物的物理形式，其不为液态或气态。固体形式可以为结晶的、非晶形的、无序结晶的、部分结晶的和/或部分非晶形的。
如本文使用的，且除非另有说明，否则当用于描述物质、组分或产物时，术语“结晶的”指该物质、组分或产物如例如通过X射线衍射测定时基本上为结晶的。参见，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Lippincott Williams&Wilkins，第21版(2005)。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“结晶形式”、“晶体形式”和本文的相关术语指包括给定物质的各种结晶材料，包括单组分晶体形式和多组分晶体形式，并且包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶体及其它分子复合物，以及盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的其它分子复合物、及其多晶型物。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以基本上不含非晶形形式和/或其它晶体形式。在其它实施方案中，物质的晶体形式可以包含以重量和/或摩尔计算约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%或约50%的一种或多种非晶形形式和/或其它晶体形式。
物质的某些晶体形式可以通过许多方法获得，比如而不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、有限空间(比如例如纳米孔或毛细管）中重结晶、表面或模板(比如例如聚合物)上重结晶、在添加剂(比如例如共晶体抗衡分子)的存在下重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、研磨、溶剂滴加研磨、微波诱导沉淀、超声处理诱导沉淀、激光诱导沉淀和/或从超临界流体沉淀。如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“分离”也涵盖纯化。
用于表征晶体形式和非晶形形式的技术可以包括，但不限于热解重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱学例如红外(IR)和拉曼光谱学、固态核磁共振(NMR)光谱学、光学显微法、热台光学显微法、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量法、溶出度研究和溶出度研究。
如本文使用的，且除非另有说明，否则当图表形式与光谱或数据(例如，XRPD、IR、拉曼和NMR光谱)结合使用时，术语“峰”指本领域技术人员所了解的并非可归于背景噪声的峰或其它特殊特征。术语“显著峰”指至少为光谱或数据中其它峰的中间尺寸(例如高度)或为光谱或数据中背景水平的至少1.5、2或2.5倍。
如本文使用的，且除非另有说明，否则本文使用的术语“非晶形”、非晶形形式”和相关术语指如通过X射线衍射测定时，所述物质、组分或产品基本上不是结晶的。在某些实施方案中，物质的非晶形形式可以基本上不含其它非晶形形式和/或晶体形式。在某些实施方案中，物质的非晶形形式可 以包含一种或多种无序结晶形式。在其它实施方案中，物质的非晶形形式可以包含以重量和/或摩尔计算约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%或约50%的一种或多种其它非晶形形式和/或晶体形式。物质的非晶形形式可以通过如本领域已知的许多方法获得。这样的方法包括，但不限于加热、熔融冷却、快速熔融冷却、溶剂蒸发、快速溶剂蒸发、去溶剂化、升华、研磨、低温研磨、喷雾干燥和冷冻干燥。
如本文使用的且除非另有说明，否则“基本上不含”化合物的组合物指该组合物包含小于约20%重量、小于约10%重量、小于约5重量、小于约3重量或小于约1%重量的化合物。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“基本上纯的”当用于描述本文描述化合物或复合物的多晶型物、晶体形式或固体形式时，其指该化合物或复合物的固体形式包括特定的多晶型物且基本上不含该化合物的其它多晶型和/或非晶形形式。一种代表性的基本上纯的多晶型物包含大于约80%重量的该化合物的一种多晶型形式和小于约20%重量的该化合物的其它多晶型形式和/或非晶形形式；大于约90%重量的该化合物的一种多晶型形式和小于约10%重量的该化合物的其它多晶型形式和/或非晶形形式；大于约95%重量的该化合物的一种多晶型形式和小于约5%重量的该化合物的其它多晶型形式和/或非晶形形式；大于约97%重量的该化合物的一种多晶型形式和小于约1%重量的该化合物的其它多晶型形式和/或非晶形形式。
如本文使用的，且除非另有说明，否则晶格中“基本上不含”水和/或溶剂的晶体形式在晶格中具有一定量水和/或溶剂，在某些实施方案中，该水和/或溶剂接近检测限，在其它实施方案中，处于近似检测限，且在其它实施方案中，处于近似低于检测限，该检测限是在当使用常规固态分析技术例如本文描述的技术测量时晶格中溶剂和/或水的检测限。在某些实施方案中，用于测定晶格中水和/或溶剂的量的固态分析技术是热重量分析。在其它实施方案中，用于测定晶格中水和/或溶剂的量的固态分析技术是Karl Fischer分析。在其它实施方案中，晶格中“基本上不含”水和/或溶剂的晶体形式具有一定量的水和/或溶剂，该量以晶体形式的总重量计小于约5%、小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%、小于约0.9%、小于约0.8%、小于约0.7%、小于约0.6%、小于约0.5%、小于约0.4%、小于约0.3%、小于约0.2%、小于约0.1%、小于约0.05%或小于约0.01%。
如本文使用的，“纯的”即基本上不含其它结晶形式或非晶形形式的结晶形式或非晶形形式，包含小于约10%重量的一种或多种其它其它结晶形式或非晶形形式、小于约5%重量的一种或多种其它其它结晶形式或非晶形形 式、小于约3%重量的一种或多种其它其它结晶形式或非晶形形式、小于约1%重量的一种或多种其它其它结晶形式或非晶形形式。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“稳定的”指化合物或组合物的化学构成或物理状态不容易分解或改变。本文提供的稳定的组合物或剂型在正常制备或储存条件下不会显著地分解。在某些实施方案中，当与剂型或剂量形式结合使用时，术语“稳定的”指该剂型或剂量形式的活性成分的化学构成或物理状态保持不变达规定的时间量，且不会显著地降解或聚集或变成另外修饰的(例如，如例如通过HPLC、FTIR或XRPD测定的)。在某些实施方案中，约70%以上、约80%以上、约90%以上、约95%以上、约98%以上、或约99%以上的化合物在规定期限之后保持不变。在一个实施方案中，本文提供的多晶型物在长期储存时稳定(例如，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、42、48、54、60或大于约60个月之后，多晶型形式没有任何显著的变化)。
特定官能团和化学术语的定义更详细地描述如下。化学元素是根据PeriodicTable of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，第75版(内封面)来鉴定，且特定官能团通常是如其中描述的所定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述在Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito，1999；Smith 和March March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some ModernMethods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987中。
当列出值的范围时，该范围预期涵盖该范围之内的各个值和子范围。例如，“C1-6烷基”预期涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
“烷基”指直链或支链烃链基团，其仅仅由碳和氢原子组成，不包含不饱和现象，具有1至10个碳原子(例如，C1-C10烷基)。每当其出现在本文时，数值范围比如“1至10”指给定范围内的各个整数；例如，“1至10个碳原子”指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括10个碳原子组成，但是当前定义也涵盖位指定数值范围下出现的术语“烷基”。在某些实施方案中，其为C1-C6烷基。在某些实施方案中，烷基具有1至10、1至6、或1至3个碳原子。代表性的饱和的直链烷基包括，但不限于-甲基、-乙基、-正-丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和的支链烷基包括， 但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。烷基由单键连接至母体分子。除非在说明书中另有说明，否则烷基任选地被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2,-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或–O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
“全卤烷基”指其中所有氢原子已经被选自氟、氯、溴和碘的卤素替代的烷基。在某些实施方案中，所有氢原子各自被氟替代。在某些实施方案中，所有氢原子各自被氯替代。全卤烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
“烯基”指直链或支链烃链基团，其仅仅由碳和氢原子组成，包含至少一个双键，具有2至10个碳原子(即，C2-C10烯基)。每当其出现在本文时，数值范围比如“2至10”指给定范围内的各个整数；例如，“2至10个碳原子”指烯基可以由2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括10个碳原子组成。在某些实施方案中，烯基包括两个至八个碳原子。在其它实施方案中，烯基包括两个至五个碳原子(例如，C2-C5烯基)。烯基通过单键连接至母体分子结构，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。一个或多个碳-碳双键可以为内部双键(比如，在2-丁烯基中)或未端双键(比如，在1-丁烯基中)。C2–4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1–丙烯基(C3)、2–丙烯基(C3)、1–丁烯基(C4)、2–丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基的实例包括前述C2–4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非在说明书中另有说明，否则烯基任选地 被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或–O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
“炔基”指直链或支链烃链基团，其仅仅由碳和氢原子组成，包含至少一个三键，具有2至10个碳原子(即，C2-C10炔基)。每当其出现在本文时，数值范围比如“2至10”指给定范围内的各个整数；例如，“2至10个碳原子”指炔基可以由2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括10个碳原子组成。在某些实施方案中，炔基包括两个至八个碳原子。在其它实施方案中，炔基具有两个至五个碳原子(例如，C2-C5炔基)。炔基通过单键连接至母体分子结构，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有说明，否则炔基任选地被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或–O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
术语“烷氧基”指基团-O-烷基，其包括1至10个碳原子的直链、支链、环状构型及其组合，经由氧连接到母体分子结构。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己基氧等。“低级烷氧基”指包含1至6个碳的烷氧基。在某些实施方案中，C1-C4烷氧基为涵盖1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷氧基。除非说明书中另有说明，否则烷氧基任选地被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或–O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。术语“烯氧基”和“炔氧基”与“烷氧基”的上述说明对应，其中前缀“烷”分别被"烯基"和"炔基"所替代，并且母体“烯基”或“炔基”术语为如本文描述的。
术语“烷氧基羰基”指通过具有1至10个碳原子的羰基与母体分子结构连接的式(烷氧基)(C=O)的基团。因此，C1-C6烷氧基羰基为由其氧与羰基连接基连接的具有1至6个碳原子的烷氧基。C1-C6名称在原子计数上并不包括羰基碳。“低级烷氧基羰基”指其中烷氧基的烷基部分为低级烷基的烷氧基羰基。在某些实施方案中，C1-C4烷氧基为涵盖1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷氧基。除非说明书中另有说明，否则烷氧基羰基任选地被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N( Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或–O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。术语“烯氧基羰基”和“炔氧基羰基”与“烷氧基羰基”的上述说明对应，其中前缀"烷"分别被“烯基”和“炔基”所替代，并且母体"烯基"或"炔基"术语为如本文描述的。
“酰基”指R-C(O)-基团，比如但不限于(烷基)-C(O)-、(烯基)-C(O)-、(炔基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-，(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能基连接至母体分子结构。在某些实施方案中，其为C1-C10酰基，其指酰基的例如烷基、烯基、炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基部分加羰基碳的链或环原子的总数。例如，C4-酰基具有三个其它环或链原子加羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子计入链或环原子的总数。除非说明书中另有说明，否则酰氧基的“R”可以任选地被独立地包括下述的一个或多个取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个a独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
“酰氧基”指R(C=O)O-基团，其中“R”可以为烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基，其为如本文描述的。酰氧基通过氧官能基连接至母体分子结构。在某些实施方案中，酰氧基为C1-C4酰氧基，其该酰氧基的烷基、烯基、炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基部分加酰基的羰基碳的链或环原子的总数，即C4-酰氧基具有三个其它环或链原子加羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，则杂 环或链原子计入链或环原子的总数。除非说明书中另有说明，否则酰氧基的“R”可以任选地被独立地包括下述的一个或多个取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
“氨基”或“胺”指-N(Rb)2、-N(Rb)Rb-或–RbN(Rb)Rb-基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。当-N(Rb)2基团具有两个非氢的Rb时，它们可以与氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-N(Rb)2意味着包括，但不局限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非说明书中另有说明，否则氨基任选地被独立地包括下述的一个或多个取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2，N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或–O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
术语“胺”和“氨基”也指基团-N+(H)(Ra)O-和-N+(Ra)(Ra)O-的N-氧化物，Ra如上所述，其中N-氧化物通过N原子键合母体分子结构。N-氧化物可以根据用例如过氧化氢或间-氯过氧苯甲酸处理相应的氨基来制备。本领域技术人员熟知进行N-氧化的反应条件。
“酰胺”或“酰氨基”指式-C(O)N(Rb)2或-NRbC(O)Rb的化学部分，其中Rb独立地被选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。在某些实施方案中，该基团为C1-C4酰氨基或酰胺基，其包括计入基团中碳总数的酰胺羰基。当–C(O)N(Rb)2具有两个不同于氢的Rb时，它们可以与氮原子组合以形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-C(O)N(Rb)2基团的N(Rb)2部分意味着包括，但不局限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非说明书中另有说明，酰氨基Rb基团任选地被独立地包括下述的一个或多个取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
术语“酰胺”或“酰氨基”包括氨基酸或肽分子。本文描述化合物上任何胺、羟基或羧基侧链都可以转化成酰胺基。制备这样的酰胺的方法和特定基团是本领域技术人员已知的，且可以容易地在参考源比如Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999中找到，其全部内容均通过引入并入本文。
“脒基”指–C(=NRb)N(Rb)2和–N(Rb)-C(=NRb)-基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂 芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。
“芳香族”或“芳基”指具有六至十个环原子的基团(例如，C6-C10芳香族或C6-C10芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子系统的环，该环为碳环(例如，苯基、芴基和萘基)。例如，由取代的苯衍生物形成且在环原子处具有自由化合价的二价基团称为取代的亚苯基。在其它实施方案中，通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子而名称为“-基”结尾的单价多环烃基衍生的二价基团通过将“亚”加入到相应单价基团的名称来命名，例如具有两个连接点的萘基称为亚萘基。每当出现在本文中时，数值范围比如“6至10个芳基”指该给定范围内的各个整数；例如，“6至10个环原子”意味着芳基可以由6个环原子、7个环原子等，至多且包括10个环原子组成。该术语包括单环或稠环多环(即，共用相邻的环原子对的环)基团。除非在说明书中另有说明，否则芳基部分可以任选地被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或–O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
“芳烷基”或“芳基烷基”指(芳基)烷基基团，其中芳基和烷基为如本文公开的，并且其可以任选地被一个或多个分别描述为用于芳基和烷基的合适的取代基取代。“芳烷基/芳基烷基”通过烷基键合至母体分子结构。术语“芳烯基/芳基烯基”和“芳炔基/芳基炔基”反映“芳烷基/芳基烷基”的上述说明，其中“烷基”分别被“烯基”或“炔基”替代，并且“烯基”或“炔基”术语为如本文描述的。
“叠氮化物”指–N3基团。
“氨基甲酸酯”指下述基团的任一个：–O-(C=O)-N(Rb)-、-O-(C=O)-N(Rb)2、–N(Rb)-(C=O)-O-和–N(Rb)-(C=O)-ORb，其中每个Rb独立地选自：烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。
“碳酸根”指–O-(C=O)-O-基团。
“羰基”指–(C=O)-基团。
“羧醛基”指–(C=O)H基团。
“羧基”指–(C=O)OH基团。
“氰基”指–CN基团。
“环烷基”和“碳环基”各自指仅仅包含碳和氢且可以为饱和的或部分不饱和的单环或多环基团。如果碳环包含至少一个双键，则部分不饱和的环烷基可以称为“环烯基”，或者如果碳环包含至少一个三键，则部分不饱和的环烷基可以称为“环炔基”。环烷基包括具有3到10个环原子的基团(即，C3-C10环烷基)。每当其出现在本文中时，数值范围比如“3至10”指给定范围内的各个整数；例如，“3至10个碳原子”指环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等，至多且包括10个碳原子组成。术语“环烷基”也包括不包含杂原子的桥连和螺旋稠合的环状结构。该术语还包括或稠环多环(即，共用相邻环原子对的环)基团。在某些实施方案中，其为C3-C8环烷基。在某些实施方案中，其为C3-C5环烷基。环烷基的说明性的实例包括，但不限于下述部分∶C3-6碳环基基团，包括而不限于环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。C3-8碳环基的实例包括前述的C3–6碳环基以及环庚基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、二环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。C3-10碳环基的实例包括前述的C3–8碳环基以及八氢–1H–茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非在说明书中另有说明，否则环烷基任选地被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立 地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
“酯”指式-COOR的基团，其中R选自：烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、hetero环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基。本文描述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以酯化。用于制备这样的酯的方法和特定基团是本领域技术人员已知的，且可以容易地在参考源比如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，JohnWiley&Sons，New York，NY，1999中找到，其全部内容均通过引入并入本文。除非在说明书中另有说明，否则酯基可以任选地被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
“醚”指–Rb-O-Rb-基团，其中每个Rb独立地被选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。
“卤素”、“卤化物”、或可选地“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括烷基、烯基、炔基和烷氧基结构，其被一个或多个卤素基团或其组合取代。例如，术语“氟代烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤素为氟，比如但不限于三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基，等。烷基、 烯基、炔基和烷氧基各自为如本文定义的，且可以任选地进一步被如本文定义的所取代。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别包括具有一个或多个不同于碳的骨架链原子(例如氧、氮、硫、磷或其组合)的烷基、烯基或炔基。可以给定数值范围，例如，C1-C4杂烷基指总的链长，在该实施例中，其为4个原子长。例如–CH2OCH2CH3基团称为“C4”杂烷基，其在原子链长中包括杂原子中心。与母体分子结构的连接可以经由杂烷基链中的杂原子或碳实现。例如，含N杂烷基部分指其中至少一个骨架原子为氮原子的基团。杂烷基中一个或多个杂原子任选地被氧化。如果存在，则一个或多个氮原子也可以任选地被季铵化。例如，杂烷基也包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的骨架链。示例性的杂烷基基团包括而不限于醚，比如甲氧基乙烷基(–CH2CH2OCH3)、乙氧基甲烷基(–CH2OCH2CH3)、(甲氧基甲氧基)乙烷基(–CH2CH2OCH2OCH3)、(甲氧基甲氧基)甲烷基(–CH2OCH2OCH3)和(甲氧基乙氧基)甲烷基(–CH2OCH2CH2OCH3)等；胺，比如–CH2CH2NHCH3、–CH2CH2N(CH3)2、–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH2CH3)(CH3)等。杂烷基、杂烯基和杂炔基可以各自任选地被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或–O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
“杂芳基”或可选地“杂芳香族”指5–18元单环或多环(例如二环或三环的)芳香环系统的基团(例如，具有共用在一个环状阵列中的6、10或14个p(π)电子)，其具有提供于该芳香环系统中的环碳原子和1–6个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5–18元杂芳基”)。杂芳基多环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。每当其出现在本文中时，数值范围比如“5至18”指给定范围内的各个整数；例如，“5至18个环原 子”指杂芳基基团可以由5个环原子、6个环原子等，至多且包括18个环原子组成。例如，通过由具有自由价的原子除去一个氢原子而得到名称“-基”结尾的单价杂芳基衍生的二价基团是通过将“亚基”加入到相应单价基团的名称来命名的，例如具有两个连接点的吡啶基基团为吡啶亚基。
例如，包含N的“杂芳香族”或“杂芳基”部分指其中环的至少一个骨架原子为氮原子的芳香基。杂芳基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子也可以任选地被季铵化。杂芳基也包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，比如吡啶基N-氧化物。杂芳基通过任何环原子连接到母体分子结构。
“杂芳基”也包括如下环系统：其中如上定义的杂芳基环稠合一个或多个碳环基，其中与母体分子结构连接点是在碳环基或杂芳基环上，或者其中如上定义的杂芳基环稠合一个或多个环烷基或杂环基，其中与母体分子结构的连接点在杂芳基环上。对于其中一个环不包含杂原子的多环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，与母体分子结构的连接点可以在任何一个环，即可以在带有杂原子的环上(例如，2–吲哚基)或不包含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。在某些实施方案中，杂芳基为具有提供在该芳香环系统中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-10元杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基为具有提供在该芳香环系统中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基为具有提供在该芳香环系统中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳香环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂芳基”)。在某些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在某些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在某些实施方案中，5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。
杂芳基的实例包括，但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二嗪基、苯并[b][1,4]dioxepinyl、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊基[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊基[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7- 二氢-5H-苯并[6,7]环七[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]嘧啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲撑-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H--吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基(thiapyranyl)、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基(pridinyl)和硫苯基(即噻吩基)。除非在说明书中另有说明，否则杂芳基部分任选地被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
“杂环基”、“杂环烷基”或“杂碳环基”各自指包括至少一个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的任何3至18-元非芳族基单环或多环部分。杂环基可以是单环、二环、三环或四环环系统，其中多环环系统可以是稠合、桥连或螺环系统。杂环基多环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。杂环基基团可以饱和的或部分不饱和的。如果杂环基包含至少一个双键，则部分不饱和的杂环烷基可以称为“杂环烯基”，或者如果杂环基包含至少一个三键，则部分不饱和的杂环烷基可以称为“杂环炔基”。每当其在本文中出 现时，数值范围比如“5至18”指给定范围内的各个整数；例如，“5至18环原子”指杂环基可以由5个环原子、6个环原子等，至多且包括8个环原子组成。例如，通过由具有自由价的原子除去一个氢原子而由名称“-基”结尾的单价杂环基衍生的二价基团是通过将“亚基”加入到相应单价基团的名称来命名的，例如具有两个连接点的哌啶基团为亚哌啶基。
包含N-的杂环基部分指其中至少一个环原子为氮原子的非芳香基。杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在，则一个或多个氮原子可以任选地季铵化。杂环基也包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，比如哌啶基N-氧化物。杂环基通过任何环的任何原子连接至母体分子结构。
“杂环基”也包括其中如上定义的杂环基环稠合一个或多个碳环基的环系统，其中连接点在碳环基环或杂环基环上，或者如上定义的杂环基环稠合一个或多个芳基或杂芳基的环系统，其中与母体分子结构的连接点是在杂环基环上。在某些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“3-10元杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂环基”)。在某些实施方案中，5–6元杂环基具有1–3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在某些实施方案中，5–6元杂环基具有1–2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在某些实施方案中，5–6元杂环基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。
包含1个杂原子的示例性的3–元杂环基包括而不限于氮丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基、thiorenyl。包含1个杂原子的示例性的4-元杂环基包括而不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。包含1个杂原子的示例性的5–元杂环基包括而不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢硫苯基、二氢硫苯基、吡咯烷基、二氢吡咯烷基和吡咯基-2,5-二酮。包含2个杂原子的示例性的5–元杂环基包括而不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊基和二硫杂环戊基。包含3个杂原子的示例性5元杂环基包括，但不限于三唑啉基(triazolinyl)、噁二唑啉基(oxadiazolinyl)以及噻二唑啉基(thiadiazolinyl)。包含1个杂原子的示例性6元杂环基包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及噻烷基。包含2个杂原子的示例性6–元杂环基包括而不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基和三嗪烷基。包含1个杂原子的示例性7元杂环基包括而不限于氮杂环庚烷基、氧杂环 庚烷基以及硫杂环庚烷基。包含1个杂原子的示例性8元杂环基包括而不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基以及硫杂环辛烷基。示例性的二环杂环基包括而不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-–1,8–萘啶基、八氢吡咯并[3,2–b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、1H–苯并[e][1,4]di氮杂卓基、1,4,5,7–四氢吡喃并[3,4–b]吡咯基、5,6–二氢–4H–呋喃并[3,2–b]吡咯基、6,7-二氢–5H–呋喃并[3,2–b]吡喃基、5,7-二氢–4H–噻吩并[2,3–c]吡喃基、2,3-二氢–1H–吡咯并[2,3–b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3–b]吡啶基、4,5,6,7–四氢–1H–吡咯并[2,3–b]吡啶基、4,5,6,7–四氢呋喃并[3,2–c]吡啶基、4,5,6,7–四氢噻吩并[3,2–b]吡啶基、1,2,3,4–四氢–1,6–萘啶基等。
除非在说明书中另有说明，否则杂芳基部分任选地被一个或多个独立地包括下述的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或–O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以任选地如本文定义的被取代。
“硝基”指-NO2基团。
“磷酸根”指–O-P(=O)(ORb)2基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。在某些实施方案中，当Ra为氢且取决于pH时，则氢可以被合适的带电抗衡离子所取代。
“亚氨基”指“-(C=N)-Rb”基团，其中Rb选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。
“膦酸根”指-O-P(=O)(Rb)(ORb)基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。在某些实施方案中，当Ra为氢且取决于pH时，则氢可以被合适的带电抗衡离子所取代。
“亚膦酸根”指–P(=O)(Rb)(ORb)基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。在某些实施方案中，当Ra为氢且取决于pH时，则氢可以被合适的带电抗衡离子所取代。
如本文使用的术语“取代的”或“取代”指基团原子(例如碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基替代，例如当取代氢时得到稳定化合物的取代基，例如化合物不同自发地经历比如重排、环化、消除或其它反应的转化的化合物。除非另有说明，否则“取代的”基团可以在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中超过一个位置被取代时，取代基处于相同或不同的位置。取代基包括一个或多个分别地且独立地选自下述的基团：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、叠氮化物、碳酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤烷氧基、卤代烷基、酯、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧代、硫酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、亚砜基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2),–O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤烷基、碳环基、碳杂烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或heteroarylalkyl且这些部分中的每个可以任选地如本 文定义的被取代。例如，环烷基取代基可以具有在一个或多个环碳上取代的卤化物等。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，且可以在上述参考文献比如Greene和Wuts中找到。
“甲硅烷基”指–Si(Rb)3基团，其中每个Rb独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。
“硫烷基(Sulfanyl)”、“硫化物”和“硫基(thio)”各自指基团-S-Rb，其中Rb选自：烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。例如，“烷硫基”指“烷基-S-”基团，且“芳硫基”指“芳基-S-”基团，其各自通过S原子结合到母体分子基团。术语“硫化物”、“硫醇”、“巯基”和“硫醇”也可以各自指基团–RbSH。
“亚硫酰基”或“亚砜”指-S(O)-Rb基团，其中对于“亚硫酰基”而言，Rb为H，且对于“亚砜”而言，Rb选自：烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。
“磺酰基”或砜”指-S(O2)-Rb基团，其中Rb选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。
“磺酰胺基”或“亚磺酰氨基”指下述基团：–S(=O)2-N(Rb)2、-N(Rb)-S(=O)2-Rb、–S(=O)2-N(Rb)-或-N(Rb)-S(=O)2-，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。–S(=O)2-N(Rb)2中的Rb基团与它们连接的氮结合在一起形成4-、5-、6-或7-元杂环基环。在某些实施方案中，该术语指C1-C4磺酰氧基，其中磺酰胺中的每个Rb总共包含1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。
“磺基(Sulfoxyl)”或“亚砜”指–S(=O)2OH基团。
“磺酸酯基”指–S(=O)2-ORb基团，其中Rb选自：烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。
“硫代羰基”指–(C=S)-基团。
“脲基”指–N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2或–N(Rb)-(C=O)-N(Rb)-基团，其中每个Rb独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非说明书中另有说明，否则该部分的每一个本身可以任选地如本文描述的被取代。
当取代基由它们的从左至右书写的常规化学式指出时，它们同样包括通过从右至左书写该结构所得到的在化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
II.化合物、组合物及其制备方法
在一个实施方案中，本文提供式(I)的化合物的多晶型形式：
本文称为式(I)的化合物的的形式A，形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形形式、或其盐、溶剂化物或水合物；或其两种或多种的混合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物的多晶型形式可以为结晶形式、部分结晶形式、非晶形形式、或结晶形式和/或非晶形形式的混合物。
在一个实施方案中，本文提供式(I)的化合物的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形形式、或其可药用盐、溶剂化物或水合物，或其两种或多种的混合物。在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形形式、或其 可药用盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形形式、或其可药用盐、溶剂化物或水合物，或其两种或多种的混合物，其为基本上纯的。在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为热稳定的。在一个实施方案中，本文提供的多晶型物在长期储存之后稳定(例如，在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约18、约24、约30、约36、约42、约48、约54、约60或大于约60个月之后，多晶型形式没有显著的变化)。在一个实施方案中，在贮存一定时期之后，小于约20%、小于约10%、小于约9%、小于约8%、小于约7%、小于约6%、小于约5%、小于约4%、小于约3%、小于约2%或小于约1%w/w的本文提供的多晶型物转化成其它多晶型物。
在某些实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的多晶型形式C。在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的固体形式，其包含式(I)的化合物的形式C。在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的固体形式，其包括基本上纯的式(I)的化合物的形式C。在一个实施方案中，形式C可以通过具有的X射线粉末衍射(XRPD)峰位于约10.4、约13.3和约24.3度2θ来表征。在某些实施方案中，形式C是通过包含在约208℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)来表征。在某些实施方案中，形式C可以通过其中观察到%重量损失在约80℃下为约1.7%和在约190℃下为约0.2%的热重量分析来表征。
在一个实施方案中，非形式C多晶型物为式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物、或水合物(例如，结晶形式、非晶形形式、或结晶形式和/或非晶形形式的混合物)的固体形式，该固体形式不是式(I)的化合物的多晶型形式C。在一个实施方案中，非形式C多晶型物为式(I)的化合物的形式A，形式B、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形形式、或其盐、溶剂化物或水合物；或其两种或多种的混合物。在一个实施方案中，非形式C多晶型物可以包括至少约50%重量的式(I)的化合物的多晶型形式A。在一个实施方案中，非形式C多晶型物(例如形式A或形式B)可以从包含形式C的组合物获得。
在某些实施方案中，本文提供的式(I)的化合物的盐衍生自下述酸的盐：L-酒石酸、对甲苯磺酸、D-葡糖醛酸(glucaronic acid)、乙烷-1,2-二磺酸(EDSA)、2-萘磺酸(NSA)、盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、柠檬酸、萘-1,5-二磺酸(NDSA)、DL-扁桃酸、富马酸、硫酸、马来酸、甲磺酸(MSA)、苯磺酸(BSA)、乙磺酸(ESA)、L-苹果酸、磷酸或氨基乙烷磺酸(牛磺酸)。在某 些实施方案中，本文提供的式(I)的化合物的盐为单酸盐或双酸盐。在某些实施方案中，本文提供的式(I)的化合物的盐为HCl盐(例如，单HCl盐或双HCl盐)、或其溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供的式(I)的化合物的盐、溶剂化物或水合物为结晶物质、部分结晶物质或非晶形物质或一种或多种结晶形式和/或非晶形形式的混合物。
在一个实施方案中，本文提供一种组合物，其包括式(I)的化合物：
或其可药用盐、溶剂化物或水合物，和一种或多种可药用赋形剂。
在一个实施方案中，所述组合物包括多晶型形式C。在一个实施方案中，所述组合物包括式(I)的化合物的多晶型形式C和至少一种非形式C多晶型物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的混合物。例如，在某些实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式A。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式B。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式D。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式E。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式F。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式G。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式H。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式I。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式C和多晶型形式J。在其它实施方案中，所述组合物可以包括式(I)的化合物的多晶型形式C和非晶形形式或其可药用盐、溶剂化物、或水合物。在一个实施方案中，多晶型形式C与非形式C多晶型物的总量的比例为大于约1:1、大于约2:1、大于约3:1、大于约4:1、大于约5:1、大于约6:1、大于约7:1、大于约8:1或大于约9:1.在一个实施方案中，包括形式C的组合物为药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物包括至少约98%重量的式(I)的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在一个实施方案中，所述组合物包括式(I)的化合物的多晶型形式A和至少一种非形式A多晶型物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的混合物。 例如，在某些实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式B。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式C。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式D。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式E。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式F。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式G。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式H。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式I。在其它实施方案中，所述组合物可以包括多晶型形式A和多晶型形式J。在其它实施方案中，所述组合物可以包括式(I)的化合物的多晶型形式A和非晶形形式或其可药用盐、溶剂化物、或水合物。在一个实施方案中，多晶型形式A与非形式A多晶型物的总量的比例为大于约1:1、大于约2:1、大于约3:1、大于约4:1、大于约5:1、大于约6:1、大于约7:1、大于约8:1或大于约9:1.在一个实施方案中，多晶型形式A与非形式A多晶型物的总量的比例为小于约1:1、小于约2:1、小于约3:1、小于约4:1、小于约5:1、小于约6:1、小于约7:1、小于约8:1或小于约9:1。在一个实施方案中，包括形式A的组合物为药物组合物。在一个实施方案中，所述组合物包括至少约98%重量的式(I)的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，本文提供一种组合物，其包括治疗有效量的式(I)的化合物：
或其可药用盐、溶剂化物或水合物；和一种或多种可药用赋形剂。
在一个实施方案中，所述组合物包括式(I)的化合物的多晶型形式C。在一个实施方案中，所述组合物可以进一步包括式(I)的化合物的一种或多种非形式C多晶型物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物。在某些实施方案中，多晶型形式C与非形式C多晶型物的总量的比例为大于约1:1、大于约2:1、大于约3:1、大于约4:1、大于约5:1、大于约6:1、大于约7:1、大于约8:1或大于约9:1.在一个实施方案中，所述组合物包括式(I)的化合物的多晶型形式A。在一个实施方案中，所述组合物可以进一步包括式(I)的化 合物的一种或多种非形式A多晶型物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物。在某些实施方案中，多晶型形式A与非形式A多晶型物的总量的比例为大于约1:1、大于约2:1、大于约3:1、大于约4:1、大于约5:1、大于约6:1、大于约7:1、大于约8:1或大于约9:1。在某些实施方案中，多晶型形式A与非形式A多晶型物的总量的比例为小于约1:1、小于约2:1、小于约3:1、小于约4:1、小于约5:1、小于约6:1、小于约7:1、小于约8:1或小于约9:1.
在一个实施方案中，本文提供的多晶型形式用于制备药物制剂，且可以利用产生结晶形式和半结晶形式的结晶方法或获得非晶形形式的固化方法来获得。在某些实施方案中，结晶是通过在反应混合物中产生式(I)的化合物，且从该反应混合物回收多晶型物，或者通过将式(I)的化合物溶于溶剂中，任选地加热，接着通过冷却和/或加入反溶剂使产物结晶/固化一定时期来进行。结晶或凝固可以接着在控制条件下进行干燥直到在最终多晶型形式中达到一定的水含量。
在一个实施方案中，本文提供制备式(I)的化合物的一种或多种多晶型物：
或其可药用盐、溶剂化物或水合物的方法。根据本文提供的方法制备的多晶型物包括式(I)的化合物的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形形式，或其两种或多种的混合物。在一个实施方案中，本文提供的多晶型物是式(I)的化合物的溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，本文提供的多晶型物是单酸或双酸加成盐，比如例如式(I)的化合物的单HCl盐或双HCl盐、或其溶剂化物或水合物。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物：
或其可药用盐、溶剂化物或水合物的方法。
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤中任何一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或八个以上的步骤：
其中：
X选自氟、氯、溴、碘、-O-SO2-4-甲基苯基和-O-SO2-甲基；
PG1选自：苯甲基、取代的苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、取代的乙氧基羰基、9-芴基氧基羰基、取代的9-芴基氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、三异丙基甲硅烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、1-异丙氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、苯甲氧基羰基、及取代的苯甲氧基羰基；
PG2选自：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基 氧基羰基、烷基、取代的烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基；和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的方法，其包括下述步骤：
其中
PG1选自：苯甲基、取代的苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、取代的乙氧基羰基、9-芴基氧基羰基、取代的9-芴基氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、三异丙基甲硅烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、1-异丙氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、苯甲氧基羰基、及取代的苯甲氧基羰基；和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。
在某些实施方案中，PG1为氨基甲酸酯保护基，比如烷氧基羰基或芳氧基羰基。在一个实施方案中，PG1选自：叔丁氧基羰基和苯甲氧基羰基。在一个实施方案中，PG1为叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，所述步骤包括在酰胺偶联试剂的存在下，将保护的氨基酸起始原料与N,O-二甲基羟胺(例如，呈游离碱或盐形式，比如HCl盐)合并，得到酰胺产物。在某些实施方案中，酰胺偶联试剂可以包括，但 不限于EDCI、DCC、DIC、HATU、HBTU、HCTU、TBTU和PyBOP，任选地在HOBt、HOAt和/或碱(例如胺碱比如Et3N)的存在下。在一个实施方案中，酰胺偶联试剂为在HOBt存在下的EDCI。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的方法，其包括下述步骤：
在一个实施方案中，所述步骤包括任选地在催化量的DMF存在下，将2-氯-6-甲基苯甲酸与例如亚硫酰氯或草酰氯合并，得到2-氯-6-甲基苯甲酰氯。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的方法，其包括下述步骤：
在一个实施方案中，所述步骤包括将2-氯-6-甲基苯甲酰氯与苯胺合并，得到2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺。在一个实施方案中，所述步骤任选地在碱(例如，胺碱比如Et3N)的存在下进行。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的方法，其包括下述步骤：:
在一个实施方案中，所述步骤包括在酰胺偶联试剂的存在下，将2-氯-6-甲基苯甲酰氯与苯胺合并，得到2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺。在某些实施方案中，酰胺偶联试剂可以包括，但不限于EDCI、DCC、DIC、HATU、HBTU、HCTU、TBTU和PyBOP，任选地在HOBt、HOAt和/或碱(例如胺碱比如Et3N)的存在下。在某些实施方案中，可以首先将2-氯-6-甲基苯甲酸转化为酰卤(例如，使用SOCl2)或酸酐(例如，使用本领域已知的方法，比如但不限于与一个或多个当量的合适的酸比如烷基-COOH及偶联试剂合并)，并且将酰卤或酸酐与苯胺合并，得到2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的方法，其包括下述步骤：
其中：
PG1选自：苯甲基、取代的苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、取代的乙氧基羰基、9-芴基氧基羰基、取代的9-芴基氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、三异丙基甲硅烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、1-异丙氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、苯甲氧基羰基、及取代的苯甲氧基羰基；和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。
在某些实施方案中，PG1为氨基甲酸酯保护基，比如烷氧基羰基或芳氧基羰基。在一个实施方案中，PG1选自：叔丁氧基羰基和苯甲氧基羰基。在一个实施方案中，PG1为叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，在烷基锂比如正丁基锂或正-己基锂的存在下，将该步骤的起始原料2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺与(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯合并，得到保护的胺。在另一个实施方案中，在类似条件下，将2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺与Boc-Ala-OMe或其它C1-6烷基酯合并，得到保护的胺。在另一个实施方案中，将(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯与烷基格氏试剂比如但不限于异丙基Grignard(例如iPrMgCl)合并，之后加入包括2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺的混合物。其它合适的格氏试剂包括但不限于有机镁卤化物，比如有机镁氯化物和有机镁溴化物。格氏试剂的非限制性实例包括甲基镁(氯化物或溴化物)、取代的甲基镁(氯化物或溴化物)比如2-亚萘基甲基(氯化物或溴化物)、环己基甲基镁(氯化物或溴化物)、和1,3-二噁烷基甲基镁(氯化物或溴化物)、乙基镁(氯化物或溴化物)、苯基镁(氯化物或溴化物)、取代的苯基镁(氯化物或溴化物)、以及本领域已知的其它格氏试剂。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的方法，其包括下述步骤：
其中：
PG1选自：苯甲基、取代的苯甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、取代的乙氧基羰基、9-芴基氧基羰基、取代的9-芴基氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧基羰基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、三异丙基甲硅烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、1-异丙氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基、苯甲氧基羰基、和取代的苯甲氧基羰基；和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。
在某些实施方案中，PG1为氨基甲酸酯保护基，比如烷氧基羰基或芳氧基羰基。在一个实施方案中，PG1选自：叔丁氧基羰基和苯甲氧基羰基。在一个实施方案中，PG1为叔丁氧基羰基。
在一个实施方案中，将保护的胺与比如HCl或三氟乙酸合并，得到异喹啉酮。其它合适的酸包括，但不限于甲磺酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、高氯酸和樟脑磺酸。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的方法，其包括下述步骤：
其中：
X选自氟、氯、溴、碘、-O-SO2-4-甲基苯基和-O-SO2-甲基；
PG2选自：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、烷基、取代的烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基，和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。
在一个实施方案中，PG2为2-四氢吡喃基。在某些实施方案中，X选自：氟、氯、溴和碘。在一个实施方案中，X为氯。在某些实施方案中，所述步骤包括将6-氯-9H-嘌呤与3,4-二氢-2H-吡喃合并，得到6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的方法，其包括下述步骤：
其中：
X选自氟、氯、溴、碘、-O-SO2-4-甲基苯基和-O-SO2-甲基；
PG2选自：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、烷基、取代的烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基 甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基，和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。
在一个实施方案中，PG2为2-四氢吡喃基。在某些实施方案中，X选自：氟、氯、溴和碘。在一个实施方案中，X为氯。在一个实施方案中，将保护的氯嘌呤与异喹啉酮在碱比如胺碱(例如Et3N)的存在下，在醇溶剂(例如MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中合并。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的方法，其包括下述步骤：
其中：
PG2选自：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、烷基、取代的烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基，和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。
在一个实施方案中，PG2为2-四氢吡喃基。在一个实施方案中，将保护的嘌呤与无机酸比如但不限于HCl、HBr、高氯酸、硫酸、硝酸和磷酸在醇溶剂(例如MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中合并。在一个实施方案中，所述无机酸为HCl。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物的方法，其包括下述步骤：
其中
X选自氟、氯、溴、碘、-O-SO2-4-甲基苯基和-O-SO2-甲基。
在某些实施方案中，X选自：氟、氯、溴和碘。在一个实施方案中，X为氯。在一个实施方案中，将起始原料与胺碱比如Et3N在醇溶剂比如甘油中合并，以实现胺偶联。
在某些实施方案中，根据一个或多个下述方案制备用于合成式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物或水合物的中间体。
方案1
在一个实施方案中，可以根据本领域任何方法进行化合物1向化合物2的转化。在一个实施方案中，在EDCI和HOBt的存在下，将化合物1与MeNHOMe(HCl)合并。在某些实施方案中，可以存在碱比如三乙胺。
方案2
在一个实施方案中，化合物3向化合物4的转化是在对-甲苯磺酸的存在下发生。在另一个实施方案中，THP保护基的引入是使用在2-甲基四氢呋喃中的樟脑磺酸发生。
方案3
在一个实施方案中，可以根据本领域任何方法进行化合物5向化合物7的转化。在一个实施方案中，将化合物5与亚硫酰氯和DMF合并，得到化合物6，将其再与苯胺合并，得到化合物7。
在一个实施方案中，通过使化合物7与正己基锂合并，然后加入化合物2将化合物7转化为化合物8，该化合物2之前已经与异丙基Grignard(例如iprmgcl)合并。在一个实施方案中，在溶剂比如甲醇或异丙醇中，在酸比如盐酸、三氟乙酸或甲磺酸的存在下，将化合物8转化为化合物9。在一个实施方案中，所述酸可以是三氟乙酸。
在一个实施方案中，根据下述方案，将化合物3和化合物9合并来制备式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物或水合物。
方案4
在一个实施方案中，将起始原料3和9与胺碱比如Et3N在醇溶剂比如甘油中合并，以实现嘌呤偶联。
在一个实施方案中，可以按照下述合成方案制备式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物或水合物：
方案5：
其中：
PG2选自：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、烷基、取代的烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基，和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基。
虽然上述以两个步骤显示，但是上述合成方案可以以一锅式(one-pot)反应来进行。在一个实施方案中，得到化合物(Ia)的第一步可以在碱(例如，胺碱比如但不限于Et3N)的存在下在醇溶剂(例如，MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中进行。根据PG2保护基的性质，可以使用下述试剂将化合物(Ia)去保护以得到化合物(I)。除去保护基PG2的一种或多种试剂包括，但不限于 酸比如HCl、HBr和TFA；碳酸盐碱，比如Na2CO3和K2CO3；氢氧化物碱，比如NaOH和KOH；锂碱，比如甲基锂、乙基锂、丙基锂、正丁基锂、正戊基锂和正己基锂；氧化剂，比如硝酸铈铵；氢化条件，比如环己二烯/Pd黑和H2/碳Pd；TBAF和BF3·Et2O。
在一个实施方案中，使用下述合成方案制备式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物或水合物：
在一个实施方案中，得到化合物10的第一步可以在碱(例如，胺碱比如但不限于Et3N)的存在下在醇溶剂(例如，MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中进行。在某些实施方案中，式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物或水合物是在乙醇中用盐酸处理保护的前体(例如，化合物10)，接着用二氯甲烷处理得到的。在某些实施方案中，将用二氯甲烷处理得到的产物在水性条件比如约90%水和约10%2-丙醇下处理。
在一个实施方案中，本文描述的化学实体和中间体的回收和纯化可以通过如下方法来实现，比如但不限于过滤、萃取、结晶、沉淀、硅胶柱色谱、高压液相色谱、薄层色谱或厚层色谱、或这些方法的组合。合适的回收和纯化方法的非限制示例性说明提供在下述实施例中。然而，也可以使用本领域已知的其它回收和纯化方法。
在配制为药物产品中的活性药物成分之前式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物或水合物可以以大于约90%的纯度、大于约91%纯度、大于约92%纯度、大于约93%纯度、大于约94%纯度、大于约95%纯度、大于约96%纯度、大于约97%纯度、大于约98%纯度、大于约99%纯度和接近100%的纯度分离。
在某些实施方案中，式(I)的化合物的(R)-和(S)-异构体(如果都存在)可以通过本领域技术人员已知的方法来拆分，例如形成可以例如通过结晶分离 的非对映异构体盐或复合物；经由形成可以例如通过、气-液或液相色谱分离的非对映异构体衍生物；一种对映异构体与对映异构体-特异性试剂的选择性反应，例如酶催化氧化或还原，接着分离修饰的和未修饰的对映异构体；或在手性环境中，例如在手性载体比如结合手性配体的二氧化硅或在手性溶剂的存在下的气-液或液相色谱。可选地，可以通过利用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成、或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成特定的对映异构体。在某些实施方案中，式(I)的化合物以与其对映异构体的外消旋或非外消旋混合物存在。在一个实施方案中，式(I)的化合物以选自下述的对映异构体过量(ee)存在：大于约60%、大于约65%、大于约70%、大于约75%、大于约80%、大于约85%、大于约90%、大于约91%、大于约92%、大于约93%、大于约94%、大于约95%、大于约96%、大于约97%、大于约98%及大于约99%。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物的多晶型物：
或其可药用盐、溶剂化物或水合物的方法。在一个实施方案中，所述方法包括在合成式(I)的化合物之后回收呈第一固体形式的多晶型物。在另一个实施方案中，所述方法包括回收作为式(I)的化合物的先前固体形式的过渡形式(transition)的多晶型物(例如，首先回收式(I)的化合物的第一多晶型物或其盐、溶剂化物或水合物的固体形式，并且在合适的条件下将回收的固体形式转化成第二多晶型物)。从一种多晶型形式到另一种多晶型形式的过渡形式在本发明的范围之内。在一个实施方案中，该种过渡工艺可用作获取用于生产药物制剂的形式的生产方法。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物的多晶型形式C的方法：
其中所述方法包括：
(i)将式(Ia)的化合物：
其中
PG2是选自下述的保护基：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、烷基、取代的烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基，和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基；
与除去保护基PG2的一种或多种试剂合并，形成式(I)的化合物；和
(ii)回收式(I)的化合物的多晶型形式C；
其中步骤(i)和(ii)的至少一个步骤是在非无水条件下发生。
在某些实施方案中，除去保护基PG2的一种或多种试剂包括，但不限于：酸，比如HCl、HBr和TFA；碳酸盐碱，比如Na2CO3和K2CO3；氢氧化物碱，比如NaOH和KOH；锂碱，比如甲基锂、乙基锂、丙基锂、正丁基锂、正戊基锂和正己基锂；氧化剂，比如硝酸铈铵；氢化条件，比如环己二烯/Pd黑，及H2/碳Pd；TBAF，及BF3·Et2O。在一个实施方案中，非无水条件包括水，比如呈水蒸汽和/或液态水的形式。在一个实施方案中，如本文在别处描述的，非无水条件包括包含非水溶剂和液态水的溶剂系统。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物的多晶型形式C的方法：
其中所述方法包括：
(i)使包含式(I)的化合物的至少一种非形式C的多晶型物或其盐、溶剂化物、或水合物的组合物暴露于非-无水的条件下一段时间，该时间足够使非形式C的多晶型物的总量的至少约50%转化成式(I)的化合物的形式C；和
(ii)回收所述多晶型形式C。
在某些实施方案中，所述回收步骤包括使反应产物从单溶剂中重结晶。在某些实施方案中，所述回收步骤包括使产物从二元、三元或多元溶剂系统中重结晶，其中所述二元、三元或多元溶剂系统一起理解为多溶剂系统。在某些实施方案中，所述回收步骤包括从单溶剂系统或多溶剂系统结晶，其中结晶包括冷却包含式(I)的化合物的溶液。在某些实施方案中，所述回收步骤包括从单溶剂系统或多溶剂系统结晶，其中结晶包括在有或者没有冷却步骤下加入反溶剂以引起形式C沉淀。在某些实施方案中，结晶条件为非无水的。当条件为非无水的时，水可以以痕量存在或小于溶剂的约1%体积的量存在，或者以水蒸汽存在。在某些实施方案中，水可以作为共溶剂(或反溶剂)，例如以约1%至约50%之间的量存在。例如，水的存在量可以为溶剂体积的约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%和约50%。在某些实施方案中，水的存在量可以等于或大于溶剂体积的约50%。例如，水的存在量可以为溶剂体积的约55%、 约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%和至多100%。在某些实施方案中，液态水在多溶剂系统中存在量以溶剂系统的体积计为约10%至约50%之间。在某些实施方案中，液态水在多溶剂系统中存在量以溶剂系统的体积计等于或大于约50%。在某些实施方案中，水可以呈水蒸汽或环境湿气存在。
在一个实施方案中，非水溶剂为水可混溶溶剂。例如，以溶剂系统的体积计，液态水的存在量可以为约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或约100%。在一个实施方案中，以溶剂系统的体积计，液态水的存在量为约10%至约50%之间。
在一个实施方案中，非无水条件包括包含水(例如，约90%v/v)和异丙醇(例如，约10%v/v)的溶剂系统。在一个实施方案中，非无水条件包括包含水和乙醇的溶剂系统。在一个实施方案中，非无水条件包括包含水和水可混溶溶剂的溶剂系统，所述水可混溶溶剂比如例如C1–C4醇、丙酮、乙腈等。在一个实施方案中，水可混溶溶剂为醇，比如例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙二醇等。在一个实施方案中，本文提供的溶剂系统中水与水可混溶溶剂的比例为约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40或约1:50v/v。在一个实施方案中，本文提供的溶剂系统中水与水可混溶溶剂的比例为约50:1至约1:1之间、约40:1至约1:1之间、约30:1至约1:1之间、约20:1至约1:1之间、约10:1至约1:1之间、约9:1至约1:1之间、约8:1至约1:1之间、约7:1至约1;1之间、约6:1至约1:1之间、约5:1至约1:1之间、约4:1至约1;1之间、约3:1至约3:1之间、约2:1至约1:2之间、约1:1至约1:4之间、约1:1至约1:5之间、约1:1至约1:6之间、约1:1至约1:7之间、约1:1至约1:8之间、约1:1至约1:9之间、约1:1至约1:10之间、约1:1至约1:20之间、约1:1至约1:30之间、约1:1至约1:40或约1:1至约1:50v/v之间。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物的多晶型形式A的方法：
其中所述方法包括
(i)将式(Ia)的化合物：
其中
PG2是选自下述的保护基：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、烷基、取代的烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基，和
其中取代基选自：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基；
与除去保护基PG2的一种或多种试剂合并，形成式(I)的化合物；和
(ii)回收式(I)的化合物的多晶型形式A。
在某些实施方案中，除去保护基PG2的一种或多种试剂包括，但不限于：酸，比如HCl、HBr和TFA；碳酸盐碱，比如Na2CO3和K2CO3；氢氧 化物碱，比如NaOH和KOH；锂碱，比如甲基锂、乙基锂、丙基锂、正丁基锂、正戊基锂和正己基锂；氧化剂，比如硝酸铈铵；氢化条件，比如环己二烯/Pd黑，及H2/碳Pd；TBAF，和BF3·Et2O。
在某些实施方案中，步骤(ii)可以包括式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物、或水合物从单溶剂系统或从不同时包含乙酸乙酯和己烷的多溶剂系统中重结晶。在某些实施方案中，所述方法进一步包括以下步骤：将式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物、或水合物溶于单溶剂系统或多溶剂系统中，除去残余固体物质，得到液体溶液，将所述液体溶液以一定速率冷却以实现形式A的结晶，及从该液体溶液回收形式A。
在某些实施方案中，回收的多晶型物为形式A，并且所述回收步骤包括使反应产物从单溶剂中重结晶。在某些实施方案中，回收的多晶型物为形式A，并且所述回收步骤包括从二元、三元或多元溶剂系统(一起理解为多溶剂系统)中重结晶产物，其中所述多溶剂系统不同时包含乙酸乙酯和己烷。在某些实施方案中，回收的多晶型物为形式A，并且所述回收步骤包括从单溶剂系统或多溶剂系统中结晶，其中结晶包括冷却包含式(I)的化合物的溶液。在某些实施方案中，回收的多晶型物为形式A，并且所述回收步骤包括从单溶剂系统或多溶剂系统中结晶，其中结晶包括在有或者没有冷却步骤下加入反溶剂以能够回收形式A。
在一个实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物的多晶型形式B的方法：
所述方法包括从式(I)的化合物的非形式B多晶型物或其盐、溶剂化物、或水合物热转化，得到多晶型形式B。
在某些实施方案中，非形式B多晶型物为式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物、或水合物(例如，结晶形式、非晶形形式、或结晶形式和/或非晶形形式的混合物)的固体形式，该固体形式不是式(I)的化合物的多晶型形式B。在一个实施方案中，非形式B多晶型物是式(I)的化合物的形式A、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形形式、或其盐、溶剂化物、或水合物或其两种或多种的混合物。
在某些实施方案中，本文提供制备式(I)的化合物的多晶型物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物的方法，其中所述方法包括将式(I)的化合物的第一多晶型物或多晶型物的混合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物转化成式(I)的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物的第二多晶型物。在某些实施方案中，所述方法包括将包括一种或多种多晶型物的组合物暴露于足够使原始多晶型物或第一多晶型物的总量的至少约50%转化为第二多晶型物的条件下，且任选地回收第二多晶型物。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的原始固体形式或第一固体形式包含大于约50%的作为第一多晶型物的非形式A多晶型物，且第二多晶型物为形式A。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的原始固体形式或第一固体形式包含大于约50%的作为第一多晶型物的非形式C多晶型物，且第二多晶型物为形式C。在一个实施方案中，向形式C的转化是在非无水条件下进行一段足够将非形式C多晶型物总量的至少约50%转化成式(I)的化合物的形式C的时间，并且进行任选地从任何非形式C多晶型物回收形式C的步骤。非无水条件可以包括将原始固体形式或组合物暴露于水蒸汽或液态水。例如，非无水条件可以包括将原始固体形式或组合物暴露于一定量的单独液态水或与另外的液体或其它组分一起，形成浆液。在某些实施方案中，原始固体形式或组合物可以暴露于水蒸汽或湿度条件下足够实现向形式C转化的时间和温度。在某些实施方案中，原始组合物包括如下的一种或多种：式(I)的化合物的形式A、形式B、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形形式、或其可药用盐、溶剂化物或水合物、或其两种或多种的混合物。在某些实施方案中，原始组合物包括大于约50%重量的多晶型形式A。
在某些实施方案中，本文提供包括式(I)的化合物的多晶型物的组合物。在某些实施方案中，式(I)的化合物的多晶型物为可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，组合物包括式(I)的化合物的第一多晶型物和式(I)的化合物的一种或多种另外的形式（例如，式(I)的化合物的非晶形形式和/或化合物的一种或多种式(I)的不同的多晶型物）的混合物。在这样的混合物中，第一多晶型物、非晶形形式和一种或多种不同的多晶型物可以各自独立地为如本文公开的其可药用盐、溶剂化物或水合物形式，并且两种盐、溶剂化物或水合物不必要与另一种相同或与另一种不同。
在某些实施方案中，组合物包括如本文公开的式(I)的化合物的形式的混合物，且具有相对于该混合物中式(I)的化合物的一种或多种另外形式而言更大量的式(I)的化合物的第一多晶型物。在某些实施方案中，式(I)的化 合物的第一多晶型物选自：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和形式J。在某些实施方案中，式(I)的化合物的一种或多种另外的形式选自：式(I)的化合物的一种或多种多晶型物，其是与式(I)的化合物的第一多晶型物和非晶形形式不相同的多晶型物。在这样的混合物中，第一多晶型物、非晶形形式和一种或多种不同的多晶型物可以各自独立地为如本文公开的其可药用盐、溶剂化物或水合物形式，并且两种盐、溶剂化物或水合物不必要与另一种相同或与另一种不同。
在某些实施方案中，组合物包括相对于式(I)的化合物的一种或多种另外的形式的重量比大于约1:1、大于约2:1、大于约3:1、大于约4:1、大于约5:1、大于约6:1、大于约7:1、大于约8:1、大于约9:1、大于约10:1、大于约20:1、大于约30:1、大于约40:1、大于约50:1、大于约60:1、大于约70:1、大于约80:1、大于约90:1或大于约99:1的第一多晶型物(例如，形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I或形式J)。
例如，在某些实施方案中，组合物包括的形式C与非形式C多晶型物的重量比为大于约1:1、大于约2:1、大于约3:1、大于约4:1、大于约5:1、大于约6:1、大于约7:1、大于约8:1、大于约9:1、大于约10:1、大于约20:1、大于约30:1、大于约40:1、大于约50:1、大于约60:1、大于约70:1、大于约80:1、大于约90:1或大于约99:1。在某些实施方案中，组合物包括式(I)的化合物的第一多晶型物，例如形式C，且基本上不含式(I)的化合物的其它形式。在某些实施方案中，该组合物包括形式C和形式A。在某些实施方案中，该组合物包括形式C和形式B。在某些实施方案中，该组合物包括形式C和形式D。在某些实施方案中，该组合物包括形式C和形式E。在某些实施方案中，该组合物包括形式C和形式F。在某些实施方案中，该组合物包括形式C和形式G。在某些实施方案中，该组合物包括形式C和形式H。在某些实施方案中，该组合物包括形式C和形式I。在某些实施方案中，该组合物包括形式C和形式J。在某些实施方案中，该组合物包括形式C和式(I)的化合物的非晶形形式或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，本文提供一种组合物，其包括式(I)的化合物的形式A和一种或多种非形式A多晶型物，或其一种或多种可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种组合物，其包括式(I)的化合物的形式B和B种或多种非形式B多晶型物，或其一种或多种可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种组合物，其包括式(I)的化合物的形式C和一种或多种非形式C多晶型物，或其一种或多种可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种组合物，其 包括式(I)的化合物的形式D和一种或多种非形式D多晶型物，或其一种或多种可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种组合物，其包括式(I)的化合物的形式E和一种或多种非形式E多晶型物，或其一种或多种可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种组合物，其包括式(I)的化合物的形式F和一种或多种非形式F多晶型物，或其一种或多种可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种组合物，其包括式(I)的化合物的形式G和一种或多种非形式G多晶型物，或其一种或多种可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种H合物，其包括式(I)的化合物的形式H和一种或多种非形式H多晶型物，或其一种或多种可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种H合物，其包括式(I)的化合物的形式I和一种或多种非形式I多晶型物，或其一种或多种可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种H合物，其包括式(Ｊ)的化合物的形式J和一种或多种非形式J多晶型物，或其一种或多种可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种包括式(I)的化合物的非晶形形式或其可药用盐、溶剂化物或水合物的组合物。在某些实施方案中，本文提供一种组合物，其包括式(I)的化合物的非晶形形式和选自形式A、B、C、D、E、F、G、H、I和J的式(I)的化合物的一种或多种多晶型物或一种或多种其可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，本文提供一种组合物，其包括形式A、B、C、D、E、F、G、H、I和J或非晶形形式或一种或多种其可药用盐、溶剂化物或水合物的一种或多种。
在某些实施方案中，式(I)的化合物的多晶型形式可以通过将式(I)的起始化合物(例如，这些化学实体的任一种的不同的多晶型形式、非晶形形式、或其盐、溶剂化物或水合物)溶解在溶剂中而获得。在某些实施方案中，溶剂可以为在室温或高温下溶解式(I)的起始化合物所需的最小量。任选地，可以将溶液过滤。在某些情况下，可以将反溶剂(例如，相比第一溶剂而言，起始化合物在其中溶解更少的溶剂)加入到溶液中。在高温溶液的情况下，溶液可以通过例如使该溶液保持在约4℃下过夜来相对迅速地冷却(本文称为“快速冷却”)。另一种方法可以使该溶液以约20℃/h的速率冷却至环境温度(本文称为“缓慢冷却”)，然后，任选地使该溶液在室温下平衡过夜(搅拌或不搅拌)。在某些实施方案中，溶液的表面可以用本领域已知的工具（比如但不限于刮刀）刮擦。在其它实施方案中，溶液可以通过本领域已知的方法比如在真空中浓缩或通过通入气流(惰性气体，比如氩气或氮气；环境空气，CO2等)且在某些情况下蒸发至干燥水平来浓缩。通过这些方法或其变体获得的固体可以例如通过过滤技术或倾析任何剩余液体来回收。得到的 式(I)的化合物的多晶型形式、或其盐、溶剂化物或水合物的鉴定可以使用本文描述的和本领域已知的任一项技术(例如，XRPD、DSC、TGA等)来进行。
形式A
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式A。
图1显示多晶型形式A的代表性的X射线粉末衍射(DSC)。
在一个实施方案中，多晶型形式A可以通过图1中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个以上的显著峰来表征。在一个实施方案中。多晶型形式A可以表征为具有至少一个选自2θ=9.6°(±0.2°)，12.2°(±0.2°)和18.3°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式A可以表征为具有至少一个选自2θ=9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)和18.3°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=15.6°(±0.2°)和19.2°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，多晶型形式A可以表征为具有至少一个选自2θ=9.6°(±0.2°)，12.2°(±0.2°)、15.6°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)和19.2°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=9.1°(±0.2°)、9.4°(±0.2°)、12.4°(±0.2°)、14.8°(±0.2°)、16.3°(±0.2°)、17.7°(±0.2°)、21.1°(±0.2°)、21.9°(±0.2°)、24.0°(±0.2°°)和26.9°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式A的特征在于其具有如图1所示的其XRPD图谱中的所有峰。
图12和22显示多晶型形式A的差示扫描量热法(DSC)热分析图。在某些实施方案中，多多晶型形式A可以表征为具有在约238℃或约239℃的吸热峰。在另一个实施方案中，多晶型形式A可以表征为具有在约238℃或约239℃的吸热峰和在约280℃的吸热峰。
图22显示多晶型形式A的热重量分析(TGA)。缺乏TGA迹线的特征指示加热时观察不到显著的重量损失。
在某些实施方案中，形式A可以通过从将形式C溶于包括，但不限于乙腈和正丁醇的溶剂中产生的单一溶剂系统快速冷却和缓慢冷却结晶来获得。在某些实施方案中，形式A可以通过从包括乙酸乙酯和己烷的二元溶剂系统中结晶来获得。在其它实施方案中，形式A可以通过从将形式C溶于溶剂中产生的二元溶剂系统中产生的二元溶剂系统中快速冷却和缓慢冷却，所述溶剂比如但不限于丙酮、甲乙酮、DMF、二噁烷，然后加入反溶剂比如而不限于二氯甲烷来获得。在一个实施方案中，形式A也可以从在二氯甲烷、乙腈、乙醇和/或异丙醇中的浆液获得。在一个实施方案中，形式A可以从形式C、形式D和/或形式E在乙腈中的浆液获得。
在一个实施方案中，形式A是通过将一种或多种非形式A多晶型物在无水溶剂中再浆液化而获得。在一个实施方案中，非形式A多晶型物包括而不限于形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、非晶形形式及其混合物。例如，在一个实施方案中，形式A可以通过将一种或多种非形式A多晶型物(比如，不限于形式C或非晶形形式)在例如氯仿、二氯甲烷、异丙醇、乙醇或其混合物中再浆液化而获得。在另一个实施方案中，形式A可以通过将形式A、形式和形式C的混合物再在乙腈中再浆液化而获得。在一个实施方案中，形式A可以通过将形式A、形式C、形式D和形式E的混合物在异丙醇中再浆液化而获得。在一个实施方案中，形式A可以通过从多溶剂系统结晶而获得。在一个实施方案中，形式A可以是无水物。
形式B
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式B。
图2显示多晶型形式B的代表性的XRPD。
在一个实施方案中。多晶型形式B可以通过图2中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个以上的显著峰来表征。在一个实施方案中。多晶型形式B可以表征为具有选自2θ=7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)和23.4°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式B可以表征为具有至少一个选自2θ=7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)和23.4°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=14.0°(±0.2°)和15.0°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，多晶型形式B可以表征为具有至少一个选自2θ=7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、15.0°(±0.2°)和23.4°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=9.5°(±0.2°)、12.7°(±0.2°)、13.6°(±0.2°)、14.2°(±0.2°)、15.7°(±0.2°)、19.0°(±0.2°)、22.3°(±0.2°)、24.2°(±0.2°)、24.8°(±0.2°°)和26.9°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式B的特征在于其基本上具有如图2所示的其XRPD图谱中的所有峰。
图13显示多晶型形式B的差示扫描量热法(DSC)热分析图。在某些实施方案中，多晶型形式B可以表征为具有在约280℃至约283℃的吸热峰。在一个实施方案中，DSC吸收峰为约281℃。在一个实施方案中，DSC吸收峰为约282℃。在一个实施方案中，DSC吸收峰为约283℃。
在某些实施方案中，形式B可以通过在约250℃下等温保持之后接着冷却至室温而产生。在一个实施方案中，形式B可以通过在类似热转化方法之后从形式C产生。在某些实施方案中，形式B是通过从如下非形式B多晶型物热转化而产生：比如而不限于形式A、形式C、形式D、形式E、 形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、非晶形形式及其混合物。在一个实施方案中，形式B可以是无水物。
形式C
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式C。
图3显示多晶型形式C的代表性的XRPD。
在一个实施方案中。多晶型形式C可以通过图3中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个以上的显著峰来表征。在一个实施方案中，形式C可以表征为具有至少一个选自2θ=10.5°(±0.2°)、13.7°(±0.2°)和24.5°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，形式C可以表征为具有至少一个选自2θ=10.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式C可以表征为具有至少一个选自2θ=10.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=6.6°(±0.2°)和12.5°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，多晶型形式C可以表征为具有至少一个选自2θ=6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=8.8°(±0.2°)、9.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.8°(±0.2°)、21.3°(±0.2°)、23.6°(±0.2°)、25.3°(±0.2°°)和27.9°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式C的特征在于其基本上具有如图3所示的其XRPD图谱中的所有峰。
图14和23显示多晶型形式C的示例性的差示扫描量热法(DSC)热分析图。在某些实施方案中，多晶型形式C可以为表征为具有在约203℃的吸热峰。在某些实施方案中，多晶型形式C可以表征为具有在约206℃或约208℃的吸热峰。在另一个实施方案中，多晶型形式C可以表征为具有在203℃至约208℃范围内的吸热峰，和至少一个选自在约251℃至约254℃的范围内的放热峰，和在约281℃至约283℃的范围内的吸热峰。在一个实施方案中。多晶型形式C可以表征为具有在约208℃的吸热峰、在约254℃的放热峰和在约283℃的吸热峰。如下文实施例部分中进一步描述的，峰位变化性在使用该热成像分析的预期观察范围之内。例如，峰位可以受样品制备、温度增加速率、和所使用的仪器、以及本领域已知的其它因素的影响。
在某些实施方案中，多晶型形式C可以通过热重量分析(TGA)来表征。在一个实施方案中，可以在约80℃观察到约1.7%wt的重量损失，且可以在约190℃观察到约0.2%wt的重量损失。
在某些实施方案中，形式C是通过在与如下非形式C多晶型物的混合物中获得，所述非形式C多晶型物比如而不限于形式A、形式B、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、非晶形形式及其混合物。例如，在某些实施方案中，形式C是作为进一步包括一种或多种非形式C多晶型物的组合物存在。非形式C多晶型物在该组合物的量可以变化。例如，在某些实施方案中，多晶型形式C与一种或多种非形式C多晶型物的总量的重量比为大于约7:1、大于约8:1、大于约9:1、大于约9.5:1或大于约99:1。类似地，当配制在药物组合物中时，可以存在各量的种非C多晶型形式。在某些实施方案中，药物组合物中多晶型形式C与一种或多种非C多晶型物的总量的重量比为大于约7:1、大于约8:1、大于约9:1、大于约9.5：1或大于约99:1。
在某些实施方案中，形式C是产生式(I)的化合物且不获得非C形式或获得作为少数组分的非C形式的合成步骤的直接处理来获得。在某些实施方案中，反应混合物的最终处理包括用水除去在反应期间形成的任何可溶性盐。在某些实施方案中，可以加入晶种以避免或减少式(I)的化合物的出油。可以使用任何形式的晶种。在一个实施方案中，该晶种具有多晶型形式C。在某些实施方案中，一种或多种非C形式是用或不用回收和/或纯化来获得，接着将一种或多种非C形式转化为形式C。
在某些实施方案中，形式C是通过将形式A放在水中以形成浆液约18-24小时，或者直到已经发生形式A至形式C的一定量的转化而产生。在某些实施方案中，形式C是通过将形式A放在水中或含水溶剂系统中而产生。当暴露与水或含水溶剂系统时，该组合可以形式浆液。可以将形式A和水或含水溶剂系统的组合搅拌，任选地加热直到发生形式C的转化。在一些实施方案中，形式A暴露于水中且排除其它溶剂。在某些实施方案中，形式C可以通过使形式D和/或形式E在水中浆液化而获得。在某些实施方案中，形式C可以通过使形式A、形式C、形式D和形式E的混合物在水中浆液化而获得。在一个实施方案中，形式C可以通过使形式B和形式C的混合物在水中浆液化而获得。
在某些实施方案中，溶剂系统为C1-C6醇与水。在一些实施方案中，溶剂系统为水可溶混的醇与水。在一些实施方案中，溶剂系统为非醇水可混溶溶剂与水。在一些实施方案中，形式C是通过从二元溶剂系统中快速冷却或缓慢冷却而产生的，所述二元溶剂系统包括而不限于作为主要溶剂的乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、二噁烷、NMP、DME以及反溶剂比如而不限于水。在一些实施方案中，溶剂系统为乙醇或2-丙醇与水。在某些实 施方案中，形式C可以通过使形式A、形式B和形式C在乙醇和水的混合物浆液化而获得。
当使用除水之外的溶剂时，溶剂与水的比例可以从约100/1至约1/100而变化。例如，溶剂与水的比例可以选自约100/1、约90/1、约80/1、约70/1、约60/1、约50/1、约40/1、约30/1、约20/1、约10/1、约9/1、约8/1、约7/1、约6/1、约5/1、约4/1、约3/1、约2/1、约1.5/1、约1/1、约1/1.5、约1/2、约1/3、约1/4、约1/5、约1/6、约1/7、约1/8、约1/9、约1/10、约1/20、约1/30、约1/40、约1/50、约1/60、约1/70、约1/80、约1/90和约1/100。在一些实施方案中，乙醇或异丙醇与水的比例可以为约7/4、约9/7、约7/10等。溶剂或溶剂系统的总量可以选自约0.1体积(例如升/kg)、约0.5体积、约1体积、约2体积、约3体积、约4体积、约5体积、约6体积、约7体积、约8体积、约9体积、约10体积、约11体积、约12体积、约13体积、约14体积、约15体积、约16体积、约17体积、约18体积、约19体积、约20体积、约30体积、约40体积、约50体积以上。在一些实施方案中，溶剂系统为乙醇/水。在一些实施方案中，溶剂系统为异丙醇/水。
在某些实施方案中，制备形式C的方法包括制备形式C在二氯甲烷中的浆液以实现多晶型物转化成形式A。在通过过滤回收固体之后，可以将多晶型形式A加入到水中以形成浆液。在搅拌一段时间以后(例如，约3-12小时)，可以过滤浆液，且可以回收多晶型形式C。
在一些实施方案中，形式C是通过非C形式的重结晶获得的，包括完全溶解非C形式，接着过滤除去任何不溶性颗粒，且随后结晶以产生形式C。在一些实施方案中，不进行完全溶解和过滤，在该情况下，将形成的浆液在不完全溶解一种或多种非C形式的情况下转化为形式C。在一个实施方案中，形式C可以通过从多溶剂系统结晶而获得。在某些实施方案中，形式C显示出比形式A更好的流动性。在一些实施方案中，形式C是通道水合物。
形式D
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式D。
图4显示多晶型形式D的代表性的XRPD。
在一个实施方案中。多晶型形式D可以通过图4中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个以上的显著峰来表征。在一个实施方案中。多晶型形式D可以表征为具有至少一个选自2θ=11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)和22.9°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多 晶型形式D可以表征为具有至少一个选自2θ=11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)和22.9°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=9.2°(±0.2°)和18.3°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，多晶型形式D可以表征为具有至少一个选自2θ=9.2°(±0.2°)、11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)和22.9°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=9.8°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、15.8°(±0.2°)、16.2°(±0.2°)、16.8°(±0.2°)、18.9°(±0.2°)、19.9°(±0.2°)、20.0°(±0.2°)、24.9°(±0.2°°)和29.3°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式D的特征在于其基本上具有如图4所示的其XRPD图谱中的所有峰。
图15显示多晶型形式D的差示扫描量热法(DSC)热分析图。在某些实施方案中，多晶型形式D可以表征为具有在约260℃的吸热峰。在另一个实施方案中，多晶型形式D可以表征为具有在约260℃的吸热峰和在约283℃的吸热。
在某些实施方案中，多晶型形式D可以通过热重量分析(TGA)来表征。在一个实施方案中，可以在约150℃下观察到约0.2%wt的重量损失。
在一些实施方案中，形式D可以通过从包括，但不限于四氢呋喃、甲基乙基酮、二噁烷或二甲基甲酰胺的单一溶剂系统中快速冷却结晶来获得。在一些实施方案中，形式D可以通过从包括，但不限于四氢呋喃、甲基乙基酮或二噁烷的单一溶剂系统中缓慢冷却结晶来获得。在一个实施方案中，形式D可以通过使形式C和/或形式E在甲基乙基酮中浆液化而获得。在一个实施方案中，形式D可以通过使形式A、形式B和形式C的混合物在甲基乙基酮中浆液化而获得。在另一个实施方案中，形式D可以通过形式B和/或形式D在甲基乙基酮中浆液化来获得。
在一些实施方案中，形式D可以通过从二元溶剂系统中快速冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有例如作为主要溶剂的四氢呋喃、二噁烷或DMF和反溶剂比如而不限于MTBE。在一些实施方案中，形式D可以通过从二元溶剂系统中快速冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有例如作为主要溶剂的四氢呋喃、异丙醇或DMF和反溶剂比如而不限于甲苯。在一个实施方案中，形式D可以通过从二元溶剂系统中快速冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有例如作为主要溶剂的四氢呋喃和作为反溶剂的二氯甲烷。在一些实施方案中，形式D可以通过从二元溶剂系统中缓慢冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有例如作为主要溶剂的甲基乙基酮或DMF和作为反溶剂的MTBE。在一些实施方案中，形式D可以通过从二元溶剂系统中缓慢冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有例如作为主要溶剂的四氢呋喃或DME和作为反溶剂的二氯甲烷。在一些实施方案中，形式D可 以通过从二元溶剂系统中缓慢冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有例如作为主要溶剂的异丙醇、NNP或DME和作为反溶剂的甲苯。
在一个实施方案中，形式D可以通过从多溶剂系统结晶而获得。在一些实施方案中，形式D可以通过在非形式D多晶型物的甲基乙基酮(比如而不限于形式A、B、C或E）的甲基乙基酮中的浆液来形成。在一个实施方案中，形式D可以是无水物。
形式E
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式E。
图5显示多晶型形式E的代表性的XRPD。
在一个实施方案中。多晶型形式E可以通过图5中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个以上的显著峰来表征。在一个实施方案中。多晶型形式E可以表征为具有至少一个选自2θ=6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)和24.4°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式E可以表征为具有至少一个选自2θ=6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)和24.4°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=12.7°(±0.2°)和13.9°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，多晶型形式E可以表征为具有至少一个选自2θ=6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)、12.7°(±0.2°)、13.9°(±0.2°)和24.4°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=12.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、14.3°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、22.0°(±0.2°)、23.9°(±0.2°)、24.1°(±0.2°°)和26.4°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式E的特征在于其基本上具有如图5所示的其XRPD图谱中的所有峰。
图16显示多晶型形式E的差示扫描量热法(DSC)热分析图。在某些实施方案中，多晶型形式E可以表征为具有在约131℃的吸热峰、在约263℃的吸热峰、在约的放热峰267℃和在约282℃的吸热峰。
在某些实施方案中，多晶型形式E可以通过热重量分析(TGA)来表征。在一个实施方案中，可以在约80℃观察到约0.7%wt的重量损失，且可以在约130℃观察到约1.3%wt的重量损失。
在某些实施方案中，形式E可以通过从具有例如甲醇的单一溶剂系统缓慢冷却结晶来获得。在一些实施方案中，形式E可以通过从二元溶剂系统中快速或缓慢冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有例如作为主要溶剂的甲醇和作为反溶剂的水。在一个实施方案中，形式E可以通过从多溶剂系统结晶而获得。在一个实施方案中，形式E可以是无水物。
形式F
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式F。
图6显示多晶型形式F的代表性的XRPD。
在一个实施方案中。多晶型形式F可以通过图6中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个以上的显著峰来表征。在一个实施方案中。多晶型形式F可以表征为具有至少一选自2θ=9.6°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)和24.6°(±0.2°)的个XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式F可以表征为具有至少一个选自2θ=9.6°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)和24.6°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=14.0°(±0.2°)和19.2°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，多晶型形式F可以表征为具有至少一个选自2θ=9.6°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、19.2°(±0.2°)和24.6°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=12.4°(±0.2°)、16.1°(±0.2°)、16.6°(±0.2°)、17.1°(±0.2°)、20.8°(±0.2°)、21.5°(±0.2°)、22.0°(±0.2°)、24.3°(±0.2°)、25.2°(±0.2°°)和25.4°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式F的特征在于其基本上具有如图6所示的其XRPD图谱中的所有峰。
图17和24显示多晶型形式F的示例性的差示扫描量热法(DSF)吸热分析。在某些实施方案中，多晶型形式F可以表征为具有在约181℃的吸热峰、在约160℃的吸热峰、在约266℃的放热峰和在约282℃的吸热峰。
图24显示多晶型形式F的热重量分析(TGA)。在某些实施方案中，多晶型形式F可以通过TGA来表征。在一个实施方案中，可以在约150℃观察到约15.8%wt的重量损失，且可以在约180℃观察到约2.8%wt的重量损失。
在一些实施方案中，形式F可以通过从二元溶剂系统中快速冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有例如作为主要溶剂的NMP和作为反溶剂的MBTE。在一些实施方案中，形式F可以通过从二元溶剂系统缓慢冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有例如作为主要溶剂的NMP和作为反溶剂的MBTE。在某些实施方案中，形式F是NMP溶剂化物。在一些实施方案中，MTBE可以作为反溶剂存在。在一个实施方案中，形式F可以通过从多溶剂系统结晶而获得。
形式G
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式G。
图7显示多晶型形式G的代表性的XRPD。
在一个实施方案中。多晶型形式G可以通过图7中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个以上的显著峰来表征。在一个实施方案中。多晶型形式G可以表征为具有至少一个选自2θ=6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)和19.0°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中，多晶型形式G可以表征为具有至少一个选自2θ=6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)和19.0°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=10.6°(±0.2°)和19.6°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，多晶型形式G可以表征为具有至少一个选自2θ=6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)、10.6°(±0.2°)、19.0°(±0.2°)和19.6°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=13.4°(±0.2°)、15.0°(±0.2°)、15.8°(±0.2°)、17.8°(±0.2°)、20.7°(±0.2°)、21.2°(±0.2°)、22.8°(±0.2°)、23.8°(±0.2°)、24.3°(±0.2°°)和25.6°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式G的特征在于其基本上具有如图7所示的其XRPD图谱中的所有峰。
图18显示多晶型形式G的差示扫描量热法(DSC)热分析图。在某些实施方案中，多晶型形式G可以表征为具有在约162℃的吸热峰。在另一个实施方案中，多晶型形式G可以表征为具有在约162℃的吸热峰、在约241℃的放热峰和在约281℃的吸热峰。
在某些实施方案中，多晶型形式G可以通过热重量分析(TGA)来表征。在一个实施方案中，可以在约160℃下观察到约18.5%wt的重量损失。
在一些实施方案中，形式G可以通过从二元溶剂系统中快速冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有作为主要溶剂的例如乙醇、异丙醇或甲醇。在一些实施方案中，MTBE可以作为反溶剂存在。在一个实施方案中，形式G为MTBE溶剂化物。在一个实施方案中，形式G可以通过从多溶剂系统结晶而获得。
形式H
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式H。
图8显示多晶型形式H的代表性的XRPD。
在一个实施方案中。多晶型形式H可以通过图8中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个以上的显著峰来表征。在一个实施方案中。多晶型形式H可以表征为具有至少一个选自2θ=8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)和14.1°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式H可以表征为具有至少一个选自2θ=8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)和14.1°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=17.3°(±0.2°)和18.5°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，多晶型形式H可以表征为具有至 少一个选自2θ=8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)、14.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)和18.5°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=7.1°(±0.2°)、10.6°(±0.2°)、11.3°(±0.2°)、11.6°(±0.2°)、16.2°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)、18.8°(±0.2°)、20.3°(±0.2°)、21.7°(±0.2°°)和24.7°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式H的特征在于其基本上具有如图8所示的其XRPD图谱中的所有峰。
图19显示多晶型形式H的差示扫描量热法(DSC)热分析图。在某些实施方案中，多晶型形式H可以表征为具有在约128℃的吸热峰和在约258℃的吸热峰。在另一个实施方案中，多晶型形式H可以表征为具有在约128℃的吸热峰、在约258℃的吸热峰、和在约282℃的吸热峰。
在某些实施方案中，多晶型形式H可以通过热重量分析(TGA)来表征。在一个实施方案中，可以在约130℃下观察到约7.5%wt的重量损失。
在一些实施方案中，形式H可以通过从二元溶剂系统缓慢冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统具有例如作为主要溶剂的二噁烷和作为反溶剂的比如而不限于MTBE。在一个实施方案中，形式H为MTBE溶剂化物。在一个实施方案中，形式H可以通过从多溶剂系统结晶而获得。
形式I
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式I。
图9显示多晶型形式I的代表性的XRPD。
在一个实施方案中。多晶型形式I可以通过图9中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个以上的显著峰来表征。在一个实施方案中。多晶型形式I可以表征为具有至少一个选自2θ=9.7°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)和24.5°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式I可以表征为具有至少一个选自2θ=9.7°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)和24.5°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=11.4°(±0.2°)和14.2°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，多晶型形式I可以表征为具有至少一个选自2θ=9.7°(±0.2°)、11.4°(±0.2°)、14.2°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)和24.5°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=9.2°(±0.2°)、14.7°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.7°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、18.4°(±0.2°)、21.4°(±0.2°)、22.9°(±0.2°)、29.1°(±0.2°°)和34.1°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式I的特征在于其基本上具有如图9所示的其XRPD图谱中的所有峰。
图20显示多晶型形式I的差示扫描量热法(DSC)热分析图。在某些实施方案中，多晶型形式I可以表征为具有在约208℃的吸热峰和在约263℃的吸热峰。
在某些实施方案中，多晶型形式I可以通过热重量分析(TGA)来表征。在一个实施方案中，可以在约130℃观察到约10.5%wt的重量损失，且可以在约200℃观察到约0.8%wt的重量损失。
在一些实施方案中，形式I可以通过从二元溶剂系统缓慢冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统包括而不限于作为主要溶剂的丙酮、甲乙酮或二噁烷和反溶剂比如而不限于甲苯。在一个实施方案中，形式I是半甲苯溶剂化物。在一个实施方案中，形式I可以通过从多溶剂系统结晶而获得。
形式J
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物为式(I)的化合物的形式J。
图10显示多晶型形式J的代表性的XRPD。
在一个实施方案中。多晶型形式J可以通过图10中的任一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个以上的显著峰来表征。在一个实施方案中。多晶型形式J可以表征为具有至少一个选自2θ=9.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)和18.3°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式J可以表征为具有至少一个选自2θ=9.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)和18.3°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=16.4°(±0.2°)和17.9°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施方案中，多晶型形式J可以表征为具有至少一个选自2θ=9.1°(±0.2°)、16.4°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、17.9°(±0.2°)和18.3°(±0.2°)的XRPD峰连同至少一个选自2θ=9.4°(±0.2°)、10.1°(±0.2°)、10.7°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、14.3°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.9°(±0.2°)、24.0°(±0.2°°)和24.7°(±0.2°)的XRPD峰。在一个实施方案中。多晶型形式J的特征在于其基本上具有如图10所示的其XRPD图谱中的所有峰。
图21显示多晶型形式J的差示扫描量热法(DSC)热分析图。在某些实施方案中，多晶型形式J可以表征为具有在约259℃的吸热峰。在另一个实施方案中，多晶型形式J可以表征为具有在约121℃的吸热峰、在约185℃的吸热峰、在约259℃的吸热峰和在约282℃的吸热峰。
在某些实施方案中，多晶型形式J可以通过热重量分析(TGA)来表征。在一个实施方案中，可以在约100℃下观察到约10.8%wt的重量损失。
在一些实施方案中，形式J可以通过从二元溶剂系统缓慢冷却结晶来获得，所述二元溶剂系统包括不限于作为主要溶剂的DMF和反溶剂比如而 不限于甲苯。在一个实施方案中，形式J是半甲苯溶剂化物。在一个实施方案中，形式J可以通过从多溶剂系统结晶而获得。
非晶形形式
在一个实施方案中，本文提供式(I)的化合物的非晶形形式。
图11显示非晶形形式的代表性的XRPD。缺乏衍射峰指示非晶形形式缺乏结晶度。
在一个实施方案中，式(I)的化合物的非晶形形式或其可药用盐、溶剂化物或水合物可以通过溶解结晶形式，接着在其中不形成稳定晶体的条件下除去溶剂来制备。例如，固化可以通过快速除去溶剂、通过快速加入反溶剂(引起非晶形形式从溶液中)或通过结晶过程的中断来发生。也可以使用研磨方法。在其它实施方案中，可以使用本文在别处描述的方法或过程来制备式(I)的化合物的非晶形形式、或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在一些实施方案中，非晶形形式可以通过从单一溶剂系统，比如例如乙醇、异丙醇、叔戊醇、正丁醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸中快速冷却来获得。在一些实施方案中，非晶形形式可以通过从单一溶剂系统，比如例如乙醇、异丙醇、叔戊醇、或乙酸乙酯中缓慢冷却来获得。
在一些实施方案中，非晶形形式可以通过从例如具有作为主要溶剂的丙酮或DME的二元溶剂系统中快速冷却来获得。在一些实施方案中，非晶形形式可以通过从二元溶剂系统中缓慢冷却来获得，所述二元溶剂系统为例如具有作为主要溶剂的乙醇、异丙醇、THF、丙酮或甲醇。在某些实施方案中，非晶形形式可以通过在高温下将式(I)的化合物溶于叔丁醇和水中，接着冷却过程以得到非晶形固体形式来获得。
在某些实施方案中，式(I)的非晶形化合物为其盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，式(I)的非晶形化合物为其可药用盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，式(I)的非晶形化合物可以包含一定量的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物。非限制性实例包括含有以下的式(I)的非晶形化合物：小于约10%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约9%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约8%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约7%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约6%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约5%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约4%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约3%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约2%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约1%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约0.5%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物、小于约0.1%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物和小于约0.01%的一种或多种部分结晶的或结晶的式(I)的化合物。在某些实施方案中，式(I)的非晶形化合物、或其盐、溶剂化物或水合物包含一种或多种部分结晶的化合物、或其盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，式(I)的非晶形化合物、或其盐、溶剂化物或水合物包含一种或多种部分结晶的式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物或水合物。
盐形式
在一些实施方案中，本文提供的式(I)的化合物为其可药用盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，本文提供的化合物的可药用酸加成盐可以由无机酸和有机酸形成。可衍生盐的无机酸包括，但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括，但不限于乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。在其它实施方案中，如果可适用，本文提供的化合物的可药用碱加成盐可以由无机碱和有机碱来形成。可以衍生盐的无机碱包括，但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以由其衍生盐的有机碱包括，但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然产生的取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等。示例性的碱包括，但不限于异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施方案中，可药用碱加成盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、或镁盐。在一个实施方案中，双盐(即，两种抗衡离子)和高级盐(例如，三种或多种抗衡离子)都涵盖在可药用盐的含义之内。
在一些实施方案中，式(I)的化合物的盐可以由例如L-酒石酸、对甲苯磺酸、D-葡糖醛酸、乙烷-1,2-二磺酸(EDSA)、2-萘磺酸(NSA)、盐酸(HCl)(单和双)、氢溴酸(HBr)、柠檬酸、萘-1,5-二磺酸(NDSA)、DL-扁桃酸、富马酸、硫酸、马来酸、甲磺酸(MSA)、苯磺酸(BSA)、乙磺酸(ESA)、L-苹果酸、磷酸或氨基乙烷磺酸(牛磺酸)形成。
III.组合物
本文提供包括药物组合物的组合物，其包含如本文提供的式(I)的化合物的一种或多种多晶型物或非晶形形式、或其可药用形式(例如可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药、和同位素标记的衍生物)。在某些实施方案中，本文提供药物组合物，其包括多晶型形 式C或其可药用盐、溶剂化物和水合物，及一种或多种可药用赋形剂。在某些实施方案中，本文提供药物组合物，其包括多晶型形式C和多晶型形式A、或其可药用盐、溶剂化物和水合物，及一种或多种可药用赋形剂，其中多晶型形式C与多晶型形式A的比例为大于约9:1。在某些实施方案中，本文提供药物组合物，其包括式(I)的化合物的一种或多种多晶型形式A、B、C、D、E、F、G、H、I和J，及非晶形化合物、或其可药用盐、溶剂化物和水合物、或其混合物，及一种或多种可药用赋形剂。在其它实施方案中，本文提供药物组合物，其包括式(I)的化合物的多晶型形式C和选自形式A、形式B、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J或非晶形形式的至少一种非形式C多晶型物或其盐、溶剂化物或水合物，及一种或多种可药用赋形剂。
在一些实施方案中，本文提供的组合物中多晶型物比如形式C与其它多晶型物的比例可以大于约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1以上。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物通常被配制以提供治疗有效量的作为活性成分的本文提供的化合物(例如，本文提供的特定多晶型物)、或其可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、酯、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种其可药用盐、溶剂化物、水合物和/或配位络合物，和一种或多种可药用赋形剂，比如载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和/或助剂。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以单独或与一种或多种也通常以药物组合物形式给药的其它试剂组合给药。在某些实施方案中，可以将本文提供的多晶型物与其它试剂混合成制剂，或者可以将两种组分配制成单独制剂以将其分开或同时使用。
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物或药物组合物的给药可受到能够将多晶型物或药物组合物递送作用位点的任何方法来实现。这些方法包括，例如口服途径、十二指肠内途径、非肠道注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部途径(例如透皮应用)、直肠给药、经由导管或支架局部递送或经吸入。在一个实施方案中，多晶型物也可以脂肪内或鞘内给药。
药物组合物可以特别地配制成固体或液体形式给药，包括适合于下述的那些∶口服给药，例如灌服剂(水性溶液或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，目标为含服、舌下和全身吸收)、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、应用于舌和十二指肠内途径的的糊剂；肠胃外给药，包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内、或输注，呈例如无菌溶液或混悬剂、或缓释释放 制剂；局部施用，例如，施用于皮肤的呈乳膏剂、软膏剂、或控释贴剂或喷雾剂；阴道内或直肠内给药，例如，呈阴道栓、乳膏剂、支架或泡沫；舌下给药；眼部给药；肺部给药；通过导管或支架局部递送；鞘内给药或经鼻给药。
可以用于药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物，植物油橄榄油，和可注射的有机酯比如油酸乙酯。可以通过使用包衣材料卵磷脂，通过保持分散体情况下的所需粒径和通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。
这些组合物也可以包含助剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂和/或抗氧剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂比如尼泊金类、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物对本文描述的化合物的作用。在某些实施方案中，本文公开的组合物将等渗剂比如糖、氯化钠等包括在该组合物中。另外，可以通过包入延迟吸收的试剂比如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物的吸收。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本文描述的化合物和/或化疗剂与载体和任选地一种或多种辅助成分混合的步骤。通常，所述制剂是通过如下方式制备的：将如本文化合物公开的活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或者两者均匀地和密切地结合，然后，如有必要，将产品加工成形。
这样的药物组合物的制备是本领域熟知的。参见，例如，Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G，eds.，Handbook of Clinical Drug Data，第十版，McGraw-Hill，2002；Pratt and Taylor，eds.，Principles of Drug Action，第三版，Churchill Livingston，New York，1990；Katzung编著，Basic and ClinicalPharmacology，Ninth Edition，McGraw Hill，20037ybg；Goodman and Gilman，eds.，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第十版，McGraw Hill，2001；RemingtonsPharmaceutical Sciences，第二十版，Lippincott Williams&Wilkins.，2000；Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第三十二版，(The Pharmaceutical Press，London，1999)；将所有文献的全文并入本文作为参考。除了与本文提供的化合物不相容的任何常规赋形剂介质，比如与可药用组合物的任何其它组分产生任何不期望的生物效应或者以其它有害方式相互作用，预期赋形剂的使用在本发明的范围之内。
在某些实施方案中，本文提供的组合物中本文提供的一种或多种多晶型物的浓度为小于约100%、约90%、约80%、约70%、约60%、约50%、 约40%、约30%、约20%、约19%、约18%、约17%、约16%、约15%、约14%、约13%、约12%、约11%、约10%、约9%、约8%、约7%、约6%、约5%、约4%、约3%、约2%、约1%、约0.5%、约0.4%、约0.3%、约0.2%、约0.1%、约0.09%、约0.08%、约0.07%、约0.06%、约0.05%、约0.04%、约0.03%、约0.02%、约0.01%、约0.009%、约0.008%、约0.007%、约0.006%、约0.005%、约0.004%、约0.003%、约0.002%、约0.001%、约0.0009%、约0.0008%、约0.0007%、约0.0006%、约0.0005%、约0.0004%、约0.0003%、约0.0002%或约0.0001%w/w、w/v或v/v.
在某些实施方案中，本文提供的组合物中本文提供的一种或多种多晶型物的浓度为大于约90%、约80%、约70%、约60%、约50%、约40%、约30%、约20%、约19.75%、约19.50%、约19.25%、约19%、约18.75%、约18.50%、约18.25%、约18%、约17.75%、约17.50%、约17.25%、约17%、约16.75%、约16.50%、约16.25%、约16%、约15.75%、约15.50%、约15.25%、约15%、约14.75%、约14.50%、约14.25%、约14%、约13.75%、约13.50%、约13.25%、约13%、约12.75%、约12.50%、约12.25%、约12%、约11.75%、约11.50%、约11.25%、约11%、约10.75%、约10.50%、约10.25%、约10%、约9.75%、约9.50%、约9.25%、约9%、约8.75%、约8.50%、约8.25%、约8%、约7.75%、约7.50%、约7.25%、约7%、约6.75%、约6.50%、约6.25%、约6%、约5.75%、约5.50%、约5.25%、约5%、约4.75%、约4.50%、约4.25%、约4%、约3.75%、约3.50%、约3.25%、约3%、约2.75%、约2.50%、约2.25%、约2%、约1.75%、约1.50%、约1.25%、约1%、约0.5%、约0.4%、约0.3%、约0.2%、约0.1%、约0.09%、约0.08%、约0.07%、约0.06%、约0.05%、约0.04%、约0.03%、约0.02%、约0.01%、约0.009%、约0.008%、约0.007%、约0.006%、约0.005%、约0.004%、约0.003%、约0.002%、约0.001%、约0.0009%、约0.0008%、约0.0007%、约0.0006%、约0.0005%、约0.0004%、约0.0003%、约0.0002%或约0.0001%w/w、w/v或v/v。
在某些实施方案中，本文提供的组合物中本文提供的一种或多种多晶型物的浓度范围为大约0.0001%至大约50%、大约0.001%至大约40%、大约0.01%至大约30%、大约0.02%至大约29%、大约0.03%至大约28%、大约0.04%至大约27%、大约0.05%至大约26%、大约0.06%至大约25%、大约0.07%至大约24%、大约0.08%至大约23%、大约0.09%至大约22%、大约0.1%至大约21%、大约0.2%至大约20%、大约0.3%至大约19%、大约0.4%至大约18%、大约0.5%至大约17%、大约0.6%至大约16%、大约0.7% 至大约15%、大约0.8%至大约14%、大约0.9%至大约12%、大约1%至大约10%w/w、w/v或v/v。
在某些实施方案中，本文提供的组合物中本文提供的一种或多种多晶型物的浓度范围为大约0.001%至大约10%、大约0.01%至大约5%、大约0.02%至大约4.5%、大约0.03%至大约4%、大约0.04%至大约3.5%、大约0.05%至大约3%、大约0.06%至大约2.5%、大约0.07%至大约2%、大约0.08%至大约1.5%、大约0.09%至大约1%、大约0.1%至大约0.9%w/w、w/v或v/v。
在某些实施方案中，本文提供的组合物中本文提供的一种或多种多晶型物的量等于或小于约10g、约9.5g、约9.0g、约8.5g、约8.0g、约7.5g、约7.0g、约6.5g、约6.0g、约5.5g、约5.0g、约4.5g、约4.0g、约3.5g、约3.0g、约2.5g、约2.0g、约1.5g、约1.0g、约0.95g、约0.9g、约0.85g、约0.8g、约0.75g、约0.7g、约0.65g、约0.6g、约0.55g、约0.5g、约0.45g、约0.4g、约0.35g、约0.3g、约0.25g、约0.2g、约0.15g、约0.1g、约0.09g、约0.08g、约0.07g、约0.06g、约0.05g、约0.04g、约0.03g、约0.02g、约0.01g、约0.009g、约0.008g、约0.007g、约0.006g、约0.005g、约0.004g、约0.003g、约0.002g、约0.001g、约0.0009g、约0.0008g、约0.0007g、约0.0006g、约0.0005g、约0.0004g、约0.0003g、约0.0002g或约0.0001g。
在某些实施方案中，本文提供的组合物中本文提供的一种或多种多晶型物的量为大于约0.0001g、约0.0002g、约0.0003g、约0.0004g、约0.0005g、约0.0006g、约0.0007g、约0.0008g、约0.0009g、约0.001g、约0.0015g、约0.002g、约0.0025g、约0.003g、约0.0035g、约0.004g、约0.0045g、约0.005g、约0.0055g、约0.006g、约0.0065g、约0.007g、约0.0075g、约0.008g、约0.0085g、约0.009g、约0.0095g、约0.01g、约0.015g、约0.02g、约0.025g、约0.03g、约0.035g、约0.04g、约0.045g、约0.05g、约0.055g、约0.06g、约0.065g、约0.07g、约0.075g、约0.08g、约0.085g、约0.09g、约0.095g、约0.1g、约0.15g、约0.2g、约0.25g、约0.3g、约0.35g、约0.4g、约0.45g、约0.5g、约0.55g、约0.6g、约0.65g、约0.7g、约0.75g、约0.8g、约0.85g、约0.9g、约0.95g、约1g、约1.5g、约2g、约2.5g、约3g、约3.5g、约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g、约10g以上。
在某些实施方案中，文提供的组合物中本文提供的一种或多种多晶型物的量的范围为约0.0001至约10g、约0.0005至约9g、约0.001至约8g、 约0.005至约7g、约0.01至约6g、约0.05至约5g、约0.1至约4g、约0.5至约4g或约1至约3g。
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物在宽的剂量范围内有效。例如，在治疗成年人时，剂量为约0.01至约1000mg、约0.5至约100mg、约1至约50mg、和约5至约40mg/天是可使用的剂量的实例。一个示例性的剂量为约10至约30mg/天。精确剂量取决于给药途径、给药多晶型物的形式、待治疗的对象、待治疗的对象的体重和主治医师的偏好和经验。
如下所述为非限制示例性的药物组合物及其制备方法。
用于口服给药的药物组合物：
在某些实施方案中，本文提供用于口服给药的药物组合物，其中所述组合物包括本文提供的多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，及可药用赋形剂(例如，适用于口服给药的赋形剂)。
在一个实施方案中，本文提供的组合物是固体剂型，其包括式(I)的化合物的多晶型物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物和一种或多种可药用赋形剂。在一个实施方案中，本文提供的组合物是包括式(I)的化合物的多晶型物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的单一单位剂型。在一个实施方案中，本文提供的组合物为片剂或胶囊。在一个实施方案中，本文提供的组合物包括治疗有效量的式(I)的化合物的多晶型物或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在一个实施方案中，本文提供的组合物包括治疗有效量的式(I)的化合物的多晶型物或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，治疗有效量为约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240、约250、约260、约270、约280、约290、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约600、约700、约800、约900或约1000mg以上。在一个实施方案中，本文提供的组合物包括至少一种可药用载体或赋形剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物包括一种或多种可药用载体或赋形剂，包括例如微晶纤维素、交聚维酮和/或硬脂酸镁。在一个实施方案中，本文提供的组合物为即时释放剂型。在某些实施方案中，本文提供的组合物为硬明胶胶囊。在某些实施方案中，本文提供的组合物为软明胶胶囊。在某些实施方案中，本文提供的组合物 包括式(I)的化合物的形式C。在某些实施方案中，本文提供的组合物包括式(I)的化合物的形式A。在某些实施方案中，本文提供的组合物包括式(I)的化合物的非晶形形式。在某些实施方案中，本文提供的组合物包括式(I)的化合物的两种或多种多晶型物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(例如,本文描述的多晶型物)的混合物。
在其它实施方案中，本文提供的组合物包括一种或多种式(I)的化合物，并且为包含羧甲基纤维素和水的悬浮液。在一个实施方案中，本文提供的组合物可以进一步包括一种或多种赋形剂，比如例如聚山梨酯、聚乙二醇、环糊精、右旋糖、N-甲基吡咯烷酮、pH缓冲剂、稀盐酸、12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯、或其两种或多种的混合物。在一个实施方案中，用于制备悬浮液的方法包括，但不限于将预定量的粉末形式的式(I)的化合物与赋形剂(比如市售可获得的在灭菌注射水(SWFI)中的中等粘度的USP羧甲基纤维素钠(CMC))合并。
在某些实施方案中，本文提供一种适用于口服给药的固体药物组合物，其包括：(i)有效量的本文提供的化合物或其可药用形式(例如，其可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药、和同位素标记的衍生物)；任选地(ii)有效量的第二试剂；和(iii)一种或多种适用于口服给药的药用赋形剂。在某些实施方案中，所述组合物进一步包含：(iv)有效量的第三试剂。
在某些实施方案中，本文提供一种适用于口服给药的液体药物组合物。在某些实施方案中，本文提供一种适用于口服给药的胶囊剂型。
在一些实施方案中，本文提供适用于口服[给药的药物组合物可以呈离散的剂型，比如胶囊、丸剂、扁囊剂或片剂、或其各自含有预定量的呈粉末或在颗粒的活性成分的液体或气溶胶喷雾剂、溶液、或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂。通常，对于固体形式，组合物是通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀及紧密地混合，然后如有必要使产物形成特定外观来制备。例如，可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压制呈比如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分，任选地赋形剂，比如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合来制备压制片剂。可通过在合适的机器中模制用润湿的粉末状化合物与惰性液体或半固体稀释剂的混合物来制备模制片。
使用这样的赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等，可以将相似类型的固体组合物用作在软-和硬-明胶胶囊中的填充物。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳衣比如肠溶衣及药物制剂领 域众所周知的其它包衣来制备。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以具有使得它们仅仅或优先在肠道的某一部分中任选地在延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。使用这样的赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等，可以将相似类型的固体组合物用作在软-和硬-明胶胶囊中的填充物。
活性成分可以呈微囊形式，且可以任选地包含一种或多种如上所述的赋形剂。可以用包衣和壳衣比如肠溶衣、释放控制包衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂比如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照正常实践，这样的剂型可以包括除惰性稀释剂之外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可以包括缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以具有使得它们仅仅或优先在肠道的某一部分中任选地在延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
因为水可能会促进某些化合物的降解，本文也提供包括活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，加入水(例如5%)在药物领域中被作为模拟长期储存的方式以便确定比如贮存期限或剂型随时间推移稳定性的特性。可以使用无水或水分含量低的成分，并且在低水分或低湿度条件下制备本文提供的无水药物组合物和剂型。如果预期在制备、包装和/或贮存期间实质接触水和/或湿气，则本文提供的包含乳糖的药物组合物和剂型可以制成无水的。无水药物组合物可以以保持其无水性质的方式制备和贮藏。因此，使用已知可防止暴露于水的材料来包装无水药物组合物，从而将它们装在合适的剂型试剂盒中。合适的包装的实例包括，但不限于密封的箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和带状包装(strippacks)。
在一些实施方案中，可以根据常规药物混合技术将活性成分与药物载体混合成密切混合物。可以根据常规药物混合技术将活性成分与药物载体混合成密切混合物。载体可以根据预期给药的制剂形式而采取多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，任何常见的药物介质都可以用作载体，在口服液体制剂(比如悬浮液、溶液和酏剂)或气溶胶的情况下，可以使用比如例如水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况下，可以使用载体比如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在某些实施方案中，不使用乳糖。例如，对于固体口服制剂，合适的载体包括散剂、胶囊、和片剂。在某些实施方案中，可以通过标准水性或非水性技术包衣片剂。
在一个实施方案中，活性成分可以任选地与一种或多种惰性、可药用赋形剂或载体混合，比如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a))填充剂或增量剂，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，比如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，比如甘油；d)崩解剂，比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，比如石蜡，f)吸收加速剂，比如季铵化合物，g)润湿剂，比如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，比如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可以包含缓冲剂。
在一些实施方案中，适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括，但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然胶和合成胶比如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其两种或多种的混合物。在某些实施方案中，示例性的粘合剂包括，但不限于淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)；天然胶和合成胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、鹿角菜提取物、panwar胶、印度树胶、isapol husks的浆液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、硅酸铝镁(Veegum)及落叶松阿拉伯半乳聚糖)；海藻酸盐；聚氧化乙烯；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇；等；及其两种或多种的混合物。
用于本文公开的药物组合物和剂型的合适的填充剂的实例包括，但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其两种或多种的混合物。
在一些实施方案中，崩解剂可用于本文提供的组合物中以提供当暴露于水相环境时崩解的片剂。崩解剂太多可产生在瓶中就崩解的片剂。太多则可能不足以使崩解发生且因此改变从剂型中释放活性成分的比率和程度。因此，可以使用不有害地地改变活性成分释放的太少或太多的足量的崩解剂来形成本文公开的多晶型物的剂型。使用的崩解剂的量可以基于剂型类型和给药方法而变化。在一些实施方案中，约0.5至约15重量%的崩解剂，或约1至约5重量%的崩解剂可用于本文提供的药物组合物中。可用 于形成本文提供的药物组合物和剂型的崩解剂包括，但不限于，琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其它纤维素、胶及其两种或多种的混合物。
在一些实施方案中，可用于形成本文提供的药物组合物和剂型的润滑剂包括，但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山嵛酸甘油酯、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂硫酸镁、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、麦芽、及其两种或多种的混合物。另外的润滑剂包括，例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚气溶胶、或其两种或多种的混合物。在一些实施方案中，可以任选地加入小于药物组合物的约1重量%的量的润滑剂。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物或剂型包含胶体颗粒。在某些情况下，胶体颗粒包括至少一种阳离子试剂和至少一种非离子表面活性剂，比如泊洛沙姆、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨醇酯或硬脂酸聚氧基酯。在某些情况下，阳离子试剂为烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其两种或多种的混合物。在某些情况下，阳离子试剂为双胍盐，比如氯己定、聚氨基丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其两种或多种的混合物。式(I)的季铵为卤化苯甲烃铵、卤化月桂烷铵、溴化十六烷基三甲铵、卤化十六烷基三甲铵、卤化十四烷基三甲铵、卤化十二烷基三甲铵、西曲卤铵(cetrimonium halide)、苄索卤铵(benzethonium halide)、卤化三嵛基苄基二甲铵、西他卤铵(cetalkonium halide)、卤化十六烷基二甲基乙铵、卤化鲸蜡基吡啶鎓、苯度氯铵、卤化氯烯丙基甲烯铵、卤化肉豆蔻基烷铵、卤化硬脂烷铵或其两种或多种的混合物。在某些情况下，阳离子试剂为苯扎氯铵、氯化月桂烷铵、苯度溴铵(benzododecinium bromide)、氯化苄乙氧铵(benzethenium chloride)、溴化十六碳烷基三甲铵、溴化十四烷基三甲铵、溴化十二烷基三甲铵、或其两种或多种的混合物。在某些情况下，胶体颗粒包含油相。在某些情况下，油相为矿物油、轻质矿物油、中链甘油三酯(MCT)、椰子油，氢化油，包含氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油、氢化大豆油，聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包含聚氧-40氢化蓖麻油、聚氧-60氢化蓖麻油或聚氧-100氢化蓖麻油。
在一个实施方案中，当水性悬浮液和/或酏剂预期用于口服给药时，其中的基本活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料组合，并 且在某些实施方案中，乳化剂和/或助悬剂，连同如水、乙醇、丙二醇、甘油的稀释剂及其各种组合进行混合。
在一些实施方案中，片剂可以是未包衣的或可以通过已知的技术包衣，以便延缓在胃肠道中崩解和吸收，由此在较长期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，比如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的剂型也可以以明胶硬胶囊的形式存在，其中将活性成分为与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者以明胶软胶囊的形式存在，其中将活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
在一些实施方案中，可用于形成本文提供的药物组合物和剂型的表面活性剂包括，但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其两种或多种的混合物。例如，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，也可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或还可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
在一些实施方案中，合适的亲水性表面活性剂通常可以具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性的表面活性剂通常可以具有小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数为亲水亲油平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更亲脂或疏水，且在油剂中具有更大的溶解性，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水，且在水溶液中具有更大的溶解性。亲水性表面活性剂通常被认为是具有HLB值大于约10的那些化合物，以及通常不适用HLB标度的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂为具有HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于允许配制工业、药物和化妆品乳剂的粗略指导。
在一些实施方案中，亲水性表面活性剂可以为离子型的或非离子型的。合适的离子型表面活性剂包括，但不限于，烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酸单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其两种或多种的混合物。
在上述基团中，举例来说，离子型表面活性剂包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单甘油酯和二甘油酯的单 乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酸单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其两种或多种的混合物。
在一些实施方案中，离子型表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酰酯、硬脂酰基-2-乳酰基酯(stearoyl-2-lactylate)、硬脂酰乳酰基酯(stearoyl lactylate)、琥珀酸单甘油酯、单甘油酯/二甘油酯的单乙酰酒石酸酯/二乙酰酒石酸酯、单甘油酯/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、四乙酰硫酸酯(teracecyl sulfate)、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱、其盐及其两种或多种的混合物。
在一些实施方案中，亲水性非离子表面活性剂可以包括，但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基葡糖硫苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(lauryl macrogolglyceride)；聚氧化亚烷基烷基醚，比如聚乙二醇烷基醚；聚氧化亚烷基烷基酚，比如聚乙二醇烷基酚；聚氧化亚烷基烷基酚脂肪酸酯，比如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化亚烷基脱水山梨糖醇脂肪酸酯，比如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧化亚乙基甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化的维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯及多元醇与由甘油三酯、植物油、氢化植物油组成的组中至少一个成员的亲水性酯交换产物，及其两种或多种的混合物。所述多元醇可以为甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其它的亲水性非离子表面活性剂包括，但不限于，PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、 PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油基-10油酸酯、吐温、吐温、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬酚系列、PEG15-100辛基酚系列和泊洛沙姆、及其两种或多种的混合物。
在一些实施方案中，仅作为举例，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙基化的甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其两种或多种的混合物。在该组中，亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其两种或多种的混合物；或者包括多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组中至少一个成员的疏水性酯交换产物。
在一个实施方案中，所述药物组合物可以包含增溶剂以确保良好地增溶和/或溶解本文提供的化合物以及使本文提供的化合物的沉淀最小化。这可用于非口服使用的组合物，例如，用于注射的组合物。也可以加入增溶剂以提高亲水性药物和/或其它组分(比如表面活性剂)的溶解度，或维持组合物为稳定或均匀的溶液或分散液。
合适的增溶剂的实例包括但不限于下述：醇和多元醇，比如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、transcutol、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，例如四氢呋喃醇PEG醚(glycofurol)或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，比如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮；酯，比如丙酸乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、单乙酸丙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异 构体；和本领域已知的其它增溶剂，比如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精(monooctanoin)、二乙二醇单乙醚、水、及其两种或多种的混合物。在一些实施方案中，增溶剂包含12-羟基硬脂酸的聚乙二醇单酯和双酯，且约30%的游离聚乙二醇(呈HS15可获得)在本文提供的组合物中用作增溶剂。
在一些实施方案中，还可以使用增溶剂的混合物。实例包括，但不限于三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原糠醛、还氧二元醇(transcutol)、丙二醇或二甲基异山梨醇中两种或多种的混合物。在一些实施方案中，增溶剂包括山梨醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、聚氧乙烯(2)四氢糠醚和丙二醇。
在一些实施方案中，可以包括的增溶剂的量不受特别的限制。给出的增溶剂的量可以限于生物可接受的量，其可由本领域技术人员很容易地确定。在某些情况下，含有远远超过生物可接受量的增溶剂的量可能对例如最大化药物的浓度是有利的，在将药物组合物提供至对象(例如患者)之前用比如蒸馏或蒸发的常规技术除去过量的增溶剂。因此，如果存在，增溶剂的重量比可以为基于药物和其它赋形剂的组合重量计约10%、约25%、约50%、约100%或至多约200%重量。在某些实施方案中，也可以使用非常少量的增溶剂，比如约5%、约2%、约1%、或甚至更少。在一些实施方案中，增溶剂的存在量可以为约1%至约100%或约5%至约25%重量。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可以进一步包含一种或多种可药用添加剂和/或赋形剂。这类添加剂和/或赋形剂包括，但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其两种或多种的混合物。在另一个实施方案中，本文提供的组合物可以进一步包括一种或多种可药用添加剂和/或赋形剂，比如但不限于惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油剂。例如，赋形剂比如可可脂和栓剂蜡、着色剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂可以存在于组合物中。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括，但不限于天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、西黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶体粘土(例如膨润土[硅酸铝]和Veegum[硅酸铝镁])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇 (例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇[、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯[Span40]、脱水山梨醇单硬脂酸酯[Span60]、脱水山梨醇三硬脂酸酯[Span65]、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯[Span80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和 、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[Brij30])、聚(乙烯吡咯烷酮)、单月桂酸二甘醇酯、油酸三乙醇胺酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、普流尼克F68、泊洛沙姆188、cetrimonium bromide、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠等和/或其组合。
示例性的防腐剂可以包括抗氧剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂及其它防腐剂。示例性的抗氧剂包括，但不限于维生素E、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸一水化物、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和乙二胺四乙酸三钠。示例性的抗微生物防腐剂包括，但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪唑烷脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括，但不限于尼泊金丁酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。例性的醇防腐剂包括，但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。示例性的酸性防腐剂包括，但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其它防腐剂包括，但不限于生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去铁敏(deteroxime mesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦 亚硫酸钾、Plus、Phenonip、尼泊金甲酯、 II、NeoloneTM、KathonTM和在一些实施方案中，防腐剂为抗氧剂。在其它实施方案中，防腐剂为螯合剂。
示例性的油包括，但不限于杏仁油(almond)、杏子油(apricot kernel)、鳄梨油、巴巴苏仁油(babassu)、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄菊油、芥花籽油、香菜油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鳕肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油(emu)、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油(geraniol)、葫芦油(gourd)、葡萄籽油、榛子油、海索草油(hyssop)、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油(jojoba)、夏威夷核油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油(litsea cubeba)、澳洲坚果油(macademia nut)、锦葵油(mallow)、芒果籽油、白芒花籽油(meadowfoam seed)、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼油(orange roughy)、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、茶花油(sasquana)、香薄荷油(savoury)、沙棘油、芝麻油、牛油脂、硅油、大豆油、葵花油、茶树油、蓟油、山茶花油(tsubaki)、香根油(vetiver)、核桃油和小麦胚芽油。示例性的油包括，但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲基硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其组合。
示例性的造粒剂和/或分散剂包括，但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸铝镁十二烷基硫酸钠、季铵化合物等、及其组合。
示例性的稀释剂包括，但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、无水淀粉、玉米淀粉、粉状糖等、及其组合。
在另一个实施方案中，可以将酸或碱加入到本文提供的组合物中以促进加工、增加稳定性或处于其它原因。可药用碱的实例包括，但不限于氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异 丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。在一些实施方案中，可药用碱是可药用酸的盐。可药用酸的实例包括，但不限于乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等；和多元酸的盐，比如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当该碱是盐时，阳离子可以为任何适宜的和可药用阳离子，比如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括，但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
在一个实施方案中，合适的酸是可药用有机酸或无机酸。合适的无机酸的实例包括，但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括，但不限于乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲烷磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
用于肠胃外给药的药物组合物
在某些实施方案中，本文提供用于肠胃外给药的药物组合物，其包含本文提供的多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，及适用于肠胃外给药的可药用赋形剂。在某些实施方案中，本文提供用于肠胃外给药的药物组合物，其包含：(i)有效量的所公开的化合物或其可药用形式(例如，其可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药、和同位素标记的衍生物)；任选地(ii)有效量的一种或多种第二试剂；和(iii)一种或多种适用于肠胃外给药的药用赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含：(iv)有效量的第三试剂。
在一些实施方案中，可以将本文提供的组合物并入用于通过注射给药的形式包括具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、葡萄糖的水性或油性悬浮液或乳液，或无菌水溶液及类似的药物载体。
用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括，但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，所述液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，比如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、 橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。在用于肠胃外给药的某些实施方案中，本文公开的化合物可以与增溶剂混合，所述增溶剂比如醇、油、改性油、二醇、聚山梨酯、环糊精、聚合物、及其组合。
在一些实施方案中，盐水溶液用于注射。在一些实施方案中，可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物、或植物油。所述无菌可注射的制剂可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液、混悬剂或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在示例性的载体和溶剂中，可以使用的为水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸用于可以注射的制剂中。例如，可以通过使用包衣比如卵磷脂以保持分散状态下的特定粒径和通过使用表面活性剂来保持合适的流动性。在一些实施方案中，可以通过包含各种抗菌药和抗真菌药，例如对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来产生对微生物作用的预防。
在一些实施方案中，通过将特定量的本文提供的化合物与如本文列举的各种其它成分一起加入合适溶剂中，接着过滤法除菌，来制备无菌可注射溶液。在一些实施方案中，分散液是通过将各种灭菌的活性成分加入无菌载体中来制备，该无菌载体包含基本分散介质和如本文列举的各种其它成分。在用于制备无菌可注射的溶液的无菌粉末的情况下，合适的制备方法包括，但不限于真空干燥和冷冻干燥技术，其从之前无菌过滤的溶液产生活性成分加另外的成分的粉末。
例如，可通过利用细菌截留过滤器进行过滤，或通过并入灭菌剂来将可注射剂型灭菌，其呈无菌固体组合物形式，可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。可注射的组合物可以包含约0.1至约5%w/w的如本文公开的化合物。
用于局部给药的药物组合物：
在某些实施方案中，本文提供用于局部(例如透皮)递送的药物组合物，其包括本文提供的多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、酯、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和适用于局部(例如，透皮)递送的药用赋形剂。在某些实施方案中，本文提供用于局部给药的药物组合物，其包含：(i)有效量的本文公开的化合物，任选的(ii)有效量的一种或多种第二试剂；以及(iii)一种或多种适于局部给药的药用赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含：(iv)有效量的第三试剂。
在一些实施方案中，本文提供的组合物可以配制成适用于局部(local)和/或局部(topical)给药的固体、半固体或液体形式的制剂，比如例如凝胶、水溶性胶冻、乳膏剂、洗剂、悬浮液、泡沫、散剂、浆液、软膏剂、溶液、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐溶液和基于二甲亚砜(DMSO)的溶液。在一个实施方案中，具有较高密度的载体能够提供活性成分对一区域的延长暴露。相反，溶液剂型可以提供活性成分向所选择区域的更直接暴露。
在某些实施方案中，药物组合物也可以包含适合的固体或凝胶相载体或赋形剂，其是增加治疗分子穿越皮肤角质层渗透屏障的渗透，或促进穿越皮肤角质层渗透屏障递送治疗分子的化合物。这些渗透促进分子中许多是局部剂型领域的那些技术人员已知的。这样的载体和赋形剂的实例包括，但不限于保湿剂(例如，脲)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜烯(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物比如聚乙二醇。
在另一个实施方案中，用于本文提供的方法的药物组合物或剂型使用透皮递送装置(“贴剂(patches)”)。这样的透皮贴剂可用于连续或不连续地以控制的量输注本文提供的化合物(与或不与另一药剂一起)。
用于药剂递送的透皮贴剂的构建和使用是本领域已知的。参见，例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139，并入本文作为参考。这样的贴剂可以构建用于药剂的连续递送、脉冲递送或按需递送。
用于递送本文描述的皮内可药用组合物的合适的装置包括短针装置，比如在美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662中描述的那些。皮内组合物可以通过限制针刺入皮肤的有效刺入长度的装置给药，比如在PCT公开WO99/34850中公开的那些及其功能等效物。经由液体喷射注射器和/或经由刺入角质层且产生到达真皮的喷射的针向皮内递送液体疫苗的射流喷射装置是合适的。射流喷射装置描述在例如5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；和PCT公开WO97/37705和WO97/13537中。喷射粉末/颗粒递送装置也是合适的，其使用压缩气体加速粉末形式的疫苗通过 皮肤外层至真皮。可选地或另外，常规注射器可用于皮内给药的经典mantoux方法。
局部给药剂型可以例如包括约1%到约10%(w/w)的式(I)的化合物，但是式(I)的化合物浓度可以高达式(I)的化合物在溶剂中的溶解度极限。在某些实施方案中，局部给药剂型可以包括例如约1%至约9%(w/w)的式(I)的化合物，比如约1%至约8%(w/w)、进一步比如约1%至约7%(w/w)、进一步比如约1%至约6%(w/w)、进一步比如约1%至约5%(w/w)、进一步比如约1%至约4%(w/w)、进一步比如约1%至约3%(w/w)、且进一步比如约1%至约2%(w/w)式(I)的化合物。用于局部给药的剂型可以进一步包括一种或多种另外的本文描述的可药用赋形剂。
用于吸入给药的药物组合物：
在某些实施方案中，本文提供用于吸入给药的药物组合物，其包含本文提供的多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，及适用于局部给药的药用赋形剂。在某些实施方案中，本文提供用于吸入给药的药物组合物，其包含：(i)有效量的所公开的化合物或其可药用形式(例如，其可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药、和同位素标记的衍生物)；任选地(ii)有效量的一种或多种第二试剂；和(iii)一种或多种适用于吸入给药的药用赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含：(iv)有效量的第三试剂。
在某些实施方案中，本文提供用于吸入或吹入的组合物，其可以包括在可药用的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液；和合适的粉末。液体或固体组合物可以包含如本文描述的合适的可药用赋形剂。在某些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径给药以用于局部和/或全身效应。在一些实施方案中，可药用溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化的溶液可以从喷雾装置直接吸入或喷雾装置可以连接至面罩帷幕或间歇性正压呼吸机。在一些实施方案中，溶液、悬浮液或粉末组合物可以例如以合适的方式递送剂型的装置经口或经鼻给药。
用于眼部给药的药物组合物：
在某些实施方案中，本文提供一种用于治疗眼科病症的药物组合物。在一个实施方案中，组合物配制用于眼部给药，且其包含有效量的本文提供的多晶型物或本文提供的其可药用形式((例如，其可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药、和同位素标记的衍生物) 和适用于眼部给药的药用赋形剂。在一些实施方案中，本文提供的适用于眼部给药的药物组合物可以呈离散的剂型，比如其各自含有预定量的的活性成分的滴剂或喷雾剂，该活性成分在溶液、或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂中。其它给药形式包括滴眼剂、眼球内注射、玻璃体内注射、局部注射或利用药物洗脱装置、微胶囊、植入物或微流体装置。在某些情况下，如本文公开的化合物与增加化合物的眼内穿透的载体或赋形剂一起给药，所述载体或赋形剂比如具有被界面膜包围的油性核的胶体颗粒的油水乳液。
在某些情况下，胶体颗粒包括至少一种阳离子试剂和至少一种非离子表面活性剂，比如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨醇酯或硬脂酸聚氧基酯。在某些情况下，阳离子试剂为烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在某些情况下，阳离子试剂为双胍盐，比如氯己定、聚氨基丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在某些情况下，式(I)的季铵为卤化苯甲烃铵、卤化月桂烷铵、溴化十六烷基三甲铵、卤化十六烷基三甲铵、卤化十四烷基三甲铵、卤化十二烷基三甲铵、西曲卤铵、苄索卤铵、卤化三嵛基苄基二甲铵、西他卤铵、卤化十六烷基二甲基乙铵、卤化鲸蜡基吡啶鎓、苯度氯铵、卤化氯烯丙基甲烯铵、卤化肉豆蔻基烷铵、卤化硬脂烷铵或其两种或多种的混合物。在某些情况下，阳离子试剂为苯扎氯铵、氯化月桂烷铵、苯度溴铵、氯化苄乙氧铵、溴化十六碳烷基三甲铵、溴化十四烷基三甲铵、溴化十二烷基三甲铵、或其两种或多种的混合物。在某些情况下，油相为矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(MCT)、椰子油；氢化油，包含氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包含聚氧-40氢化蓖麻油、聚氧-60氢化蓖麻油或聚氧-100氢化蓖麻油。
预期可以使用对眼睛的所有局部途径，包括局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下、前房内、玻璃体内、眼内、视网膜下、近巩膜和脉络膜上给药。全身或肠胃外给药可以是可用的，包括，但不限于静脉内、皮下和口服递送。一种示例性给药方法是溶液或悬浮液的玻璃体内或筋膜下注射、或可生物蚀解的或非可生物蚀解的装置的玻璃体内或筋膜下放置、或溶液或悬浮液的局部或眼部给药、或凝胶或乳膏剂剂型的后近巩膜给药。
在某些实施方案中，滴眼剂可以通过将活性成分溶于无菌水溶液(比如例如生理盐水或缓冲溶液等)中，或者通过在使用前合并待溶解粉末组分来制备。如本领域已知的，可以选择其它载体，包括但不限于：平衡盐溶液、盐水溶液、水溶性聚醚比如聚乙二醇、聚乙烯如聚乙烯醇和聚维酮 (povidone)、纤维素衍生物比如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、石油衍生物比如矿物油和白凡士林、动物脂肪比如羊毛脂、丙烯酸的聚合物比如羧聚乙烯凝胶、植物脂肪比如花生油，多糖比如葡聚糖，葡糖胺聚糖比如透明质酸钠；及其两种或多种的混合物。在某些实施方案中，可以加入通常用于滴眼剂的添加剂。这样的添加剂包括等张剂(例如，氯化钠)、缓冲剂(例如，硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)、防腐剂(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇)、增稠剂(例如糖类比如乳糖、甘露醇、麦芽糖；例如透明质酸或其盐，比如透明质酸钠、透明质酸盐钾；例如，粘多糖比如硫酸软骨素；例如，聚丙烯酸钠、羧乙烯聚合物、交联的聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其它试剂)。
其它给药途径：
在一个实施方案中，本文提供的组合物也可以通过浸渍或涂覆的装置比如支架(例如，插入动脉的圆柱形聚合物)递送。这样的给药方法可以，例如，有助于防止或改善在操作比如气囊血管成形术后的再狭窄。不受理论束缚，本文提供的化合物可以减慢或抑制对再狭窄有贡献的平滑肌细胞在动脉壁中的迁移和增殖。本文提供的化合物可以例如通过从支架的支柱、从支架移植物、从移植物或从支架的盖或套的局部递送来给药。在某些实施方案中，使本文提供的化合物与基质混合。这样的基质可为聚合物基质，以及可用于将化合物结合至支架。适于该用途的聚合物基质包括，例如基于内酯的聚酯或共聚酯，比如聚丙交酯、聚己内酯乙交酯(polycaprolactonglycolide)、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如聚甲基甲基丙烯酸羟乙酯(polyhydroxyethylmethylmethacrylate)、聚乙烯基吡咯烷酮)、氟化聚合物比如聚四氟乙烯和纤维素酯。合适的基质可以为非降解的或可随时间推移而降解，释放所述化合物。本文提供的化合物可以通过多种方法应用至支架表面，例如浸渍/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂。可以将本文提供的化合物应用于溶剂中，以及可以使该溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。可选地，所述化合物可以位于支架或移植物的主体中，例如在微通道或微孔中。当植入时，所述化合物扩散出支架的主体以接触动脉壁。这样的支架可以通过以下方法制备：将制造成含该微孔或微通道的支架浸入本文提供的化合物在合适的溶剂中的溶液中，接着蒸发溶剂。在支架表面上的过量的药物可以通过另外的简单溶剂洗涤除去。在仍然另一个实施方案中，本文提供的化合物可以共价连接至支架或移植物。可以使用在体内降解，引起释放本文提供的化合物的共价连接剂。任何生物不稳定连接键均可用于该目的，比如酯、酰胺或酐连接键。本文提供的化合物可以另外通过在血管成形术中使用的气囊血管内给药。也可以经由心包(pericard)或经由血管外膜(advential)给用本文提供的剂型来血管外给药所述化合物，以减少再狭窄。
如描述的可以使用的各种支架装置公开在例如下述参考文献中，将其并入本文作为参考：美国专利No.5451233；美国专利No.5040548；美国专利No.5061273；美国专利No.5496346；美国专利No.5292331；美国专利No.5674278；美国专利No.3657744；美国专利No.4739762；美国专利No.5195984；美国专利No.5292331；美国专利No.5674278；美国专利No.5879382；和美国专利No.6344053。
用于控释给药的剂型：
在某些实施方案中，本文提供用于控释给药的药物组合物，其包含本文提供的多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，及适用于控释给药的药用赋形剂。在某些实施方案中，本文提供用于控释给药的药物组合物，其包含：：(i)有效量的所公开的多晶型物或其可药用形式(例如，其可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药、和同位素标记的衍生物)；任选地(ii)有效量的一种或多种第二试剂；和(iii)一种或多种适用于控释给药的药用赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含：(iv)有效量的第三试剂。
活性剂比如本文提供的化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的控释方式或递送装置来给药。实例包括，但不限于在如下美国专利号中描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500将各专利都引入本文作为参考。这样的剂型可用于提供一种或多种活性剂的缓释或控释，其使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合来以可变比例提供释放特性。合适的控释剂型是本领域普通技术人员已知的，包括本文描述的那些，可容易地选择以供本文提供的活性剂使用。因此，提供的药物组合物涵盖适于 口服给药的单一单位剂型，比如但不限于适合于控释的的片剂、胶囊、胶囊锭（gelcaps）和囊片剂。
所有的控释药物产品的共同目的是相对于其非控制对应物所达到的改善药物的疗效。在某些实施方案中，控释制剂在医学治疗中的应用特征在于使用最少的药物物质在较少的时间内治愈或控制疾病、紊乱或病症。控释剂型的优点包括延长药物的活性、减少给药频率和增加对象的顺应性。另外，控释剂型可用于影响作用起始时间或其它特征，比如药物的血液水平，且可以影响副作用(例如，不利效应）的出现。
在某些实施方案中，控释剂型设计以最初释放一定量的如本文公开的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)从而迅速产生治疗效果，且逐渐连续地释放其它量的化合物以在延长时间期限内维持该治疗或预防的水平。为了在体内维持恒定水平的式(I)，应当使化合物以替换自身代谢和分泌的药物量的速率从剂型释放。活性剂的控制释放可由各种条件刺激，包括，但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
在某些实施方案中，药物组合物可以使用静脉内输注、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它给药方式给药。在一个实施方案中，可以使用泵(参见，Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人，Surgery88:507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物质。在仍然另一个实施方案中，可以将控制释放系统置于由专业执业医师确定的对象中合适部位，即因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如Goodson，Medical Applications of ControlledRelease，115-138(vol.2，1984)。其它控释系统在的综述Langer，Science249:1527-1533(1990)中有讨论。一种或多种活性剂可以分散在固体内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原蛋白、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，该固体内部基质由以下外部聚合膜包围：例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，该外部基质不溶于体液中。一种或 多种活性剂随后在释放速率控制步骤中扩散穿过外部的聚合膜。活性剂在这些非肠道组合物中的百分比高度取决于其具体性质以及对象的需求。
剂量：
本文描述的化合物(例如多晶型物)或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)可以以可药用组合物的形式递送，其包括治疗有效量的一种或多种本文描述的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和/或一种或多种另外的治疗剂比如化疗剂连同一起配制的一种或多种可药用赋形剂。在某些情况下，本文描述的化合物或可药用形式和另外的治疗剂以单独的药物组合物给药，且可以(例如，由于不同的物理和/或化学特性)通过不同途径给药(例如，一种治疗剂口服给药，而另一种静脉内给药)。在其它的情况下，本文描述的化合物或其可药用形式和另外的治疗剂可以分别地、但经由相同途径给药(例如，两者都口服或两者都静脉内给药)。在仍然其它的情况下，本文描述的化合物或可药用形式和另外的治疗剂可以在同一药物组合物中给药。
在一个实施方案中，本文提供的多晶型物可以以多剂量给药。本领域已知由于药代动力学的可能个体间变化性，可以使用给药方案的个性化以达到最佳治疗。本文提供的化合物的剂量可以根据本发明通过常规试验来测定。
在一个实施方案中，给药化合物的量将取决于所治疗的哺乳动物，疾病或病症的严重程度，给药途径，给药速率，化合物的处置(disposition)，所使用的特定化合物的排泄或代谢速率，吸收的速率和程度，治疗持续时间，与所使用的特定化合物一起使用的其它药物、化合物和/或材料，待治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状态和之前病史，处方医师的判断和医学领域中熟知的类似因素。在一个实施方案中，单剂量或分剂量的有效剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，或约1至约35mg/kg/天。在一个实施方案中，对于70kg的人而言，有效剂量可以总共达到约0.05至7g/天，或约0.05至约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能已经超过足够量，而在其它情况下，可以采用更大的剂量而不致引起任何有害的副作用，例如，在某些实施方案中，通过将这样较大的剂量分成几个小剂量用于全天给药。
通常，本文描述的化合物和/或化疗剂的合适的日剂量为在某些实施方案中，可以有效地产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂 量通常取决于上述因素。通常，当用于达到指定作用时，用于患者的本文描述的化合物的剂量范围为0.0001mg至约100mg/天、或约0.001mg至约100mg/天、或约0.01mg至约100mg/天、或约0.1mg至约100mg/天、或约0.0001mg至约500mg/天、或约0.001mg至约500mg/天、或约0.01mg至1000mg、或约0.01mg至约500mg/天、或约0.1mg至约500mg/天、或约1mg至50mg/天、或约5mg至40mg。示例性的剂量为约10至30mg/天。在某些实施方案中，对于70kg的人而言，合适的剂量为约0.05至约7g/天，比如约0.05至约2.5g/天。本文描述的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变化以获得对特定患者、组合物和给药方式而言有效达到治疗反应而对患者没有毒性的活性成分的量。在某些情况下低于上述范围的下限的剂量水平可以超过足够量，而在其它情况下，可以采用更大的剂量而不致引起任何有害的副作用，例如，通过将这样较大的剂量分成几个小剂量用于全天给药。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是以单剂量给药。在某些实施方案中，这样的给药是通过注射，例如静脉注射以便迅速引入药剂。在其它实施方案中，这样的给药是通过口服给药，例如以便于给药和患者顺应性。适当时，也可以使用其它途径。在某些实施方案中，本文提供的化合物的单剂量可以用于治疗治疗急性病症。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是以多剂量给药。在一个实施方案中，可以每日给药一次、两次、三次、四次、五次、六次或六次以上。在一个实施方案中，可以以一月约一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次给药。在另一个实施方案中，本文提供的化合物和另外的试剂共同给药，约1次/天至约6次/天。在另一个实施方案中，本文提供的化合物和试剂的给药持续小于约7天。在仍然另一个实施方案中，给药持续超过约6、10、14、或28天、两个月、六个月或1年。在某些实施方案中，根据需要，获得且维持持续给药。在某些实施方案中，本文提供的化合物以循环给药(例如，治疗期间接着无治疗期间，且根据需要重复该循环)。
在某些实施方案中，化合物可以是每天、每隔一天、一周三次、一周两次、每周、或两周给药。给药方案可以包括“休药期(drug holiday)”，即，可以给药药物两周，停止一周，或者给药三周，停止一周，或者给药四周，停止一周等，或者连续给药而没有休药期。化合物可以口服、静脉内、腹膜内、局部、透皮、肌内注射、皮下、鼻内、舌下或通过任何其它途径给药。
在一个实施方案中，只要必需，就可以持续本文提供的试剂的给药。在某些实施方案中，本文提供的试剂给药超过1、2、3、4、5、6、7、14 或28天。在某些实施方案中，本文提供的试剂给药少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在某些实施方案中，本文提供的试剂持续地长期施用，例如，用于治疗慢性疾病。
在一个实施方案中，a有效量的本文提供的化合物可通过具有类似效用的药剂的任何可接受给药方式以单次或多次剂量给药，所述给药方式包括口服、肠胃外、皮下、静脉内、腹膜内、肌内、动脉内、局部、直肠、经颊、鼻内、透皮或作为吸入剂。在一个实施方案中，以单剂量每日一次口服给药化合物。在其它实施方案中，以多剂量例如至少两个、三个以上的剂量/天口服给药化合物。
在某些实施方案中，例如呈单剂量一天一次口服给药化合物约50mg或以下、约40mg或以下、约30mg或以下、约25mg或以下、约20mg或以下、约15mg或以下、约12.5mg或以下、约10mg或以下、约5mg或以下、约4mg或以下、约3mg或以下、约2mg或以下、或约1mg或以下(例如.、约0.9mg、约0.8mg、约0.7mg、约0.6mg、约0.5mg、约0.4mg、约0.3mg、约0.2mg、约0.1mg、或约0.05mg或以下)。在一些实施方案中，例如，呈单剂量一天一次口服给药化合物，范围为约0.05mg至约50mg、约0.1mg至约45mg、约0.2mg至约40mg、约0.5mg至约35mg、约0.7mg至约30mg、约1mg至约30mg、约2mg至约25mg、约5mg至约20mg、约7mg至约15mg、约10mg至约12mg、约5mg至约10mg、约1mg至约5mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.05mg或约0.05mg至约1mg.。
在某些实施方案中，例如，以多剂量每天(例如，每天两次)口服给药化合物，其中每个剂量为约50mg或以下、约40mg或以下、约30mg或以下、约25mg或以下、约20mg或以下、约15mg或以下、约12.5mg或以下、约10mg或以下、约5mg或以下、约4mg或以下、约3mg或以下、约2mg或以下、或约1mg或以下(例如.，约0.9mg、约0.8mg、约0.7mg、约0.6mg、约0.5mg、约0.4mg、约0.3mg、约0.2mg、约0.1mg，或约约0.05mg或以下)。在一些实施方案中，在某些实施方案中，例如，以多剂量每天(例如，每天两次)口服给药化合物，其中每个剂量范围为约0.05mg至约50mg、约0.1mg至约45mg、约0.2mg至约40mg、约0.5mg至约35mg、约0.7mg至约30mg、约1mg至约30mg、约2mg至约25mg、约5mg至约20mg、约7mg至约15mg、约10mg至约12mg、约5mg至约10mg、约1mg至约5mg、约0.01mg至约1mg、约0.01mg至约0.05mg或约0.05mg至约1mg.
因为本文描述的化合物可以与其它治疗(比如另外的化疗、放射或外科手术)组合，所以每种试剂或治疗剂的剂量可以低于单一试剂治疗的对应剂量。单一试剂治疗的剂量可以为例如约0.0001至约200mg、或0.001至约100mg、或约0.01至约100mg、或约0.1至约100mg、或约0.05mg至约50mg、或约1至约50mg/天的范围。
当本文提供的化合物以包含一种或多种试剂的药物组合物给药且该试剂具有比本文提供的化合物更短的半衰期时，可以因此调整试剂和本文提供的化合物的单位剂型。
在一个方面，当给药剂量范围为每天一次(QD)0.05mg至每天两次(BID)50mg的活性化合物时，包括式(I)的化合物(例如，组合物包括一种或多种式(I)的化合物的多晶型形式，例如，多晶型形式C)的组合物的特征在于能够产生足够获得浓度时间曲线下平均稳态面积AUC(例如AUC0-24或AUCtau ss),为如下的化合物的量：至少约0.5ng*hr/mL、至少约1ng*hr/mL、至少约2.5ng*hr/mL、至少约5ng*hr/mL、至少约10ng*hr/mL、至少约25ng*hr/mL、至少约50ng*hr/mL、至少约100ng*hr/mL、至少约150ng*hr/mL、至少约200ng*hr/mL、至少约250ng*hr/mL、至少约300ng*hr/mL、至少约500ng*hr/mL、至少约750ng*hr/mL、至少约850ng*hr/mL、至少约950ng*hr/mL、至少约1,000ng*hr/mL、至少约1,500ng*hr/mL、至少约2,000ng*hr/mL、至少约3,000ng*hr/mL、至少约5,000ng*hr/mL、至少约10,000ng*hr/mL、至少约12,000ng*hr/mL、至少约15,000ng*hr/mL、至少约20,000ng*hr/mL、至少约25,000ng*hr/mL、至少约30,000ng*hr/mL、至少约50,000ng*hr/mL、至少约75,000ng*hr/mL、至少约100,000ng*hr/mL、至少约200,000ng*hr/mL或至少约300,000ng*hr/mL。在一些实施方案中，当给药剂量范围为约0.05mg QD至约50mgBID的活性化合物时，组合物的AUC(例如AUC0-24或AUCtau ss)为至少约5ng*hr/mL、至少约50ng*hr/mL、至少约100ng*hr/mL、至少约150ng*hr/mL、至少约200ng*hr/mL、至少约300ng*hr/mL、至少约400ng*hr/mL、至少约500ng*hr/mL、至少约600ng*hr/mL、至少约700ng*hr/mL、至少约800ng*hr/mL、至少约900ng*hr/mL、至少约1,000ng*hr/mL、至少约1,500ng*hr/mL、至少约2,000ng*hr/mL、至少约2,500ng*hr/mL、至少约3,000ng*hr/mL、至少约5,000ng*hr/mL、至少约10,000ng*hr/mL、至少约15,000ng*hr/mL、至少约20,000ng*hr/mL、至少约25,000ng*hr/mL或至少约30,000ng*hr/mL。在其它实施方案中，当给药剂量范围为约0.05mgQD至约50mg BID的活性化合物时，组合物的AUC(例如AUC0-24或AUCtau sss)的范围为约0.5ng*hr/mL至约300,000ng*hr/mL、约1ng*hr/mL 至约200,000ng*h/mL、约2.5ng*hr/mL至约250,000ng*hr/mL、约5ng*hr/mL至约30,000ng*hr/mL、约10ng*hr/mL至约200,000ng*hr/mL、约25ng*hr/mL至约100,000ng*hr/mL、约50ng*hr/mL至约75,000ng*hr/mL、约100ng*hr/mL至约50,000ng*hr/mL、约200ng*hr/mL至约40,000ng*hr/mL、约500ng*hr/mL至约30,000ng*hr/mL、约1,000ng*hr/mL至约25,000ng*hr/mL、约700ng*hr/mL至约15,000ng*hr/mL、约500ng*hr/mL至约10,000ng*hr/mL、约1,000ng*hr/mL至约5,000ng*hr/mL、约10,000ng*hr/mL至约50,000ng*hr/mL、约20,000ng*hr/mL至约40,000ng*hr/mL或约25,000ng*hr/mL至约30,000ng*hr/mL。在一个实施方案中，当给药剂量范围为约0.05mg QD至约50mg BID的活性化合物时，组合物的AUC(例如AUC0-24或AUCtau ss)的范围为约5ng*hr/mL至约30,000ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL至约15,000ng*hr/mL、约2500ng*hr/mL至约10,000ng*hr/mL、约100ng*hr/mL至约3,500ng*hr/mL、约145ng*hr/mL至约3,000ng*hr/mL、约250ng*hr/mL至约2,500ng*hr/mL、约300ng*hr/mL至约2,500ng*hr/mL、约500ng*hr/mL至约2,300ng*hr/mL、约800ng*hr/mL至约2,200ng*hr/mL，about140ng*hr/mL至约900ng*hr/mL、约500ng*hr/mL至约10,000ng*hr/mL、约1,000ng*hr/mL至约5,000ng*hr/mL、约10,000ng*hr/mL至约50,000ng*hr/mL、约20,000ng*hr/mL至约40,000ng*hr/mL或约25,000ng*hr/mL至约30,000ng*hr/mL。
在一个实施方案中，当向人类以单次口服剂量每天一次(QD)给药剂量范围为约1mg至约30mg的活性化合物时，包括式(I)的化合物的组合物能够产生足够获得如下AUC(例如AUC0-24)的化合物的量：至少约40ng*hr/mL、至少约50ng*hr/mL、至少约75ng*hr/mL、至少约100ng*hr/mL、至少约150ng*hr/mL、至少约200ng*hr/mL、至少约300ng*hr/mL、至少约400ng*hr/mL、至少约500ng*hr/mL、至少约600ng*hr/mL、至少约700ng*hr/mL、至少约800ng*hr/mL、至少约900ng*hr/mL、至少约1,000ng*hr/mL、至少约1,500ng*hr/mL、至少约2,000ng*hr/mL、至少约2,500ng*hr/mL、至少约3,000ng*hr/mL、至少约5,000ng*hr/mL、至少约10,000ng*hr/mL、至少约15,000ng*hr/mL、至少约20,000ng*hr/mL、至少约30,000ng*hr/mL或至少约50,000ng*hr/mL。在一个实施方案中，当以单次口服剂量每天一次(QD)给药剂量范围为约1mg至约30mg的活性化合物时，组合物的AUC(例如AUC0-24)的范围为约5ng*hr/mL至约30,000ng*hr/mL，about100ng*hr/mL至约3,500ng*hr/mL，about145ng*hr/mL至约3,300ng*hr/mL，about200ng*hr/mL至约2,500ng*hr/mL，about300ng*hr/mL至约2,100ng*hr/mL，about500ng*hr/mL至约2,000 ng*hr/m，about500ng*hr/mL至约5,000ng*hr/mL，about1,000ng*hr/mL至约10,000ng*hr/mL，about10,000ng*hr/mL至约50,000ng*hr/mL，about20,000ng*hr/mL至约40,000ng*hr/mL或约25,000ng*hr/mL至约30,000ng*hr/mL。
在另一个实施方案中，当给药剂量范围为约1mg至约10mg(例如，在1、2、5和10mg的重复给药之后评价(例如，给药为第1天和第14天QD，且在第2-13天每天两次(BID))活性化合物时，包括式(I)的化合物的组合物能够产生足够获得浓度时间曲线下平均稳态面积(AUCtau ss)为如下的化合物的量：至少约100ng*hr/mL、至少约200ng*hr/mL、至少约500ng*hr/mL、至少约700ng*hr/mL、至少约1,000ng*hr/mL、至少约1,200ng*hr/mL、至少约1,500ng*hr/mL、至少约2,000ng*hr/mL、至少约2,500ng*hr/mL、至少约3,000ng*hr/mL、至少约5,000ng*hr/mL、至少约10,000ng*hr/mL、至少约15,000ng*hr/mL、至少约20,000ng*hr/mL、至少约25,000ng*hr/mL或至少约30,000ng*hr/mL。在一个实施方案中，当给药剂量范围为约1mg至约10mg(例如，在1、2、5和10mg的重复给药之后评价(例如，给药为第1天和第14天QD，且在第2-13天每天两次(BID))活性化合物时，组合物的AUCtau ss的范围为约5ng*hr/mL至约30,000ng*hr/mL、约100ng*hr/mL至约3,500ng*hr/mL、约150ng*hr/mL至约3,300ng*hr/mL、约200ng*hr/mL至约2,500ng*hr/mL、约300ng*hr/mL至约2,500ng*hr/mL、约500ng*hr/mL至约5,000ng*hr/mL、约1,000ng*hr/mL至约10,000ng*hr/mL、约10,000ng*hr/mL至约50,000ng*hr/mL、约20,000ng*hr/mL至约40,000ng*hr/mL、或约25,000ng*hr/mL至约30,000ng*hr/mL。如本文使用的“AUC0-24”指直至给药后24小时平均稳态血浆浓度-时间曲线下面积。“AUCtau ss”指QD给药的AUC0-24，和BID给药的AUC0-12。AUC对应于经一定时期的血浆浓度-时间下面积。AUC值全部以毫微克小时/毫升提供，本文缩写为ng hr/mL或ng*h/mL。AUC值可以使用本领域已知的常规方法测定，参见，例如Goodman and Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics，10th ed.；Hardman，J.G.，Limbird，L.E.，Eds.；McGraw-Hill：New York，2001。
在另一个方面，当给药剂量范围为每天一次(QD)0.05mg至每天两次(BID)50mg的活性化合物时，包括式(I)的化合物的所公开的组合物(例如，包括一种或多种式(I)的化合物的多晶型形式，例如，多晶型形式C的组合物)能够产生的观察到最大血浆浓度(Cmax)为至少约0.05ng/mL、至少约0.1ng/mL、至少约0.5ng/mL、至少约1ng/mL、至少约10ng/mL、至少约50ng/mL、至少约100ng/mL、至少约150ng/mL、至少约200ng/mL、至 少约300ng/mL、至少约400ng/mL、至少约500ng/mL、至少约900ng/mL、至少约1,000ng/mL、至少约2,000ng/mL、至少约3,000ng/mL、至少约4,000ng/mL、至少约5,000ng/mL、至少约10,000ng/mL、至少约20,000ng/mL、至少约30,000ng/mL或至少约40,000ng/mL。在其它实施方案中，当给药约0.05mgQD至约50mg BID的剂量范围的活性化合物时，组合物的Cmax为至少约20ng/mL、至少约40ng/mL、至少约50ng/mL、至少约80ng/mL、至少约100ng/mL、至少约200ng/mL、至少约500ng/mL、至少约750ng/mL、至少约1,000ng/mL、至少约1,500ng/mL、至少约5,000ng/mL、至少约10,000ng/mL、至少约15,000ng/mL、至少约20,000ng/mL、至少约30,000ng/mL或至少约40,000ng/mL。在其它实施方案中，当给药约0.05mg QD至约50mg BID的剂量范围的活性化合物时，组合物的Cmax的范围为约0.5ng/mL至约40,000ng/mL、约0.1ng/mL至约20,000ng/mL、约1ng/mL至约20,000ng/mL、约0.5ng/mL至约4,000ng/mL、约0.5ng/mL至约10,000ng/mL、约1ng/mL至约3,000ng/mL、约10ng/mL至约2,000ng/mL、约40ng/mL至约1,500ng/mL、约150ng/mL至约1,000ng/mL、约200ng/mL至约500ng/mL、约300ng/mL至约400ng/mL、约500ng/mL to1,000ng/mL、约1,000ng/mL至约5,000ng/mL、约5,000ng/mL至约10,000ng/mL、约10,000ng/mL至约20,000ng/mL、约20,000ng/mL至约30,000ng/mL、或约30,000ng/mL至约40,000ng/mL。在一个实施方案中，当给药约0.05mg QD至约50mg BID的剂量范围的活性化合物时，组合物的Cmax的范围为约0.5ng/mL至约4,000ng/mL、约20ng/mL至约1,500ng/mL、约40ng/mL至约1,100ng/mL、约50ng/mL至约1,000ng/mL、约80ng/mL至约900ng/mL、约100ng/mL至约500ng/mL、约200ng/mL至约450ng/mL、约500ng/mL至约1,000ng/mL、约1,000ng/mL至约5,000ng/mL、约5,000ng/mL至约10,000ng/mL、约10,000ng/mL至约20,000ng/mL、约20,000ng/mL至约30,000ng/mL、或约30,000ng/mL至约40,000ng/mL。
在一个实施方案中，当向人类以单次口服剂量每天一次(QD)给药剂量范围为约1mg至约30mg的活性化合物时，包括式(I)的化合物的组合物能够产生的Cmax如下：至少约20ng/mL、至少约40ng/mL、至少约50ng/mL、至少约80ng/mL、至少约100ng/mL、至少约200ng/mL、至少约500ng/mL、至少约750ng/mL、至少约1,000ng/mL或至少约1,500ng/mL。在其它实施方案中，当向人类以单次口服剂量每天一次(QD)给药剂量范围为约1mg至约30mg的活性化合物时，组合物的Cmax的范围是能够产生的Cmax范围如下：约20ng/mL至约1,500ng/mL、约40ng/mL至约1,200ng/mL、约 50ng/mL至约1,000ng/mL、约80ng/mL至约1,000ng/mL、约100ng/mL至约500ng/mL、约200ng/mL至约450ng/mL、约500ng/mL至约1,000ng/mL、约1,000ng/mL至约5,000ng/mL、约5,000ng/mL至约10,000ng/mL、约10,000ng/mL至约20,000ng/mL、约20,000ng/mL至约30,000ng/mL、或约30,000ng/mL至约40,000ng/mL。
在另一个实施方案中，当给药剂量范围为约1mg至约10mg(例如，在1、2、5和10mg的重复给药之后评价(例如，给药为第1天和第14天QD，且在第2-13天每天两次(BID))活性化合物时，包括式(I)的化合物的组合物能够产生足够获得Cmax如下的化合物的量：至少约40ng/mL、至少约50ng/mL、至少约60ng/mL、至少约100ng/mL、至少约200ng/mL、至少约300ng/mL、至少约400ng/mL、至少约500ng/mL、至少约590ng/mL、至少约750ng/mL、至少约1,000ng/mL、至少约1,500ng/mL、至少约5,000ng/mL、至少约10,000ng/mL、至少约15,000ng/mL、至少约20,000ng/mL、至少约30,000ng/mL或至少约40,000ng/mL。在一个实施方案中，当以重复给药方案(例如，在1、2、5和10mg的重复给药之后评价(例如，给药为第1天和第14天QD，且在第2-13天每天两次(BID))以1mg(BID)、2mg(BID)、5mg(BID)或10mg(QD)的剂量给药活性化合物时，包括式(I)的化合物(例如，多晶型形式C)的组合物能够产生的Cmax范围如下：50ng/mL至约600ng/mL、约60ng/mL至约400ng/mL、约100ng/mL至约360ng/mL、约140ng/mL至约250ng/mL、约250ng/mL至约1,000ng/mL、约1,000ng/mL至约5,000ng/mL、约5,000ng/mL至约10,000ng/mL、约10,000ng/mL至约20,000ng/mL、约20,000ng/mL至约30,000ng/mL、或约30,000ng/mL至约40,000ng/mL。
在一个实施方案中，当向人类以单次口服剂量每天一次(QD)给药剂量范围为约1mg至约30mg的活性化合物时，包括式(I)的化合物的组合物具有的半衰期(t1/2)为至少3小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、或至少10小时。在其它实施方案中，当向人类以单次口服剂量每天一次(QD)给药剂量范围为约1mg至约30mg的活性化合物时，包括式(I)的化合物的组合物具有的半衰期(t1/2)为约3小时至10小时。
Cmax和半衰期(t1/2)值可以使用本领域已知的常规方法测定，参见，例如Goodmanand Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版；Hardman，J.G.，Limbird，L.E.，Eds.；McGraw-Hill：New York，2001.在一个实施方案中，半衰期(t1/2)计算为0.693/kel(终末消除(terminal elimination))。
试剂盒：
在仍然另一个实施方案中，本文提供试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒包括在合适的包装中的本文描述的化合物或多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)及可包括使用说明书、临床研究论述、副作用列表等的书面材料。这样的试剂盒还可以包含信息，例如科学文献参考、包装说明书材料、临床试验结果和/或这些和类似信息的概述，其指明或证实所述化合物或组合物的活性和/或优点、和/或其描述给药方案、给药、副作用、药物相互作用或对护理提供者有用的其它信息。该信息可以基于各种研究的结果，例如，使用实验动物涉及体内模型的研究或基于人类临床试验的研究。
在某些实施方案中，试剂盒提供有记忆辅助工具，例如，靠近片剂或胶囊的数字形式的记忆辅助工具，借此数字对应于应当摄取所指定片剂或胶囊的方案中的天数。这样的记忆辅助工具的另一个实例为列印在卡片上的日期，例如如下“第一周、星期一、星期二、...等...第二周，星期一、星期二、...”等。
所提供的药物包装和/或试剂盒可以包括所提供的组合物和容器(例如，小瓶、安瓿剂、瓶子、注射器和/或分配器包装、或其它合适的容器)。在某些实施方案中，提供的试剂盒可以任选地进一步包括第二容器，其包括用于向对象给药的制剂所提供的组合物的稀释液或悬浮液的合适的水性载体。在某些实施方案中，提供的剂型容器和溶剂容器的内含物组合形成至少一个单位剂型。
在一个实施方案中，单个容器可以包含一个或多个隔室，以用于包含所提供的组合物和/或用于悬浮液或稀释液的合适的水性载体。在某些实施方案中，可以将单个容器适当地修饰，以使得该容器可以物理修饰，以便允许隔室和/或独立隔室的组分组合。例如，箔或塑料袋可以包含由穿孔密封分开的两个或多个隔室，一旦产生破坏密封的信号，则可破坏该密封以允许两个独立隔室的内含物组合。因此，药物包装或试剂盒可以包括这样的多隔室容器，其包括所提供的组合物和用于悬浮液的合适的溶剂和/或合适的水性载体。
在某些实施方案中，试剂盒可以进一步包含另外的试剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和第二试剂提供为试剂盒之内的独立容器中的单独组合物。在某些实施方案中，本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化 物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和第二试剂提供为试剂盒中容器之内的但一组合物。合适的包装和另外用品(例如，用于液体制剂的量杯、最小化对空气暴露的箔包装等)是本领域已知的，且可以包括在试剂盒之内。本文描述的试剂盒可以提供、销售和推销至健康提供者，包括医师、护士、药剂师、官方药品机构等.。在某些实施方案中，试剂盒也可以直接销售给消费者。
这样的试剂盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业熟知的，且正在广泛地用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装通常由相对坚硬的材料片与覆盖其的优选透明塑料材料的箔片组成。在包装过程期间，在塑料箔上形成凹陷。这些凹陷具有待包装的片剂或胶囊剂的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊剂置于凹陷中并且在与形成凹陷的方向相对的箔面处顶住塑料箔密封这层相对坚硬的材料。因此，片剂或胶囊剂密封在塑料箔和片材的之间的凹陷中。片材的强度是这样的，从而可以通过在凹陷上手工施加压力从泡罩包装中取出片剂或胶囊，因而在片材中在凹陷的位置处形成开口。然后，可以通过所述开口取出片剂或胶囊。
本发明的试剂盒可以进一步包括可用于给药一种或多种活性剂的可药用载体。例如，如果活性剂以必须重构用于肠胃外给药的固体形式提供，则该试剂盒可以包括合适载体的密封容器，其中所述活性剂可溶解在载体中以形成适于肠胃外给药的无颗粒无菌溶液。可药用载体的实例包括，但不限于：注射用水USP；含水载体，比如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液，右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、和乳酸林格氏注射液；水可混溶性载体，比如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水载体，比如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
由于水可以促进一些化合物的降解，本发明进一步包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，作为模拟长期存储的一种手段，可以将水添加(例如，5％)至药品中，以便确定比如贮存期限或制剂随时间的稳定性等特性。无水药物组合物和剂型可以使用无水的或含低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。例如，如果在制造、包装和/或贮存过程中期望与水分和/或湿度大量接触，则包含乳糖的药物组合物和剂型可以制备成无水的。可以制备和贮存无水药物组合物，以使其无水性质得到保持。因此，可以使用已知能防止暴露于水的材料包装无水组合物，以使它们可以包括在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和带状包装。
在一个实施方案中，本文描述的多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)可以与本文公开的试剂或其它合适的试剂组合，取决于待治疗的病症。因此，在某些实施方案中，本文提供的多晶型物或(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)可以与如本文描述的其它试剂共同给药。当用于组合治疗时，本文描述的多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)可以与第二试剂同时或分开给药。该组合给药可以包括同一剂型中两种试剂的同时给药，以独立剂型同时给药和分开给药。在某些实施方案中，本文描述的多晶型物和任一种本文描述的第二试剂可以配制在同一剂型中，且同时给药。可选地，在某些实施方案中，本文描述的多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和本文描述的任一种第二试剂可以同时给药，其中两种试剂都存在于独立剂型中。在另一个替代中，
本文描述的多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)可以在给用本文描述的第二试剂之后或之前给药。在一个独立给药方案中，本文提供的多晶型物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和本文描述的任一种第二试剂可以间隔几分钟、或间隔几小时或间隔几天给药。
IV.治疗方法
磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)是脂质激酶的保守家族的成员，其调节包括增殖、分化、细胞存活和代谢的许多细胞功能。哺乳动物细胞中存在几个类型的PI3K，包括IA类亚群(例如，PI3K-α、β、δ)，其通常通过酪氨酸激酶受体(RTK)活化；IB类(例如，PI3K-γ)，其尤其通过G蛋白偶联受体活化。PI3K经由“PI3K-介导的信号通路”发挥其生物学活性，该信号通路包括直接和/或间接地转导由PI3K触发的信号的若干元件，该信号包括质膜处产生的第二信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸盐(PIP3)、活化异源G蛋白信号转导和产生其它第二信使比如cAMP、DAG和IP3，其全部引起蛋白激酶活化的广泛级联(综述在Vanhaesebroeck，B.等人(2001)Annu Rev Biochem.70:535-602)。例如，PI3K-δ是通过细胞状受体经由与PI3K调节亚单位(p85)SH2结构域之间相互作用或经由与RAS的直接相互作用而活化。PI3K活化产生的PIP3经由与含有plextrin同源(PH)结构域的酶(例如，PDK-1和AKT [PKB])的相互作用活化效应物途径(Fung-Leung WP.(2011)Cell Signal.23(4):603-8)。与PI3K-δ不同，PI3K-γ不是1A类PI3K，且与P85家族的调节亚单位无关，而是与p101家族的调节亚单位相关。PI3Kγ与G蛋白偶联受体(GPCRs)相关，负责非常快速地诱导PIP3，且也可以通过RAS活化。
在某些实施方案中，本文提供通过用有效量的如本文公开的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物接触激酶来调节PI3K激酶活性(例如，选择性地调节)的方法。调节可以为抑制或活化激酶活性。在某些实施方案中，本文提供通过用有效量的呈溶液的如本文公开的化合物接触激酶来抑制激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过接触表达感兴趣的激酶的细胞、组织或器官来抑制激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过向对象给药有效量的如本文公开的化合物来抑制对象中激酶活性的方法。
在某些实施方案中，本文提供通过用足够抑制溶液中激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述溶液来抑制所述溶液中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足够抑制细胞中激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述细胞来抑制所述细胞中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足够抑制组织中激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述组织来抑制所述组织中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足够抑制生物体中激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述生物体来抑制所述生物体中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足够抑制动物中激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述动物来抑制所述动物中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足够抑制哺乳动物中激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述哺乳动物来抑制所述哺乳动物中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足够抑制人类中激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述人类来抑制所述人类中激酶活性的方法。
在某些实施方案中，在用本文提供的化合物接触激酶之后，激酶活性的为小于在不存在所述接触步骤下激酶活性的约1、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约95或约99%。在某些实施方案中，抑制百分比超过约25%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%或约90%。在某些实施方案中，本文提供通过所述对象接触足够抑制所述对象中PI3激酶活性的量的如本文公开的化合物来抑制对象(包括哺乳动物，比如人)中PI3激酶活性的方法。
在某些实施方案中，激酶为脂质激酶或蛋白激酶。在某些实施方案中，所述激酶选自：包括不同的同工型的PI3激酶，比如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；mTor；Abl、VEGFR、Ephrin受体B4(EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)；FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；Inulsin受体(IR)和IGFR；
在一个实施方案中，本文也提供通过用足够调节PI3激酶活性的量的本文也提供的化合物接触PI3激酶来调节PI3激酶活性的方法。调节可以是抑制或活化PI3激酶活性。在某些实施方案中，本文提供通过用足够调节PI3激酶活性的量的本文提供的化合物接触PI3激酶来抑制PI3激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供抑制PI3激酶活性的方法。在某些实施方案中，这样的抑制可以在溶液中、在表达一种或多种PI3激酶的细胞中、在包含表达一种或多种PI3激酶的细胞的组织中、或者在表达一种或多种PI3激酶的生物体中进行。在某些实施方案中，本文提供通过用足够抑制动物中PI3激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述动物来抑制所述动物(包括哺乳动物，比如人类)中PI3激酶活性的方法。
如本文使用的“PI3K-介导的病症”指涉及PI3K-介导的信号通路异常的疾病或病症。在一个实施方案中，本文提供一种治疗对象中PI3K介导的病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的如本文公开的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，本文提供一种治疗对象中PI3K-δ或PI3K-γ介导的病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的如本文公开的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，本文提供一种抑制PI3K-δ或PI3K-γ中至少一种的方法，所述方法包括用有效量的本文公开的化合物或组合物接触体外或体内表达PI3K的细胞。PI3Ks已经与大量病症相关，包括免疫性、癌症和血栓形成(综述在Vanhaesebroeck，B.等人(2010)Current Topics in Microbiology and Immunology，DOI10.1007/82_2010_65中).。例如，I类PI3K，特别是PI3K-γ和PI3K-δ同工型，在白细胞中高度表达，且已经与适应性和先天免疫性相关；因此，据认为这些PI3K炎性障碍和血液学恶性肿瘤中的重要介质(综述在Harris，SJ等人(2009)Curr Opin Investig Drugs10(11):1151-62)；Rommel C.等人(2007)Nat Rev Immunol7(3):191-201；Durand CA等人(2009)JImmunol.183(9):5673-84；Dil N，Marshall AJ.(2009)Mol Immunol.46(10):1970-8；Al-Alwan MM等人(2007)J Immunol.178(4):2328-35；Zhang TT，等人(2008)J Allergy ClinImmunol.2008;122(4):811-819.e2；Srinivasan L，等人(2009)Cell139(3):573-86中)。
许多出版物支持PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在免疫和恶性细胞的分化、维持和活化中的作用，如下更详细描述的。
PI3K-δ在B细胞的发育和功能中的重要性得到抑制剂研究和遗传学模型的支持。PI3K-δ是一种B细胞受体(BCR)信号转导的重要介质，且为AKT、钙流、PLCγ、MAP激酶、P70S6k和FOXO3a活化的上游。PI3K-δ在IL4R、S1P和CXCR5信号转导中同样重要，且已经表明其调节对toll样受体4和9的反应。PI3K-δ的抑制剂显示出PI3K-δ在B细胞发育(边缘区和B1细胞)、B细胞活化、趋化性、迁移和归向淋巴组织中及在控制引起IgE产生的免疫球蛋白类转化中的重要性。Clayton E等人(2002)J Exp Med.196(6):753-63；Bilancio A，等人(2006)Blood107(2):642-50；Okkenhaug K.等人(2002)Science297(5583):1031-4；Al-Alwan MM等人(2007)J Immunol.178(4):2328-35；Zhang TT，等人(2008)J Allergy ClinImmunol.2008;122(4):811-819.e2；Srinivasan L，等人(2009)Cell139(3):573-86)
在T-细胞中，PI3K-δ已经证实在T-细胞受体和细胞因子信号转导中具有作用，且是AKT、PLCγ和GSK3b的上游。在PI3K-δ缺失或激酶死亡敲入小鼠中或在抑制剂研究中，已经观察到T-细胞缺陷，包括增殖、活化和分化，导致T辅助细胞2(TH2)应答减小、记忆T-细胞特异性缺陷(DTH减少)、抗原依赖性细胞运输的缺陷和趋化性/趋化因子(例如S1P、CCR7、CD62L).的迁移中的缺陷。( F.等人(2008)Blood111(3):1464-71；Okkenhaug K等人(2006).J Immunol.177(8):5122-8；Soond DR，等人(2010)Blood115(11):2203-13；ReifK，(2004).J Immunol.2004;173(4):2236-40；Ji H.等人(2007)Blood110(8):2940-7；WebbLM，等人(2005)J Immunol.175(5):2783-7；Liu D，等人(2010)J Immunol.184(6):3098-105；Haylock-Jacobs S，等人(2011)J Autoimmun.2011;36(3-4):278-87；Jarmin SJ，等人(2008)J Clin Invest.118(3):1154-64)。
在嗜中性粒细胞中，PI3K-δ连同PI3K-γ和PI3K-β一起促进对免疫复合物的反应，FCgRII信号转导，包括迁移和嗜中性粒细胞呼吸爆发(respiratory burst)。人嗜中性粒细胞经历PIP3响应于甲酰基肽受体(FMLP)或补体组分C5a(C5a)以PI3K-γ依赖性方式的快速诱导，接着是PI3K-δ依赖性写且对呼吸爆发不可缺少的较长PIP3生产周期。对免疫复合物的反应是由PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β促进，且其为自身免疫疾病模型中组织损伤的重要介质(Randis TM等人(2008)Eur J Immunol.38(5):1215-24；Pinho V，(2007)J Immunol.179(11):7891-8；Sadhu C.等人(2003)J Immunol.170(5):2647-54；Condliffe AM等人(2005)Blood106(4):1432-40)。
在从患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中收集的巨噬细胞中，糖皮质激素应答性可以通过用PI3K-δ的抑制剂处理细胞而恢复。巨噬细胞也依赖PI3K-δ和PI3K-γ经由阿瑟斯反应(arthus reaction)(FCgR和C5a信号转导)来对免疫复合物反应(Randis TM，等人(2008)Eur J Immunol.38(5):1215-24；Marwick JA等人(2009)Am J Respir Crit CareMed.179(7):542-8；Konrad S，等人(2008)J Biol Chem.283(48):33296-303)。
在肥大细胞中，干细胞因子-(SCF)和IL3-依赖性增殖、分化与功能与趋化性一样是PI3K-δ依赖性的。引起细胞因子释放和肥大细胞脱粒的FCgR1的变应原/IgE交联用PI3K-δ抑制剂而严重地抑制，表明PI3K-δ在变态反应病中的作用(Ali K等人(2004)Nature431(7011):1007-11；Lee KS，等人(2006)FASEB J.20(3):455-65；Kim MS，等人(2008)TrendsImmunol.29(10):493-501)。
自然杀伤(NK)细胞依赖于PI3K-δ和PI3K-γ来朝向包括CXCL10、CCL3、S1P和CXCL12在内的趋化因子有效地迁移，或者响应腹膜中的LPS(Guo H，等人(2008)J ExpMed.205(10):2419-35；Tassi I，等人(2007)Immunity27(2):214-27；Saudemont A，(2009)Proc Natl Acad Sci U S A.106(14):5795-800；Kim N，等人(2007)Blood110(9):3202-8).。
I3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在免疫细胞的分化、维持和活化中的作用支持这些酶在从自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化症)到变态反应性炎性病症的炎性病症如比如哮喘和COPD中的作用。大量证据可在实验动物模型中获得，或者可以使用本领域认可的动物模型进行评价。在一个实施方案中，本文描述了一种使用本文描述的化合物治疗从自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化症)到变态反应性炎性病症的炎性病症比如哮喘和COPD的方法。
例如，已经证实PI3Kδ和/或γ的抑制剂在类风湿性关节炎的多种自身免疫性动物模型中具有抗炎活性(Williams，O.等人(2010)Chem Biol，17(2):123-34；WO2009/088986；WO2009/088880；WO2011/008302)。PI3K-δ表达在RA滑膜组织中(特别表达在含有成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)的滑膜内衬中)，并且已经证实选择性PI3Kd抑制剂在抑制滑膜细胞生长和存活方面有效al(Bartok等人(2010)Arthritis Rheum62Suppl10:362)。在用于RA比如胶原蛋白诱导的关节炎和佐剂诱导的关节炎的本领域认可的模型中，已经证实多种PI3K-δ和-γ抑制剂能改善关节炎症状(例如，关节肿胀、降低血清诱导的胶原蛋白水平和降低关节病理学和/或炎症)(WO2009/088986、WO2009/088880、WO2011/008302)。
还在包括DTH模型的T-细胞依赖性响应模型中证实了PI3K-δ的作用。在多发性硬化症的鼠科动物实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，PI3K-γ/δ-双突变体小鼠有抗性。还证实了PI3K-δ抑制剂能在体外和体内阻断EAE疾病诱导和TH-17细胞的发育(Haylock-Jacobs，S.等人(2011)J.Autoimmunity36(3-4):278-87)。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的疾病，其在不同阶段需要记忆性T细胞、B-细胞多克隆扩增和分化成浆细胞，以及对内源性损害相关的分子模式分子(DAMPS)的先天免疫响应，以及通过补体系统和FC受体对免疫复合物的炎性响应。PI3K-δ与PI3K-γ一起在这些途径中的作用和细胞类型揭示用抑制剂的阻断在这些疾病中将是有效的。还通过狼疮的两种遗传模型预测PI3K在狼疮中的作用。磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的缺失导致狼疮样表型，包括PI3K-δ在内的1A类PI3K的转基因激活亦是如此。PI3K-γ在转基因激活的1A类狼疮模型中的缺失是保护性的，并且在狼疮的鼠科动物MLR/lpr模型中用PI3K-γ选择性抑制剂治疗可改善症状(Barber，DF等人(2006)J.Immunol.176(1)：589-93)。
在变态反应性疾病中，已经通过遗传模型和通过抑制剂治疗证实在被动皮肤过敏反应测定中PI3K-δ对于肥大细胞激活是必需的(Ali K等人(2008)J Immunol.180(4):2538-44；Ali K，(2004)Nature431(7011):1007-11)。在对免疫复合物的响应(阿瑟斯反应)的肺测量中，PI3K-δ敲除有抗性，表明巨噬细胞活化和C5a的产生存在缺陷。敲除研究和利用针对PI3K-δ和PI3K-γ的抑制剂的研究支持这两种酶在卵白蛋白诱导的变态反应性气道炎症和高反应性模型中的作用(Lee KS等人(2006)FASEB J.20(3):455-65)。在Ova诱导的哮喘模型中，利用PI3K-δ特异性抑制剂及PI3K-δ和PI3K-γ双重抑制剂均观察到嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润的降低以及TH2细胞因子(IL4、IL5和IL13)的减少(LeeKS等人(2006)J Allergy Clin Immunol118(2):403-9)。
PI3K-δ和PI3K-γ抑制可以用于治疗COPD。在COPD的吸烟小鼠模型中，PI3K-δ敲除没有发展吸烟诱导的糖皮质激素抵抗，而野生型和PI3K-γ敲除小鼠相反。PI3K-δ和PI3K-γ双重抑制剂的吸入剂型阻断LPS或吸烟COPD模型中的炎症，如通过中性白细胞增多和糖皮质激素抵抗测量的(Doukas J，等人(2009)J Pharmacol Exp Ther.328(3):758-65)。
I类PI3K，特别是PI3Kδ和PI3Kγ同工型也与癌症相关(综述在例如Vogt，PK等人(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347:79-104；Fresno Vara，JA等人(2004)CancerTreat Rev.30(2):193-204；Zhao，L and Vogt ，PK.(2008)Oncogene27(41):5486-96)。已经证实PI3K例如PI3K-δ和/或 -γ的抑制剂具有抗癌活性(例如，Courtney，KD等人(2010)JClin Oncol.28(6):1075-1083)；Markman，B等人(2010)Ann Oncol.21(4):683-91；Kong，Dand Yamori，T(2009)Curr Med Chem.16(22):2839-54；Jimeno，A等人(2009)J ClinOncol.27:156s(suppl；abstr3542)；Flinn，IW等人(2009)J Clin Oncol.27:156s(suppl；abstr3543)；Shapiro，G等人(2009)J Clin Oncol.27:146s(suppl；abstr3500)；Wagner，AJ等人(2009)J Clin Oncol.27:146s(suppl；abstr3501)；Vogt，PK等人(2006)Virology344(1):131-8；Ward，S等人(2003)Chem Biol.10(3):207-13；WO2011/041399；US2010/0029693；US2010/0305096；US2010/0305084中)。在一个实施方案中，本文描述了一种治疗癌症的方法。
可以用PI3K(特别是PI3K-δ和/或-γ)抑制剂治疗的癌症类型包括，例如，白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓样白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)(例如，Salmena，L等人(2008)Cell133:403-414；Chapuis，N等人(2010)Clin Cancer Res.16(22):5424-35；Khwaja，A(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347:169-88)；淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤)(例如，Salmena，L等人(2008)Cell133:403-414)；肺癌，例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌(例如，Herrera，VA等人(2011)Anticancer Res.31(3):849-54)；黑素瘤(例如，Haluska，F等人(2007)Semin Oncol.34(6):546-54)；前列腺癌(例如，Sarker，D等人(2009)Clin Cancer Res.15(15):4799-805)；成胶质细胞瘤(例如，Chen，JS等人(2008)Mol Cancer Ther.7:841-850)；子宫内膜癌(例如，Bansal，N等人(2009)CancerControl.16(1):8-13)；胰腺癌(例如.，Furukawa，T(2008)J Gastroenterol.43(12):905-11)；肾细胞癌(例如，Porta，C and Figlin，RA(2009)J Urol.182(6):2569-77)；结肠直肠癌(例如，Saif，MW and Chu，E(2010)Cancer J.16(3):196-201)；乳腺癌(例如，Torbett，NE等人(2008)Biochem J.415:97-100)；甲状腺癌(例如，Brzezianska，E and Pastuszak-Lewandoska，D(2011)Front Biosci.16:422-39)；和卵巢癌(例如，Mazzoletti，M andBroggini，M(2010)Curr Med Chem.17(36):4433-47)。
许多出版物支持PI3K-δ和PI3K-γ在治疗血液学癌症中的作用。PI3K-δ和PI3K-γ在血红素室(heme compartment)，以及包括前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和成胶质细胞瘤在内的一些实体瘤中高表达(Chen J.S.等人(2008)Mol Cancer Ther.7(4):841-50；Ikeda H.等人(2010)Blood116(9):1460-8)。
在包括急性髓样白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的血液学癌症中，PI3K-δ的过表达和组成型激活支持PI3K-δ抑制将具有治疗作用的模型Billottet C，等人(2006)Oncogene 25(50):6648-59；Billottet C，等人(2009)CancerRes.69(3):1027-36；Meadows，SA，52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Ikeda H，等人(2010)Blood116(9):1460-8；Herman SE等人(2010)Blood116(12):2078-88；Herman SE等人(2011).Blood117(16):4323-7。在一个实施方案中，本文描述了一种治疗包括但不限于急性髓样白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的血液学癌症的方法。
PI3K-δ抑制剂(CAL-101)已经在血液学恶性肿瘤患者的I期试验中进行评价，并且对具有不良预后特征的患者的CLL表现出活性。在CLL中，PI3K-δ的抑制不仅直接影响肿瘤细胞，而且它还影响肿瘤细胞与它们的微环境相互作用的能力。这种微环境包括与基质细胞、T-细胞、看护样细胞(nurse like cell)及其他肿瘤细胞的接触。CAL-101抑制包括CCL3、CCL4和CXCL13的基质细胞和T-细胞衍生因子的表达，以及CLL肿瘤细胞响应于这些因子的能力。在CLL患者中的CAL-101治疗诱导淋巴结迅速减小和淋巴细胞重新分配到循环中，并且影响通过BCR的存活维持信号(tonic survival signals)，导致细胞活力降低和细胞凋亡增加。单一试剂CAL-101治疗在外套细胞淋巴瘤及难治性非霍奇金淋巴瘤中也有活性(Furman，RR，等人，52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Hoellenriegel，J，等人，52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Webb，HK，等人，52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Meadows，等人，52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Kahl，B，等人，52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Lannutti BJ，等人(2011)Blood117(2):591-4)。
PI3K-δ抑制剂已显示在体外对抗PI3K-δ阳性胶质瘤的活性(Kashishian A，等人海报展示在：The American Association of Cancer Research102nd Annual Meeting；2011Apr2-6；Orlando，FL)。PI3K-β是在PTEN肿瘤抑制因子发生突变的肿瘤中最常被活化的PI3K同工型(Ward S，等人(2003)Chem Biol.10(3):207-13).在这一肿瘤亚型中，单独的或与细胞毒性剂组合的PI3K-δ抑制剂的治疗可能是有效的。
PI3K-δ抑制剂在实体瘤中起作用的另一种机制涉及肿瘤细胞与其微环境的相互作用。PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β表达在浸润肿瘤的免疫细胞中，所述细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞。PI3K-δ抑制剂可以修饰这些与肿瘤相关的免疫细胞的功能以及它们如何响应于来自基质、肿瘤以及彼此的信号，并且以这种方式影响肿瘤细胞和转移 (Hoellenriegel，J，等人52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL)。
I3K-δ也表达在内皮细胞中。已经证实，用PI3K-δ选择性抑制剂治疗的小鼠中的肿瘤更容易被放射治疗杀死。在这相同研究中，毛细血管网形成受到PI3K抑制剂的损害，并且据推测这种缺陷有助于放射的更大杀死。PI3K-δ抑制剂可以影响肿瘤与它们的包括基质细胞、免疫细胞和血管内皮细胞的微环境相互作用的方式，并且可以单独地或与另一种治疗结合产生治疗作用(Meadows，SA，等人Paper presented at：52nd Annual ASH Meeting andExposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Geng L，等人(2004)Cancer Res.64(14):4893-9)。
在其它实施方案中，PI3K(比如PI3K-δ和/或-γ)的抑制可用于治疗神经精神病学病症，例如自身免疫性脑病。感染因子和免疫因子参与一些神经精神病学病症的发病机理，所述神经精神病学病症包括，但不限于Sydenham's舞蹈病(SC)(Garvey，M.A.等人(2005)J.Child Neurol.20:424-429)、Tourette综合征(TS)、强迫症(OCD)(Asbahr，F.R.等人(1998)Am.J.Psychiatry155:1122-1124)、注意力缺陷/多动症(AD/HD)(Hirschtritt，M.E.等人(2008)Child Neuropsychol.1:1-16；Peterson，B.S.等人(2000)Arch.Gen.Psychiatry57:364-372)、神经性厌食(Sokol，M.S.(2000)J.ChildAdolesc.Psychopharmacol.10:133-145；Sokol，M.S.等人(2002)Am.J.Psychiatry159:1430-1432)、抑郁症(Leslie，D.L.等人(2008)J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry47:1166-1172)和孤独症谱系病症(ASD)(Hollander，E.等人(1999)Am.J.Psychiatry156:317-320；Margutti，P.等人(2006)Curr.Neurovasc.Res.3:149-157)。儿童强迫症和抽动障碍的亚型归类为与链球菌感染相关的儿童自身免疫神经精神病学障碍(PANDAS)。PANDAS障碍提供了一个其中神经精神病学症状的发病和病情恶化之前存在链球菌感染的病症的实例(Kurlan，R.，Kaplan，E.L.(2004)Pediatrics113:883-886；Garvey，M.A.等人(1998)J.Clin.Neurol.13:413-423)。许多PANDAS障碍共有抗链状球菌相关抗原决定簇(比如GlcNAc，其产生神经病作用)的抗体反应产生的共同作用机制(Kirvan.C.A.等人(2006)J.Neuroimmunol.179:173-179)。识别中枢神经系统(CNS)单抗原决定簇的自身抗体也在大多数PANDAS对象的血清中找到了(Yaddanapudi，K.等人(2010)Mol.Psychiatry15:712-726)因此，一些神经精神病学障碍与免疫和自身免疫组分有关，使得免疫和自身免疫组分适于包括PI3K-δ和/或-γ抑制的治疗。
在某些实施方案中，描述了一种使用单独的PI3K-δ和/或-γ抑制剂或组合疗法来治疗(例如，减少或改善其一种或多种症状)神经精神病学障碍(例如，自身免疫性脑病)的方法。例如，本文描述的一种或多种PI3K-δ和–γ/或抑制剂可单独或与任何合适的治疗剂和/或形式例如食品补充剂组合使用来治疗神经精神病学障碍。可以用本文描述的PI3K-d和-g/或抑制剂治疗的示例性的神经精神病学障碍包括，但不限于PANDAS障碍、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham’s chorea)、Tourette综合征、强迫症、注意力缺陷/多动症、神经性厌食、抑郁症和孤独症谱系病症。广泛性发育障碍(PDD)是一种孤独症谱系病症的示例性类型，其包括自闭症、亚斯伯格症(Asperger’s Disorder)、童年瓦解性障碍(CDD)、雷特氏症(Rett’s Disorder)和不另行规定的PDD-(PDD-NOS)。评价PI3K-δ和/或-γ抑制剂活性的动物模型是本领域已知的。例如，PANDAS障碍的小鼠模型描述在例如Yaddanapudi，K.等人(2010)supra；and Hoffman，K.I.等人(2004)J.Neurosci.24:1780-1791。
本文提供使用如本文提供的化合物或药物组合物来治疗疾病病症的方法，所述疾病病症包括但不限于与一种或多种类型的PI3激酶的功能失常相关的疾病。例如，通过p110d激酶活性介导的病症和障碍的详细说明阐述在Sadu等人WO01/81346中，将其全文并入本文作为参考用于所有目的。
在一个实施方案中，本文提供的治疗方法包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物。在一个实施方案中，本文提供一种治疗哺乳动物中包括自身免疫疾病的炎性病症的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。自身免疫疾病的实例包括，但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、爱迪生氏病(Addison's disease)、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、克隆氏病(Crohn's disease)、糖尿病(1型)、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、吉-巴综合征(Guillain-Barrésyndrome)(GBS)、桥本氏病(Hashimoto'sdisease)、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonusmyoclonussyndrome)(OMS)、视神经炎、Ord’s甲状腺炎、天疱疮(oemphigus)、多关节炎、原发性胆汁性肝硬变、银屑病、皮肤起泡性大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、普秃、恰加斯氏病(Chagas'disease)、慢性疲劳综合征、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经 性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。在其它实施方案中，所述障碍或疾病病症包括骨骼再吸收病症和血栓形成。
炎症呈现许多形式，且包括但不限于急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、硬变性、弥漫性、散布性、渗出性、纤维性、纤维化、局部、肉芽肿性、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、塑性、生产性、增殖性、假膜性、脓性、致硬化性、浆液纤维蛋白性、血清性、单纯性、特异性、亚急性、化脓性、毒性、创伤性和/或溃疡性炎症。
示例性的炎性病症包括，但不限于与痤疮相关的炎症、贫血(例如，再生障碍性贫血、溶血性自身免疫贫血)、哮喘、动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、Takayasu's动脉炎)、关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和Reiter's关节炎)、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、自身免疫疾病、变态反应或过敏性反应、动脉粥样硬化、支气管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、恰加斯氏病、慢性阻塞性肺病、皮肌炎(cermatomyositis)、憩室炎、糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病)、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤皮炎、瘙痒(发痒))、子宫内膜异位症、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、感染、缺血性心脏病、川崎病、肾小球肾炎、龈炎、超敏反应、头痛(例如，偏头痛、紧张性头痛)、肠梗阻(例如，术后肠梗阻和败血症期间的肠梗阻)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎(疼痛性膀胱综合征)、胃肠道病症(例如，选自消化性溃疡、节段性回肠炎、憩室炎、胃肠出血、嗜酸细胞性胃肠到道病症(例如，嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性胃炎、嗜酸细胞性胃肠炎、嗜酸细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管反流疾病(GORD，或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克隆氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏综合征、未定型结肠炎)和炎症性肠综合征(IBS))、狼疮、多发性硬化、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常天疱疮、恶性贫血、消化性溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、与脑病症相关的神经炎(例如，帕金森症、亨廷顿氏疾病和阿尔茨海默病)、前列腺炎、与颅骨放射性损伤相关的慢性炎、骨盆炎症性疾病、再灌注损伤、节段性回肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、硬皮病、scierodoma、结节病、脊椎关节炎。在一些实施方案中，所述炎性障碍选自：关节炎(例如，类风湿性关节炎)、炎性肠病、炎症性肠综合征、哮喘、银屑病、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎和前列腺炎。在一些实施方案中，所述炎性病症为急性炎性病症(例如，例如由感染引起的炎症)。在一些实施 方案中，所述炎性病症为慢性炎性病症(例如，由哮喘、关节炎和炎性肠病引起的病症)。所述化合物也可以用于治疗与创伤相关的炎症和非炎性肌痛。
如自身免疫病症的免疫病症包括，但不限于关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风性关节炎、关节退化性疾病比如骨关节炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、强直性脊柱炎、未分化的脊椎炎、白塞氏病、溶血性自身免疫性贫血病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、淀粉样变性、急性疼痛肩、牛皮癣和幼年型关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、腱炎、滑囊炎、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒(发痒))、遗尿、嗜酸细胞性疾病、胃肠道病症(例如，选自消化性溃疡、节段性回肠炎、憩室炎、胃肠出血、嗜酸细胞性胃肠道病症(例如，嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性胃炎、嗜酸细胞性胃肠炎、嗜酸细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻胃食管反流疾病(GORD，或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克隆氏病、溃疡性结肠炎、胶原样结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏综合征、未定型的结肠炎)和炎性肠综合征(IBS))、和通过促胃肠动力药改善的病症(例如，肠梗阻、术后肠梗阻和败血症期间的肠梗阻；胃食管反流疾病(GORD，或其同义词GERD)；嗜酸细胞性食管炎、胃轻瘫比如糖尿病胃轻瘫；食物不耐性和食物过敏及其它功能性肠病(FBD)，比如非溃疡性消化不良(NUD)和非心脏性胸痛(NCCP，包括肋软骨炎))。
在某些实施方案中，治疗炎性的炎性或自身免疫疾病的方法包括向对象(例如，哺乳动物)给药治疗有效量的本文提供的化合物，与所有其它类型的PI3激酶相比，本文提供的化合物选择性地抑制PI3K-δ和/或PI3K-γ。PI3K-δ和/或PI3K-γ的这种选择性抑制可有利地用于治疗本文描述的任何疾病或病症。例如，不受特定理论的限制，的选择性抑制PI3K-δ可以抑制与以下相关的炎性反应：炎性疾病、自身免疫疾病、或与不期望的免疫响应相关的疾病，包括但不限于哮喘、气肿、过敏、皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮或移植物抗宿主病。不受特定理论的限制，选择性抑制PI3K-δ可以进一步提供炎症或不期望的免疫响应的减小而不会减小细菌、病毒和/或真菌感染的能力的并发症减少。不受特定理论的限制，同时选择性抑制PI3K-δ和PI3K-γ可有利地用于抑制对象中的炎症性反应，其达到比单独选择性地抑制PI3K-δ或PI3K-γ的抑制剂提供更大程度的程度。在一个实施方案中，本文提供的一种或多种方法有效地减少体内抗原特异性抗体的生成约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、或约1000倍以上。在另一个实施方案中，本文提供的一种或多种方法有效地减少体内抗原特异性IgG3和/或IgGM的生成约 2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约7.5倍、约10倍、约25倍、约50倍、约100倍、约250倍、约500倍、约750倍或约1000倍以上。
在一个实施方案中，本文提供的一种或多种方法有效地改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于减少关节肿胀、降低血清抗胶原蛋白水平、和/或减少比如骨吸收、软骨损害、关节翳和/或炎症的关节病理学。在另一个实施方案中，本文提供的方法有效地减少踝炎症至少约2%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约50%或约60%、或约75%至约90%。在另一个实施方案中，本文提供的方法有效地减少膝炎症至少约2%、约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约50%或约60%、或约75%至约90%以上。在仍然另一个实施方案中，本文提供的方法有效地减少血清抗-II型号胶原蛋白水平至少约10%、约12%、约15%、约20%、约24%、约25%、约30%、约35%、约50%、约60%、约75%、约80%、约86%、约87%或约90%以上。在另一个实施方案中，本文提供的方法有效地减少踝组织病理学得分约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约40%、约50%、约60%、约75%、约80%或约90%以上。在仍然另一个实施方案中，本文提供的方法有效地减少膝组织病理学得分约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约40%、约50%、约60%、约75%、约80%或约90%以上。
在其它实施方案中，本文提供使用本文提供的化合物或药物组合物治疗呼吸系统疾病的方法，所述呼吸系统疾病包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或呼吸神经和肌肉的疾病。例如，提供治疗包括COPD的阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)是特征在于气流阻塞或气流受限的一组呼吸道疾病的涵盖性术语。包括在这个涵盖性术语中的病症为：慢性支气管炎、气肿和支气管扩张。
在另一个实施方案中，本文描述的化合物用于治疗哮喘。此外，本文描述的化合物或药物组合物可用于治疗内毒素血症和败血症。在一个实施方案中，本文描述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在仍然另一个实施方案中，本文描述的化合物或药物组合物用于治疗接触性皮炎或特应性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、变应性皮炎、光变态反应皮炎、接触性荨麻疹和全身接触型皮炎等。当在皮肤上使用了太多物质或当皮肤对某些物质敏感时，可出现刺激性皮炎。特应性皮炎，有时称为湿疹，是一种皮炎，特应性皮肤疾病。
本文还提供一种治疗哺乳动物中过度增殖性病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文提供的化合物、或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在某些实施方案中，所述过度增殖性病 症为脊髓病症、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)或肥大细胞病症。在某些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症，比如急性髓样白血病、成视网膜细胞瘤、眼内黑素瘤或胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃部癌症、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、头部癌症、颈癌、肾脏癌症、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS、或PNS、与AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱发的癌症。在某些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖性病症，比如皮肤良性增生(例如，银屑病)、再狭窄良性增生或前列腺良性增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
本文还提供一种治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文提供的化合物、或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在某些实施方案中，所述方法用于治疗选自下述的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎性疾病(比如类风湿性关节炎)、动脉粥样硬化、皮肤疾病(比如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
在一个实施方案中，根据本文提供的方法，可以用本文提供的化合物，或所述化合物的可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括，例如，但不限于，已被诊断为患有以下疾病的患者：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌，比如在乳腺中的导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括卵巢上皮性肿瘤比如卵巢中的腺癌和从卵巢转移至腹腔中的腺癌；子宫癌；子宫颈癌，比如子宫颈上皮中的腺癌(包括鳞状细胞癌和腺癌)；前列腺癌，比如选自下述的前列腺癌：腺癌或已转移至骨中的腺癌；胰腺癌，比如胰管组织中的上皮样癌和胰管中的腺癌；膀胱癌，比如膀胱中的移行细胞癌、膀胱上皮癌(移行细胞癌)、作为膀胱内衬的膀胱上皮细胞的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病比如急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓样白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增生性疾病、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓发育不良综合征(MDS)；骨癌；肺癌，比如非小细胞肺癌(NSCLC)，其分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌，以及小细胞肺癌；皮肤癌，比如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光线性角化病，其是一种有时发展成鳞状 细胞癌的皮肤病；眼视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑素瘤；原发性肝癌(在肝中开始的癌症)；肾癌；甲状腺癌，比如乳突甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌和退行性甲状腺癌；与AIDS有关的淋巴瘤，比如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B-细胞免疫母细胞性淋巴瘤和小无核裂细胞淋巴瘤；卡波济氏肉瘤；病毒诱导的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；人亲淋巴病毒1型(HTLV-1)和成人T细胞性白血病/淋巴瘤；和人乳头状瘤病毒(HPV)和子宫颈癌；中枢神经系统癌症(CNS)，比如原发性脑瘤，其包括胶质瘤(星形细胞瘤、退行性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤(Schwannoma)和髓母细胞瘤；外周神经系统(PNS)癌症，比如听神经瘤和恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)，包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合型米勒瘤(malignant mixed Müllerian tumor)；口腔和口咽癌症，比如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃部癌症，比如淋巴瘤、胃基质瘤和类癌瘤；睾丸癌，比如生殖细胞肿瘤(GCT)，其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，以及性腺间质瘤，其包括莱迪希细胞瘤和睾丸支持细胞瘤；胸腺癌，比如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤；直肠癌；以及结肠癌。
在一个实施方案中，根据本文提供的方法，可以用本文提供的化合物或所述化合物的可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括(例如)已被诊断患有以下病症的患者，包括(但不限于)：听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管内皮瘤)、良性单克隆丙种球蛋白病、胆癌(例如胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳腺癌、乳房髓样癌)、脑癌(例如脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；髓母细胞瘤)、支气管癌、子宫颈癌(例如子宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌、食道癌(例如食管腺癌、巴雷特腺癌(Barrett’s adenocarcinoma))、尤文氏肉瘤(Ewingsarcoma)、常见的嗜伊红细胞增多症、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头和颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC))、重链病(例如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)、成血管细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾母细胞瘤，又名韦氏肿瘤(Wilms’tumor)、肾细胞癌)、肝癌(例如肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、白血病(例如，急性淋巴细胞性白血病(ALL，其包括B系ALL和T系 ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞性白血病(HLL)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia，WM)；外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGF)、霍奇金氏病和Reed-Stemberg疾病；急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、外套细胞淋巴瘤(MCL))、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增生病(例如，全身性肥大细胞增生病)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、特发性骨髓外化生(AMM)，又名骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性白细胞增多综合征(HES))、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如1型或2型神经纤维瘤(NE)、神经鞘瘤病)、神经内分泌癌症(例如胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、外阴佩吉氏病(Paget’s disease)、阴茎佩吉氏病、乳头状腺癌、胰腺癌(例如胰腺腺癌、胰管内的乳头状黏液性肿瘤(IPMN))、松果体瘤、原始神经外胚叶肿瘤(PNT)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(例如阑尾癌)、软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。
在某些实施方案中，本文还提供治疗哺乳动物中血红素恶性肿瘤的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文提供的化合物、或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在某些实施方案中，血红素恶性肿瘤为脊髓恶性肿瘤。可以使用本文提供的化合物治疗的示例性的脊髓恶性肿瘤包括∶白血病(例如，急性髓样白血病(AML)或慢性髓样白血病(CML))；骨髓增生异常综合征(MDS)(例如高级MDS或低级MDS)；骨髓增生性疾病(MPD)(例如原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化(MF)、真性红细胞增多症(PV)或慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML))、及肥大细胞病症。
在某些实施方案中，血红素恶性肿瘤为淋巴恶性肿瘤，例如淋巴瘤。可以使用本文提供的化合物治疗的示例性的淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，B-细胞或T-细胞)，白血病(例如，急性淋巴细胞性白血病(ALL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL))，和移植后淋巴组织增生性病症(PLDs)。示例性的B细胞淋巴瘤包括∶弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、外套细胞淋巴瘤和无痛非霍奇金淋巴瘤(iNHL)。示例性的T-细胞淋巴瘤包括外周性T-细胞淋巴瘤(PTCL)和皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。示例性的急性淋巴细胞性白血病(ALLs)包括T-细胞ALL和B-细胞ALL。示例性的PLD包括多发性骨髓瘤、PLD和淀粉样PLD。
在其它实施方案中，本文提供的化合物和组合物可用于预防患有PI3K-介导的癌症或处于患有该癌症风险的对象中PI3K-介导的癌症。在一个实施方案中，本文提供的化合物和组合物可用作化学预防剂，例如抑制、延迟或逆转PI3K-介导的癌症的发展的试剂。这样的作用至少部分地得到显示抗炎剂比如COX-2抑制剂作为减少或抑制包括结肠癌等的癌症发展的化学预防剂的作用的广泛现象的支持。因为COX-2抑制剂和PI3K抑制剂都具有抗炎活性，因此预期PI3K抑制在减少或抑制各种癌症的发展中具有化学预防活性。
在某些实施方案中，提供治疗或预防对象中PI3K-介导的癌症(例如，如本文描述的PI3K-介导的癌症)的复发和/或再发生的方法。所述方法包括向对象给药足够减少或抑制该对象中肿瘤或癌症再生长或复发的量的PI3K抑制剂，例如一种或多种如本文描述的PI3K抑制剂。在一些实施方案中，对象为经历或已经经历癌症治疗(例如，采用其它抗癌剂、外科手术和/或放射治疗)的患者。PI3K抑制剂可以在用其它癌症治疗之前、治疗同时或治疗之后给药；或者在癌症的症状缓解期间给药。复发或再发生的抑制不必是绝对的，只要治疗或预防延迟(例如，延迟1周、1个月、1年)PI3K-介导的癌症的复发和/或再发生、或减少或阻止其再生长(例如，至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%以上)(例如，与没有用PI3K抑制剂治疗的对象比较)。
因此，在一个实施方案中，公开了一种延长患有癌症的正经历或已经经历癌症治疗的对象中无复发存活的方法，其是通过向对象给药治疗有效量的PI3K抑制剂来获得。本领域技术人员理解的“无复发存活”为在癌症治疗的特定点之后的时间长度，在该时间长度期间不存在癌症的临床定义的复发。在某些实施方案中，PI3K抑制剂与癌症治疗同时给药。在其它实施方案中，PI3K抑制剂与癌症治疗顺次（以任何顺序）给药。在同时给药的情况下，可以在停止癌症治疗之后继续给药PI3K抑制剂。在其它实施方案 中，在停止癌症治疗之后给药PI3K抑制剂(例如，不与癌症治疗的时期重叠)。PI3K抑制剂可以在停止癌症治疗之后立即给药，或者在癌症治疗结束和给药PI3K抑制剂之间可存在一定时间间隔(例如，至多几小时、约一天、约一周、约一个月、约六个月或一年)。可以持续用PI3K抑制剂治疗，只要维持无复发存活(例如，至多约一天、约一周、约一个月、约六个月、约一年、约两年、约三年、约四年、约五年、或更长)。
本文还提供一种治疗哺乳动物中糖尿病的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文提供的化合物、或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
另外，本文描述的化合物可用于治疗痤疮。在一些实施方案中，所述炎性病症和/或免疫病症为皮肤病症。在某些实施方案中，所述皮肤病症为瘙痒症(发痒)、银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。在一些实施方案中，所述皮肤病症为银屑病。在一些实施方案中，所述皮肤病症为搔痒症。
另外，本文描述的化合物可用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化是描述中等或大动脉的任何硬化的一般术语。动脉粥样硬化是具体地由粥样斑块导致的动脉硬化。
在某些实施方案中，本文提供一种治疗对象中心血管疾病的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的如本文公开的化合物，或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。心血管病症的实例包括，但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。
在某些实施方案中，炎性病症和/或免疫病症为胃肠道病症。在某些实施方案中，所述胃肠道病症选自：胃肠道病症(例如，选自消化性溃疡、节段性回肠炎、憩室炎、胃肠出血、嗜酸细胞性胃肠道病症(例如，嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性胃炎、嗜酸细胞性胃肠炎、嗜酸细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管反流疾病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克隆氏病、溃疡性结肠炎、胶原样结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏综合征、未定型结肠炎)和炎症性肠综合征(IBS))。在一些实施方案中，胃肠病症为炎性肠病(IBD)。
进一步，本文描述的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)可用于治疗肾小球肾炎。肾小球肾炎是特征为肾小球发炎的原发性或继发性自身免疫性肾病。其可能无症状或伴有血尿和/或蛋白尿。有许多已识别的类型，分成急性、亚急性或慢性肾小球肾炎。原因可能为感染性(细菌性、病毒性或寄生性病原体)、自身免疫或副肿瘤性的。
在某些实施方案中，本文提供如本文公开的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，用于治疗多器官衰竭。本文还提供如本文公开的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，用于治疗对象中肝脏疾病(包括糖尿病)、胆囊疾病(包括胆结石)、胰腺炎或肾病(包括增殖性肾小球肾炎和糖尿病诱导的肾病)或疼痛。
在某些实施方案中，本文提供如本文公开的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，用于预防对象中的胚细胞植入。
在某些实施方案中，本文提供如本文公开的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，用于治疗涉及血小板凝集或血小板粘附的病症：包括但不限于特发性血小板减少性紫癜、巨血小板综合征、格兰兹曼氏血小板机能不全、斯科特综合征、血管性血友病、赫曼斯基-普德拉克综合征和灰色血小板综合征。
在某些实施方案中，如本文公开的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物提供用于治疗骨骼肌萎缩、骨胳或肌肉肥大。在某些实施方案中，本文提供如本文公开的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，用于治疗下述病症：包括但不限于如本文讨论的癌症、移植相关病症(例如，降低排斥率、移植物抗宿主反应疾病等)、肌肉硬化(MS)、变应性紊乱(例如，关节炎、变应性脑脊髓炎)及其它免疫抑制相关病症、代谢失调(例如糖尿病)、减少血管损伤后内膜增厚、及错折叠蛋白质疾病(例如，阿尔茨海默病、高雪氏病(Gaucher's Disease)、帕金森症、亨廷顿氏疾病、囊性纤维化、黄斑变性、色素性视网膜炎和朊病毒病症)(因为mTOR抑制可以减轻错折叠蛋白质聚集的效应)。所述病症还包括错构瘤综合征，比如结节性硬化症和考登病(也称为考登综合征和多发性错构瘤综合征)。
在其它实施方案中，本文描述的化合物可用于治疗下述疾病：滑囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、爱迪生氏病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、克隆氏病、糖尿病(1型)、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、吉-巴综合征(GBS)、桥本氏病、炎性肠病、红斑狼疮、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、视神经 炎、萎缩性甲状腺炎、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎、天疱疮、多关节炎、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦氏肉芽肿病、普秃、恰加斯氏病、慢性疲劳综合征、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在其它实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗下述疾病：常年性过敏性鼻炎、肠系膜炎、腹膜炎、肢皮炎、皮血管炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、多形性红斑、擦烂红斑、斯-约综合征(Stevens Johnson syndrome)、中毒性表皮坏死松解症、皮肤过敏、严重过敏反应/过敏症、过敏性肉芽肿、韦格纳肉芽肿病、变应性结膜炎、脉络膜视网膜炎、结膜炎、传染性角膜结膜炎、角膜结膜炎、新生儿眼炎、沙眼、葡萄膜炎、眼炎症、睑结膜炎、乳腺炎、龈炎、冠周炎、咽炎、鼻咽炎、涎腺炎、肌肉骨胳系统炎症、成人史迪尔氏病(Adult onsetStills disease)、白塞氏病(Behcets disease)、滑囊炎、软骨钙质沉着病(Chondrocalcinosis)、趾炎、费尔蒂综合征、痛风、传染性关节炎、莱姆病、炎性骨关节炎、关节周炎、赖特综合征(Reiter syndrome)、罗斯河病毒感染(Ross River virusinfection)、急性呼吸窘迫综合征、急性支气管炎、急性鼻窦炎、过敏性鼻炎、哮喘、重症难治性哮喘、咽炎、胸膜炎、鼻咽炎、季节性变态反应性鼻炎、鼻窦炎、哮喘持续状态、气管支气管炎、鼻炎、浆膜炎、脑膜炎、视神经脊髓炎、脊髓灰质炎病毒感染(Poliovirusinfection)、奥尔波特综合征(Alport syndrome)、龟头炎、附睾炎、附睾睾丸炎、局灶性节段性肾小球硬化症、肾小球肾炎、IgA肾病(伯格氏病(Berger’s Disease)、睾丸炎、子宫旁炎、盆腔炎性疾病、前列腺炎、肾盂炎、膀胱肾盂肾炎、肾盂肾炎、韦格纳肉芽肿病、高尿酸血症、主动脉炎、动脉炎、乳糜性心包炎、心肌梗塞后综合征(Dressler syndrome)、动脉内膜炎、心内膜炎、颅外颞动脉炎、与HIV 相关的动脉炎、颅内颞动脉炎、川崎氏病(Kawasakidisease)、淋巴管静脉炎、蒙道尔病(Mondor disease)、动脉周炎或心包炎。
在其它实施方案中，本文提供的化合物用于治疗下述疾病：自身免疫性肝炎、空肠炎、肠系膜炎、粘膜炎、非酒精性脂肪肝炎、非病毒性肝炎、自身免疫性胰腺炎、肝周炎、腹膜炎、慢性肠炎(Pouchitis)、直肠炎、假膜性结肠炎、直肠乙状结肠炎、输卵管腹膜炎、乙状结肠炎、脂肪肝、溃疡性结肠炎、Churg Strauss综合征、溃疡性直肠炎、肠易激综合征、胃肠道炎症、急性小肠结肠炎、肛门炎、巴尔泽氏坏死(Balser necrosis)、胆囊炎、结肠炎、克隆病、憩室炎、肠炎、小肠结肠炎、肠肝炎、嗜酸性食管炎、食管炎、胃炎、出血性肠炎、肝炎、肝炎病毒感染、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回肠炎、回盲肠炎(Ileocecitis)、结节病、炎性肠病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、青年类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、狼疮(皮肤/全身性/肾炎)、AIDS、丙种球蛋白缺乏症、AIDS相关综合征(AIDS related complex)、布鲁顿氏病(Brutons disease)、契-东综合征(Chediak Higashi syndrome)、常见变异型免疫缺陷病、迪乔治综合征、丙种球蛋白异常血症、免疫球蛋白缺乏、乔布综合征(Jobsyndrome)、内兹罗夫综合征(Nezelof syndrome)、吞噬细胞杀菌异常(Phagocytebactericidal disorder)、威斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott Aldrich syndrome)、无脾、象皮病、脾功能亢进、川崎氏病、淋巴结病、淋巴水肿、淋巴囊肿、诺内-米罗伊-梅基综合征、脾脏疾病、脾肿大、胸腺瘤、胸腺疾病、血管周炎、静脉炎、胸膜心包炎、多发性结节性动脉炎、血管炎、大动脉炎(Takayasus arteritis)、颞动脉炎、血栓性脉管炎、闭塞性血栓血管炎、血栓性心内膜炎、血栓静脉炎或COPD。
在某些实施方案中，本文还提供一种治疗对象中与炎症或自身免疫疾病相关的疾病的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物、或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在某些实施方案中，所述炎症或自身免疫疾病包括哮喘、类风湿性关节炎、克隆病、狼疮和多发性硬化。
在某些实施方案中，所述炎症或自身免疫疾病包括∶特发性血小板减少性紫癜；贫血，例如，再生障碍性贫血；狼疮，例如皮肤红斑狼疮；和类天疱疮，例如皮肤起泡性大疱性类天疱疮。
本文还提供一种治疗哺乳动物中的心血管疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文提供的化合物，或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。心血管病症的实例包括，但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。
在另一个实施方案中，本文提供干扰白细胞功能或干扰破骨细胞功能的方法。在一个实施方案中，所述方法包括用功能干扰量的本文提供的化合物接触白细胞或破骨细胞。
在另一个实施方案中，本文提供通过向对象的眼睛给用本文提供的化合物或本文提供的药物组合物治疗眼科疾病的方法。
V.组合治疗
本文还提供组合治疗的方法，其中将已知调节其它路径或相同路径的其它组分或甚至重叠的靶酶组(overlapping sets of target enzymes)的试剂与本文提供的化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物组合使用。在一个实施方案中，这样的治疗包括，但不限于主题化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以提供协同或相加的治疗效果。
在一个实施方案中，当与抑制IgE的生成或活性的试剂组合给药时，本文提供的化合物或药物组合物可呈现出协同或相加的功效。该组合可降低与使用一种或多种PI3Kδ抑制剂相关的高水平IgE的不希望的影响(如果这样的影响存在)。在某些实施方案中，这对自身免疫和炎性病症(AIID)(比如类风湿性关节炎)的治疗特别有用。此外，不受特定理论的束缚，给用本文提供的PI3Kδ或PI3Kδ/γ抑制剂与mTOR抑制剂组合也可以通过增强PI3K途径的抑制显示协同作用。
在另一个实施方案中，本文提供与PI3Kδ相关的疾病的组合治疗，其包括向对象给药PI3Kδ抑制剂和抑制IgE的生成或活性的试剂。其它示例性的PI3Kδ抑制剂是适用的，它们描述在例如美国专利第6,800,620号中，并入作为参考。在某些实施方案中，这样的组合治疗对于治疗自身免疫和炎性疾病(AIID)(包括但不限于类风湿性关节炎)特别有用。
抑制IgE生成的试剂在本领域是已知的，它们包括但不限于以下一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己基氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalogs)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和任何其它抑制mTORC1和mTORC2的化合物。抑制IgE活性的试剂包括例如抗-IgE抗体，比如例如奥马珠单抗(Omalizumab)和TNX-901。
对于自身免疫疾病的治疗，可将本文提供的化合物或药物组合物与常用处方药(包括但不限于 和 )组合使用。对于呼吸系统疾病的治疗，可将本文提供的化合物或药物组合物与常用处方药(包括但不限于 和 )组合给药。
在一个实施方案中，本文提供的化合物可以与对减轻炎性病症的症状(比如脑脊髓炎、哮喘和本文中描述的其它疾病)有效的其它药剂一起配制或给药。这些试剂包括，但不限于非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸；布洛芬；萘普生；吲哚美辛；萘丁美酮；托美丁等。在某些实施方案中，皮质类固醇用于减轻炎症和抑制免疫系统的活性。例如，该类型最常用的处方药是泼尼松(Prednisone)。氯喹或羟氯奎在一些患有狼疮的个体中也可能是非常有用的。它们最经常用于狼疮的皮肤和关节症状的处方。硫唑嘌呤(Imuran)和环磷酰胺(CYTOXANTM)抑制炎症并且倾向于抑制免疫系统。其它药剂(例如甲氨蝶呤和环孢菌素)用于控制狼疮的症状。抗凝血药用于防止血液快速凝固。例如，它们的范围从防止血小板粘结的非常低剂量的阿司匹林到肝素/华法林钠。在狼疮的治疗中使用的其它化合物包括贝利单抗
在另一个实施方案中，本文提供用于抑制哺乳动物中的异常细胞生长的药物组合物，其包括与一定量的抗癌剂(例如生物治疗剂或化学治疗剂)组合的一定量的本文提供的化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。目前许多化学治疗剂是本领域已知的，且可与本文提供的化合物组合使用。其它癌症疗法也可以与本文提供的化合物组合使用，这些疗法包括(但不限于)外科手术、外科治疗以及放射治疗。
在某些实施方案中，化疗剂选自：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。抗癌剂的非限制性实例包括例如化疗剂、细胞毒素剂和非肽小分子，比如(甲磺酸伊马替尼)、(硼替佐米)、CASODEXTM(比卡鲁胺)、IressaTM(吉非替尼)和阿霉素(Adriamycin)以及大量化疗剂。化疗剂的非限制性实例包括例如烷化剂，比如塞替派和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸盐，比如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，比如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；氮芥，比如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氧氮芥盐酸盐、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，比如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，比如阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡里奇霉素、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素、CASODEXTM、 色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，比如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，比如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，比如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，比如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，比如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药，比如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦(trilostane)；叶酸补充剂，比如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM.；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2″-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷，例如紫杉醇(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)和多西他赛(，Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)视黄酸；埃斯培拉霉素(esperamicins)；卡培他滨；以及任一种上述的可药用盐、溶剂化物或衍生物。也包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂作为合适的化疗细胞调节剂，比如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(NovaldexTM)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑类、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；以及抗雄激素，比如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，比如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。在某些实施方案中，本文提供的化合物或药物组合物可以与下述常用处方抗癌药组合使用：比如，例如 和
非限制性实例为化疗剂、细胞毒素剂和非肽小分子，包括ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗(Abagovomab)、吖啶甲酰胺、Adecatumumab、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、Alpharadin、阿伏西地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛氨硫脲、氨萘非特、蒽二酮、抗-CD22免疫毒素、抗肿瘤药、抗瘤草药、阿替莫德、硫唑嘌呤、贝洛替康(Belotecan)、苯达莫司汀、BIBW2992、比立考达(Biricodar)、Brostallicin、苔藓虫素(Bryostatin)、丁硫氨酸-亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化学治疗)、花萼海绵诱癌素、Crizotinib、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、盘皮海绵内酯(Discodermolide)、依沙芦星、依诺他滨、埃博霉素、Eribulin、依维莫司、依沙替康、Exisulind、铁锈醇、Forodesine、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化学治疗方案、IT-101、伊美克、咪喹莫特、吲哚并咔唑(Indolocarbazole)、伊罗夫文、拉尼喹达(Laniquidar)、拉洛他赛(Larotaxel)、来那度胺、鲁坎松、勒托替康、马磷酰胺、米托唑胺、萘福昔定、奈达铂、奥拉帕尼(Olaparib)、奥他赛(Ortataxel)、PAC-1、木瓜(Pawpaw)、匹杉琼(Pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、鲁比替康(Rubitecan)、SN-38、Salinosporamide A、沙帕他滨(Sapacitabine)、Stanford V、苦马豆素、他拉泊芬、他瑞奎达(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫唑胺()、Tesetaxel、四硝酸三铂(Triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、乌拉莫司汀、伐地美生(Vadimezan)、长春氟宁、ZD6126和佐舒喹达(Zosuquidar)。
在某些实施方案中，化疗药物选自：hedgehog抑制剂，包括但不限于IPI-926(参见美国专利7,812,164)。其它合适的hedgehog抑制剂包括，例如在美国专利7,230,004、美国专利申请公开号2008/0293754、美国专利申请公开号2008/0287420和美国专利申请公开号2008/0293755中描述和公开的那些，所述专利和专利申请的全部内容并入本文作为参考。其它合适的hedgehog抑制剂的实例包括在美国专利申请公开号US2002/0006931、US2007/0021493和US2007/0060546，以及国际申请公开号WO2001/19800、WO2001/26644、WO2001/27135、WO2001/49279、WO2001/74344、WO2003/011219、WO2003/088970、WO2004/020599、WO2005/013800、WO2005/033288、WO2005/032343、WO2005/042700、WO2006/028958、WO2006/050351、WO2006/078283、WO2007/054623、WO2007/059157、WO2007/120827、WO2007/131201、WO2008/070357、WO2008/110611、WO2008/112913和WO2008/131354中描述的那些。hedgehog抑制剂的另外的实例包括，但不限于，GDC-0449(也称为RG3616或vismodegib)，描述在 例如，Von Hoff D.等人，N.Engl.J.Med.2009；361(12):1164-72；Robarge K.D.等人，BioorgMed Chem Lett.2009；19(19):5576-81；Yauch，R.L.等人(2009)Science326：572-574；Sciencexpress：1-3(10.1126/science.1179386)；Rudin，C.等人(2009)New England J ofMedicine361-366(10.1056/nejma0902903)中；BMS-833923(also known as XL139)，描述在例如Siu L.等人，J.Clin.Oncol.2010；28:15s(suppl；abstr2501)；和NationalInstitute of Health Clinical Trial Identifier No.NCT00670189l中；LDE-225，描述在例如Pan S.等人，ACS Med.Chem.Lett.，2010；1(3)：130–134中；LEQ-506，描述在例如National Institute of Health Clinical Trial Identifier No.NCT01106508中；PF-04449913，描述在例如National Institute of Health Clinical Trial IdentifierNo.NCT00953758中；Hedgehog途径拮抗剂，公开在美国专利申请公开号2010/0286114中；SMOi2-17，描述在例如美国专利申请公开号2010/0093625中；SANT-1和SANT-2，描述在例如Rominger C.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009；329(3):995-1005中；1-哌嗪基-4-芳基酞嗪或其类似物，描述在Lucas B.S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010；20(12):3618-22中。
其它化学治疗剂包括，但不限于抗雌激素(例如他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如goscrclin和亮丙瑞林)、抗雄激素(例如氟他胺和比卡鲁胺)、光动力治疗剂(例如维替泊芬(vertoporfin)(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基-竹红菌甲素(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥和美法仑)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸酯(例如白消安和曲奥舒凡)、三氮烯(例如达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(例如紫杉醇或紫杉醇同等物，比如纳米粒子白蛋白结合紫杉醇(Abraxane)、二十二碳六烯酸结合紫杉醇(DHA-紫杉醇，聚谷氨酸酯结合紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxelpoliglumex)、CT-2103、XYOTAXTM)、肿瘤活化前药(TAP)ANG1005(与三分子紫杉醇结合的Angiopep-2)、紫杉醇-EC-1(与erbB2识别肽EC-1结合的紫杉醇)、和葡萄糖结合的紫杉醇(glucose-conjugated paclitaxel)，例如2′-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯；多西他赛、红豆杉醇)、表鬼臼毒素(epipodophyllins)(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、开普拓伊立替康(camptoirinotecan)、伊立替康、克雷斯托、mytomycin C)、抗代谢药、DHFR抑制剂(例如甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如麦考酚酸、噻唑羧胺核苷 (tiazofurin)、利巴韦林和EICAR)、核苷酸还原酶抑制剂(例如羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞(ratitrexed)、替加氟-尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如EB1089、CB1093和KH1060)、异戊二烯化抑制剂(例如洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如1-甲基-4-苯基吡啶离子)、细胞周期抑制剂(例如星形孢菌素(staurosporine))、放线菌素(例如放线菌素D、更生霉素)、博来霉素(例如博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素)、蒽环霉素(例如柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、左柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如维拉帕米)、Ca2+ATPase抑制剂(例如，毒胡萝卜素)、伊马替尼、沙利度胺、来那度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如阿西替尼(AG013736)、伯舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM，AZD2171)、达沙替尼BMS-354825)、厄洛替尼、吉非替尼伊马替尼 CGP57148B，STI-571)、拉帕替尼(来他替尼(CEP-701)、来那替尼(HKI-272)、尼洛替尼司马沙尼(semaxinib，SU5416)、舒尼替尼(SU11248)、托西尼布 凡德他尼ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787，PTK/ZK)、曲妥珠单抗贝伐珠单抗利妥昔单抗西妥昔单抗帕木单抗雷珠单抗尼洛替尼索拉非尼依维莫司阿仑珠单抗吉妥珠单抗奥唑米星西罗莫司脂化物ENMD-2076、PCI-32765、AC220、dovitinib lactate(TKI258、CHIR-258)、BIBW2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替伏扎尼(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米mTOR抑制剂(例如雷帕霉素、西罗莫司脂化物(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、雷达罗莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利默森(oblimersen)、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱 (campathecin)、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲基叶酸、甲基丝裂霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、discodermolide、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲密胺。
示例性生物治疗剂包括,但不限于干扰素、细胞因子(例如肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清治疗、免疫促进剂和/或免疫调节剂(例如IL-1、2、4、6或12)、免疫细胞生长因子(例如GM-CSF)和抗体(例如(曲妥珠单抗)，T-DM1、(贝伐珠单抗)、(西妥昔单抗)、(帕木单抗)、(利妥昔单抗)和(托西莫单抗))。
在某些实施方案中，化疗剂选自HSP90抑制剂。HSP90抑制剂可以为格尔德霉素衍生物，例如苯醌或氢醌安莎霉素(ansamycin)HSP90抑制剂(例如，IPI-493和/或IPI-504)。HSP90抑制剂的非限制性实例包括：IPI-493、IPI-504、17-AAG(也称作坦螺旋霉素(tanespimycin)或CNF-1010)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(也称作VER-49009)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、麦克菌素(Macbecin)(例如，麦克菌素I、麦克菌素II)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71或PF-04928473(SNX-2112)。
在某些实施方案中，化疗药物选自PI3K抑制剂(例如，包括本文公开的那些PI3K抑制剂和本文没有公开的那些PI3K抑制剂)。在某些实施方案中，PI3K抑制剂是PI3K的δ和γ同工型的抑制剂。在某些实施方案中，thePI3K抑制剂是PI3K的α同工型的抑制剂。在其它实施方案中，所述PI3K抑制剂是PI3K的一种或多种α、β、δ和γ同工型的抑制剂。可以组合使用的示例性PI3K抑制剂描述在例如WO09/088990、WO09/088086,、WO2011/008302、WO2010/036380、WO2010/006086,、WO09/114870、WO05/113556;；US2009/0312310和US2011/0046165中。可以与所述药物组合物组合使用的另外的PI3K抑制剂包括，但不限于GSK2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM120、CAL-101、CAL263、SF1126、PX-886和PI3K双重抑制剂(例如Novartis BEZ235)。在一个实施方案中，PI3K抑制剂为异喹啉酮。
本文还提供一种使用如本文公开的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文公开的药物组合物与放射疗法组合来抑制哺乳动物中异常细胞生长或治疗哺乳动物中过度增殖性病症。用于施用放射疗法的技术是本领域已知的，并且这样的技术可用于本文描述的组合治疗。在这样的组合治疗中，可以如本文描述的给用本文提供的化合物。
在一个实施方案中，放射治疗可以通过多种方法中的一种或方法的组合施用，所述方法包括但不限于外线束治疗、内照射治疗、植入物放射疗法、立体定位放射外科手术、全身放射治疗、放射疗法和持久或暂时的间质近距放射疗法。如本文使用的术语“近距放射疗法”是指由嵌入身体中，在肿瘤或其它增殖性组织疾病位点处或附近的在空间上受限的放射性材料递送的放射治疗。所述术语意欲包括但不限于暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。用作本文描述的细胞调节剂的合适的放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，所述放射源可以是放射性核素，比如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192(作为固体源)、I-125(作为固体源)或放射光子、β粒子、γ射线或其它治疗射线的其它放射性核素。所述放射性材料也可为由放射性核素的任何溶液(例如I-125或I-131的溶液)制成的流体，或可以使用含固体放射性核素(比如Au-198、Y-90)小粒子的合适的流体浆液制备的放射性流体。而且，所述放射性核素可以包含在凝胶或放射性微球体中。
不受任何理论的限制，本文提供的化合物可以使异常细胞对用来杀灭和/或抑制此类细胞生长的放射治疗更敏感。因此，本文提供一种使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗变得敏感的方法，所述方法包括向哺乳动物给药一定量的本文提供的化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，所述量可有效地使异常细胞对放射治疗变得敏感。在该方法中的所述化合物、盐或溶剂化物的量可根据用于确定本文中描述的这样的化合物的有效量的方法测定。
在一个实施方案中，本文提供的化合物或药物组合物可以与一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自体吞噬抑制剂的物质组合使用。
在一个实施方案中，抗血管生成剂(比如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂或ACOX-11(环氧合酶11)抑制剂)可以与本文提供的化合物或本文描述的药物组合物组合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括(alecoxib)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在例如WO96/33172、WO96/27583、欧洲专利申请号97304971.1、欧洲专利申请号99308617.2、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、欧洲专利公开606,046、欧洲专利公开931,788、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、PCT国际申请号PCT/IB98/01113、欧洲专利申请号99302232.1、英国专利申请号9912961.1美国专利7,030,242、美国专利5,863,949、美国专利5,861,510和欧洲专利公开780,386，将所有专利和专利申请全文并入本文作为参考。在一个实施方案中，MMP-2和MMP-9抑制剂是具有很少或没有抑制MMP-1的活性的那些，或者是相对于其它基质-金属蛋白酶(即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)有选择地抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。在本发明中有用的MMP抑制剂的一些非限制性实例是AG-3340、RO32-3555和RS13-0830。
自体吞噬抑制剂包括，但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹(PlaquenilTM)、巴弗洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖核苷(AICAR)、冈田酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自体吞噬抑制性海藻毒素、cAMP类似物，以及升高cAMP水平的药物比如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核糖核苷和长春碱。另外，也可以使用抑制包括但不限于ATG5(其参与自体吞噬)的蛋白质的表达的反义或siRNA。
本文还还提供一种用于治疗哺乳动物中心血管疾病的方法和药物组合物，其包括一定量的本文提供的化合物或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物，和一定量的用于治疗心血管疾病的第二治疗剂。
用于心血管疾病的第二治疗剂的实例包括但不限于抗血栓形成剂，例如前列腺环素和水杨酸盐类；血栓溶解剂，例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂(TPA)和茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗血小板剂，例如乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷；血管舒张剂，例如硝酸盐、钙通道阻断药；抗增殖剂，例如秋水仙碱和烷化剂；嵌入剂；生长调节因子，比如白细胞介素、转化生长因子-β和血小板源性生长因子同源物；生长因子单克隆抗体；甾体和非甾体抗炎药；以及可调节血管弹性、功能、动脉硬化和干预后对血管或器官损伤的治愈响应的其它药剂。在一个实施方案中，包衣可以用于在血管壁内病灶性地实施治疗递送。在一个实施方案中，抗生素也可以包括在本文提供的组合或包衣中。在一个实施方案中，通过将活性剂掺入在可溶胀聚合物中，活性剂可以在聚合物溶胀时被释放。
在一个实施方案中，本文描述的化合物可以与也称为润滑剂的液体或固体组织屏障(tissue barriers)结合配制或给药。组织屏障的实例包括，但不限于多糖、聚糖(polyglycan)、生物膜(seprafilm)、interceed和透明质酸。
在一个实施方案中，可以与本文描述的化合物结合给药的药物包括可以通过吸入有效递送的任何合适的药物，例如，镇痛药，例如可待因、双氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗变态反应剂，例如色甘酸酯、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类或喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡啉；抗炎药，例如倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德 或氟替卡松；镇咳药，例如那可丁；支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能药，例如异丙托铵、阿托品或氧托品；激素类，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤类，例如氨荼碱、胆荼碱、赖氨酸荼碱或荼碱；以及治疗性蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。在一个实施方案中，本领域技术人员应当清楚，当合适时，所述药物可以以盐的形式(例如作为碱金属盐或胺盐或作为酸加成盐)或作为酯(例如低级烷基酯)或作为溶剂化物(例如水合物)使用，以使药物的活性和/或稳定性最佳化。
可用于组合疗法的其它示例性治疗剂包括，但不限于如本文描述的的药剂、放射治疗、激素拮抗剂、激素和它们的释放因子、甲状腺和抗甲状腺药、雌激素类和孕激素类、雄激素类、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇和它们的合成类似物；肾上腺皮质激素类的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖药和内分泌胰腺药理学、影响钙化和骨转化的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素D、降钙素、维生素(比如水溶性维生素、复合维生素B、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子类、趋化因子类、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接头和/或自主神经节的药剂；儿荼酚胺类、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟色胺(5-HT，血清素)受体激动剂和拮抗剂。
在一个实施方案中，治疗剂也可以包括一种或多种用于疼痛和炎症的试剂，比如例如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化生成的脂质物质、类花生酸类、前列腺素类、血栓烷类、白三烯类、阿司匹林、非甾体抗炎剂、止痛-解热剂、抑制前列腺素类和血栓烷类合成的药剂、可诱导环氧合酶的选择性抑制剂、可诱导环氧合酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导涉及体液和细胞免疫反应的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质、类花生酸类、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素类、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片样受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
在一个实施方案中，本文预期的另外的治疗剂包括利尿剂、加压素、影响水的肾保存的药剂、凝乳酶、血管紧张素、对治疗心肌缺血有用的药 剂、抗高血压剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。
在一个实施方案中，本文预期的其它治疗剂包括用于控制胃液酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的试剂、用于治疗胃食管返流疾病的试剂、促胃肠动力药、止吐药、用于肠易激综合征的试剂、用于腹泻的试剂、用于便秘的试剂、用于炎性肠病的试剂、用于胆疾病的试剂、用于胰腺疾病的试剂、用于治疗原虫感染的治疗剂、用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物，和/或用于蠕虫病的化学治疗的药物。在一个实施方案中，其它治疗剂包括抗微生物剂、磺胺类、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮和用于泌尿道感染的试剂、青霉素类、头孢菌素类和其它β-内酰胺抗生素类、包含氨基糖苷的试剂、蛋白质合成抑制剂、用于肺结核、鸟分枝杆菌复合菌组疾病和麻风病的化学治疗的药物、抗真菌剂、抗病毒剂(包括非逆转录病毒试剂和抗逆转录病毒试剂)。
在一个实施方案中，可以与本文提供的化合物组合的治疗性抗体的实例包括，但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥单抗)、抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)，以及其它抗体比如阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗。
在其它实施方案中，本文提供的方法预期了用于免疫调节的治疗剂，比如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。在进一步的实施方案中，本文提供的方法预期了作用于血液和血液形成器官的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、血栓溶解剂和抗血小板药。
在一个实施方案中，对于治疗肾癌，可以将如本文公开的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文公开的药物组合物与索拉非尼和/或贝伐单抗(avastin)组合。对于治疗子宫内膜病症，可以将如本文公开的化合物与多柔比星、泰索帝(taxol)、和/或顺铂(卡铂)组合。对于治疗卵巢癌症，可以将如本文公开的化合物与顺铂(卡铂)、泰索帝、多柔比星、托泊替康和/或他莫昔芬组合。对于治疗乳腺癌，可以将如本文公开的化合物与泰索帝吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑、拉帕替尼、PD0325901、 OSI-906和/或OSI-930组合。对于治疗肺癌，可以将如本文公开的化合物与泰索帝(taxol)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、PD0325901和/或组合。
在一个实施方案中，可与主题化合物组合的进一步治疗剂可以在Goodman andGilman’s“The Pharmacological Basis of Therapeutics” Eleventh Edition；或thePhysician’s Desk Reference中找到，将这两篇文献全文并入本文作为参考。
在一个实施方案中，根据被治疗的病症，可以将本文描述的化合物与本文公开的药剂或其它合适的试剂组合使用。因此，在某些实施方案中，本文提供的化合物的化合物将与如本文描述的其它试剂共同给药。当用于组合治疗时，本文描述的化合物可以与第二药剂同时或分开给药。这种组合给药可以包括在同一剂型中的两种药剂的同时给药、在分开的剂型中的两种药剂的同时给药，以及分开施用。在一个实施方案中，本文描述的化合物和任一种本文描述的另外的试剂可以配制在同一剂型中且同时给药。可选地，本文描述的化合物和任一种本文描述的另外的试剂可以同时给药，其中所述化合物和试剂存在于独立剂型中。在另一个替代中，本文提供的化合物可以在给用本文描述的任一种另外的试剂之前或之后给药。在一个独立给药方案中，本文提供的化合物和本文描述的任一种另外的试剂可以间隔几分钟、或间隔几小时或间隔几天给药。
如下提供实施例和制备进一步阐述和举例说明本文提供的化合物、多晶型物和组合物以及制备这样的化合物、多晶型物和组合物的方法。应当理解，本发明的范围不以任何方式受下述实施例和制备方法的范围所限制。在下述实施例中，除非另作说明，否则具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另作说明，否则具有两个或多个手性中心的分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
并入作为参考
将本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，引用程度如同每篇单独的出版物、专利或专利申请均明确且单独地被指出并入本文作为参考一样。如果发生矛盾，以本申请、包括任何本文的定义为准。
实施例
化学实施例
除非相反地规定，否则本文所述的反应在大气压力、一般在-10℃至200℃的温度内进行。进一步地，除非另外规定，否则反应时间和条件意味着为近似的，例如，在约大气压力，在约-10℃至约110℃的温度范围内进行，经过约1至约24小时的时期；在一些实施方案中，运行过夜的反应平均为约16小时的时期。如本文使用的术语“体积”指1升溶剂/每千克限量试剂(limiting reagent)。
任选地，可以通过任何合适的分离或纯化方法进行本文描述的化学实体和中间体的分离和纯化，所述方法比如例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱或厚层(thick-layer)色谱、或这些方法的组合。合适的拆分和分离方法的特定示例可以参照下文实施例给出。然而，也可以使用其它等效的拆分和分离方法。
在某些实施方案中，非限制示例性的化合物的(R)-和(S)-异构体，如果存在，则可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构的盐或复合物来拆分，所述非对映异构的盐或复合物可例如通过结晶分离；经由形成非对映异构的衍生物来拆分，其可以例如通过结晶、气-液或液相色谱法分离；通过选择性地使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂反应，例如酶氧化或还原，接着分离改性和未改性的对映异构体来拆分；或者通过在手性环境中，例如在手性载体如结合有手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下的气-液或液相色谱法来拆分。或者，特定对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行的不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种来合成。
可以任选地使本文描述的化合物与可药用酸接触以形成相应的酸加成盐。此外，可以任选地使本文描述的化合物与可药用碱接触以形成相应的碱加成盐。
在某些实施方案中，所公开的化合物通常可以通过众所周知的合成方法的适当组合来合成。基于本公开，可用于合成这些化学实体的技术对相关领域技术人员是显而易见的且容易得到的。许多任选取代的起始化合物和其它试剂是例如从Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee,WI)可市售可获得的，或者可以由本领域技术人员使用常用的合成方法容易地制备。
提供下述讨论是为了举例说明可用于制备所公开的化合物的多种方法中的某些方法，并不打算限制可在制备本文提供的化合物中使用的反应的范围或反应顺序。
根据本文提供的方法制备的多晶型物可以通过本领域已知的任何方法来表征。例如，根据本文提供的方法制备的多晶型物可以通过如下方法表征：X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)、动态蒸汽吸附(DVS)、热台显微镜检查、光学显微法、卡尔-费希尔分析、熔点、光谱学(例如拉曼光谱、固态核磁共振(ssNMR)、液态核磁共振(1H-和13C-NMR)、及FT-IR)、热稳定性、研磨稳定性、和溶解度等。
XRPD
本文提供的化合物和多晶型物可以通过X射线粉末衍射图谱(XRPD)来表征。XRPD峰的相对强度可以根据样品制备技术、样品安装程序和使用的特定仪器连同其它参数一起而变化。而且，仪器变化及其它因素可以影响2θ峰值。因此，在一些实施方案中，XRPD峰的归属可以随加或减约0.2度θ以上而变化，本文称为“(±0.2°)”。
利用PANalytical CubiX XPert PRO MPD衍射计，使用由Optix长、细焦光源产生的CU放射线的入射光束来收集式(I)的化合物的形式A-J和非晶形形式中各自的XRPD图谱。使用椭圆形分级多层镜(elliptically graded multilayer mirror)来聚焦Cu KαX射线穿过样品且到达检测器上。将样品放置于Si归零超微样品夹具上。使用10mm照射宽度进行分析，且将以下参数设定于硬件/软件内：
扫描
DSC
本文提供的化合物和多晶型物可以通过特征性差示扫描量热计(DSC)热分析图来表征。对于DSC，本领域已知观察到的峰温度将取决于温度变化的速率、样品制备技术和使用的特定仪器连同其它参数。因此，本文报告的DSC热分析图中的峰值可以随着加或减约2℃、加或减约3℃、加或减约4℃、加或减约5℃、加或减约6℃至加或减约7℃而变化。对于某些多晶型形式，对于一个以上的样品进行DSC分析，其说明峰位上的已知变化性，例如由于上述提及的因素。所观察到的峰位差异与本领域技术人员预期的一致，指示式(I)的化合物的形式的单一多晶型物的不同样品。
样品中的杂质也可影响任何给定DSC热分析图中观察到的峰。在某些实施方案中，由DSC分析的样品中非式(I)的化合物的多晶型物的一种或多种化学实体可以得到与如本文公开的给定多晶型物的转化温度相关的峰更低温度的一个或多个峰。
使用Mettler822e差示扫描量热计进行DSC分析。在铝锅中称重样品，然后卷曲。一般分析条件为约30℃至约300℃-约350℃，以约10℃/min升高。使用几种另外的升温速率作为研究高熔点形式B的一部分，包括约2℃/min、约5℃/min和约20℃/min。以多个升温速率分析样品，以测量观察到的热和动力学转化。
.也利用DSC进行等温保温实验。样品以在约10℃/min升温至温度(约100℃至约250℃)，且保持在该温度约五分钟，之后快速冷却至室温。在这样的情况下，然后通过XRPD分析样品或通过DSC分析再次分析样品。
TGA
本文提供的多晶型形式可以产生不同于非晶形物质或另一种多晶型形式的热行为。热行为可以在实验室通过热重量分析(TGA)来测定，其可用于区分一些多晶型形式与其它多晶型形式。在一个实施方案中，如本文公开的多晶型物可以通过热重量分析来表征。
使用Mettler851e SDTA/TGA热重量分析分析器进行TGA分析。在氧化铝坩埚中称重样品，且以约10℃/min的升温速率从约30℃至230℃分析样品。
DVS
本文提供的化合物和多晶型物可以通过水分吸附分析来表征。该分析使用HidenIGAsorp Moisture Sorption仪器进行。在约25℃下，通过进行以约10%RH的步长从约40%至约90%RH的吸附扫描和以约-10%RH的步长从约85%至约0%RH的解吸扫描进行该水分吸附实验。进行从约10%至约40%RH的第二吸附扫描，以测定从干燥状态至起始温度的水分吸收。使样品在每一点平衡约4小时或直到达到渐近重量。在等温吸附扫描之后，将样品在高温(约60℃)下干燥约1小时以获得干重。对水分吸附之后的物质进行XRPD分析以确定固体形式。
光学显微法
本文提供的化合物和多晶型物可以通过比如光学显微法的显微法来表征。光学显微法分析使用Leica DMRB偏振光显微镜进行。利用结合数字 照相机(1600×1200分辨率)的偏光显微镜检测样品。将少量样品分散在具有盖玻片的载玻片上的矿物油中，以100x放大倍率观察。
Karl Fischer分析
本文提供的化合物和多晶型物可以通过Karl Fischer分析来表征以测定水含量。Karl Fischer分析使用Metrohm756KF Coulometer进行。通过向AD coulomat中加入足量的材料以获得50μg的水、约10至约50mg的样品来进行Karl Fisher滴定。
拉曼光谱学
本文提供的化合物和多晶型物可以通过拉曼光谱学表征。拉曼光谱学分析使用Kaiser RamanRXN1仪器且样品放在玻璃池中进行。使用PhAT显宏镜以约785nm照射频率和约1.2mm光斑尺寸收集拉曼光谱。使用12至16次累加、约0.5至约12秒的曝光时间去、且使用宇宙射线过滤分析样品。通过扣除采用相同提哦案件对空井收集的背景值处理数据。必要时进行基线校正及光滑以获得可解释的数据。
FT-IR
本文提供的化合物和多晶型物可以通过FT-IR光谱学表征。FT-IR光谱学是使用Nicolet Nexus470或Avatar370红外光谱仪和OMNIC软件进行。使用钻石衰减全反射(ATR)附件分析样品。将化合物样品应用在钻石晶体表面且转动ATR旋钮以施加合适的压力。然后，获取光谱，且使用OMNIC软件分析。替代性样品制备包括溶液细胞、mulls、薄膜和压盘，比如由KBr制备的，如本领域已知的。
NMR
本文提供的化合物和多晶型物可以通过核磁共振(NMR)表征。使用具有5-mm BBO探针仪器的500MHz Bruker AVANCE获得NMR光谱。将样品(近似2至近似10mg)溶于含有作为内部参照的0.05%四甲基硅烷(TMS)的DMSO-d6中。在500MHz使用5mm broadband observe(1H-X)Z梯度探针获得1H-NMR光谱。在获得光谱中使用30度脉冲，其具有20ppm谱宽、1.0s重复率和32-64瞬态。
高效液相色谱
本文提供的化合物和多晶型物可以通过使用Agilent1100仪器的高效液相色谱分析。非手性HPLC的仪表参数如下：
梯度条件:
本文提供的化合物和多晶型物可以通过使用手性HPLC柱的高效液相色谱来测定%ee值：
实施例1
(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的合成
实施例1A
在10℃下，在二甲基乙酰胺(DMA)中用1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt·H2O)、三乙胺、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐和EDCI处理化合物1(6.00kg)。通过质子NMR监测反应，2.6小时之后视为反应完成，得到95%产率的呈白色固体的化合物2。通过质子NMR使用(R)-(-)-α-乙酰基扁桃酸作为手性-位移试剂，未检测到R-对映异构体。
实施例1B
在75℃下，用对在乙酸乙酯中的甲苯磺酸一水合物和3,4-二氢-2H-吡喃(DHP)处理化合物3(4.60kg)2.6小时。通过HPLC监测反应。当反应完成之后，获得呈黄色固体的化合物4，产率80%，HPLC分析显示>99%(AUC)纯度。
实施例1C
在25℃下，用亚硫酰氯和在二氯甲烷中的催化量的DMF处理化合物5(3.30kg)五小时。通过HPLC监测反应，其指示97.5%(AUC)转化成化合物6。在25℃下，用在二氯甲烷中的苯胺原位处理化合物615小时。通过HPLC监测反应，得到呈棕色固体的化合物7，产率81%，HPLC分析显示>99%(AUC)纯度。
在–20℃下，用2.0M异丙基Grignard处理化合物2。将得到的溶液加入到在–15℃。下用在四氢呋喃中的2.3M正己基锂预处理的化合物7(3.30kg)中。通过HPLC监测反应，直到观察到99%(AUC)转化成化合物8。在70℃下，用在异丙醇中的浓HCl原位处理化合物8八小时。通过HPLC监测反应，得到呈棕色固体的化合物9，产率85%，HPLC分析显示98%(AUC)纯度和84%(AUC)ee。
实施例1D
在55℃下，用在甲醇中的D-酒石酸处理化合物9(3.40kg)1–2小时。将批料过滤，且用在去离子(DI)水中的氢氧化铵处理，得到呈黄褐色固体的对映异构体富集的化合物9，产率71%，HPLC分析显示>99%(AUC)纯度和91%(AUC)ee。
实施例2
(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的合成
实施例2A
向化合物7(20.1g)中装入100mL的无水THF。将得到的溶液冷却至约-10℃，且慢慢地加入(例如，经约20min)80mL的正己基锂(在己烷中2.3M，2.26当量)。在约-10℃下搅拌得到的溶液约20分钟。
向化合物2(26.5g；1.39当量)中装入120mL的无水THF。将得到的混合物冷却至约–10℃，且慢慢地加入(例如，经约15–20min)60mL的异丙基氯化镁(在THF中2.0M，1.47当量)。然后，在约–10℃下搅拌得到的混合物约20分钟。将由化合物2制备的混合物加入到由化合物7制备的溶液中，同时保持内部温度为约-10至约0℃。在加入完成(约5min)之后，除去冷浴，并且在环境温度下搅拌得到的混合物约1h，然后冷却。
制备100mL的苯甲醚和33mL的异丁酸(4.37当量)的溶液。将苯甲醚溶液冷却至约–3℃的内部温度。将上述反应混合物加入到苯甲醚溶液中，以使得苯甲醚溶液的内部温度保持在低于约5℃。然后，除去冰浴(在约15分钟之后，内部温度为约7℃)。向该混合物中快速加入100mL的10wt%NaCl水溶液(内部温度从约7℃增加至约15℃)。在搅拌约30分钟之后，分离两相。用另外100mL的10wt%NaCl水溶液洗涤有机相。将有机相转移到烧瓶，使用25mL的苯甲醚以促进转移。然后，将苯甲醚溶液浓缩至109g。之后，加入100mL的苯甲醚。
向约200ml的苯甲醚溶液中加入50mL的TFA(8当量)，同时保持内部温度低于约45–50℃。使得到的溶液升温至约45–50℃，且搅拌约15小时，然后冷却至20-25℃。向该溶液中滴加300mL的MTBE，然后使得到的混合物在20–25℃下保持1h。过滤混合物，且用约50mL的MTBE洗涤湿滤饼。在氮气下，在过滤器上调理上湿滤饼。在调理期间，将湿滤饼定期混合且再抹平。然后，用200mL的MTBE洗涤湿滤饼。将湿滤饼进一步调理约2h(约1.5h之后混合湿滤饼且再抹平)。在约40℃下，在真空烘箱中 干燥湿滤饼约18h，得到化合物9·TFA盐，约97.3%纯度(AUC)，其含有约99.1%的S-对映异构体(例如，手性纯度为约99.1%)。
在约20℃下，将化合物9·TFA盐(3g)悬浮在30mL的EtOAc中。向该EtOAc悬浮液中加入4.5mL(2.2当量)的14%氢氧化铵水溶液，内部温度降低至约17℃。向该两相混合物中加入水(5mL)。搅拌两相混合物30分钟。停止混合，使相分离。除去水相。向有机相(合并5mL的EtOAc)中加入10mL的10%NaCl水溶液。搅拌两相混合物约30分钟。除去水相。将有机层浓缩至9g。向该EtOAc混合物中加入20mL的i-PrOAc。将得到的混合物浓缩至14.8g。在搅拌时，滴加10mL的正庚烷。搅拌该悬浮液约30分钟，然后加入另外10mL的正庚烷。搅拌得到的悬浮液1h。过滤悬浮液，用另外的庚烷洗涤湿滤饼。在氮气下调理湿滤饼20min，然后在约40℃下，在真空烘箱中干燥，得到化合物9游离碱，约99.3%纯度(AUC)，其含有约99.2%的S-对映异构体(例如，手性纯度为约99.2%)。
实施例2B
制备化合物7(100g，0.407mol，1wt)和THF(500mL，5vol)的混合物，冷却至约3℃，经约110分钟装入正-己基锂(在己烷中2.3M，400mL，0.920mol，2.26当量)，同时保持温度低于约6℃。在0±5℃下搅拌得到的溶液约30分钟。同时，制备化合物2(126g，0.541mol，1.33equiv)和THF(575mL，5.8vol)的混合物。经约85分钟，给得到的浆液中装入异丙基氯化镁(在THF中，2.0M，290mL，0.574mol，1.41equiv)，同时保持温度低于约5℃。在0±5℃下，搅拌得到的混合物约35分钟。经约1小时，将化合物2镁盐混合物转移到化合物7锂盐混合物中，同时保持温度为0±5℃。在晚场转移时，搅拌该溶液约6分钟。
经约20分钟，将该溶液加入到异丁酸(165mL，1.78mol，4.37当量)在苯甲醚(500mL，5vol)中的约–5℃搅拌溶液中，期间，温度不超过约6℃。搅拌得到的溶液约40分钟，同时升温至约14℃。然后，向反应中快速加入10%的氯化钠溶液(500mL，5vol)。温度上升至约21℃。在搅拌该混合物约6分钟之后，停止搅拌，除去下层水层(约700mL)。加入第二份10%氯化钠溶液(500mL，5vol)，并且搅拌该混合物5分钟。然后，停止搅拌，除去下层水层。通过真空蒸馏使有机层的减少至约750mL(7.5vol)。
加入三氟乙酸(250mL，3.26mol，8.0当量)，且在约45℃下搅拌得到的混合物约15小时。将该混合物冷却至约35℃，且经约70分钟加入MTBE(1.5L，15vol)。在加入完成时，在约25–30℃下，搅拌该混合物约45分钟。 通过真空过滤收集固体，且在N2下调理约20小时，得到化合物9·TFA盐，约97.5%纯度(AUC)，其具有手性纯度为约99.3%。
将化合物9·TFA盐(100g)悬浮在EtOAc(1L,10vol)和14%氨水(250mL，2.5vol)中，搅拌该混合物约30分钟，然后除去下层水层。向有机层中加入第二份14%氨水(250mL，2.5vol)。搅拌该混合物30分钟，然后除去下层水层。加入乙酸异丙酯(300mL，3vol)。且真空蒸馏该混合物至500mL(5vol)，同时定期加入另外的乙酸异丙酯(1L，10vol)。
然后，在真空蒸馏至600mL(6vol)体积之后，经约110分钟加入庚烷(1.5L，15vol)，同时保持温度在约20℃至约30℃。搅拌得到的浆液约1小时，然后通过真空过滤收集固体。用庚烷(330mL，3.3vol)洗涤滤饼，且调理约1小时。将该固体在约45℃真空烘箱中干燥约20小时，得到化合物9游离碱，约99.23%纯度(AUC)，其具有手性纯度为约99.4%。
实施例3
(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(化合物9)的手性拆分
在一些情况下，通过合成获得的(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(化合物9)包含少量相应(R)-异构体。使用手性拆分以提高(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的某些样品的对映异构体纯度。
在一个实验中，在约55℃下，用在甲醇中的D-酒石酸处理化合物9(3.40kg)约1至约2小时。过滤该混合物，且用在去离子(DI)水中的氢氧化铵处理，得到纯度高于约99%(AUC)的化合物9，其具有的手性纯度为约91%(AUC)。
在另一个方法中，在55±5℃下搅拌MeOH(10vol.)和化合物9(1当量)。装入D-酒石酸(0.95当量)。该混合物保持在55±5℃约30分钟，然后经3h冷却至约20至约25℃。使该混合物保持约30分钟，然后过滤。用MeOH(2.5vol.)洗涤滤饼，接着调理。将滤饼返回反应器中，且装入水(16vol.)。在25±5℃下搅拌该混合物。然后，经1h装入NH4OH，调节pH至约8至约9。接着，过滤该混合物，并且用水(4vol.)洗涤滤饼，接着用庚烷(4vol.)洗涤。调理滤饼，然后在45–50℃下真空干燥，得到化合物9游离碱，具有的手性纯度为约99.0%。
实施例4
(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的合成
制备化合物7(1当量)和无水THF(5vol.)的混合物。分别制备化合物2(1.3当量)和无水THF(5vol.)的混合物。在约20至约25℃下搅拌两种混合物约15分钟，然后冷却至–25±15℃。向化合物7混合物中加入正己基锂(2.05当量)，保持温度＞5℃。向化合物2混合物中加入i-PrMgCl(1.33当量)，保持温度＞5℃。在0±5℃无水条件下，将化合物2混合物转移到化合物7混合物中。将得到的混合物升温至20±2℃，且保持约1h。然后，将反应冷却至-5±5℃，且加入6N HCl(3.5当量)，保持温度低于约25℃。排出水层，在减压下蒸馏有机层，直到体积为2–3体积。加入IPA(3vol.)，且继续真空蒸馏直到体积为2–3体积。加入加入IPA(8vol.)，且将该混合物温度调节至约60℃至约75℃。加入浓HCl(1.5vol.)，接着将该混合物保持4小时。在减压下蒸馏该混合物直到体积为2.5–3.5体积。将混合物温度调节至30±10℃。向混合物中分别加入DI水(3vol.)和DCM(7vol.)。然后，向混合物中加入NH4OH，调节pH约7.5至约9。将温度调节至约20至约25℃。分离层，且用DCM(0.3vol.)洗涤水层。将合并的DCM层蒸馏直到体积为2体积。加入i-PrOAc(3vol.)，并且继续真空蒸馏直到体积为3体积。将温度调节至约15至约30℃。向有机层中装入庚烷(12vol.)，且将混合物保持30min。过滤该混合物，用庚烷(3vol.)洗涤滤饼。在约45℃下真空干燥滤饼，得到化合物9。
然后，合并MeOH(10vol.)和化合物9(1equiv.)，且搅拌，同时将温度调节至55±5℃。装入D-酒石酸(0.95当量)。将混合物保持在55±5℃下约30min，然后经约3h冷却至约20至约25℃。将混合物保持30min，然后过滤。用MeOH(2.5vol.)洗涤滤饼，然后调理。向滤饼中加入水(16vol.)，且 在25±5℃下搅拌该混合物。经1h装入NH4OH调节pH至约8至约9。然后过滤，且用水(4vol.)洗涤得到的滤饼，然后用庚烷(4vol.)洗涤。调理滤饼，接着在45–50℃下真空干燥，得到化合物9。
向i-PrOH(4vol.)和化合物9(1当量)的混合物中加入化合物4(1.8当量)、Et3N(2.5当量)和i-PrOH(4vol.)。搅拌该混合物，且将温度调节至82±5℃。将混合物保持24小时。然后，经2h将混合物冷却至约20至约25℃。过滤混合物，且分别用i-PrOH(2vol.)、DI水(25vol.)和正庚烷(2vol.)洗涤滤饼，调理滤饼，然后在50±5℃下真空干燥，得到化合物10。
向EtOH(2.5vol.)和化合物10(1当量)的混合物中加入EtOH(2.5vol.)和DI水(2vol.)。在约20至约25℃下搅拌混合物。加入浓HCl(3.5当量)，且将温度调节至35±5℃。将混合物保持约1.5h。将混合物冷却至25±5℃，然后精细(polish)过滤至无微粒容器中。加入NH4OH，调节pH至约8至约9。向混合物中加入式(I)的化合物的形式C的晶种(0.3wt%)，保持30分钟。经2h加入DI水(13vol.)。将混合物保持1h，然后过滤。分别用DI水(4vol.)和正庚烷(2vol.)洗涤得到的滤饼。调理滤饼约24h，然后加入DCM(5vol.)。在约20至约25℃下搅拌混合物约12h。过滤混合物，且用DCM(1vol.)洗涤滤饼。调理滤饼约6h。然后，在50±5℃下真空干燥滤饼。向滤饼中加入DI水(10vol.)和i-PrOH(0.8vol.)，且在25±5℃下搅拌混合物约6h。XRPD样品证实式(I)的化合物为形式C。过滤该混合物，且用DI水(5vol.)洗涤滤饼，然后用正庚烷(3vol.)洗涤。调理滤饼，接着在50±5℃下真空干燥，得到呈多晶型形式C的式(I)的化合物。
实施例5
(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的合成
实施例5A
在80℃下，用在异丙醇中的化合物4和三乙胺处理化合物9(2.39kg)24小时。通过HPLC监测反应直到完成，得到呈黄褐色固体的-氯-2-苯基-3-((1S)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮(化合物10)，产率94%，HPLC分析显示纯度为98%(AUC)。
在30℃下，用在乙醇中的HCl处理8-氯-2-苯基-3-((1S)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-异喹啉-1(2H)-酮(化合物10)(3.63kg)2.3小时。通过HPLC监测反应直到完成，得到呈黄褐色固体的式(I)的化合物，产率92%，HPLC分析显示>99%(AUC)纯度和90.9%(AUC)ee。
实施例5B
将3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(化合物9)(0.72mmol)、6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(化合物4)(344mg，1.44mmol)和DIPEA(279mg，2.16mmol)溶于n-BuOH(20mL)中，搅拌回流得到的混合物16h。真空浓缩该反应混合物，且通过在硅胶上的快速柱色谱(用30%至50%的Hex/EA洗脱)，得到产物8-氯-2-苯基-3-((1S)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮(化合物10)，呈白色固体(产率60%)。
将8-氯-2-苯基-3-((1S)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-异喹啉-1(2H)-酮(化合物10)(0.42mmol)溶于HCl/EtOH(3M，5mL) 中，在室温下搅拌得到的混合物1h。用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，且将pH调节至约7–8。将混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，且从乙酸乙酯和己烷(1∶1)重结晶残余物。过滤收集固体，且真空干燥，得到呈白色固体的产物(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(Formula(I))(产率90%)，呈多晶型形式A。
实施例5C
在三乙胺和异丙醇的存在下合并3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(化合物9)和6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(化合物4)。在82℃下加热该反应溶液24小时，得到化合物10。在35℃下，在水性条件下用浓HCl和乙醇处理中间体化合物10，以除去四氢吡喃基，得到(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮。在水性条件下分离/纯化，得到多晶型形式C。
实施例6
(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的合成
将3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(化合物9)(150g；90%ee)和6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(化合物4)(216g，1.8equiv)装入圆底烧瓶中，接着加入IPA(1.2L；8vol)和三乙胺(175mL；2.5当量)。将得到的浆液搅拌回流一天。经2小时滴加庚烷(1.5L；10vol)。然后，将批料冷却至0–5℃，保持一小时并过滤。用庚烷(450mL；3vol)洗涤滤饼，并返回反应器。加入IPA(300mL；2vol)和水(2.25L；15vol)，且在20–25℃下搅拌得到的浆液三个半小时，然后过滤。用水(1.5L；10vol)和庚 烷(450mL；3vol)洗涤滤饼，然后在48℃下真空干燥两天半，得到227g(90.1%)呈黄白色固体的中间体(化合物10)，具有>99%(AUC)纯度和>94%ee(手性HPLC)。通过将滤饼的样品转化成最终产物且用手性HPLC分析来测定ee。
在22℃下，将中间体(化合物10)(200g)在乙醇(900mL；4.5vol)/水(300mL；1.5vol)混合物中浆液化，接着加入浓HCl(300mL；1.5vol)，在25–35℃下保持一个半小时。加入HCl导致所有固体完全溶出，得到深棕色溶液。加入氢氧化铵(260mL)调节pH至8-9。然后，加入多晶型形式C的产物晶种(0.5g)(也可以使用形式A晶种)，并且将批料保持十分钟，接着经两小时加入水(3L；15vol)，引起产物结晶。将该批料在20–25℃下保持3.5小时，然后过滤。用水(1L；5vol)洗涤滤饼，接着用庚烷(800mL；4vol)洗涤，并且在52℃下真空干燥23小时，得到155.5g(93.5%)的产物，具有99.6%(AUC)纯度和93.8%ee(手性HPLC)。
实施例7
(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的合成
制备异丙醇(20.20kg，8vol.)、化合物9(3.17kg，9.04mol，1eq.)、化合物4(4.61kg，16.27mol，1.8eq.)和三乙胺(2.62kg，20.02mol，2.4eq.)的混合物，且加热至内部温度为82±5℃。在该温度下搅拌该混合物另外约24h。经约2h缓慢地使温度调节至20±5℃，并且经由装有鲨鱼皮(Sharkskin)纸的24”聚丙烯桌面型过滤器真空过滤分离。依次用IPA(5.15kg，3vol.)、纯净水(80.80kg，25vol.)和正庚烷(4.30kg，2vol.)洗涤滤饼。在50±5℃下，在真空中进一步干燥滤饼约4天，得到化合物10。
向乙醇(17.7kg，5vol.)和化合物10(4.45kg，8.88mol.1.0eq.)的混合物中加入纯净水(8.94kg，2vol.)。向该混合物中慢慢地加入浓HCl(3.10kg，3.5eq.)，同时保持温度低于约35℃。在30±5℃下搅拌该混合物约1.5h，HPLC分析显示存在式(I)的化合物，相对于化合物10而言纯度为99.8%(AUC)。
然后，将式(I)的化合物的混合物冷却至25±5℃。使用预过滤的氢氧化铵(1.90kg)将该混合物的pH调节至约8。在搅拌约15min之后，加入形式C晶种(13.88g)。在搅拌约15min之后，经约2h装入纯净水(58.0kg，13vol.)。在25±5℃下搅拌该混合物15h之后，通过装有PTFE布覆盖鲨鱼皮纸的24”聚丙烯桌面过滤器经由真空过滤分离固体。用纯净水(18.55kg，4vol.)洗涤滤饼，接着用预过滤的正庚烷(6.10kg，2vol.)洗涤。在调理滤饼约24h之后，滤饼的分析指示存在式(I)的化合物，纯度为约99.2%(AUC)。
向滤饼中加入二氯甲烷(29.9kg，5vol.)，且在25±5℃下搅拌浆液约24h。通过装有PTFE布覆盖鲨鱼皮纸的24”聚丙烯桌面过滤器经由真空过滤分离固体，且用DCM(6.10kg，1vol.)洗涤滤饼。在调理滤饼约22h之后，在50±5℃下在真空中干燥滤饼约2天，得到式(I)的化合物，纯度为99.6%(AUC)。XRPD显示式(I)的化合物与参照形式A一致。
向该固体中加入纯净水(44.6kg10vol.)和预过滤的2-丙醇(3.0kg，0.8vol.)。在搅拌约6h之后，通过XRPD分析在浆液中的固体样品，与形式C参照一致。通过装有PTFE布覆盖鲨鱼皮纸的24”聚丙烯桌面过滤器经由真空过滤分离固体，且用纯净水(22.35kg，5vol.)洗涤滤饼，接着用预过滤的正庚烷(9.15kg，3vol.)洗涤。在调理滤饼约18h之后，在50±5℃下，真空干燥滤饼约5天。
该过程得到式(I)的化合物，纯度为约99.6%(AUC)，手性纯度大于约99%(AUC)。固体的XRPD与形式C参照标准一致。产物的1H NMR(DMSO-d6)和IR符合参照标准。
实施例8
(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的分析数据
本文提供式(I)的化合物(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的多个纯化样品的分析数据。式(I)的化合物的结构经由单晶X射线衍射、FT-IR、1H-NMR和13C-NMR光谱得到证实。
产生(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(例如，多晶型形式G)的叔丁基甲基醚溶剂化物的单晶结构，且收集单晶X 射线数据。结构显示在图26中，其进一步证实绝对立体化学呈S对映异构体。
得到(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的形式C的FT-IR光谱，且显示在图27中。
得到(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的形式C的样品的1H-NMR和13C-NMR光谱，分别提供在图28和图29中。
实施例9
式(I)的化合物的多晶型形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J的一般制备
方法
一般方法A∶利用快速冷却或缓慢冷却的单溶剂结晶
将式(I)的化合物的样品(例如形式A或形式C)放入装有搅拌棒的小瓶中，在高温下用最少量的溶剂(比如约0.2mL至约0.3mL)溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤至干净的预热小瓶中。在热过滤之后，在快速冷却过程中，将小瓶放入冰箱(例如约4℃)过夜，或在缓慢冷却过程中，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。任选地，不含固体的样品可以用本领域已知的工具(例如刮刀)刮擦以引发结晶。可以将该溶液平衡一段时间，比如约8小时。对于缓慢冷却的样品，如果刮擦在约8小时之后未提供固体，则可以加入搅拌棒，然后将样品搅拌过夜。可以在温和气流比如氩气、氮气、环境空气等之下，将没有沉淀的样品蒸干。可以通过真空过滤、离心过滤或适当时倾析来回收沉淀的固体，得到如下指示的形式。
一般方法B∶利用快速冷却或缓慢冷却的多溶剂结晶
可以进行多溶剂(例如，二元的)溶剂结晶。主要溶剂包括，但不限于乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二噁烷、NMP、DME和DMF。反溶剂包括，但不限于MTBE、DCM、甲苯、庚烷和水。
将式(I)的化合物的样品(例如，形式A或形式C)放入装有搅拌棒的小瓶中，并且在高温下用最少量的溶剂(比如约0.2mL至约0.3mL)溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，加入反溶剂直到观察到浑浊。在热过滤之后，在快速冷却过程中，将小瓶放入冰箱(例如约4℃)过夜，或在缓慢冷却过程中，将小瓶以约20℃/h 的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。任选地，不含固体的样品可以用本领域已知的工具(例如刮刀)刮擦以引发结晶。可以将该溶液平衡一段时间，比如约8小时。对于缓慢冷却的样品，如果刮擦在约8小时之后未提供固体，则可以加入搅拌棒，然后将样品搅拌过夜。可以在温和气流比如氩气、氮气、环境空气等之下，将没有沉淀的样品蒸干。可以通过真空过滤、离心过滤或适当时倾析来回收沉淀的固体，得到如下指示的形式。
一般方法C∶得到式(I)多晶型形式的浆液化方法
将式(I)的化合物的一种或多种形式(例如形式A或形式C)的混合物放入装有搅拌棒的小瓶中，向小瓶中加入最少量的溶剂(例如，单一溶剂或两种或多种溶剂的混合物/溶液)以形成非均相浆液。任选地，将小瓶密封以防止蒸发。搅拌浆液一段时间：从小于约1小时至约6小时、至约12小时、至约24小时、至约2天、至约4天、至约1周、至约1.5周、至约2周以上。在搅拌期间可以取出等分试样，以使用例如XRPD分析评价固体的形式。任选地，可以在搅拌期间加入另外的溶剂。任选地可以加入式(I)的化合物的给定多晶型形式的晶种。在某些情况下，然后再搅拌浆液一段时间，范围如上列举的。可以通过真空过滤、离心过滤或适当时倾析来回收沉淀的固体，得到如下指示的形式。
实施例10
式(I)的化合物的多晶型形式A、B、C、D、E、F、G、H、I、J的制备
形式A
单溶剂结晶得到式(I)形式A
1.从MeCN的快速冷却过程：将约23mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的20mL玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的乙腈(7.4ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过倾析出液体收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
2.从MeCN的缓慢冷却过程：将约24mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的20mL玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的乙腈(8ml) 以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。在保持环境温度下平衡之后，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过倾析出液体收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
3.从正丁醇的缓慢冷却过程：将约23mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的20打兰(dram)玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的正丁醇(0.6ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。在保持环境温度下平衡之后，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。为了进一步诱导结晶，向小瓶中加入搅拌棒，且将内含物搅拌过夜。通过过滤收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
二元溶剂结晶得到式(I)形式A
1.从丙酮/DCM的快速冷却过程：将约23.5mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在50℃下，向该小瓶中加入最少量的丙酮(2.6ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入DCM(5.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过过滤收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
2.从MEK/DCM的快速冷却过程：将约23mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的MEK(2.2ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入DCM(5.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过过滤收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
3.从DMF/DCM的快速冷却过程：将约24mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的 DCM(0.2ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入DCM(7.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过过滤收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
4.从二噁烷/DCM的快速冷却过程：将约24.4mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的二噁烷(0.8ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入DCM(7.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过过滤收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
5.从丙酮/DCM的缓慢冷却过程：将约22mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在50℃下，向该小瓶中加入最少量的丙酮(2.5ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入DCM(5.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。在保持环境温度下平衡之后，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。为了进一步诱导结晶，向小瓶中加入搅拌棒，且将内含物搅拌过夜。通过过滤收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
6.从MEK/DCM的缓慢冷却过程：将约23.4mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的MEK(2.2ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入DCM(5.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。在保持环境温度下平衡之后，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过过滤收集得到的晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
7.从二噁烷/DCM的缓慢冷却过程：将约24mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的二噁烷 (0.8ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入DCM(7.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。在保持环境温度下平衡之后，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。为了进一步诱导结晶，向小瓶中加入搅拌棒，且将内含物搅拌过夜。通过过滤收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
8.从DMF/DCM的缓慢冷却过程：将约23.5mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的DMF(0.2ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入DCM(7.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。在保持环境温度下平衡之后，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。为了进一步诱导结晶，向小瓶中加入搅拌棒，且将内含物搅拌过夜。为了进一步诱导结晶，在氮气的温和气流下浓缩小瓶的内含物至接近无水。通过过滤收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
浆液化过程得到式(I)形式A
1.从CH2Cl2和从IPA的过程：将形式C(1g)在五体积的二氯甲烷中浆液化，在保持15小时、过滤和干燥之后，分离形式A，产率82%。利用形式C的水润湿滤饼以20g规模进行规模扩大，得到形式A，产率92%。在70℃下干燥六天指示化学纯度或手性纯度没有降级。使用类似的方法，将无水形式C在异丙醇中浆液化，也得到形式A。
2.竞争性浆液化实验的过程(使用形式A、B和C)：将形式A和C的约50/50混合物(11.2mg的形式A和11.7mg的形式C)装入装有玻璃搅拌棒的1打兰玻璃小瓶中，进行竞争性浆液化。向该小瓶中加入600μL的MeCN。用石蜡膜(parafilm)包裹小瓶盖以防止蒸发。搅拌浆液1天，且取出一份等分试样。使小瓶内含物再搅拌1周，取出另一份等分试样。将两个等分试样以8000RPM离心过滤5分钟。对来自每个等分试样的固体进行XRPD分析，显示在两个时间点式(I)转化成形式A。在取出等分试样1周之后，将另外300μL的乙腈加入到其余浆液中，以使其平衡1天。然后，用约3.2mg的形式B引晶浆液，并使其再平衡三天。通过离心过滤(以8000RPM5 分钟)分离固体，且在真空下干燥过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
3.竞争性浆液化实验的过程(使用形式A、C、D和E)：通过向装有玻璃搅拌棒的1打兰玻璃小瓶中装入每种形式的近似等量的混合物(7.8mg的形式A、7.7mg的形式C、7.7mg的形式D和8.2mg的形式E)进行竞争性浆液化。向小瓶中加入1ml的2-丙醇。用石蜡膜(parafilm)包裹小瓶盖以防止蒸发。将浆液混合1天，且取出一份等分试样。使小瓶内含物再搅拌1周，取出另一份等分试样。将两个等分试样以8000RPM离心过滤5分钟。对来自每个等分试样的固体进行XRPD分析，显示在两个时间点式(I)转化成形式A。在取出等分试样1周之后，通过离心过滤(以8000RPM5分钟)分离其余固体，且在真空下干燥过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式A。
形式B
向热重量分析(TGA)仪器的盘中加载15-20mg的式(I)形式A。在该方法中也可以使用形式C。将结晶的样品快速加热至250℃，并且在TGA仪器内保持在该温度5分钟。在保持完成之后，将样品尽可能快地冷却至室温。通过XRPD评价得到的样品的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式B。
形式C
二元溶剂结晶得到式(I)形式C
使用实施例9的一般方法B，进行下述表1和2中详述的实验，得到式(I)形式C。使用快速冷却过程进行表1实验，而使用缓慢冷却过程进行表2实验。
表1∶快速冷却过程
表2∶缓慢冷却过程
浆液化过程得到式(I)形式C
1.竞争性浆液化实验的过程(使用形式A、C、D和E)：通过向装有玻璃搅拌棒的1打兰玻璃小瓶中装入每种形式的近似等量的混合物(7.9mg的形式A、7.8mg的形式C、7.8mg的形式D和8.1mg的形式E)进行竞争性浆液化。向小瓶中加入1ml的水。用石蜡膜(parafilm)包裹小瓶盖以防止蒸发。将浆液混合1天，且取出一份等分试样。使小瓶内含物再搅拌1周，取出另一份等分试样。将两个等分试样以8000RPM离心过滤5分钟。对固体进行XRPD分析，显示在两个时间点式(I)转化成形式C。在取出等分试样1周之后，通过离心过滤(以8000RPM5分钟)分离其余固体，且在真空下干燥过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式C。
2.竞争性浆液实验的过程(使用形式B和C)：将约4.9mg的形式C称重到装有磁性搅拌棒的1打兰小瓶中。向该小瓶中加入0.3mL的水以形成浆液，在环境温度下使其平衡约24小时。向小瓶中加入等量(约5.4mg)的形式B，且在环境温度下使浆液平衡四天。通过离心过滤(以8000RPM5分钟)分离得到的固体，且在真空下干燥过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式C。
3.竞争性浆液实验的过程(使用形式A、B和C)：通过向装有玻璃搅拌棒的1打兰玻璃小瓶中装入形式A和C的约50/50混合物(10.6mg的形式A和12mg的形式C)进行竞争性浆液化。向小瓶中加入600μL的水和乙醇的50/50v/v溶液。用石蜡膜(parafilm)包裹小瓶盖以防止蒸发。将浆液混合1 天，且取出一份等分试样。使小瓶内含物再搅拌1周，取出另一份等分试样。将两个等分试样以8000RPM离心过滤5分钟。对固体进行XRPD分析，显示在两个时间点所有的式(I)都转化成形式C。在取出等分试样1周之后，向其余浆液中加入另外300μL的水和乙醇的50/50v/v溶液，并使其平衡1天。然后，用约3.6mg的形式B引晶，并使其再平衡三天，之后通过离心过滤(以8000RPM5分钟)分离。在环境温度下，真空干燥固体过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式C。
4.向22L的圆底烧瓶中装入在1.2L的异丙醇和12L的DI水中的(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(1.20kg)，且在20±5℃下搅拌。在搅拌3小时之后，通过XRPD分析样品，显示样品为形式C。将该混合物穿过装有鲨鱼皮滤纸的布氏漏斗，然后将其用DI水(6L)和庚烷(3.6L)洗涤。调理滤饼1小时，且在50℃下在真空烘箱中干燥至恒重，得到呈形式C的式(I)的化合物(1.18kg)，产率98%。以(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮的形式A开始，使用下述表3所示对该过程的反应条件变化，制备形式C的其它样品。:
表3:
形式D
单溶剂结晶得到式(I)形式D
1.从四氢呋喃(THF)的快速冷却过程：将约23mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在60℃下，向该小瓶中加入最少量的THF(1.2ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。 一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过倾析出液体收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式D。
2.从2-丁酮(MEK)的快速冷却过程：将约23mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的MEK(2.2ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过倾析出液体收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式D。
3.从二噁烷的快速冷却过程：将约25mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的THF(1.5ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。为了进一步诱导结晶，在氮气的温和气流下将小瓶的内含物蒸发至接近无水。通过倾析出任何其余液体收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式D。
4.从N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的快速冷却过程：将约23.5mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的DMF(0.3ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。为了进一步诱导结晶，在氮气的温和气流下将小瓶的内含物蒸发至接近无水。通过倾析出任何其余液体收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式D。
5.从四氢呋喃(THF)的缓慢冷却过程：将约25mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在60℃下，向该小瓶中加入最少量的THF(1.1ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。在保持环境温度下 平衡之后，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过倾析出液体收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式D。
6.从2-丁酮(MEK)的缓慢冷却过程：将约24.5mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的MEK(4ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。在保持环境温度下平衡之后，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过倾析出液体收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式D。
7.从二噁烷的缓慢冷却过程：将约24mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的二噁烷(1.1ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。在保持环境温度下平衡之后，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过倾析出液体收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式D。
二元溶剂结晶得到式(I)形式D
使用实施例9的一般方法B，进行下述表4和5中详述的实验，得到式(I)形式C。使用快速冷却过程进行表4实验，而使用缓慢冷却过程进行表5实验。
表4.快速冷却过程
表5.缓慢冷却过程
浆液化过程得到式(I)形式D
1.将约122mg的式(I)形式A称重到8mL装有磁性搅拌棒的小瓶中。向小瓶中加入3.0mL的2-丁酮(MEK)，形成浆液。将小瓶的内含物加热至50℃，并保持约1.5小时。在保持之后，将小瓶的内含物以20℃/h的速率缓慢冷却至室温。然后，使该混合物搅拌过夜。通过真空过滤分离产物，且真空干燥过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式D。
2.竞争性浆液实验的过程(使用形式A、B和C)：将形式A和C的约50/50混合物(10.3mg的形式A和11.7mg的形式C)装入装有玻璃搅拌棒的1打兰玻璃小瓶中，进行竞争性浆液化。向该小瓶中加入600μL的MEK。用石蜡膜包裹小瓶盖以防止蒸发。将浆液混合1天，且取出一份等分试样。使小瓶内含物再搅拌1周，取出另一份等分试样。将两个等分试样以8000RPM离心过滤5分钟。对固体进行XRPD分析，显示在两个时间点式(I)转化成形式D。在取出等分试样1周之后，将另外300μL的MEK加入到其余浆液中，以使其平衡1天。然后，用约4.5mg的形式B引晶浆液，并使其再平衡三天，之后通过离心过滤(以8000RPM5分钟)分离。在环境温度下，真空干燥固体过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式D。
3.竞争性浆液实验的过程(使用形式B和D)：约6mg的式(I)形式D称重到装有磁性搅拌棒的1打兰玻璃小瓶中。向该小瓶中加入0.3mL的MEK，形成浆液，并使其在环境温度下平衡约24小时。向小瓶中加入等量(约6mg)的形式B，并在环境温度下使其平衡4天。通过离心过滤(以8000RPM5分钟)分离得到的固体，且真空干燥过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式D。
形式A、C和D
浆液化方法得到式(I)形式A、C和D
使用实施例9的一般方法C，进行在下表中详述的实验，获得如所示的式(I)的化合物的多晶型形式：
表6：
形式E
单溶剂结晶得到式(I)形式E
从甲醇的缓慢冷却过程：将约23.5mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在60℃下，向该小瓶中加入最少量的甲醇(0.53ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。在保持环境温度下平衡之后，通过倾析出液体收集晶体，且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式E。
二元溶剂结晶得到式(I)形式E
1.从甲醇/水的快速冷却过程：将约23.4mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在60℃下，向该小瓶中加入最少量的甲醇(0.6ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入水(0.85ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。通过过滤收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式E。
2.从甲醇/水的缓慢冷却过程：将约23mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在60℃下，向该小瓶中加入最少量的甲醇(0.6ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入水(0.83ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。通过过滤收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式E。
浆液化过程得到式(I)形式E
1.将约127mg的式(I)形式A称重到8mL装有磁性搅拌棒的小瓶中。向小瓶中加入3.0mL的甲醇，形成浆液。将小瓶的内含物加热至50℃，并保持约1.5小时。在保持之后，将小瓶的内含物以20℃/h的速率缓慢冷却至室温。然后，使该混合物搅拌过夜。通过真空过滤分离产物，且真空干燥过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式E。
2.约5.6mg的式(I)形式E称重到装有磁性搅拌棒的1打兰玻璃小瓶中。向该小瓶中加入0.3mL的甲醇，形成浆液，并使浆液在环境温度下平衡约24小时。向小瓶中加入等量(约5.7mg)的形式B，并在环境温度下使其平衡四天。通过离心过滤(以8000RPM5分钟)分离得到的固体，且真空干燥过 夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式E。
形式F
二元溶剂结晶得到式(I)形式F
1.从NMP/MTBE的快速冷却过程：将约23mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的NMP(0.2ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入MTBE(1.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。通过过滤收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式F。
2.从NMP/MTBE的缓慢冷却过程：将约23mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的NMP(0.2ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入MTBE(1.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。通过过滤收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式F。
形式G
二元溶剂结晶得到式(I)形式G
1.从乙醇/MTBE的快速冷却过程：将约24.3mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的乙醇(0.78ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入MTBE(7.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过倾析出任何液体收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式G。
2.用IPA/MTBE的快速冷却过程：将约23.7mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的IPA(0.60ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入MTBE(6.0ml)。在 加入反溶剂之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过真空过滤收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式G。
3.用甲醇/MTBE的快速冷却过程：：将约24mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在60℃下，向该小瓶中加入最少量的甲醇(0.6ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入MTBE(6.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶放入冰箱(4℃)过夜。一旦处于4℃，用刮刀定期刮擦小瓶的内含物以诱导结晶，然后使其平衡约8小时。通过倾析出任何液体收集晶体，并且在环境温度下真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式G。
形式H
二元溶剂结晶得到式(I)形式H
从二噁烷/MTBE的缓慢冷却过程：将约23.2mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的二噁烷(0.6ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入MTBE(1.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。通过过滤收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式H。
形式I
二元溶剂结晶得到式(I)形式I
1.从丙酮/甲苯的缓慢冷却过程：将约23.3mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在50℃下，向该小瓶中加入最少量的丙酮(2.5ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入甲苯(5.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。通过过滤收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式I。
2.用MEK/甲苯的缓慢冷却过程：将约24.1mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的MEK(2.1ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入甲苯(6.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。通过过滤收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式I。
3.用二噁烷/甲苯的缓慢冷却过程：将约24.5mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的二噁烷(0.8ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入甲苯(1.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。通过过滤收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式I。
形式J
二元溶剂结晶得到式(I)形式J
用DMF/甲苯的缓慢冷却过程：将约24.2mg的式(I)形式A放入装有搅拌棒的2打兰玻璃小瓶中。在70℃下，向该小瓶中加入最少量的DMF(0.2ml)以使固体刚刚溶解。将得到的溶液穿过0.45μm针筒式过滤器精细过滤到干净的预热小瓶中。在热过滤之后，分批加入甲苯(2.0ml)。在加入反溶剂之后，将小瓶以约20℃/h的速率冷却至环境温度，并使其在环境温度下无搅拌平衡过夜。通过过滤收集得到的晶体，且在环境温度下在真空干燥(30英寸Hg)过夜。通过XRPD评价干固体的结晶性和形式，其指示结晶物质为多晶型形式J。
实施例11
式(I)的非晶形化合物的制备
向式(I)的化合物的多晶型形式A(2.0g)中加入50mL的叔丁醇和25mL的水。将该混合物在搅拌下加热至40℃0.5小时。在超声处理约20分钟之后，加入25mL的叔丁醇。然后，将混合物冷却至室温，得到均匀的溶液。 在过滤之后，将得到的溶液冻干2天，产生蓬松的固体。通过XRPD(参见图11)、DSC和TGA分析确认固体的非晶形性质。
实施例12
XRPD研究
使用上述XRPD仪器和参数，对于式(I)的多晶型形式A、B、C、D、E、F、G、H、I和J观察到下述XRPD峰。这十种多晶型形式的XRPD迹线分别在图1-10中给出。在表7中。峰位单位为°2θ。在一个实施方案中，给定的多晶型形式可以表征为具有表7中集合1所给出的五个XRPD峰的至少一个。在另一个实施方案中，给定的形式可以表征为具有集合1所给出的五个XRPD峰的至少一个与表7中集合2所给出的XRPD峰的至少一个。在某些实施方案中，一个或多个峰位值可以定义为由如本文描述的术语“约”修饰。在其它实施方案中，任何给定峰位具有±0.22θ(例如9.6±0.22θ)。
表7.
实施例13
差示扫描量热法(DSC)研究
使用上述DSC仪器和参数，对于式(I)的化合物多晶型形式A、B、C、D、E、F、G、H、I和J观察到下述DSC峰。这九种多晶型形式的DSC热分析图分别在图12-24中给出，峰位在表8中给出。多晶型形式A、B、 C、D、E、F、G、H、I和J的其它DSC数据在下表9中给出。除非以指示放热峰的^标记，否则所有峰都是吸热峰。
表8.
形式 图 DSC峰(℃)
A 12 239，280
A 21 238，280
B 13 281
C 14 208，254^，283
C 23上图 约208，约245^，281
C 23下图 206，251^，283
D 15 260，283
E 16 131，263，267^，282
F 17 181，260，266^，282
F 24 181，260，266^，282
G 18 162，241^，281
H 19 128，258，282
I 20 208，263
J 21 121，185，259，282
如在图12-23中所观察到的，多晶型形式A、B、C、D、E、F、G、H和J的DSC热分析图各自具有在约280℃至约282℃范围的吸热峰。该峰表示在加热时，给定形式再结晶成形式B(参见实施例10，其中将形式A或形式C加热至约250℃，然后冷却，得到形式B)，则该形式具有在约280℃至约282℃范围的特征吸热峰。
实施例14
热重量分析(TGA)研究
使用上述TGA仪器和参数，对于式(I)多晶型形式C-J观察到下述概括于表9中的TGA峰。峰对应于当加热样品时在给定样品观察到的重量损失(%wt)。
实施例15
式(I)多晶型形式A-J的制备和分析的概述
表9概述了如下与别处所述用于式(I)多晶型形式A-J的非限定性示例性制备技术和代表性的分析数据。
T表9.
实施例16
稳定性研究
对多晶型形式A和形式C进行稳定性研究，其中对各给定形式的一些样品包装且经受如表10中描述的给定温度和湿度条件。在各时间点，打开用于该研究的样品且通过HPLC评价纯度，通过Karl Fischer评价水分含量，且XRPD证实多晶型形式。在表10中详述的所有研究中，在各个评价时间点，没有观察到多晶型形式的不稳定性的指示。
表10.
实施例17
动态蒸汽吸附分析
对多晶型形式A、B、C、D和E，使用如上所述的DVS仪器和参数进行动态蒸汽吸附(DVS)分析。观察到形式A具有轻微吸湿性，且显示出在60%RH下0.7wt%的吸水性和在90%RH下2.6wt%的吸水性。观察到指示半水合物形成的滞后现象(Hysteresis)。观察到形式B具有轻微吸湿性，且显示出在60%RH下1.0wt%的吸水性和在90%RH下1.7wt%的吸水性。观察到形式C具有中等吸湿性的，显示出在60%RH下4.2%的吸水性和在90%RH下4.9%的吸水性(参见图30)。观察到形式D具有轻微吸湿性，且显示出在60%RH下0.4wt%的吸水性和在90%RH下1.7wt%的吸水性。观察到形式E具有轻微吸湿性，且显示出在60%RH下1.9wt%的吸水性和在90%RH下2.2wt%的吸水性。将形式A和C在9%RH和95%RH下保持在湿度室中，在1周之后未显示形式变化。
实施例18
热稳定性
将形式A、B、C、D和E保持在60℃下10天，接着通过XRPD分析。在每种情况下，向8mL小瓶中装入约20mg的物质，形式B除外（其装入10mg物质）。使样品在烘箱中平衡10天。通过XRPD未观察到任何多晶型形式变化。观察到所有形式都是稳定的。
实施例19
研磨稳定性
对形式A、C、D和E进行用手使用研钵和研杵进行的研磨实验。将样品轻微研磨2分钟，然后通过XRPD分析。接着，将物质放回研钵和研杵中，再研磨3分钟，总共研磨5分钟，并且再通过XRPD分析。观察到形式A在研磨2分钟和5分钟之后保持一致。观察到形式C在研磨2分钟和5分钟之后保持一致。
实施例20
实施例17-19的总结
表11概述了如下与别处所述用于式(I)多晶型形式A-E的非限定性代表性的分析数据。
表11.
实施例21
盐筛选
式(I)的化合物的盐可以由L-酒石酸、对甲苯磺酸、D-葡糖醛酸、乙烷-1,2-二磺酸(EDSA)、2-萘磺酸(NSA)、盐酸(HCl)(单和双)、氢溴酸(HBr)、柠檬酸、萘-1,5-二磺酸(NDSA)、DL-扁桃酸、富马酸、硫酸、马来酸、甲磺酸(MSA)、苯磺酸(BSA)、乙磺酸(ESA)、L-苹果酸、磷酸或氨基乙烷磺酸(牛磺酸)形成。针对各种溶剂测定各种盐和游离碱的结晶固体形成，如图25所示。表12和13概述了式的化合物的形式的示例性盐的代表性数据。观察到式(I)的化合物从各种溶剂中与乙烷-1,2-二磺酸(EDSA)、2-萘磺酸(NSA)、盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)、柠檬酸形成半结晶到结晶的单盐，与萘-1,5-二磺酸(NDSA)形成非晶形的单盐，且与HCl形成非晶形的双盐。
表12：
表13：
n/a-未分析
CI-抗衡离子IC-离子色谱
实施例22
制剂和剂型
实施例22A：式(I)形式C多晶型物的胶囊制剂
根据下述方法制备包含式(I)的化合物形式C多晶型物(API)的胶囊。胶囊包括填充式(I)形式C多晶型物和一种或多种辅料的配制干混合粉末填充物的硬明胶胶囊。在某些实例中，胶囊组分包括式(I)形式C多晶型物(约1%至约30%w/w)；填充剂/助流剂，比如硅化微晶纤维素(约70%至约99%w/w)；崩解剂，比如交聚维酮(0%至约7%w/w)；和润滑剂，比如硬脂酸镁(0%至约2%w/w)。
可用于示例性的胶囊制剂的其它赋形剂包括，但不限于：填充剂，比如乳糖、甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖、磷酸氢钙和微晶纤维素；崩解剂，比如交联羧甲纤维素钠和淀粉羟乙酸钠；助流剂，比如胶态二氧化硅、二氧化硅、硅酸镁和滑石；润滑剂，比如硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸；和表面活性剂，比如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、80和填充剂/助流剂的选择和百分比可以基于混合物的流动性。崩解剂的选择和百分比可以基于胶囊在0.1N盐酸中在无表面活性剂下的释放特征。
对于给定的制剂，单独使填充剂/助流剂和崩解剂的一部分各自通过#_30目筛。将式(I)形式C多晶型物和填充剂/助流剂的一部分合并，并通过#_30 目筛。使润滑剂通过#_40目筛。称取除了润滑剂之外的各种组分，单独转移到Patterson Kelley’s V-混搅拌器中，且在每次加入之后混合约5至约15分钟。然后，通过使用0.039R目筛以约40rpm速度研磨该混合物。最后。加入润滑剂，且将混合物混合约5分钟。使用IN-CAP包囊机，使用该混合物填充合适的胶囊。
制剂和胶囊制备的非限制性实施例在表14中给出。对于1mg/5mg胶囊制备低规格（strength）制剂，对于25mg/100mg浓度制备高规格制剂。1mg和25mg规格置于2号不透明白色硬明胶胶囊中，而5mg规格置于2号不透明瑞典橙色硬明胶胶囊中，且100mg规格置于0号不透明白色硬明胶胶囊中。
表14∶胶囊制剂
实施例22B：式(I)形式C多晶型物的大规模胶囊制剂
评价制剂的可制造性、对自动包囊装置的可调性(scalability)、含量均匀性、溶出度和稳定性。为了评价上述因素，制备所有规格的大规模批料。对于1/5mg混合物，如实施例22A所示制备约2kg的API制剂，允许生产约9000个各种规格的胶囊。对于25/100mg的混合物，如实施例22A所示制备约2.5kg的API制剂，允许生产约6000个各种规格的胶囊。下表15和16概述了这些制剂的一些测定的结果。
表15∶1/5mg制剂特征
表16∶25/100mg制剂特征
在长期和加速条件下评价胶囊在密封容器中的稳定性。使用的容器密封条件为：(i)60-cc高密度聚乙烯(HDPE)广口圆形白色瓶；和(ii)具有热感应箔内部密封衬垫的防儿童打开(child resistant)33-mm白色塑帽。包含胶囊的容器接受以下条件：(1)–20℃±5℃；(2)5℃±3℃；(3)25℃±2℃，60%RH±5%RH；(4)40℃±2℃，75%RH±5%RH；(5)25℃±2℃，60%RH±5%RH，开口瓶；(6)40℃±2℃，75%RH±5%RH，开口瓶；和(7)30℃±2℃，65%RH±5%RH。以一定时间间隔分析胶囊制剂的样品。API在25℃±2℃，60%RH±5%RH和40℃±2℃、45%RH±5%RH下保持稳定至少6个月。当贮存在感应密封的HDPE瓶中时，API在–20℃±5℃、5℃±3℃下保持稳定至少6个月。在开口HDPE瓶中，API在25℃±2℃，60%RH±5%RH和40℃±2℃、75%RH±5%RH下稳定至少6个月。
根据目前良好制造规范(cGMP)进行胶囊的制备、包装、标记、储存和测试。将胶囊包装在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。其它合适的包装容器包括，但不限于玻璃瓶、低密度聚乙烯瓶/罐、纤维制罐、HDPE罐及可以包括材料如和/或PVC/PVdC/PE膜的泡罩包装。
对胶囊中API的Karl Fischer分析指示水含量为约4%w/w至约5%w/w(例如，约4.2%、约4.3%、约4.5%、约4.7%、约4.9%、约5.0%)。
1、5、25和100mg胶囊的代表性胶囊溶出曲线显示在图31中。胶囊的溶出与即时释放固体口服剂型的一致。在60min，大于约90%的API已经溶出。溶出条件为USP ApparatusII(桨法)，0.1N HCl，在37℃下，500mL(对于1、5、25mg)或900mL(对于100mg)，50RPM桨速。
实施例23
生物活性评价
使用购自Millipore公司的PI3激酶测定试剂盒(目录号33-016)筛选本文公开的化合物。该测定使用GRP1pleckstrin同源(PH)结构域与PIP3的特异性、高亲和性结合，PIP3是作用于其生理学底物PIP2的1A或1B类PI3激酶产品。在该测定的检测期，GST标记的PH结构域和生物素化的短链PIP3之间生成复合物。生物素化的PIP3和GST-标记的PH结构域募集(recruited)荧光基团(分别是抗生蛋白链菌素-别藻蓝蛋白和铕-标记的抗GST)，形成荧光共振能量转移(FRET)结构，产生稳定的的时间分辨的FRET信号。FRET复合物被在PI3激酶测定中形成的产物非生物素化的PIP3以竞争性方式破坏。
使用购自Millipore公司的PI3激酶测定试剂盒(目录号33-016)测定PI3激酶α、β、γ和δ活性。纯化的重组PI3Kα(目录号14-602-K)、PI3Kβ(目录号14-603-K)、PI3Kγ(目录号14-558-K)和PI3Kδ(目录号14-604-K)。在10μM的ATP存在下，使用纯化的重组PI3K酶催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸盐(10μM的PIP2)磷酸化成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸盐(PIP3)。该测定以384-孔形式进行，且使用Perkin Elmer EnVision XciteMultilabel读数器检测。将发射比换算成抑制%且输入GraphPad 软件中。使用范围20μM至0.1nM(12-点曲线)的浓度计算将酶活性抑制50%所需的浓度(IC50)。使用GraphPad5中可用的非线性回归模型确定IC50值。
实施例24
化学稳定性
根据本领域已知的标准方法测定一种或多种主题化合物的化学稳定性。如下详述确定主题化合物的化学稳定性的示例性的方法。用于化学稳定性测定的默认缓冲液为pH7.4的磷酸缓冲盐水(PBS)；可以使用其它合适的缓冲液。将主题化合物从100μM储备溶液加入到一份等分试样的PBS(一式两份)中，得到400μL的最终测定体积，包含5μM的测定化合物和1%DMSO(用于半衰期测定，制备的总样品体积为700μL)。在37℃下在振摇下培养反应物24小时；对于半衰期测定，将样品培养0、2、4、6和24小时。通过立即将100μL的培养混合物加入到100μL的乙腈中且涡旋5分钟来停止反应。然后，将样品储存在-20℃下直到通过HPLC-MS/MS分析。任选地，同时测试对照化合物或参照化合物比如苯丁酸氮芥(5μM)与感兴趣的主题化合物，因为该化合物在24小时期间大部分水解。使用所选择的反应监测(SRM)经由(RP)HPLC-MS/MS分析样品。HPLC条件由带有自动进样器的二元LC泵、混合模式的C12，2×20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录对应于分析物的峰面积。将24小时之后剩余的母体化合物相对于在零时刻剩余的量的比值(表示为百分比)报告为化学稳定性。在测定半衰期的情况下，在假设为一级动力学下，根据剩余化合物(%)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估算半衰期。
实施例25
p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α和p110γ的表达和抑制测定
I类PI3-K可购买(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α购自Upstate，p110γ购自Sigma)或如先前描述(Knight等人，2004)表达。使用针对脂质激酶活性的标准TLC测定(如下所述)或高通量膜捕获测定来测量IC50值。通过制备包含激酶、抑制剂(2％DMSO最终浓度)、缓冲液(25mM HEPES(pH7.4)、10mM MgCl2)和新超声处理的磷脂酰肌醇(100μg/ml)的反应混合物进行激酶反应。通过加入包含10μCiγ-32P-ATP的ATP至最终浓度为10或100μM引发反应并使其在室温进行5分钟。对于TLC分析，随后通过加入105μl1NHCl接着添加160μlCHCl3∶MeOH(1∶1)终止反应。将两相混合物涡旋，短暂离心，并使用预涂有CHCl3的凝胶上样吸液管吸头将有机相转移到新的管中。将该萃取液在TLC板上点样，并在正丁醇∶1M乙酸的65∶35溶液中展开3-4小时。接着，将TLC板干燥，暴露于磷光成像屏(phosphorimagerscreen)(Storm，Amersham)并定量。对于每种化合物，以 10-12个抑制剂浓度(代表最高测试浓度(通常为200μM)的两倍稀释)测量激酶活性。对于显示显著活性的化合物，将IC50重复测定2至4次，且报告值为这些独立测量值的平均值。
用于测定PI3-K活性的其它市售试剂盒或系统是可得到的。市售试剂盒或系统可用于筛选PI3-K(包括但不限于PI3-激酶α、β、δ和γ)的抑制剂和/或激动剂。示例性系统是来自Upstate的PI3-激酶(人类)HTRFTM分析系统。可根据制造商建议的步骤进行测定。简而言之，该测定是间接测量由PI3-K活性形成的PIP3产物的时间分辨荧光测定(timeresolved FRET assay)。在微量滴定板(例如384孔微量滴定板)中进行激酶反应。总反应体积为约20ul/孔。在第一步中，向每个孔中加入2μl在20％二甲亚砜溶液中的测试化合物，得到2％DMSO最终浓度。接着，向每个孔中加入约14.5μl激酶/PIP2混合物(在1×反应缓冲液中稀释)以使激酶最终浓度为0.25-0.3μg/ml且PIP2最终浓度为10μM。将板密封并在室温乡下培养15分钟。为了引发反应，向每个孔中加入3.5μl ATP(在1×反应缓冲液中稀释)以使ATP最终浓度为10μM。将板密封并在室温下培养1小时。通过向每个孔中加入5μl终止液，然后向每个孔中加入5μl检测混合物来终止反应。将板密封，在室温下培养1小时，然后在合适的平板读数器上读取。分析数据并使用5得到IC50。
实施例26
B细胞活化和增殖测定
根据本领域已知的标准方法测定一种或多种主题化合物抑制B细胞活化和增殖的能力。例如，建立了测量活细胞代谢活力的体外细胞增殖测定。在96孔微量滴定板中使用Alamar还原进行所述测定。Balb/c脾B细胞经Ficoll-PaqueTM PLUS梯度纯化，接着使用MACS B细胞分离试剂盒(Miletenyi)进行磁性细胞分离。将细胞以90μl和50,000个细胞/孔铺在B细胞培养基(RPMI+10％FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中。将本文公开的化合物稀释在B细胞培养基中并以10μl体积加入。将板在37℃和5％CO2的条件下培养72小时。向每个孔中加入体积为15μl的试剂，并将板在37℃和5％CO2的条件下培养5小时。在560Ex/590Em读取荧光，并使用5计算IC50值或EC50值。
实施例27
肿瘤细胞系增殖测定
根据本领域已知的标准方法测定一种或多种主题化合物抑制肿瘤细胞系增殖的能力。例如，建立了测量活细胞代谢活力的体外细胞增殖测定。在96孔微量滴定板中使用还原进行所述测定。人肿瘤细胞系得自ATCC(例如MCF7、U-87MG、MDA-MB-468、PC-3)，在T75烧瓶中生长至融合，用0.25％胰蛋白酶进行胰蛋白酶处理，用肿瘤细胞培养基(DMEM+10％FBS)洗涤一次，并以90μl和5,000个细胞/孔铺在肿瘤细胞培养基中。将本文公开的化合物稀释在肿瘤细胞培养基中并以10ul体积加入。将板在37℃和5％CO2的条件下培养72小时。向每个孔中加入体积为10μl的试剂，并将板在37℃和5％CO2的条件下培养3小时。在560Ex/590Em读取荧光，并使用5计算IC50值。
实施例28
体内抗肿瘤活性
本文中描述的化合物可在人和鼠肿瘤模型组中进行评价。
紫杉醇-难治性的肿瘤模型
1.临床来源的卵巢癌模型
这种肿瘤模型由卵巢癌患者的肿瘤活组织切片建立。肿瘤活组织切片取自患者。使用每2天x5的方案将本文所述的化合物施用给荷有分阶段肿瘤(staged tumor)的裸小鼠。
2.A2780Tax人卵巢癌异种移植物(突变微管蛋白)
A2780Tax是耐紫杉醇的人卵巢癌模型。通过将细胞与紫杉醇和维拉帕米(一种MDR逆转剂)共培养来从敏感性亲代A2780系获得A2780Tax。已证明其耐药机制是非MDR相关的并且归因于编码β-微管蛋白的基因突变。可将本文描述的化合物以每2天×5的方案施用给荷有阶段肿瘤的小鼠。
3.HCT116/VM46人结肠癌异种移植物(多重耐药性)
HCT116/VM46是由敏感性HCT116亲代系发展而来的耐MDR的结肠癌。生长在裸小鼠体内，HCT116/VM46已经一致性地显示出对紫杉醇的高耐药性。可将本文描述的化合物以每2天×5的方案施用给荷有分阶段肿瘤的小鼠。
4.M5076鼠科动物肉瘤模型
M5076是在体内固有地难以被紫杉醇治疗的小鼠纤维肉瘤。可将本文描述的化合物以每2天×5的方案施用给荷有分阶段肿瘤的小鼠。
在多重耐药的人结肠癌异种移植物HCT/VM46或本领域已知的任何其它模型(包括本文描述的那些模型)中，一种或多种如本文公开的化合物可与其它治疗剂在体内组合使用。
实施例29
微粒体稳定性测定
根据本领域已知的标准方法确定一种或多种主题化合物的稳定性。例如，通过体外测定确定一种或多种主题化合物的稳定性。例如，建立了体外微粒体稳定性测定，其测量一种或多种主题化合物在与小鼠、大鼠或人的肝微粒体反应时的稳定性。微粒体与化合物的反应在1.5mL Eppendorf管中进行。每管包含0.1μL的10.0mg/ml NADPH；75μL的20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL的0.2M磷酸盐缓冲液和425μL的ddH2O。阴性对照(不含NADPH)管包含75μL的20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL的0.2M磷酸盐缓冲液和525μL的ddH2O。通过加入1.0μL的10.0mM测试化合物来启动反应。在37℃下培养反应管。在反应的第0、5、10、15、30和60分钟时，将100μL的样品收集至包含300μL冷甲醇的新Eppendorf管中。以15,000rpm离心样品以除去蛋白质。将离心样品的上清液转移至新管中。在与微粒体反应之后，上清液中的稳定化合物的浓度通过液相色谱/质谱(LC-MS)测量。
实施例30
血浆稳定性测定
一种或多种主题化合物在血浆中的稳定性根据本领域已知的标准方法确定。参见例如Rapid Commun.Mass Spectrom.,10:1019-1026。下述方法为使用人血浆的HPLC-MS/MS测定；也可使用包括猴、犬、大鼠和小鼠的其他物种。在使用之前，在冰水浴中解冻冷冻的肝素化人血浆，并在4℃下以2000rpm旋转10分钟。向预热血浆的等分试样中加入来自400μM储备溶液的主题化合物，以获得最终测定体积400μL(或800μL，用于半衰期测定)，其包含5μM测试化合物和0.5%DMSO。在振荡下将反应物在37℃下培养0分钟和60分钟，或者在37℃下培养0、15、30、45和60分钟用于半衰期测定。通过将50μL培养混合物转移到200μL冰冷的乙腈中来终止反应，并通过振荡5分钟来混合反应物。在4℃下以6000×g离心样品15分钟，并将120μL上清液转移至干净的管中。然后，蒸发样品至干燥，并通过HPLC-MS/MS进行分析。
在一个实施方案中，一种或多种对照或参照化合物(5μM)与测试化合物同时测试，所述测试化合物为一种具有低血浆稳定性的化合物，丙氧卡因和另一种具有中等血浆稳定性的化合物，丙胺太林。
在乙腈/甲醇/水(1/1/2,v/v/v)中重构样品，并使用所选择的反应监测(SRM)经由(RP)HPLC-MS/MS进行分析。HPLC条件由带有自动进样器的双元LC泵、混合模式的C12，2×20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录对应于分析物的峰面积。将60分钟之后剩余的母体化合物相对于在零时刻剩余的量的比值(表示为百分比)报告为血浆稳定性。在测定半衰期的情况下，根据剩余化合物(%)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估算半衰期，假设为一级动力学。
实施例31
血液中的激酶信号转导
使用phosflow方法(Methods Enzymol.(2007)；434:131)测量血液细胞中的PI3K/Akt/mTor信号转导。该方法本质上是单细胞测定，因而可以检测到细胞异质性而不是种群的平均值。这允许在由其它标记限定的不同群体中同时区分信号转导状态。Phosflow也是高度定量性的。为了测试一种或多种本文公开的化合物的作用，用抗CD3剌激未分级的脾细胞或外周血单核细胞，以启动T细胞受体信号转导。然后，固定细胞，并针对表面标记和细胞内磷蛋白对细胞进行染色。本文公开的抑制剂抑制抗CD3介导的Akt-S473和S6的磷酸化，而雷帕霉素抑制S6的磷酸化并在测试条件下增强Akt的磷酸化。
类似地，将全血等分试样与载体(例如，0.1%DMSO)或各种浓度的激酶抑制剂一起培养15分钟，然后加入剌激剂以使用抗κ轻链抗体(Fab’2片段)交联T细胞受体(TCR)(具有二抗的抗CD3)或B细胞受体(BCR)。在约5和15分钟之后，固定样品(例如用冷的4%多聚甲醛)并用于phosflow。使用针对本领域已知的细胞表面标记的抗体，进行表面染色来区分T细胞和B细胞。然后通过将固定的细胞与对这些蛋白质的磷酸化同工型有特异性的标记抗体一起培养来测量激酶底物比如Akt和S6的磷酸化水平。然后通过流式细胞测量术来分析细胞群体。
实施例32
集落形成测定
将新用p190BCR-Abl逆转录病毒转化的鼠科动物骨髓细胞(本文中称为p190转导的细胞)与在约30%的血清中的重组人IL-7一起在各种药物组合的存在下接种在M3630甲基纤维素培养基中保持约7天，并且通过在显微镜下目视检查来对形成的集落数目进行计数。
或者，人外周血单核细胞是在初次诊断或复发的费城染色体阳性(Ph+)和阴性(Ph-)患者中获取的。分离活细胞，并富集CD19+CD34+B细胞祖细胞。在液体培养过夜之后，将细胞接种在methocult GF+H4435(Stem Cell Tehcnologies)中，所述methocult GF+H4435补充有细胞因子(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配体和促红细胞生成素)和各种浓度的已知化疗剂与本文公开的任何化合物的组合。在12-14天之后，通过显微镜计数集落。该方法可用于测试增加或协同活性的证据。
实施例33
激酶抑制剂对白血病细胞的体内作用
用γ源以约间隔4小时的两个剂量(每个剂量约5Gy)致命性地辐照雌性受体小鼠。在给予第二辐射剂量之后约1小时，给小鼠静脉内注射约1×106个白血病细胞(例如Ph+人或鼠科动物细胞，或p190转导的骨髓细胞)。将这些细胞与放射保护剂量的约5×106个来自3-5周龄供体小鼠的正常骨髓细胞一起施用。给予受体在水中的抗生素，且每日监测。将约14天之后患病的小鼠处以安乐死，并收集其淋巴器官用于分析。激酶抑制剂治疗在注射白血病细胞之后约10天开始，并且每日持续进行直到小鼠患病或最多移植后约35天。经口服灌洗法给予抑制剂。
在约第10天(治疗前)和在处以安乐死之后(治疗后)收集外周血细胞，使其与标记的抗-hCD4抗体接触，并通过流式细胞测量术进行计数。该方法可用来证明，与在测试条件下单独使用已知化疗剂(例如)治疗相比，一种或多种本文公开的化合物与已知化疗剂的组合的协同作用可显著减少白血病血细胞计数。
实施例34
狼疮疾病模型小鼠的治疗
缺乏对抗B细胞内的PI3K信号转导的抑制性受体FcγRIIb的小鼠以高外显率形成狼疮。FcγRIIb敲除小鼠(R2KO,Jackson Labs)被认为是人疾病的有效模型，因为一些狼疮患者显示出降低的FcγRIIb表达或功能(S.Bolland and J.V.Ravtech2000.Immunity12:277-285)。
R2KO小鼠在约4-6个月龄内形成狼疮样疾病，具有抗核抗体、肾小球肾炎和蛋白尿。对于这些实验，将雷帕霉素类似物RAD001(由LC Laboratories获得)用作基准化合物，并且口服施用。这种化合物已被证明在B6.Sle1z.Sle3z模型中改善狼疮症状(T.Wu等人J.Clin Invest.117:2186-2196)。
在约2个月龄时治疗狼疮疾病模型小鼠比如R2KO、BXSB或MLR/lpr，持续约2个月。给予小鼠以下剂量：载体、约10mg/kg的RAD001或约1mg/kg至约500mg/kg的本文公开的化合物。在大约整个测试期间获取血液和尿液样品，并针对抗核抗体(在血清稀释液中)或蛋白质浓度(在尿液中)进行测试。还通过ELISA针对抗ssDNA和抗dsDNA抗体测试血清。在第60天，将动物处以安乐死，并收集组织用于测量脾重量和肾病。在用H&E染色的肾切片中评估肾小球肾炎。在停止治疗之后使用相同的终点研究其它动物约2个月。
这种建立的技术模型可用于证明，本文公开的激酶抑制剂可以抑制或延缓狼疮疾病模型小鼠中的狼疮症状的发作。
实施例35
鼠科动物骨髓移植测定
用γ射线源致命性地辐照雌性受体小鼠。在给予辐射剂量后约1小时，给小鼠注射约1×106个来自早期传代p190转导的培养物的白血病细胞(例如，如在Cancer GenetCytogenet.2005Aug;161(1):51-6中所描述)。将这些细胞与放射保护剂量的大约5×106个来自3-5周龄供体小鼠的正常骨髓细胞一起施用。给予受体在水中的抗生素，并且每日监测。将约14天后患病的小鼠安乐死，并收集其淋巴器官用于流式细胞测量术分析和/或磁性富集。治疗在大约第10天开始，并且每日持续进行直到小鼠患病或最多移植后约35天。通过经口强饲法(p.o.)给予药物。在预实验中，确定了不能治愈但能将白血病发作延迟约1周或更短时间的化疗药物的剂量；对照实验是用载体治疗或者用之前被证明在这种模型中能延迟但不能治愈白血病生成的化疗 剂治疗(例如每日两次，约70mg/kg伊马替尼)。对于第一阶段，使用表达eGFP的p190细胞，并且死后分析仅限于通过流式细胞测量术对骨髓、脾和淋巴结(LN)中的白血病细胞的百分比进行计数。在第二阶段中，使用表达人CD4的无尾形式的p190细胞，并且死后分析包括磁性分选来自脾的hCD4+细胞，接着对关键信号转导终点：pAkt-T308和S473、pS6和p4EBP-1进行免疫印迹分析。作为用于免疫印迹检测的对照，在裂解之前，将分选的细胞在本文公开的激酶抑制剂存在或不存在的情况下进行培养。任选地，使用“phosflow”检测hCD4-门控(gated)细胞中的p Akt-S473和pS6-S235/236而不进行预先分选。如果例如药物治疗的小鼠在35天的时间点未形成临床白血病，则这些信号转导研究是特别有用的。制作存活率的Kaplan-Meier图，并根据本领域已知的方法进行统计学分析。单独地及累积地分析来自p190细胞的结果。
从即将开始治疗前的第10天开始，每周从所有小鼠中获取外周血样品(100-200μl)。将血浆用于测量药物浓度，并且如本文描述的那样分析细胞的白血病标记(eGFP或hCD4)和信号转导生物标记。
本领域已知的这种一般测定可用于证实有效治疗剂量的本文公开的化合物可用于抑制白血病细胞的增殖。
实施例36
基质胶塞血管生成测定(Matrigel Plug Angiogenesis Assay)
皮下或眼内注射含有测试化合物的基质胶，其中该基质胶固化而形成塞。在7-21天后在动物中回收该塞，并进行组织学检查以确定血管进入塞的程度。通过量化组织切片中的血管来测量血管生成。或者，使用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的葡聚糖150进行血浆体积的荧光测量。预期结果指示一种或多种本文公开的化合物抑制血管生成并因此预期可用于治疗与异常血管生成和/或血管通透性相关的眼部病症。
实施例37
角膜血管生成测定
在角膜中形成袋(pocket)，含有血管生成诱导制剂(例如VEGF、FGF或肿瘤细胞)的塞在被引入到该袋中时引发新血管从外周角膜缘血管结构向内生长。使用缓释材料比如(乙烯乙烯基共聚物)或Hydron将血管生成诱导物质引入到角膜袋中。或者，使用海绵状材料。
推定的抑制剂对角膜中的局部诱导的(例如海绵状植入物)血管生成反应(例如，通过FGF、VEGF或肿瘤细胞)的作用。将测试化合物口服给药、全身给药或直接给药至眼睛。全身给药通过一次性注射，或者更有效地，通过使用缓释法比如植入载有测试抑制剂的渗透泵进行。给药至眼睛是通过本文所述的任何方法进行，所述方法包括但不限于给药滴眼剂，乳膏剂、乳剂或凝胶的局部给药，以及玻璃体内注射。
通过在整个实验过程中使用立体显微镜直接观察来监测小鼠中的血管响应。通过施用荧光染料标记的高分子量葡聚糖实现角膜血管结构的明确可视化(Definitivevisualization)。通过如下方法进行定量：测量血管通透面积、随时间推移血管向血管生成剌激物的进展，或者在荧光的情况下，在特定(背景)阈值之上的直方图分析或像素计数。
结果可以提示一种或多种本文公开的化合物抑制血管生成，并因此可用于治疗与异常血管生成和/或血管通透性相关的眼部病症。
实施例38
微滴定板血管生成测定
测定板通过将胶原蛋白塞置于每孔的底部制备，每个胶原蛋白塞具有5-10个细胞球体，每个球体包含400-500个细胞。每个胶原蛋白塞覆盖有1100μl储藏培养基/孔并储藏用于将来使用(在37℃、5%CO2下1-3天)。将板用密封物密封。将测试化合物溶于200μl的测定培养基中，其中至少一个孔包括VEGF阳性对照并且至少一个孔作为阴性对照而不含VEGF或测试化合物。从培养箱中取出测定板并将储藏培养基小心地吸出。将包含测试化合物的测定培养基吸到胶原塞上。将该塞置于加湿培养箱(37℃，5%CO2)中且保持24-48小时。通过如下方法定量血管生成：计数新芽(sprout)数目、测量平均新芽长度，或者确定累积新芽长度。该测定可以通过除去测定培养基，每孔加入1ml10%的在Hanks BSS中的多聚甲醛并在4℃下贮藏来保存，用于以后的分析。预期结果可确定抑制所测试的各种细胞类型(包括来源于眼部的细胞)中的血管生成的化合物。
实施例39
PI3Kδ抑制剂和抑制IgE产生或活性的药剂的组合使用
当与抑制IgE产生或活性的试剂组合给药时，如本文公开的化合物可以提供协同或叠加的功效。抑制IgE产生的试剂包括例如以下药剂中的一 种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己基氧-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素的类似物(即雷帕霉素类似物(rapalog))、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂，以及抑制mTORC1和mTORC2的任何其它化合物。抑制IgE活性的试剂包括，例如抗IgE抗体比如奥马珠单抗和TNX-901。
能够抑制PI3Kδ的主题化合物中的一种或多种可以有效地治疗自身免疫和炎性病症(AIID)，例如类风湿性关节炎。如果任何所述化合物导致不期望水平的IgE产生，则可以选择将该化合物与抑制IgE产生或IgE活性的药剂组合给药。另外，如本文公开的PI3Kδ或PI3Kδ/γ抑制剂与mTOR抑制剂的组合给药也可以通过增强对PI3K途径的抑制而表现出协同作用。多种体内和体外模型可以用于证实此种组合治疗对AIID的作用，包括但不限于(a)体外B细胞抗体产生测定、(b)体内TNP测定，和(c)啮齿类动物胶原蛋白诱导的关节炎模型。
(a)B细胞测定
将小鼠处以安乐死，将脾除去并通过尼龙网分散以产生单细胞悬浮液。洗涤(在通过渗压休克除去红细胞之后)脾细胞，并且将其与抗CD43和抗Mac-1抗体-共轭的微珠(Miltenyi Biotec)一起培养。使用磁性细胞分选器，将珠粒结合的细胞与未结合细胞分离。磁化柱保留了不需要的细胞，而静止的B细胞收集在流过液(flow-through)中。用脂多糖或抗CD40抗体和白介素4剌激纯化的B细胞。用单独的载体或者用与和不与mTOR抑制剂比如雷帕霉素、雷帕霉素类似物或mTORC1/C2抑制剂的如本文公开的PI3Kδ抑制剂治疗经过剌激的B细胞。预期结果表明，在单独的mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)的存在下，对IgG和IgE响应影响很小至没有实质性影响。然而，与用单独的载体治疗的B细胞相比，在存在PI3Kδ和mTOR抑制剂的情况下B细胞预期表现出降低的IgG响应，并且与用单独的PI3Kδ抑制剂治疗的B细胞的响应相比，在存在PI3Kδ和mTOR抑制剂的情况下B细胞预期表现出降低的IgE响应。
(b)TNP测定
用TNP-Ficoll或TNP-KHL免疫小鼠，并且用以下物质治疗：载体、PI3Kδ抑制剂、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)，或PI3Kδ抑制剂与mTOR抑制剂比如雷帕霉素的组合。通过ELISA，使用TNP-BSA包被的板和同种型特异性标记抗体测量抗原特异性血清IgE。预期用单独的mTOR抑制剂治疗的小鼠对抗原特异性IgG3响应显示出很小的影响或者没有实质性影响，并且与载体对照相比，没有显示出IgE响应的统计学显著性提高。还预期与用单独的载体治疗的小鼠相比，用PI3Kδ抑制剂和mTOR抑制剂二者治疗的小鼠显示出抗原特异性IgG3响应的降低。另外，与用单独的PI3Kδ抑 制剂治疗的小鼠相比，用PI3Kδ抑制剂和mTOR抑制剂二者治疗的小鼠显示出IgE响应的降低。
(c)大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型
在第0天将雌性Lewis大鼠麻醉并给予胶原蛋白注射液，所述胶原蛋白注射液如上所述的那样制备和给药。在第6天，将动物麻醉并给予第二胶原蛋白注射液。在第9天用卡钳测量正常(发病前)右踝和左踝关节。在第10-11天，关节炎通常会产生，将大鼠随机分到治疗组中。在明显确定踝关节肿胀并且存在双侧疾病的良好证据后进行随机分组。
在选择参与该项研究的动物之后，开始治疗。给予动物载体、测试化合物，或测试化合物与雷帕霉素的组合。在第1-6天给药。在关节炎建立后的第1-7天称取大鼠的体重，并每天用卡钳测量踝。在第7天获取最终体重，并且将动物处以安乐死。
与用单独的PI3Kδ抑制剂治疗相比，使用如本文公开的化合物和雷帕霉素的组合治疗可以提供更大的功效。
实施例40
迟发型超敏反应模型
通过在第0天和第1天用0.05%的2,4-二硝基氟苯(DNFB)在4:1丙酮/橄榄油混合物中的溶液敏化60BALB/c雄性小鼠来诱导DTH。当将20μL的溶液施用至每只小鼠的后足垫时，轻轻地限制小鼠。使用小鼠的后足垫是因为它们代表可以在没有麻醉的情况下容易地分离和固定的解剖部位。在第5天，通过经口强饲法给小鼠给药单次剂量的载体，10mg/kg、3mg/g、1mg/g或0.3mg/kg的本文公开的化合物，或5mg/kg的剂量的地塞米松。在30分钟之后，对小鼠进行麻醉，并且将0.25%的DNFB在4:1丙酮/橄榄油溶液中的溶液施用至左内耳和左外耳表面。这种施用导致对左耳肿胀的诱导，并且在这些情况下，所有动物均以耳朵肿胀响应于这种处理。将4:1丙酮/橄榄油的载体对照溶液施用至右内和外耳。在24小时后，对小鼠进行麻醉，并使用数字测微计测量左耳和右耳。将两只耳朵之间的差异记录为由DNFB激发诱导的肿胀量。将药物治疗组与载体对照组进行比较以产生耳朵肿胀的减少百分比。地塞米松通常用作阳性对照，因为它具有广泛的抗炎活性。
实施例41
肽聚糖-多糖大鼠关节炎模型
(a)全身性关节炎模型
所有注射均在麻醉下进行。使用小动物麻醉机通过吸入异氟烷来麻醉60只雌性Lewis大鼠(150-170)。将该动物置于吸气室直至其被递送的4-5%的在O2中的异氟烷麻醉，然后使用在程序表中的鼻锥(nose cone)将该动物保持在该状态下。异氟烷的维持水平为1-2%。给动物腹膜内注射(i.p.)单次注射的悬浮在无菌0.85%盐水中的纯化PG-PS10SGroup A,D58菌株(浓度为25μg/g体重)。每只动物接受500微升的总体积，其使用1毫升注射器用23号针施用在腹部的左下象限中。针的布置对于避免将PG-PS10S注射到胃或盲肠中很重要。连续观察动物直至其从麻醉中完全恢复并且在笼中移动为止。踝测量值(通常超出基线测量值的20%)的急剧增大的急性响应，可以在注射后3-5天达到高峰。用测试化合物治疗的方式可以是PO、SC、IV或IP。在24小时时间间隔内对大鼠给药不超过2次。疗可以在第0天或从第0天之后至第30天的任何一天开始。在第0、1、2、3、4、5、6、7天称取动物的体重，并在第12-30天再次开始称取动物的体重或者在研究终止之前一直称取动物的体重。利用数字卡钳在注射前的第0天并再次在第1、2、3、4、5、6和7天测量左侧和右侧的爪/踝直径。在第12天，再次开始测量并持续至第30天。此时，可以如上所述的那样用异氟烷麻醉动物，并可以通过从尾静脉抽血获取末梢血液样品用于化合物血液水平、临床化学或血液学参数的评价。然后。用过量的二氧化碳将动物处以安乐死。可以进行开胸术，作为死亡证实的方式。
(b)单关节关节炎模型
所有注射均在麻醉下进行。使用小动物麻醉机通过吸入异氟烷来麻醉60只雌性Lewis大鼠(150-170)。将该动物置于吸气室直至其被递送的4-5%的在O2中的异氟烷麻醉，然后，使用在程序表中的鼻锥将该动物保持在该状态下。异氟烷的维持水平为1-2%。给动物关节内注射(i.a.)单次注射的悬浮在无菌0.85%盐水中的纯化PG-PS100P Group A,D58菌株(浓度为500ug/mL)。每只大鼠接受10微升的总体积，其使用1毫升注射器用27号针施用在胫距关节间隙中。连续观察动物直至其从麻醉中完全恢复并且在笼中移动为止。将2-3天后作出踝测量值(通常超出初始i.a.注射的基线测量值的20%)的急剧增大的响应的动物纳入该研究中。在第14天时，使用之前描述的方法再次麻醉所有响应者。动物接受静脉内(I.V.)注射的PG-PS(浓度为250uL/mL)。每只大鼠接受400微升的总体积，其使用1毫升注射器用27号针缓慢地施用在侧尾静脉中。在IV注射之前测量基线踝测量值，并在整个炎症过程中继续这种测量或者继续这种测量至第10天。 用测试化合物治疗的方式将是PO、SC、IV或IP。在24小时时间间隔内对大鼠给药不超过2次。治疗可以在第0天或从第0天之后至第24天的任何一天开始。在第0、1、2、3、4、5天称取动物的体重，并且在第14–24天再次开始称取动物的体重或者在研究终止之前一直称取动物的体重。利用数字卡钳在注射前的第0天测量并再次在第1、2、3、4、5天测量，以及在第14–24天再次开始测量或者在研究终止前一直测量左侧和右侧的爪/踝直径。此时，可以如上所述的那样用异氟烷麻醉动物，并可以通过从尾静脉抽血获取末梢血液样品用于化合物血液水平、临床化学或血液学参数的评价。然后。用过量的二氧化碳将动物处以安乐死。可以进行开胸术，作为死亡证实的方式。
实施例42
单次给药和多次给药的药代动力学数据
进行随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次剂量研究以评价当向健康成年男性和女性对象口服给药时式(I)形式C多晶型物的化合物的药代动力学(PK)。对象在禁食条件下以1mg、2mg、5mg、10mg、20mg和30mg的剂量接受单次口服剂量的式(I)的化合物形式C多晶型物。在给药前和0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、16和24小时采集血样用于血浆分析。1mg、2mg、5mg、10mg、20mg和30mg的剂量以剂量依赖性方式得到范围为大于10ng/mL至小于1,500ng/mLCmax值，范围为大于100ng*h/mL至小于4,000ng**h/mLAUC0-24值，和范围为大于3小时至小于10小时的半衰期。
在第1天和第14天的早晨每日一次(QD)和在第2天-第13天每日两次(BID)给予多次口服剂量给药式(I)形式C多晶型物的化合物。在第1天和第14天禁食过夜后进行所述化合物的给药。在第14天，在1、2、5和19mg多次给药之后采集血样用于血浆分析。在给药之前和在给药之后0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、16和24小时采集血样，以测定式(I)形式C多晶型物的化合物的血浆浓度。1mg、2mg、5mg和10mg的剂量以剂量依赖性方式得到范围为大于10ng/mL至小于1,000ng/mL的Cmax值。另外，1mg、2mg、5mg和10mg的剂量以剂量依赖性方式得到范围为大于100ng*h/mL至小于2,500ng*h/mL的AUCtau,ss值。对于BID方案，通过AUCtau,ss乘以2得到24小时期间的AUC。
虽然本文已经显示和描述了本发明的各种实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是提供这样的实施方案仅仅作为举例。在不背离本发明 的情况下，本领域技术人员可应当想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以根据本发明来实施本文描述内容的实施方案的各种替代方案。

Claims (54)

1.式(I)的化合物的多晶型形式C：
其中所述多晶型物具有下述特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰：2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)。
2.根据权利要求1的多晶型物，其中所述多晶型物具有下述特征XRPD峰：2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)连同至少一个选自下述的XRPD峰：2θ＝8.8°(±0.2°)、9.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.8°(±0.2°)、21.3°(±0.2°)、23.6°(±0.2°)、25.3°(±0.2°°)和27.9°(±0.2°)。
3.根据权利要求1的多晶型物，其中所述多晶型物基本上具有如图3所示的其XRPD图谱中的所有峰。
4.根据权利要求1的多晶型物，其中所述多晶型物具有在203℃的吸热峰。
5.根据权利要求4的多晶型物，其中所述多晶型物具有在206℃或208℃的吸热峰。
6.根据权利要求1的多晶型物，其中所述多晶型物具有在203℃至208℃范围内的吸热峰，和至少一个选自在251℃至254℃的范围内的放热峰，和在281℃至283℃的范围内的吸热峰。
7.根据权利要求1的多晶型物，其中所述多晶型物具有在208℃的吸热峰、在254℃的放热峰和在283℃的吸热峰。
8.根据权利要求4-7任一项的多晶型物，其中所述吸热和放热峰通过差示扫描量热法(DSC)测定。
9.根据权利要求8的多晶型物，其中所述DSC的升温速率为10℃/min。
10.根据权利要求1的多晶型物，其为水合物。
11.一种制备式(I)的化合物的多晶型形式C的方法：
其中所述方法包括：
(i)使包含式(I)的化合物的至少一种非形式C的多晶型物或其盐的组合物暴露于非-无水的条件下一段时间，该时间足够使非形式C的多晶型物的总量的至少50％转化成式(I)的化合物的形式C；和
(ii)回收所述多晶型形式C，
其中所述多晶型形式C具有下述特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰：2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)。
12.根据权利要求11的方法，其中所述非无水条件包括液态水。
13.根据权利要求12的方法，其中所述非无水条件包括水可混溶溶剂和液态水溶剂系统。
14.权利要求13的方法，其中以溶剂系统的体积计，液态水的存在量选自1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
15.权利要求13的方法，其中以溶剂系统的体积计，所述液态水的存在量为85％至95％之间。
16.一种制备式(I)的化合物的多晶型形式C的方法：
其中所述方法包括：
i)将式(Ia)的化合物：
其中
PG2是选自下述的保护基：甲基磺酰基、取代的甲基磺酰基、苯磺酰基、取代的苯磺酰基、苯甲氧基羰基、取代的苯甲氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、2-金刚烷基氧基羰基、烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、烯丙基、苯甲基、取代的苯甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、(2-氯乙氧基)甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基、苯甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、2-四氢吡喃基、取代的烷氧基甲基和取代的芳氧基甲基，和
其中取代基选自：直链或支链烷基、直链或支链杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、直链或支链烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、酯基、醚基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、氨基甲酸酯基和碳酸酯基；
与除去保护基PG2的一种或多种试剂合并，形成式(I)的化合物；和
ii)回收式(I)的化合物的多晶型形式C；
其中至少步骤(i)和(ii)的至少一个步骤是在非无水条件下发生，
其中所述多晶型形式C具有下述特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰：2θ＝6.6° (±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)。
17.根据权利要求16的方法，其中步骤(i)在无水条件下发生。
18.根据权利要求16的方法，其中步骤(ii)包括在采用或不采用冷却步骤的情况下添加反溶剂，以沉淀形式C。
19.根据权利要求18的方法，其中该反溶剂包括水。
20.根据权利要求16的方法，其中除去保护基PG2的一种或多种试剂选自酸、碳酸盐碱、氢氧化物碱、锂碱、氧化剂、氢化试剂、TBAF和BF3·Et2O。
21.根据权利要求20的方法，其中除去保护基PG2的一种或多种试剂选自：HCl、HBr、TFA、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、甲基锂、乙基锂、丙基锂、正丁基锂、正戊基锂、正己基锂、硝酸铈铵、环己二烯/Pd黑、H2/Pd碳、TBAF和BF3·Et2O。
22.根据权利要求20的方法，其中除去保护基PG2的试剂是酸，且PG2是2-四氢吡喃基。
23.根据权利要求22的方法，其中该酸是HCl、HBr、TFA、高氯酸、硫酸、硝酸或磷酸。
24.根据权利要求23的方法，其中该酸是HCl。
25.根据权利要求22的方法，其中保护基PG2的去除在醇溶剂中发生。
26.根据权利要求25的方法，其中该醇溶剂是MeOH、EtOH、PrOH或iPrOH。
27.一种制备式(I)的化合物的多晶型形式C的方法：
包括将形式A放在水中或含水溶剂系统中，其中
形式C具有下述特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰：2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)；且
形式A具有下述特征XRPD峰：2θ＝9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、15.6°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)和19.2°(±0.2°)。
28.根据权利要求27的方法，其中该溶剂系统包含水和异丙醇。
29.根据权利要求27的方法，其中将形式A放在水或含水溶剂系统中以形成浆液18-24小时。
30.根据权利要求27的方法，其中将形式A放在水或含水溶剂系统中以形成浆液少于1小时至24小时。
31.根据权利要求27的方法，其中形式A是通过将一种或多种非形式A多晶型物在无水溶剂中再浆液化而获得。
32.根据权利要求31的方法，其中该无水溶剂是氯仿、二氯甲烷、异丙醇、乙醇或其混合物。
33.根据权利要求32的方法，其中该无水溶剂是二氯甲烷。
34.根据权利要求31的方法，其中该一种或多种非形式A多晶型物是形式C。
35.一种制备式(I)的化合物的多晶型形式C的方法：
其中所述方法包括：
(i)制备多晶型形式C在二氯甲烷中的第一浆液；
(ii)通过过滤回收第一浆液中的固体；
(iii)制备在步骤ii)中回收的固体在包含水的溶剂系统中的第二浆液；和
(iv)通过过滤回收第二浆液中的固体，得到多晶型形式C，
其中所述多晶型形式C具有下述特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰：2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)。
36.根据权利要求35的方法，其中在第一浆液中回收的固体是形式A，其中形式A具有下述特征XRPD峰：2θ＝9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、15.6°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)和19.2°(±0.2°)。
37.根据权利要求35的方法，其中该第二浆液还包含异丙醇。
38.根据权利要求16的方法，其中式(Ia)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物可通过在选自MeOH、EtOH、PrOH和iPrOH的醇溶剂中在Et3N存在下将下式的化合物9
与下式的受保护氯嘌呤化合物合并制备得到
39.根据权利要求38的方法，其中PG2是2-四氢吡喃基。
40.根据权利要求38的方法，其中化合物9可通过在选自甲醇、异丙醇、苯甲醚、THF或其混合物的溶剂中在选自三氟乙酸和甲磺酸的酸存在下转化下式的化合物8制备得到
41.根据权利要求40的方法，其中该酸是三氟乙酸。
42.根据权利要求40的方法，其中化合物8通过将下式的化合物7
与正己基锂合并，并添加下式的化合物2制备得到
其中化合物2事先与异丙基Grignard合并。
43.根据权利要求42的方法，其中添加化合物2形成的合并物被添加至苯甲醚和异丁酸的溶液中。
44.药物组合物，其包括：
根据权利要求1-10中任一项的多晶型物，
和一种或多种可药用赋形剂。
45.根据权利要求44的药物组合物，进一步包括式I的化合物的非晶形形式。
46.药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)的化合物的多晶型形式C：
和一种或多种可药用赋形剂，其中所述多晶型形式C具有下述特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰：2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)。
47.根据权利要求1-10中任一项的多晶型物，或根据权利要求44-46中任一项的药物组合物在制备用于治疗对象中PI3K介导的病症的药物中的用途。
48.根据权利要求47的用途，其中所述病症为癌症、炎性疾病或自身免疫疾病。
49.根据权利要求47的用途，其中该病症是癌症。
50.根据权利要求49的用途，其中该癌症是白血病或淋巴瘤。
51.制备药物组合物的方法，其包括：
将式(I)的化合物的多晶型形式C
与可药用赋形剂或载体混合，且其中多晶型形式C具有下述特征X-射线粉末衍射(XRPD)峰：2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)和24.3°(±0.2°)。
52.根据权利要求51的方法制备的药物组合物。
53.根据权利要求46的药物组合物或根据权利要求51的方法，其中该药物组合物包含选自下述的一种或多种可药用赋形剂：硅化的微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、二氧化硅、硅酸镁、滑石、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、月桂基硫酸钠、80和
54.根据权利要求46的药物组合物或根据权利要求51的方法，其中该药物组合物是固体形式或液体形式。
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