CN104918940B - 人磷脂酰肌醇3‑激酶δ的嘌呤抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的化合物，其为PI3K‑δ抑制剂并因此有用于治疗PI3K‑δ‑介导的疾病，诸如炎症、哮喘、COPD和癌症。

Description

人磷脂酰肌醇3-激酶δ的嘌呤抑制剂
发明背景
本发明提供了抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型(PI3K-δ)活性的化合物，包括选择性抑制PI3K-δ活性的化合物。本发明提供了在体外和体内使用PI3K-δ抑制性化合物抑制PI3K-δ介导的过程的方法。
本发明公开了抑制PI3K-δ活性的方法和治疗疾病的方法，所述疾病诸如其中PI3K-δ对白细胞功能发挥作用的免疫和炎症的病症。本发明还提供了使用PI3K-δ抑制性化合物抑制癌细胞生长或增殖的方法。优选地，该方法使用选择性抑制PI3K-δ同时不显著抑制其它PI3K亚型活性的活性剂。
发明概述
本发明提供磷酸肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制剂的新化合物。本发明还提供使用该新型化合物以及含有该化合物的药物组合物治疗和预防PI3K-δ-介导的疾病和病症的方法。
发明详述
本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
R1选自氢、C1-5烷基、C3-5环烷基、C1-5杂烷基、和C3-5杂环烷基，其中R1任选被0、1、2、3、或4个基团取代，所述基团独立地选自氢、氟、氯、甲基、氨基、ORa、O(C=O)Ra、O(C=O)ORa和NH(C=O)Ra；
Ra独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基、C3-12 环烷基、C3-12 杂环烷基、和杂芳基；
R2选自氢、C1-10烷基、C3-12 环烷基、C3-12杂环烷基、C1-10 杂烷基、C2-10炔基、芳基、和杂芳基，其中R2被0、1、2、3、或4个R3 取代基取代；
n 是0、1、2、3、或4；
A是C3-12 环烷基C0-8 烷基、C3-12杂环烷基C0-8 烷基、和C6-12螺环基(spirocyclyl)；
L选自NH、和N(C1-10烷基)；
K选自键、NH、O、C(O)、CH2、N(C1-5)烷基、-C(O)N(Rb)-(CH2)m-、N、S、SO2、和C2-10亚炔基；
Rb是H或C1-10烷基；
m是0、1、2、或3；
R3 独立地选自：
卤素、
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C2-10 烯基(氧基)0-1(羰基) 0-1 C 0-10烷基、
C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C2-10 炔基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、
C3-12 环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(羰基) 0-1 氧基C 0-10烷基、
芳基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
(C3-12)环烷基C 0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
杂芳基C 0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C 0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
((C 0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基、
(C 0-10)杂烷基氨基羰基氧基、
芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
(C3-12)环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
杂芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
(C3-12)杂环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、
(C1-10)杂烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
C3-12 环烷基 C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
C3-12 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
-CO2(C0-10 烷基)、
-(C0-10 烷基)CO2H、
氧代(=O)；
C1-10 烷基S(O)1-2、
C1-10 杂烷基S(O)1-2、
(C3-12) 环烷基S(O)1-2、
(C3-12) 环杂烷基S(O)1-2、
杂芳基S(O)1-2、
芳基S(O)1-2、
-SO2N(C0-6 烷基)0-2、
C0-6 烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
C1-10 杂烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
(C3-12)环烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
(C3-12)环杂烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
杂芳基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
芳基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
-SO2CF3、
-SO2CF2H、
-Si(C0-6 烷基)3、
氨基、
(C0-10 烷基)1-2 氨基、
C1-4酰基氨基C0-10烷基、
羟基、
(C1-10 烷基)OH、
C0-10烷基烷氧基、
氰基、
C1-6烷基氰基、和
C1-6卤代烷基；
其中R3各自被0、1、2、3、或4个R4取代基取代且各R4独立地选自：
卤素、
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C2-10 炔基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C3-12 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
(C3-12)环烷基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
((C0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基、
芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
(C3-12)环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
杂芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
(C3-12)杂环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
C1-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、
C3-12 环烷基 C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
C3-12 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
-CO2(C0-10 烷基)、
-(C0-10 烷基)CO2H、
氧代(=O)、
C1-10 烷基S(O)1-2、
C1-10 杂烷基S(O)1-2、
(C3-12)环烷基S(O)1-2、
(C3-12)环杂烷基S(O)1-2、
杂芳基S(O)1-2、
芳基S(O)1-2、
C0-6 烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
C1-10 杂烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
(C3-12)环烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
(C3-12)环杂烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
杂芳基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
芳基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
-SO2N(C1-6烷基)1-2、
-SO2C1-6烷基、
-SO2CF3、
-SO2CF2H、
氨基、
(C0-10 烷基)1-2 氨基、
-(氧基)0-1(羰基)0-1N(C0-10 烷基)1-2、
羟基、
(C1-10 烷基)OH、
C1-10烷氧基、
氰基、和
C1-6卤代烷基；
R4被0、1、2、或3个R5取代基取代且各R5取代基独立地选自羟基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-10 烷基)OH、卤素、CO2H、-(C0-6)烷基CN、-O(C=O)C1-C6 烷基、-(C=O)OC1-C6 烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、-N-C(O)O(C0-6)烷基、C1-10烷基磺酰基、C1-10 杂烷基、芳基、(C3-12)环烷基、杂芳基、(C3-12)杂环烷基、C1-10杂烷基磺酰基、氧代(O=)、(C3-12)环烷基磺酰基、(C3-12)环杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-SO2N(C1-6烷基)1-2、-SO2C1-6烷基、-SO2CF3、-SO2CF2H、-C1-10烷基亚磺酰基、-O(0-1)(C1-10)卤代烷基、氨基(C1-6烷基)0-2和NH2；和
R5被0、1、或2个R6取代基取代且各R6取代基独立地选自羟基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-10 烷基)OH、卤素、CO2H、-(C0-6)烷基CN、-O(C=O)C1-C6 烷基、-(C=O)OC1-C6 烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、-N-C(O)O(C0-6)烷基、C1-10烷基磺酰基、C1-10杂烷基磺酰基、氧代(O=)、(C3-12)环烷基磺酰基、(C3-12)环杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-SO2N(C1-6烷基)1-2、-SO2C1-6烷基、-SO2CF3、-SO2CF2H、-O(0-1)(C1-10)卤代烷基、氨基(C1-6烷基)0-2和NH2。
本发明的代表性化合物包括但不限于下列化合物和它们的药学上可接受的盐及其它们的立体异构体：
3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-{1-[(2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-{1-[(2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺；
N-{1-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺；
1-(3-((9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-乙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-环丙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
(2,5-二甲基噁唑-4-基)(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
环丙基(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
环丁基(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
环戊基(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(3,3-二氟环丁基)(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
1-(3-((9-甲基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-甲基-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(1H-吲唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(1H-吲哚-6-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(1H-吲唑-6-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(1H-吲哚-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
3-{[9-乙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基 2-甲基酯；
1-(叔丁氧基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酸；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基 2-甲基酯；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-({9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-{[9-乙基-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-({9-乙基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
N-[1-(环丙基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-丙酰基哌啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[-1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
4-[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]-2-甲基-4-氧代丁-2-醇；
N-{-1-[(二甲基氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(四氢呋喃-2-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[(1-(螺[2.4]庚-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(苯基乙酰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)((-2-(氟甲基)环丙基)甲酮；
9-乙基-N-{-1-[(反式-3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{(-1-[-四氢呋喃-3-基羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(1-甲基-D-脯氨酰)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(2-甲基丙酰基)哌啶-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基哌啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[(1-甲基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-{[-2,2-二甲基环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
[1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-2-基]甲醇；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酸甲酯；
N-{-1-[(-2,2-二氟环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-{-1-[(-2,2-二甲基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
1-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环戊醇；
N-{-1-[(3,3-二甲基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{-1-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
1-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环戊烷甲腈；
3-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环丁醇；
5-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮；
1-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环丙烷甲腈；
1-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环丙醇；
4-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}-3,3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{-1-[(-2-甲基四氢呋喃-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
9-乙基-N-{-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{-1-[(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{-1-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(1,3-噁唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(双环[1.1.1]戊-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(哌啶-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[1-(1-甲基乙基)氮杂环丁烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
4-{[(3S)-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-2-酮；
9-乙基-N-[-1-{[1-(甲基氨基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(哌啶-2-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-{-1-[(1-氨基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[(-1-2-氮杂双环[3.1.0]己-6-基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[3-(甲基氨基)丙酰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-4-甲基-1-(-螺[2.5]辛-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-{-4-甲基-1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[-2-甲基环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-2-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
1-(环丙基羰基)-4-{- [9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-3-醇；
4-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环己醇；
4-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基](甲基)氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环己醇；
9-乙基-N-{-1-[-四氢呋喃-3-基羰基]吡咯烷-3-基}-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[(3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
3-氟-5-(9-甲基-6-{[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-9H-嘌呤-8-基)苯酚；
8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-甲基-8-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(5-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(6-氯吡啶-3-基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[5-(环丙基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-乙基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-甲基-8-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-N,9-二乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-N-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
2-甲氧基-5-(9-甲基-6-{[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-甲腈；
2-[5-(9-甲基-6-{[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-基]丙-2-醇；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(5-苯基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(5-氯吡啶-3-基)-N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
[5-(6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)嘧啶-2-基]甲醇；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-吡啶-2-基哌啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-异喹啉-1-基吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
6-[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲腈；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-吡啶-2-基-D-脯氨酸甲酯；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-环丙基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基环戊烷甲酰胺；
N-[-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)环戊基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊烷甲酸甲酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N,N-二甲基环戊烷甲酰胺；
N-环丙基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基环戊烷甲酰胺；
N-[-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)环戊基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基环戊烷甲酰胺；
N-(3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环己基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-(环丙基甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(吗啉-4-基羰基)-9H-嘌呤-6-胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N,N-二甲基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-氧杂环丁烷-3-基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(反式-4-羟基环己基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(吡咯烷-1-基羰基)-9H-嘌呤-6-胺；
6-{[-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
9-乙基-6-{[-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]氨基}-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[(1S)-1-环丙基乙基]-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
N-环己基-6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
N-叔丁基-6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-苯基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N,9-二乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-吡啶-2-基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-吡啶-3-基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(环丙基甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基丙基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-甲基-8-(2-甲基丙基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-胺；
3-(6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)丙-1-醇；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(甲氧基甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-环丙基-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-环丙基-N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[-1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{-1-[(反式-3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[-1-(1-甲基-D-脯氨酰)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[-1-(螺[2.4]庚-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲氧基乙基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-8,9-二乙基-9H-嘌呤-6-胺；
8-叔丁基-N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{-1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
1-(6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)吡咯烷-3-醇；
8-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-9H-嘌呤-6-胺；
环丙基[-3-({9-乙基-8-[甲基(2-甲基丙基)氨基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)吡咯烷-1-基]甲酮；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-苯氧基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(1-甲基乙氧基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9-丙基-9H-嘌呤-6-胺；
8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9-丙基-9H-嘌呤-6-胺；
9-(环丙基甲基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-(2,2-二氟乙基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[-1-丙基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[5-(1-环丙基乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[5-(1-甲基乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[-1-(乙基磺酰基)哌啶-3-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺；
N-乙基-3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}哌啶-1-甲酰胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-1-甲酰胺；
9-乙基-N-{-1-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(哌啶-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-环丙基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-{-1-[(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-环己基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
N-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}-β-丙氨酸乙酯；
N-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}(D和L)-丙氨酸乙酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(1-甲基乙基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基]-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(呋喃-2-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-环丁基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
N-丁基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
N-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲基丙氨酸甲酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(1,1,3,3-四甲基丁基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-6-({-1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸甲酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸2-氟乙酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸2,2-二甲基丙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸1-甲基乙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸1,1-二氧化四氢噻吩-3-基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基乙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸环己基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸1-甲基丙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸苄基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸3-(二甲基氨基)丙基酯；
4-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-丙基吡咯烷-2-酮；
4-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-(2-甲基丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-酮；
4-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-丙基吡咯烷-2-酮；
5-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-丙基哌啶-2-酮；
5-1-(环丙基甲基)-5-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}哌啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}氮杂环庚烷-2-酮；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酸；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N,N-二甲基-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(1-甲基乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-N-[-1,2-二甲基丙基]-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基-L-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-L-脯氨酰胺；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-吡啶-2-基-D-脯氨酰胺；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-1-吡啶-2-基-D-脯氨酰胺；
N-环丙基-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基-D-脯氨酰胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(苯基乙炔基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(嘧啶-5-基乙炔基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-9H-嘌呤-6-胺；和
3-(6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)丙-2-炔-1-醇。
本发明还包括含有式I化合物的药物组合物、和使用式I化合物治疗或预防PI3K-δ介导的疾病的方法。
本发明的一方面提供可抑制人PI3K-δ的生物活性的化合物。本发明的另一方面提供选择性调节人PI3K-δ活性并因此促进PI3K-δ功能障碍所介导的疾病的医学治疗的方法。
在本发明的一种实施方案中，式I的化合物在生物化学和基于细胞的试验中抑制PI3K-δ活性，并在其中PI3K-δ活性为过度的或不希望的医疗条件中显示出治疗活性。
除非另有说明，本发明使用下列定义进行描述。
“酰基”意指–C(O)R原子团，其中R是任选取代的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基杂芳基、等等。
“酰基氨基”意指–NRR'原子团，其中R是H、OH、或烷氧基，且R'是如本文所定义的酰基。
除非另有说明，如本文所用的“烷基”旨在包括具有指定数目碳原子的支链和直链的饱和脂肪族烃基团，包括所有异构体。在整个说明书中使用烷基通常所用的缩写，例如甲基可以表示为“Me”或 CH3，乙基可以表示为“Et”或CH2CH3，丙基可以表示为“Pr”或CH2CH2CH3，丁基可以表示为“Bu”或CH2CH2CH2CH3，等等。例如“C1-6烷基” (或“C1-C6烷基”)意指具有指定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。C1-6烷基包括所有的己基烷基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。“C1-4烷基”意指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。术语“亚烷基”是指支链和直链的饱和脂肪族烃基团，包括所有异构体，其具有指定数目的碳，并具有两个末端链接点。为了举例说明，术语“未取代的A-C4亚烷基-B” 表示A-CH2-CH2-CH2-CH2-B。术语“烷氧基” 表示通过氧桥连接的指定数目碳原子的直链或支链烷基。
术语“烷基”是指脂肪族烃基团，其可以是直链或支链的，并具有指定数目的碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、等等。
术语“杂烷基”是指烷基，其中1、2或3个碳原子各自独立地被独立地选自N、O、或S的杂原子替换。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基，且其可以是直链或支链的，并具有指定数目的碳原子。优选地，烯基含有一个碳-碳双键，和可以存在至多四个非芳族的碳-碳双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基，且其可以是直链或支链的，并具有指定数目的碳原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。
“烷氧基”是指其中烷基为如上所描述的烷基-O-基团。C1-6烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、等等。
“烷氧基烷基”是指如上所描述的烷基，其中一个或多个(特别是1至3个)氢原子已被烷氧基所代替。实例包括CH2OCH3、CH2CH2OCH3和CH(OCH3)CH3。
“氨基烷基”是指如上所描述的烷基，其中一个氢原子已被氨基、一烷基氨基或二烷基氨基所代替。实例包括CH2NH2、CH2CH2NHCH3和CH(N(CH3)2)CH3。
在表达式诸如“C0-6烷基”中所用的术语“C0”意指直接的共价键；或当该术语出现于取代基的末端时，C0-6烷基意指氢或C1-6烷基。类似地，当基团中存在某一数目原子所定义的整数等于零时，这意指其邻近的原子通过键直接连接。例如，在结构中，其中s是等于0、1或2的整数，当s是零时，该结构是。
术语 “C3-8环烷基” (或“C3-C8环烷基”)意指具有三至八个总碳原子的烷烃环状环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基)。术语“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”和“C5-7环烷基”等具有类似的含义。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(替代选择地称为氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)、和碘代(I))。
术语“芳基”是指芳族的单和多碳环的环系统，其中在多环系统中各碳环是稠合的或经由单键彼此连接。合适的芳基包括苯基、萘基、2,3-二氢-1H-茚基、和联苯基。
“羧基”是指官能团–C(O)OR，例如：乙基羧基为-、苯基羧基为-、和环丙基羧基为-。
“羧基烷基”是指被至少一个、具体一个或两个-C(O)OH基团取代的烷基。
除非另有说明，如本文所用的术语“碳环”(及其变型例如“碳环的”或“碳环基”)是指(i) C3至C8单环的饱和或不饱和的环或(ii)C7至C12双环的饱和或不饱和的环系统。在(ii)中各个环是独立于其它环或与其它环稠合，且各个环是饱和或不饱和的。该碳环可以在导致稳定化合物的任何碳原子上连接到分子其余部分。稠合的双环碳环是碳环的子集；即，术语“稠合的双环碳环”通常是指C7至C10双环环系统，其中各个环是饱和或不饱和的，且两个相邻碳原子被环系统中的各个环所共享。其中一个环是饱和的且另一个环是饱和的稠合的双环碳环是饱和的双环环系统。其中一个环是苯且另一个环是饱和的稠合的双环碳环是不饱和的双环环系统。其中一个环是苯且另一个环是不饱和的稠合的双环碳环是不饱和的环系统。饱和的碳环也称为环烷基环，例如，环丙基、环丁基等。除非另有说明，碳环是未取代的或被C1-6 烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、NH2或OH所取代。稠合双环不饱和碳环的子集是那些经由导致稳定化合物的任何碳原子所连接的双环碳环，其中一个环是苯环且另一个环是饱和或不饱和的环。该子集代表性实例包括如下：
、、、、、、 、。
“氰基烷基”是指如上所述的烷基，其中一个氢原子已被氰基代替。实例包括CH2CN、CH2CH2CN和CH(CN)CH3。
“环烷基”意指具有3至12个环碳原子的碳环环系统；所述环系统可以是(a)任选与苯或部分不饱和碳环稠合的单环饱和碳环，或(b)双环饱和碳环。对于在(a)或(b)中的双环系统，所述环稠合于两个相邻的环碳原子(例如，萘烷)、于一个环碳原子(例如，螺[2.2]戊烷)，或是桥接基团(例如，降冰片烷)。在上述含义内的其它实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、六氢茚满(perhydroindan)、萘烷、螺[4.5]癸烷、螺[2.5]辛烷基(oxtyl)、双环[2.2.2]辛烷等。
“杂环烷基”是指“环烷基”，其中一个或多个碳原子被至少一个杂原子代替，例如，被1至4个选自氮、氧和硫的杂原子代替。
“卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中一个或多个(特别是1至5个)氢原子已被卤素原子代替，和高达所有的氢原子被卤素基团完全取代。C1-6卤代烷基例如包括-CF3、-CF2CF3、和CHFCH3等。
“杂环”、“杂环的”或“杂环基”表示单环或双环的3-12元环系统，其中至少一个环是非芳族的(饱和或部分不饱和的)并含有至少一个选自O、S和N的杂原子。在双环系统中，第二环可以是杂芳基、杂环或饱和的、部分不饱和的或芳族的碳环，且与分子其余部分连接的点可以在任一环上。因此“杂环基”包括杂芳基、及其二氢和四氢类似物。杂环基取代基的连接可以经由碳原子或经由杂原子进行。
杂环(杂环基)的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基(dioxanyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基(aziridinyl)、1,4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂卓基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基，及其N-氧化物。
饱和杂环形成杂环的子集；即，术语“饱和杂环基和杂环烷基”一般是指如上定义的杂环，其中整个环系统(无论单或多环)是饱和的。术语“饱和的杂环”是指3-至8-元的饱和单环或稳定的7-至12-元的双环环系统，其包含碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原​​子。代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、和四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)(或四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl))。
杂芳族形成杂环的另一子集；即，术语“杂芳族”(或者“杂芳基”)一般是指如上定义的杂环，其中整个环系统(无论单或多环)是芳香族环系统。术语“杂芳族环”是指5-或6-元的单环芳环或7-至12-元的双环，其包含碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原​​子。对于双环杂芳基，仅需要一个环是杂芳族的，第二环可以是杂芳族或芳族的、饱和的、或部分不饱和的碳环，且与分子其余部分连接的点可以在任一环上。在含有至少一个氮原子的取代杂芳基环(例如，吡啶)的情况下，这种取代可以是导致N-氧化物形成的那些取代。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基(thienyl)(或噻吩基(thiophenyl))、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、萘并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑、苯并吡唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、酞嗪、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]-嘧啶基、5,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。
双环杂环的代表性实例包括苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二氧杂环己烯基)(dioxinyl)(即，)、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑(即，)、和苯并-1,3-二氧杂环戊烯基(dioxolyl)(即， )。在本文中一些情景下，替代地称为具有连接于两个相邻碳原子上的取代基亚甲基二氧基的苯基。
“杂脂环”基团是指在环中含有一个或多个杂原子的3至12个环原子的单环或稠环。
“螺环基”或“螺环状环”是指从另一个环的特定环形碳发起的环。例如，如下所述，饱和桥环系统(环B和B')的环原子，但不是一个桥头原子，可以是饱和桥环系统和其连接的螺环基(环A)之间的共享原子。螺环基可以是碳环或杂脂环的。。在一种实施方案中，螺环系统的所有环是饱和的，例如螺[2.5]辛烷基。在另一种实施方案中，螺环系统的各个环选自饱和的和不饱和的环。
例如本文所用的杂脂环的螺环或“螺杂环”是指如上定义的双环杂环，其中两个环通过一个共同的环碳原子连接。在一种实施方案中，螺杂环是含有选自N和O的一至三个杂原子例如一至两个杂原子的3至12元环系统。螺杂环的非限制性实例包括氮杂螺[2.4]庚基(heyptyl)、1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷；2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷；1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷；2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷、1-氧杂-8-氮杂螺[5.5]十一烷；2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷；1-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷；1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷；1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
碳环螺环系统的非限制性实例包括：螺[2.2]戊烷、螺[环丁烷-1,2'-茚]、螺[4.4]壬烷、和螺[4.5]癸烷。
“羟基烷基”是指如上所述的烷基，其中一个或多个(特别是1至3个)氢原子已被羟基代替。实例包括CH2OH、CH2CHOH和CHOHCH3。
“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“亚环烷基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”和“亚杂环基”是指二价原子团，其分别由各自如上定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基上除去一个氢原子得到。
除非明确说明与此相反，“不饱和”环是部分或完全的不饱和环。例如，“不饱和单环C6碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。
除非明确说明与此相反，包括本文引述的所有范围。例如，描述为含有“1至4个杂原子”的杂环意指该杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。
当任何变量在描绘和描述本发明化合物的任何组分或任何式中出现超过一次时，其在各自出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。
术语“取代的”(例如在“任选被一个或多个取代基取代的芳基...”中)包括被所称呼的取代基单和多取代至所述单和多取代(包括在相同位置的多取代)是化学允许的程度。
术语“氧基”意指氧(O)原子。术语“硫基(thio)”意指硫(S)原子。术语“氧代”意指“=O”。术语“羰基”意指“C=O”。
具有终端甲基的取代基的化合物的结构可以用字符“CH3”如“-CH3”或者用代表甲基存在的直线如来显示终端甲基，即具有同等的意义。
对于包含在具有重复项术语中的变量定义，例如(CRiRj)r，其中r是整数2，Ri是定义的变量，和Rj是定义的变量，Ri的值可以在其出现的各自情况中不同，且Rj的值可以在其出现的各自情况中不同。例如，如果Ri和Rj独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，则(CRiRj)2可以是
。
在本发明的一种实施方案中，R1选自氢、C1-5烷基、和 C3-5 环烷基C0-4烷基，其中R1任选被0、1、2、3、或4个基团取代，所述基团独立地选自氢、氟、氯、甲基、氨基、ORa、O(C=O)Ra、O(C=OO)Ra和NH(C=O)Ra。在本发明的变量中，R1选自C1-5烷基和C3-5 环烷基C0-4烷基。
在本发明进一步的实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基C0-4烷基、环丁基 C0-4烷基、和环戊基 C0-4烷基。在该实施方案的变量中，R1是甲基、乙基、丙基、甲基环丙基、或环丙基，任选被0、1、2、3、或4个独立地选自氢、氟、氯、甲基、氨基、ORa、O(C=O)Ra、O(C=O)ORa 和NH(C=O)Ra的基团取代。在该实施方案的另一变量中，R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基和环丙基甲基。
在另一种实施方案中，R1是C1-5杂烷基C0-4烷基或C3-5杂环烷基C0-4烷基。在该实施方案的变量中，R1为二氟乙基、2-2-二氟乙基、三氟乙基、和2-2-2-三氟乙基。
在本发明的另一种实施方案中，R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、2-2-二氟乙基、和2-2-2-三氟乙基。
在本发明的一种实施方案中，Ra选自氢、C1-10烷基、C1-10 杂烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、和杂芳基。在该实施方案的变量中，Ra选自氢、C1-10烷基、和C1-10 杂烷基。在另一变量中，Ra是氢或C1-10烷基。在该实施方案的变量中，Ra是氢、甲基、乙基、或丙基。
在本发明的一种实施方案中，R2选自氢、C1-10烷基、C3-12 环烷基、(C3-12) 杂环烷基、C1-10 杂烷基、C2-10 炔基、芳基、和杂芳基，其中R2被0、1、2、3、或4个独立选择的R3取代。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自C1-10烷基、C3-12 环烷基、(C3-12) 杂环烷基、C1-10 杂烷基、C2-10 炔基、芳基、和杂芳基，任选被一个或多个R3取代。 R2选自C1-10烷基、C3-12环烷基、(C3-12) 杂环烷基、C1-10 杂烷基、芳基、和杂芳基，任选被一个或多个R3取代。
在另一种实施方案中，R2选自C3-12 环烷基、(C3-12) 杂环烷基、芳基、和杂芳基，任选被一个或多个R3取代。
在本发明的另一种实施方案中，R2选自氢、C1-10烷基、C3-12 环烷基、(C3-12) 杂环烷基、和C1-10 杂烷基，任选被一个或多个R3取代。
在一种实施方案中，R2选自哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、环己基、氮杂环丁烷基、苯基、喹唑啉基、异喹啉基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、环丁基、氢、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基]、苯并咪唑基、环丙基、环己基、叔丁基、乙基、甲基、甲基乙基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、甲基丙基、和吗啉基，其中R2被0、1、2、3、或4个独立选择的R3取代。
在该实施方案的一种变量中，R2 选自：嘧啶基、吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、环己基、氮杂环丁烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、氢、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基]、苯并咪唑基、环丙基、环己基、叔丁基、乙基、甲基、甲基丙基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、和吗啉基, 其中R2被0、1、2、3、或4个独立选择的R3取代。
在一种实施方案中，A选自C3-12 环烷基、和(C3-12)杂环烷基。
在一种实施方案中，A是(C6-12)螺环。在该实施方案的变量中，螺环系统的环是饱和的。
在一种实施方案中，A选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂螺[2.4]庚-7-基、环己基、氮杂环庚烷基、和环戊基。
在本发明的一种实施方案中，L选自L选自NH和N(C1-6烷基)。
在另一种实施方案中，L选自–NH-、-N(乙基)-和-N(甲基)-。
在又一种实施方案中，L是-NH-。
在本发明的一种实施方案中，K选自键。在本发明的另一种实施方案中，K选自NH、O、C(O)、CH2、N(C1-5)烷基、S、SO2、和C2-10亚炔基。
在又一种实施方案中，K选自键、NH、O、C(O)、CH2、N(C1-5)烷基、-C(O)N(Rb)-(CH2)m-、N、S、SO2、和C2-10亚炔基，其中Rb是H或C1-10烷基。
在该实施方案的变量中，K 选自：键、-C(O)-NH-、-C(O)-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH3)-CH2-、-CH2-、-O-、、和-C(O)-NH-CH2-。
在本发明的一种实施方案中，R3 独立地选自：卤素、C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0- 1C0-10 烷基、C2-10 烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、芳基C2-10 炔基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、C3-12 环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、(C1-10)杂烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、C3-12 环烷基 C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、C3-12 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、-CO2(C0-10 烷基)、氧代(=O)、C1-10 烷基S(O)1-2、C1-10 杂烷基S(O)1-2、(C3-12) 环烷基S(O)1-2、(C3-12) 环杂烷基S(O)1-2、杂芳基S(O)1-2、芳基S(O)1-2、C0-6 烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、C1-10 杂烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、(C3-12)环烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、(C3-12)环杂烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、杂芳基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、芳基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、氨基、(C0-10 烷基)1-2 氨基、羟基、(C1-10 烷基)OH、C0-10烷基烷氧基、氰基、和C1-6卤代烷基；其中R3各自被0、1、2、3、或4个R4取代基取代。
在本发明的另一种实施方案中，R3 独立地选自：卤素、C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、C2-10 烯基(氧基)0-1(羰基) 0-1 C 0-10 烷基、C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0- 1C0-10烷基、芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C3-12 环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、(C1-10)杂烷基氨基(羰基)0- 1C0-10烷基、C3-12 环烷基 C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、芳基C0-10烷基氨基(羰基)0- 1C0-10 烷基、杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、C1-10 烷基(氧基0-1) (羰基)0-1氨基C0-10烷基、C3-12 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、-CO2(C0-10 烷基)、氧代(=O)、C1-10 烷基S(O)1-2、芳基S(O)1-2、C0-6 烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、氨基、(C0-10 烷基)1-2 氨基、羟基、(C1-10 烷基)OH、C0-10烷基烷氧基、氰基、和C1-6卤代烷基；其中R3各自被0、1、2、3、或4个R4取代基取代。
在本发明的又一种实施方案中，R3 选自：卤素、C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C2-10 烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、C3-12 环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、(C1-10)杂烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、C3-12 环烷基 C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、芳基C0-10烷基氨基(羰基) 0-1C0-10 烷基、杂芳基C0-10烷基氨基(羰基) 0-1C0-10 烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、C1-10 烷基(氧基) 0-1 (羰基) 0-1氨基C0-10 烷基、C3-12 环烷基 C0-10 烷基(氧基) 0-1 (羰基)0-1氨基C0-10 烷基、杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基) 0-1氨基C0-10 烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基) 0-1 (羰基) 0-1氨基C0-10 烷基、-CO2(C0-10 烷基)、氧代(=O)；C1-10 烷基S(O) 1-2、芳基S(O)1-2、C0-6 烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、氨基、(C0-10 烷基)1-2 氨基、羟基、(C1-10 烷基)OH、C0-10烷基烷氧基、氰基和C1-6卤代烷基；其中R3 各自被0、1、2、3、或4个取代基R4取代。
在一种实施方案中，R3 独立地选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲基乙基、2-甲基丁烯-4-基、2-甲基丙基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、异喹啉基、环丙基甲基、羟基、氧代(=O)、二甲基氨基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、羧基、叔丁基羧基、氟乙基羧基、四氢噻吩基羧基、甲基丙基羧基、丙基羧基、乙氧基羰基、苄基羧基、2,2,-二甲基丙基羧基、甲基羧基、乙基羧基、甲基乙基羧基、环戊基羰基、环己基羧基、环丁基羰基、2,2,2-三氟乙基羧基、螺[2.4]庚-1-基羰基、螺[2.5]辛-1-基羰基、苄基羰基、咪唑基羰基、乙基羰基、甲基乙基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、环己基羰基、异丙基羰基、甲基羰基、四氢-2H-吡喃-4-基羰基、噁唑基羰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、四氢吡喃基羰基氨基、环丙基氨基羰基、四氢呋喃基羰基、异噁唑基羰基、三唑基羰基、噻二唑基羰基、环丁基氨基羰基、呋喃基甲基氨基羰基、氨基羰基、吡唑基羰基、羟基甲基、氟甲基、噁二唑基羰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基氨基、甲基磺酰基氨基、(甲基乙基)磺酰基、苯基磺酰基、(环丙基甲基)氨基羰基、氮杂双环[3.1.0]己-6-基羰基、三氟乙基氨基羰基、(四氢噻吩基甲基)氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、环己基氨基羰基、乙基氨基羰基、(1,1,3,3-四甲基丁基)氨基羰基、噁唑基羰基氨基、二甲基丙基氨基羰基、甲基羰基氨基、双环[1.1.1]戊-1-基羰基、甲基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、苯基、嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、二氟甲基、吗啉基羰基、丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、叔-, 2-甲基丙基羰基、(2-甲基丙-1-烯)羰基、乙基羰基氨基、环丙基羰基氨基、氰基、(甲基氨基)甲基、四氢-2H-吡喃基羰基氨基、吡喃基羰基氨基、氨基、羟基异丙基、2-羟基丙基、和异丁基羰基；其中R3各自被0、1、2、3、或4个取代基R4取代。
在一种实施方案中，R3 独立地选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲基乙基、2-甲基丁烯-4-基、2-甲基丙基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、异喹啉基、环丙基甲基、羟基、氧代(=O)、二甲基氨基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、羧基、叔丁基羧基、氟乙基羧基、四氢噻吩基羧基、甲基丙基羧基、丙基羧基、乙氧基羰基、苄基羧基、2,2,-二甲基丙基羧基、甲基羧基、乙基羧基、甲基乙基羧基、环戊基羰基、环己基羧基、环丁基羰基、2,2,2-三氟乙基羧基、螺[2.4]庚-1-基羰基、螺[2.5]辛-1-基羰基、苄基羰基、咪唑基羰基、乙基羰基、甲基乙基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、环己基羰基、异丙基羰基、甲基羰基、四氢-2H-吡喃-4-基羰基、噁唑基羰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、环丙基氨基羰基、四氢呋喃基羰基、异噁唑基羰基、三唑基羰基、噻二唑基羰基、环丁基氨基羰基、呋喃基甲基氨基羰基、氨基羰基、吡唑基羰基、羟基甲基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、(环丙基甲基)氨基羰基、氮杂双环[3.1.0]己-6-基羰基、三氟乙基氨基羰基、(四氢噻吩基甲基)氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、环己基氨基羰基、乙基氨基羰基、(1,1,3,3-四甲基丁基)氨基羰基、噁唑基羰基氨基、双环[1.1.1]戊-1-基羰基、甲基氨基羰基、苯基、嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、吗啉基羰基、丁基氨基羰基、氰基、氨基、和羟基异丙基；其中R3各自被0、1、2、3、或4个取代基R4取代。
在一种实施方案中，R3 独立地选自：卤素、甲基、乙基、甲氧基、吡唑基、羟基、二甲基氨基、吗啉基、咪唑基、吡咯烷基、叔丁基、三氟甲基、叔丁基羧基、苯基羧基、氢、甲基丙基羧基、萘-2基羧基、苄基羧基、2,2,-二甲基丙基羧基、甲基羧基、乙基羧基、甲基乙基羧基、环戊基羰基、咪唑基羰基、噁唑基羰基、乙基羰基、苯基羰基、萘基羰基、环己基羰基、甲基羰基、四氢-2H-吡喃-4-基羰基、噁唑基羰基、吡啶基羰基、环丙基羰基、四氢呋喃基羰基、异噁唑基羰基、吡咯烷基(pyrrolindinyl)甲基羰基、吡啶基羰基、噁二唑基羰基、吡唑并[1,5-a]吡啶基羰基、咪唑基羰基、三唑基羰基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基羰基、噻二唑基羰基、呋喃并[3,2-b]吡咯基羰基、吡唑基羰基、吡咯烷基羰基、吡咯基羰基、咪唑并[1,2-b]吡唑基羰基、吡咯并[3,2-b]吡啶基羰基、吡咯并[1,2-d]四唑基羰基、噁二唑基羰基、吡咯并[1,2-b]吡唑基羰基、乙基羰基、叔丁基羰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基乙基磺酰基、苯基磺酰基、咪唑基磺酰基、萘基磺酰基、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基羰基、[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶基羰基、乙酰基氨基、甲基乙基氨基羰基、环己基氨基羰基、苯基氨基羰基、二甲基乙基氨基羰基、四甲基丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基氨基羰基、苄基、苯基乙基、环己基甲基、苯基甲基、吡咯基甲基、嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、吡啶基、[1,2,4]三唑并[4.3-a]吡嗪基、酞嗪基、吡嗪基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吗啉基羰基、叔丁基氧基羰基氨基、四氢-2H-吡喃基羰基氨基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、吡喃基羰基氨基、吡喃基羰基、环戊基羰基、乙基氧基羰基、和异丁基羰基；其中R3各自被0、1、2、3、或4个取代基R4取代。
在本发明的一种实施方案中，R4 独立地选自：卤素、C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0- 1C0-10 烷基、C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0- 1C0-10 烷基、C3-8 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、C3-8杂环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、C1-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10 烷基、C1-10 杂烷基(羰基)0-1氧基C0-10 烷基、芳基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10 烷基、C3-8环烷基 C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10 烷基、杂芳基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10 烷基、C3-8杂环烷基 C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10 烷基、C1-10 烷基氨基羰基C0-10 烷基、C3-8 环烷基 C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10 烷基氨基羰基C0-10 烷基、杂芳基C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8杂环烷基 C0-10 烷基氨基羰基C0-10 烷基、-CO2(C0-10 烷基)、-(C0-10 烷基)CO2H、氧代(=O)、C1-10 烷基S(O)1-2、C1-10 杂烷基S(O)1-2、C3-8环烷基S(O)1-2、C3-8环杂烷基S(O)1-2、杂芳基S(O)1-2、芳基S(O)1-2、-SO2N(C1-6烷基)1-2、-SO2C1-6烷基、-SO2CF3、氨基、(C0-10 烷基)1-2 氨基、(C1-10 烷基)OH、C1-10烷氧基、氰基、和
C1-6卤代烷基；其中R4被0、1、2、或3个R5取代。
在本发明的另一种实施方案中，R4独立地选自：卤素、C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0- 1C0-10 烷基、芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、C3-8 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、C3-8杂环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、C1-10 烷基氨基羰基C0-10 烷基、氧代(=O)、(C0-10 烷基)1-2氨基、羟基、(C1-10 烷基)OH、C1-10烷氧基、氰基、和C1-6卤代烷基；其中R4被0、1、2、或3个R5取代。
在本发明的另一种实施方案中，R4 是卤素、和甲基,。
在一种实施方案中，R5 独立地选自羟基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-10 烷基)OH、卤素、CO2H、-(C0-6)烷基CN、NO2、三氟甲基、三氟乙基、C1-10烷基磺酰基、C1-10 杂烷基、芳基、C3-8环烷基、杂芳基、(C3-8)杂环烷基、氧代(=O)、-O(0-1)(C1-10)卤代烷基、和氨基(C1-6烷基)0-2。
在本发明的另一种实施方案中，R5选自-O(C=O)C1-C6 烷基、-(C=O)OC1-C6 烷基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-N-C(O)O(C0-6)烷基、C1-10杂烷基磺酰基、(C3-8) 环烷基磺酰基、(C3-8) 环杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-SO2N(C1-6烷基)1-2、-SO2C1-6烷基、-SO2CF3、-SO2CF2H、-C1-10烷基亚磺酰基、和NH2。
在一种实施方案中，R5选自羟基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-10 烷基)OH、卤素、CO2H、-(C0-6)烷基CN、NO2、三氟甲基、三氟乙基、氧代(=O)、-O(0-1)(C1-10)卤代烷基、和氨基(C1-6烷基)0-2。在本发明的一种变量中，R5选自羟基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-10 烷基)OH、卤素、和CO2H。
在本发明的一种实施方案中，R6选自羟基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-10 烷基)OH、卤素、CO2H、三氟甲基、三氟乙基、氧代(=O)、-SO2N(C1-6烷基)1-2、-SO2C1-6烷基、-SO2CF3、-O(0-1)(C1-10)卤代烷基、氨基(C1-6烷基)0-2和氨基。
本发明的一种实施方案提供式I 的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中：
R1选自氢、C1-5烷基、C3-5环烷基、C1-5杂烷基、和C3-5杂环烷基，其中R1任选被0、1、2、3、或4个基团取代，所述基团独立地选自氢、氟、氯、甲基、氨基、ORa、O(C=O)Ra、O(C=O)ORa和NH(C=O)Ra；
Ra独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10杂烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、和杂芳基；
R2选自氢、C1-10烷基、C3-8 环烷基、C3-8杂环烷基、C1-10 杂烷基、C2-10炔基、芳基、和杂芳基，其中R2被0、1、2、3、或4个R3 取代基取代；
n 是0、1、2、3、或4；
A是C3-12 环烷基、C3-12杂环烷基、和C6-12螺环基；
L选自NH、和N(C1-10烷基)；
K选自键、NH、O、C(O)、CH2、N(C1-5)烷基、S、SO2、和C2-10亚炔基；
R3 独立地选自：
卤素、
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C0 -10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C2 -10 炔基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、
C3-8 环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
杂芳基C0 -10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-8)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(羰基)0-1氧基C0 -10烷基、
芳基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
(C3-8)环烷基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
(C3-8)杂环烷基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
((C0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基、
(C0-10)杂烷基氨基羰基氧基、
芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
(C3-8)环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
杂芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
(C3-8)杂环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
C1-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、
(C1-10)杂烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
C3-8 环烷基 C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-8)杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
C3-8 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
(C3-8)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
-CO2(C0-10 烷基)、
-(C0-10 烷基)CO2H、
氧代(=O)；
C1-10 烷基S(O)1-2、
C1-10 杂烷基S(O)1-2、
(C3-8) 环烷基S(O)1-2、
(C3-8) 环杂烷基S(O)1-2、
杂芳基S(O)1-2、
芳基S(O)1-2、
-SO2N(C0-6 烷基)0-2、
C0-6 烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
C1-10 杂烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
(C3-8) 环烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
(C3-8) 环杂烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
杂芳基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
芳基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
-SO2CF3、
-SO2CF2H、
-Si(C0-6 烷基)3、
氨基、
(C0-10 烷基)1-2 氨基、
C1-4酰基氨基C0-10烷基、
羟基、
(C1-10 烷基)OH、
C0-10烷基烷氧基、
氰基、
C1-6烷基氰基、和
C1-6卤代烷基；
其中R3各自被0、1、2、3、或4个R4取代基取代且各R4独立地选自：
卤素、
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C2-10 炔基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C3-8 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-8)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
(C3-8)环烷基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
(C3-8)杂环烷基C0-10 烷基(羰基)0-1氧基C0-10烷基、
((C0-10)烷基)1-2氨基羰基氧基、
芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
(C3-8)环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
杂芳基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
(C3-8)杂环烷基(C0-10)烷基氨基羰基氧基、
C1-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、
C3-8 环烷基 C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、
(C3-8)杂环烷基C0-10 烷基氨基羰基C0-10烷基、
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
C3-8 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
(C3-8)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10烷基、
-CO2(C0-10 烷基)、
-(C0-10 烷基)CO2H、
氧代(=O)、
C1-10 烷基S(O)1-2、
C1-10 杂烷基S(O)1-2、
(C3-8) 环烷基S(O)1-2、
(C3-8) 环杂烷基S(O)1-2、
杂芳基S(O)1-2、
芳基S(O)1-2、
C0-6 烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
C1-10 杂烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
(C3-8) 环烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
(C3-8) 环杂烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
杂芳基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
芳基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
-SO2N(C1-6烷基)1-2、
-SO2C1-6烷基、
-SO2CF3、
-SO2CF2H、
氨基、
(C0-10 烷基)1-2 氨基、
-(氧基)0-1(羰基)0-1N(C0-10 烷基)1-2、
羟基、
(C1-10 烷基)OH、
C1-10烷氧基、
氰基、和
C1-6卤代烷基；
R4被0、1、2、或3个R5取代基取代且各R5取代基独立地选自羟基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-10 烷基)OH、卤素、CO2H、-(C0-6)烷基CN、-O(C=O)C1-C6 烷基、-(C=O)OC1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、-N-C(O)O(C0-6)烷基、C1-10烷基磺酰基、C1-10 杂烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、(C3-8)杂环烷基、C1-10杂烷基磺酰基、氧代(O=)、(C3-8) 环烷基磺酰基、(C3-8) 环杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-SO2N(C1-6烷基)1-2、-SO2C1-6烷基、-SO2CF3、-SO2CF2H、-C1-10烷基亚磺酰基、-O(0-1)(C1-10)卤代烷基、氨基(C1-6烷基)0-2 和NH2；和
R5被0、1、或2个R6取代基取代且各R6取代基独立地选自羟基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-10 烷基)OH、卤素、CO2H、-(C0-6)烷基CN、-O(C=O)C1-C6 烷基、-(C=O)OC1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、-N-C(O)O(C0-6)烷基、C1-10烷基磺酰基、C1-10杂烷基磺酰基、氧代(O=)、(C3-8) 环烷基磺酰基、(C3-8) 环杂烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-SO2N(C1-6烷基)1-2、-SO2C1-6烷基、-SO2CF3、-SO2CF2H、-O(0-1)(C1-10)卤代烷基、氨基(C1-6烷基)0-2和NH2。
本发明的另一种实施方案包括式II 的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
R1a选自二氟乙基、2-2-二氟乙基、三氟乙基、和2-2-2-三氟乙基。
R2a 独立地选自嘧啶基、吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、环己基、氮杂环丁烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、氢、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基]、苯并咪唑基、环丙基、环己基、叔丁基、乙基、甲基、甲基丙基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、和吗啉基；
n 是0、1、2、3、或4；
A是C3-12 环烷基C0-8 烷基、C3-12杂环烷基C0-8 烷基、和C6-12螺环基；
L选自NH、和N(C1-10烷基)；
K 选自：键、-C(O)-NH-、-C(O)-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH3)-CH2-、-CH2-、-O-、、和-C(O)-NH-CH2-；
R3a 独立地选自：甲基、乙基、甲氧基、叔丁基、三氟甲基、二甲基氨基、苯基、氨基、氯、甲基磺酰基、氰基、羟基异丙基、羟基甲基、氟、环丙基、甲氧基甲基、三氟乙基、和甲基磺酰基、其中R3a各自被0、1、2、3、或4个R4取代基取代 ；
R3 独立地选自：
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C2-10 烯基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10 杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、
芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、
C3-12 环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、
(C1-10)杂烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、
C3-12 环烷基 C0-10 烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、
芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、
杂芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10 烷基、
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、
C3-12 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、
杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1氨基C0-10 烷基、
-CO2(C0-10 烷基)、
氧代(=O)；
C1-10 烷基S(O)1-2、
芳基S(O)1-2、
C0-6 烷基(氨基)0-1S(O)1-2氨基、
氨基、
(C0-10 烷基)1-2 氨基、
羟基、
(C1-10 烷基)OH、
C0-10烷基烷氧基、
氰基、和
C1-6卤代烷基；
其中R3各自被0、1、2、3、或4个R4取代基取代且各R4独立地选自：
卤素、
C1-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、
芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、
C3-8 环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、
杂芳基C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、
C3-8杂环烷基 C0-10 烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10 烷基、
C1-10 烷基氨基羰基C0-10 烷基、
氧代(=O)、
(C0-10 烷基)1-2 氨基、
羟基、
(C1-10 烷基)OH、
C1-10烷氧基、
氰基、和
C1-6卤代烷基；
其中R4被0、1、2、或3个R5取代基取代且各R5取代基选自羟基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-10 烷基)OH、卤素、CO2H、-(C0-6)烷基CN、NO2、三氟甲基、三氟乙基、氧代(=O)、-O(0-1)(C1-10)卤代烷基、和氨基(C1-6烷基)0-2。
在本发明的一种实施方案中，A选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂螺[2.4]庚-7-基、 环己基、氮杂环庚烷基、和环戊基。在该实施方案的变量中，A选自吡咯烷基和哌啶基。在本发明的又一种实施方案中，A选自氮杂环丁烷基、氮杂螺[2.4]庚-7-基、环己基、氮杂环庚烷基、和环戊基。
在本发明的一种实施方案中，R3 独立地选自：在一种实施方案中，R3 独立地选自：氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲基乙基、2-甲基丁烯-4-基、2-甲基丙基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、异喹啉基、环丙基甲基、羟基、氧代(=O)、二甲基氨基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、羧基、叔丁基羧基、氟乙基羧基、四氢噻吩基羧基、甲基丙基羧基、丙基羧基、乙氧基羰基、苄基羧基、2,2,-二甲基丙基羧基、甲基羧基、乙基羧基、甲基乙基羧基、环戊基羰基、环己基羧基、环丁基羰基、2,2,2-三氟乙基羧基、螺[2.4]庚-1-基羰基、螺[2.5]辛-1-基羰基、苄基羰基、咪唑基羰基、乙基羰基、甲基乙基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、环己基羰基、异丙基羰基、甲基羰基、四氢-2H-吡喃-4-基羰基、噁唑基羰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、环丙基氨基羰基、四氢呋喃基羰基、异噁唑基羰基、三唑基羰基、噻二唑基羰基、环丁基氨基羰基、呋喃基甲基氨基羰基、氨基羰基、吡唑基羰基、羟基甲基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、(环丙基甲基)氨基羰基、氮杂双环[3.1.0]己-6-基羰基、三氟乙基氨基羰基、(四氢噻吩基甲基)氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、环己基氨基羰基、乙基氨基羰基、(1,1,3,3-四甲基丁基)氨基羰基、噁唑基羰基氨基、双环[1.1.1]戊-1-基羰基、甲基氨基羰基、苯基、嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、吗啉基羰基、丁基氨基羰基、氰基、氨基、和羟基异丙基；其中R3各自被0、1、2、3、或4个取代基R4取代。
在本发明的另一种实施方案中，R4是卤素、和甲基。
在一种实施方案中，R5 独立地选自羟基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-10 烷基)OH、卤素、CO2H、-(C0-6)烷基CN、NO2、三氟甲基、三氟乙基、C1-10烷基磺酰基、C1-10 杂烷基、芳基、C3-8 环烷基、杂芳基、(C3-8)杂环烷基、氧代(=O)、-O(0-1)(C1-10)卤代烷基、和氨基(C1-6烷基)0-2。
在本发明的另一种实施方案中，R5选自甲基、乙基、和卤素。
发明的一种实施方案包括下列化合物和它们的药学上可接受的盐及其它们的立体异构体：
环丙基(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
N-[1-(环丙基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺
N-[1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[1-(四氢呋喃-2-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[1-(四氢呋喃-2-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(2-(氟甲基)环丙基)甲酮；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{1-[四氢呋喃-3-基羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[1-(1-甲基-L-脯氨酰)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[4-甲基-1-(螺[2.5]辛-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[1-{[2-甲基环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)-2-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
4-{[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环己醇；
9-乙基-N-{1-[四氢呋喃-3-基羰基]吡咯烷-3-基}-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{1-[(3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
N-{1-[(3,3-二氟环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[1-环丙基乙基]-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{1-[(3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[1-(螺[2.4]庚-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[1-{[3-氟吡咯烷-1-基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-丁基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
N-{[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲基丙氨酸甲酯；
9-乙基-6-({1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
5-1-(环丙基甲基)-5-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}哌啶-2-酮；和
N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(苯基乙炔基)-9H-嘌呤-6-胺.
在该实施方案的变量中，包括下列化合物和它们的药学上可接受的盐及其它们的立体异构体 ：
环丙基(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
N-[1-(环丙基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(-2-(氟甲基)环丙基)甲酮；
N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[1-{[2-甲基环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)-2-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{1-[四氢呋喃-3-基羰基]吡咯烷-3-基}-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{1-[(3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-丁基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；和
N-{[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲基丙氨酸甲酯。
在发明的又一种实施方案包括下列化合物和它们的药学上可接受的盐及其它们的立体异构体：
N-[1-(环丙基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[1-(四氢呋喃-2-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{1-[四氢呋喃-3-基羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[1-(1-甲基-L-脯氨酰)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[4-甲基-1-(螺[2.5]辛-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
4-{[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环己醇；
9-乙基-N-{1-[(3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
N-{1-[(3,3-二氟环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[1-环丙基乙基]-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{1-[(3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[1-(螺[2.4]庚-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[1-{[3-氟吡咯烷-1-基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-6-({1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
5-1-(环丙基甲基)-5-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}哌啶-2-酮；and
N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(苯基乙炔基)-9H-嘌呤-6-胺.
用于本发明的目的“患者”包括人类和其它动物，特别是哺乳动物和其它生物体。因此，本方法适用于人类治疗和兽医应用。
“哺乳动物”意指人类和其它哺乳类动物。
“治疗有效量”意指药物或药学试剂将引起组织、系统、动物或人的由研究者、兽医、医生或其它临床医师正寻找的生物学或医学反应的量。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括减轻、改善、缓解或以其他方式减少与疾病或病症相关的体征和症状。
术语“组合物”，如在药物组合物中，旨在包括包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品；以及由任何两种或多种成分组合、复合或聚集，或由一种或多种成分分解(dissociation)，或由一种或多种成分其他类型的反应或相互作用所直接或间接导致的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将式I化合物和药学上可接受的赋形剂混合制得的任何组合物。
术语“任选取代的”意指“未取代的或取代的”，因此，本文所描述的通用结构式涵盖含有指定任选取代基的化合物以及不含有该任选取代基的化合物。
每个变量在其各自出现在通用结构式定义中时是独立定义的。例如，当芳基/杂芳基具有一个以上取代基时，每个取代基在各自出现时是独立选择的，且每个取代基可以是相同或不同于其他取代基的。作为另一个实例，对于基团-(CR3R3)2-，各自出现的两个R3基团可相同或不同的。除非明确说明与此相反，如本文所用的每次提及的本发明的具体化合物或本发明的通式化合物旨在包括化合物及其药学上可接受的盐。
光学异构体–非对映异构体–几何异构体–互变异构体
式I化合物含有一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和个体非对映异构体存在。本发明意在包括式I化合物的所有这些异构体形式，无论是作为单一物质或其混合物。
本文所述的一些化合物含有烯属双键时，除非另有说明，意在包括E和Z两种几何异构体。
本文所述的一些化合物可以存在称为互变异构体的不同的氢连接点。这样的实例可以是被称为酮-烯醇互变异构体的酮及其烯醇形式。单一互变异构体及其混合物都包括在式I化合物中。
本发明具体的实施方案包括选自本文实施例的主题化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可存在 “立体异构体”，包括外消旋物和外消旋混合物、对映异构体混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和个体非对映异构体。取决于分子上各种取代基的性质，可以存在其它不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两种光学异构体，且旨在本发明范围内包括混合的以及纯的或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体。本发明意在包括这些化合物的所有这些异构体形式。当与手性碳键合被描绘为本发明式中的直线时，可以理解为手性碳的(R)和(S)两种构型，因此，两种对映异构体及其混合物都包括在式中。例如，式I显示一类无具体立体化学的化合物结构。当本发明的化合物含有一个手性中心时，术语“立体异构体”包括两种对映异构体和对映异构体混合物，例如称为外消旋混合物的具体50：50的混合物。
式(I)的化合物可含有不对称或手性中心，并且因此存在不同的立体异构体形式。式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物，旨在形成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)化合物掺入双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明的范围内。
非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员公知的方法，例如，通过色谱法和/或分步结晶，被分离成其个体非对映异构体。通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将个体非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体，可以分离对映异构体。此外，式(I)的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，也被认为是本发明的一部分。对映异构体还可以通过使用手性HPLC柱分离。
式(I)化合物也可能存在不同的互变异构体形式，并且所有这些形式都包括在本发明的范围内。此外，例如，化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺- 烯胺形式也包括在本发明内。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及所述前药的盐、溶剂合物和酯的那些化合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，诸如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构体形式(其甚至在缺失不对称碳时可以存在)、旋转异构体形式、阻转异构体、和非对映异构体形式，被考虑在本发明的范围内，同样还有位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式(I)的化合物掺入双键或稠环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明的范围内。此外，例如，化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺- 烯胺形式也包括在本发明内。)本发明化合物的个体立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或可以混合，例如，为外消旋物或混有所有其它或所选择其它的立体异构体。本发明的手性中心可具有由IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用，旨在同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
在本申请中，当特定的立体异构体化合物在立体名称例如(S和R)-3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯中使用“和”命名时，“和” 表示对映异构体的外消旋混合物。也就是说，个体对映异构体没有被单独分离。
当立体异构体命名法包括“或”，例如，(S或R)-3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，则“或”表示已经完成外消旋物被手性拆分为个体对映异构体，但具体的对映异构体的实际光学活性没有确定。
这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文所公开方法的适当修改来实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其由含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生)的x射线晶体学来确定。如果需要，化合物的外消旋混合物可以进行分离，以使个体对映异构体被分离出来。所述分离可以通过本领域中公知的方法来实现，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合以形成非对映体混合物，随后通过标准方法诸如分步结晶或色谱法分离个体非对映异构体。该偶合反应通常使用对映体纯的酸或碱形成盐。非对映体衍生物然后可通过裂解所加入的手性残基而转化为纯对映体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱方法直接分离，该方法是本领域中是公知的。替代选择地，化合物的任何对映体可以通过使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂由本领域中公知的方法进行立体选择性合成来获得。
盐
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)所制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾、和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等的盐。
当本发明的化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制得。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该理解，除非另外指明，提及式I化合物、其子集、其实施方案、以及具体化合物也意在包括药学上可接受的盐。
此外，本发明化合物的一些结晶形式可以存在多晶型，因此所有形式旨在被包括在本发明中。
本发明化合物的前药和溶剂合物也在本文考虑中。前药的论述提供在T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S.Symposium Series, 和在Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B.Roche, 编, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。术语“前药”意指在体内转化以产生式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。该转化可通过多种机制(例如，通过代谢或化学过程)发生，例如，通过在血液中水解发生。前药用途的论述提供在T. Higuchi和W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” ，A.C.S. Symposium Series, 第14卷和在Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche编, AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。
例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前药可包括通过用下列基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，所述基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)的化合物含有醇官能基，则前药可通过用下列基团置换该醇基的氢原子来形成，所述基团例如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)链烷基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2 或糖基(由除去碳水化合物半缩醛形式的羟基而产生的原子团)等。
如果式(I)的化合物掺入胺官能团，则前药可通过用下列基团置换该胺基的氢原子来形成，所述基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基，—C(OH)C(O)OY1，其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基，—C(OY2)Y3，其中Y2是(C1-C4)烷基和Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基，—C(Y4)Y5，其中Y4是H或甲基和Y5是单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明的一种或多种化合物可以存在未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式，本发明旨在涵盖溶剂化和非溶剂化这两种形式。“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在一些情况中，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂合物能够被分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明的一种或多种化合物可以任选地被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备通常为已知的。因此，例如，M. Caira等人, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611(2004)中描述了抗真菌药氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中的溶剂合物的制备。E. C. vanTonder等人, AAPS PharmSciTech., 5(1), 第12章(2004)；和A. L. Bingham等人, Chem. Commun., 603-604 (2001)中描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。一般的、非限制性方法涉及在高于环境的温度下将本发明化合物溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术如I. R.光谱法，显示溶剂(或水)在作为溶剂合物(或水合物)的晶体中的存在。
标记的化合物
在通式I的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以人工地富集为特定的同位素，其具有相同的原子数，但是其原子质量或质量数不同于自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意图包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中存在的占优势的氢同位素。氘的富集可以赋予某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求，或者可以提供用作生物样品表征的标准品化合物。通式I的同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过类似于本文方案和/或实施例中描述的过程使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体而无需过度的实验来制备。
另外，在通式I的化合物中，本发明意在包括所有sp3轨道碳合适替代为sp3 Si的化合物，其可容易地由本领域的普通技术人员所想像(invisoned)。
实用性
本发明的化合物对PI3K-δ具有活性。本发明的化合物已用生物学实施例中所述的试验进行了测试，并已确定为PI3K-δ抑制剂。适合用于测量化合物的PI3K-δ活性及其抑制的体外试验是本领域已知的。用于测量PI3K-δ的体外试验的进一步详情参见本文生物学实施例。用于癌症治疗中测量体外功效的基于细胞的试验是本领域已知的。此外，本文提供了生物学实施例中所述的试验。
合适用于癌症的体内模型是本领域普通技术人员已知的。对于前列腺腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、和黑素瘤的体内模型进一步的细节，例如参见国际专利申请公布号为WO2012/037226。按照本文所公开的实施例，以及在本领域中所公开的内容，本领域的普通技术人员可以确定本发明化合物的活性。
式I化合物有用于治疗疾病，所述疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、和癌症，其列出如下：
癌症：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管源性癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤(hanlartoma)、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠肽肿瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、过渡细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜神经胶质瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、前肿瘤宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层-鞘细胞瘤、史脱力-雷迪格(SertoliLeydig)细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液：血液(骨髓白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi氏肉瘤、胎块发育不良痣(moles dysplasticnevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、疤痕疙瘩、银屑病；和肾上腺：神经母细胞瘤。
自身免疫性疾病：桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮(SLE)、古德帕斯彻氏综合征、天疱疮、受体自身免疫性疾病、巴塞多氏病(格雷夫斯病)、重症肌无力(myastherniagravis)、胰岛素抗性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性脑脊髓炎、风湿病、类风湿关节炎、硬皮病、混合性结缔组织病、多发性肌炎、恶性贫血、特发性阿狄森氏病、一些类型的不育症、肾小球肾炎、大疱性天疱疮、干燥综合征、一些类型的糖尿病、肾上腺素能药耐性、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、内分泌衰竭、白癜风、脉管炎、术后心脏综合征、荨麻疹、特应性皮炎和多发性硬化症、自身免疫性多腺体疾病(也称为自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性脱发；恶性贫血；白癜风；自身免疫性垂体机能低下症(hypopituatarism)、和格林-巴利(Guillain-Barre)综合征。
炎性症疾病：哮喘、变应性鼻炎、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎或骨关节炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、呼吸道变态反应(哮喘、花粉热、变应性鼻炎)或皮肤变态反应、巩膜病症(scleracierma)、蕈样肉芽肿病、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)、皮肌炎、斑秃(alopecia greata)、慢性光化性皮炎、湿疹、白塞氏病、掌跖脓疱病(Pustulosis palmoplanteris)、坏疽性脓皮病(Pyoderma gangrenum)、赛杂瑞综合征(Sezary's syndrome)、特应性皮炎、系统性硬化病、和硬斑病。
中枢神经系统疾病：多发性硬化、精神分裂症。
因此，在一种实施方案中，本发明提供抑制PI3K-δ的方法，其包括用有效量的如本文公开的化合物接触PI3K-δ。
在一种实施方案中，本发明化合物是相对于PI3K-α的选择性PI3K-δ抑制剂。对于PI3K-δ抑制的给定化合物的相对选择性的确定被定义为(PI3K-α IC50值/PI3K-δ IC50值)的相对比率为至少2。在又一种实施方案中，对于给定的化合物，(PI3K-α IC50值/PI3K-δIC50值)的相对比率为至少4。
在另一种实施方案中，本发明提供治疗PI3K-δ调节的疾病的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如本文公开的化合物。
在另一种实施方案中，本发明提供治疗由PI3K-δ调节的癌症疾病的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如本文公开的化合物。
本发明的化合物也在体内用作PI3K-δ抑制剂，用于研究PI3K-δ在生物过程(包括本文描述的疾病)中的体内作用。因此，本发明还包括在体内抑制PI3K-δ的方法，其包括给哺乳动物施用本发明的化合物或组合物。
因此，本发明的另一方面提供了治疗或预防PI3K-δ 介导的疾病或病症的方法，其包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。在一种实施方案中，这样的疾病包括哮喘和类风湿性关节炎。
本发明的另一方面提供了式I化合物在制备用于治疗或预防PI3K-δ 介导的疾病或病症的药物中的用途。
剂量范围
式I化合物预防或治疗剂量的量值将当然会随着要治疗的病况的性质和严重程度以及式I的特定化合物及其给药途径而不同。它也将根据多种因素而不同，所述因素包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合和个体患者的反应。通常，日剂量为哺乳动物每千克体重约0.001毫克活性剂(mg/kg)至约100 mg/kg，一般地，在0.01mg/kg至约10 mg/kg之间。另一方面，在某些情况下可能有必要使用这些限度之外的剂量。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，旨在用于人口服施用的制剂可以含有0.01 mg至10 g的活性剂，其与适当和适宜量的载体材料混合，其可从总组合物的约5至约99.95％变化。剂量单位形式将通常含有约0.1 mg至约0.4 g的活性成分，一般为0.5 mg、1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400mg、或500 mg。
如果配制成固定剂量，则这种组合产品在上述剂量范围内使用本发明的化合物和其它药学上可接受的剂(在组合制剂不合适时)。
最终剂量方案将鉴于良好的医疗实践由主治医师考虑到多种因素确定，所述因素改变药物的作用，例如药的特定活性、疾病状态的特性和严重程度、患者的反应性、患者的年龄、状况、体重、性别和饮食、以及任何感染的严重性。可以考虑的其他因素包括施用的时间和频率、药物组合、反应敏感性、和对治疗的耐受性/反应。适合用于治疗的涉及本文所述任何制剂的剂量的进一步细化由熟练从业人员无需过度实验地常规进行，特别是根据所公开的剂量信息和实验、以及在人体临床试验中观察到的药代动力学数据。合适的剂量可以通过使用已建立的实验来确定，所述实验用于确定药在体液或其它样品中的浓度和剂量响应的数据。
给药频率将取决于药剂的药代动力学参数和施用途径。调整剂量和施用，以提供活性部分的足够水平或维持期望的效果。因此，药物组合物可以以单剂量、多个分离剂量、连续输注、持续释放贮库、或它们的组合给药，以按要求维持药剂所需的最低水平。短效的药物组合物(即，短半衰期)可以每天一次或每天多次(例如每天两、三、或四次)施用。长效药物组合物可以每3至4天、每周、或每两周一次施用。泵，如皮下、腹膜内、或硬脑膜下的泵，可以优选用于连续输注。
药物组合物
本发明的另一方面提供了药物组合物，其包括式I的化合物与药学上可接受的载体。为了治疗任何前列腺素类介导的疾病，式I的化合物可以在剂量单位制剂中经口服、通过吸入喷雾、局部、肠胃外或直肠给药，所述剂量单位制剂含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂。如本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等之外，本发明的化合物在治疗人中是有效的。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，且这样的组合物可以含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有与无毒的药学上可接受的适于生产片剂的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉​​伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或它们可以通过已知技术进行包衣以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。例如，可采用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
口服使用的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水-易混溶的溶剂如丙二醇、PEG和乙醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适合制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、或环氧乙烷与偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇)的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇酐)的缩合产物如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)、或矿物油(如液体石蜡)中按配方制得。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。也可加入如上面列出的那些甜味剂和矫味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
通过加入水适合用于制备水性悬浮液的可分散的粉剂和颗粒剂，提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂已由上述那些举例说明。也可存在其它的赋形剂，例如，上述的那些甜味剂、矫味剂和着色剂。
发明的药物组合物还可以是水包油的乳剂形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)、或矿物油(如液体石蜡)、或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如失水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)一起配制。这样的制剂还可含缓和剂(demulcent)、防腐剂、和矫味剂及着色剂。药物组合物可以是灭菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可按照已知技术应用上面已提及的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。灭菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬液，例如1,3-丁二醇中的溶液。其中可用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。也可以使用共溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，灭菌的不挥发性油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以应用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可在注射制剂制备中应用。
吸入给药的剂型可适宜配制为气雾剂或干粉剂。至于合适和/或适于吸入给药的组合物，优选地，活性物质是粒子尺寸减小的形式，更优选地，尺寸减小的形式是可获得的或通过微粉化获得。
在一种实施方案中，该药物制剂适合与在每次制动时释放计量药物的加压计量吸入器(pMDI)一起使用。pMDI用的制剂可以是在卤化烃推进剂中的溶液或悬浮液形式。pMDI中正在使用的推进剂的类型正在转换成氢氟烷烃(HFA)，也称作氢氟烃(HFC)。特别地，1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)用于几种目前出售的药物吸入产品中。该组合物可包括用于吸入使用的其它药学上可接受的赋形剂，如乙醇、油酸、和聚乙烯吡咯烷酮等。
加压的MDI通常具有两个部件。首先具有罐部件，其中药物粒子在压力下以悬浮液或溶液形式储存。其次，具有用于抓握和制动该罐的接受器(receptacle)部件。通常，罐会包含多剂量的制剂，尽管也可以有单剂量的罐。该罐部件通常包括可从中排出该罐内容物的阀出口。通过在罐部件上施力以将其推入接受器部件，由此打开阀出口和使药物粒子从阀出口传送经过接受器部件并从接受器出口排出，从该pMDI中分配气雾剂药物。在从该罐中排出时，药物粒子被“雾化”，形成气雾剂。旨在让患者配合雾化药物的排出进行吸入，以使药物粒子夹带在患者的吸气流中并传送至肺部。通常，pMDI使用推进剂对该罐的内容物加压并从接受器部件的出口推出药物粒子。在pMDI中，制剂以液体或悬浮液形式提供并与推进剂一起位于容器内。该推进剂可呈多种形式，例如，该推进剂可包含加压气体或液化气体。
在另一实施方案中，该药物制剂适合与干粉吸入器(DPI)一起使用。适合用于DPI
中的吸入组合物通常包括活性成分粒子和药学上可接受的载体粒子。活性物质的粒度可以从大约0.1 μm至大约10 μm内变化；但是，为了有效输送至远端肺部，至少95%的活性剂粒子为5 μm或更小。各活性剂可以以0.01 - 99%的浓度存在。但是，各活性剂通常以该组合物总重量的大约0.05至50%，更通常大约0.2 - 20%的浓度存在。
如上所述，除活性成分外，该可吸入粉剂优选包括药学上可接受的载体，其可以包括可合意吸入的任何药理学惰性材料或材料组合。有利地，载体粒子包括一种或多种结晶糖；载体粒子可以包括一种或多种糖醇或多元醇。优选地，载体粒子是右旋糖或乳糖尤其是乳糖的粒子。在采用常规干粉吸入器，如Handihaler、Rotohaler、Diskhaler、Twisthaler和Turbohaler的本发明实施方案中，该载体粒子的粒度可以从大约10微米至大约1000微米内变化。在一些这些实施方案中，载体粒子的粒度可以从大约20微米至大约120微米内变化。在一些其它实施方案中，至少按重量计90%的载体粒子的粒度小于1000微米，优选为60微米至1000微米。这些载体粒子的相对较大的粒度产生良好的流动和夹带特征。当存在时，载体粒子的量基于粉末总重量按重量计通常为至多95%，例如至多90%、有利地至多80%、优选至多50%。如果存在，任何精细赋形剂材料的量基于粉末总重量按重量计可以为至多50%、有利地至多30%、尤其至多20%。该粉末可以任选地包含性能改良剂，如L-亮氨酸或其他氨基酸，和/或硬脂酸金属盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙。
式I化合物还可以以栓剂形式给药，用于该药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与在环境温度下为固体但在直肠温度下为液体的适当无刺激性赋形剂混合而制得，并因此会在直肠中融化以释放药物。这样的材料为可可豆脂和聚乙二醇。
对于局部应用，可使用含有式I化合物的霜剂、软膏、凝胶、溶液、或悬浮液等(对于本申请的目的，局部应用包括漱口剂和含漱剂)。局部制剂一般可包括药学上可接受的载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂系统、和软化剂。
与其它药物的组合
在一些实施方案中，式I化合物与一种或多种其它治疗剂组合在药物组合制剂或作为组合治疗的给药方案中，所述其它治疗剂具有抗炎症或抗过度增殖性质或有用于治疗炎症、免疫应答病症、或过度增殖性疾病(例如，癌症)。药物组合制剂或给药方案的其它治疗剂优选具有与式I化合物互补的活性，使得它们不会彼此不利地影响。这种药剂适合以对预期目的有效的量存在于组合中。
在本发明的一种实施方案中，式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受盐或前药，可以与一种或多种其它治疗剂共同施用，用于治疗和预防PI3Kδ介导的疾病。因此，在另一方面，本发明提供用于治疗PI3Kδ介导的疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物和一种或多种其它治疗剂。
在一种实施方案中，例如为了治疗炎症性疾病类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、COPD、哮喘和变应性鼻炎，式I化合物可以与其它治疗剂组合，所述其它治疗剂诸如：(1)TNF-α抑制剂如Remicade®和Enbrel®)；(2)非选择性COX-I/COX-2抑制剂(如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、芬那酸类如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑啉酮类如保泰松、水杨酸盐如阿司匹林)；(3) COX-2抑制剂(如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔)；(4)用于治疗类风湿关节炎的其它治疗剂，其包括低剂量的甲氨蝶呤、来氟米特、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或者胃肠道外或口服金；(5) 白三烯生物合成抑制剂，5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂，如齐留通；(6) LTD4受体拮抗剂如扎鲁司特、孟鲁司特和普仑司特；(7) PDE4抑制剂，如罗氟司特；(8)抗组胺H1受体拮抗剂，如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、和氯苯那敏；(9) α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经剂，如丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉、和盐酸乙基去甲肾上腺素；(10) 抗胆碱能药如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、阿地溴铵、格隆溴铵、哌仑西平、和替仑西平；(11) β-肾上腺素受体激动剂，如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙基肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇、舒喘灵、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、和吡布特罗、或甲基黄嘌呤(methylxanthanines)(其包括茶碱和氨茶碱)、色甘酸钠；(12)胰岛素样生长因子I型(IGF-l)模拟物；(13) 具有降低全身性副作用的吸入的糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德和糠酸莫米松。
在本发明的另一种实施方案中，式I的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受盐或前药，可以单独使用或与其它治疗剂组合使用，用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)，所述其它治疗剂包括标准化疗方案、和抗-CD20单克隆抗体、利妥昔单抗、苯达莫司汀、奥法木单抗、氟达拉滨、来那度胺、和/或硼替佐米。
组合治疗可以作为同时或顺序方案施用。当连续给药时，所述组合可以以两次或更多次施用。组合施用包括共同施用(使用分开的制剂或单一的药物制剂)和任一次序的连续施用，其中优选存在两种(或所有)活性治疗剂同时发挥其生物学活性的时间段。
方案和实施例
本文所用的缩写具有以下制表的含义。除非另有特别说明，非以下制表的缩写具有它们通常使用的含义。
用于说明化合物制备的缩写
BAST 双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
Boc 氨基甲酸叔丁酯(tert-butoxycarbamate)
BSA N-(三甲基甲硅烷基)亚氨逐乙酸酯(acetimidate)
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC∙HCl N-​(3-​二甲基氨基丙基)​-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EI 电子电离
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-​[双(二甲基氨基)​亚甲基]​-​1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)
HOBT 1-​羟基苯并三唑水合物
HPLC 高效液相色谱法
i-PrOH 异丙醇
LC/MS 与质谱仪偶联的液相色谱法
LDA 二异丙基氨基锂
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱(数据)
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振(数据)
Pd(dppf) [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)
PE 石油醚
RT 室温
SFC 超临界流体色谱法
t-BuOH 叔丁醇
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
一般合成方案
几种合成路线被用于本文所述化合物的合成中。在一种方法中，通过加入胺(例如R1-NH2)，随后环化，将4,6-二氯嘧啶-5-胺加工成共同的中间体Gen-1。例如，与醛的氧化环化将产生相应的嘌呤。接着，通过加入适当的胺亲核试剂，将Gen-1加工成Gen-2。例如，与取代的氨基吡咯烷反应将产生相应的其中A环是吡咯烷的化合物。
有时，环A被并入带有保护基的结构中，形成中间体如Gen-3。将该保护基团除去并用不同的R3官能化，得到最终化合物(指定的Gen-2)。例如，Boc保护基可以通过用稀酸处理除去。
在另一种方法中，经用烷基卤进行烷基化，接着通过嘌呤2-位上的卤化(X = Cl、I)，6-氯-9H-嘌呤被加工成Gen-4。然后经由交叉偶联，例如Suzuki偶联，用硼酸酯将Gen-4加工成Gen-1。有时，然后经由加入亲核试剂，例如胺以形成相应的2-氨基嘌呤，将Gen-4 加工成Gen-1。接着，通过上述两种方法的任一种，将Gen-1加工成Gen-2。
在另一种方法中，通过加入适当的胺亲核试剂，将Gen-4加工成Gen-5。然后经由交叉偶联，例如Suzuki偶联，用硼酸酯将Gen-5加工成Gen-2。有时，经由加入亲核试剂，将Gen-4加工成Gen-2。例如加入胺将形成相应的2-氨基嘌呤。
在类似的方法中，环A被并入带有保护基的结构中，形成中间体如Gen-6。然后经由交叉偶联，例如Suzuki偶联，用硼酸酯将Gen-6 加工成中间体Gen-7。有时，经由加入亲核试剂，例如胺以形成相应的2-氨基嘌呤，将Gen-6 加工成Gen-7。以类似于上述的方式将该保护基团除去并用不同的R3官能化得到Gen-2。
这些一般合成方法的实例可以在本文所附的数个实施例的合成描述中找到。
实施例表1的化合物
实施例1：化合物 1-2的制备。
向中间体I1 (6-氯-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；500mg, 1.8 mmol)在18 mL DMF中的溶液中，加入i-Pr2NEt (0.80 mL, 4.6 mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (0.34 ml, 1.9 mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌18小时。LC/MS分析表明未完全转化为预期产物。向该混合物中加入另外0.2 mL(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和0.40 mL i-Pr2NEt。将混合物在80℃再加热2天，然后冷却，用EtOAc稀释，用水然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过色谱法SiO2(0-10% MeOH/DCM)纯化，得到(S)-3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1-2)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3H),3.65 – 3.54 (m, 1H), 3.50 – 3.40 (m, 1H), 3.35 – 3.18 (m, 3H), 2.52 (s, 3H),2.20 – 2.05 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 1H), 1.38 – 1.33 (m, 9H), 1.32 (t, J =7.3 Hz, 3H)；2 MS (EI) C21H31N8O2 [M+H]+的计算值427；实测值427。
1关于中间体I 6-氯-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤和相关的6-氯嘌呤的制备，参见用于癌症治疗的作为PI3K-δ抑制剂的杂环基-取代的嘌呤衍生物的制备。Patrick, Kearney. PCT国际申请(2012)；WO 2012/037226。
2在室温下，要求保护的许多化合物在溶液中作为旋转异构体的混合物存在，这使其1H-NMR光谱法分析复杂化了。在这些情况下，峰值位移以多重峰的范围列出，其包括来自两种旋转异构体的信号，而不仅是所述个体旋转异构体峰的信号。
实施例1A：化合物 1-13的制备。
步骤1：6-氯-N4-乙基嘧啶-4,5-二胺(中间体IAA)的制备。
将4,6-二氯嘧啶-5-胺(20.0 g, 122 mmol)、乙胺盐酸盐(19.9 g, 243 mmol)、和碳酸钾(50.7 g, 367 mmol)在乙醇(100 mL)中的混合物加热至50 ºC，进行39小时。反应混合物然后冷却至室温，之后将其用DCM(750 mL)稀释并过滤。将滤饼用DCM(250 mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至干，得到6-氯-N4-乙基嘧啶-4,5-二胺(中间体1AA)。MS (ESI) 的计算值C6H10ClN4 [M+H]+：173；实测值：173。
步骤2： N-(4-氯-6-(乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺的制备。
在室温向6-氯-N4-乙基嘧啶-4,5-二胺(16 g, 91 mmol)和2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯 (15 g, 90 mmol)在50 mL 二甲醚中混合物中，经1分钟的过程加入叔丁醇钠(9.1 g,92 mmol)在二甲醚(25 mL)中的浆液(反应内部温度升至43℃)。将反应混合物然后在室温搅拌2小时，之后将其通过加入水(75 mL)和 EtOAc (75 mL)终止反应。反应混合物用EtOAc(75 mL x 2)萃取。然后将水层加入乙酸(5.3 ml, 92 mmol)，形成了浆料。通过过滤收集固体，然后用75 mL 1：1 DME ：水洗涤，然后将其在35℃下真空下干燥16小时，得到N-(4-氯-6-(乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺。MS (ESI) C12H14ClN6O [M+H]+的计算值：293，实测值：293。
步骤3： 6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤(中间体IA)的制备。
向小瓶中装入BSA (22. mL, 91 mmol)，之后分批加入N-(4-氯-6-(乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(5.0 g, 17 mmol)。将反应溶液然后加热至55℃，进行1小时，之后将其冷却至室温。将形成的固体通过过滤收集，用庚烷(15 mL)洗涤。然后将固体在50℃下真空干燥16小时，得到6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤。MS (ESI)C12H12ClN6 [M+H]+的计算值：275，实测值：275。
步骤4：化合物 1-13的制备。
向小瓶中加入6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤 (200 mg, 0.73mmol)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (300 mg, 1.4 mmol)、DMF (5.2 ml)和 DIEA(0.8 ml, 4.6 mmol)。所得混合物在60℃搅拌48小时。然后将溶剂在真空中蒸发，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(0-10% MeOH/DCM)纯化，得到(S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1-13)。1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.08 (s, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 4.75 – 4.60 (m, 1 H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 – 3.50 (m, 1 H), 3.50 – 3.38 (m, 1 H), 3.35 – 3.20 (m, 3 H), 2.70(s, 3 H), 2.20 – 2.04 (m, 1 H), 2.04 – 1.92 (m, 1H), 1.40 – 1.30 (m, 9 H),1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)；MS (EI) C21H29N8O2 [M+H]+的计算值425；实测值425。
实施例1A-2：化合物 1-13备选的制备。
向装有中间体IA (250 mg, 0.91 mmol)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.184 ml, 1.00 mmol)、和碳酸氢钠(268 mg, 3.19 mmol)的圆底烧瓶中，加入2-甲基-2-丁醇(3 mL)。将所得悬浮液加热至80℃过夜。然后浓缩反应混合物，残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物1-13。MS (EI) 的计算值C21H29N8O2 [M+H]+425；实测值425。
实施例1B：化合物1-15的制备。
在室温向(3R,4R和3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (购自AdvancedChemblocks Inc.)在t-BuOH (5 mL)中的溶液中，加入DIEA (0.37 mL, 2 mmol)和中间体IA (130 mg, 0.5 mmol)。将混合物加热至90℃，并在此温度下搅拌15小时。然后将反应冷却，并在减压下除去溶剂。由此得到的残余物经反相制备型HPLC(柱：Xbridge Prep C18 10um OBD, 19 x 250 mm；流动相：A：水(10 mM NH4HCO3), B：MeCN；流速：30 mL/min；UV检测：214/254 nm)纯化，得到((3R,4R)-和(3S,4S))-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1-15)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02(s, 2H), 8.43 (s, 1H), 6.18 – 5.94 (m, 1H), 4.57 – 4.29 (m, 4H), 4.10 – 3.82(m, 2H), 3.51 – 3.29 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.00 – 1.90 (m, 2H)1.52 – 1.40(m, 12H)。MS (ESI) (C21H29N8O3) [M+H]+的计算值441；实测值 441。
实施例1C：化合物 1-21的制备。
步骤1：3-叠氮基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在0℃向3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (购自VWR) (2.8 g, 12.3mmol)在DCM (100 ml)中的搅拌溶液中，加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-MartinPeriodinane)(10.4 g, 24.5 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液。然后将所得混合物升温至室温并搅拌16小时。反应混合物然后冷却至0℃，用1：1 的碳酸氢钠饱和水溶液和硫代硫酸钠饱和水溶液的混合物(100 ml)处理，之后将其搅拌1小时。然后分离有机层，将水层用DCM(2x 30 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到3-叠氮基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C5H7N4O3) [M-tBu+2H]+的计算值171；实测值 171。
步骤2：4-叠氮基-3, 3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在0℃向3-叠氮基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (2.3 g, 10 mmol)在DCM (50ml)中的搅拌溶液中，加入BAST (4.5 ml, 25 mmol)。将所得混合物升温至室温并搅拌​​36小时。然后将混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。然后将有机物过滤，真空浓缩溶液，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(PE：EtOAc = 20：1)纯化，得到4-叠氮基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C5H7F2N4O2) [M-tBu+2H]+的计算值193；实测值193。
步骤3：4-氨基-3, 3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在室温向4-叠氮基-3, 3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1.4 g, 5.6 mmol)在MeOH(10 mL)中的搅拌溶液中，加入Pd/C (按重量计10%) (0.2 g, 按重量计10%, 0.188mmol)。将混合物用氮气脱气，随后将混合物在H2气球下搅拌15小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液，得到 4-氨基-3, 3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI)(C5H9F2N2O2) [M-tBu+2H]+的计算值167；实测值 167。
步骤4：4-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1-21)的制备。
在室温向4-氨基-3, 3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (880 mg, 4 mmol)在t-BuOH(5 mL)中的溶液中，加入DIEA (0.7 mL, 4 mmol)和中间体IA (400 mg, 1.5 mmol)。将混合物加热至90℃，并在此温度下搅拌5天​​。然后将溶液冷却，并在减压下除去溶剂。得到的残留物通过反相制备型HPLC (柱：Xbridge Prep C18 10 um OBD, 19 x 250 mm；流动相：A：水(10 mM NH4HCO3), B：MeCN；流速：30 mL/min；UV检测：214/254 nm)纯化 ，得到4-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1-21)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 – 9.10 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 5.52 – 5.43 (m,1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 – 3.73 (m, 3H), 3.52 – 3.39 (m, 1H), 2.83(s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) (C21H27F2N8O2) [M+H]+的计算值461；实测值 461。
实施例1D：化合物 1-22的制备。
步骤1：6-氯-9-乙基-9H-嘌呤(中间体VA)的制备。
在0℃氮气下向6-氯-9H-嘌呤 (31 g, 0.20 mol)溶于DMF(200 mL)中的溶液中，分份加入NaH (60% w/t，于矿物油中, 8.8 g, 0.22 mol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时，之后将其冷却至0℃，缓慢加入CH3CH2I (34 g, 0.22 mol)。然后将混合物在室温搅拌2小时。将反应用饱和氯化铵水溶液终止，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物然后通过硅胶柱色谱(用PE：EtOAc = 3：1洗脱)纯化，得到6-氯-9-乙基-9H-嘌呤。
步骤2：6-氯-9-乙基-8-碘-9H-嘌呤(中间体V)的制备。
向冷却至-78℃的6-氯-9-乙基-9H-嘌呤(中间体VA) (10.0 g, 54.9 mmol)在THF(150 mL)中的搅拌溶液中，在氮气下慢慢加入LDA (82 mL, 82 mmol)。将反应在-78℃搅拌1.5小时，之后加入在THF (100 mL)中的I2 (21.0 g, 82.4 mol)。将反应​​进一步搅拌2小时，之后用饱和的氯化铵终止反应。然后将混合物用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到6-氯-9-乙基-8-碘-9H-嘌呤(中间体V)。
步骤3：6-氯-9-乙基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤的制备。
向小瓶中装入4-氯-1-乙基-2-碘-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(85 mg, 0.28 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(75 mg, 0.28mmol)、和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(20.2 mg, 0.028mmol)。将该烧瓶通过真空下抽空脱气并用氩气回填 (3次)。然后加入二噁烷(2.76 mL)，随后加入碳酸钠水溶液(276 µl, 2M溶液, 0.553 mmol)，将混合物再次脱气。将反应混合物加热至85℃，进行16小时。然后将反应混合物冷却并通过硅藻土塞过滤，之后将滤液蒸发至干。由此得到的残余物未经进一步纯化用于下一步骤。MS (EI) C13H10ClF3N5 [M+H]+的计算值328；实测值328。
步骤4：化合物 1-22的制备。
向小瓶中加入(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (114 mg, 0.610 mmol)、6-氯-9-乙基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤 (100 mg, 0.31 mmol)、DIEA (0.266 mL,1. 53 mmol)和 DMF (2 mL)。将混合物加热至90℃，进行16小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤，并通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化，得到标题化合物(1-22)，为TFA盐。1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 – 9.15 (m, 1H),8.52 – 8.45 (m, 1H), 8.43 – 8.22 (m, 2H), 8.13 – 8.08 (m, 1H), 4.74 – 4.60(m, 1H), 4.32 – 4.26 (m, 2H), 3.66 – 3.52 (m, 1H), 3.51 – 3.39 (m, 1H), 3.34– 3.18 (m, 2H), 2.22 – 2.06 (m, 1H), 2.05 – 1.94 (m, 1H), 1.40 – 1.32 (m,9H), 1.31 – 1.25 (m, 3H)。MS (EI) C22H27F3N7O2 [M+H]+的计算值478；实测值478。
化合物1-1至1-12和1-14以类似实施例1的方式由相应的胺制得。
化合物 1-16以类似实施例1B的方式由相应的胺制得。
除了反应在80℃搅拌之外，化合物1-17、1-19、和1-20以类似实施例1A的方式由相应的胺制得。
化合物 1-18使用氢氧化锂由化合物1-17在标准的酯水解条件下制得。
化合物1-23和1-24 以类似实施例1D的方式由相应的硼酸酯制得。
表1
表2的化合物实施例
实施例2：化合物 2-3的制备。
步骤1：中间体II；(S)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备。
向(S)-3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 1-2 (345 mg, 0.809 mmol)在2 mL 二噁烷中的溶液中，加入4 MHCl二噁烷溶液(1.0 mL, 4.0 mmol)。将混合物在室温搅拌2天，浓缩至干，得到 (S)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐。MS (EI)C16H23N8 [M+H]+的计算值327；实测值327。
步骤2：2-3；(S)-1-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮的制备。
向玻璃反应小瓶中，加入(S)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐 (20 mg, 0.05 mmol)、DMF (0.5 mL)、丙酰氯(5 µl,0.06 mmol)和三乙胺(0.050 ml, 0.36 mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，通过0.45 µmWhatman过滤器过滤，并通过反相色谱法(乙腈/水，含有0.1% TFA) 纯化，得到 2-3 (S)-1-(3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮的TFA盐。1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.32 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 4.14(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.81 – 3.72 (m, 3 H), 3.70 – 3.64 (m, 1 H), 3.64 – 3.56(m, 1 H), 3.54 – 3.44 (m, 2 H), 3.42 – 3.30 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.30 –1.95 (m, 4 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.98 – 0.91 (m, 3 H)；MS (EI)C19H27N8O[M+H]+的计算值383；实测值383。
实施例3：化合物 2-7的制备。
向反应小瓶中加入(S)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐(中间体II) (16 mg, 0.040 mmol)、环丙烷甲酸(12 mg,0.139 mmol)、HATU (18 mg, 0.047 mmol)、DMF (0.3 mL)和 DIEA (0.05 mL, 0.286mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，过滤，通过反相色谱法(乙腈/水，含有0.1% TFA)纯化，得到2-7的TFA盐。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1 H), 7.94 (宽s, 1 H),4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.10 – 3.25 (m, 7 H), 2.53 (s, 3 H), 2.50 – 1.60(m, 4 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.80 – 0.60 (m, 4 H)。MS (EI) C20H27N8O[M+H]+的计算值395；实测值395。
实施例3B：化合物 2-36的制备。
步骤1：中间体IIA；(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐的制备。
向圆底烧瓶中装入(S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1-13) (0.730 g, 1.72 mmol)、和二噁烷(8.60 ml)。向该溶液中加入HCl(4M，在二噁烷中, 4.30 ml, 17.2 mmol)。反应变为浆液，将其剧烈搅拌16小时。然后真空除去溶剂，得到中间体IIA，为HCl盐。C16H21N8 [M+H]+的计算值325；实测值325。
步骤2：2-36的制备。
在室温向小瓶中加入(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐(中间体IIA) (30 mg, 0.076 mmol)和 2-苯基乙酸(10.28 mg, 0.076mmol)，随后加入 DMF (700 µl)和 DIEA (92 µl, 0.53 mmol)。然后加入HATU (31.6 mg,0.083 mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。该反应混合物然后用1.2 mL DMSO稀释，并经反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化。将由此得到的TFA盐溶于MeOH，通过1g SiliaPrepTM 硅-碳酸盐筒洗脱，之后将其从MeOH和水的混合物中冻干，得到9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[(3S)-1-(苯基乙酰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺(2-36)。1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 – 9.08 (m, 2H), 8.37 – 8.18 (m, 2H),7.33 – 7.11 (m, 5H), 4.87 – 4.61 (m, 1H), 4.33 – 4.23 (m, 2H), 3.89 – 3.48(m, 5H), 3.40 – 3.32 (m, 1H), 2.75 – 2.70 (m, 3H), 2.30 – 1.94 (m, 2H), 1.35– 1.24 (m, 3H)。C24H27N8O [M+H]+的计算值443；实测值443。
实施例3C：化合物 2-76的制备。
向含有Si-碳二亚胺(209 mg, 0.193 mmol)、HOBT (17.70 mg, 0.116 mmol)、DIEA (53.8 µl, 0.308 mmol)和噁唑-5-甲酸(11mg, 0.095 mmol)的2打兰 (dram)小瓶中，加入(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐(中间体IIA) (25 mg, 0.06 mmol)在DMF(771 μL)中的溶液。密封小瓶，将其内容物在室温搅拌过夜。向小瓶中，加入Si-碳酸盐(209mg, 0.92 mmol)和1 mL DMF(以清除任何的HOBt或未反应的羧酸)，重新密封小瓶，将其内容物在室温搅拌7小时。该反应混合物通过10微米的Whatman过滤器过滤，用DMSO (1 mL)洗涤。将滤过的液体直接通过HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化。将纯化的级分在真空中浓缩，得到(R)-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(噁唑-5-基)甲酮，为TFA盐。1HNMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.10 – 9.06 (m, 2H), 8.55 – 8.50 (m, 1H), 8.37 –8.25 (m, 1H), 7.78 – 7.69 (m, 1H), 4.86 – 4.70 (m, 1H), 4.32 – 4.21 (m, 2H),4.11 – 3.35 (m, 5H), 2.73 – 2.67 (m, 3H), 2.36 – 2.02 (m, 2H), 1.32 – 1.23(m, 3H)。C20H22N9O2 [M+H]+的计算值420；实测值420。
实施例3D：化合物 2-87的制备。
步骤1：(3S,4R和3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备
将((3S,4R和3R,4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(购自A&C Pharmtech,Inc.) (10 g, 34.4 mmol)悬浮于DCM (180 ml)中，加入DIEA (24 ml, 137 mmol)。将得到的溶液冷却至0℃，逐滴加入氯甲酸苄酯(9.0 ml, 63.0 mmol)，将该溶液升温至室温并搅拌16小时。在真空中部分除去溶剂，将混合物通过SiO2色谱法(30% EtOAc/己烷)纯化混合物，得到(3S,4R和3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯。MS (EI)C14H19N2O4 [M+2H-tBu]+的计算值279；实测值279。
步骤2：(3S,4R或3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备
将(3S,4R和3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯(10.1g)通过手性SFC(柱和尺寸：Phenomenex, Lux-4, 21 x 250 mm；70 ml/min 流速；20%甲醇 /CO2)纯化，得到(3S,4R或3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯 (保留时间2.4分钟)。MS (EI) C14H19N2O4 [M+2H-tBu]+的计算值279；实测值279。
步骤3：(3S,4R或3R, 4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备
在反应小瓶中装入(3S,4R或3R,4S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯 (100 mg, 0.299 mmol)、二噁烷(1 ml)和 HCl (1 ml, 4.00 mmol, 4M在二噁烷中)。将所得混合物在室温搅拌5小时。然后真空除去溶剂，得到粗品(3S,4R或3R,4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯HCl，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS (EI) C13H19N2O2[M+H]+的计算值235；实测值235。
步骤4：(3S,4R或3R, 4S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯TFA的制备
在反应小瓶中装入(3S,4R或3R, 4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯HCl (70mg, 0.259 mmol)、6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤 (85 mg, 0.310 mmol)、DMF (1.4 ml)和 DIEA (0.3 ml, 1.718 mmol)。将混合物在80℃搅拌24小时，之后将其冷却，过滤，通过反相制备性HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)直接纯化，得到3S,4R或3R, 4S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯，为 TFA盐。MS (EI) C25H29N8O2 [M+H]+的计算值473；实测值473。
步骤5：9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-((3S,4R或3R, 4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺TFA(中间体IIB)的制备
向(3S,4R或3R, 4S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯TFA (71.2 mg, 0.121 mmol)在二噁烷(1.6 ml)中的溶液中加入12 M HCl (500 µl, 6.09 mmol)。该混合物在90℃搅拌3小时。然后将反应冷却，真空除去溶剂，得到残余物，将其溶于MeOH中，并通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化，得到9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-((3S,4R或3R, 4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺，为TFA盐。MS (EI) C17H23N8 [M+H]+的计算值339；实测值339。
步骤6：化合物 2-87的制备。
在反应小瓶中装入9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-((3S,4R或3R, 4S)-4-甲基吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺TFA (18.6 mg, 0.041 mmol)、环丙烷甲酸(8.7 mg, 0.10mmol)、HATU (18 mg, 0.047 mmol)、DMF (400 µl)和 DIEA (40 µl, 0.23 mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物过滤，并通过反相制备性HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)直接纯化，得到化合物2-87，为TFA盐。1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 )δ 9.14 – 9.05 (m, 2 H), 8.46 – 8.35 (m, 1 H), 8.34 – 8.26 (m, 1 H), 4.55 –4.35 (m, 1 H), 4.32 – 4.20 (m, 2 H), 4.10 – 3.20 (m, 3 H), 3.20 – 2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 3 H), 1.80 – 1.60 (m, 1 H), 1.35 – 1.24 (m, 3 H), 1.24 – 1.15(m, 1 H), 1.10 – 0.90 (m, 3 H), 0.75 – 0.6 (m, 4 H)；MS (EI) C21H27N8O [M+H]+的计算值407；实测值407。
实施例3E：化合物 2-92的制备。
步骤1：2-甲基环丙烷甲酸苯酯的合成：
将外消旋的顺式和反式-2-甲基环丙烷甲酸(1.00 g, 10 mmol)、苯酚(1.20 g,13 mmol)、EDC·HCl (2.50 g, 13 mmol)、和DMAP (120 mg, 1 mmol)混合在DCM (20 ml)中，并在室温下搅拌16小时。然后将混合物依次用盐酸水溶液(1M) (10 mL×3)和盐水(10mL×3)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余产物通过硅胶色谱法纯化，用PE/EtOAc (20：1)作为洗脱剂，得到2-甲基环丙烷甲酸苯酯，为非对映异构体的外消旋混合物。MS (ESI) (C11H13O2) [M+H]+的计算值177；实测值 177。
步骤2：2-甲基环丙烷甲酸苯酯的拆分：
非对映异构体产品的外消旋混合物通过手性 HPLC(柱：OJ-H (250 x 4.6 mm 5um)；流动相：庚烷：IPA = 90：10；流速：1.0 ml/min；温度：40℃)拆分，得到了(1R, 2R)-2-甲基环丙烷甲酸苯酯(保留时间= 7.87分钟)；(1S, 2S)-2-甲基环丙烷甲酸苯酯(保留时间= 10.24分钟)；(1R, 2S)-2-甲基环丙烷甲酸苯酯(保留时间= 13.98分钟)；和(1S, 2R)-2-甲基环丙烷甲酸苯酯(保留时间= 14.72分钟)。
步骤3：(-)-(1R, 2R)-2-甲基环丙烷甲酸的合成：
将(1R, 2R)-2-甲基环丙烷甲酸苯酯(30 mg, 0.17 mmol)和 NaOH (20 mg, 0.50mmol)合并于H2O (1 mL)和 THF (1 mL)中，并将混合物在65℃搅拌2小时。然后减压除去溶剂，之后加入EtOH (10 mL)。然后将溶液用浓盐酸调节至pH = 6。通过过滤除去形成的沉淀物，将有机层减压浓缩。各酸(和步骤2中的酯)的立体化学指定通过比较文献值(Tetrahedron 1996, 52, 13327-13338；Bulletin of the Chemical Society of Japan 1966, 39, 1075-1076)来确定。
步骤4：((S)-3-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-基)((1R, 2R)-2-甲基环丙基)甲酮 (2-92)的合成：
将(-)-(1R, 2R)-2-甲基环丙烷甲酸(17 mg, 0.17 mmol)和 4-甲基吗啉(0.2mL)混合于DMF (0.25 mL)中，随后加入HOBT (50 mg, 0.37 mmol)。在室温10分钟后，加入EDC·HCl (80 mg, 0.41 mmol)。在室温将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入在DMF (0.25mL)中的(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺中间体IIA(以其中性形式) (60 mg, 0.13 mmol)。将整个混合物在室温搅拌16小时，之后将该混合物通过反相色谱法(流动相：MeOH/水(10 mM NH4HCO3))纯化，得到((S)-3-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-基)((1R,2R)-2-甲基环丙基)甲酮 (2-92) 1HNMR (CD3OD, 400 MHz)：δ 9.13 (s, 2H), 8.45 – 8.35 (m, 1H), 4.50 – 4.35 (m, 2H),4.25 – 3.43 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.55 – 2.10 (m, 2H), 1.65 – 1.50 (m, 1H),1.45 (m, 3H), 1.40 – 1.00(m, 6H), 0.70 – 0.60 (m, 1H)。MS (ESI) (C21H27N8O) [M+H]+的计算值407；实测值 407。
实施例3F：化合物 2-94的制备。
步骤1：(2R,3R)- 2-甲基-3-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将甲磺酰氯(0.25 ml, 3.21 mmol)加入到搅拌的冷却至0℃的(2R,3R)-3-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (200 mg, 0.994 mmol) (合成如同WO2004/112793)在DCM(10 ml)中的混合物中，将混合物在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，得到(2R,3R)-2-甲基-3-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将其直接用于下一步骤。
步骤2：(2R,3S)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在管中装入(2R,3R)- 2-甲基-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300 mg, 1.0 mmol)和氢氧化铵(5 mL, 28-35%水溶液)，密封并加热至80℃，进行15小时。真空除去溶剂，得到粗制的(2R,3S)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，将其直接用于下一步骤。
步骤3：(2R,3S)-3-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在室温向(2R,3S)-3-氨基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (180 mg, 0.9 mmol)在t-BuOH (5 ml)中的搅拌溶液中，加入中间体IA (100 mg, 0.36 mmol)和 DIEA (0.5 ml,2.8 mmol)。然后将反应混合物加热至80℃，进行15小时。然后在真空中除去溶剂，得到粗产物，将其通过反相制备型HPLC(流动相；A：水(10mmol NH4HCO3), B：MeCN) 纯化，得到(2R,3S)-3-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C22H31N8O2) [M+H]+的计算值439；实测值 439。
步骤4：9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-((2R,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐的制备。
向含有(2R,3S)-3-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90 mg, 0.2 mmol)在无水二氯甲烷(5 mL)中的溶液的25-mL圆底烧瓶中，加入HCl/二噁烷(0.5 mL, 4.0 M，在二噁烷中)，将内容物在环境温度搅拌2小时。然后在减压下除去挥发物，残余物用二乙醚(2 x 5 mL)研磨，得到标题化合物9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-((2R,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐，为固体。MS(ESI) (C17H23N8) [M+H]+的计算值339；实测值 339。
步骤5：环丙基((2R,3S)-3-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮 (2-94)的合成：
在0℃向9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-((2R,3S)-2-甲基吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐(80 mg, 0.20 mmol)在DCM (3 ml)中的溶液中，加入三乙胺(0.1 ml,0.72 mmol)，之后逐滴加入环丙烷甲酰氯(0.022 ml, 0.230 mmol)。将所得混合物升温至室温，并搅拌1小时。然后真空浓缩反应混合物，得到残余物，将其通过反相制备型HPLC[柱：Xbridge Prep C18 10 um OBD, 19 x 250 mm；流动相：A：水(10mmol NH4HCO3), B：MeCN；流速：30 mL/min；UV检测：214/254 nm]纯化，得到环丙基((2R,3S)-3-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮 (2-94)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.15 – 9.10 (m, 2H), 8.40 – 8.35 (m, 1H), 4.65 – 4.45 (m, 1H), 4.45– 4.40 (m, 2H), 4.40 – 3.80 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.65 – 2.45 (m, 1H), 2.26– 2.08 (m, 1H), 1.93 – 1.73 (m, 1H), 1.54 – 1.30 (m, 6H), 0.98 – 0.70 (m,4H)。MS (ESI) (C21H27N8O) [M+H]+的计算值407；实测值 407。
实施例3G：化合物 2-100的制备。
在-50℃向化合物2-98 (50.0 mg, 0.11 mmol)在无水四氢呋喃(2 mL)中的溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.13 mL, 1 M，在四氢呋喃中, 0.13 mmol)。在-50℃将混合物搅拌30分钟，之后加入碘甲烷(7 μL, 0.11 mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时。该混合物用乙醇(10 mL)和水(20 mL)终止反应，此后将其用乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用1% -10%甲醇/二氯甲烷进行纯化，得到((S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)((1S,4R)-4-羟基环己基)甲酮 (2-100)，为固体。1H NMR(300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 2H), 8.40 – 8.30 (m, 1H), 6.05 – 5.95 (m, 1H),4.38 – 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 – 4.29 (m, 1H), 3.90 – 3.53 (m, 4H)3.39 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.50 – 2.39 (m, 1H), 2.27 – 2.10 (m, 2H), 1.82 –1.67 (m, 4H), 1.49 – 1.33 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)(C24H33N8O2) [M+H]+的计算值465；实测值 465。
实施例3H：化合物2-103和2-104的制备。
步骤1：(S)-9-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体IIC)的制备。
向1-22(5 g, 0.01 mol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(10mL)。将所得溶液在室温搅拌2小时。然后将所得混合物真空浓缩，通过加入水(20 mL)终止反应，用饱和碳酸钾调至pH 8，用10%甲醇/二氯甲烷(5 x 100 mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到(S)-9-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺。MS (ESI) (C17H19F3N7) [M+H]+的计算值378；实测值 378。
步骤2：((S)-3-(9-乙基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-基)((S和R)-四氢呋喃-2-基)甲酮的制备。
向(S)-9-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(200 mg, 0.53 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液中，加入外消旋-四氢呋喃-2-甲酸(61mg, 0.53 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(152 mg, 0.795mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(107 mg, 0.795 mmol)和三乙胺(160 mg, 1.59mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌4小时。该反应通过加入水(100 mL)终止，用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱用3%甲醇/二氯甲烷进行纯化，得到含有两种差向异构体((S)-3-(9-乙基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-基)((S和R)-四氢呋喃-2-基)甲酮的混合物。
步骤3：得到2-103和2-104的纯化。
将((S)-3-(9-乙基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮的非对映异构体混合物使用下列条件经制备性手性HPLC进行纯化：柱：Lux Cellulose-2, 0.46 x 10 cm, 流动相：25% EtOH的己烷溶液(0.2% IPA)]，得到为固体的2-103 (保留时间13.1分钟)，和为固体的2-104(保留时间17.7分钟)。对于2-103：1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 9.23 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H),8.40 – 8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 – 4.72 (m, 1H), 4.56 –4.54 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.83 – 3.42 (m, 6H), 2.53 – 1.84 (m, 6H), 1.37(m, 3H)。MS (ESI) (C22H24F3N7O2) [M+H]+的计算值476；实测值 476。对于2-104：1H NMR(400 MHz, DMSO – d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 – 8.30(m, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 – 4.72 (m, 1H), 4.58 – 4.52 (m, 1H),4.38 (m, 2H), 3.82 – 3.41 (m, 6H), 2.40 – 2.00 (m, 4H), 1.88 – 1.83 (m, 2H),1.37 (m, 3H)。MS (ESI) (C22H25F3N7O2) [M+H]+的计算值476；实测值 476。
化合物2-1至2-5、2-8至2-19、2-25、2-27至2-29、和2-44以类似实施例2的方式使用相应的酰氯制得。
化合物2-6、2-7、和2-20至2-24以类似实施例3的方式使用相应的酸制得。
化合物 2-26由外消旋化合物2-25使用下列条件通过手性制备型SFC制得：柱：OD-H 4.6 x 250mm, 5um；CO2 流速：2.25 mL/min；共溶剂MeOH (0.1%二乙胺)；共溶剂流速0.75 mL/min；柱温40℃,得到2-26 (保留时间4.8分钟)。
化合物2-30、2-31、2-37、和2-40至2-43以类似实施例3B的方式使用相应的酸制得。
化合物2-32和3-33以类似实施例3B的方式使用消旋四氢呋喃-2-甲酸制得。将所得两种非对映异构体的混合物通过手性SFC使用以下条件分离：Chiralpak AS-H, 21 x250 mm 柱, 70 mL/min 流速, 25% MeOH/CO2，得到2-32 (保留时间2.7分钟)和 2-33 (保留时间3.6分钟)。
化合物2-34和3-35以类似实施例3B的方式使用外消旋螺[2.4]庚烷-1-甲酸(获自Chembridge Corp.)制得。将所得两种非对映异构体的混合物通过手性SFC使用以下条件分离：Chiralpak IA, 21 x 250 mm 柱, 70 ml/min 流速, 35% MeOH/CO2，得到2-34 (保留时间4.4)和 2-35 (保留时间6.0分钟)。
化合物2-38和3-39以类似实施例3B的方式使用顺式和反式 3-甲氧基环丁烷甲酸的混合物(获自Parkway Scientific)制得。将所得两种非对映异构体的混合物通过手性SFC使用以下条件分离：ES Industries Pyridyl Amide, 21 x 250 mm 柱, 70 ml/min 流速, 10% (MeOH + 0.25%二甲基乙胺)/CO2，得到2-38 (保留时间3.2分钟)和 2-39 (保留时间4.0分钟)。
化合物2-44至2-46根据实施例3H中的第一步骤和实施例3中的第二步骤使用相应的表1化合物和相应的酰氯制得。
化合物2-47、2-55至2-76、2-79、和2-81以类似实施例3C的方式使用相应的酸制得。
化合物2-48至2-54根据实施例3H中的第一步骤和实施例3B中的第二步骤使用相应的表1化合物和相应的羧酸制得。
化合物 2-77根据实施例3C使用双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(获自FCH GroupCompany)进行了合成。
化合物2-78、2-80、2-82、和2-83至2-86以类似实施例3C的方式使用相应的含有N-Boc基团的酸制得。在这些情况下，用DCM替代DMF，随后进行偶联反应和清除步骤，将TFA加入到反应混合物中以除去Boc基团。然后浓缩反应混合物并如实施例3C所示纯化。
化合物2-88和2-89以类似实施例3D的方式使用相应的酸制得。
化合物2-90、2-91、和2-93以类似实施例3E的方式使用所述制备的相应拆分的酸制得。
化合物2-95 和2-96以类似实施例3F的方式按照步骤3至5用市售的胺制得。(对于2-95的胺购自 VWR, 对于2-96的胺购自Advanced Chemblocks Inc.)
化合物 2-97由2-96通过手性SFC使用以下条件获得：柱OJ-H 4.6 x 250 mm 5um, CO2 流速 2.55, 共溶剂MeOH：MECN=1：1(0.1%二乙胺), 共溶剂流速 0.45, 柱温40℃，得到单一对映异构体(保留时间4.0分钟)。
化合物2-98和2-99使用实施例3E步骤4中描述的偶合条件由中间体IIA制得。
化合物2-101和2-102使用类似实施例3H的操作程序制备，得到2-101 (保留时间4.0分钟)和 2-102(保留时间7.9分钟)。
化合物 2-105和2-106使用类似实施例3H步骤2的操作程序由中间体IIC制得。
表2
表3的化合物实施例
实施例4：化合物 3-1的制备。
步骤1：(S)-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备。
在0℃将丙酰氯(2.19 g, 23.6 mmol)在无水DCM (3 mL)中的溶液分批加入到(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.00 g, 21.5 mmol) (获自Alfa Aesar)和三乙胺(4.34 g, 43.0 mmol)在无水DCM (17 mL)中的溶液中。在氮气氛下将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。然后加入水(30 mL)，将混合物用DCM(30 mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(S)-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯；将其未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：中间体III；(S)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-酮的制备。
向(S)-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5 g, 18 mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中，加入1 N HCl 二噁烷(10 mL)，将混合物搅拌在室温2小时。将混合物的pH用Na2CO3饱和水溶液调节至9-10。将水层真空干燥，用MeOH(30 mL×2)萃取，并在减压下浓缩，得到(S)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-酮(中间体III)；其未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：6-氯-9-甲基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤的制备。
将6-氯-N4-甲基嘧啶-4,5-二胺(300 mg, 1.89 mmol)在1 mL DMF中的溶液用氯化铁(III)六水合物(204 mg, 0.756 mmol)随后用6-(三氟甲基)烟醛(364 mg, 2.08mmol)处理。将反应混合物升温至85℃，用空气通过反应混合物鼓泡48小时。接着，将混合物冷却至室温，加入水(30 mL)。将混合物用DCM(30 mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过SiO2色谱法(MeOH/DCM；1/60至1/40)纯化，得到6-氯-9-甲基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H),8.51-8.49 (m, 1 H), 7.97-7.95 (m, 1 H), 4.09 (s, 3 H)；MS (EI) C12H8ClF3N5 [M+H]+的计算值314；实测值 314。
步骤4：3-1；(S)-1-(3-((9-甲基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮的制备。
将6-氯-9-甲基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤 (50 mg, 0.16 mmol)和中间体III(S)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-酮 (28.0 mg, 0.192 mmol)加入到1：1 t-BuOH/DIEA的混合物 (2 mL)中。在氮气氛下将反应混合物在75℃加热3天。将所得混合物冷却至室温，蒸发溶剂，得到粗残余物，将其通过制备型TLC (MeOH/DCM = 1/20)纯化，得到3-1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1 H), 8.49 – 8.48 (m, 1 H), 8.36 – 8.34(m, 1 H), 7.92 – 7.90 (m, 1 H), 5.99 – 5.98 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.00 –3.97 (m, 3 H), 3.95 – 3.76 (m, 1 H), 3.70 – 3.63 (m, 2 H), 3.51 – 3.48 (m, 1H), 2.48 – 2.28 (m, 3 H), 2.20 – 2.16 (m, 1 H), 1.21 – 1.16 (m, 3 H)；MS (EI)C19H21F3N7O [M+H]+ 的计算值420；实测值 420。
实施例4A：中间体IIIA的制备。
步骤1：中间体IV的制备。
在0℃向(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(获自Alfa Aesar) (8.1 g, 44 mmol)和三乙胺(9 ml, 44 mmol)在DCM (100 mL)中的混合物中，逐滴加入环丙烷甲酰氯(5.0 g,48 mmol)。加入后，将所得混合物在室温搅拌4小时。该反应混合物然后用DCM(200 ml)稀释，用NaHCO3 水溶液(100 mL x 2)和盐水(100 mL)洗涤 ，经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到(S)-(1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体IV)。MS (ESI) C13H23N2O3 [M+H]+的计算值：255；实测值：255。
步骤2：中间体IIIA的制备。
向(S)-(1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.35 g, 24.9 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中，加入20 mL HCl二噁烷。将反应溶液在室温下搅拌16小时。除去溶剂后，得到(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮盐酸盐(中间体IIIA)，为油状物。MS(ESI) C8H15N2O [M+H]+的计算值：155，实测值：155。
实施例4B：化合物3-19和3-20的制备。
步骤1：1-(环丙烷羰基)-(3R,4S和3S,4R)-4-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备。
在0℃向4-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(500 mg, 2.3 mmol) (描述于EP1757598 A1 2007 第16栏)在DCM (3 mL)中的溶液中，加入TEA (0.64 mL, 4.6 mmol)和环丙烷甲酰氯(0.23 mL, 2.5 mmol)。将所得混合物在该温度保持1小时。然后浓缩反应，得到残留物，将其用硅胶(用 PE：EA=4：1洗脱)进行纯化，得到1-(环丙烷羰基)-(3R,4S和3S,4R)-4-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C12H27N2O3) [M+H]+的计算值283；实测值 283。
步骤2：(3R,4S和3S,4R)-(3-氨基-4-乙基吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮盐酸盐的制备。
向含有1-(环丙烷羰基)-(3R,4S和3S,4R)-4-乙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(500 mg, 1.8 mmol)在无水二氯甲烷(5 mL)中的溶液的25-mL圆底烧瓶中，加入HCl/二噁烷(2 mL, 4.0 M，在二噁烷中)，将内容物在室温搅拌 2小时。然后在减压下除去挥发物，残余物用二乙醚(2 x 5 mL) 研磨，得到(3R,4S和3S,4R)-(3-氨基-4-乙基吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮盐酸盐。MS (ESI) (C10H19N2O) [M+H]+的计算值183；实测值 183。
步骤3：3-19的制备。
在室温向(3R,4S和3S,4R)-(3-氨基-4-乙基吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮盐酸盐(100 mg, 0.46 mmol)在t-BuOH (5 mL)中的溶液中，加入 DIEA (0.7 mL, 4 mmol)和中间体IA (110 mg, 0.4 mmol)。将混合物加热至85℃，并在此温度下搅拌15小时。然后减压除去溶剂，由此得到的残余物用制备型HPLC[柱：Xbridge Prep C18 10 um OBD, 19 x 250mm；流动相：A：水(10 mM NH4HCO3), B：MeCN；流速：30 mL/min；UV检测：214/254 nm]纯化，得到3-19。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.14 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 4.80 – 4.50 (m,1H), 4.43 – 4.40 (m, 2H), 4.40 – 3.87 (m, 2H), 3.58 – 3.48 (m, 1H),3.40 –3.10 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.41 – 2.29 (m, 1H), 2.00 – 1.70 (m, 2H), 1.60 –1.25 (m, 4H), 1.07 – 1.01 (m, 3H), 0.91 – 0.86 (m, 4H)。MS (ESI) (C22H29N8O) [M+H]+的计算值421；实测值 421。
步骤4：3-20的制备。
化合物 3-19使用以下条件通过手性柱色谱法分离：柱 OJ-H 4.6 x 250mm 5um,CO2 流速 = 2.55, 共溶剂：MeOH：MeCN=1：1(0.1%DEA), 共溶剂流速 0.45, 柱温40℃，得到3-20 (洗脱时间4.0分钟)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.14 (m, 2H), 8.30 (m, 1H),4.80 – 4.50 (m, 1H), 4.43 – 4.40 (m, 2H), 4.40 – 3.87 (m, 2H), 3.58 – 3.48(m, 1H),3.40 – 3.10 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.41 – 2.29 (m, 1H), 2.00 – 1.70(m, 2H), 1.60 – 1.25 (m, 4H), 1.07 – 1.01 (m, 3H), 0.91 – 0.86 (m, 4H)。MS(ESI) (C22H29N8O) [M+H]+的计算值421；实测值 421。
实施例4C：化合物 3-28的制备。
步骤1：(S)- 1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备。
在室温将碘甲烷(123 mg, 0.865 mmol)添加至中间体IV (200 mg, 0.79 mmol)和氢化钠 (62.9 mg, 1.57 mmol)在DMF (3 ml)中的溶液中，该混合物在30℃搅拌12小时。将该混合物通过加入饱和氯化铵水溶液(10 mL)终止反应，然后用乙酸乙酯(3 x10 mL)萃取该混合物。将合并的有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。将粗物(S)- 1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯直接用于下一步骤。MS (ESI)(C14H25N2O3) [M+H]+的计算值269；实测值 269。
步骤2：(S)-环丙基(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮三氟乙酸盐的制备。
在0℃，将2,2,2-三氟乙酸(76 mg, 0.67 mmol)添加到(S)- (1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(180 mg, 0.67 mmol)在DCM (6 ml)中的溶液中，混合物在30℃搅拌1小时。然后真空浓缩反应混合物，得到(S)-环丙基(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮三氟乙酸盐，将其直接用于下一步骤。MS (ESI) (C9H17N2O) [M+H]+的计算值169；实测值 169。
步骤3：化合物 3-29的制备。
在室温下，将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(307 mg, 2.38 mmol)添加至6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤(中间体IA) (131 mg, 0.476 mmol)和(S)-环丙基(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮三氟乙酸盐(80 mg, 0.30 mmol)在NMP (5 ml)中的溶液中，将该混合物在120℃搅拌12小时。残余物通过反相制备性HPLC(C-18)纯化，用乙腈/水 +0.05% NH3洗脱，得到化合物3-29。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.13 (s, 2H), 8.34 (m,1H), 6.30 – 6.20 (s, 1H), 4.43 – 4.41 (m, 2H), 4.32 – 3.40 (m, 7H), 2.82 (s,3H), 2.51 – 2.20 (m, 2H), 1.87 – 1.70 (m, 1H), 1.43 (m, 3H), 0.95 – 0.84 (m,4H)。MS (ESI) (C21H27N8O) [M+H]+的计算值407；实测值 407。
实施例4D：化合物 3-32的制备。
步骤1：(S)-1-(3-(8-碘-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮的制备。
将6-氯-8-碘-9-甲基-9H-嘌呤 (这种物质的制备描述于Jin, Chunyang；Burgess, Jason P.；Rehder, Kenneth S.；Brine, George A. Synthesis, 2007 , 2, p.219 - 224 ) (500 mg, 1.7 mmol)和(S)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)丙-1-酮(中间体III)(以其中性形式) (266 mg, 1.87 mmol)加入到t-BuOH：DIPEA的混合物 (1：1, 6 mL)中。将反应混合物在N2气氛下加热至80℃，进行36小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc：己烷 = 10：10)纯化，得到(S)-1-(3-(8-碘-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮。MS (ESI) (C13H18IN6O) [M+H]+的计算值401；实测值 401。
步骤2：3-32的制备。
在氮气气氛下，将(S)-1-(3-(8-碘-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮 (100 mg, 0.26 mmol)、4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸(47 mg, 0.28 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0.013 mmol)和 K2CO3 (110 mg, 0.78 mmol)在H2O (1.5 mL)和 二噁烷(5mL)中的混合物在110℃加热15小时。将反应混合物用水(5 mL)终止反应，用EtOAc(5 mL x3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc：己烷 = 5：10)纯化，得到3-32。1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.31 (s, 1 H),7.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.95 – 4.80(m, 1H), 3.94 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.00 – 3.55 (m, 4 H), 2.50 – 2.39 (m,3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.30 – 2.36 (m, 1 H), 1.18 – 1.11 (m, 3 H)。MS (ESI)(C21H27N6O2) [M+H]+的计算值395；实测值 395。
实施例4E：化合物 3-36的制备。
步骤1：(S)-环丙基(3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮的制备。
将中间体V (0.5 g, 2 mmol)、中间体IIIA (以其中性形式)(0.250 g, 1.62mmol)、和三乙胺(3 ml, 21 mmol)在t-BuOH (5 ml)中的混合物加热至回流2天。然后将反应冷却并真空浓缩，之后加入DCM (30 ml)，将有机层用水(20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM：MeOH=30：1洗脱，得到(S)-环丙基(3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体VI)。MS (ESI)(C15H20IN6O) [M+H]+的计算值427；实测值 427。
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑的制备。
在0℃将氢化钠(61.8 mg, 1.55 mmol) 加入到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (150 mg, 0.77 mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(269mg, 1.16 mmol)在DMF (5 ml)中的溶液中，将混合物在20℃搅拌12小时。该混合物用饱和氯化铵水溶液(6 mL)终止反应，用乙酸乙酯(3 x 8 mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑。MS (ESI) (C11H17BF3N2O2) [M+H]+的计算值277；实测值 277。
步骤3：3-36的制备。
在室温，将PdCl2(dppf) (11 mg, 0.014 mmol)加入至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑 (50 mg, 0.18 mmol)、中间体VI(77 mg, 0.18 mmol)和 K2CO3 (62.6 mg, 0.453 mmol)在二噁烷(5 ml)中的混合物中，在N2下将混合物在80℃搅拌18小时。该混合物用饱和氯化铵水溶液( 6 mL)终止反应，并用乙酸乙酯(3 x 6 mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。残余物通过制备型反相HPLC (C-18)纯化，用乙腈/水 + 0.05% NH3洗脱，得到3-37。1HNMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.13 (q, J = 8.8Hz, 2H), 5.05 – 4.90 (m, 1H), 4.48 – 4.42 (m, 2H), 4.21 – 3.60 (m, 4H),2.52 – 2.05 (m, 2H), 1.95 – 1.70 (m, 1H), 1.45 (t, J = 8.8Hz, 3H), 0.95 –0.75 (m, 4H)。MS (ESI) (C20H24F3N8O) [M+H]+的计算值449；实测值 449。
实施例4F：化合物 3-38的制备。
步骤1：(S)-3-(9-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
在室温将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.31 g, 41.1 mmol)添加至中间体VA(2.5g, 14 mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (3.06 g, 16.4 mmol)在t-BuOH (25ml)中的溶液中，将混合物在85℃搅拌18小时。然后浓缩反应混合物，将残余物从二乙醚(30mL)中重结晶。收集固体，在真空中室温干燥，得到 (S)-3-(9-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C16H25N6O2) [M+H]+的计算值333；实测值 333。
步骤2：(S)-3-(8-(5-氯吡啶-3-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成。
将二乙酰氧基钯(40.5 mg, 0.181 mmol)和二(金刚烷-1-基)-(丁基)膦(129 mg,0.361 mmol)在DMA (3 ml)中脱气两分钟，并在N2下室温搅拌15分钟。在N2下，在室温将(S)-3-((9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (300 mg, 0.90 mmol)、3-溴-5-氯吡啶(521 mg, 2.71 mmol)、新戊酸(138 mg, 1.35 mmol)和碳酸钾(575 mg, 2.71mmol)的混合物加入到催化剂的混合物中。反应混合物然后用N2脱气，将混合物在搅拌下加热至130℃，进行16小时。然后将反应混合物冷却并过滤。用乙酸乙酯洗涤固体，将合并的滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶Isolute Flash Si( 10 g预填充)上纯化，用EtOAc：己烷(3：1)洗脱，得到标题化合物。MS (ESI) (C21H27ClN7O2) [M+H]+的计算值444；实测值 444。
步骤3：(S)-8-(5-氯吡啶-3-基)-9-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺TFA的合成。
在0℃将2,2,2-三氟乙酸(231 mg, 2.03 mmol)添加至(S)-3-((8-(5-氯吡啶-3-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (180 mg, 0.41 mmol)在DCM (3ml)中的溶液中，将混合物恢复至25℃，搅拌2小时。然后浓缩反应混合物，用乙醚洗涤，得到(S)-8-(5-氯吡啶-3-基)-9-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺，为TFA盐。MS (ESI)(C16H19ClN7) [M+H]+的计算值344；实测值 344。
步骤4：(S)-(3-(8-(5-氯吡啶-3-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮 (3-38)的合成：
在室温将环丙烷甲酰氯(25.1 mg, 0.240 mmol)加入到(S)-8-(5-氯吡啶-3-基)-9-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(75 mg, 0.22 mmol)和三乙胺(66.2 mg, 0.654mmol)在DCM (3 ml)中的溶液中，将混合物在25℃搅拌1小时。该反应混合物然后用甲醇终止反应并浓缩。残余物通过制备型反相HPLC (C-18)纯化，用乙腈/水+ 0.05% NH3洗脱，得到化合物3 - 38。1H NMR (400 MHz, DMSO – d 6 )：δ 8.97 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.39– 8.33 (m, 3H), 4.95 – 4.60 (m, 1H), 4.34 – 4.29 (m, 2H), 4.05 – 3.30 (m,4H), 2.40 – 1.95 (m, 2H), 1.75 – 1.65 (m, 1H), 1.32 – 1.28 (m, 3H), 0.73 –0.69 (m, 4H)。MS (ESI) (C20H23ClN7O) [M+H]+的计算值412；实测值 412。
实施例4G：化合物 3-39的制备。
步骤1：(S)- 5-(6-(1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)嘧啶-2-甲酸甲酯的制备。
向中间体VI (500 mg, 1.2 mmol)在乙二醇二甲醚(20 mL)和甲醇(5 mL)中的溶液中，加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯 (930 mg,3.5 mmol) (来源：WO2007/84786 A1)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II) ((A-phos)2PdCl2 ) (84 mg, 0.12 mmol)和氟化铯(720 mg, 4.8 mmol)。在氮气气氛下，在微波反应器(50 瓦)中将所得混合物在110℃搅拌3小时。真空浓缩所得混合物，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法(用1-2%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到(S)-5-(6-(1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)嘧啶-2-甲酸甲酯。MS (ESI)(C21H25N8O3) [M+H]+的计算值437；实测值 437。
步骤2：3-39的制备。
在0℃向(S)- 5-(6-(1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)嘧啶-2-甲酸甲酯 (46 mg, 0.11 mmol)在四氢呋喃(10 mL)的溶液中，加入氢化铝锂(8mg, 0.2 mmol)。将混合物在环境温度搅拌15分钟，然后在40℃搅拌15小时。在0℃将反应通过加入水(0.5 mL)终止反应并过滤。滤饼用四氢呋喃(100 mL)洗涤。滤液经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC[柱：XBridge Prep C18 OBD 19 x100 mm 5 μm；流动相：A：水，含有10 mmol碳酸氢铵, B：乙腈(22%-40%)；流速：30 mL/min；UV检测：254/220 nm]纯化，得到3-39。1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ 9.23 (s, 2H), 8.37(m, 1H), 5.00 – 4.80 (m, 3H), 4.47 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 – 3.50 (m, 4H),2.52 – 2.10 (m, 2H), 1.87 – 1.80 (m, 1H), 1.48 (m, 3H), 0.94 – 0.82 (m, 4H)。MS (ESI) (C20H25N8O2) [M+H]+的计算值409；实测值 409。
化合物3-1至3-15、3-23至3-25、3-27以类似实施例4的方式使用相应的醛和中间体III或IIIA制得。
化合物3-16至3-18、3-22、3-26以类似实施例4B的方式使用相应的Boc-保护的胺制得。
化合物 3-21以类似实施例4B的方式使用反式-(4-氟-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(获自Synnovator, Inc.)制得。该外消旋混合物然后使用以下条件经手性SFC分离：柱OD-H 6 x 250mm 5um, CO2 流速 2.1, 共溶剂MeOH, 共溶剂流速 0.9, 柱温40℃，得到单一对映异构体(保留时间3.7分钟)。
化合物 3-28除了使用碘乙烷代替碘甲烷之外以类似实施例4C的方式制得。
化合物 3-30以类似实施例4步骤4的方式由中间体IIIA和6-氯-9-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤制得。6-氯-9-乙基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-9H-嘌呤以类似实施例1E步骤3的方式由中间体V和4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制得。
化合物3-31和3-33至3-35 以类似实施例4D的方式制得。
化合物 3-36以类似实施例4E步骤3的方式制得。
化合物 3-37以类似实施例4G步骤1的方式制得。
表3
表3A的化合物实施例
实施例5：化合物 3A- 1的制备
步骤1：(S)-3-(9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体VII)的制备。
向中间体V (30 g, 0.097 mol)在2-甲基丙-2-醇 (200 mL)中的溶液中，加入 N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(37.4 g, 0.292 mol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (18 g,0.097 mol)。将混合物在85℃搅拌12小时。然后将反应冷却，并通过加入水(300 mL)终止反应，用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取，将有机层合并，经无水硫酸镁干燥。将固体过滤，减压浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(S)-3-(9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体VII)。MS (ESI)(C16H24IN6O2) [M+H]+的计算值459；实测值 459。
步骤2：(S)-9-乙基-8-碘-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺TFA(中间体VIII)的制备。
向圆底烧瓶中，加入溶于DCM(35 mL)中的(S)-3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体VII) (1.0 g, 2.2 mmol)。在环境温度下向反应中逐滴加入TFA (3.4 mL, 44 mmol)。让反应在环境温度搅拌3小时。然后真空浓缩反应，得到(S)-9-乙基-8-碘-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体VIII)，为TFA盐。MS ESIC11H16IN6 [M + H]+的计算值 359，实测值359。
步骤3：(S)-(3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(噁唑-4-基)甲酮的制备。
在反应​​容器中装入中间体VIII (为TFA盐) (0.052 g, 0.11 mmol)和噁唑-4-甲酸(0.024 g, 0.21 mmol)。接着，添加DCM (1.1 mL)、和DIEA (0.060 mL, 0.32 mmol)，将反应搅拌5分钟。接着，加入丙基膦酸酐溶液(0.10 mL, 50% w/w，在DMF中)。将反应容器盖好并在环境温度下搅拌6小时。将反应用水(2.0 mL)稀释，并使用相分离器SPE筒用DCM(5.0 mL)萃取。将收集的有机物真空浓缩，得到 (S)-(3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(噁唑-4-基)甲酮，为粗制残余物。MS ESI C15H17IN7O2 [M + H]+ 的计算值454，实测值454。
步骤4：3A-1的合成。
向微波小瓶中加入(S)-(3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(噁唑-4-基)甲酮 (0.050 g, 0.11 mmol)、3-氟-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.090 g, 0.35 mmol)、磷酸三钾(0.075 g, 0.35 mmol)、SiliaCat ® DPP-Pd (0.090 g, 0.023 mmol, 0.26 mmol/g) (获自Silicycle)、二噁烷(1.0 mL)、和水( 0.30 mL)。将该反应小瓶密封，在微波中150℃照射20分钟。然后将反应用水(2.0 mL)稀释，并使用相分离器SPE筒用DCM (5.0 mL)萃取。将收集的洗脱液真空浓缩，将残余物溶于DMSO (1.0 mL)，通过注射器式滤器，并将滤液通过反相制备性HPLC (0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化，得到3A-1。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )：δ8.62 – 8.60 (m, 1 H), 8.48 – 8.43 (m, 1 H), 8.41 – 8.39 (m, 1 H), 8.33 – 8.28(m, 1 H), 8.12 – 8.08 (m, 1 H), 4.81 – 4.71 (m, 1 H), 4.28 – 4.23 (m, 2 H),4.19 – 4.13 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.97 – 3.82 (m, 2 H), 3.73 – 3.67 (m, 1H), 3.62 – 3.52 (m, 1 H), 2.28 – 2.07 (m, 2 H), 1.28 – 1.24 (m, 3 H)。MS ESIC21H22FN8O3 [M + H]+ 的计算值453，实测值453。
化合物3A-2至3A-8以类似实施例5的方式制得。
表3A
表4的化合物实施例
实施例6：化合物 4-1的制备
向(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺中间体IIA(以其中性形式)(60 mg, 0.185 mmol)在DIEA ( 2 mL)中的溶液中，加入2-溴吡啶(292mg, 1.85 mmol)。加入后，将反应混合物加热至90℃保持10小时。然后将反应冷却，用水(30mL)终止反应，用EtOAc (2 x 50 mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到油状物，将其通过反相制备型HPLC(流动相；A：水(10 mM NH4HCO3), B：MeCN)纯化，得到4-1。1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.12 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H),8.04 - 8.00 (m, 1 H), 7.59 – 7.51 (m, 1 H), 6.63 -6.54 (m, 2 H), 5.05 - 4.95(m, 1 H), 4.41 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.95-3.54 (m, 4 H), 2.83 (s, 3 H), 2.54-2.22 (m, 2 H), 1.45 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。MS (ESI) (C21H24N9) [M+H]+的计算值402；实测值 402。
实施例7：化合物 4-3的制备
将中间体IIA(100 mg, 0.31 mmol)、2-溴-5-甲基吡啶(58.0 mg, 0.34 mmol, 购自 Beijing Wisdom Chemicals Co. Ltd.)和碳酸钾(85.2 mg, 0.62 mmol)在N-甲基吡咯烷酮(3 mL)中的反应混合物用微波辐射(200瓦)在150℃照射30分钟。将混合物冷却，加入水(8 mL)，用二氯甲烷(3 x 8 mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过制备型反相HPLC用下列条件进行纯化：[(Waters-2767-Prep)：柱：Xbridge C 18, 19x 150mm；流动相：10-55% 乙腈/水，含有0.05%碳酸氢铵 ]，得到(S)-9-乙基-N-(1-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺(4-3)。1H NMR (300 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.08 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (br, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.88-4.84 (m,1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H)。MS (ESI) (C22H26N9) [M+H] +的计算值416；实测值 416。
实施例8：化合物 4-12的制备。
步骤1：(2R,4S)--4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯TFA(中间体IID)的制备。
向小瓶中装入(2R,4S)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基 2-甲基酯 (化合物1-18) (500 mg, 1.036 mmol)在DCM (5mL)中的溶液。向该溶液中加入TFA (1.597 mL, 20.72 mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。然后真空浓缩反应混合物，得到(2R,4S)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯，为TFA盐 (中间体IID)，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS (ESI) (C18H23N8O2) [M+H]+的计算值383；实测值383。
步骤2：化合物 4-12的制备。
向(2R,4S)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(中间体IID) (850 mg, 1.77 mmol)和 DIEA (1.941 mL, 11.11 mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，加入2-氟吡啶(1.913 mL, 22.23 mmol)和氟化铯(338 mg, 2.223 mmol)。将所得混合物在130℃搅拌48小时。然后将反应混合物过滤，滤液通过反相制备型HPLC(MECN/水，含有0.1% TFA改性剂)纯化，得到化合物4-12，为TFA盐。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) ：δ 9.08 (s, 2H), 8.57 – 8.44 (m, 1H), 8.34 (宽s, 1H), 8.05 – 7.98(m, 1H), 7.77 (宽s, 1H), 6.80 (宽s, 2H), 5.02 – 4.81 (m, 2H), 4.33 – 4.21 (m,2H), 4.02 – 3.92 (m, 1H), 3.70 – 3.51 (m, 4H), 2.74 – 2.66 (m, 3H), 2.64 –2.38 (m, 2H), 1.33 – 1.22 (m, 3H)。MS (EI) C23H26N9O2 [M+H]+的计算值460；实测值460。
化合物 4-2以类似实施例6的方式制得。
化合物4-4至4-11 以类似实施例7的方式制得。
化合物 4-13以类似实施例7的方式制得，其中除了使用碳酸铯代替碳酸钾且反应在100℃缺失微波辐射下搅拌24小时。该化合物经反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)进行了纯化。
表4：
表5的化合物实施例
实施例8A：化合物 5-1的制备。
步骤1：(1S,3S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)环戊烷甲酸甲酯的制备。
在反应小瓶中装入(1S,3S)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯 (250 mg, 1.75 mmol) (购自 Chemstep)、6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤(中间体IA) (576 mg, 2.10mmol)、DMF (7 mL)和 DIEA (1.53 mL, 8.73 mmol)。混合物在80℃搅拌24小时。然后将反应混合物冷却并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(用0-8% MeOH/DCM洗脱)纯化，得到(1S,3S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)环戊烷甲酸甲酯。MS(ESI) (C19H24N7O2) [M+H]+的计算值382；实测值 382。
步骤2：(1S,3S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)环戊烷甲酸嘌呤的制备。
向(1S,3S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)环戊烷甲酸甲酯 (203 mg, 0.603 mmol)在THF (4 mL)和甲醇(0.8 mL)中的溶液中，加入LiOH水溶液(1.544 mL 1M, 1.544 mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。该反应混合物然后用HCl水溶液(0.772 mL 2M, 1.54 mmol)中和。将反应混合物在真空中浓缩，随后用甲苯共沸两次。粗产物(其含有氯化锂)未经进一步纯化地用于下一步骤。MS (ESI) 的计算值(C18H22N7O2) [M+H]+368.4；实测值368.3。
步骤3：化合物 5-1的制备。
向反应小瓶中，在DMF (1 mL)中加入(1S,3S)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)环戊烷甲酸(65 mg, 0.18 mmol)、N-甲基环丙胺(购自 EnamineLLC).(15.1 mg, 0.212 mmol)、HATU (81 mg, 0.21 mmol)，加入 DIEA (0.278 ml, 1.592mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。然后将混合物过滤，滤液通过质量-触发的反相HPLC(MeCN/水，含有0.1% TFA改性剂)纯化，得到(S)-环丙基(3-((9-乙基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-嘌呤-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)甲酮 (5-1)，为TFA盐。MS (ESI) (C22H29N8O) [M+H]+的计算值421；实测值 421。
实施例8B：化合物 5-8的制备。
步骤1：(1(S和R), 3(S和R))-N1-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)环-己烷-1,3-二胺的合成。
在室温向环己烷-1,3-二胺(1.05 ml, 8.74 mmol)在t-BuOH (25 ml)的搅拌溶液中加入DIEA (0.381 ml, 2.18 mmol)，之后加入中间体IA (300 mg, 1.09 mmol)。将所得混合物在85℃搅拌15小时。然后将反应冷却，减压蒸发溶剂，之后加入水(5 mL)，将该混合物用EtOAc(2 x 30 mL)萃取。将合并的有机级分用水(2 x 20 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到粗产物。残余物通过反相制备性HPLC(C-18, 用乙腈/水 + 0.05%NH3洗脱)纯化，得到(1(S和R), 3(S和R))-N1-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)环-己烷-1,3-二胺，为外消旋非对映异构体的混合物。MS (ESI) (C18H25N8) [M+H]+的计算值353；实测值 353。
步骤2：化合物 5-8的制备。
将(1(S和R), 3(S和R))-N1-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)环-己烷-1,3-二胺(230 mg, 0.653 mmol)溶于DCM (10 ml)，加入TEA (0.364 ml, 2.61mmol)，随后加入噁唑-4-甲酸 (81 mg, 0.72 mmol)和 HATU (273 mg, 0.718 mmol)。让反应在室温搅拌16小时。然后浓缩混合物，将残余物通过硅胶色谱法(0-10% 甲醇/DCM)纯化，得到N-(1(S和R), (3(S和R))-3-(3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环己基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺，为外消旋非对映异构体的混合物。然后将混合物通过手性SFC(Chiralpak AD-H, 21 x 250 (mm), 70 ml/min, 20% (乙醇+ 0.25%二甲基乙胺)/CO2)分离，得到N-((1S, 3S)或(1R, 3R))-3-(3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环己基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(5-8) (保留时间3.3分钟)。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 , 95℃) δ 9.04 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (宽s, 1H), 8.23 (s,1H), 7.51 (d, J = 7.5, 1H), 7.27 (d, J = 7.2, 1H), 4.69 – 4.60 (m, 1H), 4.27(q, J = 7.2, 2H), 4.27 – 4.23 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.04 – 1.94 (m, 1H),1.94 – 1.86 (m, 1H), 1.86 – 1.77 (m, 1H), 1.77 – 1.69 (m, 1H), 1.69 – 1.56(m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2, 3H)。MS (EI) C22H26N9O2 [M+H]+的计算值448；实测值448。
化合物 5-2以类似实施例8A的方式，使用氮杂环丁烷代替N-甲基环丙胺制得。
化合物 5-3以类似实施例8A步骤1的方式，使用(1R,3S)-3-氨基环戊烷甲酸甲酯(其制备描述于US2011/224225 A1, 2011)制得。
化合物5-4至5-7以类似实施例8A步骤2和3的方式，由化合物5-3制得。
表5：
表6的化合物实施例
实施例9：化合物 6-1的制备。
步骤1：6,8-二氯-9-乙基-9H-嘌呤的合成。
在-70℃向N-异丙基环己胺(3.48 g, 24.64 mmol)在无水THF (30 ml) 中的溶液中，加入丁基锂的溶液(10 ml, 25 mmol, 2.5 M，在己烷中)，将所得混合物搅拌15分钟。加入中间体VA (3.0 g, 16.4 mmol)在无水THF (10 ml)中的溶液，将温度维持在-65℃以下。加入后，在氮气氛下将混合物在-70℃搅拌40分钟，之后在-70℃用全氯乙烷(5.83 g, 24.6mmol)在无水THF (10 ml)中的溶液处理。将反应混合物在-70℃搅拌1小时。在此时间后，将反应升温至环境温度，用氯化铵水溶液(50 mL)终止反应，用DCM (50 mL)稀释。分离各层，将水层用DCM(3 x 50 ml)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法(用20% EtOAc/PE洗脱)纯化，得到6,8-二氯-9-乙基-9H-嘌呤。MS (ESI)(C7H7Cl2N4) [M+H]+的计算值217；实测值 217。
步骤2：(S)-(3-((8-氯-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮的制备。
将6,8-二氯-9-乙基-9H-嘌呤 (900 mg, 4.15 mmol)和(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮(中间体IIIA) (以其中性形式)(767 mg, 4.5 mmol)加入到t-BuOH (10ml)和 DIEA (10 ml)中，将反应混合物搅拌并在85℃加热24小时。在此时间后，真空除去溶剂，残余物通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH=60/1(v/v)洗脱)纯化，得到(S)-(3-((8-氯-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮。MS (ESI) (C15H20ClN6O) [M+H]的计算值335；实测值 335。
步骤3：(S)-6-((1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙基酯(中间体IX)的制备。
在压力容器中将(S)-(3-((8-氯-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮 (900 mg, 2.69 mmol)、双(苄腈)氯化钯(II)(103 mg, 0.269 mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁 (149 mg, 0.269 mmol)和三乙胺(5 ml, 35.9 mmol)合并于EtOH(100 ml)在中。将反应置于10个大气压CO下，并将混合物加热至120℃，进行8小时。在此时之后，将混合物冷却至25℃并过滤。真空蒸发滤液，并将所得残余物溶于EtOAc(50 ml)中，用水(30 ml)和盐水(30 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后在减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶色谱法(用EtOAc/PE=10/1 洗脱)纯化，得到(S)-6-((1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙基酯(中间体IX)。MS (ESI) (C18H24N6O3),[M+H], 的计算值373；实测值373。
步骤4：(S)-6-((1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-N-(环丙基甲基) -9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺(6-1)的制备。
将(S)-6-((1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯(10 mg, 0.027 mmol)添加至环丙基甲胺(0.5 ml, 5.84 mmol)中，在密封管中将反应混合物加热至70℃，进行30小时。在此时间后，真空除去溶剂，残留物通过制备型HPLC[柱：Xbridge Prep C18 10 um OBD, 19*250 mm；流动相：A：水(10mmol NH4HCO3), B：MeCN；流速：30 mL/min；UV检测：214/254 nm]纯化，得到化合物6-1。1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ) δ8.36 (m, 1 H), 4.90 – 4.80 (m, 1 H), 4.71 – 4.68 (m, 2 H), 4.30 – 3.56 (m,4H), 3.32 – 3.29 (m, 2 H), 2.52 – 2.13 (m, 2 H), 1.87 – 1.78 (m, 1 H), 1.46 –1.43 (m, 3 H), 1.20 – 1.08 (m, 1 H), 0.95 – 0.80 (m, 4 H), 0.70 – 0.50 (2H,m), 0.40 – 0.30 (m, 2H)。MS (ESI) (C20H28N7O2),[M+H], 的计算值398；实测值398。
实施例10：化合物 6-9的制备。
步骤1：6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯的制备。
在-78℃向LDA (13 mL, 13.0 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中，搅拌下逐滴加入在THF (10 mL)中的中间体VA (2 g, 11.0 mmol)。所得混合物在氮气氛下搅拌2小时。然后在-78℃将该反应混合物转移至氯甲酸乙酯(2.4 g, 20.0 mmol)在THF (20 mL)的溶液中，并将其搅拌3小时。该反应混合物然后通过加入饱和氯化铵水溶液(50 mL)终止反应，用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在真空下浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用6％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯。MS (ESI) (C10H12ClN4O2) [M+H]+的计算值255；实测值 255。
步骤2：(S)-6-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯的制备。
向6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙酯 (1.4 g, 5.5 mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1.07 g, 5.8 mmol, 商业上购自Chengdu Firster PharmaceuticalTechnology)在t-BuOH (30 mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.12 g, 16 mmol)。将所得混合物在85℃搅拌2小时。反应混合物然后在真空浓缩，用乙酸乙酯(100 mL)稀释，用水(2 x 100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用33-50%乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到(S)-6-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙基酯。MS (ESI) (C19H29N6O4) [M+H]+的计算值405；实测值 405。
步骤3：(S)-3-(9-乙基-8-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在50 mL密封管中装入(S)-6-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸乙基酯 (1.8 g, 4.5 mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.35 g, 8.9 mmol)、和2,2,2-三氟乙胺(20 mL)。将混合物在100℃搅拌24小时。反应混合物然后在真空下浓缩，用乙酸乙酯(100 mL)稀释，用水(2 x 100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用33%乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到 (S)-3-(9-乙基-8-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C19H27F3N7O3) [M+H]+的计算值458；实测值458。
步骤4：(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺(中间体X)的制备。
向(S)-3-(9-乙基-8-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (900 mg, 1.97 mmol)在二氯甲烷(10 mL)的溶液中加入TFA (2 mL)。将所得混合物搅拌1小时，然后将其真空浓缩。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)，将所得混合物用乙酸乙酯 (10 x 100 mL)萃取。将有机层合并，并在真空下浓缩，得到(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺(中间体X)。MS (ESI)(C14H19F3N7O) [M+H]+的计算值358；实测值 358。
步骤5：化合物 6-9的制备。
向(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺(40 mg, 0.11 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液中，加入环丁烷甲酸(11 mg, 0.11 mmol)(购自 Liaoyang Jiulong Pharmaceutical Chemical)、EDC∙HCl (32 mg, 0.17 mmol)、HOBT (23 mg, 0.17 mmol)和三乙胺(34 mg, 0.34 mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时，之后将其用二氯甲烷(50 mL)稀释。将混合物用水(2 x 20 mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将其经制备性薄层色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到化合物6-9。1H NMR：(300 MHz, CDCl3) δ 8.50 – 8.40 (m,1H), 7.90 – 7.75 (m, 1H), 6.00 – 5.759m, 1H), 5.05 – 4.80(m, 1H), 4.75 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.20 – 4.00 (m, 2H), 3.95 – 3.30 (m, 4H), 3.30 – 3.10 (m, 1H),2.50 – 1.75 (m, 8H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI) (C19H25F3N7O2) [M+H]+的计算值440；实测值 440。
实施例10B：化合物 6-10的制备。
向中间体X (200 mg, 0.56 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液 中，加入2-溴吡啶(177 mg, 1.12 mmol)和碳酸钾(155 mg, 1.12 mmol)。将所得混合物在120℃搅拌24小时。该反应混合物然后用乙酸乙酯(100 mL)稀释，用水(100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将其经制备性薄层色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到化合物6-10。1H NMR：(300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.63 – 6.59 (m, 1H), 6.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.78 (q, J = 7.0 Hz,2H), 4.15 – 4.04 (m, 2H), 3.96 – 3.90 (m, 1H), 3.78 – 3.63 (m, 3H), 2.55 –2.43 (m, 1H), 2.29 – 2.19 (m, 1H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI)(C19H22F3N8O) [M+H]+的计算值435；实测值 435。
实施例10C：化合物 6-11的制备。
步骤1：6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸甲酯的制备。
在-78℃向二异丙氨基锂(LDA) (32.5 mL, 32.5 mmol)在THF (30 mL)的溶液中，搅拌下逐滴加入在THF (50 mL)中的中间体VA (5.0 g, 27.5 mmol)。该混合物在-78℃下搅拌2小时。然后在-78℃将反应混合物转移到氯甲酸甲酯 (5.2 g, 55 mmol)在THF (50mL)的溶液中，并搅拌3小时。将反应混合物通过饱和氯化铵水溶液(100 mL)终止反应，用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用6％乙酸乙酯/石油醚洗涤，得到6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸甲酯。MS (ESI) (C9H10ClN4O2) [M+H]+的计算值241；实测值 241。
步骤2：(S)-6-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸甲基酯(中间体XI)的制备。
向6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸甲酯 (2.0 g, 8.3 mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (1.58 g, 8.5 mmol)在叔-丁醇(60 mL)中的溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.23 g, 25 mmol)。将得到的混合物在85℃搅拌7小时。然后将反应混合物冷却并在真空下浓缩，用乙酸乙酯(150 mL)稀释，用水(2 x 100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用33%-50%乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到中间体XI。MS (ESI) (C18H27N6O4) [M+H]+的计算值391；实测值391。
步骤3：(S)-3-(8-氨基甲酰基-9-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
向中间体XI (100 mg, 0.256 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中，加入氨水(5 mL)。所得溶液在环境温度下搅拌1小时。所得溶液在真空下浓缩，之后将产物从水中沉淀析出，过滤收集，用水(10 mL)洗涤，得到(S)- 3-(8-氨基甲酰基-9-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。MS (ESI) (C17H26N7O3) [M+H]+的计算值376；实测值 376。
步骤4：(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺的制备。
向(S)-3-(8-氨基甲酰基-9-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (60mg, 0.16 mmol)在二氯甲烷(6 mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(2 mL)。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。所得溶液然后在真空下浓缩，得到(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺TFA。MS (ESI) (C12H18N7O) [M+H]+的计算值276；实测值 276。
步骤5：化合物 6-11的制备。
在0℃向(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺TFA (200 mg,0.54)和三乙胺(161.6 mg, 1.6 mmol)在二氯甲烷(20 mL)的溶液中，逐滴加入环丙烷甲酰氯(16.6 mg, 0.16 mmol)。所得混合物在环境温度下搅拌1小时，之后通过加入水(30 mL)终止反应。所得混合物用二氯甲烷(3 x 20 mL)萃取，将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液。残余物通过制备薄层色谱法纯化，用33％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到化合物6-11。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 – 8.46 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.28– 5.62 (m, 2H), 5.25 – 4.85 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.19 – 3.89 (m, 2H), 3.79– 3.69 (m, 2H), 2.51 – 2.07 (m, 2H), 1.73 – 1.60 (m, 1H), 1.51 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.10 – 1.04 (m, 2H), 0.85 – 0.78 (m, 2H)。MS (ESI) (C16H22N7O2) [M+H]+的计算值344；实测值 344。
实施例11：化合物 6-12的制备。
步骤1：(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-8-甲酸甲酯的制备。
向中间体XI (1 g, 2.56 mmol)在二氯甲烷(8 mL)的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(2 mL)。将所得溶液在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物然后真空浓缩，得到(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-8-甲酸甲酯。MS (ESI) (C13H19N6O2) [M+H]+的计算值291；实测值 291。
步骤2：(S)- 6-(1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酸甲酯(中间体XII)的制备。
向(S)-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-8-甲酸甲基酯 (2.3 g, 粗品)在二氯甲烷(20 mL)的溶液中加入三乙胺(2.56 g, 25 mmol)和环丙烷甲酰氯(293 mg, 2.8mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，之后将其用水(500 mL)终止反应，用二氯甲烷(2 x 500 mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(500mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到(中间体XII)。MS (ESI) (C17H23N6O3) [M+H]+的计算值359；实测值 359。
步骤3：化合物 6-12的制备。
在0℃向(S)-1-环丙基乙胺(237 mg, 2.8 mmol)在二氯甲烷(15 mL)的溶液中，加入三甲基铝的溶液(1.4 mL, 2.0 M的甲苯溶液, 2.8 mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入中间体XII(100 mg, 0.28 mmol)，并将该混合物在环境温度下搅拌24小时。然后在0℃通过加入饱和酒石酸钾钠水溶液(100 mL)将反应终止，将混合物用二氯甲烷(2 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在真空下浓缩滤液，残余物通过制备薄层色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到6-12。1H NMR：(300 MHz, CD3OD) δ 8.30 (m, 1H), 5.00 – 4.80 (m, 1H), 4.66 –4.61 (m, 2H), 4.15 – 3.77 (m, 2H), 3.77 – 3.40 (m, 3H), 2.50 – 2.07 (m, 2H),1.90 – 1.72 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10– 0.95 (m, 1H), 0.90 – 0.80 (m, 4H), 0.60 – 0.42 (m, 2H), 0.42 – 0.27 (m,2H)。MS (ESI) (C21H30N7O2) [M+H]+的计算值412；实测值 412。
实施例12：化合物 6-16的制备。
步骤1：N-叔丁基-6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺的制备。
在-78℃向二异丙氨基锂(550 mg, 5.27 mmol)在四氢呋喃(15 mL)的溶液中，逐滴加入中间体VA(0.8 g, 4.4 mmol)。在-78℃搅拌1.5小时后，加入2-异氰酰-2-甲基丙烷(870 mg, 8.79 mmol, 购自 Accela ChemBio)。在环境温度搅拌1.5小时后，将反应用水(30 mL)终止，用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取，经无水硫酸镁干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱纯化，用10%-30%乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到N-叔丁基-6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺。MS (ESI) (C12H17ClN5O) [M+H]+的计算值282；实测值282。
步骤2：(S)-3-(8-(叔丁基氨基甲酰基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
向N-叔丁基-6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺(400 mg, 1.42 mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (265 mg, 1.42 mmol, 购自 Chengdu Firster PharmaceuticalTechnology)在叔-丁醇(10 mL)的溶液中加入DIEA (550 mg, 4.26 mmol)。在85℃搅拌12小时后，将所得混合物在真空下浓缩，用水(50 mL)稀释，用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到(S)-3-(8-(叔丁基氨基甲酰基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C21H34N7O3) [M+H]+的计算值432；实测值 432。
步骤3：(S)-N-叔丁基-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺的制备。
向(S)-3-(8-(叔丁基氨基甲酰基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (400 mg, 1.42 mmol)在二氯甲烷(10 mL)的溶液中，加入三氟乙酸(2 mL)。在环境温度下搅拌2小时后，将所得混合物在真空下浓缩，用水(5 mL)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至12，将该混合物然后用10% 甲醇/二氯甲烷(5 x 50 mL)萃取，，经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，得到(S)-N-叔丁基-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺。MS (ESI) (C16H26N7O) [M+H]+的计算值332；实测值 332。
步骤-4：化合物 6-16的制备。
向(S)-N-叔丁基-9-乙基-6-(吡咯烷-3-基氨基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺(50 mg,0.15 mmol)在二氯甲烷(3 mL)的溶液中加入三乙胺(48 mg, 0.45 mmol)和环丙烷甲酰氯(20 mg, 0.19 mmol)。在环境温度下搅拌1小时后，将得到的混合物用水(20 mL)稀释，用二氯甲(3 x 20 mL)烷萃取，经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，得到残余物，将其通过反相制备型HPLC [柱：Xbridge Prep C18 5 μm OBD, 19 x 150 mm；流动相：A：水(10mmol/L NH4HCO3), B：乙腈(22%-37%)；流速：30 mL/min；UV检测：220/254 nm]纯化，得到6-16。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 – 8.33 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 4.85 – 4.65(m, 1H), 4.53 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 – 3.85 (m, 1H), 3.73 – 3.30 (m, 3H),2.40 – 2.00 (m, 2H), 1.80 – 1.69 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (t, J = 6.6 Hz,3H), 0.74 – 0.67 (m, 4H)。MS (ESI) (C20H30N7O2) [M+H]+的计算值400；实测值 400。
实施例12B：化合物 6-20的制备。
将化合物6-11 (50 mg, 0.14 mmol)、2-溴吡啶(28 mg, 0.16 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(15.0 mg, 0.01 mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽(xanthene)-4,5-二基)双(二苯基膦) (XantPhos) (17 mg, 0.02 mmol)、和碳酸铯(142 mg, 0.42 mmol)在二噁烷(5 mL)的混合物在110℃搅拌12小时。然后将反应冷却至环境温度，并通过加入水(2 mL)终止反应，用二氯甲烷(3 x 5 mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并过滤。真空浓缩滤液，残余物通过反相制备性 [柱：Xbridge Prep C18 5 μm OBD, 19 x 150 mm；流动相：A：水(10 mM NH4HCO3), B：乙腈；流速：20 mL/min；UV检测：220/254 nm]纯化，得到化合物6-20。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 8.69 – 8.62 (m, 1H), 8.43 – 8.41(m, 2H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 7.24 – 7.20 (m, 1H),4.86 – 4.70 (m, 1H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 – 3.38 (m, 4H), 2.40 –2.00 (m, 2H), 1.81 – 1.70 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.74 – 0.63 (m,4H)。MS (ESI) (C21H25N8O2) [M+H]+的计算值421；实测值 421。
化合物6-2至6-6以类似实施例9的方式制得。
化合物6-13、6-15、和6-17以类似实施例11的方式使用相应的胺制得。
化合物 6-14由中间体XII 制得，其使用实施例10步骤3所述的酰胺形成反应，并用环己胺代替三氟乙胺。
化合物 6-18以类似实施例12的方式使用异氰酰苯代替2-异氰酰(isocyanato)-2-甲基丙烷制得。
化合物 6-19以类似实施例9步骤4的方式由中间体IX和乙胺制得。
化合物 6-21除了使用3-溴吡啶代替2-溴吡啶以类似实施例12B的方式制得。
表6：
表7的化合物实施例
实施例13：化合物 7-1的制备。
步骤1：6-氯-8-(环丙基甲基)-9-乙基-9H-嘌呤的制备。
在室温下将FeCl3∙6H2O (121 mg, 0.446 mmol)添加至2-环丙基乙醛 (150 mg,1.8 mmol)和中间体IAA (308 mg, 1.78 mmol)在DMF (5 ml)的溶液中，在80℃将该混合物在开放空气中剧烈搅拌12小时。然后将混合物用氯化铵水溶液(饱和的, 10 mL)终止反应，并用乙酸乙酯(3 x10 mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残余物通过制备薄层色谱法(用PE：EA=2：1洗脱)纯化，得到6-氯-8-(环丙基甲基)-9-乙基-9H-嘌呤。MS (ESI) (C11H14ClN4) [M+H]+的计算值237；实测值 237。
步骤2：化合物 7-1的制备。
在室温下将DIEA (0.369 ml, 2.112 mmol)添加至6-氯-8-(环丙基甲基)-9-乙基-9H-嘌呤 (100 mg, 0.42 mmol)和 中间体IIIA (以其中性形式)(85 mg, 0.55 mmol)在t-BuOH (6 ml)的溶液中，然后在80℃将混合物搅拌12小时。残余物通过制备型反相HPLC(C-18)纯化，用乙腈/水+ 0.05% NH3洗脱，得到7-1。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.28 (m,1H), 4.90 – 4.78 (m, 1H), 4.29 – 4.23 (m, 2H), 4.28 – 3.62 (m, 4H), 2.88 –2.86 (m, 2H), 2.50 – 2.11 (m, 2H), 1.86 – 1.75 (m, 1H), 1.43 – 1.41 (m, 3H),1.38 – 1.25 (m, 1H), 0.95 – 0.73 (m, 6H), 0.35 – 0.30 (m, 2H)。MS (ESI)(C19H27N6O) [M+H]+的计算值355；实测值 355。
实施例14：化合物 7-11的制备。
步骤1：6-氯-9-乙基-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤的制备。
将中间体IAA (1.5 g, 8.7 mmol)溶解在无水DCM (20 ml)中，加入吡啶(14 ml,17 mmol)，随后加入三氟乙酸酐(3.65 g, 17.4 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后加入另一份三氟乙酸酐(3.65 g, 17.4 mmol)，将该混合物在室温下再搅拌另外4小时。然后加入水(20 ml)，用DCM(2 x20 ml)萃取混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(用PE/EA=70/30洗脱)纯化，得到6-氯-9-乙基-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤。MS (ESI) (C8H7ClF3N4) [M+H]+的计算值,251；实测值 251。
步骤2：化合物 7-11的制备。
在25-mL反应容器中，将6-氯-9-乙基-8-甲基-9H-嘌呤 (50 mg, 0.2 mmol)和中间体III (34 mg, 0.24 mmol)加入到t-BuOH (1 ml)在DIEA(1 ml)的溶液中。将反应混合物在N2气氛下加热到85℃，进行48小时。在此时之后，将混合物冷却至室温，真空除去溶剂。残余物通过反相制备型HPLC[柱：Xbridge Prep C18 10 um OBD, 19*250 mm；流动相：A：水(10mmol NH4HCO3), B：MeCN；流速：30 mL/min；UV检测：214/254 nm]纯化，得到化合物 7-11。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 – 8.41 (m, 1 H), 6.23 – 6.12 (m, 1 H), 5.05 –4.75 (1H, m), 4.43 – 4.38 (m, 2 H), 3.97 – 3.86 (m, 1 H), 3.75 – 3.41 (m, 3H), 2.50 – 2.26 (m, 3 H), 2.26 – 1.90 (m, 1 H), 1.51 – 1.47 (m, 3 H), 1.18 –1.12 (m, 3 H)。MS (ESI) (C15H20 F3N6O) [M+H]+的计算值357；实测值 357。
实施例15：化合物 7-12的制备。
步骤1：6-氯-8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤(中间体XIII)的制备：
将中间体IAA(5 g, 30 mmol)溶解在无水DCM (120 ml)中，加入吡啶(47ml, 58mmol)，随后加入2,2-二氟乙酸酐(10 g, 58 mmol)，在氮气氛下将混合物在25℃搅拌16小时。在此时间后，加入另一份2,2-二氟乙酸酐(10 g, 58 mmol)，将该反应在25℃再搅拌额外4小时，之后真空除去溶剂。然后将残余物重新溶解在DCM(50 ml)和水(40 ml)中，分离各层，将水层用DCM(2 x 40 ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤，在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法(用EA/PE=1/5洗脱)纯化，得到中间体XIII。MS (ESI)(C8H8ClF2N4) [M+H]+的计算值233；实测值 233。
步骤2：(S)-3-((8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将6-氯-8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤(1.0 g, 4.3 mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (0.96 g, 5.1 mmol)加入到t-BuOH (2 ml)和 DIPEA (1ml)的混合物中。将反应混合物加热至85℃，进行30小时。在此时间后，将反应冷却至25℃，并在真空中除去溶剂。将残余物重新溶解在DCM(30 ml)中，用盐水(20 ml)洗涤，减压浓缩。然后将残留物通过硅胶色谱法(用DCM/CH3OH=100/5(v/v)洗脱)纯化，得到(S)-3-((8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C17H25F2N6O2) [M+H]+的计算值383；实测值 383。
步骤3：(S)-8-(二氟甲基)-9-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体XIV)的合成。
向(S)-3-((8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1 g, 3 mmol)在DCM (4 ml) 中的溶液中，加入HCl 二噁烷(2 ml, 4M, 在二噁烷中)，并将混合物在20℃搅拌2小时。然后将混合物冰浴冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取混合物。将有机层分离，真空除去溶剂，得到残余物，将其通过制备的反相HPLC[柱：Xbridge Prep C18 10 um OBD, 19x250 mm；流动相 A：水(10 mM NH4HCO3), B：MeCN；流速：30 mL/min；UV检测：214/254 nm]纯化，得到中间体XIV。MS (ESI) (C12H17F2N6)[M+H]+的计算值283；实测值 283。
步骤4：化合物 7-12的制备。
向1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(30 mg, 0.23 mmol, 购自 Chembridge)在DMF (2ml)的溶液中，加入HATU (100 mg, 0.26 mmol)和 4-甲基吗啉(0.04 ml, 0.4 mmol)。该混合溶液在30℃搅拌15分钟，然后加入中间体XIV (50 mg, 0.17 mmol)，将溶液在30℃搅拌15小时。将混合物冷却，加入水(10 mL)，用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物在减压下蒸发。残余物通过制备型反相HPLC(柱：Xbridge Prep C18, 10 um OBD,19 x 250 mm；流动相 A：水(0.05 % TFA), B：MeCN；流速：30 mL/min；UV检测：214/254 nm)纯化，得到化合物7-12。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 6.84 – 6.70 (m, 1H),5.00 – 4.70 (m, 1H), 4.70 – 4.39 (m, 2H), 4.32 – 3.72 (m, 7H), 2.60 – 2.15(m, 2H), 1.60 – 1.42 (m, 3H)。MS (ESI) (C17H21F2N8O) [M+H]+的计算值391；实测值391。
实施例16：化合物7-22和7-23的制备。
步骤1：(S)- 3-((9-乙基-8-乙烯基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
向微波小瓶中装入中间体VII (100 mg, 0.22 mmol)、PdCl2(dppf)∙CH2Cl2 (18mg, 0.022 mmol)、和磷酸钾(140 mg, 0.66 mmol)。将该管抽真空并用氩气(3x)回填。然后加入充分脱气的二噁烷(1 mL)，随后加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(44.4 µl, 0.262 mmol)和脱气的水(100 µl)。将小瓶盖好并在50℃加热过夜。然后将小瓶冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物经由硅胶色谱法纯化，用0 - 60% [10：1：1：1 EtOAc：MeOH：丙酮：水]/EtOAc洗脱，得到(S)-3-((9-乙基-8-乙烯基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C18H27N6O2) [M+H]+的计算值359；实测值 359。
步骤2：(S)-3-((9-乙基-8-(2-甲氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 和(S)-3-((8,9-二乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在室温下将(S)-3-((9-乙基-8-乙烯基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (85 mg, 0.24 mmol)溶于MeOH (1 ml)，加入甲醇钠(25 wt%，在甲醇中) (1.4 ml, 5.9mmol)。将混合物加盖，并加热至75℃，进行60小时。然后将反应用EtOAc稀释，加入饱和的氯化铵。将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物经由硅胶色谱法纯化，用0 - 30% [10：1：1：1 EtOAc：MeOH：丙酮：水]/EtOAc洗脱，得到(S)-3-((9-乙基-8-(2-甲氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((8,9-二乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：(S)-9-乙基-8-(2-甲氧基乙基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺TFA和(S)-8,9-二乙基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺TFA的制备。
向烧瓶中加入溶于二氯甲烷(400 µL)中的(S)-3-((9-乙基-8-(2-甲氧基乙基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(S)-3-((8,9-二乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(在步骤2中获得)的粗混合物。向其中加入TFA (100 µL, 1.3mmol)。将反应在室温搅拌3小时。然后在真空中除去溶剂，得到TFA盐的粗混合物，其未经进一步纯化用于下一反应。
步骤4：化合物7-22和7-23的制备。
在小瓶中加入(S)-9-乙基-8-(2-甲氧基乙基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺TFA和(S)-8,9-二乙基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺TFA (在步骤3中获得)的混合物、环丙烷甲酸(9.25 µl, 0.116 mmol)、DMF (800 µl)和DIEA (150 µl, 0.86 mmol)。然后加入HATU (47 mg, 0.12 mmol)，将该混合物在室温搅拌16小时。然后加入DMSO (1 ml)，粗混合物通过SFC[Viridis, Fluoro-Phenyl, 21 x 250 (mm), 70 ml/min 流速, 15% MeOH和0.25%二甲基乙胺/CO2]进行纯化，得到7-22 (保留时间3.8分钟)和 7-23 (保留时间4.4分钟)。对于7-22：1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.24 – 8.12 (m, 1H), 7.91 – 7.73 (m,1H), 4.94 – 4.53 (m, 1H), 4.23 – 4.09 (m, 2H), 4.02 – 3.80 (m, 1H), 3.79 –3.72 (m, 2H), 3.71 – 3.43 (m, 2H), 3.38 – 3.28 (m, 1H), 3.28 – 3.21 (m, 3H),3.14 – 3.03 (m, 2H), 2.29 – 1.93 (m, 2H), 1.80 – 1.61 (m, 1H), 1.33 – 1.24(m, 3H), 0.75 – 0.60 (m, 4H)。MS (ESI) (C18H27N6O2) [M+H]+的计算值359；实测值359。对于7-23：1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.30 – 8.08 (m, 1H), 7.88 – 7.67 (m,1H), 4.93 – 4.54 (m, 1H), 4.19 – 4.07 (m, 2H), 4.01 – 3.80 (m, 1H), 3.70 –3.45 (m, 2H), 3.40 – 3.27 (m, 1H), 2.90 – 2.77 (m, 2H), 2.30 – 1.93 (m, 2H),1.79 – 1.62 (m, 1H), 1.36 – 1.21 (m, 6H), 0.75 – 0.60 (m, 4H)。MS (ESI)(C17H25N6O) [M+H]+的计算值329；实测值 329。
实施例17：化合物 7-24的制备。
步骤1：N-(4-氯-6-(乙基氨基)嘧啶-5-基)新戊酰胺的制备。
在0℃将新戊酰氯(220 mg, 1.8 mmol)添加至中间体IAA (300 mg, 1.7 mmol)和三乙胺(352 mg, 3.48 mmol)在DCM (10 ml)的溶液中，将混合物在40℃搅拌16小时。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液(10 mL)终止反应，用二氯甲烷(3 x10 mL)萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到N-(4-氯-6-(乙基氨基)嘧啶-5-基)新戊酰胺。MS (ESI) (C11H18ClN4O) [M+H]+的计算值257；实测值 257。
步骤2：8-叔丁基-6-氯-9-乙基-9H-嘌呤的制备。
在室温将4-甲基苯磺酸(33.5 mg, 0.195 mmol)添加至N-(4-氯-6-(乙基氨基)嘧啶-5-基)新戊酰胺(200 mg, 0.78 mmol)在甲苯(5 ml)的溶液中，将混合物在105℃搅拌18小时。然后将反应混合物冷却并真空浓缩。将所得残余物通过制备薄层色谱法(用PE：EA =4：1洗脱)纯化，得到8-叔丁基-6-氯-9-乙基-9H-嘌呤。MS (ESI) (C11H16ClN4) [M+H]+的计算值239；实测值 239。
步骤3：化合物 7-24的制备。
在室温将DIPEA (0.366 ml, 2.095 mmol)加入到 8-(叔丁基)-6-氯-9-乙基-9H-嘌呤 (100 mg, 0.42 mmol)和(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮 中间体IIIA (以其中性形式) (129 mg, 0.838 mmol)在t-BuOH (6 ml)的溶液中，将混合物在85℃搅拌18小时。然后浓缩反应混合物，残余物通过制备型反相HPLC(C-18)纯化，用乙腈/水+ 0.05%NH3洗脱，得到7-24。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 8.27 (m, 1H), 5.00 – 4.70 (m, 1H),4.49 – 4.44 (m, 2H), 4.20 – 3.57 (m, 4H), 2.50 – 2.10 (m, 2H), 1.86 – 1.70(m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.50 – 1.45 (m, 3H), 1.00 – 0.75 (m, 4H)。MS (ESI)(C19H29N6O) [M+H]+的计算值357；实测值 357。
实施例18：化合物 7-25的制备。
步骤1：3-((6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将中间体IAA (200 mg, 1.2 mmol)和氯化铁(III)六水合物(81 mg, 0.30 mmol)溶解在DMF (1.2 ml)中。然后加入3-(2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (300 mg,1.5 mmol, 获自Synnovator, Inc.)。将混合物加热至75℃，并在开放的小瓶中剧烈搅拌18小时。然后将反应混合物冷却，并在水和EtOAc之间进行分配。将有机层分离，将水层用EtOAc(x 3)进一步萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶进行纯化，用0 - 80% EtOAc/己烷洗脱，得到3-((6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C16H23ClN5O2) [M+H]+的计算值352；实测值 352。
步骤2：(S)-3-((6-((1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将3-((6-氯-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (235 mg,0.668 mmol)和(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮HCl(中间体IIIA) (134 mg,0.701 mmol)悬浮于t-BuOH (3340 µl)中，加入DIEA (760 µl, 4.4 mmol)。将悬浮液加热至85℃过夜。然后将反应冷却，真空除去溶剂。将残余物重新溶解在EtOAc中，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并直接浓缩至硅胶上。然后将残余物通过硅胶色谱法纯化，用10 -100% EtOAc/己烷洗脱，得到(S)-3-((6-((1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) (C24H36N7O3) [M+H]+的计算值470；实测值 470。
步骤3：(S)-(3-((8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮TFA的制备。
将(S)-3-((6-((1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (73 mg, 0.16 mmol)溶于DCM (500 µl)，加入TFA (125 µl)。将反应​​在室温下搅拌6小时，之后加入另一等分的TFA (100 µl)，将反应再搅拌另外1小时，之后真空除去溶剂，得到(S)-(3-((8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮 TFA，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS (ESI)(C19H28N7O) [M+H]+的计算值370；实测值 370。
步骤4：化合物 7-25的制备。
将(S)-(3-((8-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮TFA (47 mg, 0.078 mmol)溶于DCM (0.750 ml)中，加入TEA (0.087 ml,0.624 mmol)，随后加入甲磺酰氯(6.7 µl, 0.086 mmol)。使反应在室温搅拌16小时，之后将混合物在真空中浓缩并再溶解于DMSO中，通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化，得到(S)环丙基(3-(9-乙基-8-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮，为TFA盐。然后将该盐溶解在MeOH中，并通过1g SiliaPrepTM 硅-碳酸盐筒洗脱，之后将其从MeOH和水的混合物中冻干，得到7-25。1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.29 – 8.05 (m, 1H), 7.82 – 7.65 (m, 1H), 4.93– 4.58 (m, 1H), 4.19 – 4.11 (m, 2H), 4.09 – 3.48 (m, 8H), 3.23 – 3.09 (m,3H), 3.03 – 2.96 (m, 3H), 2.33 – 1.88 (m, 2H), 1.82 – 1.60 (m, 1H), 1.31 –1.25 (m, 3H), 0.76 – 0.61 (m, 4H)。MS (ESI) (C20H30N7O3S) [M+H]+的计算值448；实测值 448。
实施例19：化合物 7-27的制备。
在冰浴下，向氮杂环丁烷(10 µL, 0.2 mmol)在1 mL DCM中的溶液中加入TEA (50µL, 0.35 mmol)。然后将溶于200 µL DCM中的三光气(21 mg, 0.071 mmol)加入到该溶液中。将反应在0℃搅拌30分钟，之后将其升温至室温并搅拌2小时。将溶液然后冷却至0℃，然后加入TEA (50 µL, 0.35 mmol)和中间体XIV (50 mg, 0.18 mmol)在DCM中的溶液。将反应在0℃搅拌30分钟，之后将其升温至室温并搅拌16小时。将反应然后通过加入饱和碳酸氢钠终止，将有机层分离并真空浓缩。然后将残留物通过硅胶色谱法纯化，用0-10%甲醇/DCM洗脱，得到化合物7-27。1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.46 (宽s, 1H)；6.81 (t, J = 52.5Hz, 1H)；5.90 (宽s, 1H)；4.86 (宽s, 1H)；4.45(q, J = 7.3 Hz, 2H)；4.10 – 3.94 (m,4H)；3.79 (dd, J=10.5, 5.8 Hz, 1H) ；3.63 – 3.46 ( m, 2H)；3.40 (dd, J = 11.2,4.1 Hz, 1H)；2.35 – 2.19 ( m, 3H)；2.15 – 1.93 (m, 1H)；1.51( t, J = 7.3 Hz,3H)；MS (EI) C16H22F2N7O [M+H]+的计算值366；实测值366。
化合物7-2至7-7以类似实施例13的方式使用相应的醛和中间体III 或中间体IIIA制得。
化合物7-8以类似实施例13的方式制得，其中除了在第一步骤中通过向反应容器中加入1,1,2-三甲氧基乙烷(4当量)和催化剂量的4-甲基苯磺酸，并在DMF：乙醇的4：1 混合物中进行第一步骤，以原位制备醛。
化合物 7-9以类似实施例4D (表3)的方式使用环丙基硼酸代替4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸制得。
化合物 7-10以类似实施例4E步骤3(表3中)的方式使用环丙基硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑制得。
化合物7-13和7-14以类似实施例15步骤2的方式分别使用中间体III和IIIA制得。
化合物7-15、7-16、和7-19以类似实施例15使用相应的酸制得。
化合物7-17和7-18以类似实施例15的方式，使用反式和顺式的3-甲氧基环丁烷甲酸的混合物制得。由此获得的混合物通过手性SFC [Chiralpak, IA, 21 x 250 (mm), 70ml/min 流速, 25% MeOH/CO2]分离，得到化合物7-17 (保留时间3.2分钟)和 7-18 (保留时间4.6分钟)。
化合物7-20和7-21以类似实施例15的方式，使用外消旋螺[2.4]庚烷-1-甲酸制得。由此获得的混合物通过手性SFC [Chiralpak AD-H, 21 x 250 (mm), 70 ml/min, 20%MeOH/CO2]分离，得到7-20 (保留时间3.6分钟)和 7-21 (保留时间4.8分钟)。
化合物 7-26以类似实施例7的方式，使用碳酸铯代替碳酸钾和DMF代替N-甲基吡咯烷酮，由中间体VIX和2-溴吡啶制得。
化合物 7-28以类似实施例19的方式，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替氮杂环丁烷制得。
表7：
表8的化合物实施例。
实施例19A：化合物 8-1的制备。
将(S)-环丙基(3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体VI) (0.050 g, 0.12 mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇 (0.013 g, 0.15 mmol)、三乙胺(1.0mL, 7.1 mmol)和 t-BuOH (2.0 mL)的混合物在密封管中加热至100℃，进行15小时。然后将反应冷却，在真空中浓缩，并将残余物用制备薄层色谱法(硅胶, DCM：MeOH =5：1)进行纯化，得到化合物8-1。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15-8.14 (m, 1 H), 4.84-4.58 (m, 2H), 4.37-3.55 (m, 10 H), 2.47-1.74 (m, 5 H), 1.41-1.37 (m, 3 H), 0.95–0.79(m, 4 H)。MS (ESI) C19H28N7O2 [M+H]+的计算值386；实测值 386。
实施例19B：化合物 8-4的制备。
向微波小瓶中加入(S)-环丙基(3-((9-乙基-8-碘-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体VI) (0.023 g, 0.054 mmol)、N,2-二甲基丙-1-胺(0.019 mg, 0.22mmol)、氟化钾(0.032 g, 0.54 mmol)和 DMSO (0.36 mL)。将该反应小瓶密封并在100℃加热10小时。然后将反应混合物冷却，通过注射器式滤器，之后将其直接通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化，得到化合物8-4，为TFA盐。1H NMR(499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.21 – 7.85 (m, 1H), 4.88 – 4.53 (m, 2H),4.21 – 4.09 (m, 2H), 4.04 – 3.30 (m, 6H), 3.23 – 3.12 (m, 2H), 3.08 – 2.98(m, 3H), 2.32 – 1.61 (m, 4H), 1.38 – 1.28 (m, 3H), 0.93 – 0.82 (m, 6H), 0.81– 0.57 (m, 4H)。MS (ESI) C20H32N7O [M + H]+的计算值 386，实测值386。
实施例19C：化合物 8-5的制备。
向中间体VI (50 mg, 0.12 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)的溶液中，加入苯酚(17 mg, 0.18 mmol)和碳酸铯(76 mg, 0.23 mmol)。将所得混合物在100℃搅拌12小时。然后将反应混合物冷却，用水(50 mL)终止反应，之后将反应混合物用二氯甲烷(3 x 25mL)萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸镁干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将其通过反相制备型HPLC[柱：Xbridge Prep C18 5 μm OBD, 19 x 150 mm；流动相：A：水(10mM NH4HCO3), B：乙腈(22% - 40%)；流速：20 mL/min；UV检测：220/254 nm]纯化，得到化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO – d 6) δ 8.22 (m, J = 3.9 Hz, 1H), 7.64 – 7.56 (m,1H), 7.49 – 7.39 (m, 4H), 7.29 – 7.25 (m, 1H), 4.82 – 4.61 (m, 1H), 4.14 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 – 3.75 (m, 1H), 3.63 – 3.20 (m, 3H), 2.22 – 1.90 (m,2H), 1.79 – 1.65 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 – 0.66 (m, 4H)。MS(ESI) (C21H25N6O2) [M+H]+的计算值393；实测值 393。
实施例19D：化合物 8-7的制备。
将丙-2-醇 (2 mL)和钠 (27 mg, 1.20 mmol)的混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入中间体VI (100 mg, 0.24 mmol)。将得到的混合物在40℃搅拌5小时。将所得混合物冷却，用水(50 mL)终止反应，之后将反应混合物用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将其通过反相制备型HPLC [柱：Xbridge Prep C18 5 μm OBD, 19 x 150 mm；流动相：A：水(10 mM NH4HCO3), B：乙腈(22% - 40%)；流速：20 mL/min；UV检测：220/254 nm]纯化，得到化合物8-7。1H NMR(400 MHz, DMSO – d 6) δ 8.11 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.90 – 4.60(m, 1H), 3.99 – 3.82 (m, 3H), 3.67 – 3.50 (m, 2H), 3.40 – 3.25 (m, 1H), 2.31– 1.90 (m, 2H), 1.77 – 1.67 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.24 (t, J =7.2 Hz, 3H), 0.71 – 0.67 (m, 4H)。MS (ESI) (C18H27N6O2) [M +H ]+的计算值359.2；实测值 359。
化合物8-2和8-3以类似实施例19A的方式使用相应的胺制得。
化合物 8-6以类似实施例19C的方式，使用3-氟-4-甲氧基苯酚代替苯酚制得。
化合物 8-8以类似实施例19C的方式，使用4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑代替苯酚制得。
表8：
表9的化合物实施例
实施例20：化合物 9-1的制备。
步骤1：6-氯-N4-丙基嘧啶-4,5-二胺的制备。
将4,6-二氯嘧啶-5-胺(3.0 g, 18.3 mmol)和丙-1-胺(2.7 g, 45.7 mmol)在IPA(20 mL)和水(10 mL)中的混合物在80℃加热16小时。然后将反应混合物冷却并减压浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(用5% MeOH/DCM洗脱)纯化，得到6-氯-N4-丙基嘧啶-4,5-二胺。MS (ESI) (C7H12ClN4) [M+H]+的计算值187；实测值 187。
步骤2：6-氯-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-丙基-9H-嘌呤的制备。
在室温下向6-氯-N4-丙基嘧啶-4,5-二胺(600 mg, 3.2 mmol)和 6-甲基烟醛(1.3 g, 9.6 mmol)在DMF (10 mL)的溶液中，缓慢加入FeCl3.6H2O (216 mg, 0.8 mmol)。在空气气氛下将所得混合物在80℃加热16小时。然后将反应冷却，通过加入水(10 mL)终止反应，并将得到的混合物用DCM(10 mL x 3)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(用10% MeOH/DCM洗脱)纯化，得到6-氯-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-丙基-9H-嘌呤。MS (ESI) (C14H18N6) [M+H]+的计算值305；实测值 305。
步骤3：化合物 9-1的制备。
将6-氯-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-丙基-9H-嘌呤 (200 mg, 0.65mmol)和中间体III (373 mg, 2.62 mmol)加入到t-BuOH：DIPEA (1：1, 4 mL)的混合物中。在氮气气氛下将反应混合物加热至80℃，进行36小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压蒸发溶剂。残余物通过反相制备型HPLC (流动相；A：水(10 mM NH4HCO3), B：MeCN)纯化，得到9-1。1H NMR (400 MHz, DMSO –d 6 ) δ 8.25 (s, 1 H), 7.81 – 7.90 (m, 2 H), 5.00– 4.60 (s, 1 H), 4.25 – 4.10 (m, 4 H), 3.85 – 3.30 (m, 5 H), 2.50 (s, 3H),2.30 – 1.95 (m, 4 H), 1.15 – 1.25 (m, 2 H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.95(q, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.75 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。MS (ESI) (C21H31N8O) [M+H]+的计算值411；实测值 411。
实施例21：化合物 9-5的制备。
步骤1：6-氯-5-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺的制备。
在0℃向4,6-二氯-5-硝基嘧啶 1 (2.0 g, 10.3 mmol)、TEA (2.87 mL, 20.6mmol)和 THF (40 mL)的混合物中，逐滴加入在THF (4 mL)中的2,2,2-三氟乙胺(0.92 g,9.3 mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。然后减压蒸发混合物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10-25% EtOAc/石油醚洗脱，得到6-氯-5-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺。MS (ESI) (C6H5ClF3N4O2) [M+H]+的计算值257；实测值 257。
步骤2：6-氯-N4-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4,5-二胺的制备。
将6-氯-5-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4-胺(1.3 g, 5.1 mmol)、氯化锡(II)二水合物 (5.72 g, 25.3 mmol)和乙醇(40 mL)的混合物加热至回流1小时。将混合物冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液(300 mL)终止反应。然后用EtOAc(3 x 150 mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(1 x 100 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法纯化，用10-17％EtOAc/石油醚洗脱，得到6-氯-N4-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4,5-。MS (ESI) (C6H7ClF3N4) [M+H]+的计算值227；实测值 227。
步骤3：6-氯-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤的制备。
将-氯-N4-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-4,5-二胺3 (220 mg, 0.97 mmol)溶于DMF (5mL)中，用氯化铁(III)六水合物(79 mg, 0.29 mmol)处理，接着用2-甲基嘧啶-5-甲醛(166mg, 1.36 mmol)处理。在充分搅拌下将反应混合物加热至85℃，进行18小时，同时用空气通过反应混合物鼓泡。然后将混合物冷却，用DCM(30 mL)稀释，用盐水(1 x 20 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂。残余物通过柱色谱法纯化，用50％EtOAc/石油醚洗脱，得到 6-氯-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9-(2, 2, 2-三氟乙基)-9H-嘌呤。MS (ESI)(C12H9ClF3N6) [M+H]+的计算值329；实测值 329。
步骤4：化合物 9-5的制备。
将(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(环丙基)甲酮(中间体IIIA)(以其中性形式)(80mg, 0.52 mmol)、6-氯-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤 (48 mg,0.146 mmol)、DIEA (0.10 mL, 0.57 mmol)和t-BuOH (8 mL)的混合物在85℃加热12小时。然后将混合物冷却并减压蒸发溶剂。残余物通过反相制备型HPLC(流动相；A：水(10mMNH4HCO3), B：MeCN)纯化，得到化合物9-5。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 2H),8.48 (m, 1H), 6.10 – 5.95 (m, 1H), 5.04 – 4.88 (m, 3H), 4.18 – 3.62 (m, 4H),2.87 (s, 3H), 2.46 – 2.38 (m, 1H), 2.35 – 2.07 (m, 1H), 1.66 – 1.58 (m, 1H),1.04 – 1.02 (m, 2H), 0.85 – 0.70 (m, 2H)。MS (ESI) (C20H22F3N8O) [M+H]+的计算值447；实测值 447。
化合物9-2至9-4以 类似实施例20的方式使用相应的胺制得。
表9：
表10的化合物实施例
实施例22：化合物 10-1的制备。
向(S)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体II) (以其中性形式)(100 mg, 0.3 mmol)在DCM (3 mL)的溶液中，加入丙醛(35 mg, 0.6 mmol)和乙酸(0.2 mL)。在氮气气氛下将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(127 mg, 0.6 mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。然后将反应用水(10 mL)稀释，用EtOAc(10 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物通过反相制备型HPLC(流动相；A：水(10 mM NH4HCO3), B：MeCN)纯化，得到10-1。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.14 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.6 Hz,2H), 3.70 (s, 3 H), 3.20 – 3.21 (m, 1H), 2.95 – 3.05 (m, 1H), 2.80 – 2.85 (m,1H), 2.57 – 2.67 (m, 2 H), 2.50 – 2.25 (m, 6 H), 1.78 – 1.81 (m, 1 H), 1.40 –1.52 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。MS (ESI)(C19H29N8) [M+H]+的计算值369；实测值 369。
实施例23：化合物 10-2的制备。
步骤1： (5-异丙基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯的制备。
向外消旋- 5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯(150 mg, 0.7 mmol)在DCM(10 ml)的溶液中加入乙酸(1滴)和 丙-2-酮 (0.25 mL, 3.4 mmol)。将混合溶液搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(450 mg, 2.1 mmol)，并将该溶液搅拌15小时。然后将混合物冷却，加入水(10 mL)，将该混合物用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。将合并的有机级分在减压下蒸发，得到外消旋- (5-异丙基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤MS (ESI) (C14H27N2O2) [M+H]+的计算值255；实测值 255。
步骤2：5-异丙基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺甲酮的制备。
向外消旋- (5-异丙基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯(150 mg,0.59 mmol)在DCM (4 ml)中的溶液中加入TFA (1 ml)。混合溶液在20℃搅拌2小时。然后将混合物冷却，加入水(10 mL)，并将该混合物用二氯甲烷(2 x 10 mL)萃取。将合并的有机级分在减压下蒸发，得到5-异丙基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺甲酮，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS (ESI) (C9H19N2) [M+H]+的计算值155；实测值 155。
步骤3：化合物 10-3的制备。
向中间体II在t-BuOH (1 ml)和 DIEA (3 ml)中的溶液中加入5-异丙基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺(130 mg, 0.84 mmol)。将混合溶液在100℃下搅拌15小时。然后将混合物冷却，加入水(10 mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(2 x 10 mL)萃取。将合并的有机级分在减压下蒸发。残余物通过反相制备型HPLC[柱：Xbridge Prep C18 10 um OBD, 19 x 250mm；流动相 A：水(10 mM NH4HCO3), B：MeCN；流速：30 mL/min；UV检测：214/254 nm]纯化，得到化合物10-3。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 4.73 (宽s,1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 – 3.36 (m, 1H), 2.95 – 2.90 (m, 1H), 2.86– 2.79 (m, 4H), 2.73 – 2.68 (m, 1H), 2.57 – 2.48 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.20 – 1.14 (m, 6H), 0.97 – 0.57 (m, 4H)。MS (ESI) (C21H29N8) [M+H]+的计算值393；实测值 393。
化合物 10-2以类似实施例23的方式使用相应的酮制得。
表10：
表11的化合物实施例
实施例24：化合物 11-1的制备。
步骤1：8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-((S)-哌啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备。
向化合物1-17 (300 mg, 0.68 mmol)在DCM (4 mL)的溶液中加入TFA (1 mL)。所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应用水(10 mL)洗涤，用EA (10 mL)萃取。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-((S)-哌啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS (ESI) (C17H25N8)[M+H]+的计算值341；实测值 341。
步骤2：化合物 11-1的制备。
向8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-((S)-哌啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(50 mg, 0.15 mmol)在DCM (3 mL)的溶液中，加入乙磺酰氯(38 mg, 0.3 mmol)和 TEA(46 mg, 0.45 mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。然后将反应用水(10 mL)洗涤，用EtOAc(10 mL)萃取。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过反相制备型HPLC(流动相；A：水(10 mM NH4HCO3), B：MeCN)纯化，得到化合物11-1。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.28 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 4.29 – 4.24 (m, 3 H), 3.82 – 3.78 (m,4 H), 3.52 – 3.48 (m, 1 H), 3.18 – 3.00 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 2.10 – 1.95(m, 2 H), 1.80 – 1.70 (m, 2 H), 1.50 – 1.45 (m, 3 H), 1.35 – 1.30 (m, 3 H)。MS(ESI) (C19H29N8O2S) [M+H]+的计算值433；实测值 433。
表11：
表12的化合物实施例。
实施例24A：化合物 12-1的制备。
步骤1：(3S)-3-(8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备。
在密封管中将中间体I (0.77 g, 2.8 mmol)和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50 g, 2.5 mmol)在t-BuOH (5.0 mL)和 TEA (10 mL)中的溶液在110℃搅拌72小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，加入水(10 mL)，该混合物用EtOAc(10 mL)萃取。然后将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。粗残余物然后通过硅胶色谱法(乙酸乙酯：DCM = 1：1)纯化，得到(S)-3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI) C22H33N8O2 [M+H]+的计算值441；实测值 441。
步骤2：8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-((S)-哌啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺的制备。
向(S)-3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.30 g, 0.68 mmol)在DCM (4.0 mL) 中的溶液中加入TFA (1.0 mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将反应用水(10 mL)洗涤，将水层用乙酸乙酯(10 mL)萃取。将合并的有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到 8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-((S)-哌啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺。MS (ESI) C17H25N8[M+H]+的计算值341；实测值 341。
步骤3：化合物 12-1的制备。
向8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-((S)-哌啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.050 g, 0.15 mmol)在DCM (3.0 mL) 中的溶液中，加入 异氰酰乙烷(0.022 mg,0.30 mmol)和 TEA (0.046 g, 0.45 mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌15小时。然后将反应用水(10 mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(10 mL)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：10 mM NH4HCO3改性剂)纯化，得到化合物12-1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 4.40– 4.24 (m, 3 H), 4.07 – 3.95 (m, 1 H), 3.90 – 3.75 (m, 4 H), 3.25 – 3.00 (m,4 H), 2.55 (s, 3 H), 2.20 – 2.10 (m, 1H), 1.90 – 1.82 (m, 1 H), 1.80 – 1.57(m, 2 H), 1.47 (m, 3 H), 1.07 (s, 3 H)。MS (ESI) C20H30N9O [M+H]+的计算值412；实测值 412。
实施例24B：化合物 12-2的制备。
向(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体IIA) (以其中性形式)(0.050 g, 0.15 mmol)和 1-异氰酰-2-甲氧基乙烷(0.016 mg,0.15 mmol)在DCM (20 mL)的溶液中加入TEA (0.060 mL, 0.40 mmol)。将反应在环境温度下搅拌3小时。然后将反应用H2O (10 mL)终止。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：10 mM NH4HCO3改性剂)纯化，得到化合物12-2。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.13 (s, 2H), 8.35 (s,1H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.66 –3.32 (m, 10 H), 2.82 (s, 3H),2.40-2.15 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS(ESI) C20H28N9O2 [M+H]+的计算值426；实测值 426。
实施例24C：化合物 12-6的制备。
向环丙胺(0.018 g, 0.31 mmol)在DCM (5.0 mL)和 TEA (0.070 ml, 0.50mmol)的溶液中加入 碳酸双(三氯甲基)酯(0.90 g, 0.10 mmol)。将混合溶液在20℃下搅拌0.5小时，然后加入(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体IIA, 以其中性形式) (0.049 g, 0.15 mmol)。然后将反应在室温搅拌15小时。然后在减压下蒸发溶液，将粗残留物通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：10 mMNH4HCO3改性剂) 纯化，得到(S)-N-环丙基-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酰胺(化合物12-6)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.13 (s, 2H),8.35 (s, 1H), 4.94 – 4.91 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 – 3.74 (m,1H), 3.60 –3.40 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.59 – 2.52 (m, 1H), 2.40 – 2.31 (m,1H), 2.17 – 2.09 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 – 0.64 (m, 2H), 0.52– 0.47 (m, 2H)。MS (ESI) C20H26N9O [M+H]+的计算值408；实测值 408。
实施例24D：化合物 12-11的制备。
步骤1：(S)-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮的制备。
将(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐(中间体IIA)(0.25 g, 0.63 mmol)连同1,1′-羰二咪唑(0.23 g, 1.4 mmol)和THF (3.0mL)一起加入到20 mL微波小瓶中。然后加入DIEA (0.36 mL, 2.1 mmol)，将反应混合物加热至75℃，进行12小时。然后将反应混合物真空浓缩并直接装载到50g硅胶柱上，用0 - 10%MeOH/DCM 洗脱，得到(S)-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮。MS (ESI) C20H23N10O [M+H]+的计算值419；实测值 419。
步骤2：(S)-1-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(ium)(中间体XV)的制备。
向圆底烧瓶中装入(S)-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮 (0.21 g, 0.50 mmol)和乙腈 (2.0 mL)，随后加入碘甲烷(0.13 mL, 2.0 mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。然后将反应物减压浓缩，得到(S)-1-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(中间体XV)。MS (ESI) C21H25N10O+ [M]+的计算值433；实测值433。
步骤3：化合物 12-11的制备。
向反应容器中加入(S)-1-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(中间体XV) (0.030 g, 0.069 mmol)和 3,3-二甲基吡咯烷盐酸盐(0.0094 mg, 0.069 mmol)、DMA (0.50 mL)和DIEA (0.024 mL, 0.14mmol)。将反应混合物加热至55℃，进行12小时。然后将反应用DMSO(0.50 mL)稀释，并直接通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化，得到N-{(3S)-1-[(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺，为TFA盐。1H NMR (499 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 2H), 8.61 – 8.43 (宽s, 1H),8.39 – 8.32 (宽s, 1H), 4.71 – 4.57 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.67 – 3.60 (m,1H), 3.53 – 3.41 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.02 (q, J = 9.9, 2H), 2.74 (s, 3H),2.19 – 2.07 (m, 1H), 2.07 – 1.96 (m, 1H), 1.57 (t, J = 7.1, 2H), 1.30 (t, J =7.2, 3H), 1.00 (s, 6H)。MS (ESI) C23H32N9O [M+H]+的计算值450；实测值450。
实施例24E：化合物 12-19的制备。
将聚苯乙烯结合的DMAP (0.19 g, 0.30 mmol)连同异氰酸异丙酯(0.0090 g,0.10 mmol)一起加入到2打兰小瓶中。加入(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐(中间体IIA) (0.032 g, 0.08 mmol)在DMF (1.5 ml)中的溶液，密封小瓶，将其内容在环境温度下反应过夜。然后将反应混合物过滤，用DMSO(1.5mL)洗涤。将收集的滤液通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化，得到(R)-3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-N-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺(化合物12-19)，为TFA盐。1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 2H),8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.72 – 4.57 (m, 1H), 4.27 (q, J = 6.8, 2H), 3.76– 3.18 (m, 5H), 2.95 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.18 – 1.96 (m, 2H), 1.27 (t, J =7.2, 3H), 1.01 (dd, J = 3.8, 6.5, 6H)。MS (ESI)C20H28N9O [M+H]+的计算值410；实测值410。
实施例24F：化合物 12-26的制备。
向(S)-9-乙基-N-(吡咯烷-3-基)-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体IIC) (0.20 g, 0.53 mmol)在四氢呋喃(20 mL)的溶液中，加入三乙胺(0.080 g,0.80 mmol)和氯甲酸 4-硝基苯基酯 (0.11 g, 0.58 mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。然后将反应混合物转移到密封管中，加入三乙胺(0.43 g, 4.2 mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(246 g, 2.7 mmol)，并在50℃下搅拌16小时。将反应混合物通过加入水(100mL)终止反应，用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并过滤。在真空下浓缩滤液，得到残余物，将其经制备性薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇= 30：1)纯化，得到化合物12-26。1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21 (m, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 8.0 and 1.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (br, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.71 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 – 3.83 (m, 4H), 3.63 – 3.57(m, 1H), 3.52 – 3.49 (m, 1H), 3.32 – 3.27 (m, 2H), 2.17 – 2.08 (m, 4H), 1.41(t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) C21H24F3N8O [M+H]+的计算值461；实测值 461。
化合物12-3至12-5、和12-7至12-9以类似实施例24C所述的方式使用中间体IIA和相应的胺制得。
化合物12-10和12-12至12-15以类似实施例24D所述的方式使用中间体XV和相应的胺制得。
化合物12-16至12-18和12-20至12-25以类似实施例24E所述的方式使用中间体IIA和相应的异氰酸酯制得。
化合物 12-27以类似实施例24F所述的方式使用中间体X和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐制得。
表12：
表13的化合物实施例
实施例24G：化合物 13-2的制备。
将氯甲酸甲酯(0.0090 g, 0.10 mmol)直接测量到反应容器中。然后将(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺二盐酸盐(中间体IIA) (0.029g, .073 mmol)在DMF (1.0 mL)中的溶液连同三乙胺(0.025 ml, 0.18 mmol)一起加入到反应小瓶中。密封小瓶，将其内容物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，用DMSO(1.0 mL)洗涤。滤液通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化，得到化合物13-2，为TFA盐。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 2H), 8.45 (s,1H), 8.31 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1, 2H), 3.70 – 2.93 (m, 7H),2.71 (s, 3H), 2.21 – 1.93 (m, J = 40.9, 46.2, 2H), 1.27 (t, J = 7.2, 3H)。MS(EI)C18H23N8O2 [M+H]+的计算值383；实测值383。
实施例24H：化合物 13-11的制备。
向3-(二甲基氨基)丙-1-醇 (0.038 g, 0.37 mmol)和三乙胺(0.062 g, 0.62mmol)在四氢呋喃(5.0 mL)的混合物中加入氯甲酸4-硝基苯基酯 (0.075 g, 0.37 mmol)。搅拌1小时混合物，然后向反应混合物中，加入在1,2-二氯乙烷(1.0 mL)中的将(S)-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺(中间体IIA ) (以其中性形式)(0.10 g, 0.31 mmol)。将反应在70℃​​搅拌12小时。然后将反应冷却并真空浓缩。由此得到的残余物经反相制备型HPLC(30：70～70：30 乙腈：水：10 mM NH4HCO3改性剂)纯化，得到化合物13-11。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ 9.13 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 5.00 –4.60 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 – 4.12 (m, 2H), 3.85 – 3.48 (m,4H), 2.83 (s, 3H), 2.50 – 2.30 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H),2.17 –2.14 (m, 1H), 1.95 – 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 3H)。MS (ESI) C22H32N9O2 [M+H]+的计算值454；实测值 454。
化合物13-1和13-3至13-10以类似实施例24G所述的方式使用相应的氯甲酸酯制得。
表13：
表14的化合物实施例
实施例25：化合物 14-1的制备。
步骤1：4-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-2-酮的制备。
将中间体I (100 mg, 0.36 mmol)、4-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐(60 mg, 0.43mmol)、TEA ( 1.0 mL)和 t-BuOH (1.0 mL)的混合物加热至100℃，进行48小时，之后真空浓缩反应溶液。将残余物通过制备薄层色谱法(硅胶，用DCM：MeOH = 10 ：1洗脱)进行纯化，得到4-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-2-酮。MS (ESI) (C16H21N8O) [M+H]+的计算值341；实测值 341。
步骤2：化合物 14-1的制备。
向4-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-2-酮 (30 mg, 0.088 mmol)和 THF (2 mL)的混合物中加入叔丁醇钾(20 mg, 0.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，之后加入1-碘丙烷(30 mg, 0.18 mmol)，将所得混合物在室温搅拌15小时。然后加入水(5 mL)，将反应混合物用EtOAc(3 x 5 ml)萃取，将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。如此得到的残余物通过制备薄层色谱法(硅胶，用DCM ：MeOH = 10：1洗脱)，得到14-1。1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.81 (s, 1 H), 4.95 – 4.80 (m, 1 H) 4.19 – 4.13 (m, 2H), 3.88 – 3.83 (m,1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 – 3.35 (m, 1 H), 3.22 – 3.19 (m, 2H), 2.88 – 2.84 (m,1H), 2.48 – 2.46 (m, 4H), 1.52 – 1.47 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.82(t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) (C19H27N8O) [M+H]+的计算值383；实测值 383。
实施例26：化合物 14-3的制备。
在氢气气氛下将化合物14-2 (5 mg, 0.01 mmol)、10% Pd/C (2 mg)、和MeOH (5ml)的混合物在室温搅拌15小时，此后将其过滤和真空浓缩，得到化合物14-3。1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.12 – 4.98 (m, 1H) 4.29 – 4.23(m, 2H), 3.95 – 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53 – 3.48 (m, 1H), 3.16 – 3.12(m, 2H), 3.00 – 2.90 (m, 1H), 2.65 – 2.45 (m, 4H), 1.99 – 1.89 (m, 1H), 1.46(t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94 – 0.90 (m, 6H)。MS (ESI) (C20H29N8O) [M+H]+的计算值397；实测值 397。
实施例27：化合物 14-6的制备
步骤1：(1-(环丙基甲基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮的制备。
在0℃向5-硝基吡啶-2-醇 (2 g, 14 mmol, 购自 Beijing Wisdom Chemical.Co. Ltd.)在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中的溶液中，分份加入氢化钠(571 mg, 60%，在矿物油中, 14.3 mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入(溴甲基)环丙烷(1.9 g, 14 mmol, 购自Sichuan Weibo Science and Technology Co. Ltd.)。将混合物在60℃搅拌15小时。该反应混合物然后用水(100 mL)终止反应，用乙酸乙酯(3 x 80 mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用2％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到1-(环丙基甲基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮。MS (ESI) (C9H11N2O3) [M+H]+的计算值195；实测值 195。
步骤2：5-氨基-1-(环丙基甲基)哌啶-2-酮的制备。
向1-(环丙基甲基)-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.5 g, 7.7 mmol)在甲醇(50 mL)中的溶液中加入Pd/C (300 mg)。在氢气气氛下，将反应混合物在环境温度下搅拌50小时，此后过滤溶液。将滤液在真空下浓缩，得到5-氨基-1-(环丙基甲基)哌啶-2-酮。MS (ESI)(C9H16N2O) [M+H]+的计算值169；实测值 169。
步骤3：化合物 14-6的制备。
向5-氨基-1-(环丙基甲基)哌啶-2-酮 (600 mg, 3.6 mmol)和中间体IA (500mg, 1.8 mmol)在叔丁醇(10 mL)中的混合物中，加入DIEA (706 mg, 5.47 mmol)。将反应混合物在85℃搅拌12小时，之后将其在减压下浓缩。将残余物重新溶解在水(100 mL)中，用二氯甲烷(3 x 80 mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到产物混合物，将其通过制备型手性HPLC使用下列条件分离：柱：Chiralpak AD-H (SFC1), 4.6 x 150 cm；流动相：0.1%二乙胺/甲醇，得到化合物14-6(保留时间2.27分钟)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (s, 2H),8.32 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 –3.47 (m, 1H), 3.44 – 3.32 (m, 1H), 3.26 – 3.24 (m, 1H), 3.10 – 3.03 (m, 1H),2.74 (s, 3H), 2.43 – 2.38 (m, 2H), 2.10 – 1.90 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz,3H), 1.00 – 0.85 (m, 1H), 0.41 – 0.37 (m, 2H), 0.20 – 0.15 (m, 2H)。MS (ESI)(C21H27N8O) [M+H]+的计算值407；实测值 407。
实施例28：化合物 14-7的制备。
步骤1：3-(二苄基氨基)环己酮的制备。
向环己-2-烯酮(25 g, 0.26 mol)在二苄基胺(51 g, 0.26 mol)的溶液中加入三(硝基氧基)铋(tris(nitrooxy) bismuthine)(15 g, 0.04 mol)。将所得混合物在环境温度下搅拌15小时。然后通过加入水(500 mL)将反应终止，将混合物用二氯甲烷(3 x 500mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用3％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到3-(二苄基氨基)环己酮。MS (ESI)(C20H24NO) [M+H]+的计算值294；实测值 294。
步骤2：3-(二苄基氨基)环己酮肟的制备。
向3-(二苄基氨基)环己酮(7 g, 0.02 mol)在乙醇(100 mL)中的溶液中，加入盐酸羟胺(3.0 g, 0.043 mol)和乙酸钠(4 g, 0.05 mol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。然后通过加入水(50 mL)将反应终止，用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用3％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到3-(二苄基氨基)环己酮肟。MS (ESI) (C20H25N2O) [M+H]+的计算值309；实测值 309。
步骤3：6-(二苄基氨基)氮杂环庚烷-2-酮的制备。
将2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(2.08 g, 11.4 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中的溶液在环境温度下搅拌1小时，然后在0℃加入在N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中的3-(二苄基氨基)环己酮肟(3.5 g, 11 mmol)。在环境温度下搅拌12小时后，通过加入水(100 mL)将反应终止，用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，并过滤。浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用2％二氯甲烷/甲醇洗脱，得到6-(二苄基氨基)氮杂环庚烷-2-酮以及异构体4-(二苄基氨基)氮杂环庚烷-2-酮的混合物，将其未经进一步纯化进行下一步骤。MS (ESI) (C20H25N2O) [M+H]+的计算值309；实测值 309。
步骤4：1-(环丙基甲基)-6-(二苄基氨基)氮杂环庚烷-2-酮的合成。
在0℃向6-(二苄基氨基)氮杂环庚烷-2-酮和4-(二苄基氨基)氮杂环庚烷-2-酮的混合物(300 mg, 0.97 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液中加入氢化钠(60 mg,1.5 mmol)。搅拌30分钟后，加入(溴甲基)环丙烷(260 mg, 1.9 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物通过加入水(20 mL)终止反应，用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，并过滤。在真空下浓缩滤液，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用10% - 20%乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到1-(环丙基甲基)-6-(二苄基氨基)氮杂环庚烷-2-酮。MS (ESI) (C24H31N2O) [M+H]+的计算值363；实测值 363。
步骤5：6-氨基-1-(环丙基甲基)氮杂环庚烷-2-酮的合成。
向1-(环丙基甲基)-6-(二苄基氨基)氮杂环庚烷-2-酮(100 mg, 0.28 mmol)在甲醇(20 mL)中的溶液中，加入钯/碳(10 wt%, 20 mg)。在氢气气氛(1个大气压)下，将反应混合物在环境温度搅拌15分钟，之后将其过滤，用甲醇(20 mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到6-氨基-1-(环丙基甲基)氮杂环庚烷-2-酮，其未经进一步纯化地使用。MS (ESI) (C10H19N2O) [M+H]+的计算值183；实测值 183。
步骤6：化合物 14-7的制备。
向中间体IA (60 mg, 0.22 mmol)在2-甲基丙-2-醇 (20 mL)中的溶液中，加入6-氨基-1-(环丙基甲基)氮杂环庚烷-2-酮 (60 mg, 粗品)和 N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(85mg, 0.66 mmol)。将混合物在85℃搅拌12小时。然后通过加入水(50 mL)将反应终止，用二氯甲烷(3 x 20 mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸镁干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱(用3% 甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到(R和S)-1-(环丙基甲基)-6-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)氮杂环庚烷-2-酮，为外消旋混合物。将混合物通过制备型手性HPLC(柱：CHIRALPAK IA 2 x 25 cm, 20 μm, 流动相：A：Hex, B：IPA；流速：20 mL/min；UV检测：254/220 nm)分离，得到(S或R)-1-(环丙基甲基)-6-(9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)氮杂环庚烷-2-酮 (14-7)(保留时间8.8分钟)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (m, 1H),4.36 – 4.20 (m, 3H), 3.72 – 3.64(m, 1H), 3.51 – 3.27 (m, 1H), 3.26 – 3.16 (m,2H), 2.75 (s, 3H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.36 – 2.25 (m, 1H), 2.10 – 1.80 (m,3H), 1.56 – 1.48 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 – 1.03 (m, 1H), 0.50– 0.35 (m, 2H), 0.30 – 0.10 (m, 2H)。MS (ESI) (C22H29N8O) [M+H]+的计算值421；实测值421。
化合物 14-2以类似实施例25的方式使用相应的烯丙基碘制得。
化合物 14-4以类似实施例25的方式使用中间体IA制得。
化合物 14-5以类似实施例25的方式由中间体IA制得；对映体富集的 14-5由外消旋产物通过手性柱色谱法使用以下条件获得：[柱AD-H 4.6 x 250 mm 5 um, 2.55 ml/min流速, 共溶剂MeOH：MECN=1：1(0.1%DEA), 共溶剂流速 = 0.45 ml/min, 柱温= 40℃]，得到14-5 (保留时间6.0分钟)。
表14
表15的化合物实施例：
实施例29：化合物15-1和15-2的制备。
步骤1：(2R,4S)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基-2-甲基酯 (1-17)的制备
向小瓶中装入(2R,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基 2-甲基酯 (购自 D-L Chiral Chemicals LLC) (600 mg, 2.456 mmol)、6-氯-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤(中间体IA) (810 mg, 2.95 mmol)、DMF (20 mL)和 DIEA (2.145 mL, 12.28mmol)。混合物在80℃下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，将残余物通过质量触发的(masstriggered)反相HPLC(MECN/水，含有0.1% TFA改性剂)进行纯化，得到化合物1-17，为TFA盐。(400 MHz, DMSO- d 6 ) ：δ 9.08 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.80 (m,1H), 4.41 – 4.38 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.70 – 3.62 (m, 5H), 2.70 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1.33 – 1.25 (m, 14H)。MS (ESI) (C23H31N8O4) [M+H]+的计算值482.4；实测值482.9。
步骤2：(2R,4S)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
向小瓶中装入在DCM (5 mL)中的(2R,4S)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基 2-甲基酯的TFA盐 (1-17) (500 mg,0.84 mmol)。加入TFA (1.6 mL, 20.7 mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌16小时。真空蒸发反应混合物，得到产物(2R,4S)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的三氟乙酸盐，将其未经进一步纯化用于下一步骤。MS (ESI)(C18H23N8O2) [M+H]+的计算值383；实测值383。
步骤3：(2R,4S)-1-(环丙烷羰基)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
向小瓶中加入(2R,4S)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯TFA盐 (400 mg, 0.81 mmol)、环丙烷甲酸(0.082 mL, 1.046 mmol)、HATU (477 mg, 1.255 mmol)、DMF (5 mL)和 DIEA (1.096 mL, 6.28 mmol)。混合物在25℃搅拌16小时。过滤混合物，将滤液通过反相制备性HPLC(MECN/水，含有0.1% TFA改性剂)纯化，得到(2R,4S)-1-(环丙烷羰基)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲基酯，为其三氟乙酸盐。MS (ESI) (C22H27N8O3) [M+H]+的计算值451；实测值 451。
步骤4：化合物 15-1的制备。
向(2R,4S)-1-(环丙烷羰基)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的TFA盐(160 mg, 0.29 mmol)在THF (4 mL)和甲醇(0.8 mL)的溶液中，加入氢氧化锂水溶液(1.21 mL 1M solution, 1.21 mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。加入HCl水溶液(0.605 mL 2M, 1.21 mmol)，以中和反应混合物。然后加入甲苯，真空浓缩反应混合物。将残余物与甲苯共沸两次以上。将混有氯化锂的粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。为了测定分析，将少量的产物通过反相制备性HPLC(MECN/水，含有0.1%TFA改性剂)纯化，得到15-1，为TFA盐。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ) 9.10 (s, 2H),8.47 (s, 1H), 5.00 – 4.80 (m, 1H), 4.60 – 3.40 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.65 –2.10 (s, 2H), 1.80 – 1.40 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 0.81 – 0.66 (m, 4H)。MS (ESI)(C21H25N8O3) [M+H]+的计算值437；实测值437。
步骤5：化合物 15-2的制备。
向小瓶中加入(2R,4S)-1-(环丙烷羰基)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(60 mg, 0.137 mmol)、二甲胺(8.75 µl, 0.165 mmol)、DMF (1 mL)和 HATU (62.7 mg, 0.165 mmol)。混合物在25℃搅拌16小时。将混合物过滤，滤液通过反相制备性HPLC(MECN/水，含有0.1% TFA改性剂)纯化，得到15-2，为TFA盐。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ 9.08 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.31 (s,1H), 4.97 – 4.92 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.04 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H), 2.78 (s,3H), 2. 71 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.27 (m, 4H), 0.66 – 059 (m,4H)。MS (ESI) (C23H30N9O2) [M+H]+ 的计算值464；实测值 464。
实施例30：化合物 15-14的制备。
步骤1：(2R,4S)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-2-(肼羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
在-10℃向(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(500 mg, 1.07 mmol)在THF (11 mL)的溶液中，加入Et3N(0.171 mL, 1.23 mmol)，接着缓慢加入氯甲酸乙酯(0.122 mL, 1.28 mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌20分钟。然后将固体通过过滤除去，用THF洗涤。在0℃将合并的滤液加入到水合肼(91 mg, 1.81 mmol)在THF (11 mL)的溶液中。将反应在环境温度搅拌2小时，之后真空蒸发溶剂，将残余物在2-MeTHF和碳酸氢钠饱和水溶液之间进行分配。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS (ESI) (C22H31N10O3) [M+H]+ 的计算值483；实测值483。
步骤2：9-乙基-N-((3S,5R)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯烷-3-基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺TFA的制备。
将(2R,4S)-4-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-2-(肼羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (120 mg, 0.249 mmol)溶于1,1,1-三甲氧基乙烷(1 mL, 0.25mmol)中，并将该混合物回流24小时。然后真空浓缩反应混合物。残余物通过反相制备型HPLC(0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化，得到Boc-保护的胺和相应去保护的胺的混合物。将该混合物溶解在DCM (1 mL)中，加入TFA (0.192 mL, 2.49 mmol)，并在室温下搅拌混合物3小时。真空蒸发溶剂，粗产物未经进一步纯化以其TFA盐用于下一步骤。MS (ESI) (C19H23N10O) [M+H]+的计算值 407；实测值407。
步骤3：化合物 15-14的制备。
向小瓶中加入9-乙基-N-((3S,5R)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯烷-3-基)-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺、TFA (20 mg, 0.037 mmol)、环丙烷甲酸(5.9 µL, 0.074 mmol)、HATU (28 mg, 0.074 mmol)、DMF (1 mL)和 DIEA (0.043 mL, 0.25mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。真空蒸发溶剂，残余物通过反相制备型HPLC (0：100～95：5 乙腈：水：0.1% v/v TFA改性剂)纯化，得到化合物15-14，为TFA盐。(400 MHz, DMSO-d 6)：δ 9.09 (s, 2H), 8.60 – 8.40 (m, 1H), 8.32 – 8.30 (m, 1H), 5.45 – 5.48 (m,1H), 5.07 – 5.05 (m, 1H), 4.40 – 4.10 (m, 3H), 3.85 – 3.70 (m, 1H),2.71(s,3H), 2.70 – 2.20 (m, 4H), 1.92 – 1.70 (m, 2H), 1.28 – 1.27(m, 3H), 0.77 –0.69 (m, 4H)。MS (ESI) (C23H27N10O2) [M+H]+的计算值475；实测值475。
化合物15-3至15-8以类似实施例29的方式使用相应的胺制得。
化合物15-9和15-10以类似实施例29的方式使用(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基 2-甲基酯 (购自 D-L Chiral Chemicals LLC)制得。
化合物15-11和15-12以类似实施例29步骤4和5的方式由化合物4-12开始制得。
表15
表16的化合物实施例
实施例31：化合物 16-1的制备。
在40℃将中间体VI (50 mg, 0.12 mmol)、乙炔苯(24 mg, 0.24 mmol, 购自Zibo Hanwang Trade Co. Ltd.)、碘化亚铜(I) (4.5 mg, 0.02 mmol)、三乙胺(23.7 mg,0.24 mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(PdCl2(dppf)-CH2Cl2 ) (8.6mg, 0.01 mmol)在乙腈(3 mL)中的混合物搅拌1小时。然后将混合物冷却并真空浓缩。得到的残余物通过制备型HPLC[柱：Xbridge RP18, 5 µm, 19 x 150 mm；流动相：水(0.05%碳酸氢铵+二氧化碳)和乙腈 (乙腈10%至高达40%运行10分钟, 100%保持2分钟, 下降至10%运行2分钟)]进行纯化，得到化合物16-1。1H NMR (300 MHz, CD3OD)：δ 8.25 – 8.20 (m,1H), 7.59 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz, 2H), 7.42 – 7.30 (m, 3H), 5.00 – 4.75 (m,1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 – 3.72 (m, 2H), 3.71 – 3.44 (m, 2H), 2.40– 1.95 (m, 2H), 1.76 – 1.69 (m, 1H) 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.83 – 0.72 (m,4H)。MS (ESI) (C23H25N6O) [M+H] +的计算值：401；实测值 401。
实施例32：化合物 16-2的制备。
步骤1：5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶的制备
向5-溴-2-甲基嘧啶(2.0 g, 12.7 mmol, 购自 Shanghai Bide PharmatechLtd)在三乙胺(50 mL)中的溶液中，加入乙炔基三甲基硅烷(2.0g, 20.4 mmol)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4) (2.2 g, 1.9 mmol)和碘化亚铜(I)(0.1 mg, 0.5 mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。然后将溶液冷却并过滤，真空浓缩滤液，得到残余物，将其经硅胶柱色谱法纯化，用1% - 2%乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 0.28 (s, 9H)。MS (ESI)(C9H12N2Si) [M+H]+的计算值177.0；实测值 177.0。
步骤2：化合物 16-2的制备。
向5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(124 mg, 0.69 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)的溶液中，加入中间体VI (100 mg, 0.23 mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II) (Pd(PPh3)2Cl2) (16.5 mg, 0.023 mmol)、碘化亚铜(I)(13.4mg, 0.07 mmol)、三乙胺(71mg,0.39 mmol)和四丁基氟化铵(61.3 mg, 0.23 mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌15分钟。然后将混合物冷却，用水(2 mL)终止反应。将溶液过滤，滤液在真空中浓缩得到残余物，将其通过反相制备型HPLC [柱：Sunfire C18 5 μm OBD, 19 x 150 mm；流动相：A：水(10 mMNH4HCO3), B：乙腈；流速：20 mL/min；UV检测：220/254 nm]进行纯化，得到化合物16-2。1HNMR (300 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.25 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.36 (m, 1H), 5.10 –4.80 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 – 3.55 (m, 4H), 2.51 – 2.08 (m,2H), 1.87 – 1.80 (m, 1H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 – 0.82 (m, 4H)。MS(ESI) (C21H23N8O) [M+H]+的计算值403；实测值 403。
化合物16-3和16-4以类似实施例31的方式使用相应的乙炔制得。
表16
测量化合物抑制剂内在效力的HTRF PI3K 生物化学试验
PI3激酶生化试验被开发用于测量α、β、δ、和γ PI3K亚型酶的内在效力和化合物依赖性抑制。该试验被开发并由Upstate 制造的试剂盒(Millipore 目录号33-047)进一步优化，且已为HTS和SAR筛选进行了配置。简要地说，该操作程序利用酶反应底物磷脂酰(3,4,5)三磷酸(PIP3)对GRP1血小板白细胞C激酶底物同源(PH)结构域的精密特异性和高亲和力来产生信号。在缺失PIP3时，形成HTRF(均相时间分辨荧光能量转移)复合物，其包含铕(Eu)-标记的抗-GST、GST标记的GRP1-PH结构域、生物素-PIP3和抗生蛋白链菌素轭合的APC。由PI3-激酶活性所产生的天然PIP3以竞争方式破坏PH结构域的生物素-PIP3，导致能量转移(HTRF复合物)损失和信号减少。该试验的格式对PI3K所有4种亚型来说是相同的；不同之处在于达到强检测窗口所用的酶浓度。α、β、和δ试验以0.5、1和0.3 nM酶运行，γ试验以 5 nM酶运行。ATP浓度在α、β、和δ试验中为100 uM，在γ试验中为50 uM ATP。所有反应在5uM PIP2下运行。
试验方案
跨越柱3至柱12和柱13至柱22制板的384-孔聚丙烯源，将化合物连续稀释(3倍，于100％DMSO中)，以产生各试验化合物的10种浓度的剂量响应。柱1、2、23和24包含仅DMSO或药理学上已知的对照抑制剂。一旦滴定完成，将2.5 nL的化合物在384孔板上重新格式化，并一式四份通过非电分配(acoustic dispense)转移至1536测定板(Greiner)以测定所有4种PI3K亚型酶。
PI3-激酶生物化学试验使用Upstate提供的HTRF试剂盒(Millipore)进行了优化。该试验试剂盒包含六种试剂：1) 4X反应缓冲剂；2) 天然PIP2(底物)；3) 终止剂(EDTA)；4)检测混合物A(抗生蛋白链菌素-APC)；5) 检测混合物B(Eu-标记的抗-GST加GST标记的PH结构域)；6) 检测混合物C。另外，获得或购买了下列产品：PI3激酶(α14-602、β14-603、γ14-558和δ14-604 , Upstate；Millipore)、二硫苏糖醇(Sigma, D-5545)、腺苷-5'三磷酸(InVitrogen, 目录号AS001A)、天然PIP3 (PI(3,4,5)P3, diC8, H+CELLSIGNALS, INC.目录号907) DMSO (Sigma, 472301)。
PI3激酶反应缓冲液通过将原液用去离子水1：4稀释制得。将DTT、PIP2和生物素-PIP3在使用的当天以5 mM、5 mM 和25 nM的终浓度加至1536测定板。通过使用BioRaptor，在1X反应缓冲液中，向所有孔中加入1.25 ul PI3K (以两倍的最终浓度)，启动酶的加入和化合物预孵育。将板在室温孵育15分钟。通过使用BioRaptor，加入1.25 ul 2X底物溶液(PIP2和ATP，在1X反应缓冲液中)，启动反应。在室温将板在加湿室​​中孵育一小时。通过使用BioRaptor，向所有孔中加入0.625 uL终止溶液，将反应终止。然后通过使用BioRaptor，向所有孔中加入0.625 uL检测溶液(在使用前2小时制备，其将检测混合物C、检测混合物A、和检测混合物B以18：1：1的比例组合在一起)，将终止后的反应物进行处理，以检测产品形成。在黑暗中孵育一小时后，在Envision读板器上，设置为330nm激发和在620nM (Eu)和665nM (APC)双发射检测，测量了HTRF信号。
数据分析
HTRF信号的损失是由于PH结构域的生物素化PIP3被PI3K-依赖的PIP2至PIP3转化所替换。就增加的产品和时间这两方面而论，这个信号损失是非线性。这种非线性检测会影响IC50计算的准确性；因此，需要校正系数，以获得更准确​​的IC50值。这种校正来自在单独测定板中运行而得的 PIP3标准曲线。使用测定板各孔中的受体(APC)对供体(铕)荧光的比率，计算了所有数据。各化合物浓度的百分比抑制计算如下：%抑制 = 100x (荧光比率-CtrlB)/(CtrlA-CtrlB)，其中 CtrlA= PI3激酶反应+已知的参比抑制剂，和CtrlB=PI3K +DMSO。然后将％抑制数据拟合至方程：％抑制 = min + (Max-min)/1+([抑制剂]/IC50)^n)，其中min是抑制剂的％抑制，max是在DMSO对照中的信号，n为Hill斜率，计算了IC50。
生物学数据
下表对本发明所公开的生物学数据进行了制表。使用上述方法学，收集了生物学数据。对于每种化合物，列出了PI3K δ IC50 值和对PI3K α的相对选择性、以及在该试验中所给药化合物的物理形式。
对于给定化合物的相对选择性的确定被定义为(PI3K-α IC50值/PI3K-δ IC50值)的相对比值。

Claims (24)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
R1选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、2-2-二氟乙基、和2-2-2-三氟乙基；
R2选自嘧啶基、吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、环己基、氮杂环丁烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、噻唑基、氢、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基]、苯并咪唑基、环丙基、叔丁基、乙基、甲基、甲基丙基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、和吗啉基，其中R2被0、1、2、3、或4个独立选择的R3取代；
n 是0、1、2、3、或4；
A选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂螺[2.4]庚-7-基、环己基、氮杂环庚烷基、和环戊基；
L选自NH、和N(C1-10烷基)；
K选自键、NH、O、C(O)、CH2、N(C1-5)烷基、-C(O)N(Rb)-(CH2)m-、N、S、SO2、和C2-10亚炔基；
Rb是H或C1-10烷基；
m是0、1、2、或3；
R3 独立地选自：
氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲基乙基、2-甲基丁烯-4-基、2-甲基丙基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、异喹啉基、环丙基甲基、环丙基乙基、异丙基、羟基、氧代、二甲基氨基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、羧基、叔丁基羧基、氟乙基羧基、四氢噻吩基羧基、甲基丙基羧基、丙基羧基、苄基羧基、2,2,-二甲基丙基羧基、甲基羧基、乙基羧基、甲基乙基羧基、环戊基羰基、环己基羧基、环丁基羰基、2,2,2-三氟乙基羧基、螺[2.4]庚-1-基羰基、螺[2.5]辛-1-基羰基、苄基羰基、咪唑基羰基、乙基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、环己基羰基、异丙基羰基、四氢-2H-吡喃-4-基羰基、噁唑基羰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、环丙基氨基羰基、四氢呋喃基羰基、异噁唑基羰基、三唑基羰基、噻二唑基羰基、环丁基氨基羰基、呋喃基甲基氨基羰基、氨基羰基、吡唑基羰基、羟基甲基、噁二唑基羰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、(环丙基甲基)氨基羰基、氮杂双环[3.1.0]己-6-基羰基、三氟乙基氨基羰基、(四氢噻吩基甲基)氨基羰基、环己基氨基羰基、乙基氨基羰基、(1,1,3,3-四甲基丁基)氨基羰基、噁唑基羰基氨基、二甲基丙基氨基羰基、甲基羰基氨基、双环[1.1.1]戊-1-基羰基、甲基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、苯基、嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、吗啉基羰基、丁基氨基羰基、2-甲基丙-1-烯基、氰基(3-33)、(甲基氨基)甲基羰基、氨基、羟基异丙基、2-羟基丙基、羟基羰基、甲氧基羰基、和异丁基羰基；其中R3各自被0、1、2、3、或4个取代基R4取代；
各R4独立地选自卤素、羟基、氟甲基、甲氧基、甲氧基甲基、氰基、异丙基、氨基、甲基氨基、乙基羧基、乙基、氧代、甲基羧基、和甲基；和
R4被0、1、2、或3个R5取代基取代且各R5取代基独立地选自甲基、乙基、和卤素。
2.化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中该化合物选自：
3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
3-((8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-{1-[(2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-{1-[(2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺；
N-{1-[(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺；
1-(3-((9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-乙基-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(2-(叔丁基)噻唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-乙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-环丙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；
(2,5-二甲基噁唑-4-基)(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
环丙基(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
环丁基(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
环戊基(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(3,3-二氟环丁基)(3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)甲酮；
1-(3-((9-甲基-8-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-甲基-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(1H-吲唑-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(1H-吲哚-6-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((9-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(1H-吲唑-6-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
1-(3-((8-(1H-吲哚-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮；
3-{[9-乙基-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基 2-甲基酯；
1-(叔丁氧基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酸；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基 2-甲基酯；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-({9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-{[9-乙基-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
3-({9-乙基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
N-[1-(环丙基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-丙酰基哌啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[-1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
4-[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]-2-甲基-4-氧代丁-2-醇；
N-{-1-[(二甲基氨基)乙酰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(四氢呋喃-2-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[(1-(螺[2.4]庚-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(苯基乙酰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
3-((9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)((-2-(氟甲基)环丙基)甲酮；
9-乙基-N-{-1-[(反式-3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{(-1-[-四氢呋喃-3-基羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(1-甲基-D-脯氨酰)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(2-甲基丙酰基)哌啶-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基哌啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[(1-甲基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氮杂环丁烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-{[-2,2-二甲基环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
[1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-2-基]甲醇；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酸甲酯；
N-{-1-[(-2,2-二氟环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-{-1-[(-2,2-二甲基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[1-(甲氧基甲基)环丁基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
1-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环戊醇；
N-{-1-[(3,3-二甲基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{-1-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
1-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环戊烷甲腈；
3-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环丁醇；
5-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮；
1-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环丙烷甲腈；
1-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环丙醇；
4-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}-3,3-二甲基氮杂环丁烷-2-酮；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{-1-[(-2-甲基四氢呋喃-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
[3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基](1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮；
9-乙基-N-{-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{-1-[(5-甲基-1,2,3-噻二唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-{-1-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(1,3-噁唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(双环[1.1.1]戊-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(哌啶-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[1-(1-甲基乙基)氮杂环丁烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(2-氨基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
4-{[(3S)-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-2-酮；
9-乙基-N-[-1-{[1-(甲基氨基)环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(哌啶-2-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-{-1-[(1-氨基环丙基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[(-1-2-氮杂双环[3.1.0]己-6-基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[3-(甲基氨基)丙酰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-4-甲基-1-(-螺[2.5]辛-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-{-4-甲基-1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[-2-甲基环丙基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-2-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[1-(环丙基羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
1-(环丙基羰基)-4-{- [9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-3-醇；
4-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环己醇；
4-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基](甲基)氨基}吡咯烷-1-基]羰基}环己醇；
9-乙基-N-{-1-[-四氢呋喃-3-基羰基]吡咯烷-3-基}-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[(3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
3-氟-5-(9-甲基-6-{[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-9H-嘌呤-8-基)苯酚；
8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-甲基-8-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(5-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(6-氯吡啶-3-基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[5-(环丙基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-乙基吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-甲基-8-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-N,9-二乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-N-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
2-甲氧基-5-(9-甲基-6-{[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-甲腈；
2-[5-(9-甲基-6-{[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-基]丙-2-醇；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(5-苯基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(5-氯吡啶-3-基)-N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
[5-(6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)嘧啶-2-基]甲醇；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-吡啶-2-基哌啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(4-乙基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-异喹啉-1-基吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-(3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
6-[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲腈；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-吡啶-2-基-D-脯氨酸甲酯；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-环丙基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基环戊烷甲酰胺；
N-[-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)环戊基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环戊烷甲酸甲酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N,N-二甲基环戊烷甲酰胺；
N-环丙基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基环戊烷甲酰胺；
N-[-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)环戊基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基环戊烷甲酰胺；
N-(3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}环己基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
6-{[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-(环丙基甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(吗啉-4-基羰基)-9H-嘌呤-6-胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N,N-二甲基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-氧杂环丁烷-3-基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(反式-4-羟基环己基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(吡咯烷-1-基羰基)-9H-嘌呤-6-胺；
6-{[-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
9-乙基-6-{[-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]氨基}-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N-[(1S)-1-环丙基乙基]-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
N-环己基-6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
N-叔丁基-6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-苯基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-N,9-二乙基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-吡啶-2-基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-N-吡啶-3-基-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(环丙基甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基丙基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-甲基-8-(2-甲基丙基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-胺；
3-(6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)丙-1-醇；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(甲氧基甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-环丙基-9-甲基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-环丙基-N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{-1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丁基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[-1-(1,3-噁唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{-1-[(反式-3-甲氧基环丁基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[-1-(1-甲基-D-脯氨酰)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[-1-(螺[2.4]庚-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲氧基乙基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-8,9-二乙基-9H-嘌呤-6-胺；
8-叔丁基-N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-{[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-[-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(二氟甲基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
8-(二氟甲基)-9-乙基-N-{-1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9H-嘌呤-6-胺；
1-(6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)吡咯烷-3-醇；
8-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-9H-嘌呤-6-胺；
环丙基[-3-({9-乙基-8-[甲基(2-甲基丙基)氨基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)吡咯烷-1-基]甲酮；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-苯氧基-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(1-甲基乙氧基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-1-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9-丙基-9H-嘌呤-6-胺；
8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9-丙基-9H-嘌呤-6-胺；
9-(环丙基甲基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-(2,2-二氟乙基)-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[-1-丙酰基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-N-[-1-丙基吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-[5-(1-环丙基乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[5-(1-甲基乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-[-1-(乙基磺酰基)哌啶-3-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-胺；
N-乙基-3-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}哌啶-1-甲酰胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-1-甲酰胺；
9-乙基-N-{-1-[(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-N-[-1-(哌啶-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
N-环丙基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-{-1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-{-1-[(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-N-[-1-{[-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰基}吡咯烷-3-基]-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-环己基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
N-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}-β-丙氨酸乙酯；
N-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}(D和L)-丙氨酸乙酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(1-甲基乙基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基]-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(呋喃-2-基甲基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-环丁基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
N-丁基-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酰胺；
N-{[-3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-基]羰基}-2-甲基丙氨酸甲酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(1,1,3,3-四甲基丁基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-胺；
9-乙基-6-({-1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-3-基}氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲酰胺；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸甲酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸2-氟乙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸2,2-二甲基丙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸1-甲基乙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸1,1-二氧化四氢噻吩-3-基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基乙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸环己酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸1-甲基丙基酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸苄酯；
3-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸3-(二甲基氨基)丙基酯；
4-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-丙基吡咯烷-2-酮；
4-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-(2-甲基丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-酮；
4-{[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-(2-甲基丙基)吡咯烷-2-酮；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-丙基吡咯烷-2-酮；
5-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-丙基哌啶-2-酮；
5-1-(环丙基甲基)-5-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}哌啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}氮杂环庚烷-2-酮；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酸；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N,N-二甲基-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(1-甲基乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-N-[-1,2-二甲基丙基]-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-D-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基-L-脯氨酰胺；
1-(环丙基羰基)-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-L-脯氨酰胺；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-1-吡啶-2-基-D-脯氨酰胺；
4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-1-吡啶-2-基-D-脯氨酰胺；
N-环丙基-4-{[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}-N-甲基-D-脯氨酰胺；
N-[-1-(环丙基羰基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(苯基乙炔基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(嘧啶-5-基乙炔基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-9-乙基-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-9H-嘌呤-6-胺；和
3-(6-{[-1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}-9-乙基-9H-嘌呤-8-基)丙-2-炔-1-醇。
3.根据权利要求1的化合物，其中K是键、-C(O)-NH-、-C(O)-、-C(O)-N(CH3)-、-C(O)-N(CH3)-CH2-、-CH2-、-O-、、和-C(O)-NH-CH2-。
4.根据权利要求1的化合物，其中K是键。
5.根据权利要求3的化合物，其中L 选自：–NH-和-N(C1-6 )烷基。
6.药物组合物，其包括权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，其进一步包括一种或多种其它治疗剂。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗PI3K-δ-介导的疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗可由选择性抑制PI3K-δ而改善的哺乳动物病症的药物中的应用，所述病症选自：关节炎、哮喘和阻塞性气道疾病、自身免疫性疾病或病症、和癌症。
10.根据权利要求9的应用，其中所述病症是关节炎。
11.根据权利要求10的应用，其中所述病症选自类风湿性关节炎、青少年性关节炎、和银屑病性关节炎。
12.根据权利要求9的应用，其中所述病症是哮喘或阻塞性气道疾病。
13.根据权利要求9的应用，其中所述病症选自：慢性哮喘、迟发型哮喘、气道高反应性、支气管炎、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、复发性气道梗阻、和慢性阻塞性肺病(COPD)、和肺气肿。
14.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘的药物中的应用。
15.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗关节炎的药物中的应用。
16.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
17.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中该化合物选自：
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18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中该化合物选自：
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19.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中该化合物选自：
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20.权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中该化合物是：
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21.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中该化合物选自：
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22.权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中该化合物选自：
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23.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中该化合物选自：
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24.权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中该化合物选自：
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