JP2007535560A - A1アデノシンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

A1アデノシンレセプターアンタゴニスト Download PDF

Info

Publication number
JP2007535560A
JP2007535560A JP2007511032A JP2007511032A JP2007535560A JP 2007535560 A JP2007535560 A JP 2007535560A JP 2007511032 A JP2007511032 A JP 2007511032A JP 2007511032 A JP2007511032 A JP 2007511032A JP 2007535560 A JP2007535560 A JP 2007535560A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
cyclopentyl
amine
phenyl
specifically
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007511032A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007535560A5 (ja
Inventor
グロリア・クリスタッリ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Palo Alto Inc
Original Assignee
CV Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CV Therapeutics Inc filed Critical CV Therapeutics Inc
Publication of JP2007535560A publication Critical patent/JP2007535560A/ja
Publication of JP2007535560A5 publication Critical patent/JP2007535560A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32Nitrogen atom
    • C07D473/34Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10Antioedematous agents; Diuretics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

開示するものは、種々の病態、特に利尿治療が適当な病態の治療に有用なA1アデノシンレセプターアンタゴニストである。

Description

関連出願の相互参照
本出願は2004年4月28日出願の米国仮特許出願番号60/565,972に優先権を主張しており、その開示は完全に本明細書に引用される。
発明の分野
本発明は、薬理学および医薬品化学に関する。より詳細には、本発明は、A1アデノシンレセプターアンタゴニスト、これらの化合物を含む医薬組成物、および疾患の治療におけるその使用方法に関する。
発明の背景
アデノシンは哺乳動物にて自然に存在するヌクレオシドである。例えば心臓は、心拍数および冠動脈拡張を調節するためにアデノシンを産生し、放出する。同様にアデノシンは、糸球体ろ過率(GFR)、電解質再吸収およびレニン分泌などの必要不可欠な生理反応を調節するために腎臓内にて産生される。
アデノシンは、A1、A2a、A2bおよびA3として同定されるアデノシンレセプターのファミリーと相互作用することにより生物学的作用を及ぼし、これらはすべて重要な生物学的過程を調節する。例えばA2Aアデノシンレセプターは冠動脈拡張を調節し、A2Bレセプターはマスト細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞増殖の調整、腸機能および神経分泌(neurosecretion)の調節にかかわっており(治療標的としてのアデノシンA2Bレセプター, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153)、A3アデノシンレセプターは細胞増殖過程を調節する。
アデノシンはアデノシンA1レセプターを通して腎臓における応答を導く。腎臓におけるアデノシンA1レセプターの活性化は尿細管内腔からのナトリウムの再吸収を刺激し、また糸球体輸入細動脈を収縮させ、腎血管抵抗の増大を提供し、これによりGFRの軽減を引き起こす。逆に、A1アデノシンレセプターの遮断は糸球体輸入細動脈圧を軽減し、GFRおよび尿流量の増大およびナトリウム排出をもたらす。
腎機能の軽減は鬱血性心不全(CHF)の患者に見られることが多い。この現象はフロセミドなどのループ利尿薬で治療されているが、そのような利尿薬の使用はGFRを軽減することが示されており、これはすでにCHFが悪化した患者には非常に望ましくない結果である。
それゆえ高選択的A1アデノシンレセプターアンタゴニストを提供し、従ってA2a、A2bおよびA3アデノシンレセプターとの相互作用の生物学的作用に付随する副作用の回避が望まれる。そのような化合物はナトリウム排出を促進する利尿薬として有用であろうし、GFR保持性(GFR sparing)であり、CHFの治療に特に有用である。
発明の概要
1アデノシンレセプターアンタゴニストを提供することが本発明の目的である。従って第一態様にて、本発明は式I:
Figure 2007535560
式I
[式中、
1は水素、適宜置換されていてもよいC4−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C8ヘテロアルキルまたは適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであり;
2は水素またはC1−C6アルキルであり;
Arは適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである]
で示される化合物に関する。
本発明の第二態様は、治療的有効量の式Iの化合物および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤に関する。
本発明の第三態様は、治療的有効量の式Iの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、A1アデノシンレセプターアンタゴニストで有用に治療することができる哺乳動物の疾患または病態の治療における式Iの化合物の使用方法に関する。そのような疾患としては、鬱血性心不全、慢性腎疾患、肝硬変、または利尿薬で治療することができるいずれかの疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
式Iの好ましい化合物としては、R1が適宜置換されていてもよいC4−C6シクロアルキルまたはC4−C6ヘテロアルキル、特に適宜置換されていてもよいシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、R2がC1-4アルキルであり、Arが適宜置換されていてもよい単環式アリールまたはヘテロアリール構造である化合物が挙げられる。この群のうち、好ましい化合物としては、Arがアリール、特に適宜置換されていてもよいフェニルであるものが挙げられる。
現在、好ましい化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:
9−メチル−8−フェニルプリン−6−イルアミン;
9−エチル−8−フェニルプリン−6−イルアミン;
8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イルアミン;
(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)オキソラン−3−イルアミン;
(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)オキソラン−3−イルアミン;
オキソラン−3−イル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン;
シクロブチル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロブチル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロブチル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン;
シクロペンチル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロペンチル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロペンチル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン;
シクロヘキシル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロヘキシル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロヘキシル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン;
シクロペンチル[9−メチル−8−(2−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミン;
シクロペンチル[9−メチル−8−(3−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミン;
シクロペンチル[9−メチル−8−(4−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミン;
[8−(2−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミン;
[8−(3−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミン;
[8−(4−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミン;
シクロペンチル[8−(4−フルオロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]アミン;
シクロペンチル[8−(4−メトキシフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]アミン;
4−[6−(シクロペンチルアミノ)−9−メチルプリン−8−イル]フェノール;および
シクロペンチル(9−メチル−8−(3−ピリジル)プリン−6−イル)アミン。
定義および一般的指標
本明細書において、次の文言および語句は、用いられている文脈が別の意味を示す場合を除き、一般に以下に示す意味を有するものである。
用語「アルキル」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、n−ヘキシル、n−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
用語「置換アルキル」は以下を意味する:
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール,−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1、2、3、4または5の置換基、好ましくは1〜3の置換基を有する、上記定義のアルキル基。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1、2または3の置換基によりさらに置換されていてもよい;または
2)独立して酸素、硫黄およびNRa−(ここに、Raは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される)から選択される1〜10の原子により割り込まれている、上記定義のアルキル基。すべての置換基は、適宜アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)によりさらに置換されていてもよい;または
3)上記定義の1、2、3、4および5の置換基を有し、かつ上記定義の1〜10の原子により割り込まれている、上記定義のアルキル基。
用語「低級アルキル」は、1、2、3、4、5または6の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、n−ヘキシルなどの基により例示される。
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルについての定義のように1〜5の置換基、好ましくは1、2もしくは3の置換基を有する上記定義の低級アルキル、または置換アルキルについての定義のように1、2、3、4もしくは5の原子により割り込まれている上記定義の低級アルキル、または上記定義の1、2、3、4もしくは5の置換基を有し、かつ上記定義の1、2、3、4もしくは5の原子により割り込まれている、上記定義の低級アルキル基を意味する。
用語「アルキレン」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20の炭素原子、好ましくは1〜10の炭素原子、より好ましくは1、2、3、4、5または6の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。この用語は、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン異性体(例えば−CH2CH2CH2−および−CH(CH3)CH2−)などの基により例示される。
用語「低級アルキレン」は、好ましくは1、2、3、4、5または6の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。
用語「低級アルキレン」は、好ましくは1、2、3、4、5または6の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。
用語「置換アルキレン」は以下を意味する:
(1)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4または5の置換基を有する、上記定義のアルキレン基。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1、2または3の置換基によりさらに置換されていてもよい;または
(2)独立して酸素、硫黄およびNRa−(ここに、Raは水素、適宜置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される)から選択される1〜20の原子、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基により割り込まれている、上記定義のアルキレン基;または
(3)上記定義の1、2、3、4または5の置換基を有し、かつ上記定義の1〜20の原子により割り込まれている、上記定義のアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン(−CH(Cl)−)、アミノエチレン(−CH(NH2)CH2−)、メチルアミノエチレン(−CH(NHMe)CH2−)、2−カルボキシプロピレン異性体(−CH2CH(CO2H)CH2−)、エトキシエチル(−CH2CH2O−CH2CH2−)、エチルメチルアミノエチル(−CH2CH2N(CH3)CH2CH2−)、1−エトキシ−2−(2−エトキシ−エトキシ)エタン(−CH2CH2O−CH2CH2−OCH2CH2−OCH2CH2−)などである。
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を意味する(ここに、アリールおよびアルキレンは本明細書に定義されている)。「適宜置換されていてもよいアラルキル」は、適宜置換されていてもよいアルキレン基に共有結合している適宜置換されていてもよいアリール基を意味する。そのようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、3−(4−メトキシフェニル)プロピルなどにより例示される。
用語「アルコキシ」は、R−O−基(ここに、Rは適宜置換されていてもよいアルキルもしくは適宜置換されていてもよいシクロアルキルであるか、または−Y−Z基(ここに、Yは適宜置換されていてもよいアルキレンであり、Zは適宜置換されていてもよいアルケニル、適宜置換されていてもよいアルキニルまたは適宜置換されていてもよいシクロアルケニルである)である)を意味する(ここに、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書に定義のとおりである)。好ましいアルコキシ基は、適宜置換されていてもよいアルキル−O−であり、一例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシ、1,2−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
用語「アルキルチオ」はR−S−基(ここに、Rはアルコキシについての定義のとおりである)を意味する。
用語「アルケニル」は、好ましくは2〜20の炭素原子、より好ましくは2〜10の炭素原子、さらにより好ましくは2〜6の炭素原子を有し、1〜6、好ましくは1の二重結合(ビニル)を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルを意味する。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル(−CH=CH2)、1−プロピレンまたはアリル(−CH2CH=CH2)、イソプロピレン(−C(CH3)=CH2)、ビシクロ[2.2.1]ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に付加している場合、二重結合が窒素のアルファ位であることはできない。
用語「低級アルケニル」は、2〜6の炭素原子を有する上記定義のアルケニルを意味する。
用語「置換アルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール,−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される、1、2、3、4または5の置換基、好ましくは1、2または3の置換基を有する、上記定義のアルケニル基を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1、2または3の置換基によりさらに置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、好ましくは2〜20の炭素原子、より好ましくは2〜10の炭素原子、さらにより好ましくは2〜6の炭素原子を有し、少なくとも1の、好ましくは1〜6の位置のアセチレン(三重結合)不飽和を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを意味する。好ましいアルキニル基としては、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(またはプロパ−1−イン−3−イル、−CH2C≡CH)などが挙げられる。アルキニルが窒素に付加している場合、三重結合は窒素のアルファ位であることはできない。
用語「置換アルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール,−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4または5の置換基、好ましくは1、2または3の置換基を有する、上記定義のアルキニル基を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1、2または3の置換基によりさらに置換されていてもよい。
用語「アミノカルボニル」は、−C(O)NRR基(ここに、Rはそれぞれ、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のR基は一緒になってヘテロ環基(例えばモルホリノ)を形成する)を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1〜3の置換基によりさらに置換されていてもよい。
用語「アシルアミノ」は、−NRC(O)R基(ここに、Rはそれぞれ、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである)を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1〜3の置換基によりさらに置換されていてもよい。
用語「アシルオキシ」は、−O(O)C−アルキル、−O(O)C−シクロアルキル、−O(O)C−アリール、−O(O)C−ヘテロアリールおよび−O(O)C−ヘテロシクリル基を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)によりさらに置換されていてもよい。
用語「アリール」は、単環(例えばフェニル)または複数環(例えばビフェニル)または複数縮合(condensed(fused))環(例えばナフチルまたはアントリル)を有する6〜20の炭素原子の芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
用語「アリーレン」は、上記定義のアリール基のジラジカルを意味する。この用語は1,4−フェニレン、1,3−フェニレン、1,2−フェニレン、1,4’−ビフェニレンなどの基により例示される。
アリールまたはアリーレン置換基についての定義により制約されなければ、そのようなアリールまたはアリーレン基は、適宜アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基、好ましくは1〜3の置換基で置換されていてもよい。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1〜3の置換基によりさらに置換されていてもよい。
用語「アリールオキシ」は、アリール−O−基(ここに、アリール基は上記定義のとおりである)を意味し、上記定義の適宜置換されていてもよいアリール基を含む。用語「アリールチオ」はR−S−基(ここに、Rはアリールについて定義のとおりである)を意味する。
用語「アミノ」は−NH2基を意味する。
用語「置換アミノ」は、−NRR基(ここに、Rはそれぞれ、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル(例えばベンジルオキシカルボニル)、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるが、但し、両方のR基は水素または−Y−Z基(ここに、Yは適宜置換されていてもよいアルキレンであり、Zはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである)でない)を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1〜3の置換基によりさらに置換されていてもよい。
用語「カルボキシアルキル」は−C(O)O−アルキル基、−C(O)O−シクロアルキル基(ここに、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書に定義のとおりである)を意味し、適宜アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)によりさらに置換されていてもよい。
用語「シクロアルキル」は、単環式環または複数縮合環を有する3〜20の炭素原子の炭素環基を意味する。そのようなシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、(2,3,3−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)などの複数環構造、またはアリール基と縮合した炭素環基、例えばインダンなどが挙げられる。
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4または5の置換基、好ましくは1、2または3の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1、2または3の置換基によりさらに置換されていてもよい。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを意味する。
用語「アシル」は、−C(O)R基(ここに、Rは水素、適宜置換されていてもよいアルキル、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル、適宜置換されていてもよいアリールおよび適宜置換されていてもよいヘテロアリールである)を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環内に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から選択される1、2、3または4のヘテロ原子とを有する芳香族環式基(すなわち完全に不飽和)を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環(例えばピリジルまたはフリル)または複数縮合環(例えばインドリジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチエニル)を有することができる。ヘテロアリールの例としては、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにN−アルコキシ−含窒素ヘテロアリール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリーレン」は、上記定義のヘテロアリール基のジラジカルを意味する。この用語は2,5−イミダゾレン、3,5−[1,2,4]オキサジアゾレン、2,4−オキサゾレン、1,4−ピラゾレンなどの群により例示される。例えば1,4−ピラゾレンは:
Figure 2007535560
[式中、Aは付加点を示す]
で示される。
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基についての定義により制約されなければ、そのようなヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される1〜5の置換基、好ましくは1〜3の置換基で適宜置換されていてもよい。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1〜3の置換基によりさらに置換されていてもよい。
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基(ここに、ヘテロアリールおよびアルキレンは本明細書に定義されている)を意味する。「適宜置換されていてもよいヘテロアラルキル」は、適宜置換されていてもよいアルキレン基に共有結合している適宜置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。そのようなヘテロアラルキル基は、3−ピリジルメチル、キノリン−8−イルエチル、4−メトキシチアゾール−2−イルプロピルなどにより例示される。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−O−基を意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、環内に、1〜40の炭素原子と窒素、硫黄、リンおよび/または酸素から選択される1〜10のヘテロ原子、好ましくは1、2、3または4のヘテロ原子とを有する単環または複数縮合環を有する、モノラジカルの飽和または一部不飽和基を意味する。ヘテロ環基は、単環または複数縮合環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどを含む。
ヘテロ環置換基についての定義により制約されなければ、そのようなヘテロ環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリールからなる群から選択される1、2、3、4または5、好ましくは1、2または3の置換基で適宜置換されていてもよい。定義により制約されなければ、すべての置換基は、適宜アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノおよび−S(O)nR(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは0、1または2である)から選択される1〜3の置換基によりさらに置換されていてもよい。
用語「チオール」は、−SH基を意味する。
用語「置換アルキルチオ」は、−S−置換アルキルを意味する。
用語「ヘテロアリールチオール」は、−S−ヘテロアリール基(ここに、ヘテロアリール基は上記定義のとおりであり、上記定義の適宜置換されていてもよいヘテロアリール基を含む)を意味する。
用語「スルホキシド」は、−S(O)R基(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)を意味する。「置換スルホキシド」は、−S(O)R基(ここに、Rは本明細書定義のとおり、置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)を意味する。
用語「スルホン」は、−S(O)2R基(ここに、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである)を意味する。「置換スルホン」は、−S(O)2R基(ここに、Rは本明細書定義のとおり、置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)を意味する。
用語「ケト」は、−C(O)−基を意味する。用語「チオカルボニル」は、−C(S)−基を意味する。用語「カルボキシ」は、−C(O)−OH基を意味する。
「適宜の」または「適宜」は、続いて記載される事象または環境が起こるか、または起こらないこと、ならびに該事象または環境が起こる場合および起こらない場合を含む記載を意味する。
用語「式Iの化合物」は、開示される本発明化合物、および該化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物および多形体を包含するものである。さらに本発明化合物は、一つ以上の不斉中心を有することができ、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として生成することができる。いずれかの与えられる式Iの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する(nが不斉中心の数である、可能な2nの立体異性体がある)。個々の立体異性体は、合成のいずれか適当な段階における中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割し、または従来の方法により式Iの化合物を分割することにより得ることができる。個々の立体異性体(個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体など)ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は本発明の範囲内に包含され、これらはすべて、特に明記されなければ、本明細書の構造により示すものとする。
「異性体」は、同一の分子式を有する異なる化合物である。
「立体異性体」は、空間における原子の配列の仕方のみ異なる異性体である。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の1:1混合物は「ラセミ」混合物である。用語「(±)」は、必要に応じてラセミ混合物を示すために用いる。
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも二つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。
絶対的立体化学はカーン・インゴルド・プレローグ(Cahn Ingold Prelog)R−S系により特定する。化合物が純粋な鏡像異性体であるとき、それぞれのキラル炭素における立体化学はRまたはSのいずれかにより特定することができる。絶対配置が知られていない分割された化合物は、ナトリウムD線の波長における偏光面を回転する方向(右旋性または左旋性)に応じて(+)または(−)と示す。
用語「治療的有効量」は、以下に定義のように、治療を必要とする哺乳動物に投与されるとき、治療に影響するのに十分な式Iの化合物の量を意味する。治療的有効量は、治療される対象および病態、対象の重量および年齢、病態の重篤度、投与方法などに応じて変化し、これは当業者により容易に決定することができる。
用語「治療」または「治療する」は、
(i)疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状を発症しないようにすること;
(ii)疾患の阻害、すなわち臨床症状の発症を阻むこと;および/または
(iii)疾患の緩和、すなわち臨床症状の退化を生じさせること
などの哺乳動物における疾患のいずれかの治療を意味する。
多くの場合、本発明化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在によりギ酸および/または塩基塩であることができる。用語「医薬的に許容される塩」は、式Iの化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味し、生物学的でないか、またはそうでなければ望ましくない。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から製造することができる。無機塩基に由来する塩としては、例示のみの目的で、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロアルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環アミン、ジヘテロ環アミン、トリヘテロ環アミン;アミン上の少なくとも二つの置換基が異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などの群から選択される混合ジ−およびトリ−アミンが挙げられるが、これらに限定されない。二つのまたは三つの置換基がアミノ窒素と一緒になって、ヘテロ環またはヘテロアリール基を形成させるアミンも含まれる。
適切なアミンの具体例としては、例示のみの目的で、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(イソ−プロピル)アミン、トリ(n−プロピル)アミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N−エチルピペリジンなどが挙げられる。
医薬的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から製造することができる。無機酸由来の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などである。有機酸由来の塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
本明細書において「医薬的に許容される担体」としては、いずれかの、およびすべての、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌薬、等張および吸収遅延薬などが挙げられる。医薬的に有効な物質のためのそのような媒体および物質の使用は当業者によく知られている。従来のいずれかの媒体または物質が有効成分と不適合である場合を除き、治療用組成物における使用が意図される。補助的な有効成分もまた、該組成物に組み込むことができる。
命名
本発明化合物の名付けおよび番号付けを式I:
Figure 2007535560
[式中、R1はシクロヘキシルであり、R2は水素であり、R3はメチルであり、R4はフェニルである]
で示される化合物、すなわちシクロヘキシル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミンで例示する。
合成反応パラメータ
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、そこに併せて記載される反応条件下、不活性な溶媒を意味する[例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、メチレンクロリド(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなど]。反対に示されなければ、本発明に用いられる溶媒は不活性有機溶媒である。
本発明化合物は、従来の合成方法を用いて合成することができる。適切な反応および方法は、当業者に明らかであろう。そのような方法の例は、文献(tetrahedron, 48(48), 10637-44; 1992, Journal of Organic Chemistry, 55(8), 2451-7; 1990、Helvetica Chimica Acta, 72(2), 271-7; 1989、Polish Journal of Chemistry, 61(7-21), 901-6; 1987およびJournal of the Chemical Society, Perkin Tansactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (5), 879-85; 1984)などの参考文献に見ることができる。
用語「q.s.」は記載の機能を達成するために十分な量を加えて、例えば溶液を所望の容積(すなわち100%)にすることを意味する。
式Iの化合物の合成
式Iの化合物は反応式Iに示されるように製造する。
Figure 2007535560
反応式I
工程1:式(3)の製造:
式(3)の化合物は、適切なアミン(2)と反応式Iの式(1)で示される4,6−ジハロ−ピリミジン−5−イル−アミンとの反応により製造される。典型的に、反応はまず、触媒量のトリエチルアミンとともに、エタノールなどの極性溶媒にアミンを溶解させることにより行う。次いで式(2)のアミンは、この溶液に加える。反応混合物を約60〜100℃まで約2〜5時間加熱する。次いで溶媒を、ロータリーエバポレーションなどの従来の方法を用いて留去する。
アミン(2)化合物は市販されており、4,6−ジハロ−ピリミジン−5−イル−アミン(1)も同様である。適切なアミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、t−ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な式(2)のアミンとしては、4,6−ジクロロ−ピリミジエン−5−イル−アミンが挙げられるが、これに限定されない。
工程2:式(5)の製造:
式(5)の化合物を二工程にて製造する。最初の工程として、式(3)の化合物をベンジルアルデヒド、4−メチルベンジルアルデヒド、3−クロロベンジルアルデヒドなどの適宜置換されていてもよいアリール−アルデヒドと反応させる。これらの化合物は反応式Iの式(4)として示す。反応は酸性極性溶液、すなわちメタノール/酢酸溶液中にて起こり、室温にて1〜2日間行う。
この最初の工程が起こってすぐに、反応混合物を濃縮し、乾燥し、得られた粗イミンをトルエンなどの適切な溶媒中、共沸蒸留により集める。次いでこのイミンをFeCl3のエタノール溶液中に置き、約80℃にて2〜6時間撹拌する。次いで溶媒を留去し、式(5)の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび/または結晶化によりさらに精製することができる。
工程3:式(I)の製造:
先の工程にて生成された式(5)の中間体から式(I)の化合物を合成するためにあらゆる方法を用いることができることは当業者により認識されよう。
1が水素である場合、式(I)の化合物は、式(5)の中間体とアンモニアとを反応させることにより生成しうる。一般に、式(5)の中間体と混合する前にアンモニアを冷却する。次いで混合物を約2〜20℃にて20〜40時間撹拌する。反応が完了してすぐに、アンモニアを室温にて留去し、残渣をクロマトグラフおよび/または結晶化し、式(I)の化合物を得る。
1部分が水素以外である場合、式(5)の中間体をTHF中にて可溶化し、次いで所望のR1部分を有する式(6)のアミンを付加することにより、式(I)の化合物を合成することができる。トリエチルアミンなどの第三級アミンもまた溶液に加える。最終溶液を製造してすぐに、約60〜90℃にて20〜40時間撹拌する。揮発物の減圧留去後、反応混合物を適切な溶媒で溶出してシリカゲルカラムでクロマトグラフし、結晶化後、式(I)の化合物を得ることができる。
もちろん、所望のR1部分に応じて、式(I)の化合物の形成は第三級アミンを受け入れるプロトンを必要としないで行った。例えばシクロペンチルアミンなどの化合物を可溶化された式(5)の中間体と溶液中に置き、次いで反応混合物を室温にて5〜10時間撹拌することができる。次いで溶媒を留去し、式(I)の化合物を上記のように精製することができる。
有用性、試験および投与
一般的有用性
式Iの化合物は、A1アデノシンレセプターアンタゴニストの投与に応答する病態の治療に有効である。そのような病態としては、利尿薬治療が適当である病態、腎不全、腎炎、高血圧、浮腫、アルツハイマー病、ストレス、鬱病、心不整脈、心機能の復元(restoration of cardiac function)、喘息、呼吸器疾患、脳、心臓および腎臓の虚血により引き起こされる傷害、下痢、および抗脂肪分解治療が適当である病態が挙げられるが、これらに限定されない。
試験
活性試験は、上記にて引用される特許および特許出願に記載の方法、以下の実施例の方法、および当業者に明らかな方法により行う。
医薬組成物
式Iの化合物は通常、医薬組成物の形態にて投与される。それゆえ本発明は、有効成分として一つ以上の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、および一つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、例えば不活性固体希釈物および充填剤、希釈剤、例えば滅菌水溶液および種々の有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含む医薬組成物を提供する。式Iの化合物はそれのみで、または他の治療薬と併用して投与することができる。そのような組成物は医薬分野にてよく知られた方法にて製造する(例えば文献(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)および「Modern Pharmaceutics」, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker&C.T. Rhodes, Eds.))を参照のこと)。
投与
式Iの化合物は、同様の有用性を有する物質の投与の受け入れられるいずれかの形態、例えば引用される特許および特許出願に記載される、直腸経路、口腔経路、鼻腔内経路および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、吸入剤として、またはステントもしくは例えば動脈挿入円筒型ポリマーなどの含浸もしくはコーティングした装置により、単回投与または複数回投与にて投与することができる。
投与の一形態は非経口、特に注射による。本発明の新規組成物が注射による投与を含むことができる形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油またはピーナッツ油ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液および類似の医薬的ビヒクルをともに含む、水性または油性の懸濁物または乳剤が挙げられる。生理食塩水中の水溶液もまた、注射に用いられるが、本発明の事情にあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(およびその適切な混合物)、シクロデキストリン誘導体および植物油を用いることもできる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散の場合の必要な粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらされ得る。
滅菌注射溶液は、適当な溶媒中にて上記に列挙される種々の他の成分とともに必要量の式Iの化合物を組み込み、必要に応じて滅菌ろ過により製造する。一般に、分散は、基本分散媒体および上記に列挙される必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに種々の滅菌有効成分を組み込むことにより製造する。滅菌注射溶液の製造のための滅菌散剤の場合、好ましい製造方法は、先に滅菌ろ過した溶液から有効成分の散剤とさらにいずれかの所望の成分とを得る真空乾燥および凍結乾燥法である。
式Iの化合物は、例えば本明細書の開示の観点から当業者に知られている手順を用いて、例えば拡散によりステント中に含浸することができるか、またはゲル形態などにてステント上にコーティングすることができる。
経口投与は式Iの化合物の別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などによることができる。少なくとも一つの式Iの化合物を含む医薬組成物を製造する際に、有効成分は通常、賦形剤により希釈され、および/またはカプセル、サシェ、ペーパーもしくは他の容器の形態であることができる担体に封入される。賦形剤は、希釈剤として供するとき、有効成分についてビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体または液体物質(上記)の形態であることができる。従って組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中にて)、例えば10重量%までの有効化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液剤、および滅菌包装散剤の形態であることができる。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの滑沢剤;湿潤剤;乳剤および懸濁剤;ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルなどの保存剤;甘味料;および香料を含むことができる。
本発明の組成物は、当業者に知られている手順を用いた患者への投与後、有効成分の即時性、持続性または遅延性放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーコーティング貯留層または薬物ポリマーマトリックス製剤を含む浸透圧ポンプ系および溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許番号3,845,770、4,326,525、4,902514および5,616,345に挙げられている。本発明の方法に用いられる別の製剤は、経皮送達装置(「パッチ」)を用いる。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明化合物の連続的または非連続的注入を提供するために用いることができる。医薬の送達のための経皮パッチの構築および使用は当業者によく知られている。例えば米国特許番号5,023,252、4,992,445および5,001,139を参照のこと。そのようなパッチは、医薬の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築することができる。
組成物は、好ましくは単位投与形態に製剤化される。用語「単位投与形態」は、ヒト対象および他の哺乳動物に単位投与として適切な物理的に分離したユニットを意味し、各ユニットは所望の治療効果を産生するものと計算される予め定められた量の有効物質を適切な医薬賦形剤(例えば錠剤、カプセル、アンプル)とともに含む。式Iの化合物は広い投与範囲にわたり有効であり、一般に医薬的に有効な量にて投与される。各投与ユニットは、経口投与について好ましくは1mg〜2gの式Iの化合物を含み、非経口投与について好ましくは0.1〜700mgの式Iの化合物を含む。しかし、実際に投与される式Iの化合物の量は、関連する環境、例えば治療される病態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその関連する作用、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などの観点から、医師により決定されることは理解されよう。
錠剤などの固体組成物を製造するために、主要な有効成分を、医薬的賦形剤と混合して、本発明化合物の均一混合物を含む固体予備処方組成物(preformulation composition)を形成させる。これらの予備処方組成物を均一と称するとき、組成物を容易に、錠剤、丸剤およびカプセルなどの等量の有効な単位投与形態に容易に分割することができるように、有効成分が組成物中に均等に分散していることを意味する。
本発明の錠剤または丸剤は、持続性作用の有利性を与える投与形態を提供するため、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングまたはそうでなければ化合することができる。例えば錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含むことができ、後者は前者にかかる膜状の形態であることができる。二つの成分は、胃における崩壊に耐え、内部成分の十二指腸への無傷の送達または遅延性放出を可能にする働きをする腸溶層により分離することができる。種々の物質がそのような腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような物質は、多くのポリマー酸、およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
吸入または吹送のための組成物としては、医薬的に許容される水性または有機性溶媒またはその混合物中の溶液剤および懸濁剤、および散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上記の適切な医薬的に許容される賦形剤を含むことができる。組成物は、局部的または全身的効果のために、好ましくは経口または鼻呼吸経路により投与される。好ましくは、医薬的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸入することができ、または噴霧装置をフェイス・マスク・テントもしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適当な方法で、好ましくは経口または経鼻的に、製剤を送達する装置から投与することができる。
次の実施例は本発明の好ましい具体的態様を明示するものである。次の実施例に開示される技術は、本発明の実践によく機能するために発明者により発見された技術を示し、従ってその実践のための好ましい形態を構成するものと考えうることは当業者により認識されるべきである。しかし当業者は、本開示の観点から、多くの改変が開示される具体的態様にてなされ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果をさらに得ることができることを認識すべきである。
実施例1
A.R2がメチルである、式(3)の化合物の製造
Figure 2007535560
スチール製バイアル中にて−80℃に冷却したメチルアミン1mLに、エタノール13mLおよびトリエチルアミン1.3mLを加えた。市販の4,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル−アミン(3.0mmol)をその溶液に加え、反応混合物を80℃にて3時間加熱した。溶媒を減圧留去し、得られた化合物(5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)メチルアミンをシリカゲルクロマトグラフィーおよび/または結晶化の後に得た。
B.他の式(3)の化合物の製造
同様に、メチルアミンを他のアミンで置き換えることにより、次の式(3)の化合物を製造し、またはすることができる:
(5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)エチルアミン;
(5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)プロピルアミン;および
(5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)(メチルエチル)アミン。
実施例2
A.R2がメチルであり、Arがフェニルである、式(5)の化合物の製造
Figure 2007535560
(5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)メチルアミン(1mmol)、ベンズアルデヒド(1.2mmol)および酢酸(2.3mmol)のメタノール4.3mL溶液を室温にて32時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧乾燥し、残渣をトルエン(4mL×2)で共沸蒸留した。
残渣をエタノール6mLに懸濁させた後、FeCl3160mgのエタノール3mL溶液を加えた。混合物を80℃にて4時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化後に、6−クロロ−9−メチル−8−フェニルプリンを純粋な化合物として得た。
B.R2がメチルでない、他の式(5)の化合物の製造
同様に、(5−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)メチルアミンを他の式(3)のアミンで置き換えることにより、次の式(5)の化合物を製造し、または製造することができる:
6−クロロ−9−エチル−8−フェニルプリン;
6−クロロ−8−フェニル−9−プロピルプリン;および
6−クロロ−9−(メチルエチル)−8−フェニルプリン。
C.Arが非置換フェニルでない、他の式(5)の化合物の製造
同様に、ベンズアルデヒドを他の式(4)の適宜置換されていてもよいアリール−アルデヒドで置き換えることにより、次の式(5)の化合物を製造した:
6−クロロ−9−メチル−8−(2−メチルフェニル)プリン;
6−クロロ−9−メチル−8−(3−メチルフェニル)プリン;
6−クロロ−9−メチル−8−(4−メチルフェニル)プリン;
6−クロロ−8−(2−クロロフェニル)−9−メチルプリン;
6−クロロ−8−(3−クロロフェニル)−9−メチルプリン;
6−クロロ−8−(4−クロロフェニル)−9−メチルプリン;
6−クロロ−8−(4−フルオロフェニル)−9−メチルプリン;
1−(6−クロロ−9−メチルプリン−8−イル)−4−メトキシベンゼン;
4−(6−クロロ−9−メチルプリン−8−イル)フェノール;
4−(6−クロロ−9−メチルプリン−8−イル)安息香酸;および
6−クロロ−9−メチル−8−(3−ピリジル)プリン。
実施例3
A.R1が水素であり、R2がメチルであり、Arがフェニルである、式(I)の化合物の製造
Figure 2007535560
スチール製バイアル中、液体窒素を用いて−196℃に冷却したアンモニアに、6−クロロ−9−メチル−8−フェニルプリンを加えた。反応混合物を16℃まで70時間昇温させ;その後、アンモニアを室温にて留去し、残渣をクロマトグラフおよび/または結晶化し、式(I)の化合物9−メチル−8−フェニルプリン−6−イルアミンを得た。
B.R2がメチルでない、他の式(I)の化合物の製造
同様に、6−クロロ−9−メチル−8−フェニルプリンを他の式(5)のプリンで置き換えることにより、次の式(I)の化合物を製造し、製造することができる:
9−エチル−8−フェニルプリン−6−イルアミン;
8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イルアミン;および
9−(メチルエチル)−8−フェニルプリン−6−イルアミン。
実施例4
A.R1がオキソラン−3−イルであり、R2がメチルであり、Arがフェニルである、式(I)の化合物の製造
Figure 2007535560
6−クロロ−9−メチル−8−フェニルプリン(1.0mmol)を乾燥THF12mLに可溶化し、その溶液にテトラヒドロフラン−3−イルアミン トルエン−4−スルホン酸塩(4.0mmol)およびトリエチルアミン(12mmol)を加えた。溶液を80℃にて20〜40時間撹拌した。揮発物を減圧留去した後、反応混合物を適切な溶媒で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフし、結晶化後、式(I)の化合物(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)オキソラン−3−イルアミンを得た。
B.他の式(I)の化合物の製造
同様に、6−クロロ−9−メチル−8−フェニルプリンを他の式(5)のプリンで置き換えることにより、および/またはテトラヒドロフラン−3−イルアミン トルエン−4−スルホン酸塩を他の式(6)のアミンの塩で置き換えることにより、次の式(I)の化合物を製造し、製造することができる:
(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)オキソラン−3−イルアミン;
オキソラン−3−イル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン;
[9−(メチルエチル)−8−フェニルプリン−6−イル]オキソラン−3−イルアミン;
シクロブチル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロブチル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロブチル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン;および
シクロブチル[9−(メチルエチル)−8−フェニルプリン−6−イル]アミン。
実施例5
A.R1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arがフェニルである、式(I)の化合物の製造
Figure 2007535560
6−クロロ−9−メチル−8−フェニルプリン(1.0mmol)をシクロペンチルアミン10mLに加えた。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。その後、溶媒を留去し、純粋な式(I)の化合物シクロペンチル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミンをシリカゲルクロマトグラフィー後に得た。
B.他の式(I)の化合物の製造
同様に、6−クロロ−9−メチル−8−フェニルプリンを他の式(5)のプリンで置き換えることにより、および/またはシクロペンチルアミンを他の式(6)のアミンで置き換えることにより、次の式(I)の化合物を製造した:
シクロペンチル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロペンチル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン;
シクロペンチル(8−フェニル−9−(メチルエチル)プリン−6−イル)アミン;
シクロヘキシル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロヘキシル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン;
シクロヘキシル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン;
シクロヘキシル(8−フェニル−9−(メチルエチル)−6−イル)アミン;
シクロペンチル[9−メチル−8−(2−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミン;
シクロペンチル[9−メチル−8−(3−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミン;
シクロペンチル[9−メチル−8−(4−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミン;
[8−(2−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミン;
[8−(3−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミン;
[8−(4−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミン;
シクロペンチル[8−(4−フルオロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]アミン;
シクロペンチル[8−(4−メトキシフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]アミン;
4−[6−(シクロペンチルアミノ)−9−メチルプリン−8−イル]フェノール;および
シクロペンチル(9−メチル−8−(3−ピリジル)プリン−6−イル)アミン。
実施例6
上記手順に示すように製造したすべての式Iの化合物をNMRにより特徴付けた。例えば:
9−メチル−8−フェニルプリン−6−イルアミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ3.81 (s, 3H, CH3); 7.31 (br s, 2H, NH2); 7.58 (m, 3H, H-Ph); 7.88 (m, 2H, H-Ph); 8.19 (s, 1H, H-2).
9−エチル−8−フェニルプリン−6−イルアミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3); 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2); 7.29 (br s, 2H, NH2); 7.58 (m, 3H, H-Ph); 7.77 (m, 2H, H-Ph); 8.18 (s, 1H, H-2).
8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イルアミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ0.71 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3); 1.65 (m, 2H, CH2CH2CH3); 4.21 (t, 2H, J = 7.4 Hz, N-CH2); 7.29 (br s, 2H, NH2); 7.58 (m, 3H, H-Ph); 7.78 (m, 2H, H-Ph); 8.18 (s, 1H, H-2).
(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)オキソラン−3−イルアミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3); 2.12 (m, 2H, THF); 3.96-3.79 (m, 4H, THF); 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, N-CH2); 4.77 (m, 1H, CH-THF); 7.57 (m, 3H, H-Ph); 7.78 (m, 2H, H-Ph); 7.98 (m, 1H, NH); 8.27 (s, 1H, H-2).
(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)オキソラン−3−イルアミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3); 2.12 (m, 2H, THF); 3.96-3.79 (m, 4H, THF); 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, N-CH2); 4.77 (m, 1H, CH-THF); 7.57 (m, 3H, H-Ph); 7.78 (m, 2H, H-Ph); 7.98 (m, 1H, NH); 8.27 (s, 1H, H-2).
オキソラン−3−イル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ0.71 (t, 3H, J = 7.3, CH3); 1.65 (m, 2H, CH2CH2CH3); 2.00-2.30 (m, 2H, THF); 3.60-3.99 (m, 4H, THF); 4.22 (t, 2H, J = 7.4 Hz, N-CH2); 4.75 (m, 1H, CH-THF); 7.58 (m, 3H, H-Ph); 7.78 (m, 2H, H-Ph); 8.00 (m, 1H, NH); 8.27 (s, 1H, H-2).
シクロブチル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.68 (m, 2H, H-シクロブチル); 2.20 (m, 4H, H-シクロブチル); 3.81 (s, 3H, CH3); 4.75 (m, 1H, CH-シクロブチル); 7.59 (m, 3H, H-Ph); 7.88 (m, 2H, H-Ph); 8.10 (m, 1H, NH); 8.24 (s, 1H, H-2).
シクロブチル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3); 1.65 (m, 2H, H-シクロブチル); 2.21 (m, 4H, H-シクロブチル); 4.25 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH2); 4.72 (m, 1H, CH-シクロブチル); 7.56 (m, 3H, H-Ph); 7.78 (m, 2H, H-Ph); 8.09 (m, 1H, NH); 8.23 (s, 1H, H-2).
シクロブチル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ0.71 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3); 1.66 (m, 4H, H-シクロブチルおよびCH2CH2CH3); 2.09-2.25 (m, 4H, H-シクロブチル); 4.22 (q, 2H, J = 7.0 Hz, N-CH2); 4.75 (m, 1H, CH-シクロブチル); 7.58 (m, 3H, H-Ph); 7.79 (m, 2H, H-Ph); 8.10 (m, 1H, NH); 8.24 (s, 1H, H-2).
シクロペンチル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.63 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.96 (m, 2H, H-シクロペンチル); 3.80 (s, 3H, N-CH3); 4.57 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.57 (m, 3H, H-Ph); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, NH); 7.87 (m, 2H, H-Ph); 8.24 (s, 1H, H-2).
シクロペンチル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.28 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3); 1.62 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.95 (m, 2H, H-シクロペンチル); 4.25 (q, 2H, J = 7.3 Hz, N-CH2); 4.57 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.59 (m, 3H, H-Ph); 7.75 (m, 3H, H-PhおよびNH); 8.24 (s, 1H, H-2).
シクロペンチル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ0.71 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3); 1.63 (m, 8H, H-シクロペンチルおよびCH2CH2CH3); 1.96 (m, 2H, H-シクロペンチル); 4.22 (t, 2H, J = 7.3 Hz, N-CH2); 4.55 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.57 (m, 3H, H-Ph); 7.77 (m, 3H, H-PhおよびNH); 8.24 (s, 1H, H-2).
シクロヘキシル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.07-1.98 (m, 10H, H-シクロヘキシル); 3.80 (s, 3H, CH3); 4.14 (m, 1H, CH-シクロヘキシル); 7.58 (m, 4H, H-PhおよびNH); 7.87 (m, 2H, H-Ph); 8.23 (s, 1H, H-2).
シクロヘキシル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.10-1.95 (m, 13H, CH3およびH-シクロヘキシル); 4.12 (m, 1H, CH-シクロヘキシル); 4.25 (q, 2H, J = 7.4 Hz, N-CH2); 7.57 (m, 4H, H-PhおよびNH); 7.77 (m, 2H, H-Ph); 8.22 (s, 1H, H-2).
シクロヘキシル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ0.70 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3); 1.03-1.98 (m, 12H, H-シクロヘキシルおよびCH2CH2CH3); 4.12 (m, 3H, N-CH2およびCH-シクロヘキシル); 7.56 (m, 4H, H-PhおよびNH); 7.76 (m, 2H, H-Ph); 8.22 (s, 1H, H-2).
シクロペンチル[9−メチル−8−(2−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.51-1.79 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.95 (m, 2H, H-シクロペンチル); 2.22 (s, 3H, Ph-CH3); 3.49 (s, 3H, N-CH3); 4.55 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.41 (m, 4H, H-Ph); 7.67 (d, 1H, J = 6.6 Hz, NH); 8.24 (s, 1H, H-2).
シクロペンチル[9−メチル−8−(3−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.48-1.75 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.95 (m, 2H, H-シクロペンチル); 2.41 (s, 3H, Ph-CH3); 3.79 (s, 3H, N-CH3); 4.57 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.42 (m, 2H, H-Ph); 7.65 (m, 3H, H-PhおよびNH); 8.23 (s, 1H, H-2).
シクロペンチル[9−メチル−8−(4−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.44-1.75 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.95 (m, 2H, H-シクロペンチル); 2.40 (s, 3H, Ph-CH3); 3.78 (s, 3H, N-CH3); 4.55 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H-Ph); 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz, NH); 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-Ph); 8.22 (s, 1H, H-2).
[8−(2−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.50-1.75 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.95 (m, 2H, H-シクロペンチル); 3.52 (s, 3H, CH3); 4.55 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.61 (m, 4H, H-Ph); 7.80 (m, 1H, NH); 8.26 (s, 1H, H-2).
[8−(3−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.52-1.75 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.95 (m, 2H, H-シクロペンチル); 3.82 (s, 3H, CH3); 4.55 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.61 (m, 2H, H-Ph); 7.82 (m, 2H, H-PhおよびNH); 7.95 (s, 1H, H-Ph); 8.25 (s, 1H, H-2).
[8−(4−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.47-1.75 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.95 (m, 2H, H-シクロペンチル); 3.80 (s, 3H, CH3); 4.52 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.64 (m, 2H, H-Ph); 7.78 (d, 1H, J = 7.4 Hz, NH); 7.91 (m, 2H, H-Ph); 8.24 (s, 1H, H-2).
シクロペンチル[8−(4−フルオロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.50-1.72 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.97 (m, 2H, H-シクロペンチル); 3.79 (s, 3H, CH3); 4.58 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.42 (m, 2H, H-Ph); 7.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz, NH); 7.93 (m, 2H, H-Ph); 8.24 (s, 1H, H-2).
シクロペンチル[8−(4−メトキシフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.50-1.75 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.95 (m, 2H, H-シクロペンチル); 3.78 (s, 3H, CH3); 3.84 (s, 3H, Ph-OCH3); 4.55 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.08 (m, 2H, H-Ph); 7.65 (d, 1H, J = 7.6 Hz, NH); 7.81 (m, 2H, H-Ph); 8.21 (s, 1H, H-2).
4−[6−(シクロペンチルアミノ)−9−メチルプリン−8−イル]フェノール: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.45-1.75 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.94 (m, 2H, H-シクロペンチル); 3.76 (s, 3H, CH3); 4.55 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 6.92 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-Ph); 7.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz, NH); 7.69 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H-Ph); 8.20 (s, 1H, H-2); 9.98 (s, 1H, Ph-OH).
シクロペンチル(9−メチル−8−(3−ピリジル)プリン−6−イル)アミン: 1H-NMR (DMSO-d6) δ1.47-1.75 (m, 6H, H-シクロペンチル); 1.96 (m, 2H, H-シクロペンチル); 3.82 (s, 3H, CH3); 4.58 (m, 1H, CH-シクロペンチル); 7.61 (m, 1H, Hc-Py); 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH); 8.29 (m, 2H, Hd-PyおよびH-2); 8.74 (m, 1H, Hc-Py); 9.06 (m, 1H, Ha-Py).
次の実施例は、上記実施例1〜5に従って製造した式Iの化合物を含む代表的な医薬製剤の製造を例示する。
実施例7
次の成分を含む硬ゼラチンカプセルを製造する:

成分 (mg/カプセル)
有効成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例8
錠剤製剤を以下の成分を用いて製造する:

成分 (mg/錠剤)
有効成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成させる。
実施例9
次の成分を含む乾燥散剤吸入製剤を製造する:
成分 重量%
有効成分 5
ラクトース 95
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥散剤吸入装置に加える。
実施例10
有効成分30mgをそれぞれ含む錠剤を次のように製造する:

成分 (mg/錠剤)
有効成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶質セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(滅菌水中10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
計 120mg
有効成分、デンプンおよびセルロースをNo.20メッシュU.S.シーブに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた散剤で混合し、次いでこれを16メッシュU.S.シーブに通す。このように生成した顆粒を50℃〜60℃にて乾燥し、16メッシュU.S.シーブに通す。次いで先にNo.30メッシュU.S.シーブに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に加え、混合後、錠剤機械上にて圧縮し、それぞれ120mg重量の錠剤を得る。
実施例11
それぞれ有効成分25mgを含む坐剤を次のように製造する:
成分
有効成分 25mg
次の量まで飽和脂肪酸グリセリド 2,000mg
有効成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、先に最小限の熱を用いて溶解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで混合物を名目上2.0g容量の坐剤の流し込み型に注ぎ、冷却する。
実施例12
5.0mL容量あたりの有効成分50mgをそれぞれ含む懸濁液を次のとおりに製造する:
成分
有効成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および着色料 q.v.
次の量まで精製水 5.0mL
有効成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、No.10メッシュU.S.シーブに通した後、先に製造した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料をいくらかの水を撹拌しながら加えて希釈する。次いで十分な水を加え、必要量を生成する。
実施例13
皮下製剤を次のように製造することができる:
成分
有効成分 5.0mg
コーン油 1.0mL
実施例14
次の組成物を有する注射用製剤を製造する:
成分
有効成分 2.0mg/ml
マンニトール、USP 50mg/ml
グルコン酸、USP q.s.(pH5〜6)
水(蒸留、滅菌) 1.0mlまでq.s.
窒素ガス、NF q.s.
実施例15
次の組成物を有する局所製剤を製造する:
成分 グラム
有効成分 0.2〜10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
鉱油 5.0
ワセリン 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール) 0.01
水 100までq.s.
水を除くすべての上記成分を集め、60℃まで撹拌しながら加熱する。ついで60℃にて十分な量の水を激しく撹拌しながら加えて成分を乳化し、次いで100gになるまで水を加える。
実施例16
持続放出組成物
Figure 2007535560
本発明の持続放出製剤は、次のように製造する:化合物およびpH依存結合剤およびいずれか任意の賦形剤を始めに混合(乾燥混合)する。次いで乾燥混合物を強塩基の水溶液の存在下、顆粒化し、これを混合散剤にスプレーする。顆粒を乾燥し、スクリーニングし、任意の滑沢剤(タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)と混合し、錠剤に圧縮した。好ましい強塩基の水溶液は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液(適宜25%までの低級アルコールなどの水混和性溶媒を含んでいてもよい)である。
得られた錠剤は、認識、味覚マスキング目的および嚥下の容易性の改善のために、任意のフィルム形成剤でコーティングすることができる。フィルム形成剤は典型的に、錠剤重量の2%〜4%の範囲の量にて存在するであろう。適切なフィルム形成剤は当業者によく知られており、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー(ジメチルアミノエチルメタクリレート/メチルブチルメタクリレートコポリマー−Eudragit(登録商標)E-Rohm. Pharma)などを含む。これらのフィルム形成剤は適宜、着色剤、可塑剤および他の補助成分を含んでいてもよい。
圧縮錠剤は、好ましくは8Kp圧縮に耐えるのに十分な硬さを有する。錠剤サイズは、主に錠剤における化合物の量に依存するだろう。錠剤は、化合物遊離塩基300〜1000mgを含むだろう。好ましくは、錠剤は、400〜600mg、650〜850mgおよび900〜1100mgの範囲の量の化合物遊離塩基を含むであろう。
溶出速度に影響するために、散剤を含む化合物が湿式混合される時間を制御する。好ましくは、全散剤混合時間、すなわち散剤が水酸化ナトリウム溶液にさらされる時間は1〜10分間、好ましくは2〜5分間の範囲であろう。顆粒化に続き、粒子を造粒機から取り出し、乾燥のため約60℃にて流動床ドライヤー中に置いた。
実施例21
HEK-293またはCHO細胞の安定なトランスフェクション
ヒトA1、A2A、A2BまたはA3 AdoRについてのcDNAは、ヒト細胞または組織の全RNAからのRT-PCRにより調製し、ともにらせん構造上に配列した。これらそれぞれのcDNAを含む発現ベクター、およびネオマイシンまたはピューロマイシン耐性遺伝子を含む第二ベクターは、Lipofectin-Plus (Life Technology)によるHEK-293またはCHO細胞に導入した。コロニーは、ネオマイシンまたはピューロマイシンの存在下トランスフェクトされた細胞を増殖させることにより選択した。安定にトランスフェクトされた細胞は、10%ウシ胎仔血清、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび適当な濃度のネオマイシンまたはピューロマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)またはF−12培地中にて維持した。これらの安定にトランスフェクトされた細胞は、発現するレセプターに応じて、HEK-「AdoR」またはCHO-「AdoR」と称した。通常用いた細胞ラインは、CHO-A1、HEK-A2A、HEK-A2BおよびCHO-A3細胞であった。さらに、内因性A1 AdoRを発現するハムスターDDT1 MF-2細胞はまた、A1 AdoRについての化合物の結合活性を測定するためにも用いた。
細胞膜調製
トランスフェクトされた細胞またはDDT1 MF-2の単層をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、10 mM HEPES (pH 7.4)、10 mM EDTAおよびプロテアーゼ阻害剤を含む緩衝液中にて集菌した。細胞をポリトロン(polytron)中セッティング4にて1分間均質化し、4℃、29000 gにて15分間遠心分離した。細胞ペレットを10 mM HEPES (pH7.4)、1 mM EDTAおよびプロテアーゼ阻害剤を含む緩衝液で洗浄し、10%スクロースで補充した同じ緩衝液中にて再懸濁させた。凍結したアリコートを−80℃にて維持した。
放射性リガンド結合
A1、A2A、A2BまたはA3 AdoRについての化合物の親和性は、3H-CPX (A1アンタゴニスト)または3H-CCPA (A1アゴニスト)、3H-ZM241385 (A2Aアンタゴニスト)または3H-CGS21680 (A2Aアゴニスト)、3H-ZM241385 (A2Bアンタゴニスト)または125I-AB-MECA (A3アゴニスト)、および対応する細胞の細胞膜などの放射性リガンドを用いた競争検討にて測定した。例えばA1 AdoRについての親和性を測定するために、競争アッセイは、0.5-1 nM 3H-CPXと種々の濃度の試験化合物および1 U/ml アデノシンデアミナーゼで補充したTE緩衝液(50 mM Tris および1 mM EDTA)中のCHO-A1またはDDT1 MF-2の膜タンパク質25〜100μgとを混合することにより開始した。アッセイは60〜90分間インキュベーションし、Packard Harvesterを用いたGF/Bフィルタープレート上にてろ過し、氷冷TM緩衝液(10 mM Tris, 1 mM MgCl2, pH 7.4)で4回洗浄することにより停止した。GF/Bフィルタープレートに結合した放射性リガンドの量はシンチレーションカウンティングにより測定した。非特異的結合は1-10μMの冷リガンドの存在下にて測定した。BmaxおよびKD値はGraphPadソフトウェアを用いて算出した。
cAMP測定
細胞は、PBS中0.0025%トリプシンおよび2mM EDTAを用いて集菌し、洗浄し、フェノール不含DMEM中にて再懸濁させ、1×106細胞/mlの濃度とした後、1 U/mlのアデノシンデアミナーゼで室温にて30分間インキュベーションした。次いで細胞を、50μMホスホジエステラーゼIV阻害剤、ロリプラムの存在下または非存在下にて種々のアゴニスト、アンタゴニストおよび/またはホルスコリンで処理した。37℃にて5〜30分間インキュベーションした後、細胞を溶解し、製造業者の取扱説明書に従い、cAMP濃度をcAMP-Screen Direct(登録商標)系(Applied Biosystem)を用いて測定した。
式Iの化合物は、本アッセイにてA1-アデノシンレセプターアンタゴニストであることが示された。いくつかの本発明化合物についてのKi(低)値は以下の第1表に示す。
Figure 2007535560
Figure 2007535560
a 3H-CPX放射性リガンドを用いて値を測定した。
b 3H-ZM241385放射性リガンドを用いて値を測定した。
c 3H-CGS21680放射性リガンドを用いて値を測定した。
d 125I-AB-MECA放射性リガンドを用いて値を測定した。

Claims (36)

  1. 式:
    Figure 2007535560
    式I
    [式中、
    1は水素、適宜置換されていてもよいC4−C10アルキル、適宜置換されていてもよいC3−C8ヘテロアルキルまたは適宜置換されていてもよいC3−C8シクロアルキルであり;
    2は水素またはC1−C6アルキルであり;
    Arは適宜置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである]
    で示される化合物。
  2. 1が水素、適宜置換されていてもよいC5もしくはC6ヘテロアルキルまたは適宜置換されていてもよいC4−C6シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  3. 2がC1-4アルキルである、請求項2記載の化合物。
  4. Arが適宜置換されていてもよい単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである、請求項3記載の化合物。
  5. Arが適宜置換されていてもよい単環式アリールである、請求項4記載の化合物。
  6. Arが適宜置換されていてもよいフェニルである、請求項5記載の化合物。
  7. 2がメチル、エチルまたはプロピルである、請求項6記載の化合物。
  8. 1が水素、適宜置換されていてもよいシクロペンチル、適宜置換されていてもよいシクロヘキシルまたは適宜置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである、請求項7記載の化合物。
  9. 1が水素であり、R2がメチルであり、Arがフェニル、具体的には9−メチル−8−フェニルプリン−6−イルアミンである、請求項8記載の化合物。
  10. 1が水素であり、R2がエチルであり、Arがフェニル、具体的には9−エチル−8−フェニルプリン−6−イルアミンである、請求項8記載の化合物。
  11. 1が水素であり、R2がプロピルであり、Arがフェニル、具体的には8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イルアミンである、請求項8記載の化合物。
  12. 1がオキソラン−3−イルであり、R2がメチルであり、Arがフェニル、具体的には(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)オキソラン−3−イルアミンである、請求項8記載の化合物。
  13. 1がオキソラン−3−イルであり、R2がエチルであり、Arがフェニル、具体的には(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)オキソラン−3−イルアミンである、請求項8記載の化合物。
  14. 1がオキソラン−3−イルであり、R2がプロピルであり、Arがフェニル、具体的にはオキソラン−3−イル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミンである、請求項8記載の化合物。
  15. 1がシクロブチルであり、R2がメチルであり、Arがフェニル、具体的にはシクロブチル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミンである、請求項8記載の化合物。
  16. 1がシクロブチルであり、R2がエチルであり、Arがフェニル、具体的にはシクロブチル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミンである、請求項8記載の化合物。
  17. 1がシクロブチルであり、R2がプロピルであり、Arがフェニル、具体的にはシクロブチル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミンである、請求項8記載の化合物。
  18. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arがフェニル、具体的にはシクロペンチル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミンである、請求項8記載の化合物。
  19. 1がシクロペンチルであり、R2がエチルであり、Arがフェニル、具体的にはシクロペンチル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミンである、請求項8記載の化合物。
  20. 1がシクロペンチルであり、R2がプロピルであり、Arがフェニル、具体的にはシクロペンチル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミンである、請求項8記載の化合物。
  21. 1がシクロヘキシルであり、R2がメチルであり、Arがフェニル、具体的にはシクロヘキシル(9−メチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミンであり、請求項8記載の化合物。
  22. 1がシクロヘキシルであり、R2がエチルであり、Arがフェニル、具体的にはシクロヘキシル(9−エチル−8−フェニルプリン−6−イル)アミンである、請求項8記載の化合物。
  23. 1がシクロヘキシルであり、R2がプロピルであり、Arがフェニル、具体的にはシクロヘキシル(8−フェニル−9−プロピルプリン−6−イル)アミンである、請求項8記載の化合物。
  24. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arが2−メチルフェニル、具体的にはシクロペンチル[9−メチル−8−(2−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミンである、請求項8記載の化合物。
  25. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arが3−メチルフェニル、具体的にはシクロペンチル[9−メチル−8−(3−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミンである、請求項8記載の化合物。
  26. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arが4−メチルフェニル、具体的にはシクロペンチル[9−メチル−8−(4−メチルフェニル)プリン−6−イル]アミンである、請求項8記載の化合物。
  27. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arが2−クロロフェニル、具体的には[8−(2−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミンである、請求項8記載の化合物。
  28. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arが3−クロロフェニル、具体的には[8−(3−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミンである、請求項8記載の化合物。
  29. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arが4−クロロフェニル、具体的には[8−(4−クロロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]シクロペンチルアミンである、請求項8記載の化合物。
  30. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arが4−フルオロフェニル、具体的にはシクロペンチル[8−(4−フルオロフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]アミンである、請求項8記載の化合物。
  31. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arが4−メトキシフェニル、具体的にはシクロペンチル[8−(4−メトキシフェニル)−9−メチルプリン−6−イル]アミンである、請求項8記載の化合物。
  32. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arがフェノリル、具体的には4−[6−(シクロペンチルアミノ)−9−メチルプリン−8−イル]フェノールである、請求項8記載の化合物。
  33. 1がシクロペンチルであり、R2がメチルであり、Arが3−ピリジル、具体的にはシクロペンチル(9−メチル−8−(3−ピリジル)プリン−6−イル)アミンである、請求項8記載の化合物。
  34. 治療的有効量の請求項1記載の化合物および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤。
  35. 治療的有効量の請求項1記載の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、A1アデノシンレセプターに拮抗する方法。
  36. 1アデノシンレセプターが鬱血性心不全、慢性腎疾患、肝硬変、および利尿薬で治療することができる他のいずれかの疾患から選択される病態を治療するために拮抗する、請求項35記載の方法。
JP2007511032A 2004-04-28 2005-04-28 A1アデノシンレセプターアンタゴニスト Pending JP2007535560A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56597204P 2004-04-28 2004-04-28
PCT/US2005/014907 WO2005105803A2 (en) 2004-04-28 2005-04-28 Purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007535560A true JP2007535560A (ja) 2007-12-06
JP2007535560A5 JP2007535560A5 (ja) 2008-06-05

Family

ID=34967852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007511032A Pending JP2007535560A (ja) 2004-04-28 2005-04-28 A1アデノシンレセプターアンタゴニスト

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7517888B2 (ja)
EP (1) EP1751159A2 (ja)
JP (1) JP2007535560A (ja)
CA (1) CA2565037A1 (ja)
WO (1) WO2005105803A2 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013522267A (ja) * 2010-03-17 2013-06-13 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物、および使用法
JP2016502522A (ja) * 2012-11-16 2016-01-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. ヒトホスファチジルイノシトール3−キナーゼデルタのプリン阻害剤
JP2017500339A (ja) * 2013-12-19 2017-01-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Pde1阻害剤としてのキナゾリン−thf−アミン

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
WO2004096228A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Novacardia, Inc. Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
WO2007095161A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 New York University Methods and compositions for treating disorders associated with increased bone turnover and osteopenia
JP2009532479A (ja) * 2006-04-06 2009-09-10 ノヴァカーディア,インク. アデノシンa1受容体アンタゴニストと抗痙攣薬の同時投与
WO2007149366A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-27 Novacardia, Inc. Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an aa1ra
US20080242684A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-02 Howard Dittrich Methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists
WO2008121893A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
BRPI0914404A2 (pt) 2008-10-31 2019-03-06 Genentech Inc "compostos, composição farmacêutica e método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak quinase em um paciente"
AU2010266313A1 (en) * 2009-06-30 2012-01-19 Forest Laboratories Holdings Limited Alkoxy-carbonyl-amino-alkynyl-adenosine compounds and derivatives thereof as A2A R agonists
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
JP6297582B2 (ja) 2012-11-16 2018-03-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. ヒトホスファチジルイノシトール3−キナーゼデルタのプリン阻害剤
WO2014149208A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Dow Agrosciences Llc Purine-based pesticidal compositions and related methods
MX2016015062A (es) 2014-05-23 2017-02-27 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina los cuales son inhibidores de janus cinasas (jak).
WO2016115487A1 (en) 2015-01-17 2016-07-21 Jiang Jean X Small molecules for the treatment of primary cancer and cancer metastasis
CR20190520A (es) 2017-05-22 2020-01-21 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
US11400096B2 (en) 2017-10-19 2022-08-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Small molecules for the treatment of autoimmune disorders

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60260579A (ja) * 1984-01-13 1985-12-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
JPS61158983A (ja) * 1984-12-28 1986-07-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
JPH06157540A (ja) * 1991-11-25 1994-06-03 Imperial Chem Ind Plc <Ici> 複素環式化合物
US5565566A (en) * 1987-04-24 1996-10-15 Discovery Therapeutics, Inc. N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists
WO1998039344A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO2001002400A1 (fr) * 1999-07-02 2001-01-11 Eisai Co., Ltd. Composes imidazole fusionnes et medicaments contre le diabete sucre
WO2003042185A1 (fr) * 2001-11-16 2003-05-22 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. Inhibiteurs de la xanthine oxydase
WO2004013141A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-12 Astrazeneca Ab Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742064A (en) * 1985-09-10 1988-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
EP0970696A1 (en) * 1998-05-05 2000-01-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Combination of loop diuretics with adenosine A1-receptor antagonists
CA2463563A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
US20080161327A1 (en) * 2005-03-11 2008-07-03 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 9-Alkyladenines and the Use Thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60260579A (ja) * 1984-01-13 1985-12-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
JPS61158983A (ja) * 1984-12-28 1986-07-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
US5565566A (en) * 1987-04-24 1996-10-15 Discovery Therapeutics, Inc. N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists
JPH06157540A (ja) * 1991-11-25 1994-06-03 Imperial Chem Ind Plc <Ici> 複素環式化合物
WO1998039344A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO2001002400A1 (fr) * 1999-07-02 2001-01-11 Eisai Co., Ltd. Composes imidazole fusionnes et medicaments contre le diabete sucre
WO2003042185A1 (fr) * 2001-11-16 2003-05-22 Nippon Chemiphar Co.,Ltd. Inhibiteurs de la xanthine oxydase
WO2004013141A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-12 Astrazeneca Ab Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013522267A (ja) * 2010-03-17 2013-06-13 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物、および使用法
JP2016502522A (ja) * 2012-11-16 2016-01-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. ヒトホスファチジルイノシトール3−キナーゼデルタのプリン阻害剤
JP2017500339A (ja) * 2013-12-19 2017-01-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Pde1阻害剤としてのキナゾリン−thf−アミン

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005105803A2 (en) 2005-11-10
US7517888B2 (en) 2009-04-14
US20050245546A1 (en) 2005-11-03
CA2565037A1 (en) 2005-11-10
WO2005105803A3 (en) 2006-02-09
EP1751159A2 (en) 2007-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007535560A (ja) A1アデノシンレセプターアンタゴニスト
RU2415858C2 (ru) Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина
JP4350517B2 (ja) A2bアデノシン受容体アンタゴニスト
JP4335000B2 (ja) A2bアデノシン・レセプタ拮抗剤
US7125993B2 (en) A2B adenosine receptor antagonists
JP4863876B2 (ja) A2bアデノシン受容体アンタゴニスト
US20090099212A1 (en) A3 adenosine receptor antagonists
JP2009149602A (ja) Abca−1を上昇させる化合物
US20080188495A1 (en) A2a adenosine receptor antagonists
US7262176B2 (en) Adenosine A3 receptor agonists
US7022710B2 (en) A1 adenosine receptor antagonists
US7189730B2 (en) A2A adenosine receptor antagonists
JP2011507898A (ja) A1アデノシン受容体アンタゴニスト
US6914053B2 (en) Adenosine A3 receptor agonists
Cristalli et al. A 1 adenosine receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080417

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080417

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110906

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120403