CN101466383A - 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗患者的方法，所述方法包含向所述患者提供治疗上有效量的AA1RA；和告知所述患者或医疗护理工作人员投与所述AA1RA可提供投与所述AA1RA后持续一段时期的肾功能改善，且其中所述时期为至少3天。

Description

包含低频率投与AA1RA的肾功能延长改善
相关申请案
本申请案主张2006年6月16日由Dittrich等人申请且标题为“PROLONGED IMPROVEMENT OF RENAL FUNCTION COMPRISINGINFREQUENT ADMINISTRATION OF AN AA1RA”的美国临时申请案第60/814,232号的优先权，所述申请案的全部公开内容整体以引用的方式并入本文中。
技术领域
本文中所公开的实施例涉及延长改善需要维持、恢复或改善肾功能的个体的肾功能的方法。
背景技术
医师日益认识到在充血性心脏衰竭(congestive heart failure，CHF)中心脏与肾之间存在重要关系。这种复杂的相互作用称为心-肾综合征。多个研究已证明肾功能障碍是患有CHF的患者更坏的短期和长期结果的强有力的独立预测因子。举例来说，住院期间，常用的肾功能恶化指标血清肌酐增加超过0.3毫克/分升预测更长的住院时间、更高的心脏衰竭再入院率以及更高的死亡率。肾功能恶化使得用标准利尿剂有效治疗更困难，可能增加心脏工作负荷，引发心律不整且导致产生可能不利影响心血管系统的化学物质。另外，在出现肾损害的情况下，医师通常减少使用改善结果的药物，诸如血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂，唯恐这些药物会进一步恶化肾功能。目前，对改善肾功能、尤其改善患有心脏衰竭个体的肾功能的有效疗法存在需要。
发明内容
在一些实施例中，本文中提供治疗患者的方法，包括向患者提供治疗上有效量的AA1RA和告知患者或医疗护理工作人员投与AA1RA可提供在投与AA1RA后持续一段时期的肾功能改善的步骤，且其中所述时期为至少约3天、至少约5天、至少约7天、至少约10天、至少约14天或更长。
本文中提供的其它实施例涉及治疗患者的方法，包括鉴别需要相对长期的肾功能改善的患者和向患者投与相对较短时期的AA1RA疗法的步骤。在一些实施例中，相对长期的改善是在AA1RA疗法后持续至少约3天的改善。举例来说，改善在AA1RA疗法后持续至少约5天，在AA1RA疗法后持续至少约7天，在AA1RA疗法后持续至少约10天，或在AA1RA疗法后持续至少约14天或更长。在一些实施例中，所述方法包含告知患者或医疗护理工作人员肾功能改善在投与AA1RA后持续一段时期的步骤，且其中所述时期为AA1RA疗法后至少约3天、至少约5天、至少约7天、至少约10天、至少约14天或更长。
在一些实施例中，患者患有充血性心脏衰竭。在一些实施例中，AA1RA可为以下各物中的一种：KW-3902、BG-9719或BG-9928、SLV-320或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物。
在一些实施例中，KW-3902的治疗有效量可介于约2.5毫克/剂量至约70毫克/剂量之间，例如约20毫克/剂量至约50毫克/剂量之间。在优选实施例中，KW-3902的治疗有效量可为约30毫克/剂量。
其它实施例涉及治疗肾功能受损的患者的方法，所述方法包括以下步骤：指定意在达成改善肾功能至少预定时间的疗程，其中所述疗程包括投与AA1RA，和对所述患者管理所述疗程，其中AA1RA投与在预定时间结束之前至少约3天完成。
又其它实施例提供改善和/或维持患有稳定充血性心脏衰竭(CHF)的服用慢性利尿剂的个体的肾功能的方法，所述方法包括以约4天至约1个月为间隔向个体投与治疗有效量的腺苷AA1RA的步骤，其中在整个用所述AA1RA治疗过程中，所述个体同时继续所述慢性利尿剂疗法。
又其它实施例涉及治疗经历轻度肾损害的接受利尿剂疗法的个体的方法，所述方法包括每两周至每月向个体投与治疗有效量的AA1RA的步骤。
又其它实施例涉及减缓或逆转患者已经存在的或正在发展的肾损害的方法，包括约每四日一次至约每月一次向患者投与定期有效剂量(effective periodic amount)的AA1RA的步骤。
在一些实施例中，AA1RA可为KW-3902、BG-9719或BG-9928或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物。在优选实施例中，AA1RA为KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物。
在一些实施例中，KW-3902的治疗有效量可介于约2.5毫克/剂量至约70毫克/剂量之间，例如约20毫克/剂量至约50毫克/剂量之间。在优选实施例中，KW-3902的治疗有效量可为约30毫克/剂量。
在一些实施例中，AA1RA可以约4至30天为间隔投与，例如以7至30天为间隔，例如以7至9天为间隔等。在一些实施例中，AA1RA可以约14天为间隔投与。
一些实施例涉及AA1RA在制备供治疗肾功能障碍用的药物中的用途，所述药物由需要在投与AA1RA后持续至少3天的肾功能持续改善的患者使用。
其它实施例涉及治疗有效量的AA1RA在制备供治疗需要相对长期的肾功能改善的患者的肾功能障碍用的药物中的用途，其中所述药物在相对较短的时间内向所述患者投与。
又其它实施例涉及治疗有效量的AA1RA在制造用于在预定时间内治疗患者的肾功能的疗程中的药物中的用途，其中药物的投与在预定时间结束之前至少3天完成。
其它实施例涉及治疗有效量的AA1RA在制造供改善和/或维持患有稳定充血性心脏衰竭(CHF)的服用慢性利尿剂的个体的肾功能用的药物中的用途，所述药物以4至30天为间隔向所述个体投与，其中所述个体在整个AA1RA疗程中继续慢性利尿剂疗法。
又其它实施例涉及治疗有效量的AA1RA在制造供治疗经历轻度肾损害的个体用的药物中的用途，其中所述个体接受利尿剂疗法，所述药物每两周至每月投与。
本发明涉及定期有效量的AA1RA在制造供减缓或逆转患者已存在的或正在发展的肾损害用的药物中的用途，所述药物以4天至30天为间隔投与。
附图说明
图1A和1B展示单次25mg或30mg静脉内剂量的KW-3902后，KW-3902和其代谢物M1-反(M1-trans)随时间的模拟血清浓度。KW-3902如图例所指示在2、4、6、8、12或24小时内投与。图1A还展示在2小时内投与10mg剂量KW-3902，接着在4小时内投与15mg剂量KW-3902(10/15)后；或在2小时内投与15mg剂量KW-3902，接着在4小时内投与10mg剂量KW-3902(15/10)后，KW-3902和M1-反的模拟血清浓度。图1B还展示在2小时内投与10mg剂量KW-3902，接着在4小时内投与20mg剂量KW-3902(10/20)后；在2小时内投与15mg剂量KW-3902，接着在4小时内投与15mg剂量KW-3902(15/15)后；或在2小时内投与20mg剂量KW-3902，接着在4小时内投与10mg剂量KW-3902(20/10)后，KW-3902和M1-反的模拟血清浓度。图1B中的箭头指示在4小时的时程内投与25mg或30mg单次剂量KW-3902后，KW-3902和M1-反的模拟血清浓度。
图2展示个体在经30mg KW-3902或安慰剂治疗后0-2、2-4以及4-8小时内，肾小球滤过率(glomerular filtration rate)(mL/min)超过基线的百分率变化。
图3展示个体在经KW-3902或安慰剂治疗后0-2、2-4以及4-8小时内，肾血浆流量(renal plasma flow)超过基线的变化。
图4展示经安慰剂、10mg KW-3902、30mg KW-3902或60mgKW-3902治疗后0-3小时、3-6小时、6-9小时以及9-12小时，与基线相比肌酐清除率的变化(mL/min)。
图5展示如实例1中所述个体在双交叉研究中经30mg KW-3902或安慰剂治疗后4-8小时，肾小球滤过率(mL/min)超过基线的变化。
图6展示经安慰剂、2.5mg KW-3902、15mg KW-3902、30mgKW-3902或60mg KW-3902治疗后最后观察时或第7天时，持续肾功能恶化的发生率％。
图7展示如实例1中所述经10mg、20mg或30mg KW-3902或安慰剂治疗的患有急性充血性心脏衰竭的个体治疗后在指定时期内展现肾功能恶化的百分率。
图8展示需要静脉内利尿剂疗法的患有急性CHF和轻度到重度肾损害的个体在如实例1中所述经10mg、20mg或30mg KW-3902或安慰剂治疗后在指定时期内平均血清肌酐含量的变化。
具体实施方式
本公开案部分基于腺苷A1受体拮抗剂(adenosine A1 receptorantagonist)提供持续超出AA1RA或其代谢物持续存在血流中的时间的对肾功能持续有益的效应的令人惊讶的发现。在涉及患有稳定或急性充血性心脏衰竭和肾功能受损的患者的研究中，我们发现AA1RA治疗产生持续完全超出患者清除AA1RA的时间的肾功能改善。
腺苷是天然存在的通过遍布身体的数种腺苷受体起作用的分子。腺苷在肾功能调控中发挥重要作用。在健康肾中，腺苷微调血流、肾功能以及盐和水的处理。肾原构性地产生腺苷来调控由腺苷A1受体系统介导的肾小球滤过和电解质重吸收。在肾中，腺苷A1受体控制传入(肾小球前)肾小动脉的血管收缩反应。腺苷和其它腺苷激动剂引起流向肾的血流减少，且从而降低肾小球滤过率。
患有体液超负荷和/或充血性心脏衰竭(CHF)的个体的肾功能会受损。通常向患有体液超负荷和/或充血性心脏衰竭的患者投与诸如利尿剂、ACE抑制剂和β-阻断剂的治疗剂。然而，这些化合物可进一步损伤肾功能。个别利尿剂作用于肾单位的特定片段，例如近端小管、亨利氏环(loop of Henle)或远端小管。因此，举例来说，袢利尿剂抑制亨利氏环中的重吸收。因此，较高浓度的钠向下行至远端小管。这最初产生较大量的尿，从而产生利尿效应。然而，小管的远端部分识别钠浓度的增加且肾脏以两种方式反应：一种为增加肾单位中其它地方的钠重吸收；另一种为通过腺苷A1受体反馈至出现血管收缩的输入小动脉。这一反馈机理称为管球反馈(tubuloglomerular feedback，TGF)。这种血管收缩导致肾血流量减小和肾小球滤过率(GFR)减小。这两种机理随时间导致利尿效应降低和肾功能恶化。这一系列事件促使疾病发展。
本文中提供用AA1RA治疗患者的方法。如本文中所使用，术语AA1RA是指选择性拮抗腺苷A1受体的化合物。本发明的范围包括所有那些目前已知的AA1RA和所有那些将来会发现的AA1RA。适用于本文中所述之实施例的例示性AA1RA包括(但不限于)KW-3902、BG-9719、BG-9928、CVT-124、SLV-320或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物。应了解，术语“KW-3902”、“BG-9719”、“BG-9228”、“CVT-124”和“SLV-320”意指KW-3902、BG-9719、BG-9228、CVT-124、SLV-320以及任何其各自的医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。BG-9719描述于美国专利第5,446,046号、美国专利第5,631,260号以及美国专利第5,668,139号中，其公开内容各自整体以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，AA1RA可为(3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(BG-998)。
KW-3902为黄嘌呤衍生的腺苷A1受体拮抗剂(AA1RA)。其化学名称为8-(3-降金刚烷基)-1，3-二丙基黄嘌呤，也称为3，7-二氢-1，3-二丙基-8-(3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，且其结构为：
Figure A200780021962D00131
KW-3902也阻断上述腺苷(通过A1受体)介导的管球反馈机理。这最终使得肾小球滤过率增加和肾功能改善，这最终达成更多体液穿过亨利氏环和远端小管。另外，KW-3902抑制近端小管中的钠(因此和水)重吸收，达成利尿。此外，KW-3902是管球反馈抑制剂，其可抵消一些激活或促进管球反馈的利尿剂(诸如近端利尿剂)的不利效应。
适用于实施本发明的KW-3902和相关化合物描述于例如美国专利第5,290,782号、第5,395,836号、第5,736,528号、第6,210,687号以及第6,254,889号中，所有专利的全部公开内容(包括任何图式)以引用的方式并入本文中。
适用于本发明的其它AA1RA为例如美国专利第4,769,337号、美国专利第5,746,046号、美国专利第6,818,647号、美国专利第6,605,600号、美国专利第6,649600号、美国专利公开案第2005/0245546号、美国专利公开案第2004/0259889号、美国专利公开案第2002/0115687号以及美国专利第7,022,686号中所公开的AA1RA，其公开内容(包括所有图式)各自明确地整体以引用的方式并入本文中。
术语“医药学上可接受的盐”是指不对所投与的生物体引起明显刺激且不废除化合物的生物活性和性质的化合物的调配物。医药盐可通过使本发明化合物与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似酸反应获得。医药盐也可通过使本发明化合物与碱反应形成盐而获得，所述盐诸如铵盐；碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；诸如二环己胺、N-甲基-D-葡萄胺、三(羟基甲基)甲胺的有机碱的盐；以及与诸如精氨酸、赖氨酸以及其类似氨基酸的氨基酸形成的盐。
术语“酯”是指具有式-(R)n-COOR′的化学部分，其中R和R′独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)以及杂脂环基(通过环碳键结)组成的群组，且其中n为0或1。
术语“酰胺”为具有式-(R)n-C(O)NHR′或-(R)n-NHC(O)R′的化学部分，其中R和R′独立地选自由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)以及杂脂环基(通过环碳键结)组成的群组，且其中n为0或1。酰胺可能为与本发明的分子连接从而形成前药的氨基酸或肽分子。
“前药”是指活体内转化为母体药物的药剂。前药通常适用，因为在某些情形下其比母体药物易于投与。其可例如通过经口投药为生物所利用，而母体药物则不然。前药在医药组合物中也可具有优于母体药物的改进溶解性。前药的非限制性实例将为本发明化合物，其以酯(“前药”)形式投药以促进跨越细胞膜(其中水溶性对活动性有害)的传递，且一旦处于细胞内(其中水溶性为有益的)就代谢水解为羧酸(活性实体)。前药的另一实例可能为与酸基团键结的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽经代谢以暴露活性部分。
本文中所公开的化合物的代谢物、酯或酰胺上的任何胺、羟基或羧基侧链都可经酯化或酰胺化。欲用于实现这一目的的程序和特定基团为所属领域的技术人员所知且可容易地见于以下参考来源中，诸如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley &Sons，New York，NY，1999，其整体以引用的方式并入本文中。
术语“代谢物”是指起始化合物在哺乳动物细胞内所转化成的化合物。举例来说，KW-3902的代谢物是指KW-3902在哺乳动物细胞内所转化成的化合物。本发明的医药组合物可包括KW-3902代谢物以代替KW-3902。本文中所述的方法的范围包括向患者投与化合物(例如KW-3902)而代谢物为生物活性实体的情况。
已知KW-3902的数种代谢物且这些代谢物适用于本文中所公开的方法。这些代谢物包括黄嘌呤实体上的丙基经羟基化或所述丙基为乙酰基甲基(CH3C(O)CH2-)的化合物。其它代谢物包括那些降金刚烷基经羟基化(也就是，经-OH基取代)或氧基化(也就是，经＝O基取代)的化合物。因此，KW-3902代谢物的实例包括(但不限于)8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤(本文中也称为“M1-反”)、8-(顺-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤(本文中也称为“M1-顺”)、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1-(2-氧代丙基)-3-丙基黄嘌呤以及1-(2-羟基丙基)-8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-3-丙基黄嘌呤。用于本文所公开的医药组合物或方法中的KW-3902代谢物可为黄嘌呤衍生化合物。黄嘌呤衍生化合物可为式I化合物或其医药学上可接受的盐，
其中
X1和X2各自独立地表示氧或硫；
Q表示：
或
Figure A200780021962D00162
其中Y表示单键或具有1至4个碳原子的亚烷基，n表示0或1；
R1和R2各自独立地表示氢、低碳烷基、烯丙基、炔丙基或经羟基取代的低碳烷基、经氧代基取代的低碳烷基或未经取代的低碳烷基，且R3表示氢或低碳烷基，或
R4和R5相同或不同且各自表示氢或羟基，且当R4与R5都为氢时，R1和R2中的至少一个为经羟基取代或经氧代基取代的低碳烷基，
条件是如果Q为
Figure A200780021962D00163
那么R1、R2以及R3不同时为甲基。
在一些实施例中，式I化合物的R1和R2都为低碳烷基且R3为氢；且X1和X2都为氧。在其它实施例中，R1、R2以及R3独立地表示氢或低碳烷基。在又其它实施例中，R1和R2各自独立地表示烯丙基或炔丙基，且R3表示氢或低碳烷基。在某些实施例中，X1和X2都为氧且n为0。
在一些实施例中，R1为经羟基取代的丙基、经氧代基取代的丙基或未经取代的丙基；R2为经羟基取代的丙基或未经取代的丙基；且Y为单键。在其它实施例中，R1为丙基、2-羟基丙基、2-氧代丙基或3-氧代丙基；R2为丙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基。
在一些实施例中，Q为而在其它实施例中，Q为
Figure A200780021962D00165
在其它实施例中，Q为经9-羟基、9-氧代基或6-羟基取代的3-三环[3.3.1.03，7]壬基或3-羟基-1-三环[3.3.1.13，7]癸基。
在某些实施例中，KW-3902代谢物选自由以下各物组成的群组：8-(降金刚烷-3-基)-1，3-二丙基黄嘌呤、1，3-二烯丙基-8-(3-降金刚烷基)黄嘌呤、3-烯丙基-8-(3-降金刚烷基)-1-炔丙基黄嘌呤、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤、8-(顺-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1，3-二丙基黄嘌呤、8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1-(2-氧代丙基)-3-丙基黄嘌呤以及1-(2-羟基丙基)-8-(反-9-羟基-3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-3-丙基黄嘌呤或其医药学上可接受的盐。
在其它实施例中，黄嘌呤衍生物为式II或式III的黄嘌呤环氧化物衍生化合物或其医药学上可接受的盐，
Figure A200780021962D00171
其中R6和R7相同或不同且可为氢或具有1-4个碳的烷基，R8为氧或(CH2)1-4且n＝0-4。
黄嘌呤环氧化物衍生化合物可为
或
Figure A200780021962D00173
在一些方法中，向个体提供治疗有效量的AA1RA。如本文中所使用，术语“治疗有效量”是指所投与的将在一定程度上减轻所治疗的病症的一或多个病征或症状的组合物的量。举例来说，可向患者投与有效改善或维持肾功能的量的AA1RA。肾功能是指肾排出废物和维持适当化学平衡的能力。肾功能可由肌酐、脲以及电解质的血浆浓度测量。肌酐为正常肌代谢的副产物，其以相当恒定的速率在体内产生且通常由肾滤过且在尿中排泄。应了解，任何所属领域的技术人员已知的测量肾功能的方法都可用于本文所述的方法中。在一些实施例中，使用血清肌酐含量、尿肌酐含量、肾小球滤过率(GFR)以及肾血浆流量(RPF)评定肾功能。
在本公开案的情况下，“维持”肾功能意谓如由本文中所述的方法所测量，肾功能在疗法开始后一段时期保持不变化。换句话说，短语“维持”肾功能是指如例如由尿肌酐清除率、血清肌酐含量、GFR、RPF以及类似因子所测量，肾损害速率减缓或停滞。
在本公开案的情况下，“减缓”肾损害意谓如由例如肌酐清除率降低所表现的肾功能降低在疗法开始后一段时期减缓或停滞。换句话说，“减缓”肾损害意谓肾损害速率(例如尿肌酐清除率减小速率、血清肌酐含量增加速率、肾小球滤过率减小速率或肾血浆流量减少速率)在疗法开始后一段时期减缓或停滞。
在本公开案的情况下，“改善”肾功能可指肾损害后逆转现有肾损害或恢复肾功能。在一些实施例中，肾功能的改善是指肾损害恶化减缓或停滞。肾功能改善可例如由疗法开始后一段时期肌酸清除速率减小停止、GFR或RPF减小停止或尿肌酐清除速率增加、GFR增加、RPF增加来表现。
在一些实施例中，肾功能的维持或改善持续如下的一段时期：至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少20小时、至少22小时、至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时、至少96小时、至少108小时、至少120小时、至少132小时、至少144小时、至少156小时、至少168小时、至少180小时、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少30天或更长，或其间的任何时间长度。优选地，肾功能的维持或改善持续至少约3天或更长。
在一些实施例中，本文中所述的方法提供肾功能的长期改善或维持。如本文中所使用，短语“肾功能的长期维持”或“肾功能的长期改善”是指持续如下的一段时期的肾功能维持或改善：至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少20小时、至少22小时、至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时、至少96小时、至少108小时、至少120小时、至少132小时、至少144小时、至少156小时、至少168小时、至少180小时、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少30天或更长，或其间的任何时间长度。优选地，肾功能的长期维持或长期改善持续至少约3天或更长。
在一些实施例中，向患者投与治疗有效量的AA1RA。术语“有效量”或“治疗有效量”意谓当向患者投与时有效提供任何治疗益处的量。治疗益处可为症状的改善，例如有效维持或改善肾功能的量。在某些境况下，患者可能未呈现患者正治疗的病状的症状。
术语“治疗”不必意谓全面治愈。疾病的任何不好的病征或症状的任何程度的任何减轻或疾病的进展的减缓都可视为治疗。此外，治疗可包括可能使患者保持良好感觉的总体感觉或外表特征恶化的作用。治疗也可包括延长患者生命，即使症状未得到减轻，疾病病状未得到改善或患者保持良好感觉的总体感觉未得到改良。因此，在本发明的情况下，即使患者并未治愈或通常并未感到更佳，排尿量增加、血清肌酐含量降低或肌酐清除率增加仍可视为治疗。
因此，在一些实施例中，向个体投与有效引起尿肌酐清除率增加的量的AA1RA，所述增加为约0.01mg/mL、0.02mg/mL、0.03mg/mL、0.04mg/mL、0.05mg/mL、0.06mg/mL、0.07mg/mL、0.08mg/mL、0.09mg/mL、0.10mg/mL、0.11mg/mL、0.12mg/mL、0.13mg/mL、0.14mg/mL、0.15mg/mL、0.16mg/mL、0.17mg/mL、0.18mg/mL、0.19mg/mL、0.20mg/mL或更大。在一些实施例中，肌酐清除率增加持续超过至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少12天、至少14天、至少16天、至少18天、至少20天、至少25天或至少30天或其间的任何时间长度。在一些实施例中，肌酐清除率增加持续超过30天。
因此，在一些实施例中，向患者投与至少约如下剂量的AA1RA(例如KW-3902)：0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg或其间的任何剂量。在一些实施例中，投与低于0.5mg剂量的AA1RA。在其它实施例中，投与高于100mg剂量的AA1RA。
在一些实施例中，所述方法可包括告知患者或医疗护理工作人员投与AA1RA可在投与AA1RA后持续一段时期维持或改善肾功能的步骤。举例来说，可告知患者或医疗护理工作人员可维持或改善肾功能至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少20小时、至少22小时、至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少60小时、至少72小时、至少84小时、至少96小时、至少108小时、至少120小时、至少132小时、至少144小时、至少156小时、至少168小时、至少180小时、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少30天或更长，或其间的任何时间长度。
如本文中所使用，术语“告知”意谓向使用者提及或提供公开材料，例如提供活性剂和公开材料；或例如通过出席研讨会、会议或其它教育表现形式，通过医药销售代表与医疗护理工作人员之间对话或通过医疗护理工作人员与患者之间对话口头提供信息；或为便于理解，向使用者演示预定信息。
“医疗护理工作人员”意谓健康护理领域中的可能需要或利用关于活性剂(包括其剂型)的信息的工作人员，所述信息包括有关安全性、功效、给药、投药或药物动力学的信息。医务工作人员的实例包括医师、药剂师、医师助理、护士、助手、看护人(其可包括家庭成员或监护人)、急症医务工作人员以及兽医。
在一些实施例中，所述方法包括指定意在达成改善肾功能至少预定时间的疗程的步骤，其中所述疗程包括投与AA1RA。举例来说，在一些实施例中，所述疗程可包括投与AA1RA和一或多种如下论述的治疗剂，诸如非腺苷改性利尿剂、ACE抑制剂、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂以及其类似物。在一些实施例中，所述疗程可为至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天、至少约14天、至少约15天、至少约16天、至少约17天、至少约18天、至少约19天、至少约20天、至少约21天、至少约25天、至少约30天、至少约35天、至少约40天、至少约45天、至少约50天、至少约60天或更长，或其间的任何时间长度。在一些实施例中，AA1RA投药可在所述疗程的预定时间结束之前至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天、至少约14天、至少约15天、至少约16天、至少约17天、至少约18天、至少约19天、至少约20天、至少约21天、至少约25天、至少约30天、至少约35天、至少约40天、至少约45天、至少约50天、至少约60天或更长完成。
在某些实施例中，本发明方法所治疗的个体患有肾损害。在其它实施例中，个体未患肾损害。应了解，任何所属领域的技术人员已知的测量肾功能的方法都可用于本文所述的方法中。举例来说，可使用血清肌酐含量、肌酐清除率、肾小球滤过率(GFR)及肾血浆流量(RPF)评定肾功能。举例来说，患有肾损害的个体可展示约20mL/min至约80mL/min的肌酐清除率，例如约25mL/min、约30mL/min、约35mL/min、约40mL/min、约45mL/min、约50mL/min、约55mL/min、约60mL/min、约65mL/min、约70mL/min、约75mL/min、约80mL/min或更大，或其间的任何值。在一些实施例中，患者展示小于约80mL/min的GFR，例如约20mL/min、30mL/min、40mL/min、50mL/min、60mL/min、70mL/min或75mL/min或其间的任何值。
因此，在一些实施例中，患者展示轻度肾功能受损(例如，GFR为约50mL/min至约80mL/min)。在一些实施例中，患者展示中度肾功能受损(例如，GFR为约30mL/min至约50mL/min)。在又其它实施例中，患者展示重度肾功能受损(例如，GFR为约0mL/min至约30mL/min)。肾功能受损的个体可包括患有心脏衰竭(诸如充血性心脏衰竭)或其它导致体液超负荷的疾病但尚未损伤正常肾功能的个体。
在一些实施例中，通过本文中所公开的方法治疗的个体患有充血性心脏衰竭。充血性心脏衰竭(CHF)是存在心脏功能受损的病状。心脏功能受损可能伴随有体液累积。当心输出量不能满足身体代谢需求时或当心脏不能满足在增加充盈压/舒张压的程度下操作的需求时，通常出现CHF。在一些实施例中，通过本文中所公开的方法治疗的个体患有稳定充血性心脏衰竭。如本文中所使用，术语“稳定充血性心脏衰竭”或“慢性充血性心力衰竭”以一般含义给出。举例来说，患有稳定或慢性充血性心脏衰竭的个体可指具有充血性心脏衰竭记录病史(包括至少一个先前症状)的个体。充血性心脏衰竭症状的非限制性实例包括运动或休息呼吸困难、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难、腹部肿胀以及周围水肿。稳定充血性心脏衰竭也可描述患有一个先前心脏衰竭病征的个体。充血性心脏衰竭病征的非限制性实例包括颈静脉胀大、室性奔马律、水泡音、肝肿大、腹水或周围水肿。稳定充血性心脏衰竭可进一步指当前不存在过度充血，例如无或几乎无腹水以及仅轻度基底肺水泡音以及周围水肿。
在一些实施例中，本文中所提供的方法中所鉴别的个体患有急性充血性心脏衰竭。表现有急性代谢失调CHF的患者可患有急性心脏损伤，诸如心肌梗塞、二尖瓣返流或室间隔穿孔。通常，损伤包含心肌效能损伤(例如，心肌梗塞)或瓣膜/腔室完整性损伤(例如，二尖瓣返流或室间隔穿孔)。该等损伤可导致左心室(left ventricular，LV)充盈压力急剧上升。LV充盈压上升导致肺水肿和呼吸困难。在一些情况下，急性CHF归因于药物非顺应性或膳食不慎继发的体循环血管阻力或容积过载的急剧增加。
在一些实施例中，通过本文中所公开的方法治疗的个体患有急性体液超负荷。在一些实施例中，个体患有CHF和急性体液超负荷。在其它实施例中，个体未患CHF，但患有急性体液超负荷。在一些实施例中，表现有急性体液超负荷的患者需要静脉内利尿剂治疗。在一些实施例中，患有急性体液超负荷的个体需要短期住院和/或需要静脉内利尿剂疗法来治疗体液超负荷。可使用标准临床诊断程序鉴别患有急性体液超负荷的患者。在确定个体是否需要因急性体液超负荷而住院中通常评估的非限制性因素包括下肢凹陷性水肿(2+)；颈静脉胀大；肺水肿或胸膜积液；腹水；阵发性夜间呼吸困难或二枕端坐呼吸(2-pillow orthopnea)。
在一些实施例中，个体需要静脉内利尿剂疗法。可使用常规诊断方法鉴别需要静脉内利尿剂治疗的患者。举例来说，需要静脉内利尿剂治疗的个体可能指展示一或多个CHF病征或症状的个体，所述病征或症状例如肺、肝、肠以及外周室充血；呼吸急促(呼吸困难)疲劳；端坐呼吸；水泡音；凹陷性水肿；中心静脉压升高；肺充血；体重增加；容积过载以及高充盈压。
在一些实施例中，患者接受慢性利尿剂疗法。如本文中所使用，短语“慢性利尿剂疗法”或其变化(例如“慢性利尿剂”)是指持续利尿剂疗法(例如，至少每日疗法)一段时期。因此，鉴别为接受慢性利尿剂疗法的个体可能指已在至少约3周、至少约4周、至少约6周、至少约10周或至少约12周或更长时间或其间的任何时间长度内连续服用每日利尿剂的个体。连续慢性利尿剂疗法是指大体上不间断的每日利尿剂疗法。在一些实施例中，患者在整个用AA1RA的治疗过程继续慢性利尿剂疗法。
AA1RA与其它治疗剂的组合
在本文中提供的一些实施例中，可向待通过本文中所述的方法治疗的个体投与AA1RA以及另一化合物或治疗剂，诸如非腺苷改性利尿剂、ACE、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂或其它化合物或其任何组合。
利尿剂基于其作用模式和位点分类。在一些实施例中，非腺苷改性利尿剂为近端利尿剂，即，主要作用于近端小管的利尿剂。例示性近端利尿剂包括碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酰唑胺(acetazolamide)、醋甲唑胺(methazolamide)以及双氯非那胺(dichlorphenamide)。目前已知或以后会发现的任何近端利尿剂都在本文中所公开的实施例的范围内。袢利尿剂主要作用于亨利氏环。适用于本文中所述的方法的袢利尿剂的实例包括(但不限于)呋塞米
Figure A200780021962D00241
布美他尼
Figure A200780021962D00242
及托拉塞米
Figure A200780021962D00243
目前已知或以后会发现的任何袢利尿剂都在本文中所公开的实施例的范围内。远端利尿剂主要作用于远端肾单位。适用于本文中所述的方法的远端利尿剂的实例包括(但不限于)美托拉宗(metolazone)、噻嗪类及胺氯吡脒(amiloride)。目前已知或将来会发现的任何远端利尿剂都在本文中所公开的实施例的范围内。
在一些实施例中，除AA1RA疗法外，个体还可接受β-阻断剂。可购得多种β-阻断剂。这些化合物包括(但不限于)盐酸醋丁洛尔(acebutolol hydrochloride)、阿替洛尔(atenolol)、盐酸倍他洛尔(betaxololhydrochloride)、富马酸比索洛尔(bisoprolol fumarate)、盐酸卡替洛尔(carteolol hydrochloride)、盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride)、美托洛尔(metoprolol)、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、纳多洛尔(nadolol)、硫酸喷布洛尔(penbutolol sulfate)、品多洛尔(pindolol)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)、琥珀酸酯(succinate)以及马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)。β阻断剂通常为β1和/或β2肾上腺素受体阻断剂，其降低由β肾上腺素受体激动剂引起的正性变时、正性变力、支气管扩张以及血管扩张反应。本文中所述的实施例包括目前已知的所有β阻断剂和将来会发现的所有β阻断剂。
在一些实施例中，除AA1RA疗法外，患者还可接受血管收缩素转化酶抑制剂或血管收缩素II受体阻断剂。可购得多种ACE抑制剂。这些化学结构略微类似的化合物包括赖诺普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、福辛普利(fosinopril)、莫西普利(moexipril)、群多普利(trandolapril)以及培哚普利(perindopril)。ACE抑制剂通常为抑制使血管收缩素I转化为血管收缩素II的血管收缩素转化酶的作用的化合物。本文中所述的实施例包括目前已知的所有ACE抑制剂和将来会发现的所有ACE抑制剂。
同样可购得多种血管收缩素II受体阻断剂(ARB)或所属领域中已知多种ARB。这些化合物包括洛沙坦(losartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eposartan)以及缬沙坦(valsartan)。ARB通过使血管松驰而降低血压。这使得血液流动更佳。ARB功能基于其阻断通常将引起血管收缩的血管收缩素II结合的能力。本文中所公开的实施例包括目前已知的所有ARB和将来会发现的所有ARB。
在一些实施例中，除AA1RA疗法外，患者还可接受醛固酮抑制剂。可购得多种醛固酮抑制剂。这些化合物包括(但不限于)螺内酯和依普利酮(eplerenone)
Figure A200780021962D00262
本文中所公开的实施例包括目前已知的所有醛固酮抑制剂和将来会发现的所有醛固酮抑制剂。
在一些实施例中，除AA1RA疗法外，患者还可接受预防或治疗有效量的抗惊厥药。所属领域中已知数种抗惊厥药且其适用于本文中所述的组合物和方法。参见，例如美国专利申请公开案第2005/0070524号。抗惊厥药的大规模列表也可见于(例如)Goodman和Gilman的“ThePharmaceutical Basis Of Therapeutics”，第8版，McGraw-Hill，Inc.(1990)，第436-462页和“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第17版，MackPublishing Company(1985)，第1075-1083页中，其公开内容整体明确地以引用的方式并入本文中。可用于本文中所公开的组合物和方法中的抗惊厥药的非限制性实例包括安定(diazepam)、咪达唑仑(midazolam)、苯妥英(phenytoin)、苯巴比妥(pheonobarbital)、密苏林(mysoline)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸盐(clorazepate)、卡马西平(carbamazepine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊酸盐(valproate)、加巴喷丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)、非氨酯(felbamate)、噻加宾(tiagabine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、伐莫托定(famotodine)、甲苯妥英(mephenyloin)、乙苯妥英(ethotoin)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)、苯琥胺(phensuximide)、三甲双酮(trimethadione)、甲乙双酮(paramethadione)、苯乙酰脲(phenacemide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、氟柳双胺(progabide)、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、美沙比妥(metharbital)、氯巴占(clobazam)、舒噻嗪(sulthiame)、二苯兰(diphenylan)、左乙拉西坦(levetriacetam)、扑米酮(primidone)、劳拉西泮(lorazepam)、硫苯酮(thiopentione)、丙泊酚(propofol)以及唑尼沙胺(zonisamide)或其医药学上可接受的盐、前药、酯或酰胺。然而，目前已知或将来会发现的其它抗惊厥药包括在本发明的范围内。
在一些实施例中，抗惊厥药可以将在治疗上或预防上有效治疗或控制癫痫发作的量提供。应了解，组合物的各剂型的个别剂量中所含的抗惊厥药的量无需自身构成预防有效量，因为必需的有效量可通过投与若干个别剂量来获得。所属领域的技术人员应了解存在于组合物中且向本文中所公开的个体投与的抗惊厥药的量将视如下因素而变化：待治疗的个体的年龄、性别和体重；投药的特定方法和时程；和其它抗惊厥药是什么(如果本文所公开的组合物中存在任何其它抗惊厥药或以本文中所公开的方法投与任何其它抗惊厥药)。因此，用于个别患者的给药量可能超出或小于典型的剂量范围。一般来说，抗惊厥药可以任何已知可有效治疗、预防或控制癫痫发作的量使用。剂量可为每天单次剂量或多次剂量，其中每天所服用剂量的次数和剂量之间所允许的时间视患者的个别需要而变化。通常可由熟练从业者确定治疗(包括给药量、投药方法和投药时间)的最佳化。例如“Physicians′Desk Reference”，2003版(MedicalEconomics Data Production Company，Montvale，N.J.)以及包括Goodman和Gilman的“The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”和“Remington′sPharmaceutical Sciences”的其它参考文献中包括可用于本文中所述的医药组合物和方法的抗惊厥药的特定剂量含量，所述文献的揭示内容全部明确地以引用的方式并入本文中。
投与KW-3902和其它治疗剂
本文中所述的实施例包括向患者投与AA1RA。在一些实施例中，可肠外投与AA1RA，例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。举例来说，肌肉内、皮下、静脉内、经由髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼球内注射或类似途径。优选地，可以连续输注形式静脉内提供AA1RA，例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
在一些实施例中，AA1RA(例如KW-3902)在投药期间以单次剂量提供。举例来说，在一些实施例中，可(例如)以持续静脉内输注形式以单次剂量提供约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg或更大的AA1RA(例如，KW-3902)。在一些实施例中，投药期间以超过一个剂量提供AA1RA(例如KW-3902)，举例来说，可以单次持续静脉内输注提供两个、三个或更多个剂量AA1RA(例如，KW-3902)。因此，在一些实施例中，可提供约10mg剂量的AA1RA(例如KW-3902)，接着以连续输注形式提供约15mg或20mg剂量的AA1RA(例如KW-3902)。或者，可提供约15mg或20mg剂量的AA1RA，例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药，接着以连续输注及类似途径提供约10mg或15mg剂量的AA1RA。
在一些实施例中，可在约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时或更长的时间内以连续输注形式提供AA1RA(例如KW-3902)。优选地，可在约3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时、5.5小时、6小时或6.5小时或其间的任何时间长度的时间内以连续输注形式提供AA1RA，例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。
在一些实施例中，在约3小时、3.5小时、4小时或4.5小时，优选约4小时的时间内以连续输注形式提供单次剂量的AA1RA(例如KW-3902)。在一些实施例中，可在约4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时或7小时的时间内以连续输注形式提供两次剂量的AA1RA，例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。视情况，可在约1.5小时至约2.5小时，优选2小时内提供第一次剂量，且可在约3.5小时、4小时或4.5小时，优选约4小时内提供第二次剂量。
在一些实施例中，约每4日至约每月向患者投与数次剂量的治疗有效量的AA1RA，例如“定期有效剂量(effective periodic dose)”。因此，在一些实施例中，可至少约每4天、约每5天、约每6天、约每7天、约每8天、约每9天、约每10天、约每11天、约每12天、约每13天、约每14天、约每15天、约每16天、约每17天、约每18天、约每19天、约每20天、约每21天、约每22天、约每23天、约每24天、约每25天、约每26天、约每27天、约每28天、约每29天、约每30天、约每31天、约每40天、约每50天或约每60天或其间任何天数向个体投与AA1RA。举例来说，在一些实施例中，每两周至每两月向患者投与AA1RA。在一些实施例中，每天、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次或更长投与AA1RA(例如KW-3902)。
如上所述，可经口投与AA1RA，例如KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。视情况，可提供KW-3902的口服调配物以控释或缓释例如KW-302的活性医药成分。可使用所属领域技术人员已知的常规方法生成包括控释调配物的KW-3902的口服调配物。适用于本文中所述的口服调配物的载剂物质的描述可见于Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams & WilkensPublishers(2003))，其整体以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，当患者除AA1RA外还接受至少一种其它治疗剂时，可几乎同时向患者投与所述非腺苷改性利尿剂或其它治疗剂(例如，ACE、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂和其类似物)和所述AA1RA(例如KW-3902)。这些实施例包括AA1RA(例如KW-3902)和非腺苷改性利尿剂或其它治疗剂(例如，ACE、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂和其类似物)处于同一可投与的组合物中的实施例，也就是单一片剂、药丸或胶囊或单一静脉注射溶液或单一可饮用溶液或单一糖衣药丸调配物或贴片含有这两种化合物。这些实施例还包括各化合物处于可分开投与的组合物中，但指导个体几乎同时服用这些分开的组合物的实施例，也就是在服用一种药丸后立即服用另一种药丸或在注射一种化合物后立即进行另一种化合物的注射等等。
在其它实施例中，投药步骤包含首先投与非AA1RA治疗剂(例如，ACE、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂和其类似物)，然后投与AA1RA(例如KW-3902)。在又其它实施例中，投药步骤包含首先投与AA1RA(例如KW-3902)，然后投与非腺苷改性利尿剂或其它治疗剂(例如，ACE、ARB、β阻断剂、醛固酮抑制剂和其类似物)。在这些实施例中，可向个体投与包含一种所述化合物的组合物，然后在一段时期(数分钟或数小时)以后投与另一包含另一所述化合物的组合物。这些实施例还包括以常规或连续形式向个体投与包含一种所述化合物的组合物，而使个体偶尔接受包含另一化合物的组合物的实施例。
可通过所属领域的技术人员已知的常规方法确定本文中所述的方法中所使用的利尿剂的剂量。所属领域的技术人员应了解，可个别调整利尿剂疗法的给药量和间隔以提供足以维持调节效应的活性部分的血浆含量或最低有效浓度(minimal effective concentration，MEC)。虽然MEC将随各化合物而变化，但可由活体外数据来估算。实现MEC所必需的剂量将视个体特征和投药途径而定。然而，可使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。
剂量间隔也可使用MEC值来确定。应使用在10-90％、优选30-90％之间且最优选50-90％之间的时间内使血浆含量维持在MEC以上的方案投与组合物。
在局部投药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
所投与的组合物量当然将视所治疗个体、个体体重、病痛严重性、投药方式以及处方医师的判断而定。
在某些实施例中，本发明方法中所使用的非腺苷改性利尿剂是呋塞米。在一些实施例中，投与20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg或160mg或更大剂量的呋塞米。投药可为经口或静脉内投药。当静脉内投与呋塞米时，可以单次注射或以连续输注形式投与。当经由连续输注投药时，呋塞米的剂量可为小于1毫克/小时、1毫克/小时、3毫克/小时、5毫克/小时、10毫克/小时、15毫克/小时、20毫克/小时、40毫克/小时、60毫克/小时、80毫克/小时、100毫克/小时、120毫克/小时、140毫克/小时或160毫克/小时或更高。
应理解，本发明不受所描述的特定实施例限制，因为其当然可变化。也应理解，本文中所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的且不意在限制本发明，因为本发明的范围将仅仅由附加权利要求书限制。
在提供值范围时，应理解除非上下文另外清楚指明，否则在所述范围的上限与下限之间的各居中值(精确至下限单位的十分之一)和所述指定范围中的任何其它指定或居中值都涵盖在本发明中。这些较小范围的上限和下限可独立包括在较小范围中且也涵盖在本发明中，其从属于指定范围内任何特定排除的界限。当指定范围包括一或两个界限时，本发明也包括排除所述所包括界限中的一或两个的范围。
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属的领域内的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中也可使用任何与本文中所述的方法和材料类似或相当的方法和材料，但现在对代表性说明性方法和材料加以描述。
本发明说明书中所引用的所有公开案和专利以引用的方式并入本文中，就如同已特定地及个别地将个别公开案或专利各自以引用的方式并入一般；且以引用的方式并入本文以公开及描述与所引用的公开案有关的方法和/或材料。对任何公开案的引用都是由于其公开内容在本发明申请日期之前且不应解释为由于先前发明而承认本发明无优先于所述公开案的权利。另外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，这可能需要独立证实。
虽然现已大体描述本发明，但通过参考某些特定实例，本发明将变得更易理解，所述特定实施例仅出于说明的目的而包括在本文中且除非另外说明，否则不意在限制本发明。所有参考的公开案和专利都是整体以引用的方式入本文中。
实例
以下实例展示个体中KW-3902和M1-反代谢物的浓度
实例1：KW-3902的药物动力学研究
按照指示，个体接受1mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg或60mg单次静脉内剂量的KW-3902。使用常规分析方法测量KW-3902和其M1-反代谢物的血清浓度。使用常规数学公式确定药物动力学值。数据呈现于表1中。
表1
Figure A200780021962D00321
30mg剂量的KW-3902的T1/2的平均值是14.7小时。
外推这些数据生成展示静脉内输注KW-3902后KW-3902和M1-反的模拟血清浓度的曲线。模拟浓度的曲线展示于图1A和1B中。简单来说，1A和1B都展示单次25mg或30mg静脉内剂量KW-3902后，KW-3902和M1-反随时间的预测血清浓度。如图例所示，所述曲线展示2、4、6、8、12或24小时输注时间的预测浓度。图1A还包括在2小时内投与10mg剂量KW-3902，接着在4小时内投与15mg剂量KW-3902(10/15)后；或在2小时内投与15mg剂量KW-3902，接着在4小时内投与10mg剂量KW-3902(15/10)后，KW-3902和M1-反的模拟血清浓度。图1B还展示在2小时内投与10mg剂量KW-3902，接着在4小时内投与20mg剂量KW-3902(10/20)后；在2小时内投与15mg剂量KW-3902，接着在4小时内投与15mg剂量KW-3902(15/15)后；或在2小时内投与20mg剂量KW-3902，接着在4小时内投与10mg剂量KW-3902(20/10)后，KW-3902和M1-反的模拟血清浓度。图1B中的箭头指示在4小时的时程内投与25mg或30mg单次剂量KW-3902后，KW-3902和M1-反的模拟血清浓度。
以下实例证明KW-3902在其有效自患者体内清除后对肾功能具有持续有益的效应。
实例2：治疗患有稳定CHF的个体
如下进行双盲、多中心、交叉设计对照研究：将约23位门诊患者个体随机分组。个体具有30mL/min与80mL/min之间的估算肌酐清除率且正每日服用>80mg的呋塞米。个体接受至少两次间隔至少3天的治疗，其中治疗之间的中值间隔为6天。除在120分钟接受80mg静脉内呋塞米外，各患者在120分钟内接受30mg静脉内KW-3902或安慰剂。第一次就诊时接受KW-3902的患者在第二次就诊时接受安慰剂，反之亦然。根据标准方案投与新泛影酸盐(Iothalamate)(CONRAYTM)和对氨基马尿酸盐输注，相应评定肾小球滤过率(GFR)和肾血浆流量(RPF)。在用KW-3902/安慰剂治疗之前180分钟和经KW-3902/安慰剂治疗后8小时内投与新泛影酸盐和对氨基马尿酸盐。在基线和2、4以及8小时时收集尿和血浆用于GFR和RPF。基线的平均GFR为61mL/min。
数据呈现于下表2中。
表2
Figure A200780021962D00351
*p<0.05
**p<0.01
8小时内的尿量在KW-3902加呋塞米(2995.1±1138.17mL)期间比安慰剂加呋塞米(2535.7±1159.35mL)期间高。出乎意料地，在第一次就诊时接受KW-3902的小组中，8小时时GFR记录的增加持续到追踪随访基线时(中值6天)。图5。结果证明AA1RA KW-3902使经利尿剂治疗的患有肾损害的心脏衰竭患者的GFR(图2)和肾血浆流量(图3)统计上显著增加。如图5中所示，肾功能的这一改善出乎意料地持续数天，即，很久以后KW-3902和其代谢物保留在患者系统中。数据证明AA1RA向个体、尤其肾损害限制心脏衰竭疗法的个体提供显著的益处。
实例3：KW-3902改善用标准利尿剂疗法很难治愈的CHF患者的肾 功能
如下进行双盲安慰剂对照研究：鉴别35位患有用标准利尿剂疗法很难治愈的充血性心脏衰竭的个体。随机分组个体并分成四个治疗组：(1)安慰剂(n＝11)；(2)10mg KW-3902(n＝8)；(3)30mg KW-3902(n＝7)；以及(4)60mg KW-3902(n＝7)。在处理之前至少5小时停止患者的利尿剂疗法。在-3小时时开始，收集尿用于体积和肌酐清除率测量。0小时时，给予患者静脉内输注KW-3902或安慰剂以及患者目前的利尿剂疗法。在研究药物投与后0、3、6、9、12以及24小时时收集血液和尿样品。图4中展示多个治疗组0-3小时、3-6小时、6-9小时、9-12小时以及12-24小时时的肌酐清除率自基线的变化(mL/min)。数据证明30mg剂量的KW-3902随时间产生肾功能改善。
实例4：KW-4902改善患有急性体液超负荷和肾损害的CHF患者的 肾功能
如下进行双盲、随机多中心、安慰剂对照研究：在约50个位点进行的意向性治疗(intent-to treat)分析中，将约157位个体随机分组产生144名可评估个体。研究人口包括患有按纽约心脏协会(New York HeartAssociation)分为II-IV级CHF的至少18岁的男性和女性。所有个体均具有20mL/min与80mL/min之间的估算肌酐清除率。所有登记的个体的平均血清肌酐为1.75mg/dL。所有个体都服用口服袢利尿剂。研究的人口数据呈现于下表3中。
表3：研究人口数据
Figure A200780021962D00361
研究就诊包括治疗前第2天至第1天，治疗期第1天至第3天，提前终止第4天及第30天追踪随访联系。程序和观察包括病史、身体检查、CHF分类、生命体征、体重、CHF病征和症状计分、动态心电图记录(Holter monitor recording)、胸X光、CBC化学、肌酐清除率、体液摄取以及排尿量。
在治疗期间，个体以单一疗法和具有利尿剂的相伴疗法形式在120分钟内静脉内接受四种剂量(2.5mg、15mg、30mg或60mg)中的一种的KW-3902对安慰剂。在第1天至第3天投与KW-3902(或安慰剂)。第1天，以单一疗法形式投与KW-3902(或安慰剂)。投与KW-39026小时后，若需要则给予所有治疗组静脉内袢利尿剂。第2天和第3天，若临床指示，则与静脉内呋塞米一起以组合疗法形式投与KW-3902。第4天或提前终止时收集最终实验数据。第30天时进行追踪随访电话联系。
确定呈现维持肾功能恶化的个体的百分率。肾功能恶化定义为血清肌酐增加>0.3mg/dL。结果呈现于图6中。结果证明KW-3902改善患有CHF和肾损害的患者的肾功能。对肾功能的有益效应是持续的。
实例4B：KW-4B902改善患有急性体液超负荷和肾损害的CHF患 者的肾功能
鉴别归因于急性CHF而住院的超过300位个体，其需要静脉内利尿剂疗法来治疗体液超负荷且呈现有20mL/min与80mL/min之间的肌酐清除率值。使个体每天随机接受安慰剂或10mg、20mg或30mg静脉内KW-3902。测量个体的脑钠肽(BNP)含量、N端脑钠肽前体(NT-Pro-BNP)、血清肌酐、体重以及NYHA等级。
第1天，共投与KW-3902(或安慰剂)与静脉内呋塞米(LASIXTM)。在4小时的时间内输注特定剂量的KW-3902(或安慰剂)。个体根据需要接受疗法多达3天。在第1天至第14天由调查员评定血清肌酐、体重、呼吸困难以及心脏衰竭恶化。肾功能恶化定义为血清肌酐增加>0.3mg/dL。
研究的数据呈现于图7和8中。接受安慰剂的个体展示血清肌酐含量随时间增加较大。值得注意地，接受30mg KW-3902的个体展示血清肌酐含量总体降低，表明在第14天时肾功能改善，而接受安慰剂的个体展示在第14天时血清肌酐含量中度增加，表明肾功能恶化(图8)。值得注意地，尽管仅在第1、2以及3天内投与KW-3902，但第14天时观察到血清肌酐含量改善，证明KW-3902对肾功能具有持续效应。此外，研究的第2、3、4、5、6以及7天肾衰竭恶化的个体的百分率的增加在接受KW-3902疗法的治疗组中比安慰剂治疗组中低。图7。这些数据证实KW-3902改善且维持肾功能。
一小组个体接受单次剂量的KW-3902和LASLX或单次剂量的安慰剂和LASIX。第1天和第14天时的血清肌酐含量和血清肌酐含量的变化呈现于下表4中。
表4
 
治疗 第1天肌酐(mg/dL) 第14天肌酐(mg/dL) Δ肌酐(mg/dL)
安慰剂 2.4 3 0.6
安慰剂 1.5 1.0 -0.5
安慰剂 1.4 1.6 0.2
安慰剂 1.3 1.7 0.4
KW-3902 1.0 1.0 0
KW-3902 1.7 1.2 -0.5
KW-3902 1.4 1.4 0
KW-3902 1.15 1.3 0.2
KW-3902 2.9 2.7 -0.2
KW-3902 1.6 2.7 -0.1
KW-3902 3.2 n/a n/a
计划将KW-3902自患者系统清除后很久还可见这一有益效应。在安慰剂组中，在第14天时血清肌酐含量中度增加，而在接受AA1RA疗法(30mg KW-3902)的治疗组中，血清肌酐含量中度减小。这些数据证明在单次剂量KW-3902后，肾功能改善。这种改善持续完全超出预期KW-3902存在于患者系统中的时间。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述AA1RA是选自由KW-3902、BG-9719、BG-9928、CVT-124以及SLV-320或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物组成的群组。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述AA1RA为KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物。
50.根据权利要求49所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量介于2.5毫克/剂量至70毫克/剂量之间。
51.根据权利要求50所述的用途，其中KW-3902的所述定期有效量介于20毫克/剂量至50毫克/剂量之间。
52.根据权利要求51所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量为30毫克/剂量。
53.根据权利要求48所述的用途，其中所述AA1RA以约4至14天为间隔投与。
54.根据权利要求48所述的用途，其中所述AA1RA以约7至9天为间隔投与。
55.根据权利要求48所述的用途，其中所述AA1RA以约7至30天为间隔投与。
56.根据权利要求48所述的用途，其中所述AA1RA以约14天为间隔投与。
57.根据权利要求11所述的方法，其中所述剂量在4小时的时程内投与。
58.根据权利要求23所述的方法，其中所述剂量在4小时的时程内投与。
59.根据权利要求32所述的方法，其中所述剂量在4小时的时程内投与。
60.根据权利要求42所述的方法，其中所述剂量在4小时的时程内投与。
61.根据权利要求52所述的方法，其中所述剂量在4小时的时程内投与。

Claims (56)

1.一种AA1RA在制备供治疗肾功能障碍用的药物中的用途，所述药物由需要在投与所述AA1RA后持续至少3天的肾功能持续改善的患者使用。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者需要在投与所述AA1RA后持续至少5天的肾功能改善。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者需要在投与所述AA1RA后持续至少7天的肾功能改善。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者需要在投与所述AA1RA后持续至少10天的肾功能改善。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者需要在投与所述AA1RA后持续至少14天的肾功能改善。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有充血性心脏衰竭。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述AA1RA是选自由KW-3902、BG-9719、BG-9928、CVT-124以及SLV-320或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物组成的群组。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述AA1RA为KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物。
9.根据权利要求1所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量介于2.5毫克/剂量至70毫克/剂量之间。
10.根据权利要求9所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量介于20毫克/剂量至50毫克/剂量之间。
11.根据权利要求10所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量为30毫克/剂量。
12.一种治疗有效量的AA1RA在制备供治疗需要相对长期的肾功能改善的患者的肾功能障碍用的药物中的用途，其中所述药物在相对较短的时期内向所述患者投与。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述相对长期的改善是在所述AA1RA疗法后持续至少约3天的改善。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述改善在所述AA1RA疗法后持续至少5天。
15.根据权利要求12所述的用途，其中所述改善在所述AA1RA疗法后持续至少7天。
16.根据权利要求12所述的用途，其中所述改善在所述AA1RA疗法后持续至少10天。
17.根据权利要求12所述的用途，其中所述改善在所述AA1RA疗法后持续至少14天。
18.根据权利要求12所述的用途，其中所述患者正患有充血性心脏衰竭。
19.根据权利要求12所述的用途，其中所述AA1RA是选自由KW-3902、BG-9719、BG-9928、CVT-124以及SLV-320或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物组成的群组。
20.根据权利要求12所述的用途，其中所述AA1RA为KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物。
21.根据权利要求20所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量介于2.5毫克/剂量至70毫克/剂量之间。
22.根据权利要求21所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量介于20毫克/剂量至50毫克/剂量之间。
23.根据权利要求22所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量为30毫克/剂量。
24.根据权利要求12所述的用途，其进一步包含告知所述患者或医疗护理工作人员肾功能改善在投与所述AA1RA后持续一段时期，且其中所述时期为至少3天。
25.根据权利要求12所述的用途，其中所述患者患有充血性心脏衰竭。
26.一种治疗有效量的AA1RA在制造用于在预定时间内治疗患者的肾功能的疗程中的药物中的用途，其中所述药物的投与在所述预定时间结束之前至少3天完成。
27.一种治疗有效量的AA1RA在制造供改善和/或维持患有稳定充血性心脏衰竭(CHF)的服用慢性利尿剂的个体的肾功能用的药物中的用途，所述药物以4至30天为间隔向所述个体投与，其中所述个体在整个AA1RA疗程中继续慢性利尿剂疗法。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述AA1RA是选自由KW-3902、BG-9719、BG-9928、CVT-124以及SLV-320或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物组成的群组。
29.根据权利要求27所述的用途，其中所述AA1RA为KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物。
30.根据权利要求29所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量介于2.5毫克/剂量至70毫克/剂量之间。
31.根据权利要求30所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量介于20毫克/剂量至50毫克/剂量之间。
32.根据权利要求31所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量为30毫克/剂量。
33.根据权利要求27所述的用途，其中所述AA1RA以约4至14天为间隔投与。
34.根据权利要求27所述的用途，其中所述AA1RA以约7至9天为间隔投与。
35.根据权利要求27所述的用途，其中所述AA1RA以约7至30天为间隔投与。
36.根据权利要求27所述的用途，其中所述AA1RA以约14天为间隔投与。
37.一种治疗有效量的AA1RA在制造供治疗经历轻度肾损害的个体用的药物中的用途，其中所述个体接受利尿剂疗法，所述药物每两周至每月投与。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述AA1RA是选自由KW-3902、BG-9719、BG-9928、CVT-124以及SLV-320或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物组成的群组。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述AA1RA为KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物。
40.根据权利要求39所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量介于2.5毫克/剂量至70毫克/剂量之间。
41.根据权利要求40所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量介于20毫克/剂量至50毫克/剂量之间。
42.根据权利要求41所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量为30毫克/剂量。
43.根据权利要求37所述的用途，其中所述AA1RA以约4至14天为间隔投与。
44.根据权利要求37所述的用途，其中所述AA1RA以约7至9天为间隔投与。
45.根据权利要求37所述的用途，其中所述AA1RA以约7至30天为间隔投与。
46.根据权利要求37所述的用途，其中所述AA1RA以约14天为间隔投与。
47.一种定期有效量的AA1RA在制造供减缓或逆转患者已存在或正在发展的肾损害用的药物中的用途，所述药物以4天至30天为间隔投与。
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述AA1RA是选自由KW-3902、BG-9719、BG-9928、CVT-124以及SLV-320或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物组成的群组。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述AA1RA为KW-3902或其医药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或代谢物。
50.根据权利要求49所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量介于2.5毫克/剂量至70毫克/剂量之间。
51.根据权利要求51所述的用途，其中KW-3902的所述定期有效量介于20毫克/剂量至50毫克/剂量之间。
52.根据权利要求52所述的用途，其中KW-3902的所述治疗有效量为30毫克/剂量。
53.根据权利要求48所述的用途，其中所述AA1RA以约4至14天为间隔投与。
54.根据权利要求48所述的用途，其中所述AA1RA以约7至9天为间隔投与。
55.根据权利要求48所述的用途，其中所述AA1RA以约7至30天为间隔投与。
56.根据权利要求48所述的用途，其中所述AA1RA以约14天为间隔投与。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
TW200500070A (en) 2003-04-25 2005-01-01 Novacardia Inc Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
US20060293312A1 (en) * 2003-04-25 2006-12-28 Howard Dittrich Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
AU2007235372A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Novacardia, Inc. Co-administration of adenosine A1 receptor antagonists and anticonvulsants
WO2007149283A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-27 Novacardia, Inc. Use of kw-3902 for achieving diuresis in patients with congestive heart failure and acute fluid overload
WO2008121893A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
WO2008121882A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4769377A (en) * 1983-02-18 1988-09-06 The Johns Hopkins University Adenosine receptor antagonists
DE3843117A1 (de) * 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
DE4238367A1 (de) * 1992-11-13 1994-05-19 Boehringer Ingelheim Kg Diuretisches Mittel
US5395836A (en) * 1993-04-07 1995-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 8-tricycloalkyl xanthine derivatives
US5736528A (en) * 1993-10-28 1998-04-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
EP0784974B1 (en) * 1995-07-26 2003-05-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. preparation of xanthine derivatives in a solid dispersion
US6210687B1 (en) * 1996-08-07 2001-04-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fat emulsion containing xanthine derivative
US6187780B1 (en) * 1998-04-16 2001-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Assymetrically substituted xanthine derivatives having adenosine A1 antagonistic activity
US20020115687A1 (en) * 1998-04-24 2002-08-22 Evan Beckman Method and composition for restoring diuretic and renal function
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
ATE353328T1 (de) * 1999-11-12 2007-02-15 Biogen Idec Inc Adenosin rezeptor antagonisten sowie methoden zu deren herstellung und verwendung
RS50381B (sr) * 1999-11-12 2009-11-10 Biogen Idec Ma Inc., Policikloalkilpurini kao adenozin receptor antagonisti
US20050038017A1 (en) * 1999-12-22 2005-02-17 Wolff Andrew A. Method and composition for restoring diuretic and renal function
GEP20094697B (en) * 2000-12-01 2009-06-10 Biogen Idec Inc Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
UA80258C2 (en) * 2001-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Methods of treating pulmonary disease
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
TW200500070A (en) * 2003-04-25 2005-01-01 Novacardia Inc Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
US20060293312A1 (en) * 2003-04-25 2006-12-28 Howard Dittrich Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
WO2005000294A1 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 Pharmacia Corporation Selective inhibitor and an anticonvulsant agent for the treatment of central nervous system disorders
AU2005237466A1 (en) * 2004-04-16 2005-11-10 Novacardia, Inc. Combination therapy comprising an adenosine A1 receptor antagonist and an aldosterone inhibitor
US7517888B2 (en) * 2004-04-28 2009-04-14 Cv Therapeutics, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
EP1928414A2 (en) * 2005-04-22 2008-06-11 Novacardia, Inc. Production of emulsions for intravenous injection of water-insoluble pharmaceutical compositions
AU2007235372A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Novacardia, Inc. Co-administration of adenosine A1 receptor antagonists and anticonvulsants
WO2007149283A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-27 Novacardia, Inc. Use of kw-3902 for achieving diuresis in patients with congestive heart failure and acute fluid overload
JP2010501557A (ja) * 2006-08-22 2010-01-21 ノヴァカーディア，インク． 血液脳関門を通過しないｋｗ−３９０２コンジュゲート

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