TW200815012A - Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an AA1RA - Google Patents

Description

200815012 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文中揭示之實施例係關於延長需要腎功能之維持、復 原或改善之個體之腎功能的改善之方法。 【先前技術】 西甲日皿瞭解到’在充血性心臟衰竭（chf)中心臟與腎 ^之間存在重要m該複雜相互作用稱為^症候群。 '夕研九已l D且明’腎功能障礙為具有C册之患者之更掠 短期及長期結果的強獨立性預測器。舉例而言，在住院： 間’血清肌酸酐中每分弁士 / 母刀升大於〇·3耄克之增量，即惡化腎 工月匕之常用標識預測更長一 一 贫 < 饪}^、更鬲之心臟衰竭重回率 更冋之死亡率。惡彳b f功能使用標準利尿劑之有效治療 更加困難，可增加心臟— “ 作負何’觸發心律不整且造成 γ不利地影響心血管系統之化學物之生產。另外，在腎損 子在下商師吊減少諸如ace抑制劑之結果改良藥物 使用以免該等藥物將進一步惡化腎功能。目前，需要尤立 在具有心臟衣竭之個體中改善腎功能之有效療法。 【發明内容】 在“知例中，本文中提供的為治療患者之方法，其 包S之步驟為·向患者提供治療有效量之AAAA ;且通知 患者或醫療護理工作者，AA私之投藥可提供在AAlRA之 投樂後持績-定時間週期之腎功能的改善，且其中時_ 期為至少約3天、至少約5天、至少約7天、至少㈣天、 至少約14天或14天以上。 121948.doc 200815012 本文中提供之其他實施例係關於治療患者之方法，其包 含之步驟為：識別需要腎功能之相對長期改善之患者且向 該患者投與相對較短期之AAiRA療法。在一些實施例中， 相對長期改善為在AAiRA療法後持續至少約3天之改盖。 牛W而σ ，改善在AA!RA療法後持續至少约5天，在 AAiRA療法後持續至少約7天，在aAiRa療法後持續至少 約1〇天，或在AAlRA療法後持續至少約14天或14天以上。 在一些實施例中’方法包含之步驟為：通知患者或醫療護 理工作者，腎功能之改善在AAiRA之投藥後持續一定時間 週期，且其中時間週期為aaiRA療法後之至少約3天、i 少約5天、至少約7天、至少_天、至少約14天或！4天以 上。 在一貝施例中，患者遭受充血性心臟衰竭。在一些實 施例中’ 可為以下者之一 ：Kw_39()2、BG·州9或 綱928、狀咖或其醫藥學上可接受之鹽 : 前藥或代謝物。 月女 些實施例中，KW_39〇2之治療有效量可在約2·5至約 7 〇宅克/劑量之ρ彳 γl 之間例如，在約20毫克/劑量至約5〇毫 量之間。在較佳每# n A ^ 贿克/劑量^例中’ KW··之治療有效量可為約 ::實施例係關於治療具有損傷腎功能之病患之方法， /、b 3之步驟為：指定欲達到改善腎功能 期之療法時程，苴中诼^人 少預疋時 ，、甲療去時程包含AA〗RA之投華，芬&虫 者投與療法時程，1 + 杂及向患 其中AAlRA投藥係在完成預定時期之前 121948.doc 200815012 至少约3天完成。 其他實施例提供改善及/或維持具有穩定充血性心臟衰 竭（CHF)之服用慢性利尿劑之個體的腎功能之方法，其包 含之步驟為：以約4天至約每月之時間間隔向個體投與治 療有效量之腺苦AAlRA，其中個體同時繼續該慢性利尿劑 療法貫穿用該aa!ra之治療時程。 其他實施例係關於治療經歷輕微腎損傷之經歷利尿劑療 法之個體的方法’其包含之步驟為：基於雙週至每月而向 個體投與治療有效量之AAlRA。 其他貫施例係關於減緩或逆轉患者之現存或發展中之腎 =的方法，其包含之步驟為：在約每4天-次與約每月 一次之間，向患者投與有效週期性劑量之AA,RA。 在一些貫施例中，AAiRA可為KW_39〇2、 BG-9928,或置殺藥風,7拉、心 19或 西梁予上可接文之鹽、酯、醯胺、前 代謝物。在輕^土途^ A 、 长孕乂仏貝知例中，AAlRA為KW-3902或其醫藥學 、g旨、軸、前藥或代謝物。 在—只施例中，KW-3902之治療有效量可在約2·5至約 旦里之間，例如，在約2〇毫克/劑量至約50毫克/劑 里=’。在較佳實施例中，kw_39〇2之治療有效量 30¾克/劑量。 在一些督# J 1 » 二、也例中，AA丨RA可以大致4至30天之時間間 & 例如以7 $ 1 η工 + 等來投與。 天之時間間隔，例如7至9天之時間間隔 又〇。在一些實施例中，AAirA可以大致14天 間隔投與。 八芝時間 121948.doc 200815012 一些實施例係關於AAlRA在製備用於供需要在AAiRA2 投2後持續至少3天之腎功能的持續改善之患者使用之治 療腎功能障礙的藥劑中之用途。 “他貝施例係關於治療有效量之AA〗RA在製備用於治療 而要㈢功此之相對長期改善的患者之,腎功能障礙之藥劑中 的用途，其中藥劑係經相對短期投與該患者。 其他貫施例係關於治療有效量之AAiRA在製造供經預定 守間週期治療患者之腎功能之療法時程使用的藥劑中之用 返其中藥劑之投藥係在完成預定時期之前至少3天完 成。 其他實施例係關於治療有效量之八八水八在製造用於改善 及/或、准持具有穩定充血性心臟衰竭（CHF)之服用慢性利尿 劑之個體的腎功能之以4至3〇天的時間間隔向該個體投藥 之藥劑中之用途，其中該個體繼續慢性利尿劑療法貫穿 AAiRA療法時程。 其他實施例係關於治療有效量之AAiRa在製造用於治療 經歷輕微腎損傷之個體之用於基於雙週至每月投藥之藥劑 中之用途’其中該個體經歷利尿劑療法。 有Λ週里之AA〗RA在製造用於減緩或逆轉患者之現存 或‘展中之腎損傷的以在4天與3 0天之間的時間間隔投藥 之藥劑中之用途。 【實施方式】 本揭示案係部分地基於以下驚人之發現：腺苷A!受體指 > si k (、對月功此之持縯有益之效應，該效應持續超過 121948.doc 200815012 AAlRA或其代謝物在血流中持續存在之時間週期。在涉及 2有穩定或急性充血性心臟衰竭及損傷腎功能之患者之研 究中，吾人發現AAlRA治療產生良好持續超過一定時間之 腎功能之改善，在該時間後由患者清除。 腺勞為經㈣及身體之若干種敎腺苦受體起作用的天 然存在的分子。腺苦在調節腎功能中起重要作用。在健康 料精密㈣血流量、f功能及鹽及水之操縱。腎 構成性地產生腺脊以調節藉由腺普受體系統介導之腎 :二過二及：解質再吸收。在腎卜腺Μ受體支配輸入 /別h ^ ^脈之血# ^縮反應。料及其他腺苦促 :劑引起腎之血流量之減少，且因此降低腎小球過遽速 受檢者中γ 體液過载及/或充血性心臟衰竭（c H F)之 療％、甬木、$ $如利尿劑、AC_P制劑及β·阻斷劑之治 與具有體液過载及/或充血性心臟衰竭之患 對例如近端小管、亨利二步抽“功能。個別利尿劑 腎單位之特定區f起你 f He)或遠端小管之 利氏環爯η μ又 用。因此，（例如）環利尿劑抑制亨 小管。i最及4欠目此’較高濃度之鈉向下游傳遞至遠端 而，小產生更大體積之尿，因此利尿劑效應。然 應；—種為在腎單位度之增加且腎以兩種方式反 由腺普A1受體回饋至A:他f增加鋼再吸收；另-種為經 回饋機制稱為腎小球1血官收縮發生之輸人小動脈。該 泉月小管回饋（TGF)。該血管收縮造成 121948.doc > 10« 200815012 減少之腎血流量及降低之腎小球過濾速率（GFR)。隨時 間’該2種機制选成利尿劑效應之減少及腎功能之惡化。 該事件次序對疾病之進程有貢獻。 提供於本文中的為用AAiRA治療患者之方法。如本文中 所使用，術語AAlRA係指選擇地對抗腺苷Αι受體之化合 物。本發明之範疇包含現在已知之所有彼等aaiRA及欲在 將來發現之所有彼等AA!RA。適用於本文中所述之實施例 之示範性AA〗RA包含（但不限於）KW-3902、BG-9719、 BG-9228 ' CVT-124、SLV-320或其醫藥學上可接受之鹽、 酉曰、胺、前藥或代謝物。應瞭解，術語n3902，，、 nBG 9719”、’’BG-9228”、”CVT-124”及”SLV-320”意欲分別 指 KW-3902、BG-9719、BG-9228、CVT-124、SLV-320 以 及/、任何w藥學上可接受之鹽、酷、醢胺、代謝物或前 藥。BG-9719描述於美國專利第5,446,〇46號、美國專利第 5,631，260號及美國專利第5,668，139號中，該等揭示案各以

-基）-雙 ％ [2.2.2]辛-1-基]_ 丙酸（BG_998)。

基）-1Η-嗓吟-2,6-二酮， 1，3-二丙基_8-(3_三環[331〇3,7]壬 且其結構為 121948.doc 200815012 ο

iH2CH2CH3 KW-3902 KW-3902亦阻斷藉由上文所述之腺苷（經由A!受體）介導 之TGF機制。其最終容許增加之GFR及改善之腎功能，其 最終產生更多之液體通過亨利氏環及遠端小管。另外， KW-3902抑制鈉（及因此水）在近端小管中之再吸收，其產 生利尿。此外，KW-3902為TGF之抑制劑，其可抵消諸如 活化或促進TGF之近端利尿劑之一些利尿劑的不利效應。 適用於實踐本發明之KW-3902及有關化合物描述於（例 如）美國專利第 5,290,782 、 5,395,836 、 5,736,528 、 6,210,687及6,254,889號中，所有專利的全部揭示案，包含 任何圖示，在此以引用之方式併入本文。 適用於本發明之其他AAiRA為揭示於（例如）以下者中之 彼等AA!RA :美國專利第4,769,337號、美國專利第 5,746,046號、美國專利第6,818,647號、美國專利第 6,605,600號、美國專利第6,649,600號、美國專利公開案第 2005/0245546號、美國專利公開案第2004/0259889號、美 國專利公開案第2002/0115687號及美國專利第7,022,686 號，其揭示案，包含所有圖示，各自在此以引用之方式全 部明確併入。 術語”醫藥學上可接受之鹽’’係指對其所投與之生物體不 引起顯著刺激且不消除化合物之生物活性及性質之化合物 121948.doc -12- 200815012 的調配物。醫藥鹽可藉由使本發明之化合物與諸如鹽酸： 氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的無機酸，甲烷磺酸，乙烷磺 酉欠對甲苯磺酸，水楊酸及其類似物反應來獲得。醫藥鹽 亦可藉由使本發明之化合物與鹼反應以形成諸如銨鹽之 鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽之鹼金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽之鹼土 金屬鹽，諸如二環己基胺、N-甲基葡糖胺、參（羥甲基) 甲胺之有機鹼之鹽，及與諸如精胺酸、離胺酸及其類似物 之胺基酸之鹽而獲得。 術語”醋"係指具有式_(R)n_COOR，之化學部分，其中尺及 R’係獨立地選自由録、環烧基、芳基、雜芳基（經由環碳 鍵結）及雜脂環（經由環碳鍵結）組成之群，且其中η為〇或

風:醯胺”為具有式-(R)n-C(0)贿，或-(R)n-NHC(0)R，之化 予部分’其中尺及R’係獨立地選自由烷基、環烷基、芳 基1芳基（經由環碳鍵結）及雜脂環（經由環碳鍵結）組成 之群’且其中n為0或1。醯胺可為連接於本發明之分子， 進而形成前藥之胺基酸或肽分子。 1樂”係指在活體内轉化成母體藥物之藥劑。前藥常 有效的，因為在一歧愔、、兄 鱼甘 二月况下，其可為比母體藥物更易 ”。可（例如）在母體藥物 時，藉由經口投荜而為生物二“為生物所利 妝士 為生物所利用。前藥亦可在醫藥組 具有超過母體藥物的改 …、、 (心十 反J〆合性0刖樂之實例蔣 (而不限於)本發明之化合物 …，例將 促進跨越其中水溶 广技與 千馬有害之細胞膜之傳輸，， 12^48.d〇c 200815012 隨後一旦在其中水溶性為有益之細胞内部，其就代謝性水 解成羧酸，即活性實體。前藥之另一實例可為鍵結於酸根 之短肽（多胺基酸），其中肽經代謝以顯示活性部分。 本文中揭示之化合物之代謝物、I旨或醯胺上的任何胺、 羥基或羧基側鏈可經酯化或醯胺化。欲用以達到該目的之 程序及特定基團為熟習此項技術者所知，且可易見於諸如

Greene及 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 二版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999(其全部併 入本文）之參考來源中。 術語”代謝物”係指在哺乳動物之細胞内，起始化合物所 轉化而成之化合物。舉例而言，KW-3902之代謝物係指在 哺乳動物之細胞内，KW-3902所轉化而成之化合物。本發 明之醫藥組合物可包含KW-3902之代謝物以替代Kw_ 3 902。本文中描述之方法之範疇包含彼等情況，其中向串、 者投與例如KW-3902之化合物，而代謝物為生物活性實 體。 KW-3902之若干代謝物為已知的且適用於本文中揭示之 方法。該等代謝物包含其中黃嘌呤實體上之丙基經經基 化，或彼丙基為乙醯基甲基（CH3C(〇)CH2_)基團之化合 物。其他代謝物包含其中降金剛烷基經羥基化（亦即，經 -OH基取代）或經氧基化（亦即，經：=〇基取代）之彼等化入 物。因此，K W- 3 9 0 2之代謝物之貫例包含（但不限於），$ (反-9-羥基-3-三環[3.3.1.03,7]壬基二丙基黃嘌呤（亦在 本文中稱為π反式Ml’’）、8-(順-9-經基-3-三環[3·3 1 〇3,7]壬 121948.doc •14- 200815012 基）-1，3-二丙基黃嘌呤 本文中稱為”]\41-順，’）、8-(反-9- 經基-3-三環[3·3·1〇3,7 J士基）-1-(2-側氧基丙基）_3_丙基黃嘌 呤及1-(2-羥基丙基）·8 )心（反羥基>3-三環[3.3.1.03,7]壬 基）-3-丙基黃σ票呤。用 用於本文中揭示之醫藥組合物或方法 1^1^_3902代谢物可為黃„票呤衍生化合物。黃嗓吟衍生 化合物可為式!化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

(I) 4 其中 χ〗及Χ2之各者獨立地表示氧或硫； Q表示：

其中Υ表示 或1 ;

單鍵或具有1至4個碳原子之伸烷基，η表示〇 、1及R2之各者獨立地表示氫、低碳烷基、烯丙基、炔丙 土〆^基取代、經側氧基取代或未經取代之低碳烷基， 且I表示氫或低碳烷基，或

為相同的或不同的且各自表示氫或羥基，且當I 5 4為氫k ’ R]及R2之至少_者為經經基取代或經侧氧 基取代之低碳烷基， 其限制條件為當Q為 121948.doc -15- 200815012 時， 則Ri、R2及R3不同時為曱基。 在一些貫施例中，式丨化合物之1及反2兩者均為低碳烷 基’ R3為氫；XJX2兩者均為氧。在其他實施例中，R1、 獨立地表示氫或低碳烧基。在其他實施例中，心及 h各獨立地表示烯丙基或炔丙基，i表示氫或低碳烷基。 在某些實施例中，X]及&均為氧，η為〇。

在一些實施例中，Rl為經羥基取代、經侧氧基（〇χ〇)取 代或未經取代之丙基；I為經羥基取代或未經取代之丙 基；γ為一單鍵。在其他實施例+ ’ Ri為丙基、2_羥基丙 基、2-側氧基丙基或3_側氧基丙基；尺2為丙基、2，基丙 基或3 -經基丙基。 在一些實施例中，Q為而在其他實施例中，⑽

iQ 在其他實施例中’料9,基、9_側氧基或6_經基 取代之二環[3·3·ι·ο ’7]壬基，或羥基q三環[mi37] 癸基。 在某些實施例中，KW-3902代謝物係選自由以下組成之 群：8-(降金剛烧（noradamantan)-3-基一 丙其黃 f 呤；1，3-二烯丙基-8-(3-降金剛烷基）黃嘌呤、弘烯丙基_8_ (3-降金剛烷基）-1-炔丙基黃嘌呤、8_(反_9_羥基^_三環 [3.3.1.03’7]壬基）-1，3-二丙基黃嘌呤、訌（順！羥基三環 [3.3.1.03’7]壬基）-1，3-二丙基黃嘌呤、8_(反羥基三環 [3·3·1·〇3,7]壬基）小（2-側氧基丙基）士丙基黃嘌呤及卜(2_經 121948.doc * 16 - 200815012 基丙基）-8-(反-9-經基_3·三環[3.3.1〇3,7]壬基）_3_丙基黃嗓 吟’或其醫藥學上可接受之鹽。 抑在其他實施例中’黃嘌呤衍生物為_或式m之黃嘌呤

%氧化物衍生化合物，或其醫藥學上可接受之臨，

其中R6AR7為相同的或不㈣，且可為氮或具有Η個碳 之烧基’ R8為氧或，且η=〇-4。 黃噪呤環氧化物衍生化合物可為

在一些方法中，向受檢者提供治療有效量之AAlRA。如 本文中所使用之術語”治療有效量”係指，將在某種程度上 減輕所治療之病症之徵象或症狀的一或多者之所投與之組 合物的量。舉例而言，可向患者投與有效改善或維持腎功 月匕之疋i之AAiRA。腎功能係指腎排泄廢物且維持適當 化學平衡之能力。腎功能可藉由肌酸酐、脲及電解質之血 漿濃度量測。肌酸酐為正常肌肉代謝之副產物，其係以相 當恆定之速率在體内產生且通常藉由腎過濾且排泄於尿 中。應瞭解，熟習此項技術者已知之用於量測腎功能之任 何方法可用於本文中描述之方法中。在一些實施例中，血 121948.doc -17- 200815012 清肌酸酐含量、尿肌酸酐含量、 腎血將、六旦小表過濾速率（GFR)及 月血水 >瓜夏（Rpjp)用以評估腎功能。 林揭示案之上下文中，就”維持”腎功能而言，其意謂 如藉由本文中描述之方法量 /、 ^ , 月功月匕在療法開始後仍 換σ之，片浯”維持，，腎功能 “如（例如）藉由尿肌時清除率、血清肌酸酐含量、 GFR、RPF及其類似物所量測 率。 里]減綾或抑制腎損傷之速

在本揭示案之上下文中’就”減緩”腎損傷而言，…胃 :(例如）藉由降低之肌酸酐清除速率所表明，在療法開始 後’減、k或阻止腎功能之降低歷時_定㈣週期。換言 之’就"減缓"f損傷而言’其意謂在療法開始後，減緩^ 阻止腎損傷之速率’例如尿㈣酐清除速率降低之速率、 也清肌酸酐含量增加之速率、腎小球過濾、速率降低之速率 或腎血漿流量降低之速率。 在本揭示案之上下文中，就,,改善"腎功能而言，可係指 現有腎損傷之逆轉或在腎損傷後腎功能之復原。在—此實 施例中’腎功能之改善係指減緩或阻止惡化腎損傷。腎功 能之改善可（例如）藉由在療法開始後，肌酸清除速率降低 之中止、GFR或RPF降低之中止，或尿肌酸酐清除速率之 增加、GFR之增加或RPF之增加並歷時一定時間週期來表 在一些實施例中，腎功能 時、至少2小時、至少4小時、 之維持或改善持績至少1小 至少6小時、至少8小時、至 121948.doc •18- 200815012 少ι〇小時、至少12小時、至小 20小時、至少22小時、至，4小b、至少16小時、至少 小時、至少60小時、至少7小時、至少36小時、至少48 時、至少108小時、至少u ’、時、至少84小時、至少96小 小時、至少156小時、至小、時、至少132小時、至少144 16天、至少丄7天、至少1δ"天8小時、至少刚小時、至少 21天、至少30天或3G天以上、=、19天、至少2岐、至少 週期。較佳地，腎功能之维掊：其間任何量之時間之時間 以上。 寺或改善持續至少約3天或3天 在—些實施例中，本文中 改善或維持。如本文中:二方法提供腎功能之長期 或”腎功能之長期改善”係關心Γ腎功能之長期維持” 續至少1小時、至少2小時維持或改善，其持 M、時、至小丨士 至^4小妗、至少M、時、至少 "1〇小日守、至少12小時、至少14小時、至 小時、至少9 Λ 1 * 主y 16 時、至少48Λ 小時、至少24小時、至少36小 主少48小時、至少6〇小時、 時、至少％ 1 + 少72小犄、至少84小 主乂96小時、至少1〇8小時、 小時、至小12〇小時·、至少132 夕144小時、至少156小時、 180小時、？小“工,丨、 主夕168小時、至少 至少20天^ 、^17天、至少18天、至少19天、 量之時門：至少21天、至少3〇天或3〇天以上，或其間任何 改善持續至Γ間週期。較佳地’腎功能之長期維持或長斯 、、至从約3天或3天以上。 語，在有實施例中，投與患者治療有效量之AA心。術 ''里或”治療有效量”意謂當投與患者時，有效提供往 121948.doc -19- 200815012 何治療效益之量。治療效益可為症狀之改盖 持或改善腎功能之量。在某些情況下，患者可=有效維 治療之患者之病狀的症狀。 不呈現正受 術語”治療”並不必意謂總體治瘉。疾 或症狀達到的任何程度之任何減輕或疾病之=:= 視為治療。此外，治療可包含對可惡 又 態或外貌之總體感覺的作用。治療亦可包二;

輕，疾病錄μ善或患者之料良好狀態之 _ ^ 改善，也延長患者之壽命。因此，在本發明之：下=不 即使患者不治癒或通常不感覺更好，增加尿輪出體積，降 低血清肌酸酐之含量或增加肌酸酐清除率也可為視為仏 療。 #〆口 投與個體有效引起約〇.〇1 因此，在一些實施例中 mg/mL、0.02 mg/mL、〇.〇3 mg/mL、〇 〇4 历以瓜乙、& mg/mL、0·06 mg/mL、0.07 mg/mL、〇 〇8 mg/mL、〇 mg/mL、0·10 mg/mL、0·11 mg/mL、〇 12 邮/社、 mg/mL、0·14 mg/mL、0.15 mg/mL、〇 16 mg/mL、〇 ” mg/mL、0.18 mg/mL、0·19 mg/mL、0·2〇 2〇 mg/mL以上之尿肌酸酐清除率增加之一定量的AAiRa。在 一些實施例中，肌酸酐清除速率之增加持續超過至少 天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天 至少9天、至少10天、至少12天、至少14天、至少16天、 至少18天、至少20天、至少25天或至少30天，或其間任何 量之時間。在一些實施例中，肌酸酐清除速率之增加持巧 I21948.doc -20- 200815012 3 0天以上。 因此’在一些實施例中，投與患者呈至少約〇.5 mg、 1.0 mg、1·5 mg、2 〇 mg、2·5 mg、3 mg、4 mg、5 、 1〇 mg、15 mg、2〇 mg、25 mg、30 mg、35 mg、4〇 mg、 45 mg、50 mg、55 mg、6〇 mg、7〇 叫、8〇 mg、9〇 mg、 100 mg或其間任何數量之劑量之AA〗RA(例如KW-3902)。 在二貝鈿例中，投與呈低於0·5 mg之劑量之aa!RA。在 其他實施例中，投與呈高於1〇〇mg2劑量之AAiRA。 在-些實施例中，方法可包含之步驟為，通知患者或醫 療羞理工作者，AAiRA之投藥可在aAiRa之投藥後維持或 改善腎功能持續-定時間週期。舉例而言，可通知患者或 醫^護理卫作者，腎功能可維持或改善至少i小時、至少2 ]士 τ至乂4小％、至少6小時、至少8小時、至少10小 ΠΓ2小時、至少14小時、至少丨6小時、至少科 ΒΓ:小時、至少24小時、至少36小時、至少48小 I >6G小時、至少72小時、至少叫時、至少96小 打至少108小時、至少12〇小 小時、至少156小時、至少_ 小時、至少⑷ 16天、至少17天、5小 小時、至少180小時、至少 21天、至少30天或㈣18天、至少19天、至少20天、至少 王夕*30天或30天以上， 如本文中所择用，間任何置之時間。 料’例如，向使用者:：:知”意謂提及或提供公開材 如)藉由在研討會、會議上之^^^ 與醫療護理工作者之間的六％处’或藉由醫藥銷售代表 ]的又§大，或藉由醫療護理工作者與 121948.doc -2】· 200815012 患者之間的交談之其他教育 理解目的而向使用者亍^ 頭提供資訊；或為了 J從用考不乾所欲資訊。 "醫療護理工作者，，意謂保健領域中之 或利用關於包含其劑型之活性劑之勺“ /山要 藥、投藥或藥物動力學的資 二：：性’、給 師、藥_、醫師之助理、作者之貫例包含醫 家庭成員或監護人)、緊急醫心：、護理增可包含 W予工作者及獸醫。 在—些實施例中，方法 之 之腎功处麻斤5 ! 3之步驟為，指定欲達到改善 預定時期之療法的時程，其中療法之0; ^3AAlRA之投藥。舉例而言，在—法 之時程可包含AAlRA與— “甲療法 *修飾利尿劑、ACE抑制，種如下文所討論之諸如非腺 m ^ j： ±-i /v ^ 4、ARB、β-阻斷劑、醛固酮抑 及其類似物之治療劑的投藥。在 二 之時程可為至少約4天、s丨 1 J Τ療法 天、至少約8天、至少約9:約5天、至少約6天、至少約7 至少約12天、至少約13天、至少約1G天、至少約11天、 少約16天、至少約17天、^少約14天、至少約15天、至 約20天、至少約21天、至小'約18天、至少約19天、至少 35天、至少約4G天、至少…天、至> 約3G天、至少約 ^ 、、勺45天、至少約50天、至少幼 天或60天以上，或其間任何 、、 AAlRA投藥可在完成療 之夺間。在-些實施例中， 天、至少約4天、至少約;夭之時程之預定時期前至少約3 少約8天、至少約9天、至，、至少約6天、至少約7天、至 12天、至少約π天、至=約1〇天、至少約11天、至少約 至，4天、至少約15天、至少約“ 121948.doc -22- 200815012 天、至少約17天、至少約18天、至少約19天、至少約20 天、至少約21天、至少約25天、至少約30天、至少約35 天、至少約40天、至少約45天、至少約50天、至少約60天 或60天以上完成。

在某些實施例中，藉由本發明之方法治療之個體遭受腎 損傷。在其他實施例中，個體不遭受腎損傷。應瞭解，熟 習此項技術者已知之用於量測腎功能之任何方法可用於本 文中描述之方法中。舉例而言，血清肌酸酐含量、肌酸酐 清除速率、腎小球過濾速率（GFR)及腎血漿流量（RPF)可用 以評估腎功能。舉例而言，遭受腎損傷之個體可顯示約20 mL/min 至約 80 mL/min，例如，約 25 mL/min、約 30 mL/min、約35]!11^/11^31、約4〇111乙/11]^11、約45]111^/11^11、約 50 mL/min、約 55 mL/min、約 60 mL/min、約 65 mL/min、 約 70 ml^min、約 75 mL/min、約 80 mL/min或 80 mL/min以 上，或其間任何數量之肌酸酐清除速率。在一些實施例 中，患者顯示小於約80 mL/min，例如約20 mL/min、30 mL/min、40 ^mL/min、50 mL/min、60 mL/min 、70 mL/min或75 mL/min，或其間任何數量之GFR。 因此，在一些實施例中，患者顧示輕度損傷腎功能（例 如，約50至約80 mL/min之GFR)。在一些實施例中，患者 顯示中度損傷腎功能（例如，約30 mL/min至約50 mL/min 之GFR)。在其他實施例中，患者顯示嚴重損傷腎功能（例 如，約0 mL/min至約30 mL/min之GFR)。.具有損傷腎功能 之個體可包含遭受諸如充血性心臟衰竭之心臟衰竭或產生 121948.doc - 23 ** 200815012 體液過載之其他 乂此〜 而$未破壞正常腎功能之個體。 在一些貫施例中，藉由本 有充血性心臟衰竭☆ 〒揭丁之方法治療之個體具 臟功ι/Γ 性"臟衰竭（chf)為其中損傷心 rHFw 心臟功能可伴隨有體液之積聚。 CHF常在當心輪屮旦 ^ 者、、 里 以，足身體之新陳代謝需要時發 二：心、不能滿足在增加水平之填充/舒張壓下操作 之而要日寸發生。在一此無 ^

二只細例中，精由本文t揭示之方法 治療之個體具有籍中古 ^ w 性心臟哀竭。如本文中所使用， 術g吾"穩定充血性心騰妄 、田 Μ哀5或忮性充血性心臟衰竭”給定 為其普通含義。舉例而士，且 ^ 口 ，、有稳疋充血性心臟衰竭或慢 性充血性心臟衰竭之個體可係指具有充血性心、臟衰竭之備 案病史’包含至少—jL· ^ ύλ / ^ 種先刚症狀之個體。充血性心臟衰竭 之症狀之非限制性實例包含運動或靜止時呼吸困難、端坐 呼吸、陣發性仪間呼吸困難、腹部腫大及周邊水腫。穩定 充血性心臟衰竭亦可描述具有心臟衰竭之一個先前徵象之 個體。充血性心臟衰竭之徵象之非限制性實例包含頸靜脈 脹大。至J·生馬律、水泡診音、肝腫大、腹水或周邊水 腫m血性心臟衰竭可另外係指#前不存在過度充 血，例如，無或少腹水及僅輕度顱底肺水泡診音及周邊水 腫0 在一些貫施例中，在本文中提供之方法中識別之個體具 有急性充血性心臟衰竭。呈現急性失代償性CHF之患者可 具有對心臟之急性損傷，諸如心肌梗塞、二尖瓣閉鎖不全 或心室中隔破裂。通常，損傷折衷心肌效能（例如，心肌 121948.doc -24- 200815012 梗基）或瓣膜/心室完整性（例如，二尖瓣閉鎖不全或心室中 隔破裂）°該等損傷可造成左心室（LV)填充壓力之急性升 面LV填充壓力之升咼造成肺水腫及呼吸困難。在一些狀 况下急性係歸因於繼發於藥物非順應性或腾食輕率 之體循環血管阻力或體積過載之急性增加。 在些貫施例中，藉由本文中揭示之方法治療之個體具 有急性體液過载。在一些實施例中，個體具有chf及急性 版液過载。在其他實施例中，個體不具有CHF，但具有急 性體液過載。在_些實施例中，呈現急性體液過載之患者 而要靜脈内利尿劑治療。在一些實施例中，具有急性體液 過載之個體需要短期住院，及/或需要靜脈内利尿劑療法 以/口療體;夜過載。具有急性體液過載之患者可使用標準臨 床移斷程序識別。在確定個體是否需要因急性體液過载而 住院中，it常評估之非限制性因素包含下肢之凹陷性浮腫 (j+);頸靜脈脹大；肺水腫或胸膜滲出液；腹水；陣發性 仪間呼吸困難或2_枕端坐呼吸。 々 二貫施例中’爻檢者需要靜脈内利尿劑療法。需要 靜，内利尿劑治療之患者可使用習知診斷方法識別。：例 而言，需要以利尿劑治療之個體可係指顯示CHF之一或多 種徵象或症狀，例如，#、肝、腸及外周室之充血，呼二 急促W難）疲勞、端坐呼吸、水泡診音、凹陷性浮 腫、咼中心靜脈壓、肺充血、增重、體 力之個體。 曰重體積過载及高填充壓 在-些實施例中，患者接受慢性利尿劑療法。如本文中 I21948.doc -25- 200815012 所使用，片語”慢性利尿劑療法，，或其 尿劑丨士 + + 乂 "又化，例如”慢性利 ⑽歷知-定時間週期之連續利尿劑療法（例如，至 體可因此’識別為接受慢性利尿劑療法之個 ^係才曰已經連續採用每日利尿劑超過至少約3週、至少 - @ 4週、至少約6週、至少約10週或至少約12週或㈣以 .二2時其間任何時間週期之個體”曼性利尿劑療法之 中二曰t體上不間斷之每曰利尿劑療法。在-些實施例 • 〜者繼續慢性利尿劑療法貫穿用AAlRA之治療時程。 aaira與其他治療劑之组合 之=文中提供之—些實施例中，可投與藉由本文中描述 法治療之受檢者AAlRA與諸如非腺苦修飾利尿劑、 ㈣、ARB、β_阻斷劑、㈣酮抑制劑或其他化合物的另 化合物或治療劑或其任何組合之組合。 〃利尿劑係基於其作用模式及作用位置來分類。在一些實 加例中，非腺苦修部利尿劑為近端利尿劑，亦即，主要對 驗^端小管作^利尿劑。示範性近端利尿劑包含碳酸軒酶 P制劑’諸如乙醯偶氮胺、甲氮醯胺及二氯苯磺胺。現在 已知或以後發現之任何近端利尿劑在本文中揭示之實施例 ，料内、。環利尿劑主要對亨利氏環作用。適用於本文中 描述之方法之ί衣利尿劑的實例包含（但不限於）"夫喃苯胺_ 酉义（LASIX )、布美他尼（bumetanide)(BUMEX®)及托西、萬 (t〇rSemide)(TQREM⑧）。現在已知或以後發現之任何㈣ 尿绡在本文中揭示之實施例之範疇内。遠端利尿劑主要 遠端腎單位作用。適用於本文中描述之方法之遠端利尿劑 I2I948.doc -26- 200815012 的實例包含（但不限於），美托拉宗（met〇laz〇ne)、噻嗪及胺 氯吡脒（amiloride)。現在已知或將來發現之任何遠端利尿 劑在本文中揭示之實施例之範齊内。 在一些實施例中，受檢者可接受除ΑΑβΑ療法外之β…阻 斷劑。許多β-阻斷劑為市售的。該等化合物包含（但不限 於）’醋丁洛爾鹽酸鹽（acebut〇lol hydrochloride)、阿替洛 爾（atenolol)、倍他洛爾鹽酸鹽，(betax〇1〇1 hydrochl〇ride)、 比索洛爾反丁烯二酸鹽（bisoproioi funiarate)、卡替洛爾鹽 酸鹽（carteolol hydrochloride)、艾司洛爾鹽酸鹽（esm〇1〇1 hydrochloride)、美托洛爾（metopr〇1〇1)、美托洛爾酒石酸 鹽、納多洛爾（nadolol)、喷布洛爾硫酸鹽（penbut〇1〇1 SUlfate)、品多洛爾（Pindolol)、普萘洛爾鹽酸鹽 (propranolol hydrochloride)、琥珀酸鹽及替莫洛爾順丁烯 二酸鹽（timolol maleate)。卜阻斷劑通常為…及/或卜腎上腺 素受體阻斷劑，其減少藉由β_腎上腺素受體促效劑引起之 正〖生週期變更反應、正性心肌收縮反應、支氣管擴張反應 及血管舒張反應。本文中描述之實施例包含所有現在已知 之β-阻斷劑及所有將來發現之卜阻斷劑。 在一些實施例中，患者可接受除八八水八療法外之血管收 縮素轉化酶抑制劑或血管收縮素π受體阻斷劑。許多ace 抑制劑為市售的。該等化合物（其化學結構稍微相似）包含 賴諾普利（lisinopril)、依那普利（enalapril)、快那普利 (qumapnl)、雷米普利（ramipril)、貝那普利、 卡托、曰，利（captopril)、福辛普利（f〇sin〇prii)、莫昔普利 121948.doc -27- 200815012 (moexipril)、群多普利（trandolapril)及培口朵普利 (perindopril)。ACE抑制劑通常為抑制血管收縮素轉化酶 之作用之化合物，所述作用將血管收縮素I轉化成血管收 縮素II。本文中描述之實施例包含所有現在已知之ACE抑 制劑及所有將來發現之ACE抑制劑。

許多ARB亦為市售的或此項技術中已知的。該等化合物 包含氯沙坦（losartan)，伊貝沙坦（irbesartan)，坎地沙坦 (candesartan)，替米沙坦（telmisartan)，依普沙坦 (eposartan)及顯沙坦（valsartan)。ARB藉由鬆他血管而降低 血壓。其允許更妤之血液流動。ARB功能源於其阻斷血管 收縮素II之結合之能力，該結合通常引起血管壓縮。本文 中揭示之實施例包含所有現在已知之ARB及所有將來發現 之 ARB 〇 在一些實施例中，患者可接受除AAiRA療法外之醛固酮 抑制劑。許多醛固酮抑制劑為市售的。該等化合物包含 (但不限於），螺内酉旨（spironolactoneXALDACTONE®)及依 普利酮（eplerenoneXINSPRA®)。本文中揭示之實施例包含 所有現在已知之醛固酮抑制劑及所有將來發現之醛固酮抑 制劑。 在一些實施例中，患者可接受除AA!RA療法外之預防性 或治療性有效量之抗痙劑。若干抗痙劑在此項技術中為已 知的且適用於本文中描述之組合物及方法。參見（例如）美 國專利申請公開案第2005/0070524號。抗痙劑之廣泛清單 亦可見於（例如）Goodman及 Gilman’s "The Pharmaceutical 121948.doc -28- 200815012

Basis Of Therapeutics’’，第 8 版，McGraw-Hill，Inc· (1990)，第 436-462 頁及 ’’Remington’s Pharmaceutical Sciences"，第 17版，Mack Publishing Company (1985)，第 1075-1083頁中，其揭示案在此明確地以引用之方式全部 併入。可用於本文中揭示之組合物及方法之抗痙劑的非限 制性實例包含，安定（diazepam)、咪達。坐舍（midazolam)、 苯妥英（phenytoin)、苯巴比妥（pheonobarbital)、美速林 (mysoline)、氯硝西泮（clonazepam)、氯氮平酸鹽 (clorazepate)、痛痙寧（carbamazepine)、奥卡西平 (oxcarbazepine)、丙戊酸（valproic acid)、丙戊酸醋、加巴 喷丁（gabapentin)、托 σ比酯（topiramate)、非爾胺酯 (felbamate)、σ塞加賓（tiagabine)、拉莫三 °秦（lamotrigine)、 伐莫托定（famotodine)、甲苯妥英（mephenyloin)、乙苯妥 英（ethotoin)、曱基巴比特魯（mephobarbital)、乙墟胺 (ethosuximide)、曱號胺（methsuximide)、苯號胺 (phensuximide)、三曱雙酮（trimethadione)、曱乙雙酮 (paramethadione)、笨乙醯、乙醯偶氮胺、氟柳雙胺 (progabide)、雙丙戊酸納（divalproex sodium)、曱巴比妥 (metharbital)、氯巴占（clobazam)、舒 口塞嗓（sulthiame)、雙 苯蒽（diphenylan)、利維三西坦（levetriacetam)、撲米酮 (primidone) 勞拉西泮（lorazepam)、硫苯酮 (thiopentione)、丙泊齡（propofol)及索尼塞馬 (zonisamide)，或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、酯或醯 胺。然而，現在已知或將來發現之其他抗痙劑包含在本發 121948.doc -29- 200815012 明之範_内。 丄例中 ’ 或預防性有效之該量來提供。應瞭解，含於組合物 ^型之個別劑量中的抗痙劑之量其自身不必構成有效 預防置，因為必要有效量可藉由許多個別劑量之投藥達 到。熟習此項技術者將瞭解，存在於本文中揭示之組合物 向本文中揭示之個體投與的抗痙劑之量將視欲治療之 =檢者之年齡、性別及體重，投藥之具體方法及時序，及 右存在於本文中揭示之組合物中或在本文中揭示之方法中 投與，則其他抗痙劑藥劑為何藥劑而定。用於個別患者之 劑量可因此在典型劑量範圍以上或以下。一般而言，抗痙 劑可以已知在治療、預防或控制發作時為有效之任何量來 使用。劑畺可為每曰單劑量或多劑量，同時每曰服用之劑 里數及劑量之間所容許之時間視患者之個別需要而定。包 含劑量、投藥方法及投藥時間之治療之最佳化可藉由熟悉 此項技術者常規地確定。可用於本文中描述之醫藥組合物 及方法中之抗痙劑之特定劑量水平包含於（例如） Physicians’ Desk Reference”， 2003 年版（Medical Economics Data Production Company, Montvale，N.J·)中以 及包含 Goodman及 Gilman之’’The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”*’’Remington’s Pharmaceutical Sciences”之其 他參考著作中，其揭示案在此明確地以引用之方式全部併 入 KW-3902及其他治療劑之投藥 121948.doc -30- 200815012 本文中描述之實施例包含向患者投與八〜尺八。在一些實 施例中，AAlRA例如KI3902或其醫藥學上可接受之鹽^ 酯、醯胺、代謝物或前藥可非經腸投與，舉例而言，肌肉 内、皮下、靜脈内、經髓内注射，以及鞘内、直接心室 内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其類似方式。較佳地， AAAA例如KW-3902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯 胺、代謝物或前藥可以連續輸液方式靜脈内提供。 在些貫施例中’ AA〗RA例如KW-3902係在投藥期間以 單劑1提供。舉例而言，在一些實施例中，約2.5 mg、 5 mg、1〇 mg、15 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、 60 mg、80 mg、100 mg 或 loo mg以上之 aaaa 例如 KW-3902可以單劑量，例如以連續靜脈内輸液提供。在一 些實施例中，AAAA例如KW-3902在投藥期間以多於一劑 量提供，例如2、3或更多劑量之AA〗RA例如KW-3902可以 單一連續靜脈内輸液提供。因此，在一些實施例中，可以 連續輸液提供約10 mg之劑量之AAiRA例如KW-3902，接 著約15 mg或20 mg之劑量。或者，可以連續輸液提供 約15 mg或20 mg之劑量之AAiRA例如KW-3902或其醫藥學 上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥，接著約1 〇 mg 或15 mg之劑量之AAAA，等。 在一些實施例中，AAiRA例如KW-39〇2可以連續輸液提 供約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7 小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小 時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小 121948.doc •31 · 200815012 時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約。小 時、約23小時、約24小時或24小時以上之時間。較佳地， AA!RA例如KW-3902或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯 胺、代謝物或前藥可以連續輸液提供約3小時、3 5小時、 4小時、4·5小時、或5小時、5·5小時、‘ 6小時、或6·5小 時’或其間任何量之時間。 在一些實施例中，例如KW_3902之AAiRa之單劑量係經 約3小時、3·5小時、4小時或4·5小時，較佳約4小時之時 期，以連續輸液提供。在一些實施例中，例如 AAiRA或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前 藥的劑量可經約4小時、4·5小時、5小時、5乃小時、6小 時、6.5小時或7小時之時期，以連續輸液提供。視需要， 第一劑量可經約1.5至約2·5小時，較佳2小時提供，且第二 劑量可經約3·5小時、4小時或4.5小時，較佳約4小時提 在一些實施例中，約每四天至約每月投與患者治療有效 量之劑量之AA〗RA，例如，，有效週期劑量，，。因此，在一些 實施例中，可至少約每4天、約每5天、約每6天、約每7 天、約每8天、約每9天、約每10天、約每11天、约每12 天、約母13天、約每14天、約每丨5天、約每丨6天、約每j 7 天、約每18天、約每19天、約每2〇天、約每^天、約每22 天、約每23天、約每24天、約每25天、約每26天、約每27 天、約每28天、約每29天、約每3〇天、約每31天、約每4〇 天、約每50天或約每60天，或其間任何量之天數向個體投 121948.doc -32- 200815012 與A A〗R A。舉例而言，在一些實施例中，基於每兩週至每 兩個月投與患者AA!RA。在一些實施例中，每天1次、每 天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次或6次以上 投與例如KW-3902之AAiRA。 如上所述’例如KW-3 902之AA〗RA或其醫藥學上可接受 之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥可經口投與。視需要， KW-3902之口服調配物可為例如KW-302之活性醫藥成份之 受控釋放或持績釋放作準備。包含受控釋放調配物之KW-3902之口服調配物可使用熟習此項技術者已知之常規方法 產生。適用於本文中描述之口服調配物之載劑物質的描述 可見於Remington : The Science and Practice of Pharmacy (第 20 版，Lippincott Williams & Wilkens Publishers (2003))，其以引用之方式全部併入本文。 在其中患者接受至少一種除A A i R A外之其他治療劑之一 些實施例中，可幾乎同時投與患者該非腺苷修飾利尿劑， 或其他治療劑（例如，ACE、ARB、β阻斷劑、醛固酮抑制 劑及其類似物）及例如KW-3902之該AA〗RA。該等實施例 包含彼等實施例，其中例如KW-3902之AA〗RA及非腺苷修 飾利尿劑或其他治療劑（例如，ACE、ARB、β阻斷劑、醛 固酮抑制劑及其類似物）係在同一可投與組合物中，亦即 單一錠劑、丸劑或膠囊，或靜脈内注射用單一溶液，或單. 一可飲用溶液，或單一糖衣藥丸調配物或貼片含有兩種化 合物。實施例亦包含彼等實施例，其中各化合物係在分離 可投與組合物中，但指導受檢者幾乎同時服用分離組合 121948.doc -33· 200815012 物’亦即’ 一丸劑立即在服用另一丸劑後服用，或一種化 合物之注射立即在另一種化合物之注射後進行等。 在其他實施例中，投與步驟包括先投與非AAlRA治療劑 (例如’ ACE、ARB、β阻斷劑、醛固酮抑制劑及其類似 物）’且隨後投與例如KW-3902之AA〗RA。在其他實施例 中’投與步驟包括先投與例如KW-3902之AAiRA，且隨後 投與非腺苷修飾利尿劑，或其他治療劑（例如，acE、

ARB、β阻斷劑、醛固酮抑制劑及其類似物）。在該等實施 例中’可投與受檢者包括化合物之一者之組合物，且隨後 在未來的某時，幾分鐘或幾小時後，投與包含化合物之另 一者之另一組合物。亦包含在該等實施例中的為，其中以 常規或連續方式投與受檢者包括化合物之一者之組合物， 同日守叉檢者偶而接受包括另一化合物之組合物的彼等者。 用於本文中描述之方法中之利尿劑的劑量可藉由熟習此 項技術者已知之習知方法確定。熟習此項技術者應瞭解， 利尿劑療法之劑量及時間間隔可經個別調整以提供足以維 持調節效應或最小有效濃度（MEC)之活性部分之血漿含 置。MEC將因各化合物而變化，但可自活體外資料估算。 達到MEC所必需之劑量將視個體特性及投藥路線而定。然 叩，欢疋或生物鑑定可用以測定血漿濃度。 劑量時間間隔亦可使用MEC值測定。組合物將使用 漿含量維持在MEC以上歷時1〇_9〇%之時間，較佳^ 90%之間的時間且最佳在5〇_9〇%之間的時間之方=2 ^ 在局部投藥或選擇性吸收之狀況下，藥物之有效局 12I948.doc -34- 200815012 度可不與血漿濃度有關。 當然，所投與之組合物之量將視所治療之受檢者、受檢 者之體重、痛苦之嚴重性、投藥方式及開處方醫師之裁判 而定。 在某些κ轭例，用於本發明之方法之非腺苷修飾利尿劑 為呋喃苯胺酸。在一些實施例中，呋喃苯胺酸係以2〇 mg、 4〇 mg、60 mg、80 mg、1〇〇 mg、12〇 叫、i4〇 叫或 16〇 mg，或更高之劑量投與。投藥可為經口的或靜脈内 的。當靜脈内投與呋喃苯胺酸時，其可作為單一注射或作 為連續輸液投與。當經由連續輸液投藥時，呋喃苯胺酸之 劑量可為每小時小於i mg、每小時i mg、每小時3呵、每 小時5 mg、每小時10 mg、每小時15 mg、每小時2〇爪吕、 每小時40 mg、每小時60 mg、每小時8〇 mg、每小時1〇〇 mg、 每小時120叫、每小時14〇111§或每小時16〇叫，或更高。 應瞭解’本發明並非限於所述之特定實施例，因而可 (當然）變化。亦應瞭解，本文中使用之術語係僅用於描述 特定實施例之目的，且不欲受限制，因為本發明之範疇將 僅藉由附加申請專利範圍限制。 在供數值之範圍時，應瞭解，除非上下文另外明確規 定，否則在彼範圍之上限與下限之間直至下限之單位之十 分之一的各插入值及在彼所述範圍中之任何其他所述值或 插入值係涵盖於本發明中。該等較小範圍之上限及下限可 獨立地包含在較小範圍内並且亦涵蓋於本發明中，以所述 範圍内之任何經特定排除之極限為條件。在所述範圍包含 121948.doc -35- 200815012 姉之-或兩者時，排除彼等所包含之極限之一或兩者的 範圍亦包含在本發明中。 除非另外定義，：i 、斤有本文中使用之技術及科學術語 具有與由熟習本發明所屬技術領域之技“通常所理解相 同之含義。雖然相似於或相當於本文中描述之彼等者之任 何方法及物質亦可用於本發明之實踐或測試，但是現描述 代表性說明性方法及物質。 • 本說明書中引用之所有公開案及專利正如各個別公開案 或專利經明確地及個別地指示欲以引用之方式併入一樣而 以引用之方式併入本文’且以引用之方式併入本文以揭示 且描述與所引用之公開案有關之方法及/或物質。任何公 開案之引用就其揭示案而言，係在申請曰期之前，且不應 解釋為由於先前發明而不允許本發明比該公開案提前授 柘另外，所提供之公開案之日期可不同於可需要獨立破 認之實際公開日期。 • 本發明現已被—般性地描述，其將藉由參考包含於本文 中僅用於說明目的且除非另外指定否則不欲受限制之某些 特定實例而更好理解。⑼有所參考之公開案&專利係以= 用之方式全部併入本文。 實例 以下實例展示個體中的KW_3902及反式M1代謝物之濃 個體接受如指示 灵例1 · KW-3 902之藥物動力學研究 之 1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、 20 mg 121948.doc -36- 200815012 30 mg、40 mg、50 mg或 60 mg KW-3902之單一靜脈内劑 量。KW-3902及其反式Ml代謝物之血清濃度係使用常規分 析方法量測。常規數學公式係用以測定藥物動力學值。資 料呈現於表1中。 表1

參數 統計 1 mg (n=5) 群組1 2.5 mg (n=4) 2.5 mg (n=8) 群組2· 5 mg (n=6> 10 mg (n=6)___ Cmax(ng/mL) 平均值 12.9 35.6 35.9 90.9 186 ^ 最小值，最大值 10.8 » 16.9 32.1 * 43.9 24.4 ； 46.3 62.3 ； 141 156 ； 218 CV 19 16 18 30 14 Tmax(h) 中值 0.5 1.2 0.5 0.5 0.5 — 最小值，最大值 0.5 ， 1.2 1.2 ， 1.2 0.5 ； 1.2 0.5 ； 1.2 0.5 ； 1.2 Ti/2(h) 平均值 2.8 11.4 7.3 9.6 14.4 最小值，最大值 1.0 ， 5.7 5.2，16.5 3.2 ; 16.3 4.7 ； 19.2 10.3 ； 20.8 CV 82 43 59 63 27 AUCooing^h/mL) 平均值 31.5 97.6 84 221 496 最小值，最大值 19.7，56.9 75.8 »131 69.7 ； 135 132 ； 390 380 ； 704 CV 48 24 26 46 24 MRTro(h) 平均值 2.6 8.1 4.7 5.8 8.7 ~ 最小值，最大值 1.1 » 5.0 3.2，12.6 1.7 ； 10.5 2.2 ； 12.5 6.3 ； 15.7 CV 75 51 61 75 41 CU(L/h) 平均值 36.6 26.6 31.1 26.1 21 最小值，最大值 17.6 * 50.8 19.1 > 33.0 18.6 ； 35.9 12.8 ; 38.0 14.2 ； 26.3 CV 36 21 19 36 21 Vss<〇(L) 平均值 58.9 185 117 106 161 最小值，最大值 27.9 » 123 87.8，259 42.1 ； 186 48.6 ； 157 135 ； 215 CV 70 41 43 43 18 參數 統計 群組3 群組4 20 mg 30 mg 40 mg 50 mg 60 mg (η = 6) (n = 6) (n = 5) (n = 6) (n = 6) Cmax(ng/mL) 平均值 294 457 452 579 682 最小值，最大值 219 ， 366 300，709 388 ； 568 426 ； 790 575 ； 777 CV 20 30 17 25 12 Tmax(h) 中值 1.2 0.6 22 L6 22 最小值，最大值 0.5 ， 1.2 0.5 » 1.2 L0 ； 22 1.0 ； 2.2 1.0 ； 2.2 Tl/2(h) 平均值 18 14.7 16.1 15.5 16.4 最小值，最大值 12.1，22.6 11.9 » 16.7 12.5 ； 18.6 13.7 ； 19.0 10.4 ; 20.8 CV 22 13 17 13 24 AUCc〇(ng*h/mL) 平均值 898 1193 1871 2122 2724 最小值，最大值 678 »1157 709 ， 1822 1424 ； 2281 1313 ； 3272 2102 ； 3363 CV 24 31 22 32 19 MRT〇〇(h) 平均值 11.5 7.7 9.4 7.9 9.2 最小值，最大值 7.9 » 17.1 5,3 ， 8.7 6.3 ； 12.1 5.9 ； 12.3 4.8 ； 13.6 CV 32 17 25 30 35 CU(L/h) 平均值 23.4 27.3 22.3 25.6 22.7 最小值*最大值 17.3 > 29.5 16.5 > 42.3 17.5 ； 28.1 15.3 ； 38.1 17.8 ； 28.5 CV 24 32 23 31 20 VsSco(L) 平均值 244 189 178 166 176 最小值，最大值 201 » 316 133 » 222 149 ； 208 121 ； 202 109 ； 225 CV 18 19 15 18 27 30 mg劑量之KW-3902iT1/2之平均值為14·7小時。 將該等資料外推以產生展示KW-3902之靜脈内輸液後之 •37- 121948.doc 200815012 KW-3902及反式Ml的模擬血清濃度之曲線。模擬濃度之曲 線展示於圖1A及1B中。簡要地，1A及1B展示KW-3902及 反式Ml在KW-3902之單一 25 mg或30 mg靜脈内劑量後，隨 時間的預測血清濃度。如圖例中所指示，曲線展示2、4、 6、8、12或24小時輸液時間之預測濃度。圖1A亦包含，在 經2小時投與10 mg劑量之KW-3902，接著經4小時投與15 mg 劑量之KW-3902(10/15)後，或在經2小時投與15 mg劑量之 KW-3 902，接著經4小時投與1〇 mg劑量之KW-3 902(15/10) 後，KW-3902及反式Ml之模擬血清濃度。圖1B亦展示， 在經2小時之10 mg劑量之KW-3 902 ’接者經4小時之20 mg 劑量之KW-3902( 10/20)後；在經2小時投與15 mg劑量之 KW-3902，接著經4小時投與15 mg劑量之KW-3902後 (1 5/1 5)，或在經2小時投與20 mg劑量之KW-3902，接著經 4小時投與1〇 mg劑量之KW-3902(20/10)後，KW-3902及反 式Μ1之模擬血清濃度。圖1B中之箭頭指示，在經4小時之 時程投與25 mg或30 mg KW-3 902之單一劑量後，KW-3902 及反式Ml之模擬血清濃度。 以下實例證明，KW-3902在其已有效地自患者身體清除 後，對腎功能具有持續有益之效應。 實例2 :治療具有穩定CHF之個體 如下進行雙盲、多中心、交叉設計、對照研究：將大致 23位門診受檢者隨機化。受檢者具有在30 mL/rnin與80 mL/min之間的估算肌酸酐清除率，且每日服用280 mg之呋 喃苯胺酸。受檢者接受相隔至少3天之至少2次治療，同時 121948.doc -38- 200815012 治療之間的中值時間間隔為6天。除經120 min接受80 mg IV吱喃苯胺酸之外，各患者經120 min接受30 mg KW-3902 IV或安慰劑。在第一次訪問時接受KW-3902之患者，在第 二次訪問時接受安慰劑，且反之亦然。異泛影酸鹽 (CONRAY™)及對胺基馬尿酸鹽之輸液係根據標準協定投 與以分別評估腎小球過濾速率（GFR)及腎血漿流量（rpf)。 異泛影酸鹽及對胺基馬尿酸鹽係在用KW-3902/安慰劑之治 療前經180分鐘及在用KW-3902/安慰劑之治療後經8小時投 與。在基線及2、4及8小時時，收集尿及血漿用於gFR及 RPF。在基線時之平均GFR為61 mL/min。 資料呈現於下文表2中。 表2

GFR RPF GFR KW-3902 安慰劑 RPF KW-3902 安慰劑 p<0.05 z 4小時 4-8小時 7*6 30.1* 白 i2·7 30.0* 百分比 2-4小時 4-8小時 27.3 Ilf 22.1 -0.6 33.3* 3.7 8.5 3.7 41.7 18.2 41.3 12.3 55.8* 17.8 0-8小時 23.4* 24.9* 0-8小時 32.Γ .8.3 47.7" 16 **p<0.01 在KW-3902加吱喃苯胺酸（2995 ι + ιΐ38 i7叫期間，經 8小時之尿體積比在安慰劑加^苯胺酸(2535 7+1159 35此) 121948.doc -39. 200815012 期^經8小時之尿體積更大。意外地，纟第—次訪問時 W 3902之子群中’在8小時時之GFR記錄之增加在跟 縱基線（中值為6天）時持續。圖5·結果證明，AAlRA KW_ 3902在具有腎損傷之用利尿劑治療之心臟衰竭患者中，產 生GFH(圖2)及腎金漿流量（_3)之統計顧著增加。如圖$中 所不，月功能之該改善意外地持續數天，亦即，kw_39O2 及其代謝物保留在患者之系統中之後持續报久。資料證 明’ AAlRA在個體中，尤其在腎損傷限制 個體中提供顯著效益。 λ例3 . KW-3902改善對標準利尿齊卜療法為難治之chf患者 之腎功能 如下進行雙盲安慰劑對照研究：識別35位具有對標準利 尿劑療法為難治之充血性心臟衰竭之受檢者。將受檢者隨 機化並且分至4個治療群中：⑴安慰劑（n=ii) ; (2)kw_ 3902，10 mg(n=8) ; (3)Kw_39〇2，3〇 mg(n=7);及⑷以 3902，60 mg(n=7)/在治療之前至少5小時，停止患者之 利尿劑療法。在·3小時開始’收集尿用於體積及肌酸軒清 除率量測。在0小時，給予患者與患者之當前利尿劑療= 組合之KW-3902或安慰劑的靜脈内輸液。在研究藥物投藥 後〇、3、6、9、！2及24小時收集血液及尿樣本。在〇3 = 時、3-6小時、6-9小時、⑼及叫4小時時，各種治療群 中之肌酸酐清除率自基線之改變（mL/min)展示於圖4中。 資料證明，.30 mg KW-3902之劑量隨時間產生腎功能之 善0 I21948.doc -40- 200815012 實例4 : KW_3902改善具有急性體液過載及腎損傷之CHF 患者之腎功能 如下進行雙盲、隨機化多中心、安慰劑對照研究：將大 致1 5 7位受檢者隨機化以在於大致5 0個位點處進行的意向 治療分析中產生144位可評估受檢者。研究群體包含年齡 至少18歲之具有紐約心臟協會第II類-IV CHF之男性及女 性。所有受檢者具有在20 mL/min與80 mL/min之間的估算 肌酸酐清除率。所有個體在登記時之平均血清肌酸酐為 1.75 mg/dL。使所有受檢者服用口服環利尿劑。研究之人 口資料呈現於下文表3中。 表3-研究人口分布 KW-3902 安慰劑 2.5 mg 15 mg 30mg 60mg n=(ITT 群體） 27 29 30 29 29 年齡(平均yrs) 67 64 69 66 67 性別(％M/%F) 74/26 66/34 65/35 70/30 69/31 ΝΥΠΑ 第 II類(％) 4 0 0 3 7 NYHA 第 ΙΠ 類(％) 52 41 58 47 52 NYHA 第 IV 類(％) 44 59 42 50 41 研究訪問包含第-2天至第-1天之預治療，第1至3天之治 療期，第4天/早期終止及在第30天時之追蹤接觸。程序及 觀測包含病歷、物理檢驗、CHF分類、生命徵象、體重、 CHF徵象及症狀計分、Holter監視記錄、胸部X光、CBC化 學、肌酸酐清除率、液體攝入及尿輸出量。 在治療當天，作為單一療法及與利尿劑之伴隨療法，個 體經120分鐘，靜脈内接受4種劑量（2.5 mg、15 mg、30 mg 或60 mg)之一之KW-3902，並對比安慰劑。在第1至3天， 121948.doc -41 - 200815012 投與KW-3 902(或安慰劑）。在第1天，KW-3902(或安慰劑） 作為單一療法投與。投與KW-3902後6小時，按需要對所 有治療群給予IV環利尿劑。在第2及3天，若經臨床指示， 則KW-3902作為與靜脈内呋喃苯胺酸之組合療法投與。在 第4天或早期終止時收集最終實驗資料。在第30天進行追 蹤電話接觸。 測定呈現持續惡化腎功能之受檢者之百分比。惡化腎功 能定義為血清肌酸酐之.3 mg/dL增量。結果存在於圖6 中。結果證明，KW-3902在具有CHF及腎損傷之患者中改 善腎功能。對腎功能之有益效應為持續的。 實例4B : KW__3902改善具有急性體液過載及腎損傷之CHF 患者之腎功能 識別多於300位之由於急性CHF住院並需要靜脈內利尿 劑療法以治療體液過載，並且呈現在20至80 mL/min之間 的肌酸if清除率值之受檢者。使受檢者每天隨機接受安慰 劑，或10 mg、20 mg或30 mg靜脈内KW-3902。量測受檢 者之BNP含量、NT-Pro-BNP、血清肌酸酐、體重及NYHA 種類。 在第1天，尺贾-3902(或安慰劑）與靜脈内呋鳴苯胺酸 (LASIX™)—起共同投與。經4小時時間週期輸入規定劑量 之KW-3902(或安慰劑）。按需要，受檢者接受療法歷時至 多3天。由調查員在第1至14天，每天評估血清肌璇酐、體 重、呼吸困難及惡化心臟衰竭。惡化腎功能定義為血清肌 酸酐之20.3 mg/dL增量。 121948.doc -42- 200815012 來自研究之資料呈現於圖7及8中。接受安慰劑之受檢者 顯示血清肌酸酐含量隨時間之更大增量。值得注意地，接 受30 mg KW-3902之受檢者在第14天展示血清肌酸酐含量 之總體降低，其指示腎功能之改善，而接受安慰劑之受檢 者在第14天展示血清肌酸酐含量之平均增加，指示惡化腎 功能（圖8)。值得注意地，儘管僅經第1、2及3天投與KW-3902，但是在第14天觀察到血清肌酸酐含量之改善，其證 明KW-3902對腎功能具有持續效應。此外，在研究之第 2、3、4、5、6及7天，與安慰劑治療群相比，具有惡化腎 衰竭之個體百分比之增量在接受KW-3902療法之治療群中 更低。圖7。該等資料確認，KW-3902改善且維持腎功 能。 受檢者之子群接受單一劑量之KU 902及LASIX或單一 劑量之安慰劑及LASIX。第1天及第14天之血清肌酸酐含 量，及血清肌酸酐含量之改變呈現於下文表4中。

表4 治療 第1天之肌酸 酐(mg/dL) 第14天之肌酸 酐(mg/dL) A肌酸酐 (mg/dL) 安慰劑 2.4 3 0.6 安慰劑 1.5 1.0 -0.5 安慰劑 1·4 1.6 0.2 安慰劑 1.3 1.7 0.4 KW-3902 1.0 1.0 0 KW-3902 1.7 1.2 -0.5 KW-3902 1.4 1.4 0 KW-3902 1.15 1.3 0.2 KW-3902 2.9 2.7 -0.2 KW-3902 1.6 2.7 -0.1 KW-3902 3.2 n/a n/a 12I948.doc -43- 200815012 在KW-3902經計劃自患者之系統清除很久之後，看到該 有益效應。在安慰劑群中，在第14天存在血清肌酸酐含量 之平均增加，而在接受AAiRA療法（30 mg KW-3902)之治 療群中，存在企清肌酸酐含量之平均降低。該等資料證 明，在單一劑量之KW-3902後，腎功能之改善。該改善持 續一定時間週期，該時間週期徹底超過預期KW-3902欲存 在於患者之系統中的時間週期。 【圖式簡單說明】 圖1A及1B展示在KW-3902之單一 25 mg或30 mg靜脈内劑 量後，KW-3902及其代謝物反式Ml隨時間的模擬血清濃 度。如圖例中所指示，KW-3902係經2、4、6、8、12或24 小時來投與。亦展示於圖1A中的為，在經2小時投與10 mg 劑量之KW-3902，接著經4小時投與15 mg劑量之KW-3902 (10/1 5)後，或在經2小時投與15 mg劑量之KW-3902，接著 經4小時投與10 mg劑量之KW-3902(15/10)後，KW-3902及 反式Ml之模擬血清濃度。亦展示於圖1B中的為，在經2小 時之10 mg劑量之KW-3902，接著經4小時之20 mg劑量之 KW-3902(10/20)後；在經2小時投與15 mg劑量之KW-3 902，接著經4小時投與15 mg劑量之KW-3 902(1 5/15)，或 在經2小時投與20 mg劑量之KW-3902，接著經4小時投與 10 mg劑量之 KW-3902(20/10)後，KW-3902及反式 Ml 之模 擬血清濃度圖1B中之箭頭指示，在經4小時之時程投與 25 mg或30 mg KW-3902之單一劑量後，KW-3902及反式 Ml之模擬血清濃度。 12I948.doc -44- 200815012 圖2展示，在用30 mg KW-3902或安慰劑之治療後〇·2、 2-4及4-8小時，受檢者中腎小球過濾速率（mL/min)超過基 線之變化百分比。 圖3展示，在用KW-3902或安慰劑之治療後0-2、2-4及4-8小時，受檢者中腎血漿流量超過基線之改變。 圖4展示，在用安慰劑、10 mg KW-3902、30 mg KW* 3902或60 mg KW-3902之治療後0-3小時、3-6小時、6-9小 時及9-12小時，與基線相比之肌酸酐清除速率（mL/min)之 改變。 圖5展示，如實例1中所述之在交叉橫越線研究中用3 〇 mg KW-3902或安慰劑之治療後4至8小時，受檢者中腎小 球過濾、速率（mL/min)超過基線之改變。 圖6展示，在用安慰劑、2.5〇1§尺\\^3902、1511^反^^-3902、30 mg KW-3902 或 60 mg KW-3902 之治療後最後一 次觀測時或在7天時，持續惡化腎功能之發生率百分比。 圖7展示，具有用10 mg、20 mg或30 mg KW-3 902或安 慰劑治療之急性CHF之在如實例1中所述的治療後隨所指 不時間週期顯不惡化腎功能的文檢者之百分比。 画8展示，在如實例1中所述之用10 mg、20 mg或30 mg KW-3902或安慰劑之治療後，在具有需要靜脈内利尿劑療 法之急性CHF及輕度至嚴重腎損傷之受檢者中，平均血清 肌酸厨含量隨所指示時間週期之改變。 121948.doc -45-

Claims (1)

1. 200815012 十、申請專利範圍： 1 · 一種AA〗RA製備用於治療腎功能障礙之藥劑之用途，該 藥劑係供需要腎功能持續改善之患者使用，該持續改善 係在該AA!RA投藥後持續至少3天。 β 2.如請求項1之用途，其中該患者需要腎功能改善在該 AAiRA投藥後持續至少5天。 3.如請求項1之用途，其中該患者需要腎功能改善在該 AAiRA投藥後持續至少7天。 • 4.如請求項1之用途，其中該患者需要腎功能改善在該 AAiRA投藥後持續至少10天。 5 ·如請求項1之用途，其中該患者需要腎功能改善在該 AA!RA投藥後持續至少14天。 6. 如請求項1之用途，其中該患者罹患充血性心臟衰竭。 7. 如請求項1之用途，其中該AA〗RA係選自由KW-3902、 BG-9719、BG-9928、CVT-124及 SLV-320，或其醫藥學 上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或代謝物組成之群。 8. 如請求項1之用途，其中該AAiRA為KW-3902或其醫藥學 上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或代謝物。 ' 9.如請求項8之用途，其中該藥劑包括KW-3902之治療有效 ， 量在2.5至70毫克/劑量之間。 10. 如請求項9之用途，其中該KW-3902之治療有效量係在20 毫克/劑量至5 0毫克/劑量之間。 11. 如請求項10之用途，其中該KW-3902之治療有效量為30 毫克/劑量。 121948.doc 200815012 12·-種AAlRA製備用於治療需要相對長期改善腎功能之患 者之腎功能障礙之藥劑的用途，其中該藥劑係經相對較 短時期投與該患者。 13.如請求項12之用途，其中該相對長期改善為在該AAiRA - 療法後持讀至少3天之改善。 ， 如明求項12之用途，其中該改善在該AAAA療法後持續 至少5天。 φ 如μ求項12之用途，其中該改善在該AAiRA療法後持續 至少7天。 16·如喷求項12之用途，其中該改善在該AAiRA療法後持續 至少10天〇 17·如請求項12之用途，其中該改善在該AAiRa療法後持續 至少14天。 18·如請求項12之用途，其中該患者罹患充血性心臟衰竭。 19·如請求項12之用途，其中該AAiRA係選自由KW-3902、 • BG-9719、BG-9928、CVT-124及 SLV-320，或其醫藥學 上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或代謝物組成之群。 • 20·如請求項12之用途，其中該AA^A為KW-3902或其醫藥 學上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或代謝物。 21. 如請求項20之用途，其中該藥劑包括KW_39〇2之治療有 效量在2.5至70毫克/劑量之間。 22. 如請求項21之用途，其中該KW_39〇2之治療有效量係在 20毫克/劑量至50毫克/劑量之間。 23·如請求項22之用途，其中該KW-39〇2之治療有效量為3〇 121948.doc 200815012 毫克/劑量。 24·如明求項12之用途，其#外包括通知該患者或醫療護理 作者，腎功能之改善在該AA!ra投藥後持續一段時 間，其中該一段時間為至少3天。 25·如喷求項12之用途，其中該患者罹患充血性心臟衰竭。 26· —種AAlRA製造用於治療患者之腎功能一段預定時間之 療程的藥劑之用途，其中該藥劑之投藥完成係在該預定 時間完成前至少3天。 27. —種AAlRA製造用於改善及/或維持患有穩定充血性心臟 衰竭（CHF)而長期服用利尿劑之個體之腎功能之藥劑的 用途，該藥劑以四至三十天之間隔投與該個體，其中該 個體在該AAiRA療程中繼續長斯利尿劑治療。 28·如請求項27之用途，其令該選自由、 BG-9719、BG-9928、CVT-124及 SLV-320，或其醫藥學 上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或代謝物組成之群。 29·如請求項27之用途，其中該AAlRA&KW_39〇2或其醫藥 學上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或代謝物。 30·如請求項29之用途，其中該藥劑包括KW_39〇2之治療有 效量在2.5至70毫克/劑量之間。 31·如請求項30之用途，其中該KW-3 902之洽療有效量係在 20毫克/劑量至5〇亳克/劑量之間。 32·如請求項31之用途，其中該KW-3 902之治療有效旦 3 0 毫克/劑量。 33·如請求項27之用途，其中該AA〗RA係以大約4 5 王14天間 121948.doc 200815012 隔投與。 34·如明求項27之用途，其中該AAira係以大約7至9天間隔 投與。 3 5.如明求項27之用途，其中該AAiRA係以大約7至3〇天間 隔投與。 36·如清求項27之用途，其中該aAira係以大約14天間隔投 與。 37· —種AAAA製造用於治療經歷輕度腎損傷之個體之藥劑 的用返’其中該個體正接受利尿劑治療，該藥劑係每週 兩次（bi-weekly)至每月一次投與σ 3 8·如請求項37之用途，其中該aa!RA係選自由KW-3902、 BG-9719、BG-9928、CVT-124及 SLV-320，或其醫藥學 上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或代謝物組成之群。 39·如請求項38之用途，其中該aa〗RA為KW-3902或其醫藥 學上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或代謝物。 4〇·如請求項39之用途，其中該藥劑包括KW-3902之治療有 效里在2 · 5至7 0毫克/劑量之間。 41·如請求項40之用途，其中該KW-3902之治療有效量係在 20毫克/劑量至5〇毫克/劑量之間。 42·如請求項41之用途，其中該KW-3902之治療有效量為3〇 毫克/劑量。 43·如請求項37之用途，其中該AaiRa係以大約4至14天間 隔投與。 44·如請求項37之用途，其中該AAiRA係以大約7至9天間隔 121948.doc 200815012 投與。 45.如請求項37之用途，苴 隔投與。 ’、中该^私係以大約7至30天間 Μ. ^求項π之用途，其中該AAM以大約⑽間隔投 47 ^Aara製造用於減緩或逆轉患者現有或發展之 ^之樂劑的用途，該荸亦| 係以介於四天與三十天之間的 間隔投與。 48·如明求項47之用途，其中該係選自由搬、 G 9719、BG’9928、CVT-124及 SLV-320，或其醫藥學 上可接受之鹽、_、醯胺、前藥或代謝物組成之群Γ 49·如請求項48之用途，其中該aAirA.KW-3902或其醫藥 學上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或代謝物。 5〇·如明求項49之用途，其中該藥劑包括尺豕39〇2之治療有 效週期量在2.5至70毫克/劑量之間。 如請求項50之用途，其中該KW_39〇2之有效週期量係在 2〇毫克/劑量至50毫克/劑量之間。 52·如4求項51之用途，其中該藥劑包括之治療有 效週期量為30毫克/劑量。 53·如請求項47之用途，其中該AAiRA係以大約4至14天間 隔投與。 54.如請求項47之用途，.其中該AAiRa係以大约7至9天間隔 投與。 55·如請求項47之用途，其中該aa]ra係以大約7至3〇天間 121948.doc 200815012 隔投與。 5 6.如請求項47之用途，其中該AA〗RA係以大約14天間隔投 與。

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