TW202038937A - 治療高血壓的方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供用於治療個體中原發性(或本態性)高血壓之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之具有下式之化合物1：

Description

治療高血壓的方法

高血壓(hypertension/high blood pressure)影響約5千萬美國人，且為冠心病、中風及心臟衰竭之主要風險因素(Centers for Disease Control and Prevention and National Institutes of Health 「Heart Disease and Stroke」 Healthy People 2010年會議版本，1999年11月)。所有高血壓中約90-95%由未知原因產生。此形式之高血壓通常稱為原發性(或本態性)高血壓，以便將其與由已知病因(亦即由特定疾病或醫學治療)引起之繼發性高血壓區區分(Kaplan 1998)。

儘管原發性高血壓之病因學係未知的，但對於該病症而言不大可能存在單一致病性基礎。有強力證據顯示，高血壓之遺傳素因以及環境因素(諸如飲食中鈉的攝入量、肥胖、壓力及血脂異常以及隨之而來的動脈粥樣硬化)具有關聯性。

已開發出用於治療高血壓之諸多藥品。治療劑之最常用類別當中有血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑及血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)、心臟鈣離子(L-通道)阻斷劑、減輕交感神經緊張性之試劑(諸如α-及β-腎上腺素激導性受體阻斷劑(α-及β-阻斷劑))、三種一般類別之利尿劑(噻嗪、環利尿劑及上皮鈉離子通道(ENaC)抑制劑)、醛固酮拮抗劑及腎素抑制劑。為了功能上能改善血管狀態所克服的各種機制反映出控制血壓之生理途徑的複雜性及冗餘性。

高血壓之特徵在於總周邊血管阻力增加或心輸出量增加或兩者。在高輸出量高血壓中，周邊固有阻力較低但因為總血流較高血壓升高，且對流動之摩擦阻力與速度成正比。此高血壓形式通常與腎上腺素緊張度之增加及鈣恆定之失調相關。特徵為周邊血管阻力之高血壓形式通常出現在心輸出量正常或減少之情形下，且歸因於血管反應性及/或流體滯留，其由滲透壓之恆定保持以及經由腎機制的鈉滯留之增加產生。

腎臟在維持血壓中起重要作用。腎臟之基本解剖單元為腎單元，即流體自血漿流至尿液所經由之管狀路徑。各腎單元開始於腎小球，其為滲漏血漿至腎單元中之毛細管簇及特殊化內皮。自此處，流體通過特徵在於在解剖學及功能上不同之連續區段的單一通道，在由多個腎元合併形成之收集管道中終止。

平均而言，對於典型之健康人類，含有1.6 kg NaCl之約180 L血漿每天自腎小球傳送至腎近端小管中。腎自此再吸收除約2 L水及3.5 g NaCl之外的所有輸入物。未被吸收之水及NaCl之精確量受許多因素影響，其中膳食在大部分情境中為最重要的因素。在變化極少之情況下，膳食中之總鈉必須由排泄物中之總鈉平衡，其中尿液通常占最大比例。腎臟進行之顯著平衡作用係回饋機制網路之結果，該等回饋機制將腎小球中之血壓耦接至遠曲小管中之流體流，該等遠曲小管中之每一者在稱為緻密斑之結構中再連接其自身之腎小球。緻密斑中之腎小管-腎小球反饋使得血壓在管流體通量較低時升高，且在流體通量較高時降低，由此確保流動速率幾乎恆定。

腎小管-腎小球反饋係基於藉由依賴於共輸送一個Na⁺ 離子、一個K⁺ 離子及兩個Cl^- 離子作為功能單元之質膜蛋白質的機制來感測管流體中之NaCl濃度。當流體通量較低時，NaCl濃度較低，因為當流體緩慢通過上游小管時，較大比例之NaCl可被移除。反過來，低NaCl濃度使得緻密斑之細胞合成前列腺素，其使得近腎小球細胞釋放腎素，其為經由腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS)促進血壓上升之酶。藉由涉及釋放ATP之不同機制，當NaCl濃度/流體通量較高時，供應腎小球之小動脈收縮，減少至腎小球之血漿流量。因此，局部/促進及全身/延遲機制均有助於維持恆定流量。

腎臟之作用不限於再吸收水及NaCl。血漿中之許多重要代謝物亦藉由主動輸送過程自管流體回收。以此方式，腎臟丟棄幾乎所有血漿內容物，接著選擇性地取回存活所需之組分。此明顯低效之設計具有極大能力保護身體避免環境毒素，該等環境毒素之絕大部分無法藉由任何恆定機制預測。藉由採用默認拋棄之設計，腎臟可確保大量毒物無需被偵測到即可被排出。

作為身體中許多細胞之主要能量來源，葡萄糖為待自過濾血漿取回之尤其重要的代謝物。腎臟藉由涉及兩種鈉-葡萄糖連接輸送體(SGLT)蛋白質(稱為SGLT1及SGLT2)之主動輸送之兩階段過程自濾液回收葡萄糖。如其名稱表明，此等輸送體允許藉由利用鈉離子之跨膜潛能之方法自小管內腔吸收葡萄糖，該等鈉離子在細胞外介質中之濃度高於在細胞質中之濃度。藉由耦接鈉與葡萄糖輸送，SGLT蛋白質允許細胞外之稀葡萄糖在腎近端小管初始區段內壁之一層細胞中濃縮。接著，經濃縮之葡萄糖經由底外側平衡型輸送體被動地擴散回循環中，該等底外側平衡型輸送體允許葡萄糖在具有較低濃度之無論哪個方向上移出細胞或移入細胞中。

SGLT2為容量高親和力低之輸送體，其在近端小管之第一及第二區段中幾乎唯一地表現於腎臟中，而SGLT1為在小腸及近端小管之第三及第四區段中表現之容量更低親和力更高的輸送體。SGLT2共輸送一個葡萄糖分子以及一個Na⁺ 離子，而SGLT2共輸送一個葡萄糖分子以及兩個Na⁺ 離子。輸送體之串列解剖學佈置允許大部分葡萄糖經由能量上更高效之SGLT2輸送體回收，且剩餘部分由能量上較低效之SGLT1輸送體取回。

因為葡萄糖之回收需要Na⁺ 離子之內化，所以阻斷SGLT2使得葡萄糖及Na⁺ 兩者保留在細胞外部。在一定程度上，保留之Na⁺ 及葡萄糖可隨後經由SGLT1輸入，但實際結果為內腔葡萄糖不完全被吸收。所得葡萄糖可藉由稱為滲透性利尿之機制貢獻於總流體排泄，該機制表示由不可吸收之溶質帶來之滲透壓防止其他可能存在之尿液濃度。

不同形式之高血壓可對意欲緩和疾病病程之藥理學或生活方式干預以較大或較小程度起反應。舉例而言，一些個體之血壓對膳食中之鹽量高度反應，而耐鹽性個體中之壓力不展示類似相關性。與減少心輸出量之試劑(諸如β-阻斷劑及鈣離子通道阻斷劑)之作用相比較，投與周邊血管舒張劑在高輸出量高血壓上之結果相對較為有限。隨著疾病發展，通常發現受影響個體需要多種抗高血壓藥品，各自針對不同機制以控制個體之疾病。

投與SGLT2抑制劑以治療2型糖尿病(T2DM)已變成一種公認的醫學策略，其至少在一些情況下由不完全被理解之機制提供心臟血管益處。已在用於T2DM之SGLT2抑制劑之一些但非所有研究中觀測到血壓降低，且仍不明確在什麼程度上血管作用可歸因於，在SGLT2抑制之情形下，糖尿病個體較高之血糖負擔及相關之較高腎葡萄糖尿。用SGLT2抑制劑治療之糖尿病之葡萄糖尿可為顯著的，且至多為在健康志願者中所觀測到之葡萄糖尿的兩倍。

已進行SGLT2抑制劑對患有糖尿病之個體中血壓之作用的若干研究，且已在量測SGLT2抑制劑對血糖控制之作用的許多試驗中收集血壓資料。糖尿病與高血壓之間的聯繫為醫學上重要的，因為大部分高血壓及糖尿病均同時受這兩種疾病影響，且共同罹病率隨年齡及疾病嚴重程度增加而增加。

血壓量測可藉助於出於該目的所設計之一或多個裝置(稱為血壓計)來進行。通常記錄兩次量測結果：對應於峰動脈壓且由心臟心室之收縮產生之壓力(心縮期)，及在心室充填時偵測到之壓力最小值(心舒期)。收縮壓(SBP)與舒張壓(DBP)之間的差值為脈搏壓。通常，血壓及心跳速率經協調以維持全身需氧量所需的血流，使得當血壓較低時心跳更快速，且當血壓較高時心跳更不頻繁。

血壓之偵測係基於藉由聲音偵測裝置(諸如手動測定之聽診器，或自動測定之麥克風)對適當動脈進行之聽診。將向合適解剖學位點(通常在上臂(arm/brachium))中，但有時在手腕或腳踝中)供應壓力之臂帶圍繞肢體固定，且以超過完全壓迫動脈所需之壓力充氣，使得沒有血液通過。接著使臂帶逐漸放氣，且對動脈針對兩個關鍵聲音過渡點進行聽診：當臂帶壓力不再完全封閉動脈時，第一次偵測到血液沖過壓縮部分，將對應壓力採集為收縮壓；及對應於流體沖過壓縮部分之聲音最終消失，將對應壓力採集為舒張壓。量測單位為毫米汞柱，其衍生自藉由在有刻度之密封管中汞柱之位移來量測壓力的早期血壓計之構造。

血壓量測值可變化很大，因為血壓自身係高度動態的，且緊密遵循由活性及環境影響提出之代謝需求。對於靜息坐姿門診量測而言，認為120 mm Hg之收縮壓及80 mm Hg之舒張壓為正常血壓。一個此類讀數通常以縮寫形式記錄為120/80。認為140/90 mm Hg或更高之量測值指示高血壓，但最近的準則建議降低下限。

用於記錄血壓之多種自動儀器可用於量測。臨床研究中更重要的為藉由稱為動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)之技術在一天中產生多次測定記錄的彼等儀器。

對於後者，個體在監測期(通常24小時)之整個過程中穿戴電池供電之血壓計，且定期藉由臂套之自動充氣及放鬆採集量測值。保留所記錄量測值且隨後將其轉移至資料庫以用於分析。認為ABPM產生用於高血壓研究之更一致且可靠的資料集，因為資料較少受到已知影響血壓之作用的混淆，該等作用諸如日變化及門診隨訪特異性高血壓(有時稱為「白大衣高血壓」)。認為後者在一些個體中係由門診隨訪之壓力引起。

血壓視姿勢而經受恆穩調節，且健康個體很少在自坐姿或仰臥位置起身時感測到血壓的差異。然而，在一些個體中且在某些情況下，循環系統未能快速地恰當補償，且可接著感覺到與腦供血不足有關的有時描述為「頭暈」或「眩暈」之特殊感覺。在嚴重情況下，可出現意識喪失。此短暫效應稱為體位或起立性低血壓，且可為抗高血壓藥品之非所要副作用。為避免進行不同體位狀態之間的比較，僅牽涉門診或家庭(自我引導)量測的大部分高血壓研究通常限定特定體位狀態，通常為坐姿狀態。為評估起立性低血壓，通常在個體被要求在以仰臥姿勢休息至少五分鐘後站立之後，緊接著進行量測。

持續低血壓會有不利後果，包括意識喪失，其可致命或造成致命事件(諸如跌倒或機動車輛事故)。因此，具有較低產生低血壓狀態之風險之血壓藥品在治療上較佳。

迄今為止，尚未宣佈或報導SGLT2抑制劑對未展現糖尿病之個體中血壓之作用的研究。在用血壓終點進行之糖尿病研究中，Weber 等人 2016 Lancet Diabetes Endocrinol 4: 211研究了達格列淨(dapagliflozin)在患有不可控糖尿病且亦罹患高血壓之群體中的作用。在門診坐姿收縮壓及HbA_1c 中，共同主要終點自基線變化至第12週。

HbA_1c 為一種形式之血紅素，其中N端纈胺酸殘基經歷了葡萄糖之非酶加成，即一種以取決於血液中葡萄糖之濃度的速率自然發生之過程。因為人類紅血球之壽命為約90天，所以經歷非酶糖化之血紅素之百分比反映了紅血球生命期內之平均葡萄糖濃度。HbA_1c 之安慰劑校正減少為用於在糖尿病試驗中評估血糖控制的廣泛公認替代終點。

Weber等人報導，對於更有效之10 mg達格列淨劑量，HbA1c之安慰劑校正變化為-0.61%，且坐姿門診收縮壓自基線之安慰劑調節變化為-4.28 mm Hg。第二終點為如藉由ABPM評估的收縮壓自基線至第12週之安慰劑校正變化。藉由此度量觀測到SBP中4.45 mm Hg之降低。

在SGLT2抑制劑對血壓之作用的整合分析中，Baker 等人 2014 J Am Soc Hypertens: JASH 8:262得出之結論為，SGLT2抑制劑之治療作用使得SBP自基線降低4.0 mm Hg及DBP自基線降低1.6 mm Hg，且SGLT2抑制劑暴露並不增加起立性低血壓之發病率。所研究之SGLT2抑制劑為卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨、依帕列淨(empagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)及瑞格列淨(remogliflozin)，其中最後一者從未在任何國家經批准。

在關於SGLT2抑制劑在糖尿病群體中之試驗所報導的ABPM結果之整合分析中，Baker 等人 2017 J Am Heart Assoc. 6: e005686報導SGLT2抑制劑作為一個類別與SBP降低-3.76 mm Hg (95%信賴區間，-4.23至-2.34)有關；及伴隨DBP降低-1.83 mm Hg (95% CI，-2.35至-1.31。降低不限於一天中之特定時間，且未觀測到與基線BP或體重降低程度(能潛在地促成所量測作用之因素)之相關性。

認為整合分析為用於評估類別作用之適用工具，該等作用可歸因於所研究化合物類別之主要或次要藥理學影響。類別作用必定不考慮類別內之藥物之間的潛在重要功能性區別，其可由效能、藥物動力學、分佈、代謝或副作用概況以及許多其他因素之差異產生。

在SGLT2抑制在高血壓上之作用之研究中要考慮的所有潛在混淆因素中，最大的很可能由群體自身提供。已展現藉由多種機制上與SGLT2抑制不相關的干預改善糖尿病會引起糖尿病高血壓中之血壓降低。舉例而言，相對於安慰劑，使用GLP-1受體促效劑艾塞那肽(exenatide)及利拉魯肽(liraglutide)使得SBP降低4.5至5.6 mm Hg (Wong 2013 Diab Obes Metab 15:737)，且噻唑啶二酮(thiazolidinedione)作用之整合分析已展示，在37次隨機化臨床試驗中，SBP平均降低7.7 mm Hg (Qayyum 2006 J Clin Hypertens 8:19-28)。已報導使用DPP-4抑制劑及二甲雙胍(metformin)伴隨較小降低(Baker 等人 2014)。因此，糖尿病之治療可本質上引起臨床上有意義之高血壓之改良。儘管不同類別之藥物功效的差異性為顯而易見的，但在不存在非糖尿病群體之詳細研究之情況下，無法排除明顯不太有效之試劑引起之高血壓惡化由改良的血糖控制之緩解性作用抵消之可能性。因此，必須在未針對高血糖症經選擇之群體中研究抗糖尿病劑本質上降低血壓之程度。當作用機制與多尿及鈉尿有關時，此要求尤其重要，如SGLT2抑制劑作為一個類別所呈現出的情況，多尿及鈉尿量值在糖尿病狀態中增加。

因為SGLT2抑制劑具有有利的安全概況，且尤其具有可忽略的在血糖正常個體，或在僅藉由SGLT2抑制單獨管理之糖尿病個體中引起低血糖症之風險，所以其提供治療本態性高血壓之潛在有吸引力的新方法。

儘管可獲得之抗高血壓劑數目很多，但在美國，因為生活方式變化及藥品不能充分控制高血壓，患有該疾病之個體之百分比為近50%，且高血壓發病率在上升。

因此，此項技術中需要鑑別治療原發性高血壓之額外療法選項。本發明解決此需求且亦提供相關優勢。

本文提供治療個體之原發性(或本態性)高血壓之方法。該等方法涉及用具有下式之化合物1

或其脯胺酸複合物，或其雙脯胺酸複合物治療個體。已知化合物對鈉依賴性葡萄糖共輸送體(SGLT)，尤其鈉依賴性葡萄糖共輸送體2 (SGLT2)具有抑制作用；然而，其在降低原發性高血壓中之有用性為此前未知的。本文亦提供獨立或與其他治療劑組合之醫藥組合物，其用於治療與原發性高血壓相關之疾病及病狀。

本文描述用於治療個體之原發性(或本態性)高血壓之方法。該等方法涉及用具有下式之化合物1

或其脯胺酸複合物，或其雙脯胺酸複合物治療個體。已知化合物對鈉依賴性葡萄糖共輸送體(SGLT)，尤其鈉依賴性葡萄糖共輸送體2 (SGLT2)具有抑制作用。該等方法包括特定給藥方案，其在治療個體上具有顯著功效且在個體中具有良好耐受性。作為SGLT2抑制之結果，預期腎管流體含有提昇濃度之葡萄糖及鈉離子。預測且憑經驗在投與SGLT2抑制劑之人類群體中觀測到輕度利尿作用。鈉尿及利尿之組合作用可對此前已經報導的，在本態性高血壓大鼠易於中風之品系(SHRSP)中實驗上觀測到之化合物1之保護作用(Zhang 2011)作出解釋。然而，由於受體特異性之差異及其他生理差異，不確定可在受本態性高血壓影響之人類群體中觀測到類似作用。定義

儘管本文展示且描述了本發明之各種實施例及態樣，但對熟習此項技術者將顯而易見的是，此類實施例及態樣僅作為實例提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到大量變體、變化及替代。應理解，本文中所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。

本文使用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所述標的物。申請案中所引用之所有文獻或部分文獻(包括(但不限於)專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文)係為了任何目的以全文引用的方式明確地併入本文中。

除非另外特別指示，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。另外，類似或等效於本文中所描述之方法或材料的任何方法或材料可在實踐本發明時使用。出於本發明之目的，定義以下術語。

如本文所用，術語「一(a/an)」或「該」不僅包括具有一個成員之態樣，且亦包括具有多於一個成員之態樣。舉例而言，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，對「細胞(a cell)」之提及包括複數個此類細胞且對「試劑(the agent)」之提及包括提及熟習此項技術者已知之一或多種試劑等。

如本文所用，術語「包含」、「包括」及「具有」及其衍生術語在本文中可作為全面開放式術語互換使用。舉例而言，使用「包含」、「包括」或「具有」意謂包含、具有或包括之任何元素不為含有動詞之從句之主語所涵蓋之唯一元素。

如本文所用，術語「約」意謂包括指定值之值範圍，一般熟習此項技術者將認為該範圍與指定值相當類似。在一些實施例中，術語「約」意謂在使用此項技術中一般可接受的量測之標準差內。在一些實施例中，約意謂延伸至指定值之+/-10%之範圍。在一些實施例中，約意謂指定值。

本文所用之任何範圍，例如「5至100」意欲包括所述範圍之兩個端點，以及(即使未特定陳述)所有中間範圍。範圍「5至100」亦包括例如「5至90」、「10至100」、「22至32」及其類似物。

如本文所用，「治療(treatment/treating)」或「緩和」或「改善」在本文中可互換使用。此等術語係指用於獲得有利或所需結果，包括(但不限於)治療效益之方法。治療效益意謂改善所治療之潛在病症。此外，治療效益係藉由改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到改善來實現，但該患者仍可能罹患潛在病症。治療包括藉由投與組合物使得疾病臨床症狀之發展減緩；遏制疾病，亦即使得疾病臨床症狀減輕；抑制疾病，亦即在症狀初次出現之後藉由投與組合物阻止臨床症狀發展；及/或緩解疾病，亦即在臨床症狀初次出現之後藉由投與組合物使得臨床症狀消退。舉例而言，本文所描述之某些方法藉由降低或減少高血壓之出現或發展來治療原發性高血壓。

如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」包括在所需劑量下及在所需時間段內有效產生關於所指示疾病、病症或病狀之所要(例如治療性或防治性)結果的量或數量。所要結果包含有效量之接受者中之主觀或客觀改善。在一個非限制性實例中，有效量之本發明化合物或其脯胺酸複合物包括足以降低個體血壓的量或劑量。有效量將隨所治療之個體類型而變化。功效亦可表述為「成倍(-fold)」增加或減少。舉例而言，治療有效量可具有超過對照組至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更大之作用。

如本文所用，術語「個體(subject)」、「患者」或「個體(individual)」在本文中可互換使用以包括人類或動物。舉例而言，動物個體可為哺乳動物、靈長類動物(例如猴)、家畜動物(例如馬、牛、綿羊、豬或山羊)、伴侶動物(例如狗、貓)、實驗室測試動物(例如小鼠、大鼠、天竺鼠、鳥)、獸醫學上重要之動物或經濟上重要之動物。在一些實施例中，患者、個體或有需要之個體為人類。

如本文所用，「預選」係指在起始治療性治療之前對個體之一或多種臨床、行為及/或生理標準所進行之選擇。一或多種臨床標準包括對個體之病狀或疾病進行選擇。一或多種臨床標準亦可包括在個體中不存在一或多種病狀或疾病。舉例而言，經預選未患有特定疾病之個體係在起始治療性治療之前未經診斷出或未展現出該疾病之症狀。作為額外實例，基於一或多種行為標準經預選之個體在起始治療性治療之前實踐或展現該等行為標準。

如本文所用，「血壓」係指由自心臟泵出且在血管中流動之血液對血管壁施加的壓力。一般而言，個體血壓係以mm Hg為單位之收縮壓(心臟收縮)繼之以mm Hg為單位之舒張壓(心臟舒張) (例如120/88 mm Hg)記錄。所提供之定量壓力通常為在多次心跳(亦即超過一次)過程內之平均壓力。

如本文所用，「靜息血壓」係指如上所述之個體中所量測之血壓，其中個體最近未進行適度或劇烈的身體活動。在一些情況下，「最近未」係指至少5、10、15、20、30、60或90分鐘。因此，「靜息收縮壓」及「靜息舒張壓」係指如上文所描述之收縮或舒張壓中之每一者之靜息形式。

如本文所用，「原發性高血壓」或「本態性高血壓」係指不具有可歸因於高血壓之醫療病因的患者之高血壓。原發性高血壓可由遺傳偏向、體格(例如肥胖)、運動不能或心理壓力引發。如本文所用，在已知高血壓病因(諸如疾病、器官損傷或損害)之情況下，高血壓較佳稱為「繼發性高血壓」。

如本文所用，「脈搏壓」係指收縮與舒張壓之間的差值。

如本文所用，「持久反應」包括在整個治療方案期間症狀之充分緩解，及在整個治療方案期間症狀之持續充分緩解。持久反應之持續時間可為例如2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、24週、48週、96週或與個體繼續治療方案之時間一樣長。方法

在一個態樣中，本文提供一種治療原發性高血壓之方法。該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之化合物1 ((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H -哌喃-3,4,5-三醇)，其具有下式：

， 或其醫藥學上可接受之形式。

在一些實施例中，化合物1為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H -哌喃-3,4,5-三醇之雙脯胺酸複合物，其具有下式：

。

在一些實施例中，化合物1為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H -哌喃-3,4,5-三醇之結晶形式，其具有下式：

。

化合物之結晶形式由圖 1 中所示之X射線粉末繞射圖表徵。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖包括在5.4、11.2、11.3、11.9、12.9、15.5、16.3、17.8、19.1、20.0、20.6、20.7、21.2、22.8、23.0、23.4、23.6、23.9、24.7、25.4、25.8、27.8及28.2度2θ (±0.1度2θ)處之一或多個峰，其中該XRPD使用CuK_α1 輻射得到。在另一實施例中，化合物之結晶形式由XRPD表徵，該XRPD在5.4、11.2、11.3、11.9、12.9、15.5、16.3、17.8、19.1、20.0、20.6、20.7、21.2、22.8、23.0、23.4、23.6、23.9、24.7、25.4、25.8、27.8及28.2度2θ (±0.1度2θ)處包括兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個或五個或更多個峰。在一些其他實施例中，化合物之結晶形式由XRPD表徵，該XRPD在12.9、19.1及20.7度2θ (±0.1度2θ)處包括峰。在另外其他實施例中，化合物之結晶形式由XRPD表徵，該XRPD在11.2、12.9、15.5、17.8、19.1、20.0及20.7度2θ (±0.1度2θ)處包括峰。在另外其他實施例中，化合物之結晶形式由XRPD表徵，該XRPD在5.4、11.2、11.9、12.9、15.5、16.3、17.8及19.1度2θ (±0.1度2θ)處包括峰。在另外其他實施例中，化合物之結晶形式由XRPD表徵，該XRPD在5.4、11.2、11.9及12.9度2θ (±0.1度2θ)處包括峰。在另一實施例中，化合物之結晶形式由XRPD表徵，該XRPD在11.2及12.9度2θ (±0.1度2θ)處包括峰。在其他實施例中，化合物之結晶形式由實質上根據圖 2 之XRPD峰表徵。

本發明之結晶化合物亦由實質上根據圖 3 之拉曼光譜及實質上根據圖 4 之峰表徵。在一些實施例中，化合物之結晶形式由拉曼光譜表徵，該拉曼光譜在約353、688、825、1178、1205、1212、1608、2945、3010及3063 cm^-1 處包括一或多個峰。在另一實施例中，化合物之結晶形式由拉曼光譜表徵，該拉曼光譜包括兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個或五個或更多個峰。在其他實施例中，化合物之結晶形式由拉曼光譜表徵，該拉曼光譜在約353、688及825 cm^-1 處包括峰。在一些其他實施例中，化合物之結晶形式由實質上根據圖 4 之拉曼峰表徵。

在一些實施例中，化合物1之治療有效量為約5 mg至100 mg (例如約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、85或100毫克/天)之總日劑量。在一些實施例中，化合物1之總日劑量為約10至90 mg、15至75 mg、20至60 mg、25至45 mg或10至20 mg。在一些實施例中，化合物1之總日劑量為約10。在一些實施例中，化合物1之總日劑量為約20。在一些實施例中，化合物1之總日劑量為約30。在一些實施例中，化合物1之總日劑量為約40。在一些實施例中，化合物1之總日劑量為約50。

在一些實施例中，經口投與化合物1。在一些實施例中，化合物1以單次、分次或連續劑量每日投與。在一些實施例中，化合物1每日投與兩次。在一些實施例中，化合物1每日投與三次。

在一些實施例中，個體接收每日劑量之化合物1，持續1至36週之時段。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物1，持續至少十二週。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物1，持續至少十週。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物1，持續至少八週。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物1，持續至少六週。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物1，持續至少四週。在一些實施例中，該個體接受每日劑量之化合物1，持續至少兩週。

在一些實施例中，每日投與化合物1，持續至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83或84天。

在治療方案期間進行藉由投與化合物1的對高血壓之治療，但向有需要之個體投與化合物1亦可在該個體中提供持久反應。亦即，該個體在停止治療方案之後維持症狀之充分緩解。舉例而言，在一些實施例中，該治療在至少12週內產生持久反應。在一些實施例中，該治療在至少24週內產生持久反應。在一些實施例中，該治療在至少48週內產生持久反應。在一些實施例中，該治療在至少96週內產生持久反應。在一些實施例中，該治療產生持久反應之時間與投與化合物1之時間一樣長。

當前所描述之治療療法之個體可基於一或多種臨床、行為及/或生理標準進行預選。在一些實施例中，個體經預選係肥胖的。在一些實施例中，個體經預選係不肥胖的。肥胖定義為具有30及更高之身體質量指數(BMI)。在一些實施例中，個體經預選一週至少吸5根香菸。在一些實施例中，個體經預選不吸菸。在一些實施例中，個體經預選一週至少飲用7份酒精性飲料。在一些實施例中，基於存在或不存在特定病狀或疾病狀態來預選個體。在一些實施例中，個體經預選未患有1型或2型糖尿病。在一些實施例中，個體經預選未患有2型糖尿病。

在一些實施例中，個體經預選係懷孕的。在一些實施例中，個體經預選患有子癇前症。

本文所述之治療療法一般適用於患有原發性高血壓之個體。此可包括具有正常高值血壓或高血壓之個體。正常高值血壓意謂約130-139 mm Hg之靜息收縮壓及/或約85-89 mm Hg之靜息舒張壓。高血壓可分為三期：1期、2期或3期。1期高血壓意謂約140-159 mm Hg之靜息收縮壓及/或約90-99 mm Hg之靜息舒張壓。2期高血壓意謂約160-179 mm Hg之靜息收縮壓及/或約100-109 mm Hg之靜息舒張壓。3期高血壓意謂≥180 mm Hg之靜息收縮壓及/或≥110 mm Hg之靜息舒張壓。在一些實施例中，該個體在治療之前具有約140/90 mm Hg或更高之初始血壓。

在一些實施例中，有需要之個體經診斷具有正常高值血壓。在一些實施例中，有需要之個體經診斷患有1期、2期或3期高血壓。在一些實施例中，有需要之個體經診斷患有1期高血壓。在一些實施例中，有需要之個體經診斷患有2期高血壓。在一些實施例中，有需要之個體經診斷患有3期高血壓。

所達成之治療性治療將隨各個體而變化，且取決於包括(但不限於)初始血壓、所投與之化合物1之量及治療之持續時間的因素。本發明所揭示之治療將降低個體之收縮壓及/或舒張壓。

在一些實施例中，該治療降低靜息收縮壓。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息收縮壓降低約3至20 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息收縮壓降低至少3 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息收縮壓降低至少5 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息收縮壓降低至少7 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息收縮壓降低至少10 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息收縮壓降低至少15 mm Hg。在一些實施例中，靜息收縮壓為個體之坐姿門診收縮壓。

在一些實施例中，該治療降低靜息舒張壓。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息舒張壓降低約2至15 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息舒張壓降低至少2 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息舒張壓降低至少4 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息舒張壓降低至少6 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息舒張壓降低至少8 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息舒張壓降低至少10 mm Hg。在一些實施例中，靜息舒張壓為個體之坐姿門診舒張壓。

在一些實施例中，該治療使該個體之脈搏壓(亦即收縮壓與舒張壓之間的差值)降低約2至15 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息脈搏壓降低至少2 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息脈搏壓降低至少5 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息脈搏壓降低至少7 mm Hg。在一些實施例中，該治療使該個體之靜息脈搏血壓降低至少10 mm Hg。組合療法

在本發明之其他態樣中，包括化合物1 (或其醫藥學上可接受之形式)之療法將與其他抗高血壓劑組合使用。待與化合物1組合使用之試劑例如包括：血管舒張劑，諸如血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)；鈣離子通道阻斷劑、α腎上腺素激導性受體阻斷劑、β腎上腺素激導性受體阻斷劑(β阻斷劑)及噻嗪利尿劑或環利尿劑。

在一些實施例中，投與化合物1降低其他抗高血壓藥品之給藥劑量或頻率。

在一些實施例中，投與化合物1降低其每日血壓經歷波動之個體中低血壓發作之頻率。在一些實施例中，投與化合物1降低經歷此類發作之個體中低血壓發作之嚴重程度。

在一些實施例中，投與化合物1預防暴露於抗高血壓劑之個體中出現糖尿病，該等抗高血壓劑提高糖尿病之風險，諸如噻嗪利尿劑或β阻斷劑。醫藥組合物

化合物1可以適用於遞送至個體之各種組合物來製備。適合於向個體投與之組合物通常包含化合物1 (或其醫藥學上可接受之形式及醫藥學上可接受之載劑。

化合物1可併入至多種調配物中以用於治療性投藥。更具體而言，化合物1可藉由與合適的醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑調配來共同或分開調配於醫藥組合物中，且可調配成呈固體、半固體、液體或氣體形式之製劑，諸如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糖衣藥丸、凝膠、漿料、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑及氣霧劑。因此，本發明化合物之投藥可以各種方式實現，包括經口、經頰、非經腸、靜脈內、皮內(例如皮下、肌肉內)、經皮等投藥。另外，化合物1可以局部而非全身方式投與，例如以積存或持續釋放調配物形式。

用於投與化合物1之醫藥組合物可適宜地以單位劑量形式呈現且可藉由藥學及藥物遞送領域中已知之任何方法製備。所有方法均包括使活性成分與含有一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，且接著必要時使產品成形為所需調配物來製備醫藥組合物。在醫藥組合物中，一般以足以使個體血壓下降之量包括活性劑。

用於本發明之適合調配物見於Remington: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 第21版, Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins (2003)，其在此以引用之方式併入本文中。本文中描述之醫藥組合物可以熟習此項技術者已知之方式，亦即藉助於習知混合、溶解、成粒、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、囊封、包覆或凍乾方法製造。以下方法及賦形劑僅係例示性的且決不為限制性的。

在一些實施例中，製備化合物1以用於在持續釋放、控制釋放、延長釋放、定時釋放或延遲釋放調配物中，例如在含有治療劑之固體疏水性聚合物之半滲透基質中遞送。已確立各種類型之持續釋放物質且為熟習此項技術者所熟知。當前延長釋放調配物包括包覆膜衣之錠劑、多微粒或離心塊系統、使用親水性或親脂性材料及基於蠟之錠劑以及造孔賦形劑的基質技術(參見例如Huang, 等人Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003)；Pearnchob, 等人Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003)；Maggi, 等人Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003)；Khanvilkar, 等人,Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002)；及Schmidt, 等人,Int. J. Pharm. 216:9 (2001)).  取決於其設計，持續釋放遞送系統可在數小時或數天過程中釋放化合物，例如經4、6、8、10、12、16、20、24小時或更長。通常，持續釋放調配物可使用天然產生之或合成聚合物來製備，該等天然產生之或合成聚合物例如聚合乙烯基吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；羧基乙烯基親水性聚合物；疏水性及/或親水性親水膠體，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素；及羧基聚亞甲基。

持續或延長釋放調配物亦可使用天然成分，諸如包括二氧化鈦、二氧化矽、氧化鋅及黏土(參見美國專利6,638,521，其以引用之方式併入本文中)之礦物質來製備。可用於遞送(呈本文所描述之形式中之任一者之)化合物1的例示性延長釋放調配物包括在以下專利中所描述之彼等調配物：美國專利第6,635,680號；第6,624,200號；第6,613,361號；第6,613,358號、第6,596,308號；第6,589,563號；第6,562,375號；第6,548,084號；第6,541,020號；第6,537,579號；第6,528,080號及第6,524,621號，其中之每一者以引用之方式併入本文中。尤其有關之控制釋放調配物包括在以下專利中所描述之彼等調配物：美國專利第6,607,751號；第6,599,529號；第6,569,463號；第6,565,883號；第6,482,440號；第6,403,597號；第6,319,919號；第6,150,354號；第6,080,736號；第5,672,356號；第5,472,704號；第5,445,829號；第5,312,817號及第5,296,483號，其中每一者以引用之方式併入本文中。熟習此項技術者將容易認識到其他適用之持續釋放調配物。

對於經口投與，化合物1可藉由與此項技術中熟知之醫藥學上可接受之載劑組合而輕易地調配。此類載劑使得化合物能夠調配成用於由待治療之患者經口攝取之錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、乳液、親脂性及親水性懸浮液、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及其類似物。經口使用之醫藥製劑可藉由將化合物與固體賦形劑混合，視情況研磨所得混合物，且必要時在添加適合助劑之後加工顆粒之混合物以得到錠劑或糖衣藥丸芯來獲得。適合賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。必要時，可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。

本發明之錠劑含有與適用於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合之活性成分。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；結合劑，例如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆包衣或其可藉由已知技術包覆包衣(以腸溶或其他方式)以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且藉此經較長時段提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可經包覆包衣以形成用於控制釋放之滲透性治療錠劑。

可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入型膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟性密封膠囊。配合插入型膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑摻合。在軟性膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。另外，可添加穩定劑。用於經口投與之所有調配物均應呈適用於此類投與之劑量。

用於經口使用之調配物亦可以硬性明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟性明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。另外，乳液可用非水可混溶成分(諸如油)製備且用界面活性劑(諸如單二酸甘油酯、PEG酯及其類似物)穩定化。

糖衣藥丸芯具有適合之包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或色素來標識或表徵活性化合物劑量之不同組合。

在一些情況下，化合物1可經調配以藉由注射(例如藉由快速注射或連續輸注)而用於非經腸投藥。對於注射，可藉由將化合物溶解、懸浮或乳化於水性或非水溶劑，諸如植物油或其他類似油、合成脂族酸甘油酯、高級脂族酸之酯或丙二醇中；且若需要，伴以習知添加劑，諸如增溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑來將該化合物調配成製劑。較佳地，化合物1可以水性溶液形式調配，較佳以生理相容緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hanks's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液形式調配。注射用調配物可呈單位劑型，例如以安瓿或多劑量容器形式，其中添加有防腐劑。組合物可採取諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之試劑。

用於非經腸投與之醫藥調配物包括呈水溶性形式之(呈本文所提及之形式中之任一者之)化合物1之水性溶液。另外，化合物1之懸浮液可製備為合適油性注射懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液亦可含有適合穩定劑或增加化合物溶解度以允許製備高度濃縮溶液之試劑。或者，化合物1可呈粉末形式以便在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。

全身性投與亦可藉由經黏膜或經皮方式來進行。對於經黏膜或經皮投與，在調配物中使用適合待滲透之障壁的滲透劑。對於局部投與，化合物1可調配成軟膏、乳膏、油膏、散劑及凝膠。在一個實施例中，經皮遞送劑可為DMSO。經皮遞送系統可包括例如貼劑。對於此類經黏膜投與，在調配物中使用適於待滲透之屏障的滲透劑。此類滲透劑通常為此項技術中已知的。可用於本發明之例示性經皮遞送調配物包括在以下專利中所描述之彼等調配物：美國專利第6,589,549號；第6,544,548號；第6,517,864號；第6,512,010號；第6,465,006號；第6,379,696號；第6,312,717號及第6,310,177號，其中每一者以引用之方式併入本文中。

對於經頰投與，組合物可採取以習知方式調配之錠劑或口含錠的形式。

除先前描述之調配物以外，化合物1亦可調配為儲槽式製劑。此類長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內植入)或藉由肌肉內注射來投與。因此，舉例而言，化合物1可用適合的聚合或疏水性物質(例如呈於可接受之油中的乳液形式)或離子交換樹脂調配，或調配成微溶性衍生物，例如調配成微溶性複合物或鹽。

醫藥組合物亦可包含適合固體或凝膠相載劑或賦形劑。此類載劑或賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及諸如聚乙二醇之聚合物。

適用於本發明之醫藥組合物包括其中以治療有效量含有化合物1之組合物。本發明亦涵蓋醫藥組合物，其包含與有效量之作為組合搭配物之其他治療劑摻合之(呈本文所提及之形式中之任一者之)化合物1，該等其他治療劑尤其為用於治療可受SGLT抑制影響之疾病及病狀的治療劑，諸如抗糖尿病劑、降脂/脂質調節劑、用於治療糖尿病併發症之試劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗高尿酸血劑及用於治療慢性心臟衰竭、動脈粥樣硬化或相關病症之試劑。化合物及/或組合搭配物之有效量將當然視所治療之個體、病痛之嚴重程度及投與方式而定。有效量的確定完全在熟習此項技術者的能力範圍內(尤其根據本文提供的詳細揭示內容)。一般而言，化合物之靈驗或有效量係如下確定：首先投與低劑量或少量，且隨後遞增地增加所投與劑量(dose)或劑量(dosage)，直至在所治療個體中觀測到所要治療作用以及最小或無毒副作用。用於測定用於本發明投藥之合適劑量及給藥時程的適用方法描述於例如GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 第11版, Brunton, Lazo及Parker編, McGraw-Hill (2006)及REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 第21版, Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins (2003)中，其中二者以引用之方式併入本文中。醫藥劑型

本發明包括化合物1之新穎醫藥劑型或其醫藥學上可接受之形式。本文中所描述的劑型適用於向個體經口投與。劑量形式可呈適用於經口投與之任何形式，包括(但不限於)膠囊或錠劑。

在一些實施例中，本發明提供含有5至100 mg化合物1之單一單位劑量膠囊或錠劑形式，該化合物具有下式：

，或其脯胺酸複合物或結晶形式。

在一些實施例中，化合物1之量為約10至90 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約15至75 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約20至60 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約25至45 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約10至20 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約10 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約20 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約25 mg。在一些實施例中，化合物1之量為約50 mg。

在一些實施例中，化合物1之單一單位劑量形式為膠囊。在一些實施例中，化合物1之單一單位劑量形式為錠劑。

在一些實施例中，單一單位劑量形式處於0號、1號、2號、3號、4號或5號尺寸之膠囊中。在一些實施例中，單一單位劑量形式處於4號尺寸之膠囊中。在一些實施例中，單一單位劑量形式處於5號尺寸之膠囊中。套組

本文亦提供套組，其包含醫藥組合物及化合物1之劑型或其形式，且包括用於組合療法之套組。

在一些態樣中，本發明提供一種包括化合物1之套組。本文所描述之套組中之一些包括描述投與化合物1之方法的標籤。本文所描述之套組中之一些包括描述治療原發性高血壓之方法的標籤。在一些實施例中，本文所描述之套組包括描述降低個體血壓之方法的標籤。

本發明之組合物包括(但不限於)在瓶、罐、小瓶、安瓿、管或經美國食品藥物管理局(FDA)或其他監管機構批准之其他封閉容器系統(其可提供含有化合物之一或多個劑量)中包含化合物1之組合物。封裝或施配器亦可附有與呈由監管藥物之製造、使用或出售之政府機構規定形式之容器相關聯的注意事項，該注意事項指示機構之批准。在某些態樣中，該套組可包括如本文所描述之調配物或組合物、包括調配物之封閉容器系統或包括調配物之劑量單位形式及描述如本文所描述之使用方法之注意事項或說明。

本說明書中所引用之所有公開案及專利申請案以引用的方式併入本文中，就如同各個別公開案或專利申請案經特定及個別地指示以引用的方式併入一般。本文中所引用之任何參考文獻與本說明書之教示之間的任何衝突應以本說明書為準來解釋。類似地，在此項技術中公認之字或片語之定義與如此說明書中所提供之字或片語之定義之間的任何衝突應以本說明書為準來解釋。

儘管已出於清楚理解之目的藉由說明及實例以一定程度詳細地描述前述發明，但根據本發明之教示，一般熟習此項技術者將顯而易見的是，可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範疇之情況下對其作出某些改變及修改。將藉助於特定實例更詳細地描述本發明。實例

出於說明之目的提供以下實例，而不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別多種可改變或修改以產生基本上相同結果之非關鍵參數。實例 1 ：雙盲安慰劑對照試驗

在多中心雙盲安慰劑對照試驗中，向患有糖尿病之個體每天投與20 mg化合物1或安慰劑持續96週。在每一此門診隨訪時量測呈靜息坐姿個體之血壓。儘管未特定募集研究群體以含有患有高血壓之參與者，但一部分群體受該疾病影響且整個研究群體之平均基線收縮壓為127 mm Hg。隨時間變化之化合物1及安慰劑對收縮及舒張壓之作用展示於圖 5 (心縮期)及圖 6 (心舒期)中。化合物1在進入研究時收縮壓為140 mm Hg或更高之個體中對收縮及舒張壓隨時間之變化之影響展示於圖 7 中。發展出舒張壓約7 mm Hg之降低及收縮壓約12 mm Hg之降低，且發現其在試驗之持續時間內保持。收縮壓

實例1之研究中化合物1組中，收縮壓自基線之平均變化為在整個治療期中保持之約-3 mm Hg至-6 mm Hg之降低。在整個治療期中，安慰劑組中收縮壓自基線之平均變化較小。

在化合物1組中，自基線之平均[SD]變化在第2週時為-4.80 [10.875] mm Hg、在第24週時為-5.84 [12.707] mm Hg及在第96週時為-4.90 [12.513] mm Hg；安慰劑組之對應值為0.91 [8.316] mm Hg、0.46 [10.915] mm Hg及0.55 [10.591] mm Hg。

在所有其他隨訪(第6週、第12週、第18週、第36週、第48週、第60週、第72週及第84週)時，化合物1組之平均降低在-3.32 mm Hg至-6.03 mm Hg範圍內；相比之下，在安慰劑組中，值在-0.07 mm Hg至1.11 mm Hg範圍內。

2樣品t測試展示治療組之間自基線變化之差異在第2週(p＜0.0001)、第24週(p＜0.0001)及第96週(p=0.0001)及所有其他隨訪(p≤0.0031)時在統計學上顯著。舒張壓

實例1之研究中化合物1組中，舒張壓自基線之平均變化為在整個治療期中保持之約-0.80 mm Hg至-3 mm Hg之降低。在整個治療期中，安慰劑組中舒張壓自基線之平均變化較小。

在化合物1組中，自基線之平均[SD]變化在第2週時為-1.55 [7.538] mm Hg、在第24週時為-2.59 [7.898] mm Hg及在第96週時為-1.43 [7.711] mm Hg；在安慰劑組中，對應值分別為0.65 [5.797] mm Hg、-0.25 [7.125] mm Hg及-0.01 [7.217] mm Hg。在所有其他隨訪時，化合物1組之平均變化在-0.79 mm Hg至-2.89 mm Hg範圍內。對於安慰劑組，未觀測到顯著模式；在一些隨訪時舒張壓增加，且在其他隨訪時舒張壓降低。

如藉由2樣品t測試所示，治療組之間的差異在第2週(p=0.0079)及第24週(p=0.0113)以及第6週、第12週、第18週及第84週(所有p值≤0.0128)時在統計學上顯著； 然而，治療組之間的差異在第72週(p=0.0576)時接近但未達成統計顯著性，且在第36週、第48週、第60週及第96週時治療組之間不存在統計學上顯著之差異。實例 2 ：與血壓相關之安全事件。

治療引發之不良事件(TEAE)為在臨床試驗中暴露於研究性產品之時段期間或緊隨其後產生的不良事件。不良事件為表示臨床上顯著之個體健康之不利變化的任何事件。—其可表示新病狀或狀態或實質上惡化之預先存在的病狀。在實例1之臨床試驗中，將2個已投與化合物1之個體及5個已投與安慰劑之個體中之高血壓記錄為TEAE。在投與化合物1之0個個體及投與安慰劑之3個個體中觀察到高血壓危象。在投與化合物1之個體中觀測到一次低血壓發作且在投與安慰劑之個體中未觀測到低血壓發作。高血壓TEAE較低之發生率及低血壓之單次發作符合化合物1之抗高血壓作用。另外，觀察到僅一次的低血壓發作係顯著的，因為在基線處之平均收縮壓僅為127 mm Hg，遠低於用於分界診斷高血壓之廣泛採用標準的140 mm Hg水準。因此，化合物1有利地具有較低的使血壓不利地降低之傾向。實例 3 ：在未針對糖尿病經預選群體中之雙盲安慰劑對照試驗

將研究THR-1442-C-603A隨機分組為貝沙格列淨(bexagliflozin)錠劑20 mg或貝沙格列淨錠劑安慰劑、展現≥140 mm Hg及＜180 mm Hg之坐姿門診收縮壓的個體、接受不超過4種抗高血壓藥品之個體，及藉由展現可如實自投與藥品且以產生合格的24小時動態血壓監測(ABPM)記錄之能力而具有參與資格之個體。合格的ABPM記錄含有在約24小時時段內不少於64次量測及≥135 mm Hg之平均SBP。

若潛在參與者患有1型糖尿病、繼發性或惡性高血壓、門診坐姿DBP＞110 mm Hg，若其被開處過胰島素或超過4種抗高血壓藥品、具有泌尿道感染之傾向性、在先前3年內之癌症病史、 在先前2年內之酒精或藥物濫用史、中風病史、在先前6個月內有過心肌梗塞或由於心臟衰竭住院、在先前3個月內有暴露於SGLT2之歷史、移植過腎臟、 估計腎小球濾過率小於45 mL/min/1.73 m2、HbA1c大於9.5%或身體或職業因素妨礙ABPM量測，則排除該等潛在參與者。

將總共678名個體隨機分配至活性隊組或安慰劑隊組。隨機化經分層以確保各隊組中約相同數目之個體具有或不具有糖尿病病史、當前針對高血壓用藥或不用藥、具有(如藉由每1.73 m² 之體表面積≥60 mL min^-1 之估計腎小球濾過率來確定)或不具有完整腎功能，及具有(ABPM SBP ≥ 160 mm Hg)或不具有更晚期之疾病。

在美國多個臨床地點進行研究。隨機化群體由409名男性及269名女性參與者組成，其中平均年齡±標準差為58.5±11.74。33.2%之個體年齡≥65歲。64.7%自稱高加索人、29.9%非裔美國人、1.6%亞洲人、0.3%美洲土著居民/阿拉斯加土著居民、0.1%夏威夷土著居民/其他太平洋島上居民、1.0%多種族及2.2%其他。8.1%自稱美籍西班牙人或拉丁美洲種族。研究群體為肥胖的，具有31.9之中值身體質量指數(kg m^-2 )及98.3±35.0 kg之平均重量。24.3%之個體具有診斷糖尿病之病史，且18.0%當前未針對高血壓用藥。7.5%之個體展現腎損傷跡象。

來自ABPM之基線24小時平均SBP為147.3±9.93且DBP為84.5±9.65。11.7%之個體產生≥160 mm Hg之基線ABPM SBP。

在自投與研究性產品12週後，個體經歷ABPM以評估潛在的治療作用。在前300名個體已完成12週之參與後，平均SBP為140.90，對應於在全部群體中自基線6.4 mm Hg之降低。實例 4 ： 在未針對糖尿病經預選群體中之雙盲安慰劑對照試驗之全分析

對總共678名個體進行隨機分組，其中對於嚴重方案違規排除5名個體。在剩餘的673名參與者中，貝沙格列淨隊組334名中有307名完成研究，且安慰劑隊組339名中有319名完成研究。通常藉由人口統計特徵使隊組良好平衡。群體主要為男性(60.5%)及高加索人(65.2%)，剩餘部分按人種主要為非洲血統(29.4%)。拉丁美洲種族之參與者占總體之8.0%。平均年齡為58.9歲且24.8%患有糖尿病。平均個體為肥胖的，具有32.6 kg/m² 之BMI，且81%報導具有至少一個抗高血壓藥品之處方。ACE抑制劑及ARB為最常遇到之試劑。鈣離子通道阻斷劑、利尿劑及β-阻斷劑以此順序為接下來最常遇到的。平均坐姿門診血壓為156/91，伴隨73之心跳速率。在基線處之平均ABPM為147.5/85.0。幾乎所有參與者保持了腎功能。

在研究中偵測到較大之安慰劑作用，但在12週時之坐姿門診SBP自基線至研究結論之安慰劑調節變化為-4.63 mm Hg，(95%信賴區間-6.83，-2.42；p ＜0.0001)。坐姿門診DBP自基線至第12週之安慰劑調節變化為-2.31 mm Hg，(95% CI-3.70，-0.91，p =0.0011)。相比於安慰劑隊組中之0.25，實現坐姿門診SBP≤140 mm Hg之個體之比例在貝沙格列淨隊組中為0.38，具有為1.86之達成所要結果之勝算比(95% CI 1.32，2.62，p =0.0004)。相比於安慰劑隊組中之0.53，實現坐姿門診DBP≤90 mm Hg之個體之比例在貝沙格列淨隊組中為0.65，具有為1.63之達成所要結果之勝算比(95% CI 1.13，2.35，p =0.0094)。

藉由動態血壓監測對血壓進行的每小時變化之分析展示抗高血壓作用在24小時資料收集期內並未展示顯著之衰減。對ABPM資料之分析亦展現比藉由坐姿門診量測所觀測到之更小的治療作用。在貝沙格列淨隊組中之參與者當中偵測到動態平均SBP自基線至第12週之2.72 mm Hg (p =0.0025)之安慰劑調節降低，及藉由動態量測得到的自基線至第12週之平均安慰劑調節變化為-0.83 mm Hg (p =0.0863)。在藉由ABPM SBP量測分析之子組中，最大治療作用係對於患有3期CKD (-7.53 mm Hg，p =0.0571)、伴隨使用β-阻斷劑(-6.26 mm Hg，p =0.0012)、有糖尿病病史(-6.07 mm Hg，p =0.0023)、伴隨使用利尿劑(-5.60 mm Hg，p =0.0021)及使用3種或更多種抗高血壓藥品(-5.55 mm Hg，p =0.0071)之參與者。

不良事件之分佈及總體數目一般在兩個隊組之間平衡。按百分比計算，安慰劑群組中之參與者當中存在略微更多之不良事件(46.6%相比於41.9%)且嚴重不良事件在各隊組之間平衡。存在過量不良事件，使得個體退出或在活性隊組中停止治療(1.8%相比於0.9%)，其中過量係指令人不快的排尿頻率增加及排尿緊急程度。

總體而言，年齡更大之個體、在基線處具有糖尿病病史之個體及報導3種或更多種抗高血壓藥品之個體對貝沙格列淨反應較大。在報導使用β-阻斷劑之個體中觀測到較大作用，該等個體對安慰劑產物反應較小。在經歷血壓之夜間下降之個體中，治療作用亦較大。儘管樣品尺寸較小，但在篩選時患有3期CKD之參與者對貝沙格列淨反應較好。

儘管已出於清楚理解之目的藉由說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在隨附申請專利範圍之範疇內作出某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨以引用的方式併入之程度相同。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。

圖 1 提供結晶(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H -哌喃-3,4,5-三醇之X射線粉末繞射(XRPD)光譜。

圖 2 提供圖 1 中XRPD光譜之XRPD資料表。

圖 3 提供結晶(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H -哌喃-3,4,5-三醇之拉曼(Raman)光譜。

圖 4 提供圖 3 中之拉曼光譜之拉曼峰列表。

圖 5 展示相比於安慰劑組，在投與EGT0001442 (化合物1)之個體中坐姿門診收縮壓隨時間之變化。

圖 6 展示相比於安慰劑組，在投與EGT001442 (化合物1)之個體中坐姿門診舒張壓隨時間之變化。

圖 7 展示在進入研究時收縮壓為140 mm Hg或更高之個體中，化合物1對收縮及舒張壓隨時間之變化之影響。

Claims (56)

1. 一種治療有需要個體中原發性高血壓之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之具有下式的化合物1：

   

   ， 或其醫藥學上可接受之形式。
2. 如請求項1 之方法，其中化合物1為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H -哌喃-3,4,5-三醇之雙脯胺酸複合物，其具有下式：

   

   。
3. 如請求項1 之方法，其中化合物1為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-環丙氧基乙氧基)苯甲基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H -哌喃-3,4,5-三醇之結晶形式，其具有下式：

   

   。
4. 如請求項1 至3 中任一項之方法，其中該化合物1之治療有效量為每天約5至100 mg之總日劑量。
5. 如請求項4 之方法，其中該總日劑量為每天約10至65 mg。
6. 如請求項4 之方法，其中該總日劑量為每天約15至75 mg。
7. 如請求項4 之方法，其中該總日劑量為每天約20至60 mg。
8. 如請求項4 之方法，其中該總日劑量為每天約25至45 mg。
9. 如請求項4 之方法，其中該總日劑量為每天約10至20 mg。
10. 如請求項1 至9 中任一項之方法，其中該化合物1經口投與。
11. 如請求項1 至10 中任一項之方法，其中該化合物1每日一次投與。
12. 如請求項1 至10 中任一項之方法，其中該化合物1每日兩次投與。
13. 如請求項1 至12 中任一項之方法，其中該個體接受化合物1之每日劑量持續至少兩週。
14. 如請求項1 至12 中任一項之方法，其中該個體接受化合物1之每日劑量持續至少四週。
15. 如請求項1 至12 中任一項之方法，其中該個體接受化合物1之每日劑量持續至少十二週。
16. 如請求項1 至15 中任一項之方法，其中該個體經預選未患有2型糖尿病。
17. 如請求項1 至16 中任一項之方法，其中該個體經預選係肥胖的。
18. 如請求項1 至16 中任一項之方法，其中該個體經預選係不肥胖的。
19. 如請求項1 至18 中任一項之方法，其中該個體經預選係一週至少吸5根香菸。
20. 如請求項1 至18 中任一項之方法，其中該個體經預選係不吸菸。
21. 如請求項1 至20 中任一項之方法，其中該個體經預選係一週至少飲用7份酒精性飲料。
22. 如請求項1 至20 中任一項之方法，其中該個體經預選患有子癇前症。
23. 如請求項1 至21 中任一項之方法，其中該個體具有高的正常血壓或高血壓。
24. 如請求項23 之方法，其中該個體在治療之前具有約140/90 mm Hg或更高之初始血壓。
25. 如請求項1 至24 中任一項之方法，其中該治療使該個體之靜息收縮壓降低約3至20 mm Hg。
26. 如請求項25 之方法，其中該治療使該個體之靜息收縮壓降低至少3 mm Hg。
27. 如請求項25 之方法，其中該治療使該個體之靜息收縮壓降低至少5 mm Hg。
28. 如請求項25 之方法，其中該治療使該個體之靜息收縮壓降低至少7 mm Hg。
29. 如請求項25 之方法，其中該治療使該個體之靜息收縮壓降低至少10 mm Hg。
30. 如請求項25 之方法，其中該治療使該個體之靜息收縮壓降低至少15 mm Hg。
31. 如請求項25 至30 中任一項之方法，其中該靜息收縮壓為該個體之坐姿門診收縮壓。
32. 如請求項1 至31 中任一項之方法，其中該治療使該個體之靜息舒張壓降低約2至15 mm Hg。
33. 如請求項32 之方法，其中該治療使該個體之靜息舒張壓降低至少2 mm Hg。
34. 如請求項32 之方法，其中該治療使該個體之靜息舒張壓降低至少4 mm Hg。
35. 如請求項32 之方法，其中該治療使該個體之靜息舒張壓降低至少6 mm Hg。
36. 如請求項32 之方法，其中該治療使該個體之靜息舒張壓降低至少8 mm Hg。
37. 如請求項32 至36 中任一項之方法，其中該靜息舒張壓為該個體之坐姿門診舒張壓。
38. 如請求項1 至36 中任一項之方法，其中該治療使該個體之脈搏壓降低約2至15 mm Hg。
39. 如請求項38 之方法，其中該治療使該個體之脈搏壓降低至少3 mm Hg。
40. 如請求項38 之方法，其中該治療使該個體之脈搏壓降低至少5 mm Hg。
41. 如請求項38 之方法，其中該治療使該個體之脈搏壓降低至少7 mm Hg。
42. 如請求項38 之方法，其進一步包含投與另一抗高血壓劑。
43. 如請求項42 之方法，其中該抗高血壓劑係選自由以下組成之群：血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)；鈣離子通道阻斷劑、α腎上腺素激導性受體阻斷劑、β腎上腺素激導性受體阻斷劑(β阻斷劑)及噻嗪利尿劑或環利尿劑。
44. 如請求項42 之方法，其中投與化合物1降低當該抗高血壓劑係單獨使用時該藥劑之給藥劑量或頻率。
45. 如請求項42 之方法，其中最初每日具有血壓波動之個體會降低低血壓發作之嚴重程度或頻率。
46. 一種醫藥組合物，其包含約5至100 mg具有下式之化合物1：

    

    。
47. 如請求項46 之醫藥組合物，其包含約10 mg化合物1。
48. 如請求項46 之醫藥組合物，其包含約50 mg化合物1。
49. 一種單一單位劑量膠囊形式，其包含約5至100 mg具有下式之化合物1：

    

    。
50. 如請求項49 之單一單位劑量膠囊形式，其中該膠囊包含約10 mg化合物1。
51. 如請求項49 之單一單位劑量膠囊形式，其中該膠囊包含約50 mg化合物1。
52. 一種單一單位劑量錠劑形式，其包含約5至100 mg具有下式之化合物1：

    

    。
53. 如請求項52 之單一單位劑量錠劑形式，其中該錠劑包含約10 mg化合物1。
54. 如請求項52 之單一單位劑量錠劑形式，其中該錠劑包含約50 mg化合物1。
55. 一種套組，其包含如請求項49 至54 中任一項之單位劑量。
56. 如請求項55 之套組，其進一步包含具有關於投與化合物1之說明的標籤。

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