JP3020808B2 - 精神病治療薬としての４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン誘導体の使用 - Google Patents

精神病治療薬としての４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン誘導体の使用

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は精神病治療及び炎症治療での、並
びに免疫抑制薬としての4-フェニル-1,2,3,4- テトラヒ
ドロ−1 −ナフタレンアミン誘導体の使用に関する。
【０００２】米国特許第4,536,518 号は抗欝剤として有
効なシス-4- フェニル-1,2,3,4- テトラヒドロ-1- ナフ
タレンアミン誘導体について開示している。
【０００３】米国特許第4,566,676 号は抗欝剤として有
効なトランス-4- フェニル-1,2,3,4- テトラヒドロ-1-
ナフタレナンアミン誘導体について開示している。
【０００４】前記２つの米国特許で開示された化合物は
σ受容体結合活性(sigma receptorbinding activity)
を有し、従って精神病及び炎症の治療において並びに免
疫抑制薬として有効であると判明した。
【０００５】本発明は、治療に効果的な量の式：
【０００６】
【化３】
【０００７】［式中、Ｒ1 は水素とＣ1 −Ｃ3 アルキル
とからなる群から選択する。Ｒ2 はＣ1 −Ｃ3 アルキル
である。Ｚは式：
【０００８】
【化３】
【０００９】（式中、Ｘ, Ｙはそれぞれ水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、１個〜３個
の炭素原子を含むアルコキシ、及びシアノからなる群の
中から選択する。少なくともＸ, Ｙの一方は水素以外で
ある。）を有する。Ｗは水素、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、トリフルオロメチル及び１個〜３個の炭素原子を含
むアルコキシからなる群の中から選択する。］で示され
る化合物、又は該化合物の医薬として許容し得る酸付加
塩を哺乳動物に投与することからなるこのような治療を
必要とする該哺乳動物で、非鬱病性精神病の治療効果を
達成する医薬組成物に関する。ここにいう精神病は、鬱
病や不安症とは別個の症状を呈する疾病である。
【００１０】式Ｉの化合物はシス異性体とトランス異性
体とを含んでいる。シス異性体では、NR1R2 部分及びＺ
部分は共にシクロヘキサン環の同じ側に配向している。
トランス異性体ではNR1R2 部分及びＺ部分はシクロヘキ
サン環の反対側に配向している。式Ｉの１位の炭素と４
位の炭素とが共に不斉に置換されるので、各シス化合物
及び各トランス化合物は２つの光学活性鏡像異性形態を
有し、それぞれシス-(1R) 、シス-(1S) 、トランス-(1
R) 及びトランス-(1S) と称する。式Ｉのシス-異性体化
合物の薬剤活性は(1S)- 鏡像異性形態が優勢(preponder
ance) であるが、式Ｉのトランス- 異性体化合物の薬剤
活性は (1S)-鏡像異性形態が優勢である。
【００１１】本発明で使用する好ましい化合物又は該化
合物の医薬として許容し得る酸付加塩は、シス-(1S)(4
S)-N-メチル-4-(3,4,- ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-1- ナフタレンアミン、シス-(1S)(4S)-N-メ
チル-4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
ナフタレンアミン、シス-(1S)(4S)-N-メチル-4-(3-トリ
フルオロメチル-4- クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-1- ナフタレンアミン、トランス(1S)(4R)-N- メチ
ル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1
- ナフタレンアミン、トランス(1R)(4S)-N- メチル-4-
(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1- ナ
フタレンアミン、シス(1R)(4R)-N- メチル-4-(3,4-ジク
ロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1- ナフタレンア
ミン、シス(1S)(4S)- アミノ-4-(3,4-ジクロロフェニ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1- ナフタレンアミン、及び
シス(1S)(4S)-N,N- ジメチル-4-(3,4-ジクロロフェニ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1- ナフタレンアミンであ
る。
【００１２】式Ｉの化合物又は該化合物の医薬として許
容し得る酸付加塩を米国特許第4,556,676 号及び米国特
許第4,536,518 号に記載の如く製造し且つ配合し得る。
これらの米国特許の発明を参考として本明細書に盛り込
む。
【００１３】式Ｉの化合物又は該化合物の医薬として許
容し得る酸付加塩は哺乳動物の患者（例えば人間）の精
神病疾患の治療に有効である。例えば、化合物又は塩は
精神分裂症型の精神病疾患の治療に、これら患者にあり
がちな激昂、緊張、過剰攻撃性、社会的及び／又は感情
的離脱等の症状を排除又は改善するのに特に有効であ
る。なお、本発明でいう非鬱病性精神病は不安症を含ま
ない。
【００１４】式Ｉの化合物又は該化合物の医薬として許
容し得る酸付加塩は更に、乾癬、関節炎及び炎症性疾病
を含めて、哺乳動物（例えば人間）の炎症性疾患の治療
に有効である。
【００１５】式Ｉの化合物又は該化合物の医薬として許
容し得る酸付加塩は更に、免疫抑制薬として有効であ
る。このような化合物は移植手術に関連して、またリウ
マチ様関節炎、狼瘡及び他の自己免疫性疾患又は免疫機
能亢進を特徴とする疾患のような状態の治療に有効であ
る。
【００１６】前述の如く使用する場合、治療を必要とす
る患者に式Ｉの化合物又は該化合物の医薬として許容し
得る酸付加塩を、経口投与、注射による投与、局部投
与、及びエアゾール担体化合物を介しての吸入投与を含
む種々の慣用投与経路により投与し得る。
【００１７】一般に、１日に約 0.1mg〜約100mg/kgの用
量の式Ｉの化合物及び該化合物の医薬として許容し得る
酸付加塩を投与するのが最も好ましい。但し、患者の体
重及び状態並びに選択した投与経路に応じて用量は必然
的に変動する。しかしながら、１日当たり体重１kgに対
して約 0.3mg〜約10mgの用量を使用するのが最も好まし
い。しかしながら、治療を受ける動物の種類、前記薬剤
に対する動物の個々の感受性、選択する剤型並びにこの
ような投与を行う期間及び間隔に応じて用量は更に変動
し得る。前記の範囲の下限を下回る用量でも十分な場合
があるし、日内で数回に分割投与することから始めれ
ば、更に用量が増しても有害な副作用を生じることなく
使用できる場合もある。
【００１８】式Ｉの化合物は単独でも投与できるが、一
般には所望の投与経路及び標準的な医薬慣行に応じて選
択する医薬担体と混合して投与する。例えば、経口投与
はデンプン若しくはラクトースのような賦形剤を含む錠
剤の形態、単独若しくは賦形剤と混合してのカプセル、
又は芳香剤若しくは着色剤を含むエリキシル剤若しくは
懸濁液の形態であり得る。動物の場合、それらを動物の
飼料又は飲料水に含めるのが有利である。非経口注射の
場合、他の溶質、例えば等張溶液にするに足る塩又はグ
ルコースを含み得る無菌水溶液の形態でそれらを使用し
得る。
【００１９】式Ｉの化合物及び該化合物の医薬として許
容し得る酸付加塩の抗精神病活性、抗炎症活性及び免疫
抑制活性を以下の実施例により説明する。
【００２０】
【実施例】実施例１ In Vitro結合 In Vitroの競合実験により、σ部位放射性リガンド(sig
ma site radioligand)(+)-[ 3H]3-(3- ヒドロキシフェ
ニル)-N-(1- プロピル) ピペリジン((+)-[ 3H]3-PPP)の
結合抑制度から脳組織のσ受容体としての本発明化合物
の親和性を確認した。Largent 等の方法(Proc. Nat. Ac
ad. Sci. USA, 81 4983-87(1984)) により上記実験を実
施した。Sprague-Dawley CD の雄ラット（ウィルミント
ンMAのチャールズリバー繁殖研究所、； 200〜300g）を
断頭し、脳を取り出した。ポリトロンPT-10 ホモジナイ
ザーを使用して、脳全体を氷冷した50mMのトリス［トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］塩酸塩によるpH
7.7 の緩衝液25容量(v/w)で均質化した。ホモジネート
を 0〜5 °の温度で10分間45,000 x gで遠心分離して得
たペレットを同一容量の新鮮な緩衝液で再度懸濁し且つ
再度遠心分離して２度洗浄した。最終ペレットを50mMの
トリス塩酸塩pH8.0 の緩衝液（50ml／本来の重量ｇ；以
下“組織調製物”という）で分散させた。培養混合物は
３組、即ち0.05mlのブランク（非特定結合用の10M のペ
ンタゾシン）、試験化合物又はビヒクルのいずれか；50
mMのトリス塩酸塩pH8.0 の緩衝液中の0.20mlの (+)-[ 3
H]3-PPP(110 Ci/mmol, NENR DuPont, 3 nMの最終濃度)
；及び0.75mlの組織調製物とからなるものを用意す
る。25℃で90分間混合物を培養する直前に組織調製物を
加えた。その後、混合物を10mMのトリス塩酸塩pH7.7 の
緩衝液2.5ml で希釈し、Brandell細胞ハーベスター内の
（１％のポリエチレンイミンであらかじめ処理した）Wh
atmanGF/B ガラス繊維フィルターで真空濾過して、膜を
回収した。フィルターを希釈緩衝液で２度洗浄し、液体
シンチレーションカウンター内の結合放射能の測定のた
めに、10mlのAquasol-2 (NENR DuPont Co.) 中に置い
た。 (+)-[ 3H]3-PPP の特定結合の抑制率（％）を計算
し、50％結合抑制を与える濃度（IC50）を求めた。
【００２１】実施例２ In Vivo 結合 非処理の対照、及び静脈注射により (+)-[ 3H]3-PPP を
含むあらかじめ薬物処理したマウスでの受容体の標識状
況を比較して、脳のσ受容体へのinvivo結合についての
本発明化合物の効能を測定した。Koe 等の方法(Eur. J.
Pharmacol. 1989, 印刷中）によりこれらの実験を実施
した。マウス（ウィルミントンMAのチャールズリバー繁
殖研究所から入手した雄のスイスアルビノ; 23〜28ｇ）
のうち５匹はビヒクルを受容し（対照）、３匹には (+)
-[ 3H]3-PPP(400 Ci/kg)を静脈注射する30分前に対数用
量(log doses) で試験化合物を腹膜組織内に投与した。
５分後頚部をねじってマウスを殺し、脳全体を取出し、
直ちに凍結した。ポリトロンPT-10 ホモジナイザーによ
り氷冷した50mMのトリス塩酸塩pH8.0 の緩衝液１８ｍｌ
中で、冷凍した脳を１頭分ずつ均質化した。３つの１．
０ｍｌ の分別試料をWhatmanGF/Bフィルターで真空濾
過して、膜を採取した。次いで、その膜を10mMのトリス
塩酸塩pH7.7 の緩衝液の5ml の試料２つで洗浄した。10
mlのAquasol-R2中にフィルタを置き、次いで液体シンチ
レーションカウンターで放射能を測定して、膜結合放射
性リガンド（Ｍ) を測定した。全放射能（Ｈ）及びタン
パク質含量を、濾過前のホモジネートの個別の試料につ
いて検定した。
【００２２】(+)-[ 3H]3-PPP のin vivo 結合の50％抑
制を生ずる用量（ID50）を用量を横軸に相対抑制能(M/
H) を縦軸にした半対数プロットから％単位で推定し
た。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭64−9930（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−86137（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−79649（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−69646（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療に効果的な量の式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素とＣ1 −Ｃ3 アルキルとからなる群
    から選択し、Ｒ2 はＣ1−Ｃ3 アルキルであり、Ｚは
    式： 【化２】 （式中、Ｘ, Ｙはそれぞれ水素、フルオロ、クロロ、ブ
    ロモ、トリフルオロメチル、１個〜３個の炭素原子を含
    むアルコキシ、及びシアノからなる群の中から選択す
    る。少なくともＸ, Ｙの一方は水素以外である。）を有
    し、Ｗは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオ
    ロメチル及び１個〜３個の炭素原子を含むアルコキシか
    らなる群の中から選択する］で示される化合物、又は該
    化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を製薬として許
    容し得る担体と組み合わせて含んでいる、非鬱病性精神
    病治療用医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該化合物がシス異性体又はトランス異性
    体であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成
    物。
  3. 【請求項３】 該化合物がシス-(1S)(4S)-N-メチル-4-
    (3,4,- ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
    ナフタレンアミンであることを特徴とする請求項１に記
    載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 該化合物がシス-(1S)(4S)-N-メチル-4-
    (4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1- ナフタ
    レンアミンであることを特徴とする請求項１に記載の医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】 該化合物がシス-(1S)(4S)-N-メチル-4-
    (3-トリフルオロメチル-4- クロロフェニル)-1,2,3,4-
    テトラヒドロ-1- ナフタレンアミンであることを特徴と
    する請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 該化合物がトランス(1S)(4R)-N- メチル
    -4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
    ナフタレンアミンであることを特徴とする請求項１に記
    載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 該化合物がトランス(1R)(4S)-N- メチル
    -4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
    ナフタレンアミンであることを特徴とする請求項１に記
    載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 該化合物がシス(1R)(4R)-N- メチル-4-
    (3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1- ナ
    フタレンアミンであることを特徴とする請求項１に記載
    の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 該化合物がシス(1S)(4S)- アミノ-4-(3,
    4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1- ナフタ
    レンアミンであることを特徴とする請求項１に記載の医
    薬組成物。
  10. 【請求項１０】 該化合物がシス(1S)(4S)-N,N- ジメチ
    ル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1
    - ナフタレンアミンであることを特徴とする請求項１に
    記載の医薬組成物。
JP6172929A 1989-03-07 1994-07-25 精神病治療薬としての４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン誘導体の使用 Expired - Fee Related JP3020808B2 (ja)

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