JPS6241208B2

JPS6241208B2 -

Info

Publication number: JPS6241208B2
Application number: JP51129605A
Authority: JP
Inventors: Anton Fuitsushaa Korunerusen Kuruto
Original assignee: SANDO AG
Current assignee: SANDO AG
Priority date: 1975-10-30
Filing date: 1976-10-29
Publication date: 1987-09-02
Also published as: US4085218A; JPS5257333A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は米国特許明細書第3272826号（その内
容は本発明の詳細な説明として含められる）に記
載され及び特許請求されている既知の４−（９・
10−ジヒドロ−4H−ベンゾ〔４・５〕シクロヘ
プタ〔１・２−ｂ〕チオフエン−４−イリデン）
−１−アルキル−ピペリジン誘導体の用途に関す
る。更に、特に本発明は、式（式中、Ｒは低級アルキル基である）の化合物の新規な用途を提供する。Ｒは好ましくは炭素数１〜４のアルキル、たと
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチ
ル、特にメチルである。式の化合物は前述の米国特許明細書に記載さ
れている方法により調製される。本化合物は、動物での標準テスト（たとえば、
ねずみでのテトラベナジン拮抗作用テスト）にお
いて及び臨床テストにおいて既知の抗抑うつ剤に
類似する薬理学的プロフイルを示すとおり、ムー
ド上昇剤として有用であることが見出された。本化合物はまた老人病患者における非精神病的
抑うつ症及び抑うつ障害にも特異的な作用を示
す。更に、本化合物は十分に許容された非中毒性
であり、薬剤調合に適する。後者の要求は老人病
患者においてはしばしば必要である。従つて、本化合物は、たとえば生物学的年令が
60才以上の老人病患者のムード上昇剤として有用
である。これらの患者は歩行できる者でもよい
し、又は歩行できない者たとえば入院した患者で
もよい。上述の用途には、投与量は用いられる化合物、
所望の投与型式及び治療方法により変化する。１
日に動物の体重１Kg当り約0.01mg〜約10mg、特に
0.01〜５mgの投与量、有利には１日に１〜８回に
分割した投与又は持続放出型の投与により満足な
結果が得られる。大きな哺乳動物に対しては、１
日の全投与量は約0.5〜約25mg、好ましくは約0.5
〜約12mg、更に好ましくは約３〜８mgの範囲であ
り、投与形は固体又は液体の製薬上許容しうる希
釈剤又は担体と混合した約0.1〜約25mg、好まし
くは約0.1〜約12mg、更に好ましくは約0.4〜約８
mgの化合物を含む経口投与に適する投与形であ
る。本化合物は、遊離塩基で又は製薬上許容しうる
酸付加塩の形で投与される。この様な塩は遊離塩
基形と同程度の作用をもち、通常の方法で容易に
調製される。この様な塩の形は既知であり、酸性
マレイン酸塩が含まれる。本発明はまた、式の化合物又はその製薬上許
容しうる酸付加塩を有効量含み、製薬上許容しう
る希釈剤又は担体を併用した老人病患者のムード
上昇用薬剤をも提供する。本化合物は錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣
丸、サスペンジヨン、シロツプ又はエリキシルの
形で経口的に、又は注射しうる溶液又はサスペン
ジヨンの形で非経口的に投与される。経口投与が
好ましい。活性成分とは別に製剤は製薬上不活性
な有機又は無機の補薬、所望により充てん剤、造
粒剤、結合剤、滑剤、分散剤、溶解剤及び防腐剤
を含んでもよい。更に本製剤は着色剤、風味剤及
び甘味剤等を含んでもよい。錠剤及びカプセルに
好適な補薬は、たとえばラクトース、微晶質セル
ロース、マンニトール、リン酸カルシウム、でん
ぷん、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、高分散ケイ酸、ステアリン酸マグネシウ
ム及びタルクである。錠剤は被覆してもよいが、
しかし好ましくは被覆しない。液体投与形の製造
に好適な懸濁剤は特にセルロース誘導体、トラガ
カント及びアルギン酸塩である。好適な湿潤剤
は、たとえばポリオキシエチレンステアレート及
びポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエー
トである。更にＰ−ヒドロキシ−安息香酸アルキ
ルエステルの如き防腐剤を用いてもよい。固形製剤、特にカプセル又は糖衣丸が製造上の
簡易さ及び投与の便宜上の理由により好ましい。内服用での本発明の薬剤は好適には単位投与形
当り約0.1mg〜約25mg、好ましくは約0.1〜約12
mg、更に好ましくは約0.4〜約８mgの化合物を含
む。薬剤が既にそのままで投与されうる形である
場合には、、薬剤全体に関する活性成分の濃度は
当然広い範囲内たとえば0.5％〜90％、特に３％
〜50％（重量で）の範囲内で変化してもよい。薬
剤が投与の前に更に仕上げを必要とする場合、た
とえば濃縮液が希釈を必要とする場合には、活性
成分の濃度は好適には必要な操作例えば希釈によ
り仕上げた後に薬剤が上記濃度の活性成分を含む
様になる如きものである。本発明の好ましい化合物は４−（９・10−ジヒ
ドロ−4H−ベンゾ〔４・５〕シクロヘプタ
〔１・２−ｂ〕チオフエン−４−イリデン）−１−
メチル−ピペリジンである。一例として、酸性マレイン酸塩の形の上記の好
ましい化合物は0.5、１又は２mgの本化合物を含
む錠剤として、１日に0.5〜12mgの投与量でムー
ド上昇の必要のある患者に投与される。薬理テスト以下のテストは４−（９・10−ジヒドロ−4H−
ベンゾ〔４・５〕シクロヘプタ〔１・２−ｂ〕チ
オフエン−４−イリデン）−１−メチル−ピペリ
ジンを用いて行われた。テトラベナジン拮抗作用テトラベナジン試験は、1964年に発表され、抗
うつ・ムード上昇活性を有する化合物を確認する
ための簡単な試験法として認識されている。テト
ラベナジンが、ひとにおいて行動上のムード低下
を誘発することはよく知られている。［例えば、
サイコフアーマコロジカル・エイジエンツ
（Psychopharmacological Agents）２巻264頁
（1967年）］したがつて、動物においてテトラベナ
ジンによる（眼瞼）下垂症および強硬症（カタレ
プシー）に対して拮抗する化合物は、ムード上昇
剤として使用できると推察できる。テスト化合物はテトラベナジン（３mg／Kgs.c.
）によりねずみに引きおこされた下垂症及び強硬
症に拮抗する。この症候におけるテスト化合物の
影響の定量的評価は下垂症と強硬症がテスト動物
におこる程度を記録することにより行われる。こ
の観察からED₅₀値が計算され、これは下垂症と
強硬症の記録を50％だけ減少させるテスト化合物
の投与量を示す。 ED₅₀mg／Kgs.c.（下垂症）0.92 ED₅₀mg／Kgs.c.（強硬症）0.96 毒性急性毒性はねずみ及びはつかねずみで決定さ
れ、リツチフイールド及びウイルコクソン
（Litchfield and Wilcoxon）の方法によりLD₅₀値
（mg／体重Kg）が計算された。テスト化合物の結
果は以下の表に要約される。

【表】臨床テスト (1) 平均年令62才の患者を含む二重盲検〔ツング
及びクラーマン−ハミルトンのスケール
（Zung and Klerman−Hamilton Scales）〕に
おいて、単一症例評価が老人病症例における顕
著なムード上昇及び許容を実証した。 (2) 老人における抑うつ性障害老人病患者における向精神性薬剤を用いた臨
床的２重盲検試験に際し、薬剤の有効性および
差異の証明について従来の方法は問題があつた
ので、次のような方法を用いた。下記実験では、幾つかの新規特徴を有する方
法を用いて、老人の抑うつ性障害におけるBC
（ピゾチフエン、４−（９・10−ジヒドロ−4H
−ベンゾ［４・５］シクロヘプタ［１・２−
ｂ］チオフエン−４−イリデン）−１−メチル
ピペリジン、本発明化合物）、ドキセピン＝
DOX、シナリジン＝CINおよびプラセボ＝PL
を定性的および可能な限り定量的に比較した。この方法により、BCが１回の２重盲検マル
チセンター試験（242人の老人病患者を用いる
試験、56日、試験番号１）および１回の２重盲
検長期試験（67患者、26週、試験番号２）にお
いて特に抑うつ性障害に適した効果的で安全な
老人病薬剤であることが示された。処置を受ける患者集団（中程度の重さ、平均
72歳）の経口一日用量は、BC3〜６mg、
DOX30〜60mgおよびCIN75〜175mgであつた。
毎日実施する場合のBCの初回用量は１日１〜
３回0.5〜１mgであり各個人の有効性および許
容性に対応して徐々に0.5〜1.0mg増加した。まず処置を受ける老人病患者の基本的データ
および症状（頻度＋強度）に基づいて「平均的
患者像」が投薬前に有する重要な症状のリスト
を作成し、これに基いて薬剤の効果（改善率）
を比較した。 25の「最も重要な症状」についての改善率は
下表の通りであつた。改善率は下式により計算
した。

【表】 BCの場合の投薬前に対する改善率は、常にPL
よりも大きく、14症状ではDOXの場合よりも大
きく（等しい：９、DOXの方が大：２）、また21
症状ではCINの場合よりも大きかつた（等しい：
２、CINの方が大：２）。 ≧69％の改善率がBCの場合11症状、DOXまた
はPLの場合は各１回記録され、CINの場合は無
かつた。全管理日について、BC＞PLの有意差が15症状
において記録された：合計ではDOX＞PLより71
％高頻度（CIN＞PLより５倍多く200％）（共分
散分析）である。 BCは老人性抑うつ性症状、緊張、不安および
睡眠障害における優越性（作用の始まりおよび強
さ）を示した。また、思考過程の障害症状におけ
るBCの優れた有効性も顕著なものであつた。これらの知見は、患者自身の評価（Zung−
SDS）により確認されたが、ここでもBCの改善
率がDOX、CINおよび特にPLの場合よりも大き
かつた。 23の身体上および中枢神経系症状は、49％の患
者において試験の最初に見られ、記録された。こ
こでも、BCは排尿や他の自律神経障害の抑制を
含めてPL、DOXまたはCINよりも大きな改善率
を示した。処置期間の最後（第56日目または182日目）に
医者が下す総括的な主観的評価は、半客観的評価
におけるBCの効果を確認するものであつた。「効果」、「患者に対する全体的利点」、「平静化
作用」、「ムード上昇作用」、「活性化作用」および
医師、看護婦および患者による「許容性」の総括
的評価についても同様にBCがすぐれており、ま
た多くの場合BC＞PLで有意差を示した（ムード
上昇ではDOX＞PLも有意差を示す）。「非常に良好なBC−反応患者」を分析する
と、この患者は、「平均患者」より６歳若く、体
重は３Kg少なく、病状は重く、種々の症状および
明確なプロフイール改善を有した。一般に認容性は全処置群において重要な相違を
示すことなく良好および非常に良好（BCおよび
PLの場合に最良）であつた。自覚的副作用（各訪問又は管理における研究者
による非暗示的面接）については、マルチセンタ
ー研究（242患者）における36％／43％／36％／
31％（BC／PL／DOX／CIN）の患者は、１また
はそれ以上の副作用（全頻度52／61／75／49、強
度平均1.3／1.3／1.3／1.4；最大スコア３）につ
いて訴えた。長期研究（67患者）において56％／
60％（BC／PL）の患者が副作用について（強度
平均1.4／1.1）訴えた。単純な副作用はDOXの場合に最大頻度を示
し、自律神経の副作用が厳しかつた。長期研究に
おいてのみ、疲労および口内乾燥がPLの場合よ
りBCの場合に高頻度で記録された。排尿阻害、
低血圧および筋緊張減退／運動失調はBCの場合
には全く認められなかつた。生命徴候（血圧、脈拍、ECG、血液、肝臓機
能、じん蔵機能）に関連した相違は、活性薬剤間
に見られなかつた。しかしながら、投薬前の値
は、老人集団によるが、しばしば境界線上または
異常であつた。これらは実際上悪化することは決
して無く、時によつては処置の間に改善されるこ
ともあつた。ほとんどすべての患者について、付随する疾病
および多数の追加的非向精神性薬が記録された。
相互作用は報告されなかつた。結論的には、BCは精神障害を患う老人病患者
の、特に抑うつ性障害、緊張、不安、睡眠障害お
よび思考過程の障害において良好な効果および優
れた認容性を示す。これはシナリジンおよびドキ
セピンのような標準的化合物をしのぐ長所を伴つ
た活性プロフイールを示すものである。（なお、
この実施例の概要はアルツナイミツテル・ホルシ
ユンク・ドラツグ・リサーチ（Arzneim.−
Forsch.／Drug Res.）30巻（）８、1216−
1217（1980）に発表した。）上記のように、本発明化合物はテトラベナジン
試験で拮抗活性を示すだけでなく、臨床試験にお
いて不安、睡眠障害のような老年患者に特徴的な
症状に有効であり、しかも認容性も良好なので、
特に老人患者に対して使用するのが好適なもので
ある。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｒは低級アルキル基である）の化合物又はその製薬上許容しうる酸付加塩を有
効量含み、製薬上許容しうる担体又は希釈剤を併
用する老人病患者のムード上昇用薬剤。２Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項記載
の薬剤。３式の化合物が酸性マレイン酸塩形である特
許請求の範囲第２項記載の薬剤。