JPH0411526B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 式中、R₃及びR₄は、独立に、炭素原子１〜６
のアルコキシであり、そして Ｘは酸素または硫黄である、 のヒドロピロジン誘導体の新規な薬学的用途に関
する。

式の化合物の或る薬理学的活性は公表されて
いる。

欧州特許明細書第150号は、抗高血圧性活性の
指標としてのグロルマン（Grollman）ラツト試
験によりこの化合物の高血圧低下作用を開示して
いる。同特許はまたこの化合物によつて猫にもた
らされる冠状血管血流の増大及び冠状脈管の拡張
を開示している。それ故この化合物は冠状血管不
完の処置に使用することが指示される。

ベルギー特許第886259号は、式の化合物は単
離された犬の冠状動脈のカルシウムにより誘発さ
れる収縮を禁止することを開示し、それ故鎮痙剤
としての使用例えばコリン処置用として指示され
ている。このベルギー特許はまた、この化合物
は、極小球法によつて示される如く麻酔された猫
において脳の血流を増大せしめそして頚動脈套管
の中へ投与した後単離させたラツト頭部における
ポスト虞血回復時間の短縮によつて示される如く
脳血流を増大せしめることを開示している。それ
故これらの化合物は脳血管不全、脳血管障害、脳
血管の痙れん及び脈拍の処置に使用することが指
示される。

４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−
４−イル）−１，４−ジヒドロ−３メトキシカル
ボニル−２，６−ジメチル−５−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステル（PY）はＲ、H₀fら、Brit.
J.Pharmacol.73、196P、（1981）中に報告されて
おり、この化合物は開放函中の麻酔をかけられた
猫において血圧及び鼓動を低下せしめそして心臓
の血液拍出量及び冠状血管流を増加せしめること
が開示されている。

局所的血流試験においてこの薬剤は心筋流を増
大しこれを左心質の外層に好都合に再分散しそし
て腎臓への血流を実質的に増大せしめる。

我々は今や、式の化合物特に４−（２，１，
３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−２，６
−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，
５−カルボン酸ジメチルエステル（以下化合物Ａ
と呼ぶ）は、驚くべきことには、この化合物の従
来公表された薬理学的作用中にはどこにも示唆さ
れていない脈管性頭痛の処置に有用な性質を次記
の如く組合わせて有することを見出した： (1) 投与量に依存する、頚動脈領域における動静
脈短絡血流の低減、及び (2) セロトニンで誘発される腸管膜周辺動脈の血
管収縮に拮抗する量よりも充分に低い服用量に
おいて、投与量に依存する。頭蓋底動脈のセロ
トニン誘発血管収縮に対する拮抗作用。

動静脈短絡血流の低減は次のようにして観察さ
れる： 一つの試験法は、コラロース／ウレタン麻酔下
の猫の頚動脈領域中で活性物質の投与後及び舌動
脈アルテリアリングアリス（Arteria lin−
gualis）中への極小球の注射後に測定する（R.P.
H₀fら、Basic Res.Cardiol.75、1980、747−756
頁記載の方法）。

短絡血流における相当大きい低減が、動物体重
１Kg当り約20μｇ、特に40〜240μｇの化合物の舌
下投与によつて観察される。

化合物A120μｇ／Kgの舌下投与において、投与
後15分及び60分で短絡血流はそれぞれ31％及び37
％低減することが見出された。

血圧及び心臓拍数は44μｇ／Kgｉ、ｖの投与で
は殆ど影響されない。

第二の試験法において、動静脈短絡における低
減は、正常血圧麻酔された犬の頚動脈領域におけ
る頚動脈と頚静脈との間の動静脈O₂飽和の差異
の増大によつて観察される。この増大は動物体重
１Kg当り約10〜約100μｇの化合物の静脈注射投
与で観察される。

化合物Ａの100μｇ／Kgｉ、ｖ投与においてO₂
飽和の差異は21.0％であるこが見出された（対照
値15.4％）。

セロトニン誘発による頭蓋底部静脈収縮に対す
る選択的拮抗作用は次の如く観察された： 式の化合物は、セロトニン（５−HT）で誘
発された犬の頭蓋底部動脈の単離されたスパイラ
ル・ストリツプの収縮を、E.Mu″ller−
Schweinitzer、Naunyn−Schmiede−berg′s
Arch、Pharmacol、292、113−118（1976）記載
の方法に従い、濃度10−1000nM／において拮
抗する。

犬からの頭蓋底部動脈ストリツプにおいて化合
物Ａはセロトニンに対し投与量に依存する最大応
答の低下を引きおこし、非競合的拮抗作用を示
す。化合物ＡのpD′₂（30min）値はセロトニンに
対し7.2であると検定された。pD′₂は最大のセロ
トニン血管収縮効果の50パーセント防止を起すモ
ル濃度の負対数である。

腸管膜周辺動脈の拮抗作用は、犬の動脈ストリ
ツプも用い、頭蓋底部動脈ににおける拮抗作用に
必要な量よりも多い投与量において観察される。

化合物Ａによれば該効果は非競合的に拮抗され
た。セロトニンの最大効果は10μMで僅かに45％
低下される。腸管膜動脈におけるpD′₂（30min）
6.2と検定されたが、これは頭蓋底部動脈におけ
るセロトニン効果に拮抗する化合物Ａの適合性が
腸管膜動脈におけるセロトニン効果に拮抗する適
合性の10倍であることを意味する。

化合物の許容性（副作用）もまた標準試験法を
用いて検討される。

例えば化合物Ａの場合、麻痺された犬に対して
２mg／Kg．i.vの投与は良く許容された。その他
の式の化合物を同様に良く許容される。

それ故式の化合物は脈管性頭痛の処置に対し
有用である。

従つて本発明は、一観点にいて、脈管性頭痛の
処置方法を提供するものであり、これは式の化
合物をそのような処理を要する対象に対し投与す
ることから成る。

本発明は、もう一つの観点において、脈管性頭
痛の処置に用いる組成物を提供する。

処置される脈管性頭痛には片頭痛及び群発頭痛
が含まれる。化合物は既に生じている頭痛を処置
するため即ち応急治療用に投与され、または頭痛
の発生を防止するため即ち予防治療用に投与され
る。

予防治療のための１日当りの指示投与量は約
0.2〜約350mg、好ましくは１〜70mg、特に１〜10
mgi.v.、また経口投与約30〜200mgまたは舌下投与
約３〜約200mgである。特に予防治療のためには、
単位服用剤による分割された投与がなされ、例え
ば約0.1〜約150mgを含む静脈注射剤、または約10
〜約700mgを含む経口剤或いは約１〜約70mgを含
む舌下剤を固体状薬剤担体もしくは希釈剤と混合
して、１日に３回投与することができる。

応急治療のための舌下投与の単位服用剤の形態
のものは、例えば化合物約10〜約50mgと固体また
は液状の薬剤希釈剤もしくは担体とを混合して含
むことができる。

式の化合物はそのままで、または薬剤組成物
の形で投与することができる。そのような組成物
は式の化合物を１重量％以上含むことが好都合
であり、腸管内または腸管外投与用として常用の
形態例えばカプセル、錠剤、坐薬、分散可能な粉
剤、懸濁剤の形態へ常法によつて調製することが
できる。適当な薬剤希釈剤または担体の例として
は、例えばアルコール例えばポリエチレングリコ
ール、ポイビニルピロリドン、マンニトール及び
ラクトース、ならびにエチチル−ｐ−ヒドロキシ
ベンゾエートの如き適当な保存剤、メチルセルロ
ース、トラカント及びアルギン酸ナトリウムの如
き懸濁剤、レシチン、ポリオキシエチレンステア
レート及びポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエートの如き湿潤剤、澱粉及びアルギン酸の如
き粒状化及び崩壊剤、澱粉、ゼラチン及びアラビ
アゴムの如き結合剤、及びステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸及びタルクの如き滑剤が、上
品で気持ちのよい調剤を与えるものとしては、挙
げられる。

式の化合物の迅速な吸収を容易ならしめるよ
うに処方された薬剤調製物を使用するのが好まし
い。例えば経口薬剤組成物が使用され、口中で迅
速に溶解する例えば舌下錠剤及びカプセルが処方
される。或いは薬剤組成物は口または鼻孔中へス
プレーまたは噴霧投与するために粉末または液体
形態であることができる。

そのようなスプレーまた噴霧を投与するため
に、スプレー適用具例えばアトマイザーを使用す
ることが意図される。そのようなスプレー適用具
は知られており、例えば液状スプレーを投与する
ためのアトマイザー、及び液状または粉末状の薬
剤組成物の単位服用量を含むカートリツジを収納
し、カートリツジを破り、そしてスプレーまたは
霧の形態で内容物を排出するように構成された粉
末送風器がある。或いは加圧コンテナーは、粉末
また液状形態の薬剤組成物と圧縮ガスを混合し組
成物を排出させることができる。薬剤組成物の予
め定められた量の投与を容易ならしめるため計量
装置を組入れうることはもちろんである。

適当な薬剤組成物を処方するために用いられる
上記すべての装置及び技法は良く知られている。

更にもう一つの観点において本発明は脈管性頭
痛の処置のため式の化合物を例えば薬剤組成物
の形で含有するパツクまたは適量取り出せる入れ
物を提供する。

パツクまたは適量取出せる入れ物は式の化合
物を含む単位服用量形態の複数個を含有すること
ができる。これらは金属またはプラスチツクシー
ト中に、例えばプラスチツクパツクとして、包装
されうる。パツクまたは適量取出せる入れ物は脈
管性頭痛の処置における式の化合物の服用指示
書と共に提供されることができる。

下記の実施例は本発明に使用するための組成物
を例示するものである。

実施例 １ 経口投与のための硬質ゼラチンカプセル 下記成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを常
法により調製することができ、脈管性頭痛の処置
のために１日に１回投与される。成 分 重 量 化合物Ａ 10.0mg ポリビニルピロリドン 30.0mg ラクトース 148.5mg コーンスターチ 60.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 250.0mg 実施例 ２ 舌下投与のための錠剤成 分 重 量 化合物Ａ 10.0mg ポリエチレングリコール6000 33.0mg マンニトール 50.0mg ポリビニルピロリドン 4.5mg タルク 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 100.0mg 実施例 ３ 舌下投与のための軟質ゼラチンカプセル成 分 重 量 化合物Ａ 10.0mg ポリエチレングリコール2000 100.0mg ポリエチレングリコール400 140.0mg 250.0mg 上記成分の充分な量を常法により混合し、ゼラ
チンカプセル中に充填するかまたは錠剤に圧縮
し、これを脈管性頭痛の処置のため１日に１回投
与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R₃及びR₄は、独立に、炭素原子１〜６
   のアルコキシであり、そして Ｘは酸素または硫黄である、 の化合物を活性成分として含むことを特徴とす
   る、脈管性頭痛の処置または予防用の組成物。 ２ 上記化合物４−（２，１，３−ベンゾチアジ
   ゾール−４−イル）−２，６−ジメチル−１，４
   −ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメ
   チルエステルである、特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ３ 上記化合物が片頭痛の処置に用いられる、特
   許請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。 ４ 上記化合物が群発頭痛の処置に用いられる、
   特許請求の範囲第１項または第２項記載の組成
   物。 ５ 上記化合物が既に生じている頭痛の処理に用
   いられる、特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
   に記載の組成物。 ６ 上記化合物が頭痛の予防に用いられる、特許
   請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の組成
   物。 ７ 上記化合物が舌下投与される、特許請求の範
   囲第１〜６項のいずれかに記載の組成物。 ８ 上記化合物が経口投与される、特許請求の範
   囲第１〜６項のいずれかに記載の組成物。 ９ 既に生じている頭痛の処置のため10〜50mgの
   上記化合物が舌下投与される、特許請求の範囲第
   ５項記載の組成物。 １０ 頭痛の予防のため１日当り30〜2000mgの上
   記化合物が経口投与されるか、または３〜200mg
   の上記化合物が舌下投与される、特許請求の範囲
   第６項記載の組成物。 １１ 上記化合物が単位服用形態で投与される、
   特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の
   組成物。 １２ 上記化合物が１日当り10〜50mgの単位服用
   形態で投与される、特許請求の範囲第１〜８項の
   いずれかに記載の組成物。