JPS5989626A - ゼンソク予防または処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 １式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
３〜Ｇのアルケニル、炭素数３〜（）のアルキニル、炭
素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜８のシクロア
ルキルアルキル、炭素数７〜９のフェニルアルキルまた
は炭素数５〕〜１２のフェニルアルケニル（ただし、」
１記フェニル環はいずれも独立して非置換またはモノ−
、シーもしくはトリー置換であって、１ｎ換基が存在し
ている場合にはハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４の
アル３− キルおよび炭素数１〜４のアルコキシから選択されたも
のであってよい、、）、 Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立して水素または炭素数１
〜６のアルキル、 Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して炭素数１〜６のアル
キル、炭素数３〜６のアルケニル、炭素数３〜６のアル
キニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜８
のシクロアルキルアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ
、炭素数２〜６のヒドロキシアルコキシ、炭素数３〜６
のアルコキシアルコキシ、炭素数４〜８のヒドロキシア
ルコキシアルコキシ、炭素数３〜６のフェニルアキル、
炭素数３〜６のアルキニルオキシ、炭素数３〜７のシク
ロアルキルオえシまたは炭素数４〜８のシクロアルキル
アルコキシ、 Ｒ６は水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、
炭素数１〜４のアルキルスルホニル、トリフルオロメチ
ル、ニトロまたはヒドロキシ、 ＝４− Ｘは酸素または硫黄である。］ で示されるジヒドロピリジン誘導体の新規な医療的用途
に関する。

ヨーロッパ特許明細書第１５０号は、式Ｉの化合物なら
びにその成る種の薬理作用について開示している。すな
わち抗高血圧活性に関するグロルマン（Ｇｒｏｌ　ｌ＋
ｏａｎ）ラット試験において血圧を低下させる作用があ
ることを開示している。また、ネコを使用した試験にお
いて、該化合物の投与による冠状動脈血液量の増加なら
びに冠状動脈血管の拡大を開示している。従って、該化
合物は冠状動脈不全の処置にも有用である。

ベルギー特許第８８６２５９号には、式■の化合物が摘
出されたイヌの冠状動脈のカルシウムによる収縮を阻止
する作用があり、従ってたとえば仙痛の処置のための鎮
痙剤として有用であることが開示されている。また、こ
のベルギー特許には微小球法によっておよび頚動脈カニ
ューラに対する投与後、摘出ラット頭における虚血回復
時間の短縮によって示されるように、該化合物は麻酔ネ
コにおいて脳血流を増加せしめることも開示されている
。従って、これらの化合物は脳動脈不順、脳動脈障害、
脳血管痙れん、脳溢血などの処置に有用であることが示
されている。

本発明者らは、式Ｉの化合物たとえばラセミ体４−（２
１１，３−ベンゾキサジアゾール−４−イル）−１，，
４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３−インプロポキシ
カルボニル−５−ピリジンカルボン酸メチル（以下、「
化合物Ａ」として引用する。）や４−（２，１，３−ベ
ンズチアジアゾール−４−イル）−１、４−ジヒドロ−
２，６−ノメチルー３−メトキシカルボニル−５−ピリ
ジンカルボン酸メチル（以下、［化合物Ｂ］として引用
する。）など、就中、４−＜２．１．３−ベンゾキサジ
アゾール−４−イル）−１、４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー３−エトキシカルボニル−５−ピリジンカルボ
ン酸エチル（以下、「化合物Ｃ」として引用する。）が
驚くべぎことに、ゼンソクの処置に有用な性質を有する
ことを見出した。従来、上記化合物がその上うな薬理作
用を有することはいかなる文献に」１記化合物は、予め
医薬の投与を受けていない、運動によって刺戟を受ける
、ＦＥＶ、値が休息値の２０％以上低下する患者におい
て、最初の１秒間（ＦＥＶ、）における強制呼気量の用
量依存性増加を惹起する。

適当な患者を得るための選択試験は午後の早い時点で未
だゼンソク症状を示さない患者についてモナーク（Ｍｏ
ｎａｒｋ）エルゴメータ二輪車［エルゴスタブ（Ｅ　ｒ
ｇｏｓＬａｂ）Ｊを使用した運動に従事せしめることに
よって行う。年令、性別、側線条件により、最初の運動
は、６０または１４０ワツト、６分間である。第１秒間
における強制呼気量（ＦＥ　Ｖ　、　；　Ｓ　ＬｕＬｌ
、ｇａｒｔ在ＧｅｏｒｇＴｉｅｍｐ　Ｖｅｒｌａｇ社刊
ＷｏｌｆｇａｎｇＴ、Ｕトｍｅｒ＋Ｇｅｒｈａｒｄ　Ｒ
ｅ１ｃｈｅｌ、Ｄ　１ｅＬｒｉｃｌ＋　Ｎｏ１Ｌｅｌ　
　目１）　ｉｅ　ＬｕｎｇｅｎｆｕｎｋｔｉｏｎＪ章：
生理および病理参照）は運動前（休息値）、運動の直後
、５分後および１５分後に測定される。

運動試験において、５分後および／または１５分後のＦ
ＥＶ、値の低下が休息値の２０％以上であ一’１− る場合には陽性とする。最初の運動が不充分である場合
には、１００〜２４０ワツトまで増加して６分間第２の
運動を行う。ＦＥＶ、値が強く低下した場合には運動１
５分後および測定後、気管支拡張剤を投与して患者の回
復を促進する（ベントリン噴霧２回）。運動５分後また
は／および１５分後ＦＥＶ、値の低下が休息値の少くと
も２０％である患者のみを選択する。

次いで運動刺戟を選択された患者についてＦＥ＼１１の
少くとも２０％の低下を惹起する量で実施し、運動直後
、５分間後および１５分後にＦＥＶ。

値を測定する（ブランコテスト）。

同日に式Ｉの活性物質を経口的に投与する。投与後３０
〜６０分にテストを繰返す。

添付図面第１図〜第３図のグラフに示すように、ＦＥＶ
、値の平均を測定時間および有効成分の投与量に応じて
記録する。

第１図は化合物Ｃ２５ｍｇ投与の場合の運動後の時間的
経過に対応するＦＥＶ、値（３人の患者の平均値）の変
化を示す。

８− 第２図は化合物Ｃ５０ｍｇ投与の場合の運動後の時間的
経過に対応するＦＥＶ、値（５人の患者の平均値）の変
化を示す。

第３図は化合物ＣＣ１００Ｉｎ投与の場合の運動後の時
間的経過に月応するｌ”　Ｅ　Ｖ　、値（６人の患者の
平均値）の変化を示す。

第１図〜第３図において、○印は患者について投薬しな
い場合の値であり、☆印は患者について投薬した場合の
値である。

グラフ１（化合物Ｃ２５＋ｎｇ）において保護活性は運
動後約６分で生ずる。グラフ２（化合物Ｃ５ｏｍｇ）で
は運動後約１分間で保護活性が現われ、グラフ３では直
ちに保護活性が現われる。

従って、式Ｉの化合物は、ゼンソク特に運動刺戟ゼンソ
クの処置に対して有用である。それ故、本発明は一面に
おいて処置を必要とする患者に対して式Ｉの化合物を投
与することからなるゼンソクの処置方法を提供するもの
である。また、他の一面においてゼンソクの処置に有用
な組成物を提供するものである。

本発明化合物は既に存在するデンプンの処置すなわち急
性療法のために、あるいはデンプンの発生を予防すなわ
ち間隔療法のために投与されてもよい。

１日当りの投与量は、間隔療法の場合、通常、約７５〜
４５０闘であり、好ましくは７５〜３００ｍｇである。

特に間隔療法の場合、単位投与量を分割して投与しても
よく、たとえば該化合物的２５〜１５０ｍＦｉを含有す
る医薬的担体または希釈剤との混合物を１日３回投与す
る。

急性療法の場合の単位投与形は、たとえば該化合物的２
５〜１５０ＩＩＩｇを含む固体または液体医薬的担体ま
たは希釈剤との混合物であってよい。

式■の化合物は、それ自体で投与されてもよく、医薬的
組成物の形で投与されてもよい。かがる組成物は便宜上
式■の化合物１重量％以上を含むものであり、通常の技
術により、通常の剤形たとえばカプセル剤、錠剤、懸濁
剤、坐剤、非経口投与剤などに調製されてもよい。

経口投与用固体剤形のための適当な医薬希釈剤または担
体としては、たとえばポリエチレングリコール、ポリビ
ニルピロリドン、マンニトール、ラクトースなどが挙げ
られる。さらに、デンプンやアルギン酸のような顆粒化
剤や崩壊剤、デンプンやゼラチンのような結合剤、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸ｔ５よびタルクの
ような滑沢剤なども包含されてよい。懸濁剤の場合、上
品な［］当りのよい薬剤を提供するために、■）−ヒド
ロキシ安息香酸エチルのような安定化剤、メチルセルロ
ースのような懸濁剤、レシチンやポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートのＪ：ウナ？Ｒ潤削を含んでい
てもよい。

適当な医薬組成物を調製するための技術はいずれも公知
のものであってよい。

本発明は池の一面において、特に式■の化合物であって
、Ｒ３およびＲ４のいずれが一方が゛メトキシであり、
他方がインプロポキシ、１１−ブトキシ、インブトキシ
、シクロペントキシまたはインプロポキシエトキシであ
り、Ｘが酸素であり、Ｒ７およびＲ６がメチルである場
合において、Ｒ１がＩ］で＝１１＝ あるものを用いた処置方法および組成物に関する。

本発明はまた他の一面において、たとえばデンプン処置
のための医薬的組成物の形において式■の化合物を含む
包装体または投与装置を提供するものである。それらは
、たとえばブリスターパックとして金属またはプラスチ
ックホイルで包装されていてもよい。これら包装体や投
与装置には、式Ｉの化合物をデンプンの処置のために投
与する場合の指示が記載されていてもよい。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例１ 経口投与用硬ゼラチンカプセル 下記に記載の成分を含む硬ゼラチンカプセルを自体常套
の方法によって調製する。このカプセルはデンプンの急
性療法のため即座に、またはデンプンの間隔療法のため
１日当り１〜３回投与してもよい。

１２− カプセル１　カプセル２　カプセル３ （ｍＲ）　　　　　　（−ｇ）　　　　　（ｍｇ）化合
物Ｃ２５５０１００ ラクトース　　　　　　２４１　　　　２＋６　　　１
６６ポリビニルピロリドン　　１１．５　　　１１．５
　　　１１．５（不溶性、交差結合重合体） ポリオキシエチレン−１０，０１０，０１０，ｔ１ポリ
オキシプロピレン ポリマー（プルロニック Ｒ６８） ポリビニルピロリドン　　　７．５　　　　７．５　　
　　７．５（可溶性、鎖状重合体） ポリエチレングリコール　１０．０　　　１０．０　　
　１０，００００ コーンスターチ　　　　　　−５２，０２２，０ステア
リン酸マグネシウム　−３，０３，０３０５，０３６０
，Ｑ　　　３３０．０大等例−く 注射剤（不活性ガス雰囲気）アンプル 化合物Ｃ１１）、ＯＢ ポリオキシ（３５）オキシ　　　　３００．０ｍｇエチ
ル化グリセロールリシル−ト ９４％エタノール　を加えて　　　１ｍｌとする。

窒素雰囲気 」１記組成物を５％グルコースまたは塩化ナトリウム水
溶液で稀釈する（稀釈度１：５０〜１：１０（））。こ
のように稀釈した溶液は６時間にわたって物理的および
化学的に安定である。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は本発明有効成分の薬効（ゼンソクの抑
制効果）を示すグラフである。 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理　
人　弁理士青白　葆　はか１名 手続補正書（睦） 昭和５８年１２月８　日 昭和５８年特許願第１７９０７１　　　　号２発明の名
称 ゼンソク予防または処置剤 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　スイス国バーゼル（番地の表示なし）名称　サン
ド・アクチェンゲゼルシャフト４代理人 ５補正命令の日付：自発

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ［式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
   ３〜６のアルケニル、炭素数３〜６のアルキニル、炭素
   数３〜７のシクロアルキル、炭素数４〜８のシクロアル
   キルアルキル、炭素数７〜９のフェニルアルキルまたは
   炭素数９〜１２のフェニルアルケニル（ただし、上記フ
   ェニル環はいずれも独立して非置換またはモノ−、ノー
   もしくはトリー置換であって、置換基が存在している場
   合にはハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル
   および炭素数１〜４のアルコキシがら選択されたもので
   あってよい、）、 Ｒ２および［（、はそれぞれ独立して水素または炭素数
   １〜６のアルキル、 Ｒ３およｒＪ′Ｒ４はそれぞれ独立して炭素数１〜Ｇの
   アルキル、炭素数３〜６のアルケニル、炭素数３〜６の
   アルキニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数４
   〜８のシクロアルキルアルキル、炭素数１〜６のアルコ
   キシ、炭素数２〜６のヒドロキシアルフキシ、炭素数３
   〜６のアルコキシアルコキシ、炭素数４〜８のヒドロキ
   シアルコキシアルコキシ、炭素数３〜６のアルケニルオ
   キシ、炭素数３〜６のアルキニルオキシ、炭素数３〜７
   のシクロアルキルオキシまたは炭素数４〜８のシクロア
   ルキルアルキル、 Ｒ６は水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のフルキルチオ、
   炭素数１〜４のアルキルスルホニル、トリフルオロメチ
   ノ呟ニドＵまたはヒトＵキＸは酸素または硫黄である。 １ で示される化合物を有効成分とするゼンソク予防または
   処置剤。 ２、有効成分が４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾ
   ール−４−イル）＝　１　、４−ジヒドロ−２゜６−シ
   メチルー３−エトキシカルボニル−５−ピリソンカルボ
   ン酸エチルである第１項記載の剤。 ３、既に存在するゼンソクの処置に用いられる第１項ま
   たは第２項記載の剤。 ４、ゼンソクの予防に用いられる第１項または第２項記
   載の剤。 ５、経口的に使用する第１項〜第４項のいずれかに記載
   の剤。 ６、非経口的に使用する第１項〜第４項のいずれかに記
   載の剤。 ７、゛ゼンソクの予防のため有効成分を１日当り７５〜
   ４５０ＩＩ１１？経ロ投与する第４項に記載の剤。 ８、有効成分を単位投与形で投与する第１項〜第７項の
   いずれかに記載の剤。 （）、有効成分２　Ｓ　−１５０ｍｇヲー１ｐ−位投与
   形で投与する第１項〜第６項のいずれかに記載の剤。