JPH01294623A - ４‐置換イミダゾール誘導体を有効成分とする手術に際して使用する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ラセミ体のまたは右旋性の４−［１−（２，
３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｉ＋−イミダゾー
ル、またはそれらの非毒性の薬学上許容しうる塩を有効
成分とする手術に際して使用する薬剤に関する。

［従来の技術］ メデトミジン（ｓｅｄｅｔｏｍｌｄｌｎｅ）の名前で知
られている、式（Ｉ）： を有するラセミ体の４−［１−（２，３−ジメチルフェ
ニル）エチル］−１１１−イミダゾールは、選択的かつ
強力なα２−アドレナリン受容体作動薬である。

この化合物は、たとえば欧州特許公開第７２８１５号明
細書に血圧降下剤 （ａｒｒｔｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｔｖｅ　ａｇｅｎｔ）
として、また欧州特許公開第１Ｈ７４７１号明細書に獣
ないし家畜用の鎮静−鎮痛剤としてすでに開示されてい
る。

さらにこの化合物は、抗不安効果も有し、そのため一般
的な不安、パニック（障害）およびさまざまな種類の離
脱症状の治療に用いうろことが観察されてきた。

式（１）の化合物は１個の不斉炭素原子を有するので、
２つの光学活性な立体異性体のラセミ混合物であるこの
化合物は、そのｄ−鏡像異性体およびｇ−鏡像異性体に
分割することができる。

とくに該ｄ−鏡像異性体は、α２−アドレナリン受容体
作動薬として、驚くほどの高い選択性および有効性を示
すことが見出された。

既知の血圧降下薬、クロニジン（ｃｌｏｎｌｄｌｎｅ）
（米国特許第８２０２８８０号明細書）は、近年手術分
野での用途のための重要な特性を示すことが報告されて
いる。これらの観察は２つの論文に報告されている。つ
まり、フラーケ・ジェイ・ダブリ！　−（ｐ＋ａｃｋｅ
　Ｊ、Ｖ、）　、ブロア・ビー・シー　（Ｂｌｏｏｒ　
Ｂ、Ｃ，）、フラーケ・ダブＩＪ　、　−−イー（Ｐｌ
ａｃｋｅ　Ｗ、Ｅ、）　、ウオン・デイ−（Ｗｏｎｇ　
Ｄ、）、ダブ・ニス（Ｄａｚｚａ　Ｓ、）、ステイード
・ニス・ダブリｓ　−（Ｓｔｅａｄ　Ｓ、Ｖ−）、ラク
ス・エイチ（ＬａｋｓＨ，）らの、“冠状動脈バイパス
手術を受ける患者におけるクロニジンによる血行動態お
よびアドレナリン作用の安定性の改善を伴なう麻酔剤必
要量の減少化゛、アニシージオロジー（Ａｎｅｓｔｈｅ
ｓｌｏｌｏｇｙ）、６７巻、９０９〜９１７頁（１９８
７年））およびギブノン・エム（Ｇｈｌｇｎｏｎｅ　Ｍ
、）、カルピロ・オー（Ｃａｌｖｉｌｌｏ　Ｏ，）　、
キンティン・エル（Ｑｕｉｎｔｌｎ　Ｌ、）らの、′麻
酔および高血圧：術中の血行動態およびイソフルレン （ｌｓｏｆｆｕｒａｎｅ）必要量に対するクロニジンの
効果量”、アニシージオロジー、６７巻、９０１〜９０
８頁、（１９８７年））に報告されている。

１番目の論文は、冠状動脈バイパス移植手術を受けた患
者の研究に関するものである。クロニジンは手術中はも
ちろん前投薬としても投与された。クロニジンの投与に
よって、麻酔剤の必要量は減少し、カテコールアミン類
の血漿中濃度を低下させた。２番目の論文は、高血圧患
者における術中の血行動態に対するクロニジン前投薬の
影響の研究に関する。クロニジンは高血圧患者の心拍数
および血圧の不安定性を低下させ、麻酔のための必要量
を約４０％減少させた。

［発明が解決しようとする課題］ 今回、メデトミジン、および４−［１−（２，３−ジメ
チルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールのｄ−鏡
像異性体ならびにそれらの薬学上許容しうる塩が、は乳
類の手術治療において有用な性質を示すことがわかった
。この点で該ｄ−鏡像異性体は、とくに有用である。

すなわち本発明は、手術中のストレスの多い刺激に対す
る自律神経系の応答を減少させるためにヒトを含むは乳
類の手術治療のための、ラセミ体のもしくは右旋性の４
−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ
−イミダゾールまたはそれらの非毒性の薬学上許容しつ
る塩を有効成分とする薬剤、なかんづく麻酔剤と併用す
る麻酔助剤を提供する。

また、本発明は右旋性の４−［１−（２，３−ジメチル
フェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非
毒性の薬学上許容しうる塩、および薬学上許容しうる担
体または希釈剤からなる医薬組成物を提供する。

［作用および実施例〕 メデトミジンおよびそのｄ−鏡像異性体は、本質的に麻
酔剤の必要量および手術中の他のストレス因子を減少さ
せる。

すなわち、これらの４−置換イミダゾール化合物の存在
下では所定レベルの外科的麻酔を達成するのに麻酔剤は
少量でよい。これらの化合物はまた、循環しているカテ
コールアミン類を減少させ、それによって心血管系が手
術時に受けるストレスを弱める。

本発明は局所麻酔または全身麻酔を伴うあるいはそれら
を伴わない、手術に際して使用する薬剤、なかんづく麻
酔助剤として投与されうる。

たとえば手術の前の抗不安鎮痛前投薬、または麻酔の効
果を与えることにより麻酔剤の必要量を減らす鎮静鎮痛
薬として投与されうる。

また、本発明は静脈内、筋肉内または経口的に投与され
うる。それらの好ましい投与量の範囲は、１〜ｌＯμｔ
／ｋＸである。

急性毒性については、メデトミジンのＬＤｓｏは４０■
／眩（マウス、静注）であり、そのｄ−鏡像異性体のＬ
Ｄ５ｏは８■／眩（マウス、静注）である。

本発明の医薬組成物は、常法により薬学上許容しうる担
体または希釈剤を用い、静脈内、筋肉内または経口的に
投与するのに適した剤形に調製される。

本発明の効果を試験例によって説明する。

試験例１ ハロタン麻酔をした犬におけるこれらの化合物によるＭ
ＡＣの減少効果（ＭＡＣ−スペアリング（ｓｐａｒｉｎ
ｇ）　　ＣＭＡＣ−最少肺胞濃度）および心血管系効果
は、以下に示すとおりである。

雄のピーグル大（体重８〜ｌ１ｋｇ）に酸素下でハロタ
ンをマスクから吸入させて麻酔を導入した。ツぎに、気
管挿管（ｔｒａｅｈｅａｌ　Ｉｎｔｕｂａｔｌｏｎ）に
より、正常な二酸化炭素濃度（ＣＯ２ＥＴ−４，５％）
を維持するために換気を調節した。カテーテルを以下の
目的で経皮的に挿入した。

ｌ〉動脈内の血液中ガスの測定および血圧の記録（大腿
動脈） ２）肺動脈圧および中心静脈圧のモニタリングならびに
心拍出量（熱希釈（ｔｈｅｒｓｏｄｌ　１ｕｔｌｏｎ）
）の評価 ３）静脈内への輸液および薬物投与 呼吸終期のハロタンおよび二酸化炭素の濃度（赤外分析
）、心拍数およびリズム（心電図のリード（ｌｅａｄ）
ＩＩによる）、全身の動脈圧、中心静脈圧、および肺動
脈圧は連続して表示させ、記録した。

核心温度は断熱毛布を用い、加温灯で３７℃に維持した
。

２時間の平衡化過程ののち、ハロタンのＭＡＣを既に述
べたように測定しにコルス拳イー・エイ（Ｎ１ｃｈｏｌ
ｌｓ　Ｅ、Ａ、）　、ルイス・ジー・エル（Ｌｏｕｔｓ
　Ｇ、Ｌ、）、プロコシマー・ピー・シイ−（Ｐｒｏｋ
ｏｃｌｓｅｒ　Ｐ、Ｇ、）　、メーズ壷エム（Ｍａｚｅ
　Ｍ、）らの、“ラットおよび犬におけるハロタン麻酔
薬の必要量はアミノフィリン治療によって影響をうけな
い”、アニシージオロジー、６５巻、６３７〜６４１頁
（１９８８年））、ベースラインの血行動態の機能（平
均動脈圧、心拍数、中心静脈圧、心臓弛緩期の肺動脈圧
、収縮期の肺動脈圧、心拍出量および誘導された体血管
抵抗）を決定した。

ＤＬ−（ｎ−７）、Ｄ−（ｎ−５）およびＬ−型のメデ
トミジンを、犬の各々のハロタンのＭＡＣを保ちながら
、１５分かけて右動脈門脈に対して別々の実験において
各３用量づつ（１，３およびｌＯμｇ／ｋｇ）を投与し
た。注入の終了後１０分ののち（その時間に状態は安定
した）、血行動態の機能を再度決定した。

また、この時に動脈血を以下の目的で採取した。（１）
ガス圧力および酸／塩基状態の測定、および（２ノルエ
ピネフリンの循環のためである。

ついで連続してメデトミジンを投与したのちＭＡＣ測定
をくり返しておこない、ルーチンにくり返した。データ
は、くり返した測定を共変モデルにより比較し、次にボ
ンフェロニ （Ｂｏｎｒｅｒｒｏｎｉ）補正を伴う１対（ｐａｉｒｅ
ｄ）のｔ検定により比較した。０．０５より小さいＰ値
（確率）は、統計的に存意のレベルと見なされた。ハロ
タンのＭＡＣは最高用量（１０μｇ／ｋｇ）まで、用量
に依存した形でＤＬ−メデトミジンの投与にしたがって
顕著に減少し、そのハロタンＭＡＣはＯ８１％より少な
かった。Ｌ−異性体にはこの効果がなかったが、Ｄ−異
性体ではこの効果があるように見えた。Ｄ−異性体だけ
が顕著に心拍数および心拍出量を減少させるのに対して
、どちらの異性体も平均動脈圧は変化させなかった。

結果： メデトミジンを投与するにしたがってハロタンのＭＡＣ
は、用量に依存した形で顕著に減少した。該Ｄ−鏡像異
性体は同様のＭＡＣ−スペアリング効果を示した。第１
表にメデトミジンおよびそのＤ−鏡像異性体のＭＡＣに
対する効果を表わす。

第２表および第３表は、前記化合物の投与により心拍数
および心拍出量が減少したことを示す。

第２表にＬＨ八へハロタンでのメデトミジンおよびその
ｄ−鏡像異性体の心拍数（心拍数７分）に対する効果を
示す。

［以下余白］ 第３表に１ＭＡｃハロタンでの、心拍出量に対するメデ
トミジンおよびそのｄ−鏡像異性体の効果を示す。

ｃ以下余白］ 試験例２ 歯科手術前の麻酔前投薬としてのメデトミジン：任意の
順序での、交差したブラシーボで管理された第２相臨床
試験において第３臼歯抜歯手術２０〜３０分前の前投薬
として、１０人の健康な被検者にラセミ体のメデトミジ
ンを静脈内に５０μｇ投与した。局所麻酔はりドカイン （１１ｄｏｃａ１ｎｅ）／エピネフリンで行なった。各
患者は少なくとも３週間の間隔をおいて２回手術を受け
た。メデトミジンは、前記患者および歯科外科医の両方
によりブラシーボより明確にすぐれていると評価された
（第４表参照）。血行動態のパラメータ、臨床化学試験
および患者の自覚的な報告においても有害効果は見られ
なかった。

第４表に外科的な第３臼歯抜歯前の前投薬としてのメデ
トミジンの有効性（１０人の患者、両側の手術）を示し
た。

［発明の効果］ 本発明は、手術中のストレスの多い刺激に対する自律神
経系の応答を減少させる作用を有するので、手術の際に
有用である。

さらに本発明によれば、麻酔剤の必要量を減少させると
いう効果を奏する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　ラセミ体のおよび右旋性の４−［１−（２，３−ジ
   メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールならび
   にそれらの非毒性の薬学上許容しうる塩からなる群より
   選ばれた化合物からなる、手術中のストレスの多い刺激
   に対する自律神経系の応答を減少させる作用を有する薬
   剤。 ２　局所麻酔または全身麻酔を伴うあるいはそれらを伴
   わない手術の前の抗不安鎮痛前投薬である請求項１記載
   の薬剤。 ３　ラセミ体のまたは右旋性の４−［１−（２，３−ジ
   メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールもしく
   はそれらの非毒性の薬学上許容しうる塩である化合物を
   有効成分として含有する、手術中のストレスの多い刺激
   に対する自律神経系の応答を減少させる麻酔助剤。 ４　前記有効成分が右旋性の４−［１−（２，３−ジメ
   チルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはそ
   の非毒性の薬学上許容しうる塩である請求項３記載の麻
   酔助剤。 ５　局所麻酔または全身麻酔を伴う手術の前の抗不安鎮
   痛前投薬として使用される請求項３または４記載の麻酔
   助剤。 ６　麻酔の効果を与えることにより麻酔剤の必要量を減
   らす鎮静鎮痛薬として手術前に使用される請求項３、４
   または５記載の麻酔助剤。 ７　右旋性の４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）
   エチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその非毒性の薬学
   上許容しうる塩および薬学上許容しうる担体または希釈
   剤からなる医薬組成物。