DE60027985T2 - Behandlung von Lungenhochdruck - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Sildenafil zur Behandlung von Lungenhochdruck, ausgewählt aus primärem Lungenhochdruck und sekundärem Lungenhochdruck, wobei der sekundäre Lungenhochdruck sekundär ist zu einer kongestiven Herzinsuffizienz, einer chronischen hypoxämischen Lungenerkrankung, einer entzündlichen oder Kollagen-Gefäßerkrankung, einer angeborenen Herzkrankheit, die mit einem Links-Rechts-Shunt einhergeht, und einer Lungenthromboembolie.
  • Gemäß der Beschreibung der Internationalen Patentanmeldung WO94/28902 ist entdeckt worden, dass Verbindungen, die Inhibitoren des cGMP-PDE5-Enzyms sind, potente und wirksame Verbindungen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion des Mannes (MED, Impotenz) und für sexuelle Störungen von Frauen sind. Diese Entdeckung hat zu der Entwicklung der Verbindung Sildenafil (5-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-piperazinylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on) (VIAGRATM) geführt. Diese hat sich als erstes oral wirksames Behandlungsmittel für MED als äußerst erfolgreich erwiesen.
  • Der Lungenhochdruck ist ein pathologischer Zustand, bei dem der pulmonale arterielle Druck über normale Werte ansteigt und Folgeerscheinungen von hämodynamischen Veränderungen bewirken kann, die lebensbedrohend werden können. Die Symptome des Lungenhochdrucks schließen Kurzatmigkeit bei minimaler Anstrengung, Ermüdungen, Schwindelzustände und Schwächezustände ein. Wenn der Lungenhochdruck in Abwesenheit einer bekannten Ursache auftritt, dann wird er als primärer Lungenhochdruck bezeichnet. Der primäre Lungenhochdruck ist selten und tritt bei etwa zwei Personen pro Millionen Personen weltweit auf.
  • Der sekundäre Lungenhochdruck ist weitaus üblicher und er tritt als Ergebnis eines anderen medizinischen Zustands auf, mit Einschluss von kongestiver Herzinsuffizienz, chronischen hypoxämischen Lungenerkrankungen mit Einschluss von chronischen obstruktiven Lungenerkrankungen, entzündlichen oder Kollagen-Gefäßerkrankungen, wie Sklerodermie und systemischem Lupus erythematosus, angeborenen Herzkrankheiten, die von einem Links-Rechts-Shunt begleitet sind, und Lungenthromboembolie.
  • Da der Lungenhochdruck typischerweise durch eine Konstriktion der pulmonalen Blutgefäße hervorgerufen wird, ist der Gefäßwiderstand der bevorzugte Indikator für diese Erkrankung. Der pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) und der systemische Gefäßwiderstand (SVR) werden wie folgt errechnet:
  • Figure 00010001
  • Mittel, die selektiv die PVR-Werte erniedrigen, ohne dass die SVR-Werte signifikant verringert werden, bleiben begrenzt.
  • Die Verwendung von Phosphodiesteraseinhibitoren, die endotracheal oder endobronchial verabreicht werden, um Lungenhochdruck zu behandeln, ist in der WO95/09636 beschrieben worden, jedoch waren die verwendeten Verbindungen weder besonders wirksam noch stellten sie selektive cGMP-PDE-Inhibitoren dar.
  • Atz et al. (Anesthesiology (Juli 1999) Bd. 91, Nr. 1, S. 307–310) beschreiben die Verwendung von Sildenafil für die Potenzierung der Effekte von NO und zur Überwindung eines Rebound-Lungenhochdrucks bei post-operativen Patienten.
  • Die WO98/37894 beschreibt die Verwendung eines PDE-Inhibitors und eines Adenylatcyclaseagonisten oder eines Guanylatcyclaseagonisten für die Behandlung von Erkrankungszuständen auf der Basis von akuten oder chronischen Zerstörungen von Gefäßen und/oder akuten oder chronischen Entzündungszuständen der Bronchien und/oder der Ödembildung.
  • Die Erfindung stellt die Verwendung von Sildenafil oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, vorzugsweise von Sildenafilcitrat, eines Solvats oder eines Polymorphen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Lungenhochdruck, wie in Anspruch 1 definiert, zur Verfügung.
  • Zur Herstellung von Sildenafil, (5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on), vergleiche Beispiel 12 der EP 0 463 756 .
  • Nachstehend wird das Sildenafil als Verbindung gemäß der Erfindung bezeichnet. Sie schließt die pharmazeutischen Salze, die Solvate oder die polymorphen Formen davon ein.
  • Vorteilhafterweise ist gezeigt worden, dass die Verbindung gemäß der Erfindung den PVR-Wert in einem größeren Ausmaß verringert als den SVR-Wert.
  • Die Verbindung gemäß der Erfindung kann allein verwendet werden, wird jedoch bei der Therapie des Menschen mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger, ausgewählt bezüglich des vorgesehenen Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln, Ovulum, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden, die Aromatisierungs- oder Färbungsmittel enthalten können, für die sofortige, die verzögerte, die modifizierte oder die Anwendung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffs. Die Tabletten können Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat und Glycin, Sprengmittel, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Maniokstärke), Natriumstärkeglycollat, Croscarmellosenatrium und bestimmte Silicatkomplexe, sowie Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Saccharose, Gelatine und Gummi akazia, enthalten. Weiterhin können auch Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talkum, darin enthalten sein. Auch können Exzipientien von einem ähnlichen Typ als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Exzipientien in dieser Hinsicht schließen Lacto se, Stärke, Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit verschiedenen Süßstoffen oder Aromatisierungsmitteln, Färbungsmitteln oder Farbstoffen, mit Emulgatoren und/oder Suspendierungsmitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, und Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Beim Menschen ist die orale Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung der bevorzugte Weg. Wenn der Patient an Schluckstörungen oder an einer Verschlechterung der Arzneimittelabsorption nach der oralen Verabreichung leidet, dann kann der Wirkstoff parenteral, sublingual oder bukkal verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch parenteral, z.B. intracarvernosal, intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden oder sie kann durch Infusionstechniken verabreicht werden. Bei solchen parenteralen Verabreichungsweisen werden die Wirkstoffe am besten in Form von sterilen wässrigen Lösungen eingesetzt, die andere Substanzen enthalten können, wie z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung gegenüber Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise gepuffert sein (vorzugsweise zu einem pH-Wert von 3 bis 9), wenn es erforderlich ist. Die Herstellung von geeigneten parenteralen Zubereitungen unter sterilen Bedingungen wird durch Standardtechniken der Pharmazie, die dem Fachmann gut bekannt sind, ohne weiteres bewerkstelligt.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden. Inhalierte Zubereitungen haben dahingehend Vorteile, dass sie den Wirkstoff direkt an den Lungenbereich abgeben, wodurch ein schnellerer Effekt erzeugt wird als im Falle von oral zugeführten Zubereitungen. Bei dieser Ausführungsform liegt die Größe der Aerosolteilchen vorzugsweise zwischen 0,5 Mikrometer und 5 Mikrometer. Das Aerosol wird in geeigneter Weise mittels eines Druckbehälters, einer Pumpe, einer Sprüh- oder Zerstäubungseinrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. von Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan, von Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, erzeugt. Im Falle eines Druckaerosols kann die Dosiseinheit in der Weise festgelegt werden, dass ein Ventil vorgesehen wird, das eine dosierte Menge abgibt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäß verwendete Verbindung durch Inhalation verabreicht.
  • Die Bezeichnung „Inhalation" oder „inhaliert" schließt die endotracheale und endobronchiale Verabreichung ein.
  • Lösungen des Wirkstoffs zur Verwendung in solchen Inhalationseinrichtungen werden durch herkömmliche Verfahren erzeugt, typischerweise durch Auflösung des Wirkstoffs in Wasser, das vorzugsweise unter Verwendung von Standardpuffersystemen, wie Citrat-, Lactat- oder Phosphatpuffern, zur Kontrolle des pH-Werts auf einen pH-Wert von 3–8, mehr bevorzugt auf einen pH-Wert von 4–7, gepuffert worden ist. Auch Ethanol kann in einer Konzentration von bis zu 30% zugesetzt werden, um die Aerosolbildung der Zubereitung zu verbessern. Weitere Stabilisatoren können erforderlich sein, um die chemische Stabilität der Zubereitungen zu verbessern, d.h. Antioxidantien, wie Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit oder Tocopherol, oder Metallchelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure.
  • Ein Einzeldosisspray kann aseptisch oder am Schluss sterilisiert hergestellt werden, um ein steriles Endprodukt zu erzeugen. Alternativ können auch Zerstäuber, Inhalationseinrichtungen oder Vernebler, die Mehrfachdosen abgeben, eingesetzt werden.
  • Aromatisierungsmittel, Duftstoffe und Befeuchtungsmittel können gleichfalls zugesetzt werden, um die Akzeptanz der Zubereitung für den Patienten zu verbessern. Mittel zur Erhöhung der Löslichkeit, z.B. Koffein, können zugesetzt werden, um die Löslichkeit des Wirkstoffs zu verbessern.
  • Für die orale und die parenterale Verabreichung an menschliche Patienten beträgt die Tagesdosis der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung gewöhnlich weniger als 500 mg (in Form einer einzigen oder von geteilten Dosen). So können z.B. Tabletten oder Kapseln von Sildenafil weniger als 50 mg der aktiven Verbindung zur einmaligen oder zwei- oder mehrmaligen Verabreichung enthalten, wie es zweckmäßig ist. Der Arzt wird in jedem Fall imstande sein, die tatsächliche Dosis zu bestimmen, die für jeden individuellen Patienten die am besten geeignete ist, und die Dosis wird entsprechend dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten variieren. Die obigen Dosierungsangaben sind daher lediglich beispielhafte Angaben von durchschnittlichen Fällen. Es kann natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind und auch diese liegen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung. Der Fachmann weiß, dass bei der Behandlung von bestimmten Erkrankungszuständen die erfindungsgemäß verwendete Verbindung als Einzeldosis auf einer „wie erforderlich"-Basis (d.h. wie benötigt oder gewünscht) eingenommen werden kann.
  • Im Verlauf von Studien mit Hundemodellen hat sich gezeigt, dass die Lungenblutgefäße gegenüber den Wirkungen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung empfindlicher sind als das Corpus cavernosum. Im Corpus cavernosum des Penis ergab eine kalkulierte intravenöse Dosis von 12 Mikrogramm/kg Sildenafil eine halb-maximale Potenzierung (ED50) des nerveninduzierten Druckanstiegs (vergleiche Carter A J, Ballard S A und Naylor A M, The Journal of Urology, (1988), Band 160, Seiten 242–246). Im Gegensatz dazu ergab eine Dosis von nur 1,5 Mikrogramm/kg eine maximale Reaktion hinsichtlich der Umkehrung einer pulmonalen hypoxämischen Vasokonstriktion (vergleiche die nachstehend aufgeführten Biologischen Studien). Dies ist deswegen überraschend, weil angenommen wird, dass beide Effekte auf dem Wege über die Hemmung von PDE5 vermittelt werden. Demgemäß beträgt eine bevorzugte Dosis der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung zur Behandlung des Lungenhochdrucks bis zu 50 mg, mehr bevorzugt bis zu 20 mg, noch mehr bevorzugt bis zu 10 mg, nochmals mehr bevorzugt 1 bis 10 mg. Die Verabreichung von derart niedrigen Dosen an einen Patienten verringert in signifikanter Weise das Risiko von Nebenwirkungen.
  • Der bevorzugte PDE5-Inhibitor für die orale Verabreichung ist Sildenafil (vorzugsweise Sildenafilcitrat), in Dosen von bis zu 50 mg, mehr bevorzugt von bis zu 20 mg, noch mehr bevorzugt bis zu 10 mg, nochmals mehr bevorzugt 1 bis 10 mg.
  • Das Citratsalz des Sildenafils ist das bevorzugte Salz für die orale Verabreichung, jedoch können auch andere pharmazeutisch akzeptable Salze verwendet werden.
  • Alternativ kann der Wirkstoff auch als mikronisiertes Pulver verabreicht werden. Der Wirkstoff wird so mikronisiert, dass eine Teilchengröße im Bereich von 0,1 bis 5 Mikrometern, vorzugsweise von weniger als 1 Mikrometer, erhalten wird und dann wird der mikronisierte Wirkstoff mit einem geeigneten Lactoseträger vermischt. Das Pulver kann in Hartgelatinekapseln zur Verwendung in Verbindung mit einem herkömmlichen Trockenpulver-Inhalationsgerät eingegeben werden.
  • Die oben beschriebenen Inhalationszubereitungen sollten eine Dosis der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung von bis zu 50 mg, mehr bevorzugt bis zu 20 mg, noch mehr bevorzugt bis zu 10 mg, nochmals mehr bevorzugt von 1 bis 10 mg abgeben. Die exakte Dosis, die verabreicht wird, variiert jedoch entsprechend dem zu behandelnden Patienten, dem Schweregrad der Erkrankung, der Art und Weise der Verabreichung und der Beurteilung des behandelnden Arztes. Daher sind aufgrund der Schwankungen von Patient zu Patient die unten angegebenen Dosen lediglich Richtlinien und der Arzt kann die Dosen der Verbindungen so einstellen, dass eine Behandlung erreicht wird, von der der Arzt annimmt, dass sie für den Patienten angemessen ist. Wenn man das Ausmaß der gewünschten Behandlung in Betracht zieht, dann muss der Arzt eine Vielzahl von Faktoren ausbalancieren, wie das Alter des Patienten und das Vorliegen von weiteren Erkrankungen oder Zuständen (z.B. kardiovaskuläre Erkrankung).
  • Der bevorzugt PDE5-Inhibitor für die Verabreichung durch Inhalation ist Sildenafil, in Dosen von bis zu 50 mg, mehr bevorzugt bis zu 20 mg, noch mehr bevorzugt bis zu 10 mg, nochmals mehr bevorzugt 1 bis 10 mg.
  • Eine bevorzugte Zubereitung für die Verabreichung durch Inhalation umfasst eine wässrige Zubereitung von Sildenafilmesylat zur Verwendung in einem Aerosol-Zerstäuber oder in einem Vernebler, um eine Dosis von weniger als 20 mg Sildenafilmesylat pro Dosis abzugeben.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann auch zusammen mit Prostacyclinen (z.B. Epoprostenol), Sauerstoff, Calciumkanalblockern (z.B. Nifedipin, Diltazem, Amlodipin), Endothelin-Antagonisten (Eta), Iloprost, Adenosin und/oder Stickoxid verabreicht werden.
  • Zusätzlich zu der Behandlung von Erwachsenen gibt es eine weitere Anwendungsmöglichkeit der Erfindung bei der Behandlung von Kleinkindern, die mit congenitaler Herzkrankheit geboren sind. Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann dazu eingesetzt werden, um bei solchen Patienten Lungenhochdruck zu behandeln, so dass die unmittelbare Notwendigkeit für einen chirurgischen Eingriff solange verzögert werden kann, bis der Patient besser dazu im stande ist, dem Trauma des chirurgischen Eingriffs zu widerstehen. Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann auch dazu eingesetzt werden, um Kinder zu behandeln, die ein akutes Atemnotsyndrom oder eine neonatale Hypoxie haben.
  • Alternativ kann die erfindungsgemäß verwendete Verbindung in der Form von Suppositorien oder Pessaren verabreicht werden oder sie kann topisch in Form eines Gels, eines Hydrogels, einer Lotion, einer Lösung, einer Creme, einer Salbe oder eines Pulverstaubs aufgebracht werden. Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann auch dermal oder transdermal verabreicht werden, beispielsweise durch Verwendung eines Pflasters für die Haut. Sie kann auch auf okularem, pulmonalem oder rektalem Weg verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann auch in Kombination mit Cyclodextrin eingesetzt werden. Es ist bekannt, dass Cyclodextrine Einschluss- und Nicht-Einschluss-Komplexe mit Wirkstoffmolekülen bilden. Die Bildung von Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexen kann die Löslichkeit, die Auflösungsgeschwindigkeit, die Bioverfügbarkeit und/oder die Stabilitätseigenschaften von Wirkstoffmolekülen modifizieren. Wirkstoff Cyclodextrin-Komplexe sind im Allgemeinen für die meisten Dosisformen und die meisten Verabreichungswege geeignet. Als eine Alternative zu einer direkten Komplexierung mit dem Wirkstoff kann das Cyclodextrin auch als Hilfsadditiv, z.B. als Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisierungsmittel, eingesetzt werden. Alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine werden am meisten verwendet. Geeignete Beispiele davon werden in der WO-A-91/11172, der WO-A-94/02518 und der WO-A-98/55148 beschrieben.
  • Es wird darauf hingewiesen, dass alle Hinweise auf Behandlungen hierin heilende, palliative und präventive Behandlungen einschließen.
  • Verfahren zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge des Wirkstoffs sind dem Fachmann gut bekannt oder sie können unter Bezugnahme auf Literatur-Präzedenzfälle vom Fachmann ermittelt werden.
  • Nachstehend werden Beispiele für bestimmte Zubereitungen angegeben, um die Erfindung weiter zu erläutern.
  • Beispiel 1
  • Tablettenförmige Zubereitung für die orale Verabreichung
  • Sildenafilcitrat (20 mg) wird mit Cellulose (mikrokristallin), Siliciumdioxid, Stearinsäure (puderförmig) vermengt und das Gemisch wird zu Tabletten verpresst.
  • Beispiel 2 Zubereitungen für die intravenöse Verabreichung
    Figure 00060001
  • Beispiel 3
  • Trockenpulverzubereitung für die Inhalation
  • Eine Trockenpulverzubereitung von Sildenafilcitrat wurde dadurch hergestellt, dass der mikronisierte Wirkstoff (1 g) mit Lactose zur Inhalation, z.B. Pharmatose (Warenzeichen), 325 mesh, (10 g) vermengt wird, um ein homogenes Gemisch zu erhalten. Das Produkt wurde in Hartgelatinekapseln (150 mg) eingefüllt zur Verwendung in einem handelsüblichen Trockenpulver-Inhalationsgerät.
  • Ähnliche Zubereitungen können aus Sildenafilmesylat und der freien Base aus Sildenafil hergestellt werden.
  • Beispiel 4
  • Lösungszubereitungen für die Inhalation
  • Es wurde eine Lösung von Sildenafilmesylat mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
    Sildenafilmesylat 10 g
    Natriumdihydrogenphosphat 0,69 g
    Destilliertes Wasser 90 ml
    Ethanol 10 ml
  • Die Lösung wurde gerührt, um die Bestandteile aufzulösen, und der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 1 M-Natriumhydroxidlösung auf einen Wert von 4,2 eingestellt. Die Lösung wurde durch Filtrieren sterilisiert und aseptisch in braune Zerstäuberflaschen eingefüllt. Diese Lösung kann dann mit herkömmlichen Zerstäubern oder Verneblern verwendet werden, um eine Dosis von 10 mg Wirkstoff abzugeben.
  • Herstellung von (5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on)methansulfonatsalz (Sildenafilmesylat)
  • 5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (Sildenafil, vergleiche EP 0 463 756 , Beispiel 12 hinsichtlich der Herstellung) (100 g, 0,21 mol) wurde in siedendem Aceton (3000 ml) aufgelöst. Methansulfonsäure (14,9 ml, 0,23 mol) wurde zu der heißen Acetonlösung zugegeben. Innerhalb von 10 Sekunden bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und 48 Stunden granuliert. Die Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde (116,0 g, 96,8%), Fp. 272–274°C; Gefunden: C, 48,33; H, 5,99; N, 14,68. Theoretischer Wert für C23H34N6O7S2 C, 48,41; H, 6,00; N, 14,73%; δ (CD3SOCD3) 0,92 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,73 (2H, Heptett), 2,29 (3H, s), 2,77 (2H, t), 2,79 (3H, s), 3,16 (2H, br), 3,3–3,57 (4H, br), 3,8 (2H, br), 4,16 (3H, s), 4,20 (2H, q), 7,4 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,90 (1H, s) und 9,44 (1H, br).
  • Klinische Studie
  • Die Wirksamkeit von Sildenafil bei Lungenhochdruck von menschlichen Patienten wurde in der folgenden Studie gezeigt.
  • Es wurde eine Anzahl von Patienten mit verschiedenen Ursachen von Lungenhochdruck ausgewählt. Die Patienten wurden dann untersucht, um die Werte der Basislinie mit Einschluss der hämodynamischen Parameter (durch Rechts-Katheterisierung des Herzens), des Blutgasprofils (durch eine arterielle Leitung und Pulsoximetrie) zu erhalten. Die Patienten erhielten dann zum Test 40 ppm Stickstoffoxid (NO) durch 5-minütige Inhalation, um die Reversibilität des Lungenhochdrucks zu bestimmen. Die hämodynamischen Parameter wurden innerhalb von 5 Minuten nach NO-Behandlung wiederum bestimmt und dann 5–20 Minuten später nochmals bestimmt. Als die Werte des Lungenarteriendrucks auf die Basislinie (+–5%) zurückgekehrt waren, wurden die hämodynamischen Parameter für die Inhalation erneut bestimmt und die Patienten erhielten eine kontinuierliche Infusion mit Sildenafil in Abständen, um das Plasmaniveau auf Werte von 100, 300 und 500 Nanogramm pro Milliliter einzustellen. Einige wenige Patienten erhielten ein Plazebo anstelle von Sildenafil gemäß einem Doppel-Blindversuch. Die hämodynamischen Parameter wurden während der Infusion hindurch aufgezeichnet.
  • Aus den während der Untersuchung gesammelten Daten wurden die PVR- und SVR-Werte bestimmt. Die Ergebnisse sind in 1 zusammengestellt und sie zeigen eine signifikante Verringerung der PVR-Werte im Falle einer Anzahl von Patienten, was die Verwendbarkeit von Sildenafil für diese Indikation bestätigt. Weiterhin zeigen die Ergebnisse, dass der Effekt von Sildenafil auf die SVR-Werte erheblich niedriger war als der Effekt auf die PVR-Werte.
  • Biologische Studien
  • Die Wirksamkeit von Sildenafil zur Behandlung von Lungenhochdruck bei Hunden wurde durch die folgenden Studien gezeigt. Bei der ersten Studie wurde die Wirksamkeit durch intravenöse Verabreichung untersucht. In der zweiten Studie wurde die Wirksamkeit bei einer Verabreichung durch Inhalation untersucht.
  • Intravenöse Verabreichung
  • Der anästhesierte Hund ist das Modell der Wahl bei der Untersuchung der Effekte von Arzneimitteln aufgrund der Ähnlichkeit zwischen der Hunde- und Menschen-Hämodynamik, und weiterhin zur Gewährleistung der Konsistenz zwischen den pharmakologischen und toxikologischen Arten.
  • Beagle-Hunde jedes Geschlechts wurden mit intravenös verabreichtem Natriumpentobarbiton (Sagatal [Warenzeichen], 30 bis 45 mg/kg) anästhetisiert und die Anästhesie wurde durch Infusion von Sagatal (6 mg/kg/h) in die rechte Oberschenkelvene aufrechterhalten. Die Hunde wurden am Anfang durch den Mund intubiert und dann durch Tracheotomie und sie wurden künstlich unter Verwendung eines Ugo Basille-Hunderespirators beatmet. Erforderlichenfalls wurden die respiratorischen Reflexe durch Verabreichung von Pancuronium (0,2 mg/kg, in Intervallen von 60 bis 90 Minuten) unterdrückt. Die Atmungsgase (eingeatmetes O2 und ausgeatmetes CO2) wurden mittels eines Respirationsgas-Monitors mit der Bezeichnung Normocap 200 (Warenzeichen) (von der Firma Datex Instrumentarium Corp.) überwacht bzw. bestimmt. Die Tiefe der Anästhesie wurde durch sorgfältige Überwachung bzw. Bestimmung des arteriellen Blutdrucks und der Herzgeschwindigkeit bestimmt. In die linke femorale Vene und in die Arterie wurde eine Kanüle für die Verabreichung der Dosis bzw. für die Aufzeichnung des arteriellen Blutdrucks eingesetzt. In die rechte juguläre Vene wurde ein Swan Ganz-Katheter eingesetzt, dessen Spitze mittels Drucküberwachung in einem Zweig der pulmonalen Arterie positioniert wurde. Der pulmonale arterielle Druck (PAP) und der pulmonale arterielle Arbeitsdruck wurden aus diesem Katheter aufgezeichnet. Dieser Katheter war auch mit einem kardialen Index-Computer (Firma Gould Instruments) verbunden und der kardiale Output wurde durch Thermoverdünnung nach der raschen Injektion von 5 ml Kochsalzlösung bei Raumtemperatur bestimmt. Alle Katheter wurden mit heparinisierter Kochsalzlösung gefüllt. Das Blei II ECG wurde mittels 2 Edelstahlnadeln aufgezeichnet, die subkutan in den rechten Arm und das linke Bein eingesetzt worden waren. Alle Transducer und Aufzeichnungselektronen waren mit HSE-Vorverstärkern verbunden. Alle Werte der primären Signale (PAP, arterieller Blutdruck (ABP) und ECG) wurden auf einem Datenaquisitionssystem mit der Bezeichnung Po-ne-mah (Warenzeichen) aufgezeichnet. Aus diesen Signalen wurden die folgenden Parameter erhalten: der systolische, der diastolische und der mittlere Blutdruck, der systolische, der diastolische und der mittlere pulmonale arterielle Druck und der pulmonale kapillare Arbeitsdruck. Die Herzgeschwindigkeit wurde sowohl von den Blutdrucksignalen als auch den ECG-Signalen aufgezeichnet, um die Überprüfung der Analyse-Algorithmen zu verifizieren.
  • Arterielle Blutproben wurden in Intervallen abgenommen, um die Blutgase zu bestimmen, wobei ein Blutgas-Analysegerät mit der Bezeichnung ABL505 (von der Firma Radiometer Ltd.) verwendet wurde. Durch den Versuch hindurch wurde Hartmannsche-Lösung mit geeigneter Geschwindigkeit infundiert, um das Blutsäure/-base-Gleichgewicht und das Blutvolumen aufrecht zu erhalten. Die Kerntemperatur wurde bei ungefähr 38°C mittels einer Harvard-Homeo-Thermodecke aufrechterhalten. Nach der chirurgischen Vorbereitung wurden die Tiere sich ungefähr 30 Minuten lang stabilisieren gelassen.
  • Die hämodynamischen Parameter wurden durch das Datenaquisitionssystem als mittlere Werte von den vollständigen kardialen Zyklen alle 10 Sekunden eingelockt. Die Computerakte, die diese Werte enthält, stellt die Ausgangswerte für die Studie dar. Während der Kontrollperioden hatte der eingeatmete Sauerstoff eine Konzentration von 40%. Eine Hypoxie wurde erzeugt, indem Stickstoff dem Einatmungs-Gasgemisch mit genügender Geschwindigkeit zugesetzt wurde, um den eingeatmeten Sauerstoff auf 10% zu verringern. Die hypoxämischen Bedingungen wurden 15 Minuten lang aufrechterhalten, während zu dieser Zeit Bestimmungen des kardialen Outputs in Intervallen von 5 Minuten erfolgten. Nach dieser hypoxämischen Reizung wurde der Hund auf Kontrollbedingungen 30 Minuten vor der nächsten Reizung zurückgeführt. Drei Basislinienmessungen aller Parameter wurden in Intervallen von 5 Minuten durchgeführt, bevor die Tiere einen hypoxämischen Reiz erhielten. Die Ablesungen dieser Basislinien überprüfen die Stabilität der Zubereitung. Es wurden zwei hypoxämische Reizbehandlungen durchgeführt, bevor irgendeine Verbindung oder ein Träger zugegeben wurde.
  • Die einzelnen intravenösen Dosen von Sildenafil bestanden aus einer 2-minütigen Beladungsinfusion, beginnend 15 Minuten vor einer hypoxämischen Reiz- bzw. Stimulierungsbehandlung, gefolgt von einer Aufrechterhaltungsinfusion, die durch die hypoxämische Reiz- bzw. Stimulierungsbehandlung hindurch und die darauf folgende Normoxie fortgesetzt wurde, bis die nächste Dosis verabreicht wurde. Der Träger wurde mit den gleichen Infusionsgeschwindigkeiten wie für das Sildenafil verwendet verabreicht und die Geschwindigkeit der Infusionen überschritt 2 ml/Minute nicht. Eine Probe von 2 ml arteriellem Blut wurde bei einer Prädosis und kurz vor dem Ende jeder Infusion abgenommen. Das Plasma wurde eingefroren und sein Wirkstoffgehalt wurde analysiert.
  • Die Dosen wurden hergestellt, indem Sildenafil in einem Träger [(Natriumacetatpuffer (0,038 M)] in der erforderlichen Konzentration aufgelöst wurde. Es wurden vier Dosen von 1,5, 4,5, 15 und 45 Mikrogramm/Gewicht des Hundes in Kilogramm verabreicht.
  • Die Ergebnisse sind in 2 zusammengestellt. Diese zeigt den Effekt der PVR- und SVR-Werte gegen die Dosierung. Die Ergebnisse zeigen einen maximalen Effekt auf die PVR-Werte bei der niedrigsten Dosis von 1,5 Mikrogramm/kg. Der Effekt auf die SVP-Werte ist signifikant niedriger als derjenige auf die PVP-Werte.
  • Verabreichung durch Inhalation
  • Diese gesonderte Studie wurde in analoger Art und Weise wie im Falle der intravenösen Verabreichung mit der Ausnahme durchgeführt, dass die Dosen in den Atmungsast eines Respirationskreises unter Verwendung einer Vernebelungsvorrichtung mit der Bezeichnung Pentasonic (Firma deVilbiss) verabreicht wurden. Jede inhalierte Dosis bestand aus einer getimten Vernebelung der Lösung mit einer Respirationsgeschwindigkeit von 15 Atmungen/Minute, beendigt 5 min vor der hypoxämischen Reizung bzw. Stimulierung. Sildenafil und der Träger wurden einem Maximum von vier Hunden pro Gruppe (d.h. insgesamt acht Hunden) verabreicht. Am Ende des ersten Versuches mit dem Träger wurde eine weitere hypoxämische Reizung durchgeführt, gefolgt von einer Verabreichung einer inhalierten Dosis von Sildenafil.
  • Die Dosen wurden dadurch hergestellt, dass Sildenafil in einem Träger [Natriumacetatpuffer (0,038 M)] zu der erforderlichen Konzentration aufgelöst wurde. Es wurden vier Dosen mit 30, 80, 230 und 770 Mikrogramm/Gewicht des Hundes in Kilogramm verabreicht.
  • Die Ergebnisse sind in 3 zusammengestellt. Diese zeigt den Effekt der Dosis gegen die PVR- und die SVR-Werte. Die Ergebnisse zeigen einen maximalen Effekt auf die PVP-Werte bei der niedrigsten Dosis von 30 Mikrogramm/kg.

Claims (9)

  1. Verwendung von Sildenafil zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Lungenhochdruck, ausgewählt aus primärem Lungenhochdruck und sekundärem Lungenhochdruck, wobei der sekundäre Lungenhochdruck sekundär ist zu einer kongestiven Herzinsuffizienz, einer chronischen hypoxämischen Lungenerkrankung, einer entzündlichen oder Kollagen-Gefäßerkrankung, einer angeborenen Herzkrankheit, die mit einem Links-Rechts-Shunt einhergeht, und einer Lungenthromboembolie, wobei der Lungengefäßwiderstand in einem größeren Ausmaß erniedrigt ist als der systemische Gefäßwiderstand.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die wirksame Menge weniger als 50 mg pro Tag beträgt.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die wirksame Menge bis zu 20 mg pro Tag beträgt.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die wirksame Menge bis zu 10 mg pro Tag beträgt.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die wirksame Menge 1 bis 10 mg pro Tag beträgt.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der PDE5-Inhibitor oral verabreicht wird.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der PDE5-Inhibitor Sildenafilcitrat ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der PDE5-Inhibitor inhaliert wird.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der PDE5-Inhibitor Sildenafilmesylat ist.
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