DE60004181T2 - Behandlung der pulmonalen hypertension durch inhalation von benzinden-prostaglandine - Google Patents

Behandlung der pulmonalen hypertension durch inhalation von benzinden-prostaglandine Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist nun bekannt, dass Benzinden-Prostaglandine zur Behandlung einer Vielfalt von Zuständen nützlich sind. Das US-Patent Nr. 5,153,222 beschreibt die Verwendung einer bevorzugten Klasse von Benzinden-Prostaglandinen bei der Behandlung von pulmonaler Hypertonie, einschließlich sowohl primärer als auch sekundärer pulmonaler Hypertonie. Insbesondere erörtert dieses Patent die Verwendung der Verbindung 9-Desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin F1 (auch als UT-15 bekannt).
  • Jedoch legt dieses Patent nicht speziell die Verabreichung derartiger Benzinden-Prostaglandine durch Inhalation oder die überraschenden Vorteile nahe, die aus ihrer Zufuhr durch Inhalation resultieren.
  • Das US-Patent Nr. 4,306,075 beschreibt eine große Gruppe von Carbacyclin-Analoga, einschließlich Benzinden-Prostaglandinen, welche verschiedene pharmakologische Antworten, wie die Inhibierung von Blutplättchen-Aggregation, die Verringerung der Magensekretion und eine Bronchodilatation, erzeugen. Es ist angegeben, dass die Verbindungen eine nützliche Verwendung als antithrombotische Mittel, Antihochdruckmittel, Antiulkusmittel und Antiasthmamittel aufweisen. Das Patent erwähnt die Verabreichung durch Inhalation. Das Patent offenbart speziell die Verbindung UT-15 in Beispiel 33. Jedoch stellt dieses Patent nur beschränkte biologische Daten bereit, die sich auf die Verwendung derartiger Verbindungen beziehen. In Spalte 59, Beispiel 31, offenbart das Patent eine Verbindung, welche derjenigen von Beispiel 33 (UT-15) strukturell ähnlich ist, die aber nicht dieselbe Verbindung ist. Beispiel 31 offenbart (Spalte 59, Zeilen 41–45), daß „die Verbindungen [sic]9-Desoxy-2',9-α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-PGF1, Methylester, die einer Ratte oral mit einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht wurden, den Blutdruck um 44 mmHg erniedrigten. Nach 52 min war der Blutdruck immer noch um 14 mm niedriger."
  • Das ganze Blut wird durch den Lungenkreislauf durch die Lunge gepumpt, um unter anderem den Sauerstoff aufzufüllen, welchen es bei seinem Durchtritt durch den Rest des Körpers über den systemischen Kreislauf abgibt. Der Strom durch beide Kreisläufe ist unter normalen Umständen gleich, aber der Widerstand, der ihm im Lungenkreislauf entgegengesetzt wird, ist normalerweise viel niedriger als derjenige des systemischen Kreislaufs. Wenn der Widerstand des Lungenblutstroms zunimmt, ist der Druck im Kreislauf bei jedem speziellen Strom größer. Dies wird als pulmonale Hypertonie bezeichnet. Im Allgemeinen wird die pulmonale Hypertonie durch die Beobachtungen von Drücken über dem normalen Bereich definiert, der bei der Mehrheit der Menschen vorliegt, die in der gleichen Höhe verweilen und an ähnlichen Aktivitäten teilnehmen.
  • Am häufigsten ist die pulmonale Hypertonie eine Manifestation einer offensichtlichen oder erklärbaren Zunahme des Widerstands, wie die Blockierung des Blutstroms durch Lungenemboli, die Funktionsstörung der Herzventile oder des Herzmuskels bei der Handhabung von Blut nach dessen Durchtritt durch die Lunge, eine Verringerung des Innendurchmessers der Lungengefäße als Reflexantwort auf Hypoventilation und geringe Oxigenisation oder eine Unangeglichenheit von Gefäßkapazität und wesentlichem Blutstrom, wie bei einem Blutnebenschluss bei angeborenen Abnormalitäten oder chirurgischer Entfernung von Lungengewebe. Eine derartige pulmonale Hypertonie wird als sekundäre Hypertonie bezeichnet.
  • Es bleiben einige Fälle von pulmonaler Hypertonie, bei denen die Ursache des erhöhten Widerstands noch unerklärlich ist. Sie werden als primäre pulmonale Hypertonie (PPH) beschrieben und werden durch oder nach Ausschluss der Ursachen von sekundärer pulmonaler Hypertonie diagnostiziert. Trotz der Möglichkeit einer unterschiedlichen Äthiologie besteht die Tendenz, dass Fälle von primärer pulmonaler Hypertonie eine erkennbare Entität umfassen. Etwa 65% sind weiblich, und junge Erwachsene sind am häufigsten betroffen, obwohl sie bei Kindern und Patienten über 50 aufgetreten ist. Die Lebenserwartung vom Zeitpunkt der Diagnose an ist kurz, etwa 3 bis 5 Jahre, obwohl gelegentliche Berichte über eine spontane Remission und eine längere Überlebensdauer im Hinblick auf die Natur des diagnostischen Verfahrens zu erwarten sind. Im Allgemeinen ist jedoch das Voranschreiten über Synkope und Rechtsherz-Versagen unaufhaltsam, und der Tod tritt ziemlich häufig plötzlich ein.
  • Pulmonale Hypertonie bezeichnet einen Zustand, der mit einer Höhung des Pulmonalarteriendrucks (PAP) über normale Niveaus hinaus verbunden ist. Beim Menschen beträgt ein typischer PAP etwa 12– 15 mmHg. Pulmonale Hypertonie ist andererseits manchmal durch PAP-Erhöhungen um mindestens 5 bis 10 mmHg über die normalen Niveaus hinaus gekennzeichnet. PAP-Messungen von soviel wie 50 bis 100 mmHg über normale Niveaus hinaus sind mitgeteilt worden. Wenn der PAP deutlich zunimmt, kann Plasma aus den Kapillargefäßen in das Lungeninterstitium und die Alveolen entweichen. Ein Flüssigkeitsaufbau in der Lunge (Lungenödem) kann das Ergebnis sein, mit einer damit verbundenen Verringerung der Lungenfunktion, die in einigen Fällen tödlich sein kann.
  • Pulmonale Hypertonie kann entweder akut oder chronisch sein. Akute pulmonale Hypertonie ist häufig ein potentiell umkehrbares Phänomen, das allgemein einem Zusammenziehen der glatten Muskulatur der Lungenblutgefäße zugeschrieben werden kann und durch solche Zustände wie Hypoxie (wie bei Höhenkrankheit), Acidose, Entzündung oder eine Lungenembolie ausgelöst werden kann. Die chronische pulmonale Hypertonie ist durch größere strukturelle Änderungen des Lungengefäßsystems gekennzeichnet, welche eine verringerte Querschnittsfläche der Lungenblutgefäße zur Folge haben. Dies kann beispielsweise durch chronische Hypoxie, Thromboembolie oder unbekannte Ursachen (idiopathische oder primäre pulmonale Hypertonie) verursacht werden.
  • Pulmonale Hypertonie ist an mehreren lebensbedrohlichen klinischen Zuständen beteiligt, wie Schocklunge („ARDS") und persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen („PPHN"). Zapol et al., Acute Respiratory Failure, S. 241–273, Marcel Dekker, New York (1985); Peckham, J. Ped. 93: 1005 (1978). PPHN, eine Störung, an der hauptsächlich termingerecht geborene Kleinkinder leiden, ist durch einen erhöhten Lungengefäß-Widerstand, Pulmonalarterien-Hochdruck und einen Rechts-nach-links-Blutnebenschluss durch den offenen Duktus arteriosus Botalli und das offene Foramen ovale des Herzens des Neugeborenen gekennzeichnet. Die Mortalität liegt im Bereich von 12–50%. Fox, Pediatrics 59: 205 (1977); Dworetz, Pediatrics 84: 1 (1989). Pulmonale Hypertonie kann auch einen potentiell tödlichen Herzzustand zum Ergebnis haben, der als „Cor pulmonale" oder Lungenherzerkrankung bekannt ist. Fishman, „Pulmonary Diseases and Disorders", 2. Auflage, McGraw-Hill, New York (1988).
  • Die Behandlung von pulmonaler Hypertonie mittels parenteraler Verabreichung gewisser Prosta glandinendoperoxide, wie Prostacyclin (auch als Flolan bekannt), ist ebenfalls bekannt und ist Gegenstand des US-Patents Nr. 4,883,812. Prostacyclin ist durch Inhalation verabreicht worden und wird verwendet, um pulmonale Hypertonie mittels Inhalation zu behandeln. Anesthesiology, Bd. 82, Nr. 6, S. 1315–1317.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Benzinden-Prostaglandins für die Herstellung eines Medikaments, das zur Verabreichung an einen Säuger, der es benötigt, durch Inhalation zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie angepasst ist. Eine wirksame Menge eines Benzinden-Prostaglandins wird einem Säuger, der es benötigt, durch Inhalation verabreicht.
  • Die Inhalation von Benzinden-Prostaglandinen sorgt für unerwartet überlegene Ergebnisse, verglichen mit der parenteralen Verabreichung von Benzinden-Prostaglandinen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist eine graphische Darstellung des Lungengefäß-Widerstands (cmH2O * min/Liter), der intravenös durch U44069 im Lauf der Zeit (min) induziert wird.
  • Die 2A–2C beschreiben die Wirkungen einer hohen Dosis von UT-15, verabreicht als Aerosol, auf die hämodynamischen Variablen des Schafs. Speziell zeigen die 2A–2C die Wirkungen von aerosolisiertem UT-15, das dem Schaf verabreicht wird, bei dem eine intravenöse Induktion mit U44069 stattgefunden hat, auf den systemischen Arteriendruck (PSA oder PSYS); auf den Pulmonalarteriendruck (PPA); bzw. auf den Lungengefäß-Widerstand (PVR).
  • 3 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem UT-15 und aerosolisiertem UT-15 auf die Herzfrequenz bei Basisniveau-Bedingungen.
  • 4 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem UT-15 und aerosolisiertem UT-15 auf den systemischen Arteriendruck bei Basisniveau-Bedingungen.
  • 5 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem UT-15 und aerosolisiertem UT-15 auf den zentralen Venendruck bei Basisniveau-Bedingungen.
  • 6 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem UT-15 und aerosolisiertem UT-15 auf den Pulmonalarteriendruck bei Basisniveau-Bedingungen.
  • 7 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem UT-15 und aerosolisiertem UT-15 auf den linken Vorhofdruck bei Basisniveau-Bedingungen.
  • 8 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem UT-15 und aerosolisiertem UT-15 auf das Herzzeitvolumen bei Basisniveau-Bedingungen.
  • 9 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem UT-15 und aerosolisiertem UT-15 auf den Lungengefäß-Widerstand bei Basisniveau-Bedingungen.
  • 10 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem UT-15 und aerosolisiertem UT-15 auf die Herzfrequenz während intravenös infundierten UT44069.
  • 11 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem und aerosolisiertem UT-15 auf den zentralen Venendruck während intravenös infundierten U44069.
  • 12 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem und aerosolisiertem UT-15 auf den systemischen Arteriendruck während intravenös infundierten U44069.
  • 13 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem und aerosolisiertem UT-15 auf den Pulmonalarteriendruck während intravenös infundierten U44069.
  • 14 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem und aerosolisiertem UT-15 auf den linken Vorhofdruck während intravenös infundierten U44069.
  • 15 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem und aerosolisiertem UT-15 auf das Herzzeitvolumen während intravenös infundierten U44069.
  • 16 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem und aerosolisiertem UT-15 auf den Lungengefäß-Widerstand während intravenös infundierten U44069.
  • 17 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem und aerosolisiertem UT-15 auf den Lungengefäß-Antriebsdruck (PPA–PLA) während Basisniveau-Bedingungen.
  • 18 ist die Dosis-Antwort-Wirkung von intravenös infundiertem und aerosolisiertem UT-15 auf den Lungengefäß-Antriebsdruck (PPA–PLA) während intravenös infundierten U44069.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Falls nicht anders angegeben, bedeuten alle Bezugnahmen auf „ein" oder „eine" mindestens ein bzw. eine.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Medikament für die Zufuhr eines Benzinden-Prostaglandins oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters desselben an einen Säuger, der es benötigt, durch Inhalation bereit.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Benzinden-Prostaglandinen für die Zufuhr durch Inhalation gemäß der vorliegenden Erfindung ist wie folgt:
    Figure 00040001
    worin a eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; X und Y, die gleich oder verschieden sein können, aus -O- und -CH2- ausgewählt sind; R für -(CH2)5-R1 steht, worin R1 Wasserstoff oder Methyl ist, oder R Cyclohexyl ist oder R für -CH(CH3)CH2C=CCH3 steht; und die gepunktete Linie eine fakultative Doppelbindung darstellt; oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Säurederivat derselben.
  • Das bevorzugteste Benzinden-Prostaglandin ist UT-15, bei dem es sich um 9-Desoxy-2',9-alphamethano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin F1 handelt. „Inhalations"-Zufuhr im Zusammenhang mit dieser Erfindung bezeichnet die Zufuhr des aktiven Bestandteils oder der Kombination von aktiven Bestandteilen durch einen Atmungstrakt, wobei der Säuger, der den oder die aktiven Bestandteile) benötigt, den oder die aktiven Bestandteile) durch die Luftwege des Säugers, wie die Nase oder den Mund, inhaliert.
  • Aktive Bestandteile, die zur Zufuhr durch Inhalation gemäß der vorliegenden Erfindung aerosolisiert, zerstäubt und/oder vernebelt werden, schließen flüssige Formulierungen ein, die ein Benzinden-Prostaglandin, wie UT-15, allein oder in Kombination mit anderen nachstehend beschriebenen Bestandteilen umfassen. UT-15 kann als freie Säure oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters oder anderen Säurederivats verwendet werden. Zusätzlich können Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, die UT-15 umfassen, verwendet werden, einschließlich PEG-ylierter Formen und/oder Protein-konjugierter Formen von UT-15.
  • Der Ausdruck „Säurederivat" wird hierin verwendet, um C1-4-Alkylester und Amide zu beschreiben, einschließlich Amiden, in denen der Stickstoff gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert ist.
  • Die Erfindung schließt auch Biovorstufen oder „Prodrugs" von UT-15 ein, d. h. Verbindungen, die in vivo in UT-15 oder dessen pharmazeutisch aktive Derivate umgewandelt werden.
  • Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung betreffen die Verwendung von UT-15 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Säurederivats desselben bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von peripherer Gefäßkrankheit.
  • Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf physiologisch nicht annehmbare Salze von UT-15, die bei der Herstellung der pharmakologisch aktiven Verbindungen der Erfindung verwendet werden können. Die physiologisch annehmbaren Salze von UT-15 schließen Salze ein, die von Basen abgeleitet sind.
  • Basensalze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie diejenigen von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie diejenigen von Calcium und Magnesium, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin.
  • Quaternäre Ammoniumsalze können beispielsweise durch Umsetzung mit Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromid und -iodid, mit Dialkylsulfaten, mit langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid, und mit Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromid, gebildet werden.
  • Gegebenenfalls können ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger oder Hilfsstoffe in die zu aerolisierende, zerstäubende oder vernebelnde Formulierung gemäß der Erfindung eingeschlossen werden.
  • Eine bevorzugte Lösung zur Verabreichung durch Inhalation mit einem Vernebler schließt eine sterile Lösung von UT-15 ein, die UT-15, Natriumcitrat, Citronensäure, Natriumhydroxid, Natriumchlorid und meta-Cresol umfasst. Eine bevorzugtere Lösung wird hergestellt, indem man 0,125 Gramm UT-15, 1,25 Gramm wässriges Natriumcitrat, 0,125 Gramm wasserfreie Citronensäure, 0,05 Gramm Natriumhydroxid und etwa 250 ml Wasser zur Injektion mischt.
  • Bevorzugt wird ein Vernebler, ein Inhalator, ein Zerstäuber oder ein Aerosolisierer verwendet, der aus einer Lösung oder Flüssigkeit, welche den oder die aktiven Bestandteile) enthält, Tröpfchen bildet. Die Tröpfchen weisen bevorzugt einen Durchmesser von weniger als 10 Mikrometer auf. Ein bevorzugter Vernebler ist das AM-601 MEDICATOR AEROSOL DELIVERY SYSTEMTM (ein Vernebler, der von Healthline Medical, Baldwin Park, CA, hergestellt wird).
  • Alternativ können feste Formulierungen, gewöhnlich in Form eines Pulvers, gemäß der vorliegenden Erfindung inhaliert werden. In derartigen Fällen weisen die Teilchen bevorzugt einen Durchmesser von weniger als 10 Mikrometer und bevorzugter weniger als 5 Mikrometer auf.
  • Diese Erfindung betrifft weiter die Zufuhr eines Benzidin-Prostaglandins und/oder seiner Salze oder Ester durch Inhalation für Anwendungen, bei denen eine Inhalationszufuhr für die Behandlung des speziellen Zustands geeignet ist. Es wurde gezeigt, dass Benzinden-Prostaglandine, einschließlich UT-15 und seiner Salze oder Ester, für mehrere Anwendungen nützlich sind. Beispielsweise wurde gezeigt, dass UT-15 eine potente Antiaggregationswirkung auf Blutplättchen zeigt und demgemäß eine spezielle Nützlichkeit als antithrombotisches Mittel bei Säugern aufweist. Weitere bekannte Verwendungen von UT-15 schließen die Behandlung von peripherer Gefäßkrankheit ein (abgedeckt in der mitanhängigen Anmeldung Serial No. 09/190,450, nun US-Patent Nr. 6,054,486). Im Fall der Behandlung von peripherer Gefäßkrankheit durch Inhalation eines Benzinden-Prostaglandins der vorliegenden Erfindung sollte die Dosierung für die Inhalation unter Berücksichtigung der Tatsache, dass ein Teil des aktiven Bestandteils ausgeatmet und nicht in den Blutstrom aufgenommen wird, ausreichend sein, um eine Menge zuzuführen, die einer täglichen Infusionsdosis im Bereich von 25 μg bis 250 mg; typisch von 0,5 μg bis 2,5 mg, vorzugsweise von 7 μg bis 285 μg pro Tag pro kg Körpergewicht äquivalent ist. Beispielsweise kann eine intravenöse Dosis im Bereich von 0,5 μg bis 1,5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zweckmäßig als eine Infusion von 0,5 ng bis 1,0 μg pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosis beträgt 10 ng/kg/min.
  • Gemäß der Verwendung der vorliegenden Erfindung wird ein Benzinden-Prostaglandin einem Patienten, der es benötigt, in einer „therapeutisch wirksamen Menge" durch Inhalation zugeführt. Eine „therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet diejenige Menge, die therapeutische Auswirkungen auf den Zustand aufweist, der behandelt oder verhütet werden soll. Beispielsweise bezieht sich eine „antihypertensiv wirksame Menge" auf diejenige Menge, bei der die Auswirkungen von pulmonaler Hypertonie und insbesondere des Pulmonalarteriendrucks (PAP) in Richtung auf ein normales Niveau relativ zu hypertensiven Niveaus verringert werden oder bei normalen Niveaus aufrechterhalten werden. Die genaue Menge, von der man annimmt, dass sei für einen speziellen therapeutischen Zweck wirksam ist, hängt natürlich von den speziellen Umständen des behandelten Patienten und der Größe der Wirkung ab, die vom Arzt des Patienten gewünscht wird. Eine Titration bis zur Wirkung kann verwendet werden, um die geeignete Dosierung zu bestimmen.
  • Derartige Formulierungen, sowohl für die veterinärmedizinische als auch für die humanmedizinische Verwendung, der vorliegenden Erfindung umfassen den aktiven Bestandteil, ein Benzinden-Prostaglandin oder ein Salz oder einen Ester desselben, zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch annehmbaren Trägern für dasselbe und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen. Der oder die Träger müssen in dem Sinn „annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger derselben nicht schädlich sind.
  • Weiter können die Formulierungen zweckmäßig in Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch irgendeines der Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind. Alle Verfahren schließen den Schritt ein, dass man den aktiven Bestandteil mit dem Träger vereinigt, der aus einem oder mehreren pharmakologisch annehmbaren Hilfsbestandteilen zusammengesetzt ist.
  • Die Erfindung stellt weiter Mittel zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie durch Inhalation eines Benzinden-Prostaglandins bereit. „Pulmonale Hypertonie" bezeichnet sowohl akute als auch chronische Hypertonie einschließlich primärer pulmonaler Hypertonie und sekundärer pulmonaler Hypertonie, und ist mit einem erhöhten Pulmonalarteriendruck über normale Niveaus hinaus verbunden.
  • Die Wirksamkeit von Benzinden-Prostaglandinen, wie UT-15, zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie kann durch die Bestimmung der mit der pulmonalen Hypertonie verbundenen Hämodynamik abgeschätzt werden. Insbesondere sind die Messungen von Pulmonalarteriendruck (PPA), linkem Vorhofdruck (PLA), zentralem Venendruck (PCV), systemischem Arteriendruck (PSYS), der Herzfrequenz (HR) und des Herzzeitvolumens (CO) bei der Bestimmung der Wirkungen von Benzinden-Prostaglandinen, die durch Inhalation oder parenteral zugeführt werden, nützlich.
  • Obwohl der Pulmonalarteriendruck direkt gemessen werden kann und häufig verwendet wird, um den Pulmonalarterien-Hochdruck quantitativ zu messen, kann der PPA durch drei andere Variablen beeinflusst werden: CO, PLA und PVR, wie durch Gleichung 1 angezeigt: PPA = (CO * PVR) + PLA (1)
  • Wie aus Gleichung 1 ersichtlich ist, kann der PPA durch Erhöhung des PLA (z. B. Linksherz-Insuffizienz, Mitralklappen-Stenose, Mitralklappen-Insuffizienz), Erhöhung des CO (z. B. niedriger Hämotokrit, periphere Vasodilatation, Links-nach-rechts-Shunt usw.) und durch Erhöhung des PVR (verringerte Lungengefäßoberfläche, verringerte Lungengefäßradien, Lungengefäßblockierungen usw.) erhöht sein
  • Andererseits kann der PVR nicht direkt gemessen werden und muss durch die folgende Gleichung 2 berechnet werden: PVR = (PPA – PLA)/CO (2)
  • Der PVR ist ein besserer Index für Pulmonalarterien-Hochdruck (PAH), da die therapeutischen Maßnahmen, die verwendet werden, um einen PAH zu behandeln, am besten sind, wenn sie nur den PVR beeinflussen und wenig oder keine Auswirkung auf das CO und den PLA aufweisen.
  • Die Herzfrequenz wurde bestimmt, indem man die Zeit (Sekunden) maß, die erforderlich war, damit 25 Herzschläge stattfinden (t25), wie durch die Pulsationen am Blutstrommesser angezeigt. Die Schläge pro Minute (BPM) wurden durch die folgende Gleichung berechnet: BPM = (25 Schläge/t25) * 60 Sekunden
  • Jeder Druck kann durch im Handel erhältliche Wandler überwacht werden, wie der Modell 1290A HEWLETT PACKARDTM-Wandler (Andover, MA), der an VALIDYNE CD19A Carrier Dmod. Amplifiers (Northridge, CA) angeschlossen ist. Das Herzzeitvolumen kann durch ein Transonic Systems T101 Ultrasonic Bloodflow Meter (Ithaca, NY) gemessen werden. Die Druck- und Blutstromsignale können auf einem ASTROMED MT-9500 Stripchart Recorder (West Warwick, R1) aufgezeichnet werden und digital mit einem Personal Computer unter Verwendung von Easy Data Acquisition Software (Nashville, TN) aufgezeichnet werden.
  • Es wurde entdeckt, dass aerosolisiertes UT-15 sowohl eine größere Potenz als auch eine größere Wirksamkeit mit Bezug auf die Abschwächung von chemisch induzierter pulmonaler Hypertonie aufweist, wie diese durch eine Erhöhung des Lungengefäß-Widerstands angezeigt wird. Weiter weist aerosolisiertes UT-15 eine größere Potenz im Vergleich zu intravaskulär verabreichtem UT-15 auf, da die tatsächliche Menge an UT-15, die über eine Aerosolisierungszufuhr zugeführt wird, nur ein Bruchteil (10– 50%) der Dosis ist, die intravaskulär zugeführt wird. Obwohl der Mechanismus oder die Mechanismen, die für die größere Potenz und Wirksamkeit von aerosolisiertem UT-15 sorgen, unbekannt sind, kann vermutet werden, dass eine niedrige „First-pass"-Aufnahme über die intravenöse Infusion von UT-15 zumindest teilweise verantwortlich sein könnte. Eine niedrige First-pass-Aufnahme würde demgemäß gestatten, dass der Hauptteil des Arzneistoffs dem peripheren Kreislauf (einschließlich des Koronarkreislaufs) zur Verfügung gestellt würde, was die Herzfrequenz und das Herzzeitvolumen erhöhen würde.
  • Aerosolisiertes UT-15 hat bei pulmonaler vaskulärer Hypertonie durch chemische Induktion keine ersichtlichen peripheren Auswirkungen, wie auf die Herzfrequenz oder das Herzzeitvolumen, verglichen mit intravaskulärem UT-15. Dies ist insbesondere für diejenigen Patienten von Vorteil, die vor einem Rechtsherzversagen stehen und bei denen eine periphere Vasodilatation die Anforderung an das Rechtsherz verschlimmern würde. Wenn andererseits das Herzzeitvolumen aufgrund von Rechtsherzversagen beeinträchtigt ist, dann würde aerosolisiertes Prostaglandin den PVR verringern und könnte das Herzzeitvolumen zunehmen lassen, während eine Erniedrigung der Belastung des Rechtsherzes ermöglicht würde.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sollten auf keine Weise als Beschränkung desselben angesehen werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Tiermodell
  • Es wurden Inhalationslösungen hergestellt, indem man 1,25 g Natriumcitrat (wässrig), 0,125 g Citronensäure (wasserfrei), 0,05 g Natriumhydroxid (NF/BP), 0,125 g UT-15 und etwa 250 ml Wasser zur Injektion gemäß den folgenden Schritten vereinigte.
    • 1. Abmessen von etwa 210 ml Wasser in ein steriles siliconisiertes Becherglas mit einem magnetischen Rührstab.
    • 2. Zugabe von Natriumcitrat. Mischen bis zur Lösung.
    • 3. Zugabe von Citronensäure zur Lösung des Schritts 2. Mischen bis zur Lösung.
    • 4. Abmessen von 12,5 ml Wasser in ein steriles Kunststoffrohr. Zugabe von Natriumhydroxid. Mischen bis zur Lösung.
    • 5. Zugabe von UT-15 zur Lösung von Schritt 4. Mischen von Hand bis zur Lösung. 6. Zugabe der Lösung von Schritt 5 zur Lösung von Schritt 3 und Mischen.
    • 7. Der pH wurde unter Verwendung von Salzsäure und/oder Natriumhydroxid-Lösung auf einen Wert von 7,3 eingestellt.
    • 8. Die fertige Lösung wurde unter Verwendung eines sterilen Mikrofilters in ein anderes steriles Becherglas filtriert, dann wurden Aliquoten von 5 ml Lösung in sterile, mit Stopfen versehene Blutteströhrchen übertührt.
    • 9. Die Lösungen wurden in Doppelbehälter gegeben und in einen Gefrierschrank bei –4°C gegeben.
    • 10. Placebo-Lösungen wurden wie oben beschrieben hergestellt, außer dass kein UT-15 zugesetzt wurde und die Mengen so eingestellt wurden, dass lediglich 50 ml hergestellt wurden.
  • Arbeitslösungen wurden hergestellt, indem man sterile Kochsalzlösungen zusetzte, um die UT-15-Vorratslösung oder Placebo zu der gewünschten Menge zu verdünnen (abhängig von der gewünschten Dosis, dem Gewicht der Schafe und der Dauer der Aerosolisierung). Diese Lösung wurde dann in Volumina, die 5 ml nicht überschritten, in den Vernebler gegeben, bis die gesamte Menge verbraucht war.
  • Für ein Schaf mit 35 kg waren bei einer UT-15-Dosis von 250 mg pro kg pro Minute über 30 Minuten die verwendeten Berechnungen: 250 × 35 × 30 = 262 500 ng UT-15 oder 262,5 Mikrogramm UT-15. Die Vernebelungsrate betrug 0,28 ml pro Minute, demgemäß wurden 8,4 ml Lösung benötigt, die 262,5 Mikrogramm UT-15 enthielten. Jedoch wird eine Menge an Lösung für das „Leer"-Volumen (Volumen, das immer im Vernebler zurückblieb) benötigt. Demgemäß wurde ein Volumen von 9 ml hergestellt, das insgesamt 281,25 Mikrogramm UT-15 (oder 0,5625 ml der Vorratslösung) enthielt.
  • 0,5625 ml UT-15 wurden abgemessen und zu 8,4375 ml steriler Kochsalzlösung gegeben. Dies wurde über genau 30 Minuten vernebelt.
  • Schafe wurden für diese Experimente aus einer Anzahl von Gründen als Tiermodell der Wahl verwendet. Der erste ist die sanftmütige Natur von Schafen. Sie stehen ruhig in metabolischen Käfigen, ohne dass Beruhigungsmittel verwendet werden müssen, welche das Potential aufweisen, die experimentellen Ergebnisse zu komplizieren. Zweitens sind Schafe groß genug, um eine direkte Messung von CO, PPA, PLA, PCV und PSYS zu ermöglichen. Schafe sind auch groß genug, um eine direkte Aerosolisierung von Substanzen in die Lunge über Tracheostomie zu ermöglichen, wodurch ein Verschlucken der Arzneistoffe verhütet wird und demgemäß eine mögliche zweite Weise der Verabreichung von UT-15 ausgeschaltet wird. Drittens können Schafe eine große Menge an Instrumenten mit wenig oder keinem Unbehagen tolerieren. Viertens sind Schafe seit mehreren Jahren als Tiermodell für pulmonale arterielle Hypotonie verwendet worden, und demgemäß gibt es eine große Menge an historischen Daten, mit denen die Ergebnisse verglichen werden können.
  • Das Mittel, das gewählt wurde, um pulmonale arterielle Hypotonie zu induzieren, war ein PGH2-Analogon, U44069 (9,11-Didesoxy-9α,11α-epoxymethanoprostaglandin F2α). Die Gründe zur Verwendung von 044069 sind, dass es ein sehr potenter pulmonaler Vasokonstriktor ist, seine Eigenschaften dem endogen gebildeten Thromboxan A2 sehr ähnlich sind und dass es titriert werden kann, um den gewünschten Grad an pulmonaler Vasokonstriktion zu induzieren. U44069 wurde unmittelbar vor der Verwendung mit steriler normaler Kochsalzlösung gemischt und wurde durch Umwicklung der Lösung mit Aluminiumfolie vor Licht geschützt. Die Konzentration von U44069 wurde so eingestellt, dass eine minimale Strömungs-Geschwindigkeit von 0,8 ml pro min in die Schafe infundiert wurde. Dies wurde vorgenommen, da konzentrierteres 044069 mit sehr langsamen Geschwindigkeiten infundiert werden müsste und häufig aufgrund der Infusionseigenschaften von Rollenpumpen häufig „Pulse" von U44069 verursacht. Die U44069-Pulse verursachen Vasokonstriktions-„Spitzen" und würden demgemäß ein Nicht-Fließgleichgewicht induzieren.
  • Chirurgische Verfahren
  • Man ließ sechs einjährige Schafe (3 männliche, 3 weibliche; 21–37 kg) 18 – 24 Stunden fasten und anästhesierte sie anfänglich mit einem kurz wirkenden Barbiturat (Thiopental), um die Intubation der Schafe zu ermöglichen. Dann wurde für die chirurgischen Verfahren Halothangas-Anästhesie (1,5– 2,5%) verwendet. Über eine linke Brustkorböffnung wurde eine Transonic-Blutstromsonde um die pulmonale Hauptarterie angeordnet, Silicongummi-Katheder wurden in der pulmonalen Hauptarterie und dem linken Vorhof angeordnet. Nach etwa 7 Tagen wurden die Schafe wieder anästhesiert, und eine Kanüle wurde in die linke Halsschlagader eingeführt, ein Cordis Introducer Sheath wurde in die linke Jugularvene eingeführt, und es wurde eine Tracheotomie vorgenommen. Man ließ die Schafe sich vor den Experimenten weitere 3–5 Tage erholen. Diese Schafe wurden verwendet, um die Messung des Pulmonalarteriendrucks (PPA), des linken Vorhofdrucks (PLA), des zentralen Venendrucks (PCV), des systemischen Arteriendrucks (PSYS), der Herzfrequenz (HR) und des Herzzeitvolumens (CO) zu ermöglichen, nachdem über mindestens 30 Minuten Grundlinien-Messungen vorgenommen worden waren.
  • Beispiel 2
  • AUSWIRKUNGEN EINER LÄNGEREN INTRAVENÖSEN 044069-INFUSION AUF DEN LUNGEN-GEFÄSS-WIDERSTAND
  • Bei vier Schafen wurde die Fähigkeit von 044069 bestimmt, eine Fließgleichgewichts-Zunahme des PVR aufrechtzuerhalten. Nach 30 Minuten Grundlinie wurde 044069 mit einer Geschwindigkeit von 1 μg pro kg Körpergewicht pro Minute über 180 Minuten infundiert. Wie aus 1 ersichtlich ist, ist die Erhöhung des PVR, die durch intravenös infundiertes 044069 induziert wird, über 3 Stunden sehr stabil. (In den Figuren sind alle Daten als Mittelwert ± SEM angegeben. „*" zeigt signifikant verschieden von der entsprechenden intravenösen UT-15-Infusions-Zufuhrgeschwindigkeit an. „#" zeigt signifikant verschieden vom entsprechenden Grundlinien-Wert an. „&" zeigt signifikant verschieden vom entsprechenden U44069-Wert an.) Die statistische Analyse wurde ebenfalls unter Verwendung von mehreren gepaarten t-Tests getestet, die nicht so rigoros sind wie der Einweg-ANOVA/Dunnett's-Test. Insbesondere veranschaulicht 1, dass intravenös infundiertes 044069 verursacht, dass der PVR eine Fließgleichgewichts-Erhöhung innerhalb von 30 Minuten erreicht und dass die Fließgleichgewichts-Erhöhung über mindestens 180 Minuten andauert. 044069 verursachte im Verlauf des 180-minütigen Infusionszeitraums signifikante Änderungen anderer Variablen (Daten nicht gezeigt) relativ zu deren Gundlinien-Werten: PPA nahm zu, HR nahm ab, CO nahm ab. PSYS nahm über die Grundlinien-Werte hinaus zu, jedoch waren die Unterschiede nicht statistisch unterschiedlich, außer bei 120, 150 und 180 Minuten während der U44069-Infusion. PCV nahm während der U44069-Infusion ebenfalls zu, jedoch waren die Zunahmen nur bei 30 und 60 Minuten signifikant. PLA änderte sich zu keinem der untersuchten Zeitpunkte signifikant.
  • Da alle U44069-Zeitwerte von der Grundlinie verschieden waren, jedoch keiner von einem anderen verschieden war, wie durch die gepaarten t-Tests bestimmt, ist dies ein starkes Argument dafür, dass zu keinem Zeitpunkt während der U44069-Infusion Unterschiede vorlagen. Diese Date weisen darauf hin, dass jegliche Änderungen des PVR durch UT-15 auf den Wirkungen von UT-15 beruhen und nicht durch Nachlassen der Vasokonstriktor-Antwort kompliziert werden.
  • Beispiel III
  • AUSWIRKUNGEN VON AEROSOLISIERTEM UT-15, DAS MIT HOHEN DOSEN VERABREICHT WIRD, AUF DIE GRUNDLINIEN-HÄMODYNAMIK
  • Die Grundlinien-Messungen bestanden aus einer 30-minütigen Überwachung währen der Vehikel/-Kochsalz-Aerosolisierung (0,28 ml/min). Nach den Grundlinien-Messungen wurde die Vehikel/Kochsalz-Lösung in dem Aerosol-Zufuhrsystem durch die Vorrats-UT-15-Lösung (500 ng/ml) ersetzt, und diese wurde über 90 Minuten mit 0,28 ml/min aerosolisiert.
  • 2 stellt die einzigen statistisch geänderten Variablen dar, die nach 90 Minuten aerosolisiertem UT-15 mit hoher Dosis (3800–5700 ng pro kg pro min) beobachtet wurden. PSYS nahm um 7,5% ab, PPA nahm um etwa 18% ab, und PVR nahm um etwa 19% ab, jeweils relativ zu ihren entsprechenden Grundlinien-Werten.
  • Diese Daten sind wichtig, indem sie anzeigen, dass, anders als intravenös infundiertes UT-15, aerosolisiertes UT-15 in hohen Dosen ohne signifikante Nicht-Lungen-Auswirkungen, d. h. Herzfrequenz, Herzzeitvolumen, verabreicht werden kann. Die Aerosolzufuhr von UT-15 bei diesen Experimenten ist ungefähr das 15–27-fache derjenigen der wirksamen minimalen getesteten Dosis von 250 ng pro kg pro Minute, die in 16 gezeigt ist.
  • Beispiel IV
  • KONTROLL-DOSIS-ANTWORT-AUSWIRKUNGEN VON INTRAVENÖSEM UT-15 UND AEROSOLI-SIERTEM UT-15 AUF DIE GRUNDLINIEN-HÄMODYNAMIK
  • Zwei getrennte Experimente wurden durchgeführt, um die Dosis-Antwort-Auswirkungen von intravenös infundiertem UT-15 auf die Grundlinien-Hämodynamik und von aerosolisiertem UT-15 auf die Grundlinien-Hämodynamik zu bestimmen. Bei dem experimentellen Infusionsprotokoll wurde, nachdem eine 30-minütige Grundlinie aufgestellt worden war, UT-15 intravenös mit 3 Geschwindigkeiten (250, 500 und 1000 ng pro kg pro min) infundiert. Bei drei Schafen dauerten die Infusionsgeschwindigkeiten jeweils 30 Minuten an, und bei den anderen drei Schafen betrugen die Infusionen jeweils 60 Minuten.
  • Das aerosolisierte UT-15-Protokoll beinhaltete die Aufstellung einer 30 Minuten-Grundlinie, dann die Verabreichung von aerosolisiertem UT-15 über eine Tracheostomie mit Geschwindigkeiten von 250, 500 und 1000 Mikrogramm pro kg pro Körpergewicht pro min und mit einer Aerosolisierungs-Geschwindigkeit von 0,28 ml/min. Wiederum wurden drei Schafe 30 Minuten aerosolisiert, und die anderen drei Schafe wurden 60 Minuten aerosolisiert.
  • Es wurden zwischen der 30-minütigen und 60-minütigen UT-15-Zufuhr bei jeder der drei Verabreichungs-Geschwindigkeiten keine Unterschiede gefunden. 3 zeigt die Dosis-Antwort von intravenös infundiertem und aerosolisiertem UT-15 auf die Herzfrequenz. Die Herzfrequenz nahm während der intravenösen Verabreichung von UT-15 mit 250, 500 und 1000 ng pro kg pro min signifikant zu. Aerosolisiertes UT-15 wies keine Auswirkung auf die Herzfrequenz auf. Es gab einen signifikanten Unterschied zwischen aerosolisiertem und intravenös infundiertem UT-15 bei jeder der 3 Verabreichungs-Geschwindigkeiten.
  • 4 zeigt, dass sowohl aerosolisiertes als auch intravenöses UT-15 bei jeder der verwendeten Verabreichungs-Geschwindigkeiten keine signifikante Auswirkung auf PSYS aufwiesen.
  • Die Auswirkungen von UT-15 auf PCV sind in 5 dargestellt. Es gab bei keiner Dosis relativ zu ihrem Grundlinienwert noch zwischen intravenös und als Aerosol verabreichtem UT-15 bei jeder jeweiligen Dosis einen statistischen Unterschied. Die gleichen Auswirkungen wurden auch bei PPA beobachtete, wie durch 6 angezeigt, obwohl es einen allgemeinen Trend gab, das PPA abnahm, als UT-15 aerosolisiert wurde.
  • Während weder intravenöses noch aerosolisiertes UT-15 verursachten, dass PLA signifikant von ihren jeweiligen Grundlinien abwichen (obwohl die Mittelwerte während der Aerosolzufuhr zunahmen und bei der intravenösen Zufuhr abnahmen), gab es interessanterweise signifikante Unterschiede zwischen aerosolisiertem und intravenös verabreichtem UT-15 bei jeder der Zufuhrgeschwindigkeiten. Siehe 7.
  • 8 stellt die Auswirkungen auf CO dar: Es wurden bei keiner Zufuhrgeschwindigkeit signifikante Änderungen relativ zu den jeweiligen Grundlinien-Werten beobachtet, noch gab es irgendwelche signifikanten Änderungen, die zwischen den zwei Arten der Arzneistoftzufuhr beobachtet wurden.
  • 9 stellt die Gesamtauswirkung von aerosolisiertem und intravenös infundiertem UT-15 auf den Lungenkreislauf, PVR, dar. Intravenöses UT-15 wies keine signifikante Auswirkung auf PVR auf, wohingegen aerosolisiertes UT-15 eine signifikante Abnahme bei allen drei Zufuhrgeschwindigkeiten verursachte.
  • Die Abnahme von PVR bei aerosolisiertem UT-15 mit 250, 500 und 1000 ng pro kg pro min ist der geringen Zunahme von PLA und der geringen Abnahme von PPA zuschreibbar. Während keine dieser Variablen von den Grundlinien-Werten signifikant verschieden war, waren die Kombinationen (d. h. PPA minus PLA, verwendet in Gleichung 2) signifikant, wie in 17 dargestellt. Intravaskulär infundiertes UT-15 wies keine Auswirkung auf PVR auf, wies jedoch signifikante Auswirkungen auf die Herzfrequenzen auf. Die statistische Analyse dieser Daten wurde unter Verwendung von rigorosen Zweiwege-ANOVAund Student-Newman-Keuls-Tests vorgenommen, demgemäß können alle statistischen Unterschiede mit Vertrauen akzeptiert werden.
  • Beispiel V
  • EINGESCHRÄNKTE DOSIS-ANTWORT VON INTRAVENÖSEM UND AEROSOLISIERTEM UT-15
  • Es wurden zwei getrennte Experimente durchgeführt, um die Dosis-Antwort-Auswirkungen von intravenös infundiertem UT-15 und aerosolisiertem UT-15 während U44069-induzierter pulmonaler Hypertonie zu bestimmen. Nachdem eine 30 Minuten-Grundlinie aufgestellt war, wurde U44069 intravenös mit einer Geschwindigkeit von 1 ng pro kg pro min infundiert. Bei der intravenösen Verabreichung von UT-15 und nachdem man die Schafe ein Fließgleichgewicht über 30–60 Minuten erreichen lassen hat, war eine Dosis-Antwort auf intravenöses UT-15 derjenigen ähnlich, die in Beispiel IV angegeben ist. Bei der aerosolisierten Verabreichung von UT-15 und nachdem man die Schafe 30–60 Minuten lang ein Fließgleichgewicht erreichen lassen hat, war eine Dosis-Antwort auf aerosolisiertes UT-15 derjenigen ähnlich, die in Beispiel IV angeführt ist. Bei jedem experimentellen Protokoll wurde UT-15 drei Schafen über 30 Minuten und den anderen drei Schafen über 60 Minuten verabreicht.
  • Es wurden bei jeder der drei Verabreichungs-Geschwindigkeiten keine Unterschiede zwischen der 30-minütigen und 60-minütigen UT-15-Zufuhr gefunden. Die Auswirkungen von U44069 und die anschießenden Dosis-Antwort-Auswirkungen von UT-15 während der U44069-Infusion auf die Herzfrequenz sind in 10 gezeigt. Intravenöses UT-15 verursachte, dass die Herzfrequenz über die Werte während U44069-Bedingungen zunahm, während aerosolisiertes UT-15 keine Auswirkung auf die Herzfrequenz aufwies. Insbesondere war bei intravenösem UT-15 die Herzfrequenz relativ zu der Grundlinie nur bei einer Zufuhrgeschwindigkeit von 1000 ng pro kg pro min signifikant verschieden, während sie bei der intravenösen Zufuhr von UT-15 sowohl bei 500 als auch bei 1000 ng pro kg pro min von den U44069-Werten statistisch verschieden war. Die Aerosol-Zufuhrgeschwindigkeiten mit sowohl 500 als auch 1000 ng pro kg pro min waren von ihren entsprechenden intravenösen Infusions-Zufuhrgeschwindigkeiten verschieden.
  • Die Daten für den zentralen Venendruck sind in 11 gezeigt. Es wurden bei intravenösem UT-15 einige Unterschiede beim zentralen Venendruck bemerkt, indem bei den Zufuhrgeschwindigkeiten mit 500 und 1000 ng pro kg pro min die Werte von den U44069-Werten verschieden waren. Nur der Aerosolwert mit 500 ng pro kg pro min waren von dem entsprechenden intravenösen UT-15-Infusionswert verschieden.
  • Es traten keine statistischen Unterschiede bei dem systemischen Arteriendruck bei dieser Reihe von Experimenten auf (12). Die Pulmonalarteriendruck-Antworten sind in 13 veranschaulicht. U44069 erhöhte PPA relativ zur Grundlinie und zu allen 3 Zufuhrgeschwindigkeiten signifikant und signifikant mehr bei aerosolisiertem UT-15 bei allen Arzneistoff-Zufuhrgeschwindigkeiten relativ zur intravenösen Zufuhr. In der Tat lag PPA bei aerosolisiertem UT-15 mit 500 und 1000 ng pro kg pro min zurück bei normalen Werten.
  • U44069 änderte den linken Vorhofdruck nicht signifikant. Jedoch verursachte intravenös infundiertes UT-15 eine signifikante Abnahme vom U44069-Wert aus bei allen 3 Zufuhrgeschwindigkeiten, und diese waren von den Grundlinien-Werten bei 500 und 1000 ng pro kg pro min verschieden. Alle 3 Aerosol-Zufuhrgeschwindigkeiten waren über die Grundlinie erhöht, während 250 und 500 ng pro kg pro min über die U44069-Werte erhöht waren. Wie aus 14 ersichtlich ist, waren alle 3 Aerosol-Zufuhrgeschwindigkeits-Auswirkungen von den intravenös infundierten Zufuhrgeschwindigkeiten verschieden.
  • Die dramatischsten Auswirkungen bei UT-15 durch beide Verabreichungsweisen waren beim Herzzeitvolumen und den „Lungenvariablen" zu sehen. 044069 verursachte, dass das Herzzeitvolumen von der Grundlinie aus abnahm, wie in 15 dargestellt. Aerosol-UT-15 wies keine Auswirkung auf das Herzzeitvolumen auf. Intravenöses UT-15 verursachte eine Dosis-Antwort-Zunahme des Herzzeitvolumens, die bei 500 und 1000 ng pro kg pro min signifikant war. Bei 1000 ng pro kg pro min war die aerosolisierte UT-15-Zufuhr signifikant von dem intravenös infundierten UT-15 verschieden.
  • 16 demonstriert graphisch die Gesamt-Auswirkungen der intravenösen und Aerosol-Zufuhr von UT-15 auf den Lungengefäß-Widerstand während U44069. Sie zeigt, dass der Lungengefäß-Widerstand, während er sowohl von intravaskulär infundiertem als auch von aerosolisiertem UT-15 abgeschwächt wird, durch aerosolisiertes UT-15 mehr beeinflusst wurde. Insbesondere verursachte 044069 eine dramatische Zunahme des PVR, die bei intravenös infundiertem UT-15 bei 500 und 1000 ng pro kg pro min signifikant abgeschwächt wurde. Aerosolisiertes UT-15 verursachte, dass PVR so abnahm, dass es keine signifikanten Unterschied bei jeder der 3 Zufuhrgeschwindigkeiten relativ zum Grundlinien-PVR gab. Interessanterweise war der Zeitpunkt, zu dem intravenöses und Aerosol-UT-15 anfingen, die Zunahme des PVR abzuschwächen, sehr ähnlich (4–5 Minuten), während die Antwort nach Beendigung bei aerosolisiertem UT-15 viel länger war als bei intravenösem UT-15 (43 gegenüber 12 Minuten).
  • 18 zeigt, dass, obwohl intravaskuläres UT-15 verursachte, dass PPA signifikant vom U44069-Wert aus abnahm, diese Abnahme von einer Abnahme des PLA begleitet wurde. Deshalb blieb der Lungengefäß-Antriebsdruck (PPA–PLA) unverändert.
  • Während die Erfindung in Einzelheit und mit Bezug auf spezielle Ausführungsformen derselben beschrieben worden ist, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass vielfältige Änderungen und Modifikationen bei derselben vorgenommen werden können, ohne von dem Geist und dem Bereich der Erfindung abzuweichen.
  • FIGURENLEGENDE
  • ALLE DATEN SIND ALS MITTELWERT ± SEM ANGEGEBEN
    * ZEIGT SIGNIFIKANT VERSCHIEDEN VON ENTSPRECHENDER INTRAVENÖSER UT-15-INFUSIONS-ZUFUHRGESCHW INDIGKEIT AN
    # ZEIGT SIGNIFIKANT VERSCHIEDEN VON ENTSPRECHENDEM GRUNDLINIEN-WERT AN
    & ZEIGT SIGNIFIKANT VERSCHIEDEN VON ENTSPRECHENDEM U44069-WERT AN
  • 1:
    • pulmonary vascular resistance – Lungengefäß-Widerstand
    • (cmH2O * min * liter–1)
    • (cmH2O * min * Liter–1)
    • baseline – Grundlinie
    • time (min) – Zeit (min)
  • 2:
    • baseline – Grundlinie
  • 3:
    • heart rate (BPM) – Herzfrequenz (BPM)
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 4:
    • systemic arterial pressure – systemischer Arteriendruck
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 5:
    • central venous pressure – zentraler Venendruck
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 6:
    • pulmonary arterial pressure – Pulmonalarteriendruck
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intraveous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 7:
    • left atrial pressure – linker Vorhofdruck
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 8:
    • cardiac output (liters/min) – Herzzeitvolumen (Liter/min)
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 9:
    • pulmonary vascular resistance – Lungengefäß-Widerstand
    • (cmH2O * min * liters–1) (cmH2O * min * Liter–1)
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 10:
    • heart rate (BPM) – Herzfrequenz (BPM)
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 11:
    • central venous pressure – zentraler Venendruc
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 12:
    • systemic arterial pressure – systemischer Arteriendruc
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 13:
    • pulmonary arterial pressure – Pulmonalarteriendruck
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 14:
    • left atrial pressure – linker Vorhofdruck
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 15:
    • cardiac output (liter/min) – Herzzeitvolumen (Liter/min)
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 16:
    • pulmonary vascular resistance – Lungengefäß-Widerstand
    • (cmH2O * min * liter–1) (cmH2O * min * Liter–1)
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 17:
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie
  • 18:
    • aerosol UT15 – Aerosol-UT15
    • intravenous UT15 – intravenöses UT15
    • baseline – Grundlinie

Claims (7)

  1. Verwendung eines Benzinden-Prostaglandins für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die dazu bestimmt ist, durch Inhalation verabreicht zu werden, für die Behandlung von pulmonaler Hypertonie bei einem Säuger.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzinden-Prostaglandin UT-15 oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz oder pharmazeutisch annehmbarer Ester ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzinden-Prostaglandin in aerosolisierter Form inhaliert wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die aerosolisierte Form Tröpfchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 Mikrometer umfaßt, wobei die Tröpfchen das Benzinden-Prostaglandin in einem geeigneten pharmakologisch annehmbaren flüssigen Träger umfassen.
  5. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzinden-Prostaglandin in Pulverform inhaliert wird, welche Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 Mikrometer umfaßt.
  6. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzinden-Prostaglandin in einer Form mit verzögerter Freisetzung vorliegt.
  7. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Säuger ein Mensch ist.
DE60004181T 1999-03-18 2000-03-17 Behandlung der pulmonalen hypertension durch inhalation von benzinden-prostaglandine Expired - Lifetime DE60004181T2 (de)

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US12499999P 1999-03-18 1999-03-18
US124999P 1999-03-18
PCT/US2000/040040 WO2000054758A2 (en) 1999-03-18 2000-03-17 Method for delivering benzidine prostaglandins by inhalation

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DE60004181D1 DE60004181D1 (de) 2003-09-04
DE60004181T2 true DE60004181T2 (de) 2004-04-15

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ID=22417774

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60004181T Expired - Lifetime DE60004181T2 (de) 1999-03-18 2000-03-17 Behandlung der pulmonalen hypertension durch inhalation von benzinden-prostaglandine

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EP (1) EP1161234B1 (de)
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KR (1) KR100750384B1 (de)
CN (1) CN1196479C (de)
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AU (1) AU4082700A (de)
CA (1) CA2365890C (de)
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