DE69128780T2

DE69128780T2 - Verwendung von adenosine und adenosinederivate zur anästhesie

Info

Publication number: DE69128780T2
Application number: DE69128780T
Authority: DE
Inventors: Atsuo F Fukunaga
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1990-05-10
Filing date: 1991-05-07
Publication date: 1998-08-27
Anticipated expiration: 2011-05-08
Also published as: EP0527917A1; EP0821964A3; JPH0665079A; CA2082527A1; CA2082527C; DE69133419T2; EP0821964B1; JP3168025B2; EP0821964A2; EP0527917B2; ES2113884T3; ATE277619T1; DE69128780D1; AU7879491A; WO1991016903A2; DE69133419D1; ZA913482B; WO1991016903A3; EP0527917B1; AU653341B2

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Adenosin und Adeninnucleotiden als Anästhetika.

Relevantes Fachgebiet

Ein Patient wird vor dem Schmerz und Streß chirurgischer und ähnlicher Verfahren durch Anästhesie geschützt, um das physiologische Gleichgewicht aufrechtzuerhalten.
Adenosin hat eine Vielzahl extrazellulärer Wirkungen. Von ihm ist bekannt, daß es wirksame ge£aßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkungen hat, aber es wurde nie gezeigt, daß es eine anästhetische Wirkung bei der klinischen Anwendung hat. Außerdem ist die herrschende Meinung, daß weder im Blut zirkulierendes Adenosin noch Adenosintriphosphat (nachstehend ATP), ein Adeninnucleotid, die Blut-Gehirn-Schranke passiert. Daher wurde trotz der bekannten beruhigenden Wirkung einiger synthetischer Adenosinanaloge weder von Adenosin noch von ATP je angenommen, daß sie als Anästhetika geeignet sind.
Eine Vielzahl von Arzneistoffen wird verwendet, um eine Anästhesie zu erzeugen. Goodman und Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 7. Auflage (1985), MacMillan, New York, Kapitel 13 und 14, gibt einen Überblick über das Gebiet der Lehre der Anästhesie, wie sie dem Fachmann gegenwärtig bekannt ist.
Es wurde berichtet, daß Adenosin in Verbindung mit einem Standardinhalationsanästhetikum verwendet werden kann, um die Menge des erforderlichen Anästhetikums zu verringern, wenn Adenosin verabreicht wird, um eine Blutdrucksenkung zu bewirken. Andere berichteten jedoch nie, daß Adenosin oder ATP eine im wesentlichen annehmbare Anästhesie unter Bedingungen eines normalen Blutdrucks bewirken könnte, oder ein Inhalationsanästhetikum vollständig ersetzen und dennoch eine im wesentlichen annehmbare Anästhesie erzielen könnte.
Der vollständige Ersatz oder die Verringerung von Inhalationsmitteln oder anderen Mitteln ist aus mehreren Gründen vorteilhaft. Erstens sind Inhalationsanästhetika oder andere synthetische chemische Anästhetika in großen Dosen toxisch und verursachen schwere kardiorespiratorische und metabolische Nebenwirkungen. Zweitens beruht die von dem Patienten tatsächlich benötigte Menge des Anästhetikums im Operationssaal auf reiner Vermutung.
Adenosin und ATP sind endogene Verbindungen, und es ist deshalb unwahrscheinlich, daß sie toxische Wirkungen hervorrufen. Von sowohl Adenosin als auch ATP ist bekannt, daß sie schnell umgesetzt werden; bei der Einstellung der Infiision setzt daher die Erholung unmittelbar ein und schreitet schnell voran. Deshalb wäre entweder Adenosin oder ATP ein idealer Ersatz für Inhalationsanästhetika.
Die hier genannten Anmelder stellten fest, daß bei normalem Blutdruck intravenös verabreichtes Adenosin oder ATP wirksame schmerzlindernde Wirkungen haben, die zusammen mit den beruhigenden Wirkungen und der Hemrnung der Streßantwort-Wirkungen, wie blutdrucksenkende und den Blutdruck regulierende Wirkungen, es zu einem überlegenen Anästhetikum machen.
Außerdem, wenn ein Patient mit Adenosin oder ATP betäubt wird und dann einer Erniedrigung der Körpertemperatur ausgesetzt wird, wird die Erniedrigung nicht von Zittern, kardiovaskulären Störungen oder Lungenfunktionsstörungen begleitet. Diese Wirkung hält für einen Körpertemperaturabfall von mindestens so groß wie 10ºC bis 20ºC an.

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung stellt die Verwendung von Adenosin oder einem Adeninnucleotid zur Herstellung eines Anästhetikums bereit.
Das erfindungsgemäße Anästhetikum kann zur Anästhesie eines Individuums einer Säugerart durch dessen Verabreichung als kontinuierliche, abhängige Intusion in einer Menge von 1 ug/kg/min bis 5000 ug/kg/min Adenosin oder einem Adeninnucleotid für den gewünschten Zeitraum der Anästhesie verwendet werden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Figur 1 zeigt ein Diagramm, das die Wirkungen mehrerer verschiedener Klassen von Anästhetika vergleicht.
Figur 2 zeigt eine graphische Darstellung des Ausmaßes der anästhetischen Wirkung, bestimmt als Halothan-MAC, im Bezug zur verabreichten Dosierung von Adenosin oder ATP.
Figur 3 zeigt eine graphische Darstellung der Dosis-Antwort-Kurve der anästhetischen Wirkung von ATP im Bezug zur schmerzvermittelnden, elektrischen Stimulierungsschwelle (V) und der Schwanzklemme (ED50).
Figur 4 zeigt eine graphische Darstellung des Ausmaßes der anästhetischen Wirkung, bestimmt als Enfluran-MAC im Bezug zur verabreichten Dosierung von ATP.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Definitionen

Der hier verwendete Begriff "Anästhesie" ist definiert als Endergebnis mehrerer zusammenwirkender. aber unabhängiger Wirkungen. Die erste Wirkung ist die Induktion von Beruhigung und/oder Schlaf; die zweite ist Schmerzlosigkeit oder Schmerzlinderung; die dritte ist Streßverminderung zur Aufrechterhaltung des physiologischen Gleichgewichts, am häufigsten als Blutdruckmodifikation während des chirurgischen Eingriffs zu beobachten; und schließlich wird als vierte üblicherweise die Muskelentspannung angesehen, insbesondere die Entspannung der Skelettmuskulatur. Gegenwärtig sieht kein einzelnes Mittel hinreichende Größenordnungen aller dieser vier Wirkungen vor, so müssen Kombinationen von Arzneistoffen in Fällen wie chirurgischen Eingriffen verwendet werden. Der hier verwendete Begriff "Anästhetikum" verweist auf einen einzelnen Arzneistoff, der mindestens zwei der vier Wirkungen hervorruft.
Der hier verwendete Begriff die "Adeninnucleotide" umfaßt nur Adenosimnonophosphat, Adenosindiphosphat und Adenosintriphosphat. Das bevorzugte Adeninnucleotid ist im allgemeinen Adenosintriphosphat.
Die hier verwendeten Begriffe "Chirurgie" und "chirurgische Verfahren" beziehen sich allgemein auf invasive, Beschwerden hervorrufende, medizinische Verfahren. Eingeschlossen sind solche Verfahren wie Endoskopie, Angiographie, zahnärztliche Tätigkeiten, wie Zahnextraktionen, sowie Verfahren, die man üblicherweise unter Chirurgie versteht, zum Beispiel Blinddarmoperationen und ähnliches. Die hier verwendeten Begriffe umfassen die Phase vor und nach dem chirurgischen Eingriff, auch zum Beispiel den Notfallraum, den Aufwachraurn. die Intensivstation und ähnliches, bis der Patient sich so weit erholt hat, daß keine ergänzenden Verabreichungen von Analgetika mehr angezeigt sind.
Der hier verwendete Begriff "kontinuierliche Infusion" bezieht sich auf intravaskuläre Infüsionen, intrathekale Infüsionen und ähnliche Verfahren zur Bereitstellung einer kontinuierlichen Arzneimitteldosierung über einen Zeitraum.
Der hier verwendete Begriff "Streß" bezieht sich auf die physiologischen Veränderungen, die ein Trauma, wie einen chirurgischen Eingriff, begleiten. Er umfaßt die Freisetzung von Catecholaminen, die Induktion von Bluthochdruck und Gefäßverengungen.
Von Adenosin ist bekannt, daß es eine kurze Halbwertszeit im Plasma hat. Zur sicheren Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens muß eine kontinuierliche Infüsion von Adenosin oder einem Adeninnucleotid verwendet werden. Eine Infusion von etwa 1 bis 5500 ug Adenosin/kg Körpergewicht/min nachstehend ug/kg/min stärker bevorzugt 5 bis 1000 ug/kg/min. noch stärker bevorzugt zwischen 50 bis 500 ug/kg/min. führt zur erfindungsgemäßen Wirkung.
Die erfindungsgemäßen anästhetischen Wirkungen werden mit anästhetischen Standardwirkungen durch Vergleich der minimalen alveolären Konzentration ("minimum alveolar concentration", nachstehend MAC) verglichen. Es wurde nachgewiesen, daß eine Messung der Wirksamkeit von Anästhetika schwer definierbar ist. Ein erstes Problem ist, daß nur eine verhältnismäßig kleine Menge anästhetischer Gase zur Inhalation absorbiert wird, bevor das Gas ausgeatmet wird. Ein zweites Problem ist daß der Wirkungsort des Anästhetikums das Gehirn ist. nicht die Lungen, und die Menge des vom Blut zum Gehirn transportierten Anästhetikums und die Menge, die tatsächlich in das Himgewebe übertritt, unbekannt ist, was eine schlecht definierte Gaskonzentration im Himgewebe ergibt. Deshalb definiert der Fachmann im Bereich der Anästhesie eine MAC eines gasförmigen Anästhetikums bei einem Druck von 1 Atmosphäre (760 Torr) als die Menge, die bei 50% der Patienten oder Tiere, die einem schmerzvollen Reiz ausgesetzt werden, Bewegungslosigkeit hervorruft. Die Verwendung der MAC stellt ein geeignetes Verfahren zum Vergleich der Wirkung der gasförmigen Standardanästhetika Halothan, Etifluran, Methoxyfluran, Isofluran und Stickstoff(I)oxid mit der anästhetischen Wirkung von Adenosin und Adeninnucleotiden bereit.
Die anästhetischen und schmerzlindernden Eigenschaften von Adenosin und Adeninnucleotiden werden einfacher mit der wirksamen Dosis von Opioid-Schmerzmitteln verglichen. Dabei wird eine Opioid-Dosierung, die ausreichend ist, um bei 50% der Patienten oder Tiere, die schmerzvollen Reizen ausgesetzt werden, eine Bewegungslosigkeit hervorzurufen, als wirksame Dosis definiert (nachstehend ED50).
Der Blutdruck kann durch Verabreichung von Adenosin oder Adeninnucleotiden und andere Ereignisse, zum Beispiel Blutungen, erniedrigt werden. Die Gesamtreaktion auf eine Blutdruckerniedrigung auf einen vorherbestimmen Wert durch Verabreichung von Purinen und durch Blutung ist ziemlich unterschiedlich. Im Fall der Blutung fällt der Sauerstoffgehalt in allen Geweben und Organen stark ab, aber im Fall einer Purininlusion erhöhen sich die Werte tatsächlich. Als Ergebnis kann die Verabreichung von Adenosin und Adeninnucleotiden den Sauerstoffgehalt der Gewebe erhöhen.
Wie in Figur 1 gezeigt, werden verschiedene Anästhetika und anästhetische Mittel auf ihre Wirksamkeit bei der Herbeiführung von Schlaf Induktion von Schmerzlosigkeit, Verringerung von chirurgischem Streß und der Entspannung von Muskeln verglichen. Dies sind die vier Wirkungen, die der Anästhesist während eines chirurgischen Verfahrens zu erzielen versucht. Das Diagramm bestätigt, daß keines der gegenwärtig verwendeten Mittel in bezug auf alle vier Wirkungen wirksam ist. In dem Diagramm sind nicht alle bekannten Mittel zur Streßlinderung eingeschlossen, da die meisten dieser Mittel normalerweise nicht für kardiovaskuläre Medikamente in Betracht gezogen werden, die hauptsächlich verabreicht werden, um eine kardiovaskuläre Erkrankung zu behandeln, eher als anästhetische Mittel.
In dem Diagramm wird eine Klasse von Mitteln in bezug auf jede der vier Wirkungen bewertet und auf einer Skala von 0, was angibt: keine Wirkung, bis 3. was eine starke Wirkung angibt, eingestuft.
Es ist ersichtlich, daß der Schlaf am besten durch die Inhalationsmittel, Halothan und ähnliche, aufrechterhalten wird, und durch Barbiturate, Natriumpentothal und ähnliche, und Propofol induziert wird. Schmerz wird durch die Opioid-Schmerzmittel, Morphin, Fentanyl und ähnliche, am wirksamsten gelindert. Eine Muskelentspannung wird durch ein paralytisches Mittel, wie Pancuronium, Succinylcholinchlorid und ähnliches, induziert. Jedoch weist jedes Mittel in bezug auf zwei oder mehr Punkte eine schlechte Wirksamkeit auf, wie durch eine 0 oder 1 in dem Diagramm angegeben ist. Als Ergebnis muß ein Anästhesist bei einem chirurgischen Verfahren mehrere verschiedene Mittel verwenden, um eine erfolgreiche Anästhesie zu erzielen. Insbesondere weist kein gegenwärtig verwendetes Anästhetikum eine große Wirksamkeit gegen den durch einen chirurgischen Eingriff induzierten Streß auf.
Anderseits ist ersichtlich, daß Adenosin oder Adeninnueleotide eine ausgezeichnete Schmerzlosigkeit und Streßlinderung, eine gute Beruhigungsherbeiführung und -aufrechterhaltung, jedoch nur eine mittelmäßige Muskelentspannung liefern.
Ein ideales Anästhetikum für die chirurgische Verwendung wiirde mehrere Wirkungen in einem Medikament vereinigen. Es würde Schmerzlinderung, Beruhigung und Schlaf vorsehen und eine Muskelentspannung induzieren. Üblicherweise muß ein Anästhesist heute Schmerz durch ein Opioid oder ein anderes Schmerzmittel lindern, Schlaf durch Natriumpentothal oder ein ähnliches Hypnotikum herbeiführen, Schlaf durch ein Inhalationsanästhetikum aufrechterhalten und Muskeln durch die Verwendung von Succinylcholinchlorid oder ähnlichem entspannen.
Adenosin und Adeninnudeotide führen eine Beruhigung herbei, halten den Schlaf aufrecht, verringern den Streß des chirurgischen Eingriffs und lindern Schmerz. Zusätzlich kann Adenosin eine Hypotherrnie induzieren und die Gewebsperfusion und -sauerstoffaufnahme aufrechterhalten. Deshalb kommen Adenosin und Adeninnucleotide dem Ziel nahe, ideale Anästhetika für die chirurgische Verwendung zu sein.
Adenosin oder Adeninnudeotide können das einzige Mittel sein, das für bestimmte Anwendungen, wie der Linderung von chronischem Schmerz, oder kleinere chirurgische Eingriffe. für die tiefer Schlaf nicht erforderlich ist, jedoch Schmerzlinderung nötig ist. erforderlich ist. Große chirurgische Eingriffe können die zusätzliche Verwendung von einigen Inhalationsanästhetika oder intravenösen Anästhetika und einem Muskelentspannungsmittel erfordern.

Dosierung

Im Gegensatz zu anderen herkömmlichen Anästhetika sind Adenosin und Adeninnucleotide über einen großen Dosierungsbereich nützlich. Adenosin ist über einen Bereich zwischen 1 bis 5000 ug/kg/min wirksam. Im Gegensatz dazu weisen herkömmliche Anästhetika, zum Beispiel Isofluran, enge wirksame Bereiche auf. Das Verhältnis letale zu anästhetische Wirkung von Isofluran ist 3,02 ± 0,13. Andere Berichte geben an, daß Isofluran den etwa 1,88fachen Sicherheitsbereich von Halothan aufweist. Wenn diese Bereiche stark vereinfacht angegeben werden. lassen sie darauf schließen, daß, falls einem Patient die zweibis fünffache zum Schlafeintritt erforderliche Dosis verabreicht wird, der Patient stirbt. Natürlich wird der Anästhesist übervorsichtig sein, d.h. eher zu wenig verabreichen, und das Risiko einer Unterdosierung des Patienten in Kauf nehmen, die einen unteranästhesierten Patienten während des chirurgischen Verfahrens zur Folge hat.
Ein großer mit Adenosin beobachteter Vorteil ist der große Fehlerbereich. Die letale Dosis für Adenosin entspricht etwa der 100fachen zur Schmerzlosigkeit erforderlichen Dosis, und im Fall von ATP ist sie größer als die 150fache zur Schmerzlosigkeit erforderliche Menge. Tatsächlich bleibt im Fall von ATP das Verhältnis unbekannt, da keine Versuchstiere starben, auch wenn ihnen enorme Überdosen verabreicht wurden.

Anästhetische Wirkungen

Die anästhetische Wirkung von Adenosin und Adeninnudeotiden wird unter Verwendung von weißen Neuseeland-Kaninchen mit rasierten Schwänzen gemessen. Intravenöse Arzneistoffe werden in die Kaninchenohren eingeführt. Die Kaninchen atmeten Halothan in O&sub2; durch eine Gesichtsmaske ein. Die Kaninchen können dann intubiert werden, aber es wird üblicherweise beobachtet, daß sie spontan atmen. Die MAC wird durch Einklemmen des proximalen Drittels des Schwanzes mit einer gummibezogenen Gefäßklemme bestimmt. Die anästhetische Wirkung von Adenosin wird durch Verringerung der Menge an Halothan von 1,00 MAC auf 0,75 MAC 0.50 MAC, 0,25 MAC und 0 MAC gemessen, während die Infusionsrate von Adenosin auf einen ausreichenden Anteil erhöht wird, um einen beobachteten MAC-Wert von 1.00 der Anästhesie zu erzielen. Die Temperatur der Kaninchen wird zwischen 38,5ºC und 39,5ºC aufrechterhalten. Durch Anwendung ähnlicher Verfahren können die schmerzlindemden Wirkungen von Adenosin mit denjenigen von Morphin verglichen werden. Die Dosis-Antwort-Kurve der schmerzlindemden Wirkungen von Adenosin und ATP kann auch mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Formulierungen

Adenosin oder Adeninnucleotide können als intravenöse Lösung durch auf dem Fachgebiet bekannte herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Ein pharmazeutisch verträglicher Excipient und Adjuvantien zum Beispiel Salze. Zucker. den pH-Wert modifizierende Mittel, Verdickungsmittel und ähnliche, sowie andere Arzneistoffe mit ähnlichen oder unterschiedlichen Wirkungen können zugegeben werden, um eine klinisch verträgliche Dosierungsform zu erzielen. Alle diese Modifikationen liegen im Wissensbereich des Fachmanns.

Beispiele

Adenosintriphosphat-Na&sub2; wurde von Kyowa Hakko, Japan, bezogen. Eine ausreichende Menge an ATP wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. um eine Lösung mit einer Konzentration von 200 mg/ml herzustellen. Die Adenosinlösung wurde durch Lösen von Adenosin (Sigma Co.) in physiologischer Kochsalzlösung hergestellt. um eine Lösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml zu erzeugen, und eine Adenosinlösung (5,3 mg/ml in isotonischem Mannitol) wurde von Astra Co. bezogen.

Beispiel 1

Diese Beispiel zeigt die Wirkungen der intravenösen Verabreichung von Adenosin und ATP auf die Halothan-MAC und deren Authebung durch Aminophyllin in Kaninchen.
Von Adenosin ist bekannt. daß es eine Anzahl von Wirkungen im ZNS, einschließlich Beruhigung, krampfimdernde und die Schmerzvermittlung hemmende (schmerzlindernde) Wirkungen erzeugt. Die hier genannten Anmelder untersuchten die Wirkung einer Verabreichung einer intravenösen Infusion von Adenosin und ATP auf die MAC auf Halothan in Kaninchen.
Bei 23 unbehandelte weißen Neuseeland-Kaninchen (4,5-5,5 kg) wurde mit 3 bis 4% Halothan in O&sub2; unter Verwendung einer Gesichtsmaske eine Anästhesie herbeigefuhrt; die Luftröhre wurden mit einer pädiatrischen endotrachealen Sonde intubiert. Jedes Tier atmete während der ganzen Untersuchung spontan. Die Ösophagustemperatur wurde bei 38.5-39,5ºC gehalten. Die eingeatmete Halothan- und CO&sub2;-Konzentration wurde kontinuierlich überwacht. In zwei Ohrvenen und eine Ohrzentralarterie wurden 22 Gauge-Kunststoffkatheter zur Arzneimittelintusion, zur Blutdruckregulierung und zur Überwachung des Gasgehalts eingeführt. Es gab 4 Gruppen: A (n = 7): behandelt mit Phenylephrin zur Stabilisierung des Blutdrucks während der ATP-Verabreichung; B (n = 7): ATP allein; C (n = 5): Adenosin allein; und D (n =4): ATP kombiniert mit Dipyridamol. Die MAC wurde unter Anwendung des Standardverfahrens des Einklemmens des proximalen Drittels des rasierten Schwanzes mit einer gummibezogenen Gefäßklemme nahe der ersten Sperrvorrichtung bestimmt.
Wie in Figur 2 gezeigt, wurde der schmerzlindernde Anteil von Adenosin oder ATP durch schrittweise Titration der Arzneimittelinfusionsgeschwindigkeit abgeschätzt, wahrend die Menge der Halothan-MAC von 1,0 auf 0,75, 0,25 bzw. 0 verringert wurde. Die Halothan-MAC-Werte betrugen in allen vier Gruppen durchschnittlich 1,62 ± 0,56%, wobei zwischen ihnen kein signifikanter Unterschied bestand. Beide Arzneistoffe riefen eine wirksame schmerzlindernde Wirkung hervor. die dosisabhängig war: diese wurde durch Dipyridamol sowohl in blutdruckstabilisierten Gruppen mit normalem Blutdruck als auch in Gruppen mit gesenktem Blutdruck verstärkt. Mit 5,52 ± 0,79 mg/kg/min für ATP oder 5,32 ± 0,82 mg/kg/min für Adenosin konnte die Halothan-Anästhesie vollständig ersetzt werden. Bei Aufrechterhaltung der Konzentration während 30 Minuten bis 1 Stunde waren die Tiere stark beruhigt und wurden gegen einen schmerzvollen Reiz vollständig unempfindlich. Die anästhetische Reaktion war viel größer als 1 MAC. Wurde die Dosis erhöht, wurde die anästhetische Wirkung stärker und stärker.
Die Verabreichung von Aminophyllin (50-100 mg intravenös) und Naloxon (0,01- 0,05 mg intravenös) hob die anästhetische Wirkung rasch auf, und die Tiere nallmen ihre normale Aktivität innerhalb von 5 Minuten ohne ein Anzeichen eines nervlich bedingten, abnormalen Verhaltens wieder auf.
Wie in Figur 3 gezeigt, wird die ATP-Infusion langsam gesteigert. Der zur Auslösung einer Reaktion erforderliche Grad der elektrischen Stimulierung wird aufgezeichnet. ATP zeigt spezifische Reaktionen. Zwei einfach zu unterscheidende Reaktionsschwellen werden beobachtet: eine (A) ist eine Reaktion auf einen arousalen Effekt, und die zweite (B) ist eine zielgerichtete Fluchtbewegung als Reaktion auf wahrgenommenen Schmerz.
Sowohl ATP als auch Adenosin allein hatten eine wirksame anästhetische Wirkung, die die Ralothan-MAC vollständig ersetzen konnte. Es ist bekannt, daß ATP schnell zu Adenosin abgebaut wird, deshalb folgerten die hier genannten Anmelder, daß die durch ATP oder Adenosin hervorgerufene tiefe Anästhesie anscheinend durch zentrale Adenosinrezeptoren vermittelt wird, da beide Arzneistoffe in gleicher Weise vergleichbare Wirkungen der Beruhigung, Schmerzlosigkeit und Anästhesie erzielten, die durch Dipyridamol, einem Inhibitor der Adenosinaufnahme, verstärkt und durch Aminophyllin, einem Adenosin-Antagonist, aufgehoben wurden.

Beispiel 2

Adenosin verringert den MAC-Bedarf für Enfluran. Hohe Dosen von Enfluran (ENF) mit N&sub2;O schwächen Reaktionen auf schädliche Reize ab, jedoch auf Kosten einer Verminderung der kardiorespiratorischen Funktion. In diesem Beispiel wird ENF durch ATP ersetzt. Es liefert eine ausreichende Anästhesie, während eine Verminderung der kardiorespiratorischen Funktion vermieden wird. Sechs intubierte Kaninchen (4-5 kg), die 60% N&sub2;O in O&sub2; spontan atmeten, wurden untersucht. Es wurde eine elektrische Stimulierung bei steigender Spannung, falls ausgehalten. bis zu 50 V verwendet. Dies erlaubte eine quantifizierbare, reproduzierbare Stimulierung. Die Messungen wurden alle 15 Minuten durchgeführt. Zielgerichtete Fluchtbewegungen wurden als Meßendpunkte verwendet. ENF-Konzentrationen von 0,5, 1,0, 1,5.2,0 und 2,5% wurden zu N&sub2;O schrittweise zugegeben; die Reaktionen und der Blutgasgehalt wurden aufgezeichnet; zusätzlich zur elektrischen Stimulierung wurden der Schwanz, ein Ohr und ein Fuß in eine Gefäßklemme eingeklemmt, und ein Nadelstich wurde ausgeführt, um die Reaktionen auf die Schmerzvermittlung zu bestätigen. Wenn eine negative Reaktion auf die Reize erzielt wurde. wurde die ENF-Dosis in Schritten von 0,5% verringert, bis eine positive Reaktion beobachtet wurde. dann wurde die ATP-Infusion titriert, um die verminderte ENF-Anästhesie zu ersetzen, bis ATP vollständig und wirksam ENF ersetzen konnte (ATP-Anfangsdosis: 5 ug/kg/min).
Wie in Figur 4 gezeigt, zeigten ansteigende Dosen von ENF bis zu 1,5% unter 60% N&sub2;O eine erhöhte Schmerzschwelle, aber gestatteten noch eine positive Reaktion auf die Schwanzklemme. ENF in einer Konzentration von mehr als 2% konnte solche Reaktionen vollständig inhibieren. Bei dieser Dosis wurde jedoch eine signifikante Verminderung der kardiorespiratorischen Funktion beobachtet (vgl. Tabelle 1). Die Zugabe von ansteigenden Dosen von ATP (5-70 ug/kg/min) erlaubte die Ersetzung von ENF ohne Verminderung der Schmerztoleranz. Außerdem kehrte der systemische Blutdruck ("systemic blood pressure", SBP) und die Herzfrequenz ("heart rate", HR) auf die Kontroliwerte zurück, aber die analgetische Wirkung dauerte fort. Obwohl Adenosin und ATP extrem kurze Halbwertszeiten im Plasma aufweisen, kann intravenös verabreichtes ATP eine spezifische schmerzlindernde Wirkung im ZNS haben, da die spezifische schmerzlindernde Wirkung fortbesteht, nachdem die Infusion eingestellt wurde. Diese Wirkung kann auf die Aktivierung des zentralen purinergen Rezeptormechanismus zurückzuführen sein, der nach der Aktivierung lang andauert. Dies wurde aus der Beobachtung der langanhaltenden Schmerzlosigkeit nach der Absetzung von ATP ersichtlich, die teilweise durch intravenös verabreichtes Aminophyllin aufgehoben wurde. Diese langanhaltende schmerzlindernde Eigenschaft ohne eine Verminderung der kardiorespiratorischen Funktion kann eine deutliche klinische Signifikanz haben. Tabelle 1 kardiorespiratonsche Daten
RR:Atemfrequenz, O&sub2;:100%, N&sub2;O:60%,
ENF: 20-2.5%, ATP: 70±32 (ug/kg/min) , Mittelwert±Standardabweichung
* p< 0.05 im Vergleich zur Kontrolle (n=6).

Beispiel 3

In diesem Beispiel wird gezeigt, daß die intrathekale Verabreichung von Adenosin wirksam ist.
Bei unbehandelten weißen Neuseeland-Kaninchen (4-5 kg) wird mit 3-4% Halothan in Sauerstoff unter Verwendung einer Gesichtsmaske eine Anästhesie herbeigeführt. Die Luftröhre wird mit einer pädiatrischen endotrachealen Sonde Nr. 3,5 intubiert. Alle Tiere atmen während der ganzen Untersuchung spontan, aber sie werden gegebenenfalls mechanisch beatmet. Die Rektaltemperatur wird auf 38,5-39,5 reguliert. Ausgeatmete Halothan- und Kohlendioxidkonzentrationen werden kontinuierlich überwacht. In zwei Ohrvenen und eine Ohrzentralarterie werden 22 Gauge-Kunststoffkatheter zur Arzneimittelinfusion und zur Überwachung des Blutgasgehalts eingeführt. Die Leistengegend wird freigelegt und ein Schnitt entlang der Oberschenkelarterie und -vene durchgeführt. In die Oberschenkelartene wird eine Kanüle eingeführt und der Katheter wird mit seiner Spitze in die mittelthorakale Aorta eingeführt, um den zentralen systemischen Blutdruck zu messen. Ein anderer zentraler venöser Katheter wird durch die Oberschenkelvene eingeführt.
Das Tier wird in die Bauchlage gedreht und die Operationsstelle über dem unteren Rücken vorbereitet. Die Haut wird mit 3-4 cm³ 2%igem Lidocain infiltriert. Nach der Sektion durch die paravertebralen Muskeln wird eine Wirbelbogenresektion durchgeführt, wobei eine biegsame Nadel unter direkter Beobachtung in den Subarachnoidalraum eingeführt und ein Mikrokatheter (22-23 Gauge) durch die Nadel durchgezogen wird, der vorsichtig weiter geschoben wird, so daß seine Spitze an der Schädelbasis liegt. Reines CSF wird abgesaugt, um die subarachnoidale Lage zu bestätigen. Die Wirbelbogenresektionsstelle wird desinfiziert und vernäht, um die Stelle zu schließen. Der Katheter wird mit Klebeband gesichert.
Eine schädliche Stimulierung wird durch eine an der Basis des Schwanzes plazierte Elektrode für eine Stimulierung mit niedervoltigem, elektrischen Strom, verabreicht über einen Nervenstimulator, gegeben. Andere Stimulierungsarten sind ein Nadelstich mit einer 22 Gauge-Nadel, Zwicken der Pfote und Einklemmen des Schwanzes mit einer gummibezogenen Getäßklemme.
Die kontinuierliche Protokollierung der kardiorespiratorischen Parameter, umfassend die Herzfrequenz, den arteriellen Blutdruck, die Atemfrequenz, die Körperbewegung des Tieres und jegliche andere Verhaltensveränderungen, wird aufgezeichnet. Proben von arteriellem und gemischtem venösem Blut werden auf den Lungengasaustausch und Säure- Base-Status untersucht.
Mehrere intrathektale Dosierungsformen werden bewertet: Lidocain wird in Inkrementen von 0,5 mg/kg verabreicht; Fentanyl wird in Inkrementen von 1 ug/kg verabreicht; Adenosin wird als fraktionierte Dosis sowie über eine kontinuierliche Infusion (10 mg/Std.) bezogen auf das Körpergewicht des Kaninchens verabreicht.
Der Vergleich der verschiedenen Arzneistoffe zeigt, daß die intrathektale Verabreichung von Adenosin bei der Verminderung der Reaktion auf die schädliche Stimulierung so wirksam wie intrathektal verabreichtes Fentanyl ist.

Claims

1. Verwendung von Adenosin, Adenosinmonophosphat, Adenosindiphosphat oder Adenosintriphosphat für die Herstellung eines Mittels zur Anästhesie eines Säugers während einer schädlichen Stimulierung, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel vor Schmerz und Streß schützt, die durch die schädliche Stimulierung hervorgerufen werden, ohne eine Verminderung der kardiorespiratorischen Funktion zu verursachen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Mittel über eine kontinuierliche Itiflision in einer Menge von 1 ug/kg/min bis 5000 ug/kg/min des Mittels für den gewünschten Zeitraum der Anästhesie verabreicht werden kann.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Mittel über eine kontinuierliche intrathekale Infüsion verabreicht werden kann.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Mittel kontinuierlich über fraktionierte Dosen verabreicht werden kann.

5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Ar:zneimittel über eine kontinuierliche intravaskuläre Infiision verabreicht werden kann.