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Gebiet der
Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft die Verwendung von Adenosin und Adeninnucleotiden
als Anagetika.
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Relevantes Fachgebiet
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Ein
Patient wird vor dem Schmerz und Streß chirurgischer und ähnlicher
Verfahren durch Anästhesie geschützt, um
die physiologische Hömoostase
aufrechtzuerhalten.
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Adenosin
hat eine Vielzahl extrazellulärer
Wirkungen. Von ihm ist bekannt, daß es wirksame gefäßerweiternde
und blutdrucksenkende Wirkungen hat, aber es wurde nie gezeigt,
daß es
eine anästhetische
Wirkung bei der klinischen Anwendung hat. Außerdem ist die herrschende
Meinung, daß weder
im Blut zirkulierendes Adenosin noch Adenosintriphosphat (nachstehend
ATP), ein Adeninnucleotid, die Blut-Gehirn-Schranke passiert. Daher
wurde trotz der bekannten beruhigenden Wirkung einiger synthetischer
Adenosinanaloge weder von Adenosin noch von ATP je angenommen, daß sie als
Anästhetika
geeignet sind.
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Eine
Vielzahl von Arzneistoffen wird verwendet, um eine Anästhesie
zu erzeugen. Goodman und Gilman's "The Pharmacological
Basis of Therapeutics",
7. Auflage (1985), MacMillan, New York, Kapitel 13 und 14, gibt
einen Überblick über das
Gebiet der Lehre der Anästhesie,
wie sie dem Fachmann gegenwärtig
bekannt ist.
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Es
wurde berichtet, daß Adenosin
in Verbindung mit einem Standardinhalationsanästhetikum verwendet werden
kann, um die Menge des erforderlichen Anästhetikums zu verringern, wenn
Adenosin verabreicht wird, um eine Blutdrucksenkung zu bewirken.
Andere berichteten jedoch nie, daß Adenosin oder ATP eine im Wesentlichen
annehmbare Anästhesie
unter Bedingungen eines normalen Blutdrucks bewirken könnte, oder ein
Inhalationsanästhetikum
vollständig
ersetzen und dennoch eine im Wesentlichen annehmbare Anästhesie erzielen
könnte.
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Der
vollständige
Ersatz oder die Verringerung von Inhalationsmitteln oder anderen
Mitteln ist aus mehreren Gründen
vorteilhaft. Erstens sind Inhalationsanästhetika oder andere synthetische
chemische Anästhetika
in großen
Dosen toxisch und verursachen schwere kardiorespiratorische und
metabolische Nebenwirkungen. Zweitens beruht die von dem Patienten
tatsächlich
benötigte
Menge des Anästhetikums
im Operationssaal auf reiner Vermutung.
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Adenosin
und ATP sind endogene Verbindungen, und es ist deshalb unwahrscheinlich,
daß sie
toxische Wirkungen hervorrufen. Von sowohl Adenosin als auch ATP
ist bekannt, daß sie
schnell umgesetzt werden; bei der Einstellung der Infusion setzt
daher die Erholung unmittelbar ein und schreitet schnell voran.
Deshalb wäre
entweder Adenosin oder ATP ein idealer Ersatz für Inhalationsanästhetika
und ein ebenso Ersatz für
opoide Analgetika.
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Die
Anmelden stellten fest, daß bei
normalem Blutdruck intravenös
verabreichtes Adenosin und ATP wirksame schmerzlindernde Wirkungen
haben, während
sie beruhigende Wirkungen und die Hemmung der Streßantwort-Wirkungen wie blutdrucksenkende
und den Blutdruck regulierende Wirkungen induzieren.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Diese
Erfindung stellt die Verwendung von Adenosin, Adenosinmonophosphat,
Adensindiphosphat oder Adenosintriphosphat zur Herstellung einer
Zusammensetzung zur intravaskulären
Infusion oder zur intrathekalen Infusion in ein Individuum einer
Säugerart,
dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine verlängerte Analgesie
gewährleistet,
die über
die Beendigung der Infusion anhält,
wobei die Zusammensetzung Analgesie gewährleistet, ohne dass eine Verminderung
der kardiorespiratorischen Funktion eintritt. In einer Ausführungsform
der Erfindung kann die Zusammensetzung zur Behandlung von chronischem
Schmerz verwendet werden.
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Die
Zusammensetzung ist als eine kontinuierliche Infusion verabreichbar
in einer Menge von 1 μg/kg/min
bis 5000 μg/kg/min
Adenosin oder einem Adeninnucleotid.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 zeigt
ein Diagramm, das die Wirkungen mehrerer verschiedener Klassen von
Anästhetika
vergleicht.
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2 zeigt
eine graphische Darstellung des Ausmaßes der anästhetischen Wirkung, bestimmt
als Halothan-MAC, in Bezug zur verabreichten Dosierung von Adenosin
oder ATP.
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3 zeigt
eine graphische Darstellung der Dosis-Antwort-Kurve der analgetisch/anästhetischen
Wirkung von ATP in Bezug zur nozizeptiven elektrischen Stimulierungsschwelle
(V) und der Schwanzklemme (ED50).
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4 zeigt
eine graphische Darstellung des Ausmaßes der analgetisch/anästhetischen
Wir-kung, bestimmt als Enfluran-MAC, in Bezug zur verabreichten
Dosierung von ATP.
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5 zeigt
einen graphischen Vergleich der analgetischen Wirkung, die für Morphinsulfat
und Adenosin beobachtet wurde.
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Ausführliche
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform Definitionen
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Der
hier verwendete Begriff "Anästhesie" ist definiert als
Endergebnis mehrerer zusammenwirkender, aber unabhängiger Wirkungen.
Die erste Wirkung ist die Induktion von Beruhigung und/oder Schlaf;
die zweite ist Schmerzlosigkeit oder Schmerzlinderung; die dritte
ist Streßverminderung
zur Aufrechterhaltung der physiologischen Hömöostase, am häufigsten
als Blutdruckmodifikation während
des chirurgischen Eingriffs zu beobachten; und schließlich wird
als vierte üblicherweise
die Muskelentspannung angesehen, insbesondere die Entspannung der
Skelettmuskulatur. Gegenwärtig
sieht kein einzelnes Mittel hinreichende Größenordnungen aller dieser vier
Wirkungen vor, so müssen
Kombinationen von Arzneistoffen in Fällen wie chirurgischen Eingriffen
verwendet werden. Der hier verwendete Begriff Anästhetikum verweist auf jeden
einzelnen Arzneistoff, der mindestens zwei der vier Wirkungen hervorruft.
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Der
hier verwendete Begriff "Adeninnucleotide" umfaßt nur Adenosinmonophosphat,
Adenosindiphosphat und Adenosintriphosphat. Das bevorzugte Adeninnucleotid
ist im Allgemeinen Adenosintriphosphat.
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Die
hier verwendeten Begriffe "Chirurgie" und "chirurgische Verfahren" beziehen sich allgemein
auf invasive, Beschwerden hervorrufende, medizinische Verfahren.
Eingeschlossen sind solche Verfahren wie Endoskopie, Angiographie,
zahnärztliche
Tätigkeiten
wie Zahnextraktionen sowie Verfahren, die man üblicherweise unter Chirurgie
versteht, zum Beispiel Blinddarmoperationen und ähnliches. Die hier verwendeten
Begriffe umfassen die Phase vor und nach dem chirurgischen Eingriff,
auch zum Beispiel den Notfallraum, den Aufwachraum, die Intensivstation
und ähnliches,
bis der Patient sich so weit erholt hat, daß keine ergänzenden Verabreichungen von
Analgetika mehr angezeigt sind.
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Der
hier verwendete Begriff "kontinuierliche
Infusion" bezieht
sich auf intravaskuläre
Infusionen, intrathekale Infusionen und ähnliche Verfahren zur Bereitstellung
einer kontinuierlichen Arzneistoffdosierung über einen Zeitraum.
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Der
hier verwendete Begriff "Streß" bezieht sich auf
die physiologischen Veränderungen,
die ein Trauma wie einen chirurgischen Eingriff begleiten. Er umfaßt die Freisetzung
von Catecholaminen, die Induktion von Bluthochdruck und Gefäßverengungen.
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Von
Adenosin ist bekannt, daß es
eine kurze Halbwertszeit im Plasma hat. Zur sicheren Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens
muß eine
kontinuierliche Infusion von Adenosin oder einem Adeninnucleotid
verwendet werden. Eine Infusion von etwa 1 bis 5500 μg Adenosin/kg
Körpergewicht/min, nachstehend μg/kg/min,
stärker
bevorzugt 5 bis 1000 μg/kg/min,
noch stärker
bevorzugt zwischen 50 bis 500 μg/kg/min, führt zur
erfindungsgemäßen Wirkung.
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Die
anästhetischen
Wirkungen werden mit anästhetischen
Standardwirkungen durch Vergleich der minimalen alveolären Konzentration
(nachstehend MAC) verglichen. Es wurde nachgewiesen, daß eine Messung
der Wirksamkeit von Anästhetika
schwer definierbar ist. Ein erstes Problem ist, daß nur eine
verhältnismäßig kleine
Menge anästhetischen
Gase zur Inhalation absorbiert wird, bevor das Gas ausgeatmet wird.
Ein zweites Problem ist, daß der
Wirkungsort des Anästhetikums
das Gehirn ist, nicht die Lungen, und die Menge des vom Blut zum
Gehirn transportierten Anästhetikums
und die Menge, die tatsächlich
in das Hirngewebe übertritt,
unbekannt ist, was eine schlecht definierte Gaskonzentration im
Hirngewebe ergibt. Deshalb definiert der Fachmann im Bereich der
Anästhesie
eine MAC eines gasförmigen
Anästhetikums
bei einem Druck von 1 Atmosphäre
(760 Torrs) als die Menge, die bei 50% der Patienten oder Tiere,
die einem schmerzvollen Reiz ausgesetzt werden, Bewegungslosigkeit
hervorruft. Die Verwendung der MAC stellt ein geeignetes Verfahren zum
Vergleich der Wirkung der gasförmigen
Standardanästhetika
Halothan, Enfluran, Methoxyfluran, Isofluran und Stickstoff(I)oxid
mit der anästhetischen
Wirkung von Adenosin und Adeninnucleotiden bereit.
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Die
anästhetischen
und schmerzlindernden Eigenschaften von Adenosin und Adeninnucleotiden
werden einfacher mir der wirksamen Dosis von Opioid-Schmerzmitteln
verglichen. Dabei wird eine Opioid-Dosierung, die ausreichend ist,
um bei 50% der Patienten oder Tiere, die schmerzvollen Reizen ausgesetzt
werden, eine Bewegungslosigkeit hervorzurufen, als wirksame Dosis
definiert (nachstehend ED50).
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Der
Blutdruck kann durch Verabreichung von Adenosin oder Adeninnucleotiden
und andere Ereignisse, zum Beispiel Blutungen, gesenkt werden. Die
Gesamtreaktion auf eine Blutdrucksenkung auf einen vorherbestimmen
Wert durch Verabreichung von Purinen und durch Blutung ist ziemlich
unterschiedlich. Im Fall der Blutung fällt der Sauerstoffgehalt in
allen Geweben und Organen stark ab, aber im Fall einer Purininfusion erhöhen sich die
Werte tatsächlich.
Als Ergebnis kann die Verabreichung von Adenosin und Adeninnucleotiden den
Sauerstoffgehalt von Geweben erhöhen.
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Wie
in 1 gezeigt, werden verschiedene Anästhetika
und anästhetische
Mittel auf ihre Wirksamkeit bei der Herbeiführung von Schlaf, Induktion
von Schmerzlosigkeit, Verringerung von chirurgischem Streß und der
Entspannung von Muskeln verglichen. Dies sind die vier Wirkungen,
die der Anästhesist
während
eines chirurgischen Verfahrens zu erzielen versucht. Das Diagramm
bestätigt,
daß keines
der gegenwärtig
verwendeten Mittel in Bezug auf alle vier Wirkungen wirksam ist.
In dem Diagramm sind nicht alle bekannten Mittel zur Streßlinderung
eingeschlossen, da die meisten dieser Mittel normalerweise nicht
für kardiovaskuläre Medikamente
in Betracht gezogen werden, die hauptsächlich verabreicht werden,
um eine kardiovaskuläre
Erkrankung zu behandeln, eher als anästhetische Mittel.
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In
dem Diagramm wird eine Klasse von Mitteln in Bezug auf jede der
vier Wirkungen bewertet und auf einer Skala von 0, was angibt: keine
Wirkung, bis 3, was eine starke Wirkung angibt, eingestuft.
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Es
ist ersichtlich, daß der
Schlaf am besten durch die Inhalationsmittel Halothan und ähnliche
aufrechterhalten wird, und durch die Barbiturate Natriumpentothal
und ähnliche
und Propofol induziert wird. Schmerz wird durch die Opioid-Schmerzmittel
Morphin, Fentanyl und ähnliche
am wirksamsten gelindert. Muskelentspannung wird durch ein paralytisches
Mittel wie Pancuronium, Succinylcholinchlorid und ähnliches
induziert. Jedoch weist jedes Mittel in Bezug auf zwei oder mehr
Punkte eine schlechte Wirksamkeit auf, wie durch eine 0 oder 1 in
dem Diagramm angegeben ist. Als Ergebnis muß ein Anästhesist bei einem chirurgischen
Verfahren mehrere verschiedene Mittel verwenden, um eine erfolgreiche
Anästhesie
zu erzielen. Insbesondere weist kein gegenwärtig verwendetes Anästhetikum
eine große
Wirksamkeit gegen den durch einen chirurgischen Eingriff induzierten
Streß auf.
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Anderseits
ist ersichtlich, daß Adenosin
oder Adeninnucleotide eine ausgezeichnete Schmerzlosigkeit und Streßlinderung,
eine gute Beruhigungsherbeiführung
und -aufrechterhaltung, jedoch nur eine mittelmäßige Muskelentspannung liefern.
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Ein
ideales Anästhetikum
für die
chirurgische Verwendung würde
mehrere Wirkungen in einem Medikament vereinigen. Es würde Schmerzlinderung,
Beruhigung und Schlaf vorsehen und eine Muskelentspannung induzieren. Üblicherweise
muß ein
Anästhesist
heute Schmerz durch ein Opioid oder ein anderes Schmerzmittel lindern,
Schlaf durch Natriumpentothal oder ein ähnliches Hypnotikum herbeiführen, Schlaf durch
ein Inhalationsanästhetikum
aufrechterhalten und Muskeln durch die Verwendung von Succinylcholinchlorid
oder ähnlichem
entspannen.
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Adenosin
und Adeninnucleotide führen
eine Beruhigung herbei, halten den Schlaf aufrecht, verringern den
Streß des
chirurgischen Eingriffs und lindern Schmerz. Zusätzlich kann Adenosin eine Hypothermie
induzieren und die Gewebsperfusion und -sauerstoffaufnahme aufrechterhalten.
Deshalb kommen Adenosin und Adeninnucleotide dem Ziel nahe, ideale
Anästhetika
für die
chirurgische Verwendung zu sein.
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Adenosin
oder Adeninnucleotide können
das einzige Mittel sein, das für
bestimmte Anwendungen wie der Linderung von chronischem Schmerz
oder kleinere chirurgische Eingriffe, für die tiefer Schlaf nicht erforderlich
ist, jedoch Schmerzlinderung nötig
ist, erforderlich ist. Große
chirurgische Eingriffe können
die zusätzliche
Verwendung von einigen Inhalationsanästhetika oder intravenösen Anästhetika
und einem Muskelentspannungsmittel erfordern.
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Dosierung
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Im
Gegensatz zu anderen herkömmlichen
Anästhetika
sind Adenosin und Adeninnucleotide über einen großen Dosierungsbereich
nützlich.
Adenosin ist über
einen Bereich zwischen 1 bis 5000 μg/kg/min wirksam. Im Gegensatz
dazu weisen herkömmliche
Anästhetika,
zum Beispiel Isofluran, enge wirksame Bereiche auf. Das Verhältnis letale
zu anästhetische
Wirkung von Isofluran ist 3,02 ± 0,13. Andere Berichte geben
an, daß Isofluran
den etwa 1,88-fachen Sicherheitsbereich von Halothan aufweist. Wenn
diese Bereiche stark vereinfacht werden, lassen sie darauf schließen, daß, falls
einem Patient die zwei bis fünffache
zum Schlafeintritt erforderliche Dosis verabreicht wird, der Patient stirbt.
Natürlich
wird sich der Anästhesist
auf die Seite begeben, daß er
zu wenig verabreicht, und das Risiko einer Unterdosierung des Patienten
in Kauf nehmen, die einen unteranästhesierten Patienten während des
chirurgischen Verfahrens zur Folge hat.
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Ein
großer
mit Adenosin beobachteter Vorteil ist der große Fehlerbereich. Die letale
Dosis für
Adenosin entspricht etwa der 100-fachen zur Schmerzlosigkeit erforderlichen
Dosis, und im Fall von ATP ist sie größer als die 150-fache zur Schmerzlosigkeit
erforderliche Menge. Tatsächlich
bleibt im Fall von ATP das Verhältnis unbekannt,
da keine Versuchstiere starben, auch wenn ihnen enorme Überdosen
verabreicht wurden.
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Analgetische
Wirkungen
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Die
Dosis, die benötigt
wird, um Schmerzlinderung zu erreichen, und die 1 mg Morphinsulfat
entspricht, beträgt
etwa 40 μg
für Adenosin
und etwa 30 μg
für ATP.
Dies zeigt, dass Adenosintriphosphat eine etwas stärkere Wirkung
hat. Der wirksame Dosisbereich ist eine Infusion von etwa 1 μg/kg/min
bis 5000 μg/kg/min,
aber bevorzugt zwischen etwa 50 μg/kg/min
bis etwa 500 μg/kg/min.
Es ist natürlich
klar, dass die Dosen gemäß dem Alter,
Geschlecht, Gewicht und dem zu behandelnden Zustand des Patienten
verändert werden
können.
Dies ist ein Teil des Könnens
des Anästhesisten,
der die Vitalwerte des Patienten überwacht und die Dosis je nach
Bedarf verändert.
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Kardiovaskuläre Wirkungen
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Es
wurde herausgefunden, dass sowohl Adenosin als auch ATP kardiovaskulären Stress
hemmen, einschließlich
der Hemmung der Freisetzung von Katecholamin, Bluthochdruck und
Gefäßverengung,
und die Herzfunktion (nach Verringerung der Belastung), die Stressantwort
verbessern, wenn sie klinisch als Zusatz zu herkömmlichen Anästhetika verwendet werden.
Es sollte beachtet werden, dass die Verringerung der Stressantwort
immer beobachtet wurde, wenn Adenosin in Verbindung mit Inhalationsanästhetika
oder anderen Schlafmitteln verwendet wird. Außerdem verringert die Verabreichung
von Purinen nicht die Kardiorespiration.
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Anästhetische
Wirkungen
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Die
anästhetische
Wirkung von Adenosin und Adeninnucleotiden wird unter Verwendung
von weißen Neuseeland-Kaninchen
mit rasierten Schwänzen
gemessen. Intravenöse
Arzneistoffe werden in die Kaninchenohren eingeführt. Die Kaninchen atmeten
Halothan in O2 durch eine Gesichtsmaske
ein. Die Kaninchen können
dann intubiert werden, aber es wird üblicherweise beobachtet, daß sie spontan
atmen. Die MAC wird durch Abklemmen des proximalen Drittels des
Schwanzes mit einer gummibezogenen Gefäßklemme bestimmt. Die anästhetische
Wirkung von Adenosin wird durch Verringerung der Menge an Halothan
von 1,00 MAC auf 0,75 MAC auf 0,50 MAC auf 0,25 MAC auf 0 MAC gemessen,
während
die Infusionsrate von Adenosin auf einen ausreichenden Spiegel erhöht wird,
um einen beobachteten MAC-Wert von 1,00 der Anästhesie zu erzielen. Die Temperatur
der Kaninchen wird zwischen 38,5°C
und 39,5°C
aufrechterhalten. Durch Anwendung ähnlicher Verfahren können die
schmerzlindernden Wirkungen von Adenosin mit denjenigen von Morphin verglichen
werden. Die Dosis-Antwort-Kurve der schmerzlindernden Wirkungen
von Adenosin und ATP kann auch mit dem vorstehend beschriebenen
Verfahren erhalten werden.
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Formulierungen
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Adenosin
oder Adeninnucleotide können
als intravenöse
Lösung
durch auf dem Fachgebiet bekannte herkömmliche Verfahren hergestellt
werden. Pharmazeutisch verträgliche
Excipienten und Adjuvantien, zum Beispiel Salze, Zucker, den pH-Wert
modifizierende Mittel, Verdickungsmittel und ähnliche, sowie andere Arzneistoffe
mit ähnlichen
oder unterschiedlichen Wirkungen können zugegeben werden, um eine
klinisch verträgliche
Dosierungsform zu erzielen. Alle diese Modifikationen liegen im
Wissensbereich des Durchschnittsfachmanns.
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Beispiele
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Adenosintriphosphat-Na2 wurde von Kyowa Hakko, Japan, bezogen.
Eine ausreichende Menge an ATP wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, um eine
Lösung
mit einer Konzentration von 200 mg/ml herzustellen. Die Adenosinlösung wurde
durch Lösen
von Adenosin (Sigma Co.) in physiologischer Kochsalzlösung hergestellt,
um eine Lösung
mit einer Konzentration von 10 mg/ml zu erzeugen, und eine Adenosinlösung (5,3
mg/ml in isotonischem Mannit) wurde von Astra Co. bezogen.
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BEISPIEL 1
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Dieses
Beispiel zeigt die Wirkungen der intravenösen Verabreichung von Adenosin
und ATP auf die Halothan-MAC und deren Aufhebung durch Aminophyllin
in Kaninchen.
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Von
Adenosin ist bekannt, daß es
eine Anzahl von Wirkungen im ZNS, einschließlich Beruhigung, krampflindernde
und die antinozizeptive (schmerzlindernde) Wirkungen erzeugt. Die
hier genannten Anmelden untersuchten die Wirkung einer Verabreichung
einer intravenösen
Infusion von Adenosin und ATP auf die MAC auf Halothan in Kaninchen.
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Bei
23 unbehandelten weißen
Neuseeland-Kaninchen (4,5–5,5
kg) wurde mit 3 bis 4% Halothan in O2 unter
Verwendung einer Gesichtsmaske eine Anästhesie herbeigeführt; die
Luftröhre
wurden mit einer pädiatrischen
endotrachealen Sonde intubiert. Jedes Tier atmete während der
ganzen Untersuchung spontan. Die Ösophagustemperatur wurde bei
38,5–39,5°C gehalten.
Die Endotial-Halothan- und -CO2-Konzentration
wurde kontinuierlich überwacht.
In zwei Ohrvenen und eine Ohrzentralarterie wurden 22 Gauge-Kunststoffkatheter zur
Arzneistoffinfusion, zur Blutdruckregulierung und zur Überwachung
des Gasgehalts eingeführt.
Es gab 4 Gruppen: A (n = 7): behandelt mit Phenylephrin zur Stabilisierung
des Blutdrucks während
der ATP-Verabreichung;
B (n = 7): ATP allein; C (n = 5):
Adenosin allein; und D (n
= 4): ATP kombiniert mit Dipyridamol. Die MAC wurde unter Anwendung
des Standardverfahrens des Abklemmens des proximalen Drittels des
rasierten Schwanzes mit einer gummibezogenen Gefäßklemme nahe der ersten Sperrvorrichtung
bestimmt.
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Wie
in 2 gezeigt, wurde der schmerzlindernde Anteil von
Adenosin oder ATP durch schrittweise Titration der Arzneistoffinfusionsgeschwindigkeit
abgeschätzt,
während
die Menge der Halothan-MAC von 1,0 auf 0,75 auf 0,25 auf 0 verringert
wurde. Die Halothan-MAC-Werte betrugen in allen vier Gruppen durchschnittlich
1,62 ± 0,56%,
wobei zwischen ihnen kein signifikanter Unterschied bestand. Beide
Arzneistoffe riefen eine wirksame schmerzlindernde Wirkung hervor,
die dosisabhängig
war; diese wurde durch Dipyridamol sowohl in blutdruckstabilisierten
Gruppen mit normalem Blutdruck als auch in Gruppen mit niederem
Blutdruck verstärkt. Mit
5,52 ± 0,79
mg/kg/min für
ATP oder 5,32 ± 0,82
mg/kg/min für
Adenosin konnte die Halothan-Anästhesie vollständig ersetzt
werden. Bei Aufrechterhaltung der Konzentration während 30
Minuten bis 1 Stunde waren die Tiere stark beruhigt und wurden gegen
jeden schmerzvollen Reiz vollständig
unempfindlich. Die anästhetische
Reaktion war viel größer als
1 MAC. Wurde die Dosis erhöht,
wurde die anästhetische
Wirkung stärker und
stärker.
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Die
Verabreichung von Aminophyllin (50–100 mg IV) und Naloxon (0,01–0,05 mg
IV) hob die anästhetische
Wirkung rasch auf, und die Tiere nahmen ihre normale Aktivität innerhalb
von 5 Minuten ohne ein Anzeichen eines nervlich bedingten, abnormalen
Verhaltens wieder auf.
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Wie
in 3 gezeigt, wird die ATP-Infusion langsam gesteigert.
Der zur Auslösung
einer Reaktion erforderliche Grad der elektrischen Stimulierung
wird aufgezeichnet. ATP zeigt spezifische Reaktionen. Zwei einfach
zu unterscheidende Schwellenantworten werden beobachtet: eine (A)
ist eine Arousal-Reaktion, und die zweite (B) ist eine zielgerichtete
Fluchtbewegung als Reaktion auf wahrgenommenen Schmerz.
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Sowohl
ATP als auch Adenosin allein hatten eine wirksame anästhetische
Wirkung, die die Halothan-MAC vollständig ersetzen konnte. Es ist
bekannt, daß ATP
schnell zu Adenosin abgebaut wird; deshalb folgerten die hier genannten
Anmelden, daß die
durch ATP oder Adenosin hervorgerufene tiefe Anästhesie anscheinend durch zentrale
Adenosinrezeptoren vermittelt wird, da beide Arzneistoffe in gleicher
Weise vergleichbare Wirkungen der Beruhigung, Schmerzlosigkeit und
Anästhesie
erzielten, die durch Dipyridamol, einem Inhibitor der Adenosinaufnahme,
verstärkt
und durch Aminophyllin, einem Adenosin-Antagonist, aufgehoben wurden.
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BEISPIEL 2
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Adenosin
verringert den MAC-Bedarf für
Enfluran. Hohe Dosen von Enfluran (ENF) mit N2O
schwächen
Reaktionen auf schädliche
Reize ab, jedoch auf Kosten einer Verminderung der kardiorespiratorischen Funktion.
In diesem Beispiel wird ENF durch ATP ersetzt. Es liefert eine ausreichende
Anästhesie,
während eine
Verminderung der kardiorespiratorischen Funktion vermieden wird.
Sechs intubierte Kaninchen (4–5
kg), die 60% N2O in O2 spontan
atmeten, wurden untersucht. Es wurde eine elektrische Stimulierung
bei steigender Spannung, falls ausgehalten, bis zu 50 V verwendet.
Dies erlaubte eine quantifizierbare, reproduzierbare Stimulierung.
Die Messungen wurden alle 15 Minuten durchgeführt. Zielgerichtete Fluchtbewegungen
wurden als Meßendpunkte
verwendet. ENF-Konzentrationen von 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 und 2,5% wurden
zu N2O schrittweise zugegeben; die Reaktionen
und der Blutgasgehalt wurden aufgezeichnet; zusätzlich zur elektrischen Stimulierung
wurden der Schwanz, ein Ohr und ein Fuß in eine Gefäßklemme
eingeklemmt, und ein Nadelstich wurde ausgeführt, um die Reaktionen auf
die Nozizeptin erneut zu bestätigen.
Wenn eine negative Reaktion auf die Reize erzielt wurde, wurde die
ENF-Dosis in Schritten von 0,5% verringert, bis eine positive Reaktion
beobachtet wurde; dann wurde die ATP-Infusion titriert, um die verminderte
ENF-Anästhesie
zu ersetzen, bis ATP vollständig
und wirksam ENF ersetzen konnte (ATP-Anfangsdosis: 5μg/kg/min).
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Wie
in 4 gezeigt, zeigten ansteigende Dosen von ENF bis
zu 1,5% unter 60% N2O eine erhöhte Schmerzschwelle,
aber gestatteten noch eine positive Reaktion auf die Schwanzklemme.
ENF in einer Konzentration von mehr als 2% konnte solche Reaktionen
vollständig
inhibieren. Bei dieser Dosis wurde jedoch eine signifikante Verminderung
der kardiorespiratorischen Funktion beobachtet (vgl. Tabelle 1).
Die Zugabe von ansteigenden Dosen von ATP (5–70 μg/kg/min) erlaubte die Ersetzung
von ENF ohne Verminderung der Schmerztoleranz. Außerdem kehrte
der systemische Blutdruck (SBP) und die Herzfrequenz (HR) auf die
Kontrollwerte zurück,
während
die Schmerzlosigkeit fortbestand. Obwohl Adenosin und ATP eine extrem
kurze Plasmahalbwertszeit haben, kann IV-ATP eine schmerzlindernde
Wirkung von sich aus im ZNS haben, da die selektive schmerzlindernde
Wirkung fortbestand, nachdem die Infusion eingestellt wurde. Diese
Wirkung kann auf die Aktivierung des zentralen purinergen Rezeptormechanismus
zurückzuführen sein,
der nach der Aktivierung lang andauert. Dies wurde aus der Beobachtung
der langanhaltenden Schmerzlosigkeit nach der Absetzung von ATP
ersichtlich, die teilweise durch IV-Aminophyllin aufgehoben wurde. Diese
langanhaltende schmerzlindernde Eigenschaft ohne eine Verminderung
der kardiorespiratorischen Funktion kann eine deutliche klinische
Signifikanz haben.
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BEISPIEL 3
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In
diesem Beispiel werden die analgetische Aktivität, die erforderliche Dosis
und das Wirkungsverhältnis
von Adenosin und Morphinsulfat verglichen.
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Es
wurden 6 intubierte Kaninchen (4–5 kg), die 60% N2O
in O2 spontan atmeten, untersucht. Zwei
Formen von schädlichen
Stimuli wurden untersucht: 1) Der Schwanz und das Ohr wurden in
eine gummibezogene Gefäßklemme
eingeklemmt, 2) elektrische Impulse mit steigender Voltzahl bis
zu 40 V, falls ausgehalten, wurden verwendet. Dies erlaubt eine
quantifizierbare, reproduzierbare Stimulierung. Die gemessenen Reaktionen waren
wie folgt: HR, SBP, Atemfrequenz (RR), Neuroverhalten und gezielte
Fluchtbewegungen. Nach 20 min 60% N2O wurden Kontrollreaktionen
auf die Stimulation aufgezeichnet. Adenosin wurde peripher als Infusion bei
steigender Dosierung verabreicht, bis deutliche Änderungen in der Reaktion auf
die Stimulierung auftraten. Der Normalblutdruck wurde ohne Stabilisierung
des Drucks aufrecht erhalten. Die Dauer und Intensität der Analgesie
wurde alle 15 min nach Beendigung der Infusion untersucht. Aminophyllin
wurde verabreicht, um die analgetischen Wirkungen umzukehren. Anschließend wurde
Morphinsulfat IV auf bis zu maximal 2 mg/kg titriert, um eine operative
Analgesie zu erhalten (ED 50). Es wurden keine weiteren Dosen verabreicht,
wenn ein starker Atmungsabfall auftrat.
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Trotz
der Inhalation von 60% N2O reagierten alle
Tiere mit gezielten Fluchtbewegungen auf die Schwanz- und Ohrklemmen
und die elektrische Stimulierung. Die Zugabe von Adenosin in Dosen
von 188 ± 20 μg/kg/min
unterdrückte
die Reaktion auf beide Arten der Stimulierung (ED 90) vollständig. Es
trat keine motorische oder kardiorespiratorische Verminderung auf
und ein Ceiling-Effekt wurde nicht bemerkt. Aminophyllin (5–10 mg/kg)
kehrte die Analgesie anhaltend um. Bei Morphinsulfat bis zu 2 mg/kg
zeigte keines der Tiere eine komplette Unterdrückung aller Reaktionen. In
Bezug auf 4 wird ein Vergleich der wirksamen
Analgesie von Morphinsulfat und Adenosin gezeigt. Die Wirkung von
Morphinsulfat scheint sich einem asymptotischen Grenzwert zu nähern, wobei
danach keine größere Schmerzerleichterung
(wie durch die Voltzahl (V) einer elektrischen Stimulierung gemessen)
auftritt, wohingegen durch Adenosin eine immer größere Schmerzerleichterung
auftritt. Diese Studie zeigt, dass IV-Adenosin in sub-hypotonischen
Dosen die Schmerzschwelle deutlich erhöhte. Eine verlängerte Analgesie
kann durch Adenosin-A1-Rezeptor-Mechanismen vermittelt
werden, wie durch die Umkehr von Analgesie mit Aminophyllin gezeigt.
Adenosin scheint zu Morphinsulfat ein analgetisches Wirksamkeitsverhältnis von
etwa 25:1 zu haben. Aufgrund der Eigenschaft einer anhaltenden,
intensiven Analgesie, des Fehlens einer Verminderung der kardiorespiratorischen
Funktion, des Fehlens des "Ceiling"-Effekts und einer
einfachen Umkehrbarkeit kann Adenosin bedeutende Anwendung in der
klinischen Anästhesie
finden.
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BEISPIEL 4
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In
diesem Beispiel wird gezeigt, daß die intrathekale Verabreichung
von Adenosin wirksam ist.
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Bei
unbehandelten weißen
Neuseeland-Kaninchen (4–5
kg) wird mit 3– 4%
Halothan in Sauerstoff unter Verwendung einer Gesichtsmaske eine
Anästhesie
herbeigeführt.
Die Luftröhre
wird mit einer pädiatrischen endotrachealen
Sonde Nr. 3,5 intubiert. Alle Tiere atmen während der ganzen Untersuchung
spontan, aber sie werden gegebenenfalls mechanisch beatmet. Die
Rektaltemperatur wird auf 38,5–39,5° reguliert.
Ausgeatmete Halothan- und Kohlendioxidkonzentrationen werden kontinuierlich überwacht.
In zwei Ohrvenen und eine Ohrzentralarterie werden 22 Gauge-Kunststoffkatheter
zur Arzneistoffinfusion und zur Überwachung
des Blutgasgehalts eingeführt.
Die Leistengegend wird freigelegt und ein Schnitt entlang der Oberschenkelarterie
und -vene durchgeführt.
In die Oberschenkelarterie wird eine Kanüle eingeführt und der Katheter wird mit
seiner Spitze in die mittelthorakale Aorta eingeführt, um
den zentralen systemischen Blutdruck zu messen. Ein anderer zentraler
venöser
Katheter wird durch die Oberschenkelvene eingeführt.
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Das
Tier wird in die Bauchlage gedreht und die Operationsstelle über dem
unteren Rücken
vorbereitet. Die Haut wird mit 3–4 cc 2%igem Lidocain infiltriert.
Nach der Sektion durch die paravertebralen Muskeln wird eine Wirbelbogenresektion
durchgeführt,
wobei eine biegsame Nadel unter direkter Beobachtung in den Subarachnoidalraum
eingeführt
und ein Mikrokatheter (22–23
Gauge) durch die Nadel durchgezogen wird, der vorsichtig weiter
geschoben wird, so daß seine
Spitze an der Schädelbasis
liegt. Reines CSF wird abgesaugt, um die subarachnoidale Lage zu
bestätigen.
Die Wirbelbogenresektionsstelle wird desinfiziert und vernäht, um die Stelle
zu schließen.
Der Katheter wird mit Klebeband gesichert.
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Eine
schädliche
Stimulierung wird durch eine an der Basis des Schwanzes platzierte
Elektrode für
eine Stimulierung mit elektrischem Niedervolt-Strom, verabreicht über einen Nervenstimulator,
gegeben. Andere Stimulierungsarten sind ein Nadelstich mit einer
22 Gauge-Nadel, Zwicken der Pfote und Einklemmen des Schwanzes mit
einer gummibezogenen Gefäßklemme.
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Die
kontinuierliche Protokollierung der kardiorespiratorischen Parameter,
umfassend die Herzfrequenz, den arteriellen Blutdruck, die Atemfrequenz,
die Körperbewegung
des Tieres und jegliche andere Verhaltensveränderungen, wird aufgezeichnet.
Proben von arteriellem und gemischtem venösem Blut werden auf den Lungengasaustausch
und Säure-Base-Status untersucht.
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Mehrere
intrathektale Dosierungsformen werden bewertet: Lidocain wird in
Stufen von 0,5 mg/kg verabreicht; Fentanyl wird in Stufen von I μg/kg verabreicht;
Adenosin wird als fraktionierte Dosis sowie über eine kontinuierliche Infusion
(10 mg/Std.) bezogen auf das Körpergewicht
des Kaninchens verabreicht.
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Der
Vergleich der verschiedenen Arzneistoffe zeigt, daß die intrathektale
Verabreichung von Adenosin bei der Verminderung der Reaktion auf
die schädliche
Stimulierung so wirksam wie intrathekal verabreichtes Fentanyl ist.
