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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung befasst sich mit der Normalisierung einer
pathologisch übererregten
sensorischen Nervenfunktion bei einem sich bei Bewußtsein befindenden
Menschen. Insbesondere befasst sich die Erfindung mit der Linderung
oder Beseitigung übererregter
sensorischer Symptome.
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Hintergrund
der Erfindung
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Das
sensorische Nervensystem leitet Signale zum zentralen Nervensystem,
zur Übermittlung
von Informationen aus der Peripherie zum Gehirn (ZNS). Diese Informationen
enthalten Signale von Sensoren im peripheren Gewebe und anderen
Organen, die Wahrnehmungen, wie Berührung, verringerte Temperatur,
erhöhte
Temperatur, Erschütterung,
schmerzhafte Reize, Druck, Sehen, Hören, Riechen, Schmecken und Gleichgewicht,
empfinden können.
Dieses sensorische Nervensystem stellt eine wichtige physiologische
Steuerung der Beziehung zwischen Mensch und Umwelt dar. Das sensorische
Nervensystem kann durch verschiedenartige Traumen, wie Infektionen
und mechanische Verletzungen, geschädigt werden. Dies kann Störungen der
Signalübermittlung
innerhalb des ZNS zur Folge haben und zu einer verringerten Wahrnehmung
sensorischer Signale (Hyperästhesie)
sowie zu Überfunktion
(mehrere angeregte Signale im ZNS) infolge von weitgehend unbekannten
Veränderungen
beim Nervenübertragungsvorgang (neuropathische
Schädigung)
führen. Der
neuropathische Zustand der Übererregung
wird als "Überdrehtheits"-Phänomen ("wind-up" phenomenon) beschrieben
und umfasst oft mehrere der oben genannten sensorischen Funktionen.
Dies kann daher mit verringerten Schwellenwerten für Berührung und
Temperatur (Hyperästhesie),
Unwohlsein bei der Wahrnehmung von Berührung und Temperatur (Dysästhesie),
Unwohlsein oder Schmerzen bei Berührung, Druck und/oder Temperaturreizen
(allodynia), und Überempfindlichkeit
auf Schmerzreize (Hyperalgesie), Gleichgewichtsstörungen,
Hörstörungen (Tinnitus)
sowie ganglionische Dysfunktion in Verbindung gebracht werden. Diese
Arten von hyperreaktiven sensorische Nerven können sich nach verschiedenartigen
Traumen entwickeln und werden als chronisch bezeichnet, wenn dieser
Zustand über
mehr als 3–6
Monate anhält.
Vor dieser Erfindung war keine spezielle Behandlung bekannt, mit
der diese sensorische Hyperreaktivität der Nerven normalisiert werden
konnte. Es besteht daher Bedarf an einem neuen Prinzip, mit dem
die Wahrnehmungsschwelle des Patienten für die sensorischen Funktionen
Berührung,
Temperatur, Schmerz, Druck, Erschütterung und andere Arten von
Störung
der sensorischen Funktionen normalisiert werden kann.
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Adenosin
ist ein endogenes Nuklesoid, welches in allen Zellarten des Körpers vorliegt.
Es wird endogen gebildet und unter physiologischen und patho-physiologischen
Bedingungen in den extrazellulären
Raum freigesetzt und ist durch ein erhöhtes Sauerstoffbedarfs/-zufuhr-Verhältnis gekennzeichnet.
Das bedeutet, dass die Bildung von Adenosin unter Bedingungen eines
zunehmend hohen Energie-Phosphat- Abbaus
beschleunigt wird. Die biologischen Wirkungen von Adenosin werden
durch bestimmte Adenosinrezeptoren vermittelt, die sich an der Zelloberfläche der
verschiedenen Zelltypen einschließlich Nervenzellen (1) befinden.
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Adenosin
ist eine von mehreren endogenen Verbindungen, denen man eine schmerzerzeugende
Wirkung im Gewebe zuschreibt, und die Anwendung von exogenem Adenosin
im Gewebe erzeugt Schmerzen (2, 3). Im zentralen Nervensystem kann
Adenosin anders wirken. Letztere Schlussfolgerung stützt sich
auf Daten aus Tierversuchen, bei denen, nach dauerhafter Implantation
eines Katheters in der Nähe
des Rückenmarks, Adenosin
(intrathekal, i. t.) in die Zerebrospinalflüssigkeit von Mäusen eingebracht
wurde. Nach dem i. t. Einbringen von Adenosin entsteht eine Latenz
bei dem Reflex vor einer heißen
Platte zurückzuzucken
(4). Die Dauer dieser Wirkung ist kurz (Minutenbereich), und es
ist schwierig diese Latenzwirkung von einem adenosininduzierten
Einfluss auf die motorischen Nervenfunktionen (Steuerung der Bewegungen
des Tieres) zu unterscheiden. Stabile Analoga zu Adenosin bewirken
bei Nagetieren eine länger
anhaltende Wirkung auf diese Reflex-Latenzen (4–6), aber dies tritt oft zusammen
mit einer Muskellähmung
in den Extremitäten
auf. Ferner wurde vorgeschlagen, endogenes Adenosin bei der Verabreichung
von Morphium miteinzubeziehen, da diese Verbindung Adenosin im Rückenmark
von Ratten freisetzt (6, Überblick).
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Adenosin
wird Menschen zu verschiedenen Zwecken verabreicht, z. B. zur Gefäßerweiterung
oder zur Behandlung von Rhythmusstörungen. Adenosin wird dann
als intravenöse
Dauerinfusion oder als Bolus-Injektionen verabreicht. Adenosin verursacht
dosisabhängige
Schmerzsymptome bei einer intravenösen Infusion in einer Dosis
von mehr als 60 μg/kg/Min.
oder bei Bolus-Injektionen (3,7–10).
Somit erweist sich Adenosin als schmerzauslösende Verbindung, wenn es Menschen
intravenös
verabreicht wird. Die Schmerzsymptome traten in Brust, Nacken, Kehle,
Kopf, Unterleib, Rücken,
Schulter und Armen auf (3,7–10).
Die Häufigkeit
des Auftretens dosisabhängiger
Schmerzen beträgt
bei einer Dosis von über
100 μg/kg/Min.
etwa 80% (11, 12). Dosisabhängige
Schmerzen treten auf, wenn einem Menschen Adenosin in einen peripheren
Arterienbereich infundiert wird (Arterie des Unterarms, 13). Eine
intradermale Injektion von Adenosin verursacht bei gesunden Freiwilligen
ebenfalls Schmerzen (2, 14). Folglich zeigen die Kenntnisse bezüglich der
Verabreichung von Adenosin bei Menschen, dass Adenosin dosisabhängige Schmerzsymptome
hervorruft. Es gibt keine Information über die Wirkung von Adenosin
bei einem pathologisch veränderten
sensorischen Nervensystem.
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Es
liegen experimentelle Daten vor, die nahelegen, dass endogenes Adenosin
den sensorischen Einfluss auf den Rückenmarksbereich verändern kann
(15). Es wird auch nahegelegt, dass Adenosin die pharmakologische
Wirkung des schmerzlindernden Morphiums beeinflusst (6, Überblick).
Folglich liegen experimentelle Daten vor, die nahelegen, dass Adenosin
schädliche
Reize des intakten Nervensystems im ZNS physiologisch unterdrücken kann.
Nach intrathekaler (i. t.) Verabreichung von Adenosin, tritt beim
Rückzugs reflex
vor einer heißen
Platte eine kurzzeitige Latenz auf (4). Es wurde auch gezeigt, dass
durch die Infusion von Adenosin der Bedarf an Anästhetika bei einer Operation
(Inhalationsanästhetika
16, 17) verringert werden kann, wodurch nahegelegt wird, dass eine
Wechselwirkung mit den anästhetischen
Wirkstoffen besteht. Es wurde ferner angenommen, dass Adenosin auch
ohne Kombination mit Anästhetika
schmerzlindernde Eigenschaften aufweist (Hemmung oder Blockade schädlicher
Reize, 16). Somit beziehen sich die verfügbaren Daten und Theorien hinsichtlich
der Wirkung von Adenosin im ZNS auf eine adenosininduzierte Unterdrückung der
schädlichen
Reize als eine schmerzlindernde Verbindung. Das Gegenteil, nämlich die
schmerzerzeugende Wirkung, ist beim peripheren sensorischen Nervensystem
des Menschen bekannt. Keine dieser vorgeschlagenen Wirkungen des
Adenosins betrifft diese Erfindung, die zeigt, dass eine Adenosininfusion
die einzigartige Fähigkeit hat,
sensorisch übererregte
neuropathische Zustände
zu lindern oder zu normalisieren, ohne irgendwelche parallel auftretende übererregte
neuropathische Symptome zu beeinflussen. Die Erfindung schlägt somit
nicht vor, dass durch eine Behandlung mit Adenosin Schmerzmechanismen
unterbunden werden. Die beschriebene Behandlung mit Adenosin stellt
im Gegenteil eine normale Wahrnehmung des Schmerzes sowie anderer
sensorischer Funktionen bei Patienten wieder her, die aufgrund einer
Nervenschädigung
an pathologischer Übererregung
leiden.
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Offenbarung
der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von Adenosin zur Herstellung eines
Medikaments zur Verabreichung als intravenöse Infusion zur Linderung,
Normalisierung oder Diagnose einer pathologisch übererregten sensorischen Nervenfunktion
bei einem sich bei Bewusstsein befindenden menschlichen Wesen, wobei
diese übererregte
sensorische Nervenfunktion wenigstens ein Mitglied der Hyperästhesie,
Dysästhesie,
Hyperalgesie und Überempfindlichkeit
(allodynia) gegen Berührung,
Druck, Wärme
und/oder Kälte
umfassenden Gruppe ist.
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Entsprechend
betrifft die Erfindung die Verwendung von Adenosin als Mittel zur
Verringerung oder Beseitigung neuropathischer Symptome beim Menschen.
Adenosin wird als Infusion ver abreicht. Er kann in eine Vena centralis
oder bevorzugt in eine periphere Vene als Dauerinfusion über einen
Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreicht werden. Die hier
genannten Dosen beziehen sich auf die Adenosininfusion in eine periphere
Vene. Wenn Adenosin in eine Vena centralis verabreicht wird, verringert
man die Dosis, um den schlechteren Abbau der Verbindung zu kompensieren.
Adenosin kann in einer Dosis von 5–150 μg/kg Körpergewicht/Min. verabreicht
werden. Dosen über
30 μg/kg/Min.
sind besonders wirksam, wobei bei der peripheren intravenösen Infusion
Dosen unter 70 μg/kg/Min.
bevorzugt sind, da die Behandlung dann durchgeführt werden kann, ohne dass
während
der Dauer der Infusion unangenehme Symptome auftreten. Die Behandlung
mit Adenosin kann die sensorische Nervenfunktion in den Hautbereichen,
in denen sich aufgrund einer Nervenschädigung eine Übererregung
entwickelt hat, normalisieren. Die Wirkung hält Stunden, Tage oder Wochen über den
Behandlungszeitraum hinaus an. Die Behandlung kann individuell in
regelmäßigen Abständen wiederholt
oder als Dauerinfusion, z. B. mit einer Dosierpumpe, wiederholt
werden, um ein Wiederauftreten der Symptome zu verhindern. Die Erfindung
stellt ein neues Prinzip für
die Linderung einer Hypersensibilität des sensorischen Nervensystems,
z. B. Wahrnehmung von Berührung,
Temperatur, Schmerz und Druck über
die Haut, dar. Der Mechanismus, wie die Normalisierung neuropathischer
Zustände
während
und nach der intravenösen
Adenosinverabreichung bewirkt wird, ist nicht bekannt. Ferner kann
die Erfindung zur Diagnose verschiedener Arten von Hypersensibilität des sensorischen Nervensystems
verwendet werden, um diese von Störungen innerhalb des zentralen
Nervensystems zu unterscheiden.
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Bevorzugte
Ausführungsformen
der Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung und den Ansprüchen deutlich.
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Ferner
wird die Erfindung durch die beigefügte Zeichnung, 1,
veranschaulicht, die als Diagramm die Wahrnehmung von Temperaturschwankung
sowie die Schwellenwerte für
schmerzhafte Temperaturreize vor und während einer intravenösen Adenosininfusion
beschreibt, die im geschädigten
Bereich des Nervus saphenus des linken Beins der Patientin von Beispiel
2 und in deren normalem rechten Bein beobachtet wurden.
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Behandlungsbeispiele
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Beispiel 1
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Ein
50-jähriger
Mann, der aufgrund eines Sarkoms als Ersatz für den rechten distalen Oberschenkelknochen
eine Prothese trug, wurde drei Monate vor der Visite operiert. Der
Patient befand sich in einem postoperativen neuropathischen Zustand
als Folge der chirurgischen Schädigung
des Nervus peroneus superficialis und suralis (im rechten Fuss),
was bei einer Reizung durch Temperaturschwankung (nach unten oder oben)
und Berührung
ein Gefühl
des Brennens verursachte. Der Patient hatte vor und nach einer 30-minütigen Placebo-Infusion
eine reproduzierbare Überempfindlichkeit
und Hyperalgesie festgestellt. Die Schwellenwerte für Temperaturveränderungen
(warm und kalt) sowie die für
Temperaturveränderungen,
die im geschädigten Hautbereich
Schmerzen erzeugten, sowie die Werte der gegenüberliegenden normalen Seite
wurden mit einem kalibrierten Peltiereelement mit computergestütztem Bericht
und Dokumentation ermittelt. Auch die Schwellenwerte für Berührung und
für schmerzhafte
Berührung
wurden auf beiden Seiten durch Reizung mit standardisierten Haarfäden mit
steigendem Durchmesser (von-Frey-Technik) erfasst. Der Patient bewertete auch
den spontanen Schmerz sowie selbst verursachten Druck im schmerzenden
Hautbereich dadurch, dass er den verspürten Schmerz auf einer visuellen
analogen Skala (VAS) im Bereich von 0–100% eingeordnete. Dreißig Minuten
nach Beginn einer intravenösen
Adenosininfusion in den Unterarm in einer Dosis von 60 μg/kg/Min.,
hatte der Patient eine normalisierte Wahrnehmung der Temperatur
und Berührung,
und die Schwellenwerte für
Schmerz hatten sich normalisiert. Ein selbst verursachter Druckreiz
auf den Fuss wurde vom Patienten als im wesentlichen normal erfahren.
Die Adenosininfusion wurde nach einer 40-minütigen
Infusionsdauer beendet. Nach dem Ende des Behandlungszeitraums hatte
der Patient keine schmerzhaften Empfindungen im Fuss. Während der
zehntägigen
Nachuntersuchung traten Hyperalgesie und Überempfindlichkeit nicht wieder
auf, was als Zeichen für
eine deutlich verlängerte
Wirkung der Adenosininfusionsbehandlung gewertet wurde.
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Beispiel 2
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Eine
24-jährige
Frau befand sich in einem postoperativen neuropathischen Zustand,
nachdem 14 Monate vor der Visite eine orthopädischen Korrektur einer Kniescheibenluxation
vorgenommen sowie ein Knochen vom linken Hüftknochen entfernt worden war.
Die Patientin litt unter Hyperästhesie
und Hyperalgesie der Haut sowie unter Nachempfindung und Ausbreitung
im Bereich des Nervus saphenus des linken Unterschenkels. Es trat
auch eine deutliche Überempfindlichkeit
gegen Wärme
auf (Schwellenwert 38°C).
Wegen starker Schmerzen war es nicht möglich, auf diesen Bereich Druck
auszuüben.
Die Patientin litt auch unter Hyperalgesie in einem distalen Teil
des Nervus cutaneus femoris lateralis auf der operierten Seite.
Im Bereich des Nervus peroneus des linken Unterschenkels trat eine
deutliche Hypästhesie
bei allen getesteten Empfindungen auf. Die Untersuchungen und Tests
wurden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. 30-minütige Placebo-Infusionen beeinflussten
keinen der sensorischen Parameter, und die Patientin verspürte keinen
spontanen Ruheschmerz. Adenosin wurde 15 Minuten lang in einer Rate
von 60 μg/kg/Min.
und weitere 25 Minuten lang in einer Rate von 50 μg/kg/Min.
infundiert. Die Dosis wurde aufgrund von Hitzeempfindungen in Kopf
und Nacken verringert.
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Aufzeichnungen über die
Wahrnehmung von Temperaturveränderungen
(A – Kälte, B – Wärme), ebenso
wie Schwellenwerte für
schmerzhafte Reize (C – Hitze,
D – Kälte bis
zu 8°C)
vor und während
einer 30-minütigen
intravenösen
Adenosin infusion wurden im beschädigten
Bereich des Nervus saphenus des linken Beins und im gegenüberliegenden
normalen Bein festgestellt und in 1 dargestellt.
Die Figur veranschaulicht, dass die Behandlung mit Adenosin den
Schwellenwert für
als Schmerz empfundene Hitze normalisiert. Ferner wurden nach einer
30-minütigen
Adenosininfusion Hyperalgesie und Überempfindlichkeit (allodynia)
im Bereich des Nervus saphenus beseitigt.
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In
der nachfolgenden Tabelle sind die Schwellenwerte für Berührung und
Schmerz aufgeführt,
die, wie in der Beschreibung zu 1 erläutert wurde,
im geschädigten
und im normalen Bereich nach dem von-Frey-Verfahren bestimmt wurden.
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Wie
aus der Tabelle ersichtlich ist, normalisiert Adenosin die Schwellenwerte
für Berührung und Schmerz.
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Spontaner
durch die Patientin ausgeübter
Druck auf die Haut wurde als nahezu normal empfunden. Die Hyperalgesie
des Nervus cutaneus femoris lateralis wurde ebenfalls beseitigt,
während
die Hypästhesie des
Nervus peroneus nicht beeinflusst wurde. Die Patientin erklärte, dass
sie seit der Operation keine derartige Linderung verspürt habe.
Nachfolgend hielt die völlige
Normalisierung der Nervenfunktion sechs Stunden lang an, und verringerte
sich während
24 Stunden nach der Behandlung um etwa 50%. Nach 48 Stunden beobachtete
die Patientin, dass das neuropathische Problem wieder so stark war
wie vor der Behandlung.
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Beispiel 3
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Eine
54-jährige
Frau litt seit 13 Monaten unter einem neuropathischen Leiden und
einer verringerten Sensibilität
der Haut des rechten Nervus cutaneus femoris lateralis. Es gab kein
offensichtliches Trauma, mit dem die Schädigung des Nervs hätte erklärt werden
können.
Die Patientin war vorher mit einer Serie von sechs örtlich begrenzten
Lokalanästhesie-Blockaden
des Nervs behandelt worden, wodurch eine Linderung erzielt wurde,
die während
der Dauer der Lokalanästhesie
(3–4 Stunden)
anhielt. Vor der Behandlung mit Adenosin litt die Patientin unter
spontanen Schmerzen (VAS 50%), Hyperalgesie mit Nachempfindungen
und Ausbreitung sowie Überempfindlichkeit
gegen Berührung
und Wärme.
Untersuchungen und Tests wurden wie in Beispiel 1 durchgeführt. Eine
Adenosininfusion dauerte 30 Minuten (zunächst 50 μg/kg/Min., nach 20 Minuten wegen
Hitzegefühls
verringert auf 40 μg).
Danach war die Hyperalgesie und die Überempfindlichkeit gegen Berührung im
wesentlichen beseitigt. Der spontane Schmerz war auf 5% verringert.
Die Überempfindlichkeit
gegen Hitze wandelte sich in ein schwächeres und verzögertes Gefühl. Das
nahezu normalisierte Empfinden im Hautbereich hielt den Berichten
zufolge mehr als 24 Stunden lang an, danach setzten die neuropathischen Symptome
allmählich
wieder ein. Bei der Untersuchung, die sechs Tage nach der Behandlung
mit Adenosin stattfand, gab es bei der Innervation des Nervus cutaneus
femoris lateralis Bereiche, in denen die Empfindungen immer noch
normal waren, während
das Phänomen
der Hyperreaktion in anderen Bereichen festgestellt wurde. Der Verzögerungseffekt
bei der Wahrnehmung des Hitzeschmerzes hielt weiterhin an.
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