JPH09512545A - 新規処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトにおける過剰興奮した感覚神経機能（例えば、神経障害）の処置であって、当該ヒトにアデノシンレセプター作動薬のある量を非経口的に投与することを含む処置に関する。アデノシンレセプター作動薬は、触覚、温度、振動、疼痛、圧力の知覚などの過剰興奮した感覚神経機能および他の感覚機能における障害を軽減または正常化できることが示される。

Description

【発明の詳細な説明】 新規処置方法発明の分野 本発明は、意識のあるヒトにおける病理学的に過剰興奮した感覚神経機能の正 常化に関する。特に、本発明は過剰興奮した感覚症状の低減または除去に関する 。発明の背景 感覚神経系は中枢神経系にシグナルを発して、末梢から脳（ＣＮＳ）へ情報を 伝える。これらのシグナルは、触覚、温度の低下、温度の上昇、振動、疼痛刺激 、圧力、視覚、聴覚、嗅覚、味覚および平衡のような特性を知覚し得る末梢組織 および他の器官のセンサーからのシグナルからなる。この感覚神経系は、ヒトの 環境に対する関係において重要な生理的制御機構である。感覚神経系は種々のタ イプの外傷（例えば感染および機械的損傷）により損傷を受け得る。これはＣＮ Ｓへのシグナル伝達に障害を起こす結果となり、神経伝達プロセスにおける大部 分が未知の何らかの変化（神経障害性損傷，neuropathic damage）による感覚シ グナルの認知低下（感覚鈍麻）ならびに機能亢進（ＣＮＳでのより興奮したシグ ナル）をもたらす。過剰興奮を伴う神経障害状態は「ワインドアップ」現象（“ wind-up”phenomenon）と表現され、前記感覚機能の幾つかに関与していること が多い。従って、これは触覚と温度に対する閾値の低下（感覚過敏）、触覚と温 度に対する知覚の不快感（感覚異常症）、触覚、圧力および／または温度刺激に よる不快感または疼痛（異痛症）、および疼痛刺激に対する過敏症（痛覚過敏） 、平衡障害、聴覚タイプの障害（耳鳴）ならびに神経節の機能不全に関連してい るかもしれない。これらのタイプの過剰反応性感覚神経は種々のタイプの外傷の 後に発現する可能性があり、３〜６カ月以上持続する場合に慢性と呼ばれる。本 発明以前には、この感覚神経過剰反応を正常化する知られた特別な治療法がなか った。従って、触覚、温度、疼痛、圧力、振動の感覚機能の認知に対する患者の 閾値およびその他のタイプの感覚機能の障害を正常化する新しい原理が求められ て いる。 アデノシンは体の全ての細胞タイプに存在する内因性ヌクレオシドである。ア デノシンは、酸素要求量／酸素供給量比の増加を特徴とする生理学的および病態 生理学的状況下で内因的に形成され、細胞外間隙に放出される。このことは、ア デノシンの生成が、高エネルギーリン酸エステルの分解が増大した状態の時に促 進されることを意味する。アデノシンの生物学的作用は、神経を含めた種々の細 胞タイプの細胞表面に存在する特異的アデノシンレセプターを介して伝達される （１）。 アデノシンは、組織に疼痛を誘導すると考えられる幾つかの内因性化合物の一 つであり、外因性アデノシンを組織に適用すると疼痛を起こさせる（２、３）。 中枢神経系ではアデノシンは異なる作用をするかもしれない。後者の結論は、マ ウスの脊髄近くにカテーテルを長期挿入後、アデノシンを脳脊髄液に投与（くも 膜下投与、ｉ．ｔ．）した動物データに基づく。アデノシンをくも膜下（ｉ．ｔ ．）投与した後、ホットプレート刺激に対する引っ込め反射に潜伏時間が認めら れた（４）。この効果の持続は短く（数分）、潜伏時間に対するこの効果を、ア デノシンにより誘導される運動神経機能に対する影響（動物の運動の制御）から 分離することは困難である。アデノシンの安定な類縁体は、げっ歯目におけるこ れらの反射潜伏時間に対してより長時間持続する効果を発揮するが（４〜６）、 これはしばしば四肢の筋肉麻痺作用も伴う。更に、内因性アデノシンはモルヒネ の作用にも関与していると言われている。なぜなら、モルヒネがラットの脊髄で アデノシンを放出するからである（６、総説）。 アデノシンは、血管拡張や不整脈の治療のようなさまざまな目的でヒトに投与 される。そのとき、アデノシンは持続静脈内注入またはボーラス注射により投与 される。６０μｇ／ｋｇ／分より多い用量の静脈内注入またはボーラス注射で、 アデノシンは用量依存性の疼痛症状を誘導する（３、７〜１０）。従って、アデ ノシンはヒトに静脈内（ｉ．ｖ．）投与したとき、痛覚発生化合物であることが 実証されている。疼痛症状は胸部、頚部、咽頭、頭部、腹部、背部、肩および腕 にあった（３、７〜１０）。１００μｇ／ｋｇ／分より多い用量では、用量依存 性の疼痛の発生率は約８０％である（１１、１２）。用量依存性の疼痛は、ヒト の末梢動脈領域（前腕の動脈）にアデノシンを注入したときに発生した（１３） 。またアデノシンの皮内注射も健康なボランティアで疼痛を引き起こした（２、 １４）。従って、ヒトへのアデノシンの投与に関する知識としては、用量依存性 の疼痛症状を誘発するということである。病理学的に変性させた感覚神経系にお けるアデノシンの効果に関する情報はない。 内因性アデノシンが脊髄レベルでの感覚入力（sensory input）を改変し得る ことを示唆する実験データがある（１５）。また、鎮痛薬のモルヒネの薬理学的 作用にアデノシンが関与していることも示唆されている（６、総説）。従って、 アデノシンがＣＮＳで薬理学的に作用して損傷していない神経系の有害な刺激を 低下させ得ることを示唆する実験情報があることになる。アデノシンのくも膜下 （ｉ．ｔ．）投与後、ホットプレート刺激に対する引っ込め反射に短時間持続す る潜伏時間が認められた（４）。また、アデノシン注入が外科手術での麻酔薬（ 吸入麻酔薬）の必要性を減らし得ることも実証され（１６、１７）、麻酔薬との 相互作用が示唆される。更に、アデノシンが麻酔薬と組合せなくても鎮痛作用（ 有害刺激の阻害または遮断）を有すると言われている（１６）。それ故に、ＣＮ Ｓでのアデノシンの作用に関して得られているデータおよび提案は、鎮痛化合物 としてのアデノシンにより誘導される、有害刺激の抑制に関する。これとは反対 の、すなわち疼痛誘導効果がヒトの末梢感覚神経系から知られている。これらの 挙げたアデノシンの効果はいずれも、アデノシン注入が、平行して起こる低興奮 性の神経障害症状のどれにも影響を与えることなく、感覚の過剰興奮した神経障 害状態を軽減または正常化するユニークな能力を有することを示す本発明に関係 するものではない。従って、本発明はアデノシン処置により疼痛メカニズムが阻 害されることを示唆するものではない。これとは対照的に、ここで記載するアデ ノシン処置は、神経損傷による病理学的な過剰興奮を患う患者における疼痛の正 常な知覚、ならびに他の感覚機能を回復させる。発明の開示 本発明は、意識のあるヒト患者における病理学的に過剰興奮した感覚神経機能 （pathologically hyperexcited sensory nerve function）を軽減または正常化 する方法に関し、当該方法は当該患者にアデノシンレセプター作動薬（adenosin ereceptor agonist）の有効量を経腸的または非経口的に投与することを含む。 本発明はまた、意識のあるヒトにおける病理学的に過剰興奮した感覚神経機能を 軽減または正常化する医薬を製造するためのアデノシンレセプター作動薬の使用 に関する。本発明は更に、医薬的に許容される担体中にアデノシンレセプター作 動薬を含有する、意識のあるヒトにおける病理学的に過剰興奮した感覚神経機能 を軽減または正常化する医薬製剤に関する。 「アデノシンレセプター作動薬」は、それ自身によりまたはその代謝物により アデノシンレセプターを効果的に刺激する能力を有する化合物を包含し、特にア デノシンおよび／またはＲ−フェニル イソプロピル アデノシン、Ｎ−エチル カルボキサミド アデノシン、ならびにアデノシン一リン酸、二リン酸および 三リン酸のようなアデノシン類縁体である。ここで「非経口的」とは通常の意味 であり、経口投与または直腸投与のような経腸投与を除き、特にくも膜下投与（ intrathecal administration）および脳内投与（intracerebral administration ）を除く。アデノシンの場合、非経口投与が好ましい投与形態である。 従って、本発明は、ヒトにおける神経障害症状（neuropathic symptoms）を低 減または除去するための手段としてのアデノシンレセプター作動薬の使用に関す る。アデノシンレセプター作動薬は好ましくは注入（infusion）により投与する 。アデノシンは中心静脈から、あるいは好ましくは末梢静脈から、少なくとも３ ０分間かけて持続注入により投与することができる。ここで述べる投与量はアデ ノシンの末梢静脈内注入についての投与量である。アデノシンを中心静脈から投 与する場合は、化合物の分解がより少ないのを補整するように投与量を減らす。 アデノシンは５〜１５０μｇ／ｋｇ体重／分の投与量で投与することができる。 ３０μｇ／ｋｇ／分より多い投与量が特に有効であるが、注入中に好ましくない 症状 を起こすことなく処置することができるので、７０μｇ／ｋｇ／分より少ない投 与量での末梢静脈内（ｉ．ｖ．）注入が好ましい。アデノシン処置は、神経損傷 の結果として過剰興奮が発生している皮膚領域の感覚神経機能を正常化すること ができる。この効果は処置時間の後も数時間から数日および数週間持続する。こ の処置は個別に一定間隔で繰り返してもよく、あるいは症状の再発を防止するた めの手段として持続注入（例えば、投薬ポンプ（dose pump）を用いる）として 行ってもよい。本発明は、例えば、皮膚における触覚、温度、振動、疼痛および 圧力の認知のような感覚神経系の過敏症を軽減するための新しい原理である。本 発明は更に、例えば、視覚機能、聴覚機能、嗅覚機能、味覚、平衡および神経節 伝達のようなその他の機能の機能亢進を軽減するために適用される。静脈内（ｉ ．ｖ．）アデノシン投与中および投与後に神経障害状態が正常化される作用機構 は知られていない。更に本発明は、中枢神経系内の障害と区別するために、種々 のタイプの感覚神経系の過敏症の診断にも適用することができる。 本発明の好ましい実施態様は以下の記載および請求の範囲から明らかとなるで あろう。 本発明を更に添付の図面、図１により説明する。図１は、実施例２の患者の左 脚の損傷した伏在神経領域と対側の正常な脚とで測定した、静脈内（ｉ．ｖ．） アデノシン注入前および注入中の温度変化の認知、ならびに疼痛温度刺激の閾値 を記録した図である。処置例 実施例１ 肉腫のために右大腿遠位の人工装具（prothesis）を装着した５０才の男性は 診察の３カ月前に手術を受けた。この患者は浅腓骨神経および腓腹神経の外科的 損傷（右足に位置する）の結果、術後神経障害症状を有し、温度（低下または上 昇）および触覚刺激によるひりひりする感覚があった。この患者はプラセボ注入 前および注入３０分後に顕著でかつ再現可能な異痛および痛覚過敏を有していた 。温 度変化（熱さおよび冷たさ）に対する閾値、損傷した皮膚領域および対側の正常 な側への疼痛を伴う温度変化に対する閾値を、コンピューター化した記録装置お よび記録紙を備えた、目盛りをつけたペルティエール素子（Peltiere element） を用いて測定した。また触覚および疼痛触覚に対する閾値を、標準化した毛髪フ ィラメントの直径を大きくしていき、その刺激により左右で評価した（フォン・ フライ法，von Frey technique）。またこの患者は疼痛を感じる皮膚領域での自 発痛ならびに自己加圧（self conducted pressure）を、０〜１００％の範囲の ビジュアルアナログスケール（visual analogue scale，VAS）上で感じた痛みの 等級をつけることにより評価した。６０ｐｇ／ｋｇ／分の投与量の上腕への静脈 内（ｉ．ｖ．）アデノシン注入の開始３０分後に、患者は温度と触覚の知覚が正 常化し、疼痛の閾値が正常化された。この患者は脚への自己加圧刺激を実質的に 正常に知覚した。注入時間４０分後にアデノシン注入を終了した。治療時間終了 後、患者は足に疼痛感覚をもたなかった。１０日間の追跡検査の間、痛覚過敏お よび異痛症が戻ることはなく、アデノシン注入処置により顕著な持続効果を示し た。実施例２ ２４才の女性は、診察の１４カ月前に膝蓋骨脱臼の整形外科治療（左寛骨から の骨の移動を含む）を受けた後、左脚に術後神経障害症状を有していた。この患 者は、残感覚を伴い左下肢の伏在神経領域に広がる皮膚の感覚過敏と痛覚過敏を 有していた。また熱（閾値３８℃）に対する顕著な異痛症もみられた。重篤な疼 痛のためにこの領域に圧力を加えることは不可能であった。この患者はまた手術 をした脚の外側大腿皮神経の遠位部分に痛覚過敏を有していた。左下肢の脾骨神 経領域には、試験した全ての感覚について顕著な感覚鈍麻があった。検査と試験 は実施例１と同様に行った。３０分間のプラセボ注入はいずれの感覚パラメータ ーにも影響を及ぼさず、患者に自発性の休息痛はなかった。アデノシンを６０μ ｇ／ｋｇ／分の速度で１５分間、５０μｇ／ｋｇ／分の速度で更に２５分間、静 脈内（ｉ．ｖ．）注入した。頭部および頚部に熱感覚があったため投与量を減ら し た。 静脈内（ｉ．ｖ．）アデノシン注入前および注入中３０分間の温度変化（Ａ− 冷たさ、Ｂ−暖かさ）の知覚、ならびに疼痛刺激の閾値（Ｃ−熱さ、Ｄ−冷たさ ８℃でカットオフ）の記録を、左脚の損傷した伏在神経領域と対側の正常な脚で 測定し、図１に示す。この図はアデノシン処置が熱疼痛閾値を正常化することを 示している。更にアデノシン注入の３０分後、伏在神経領域の痛覚過敏および異 痛症は消失した。 図１で説明した、損傷領域および正常領域でフォン・フライ法により測定した 触覚および疼痛に対する閾値を下記の表に示す。 この表から明らかなように、アデノシンは触覚閾値と疼痛閾値の両方を正常化 する。 この患者はほぼ正常な自発皮膚圧を経験した。外側大腿皮神経の痛覚過敏もま た消失したが、腓骨神経の感覚鈍麻は影響を受けなかった。この患者は、このよ うな疼痛の軽減は手術以後、経験したことがないと述べた。追跡検査では神経機 能の完全な正常化が６時間持続し、処置後２４時間で約５０％に低下した。４８ 時間後、患者は神経障害の問題が処置前のレベルに戻ったと感じた。 実施例３ ５４才の女性は１３カ月間にわたり、右外側大腿皮神経に神経障害症状と皮膚 感覚の低下を有していた。神経損傷を説明する明らかな外傷はなかった。この患 者は以前、神経に一連の６箇所の局所麻酔遮断の処置を受け、局所麻酔が持続す る間（３〜４時間）疼痛の除去が認められた。アデノシン処置の前にこの患者は 自発痛（ＶＡＳ５０％）、残感覚を伴う広範囲な痛覚過敏、および触覚と熱に対 する異痛症を有していた。検査と試験は実施例１と同様に行った。アデノシン注 入（最初は５０μｇ／ｋｇ／分、２０分後、熱感覚のために４０μｇに減らした ）を３０分間行った。その後、痛覚過敏と触覚に対する異痛症は実質的に消失し た。自発痛は５％まで低下した。熱に対する異痛症は、低減遅延感覚に変化した 。皮膚領域のほぼ正常な感覚が２４時間以上持続したと報告され、その後、神経 障害症状が徐々に戻った。アデノシン処置の６日後の検査で外側大腿皮神経の支 配領域内に正常な感覚を有する領域がまだあったが、一方で他の部分に過剰現象 が検知された。熱疼痛知覚にはまだ遅延が残っていた。 実施例４ 耳鳴聴覚異常を有する４人の患者（年齢３８〜６６才）に静脈内アデノシン注 入を行い、症状が軽減することが示された。これらの患者は４〜２０年前から耳 鳴を有していた。アデノシン投与の前に、耳鳴測定器、即ち、患者が耳鳴と同じ 音を感じるまで強さと周波数を変化させることのできる音を発する装置で患者を 分析した。患者の耳鳴は周波数（Ｈｚ）と強さ（ｄＢ）で測定した。その後、ア デノシンを末梢静脈内（ｉ．ｖ．）経路で５０〜９０μｇ／ｋｇ／分の範囲のそ れぞれの速度で６０分間注入した。注入３０分および６０分の時に繰り返した測 定により、全ての患者で耳鳴の周波数が強さと同様に減少したことが示された。 注入終了後、患者は処置後２〜６時間にわたり耳鳴の症状が減少したと報告した 。その後、耳鳴は速やかに通常のレベルに戻った。 アデノシンにより誘導される、聴覚器官からの感覚入力による耳鳴の減少（実 施例４）と類似して、アデノシンの全身投与は、平衡器官の前庭構造における病 理学的高活性により誘発される眩暈を減少させるだろう。参考文献 １．バーンストック Ｇ．（Burnstock G.）プリンレセプターサブタイプの分布 と役割。Nucleoside & Nucleotides 1991;10;917-930 ２．ブリーヘン Ｔ，キーレ ＣＡ．（Bleehen T，Keele CA.）ヒト水庖基底標 本に対するアデノシン化合物の痛覚発生作用の観察。Pain 1977;3;367-377 ３．シルヴェン Ｃ，ビールマン Ｂ，ジョンゾン Ｂ，ブラント Ｒ． 脈内アデノシン投与により誘発される狭心症様疼痛。Br Med J 1986:293:227-23 0 ４．デランダー ＧＥ，ホプキンス ＣＪ．（DeLander GE，Hopkins CJ.）抗侵 害受容の脊髄機構におけるＡ２アデノシンレセプターの関与。Eur J Pharmacol 1987a;139:215-223 ５．ホルムグレン Ｍ，ヘドナー Ｊ，メルストランド Ｔ，ノルドバーグ Ｇ ，ヘドナー Ｔｈ．（Holmgren M，Hedner J，Mellstrand T，Nordberg G，Hedn er Th.）ラットにおける幾つかのアデノシン類似体の抗侵害受容効果の特徴。Na unyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1986;334:290-293 ６．サウィノク Ｊ，スウィーンシー ＭＬ．（Sawynok J，Sweency ML.）侵害 受容におけるプリン類の役割。Neuroscience 1989;32;557-569 ７．シルヴェン Ｃ，ジョンゾン Ｂ，ブラント Ｒ，ビールマン Ｂ． 時間的特徴、自律神経遮断とナロキソンの影響。European Heart Journal（1987 ）8，738-743 ８．シルヴェン Ｃ，ジョンゾン Ｂ，フレッドホルム ＢＢ，カイサー Ｌ． が上腕部に虚血様疼痛または不快感を起こす。Cardiovasc Res 1988;22:674-678 ９．クレア Ｆ，エル−タミミ Ｈ，ヴェジャール Ｍ，カスキ ＪＣ，デイヴ ィース Ｇ，マセリ Ａ．（Crea 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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．意識のあるヒト患者における病理学的に過剰興奮した感覚神経機能を軽減、 正常化または診断する方法であって、当該患者にアデノシンレセプター作動薬の 有効量を経腸的または非経口的に投与することを含む方法。 ２．末梢静脈内に投与する場合、アデノシンの投与速度が５〜１５０μｇ／ｋｇ 体重／分である請求項１記載の方法。 ３．末梢静脈内に投与する場合、アデノシンの投与速度が１０〜８０μｇ／ｋｇ 体重／分である請求項１記載の方法。 ４．過剰興奮した感覚神経機能が感覚過敏および／または感覚異常症である請求 項１記載の方法。 ５．過剰興奮した感覚神経機能が触覚、圧力、熱および／または冷たさに対する 異痛症である請求項１記載の方法。 ６．過剰興奮した感覚神経機能が痛覚過敏である請求項１記載の方法。 ７．過剰興奮した感覚神経機能が耳鳴または眩暈である請求項１記載の方法。 ８．意識のあるヒトにおける病理学的に過剰興奮した感覚神経機能の軽減、正常 化または診断用医薬を製造するためのアデノシンレセプター作動薬の使用。 ９．末梢静脈内に投与する場合、５〜１５０μｇ／ｋｇ体重／分の非経口投与用 溶液を製造するための請求項８記載の使用。 １０．末梢静脈内に投与する場合、１０〜８０μｇ／ｋｇ体重／分の非経口投与 用溶液を製造するための請求項８記載の使用。 １１．過剰興奮した感覚神経機能が感覚過敏および／または感覚異常症である請 求項８記載の使用。 １２．過剰興奮した感覚神経機能が触覚、圧力、熱および／または冷たさに対す る異痛症である請求項８記載の使用。 １３．過剰興奮した感覚神経機能が痛覚過敏である請求項８記載の使用。 １４．過剰興奮した感覚神経機能が耳鳴または眩暈である請求項８記載の使用。 １５．アデノシンレセプター作動薬を有効成分として含有する、意識のあるヒト における病理学的に過剰興奮した感覚神経機能の軽減、正常化または診断用薬剤 。