JP3501460B2 - 新規処置方法 - Google Patents
新規処置方法Info
- Publication number
- JP3501460B2 JP3501460B2 JP52815395A JP52815395A JP3501460B2 JP 3501460 B2 JP3501460 B2 JP 3501460B2 JP 52815395 A JP52815395 A JP 52815395A JP 52815395 A JP52815395 A JP 52815395A JP 3501460 B2 JP3501460 B2 JP 3501460B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adenosine
- pain
- administration
- sensory
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、意識のあるヒトにおける病理学的に過剰興
奮した感覚神経機能の正常化に関する。特に、本発明は
過剰興奮した感覚症状の低減または除去に関する。
奮した感覚神経機能の正常化に関する。特に、本発明は
過剰興奮した感覚症状の低減または除去に関する。
発明の背景
感覚神経系は中枢神経系にシグナルを発して、末梢か
ら脳（CNS）へ情報を伝える。これらのシグナルは、触
覚、温度の低下、温度の上昇、振動、疼痛刺激、圧力、
視覚、聴覚、嗅覚、味覚および平衡のような特性を知覚
し得る末梢組織および他の器官のセンサーからのシグナ
ルからなる。この感覚神経系は、ヒトの環境に対する関
係において重要な生理的制御機能である。感覚神経系は
種々のタイプの外傷（例えば感染および機械的損傷）に
より損傷を受け得る。これはCNSへのシグナル伝達に障
害を起こす結果となり、神経伝達プロセスにおける大部
分が未知の何らかの変化（神経障害性損傷,neuropathic
damage）による感覚シグナルの認知低下（感覚鈍麻）
ならびに機能亢進（CNSでのより興奮したシグナル）を
もたらす。過剰興奮を伴う神経障害状態は「ワインドア
ップ」現象（“wind−up"phenomenon）と表現され、前
記感覚機能の幾つかに関与していることが多い。従っ
て、これは触覚と温度に対する閾値の低下（感覚過
敏）、触覚と温度に対する知覚の不快感（感覚異常
症）、触覚、圧力および／または温度刺激による不快感
または疼痛（異痛症）、および疼痛刺激に対する過敏症
（痛覚過敏）、平衡障害、聴覚タイプの障害（耳鳴）な
らびに神経節の機能不全に関連しているかもしれない。
これらのタイプの過剰反応性感覚神経は種々のタイプの
外傷の後に発現する可能性があり、３〜６カ月以上持続
する場合に慢性と呼ばれる。本発明以前には、この感覚
神経過剰反応を正常化する知られた特別な治療法がなか
った。従って、触覚、温度、疼痛、圧力、振動の感覚機
能の認知に対する患者の閾値およびその他のタイプの感
覚機能の障害を正常化する新しい原理が求められてい
る。
ら脳（CNS）へ情報を伝える。これらのシグナルは、触
覚、温度の低下、温度の上昇、振動、疼痛刺激、圧力、
視覚、聴覚、嗅覚、味覚および平衡のような特性を知覚
し得る末梢組織および他の器官のセンサーからのシグナ
ルからなる。この感覚神経系は、ヒトの環境に対する関
係において重要な生理的制御機能である。感覚神経系は
種々のタイプの外傷（例えば感染および機械的損傷）に
より損傷を受け得る。これはCNSへのシグナル伝達に障
害を起こす結果となり、神経伝達プロセスにおける大部
分が未知の何らかの変化（神経障害性損傷,neuropathic
damage）による感覚シグナルの認知低下（感覚鈍麻）
ならびに機能亢進（CNSでのより興奮したシグナル）を
もたらす。過剰興奮を伴う神経障害状態は「ワインドア
ップ」現象（“wind−up"phenomenon）と表現され、前
記感覚機能の幾つかに関与していることが多い。従っ
て、これは触覚と温度に対する閾値の低下（感覚過
敏）、触覚と温度に対する知覚の不快感（感覚異常
症）、触覚、圧力および／または温度刺激による不快感
または疼痛（異痛症）、および疼痛刺激に対する過敏症
（痛覚過敏）、平衡障害、聴覚タイプの障害（耳鳴）な
らびに神経節の機能不全に関連しているかもしれない。
これらのタイプの過剰反応性感覚神経は種々のタイプの
外傷の後に発現する可能性があり、３〜６カ月以上持続
する場合に慢性と呼ばれる。本発明以前には、この感覚
神経過剰反応を正常化する知られた特別な治療法がなか
った。従って、触覚、温度、疼痛、圧力、振動の感覚機
能の認知に対する患者の閾値およびその他のタイプの感
覚機能の障害を正常化する新しい原理が求められてい
る。
アデノシンは体の全ての細胞タイプに存在する内因性
ヌクレオシドである。アデノシンは、酸素要求量／酸素
供給量比の増加を特徴とする生理学的および病態生理学
的状況下で内因的に形成され、細胞外間隙に放出され
る。このことは、アデノシンの生成が、高エネルギーリ
ン酸エステルの分解が増大した状態の時に促進されるこ
とを意味する。アデノシンの生物学的作用は、神経を含
めた種々の細胞タイプの細胞表面に存在する特異的アデ
ノシンレセプターを介して伝達される（１）。
ヌクレオシドである。アデノシンは、酸素要求量／酸素
供給量比の増加を特徴とする生理学的および病態生理学
的状況下で内因的に形成され、細胞外間隙に放出され
る。このことは、アデノシンの生成が、高エネルギーリ
ン酸エステルの分解が増大した状態の時に促進されるこ
とを意味する。アデノシンの生物学的作用は、神経を含
めた種々の細胞タイプの細胞表面に存在する特異的アデ
ノシンレセプターを介して伝達される（１）。
アデノシンは、組織に疼痛を誘導すると考えられる幾
つかの内因性化合物の一つであり、外因性アデノシンを
組織に適用すると疼痛を起こさせる（２、３）。中枢神
経系ではアデノシンは異なる作用をするかもしれない。
後者の結論は、マウスの脊髄近くにカテーテルを長期挿
入後、アデノシンを脳脊髄液に投与（くも膜下投与、i.
t.）した動物データに基づく。アデノシンをくも膜下
（i.t.）投与した後、ホットプレート刺激に対する引っ
込め反射に潜伏時間が認められた（４）。この効果の持
続は短く（数分）、潜伏時間に対するこの効果を、アデ
ノシンにより誘導される運動神経機能に対する影響（動
物の運動の制御）から分離することは困難である。アデ
ノシンの安定な類縁体は、げっ歯目におけるこれらの反
射潜伏時間に対してより長時間持続する効果を発揮する
が（４〜６）、これはしばしば四肢の筋肉麻痺作用も伴
う。更に、内因性アデノシンはモルヒネの作用にも関与
していると言われている。なぜなら、モルヒネがラット
の脊髄でアデノシンを放出するからである（６、総
説）。
つかの内因性化合物の一つであり、外因性アデノシンを
組織に適用すると疼痛を起こさせる（２、３）。中枢神
経系ではアデノシンは異なる作用をするかもしれない。
後者の結論は、マウスの脊髄近くにカテーテルを長期挿
入後、アデノシンを脳脊髄液に投与（くも膜下投与、i.
t.）した動物データに基づく。アデノシンをくも膜下
（i.t.）投与した後、ホットプレート刺激に対する引っ
込め反射に潜伏時間が認められた（４）。この効果の持
続は短く（数分）、潜伏時間に対するこの効果を、アデ
ノシンにより誘導される運動神経機能に対する影響（動
物の運動の制御）から分離することは困難である。アデ
ノシンの安定な類縁体は、げっ歯目におけるこれらの反
射潜伏時間に対してより長時間持続する効果を発揮する
が（４〜６）、これはしばしば四肢の筋肉麻痺作用も伴
う。更に、内因性アデノシンはモルヒネの作用にも関与
していると言われている。なぜなら、モルヒネがラット
の脊髄でアデノシンを放出するからである（６、総
説）。
アデノシンは、血管拡張や不整脈の治療のようなさま
ざまな目的でヒトに投与される。そのとき、アデノシン
は持続静脈内注入またはボーラス注射により投与され
る。60μg/kg/分より多い用量の静脈内注入またはボー
ラス注射で、アデノシンは用量依存性の疼痛症状を誘導
する。（３、７〜10）。従って、アデノシンはヒトに静
脈内（i.v.）投与したとき、痛覚発生化合物であること
が実証されている。疼痛症状は胸部、頚部、咽頭、頭
部、腹部、背部、肩および腕にあった（３、７〜10）。
100μg/kg/分より多い用量では、用量依存性の疼痛の発
生率は約80％である（11、12）。用量依存性の疼痛は、
ヒトの末梢動脈領域（前腕の動脈）にアデノシンを注入
したときに発生した（13）。またアデノシンの皮内注射
も健康なボランティアで疼痛を引き起こした（２、1
4）。従って、ヒトへのアデノシンの投与に関する知識
としては、用量依存性の疼痛症状を誘発するということ
である。病理学的に変性させた感覚神経系におけるアデ
ノシンの効果に関する情報はない。
ざまな目的でヒトに投与される。そのとき、アデノシン
は持続静脈内注入またはボーラス注射により投与され
る。60μg/kg/分より多い用量の静脈内注入またはボー
ラス注射で、アデノシンは用量依存性の疼痛症状を誘導
する。（３、７〜10）。従って、アデノシンはヒトに静
脈内（i.v.）投与したとき、痛覚発生化合物であること
が実証されている。疼痛症状は胸部、頚部、咽頭、頭
部、腹部、背部、肩および腕にあった（３、７〜10）。
100μg/kg/分より多い用量では、用量依存性の疼痛の発
生率は約80％である（11、12）。用量依存性の疼痛は、
ヒトの末梢動脈領域（前腕の動脈）にアデノシンを注入
したときに発生した（13）。またアデノシンの皮内注射
も健康なボランティアで疼痛を引き起こした（２、1
4）。従って、ヒトへのアデノシンの投与に関する知識
としては、用量依存性の疼痛症状を誘発するということ
である。病理学的に変性させた感覚神経系におけるアデ
ノシンの効果に関する情報はない。
内因性アデノシンが脊髄レベルでの感覚入力（sensor
y input）を改変し得ることを示唆する実験データがあ
る（15）。また、鎮痛薬のモルヒネの薬理学的作用にア
デノシンが関与していることも示唆されている（６、総
説）。従って、アデノシンがCNSで薬理学的に作用して
損傷していない神経系の有害な刺激を低下させ得ること
を示唆する実験情報があることになる。アデノシンのく
も膜下（i.t.）投与後、ホットプレート刺激に対する引
っ込め反射に短時間持続する潜伏時間が認められた
（４）。また、アデノシン注入が外科手術での麻酔薬
（吸入麻酔薬）の必要性を減らし得ることも実証され
（16、17）、麻酔薬との相互作用が示唆される。更に、
アデノシンが麻酔薬と組合せなくても鎮痛作用（有害刺
激の阻害または遮断）を有すると言われている（16）。
それ故に、CNSでのアデノシンの作用に関して得られて
いるデータおよび提案は、鎮痛化合物としてのアデノシ
ンにより誘導される、有害刺激の抑制に関する。これと
は反対の、すなわち疼痛誘導効果がヒトの末梢感覚神経
系から知られている。これらの挙げたアデノシンの効果
はいずれも、アデノシン注入が、平行して起こる低興奮
性の神経障害症状のどれにも影響を与えることなく、感
覚の過剰興奮した神経障害状態を軽減または正常化する
ユニークな能力を有することを示す本発明に関係するも
のではない。従って、本発明はアデノシン処置により疼
痛メカニズムが阻害されることを示唆するものではな
い。これとは対照的に、ここで記載するアデノシン処置
は、神経損傷による病理学的な過剰興奮を患う患者にお
ける疼痛の正常な知覚、ならびに他の感覚機能を回復さ
せる。
y input）を改変し得ることを示唆する実験データがあ
る（15）。また、鎮痛薬のモルヒネの薬理学的作用にア
デノシンが関与していることも示唆されている（６、総
説）。従って、アデノシンがCNSで薬理学的に作用して
損傷していない神経系の有害な刺激を低下させ得ること
を示唆する実験情報があることになる。アデノシンのく
も膜下（i.t.）投与後、ホットプレート刺激に対する引
っ込め反射に短時間持続する潜伏時間が認められた
（４）。また、アデノシン注入が外科手術での麻酔薬
（吸入麻酔薬）の必要性を減らし得ることも実証され
（16、17）、麻酔薬との相互作用が示唆される。更に、
アデノシンが麻酔薬と組合せなくても鎮痛作用（有害刺
激の阻害または遮断）を有すると言われている（16）。
それ故に、CNSでのアデノシンの作用に関して得られて
いるデータおよび提案は、鎮痛化合物としてのアデノシ
ンにより誘導される、有害刺激の抑制に関する。これと
は反対の、すなわち疼痛誘導効果がヒトの末梢感覚神経
系から知られている。これらの挙げたアデノシンの効果
はいずれも、アデノシン注入が、平行して起こる低興奮
性の神経障害症状のどれにも影響を与えることなく、感
覚の過剰興奮した神経障害状態を軽減または正常化する
ユニークな能力を有することを示す本発明に関係するも
のではない。従って、本発明はアデノシン処置により疼
痛メカニズムが阻害されることを示唆するものではな
い。これとは対照的に、ここで記載するアデノシン処置
は、神経損傷による病理学的な過剰興奮を患う患者にお
ける疼痛の正常な知覚、ならびに他の感覚機能を回復さ
せる。
発明の開示
本発明は、意識のあるヒト患者における病理学的に過
剰興奮した感覚神経機能（pathologically hyperexcite
d sensory nerve function）を軽減または正常化する方
法に関し、当該方法は当該患者にアデノシンレセプター
作動薬（adenosine receptor agonist）の有効量を経腸
的または非経口的に投与することを含む。本発明はま
た、意識のあるヒトにおける病理学的に過剰興奮した感
覚神経機能を軽減または正常化する医薬を製造するため
のアデノシンレセプター作動薬の使用に関する。本発明
は更に、医薬的に許容される担体中にアデノシンレセプ
ター作動薬を含有する、意識のあるヒトにおける病理学
的に過剰興奮した感覚神経機能を軽減または正常化する
医薬製剤に関する。
剰興奮した感覚神経機能（pathologically hyperexcite
d sensory nerve function）を軽減または正常化する方
法に関し、当該方法は当該患者にアデノシンレセプター
作動薬（adenosine receptor agonist）の有効量を経腸
的または非経口的に投与することを含む。本発明はま
た、意識のあるヒトにおける病理学的に過剰興奮した感
覚神経機能を軽減または正常化する医薬を製造するため
のアデノシンレセプター作動薬の使用に関する。本発明
は更に、医薬的に許容される担体中にアデノシンレセプ
ター作動薬を含有する、意識のあるヒトにおける病理学
的に過剰興奮した感覚神経機能を軽減または正常化する
医薬製剤に関する。
「アデノシンレセプター作動薬」は、それ自身により
またはその代謝物によりアデノシンレセプターを効果的
に刺激する能力を有する化合物を包含し、特にアデノシ
ンおよび／またはＲ−フェニル イソプロピル アデノ
シン、Ｎ−エチル カルボミサミド アデノシン、なら
びにアデノシン一リン酸、二リン酸および三リン酸のよ
うなアデノシン類縁体である。ここで「非経口的」とは
通常の意味であり、経口投与または直腸投与のような経
腸投与を除き、特にくも膜下投与（intrathecal admini
stration）および脳内投与（intracerebral administra
tion）を除く。アデノシンの場合、非経口投与が好まし
い投与形態である。
またはその代謝物によりアデノシンレセプターを効果的
に刺激する能力を有する化合物を包含し、特にアデノシ
ンおよび／またはＲ−フェニル イソプロピル アデノ
シン、Ｎ−エチル カルボミサミド アデノシン、なら
びにアデノシン一リン酸、二リン酸および三リン酸のよ
うなアデノシン類縁体である。ここで「非経口的」とは
通常の意味であり、経口投与または直腸投与のような経
腸投与を除き、特にくも膜下投与（intrathecal admini
stration）および脳内投与（intracerebral administra
tion）を除く。アデノシンの場合、非経口投与が好まし
い投与形態である。
従って、本発明は、ヒトにおける神経障害症状（neur
opathic symptoms）を低減または除去するための手段と
してのアデノシンレセプター作動薬の使用に関する。ア
デノシンレセプター作動薬は好ましくは注入（infusio
n）により投与する。アデノシンは中心静脈から、ある
いは好ましくは末梢静脈から、少なくとも30分間かけて
持続注入により投与することができる。ここで述べる投
与量はアデノシンの末梢静脈内注入についての投与量で
ある。アデノシンを中心静脈から投与する場合は、化合
物の分解がより少ないのを補整するように投与量を減ら
す。アデノシンは５〜150μg/kg体重／分の投与量で投
与することができる。30μg/kg/分より多い投与量が特
に有効であるが、注入中に好ましくない症状を起こすこ
となく処置することができるので、70μg/kg/分より少
ない投与量での末梢静脈内（i.v.）注入が好ましい。ア
デノシン処置は、神経損傷の結果として過剰興奮が発生
している皮膚領域の感覚神経機能を正常化することがで
きる。この効果は処置時間の後も数時間から数日および
数週間持続する。この処置は個別に一定間隔で繰り返し
てもよく、あるいは症状の再発を防止するための手段と
して持続注入（例えば、投薬ポンプ（dose pump）を用
いる）として行ってもよい。本発明は、例えば、皮膚に
おける触覚、温度、振動、疼痛および圧力の認知のよう
な感覚神経系の過敏症を軽減するための新しい原理であ
る。本発明は更に、例えば、視覚機能、聴覚機能、嗅覚
機能、味覚、平衡および神経節伝達のようなその他の機
能の機能亢進を軽減するために適用される。静脈内（i.
v.）アデノシン投与中および投与後に神経障害状態が正
常化される作用機構は知られていない。更に本発明は、
中枢神経系内の障害と区別するために、種々のタイプの
感覚神経系の過敏症の診断にも適用することができる。
opathic symptoms）を低減または除去するための手段と
してのアデノシンレセプター作動薬の使用に関する。ア
デノシンレセプター作動薬は好ましくは注入（infusio
n）により投与する。アデノシンは中心静脈から、ある
いは好ましくは末梢静脈から、少なくとも30分間かけて
持続注入により投与することができる。ここで述べる投
与量はアデノシンの末梢静脈内注入についての投与量で
ある。アデノシンを中心静脈から投与する場合は、化合
物の分解がより少ないのを補整するように投与量を減ら
す。アデノシンは５〜150μg/kg体重／分の投与量で投
与することができる。30μg/kg/分より多い投与量が特
に有効であるが、注入中に好ましくない症状を起こすこ
となく処置することができるので、70μg/kg/分より少
ない投与量での末梢静脈内（i.v.）注入が好ましい。ア
デノシン処置は、神経損傷の結果として過剰興奮が発生
している皮膚領域の感覚神経機能を正常化することがで
きる。この効果は処置時間の後も数時間から数日および
数週間持続する。この処置は個別に一定間隔で繰り返し
てもよく、あるいは症状の再発を防止するための手段と
して持続注入（例えば、投薬ポンプ（dose pump）を用
いる）として行ってもよい。本発明は、例えば、皮膚に
おける触覚、温度、振動、疼痛および圧力の認知のよう
な感覚神経系の過敏症を軽減するための新しい原理であ
る。本発明は更に、例えば、視覚機能、聴覚機能、嗅覚
機能、味覚、平衡および神経節伝達のようなその他の機
能の機能亢進を軽減するために適用される。静脈内（i.
v.）アデノシン投与中および投与後に神経障害状態が正
常化される作用機構は知られていない。更に本発明は、
中枢神経系内の障害と区別するために、種々のタイプの
感覚神経系の過敏症の診断にも適用することができる。
本発明の好ましい実施態様は以下の記載および請求の
範囲から明らかとなるであろう。
範囲から明らかとなるであろう。
本発明を更に添付の図面、図１により説明する。図１
は、実施例２の患者の左脚の損傷した伏在神経領域と対
側の正常な脚とで測定した、静脈内（i.v.）アデノシン
注入前および注入中の温度変化の認知、ならびに疼痛温
度刺激の閾値を記録した図である。
は、実施例２の患者の左脚の損傷した伏在神経領域と対
側の正常な脚とで測定した、静脈内（i.v.）アデノシン
注入前および注入中の温度変化の認知、ならびに疼痛温
度刺激の閾値を記録した図である。
処置例
実施例１
肉腫のために右大腿遠位の人工装具（prothesis）を
装着した50才の男性は診察の３カ月前に手術を受けた。
この患者は浅腓骨神経および腓腹神経の外科的損傷（右
足に位置する）の結果、術後神経障害症状を有し、温度
（低下または上昇）および触覚刺激によるひりひりする
感覚があった。この患者はプラセボ注入前および注入30
分後に顕著でかつ再現可能な異痛および痛覚過敏を有し
ていた。温度変化（熱さおよび冷たさ）に対する閾値、
損傷した皮膚領域および対側の正常な側への疼痛を伴う
温度変化に対する閾値を、コンピューター化した記録装
置および記録紙を備えた、目盛りをつけたペルティエー
ル素子（peltiere element）を用いて測定した。また触
覚および疼痛触覚に対する閾値を、標準化した毛髪フィ
ラメントの直径を大きくしていき、その刺激により左右
で評価した（フォン・フライ法,von Frey techniqu
e）。またこの患者は疼痛を感じる皮膚領域での自発痛
ならびに自己加圧（self conducted pressure）を、０
〜100％の範囲のビジュアルアナログスケール（visual
analogue scale,VAS）上で感じた痛みの等級をつけるこ
とにより評価した。60μg/kg/分の投与量の上腕への静
脈内（i.v.）アデノシン注入の開始30分後に、患者は温
度と触覚の知覚が正常化し、疼痛の閾値が正常化され
た。この患者は脚への自己加圧刺激を実質的に正常に知
覚した。注入時間40分後にアデノシン注入を終了した。
治療時間終了後、患者は足に疼痛感覚をもたなかった。
10日間の追跡検査の間、痛覚過敏および異痛症が戻るこ
とはなく、アデノシン注入処置により顕著な持続効果を
示した。
装着した50才の男性は診察の３カ月前に手術を受けた。
この患者は浅腓骨神経および腓腹神経の外科的損傷（右
足に位置する）の結果、術後神経障害症状を有し、温度
（低下または上昇）および触覚刺激によるひりひりする
感覚があった。この患者はプラセボ注入前および注入30
分後に顕著でかつ再現可能な異痛および痛覚過敏を有し
ていた。温度変化（熱さおよび冷たさ）に対する閾値、
損傷した皮膚領域および対側の正常な側への疼痛を伴う
温度変化に対する閾値を、コンピューター化した記録装
置および記録紙を備えた、目盛りをつけたペルティエー
ル素子（peltiere element）を用いて測定した。また触
覚および疼痛触覚に対する閾値を、標準化した毛髪フィ
ラメントの直径を大きくしていき、その刺激により左右
で評価した（フォン・フライ法,von Frey techniqu
e）。またこの患者は疼痛を感じる皮膚領域での自発痛
ならびに自己加圧（self conducted pressure）を、０
〜100％の範囲のビジュアルアナログスケール（visual
analogue scale,VAS）上で感じた痛みの等級をつけるこ
とにより評価した。60μg/kg/分の投与量の上腕への静
脈内（i.v.）アデノシン注入の開始30分後に、患者は温
度と触覚の知覚が正常化し、疼痛の閾値が正常化され
た。この患者は脚への自己加圧刺激を実質的に正常に知
覚した。注入時間40分後にアデノシン注入を終了した。
治療時間終了後、患者は足に疼痛感覚をもたなかった。
10日間の追跡検査の間、痛覚過敏および異痛症が戻るこ
とはなく、アデノシン注入処置により顕著な持続効果を
示した。
実施例２
24才の女性は、診察の14カ月前に膝蓋骨脱臼の整形外
科治療（左寛骨からの骨の移動を含む）を受けた後、左
脚に術後神経障害症状を有していた。この患者は、残感
覚を伴い左下肢の伏在神経領域に広がる皮膚の感覚過敏
と痛覚過敏を有していた。また熱（閾値38℃）に対する
顕著な異痛症もみられた。重篤な疼痛のためにこの領域
に圧力を加えることは不可能であった。この患者はまた
手術をした脚の外側大腿皮神経の遠位部分に痛覚過敏を
有していた。左下肢の腓骨神経領域には、試験した全て
の感覚について顕著な感覚鈍麻があった。検査と試験は
実施例１と同様に行った。30分間のプラセボ注入はいず
れの感覚パラメーターにも影響を及ぼさず、患者に自発
性の休息痛はなかった。アデノシンを60μg/kg/分の速
度で15分間、50μg/kg/分の速度で更に25分間、静脈内
（i.v.）注入した。頭部および頚部に熱感覚があったた
め投与量を減らした。
科治療（左寛骨からの骨の移動を含む）を受けた後、左
脚に術後神経障害症状を有していた。この患者は、残感
覚を伴い左下肢の伏在神経領域に広がる皮膚の感覚過敏
と痛覚過敏を有していた。また熱（閾値38℃）に対する
顕著な異痛症もみられた。重篤な疼痛のためにこの領域
に圧力を加えることは不可能であった。この患者はまた
手術をした脚の外側大腿皮神経の遠位部分に痛覚過敏を
有していた。左下肢の腓骨神経領域には、試験した全て
の感覚について顕著な感覚鈍麻があった。検査と試験は
実施例１と同様に行った。30分間のプラセボ注入はいず
れの感覚パラメーターにも影響を及ぼさず、患者に自発
性の休息痛はなかった。アデノシンを60μg/kg/分の速
度で15分間、50μg/kg/分の速度で更に25分間、静脈内
（i.v.）注入した。頭部および頚部に熱感覚があったた
め投与量を減らした。
静脈内（i.v.）アデノシン注入前および注入中30分間
の温度変化（Ａ−冷たさ、Ｂ−暖かさ）の知覚、ならび
に疼痛刺激の閾値（Ｃ−熱さ、Ｄ−冷たさ８℃でカット
オフ）の記録を、左脚の損傷した伏在神経領域と対側の
正常な脚で測定し、図１に示す。この図はアデノシン処
置が熱疼痛閾値を正常化することを示している。更にア
デノシン注入の30分後、伏在神経領域の痛覚過敏および
異痛症は消失した。
の温度変化（Ａ−冷たさ、Ｂ−暖かさ）の知覚、ならび
に疼痛刺激の閾値（Ｃ−熱さ、Ｄ−冷たさ８℃でカット
オフ）の記録を、左脚の損傷した伏在神経領域と対側の
正常な脚で測定し、図１に示す。この図はアデノシン処
置が熱疼痛閾値を正常化することを示している。更にア
デノシン注入の30分後、伏在神経領域の痛覚過敏および
異痛症は消失した。
図１で説明した、損傷領域および正常領域でフォン・
フライ法により測定した触覚および疼痛に対する閾値を
下記の表に示す。
フライ法により測定した触覚および疼痛に対する閾値を
下記の表に示す。
この表から明らかなように、アデノシンは触覚閾値と
疼痛閾値の両方を正常化する。
疼痛閾値の両方を正常化する。
この患者はほぼ正常な自発皮膚圧を経験した。外側大
腿皮神経の痛覚過敏もまた消失したが、腓骨神経の感覚
鈍麻は影響を受けなかった。この患者は、このような疼
痛の軽減は手術以後、経験したことがないと述べた。追
跡検査では神経機能の完全な正常化が６時間持続し、処
置後24時間で約50％に低下した。48時間後、患者は神経
障害の問題が処置前のレベルに戻ったと感じた。
腿皮神経の痛覚過敏もまた消失したが、腓骨神経の感覚
鈍麻は影響を受けなかった。この患者は、このような疼
痛の軽減は手術以後、経験したことがないと述べた。追
跡検査では神経機能の完全な正常化が６時間持続し、処
置後24時間で約50％に低下した。48時間後、患者は神経
障害の問題が処置前のレベルに戻ったと感じた。
実施例３
54才の女性は13カ月間にわかり、右外側大腿皮神経に
神経障害症状と皮膚感覚の低下を有していた。神経損傷
を説明する明らかな外傷はなかった。この患者は以前、
神経に一連の６箇所の局所麻酔遮断の処置を受け、局所
麻酔が持続する間（３〜４時間）疼痛の除去が認められ
た。アデノシン処置の前にこの患者は自発痛（VAS50
％）、残感覚を伴う広範囲な痛覚過敏、および触覚と熱
に対する胃痛症を有していた。検査と試験は実施例１と
同様に行った。アデノシン注入（最初は50μg/kg/分、2
0分後、熱感覚のために40μｇに減らした）を30分間行
った。その後、痛覚過敏と触覚に対する胃痛症は実質的
に消失した。自発痛は５％まで低下した。熱に対する胃
痛症は、低減遅延感覚に変化した。皮膚領域のほぼ正常
な感覚が24時間以上持続したと報告され、その後、神経
障害症状が徐々に戻った。アデノシン処置の６日後の検
査で外側大腿皮神経の支配領域内に正常な感覚を有する
領域がまだあったが、一方で他の部分に過剰現象が検知
された。熱疼痛知覚にはまだ遅延が残っていた。
神経障害症状と皮膚感覚の低下を有していた。神経損傷
を説明する明らかな外傷はなかった。この患者は以前、
神経に一連の６箇所の局所麻酔遮断の処置を受け、局所
麻酔が持続する間（３〜４時間）疼痛の除去が認められ
た。アデノシン処置の前にこの患者は自発痛（VAS50
％）、残感覚を伴う広範囲な痛覚過敏、および触覚と熱
に対する胃痛症を有していた。検査と試験は実施例１と
同様に行った。アデノシン注入（最初は50μg/kg/分、2
0分後、熱感覚のために40μｇに減らした）を30分間行
った。その後、痛覚過敏と触覚に対する胃痛症は実質的
に消失した。自発痛は５％まで低下した。熱に対する胃
痛症は、低減遅延感覚に変化した。皮膚領域のほぼ正常
な感覚が24時間以上持続したと報告され、その後、神経
障害症状が徐々に戻った。アデノシン処置の６日後の検
査で外側大腿皮神経の支配領域内に正常な感覚を有する
領域がまだあったが、一方で他の部分に過剰現象が検知
された。熱疼痛知覚にはまだ遅延が残っていた。
実施例４
耳鳴聴覚異常を有する４人の患者（年齢38〜66才）に
静脈内アデノシン注入を行い、症状が軽減することが示
された。これらの患者は４〜20年前から耳鳴を有してい
た。アデノシン投与の前に、耳鳴測定器、即ち、患者が
耳鳴と同じ音を感じるまで強さと周波数を変化させるこ
とのできる音を発する装置で患者を分析した。患者の耳
鳴は周波数（Hz）と強さ（dB）で測定した。その後、ア
デノシンを末梢静脈内（i.v.）経路で50〜90μg/kg/分
の範囲のそれぞれの速度で60分間注入した。注入30分お
よび60分の時に繰り返した測定により、全ての患者で耳
鳴の周波数が強さと同様に減少したことが示された。注
入終了後、患者は処置後２〜６時間にわたり耳鳴の症状
が減少したと報告した。その後、耳鳴は速やかに通常の
レベルに戻った。
静脈内アデノシン注入を行い、症状が軽減することが示
された。これらの患者は４〜20年前から耳鳴を有してい
た。アデノシン投与の前に、耳鳴測定器、即ち、患者が
耳鳴と同じ音を感じるまで強さと周波数を変化させるこ
とのできる音を発する装置で患者を分析した。患者の耳
鳴は周波数（Hz）と強さ（dB）で測定した。その後、ア
デノシンを末梢静脈内（i.v.）経路で50〜90μg/kg/分
の範囲のそれぞれの速度で60分間注入した。注入30分お
よび60分の時に繰り返した測定により、全ての患者で耳
鳴の周波数が強さと同様に減少したことが示された。注
入終了後、患者は処置後２〜６時間にわたり耳鳴の症状
が減少したと報告した。その後、耳鳴は速やかに通常の
レベルに戻った。
アデノシンにより誘導される、聴覚器官からの感覚入
力による耳鳴の減少（実施例４）と類似して、アデノシ
ンの全身投与は、平衡器官の前庭構造における病理学的
高活性により誘発される眩暈を減少させるだろう。
力による耳鳴の減少（実施例４）と類似して、アデノシ
ンの全身投与は、平衡器官の前庭構造における病理学的
高活性により誘発される眩暈を減少させるだろう。
参考文献
1.バーンストック G.（Burnstock G.）プリンレセプタ
ーサブタイプの分布と役割。Nucleoside＆Nucleotides
1991;10;917−930 2.ブリーヘン T,キーレ CA.（Bleehen T,Keele CA.）
ヒト水疱基底標本に対するアデノシン化合物の痛覚発生
作用の観察。Pain 1977;3;367−377 3.シルヴェン C,ビールマン B,ジョンゾン B,ブラン
ト R.（Sylvn C,Beermann B,Jonzon B,Brandt R.）
健康なボランティアにおいて静脈内アデノシン投与によ
り誘発される狭心症様疼痛。Br Med J 1986:293:227−2
30 4.デランダー GE,ホプキンス CJ.（DeLander GE,Hopk
ins CJ.）抗侵害受容の脊髄機構におけるA2アデノシン
レセプターの関与。Eur J Pharmacol 1987a;139:215−2
23 5.ホルムグレン M,ヘドナー J,メルストランド T,ノ
ルドバーグ G,ヘドナー Th.（Holmgrem M,Hedner J,M
ellstrand T,Nordberg G,Hedner Th.）ラットにおける
幾つかのアデノシン類似体の抗侵害受容効果の特徴。Na
unyn−Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1986;334:290−
293 6.サウィノク J,スウィーンシー ML.（Sawynok J,Swe
ency ML.）侵害受容におけるプリン類の役割。Neurosci
ence 1989;32;557−569 7.シルヴェン C,ジョンゾン B,ブラント R,ビールマ
ン B.（sylvn C,Jonzon B,Brandt R,Beermann B.）
アデノシン誘発狭心症様疼痛−時間的特徴、自律神経遮
断とナロキソンの影響。European Heart Journal（198
7）8,738−743 8.シルヴェン C,ジョンゾン B,フレッドホルム BB,
カイサー L.（Sylv C,Jonzon B,Fredholm BB,Kaijse
r L.）上腕動脈へのアデノシン注射が上腕部に虚血様疼
痛または不快感を起こす。Cardiovasc Res 1988;22;674
−6789.クレア F,エル−タミミ H,ヴェジャール M,
カスキ JC,デイヴィース G,マセリ A.（Crea F,El−
Tamimi H,Vejar M,Kaski J C,Davies G,Maseri A.）無
症候性および疼痛性の心筋虚血患者におけるアデノシン
誘導胸痛：無症候性虚血の原因としての、疼痛刺激の一
般的感覚欠陥の重要性に関するもう一つの手がかり。Eu
ropean Heart Journal（1988）９（Supplement N）34−
3910.ラガークヴィスト B,シルヴェン C,ビールマン
B,ヘルミウス G,ワルデンストローム A.（Lagerqvi
st B,Sylvn C,Beermann B,Helmius G,Waldenstrm
A.）冠状動脈内アデノシン投与が狭心症様疼痛を引き起
こす−内蔵痛の性質に関する研究。Cardiovasc Res 199
0;24:609−13 11.ニシムラ S,マーマリアン JJ,ボイス TM,ヴェラ
ニ MS.（Nishimura S.Mahmarian JJ,Boyce TM,Verani
MS.）アデノシンと運動負荷タリウム−201心筋断層撮影
との同等性：多中心予測交差試行。J Am Coll Cardiol
20:265−75,1992 12.アブリュー A,マーマリアン JJ,ニシムラ S,ボイ
ス TM,ヴェラニ MS.（Abreu A,Mahmarian JJ,Nihimur
a S,Boyce TM,Verani MS.）冠動脈疾患の疑いのある患
者におけるタリウム−201シンチグラフィーに関連する
アデノシンを用いた薬理学的冠動脈拡張の耐性と安全
性。J Am Coll Cardiol 18:730−735,1991 13.シルヴェン C,ジョンゾン B,フレッドホルム BB,
カイサー L.（Sylvn C,Jonzon B,Fredholm BB,Kaijs
er L.）上腕動脈へのアデノシン注射が上腕部に虚血様
疼痛または不快感を起こす。Cardiovasc Res 1988;22:6
74−678 14.パパガロ M,ガスパルドン A,トマイ F,イアメレ
M,クレア F,ジオフレ PA.（Pappagallo M,Gaspardo
ne A,Tomai F,Iamele M,Crea F,Gioffr PA.）アデノ
シンの皮内注射により誘導される疼痛に対するバミフィ
リンの鎮痛効果。Pain 1993;53:199−204 15.サルター MW,ヘンリー JL,1987,ネコで末梢振動に
より誘導される脊髄後角ニューロンの抑制をアデノシン
が介在する証拠。Neuroscience 22,631−650 16.フクナガ A,リサーチ アンド エジュケーション
インスティチュート，インコーポレーション（Fukuna
ga A,Research and Education Institute,Inc），麻
酔、痛覚脱失症およびインビボ臓器保存のためのプリン
誘導体の使用。WO 91/16903,1991年11月14日公開 17.ソルビ A.（Sollevi A.）イソフルラン亜酸化窒素
麻酔中のアデノシン注入：手術時の鎮痛効果の証拠。Ac
ta Anaesthesiol Scand 1992:36:595−599
ーサブタイプの分布と役割。Nucleoside＆Nucleotides
1991;10;917−930 2.ブリーヘン T,キーレ CA.（Bleehen T,Keele CA.）
ヒト水疱基底標本に対するアデノシン化合物の痛覚発生
作用の観察。Pain 1977;3;367−377 3.シルヴェン C,ビールマン B,ジョンゾン B,ブラン
ト R.（Sylvn C,Beermann B,Jonzon B,Brandt R.）
健康なボランティアにおいて静脈内アデノシン投与によ
り誘発される狭心症様疼痛。Br Med J 1986:293:227−2
30 4.デランダー GE,ホプキンス CJ.（DeLander GE,Hopk
ins CJ.）抗侵害受容の脊髄機構におけるA2アデノシン
レセプターの関与。Eur J Pharmacol 1987a;139:215−2
23 5.ホルムグレン M,ヘドナー J,メルストランド T,ノ
ルドバーグ G,ヘドナー Th.（Holmgrem M,Hedner J,M
ellstrand T,Nordberg G,Hedner Th.）ラットにおける
幾つかのアデノシン類似体の抗侵害受容効果の特徴。Na
unyn−Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1986;334:290−
293 6.サウィノク J,スウィーンシー ML.（Sawynok J,Swe
ency ML.）侵害受容におけるプリン類の役割。Neurosci
ence 1989;32;557−569 7.シルヴェン C,ジョンゾン B,ブラント R,ビールマ
ン B.（sylvn C,Jonzon B,Brandt R,Beermann B.）
アデノシン誘発狭心症様疼痛−時間的特徴、自律神経遮
断とナロキソンの影響。European Heart Journal（198
7）8,738−743 8.シルヴェン C,ジョンゾン B,フレッドホルム BB,
カイサー L.（Sylv C,Jonzon B,Fredholm BB,Kaijse
r L.）上腕動脈へのアデノシン注射が上腕部に虚血様疼
痛または不快感を起こす。Cardiovasc Res 1988;22;674
−6789.クレア F,エル−タミミ H,ヴェジャール M,
カスキ JC,デイヴィース G,マセリ A.（Crea F,El−
Tamimi H,Vejar M,Kaski J C,Davies G,Maseri A.）無
症候性および疼痛性の心筋虚血患者におけるアデノシン
誘導胸痛：無症候性虚血の原因としての、疼痛刺激の一
般的感覚欠陥の重要性に関するもう一つの手がかり。Eu
ropean Heart Journal（1988）９（Supplement N）34−
3910.ラガークヴィスト B,シルヴェン C,ビールマン
B,ヘルミウス G,ワルデンストローム A.（Lagerqvi
st B,Sylvn C,Beermann B,Helmius G,Waldenstrm
A.）冠状動脈内アデノシン投与が狭心症様疼痛を引き起
こす−内蔵痛の性質に関する研究。Cardiovasc Res 199
0;24:609−13 11.ニシムラ S,マーマリアン JJ,ボイス TM,ヴェラ
ニ MS.（Nishimura S.Mahmarian JJ,Boyce TM,Verani
MS.）アデノシンと運動負荷タリウム−201心筋断層撮影
との同等性：多中心予測交差試行。J Am Coll Cardiol
20:265−75,1992 12.アブリュー A,マーマリアン JJ,ニシムラ S,ボイ
ス TM,ヴェラニ MS.（Abreu A,Mahmarian JJ,Nihimur
a S,Boyce TM,Verani MS.）冠動脈疾患の疑いのある患
者におけるタリウム−201シンチグラフィーに関連する
アデノシンを用いた薬理学的冠動脈拡張の耐性と安全
性。J Am Coll Cardiol 18:730−735,1991 13.シルヴェン C,ジョンゾン B,フレッドホルム BB,
カイサー L.（Sylvn C,Jonzon B,Fredholm BB,Kaijs
er L.）上腕動脈へのアデノシン注射が上腕部に虚血様
疼痛または不快感を起こす。Cardiovasc Res 1988;22:6
74−678 14.パパガロ M,ガスパルドン A,トマイ F,イアメレ
M,クレア F,ジオフレ PA.（Pappagallo M,Gaspardo
ne A,Tomai F,Iamele M,Crea F,Gioffr PA.）アデノ
シンの皮内注射により誘導される疼痛に対するバミフィ
リンの鎮痛効果。Pain 1993;53:199−204 15.サルター MW,ヘンリー JL,1987,ネコで末梢振動に
より誘導される脊髄後角ニューロンの抑制をアデノシン
が介在する証拠。Neuroscience 22,631−650 16.フクナガ A,リサーチ アンド エジュケーション
インスティチュート，インコーポレーション（Fukuna
ga A,Research and Education Institute,Inc），麻
酔、痛覚脱失症およびインビボ臓器保存のためのプリン
誘導体の使用。WO 91/16903,1991年11月14日公開 17.ソルビ A.（Sollevi A.）イソフルラン亜酸化窒素
麻酔中のアデノシン注入：手術時の鎮痛効果の証拠。Ac
ta Anaesthesiol Scand 1992:36:595−599
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 45/00
A61K 31/7076
A61K 49/00
A61P 25/00
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】アデノシンを有効成分として含有する、意
識のあるヒトにおける病理学的に過剰興奮した感覚神経
機能の軽減または正常化用薬剤であって、前記の過剰興
奮した感覚神経機能が、感覚過敏、感覚異常症、痛覚過
敏、および触覚、圧力、熱および／または冷たさに対す
る異痛症からなる群より選ばれる少なくとも１つである
薬剤。 - 【請求項２】末梢静脈内に投与する場合、５〜150μg/k
g体重／分の速度でのアデノシン投与用である請求項１
記載の薬剤。 - 【請求項３】末梢静脈内に投与する場合、10〜80μg/kg
体重／分の速度でのアデノシン投与用である請求項１記
載の薬剤。 - 【請求項４】アデノシンを有効成分として含有する、意
識のあるヒトにおける病理学的に過剰興奮した感覚神経
機能の診断用薬剤であって、前記の過剰興奮した感覚神
経機能が、感覚過敏、感覚異常症、痛覚過敏、および触
覚、圧力、熱および／または冷たさに対する異痛症から
なる群より選ばれる少なくとも１つである薬剤。 - 【請求項５】末梢静脈内に投与する場合、５〜150μg/k
g体重／分の速度でのアデノシン投与用である請求項４
記載の薬剤。 - 【請求項６】末梢静脈内に投与する場合、10〜80μg/kg
体重／分の速度でのアデノシン投与用である請求項４記
載の薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9401499A SE9401499D0 (sv) | 1994-05-02 | 1994-05-02 | New method of treatment |
| SE9401499-0 | 1994-05-02 | ||
| PCT/SE1995/000474 WO1995029680A1 (en) | 1994-05-02 | 1995-04-28 | New method of treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09512545A JPH09512545A (ja) | 1997-12-16 |
| JP3501460B2 true JP3501460B2 (ja) | 2004-03-02 |
Family
ID=20393856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52815395A Expired - Fee Related JP3501460B2 (ja) | 1994-05-02 | 1995-04-28 | 新規処置方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5691318A (ja) |
| EP (1) | EP0799045B2 (ja) |
| JP (1) | JP3501460B2 (ja) |
| AU (1) | AU2423595A (ja) |
| CA (1) | CA2188662C (ja) |
| DE (1) | DE69518438T3 (ja) |
| ES (1) | ES2151060T5 (ja) |
| SE (1) | SE9401499D0 (ja) |
| WO (1) | WO1995029680A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6180616B1 (en) | 1990-05-10 | 2001-01-30 | Atsuo F. Fukunaga | Use of purine receptor agonists to alleviate or normalize physiopathologically excited sensory nerve function |
| US6004945A (en) | 1990-05-10 | 1999-12-21 | Fukunaga; Atsuo F. | Use of adenosine compounds to relieve pain |
| US6110902A (en) * | 1997-06-23 | 2000-08-29 | Moehler; Hanns | Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine |
| AU4888397A (en) * | 1997-09-22 | 1999-04-12 | Item Development Ab | New method of treatment |
| AU2002303191B2 (en) | 2001-03-30 | 2007-01-18 | King Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| GB0228723D0 (en) | 2002-12-09 | 2003-01-15 | Cambridge Biotechnology Ltd | Treatment of pain |
| AU2007234006A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Adenobio N.V. | Compositions, methods, and kits using adenosine and inosine in combination for diagnosis and treatment |
| CA2733918A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Auckland Uniservices Limited | The treatment of hearing loss |
| CN107252433A (zh) * | 2012-02-11 | 2017-10-17 | 中央研究院 | 治疗疼痛的方法及组合物 |
| JP6440240B2 (ja) * | 2014-02-19 | 2018-12-19 | 国立大学法人富山大学 | 末梢神経障害誘発感覚異常を改善する外用剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2260331B1 (ja) * | 1974-02-08 | 1978-01-13 | Mauvernay Centre Europ Rech | |
| EP0413751A4 (en) * | 1988-05-02 | 1992-07-22 | N. Eric Naftchi | Neurologically active compounds |
| US5187162A (en) * | 1989-09-15 | 1993-02-16 | Gensia Pharmaceuticals | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| US5236908A (en) * | 1991-06-07 | 1993-08-17 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating injury to the central nervous system |
| DK62592D0 (ja) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As |
-
1994
- 1994-05-02 SE SE9401499A patent/SE9401499D0/xx unknown
-
1995
- 1995-04-28 WO PCT/SE1995/000474 patent/WO1995029680A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-28 AU AU24235/95A patent/AU2423595A/en not_active Abandoned
- 1995-04-28 US US08/732,492 patent/US5691318A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 CA CA002188662A patent/CA2188662C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 JP JP52815395A patent/JP3501460B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-28 EP EP95918244A patent/EP0799045B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 ES ES95918244T patent/ES2151060T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 DE DE69518438T patent/DE69518438T3/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09512545A (ja) | 1997-12-16 |
| DE69518438T3 (de) | 2005-10-06 |
| US5691318A (en) | 1997-11-25 |
| DE69518438D1 (de) | 2000-09-21 |
| ES2151060T3 (es) | 2000-12-16 |
| EP0799045B2 (en) | 2004-12-22 |
| EP0799045A1 (en) | 1997-10-08 |
| CA2188662C (en) | 2000-09-05 |
| DE69518438T2 (de) | 2000-12-14 |
| AU2423595A (en) | 1995-11-29 |
| ES2151060T5 (es) | 2005-06-01 |
| SE9401499D0 (sv) | 1994-05-02 |
| WO1995029680A1 (en) | 1995-11-09 |
| EP0799045B1 (en) | 2000-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0906102B1 (en) | A process for regulating vagal tone | |
| Feldman et al. | Interaction of diazepam with the muscle-relaxant drugs | |
| Yoshida | Effect on blood pressure of oral appliance therapy for sleep apnea syndrome. | |
| Gopalan | The'burning-feet'syndrome | |
| JP3501460B2 (ja) | 新規処置方法 | |
| JP5093967B2 (ja) | 睡眠時の自律的安定性に関するカンナビノイドの機能的役割 | |
| Lundberg et al. | Direct evidence of active sympathetic vasodilatation in the skin of the human foot. | |
| HINOKI et al. | Neurotological studies on vertigo due to whiplash injury | |
| Ashby et al. | “Presynaptic” inhibition in spasticity and the effect of β (4-chlorophenyl) GABA | |
| Uchiyama et al. | Neuromodulation using intrathecal baclofen therapy for spasticity and dystonia | |
| Morán | An observer-blind comparison of diclofenac potassium, piroxicam and placebb in the treatment of ankle sprains | |
| Neumann et al. | The importance of compensating vasoconstriction in unanesthetized areas in the maintenance of blood pressure during spinal anesthesia | |
| Sahar et al. | Evaluation of effect of intravenous magnesium sulfate infusion on tourniquet induced hypertension and pain in arthroscopic knee surgery patients under epidural anesthesia | |
| Mishra et al. | A clinical comparison between bupivacaine midazolam combination and bupivacaine plain in brachial plexus block by supraclavicular approach | |
| CN112641765B (zh) | 丙泊酚的抗疲劳制药用途 | |
| Ahmed et al. | Comparative randomized double-blind study between Neostigmine and Dexmedetomidine as additives to local anesthetic mixture in peribulbar anesthesia In cataract operations. | |
| Schwartz et al. | Anesthetic effects on neuroelectric events | |
| AbouShady et al. | Randomized Control Study to Evaluate the Effect of Adding Dexmedetomdine to Levobupivacaine in Femoral Sciatic Block in Total Knee Replacement | |
| Chandra et al. | Comparison of Bupivacaine (0.5%) and Bupivacaine (0.5%) with Dexmedetomide for Spinal Anesthesia in Lower Abdominal and Pelvic Surgery. | |
| Ivani | Paediatric regional anaesthesia | |
| GAZELIUS | Evaluation of the vascular reaction in pharyngeal mucosa | |
| Kumar et al. | Comparing efficacy of epidural dexamethasone versus fentanyl on post operative analgesia–a double blinded randomized study | |
| YEOMAN | Ipage3 | |
| AU4888397A (en) | New method of treatment | |
| Katayama et al. | Retraction: EFFECTS OF OLPRINONE ON NEUROMUSCULAR BLOCKADE CAUSED BY VECURONIUM |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20031202 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081212 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081212 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091212 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091212 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101212 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |