DE69821970T2

DE69821970T2 - Verwendung von CITICOLINE ZUR BEHANDLUNG VON MULTIPLER SKLEROSE

Info

Publication number: DE69821970T2
Application number: DE69821970T
Authority: DE
Inventors: Bobby W. Sandage Jr.; L. Glenn COOPER; W. Kenneth LOCKE; Takashi Kiyoizumi
Original assignee: Interneuron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Ferrer Internacional SA
Priority date: 1997-11-26
Filing date: 1998-11-24
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2018-11-25
Also published as: DE69821970D1; ES2216334T3; EP1032402A1; EP1032402B1; PT1032402E; DK1032402T3; ATE260108T1; WO1999026633A1; CA2311422A1; AU1601499A; JP2001523724A

Description

ERFINDUNGSGEBIET
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Motoneuron- und Entmarkungserkrankungen, einschließlich Multiple Sklerose (MS). Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Citicolin (Cytidin-5'-diphosphocholin oder CDP-Cholin) bei der Behandlung dieser Erkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es gibt eine große Anzahl von identifizierbaren Motoneuron-Erkrankungen und Entmarkungserkrankungen. Unter den üblichsten Erkrankungen dieser Arten ist MS.
Von den verschiedenen Entmarkungserkrankungen ist MS bei weitem die bekannteste. Das verursachende Mittel von MS ist unbekannt, obgleich infektiöse Mittel und Autoimmunität vermutet werden. MS kommt oftmals in frühem Erwachsenenalter vor und zeichnet sich durch die Bildung von Verletzungen (entmarkte plaques) im Zentralnervensystem aus. Die befallene Person kann ein Fehlen der Koordination, eine Dysarthrie (nuschelnde Sprechweise), Taubheit, Paralyse und/oder Harninkontinenz zeigen. Auch wurde Blindheit berichtet. Der Verlauf von MS bringt oft eine spontane Remission, gefolgt von Rückfällen mit sich. Glücklicherweise tritt bei einer Mehrzahl der Fälle eine permanente Remission schließlich auf, jedoch nur nach nacheinander weniger ernsten Rückfällen und mit einer durchschnittlichen Krankheitsdauer, die sich über 27 Jahre erstreckt.
Trotz der Tatsache, dass viele MS-Patienten eine schließliche Remission erfahren, wird die lange Lebensspannung der Erkrankung dem Patienten eine psychologische und wirtschaftliche Härte und ebenso dem Pfleger auferlegt. Infolgedessen ist die Behandlung mindestens der Symptome der Erkrankung in hohem Maße von Vorteil.
Obgleich es einige Behandlungen für diese Erkrankungen gibt, bleibt ein Bedürfnis auf dem Fachgebiet für ein Verfahren zur Behandlung von Motoneuron- und Entmarkungserkrankungen, wie z. B. MS, welche sowohl eine erhöhte Erleichterung von Symptomen und ein mindestens zeitweises Aufhören oder sogar eine Umkehr eines neuronalen Schadens zur Verfügung stellt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Citicolin oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes desselben zur Herstellung für ein Arzneimittel zur Behandlung von MS. Bei einer anderen Ausführungsform ist eine wirksame Menge einer Kombination von Citocolin und eines Glucokortikoids, vorzugsweise Dexamethason, Prednison oder Methylprednisolon zu verabreichen. Vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Citicolin zur Herstellung eines pharmazeutischen Arzneimittels zur Behandlung von MS, umfassend das Vermischen einer wirksamen Menge von Citicolin mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger.
Infolgedessen ist ein Ziel der Erfindung die Verbesserung der Behandlung von Symptomen von denjenigen, die unter MS leiden.
Ein anderes Ziel der Erfindung ist die Verringerung von Symptomen bei Patienten, welche unter Nervenverletzung oder Nerventod infolge MS leiden.
Noch ein anderes Ziel der Erfindung ist die Verhütung der Verschlechterung von Symptomen im Verlauf der Erkrankung, d. h., das Fortschreiten zu hemmen.
Diese und andere Ziele der Erfindung werden für den Durchschnittsfachmann im Hinblick auf die obige Diskussion und die zusätzliche detaillierte Beschreibung offensichtlich, welche nachfolgend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung bereitgestellt wird.
Es wird angenommen, dass Citicolin mehrfache therapeutische Wirkungen besitzt. Beispielsweise offenbart EP 0 147 185 A2 (MIT) die Verwendung von Citicolin zur Behandlung von Erkrankungen, welche Acetylcholin enthaltende Neuronen im Gehirn und anderen Geweben befallen, und Mapelli, G. (1975, Arcispedale S. Ana di Ferrara 20, 267–73) offenbart die Verwendung von Citicolin zur Behandlung einer amyotrophen lateralen Sklerose (ALS). Obgleich der jeweilige Beitrag ein jeder Wirkung zur Behandlung von Motoneuron- oder Entmarkungserkrankung unbekannt ist, wird angenommen, dass Citicolin und seine Metaboliten – welche Cytidin und Cholin umfassen – bei der Erzeugung von Phospholipiden eine wichtige Rolle spielt, die in die Membranbildung und -reparatur involviert sind. Es wird auch angenommen, dass diese Verbindungen zu kritischen Stoffwechselfunktionen, wie z. B. der Bildung von Nukleinsäuren und zur Synthese des Neurotransmitters Acetylcholin beitragen. Somit kann Citicholin unter Bedingungen einer offen neuronalen Verletzung mit einer hiermit verbundenen Nervenzellendegeneration eine Funktion ausüben, (1) Membranen zu stabilisieren durch Bereitstellung von Substraten für eine Membranaufrechterhaltung; (2) beschädigte Membranen zu reparieren, durch Liefern wichtiger Substrate für die Membranbildung; und (3) die neuronale Funktion durch Zuführen eines Substrats für die Bildung von Acetylcholin wiederherzustellen. Überdies hat Citicolin, im Unterschied zu anderen vorgeschlagenen Therapeutika nicht nur das Potenzial, die Größe oder den Schauplatz des Beschädigungsbereichs zu stabilisieren, sondern auch zur Reparatur des beschädigten Bereichs beizutragen.
Ohne durch eine Theorie begrenzt zu werden, wird angenommen, dass Citicolin mindestens einen dualen Mechanismus der Wirkung besitzt: Begrenzung des Nervenschadens und des weiteren Fortschreitens der Erkrankung sowie Hilfe bei der Reparatur beschädigter neuronaler Gewebe. Es wird angenommen, dass die Verabreichung von Citicolin das Ausmaß des Gewebeschadens durch Verhinderung der Ansammlung toxischer freier Fettsäuren begrenzt. Ferner wird angenommen, dass nach seiner Verabreichung Citicolin in Komponenten, einschließlich Cytidin und Cholin, abgebaut wird, welche Substrate sind, die bei der Bildung von Phospha tidylcholin, dem primären Phospholipid von Nervenzellenmembranen über den Kennedy-Weg erforderlich sind. Es wird ferner postuliert, dass durch Motoneuron- oder Entmarkungserkrankungen beschädigte Nervenzellen zur Normalisierung der Gehirn- und/oder Muskelfunktion neue Membranelemente bilden müssen. Wie weiter unten beschrieben, wird in vorklinischen Tiermodellen von ALS und MS gezeigt, dass die Verabreichung von Citicolin die funktionellen, durch Nervendegeneration gebildeten Defizite, vermindert.
Citicolin wird vorzugsweise oral als pharmazeutisch brauchbares Salz verabreicht. Das bevorzugte Salz ist das Mononatriumsalz von Citicolin, da diese Form in pharmazeutisch brauchbarer Form leicht zugänglich ist. Mononatriumciticolin ist eine exogene Form von Cytidin-5'-diphosphocholin (CDP-Cholin). Endogenes CDP-Cholin ist ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Biosynthese von Membranphosphatidylcholin, die primäre Lipidmembrankomponente, die in die dynamische Regulierung der Zellenintegrität involviert ist.
Citicolin kann in nachfolgenden Tagesdosen verabreicht werden. Alle Dosierungen werden auf Grundlage von Mononatriumciticolin und auf Grundlage pro Patient bereitgestellt (im Bereich von etwa 45 kg–100 kg pro Patient, oder 70 kg pro Patient im Durchschnitt).
Im allgemeinen können Citicolin-Tagesdosierungen im Bereich von etwa 100 mg bis etwa 5.000 mg, wünschenswerterweise von etwa 250 bis etwa 3.000 mg, und vorzugsweise von etwa 500 bis etwa 2.000 mg, liegen. Die Dosen können auf einmal oder bis zu vier- oder mehre Male täglich verabreicht werden. Eine hoch bevorzugte Dosierung ist 500 mg, zweimal täglich pro Patient verabreicht. Wenn eine größere therapeutische Wirksamkeit erforderlich ist, beträgt eine bevorzugte Verabreichung 2.000 mg, entweder in einer Einzeldosis von 2.000 mg oder in zwei Dosen zu je 1.000 mg verabreicht.
Die Behandlungslänge ist variabel, jedoch wurde beobachtet, dass Patienten Citicolin gut in Dosen tolerieren, die im Bereich von etwa 250 mg bis etwa 2.000 mg für längere Zeiträume liegen, d. h., von mehreren Wochen bis mehreren Jahren. Dosierungen können über die Zeit hinweg verändert werden je nach der Stärke von Symptomen, der Toleranz des einzelnen Patienten, dem Verabreichungsweg und dem Ansprechen auf die Behandlung. Die Behandlung kann auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden, wenn dies notwendig ist und gut toleriert wird.
Vorzugsweise wird Citicolin oral in Form von Kapseln, Cachets, Tabletten oder Pastillen oder aber als Pulver oder Granalien zur Rückbildung als eine Lösung oder Suspension in einer wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeit, verabreicht. Die Verabreichung kann auch in Form einer großen Pille (Bolus), eines Linctus eines Suppositoriums oder einer Paste erfolgen. Formulierungen zur Inhalation oder intranasalen Verabreichung werden ebenfalls in Betracht gezogen.
Formulierungen des für eine parenterale Verabreichung geeigneten aktiven Bestandteils können ein steriles wässeriges Präparat des aktiven Bestandteils Citicolin umfassen. Die Formulierungen können in einer Dosierungseinheitsform dargeboten werden und können nach einem der auf dem pharmakologischen Gebiet gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zusätzlich zum Gehalt der Standard- und und gut bekannten pharmazeutischen Trägern und/oder Exzipienzien können alle der zuvor erwähnten Formulierungen andere therapeutisch aktive Substanzen enthalten. So zieht vorliegende Erfindung auch eine Kombinationsbehandlung in Betracht, die sich auf die Verabreichung von Citicolin zusammen mit mindestens einem zweiten therapeutischen Mittel oder der jeweiligen pharmazeutisch brauchbaren Salze desselben bezieht. Es werden breite Kategorien des mindestens zweiten therapeutischen Mittels in Betracht gezogen. Diese Mittel umfassen, sind jedoch hierauf nicht begrenzt, Glutamat und Glycinantagonisten wie Neurontin und Arzneimittel wie ACTH, Glucokortikoide, wie z. B. Methylprednisolon, Prednison und Dexamethason), entzündungshemmende Arzneimittel, Diphenylhydramin, Chinin, Myotrophin oder IGF-1, BDNF, BFGF, Beta-Inferteron, Betaseron, Copaxon, Baclofen, Riluzol und Epitope von basischen Myelinproteinen und dergl., welche oftmals zur Behandlung von ALS oder MS verwendet werden.
Noch andere therapeutische Mittel, die in Kombination mit Citicolin brauchbar sind, sind Calciumkanalblocker (wie z. B. AJ-395, AK-275, Calpaininhibitoren, CD-349, Clentiaze, CNS-1237, CNS-2103, CPC-304 und CPC-317, Dazodipin, Diperdinin, Emopamil, Fasudil, Lacidipin, Lifarizin, Lomerizin, Magnesium MDL: 28170, NB-818, Nilfadipin, Nimodipin, NS-626 und verwandte Verbindungen, SM-6586, SNX-111, S-312-d, U-92032, UK-74505, US-035 und dergl.), auf Stickoxid gerichtete Mittel, auf verschiedene andere Neurotransmitter gerichtete Mittel (wie z. B. α₂-Rezeptor-Therapeutika, CV-5197, Dopaminrezeptoren, Enadolin, Lazabemid, Milnacipran, Nalmefen, RP-60180, SR-57746A, synaptische Aufnahmeblocker und dergl.), Cytokine, Hormone und verwandte Produkte (wie z. B. AN-100225 und AN-100226, genverwandte Calcitonin-Peptide, CEP-075 und verwandte Verbindungen, neurotropher Ciliarfaktor (Ciliary neurotrophic factor) Endothelialer Zellfaktor, Endothelin-Inhibitoren, FR-139317, Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist (lipocortin), JTP-2942, Makrophagen-regulierende Verbindungen, Motoneurontrophischer Faktor NBI-117, Nervenwachstumsfaktor, neurale Stammzellen (Neutrophiler Hemmungsfaktor), NS-506, NT-3, Posatirelin, Schwann-Zellpromotoren, sCR1, Somatomedin-1 und dergl.), Abfänger von freien Radikalen (wie z. B. EPC-K1, MCI-186, Nicaraven, Phenazoviridin, Resorstatin, Rumbrin, Superoxiddismutase, Tirilazadmesylat, U-88999E, Yissum Projekt P-0619, YM-737 und dergl.), Ganglioside und verwandte Produkte (wie z. B. LIGA4, LIGA4, Monosialoganglioside (GM1), ND-37, Siagosid und dergl.).
Noch andere Klassen zweiter therapeutischer Mittel umfassen, sind jedoch nicht hierauf begrenzt, Modulatoren verschiedener spezieller Enzyme, Neuroprotektive mit („diversen") Wirkungen (wie z. B. Ademetioninsulfattosylat, Ancrod, Apocuanzin, CPC-111, CPC-211, HSV-Vektoren, KV-17329 und KF-19863, LY-178002, MS-153, Nicorandil, N-3393 und N-3398, SUN 4757, TJ-877, VA-045 und dergl. sowie Bild- oder Kontrastmittel).
Deshalb betrifft die Anwendung die Verwendung von Citicolin zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von MS, bei der das Citicolin zusammen mit einer wirksamen Menge mindestens eines zweiten therapeutischen Mittels oder dessen jeweiligen pharmazeutisch brauchbaren Salzes zu verabreichen ist. Die erste Dosis kann sodann von der Verabreichung einer oder mehrerer folgender Dosen wirksamer Mengen von Citicolin allein, des mindestens zweiten therapeutischen Mittels allein oder der jeweiligen pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben oder als nachfolgende Kombinationen derselben gefolgt sein. Übereinstimmend mit den anderen im vorliegenden offenbarten Verfahren kann die erste Dosis nach Diagnose co-verabreicht werden. Unter dem Begriff „Co-Verabreichung" wird verstanden, dass das Citicolin und das mindestens zweite therapeutische Mittel oder deren jeweilige pharmazeutisch brauchbare Salze zusammen oder nacheinander verabreicht werden.
Die Therapie umfasst die Verabreichung oder Co-Verabreichung aufeinanderfolgender Dosen, die vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums von mindestens etwa 30 Tagen durchgeführt wird. In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung wird die Co-Verabreichung aufeinanderfolgender Dosen innerhalb eines Zeitraums von mindestens etwa 4 bis 8 Wochen, vorzugsweise eines Zeitraums von mindestens etwa 6 Monaten bis etwa 1 Jahr, durchgeführt. Ferner werden die erste Dosis oder nachfolgende Dosen ein- oder mehrere Male täglich über den zuvor festgelegten Zeitraum hinweg co-verabreicht. Es wird erwartet, dass Patienten, welche am meisten von der Kombinationstherapie profitieren können, diejenigen sind, welche im akuten aktiven Stadium der MS oder chronischen progressiven MS sind. Aufrechterhaltungsdosen können für einige Patienten für den Rest ihres Lebens erforderlich sein.
In der Zusammensetzung kann die wirksame Menge der aktiven Bestandteile in einer therapeutischen Dosis gemäß dem besonderen Bedürfnis schwanken. Typische Bereiche jedoch können etwa 100 mg bis etwa 5.000 mg Citicolin und etwa 10 mg bis etwa 1.000 mg mindestens eines zweiten therapeutischen Mittels betragen.
Vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert; wobei jedoch zu verstehen ist, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele begrenzt ist.
BEISPIEL 1
Modell der experimentellen allergischen Enzyphalomyelitis (EAE) für MS
Die experimentelle allergische Enzyphalomyelitis (EAE) ist eine entzündliche Entmarkungs-Autoimmunkrankheit, welche in Labortieren durch Injektion eines basischen Myelinproteins (MBP) oder zerkleinerten Rückenmarks von anderen Gattungen bewirkt werden kann. Diese künstlich bewirkte Erkrankung wurde das Standardlabormodell zur Untersuchung klinischer und experimenteller Autoimmunerkrankungen. Es gibt viele Ähnlichkeiten zwischen EAE bei Tieren und MS bei Menschen, einschließlich eines chronischen Rückfalls. Somit ist EAE ein gutes Mittel zur Vorhersage der Wirksamkeit von Arzneimitteln und Arzneimittelkombinationen für die Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen. Auch kann EAE auch für die Vorhersage von Arzneimittelwirksamkeit für ALS aufgrund der Ähnlichkeit der motorischen Symptome dienen. Das EAE-Testmodell wird benutzt, um die Wirksamkeit von Citicilon gegenüber MS zu begründen. Ein derartiges Testen wird gemäß nachfolgendem Verfahren durchgeführt.
30 weibliche Lewis-Ratten werden in ihre Fußpfoten mit einem Meerschweinchen-Rückenmark-Homogenat in vollständigem Freund-Hilfsmittel injiziert. Die Ratten werden in drei Gruppen von jeweils 10 unterteilt. Einer Gruppe wird Citicolin intraperitoneal (i.p.) täglich in einer Dosis von 500 mg/kg, beginnend 9 Tage nach Inokulation, verabreicht. Einer zweiten Gruppe wird Dexamethason in täglichen Dosen von annähernd 0,0375 mg/kg subkutan (s.c.) beginnend 9 Tage nach Inokulierung verabreicht. Die dritte Gruppe ist eine Kontrolle, der eine 0,9%ige Kochsalzlösung, beginnend 9 Tage nach Inokulieren, verabreicht wird. Die Dauer der Behandlung ist annähernd 17 Tage. Die Tiere werden täglich geprüft, was aus einem Abwiegen und Bewerten der Symptome von EAE gemäß einer Gebrechenskala von 0 bis 4 bewertet wird.
Die Ergebnisse derartiger Rattenstudien sind in 1 gezeigt. Sie belegen, dass Citicolin das Fortschreiten von EAM hemmt, wobei eine Dosis von 500 mg/kg erwünschte Wirksamkeitsspiegel zeigen. Dexamethason hemmt auch bei einer verhältnismäßig hohen Dosierung anfänglich das Fortschreiten von EAE.
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel belegt die Vorteile der Verhinderungstherapie mit Citicolin. 32 weibliche Lewis-Ratten werden in vier Gruppen von jeweils 8 unterteilt, und am Tag 1 wird Kochsalzlösung, Citicolin (500 oder 1.000 mg/kg, intraperitoneal), oder Dexamethason (0,0375 mg/kg) verabreicht. Dexamethason wirkt als positive Kontrolle durch seine Fähigkeit, Immunfunktion zu unterdrücken. Am Tag 2 wird die experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis bei allein Ratten durch Injizieren zerkleinerten Meerschweinchen-Rückenmarks in komplettem Freund-Hilfsmittel in die Fußpfote bewirkt. Die Therapie wird täglich fortgesetzt. Die Ratten werden täglich getestet und einer funktionellen Bewertung von 0 bis 4 zugeordnet, wobei 0 normal ist, und 4, den Tod oder die Unfähigkeit, sich zu bewegen, bedeuten. Die Ergebnisse, die in der Tabelle zusammengefasst sind, zeigen, dass die Verabreichung von Citicolin beträchtlich die schnelle Verschlechterung der motorischen Funktion bei den Testobjekten im Vergleich zur Kochsalzlösung-Gruppe verringert. Die Zahlenwerte sind Mittel der funktionellen Bewertungen bei jeder Behandlungsgruppe ab den Tagen 14 bis 21 der Studie.
Tabelle
BEISPIEL 3
Dieses Beispiel belegt die Vorteile der Verhinderungstherapie mit einer Kombination von Citicolin und Dexamethason. 16 weibliche Lewis-Ratten werden in 8 Gruppen von jeweils 2 unterteilt und am Tag 1 wird eine der folgenden 8 Lösungen verabreicht.

1. Dexamethason (Dex) 9,375 μg/kg
2. Dexamethason 4,6 μg/kg
3. Dexamethason 2,3 μg/kg
4. Citicolin 500 mg/kg + Dex 9,375 μg/kg
5. Citicolin 500 mg/kg + Dex 4,6 μg/kg
6. Citicolin 500 mg/kg + Dex 2,3 μg/kg
7. Citicolin 500 mg/kg
8. Kochsalzlösung

Am gleichen Tag wird in sämtlichen Ratten durch Injizieren zerkleinerten Meerschweinchen-Rückenmarks in vollständigem Freund-Hilfsmittel in die Fußpfote eine experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis verursacht. Die Therapie wird täglich fortgesetzt.
Die Ratten werden täglich getestet und einer funktionellen Bewertung von 0 bis 4 zugeordnet, wobei 0 normal, und 4 den Tod oder die Unfähigkeit, sich zu bewegen, wiedergeben. Die in 2 zusammengefassten Ergebnisse zeigen, dass die Verabreichung von Citicolin in Kombination mit 2,3 μg/kg Dexamethason die Verschlechterung der motorischen Funktion bei den Testobjekten auf ein Niveau verringerte, das demjenigen, das bei der Verabreichung von Dexamethason allein bei Spiegeln bis zu 9,375 μg/kg beobachtet wurde, gleich oder besser als dieses war. Diese Erhöhung der Wirksamkeit von Dexamethason erlaubt, dass die gleichen Ergebnisse ohne höhere Dosen von Dexamethason erhalten werden, welche das Potenzial für toxische Wirkungen haben, wie in Goodman & Gilman's, The Phamacological Basis of Therapeutics, 9. Auflage (1996), S. 1474–1476 beschrieben ist. Zusätzlich verringert die Verabreichung von Citicolin in Kombination mit 9,375 μg/kg Dexamethason die Verschlechterung der motorischen Funktion wesentlich, im Vergleich zu den anderen, in 2 veranschaulichten Behandlungen. Diese erhöhte Aktivität wird erreicht, ohne das Objekt den schädlichen Wirkungen höherer Steoriddosierungen auszusetzen.
BEISPIEL 4
Dieses Beispiel belegt die Vorteile einer Nach-Symptomtherapie mit einer Kombination von Citicolin und Dexamethason. 8 weibliche Lewis-Ratten werden in 4 Gruppen von jeweils 2 unterteilt, und am Tag 1 wird eine experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis bei allen Ratten durch Injizieren zerkleinerten Meerschweinchen-Rückenmarks in vollständigem Freund-Hilfsmittel in die Fußpfote bewirkt. Am Symptombeginn wird annähernd am Tag 10 jeder Gruppe eine der folgenden vier Lösungen verabreicht:

1. Dexamethason (Dex) 37,5 μg/kg
2. Citicolin 500 mg/kg + Dex 9,375 μg/kg
3. Citicolin 500 mg/kg
4. Kochsalzlösung 0,9% (1 ml/kg, i.p.).

Die Therapie wird kontinuierlich täglich fortgesetzt. Die Ratten werden täglich getestet und einer funktionellen Bewertung von 0 bis 4 wie folgt zugeordnet:

0:	normal
0,1:	Schwanz schwächer als normal
0,25:	Schwanz kann sich nicht um den Finger des Prüfers winden
0,75:	Schwanzstärke nur an der Basis
1,0:	Verlust sämtlicher Schwanzstärke
1,5:	schlaffer Schwanz plus Versagen eines oder mehrerer hinteren Glieder, einen Drehstab zu ergreifen
1,5:	hinteres Glied schleppend (schwache Bewegung möglich)
1,75:	hinteres Glied schleppend + Versagen eines oder mehrerer hinterer Glieder, einen Drehstab zu ergreifen
2,0:	Paralyse des hinteren Glieds
3,0:	Paralyse des hinteren Glieds + Versagen im Drehstabtest
4,0:	totale Paralyse oder Tod.

Die in 3 zusammengefassten Ergebnisse zeigen, dass die Verabreichung von Citicolin in Kombination mit 9,375 μg/kg Dexamethason die Verschlechterung der motorischen Funktion bei den Testobjekten auf ein Niveau verringert, das demjenigen gleich oder besser als dieses war, welches bei der Verabreichung von Dexamethason allein in einem verhältnismäßig hohen Spiegel von 37,05 μg/kg beobachtet wird. Diese Erhöhung der Wirksamkeit von Dexamethason ermöglicht, dass die gleichen Ergebnisse ohne höhere Dosen von Dexamethason bei der Nachsymptombehandlung erhalten werden. Ferner verringert die Verabreichung von Citicolin in Kombination mit 9,375 μg/kg Dexamethason die Verschlechterung der motorischen Funktion wesentlich, im Vergleich zur Verabreichung von Citicolin al lein. Diese erhöhte Aktivität wird erreicht, ohne dass das Objekt erhöhten schädlichen Wirkungen höherer Steoriddosierungen ausgesetzt ist.
BEISPIELE 5 bis 7 – menschliche Studien
BEISPIEL 5
Es wird eine Studie von zwei Gruppen von jeweils 4 Patienten mit chronischer multipler Sklerose unternommen. Jeder Patient wird zuerst auf normales hepatisches, renales und Knochenmark-Funktionieren geprüft, um Grundlinienwerte festzusetzen. Jeder der Patienten in jeder Gruppe wird sodann entweder mit Citicolin, aufgelöst in steriler, Konservierungsmittel-freier isotonischer 10%iger Kochsalzlösung oder mit einer oralen Tablette oder Kapsel behandelt. Das Citicolin wird oral oder intravenös in einer Dosierung von 250, 500 oder 1.000 mg jedem Patienten jeden Tag während 6 Monaten verabreicht. Die Patienten werden auf täglicher Basis examiniert. Während des Behandlungszeitraums werden täglich Blutzählungen, und zweimal wöchentlich chemische Blutwerte bei jedem Patienten durchgeführt. Die neurologische Funktion eines jeden dieser Patienten wird unter Verwendung der ausgedehnten Krutzke-Skala des Unvermögen-Status (EDSS) und der Scripps-Skala der neurologischen Bewertung (SNRS) gemessen.
Es gibt kein Beweis irgendwelcher signifikanter toxischer Nebenwirkungen. Keiner der 8 Patienten zeigt einen Schwindel, ein Erbrechen, einen Hautausschlag oder eine hepatische oder renale Dysfunktion.
Im Wesentlichen gibt es keinen Beweis der Toxizität bei diesen 8 Patienten mit normaler Knochenmark-, hepatischer und renaler Funktion. Ebenfalls sind bei diesen 8 Patienten Nebenwirkungen des Citicolins nicht wahrnehmbar.
Die Messung der neurologischen Funktion unter Verwendung der EDSS- und SNRS-Skalen stellt einen Nachweis der Verbesserung der NS-Patienten während der Behandlung mit Citicolin bereit.
BEISPIEL 6
6 Patienten in einem Altersbereich von 33 bis 38, welche unter Multipler Sklerose seit mehr als 6 Jahre litten und mindestens 4 Monate bettlägerig waren, werden mit Steoriden behandelt, nachdem mit Hilfe eines Laufstuhls ein Gehen möglich war. Außerhalb des Hauses ist für ein Fortbewegen ein Rollstuhl erforderlich. Der behandelnde Arzt setzte die Patienten davon in Kenntnis, dass ohne Chemotherapie (einschließlich Behandlung mit Cytoxan) die Patienten innerhalb von 6 Monaten in den bettlägerigen Zustand zurückkehren würden.
Die Patienten wählten die Fortsetzung sämtlicher vorgeschriebener Therapie und begannen täglich annähernd 1.000 mg Citicolin oral einzunehmen. Die Patienten beobachteten keine Veränderung im Zustand der Erkrankung, bis etwa 10 Wochen vergingen; zu dieser Zeit berichteten sie von einem Sich-Besser-Fühlen als zu irgendeiner Zeit in vorhergehendem Jahr. Innerhalb von 2–4 weiteren Wochen waren sämtliche Patienten fähig, längere Distanzen zu gehen.
BEISPIEL 7
A. H. ist eine 54 jährige Weiße, Rechtshänderin, verheiratet, die sich mit einer chronischen progressiven Multiplen Sklerose präsentiert. Die Patientin berichtet, dass der erste bekannte neurologische Vorfall im Alter von 28 Jahren auftrat. Sie beschrieb den Vorfall einer optischen Neuritis ihres linken Auges. Ihr wurde zu jener Zeit gesagt, dass sie einen von einer Vielzahl medizinischer Zustände haben könnte, einschließlich Multiple Sklerose. Ihr wurde Prednison von einem Allgemeinmediziner gegeben, und ihr Symptom der optischen Neuritis schien gelöst zu sein. Sie blieb etwa zehn Jahre symptomfrei.
Im Alter von 38 beschrieb sie das Wiederauftreten einer optischen Neuritis. Sie schilderte mehr den Vorfall, wo das Sehen im Mittelpunkt ihres Auges verzerrt erschien. Das periphere Sehen war anscheinend unbeeinflusst. Anfangs folgte sie der Betreuung eines Augenarztes, der glaubte, dass die Krankheitsursache wiederum möglicherweise mit Multipler Sklerose verwandt war. Sie fuhrt fort, einer wieteren Einschätzung eines Internisten zu folgen, der sie später an einen Neurologen überwies. Zu dieser Zeit wurde sie beschrieben, dass sie eine rückfällig-remitierende Multiple Sklerose hatte. Sie erhielt eine längere Behandlung mit einer ACTH-Therapie. Anfänglich hatten sich die Symptome gelöst, jedoch fuhr sie fort, zwischen 1982 und 1996 Verschlimmerung der ophthalmologischen Symptome zu beschreiben, die zwischen dem rechten und dem linken Auge schwankten. Im Jahre 1986 beschrieb sie den Beginn von „Stürzen". Sie erinnert sich, dass sie durch das Nachschleppen ihres linken Fußes bei Gelegenheit und das „häufige Anstoßen ihres Zehs" am Boden beeinträchtigt ist. Ihre rechte untere Extremität war merklich stärker als die linke. Sie fuhrt fort, einen allmählichen Verfall von diesem Zeitpunkt an zu haben und hatte keine weiteren symptomfreien Perioden. Seit etwa 1986 erhielt sie folgende Behandlungen und Therapien:
Prednison (funktionierte anfänglich),
Methylprednisolon (marginale Wirkungen),
ACTH (funktionierte anfänglich),
Imuran (keine Wirkung),
Cytoxan (ungewisse Wirkung, da der Behandlungsverlauf infolge widriger Vorfälle unterbrochen wurde),
Betaseron (keine Wirkung),
Gladribin (abgeschlossen im Januar 1998 und angenommen, dass es keine Wirkung hatte),
nicht-allergische Diät (Vermeiden von Molkereiprodukten und anderen Nahrungsmitteln – keine Wirkung),
Bienengift-Therapie (angenommen, dass die Kraft in den Beinen erhöht war, während dies nach 3–4 Monaten nachließ).
Derzeit ist sie mit chronisch-progressiver Multipler Sklerose diagnostiziert. Sie ist mit visuellen Verschlechterungen, chronischer Müdigkeit, Schwierigkeit mit Sprachartikulation, Tremor in der rechten und linken Hand, verringerter fein-motorische Bewegung in der rechten Hand, größer als in der linken Hand, und verminderter motorischer Kraft in ihren unteren Extremitäten befallen. Sie besitzt nicht die Fähigkeit, das eigene Gewicht zu tragen (weight bearing) und ist auf einen Rollstuhl beschränkt. Bei der Frage, was ihre Hauptbeschränkungen sind, soweit sie funktionelle Fähigkeiten auf einer Basis von Tag zu Tag sind, stellt sie die Müdigkeit an die Spitze ihrer Behinderungsliste, gefolgt von Sprachschwierigkeiten und verringerter fein-motorischer Bewegung ihrer Hände. Sie erfuhr eine ausgeprägte Spastik ihrer unteren Extremitäten mit dem Fortschreiten ihres neurologischen Zustands im Verlauf von mehreren Jahren und nahm schließlich zu einer Baclofen-Pumpe Zuflucht, die im Jahr 1997 implantiert wurde. Sie bekam kontinuierlich Infusionen seit dieser Zeit in ihre Rückenmarksflüssigkeit, was die Spastik in ihren unteren Extremitäten beträchtlich verringerte. Sie erhielt 85 Mikrogramm Baclofen pro Tag. Während das Baclofen die Spastik verbesserte, wird angenommen, dass diese Behandlung ihre Fähigkeit, das Gewicht auf ihren unteren Extremitäten zu tragen, herabsetzte.
Ansprechen auf Citicolin
5. April 1998 – die Patientin begann mit Citicolin. Während der ersten zwei Wochen begann ihre Behandlung mit 500 mg pro Tag jeden Morgen. Sie berichtete über keine nachteiligen Nebenwirkungen während dieser Zeit sowie keine merkliche therapeutische Wirkungen. Sie und ihr Ehegatte führten ein Tagebuch, um die Medikation, mögliche nachteilige Vorfälle und neurologische Veränderungen aufzuzeichnen.
22. April 1998 – die Dosierung wurde auf 1.000 mg pro Tag (500 mg morgens und 500 mg abends) erhöht. An den ersten zwei Tagen der erhöhten Dosierung bemerkte die Patienten, dass ihre Balance schlecht war, und dass ihre Müdigkeit sich in den frühen Stunden des Morgens (nicht ihre übliche Zeit) für eine Verschlimmerung der Müdigkeit während des Tags erhöhte. Jedoch erfuhr die Patientin nach zwei Tagen eine erhöhte Ausdauer, später am Abend aufzubleiben (die normale Schlafenszeit war zuvor 22.00 Uhr abends; seit der erhöhten Citicolin-Dosis stellte die Patientin selbst fest, dass sie sich zwischen Mitternacht und 1.00 Uhr morgens zurückzog). Sie war ohne diese Abschnitte einer Müdigkeit am frühen Morgen, die an den ersten wenigen Tagen der Therapie festgestellt wurden, und im allgemeinen war ihr Befinden verhältnismäßig gut.
Zuvor war sie entmutigt, das Telefon zu benutzen, indem ihre Sprachartikulierung schlecht war, und vielleicht ihre Motivierung; das Telefon zu benutzen, sich verringert hatte. Jedoch fand sie sich auch selbst gewillt und fähig, während dieses Zeitraums Telefongespräche wie Bankgeschäfte durchzuführen. Sie beschrieb, dass sie eine komplizierte Unstimmigkeit mit der Bank hatte und sich sowohl motiviert als auch in der Lage fühlte, die Situation gegenüber der Bank erfolgreich zu äußern.
11. Mai 1998 – die Dosierung wurde auf 2.000 mg pro Tag (1.000 mg morgens, 1.000 mg abends) erhöht. Abermals bemerkte die Patienten eine Versschlimmerung der Müdigkeit in den Morgenstunden für annähernd zwei Tage, wonach sie zu ihrem Basislinienzustand der Müdigkeit zurückkehrte (in der Regel geringere Müdigkeit am Morgen, und allmähliche Erhöhung der Müdigkeit, wenn der Tag fortschritt). Wiederum war es an Citicolin (2.000 mg/Tag) bemerkenswert, dass die Patienten in der Lage war, längere Zeiträume während des Tages aufzubleiben. Sie machte in ihrem persönlichen Tagebuch eine Notiz, dass sie am 14. Mai mehrere Telefongespräche führte und beschrieb ein Gesamtgefühl des Wohlbefindens.
5. Juni 1998 – die Patienten reiste für eine vierstündige Autofahrt zu einer familiären Angelegenheit außerhalb des Staates ab. Sie erinnerte sich an ihre Unfähigkeit, lange Autofahrten für eine beträchtliche Zeit auszuhalten und hatte vermieden, eine Autofahrt dieser Dauer in den vergangenen 5 Jahren infolge ihrer nachfolgenden Erschöpfung im Anschluss an diese Ereignisse auf sich zu nehmen. Trotz der langen Reise fühlte sie sich nach Ankunft gut. Am 6. Juni vergaß sie, ihre Citicolin-Dosis den ganzen Tag hindurch zu nehmen. Sie beschrieb, dass sie sich „soso lala – und nicht so gut, wie den Tag zuvor fühlte". Sie versäumte auch, ihre Citicolin-Dosis am Morgen des 7. Juni einzunehmen. Sie stellte auch eine ausgesprochene Veränderung ihres körperlichen Wohlbefindens in dem Sinne fest, dass sie nicht so „in Hochstimmung" war und schrieb dies der Rückfahrt nach ihrem Zuhause zu. Um etwa 2.30 Uhr morgens kam sie zu ihrem Haus zurück. Die Patientin beschrieb, dass sie einen ausgesprochenen Unterschied in ihrem Gesamtzustand mit hauptsächlich erhöhter Müdigkeit feststellte. Sie beschrieb ihren Tremor als schlimm, was das Essen schwieriger machte und sie glaubte allgemein, dass sie vorsichtiger zu sein hatte, da ihre motorische und visuelle Beurteilung weg waren. Sie nahm ihre abendliche Dosierung von Citicolin (1.000 mg ein, und am folgenden Morgen glaubte sie, dass sie auf ihrer Grundlinie, solange sie unter dem Arzneimittel stand, zurück war.
Am Ende des Junis unternahm A. H. eine Kreuzfahrt nach Alaska mit ihrer Familie, wobei sie den Flug nach und von der Westküste durchhielt. Sie ertrug die anstrengende Reise ziemlich gut.
Ihr Neurologe hatte keine Kenntnis davon, dass sie laufend Citicolin einnahm. Vor der Einnahme dieser Medikation wurde sie von ihrem Neurologen zuletzt am 21.04.1998 gesehen. Sie wurde von ihm neuerdings am 7.7.1998 gesehen. Der Neurologe berichtete, dass er eine Verbesserung der Augen der Patientin feststellte, indem sich „die Augenbewegung verbessert hatte". Der Neurologe bemerkte auch, dass sich die Stärke des Handdrucks ebenfalls verbessert hatte. Die Patientin setzt die Behandlung mit Citicolin in einer Dosis von 2.000 mg pro Tag fort.

Claims

Verwendung von Citicolin für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von multipler Sklerose, das die Kombination einer wirksamen Menge von Citicolin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit einem geeigneten Träger umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die erwähnte wirksame Menge von Citicolin im Bereich von 100 mg bis 5.000 mg Citicolin pro Einheitsdosis liegt.
Verwendung nach Anspruch 1, die weiterhin die Kombination einer wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutamat- und Glycinantagonisten, ACTH, Glucocorticoiden, entzündungshemmenden Arzneimitteln, Diphenylhydramin, Chinin, Myotrophin, IGF-1, BDNF, BFGF, Beta-Interferon, Betaseron, Copaxon, Baclofen, Riluzol, Epitopen von Myelin-Basisproteinen, Kalziumkanalblockern, Alpha2-Rezeptortherapeutika, CV-5197, Dopaminrezeptoren, Enadolin, Lazabemid, Milinacipran, Nalmefen, RP-60180, SR-57746A, synaptischen Uptake-Blockern, Cytokinen, Hormonen, AN-100225, AN-100226, CEP-075, ciliarneurotrophem Faktor, endothelialem Zellfaktor, Endothelinhemmern, FR-139317, Interleukin-1-Rezeptorantagonisten, Lipocortin, JTP-2942, makrophagenregulierenden Verbindungen, motoneuronetrophischem Faktor NBI-117, Nervenwachstumsfaktor, Neuralstammzellen, neutrophilhemmendem Faktor, NS-506, NT-3, Posatirelin, Schwann-Zellenpromotern, sCR1, Somatomedin-1, Fresszellen von freien Radikalen, Gangliosiden, LIGA4, Monosialogangliosid (GM1), ND-37, Siagosid, Ademetioninsulfattosilat, Ancrod, Apocuanzin, CPC-111, CPC-211, HSV-Vektoren, KF-17329, KF-19863, LY-178002, MS-153, Nicorandil, N-3393, N-3398, SUN 4757, TJ-8007, VA-45 und Bildgebungs- und/oder Kontrastagenzien oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die erwähnte wirksame Menge von Citicolin im Bereich von 100 mg bis 5.000 mg Citicolin pro Einheitsdosis liegt und die erwähnte wirksame Menge von mindestens einem zweiten therapeutischen Agens im Bereich von ungefähr 10 mg bis ungefähr 1.000 mg des erwähnten mindestens zweiten Agens pro Einheitsdosis liegt.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das erwähnte zweite therapeutische Agens Glucocorticoid, Beta-Interferon, Copaxon oder Mischungen davon ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das erwähnte Glucocorticoid Dexamethason, Prednison oder Methylprednisolon oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester oder Phosphate davon ist.