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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft sowohl eine neue Dosierungsform als
auch eine neue Methode zur Verabreichung eines Wirkstoffs zur Erzielung
einer therapeutischen Wirkung. Genauer betrifft die Erfindung eine
Dosierungsform, die einen Wirkstoff mit einer verzögerten und
kontinuierlich ansteigenden Rate verabreicht, um eine vorgegebene
Behandlung zu erzielen, und insbesondere eine Methode zur Erzielung
einer therapeutischen Wirkung, indem man einen Wirkstoff über einen
vorbestimmten Zeitraum mit einer verzögerten und kontinuierlich ansteigenden
Rate verabreicht, um eine vorgegebene Behandlung zu erzielen. Außerdem betrifft
die Erfindung eine Dosierungsform und eine Methode zur Erzielung
einer therapeutischen Wirkung durch Verabreichung einer anfänglichen
Dosierung eines Wirkstoffs, gefolgt von einer verzögerten und
ansteigenden Dosierung des Wirkstoffs über einen ausgedehnten Zeitraum.
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Hintergrund
der Erfindung
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Seit
langem verwenden Pharmazie und Medizin aller Kulturen Wirkstoffe,
die eine Wirkung auf Schmerz, Stimmung, Gedanken, Gefühle, Verhalten
und psychologische Persönlichkeiten
haben. Vertreter solcher Wirkstoffe sind Opioide, Barbiturate, Hypnotika,
Stimulantien des zentralen Nervensystems, Sedativa des zentralen
Nervensystems, Psychostimulantien, Alkohole, Cannabinoide und Catecholamine.
In der aktuellen Medizin ist eine Klasse dieser Wirkstoffe zum Standard
bei der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen geworden, nämlich ZNS-Stimulantien.
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Die
von Eltern, Lehrern, Ärzten,
Psychologen, Sozialarbeitern und Krankenhausärzten wahrgenommenen Vorteile
von Wirkstoffen, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, sind
immens, und dies führte zu
einer weit verbreiteten und akzeptierten Verwendung der ZNS-Medikation, um Aufmerksamkeitsdefizitstörungen zu
behandeln. 1994, dem letzten Zeitraum, für den Daten gesammelt wurden,
wurde beobachtet, dass etwa 2% der weiblichen Bevölkerung
im Schulalter und etwa 6% der männlichen
Bevölkerung
im Schulalter, also insgesamt etwa zwei Millionen Patienten, eine
Medikation gegen Aufmerksamkeitsdefizitstörungen erhielten.
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Vor
Einführung
der vorliegenden Erfindung bestanden die Dosierungsform und die
Methode zur Verabreichung eines Wirkstoffs, beispielsweise eines
Wirkstoffs, der auf das zentrale Nervensystem einwirkt, in der Verwendung
einer üblichen
pharmazeutischen Dosierungsform. Beispielsweise besteht eine bekannte
Dosierungsform und eine Methode zur Verabreichung eines Wirkstoffs,
beispielsweise eines ZNS-Wirkstoffs wie Methylphenidat, in der Verwendung
einer den Wirkstoff enthaltenden Tablette mit sofortiger Freisetzung.
Diese sofort freisetzende Form gibt unverzüglich große Wirkstoffmengen ab, und
dies verursacht ungleichmäßige Blutkonzentrationen,
die durch Peaks und Täler
charakterisiert sind. Bei einer sofort freisetzenden Form, die Methylphenidat
enthält,
die sich durch einen raschen Wirkungseintritt und eine kurze Halbwertszeit
auszeichnet, werden täglich
mehrere Dosierungen benötigt,
um die gewünschte
Wirkung zu erzeugen, was zu Stimmungs- und in Aufmerksamkeitsschwankungen
führen
kann, sobald die Medikation ihre therapeutische Wirkung verliert.
Diese Dosierungsform stellt die benötigte Behandlung nicht über einen
ausgedehnten Zeitraum sicher.
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Eine
andere bekannte Dosierungsform zur Abgabe eines Wirkstoffs ist die
Retard-Dosierungsform. Ein
Wirkstoff, der durch eine bekannte Retard-Dosierungsform abgegeben
wird, kann zunächst
ansteigen, aber nicht über
den gesamten Zeitraum der Dosierung und kann sogar im Zeitverlauf
abfallen. Das bedeutet, diese Retard-Dosierungsformen verabreichen
einen Wirkstoff im Zeitverlauf in einem nicht-ansteigenden Profil,
da sie keine kontinuierlich ansteigende stündliche Freisetzungsgeschwindigkeit über einen
ausgedehnten Dosierungszeitraum bereitstellen. Zusätzlich könnte diese
Dosierungsform nicht die benötigte
Dauer einer Behandlung und nicht das geeignete Blutkonzentrationsprofil
bereitstellen. Bei Wirkstoffen, die auf das zentrale Nervensystem
wirken, wie Methylphenidat, die durch eine Retard-Dosierungsform
verabreicht werden, entwickelt der Patient häufig eine akute Toleranz gegenüber dem
Wirkstoff, der sich in einer verkürzten Dauer und einer Abnahme
der Intensität
der therapeutischen Wirkung manifestiert, die für eine akzeptable Behandlung benötigt wird.
Der bisherigen Retard-Freisetzung
fehlen die Möglichkeiten,
um die ihr innewohnenden Mängel auszugleichen.
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Obige
Erörterungen
lehren, dass ein ernstes Bedürfnis
nach neuen Dosierungsformen und neuen Methoden zur Verabreichung
von Wirkstoffen besteht, die die aus dem Stand der Technik bekannten
Mängel überwinden.
Dieses seit langem wahrgenommene Bedürfnis besteht nach (1) einer
Dosierungsform und einer Methode zum Verabreichen des Wirkstoffes
mit einer verzögert
ansteigenden Rate, die gleichzeitig die Frequenz der täglichen
Dosierungen herabsetzt; nach (2) einer Dosierungsform und einer
Methode zur Verabreichung des Wirkstoffs in einer verzögert ausgleichenden
Dosierung, um eine akute Toleranz gegenüber dem Wirkstoff im Wesentlichen
auszugleichen, wobei eine vorgegebene klinische Reaktion aufrechterhalten
wird; nach (3) einer Dosierungsform, die den Wirkstoff in einem
verzögert
ansteigenden Profil verabreicht, das klinisch indiziert ist, um
eine Aufmerksamkeitsdefizitstörung
zu kontrollieren; und nach (4) einer Dosierungsform und einer Methode
zur anfänglichen
Verabreichung und zur Verabreichung mit einem verzögert ansteigenden
Profil über den
gesamten Schultag.
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Gegenstand
der Erfindung
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Entsprechend
obiger Erörterung
ist es ein unmittelbarer Gegenstand der vorliegenden Erfindung,
eine Dosierungsform bereitzustellen, die die aus dem Stand der Technik
bekannten Mängel überwindet.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
einer neuen und einzigartigen Dosierungsform, die einen Wirkstoff über einen
Zeitraum in einer kontrollierten ansteigenden Dosis an einen Patienten
abgibt.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform,
die einem Patienten, der eine Toleranz gegenüber einem Wirkstoff erwirbt,
eine Dosis des Wirkstoffes zuführt,
die eine therapeutische Wirkung aufrechterhält, indem der Wirkstoff über einen
Zeitraum in einer kontrolliert ansteigenden Dosis abgegeben wird,
um die therapeutische Wirkung aufrechtzuerhalten, wobei gleichzeitig
die Entwicklung einer akuten Toleranz im Wesentlichen vermieden
wird.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform,
die eine Dosis eines Wirkstoffs abgibt, die die Entwicklung einer
erworbenen Toleranz bei einem Patienten, dem ein zu akuter Toleranz
führender
Wirkstoff verabreicht wird, im Wesentlichen vermeidet oder vermindert,
indem die Dosierungsform den Wirkstoff über einen Zeitraum in einer
verzögerten
und ansteigenden Dosis verabreicht.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform
zur Verabreichung eines ZNS-Wirkstoffs, welche die aus dem Stand
der Technik bekannten Mängel überwindet.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, eine Verbesserung einer
Dosierungsform bereitzustellen, wobei die Verbesserung umfasst,
dass die Dosierungsform den Wirkstoff mit einem verzögerten und
konstant ansteigenden Profil abgibt, um eine Aufmerksamkeitsdefizitstörung zu
behandeln.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmakologischen
Zusammensetzung in Form einer festen Dosierungsform, die 1 mg bis
500 mg eines Wirkstoffs im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst, der verzögert
und mit einer ansteigenden Dosis abgegeben wird, zur Verwendung
bei der Behandlung von psychologischen Persönlichkeiten.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform
zur ansteigenden stündlichen
Verabreichung eines Wirkstoffs, der auf das zentrale Nervensystem
wirkt, über
die Dauer eines Schultages von 4 bis 8 ½ Stunden.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform
zur Verabreichung eines Wirkstoffs mit ZNS-Therapiepotential in
einer verzögert
ansteigenden Rate und einer kleinstmöglichen Dosis pro Tag.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung
einer Dosierungsform zur Verabreichung eines Wirkstoffs, der auf
das zentrale Nervensystem wirkt, mit einem Wirkstoff-Abgabe-Muster, das
eine mit dem Wirkstoff verbundene erworbene Toleranz ausgleicht.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Dosierungsform,
die einen Wirkstoff zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen verabreicht,
wobei man dem Patienten, bei dem diese Störung diagnostiziert wurde,
den Wirkstoff oral in einer verzögerten
und ansteigenden Dosis von 100 ng bis 375 mg über einen Zeitraum von 16 Stunden
zur Behandlung dieser Störung
beim Menschen verabreicht.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuartigen
und einzigartigen Methode zur Aufrechterhaltung der therapeutischen
Wirkung eines Wirkstoffs beim Patienten, der eine Toleranz gegenüber dem
Wirkstoff erwirbt, wobei man bei dieser Methode eine Dosierungsform
an den Patienten verabreicht, die den Wirkstoff in einer kontrollierten
ansteigenden Dosis über
einen ausgedehnten Zeitraum abgibt, um die therapeutische Wirkung aufrechtzuerhalten,
während
gleichzeitig die Entwicklung einer akuten Toleranz beim Patienten
vermieden wird.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Methode,
um die Entwicklung einer erworbenen Toleranz bei einem Patienten
im Wesentlichen zu vermeiden oder zu vermindern, dem ein Wirkstoff
verabreicht wird, der akute Toleranz im Patienten hervorruft, wobei
man bei der Methode den Wirkstoff in einer verzögerten und mit der Zeit ansteigenden
Dosis verabreicht, um die gewünschte
Wirkung zu erzeugen.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Verbesserung
einer Wirkstoffverabreichungsmethode, wobei die Verbesserung umfasst,
dass man den Wirkstoff mit einem verzögerten und konstant ansteigenden
Profil über
einen ausgedehnten Zeitraum zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen verabreicht.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Methode
zur Verabreichung eines Wirkstoffs, der auf das zentrale Nervensystem
wirkt, mit einer ansteigenden stündlichen
Abgaberate über
die Dauer eines Schultages von 4 bis 8 ½ Stunden.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuer
Methode, um die mit einem Wirkstoff, der die Eigenschaft besitzt,
im Patienten eine Toleranz hervorzurufen, im Zusammenhang stehende Entwicklung
einer akuten Toleranz auszugleichen, indem man den Wirkstoff oral
in einer verzögert
ansteigenden Dosis verabreicht, um die ungewollten Wirkungen einer
akuten Toleranz wesentlich zu verringern.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Verbesserung
einer Verabreichungsmethode eines Wirkstoffs mit stimulierender
Wirkung auf das zentrale Nervensystem, wobei die Verbesserung umfasst,
dass man den Wirkstoffs mit einem über einen ausgedehnten Zeitraum
verzögerten
und ansteigenden Profil zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen verabreicht
und zusätzlich
einen therapeutischen Ausgleich der im Zusammenhang mit dem Wirkstoff
erworbenen Toleranz bereitstellt.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung einer Methode
zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen, wobei einem Menschen,
bei dem diese Störung
diagnostiziert wurde, über
16 Stunden ein ZNS-Wirkstoff oral mit einer verzögerten und ansteigenden Dosis
von 100 ng bis 500 mg und mit einer minimalen Anzahl von Dosierungen
pro Tag verabreicht wird, um die Störung beim menschlichen Patienten
zu behandeln.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verabreichung eines Wirkstoffs
mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem durch eine Methode, wobei
der Wirkstoff anfänglich
und kontinuierlich über
das gesamte Dosierungsintervall ansteigt, zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen,
ADS, und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen, ADHS.
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Diese
Gegenstände,
sowie andere Gegenstände,
Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden durch die folgende
detaillierte Offenbarung der Erfindung und die beigefügten Ansprüche näher ersichtlich.
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Erläuterung
der Abbildungen
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In 1 beschreibt
die durchgezogene Linie die Plasmakonzentration eines ZNS-Stimulans, das durch
eine sofort freisetzende Form verabreicht wurde, und die gepunktete
Linie beschreibt die Plasmakonzentration eines ZNS-Stimulans, das
durch eine nicht-ansteigende Retard-Form verabreicht wurde.
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In 2 ist
durch die durchgezogene Linie eine Dosierungsform mit sofortiger
Freisetzung mit einem Peak und einem Tal gegenüber einer durch die gepunktete
Linie dargestellten Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung und ansteigender
Dosierung abgebildet.
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In
den 3, 4 und 5, sind
die Freisetzungsresultate eines ZNS-Wirkstoffs abgebildet, wobei die
nicht ausgefüllten
Kreise ein Placebo, die ausgefüllten
Kreise eine sofort freisetzende Form, die ausgefüllten Quadrate ein verzögertes,
nicht ansteigendes Freisetzungsprofil und die nicht ausgefüllten Quadrate
ein verzögertes,
ansteigendes Freisetzungsprofil beschreiben.
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Die 6 bis 8 stellen
die Plasmakonzentration von Methylphenidat dar, die durch dreimal
tägliche
Verabreichung des Wirkstoffs, Verabreichung mit ansteigender Dosis,
und Verabreichung mit einer Dosierungsform, die das Freisetzungsprofil
kontrolliert, erhalten wird.
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9 bis 13 stellen
die Plasmakonzentration von Methylphenidat dar, die durch Verabreichen
des Wirkstoffs mit einer Dosierungsform erhalten wird, die eine
anfängliche
Dosis im Überzug
umfasst, auf die eine im Inneren befindliche, mit der Zeit ansteigende
Dosis des Wirkstoffs folgt.
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Ausführliche
Offenbarung der Erfindung
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Erfindungsgemäß wurde
nun gefunden, dass eine Dosierungsform und eine Methode bereitgestellt werden
kann, die einen unter Methylphenidat, Amphetamin, Dextroamphetamin,
Methamphetamin, Phenylisopropylamin, Pemolin und pharmazeutisch
verträglichen
Salze dieser Verbindungen ausgewählten
Wirkstoff nach einem neuen Medikationsplan verabreicht, der die
Toleranz bei Patienten wesentlich vermindert oder vollständig ausgleicht.
Toleranz, wie in Pharmacology in Medicine, Brill, S. 227 (1965)
McGraw-Hill, definiert, zeichnet sich durch eine Abnahme der Wirkung
nach Verabreichung eines Wirkstoffs aus. Bildet sich eine Toleranz
nach einer einzigen Dosis oder wenigen Dosen in einem kurzen Zeitraum
aus, wird diese als akute Toleranz bezeichnet. Wird der Wirkstoff über einen
lang gezogenen Zeitraum verabreicht, bevor sich ein feststellbares
Maß an
Toleranz zeigt, wird diese als chronische Toleranz bezeichnet. Nach
der medizinischen Literatur (wie beispielsweise in The Pharmacological
Bases of Therapeutics, Goodman und Gilman, B. Auflage, S. 72 (1990)
Pergamon Press) kann eine Toleranz gegenüber der Wirkung vieler Wirkstoffe
erworben werden; die Literatur teilt Toleranz nach dem Zeitpunkt,
zu dem diese erworben wurde, in akute und chronische Toleranz ein.
Das heißt,
die akute Toleranz entwickelt sich während einer Dosierungsphase
einer Dosis oder an einem Tag und die chronische Toleranz wird durch
chronische Verabreichung, üblicherweise über Wochen,
Monate und Jahre erworben. In der medizinischen Literatur beschreibt
Toleranz häufig eine
chronische Toleranz, wie sie bei der Verabreichung größerer Dosierungen über einen
längeren
Zeitraum, häufig
verursacht durch eine Zunahme der Körperausmaße, hepatische Enzyme, die
an der Biotransformation beteiligt sind, und dergleichen, beobachtet
wird.
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Die
Erfindung umfasst Dosierungsformen zur Bereitstellung einer ansteigenden
Dosis eines unter Methylphenidat, Amphetamin, Dextroamphetamin,
Methamphetamin, Phenylisopropylamin, Pemolin und pharmazeutisch
verträglichen
Salzen dieser Verbindungen ausgewählten Wirkstoffs. Die Dosierungsform
gemäß der Erfindung
umfasst Wirkstoff-freisetzende Kügelchen
und ist geeignet, einen Wirkstoff über etwa 4 bis 8 ½ Stunden
in einer kontinuierlich ansteigenden Freisetzungsgeschwindigkeit
pro Stunde abzugeben. Die Wirkstoff-freisetzenden Kügelchen
zeichnen sich durch ein Auflösungs-Profil
aus, wobei 0 bis 20% der Kügelchen sich
innerhalb von 0 bis 2 Stunden auflösen und den Wirkstoff freisetzen,
20 bis 40% sich innerhalb von 2 bis 4 Stunden auflösen und
den Wirkstoff freisetzen, 40 bis 60% sich innerhalb von 4 bis 6
Stunden auflösten
und den Wirkstoff freisetzen, 60 bis 80% innerhalb von 6 bis 8 Stunden
und 80 bis 100% innerhalb von 8 bis 10 Stunden. Die Wirkstoff-freisetzenden
Kügelchen
umfassen eine im Inneren gelegene Zusammensetzung bzw. einen Kern,
der einen Wirkstoff und Hilfsstoffe für eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung
umfasst, wozu ein Gleitmittel, Antioxidans, und Puffer zählen. Die
Kügelchen
umfassen ansteigende Dosierungen des Wirkstoffs, beispielsweise
1 mg, 2 mg, 5 mg und 10 mg, ansteigend bis 40 mg.
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Die
Kügelchen
sind mit einem Polymer überzogen,
das die Freisetzungsgeschwindigkeit kontrolliert und das gemäß den oben
beschriebenen Auflösungs-Profilen
ausgewählt
werden kann. Die Herstellung von Kügelchen ist in Inter. J. of
Pharm., Liu, Band 112, Seiten 105–116 (1994); Inter. J. of Pharm.,
Liu und Yu, Band 112, Seiten 117–124 (1994); Pharm. Sci., by
Remington, 14te Auflage, Seiten 1626–1228 (1970); J. Pharm. Sci.,
Fincher, Band 57, Seiten 1825–1835
(1968); und U.S. Patent Nr. 4,083,949 offenbart.
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Die
beschriebenen erfindungsgemäßen Dosierungsformen
können
verwendet werden, um einen zuvor beschriebenen Wirkstoff einem Patienten
zu verabreichen, der eine akute oder chronische Toleranz erwerben
könnte,
um diese Toleranz zu verringern und/oder zu vermeiden; vorwiegend
ist diese Dosierungsform zur Behandlung von Patienten bestimmt,
die eine akute Toleranz erwerben könnten. Eine erfindungsgemäße Ausführungsform
betrifft außerdem
eine Dosierungsform, die einen Wirkstoff zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oral
in Abhängigkeit
von der Zeit an einen Menschen abgibt, um die gewünschte Wirkstoffkonzentration
im Zeitverlauf zu erreichen. Die Konzentration des Wirkstoffs ist
abhängig
von der Dosierung des Wirkstoffs in mg pro Stunde, die pro Zeiteinheit
in Stunden zur Absorption in den Blutkreislauf abgegeben wird. Die
erfindungsgemäße Dosierungsform
stellt in einzigartiger Weise eine Methode zur Aufrechterhaltung einer
gewünschten
Wirkstoffwirkung durch kontinuierliches Anpassen der Wirkstoff-Freisetzungsgeschwindigkeit
bereit, wenn die therapeutische Wirkung während einer erworbenen akuten
Toleranz abnimmt.
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Es
ist übliche
medizinische Praxis, dass ein Wirkstoff über das gesamte Dosierungs-Intervall eine therapeutische
Wirkung zeigen sollte. Dennoch sieht der Stand der Technik zur Sicherstellung
einer therapeutischen Wirkung vor, wenn sich eine Toleranz gegenüber einem
Wirkstoff entwickelt oder erworben wurde, die durch sofortige Freisetzung
verabreichte Dosierung zu erhöhen;
für diese
Art der Dosierung, bei der mit hoher Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen
auftreten, können
sich gegenüber
den verschiedenen Effekten in ungleicher Weise Toleranzen ausbilden
und das therapeutische Verhältnis
kann sich dadurch verschlechtern. Eine weitere im Stand der Technik
verwendete Methode, um das Auftreten von Toleranzen zu verringern,
besteht darin, die Wirkstoffdosierungen weniger häufig zu
verabreichen, um erworbene Toleranz zu vermeiden, jedoch gibt es
bei dieser Methode behandlungsfreie Zeiten.
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Die
Nützlichkeit
von Wirkstoffen mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem für die Behandlung
von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen
ist in der Medizin allgemein anerkannt. Die für diese Behandlung nützlichen Wirkstoffe
sind die milden Stimulantien des zentralen Nervensystems, hierzu
zählen
Catecholamine und Wirkstoffe, die deren Wirkung nachahmen können. Die
in der erfindungsgemäßen Dosierungsform
verwendeten Wirkstoffe umfassen einen unter Amphetamin, Dextroamphetamin,
Methamphetamin, Methylphenidat, racemischem Methylphenidat, Threomethylphenidat,
Phenylisopropylamin und Pemolin ausgewählten Vertreter. Die Wirkstoffe
umfassen auch ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, wie beispielsweise
einen unter Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Hydrobromid,
Pamoat und Maleat ausgewählten
Vertreter. Üblicherweise
erwirbt ein Patient, dem man diese Wirkstoffe verabreicht, eine
Toleranz gegenüber
der Wirkung dieser Wirkstoffe. Beispielsweise erwirbt ein Patient,
der Methylphenidat in einer Dosis von zweimal täglich 5 mg erhält, eine
Toleranz, und man muss eine größere Dosierung
verabreichen aufgrund der großen
Einzeldosierung, die zum Ausgleich der Toleranzentwicklung erforderlich
ist, was zu unerwünschten
Nebeneffekten führen
würde.
Bei einigen Patienten nimmt die therapeutische Wirkung gegenüber Methylphenidat
trotz der Aufrechterhaltung von Methylphenidat in einer nicht-ansteigenden
konstanten Konzentration innerhalb von 4 bis 5 Stunden ab. Das heißt, es wird
eine Toleranz gegenüber
den Wirkungen von Methylphenidat und allgemein von Psychostimulantien
auf das Verhalten und die Psyche erworben. Im Rahmen dieser Erfindung
wurde auch gefunden, dass ein Retard-Produkt, das einen Wirkstoff
mit einer nicht-ausgleichenden, aber konstanten Konzentration abgibt,
klinisch nicht effektiv ist, da eine Retard-Dosierungsform, die
ausgelegt wurde, um im Plasma eine konstante Konzentration von beispielsweise
Methylphenidat bereitzustellen, keine Wirksamkeit speziell gegen
erworbene Toleranz aufweist.
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Die
Erfindung stellt unter anderem eine Dosierungsform zur Behandlung
von Aufmerksamkeitsdefizitstörungen
bereit, wozu Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen, kombinierte Varianten,
vorwiegend unaufmerksame Varianten, vorwiegend hyperaktive impulsive
Varianten und die auch als minimale Hirndysfunktion, hyperkinetisches
Kind Syndrom, Verhaltenssyndrom, minimale zerebrale Dysfunktion
und geringfügige
zerebrale Dysfunktion bekannten Störungen, wie in Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 3. Auflage, Seiten 49–56 (1987),
herausgegeben von der American Psychiatric Association, Washington,
D.C., zählen,
indem eine Dosierungsform bereitgestellt wird, die die ungewollten
Ergebnisse des Stands der Technik im Wesentlichen vermeidet, indem
man für
einen kontinuierlichen Ausgleich des Wirkstoffs sorgt, um die akute Toleranz
im Wesentlichen zu eliminieren, wobei eine Stabilisierung der therapeutischen
Wirkung erzielt wird.
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Die
pharmakologische Wirkung eines Wirkstoffs steht in Beziehung zu
seiner Konzentration am Rezeptor. Wenn die Wirkung eines Wirkstoffs
als Funktion (f) der Freisetzungszeit (t) betrachtet wird, kann
die Kinetik der Stabilisierung für
einige Wirkstoffe daher sehr schnell sein und für andere Wirkstoffe stabilisiert
sich die Wirkung nicht, da sich eine Verminderung der Reaktion auf
den Wirkstoff entwickelt, die sich als Toleranz ausdrückt. Letzteres
ist für
Wirkstoffe, die auf das zentrale Nervensystem wirken, wie Methylphenidat,
der Fall. Die Erfindung gleicht die erworbene akute Toleranz aus,
indem zu ihrer Überwindung
ein optimales Wirkstoff-Freisetzungsprofil
bereitgestellt wird. Für
einige Wirkstoffe setzt die Toleranz schnell ein, beispielsweise entwickelt
sich eine Toleranz gegenüber
Methylphenidat innerhalb weniger Stunden nach Verabreichung. Durch
die vorliegende Erfindung wird für
diesen Fall ein Behandlungsplan zur Verfügung gestellt, indem man ein
Wirkstoff-Abgabeprofil vorsieht, das anfänglich eine Dosis des Wirkstoffs
freisetzt, um eine sofortige Therapie zu erreichen, die von einer
verzögerten
Abgabe und mit der Zeit ansteigenden Dosierung begleitet ist, um
die Wirkung aufrecht zu erhalten.
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Der
Wirkstoff Methylphenidat ist in einer Retard-Dosierungsform unter
dem Namen Ritalin®-SR handelsüblich, und
das durch diese Handelsform abgegebene Methylphenidat kann zu einer
akuten Toleranz führen.
Wird eine akute Toleranz erworben, ist eine Wirkstoff-freie Auswaschperiode
von mehreren Stunden notwendig, bevor eine wiederholte Verabreichung
der Dosierungsform wahrscheinlich ist. Die vorliegende Erfindung
jedoch gleicht den Verlust der therapeutischen Wirkung eines Wirkstoffs
wie Methylphenidat aus, indem eine Methode zur Freisetzungsgeschwindigkeit
in mg pro Stunde zur Verfügung
gestellt wird, die die Entwicklung einer akuten Toleranz kontinuierlich
ausgleicht, indem man die klinische Wirkung (E) eines Wirkstoffs
zur Zeit (t) als Funktion der Wirkstoffkonzentration (C) gemäß Gleichung
1 auffasst: E = f(t,
C) (Gleichung 1)
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Außerdem ist
die freigesetzte Rate des Wirkstoffs (A) in mg pro Stunde direkt
proportional zur Konzentration mal der Clearance des Wirkstoffs.
Da der Effekt zeitabhängig
ist und die Funktionalität
bekannt ist, kann erfindungsgemäß (A) so
gesteuert werden, dass die Aufrechterhaltung der therapeutischen
Wirkung auf einen klinischen Wert sichergestellt ist. Wenn man feststellt,
dass die klinische Wirkung eines Wirkstoffes mit der Zeit abnimmt,
kann diese Abnahme linear sein, wie in Gleichung 2 dargestellt: Effekt(t) =
Effekt(ini) – kEffekt·t (Gleichung 2) wobei
Effekt(ini) die klinische Wirkung ist, die
anfänglich
zu Beginn der Wirkstoffsverabreichung beobachtet wird, Effekt(t) die Wirkung ist, die zur Zeit (t) in
Stunden beobachtet wird, kEffekt eine Proportionalitäts-Konstante ist,
die bestimmt wurde, indem die klinische Wirkung (E1) zur Zeit (t1)
in Stunden und (E2) zur Zeit (t2) in Stunden gemessen wurde, während eine
konstante Konzentration im Plasma aufrechterhalten wurde, worauf
man (E1) minus (E2) durch (t1) minus (t2) teilt. Um eine konstante
Wirkung aufrechtzuerhalten, muss (A) mit derselben Funktionalität gemäß Gleichung
3 eingestellt werden: A(t) = A(ini) + kEffekt·t (Gleichung 3)wobei
A(ini) die anfänglich eingesetzte Wirkstoffmenge
in mg pro Stunde zu Beginn der Behandlung ist und A(t) die
eingesetzte Wirkstoffmenge zu einer Zeit (t) in Stunden ist, und
kEffekt die oben erläuterte Proportionalitätskonstante
ist. Nimmt die therapeutische Wirkung mit der Zeit exponentiell
ab, wird das Verhältnis
durch Gleichung 4 ausgedrückt: Effekt(t) =
Effektini)·exp(–kEffek·t) (Gleichung 4)wobei
Effekt(ini) und Effekt(t) die
obige Bedeutung haben, kEffekt eine Geschwindigkeitskonstante
(h–1)
mit einer Einheit von reziproken Stunden ist, die man bestimmt,
indem man die klinische Wirkung (E1) zu einem Zeitpunkt (t1) in
Stunden und (E2) zur Zeit (t2) in Stunden misst, während eine
konstante Konzentration im Plasma aufrechterhalten wurde, worauf
man den natürlichen
Logarithmus von (E1) minus den natürlichen Logarithmus von (E2)
durch (t1) minus (t2) teilt. Um eine konstante Wirkung zu erhalten,
muss (A) entsprechend Gleichung 5 angepasst werden: A(t) =
A(ini)·exp(–kEffek·t) (Gleichung 5)wobei
A(ini) und A(t) obige
Bedeutung haben, kEffekt eine Geschwindigkeitskonstante
(h–1)
wie oben erläutert
ist. Die Gleichungen sind in Pharmac. Ther., Band 16, Seiten 143–166 (1982)
von Holford N.H.G. und Sheiner, L.E. vorgestefit.
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Die
vorliegend definierten Wirkungen beziehen sich auf durch den Wirkstoff
hervorgerufene pharmakologische Wirkungen, die durch subjektive
klinische Beobachtung, wie SKAMP oder CLAM, bestimmt werden, oder
durch objektive Aufzeichnung der Aktivität, z.B. durch mathematische
Tests und Schulleistungen, bestimmt werden. Der CLAM-Test ist eine
durch Conners, Lonez und Milch entwickelte Bewertung des Verhaltens,
die soziale Anpassung oder Aufbegehren angibt, und SKAMP ist eine
durch Swanson entwickelte Bewertung, die ebenfalls das Verhalten
misst (Psychopharmacological Bulletin, Band 21, Seiten 887–890 (1985)).
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Die
Wirkungsmessungen in dieser Studie waren: (1) Bewertungen durch
Beobachter auf einer SKAMP-Skala (während der Zeit im Klassenzimmer)
und (2) Leistungen in einem compu terisierten mathematischen Test.
Vor Beginn der Studie wurde jedes Kind anhand des mathematischen
Tests getestet und auf der Grundlage dieses Vor-Tests wurde jedem
Kind während
der Studie ein seinen Fähigkeiten
entsprechender mathematischer Test gegeben. Morgens und abends wurden
CLAM-Beurteilungen der Eltern verwendet, um ungewöhnliches
Verhalten festzustellen. Die abendliche CLAM-Bewertung durch die
Eltern wurde verwendet, um das Vorliegen von Wirkungen der Behandlung
in den Abendstunden zu bestimmen, insbesondere Wirkungen der Behandlung
auf die Uhrzeit, zu welcher das Kind einschlief, und ob der Schlaf
des Kindes unterbrochen wurde. Alle Kinder trugen zudem einen Aktivitätsmonitor
(Actigraph), der die Bewegungen des Kindes über den Tag aufzeichnet. Die
Aktivität
(Anzahl der Bewegungen pro Minute) wird elektronisch aufgezeichnet
und als Funktion in Abhängigkeit
der Wirkstoff-Wirkung
dargestellt.
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Ausführliche
Beschreibung der Ausführungsbeispiele
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Die
folgenden Beispiele sind lediglich illustrativ für die vorliegende Erfindung.
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Beispiel 1
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Eine
handelsübliche
Tablette mit sofortiger Freisetzung des Wirkstoffs, die aus 5 mg
Methylphenidat besteht, wurde 36 Schulkindern zweimal täglich verabreicht
und die vorhergesagte Plasmakonzentration in ng/ml wurde gegen die
Zeit aufgetragen, wie durch die durchgezogene schwarze Linie in 1 gezeigt.
Die Tablette zeigt eine Peak- und Tal-Plasmakonzentration an Methylphenidat.
Ein nicht-ansteigender Retard-Medikationsplan, bei dem 20 mg Methylphenidat
verabreicht werden, bestehend aus 8,3 mg zur Zeit 0, gefolgt von
0,9 mg nach 1,5 Stunden, 0,9 mg nach 2 Stunden, 0,9 mg nach 2,5
Stunden, 0,9 mg nach 3 Stunden, 0,9 mg nach 3,5 Stunden, 0,9 mg
nach 4 Stunden, 0,9 mg nach 4,5 Stunden, 0,9 mg nach 5 Stunden,
0,9 mg nach 5,5 Stunden, 0,9 mg nach 6 Stunden, 0,9 mg nach 6,5
Stunden, 0,9 mg nach 7 Stunden und 0,9 mg nach 7,5 Stunden, erzeugte
die parallel zur X-Achse verlaufende gestrichelte Retard-Linie, wie aus 1 ersichtlich. Die
Tablette mit sofortiger Freisetzung und die Retard-Dosierungsform wurden
mit einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung, die Methylphenidat
mit einem ansteigenden Profil verabreicht, verglichen. Das Profil mit
ansteigender verzögerter
Freisetzung entspricht einer Verabreichung von 4,2 mg zum Zeitpunkt
0, 1,1 mg nach 1,5 Stunden, 1,1 mg nach 2 Stunden, 1,2 mg nach 2,5
Stunden, 1,2 mg nach 3 Stunden, 1,3 mg nach 3,5 Stunden, 1,3 mg
nach 4 Stunden, 1,5 mg nach 4,5 Stunden, 1,5 mg nach 5 Stunden,
1,8 mg nach 5,5 Stunden, 1,8 mg nach 6 Stunden und 2,0 mg nach 6,5
Stunden und erzeugt die der verzögerten
ansteigenden Abgabe entsprechende gepunktete Linie, die in 2 gezeigt
wird.
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Die
Ergebnisse der klinischen Studien zeigten, dass Patienten, denen
eine Dosierungsform ohne Methylphenidat, ein Placebo, verabreicht
wurde, große
Schwankungen in ihrem Verhalten zeigten, wie beispielsweise ihrer
Aktivität,
unangebrachtem Verhalten, geringer Aufmerksamkeit, schlechten mathematischen
Ergebnisse und einem Desinteresse an der Schule. Die Patienten,
denen eine verzögerte,
nicht-ansteigende Dosierung von Methylphenidat verabreicht wurden,
zeigten eine Verringerung der Aktivität, bessere mathematische Ergebnisse
und eine Verringerung des unangebrachten Verhaltens. Jedoch waren
diese Effekte begleitet von der Entwicklung von akuter Toleranz
beim Patienten. Der Patient, dem gemäß der vorliegenden Erfindung Methylphenidat
mit einem kontrolliert verzögerten
ansteigenden Profil verabreicht wurde, zeigte die gewünschte therapeutische
Wirkung ohne Toleranz. Die beiliegenden Figuren stellen die Ergebnisse
der oben beschriebenen Studie dar. In den 3, 4 und 5 entsprechen
die Linien mit nicht ausgefüllten
Kreisen einem Placebo, die ausgefüllten Kreise entsprechen einer
Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung, die zweimal täglich verabreicht
wird, die ausgefüllten
Quadrate entsprechen einem verzögerten,
nicht-ansteigenden Dosierungsprofil und die nicht ausgefüllten Quadrate
entsprechen einem verzögerten
ansteigenden Abgabeprofil, gemäß der vorliegenden
Erfindung. Die SKAMP- und CLAM-Ergebnisse sind weiter oben definiert
und die Zeiten sind wie in den Figuren angegeben. 3 beschreibt
die beobachteten Verhaltensweisen, 4 beschreibt
die unaufmerksame Überaktivität und 5 beschreibt
die kombinierten Aufmerksamkeitsergebnisse der Studie.
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Beispiel 2
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Es
wird eine Methode zur Verabreichung eines Wirkstoffs mit einer verzögert ansteigenden
Freisetzungsgeschwindigkeit bereitgestellt, indem man eine Dosierungsform
verabreicht, die in Form einer pharmazeutisch verträglichen
zweiteiligen Gelatinekapsel hergestellt wurde, und eine Vielzahl
runder Kügelchen
umfasst. Die Kapsel umfasst ein Reihe von Kügelchen, die aus einer Abfolge
von 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2 und 2,25 mg des Wirkstoffs in jedem unterschiedlichen
Kügelchen,
die entsprechend mit einer Abfolge von 0,5, 1, 1,5, 2,5, 3 und 3,25
mm eines polymeren Poly(2,2-dioxo-trans-1,4-cyclohexan-dimethylen-tetrahydrofurans) überzogen
waren. Wenn die Kügelchen
in der Umgebung des Gastrointestinaltrakts erodiert werden, geben
sie den Wirkstoff mit einer verzögerten,
mit der Zeit ansteigenden Abgabegeschwindigkeit ab. Die Wirkstoffe,
die durch diese Methode verabreicht werden können, umfassen einen unter
Amphetamin, Dextroamphetamin, Methamphetamin, Methylphenidat, Phenylisopropylamin
und Pemolin ausgewählten
Vertreter. Vorschriften zur Beschichtung werden in J. Am. Phar.
Assoc., Sci. Ed., Vol. 48, Seiten 451–454 (1959) und in U.S. Patent
Nr. 2,799,241 offenbart.
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Beispiel 3
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Durch
die vorliegende Erfindung wird ein den Wirkstoff freisetzendes Darreichungssystem
bereitgestellt, wodurch ein zeitlich ansteigendes Profil der Konzentration
an Methylphenidat im Plasma erzeugt wird, das die Toleranz im Wesentlichen überwindet
und die gewünschten
pharmakologischen Wirkungen des stimulierenden Methylphenidat über die
gewünschte
Zeit aufrechterhält.
Um beispielsweise ein zeitabhängiges
Wirkungsprofil zu erreichen, das dem für drei Dosierungen mit sofortiger
Freisetzung, die über
12 Stunden täglich alle
4 Stunden (TID, dreimal täglich)
verabreicht werden, ähnlich
ist, überwindet
ein Abgabesystem, das Methylphenidat-Plasmakonzentrationen in den
unten aufgelisteten Bereichen erzielt, die Toleranz und hält die pharmakologische
Wirkung aufrecht. Um ein Abgabesystem zu erzeugen, das zwei Dosie rungen
mit sofortiger Freisetzung, die im Abstand von 4 Stunden verabreicht
werden, entspricht, kann die Freisetzungsgeschwindigkeit verkürzt werden,
und entsprechend kann für
eine längere
Dauer die Konzentration erhöht
werden. Das Abgabeprofil erläutert
beispielhaft den Wirkstoff und die pharmakologische Wirkung. Jedoch
bleibt das Konzept steigender Konzentration dasselbe.
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Tabelle
1 stellt diesen Bereich als Anteil der simulierten TID-Konzentrationen
bereit. Die anliegenden Figuren zeigen Variationen des ansteigenden
Profils in Überlagerung
mit den TID- und
den ansteigenden (ASCEND) Referenz-Behandlungsprofilen.
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Die
beiliegenden Figuren zeigen die therapeutischen Vorteile, die durch
die vorliegende Erfindung erhalten werden. 6 zeigt
eine simulierte Methylphenidat-Plasmakonzentration bei einer dreimal
täglichen
30 mg Dosis (durchgehende Linie), einer ansteigenden Behandlung
von 36 mg (gestrichelte Linie) und einer osmotisch kontrollierten
36 mg Dosierung (gepunktet gestrichelte Linie). 7 zeigt
die Methylphenidat-Plasmakonzentration, wie in 6,
mit der Ausnahme, dass in 7 die osmotisch
kontrollierte Dosierung 38 mg beträgt. 8 zeigt
die Methylphenidat-Plasmakonzentration, wie in 6,
mit der Ausnahme, dass in 8 die osmotisch
kontrollierte Dosis 40 mg beträgt. 9 zeigt
30 mg, die dreimal täglich
verabreicht werden (durchgezogene Linie), eine ansteigende Dosierung
aus einer Dosierungsform mit 36 mg Wirkstoff einmal täglich (gestrichelte
Linie) und eine Dosierungsform mit einer sofortigen 8 mg Dosierung
und eine verzögerte
ansteigende Dosierung von 26 mg (gestrichelt gepunktete Linie). 10 zeigt
die Methylphenidat-Plasmakonzentration, wie 9, mit der
Ausnahme, dass die Dosierungsform, die durch die gestrichelt gepunktete
Linie dargestellt ist, eine Dosierung von 9 mg mit sofortiger Freisetzung
umfasst und eine ansteigende Dosierung von 24 mg an Methylphenidat. 11 entspricht
den vorherigen Figuren, mit der Ausnahme, dass die gepunk tet gestrichelte
Linie eine sofort freigesetzte Dosierung von 8 mg und eine ansteigende
Dosierung von 25 mg an Methylphenidat darstellt. 12 entspricht
den obigen Figuren, mit der Ausnahme, dass die gepunktet gestrichelte
Linie eine sofortige Dosierung Methylphenidat von 8 mg, gefolgt
von einer verzögerten
ansteigenden Dosierung von 25 mg an Methylphenidat darstellt. 13 entspricht
der obigen Abbildung unter klinischen Bedingungen, wie dargelegt,
mit der Ausnahme, dass in dieser Studie die gepunktet gestrichelte
Linie eine sofortige Dosierung von 8 mg Methylphenidat, gefolgt
von einer kontrolliert ansteigenden Dosierung von 24 mg an Methylphenidat
darstellt.
