DE3116860C2

DE3116860C2 -

Info

Publication number: DE3116860C2
Application number: DE3116860A
Authority: DE
Inventors: James Brady Maryland Heights Miss. Us Madison; Larry Keith Edwardsville Ill. Us Hiland
Original assignee: Forest Pharmaceuticals Inc
Current assignee: O NEAL, JONES & FELDMAN, INC., 63043 MARYLAND HEIG
Priority date: 1980-05-01
Filing date: 1981-04-28
Publication date: 1992-10-01
Also published as: CA1172568A; DE3116860A1; GB2074863B; US4278679A; GB2074863A

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Kombinationsprä parat, das eine Substanz mit anticholinerger Aktivität und eine Physostigmin-Verbindung enthält.

Insbesondere betrifft die Erfindung die Kombination einer Physostigmin-Verbindung, einschließlich Physostigmin (auch unter dem Namen Eserin bekannt), Physostigmin-Salicylat, Phy sostigmin-Sulfit, Physostigmin-Sulfat, sowie anderer Physo stigminester und -salze, mit einem oder mehreren anderen Me dikamenten, welche als unerwünschte Nebenwirkung Anticholi nergie hervorrufen, in einem einzigen Kombinationspräparat. Hierdurch soll die Physostigmin-Verbindung die unerwünschten Nebenwirkungen ausgleichen und bekannte Medikamente, denen eine Physostigmin-Verbindung hinzugefügt wird, für den Pa tienten ungefährlicher und angenehmer machen.

Es ist bekannt, daß viele wirksame Medikamente unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. So verursacht die Einnahme von rezeptpflichtigen oder nicht rezeptpflichtigen Antihistami nen häufig Schläfrigkeit und, bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Erkältungsmitteln, oft Benommenheit und Schwindel. Tranquilizer wie Diazepam und Chlordiazepoxid rufen häufig unerwünschte labile Zustände hervor. Schmerzmittel wie Prop oxyphen und Meperidin können Schläfrigkeit, Benommenheit, Sehstörungen, Tremor, unkoordinierte Muskelbewegungen usw. erzeugen. Viele Medikamente für die Ulcusbehandlung haben häufig die gleichen Nebenwirkungen. Die Kombination dieser Medikamente mit Alkohol ist gefährlich und kann tödlich sein.

Physostigmin wurde zuerst 1864 von Jobst und Hesse isoliert, nachdem es ursprünglich 1840 von Daniell, einem britischen Medizinalbeamten, in Form der Calabarbohne in England einge führt wurde. Im letzten Jahrhundert wurde Physostigmin zur Be handlung von Glaukom und postoperativem Ileus, sowie zur Be kämpfung von atropininduziertem Koma verwendet. In jüngerer Zeit wurde Physostigmin als wirksames Gegenmittel gegen eine Reihe von Medikamenten mit zentralen anticholinergen Eigen schaften angewandt (vgl. "Journal of the American College of Emergency Physicians and University Association for Emergen cy Medical Services", Juni 1976, Band 5, Nr. 6, Seiten 436 bis 439). In Pediatrics, Band 52, Nr. 3, Sept. 1973, wird die Verwendung von Physostigmin-Verbindungen, wie Physostig min-Salicylat, bei der Behandlung von Vergiftungen durch An ticholinergika diskutiert. Die Verwendung von Physostigmin für die Behandlung von Vergiftungen mit Anticholinergika wird ebenfalls im "Journal of the American College of Emer gency Physicians and University Association for Emergency Medical Services", Band 5, Nr. 2, Februar 1976, Seiten 125 bis 127 besprochen; dort heißt es, daß anticholinerge Medi kamente der Öffentlichkeit leicht durch Verschreibung und Verkauf über den Ladentisch zugänglich sind, und daß der Miß brauch durch die Patienten zunimmt. In dem genannten Artikel wird die Verwendung von Physostigmin als Nothilfe-Antidot besprochen. Im "Journal of the American College of Emergency Physicians and University Association for Emergency Medical Services", Band 5, Nr. 6, Juni 1976, Seiten 443 bis 445 wird die Verwendung von Physostigmin bei der Behandlung von Über dosen tricyclischer Antidepressiva diskutiert. Die Verwendung von Physostigmin-Verbindungen zur Aufhebung der Scopolamin wirkung bei Gebärenden wird im "American Journal of Obste trics and Gynecology", Band 116, Nr. 3, Seiten 326 bis 329, Juni 1976 und im "Journal of International Anesthesia Research Society", Band 55, Nr. 4, Juli-August 1976, beschrieben. Die Verwendung von Physostigmin-Verbindungen zur Bekämpfung der unerwünschten anticholinergen Effekte vieler nützlicher Medi kamente ist also seit einer Reihe von Jahren bekannt und wird von den Ärzten zunehmend genutzt.

Die Verwendung von Physostigmin-Verbindungen zur Bekämpfung der anticholinergen Wirkung vieler brauchbarer Medikamente ist seit mindestens 1968 bekannt. Die vorliegende Erfindung be trifft jedoch die Kombination von einem oder mehreren nützli chen Medikamenten mit einer Physostigmin-Verbindung zu einem Kombinationspräparat in einer einzigen Darreichungsform. Da bei werden die erwünschten Wirkungen eines Medikamentes durch die unmittelbare Gegenwart einer Physostigmin-Verbindung ge fördert, welche dem anticholinergen Effekt des Medikaments entgegenwirkt, ohne die Wirkung dieses Mittels in irgend einer Weise zu hemmen oder diese nachteilig zu beeinträchtigen. Auf diese Weise ist für den Patienten die normale anticholinerge Wirkung des Hauptmedikaments nicht vorhanden.

Die Erfindung betrifft daher ein pharmazeutisches Kombina tionspräparat, das eine Substanz mit anticholinerger Aktivi tät und eine Physostigmin-Verbindung enthält.

Die Erfindung betrifft ferner ein pharmazeutisches Kombina tionspräparat, das eine Substanz mit anticholinerger Aktivi tät und eine Physostigmin-Verbindung, die aus Physostigmin, Physostigminestern und -salzen ausgewählt wird, enthält.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein pharmazeutisches Kom binationspräparat, in dem ein Medikament, wie ein Antihista min, ein Antidepressivum, ein Antiparkinson-Mittel, Erkäl tungsmittel, Tranquilizer, Antispasmodika und selbst Alkaloi de aus Naturprodukten, wie z. B. Stechapfel, mit einer Physo stigmin-Verbindung wie Physostigmin, Physostigmin-Salicylat, Physostigmin-Sulfit oder Physostigmin-Sulfat kombiniert ist.

Ein bevorzugtes pharmazeutisches Kombinationspräparat der Er findung enthält als aktive Substanz mit anticholinerger Akti vität ein Antihistaminikum aus der Gruppe Ethanolamine und Al kylamine und als Physostigmin-Verbindung Physostigmin, Physo stigmin-Salicylat, Physostigmin-Sulfat und Physostigmin-Sul fit.

Es wird bevorzugt, daß das Antihistaminikum in einer Menge von etwa 1 bis 100 mg und die Physostigmin-Verbindung in einer Menge von 1 bis etwa 16 mg vorhanden ist.

Die Erfindung betrifft ferner ein pharmazeutisches Kombina tionspräparat, das eine Substanz mit anticholinerger Aktivi tät und eine Physostigmin-Verbindung in der Darreichungsform einer Tablette, eines Pulvers, einer Flüssigkeit, einer Kap sel oder einer Flüssigkeit zur Injektion, enthält.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Antihistaminikum Diphenhydramin oder Chlorpheniramin-Maleat und die Physostigmin-Verbindung Physostigmin-Salicylat.

Es wird ferner bevorzugt, daß das erfindungsgemäße Kombina tionspräparat als Einzeldosis vorliegt, wobei die Einzeldosis feste oder flüssige Form aufweisen kann.

Insbesondere betrifft die Erfindung ferner die Kombination eines bekannten Medikaments mit einer wirksamen Menge eines Physostigmin-Salicylats in einem Konbinationspräparat, um den anticholinergen Effekten eines Medikaments entgegenzuwir ken, von dem bekannt ist, daß es bei Mensch oder Tier, die dieses Medikament einnehmen, Anticholinergie hervorruft.

Von vielen anerkannten Medikamenten ist bekannt, daß sie un erwünschte anticholinerge Wirkungen oder (im Fall einer Über dosierung) Vergiftung herbeiführen. Das bekannte Medikament Elavil (Amitriptylin) ruft unerwünschte Anticholinergie und, bei exzessivem Gebrauch, Koma hervor. Die Einnahme von Ornade Spansules (Chlorpheniraminmaleatisopropamid und Phenylpropa nolamin-Hydrochlorid) erzeugt häufig Anticholinergie, ein schließlich Erbrechen. Tatsächlich erzeugen nahezu alle re zeptpflichtigen oder nicht rezeptpflichtigen Antihistamine, Antidepressiva, Antiparkinson-Mittel, Erkältungsmittel, Tranquilizer, Antispasmodika und Pflanzen, die atropinartige Alkaloide enthalten, bei fast allen Patienten Anticholinergie verschiedenen Grades. Werden die genannten Medikamente in den empfohlenen Mengen eingenommen, dann vergehen die anticholi nergen Auswirkungen gewöhnlich wieder, ohne daß für die Pa tienten eine schädliche oder nachteilige Wirkung entsteht. Trotzdem können solche anticholinergen Effekte zu Problemen führen, die nicht in unmittelbarem Zusammenhang mit dem Ge sundheitszustand stehen. So kann z. B. ein durch die Einnahme von empfohlenen Mengen eines Antihistamins schläfriger Patient aufgrund der anticholinergen Wirkung des eingenomme nen Antihistamins in einen Betriebs- oder Verkehrsunfall ver wickelt werden. Solche Probleme können durch die Verabreichung eines erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationspräparats, in welchem ein bekanntes Medikament in empfohlenen Mengen, zu sammen mit einer Physostigmin-Verbindung, wie Physostigmin, Physostigmin-Salicylat, Physostigmin-Sulfit und Physostig min-Sulfat, vorhanden ist, überwunden werden. Die Erfindung betrifft also pharmazeutische Kombinationspräparate, die ne ben bekannten Mitteln, von denen man weiß, daß sie als uner wünschte Nebenwirkung Anticholinergie erzeugen, Physostigmin- Verbindungen enthalten, wobei das Physostigmin diese uner wünschten Nebenwirkungen ausgleicht und das bzw. die Mittel, denen das Physostigmin zugesetzt ist, für die Patienten un gefährlicher und angenehmer macht.

Anticholinergie erzeugende Substanzen sind alle rezeptpflich tigen oder nicht rezeptpflichtigen Medikamente, die eines oder mehrere der folgenden Mittel enthalten:

Amitriptylin
Doxepin
Benztropin
Doxylamin
Brompheniramin	Imipramin @	Chlorpheniramin	Nortriptylin @	Desipramin	Phenindamin @	Dimenhydrinat	Trihexyphenidyl @	Diphenhydramin	Triprolidin

Anticholinergie wird definiert als Verhinderung der Wirkung des Acetylcholins. Acetylcholin ist der Essigsäureester des Cholins, das bei Nervenleitung und Muskeltätigkeit durch Im pulsübertragung an Nervensynapsen freigesetzt und hydroly siert wird. Physostigmin, ein aus der Calabarbohne gewonne nes Alkaloid mit der Summenformel C₁₅H₂₁N₃O₂, wird seit 1877 zur Kontraktion der Pupille und bei der Glaukombehandlung ein gesetzt. Die Verbindung hat die nachstehende Formel:

Die Erfindung umfaßt die Kombination von zwei oder mehreren Medikamenten in einem einzigen Kombinationspräparat, wie z. B. einer Kapsel, einer Tablette, einem Pulver, einer Flüssigkeit oder einer Injektionslösung. Eines der Medikamente ist immer Physostigmin oder ein Physostigminester oder -salz, das all gemein als sicherer und wirksamer Antagonist oder Antidot ge gen Anticholinergie anerkannt ist. Das zweite Medikament kann jedes Mittel sein, das als spezifische Funktion eine andere Aufgabe ist, als Anticholinergie zu erzeugen, dies aber als Nebeneffekt tut. In dem Kombinationspräparat können noch ver schiedene andere Medikamente enthalten sein, wie sie im allge meinen zusammen mit einem zweiten Medikament verwendet werden.

Eine beispielhafte Kombination wäre diejenige von Physostig min-Salicylat mit einem Antihistamin (wie Chlorpheniramin-Ma leat), das hauptsächlich zur Linderung der Symptome einer durch Allergien oder gewöhnliche Erkältung verursachten Rhi nitis verwendet wird. Das Antihistamin verursacht jedoch auch Anticholinergie, zu deren Symptomen Schläfrigkeit gehört. Für den Patienten, der nur das Antihistamin einnimmt, besteht also die Gefahr, daß er während des Autofahrens oder des Bedienens einer Maschine einschläft. Der Zusatz von Physostigmin-Sali cylat zu der Darreichungsform würde der Schläfrigkeit entge genwirken und das Medikament für den allgemeinen Gebrauch si cherer machen. Schätzungsweise sind ein Viertel bis zur Hälf te aller Patienten, die Antihistamine einnehmen, für die durch das Antihistamin bewirkte Schläfrigkeit anfällig.

Die Erfindung hat also das Ziel, die bekannten Medikamente, die in einer klinisch erwarteten Weise wirken und deren anti cholinerge Eigenschaften bekannt sind, mit Physostigmin oder einem seiner Ester oder Salze, die bekanntlich der Anticholi nergie entgegenwirken, in Darreichungsformen wie Pulvern, Kap seln, Tabletten, Flüssigkeiten oder Injektionslösung zu kombi nieren. Obwohl die Medikamente in klinisch erwarteter Weise wirken, kennt man heutzutage nur das Verfahren, einen Antago nisten gegen ein anticholinerges Medikament erst dann einzu setzen, wenn die Wirkung des ersten Medikaments offenkundig wird.

Die folgende Tabelle enthält verschiedene brauchbare Kombi nationen von bekannten therapeutischen Mitteln mit einer Phy sostigmin-Verbindung:

Tabelle

Beispiel 1

Einer 39jährigen Frau von 50 kg Körpergewicht wurden 3× täglich 50 mg Benadryl (Diphenhydramin), ein bekanntes Antihistamin, verabreicht. Nach Einnahme der verschriebenen Menge am ersten Tag fühlte sie sich benommen, wurde sehr schläfrig und hatte Orientierungsschwierigkeiten. Am folgenden Tag hielt sie die verordnete Benadrylmenge ein, nahm aber eine Tablette, die Benadryl und 1 mg Physostigmin-Salicylat enthielt. Obwohl die Antihistaminwirkung des Benadryl anhielt, fühlte sie keine der Nebenwirkungen des vorhergehenden Tages, an dem sie Benadryl allein und nicht in Kombination mit Physostigmin eingenommen hatte.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1 mg Physostigmin-Salicylat und 2 mg Chlor pheniramin-Maleat wurden in einem Sirup zu 5 ml Lösung vereinigt. 3 Männer und 3 Frauen, die an Rhinitis litten, nahmen alle 4 Stunden 5 ml dieser Lösung ein. Bei allen Versuchspersonen trat fast sofort eine Besserung der Rhinitissymptome ein, und keine wurde schläfrig, was normalerweise bei Einnahme des Antihistamins Chlorpheniramin der Fall ist.

Beispiel 3

Ein 60jähriger Mann von 100 kg Körpergewicht litt an durch Zigarren- und Zigarettenrauch verursachter Rhinitis, die sich in Schnupfen und etwas Husten äußerte. Die Versuchspersonen erhielt einen Eßlöffel einer wäßrigen Lösung, die etwa 2 mg Antilirium (Physostigmin-Salicylat der O'Neal, Jones Division of Chromalloy American Corporation) und etwa 4 mg Chlorpheniramin-Maleat in 10 ml Wasser enthielt. Der Erfolg war unmittelbar und eindrucksvoll. Die Rhinitis hörte auf, und die Versuchsperson wurde nicht schläfrig, sondern blieb wach und aufmerksam.

Die Erfindung kann durch verschiedene andere Kombinationen von Physostigmin-Zubereitungen und bekannten Medikamenten belegt werden. Die in den Beispielen 1 bis 3 genannte Physostigmin- Zubereitung kann mit gleichen Ergebnissen durch alle anderen beschriebenen Physostigmin-Zubereitungen ersetzt werden. Auch können anstelle der in den Beispielen 1 bis 3 verwendeten Medikamente alle anderen in dieser Beschreibung genannten bekannten Medikamente mit dem gleichen Ergebnis verwendet werden.

Die bekannten Medikamente, die außer ihrer Hauptwirkung als Nebenwirkung Anticholinergie erzeugen, und die Physostigmin- Verbindung können in verschiedenen Verhältnissen miteinander kombiniert werden, je nach dem in dem Kombinationspräparat verwendeten Medikament und der Darreichungsform. Der Anteil der bekannten Medikamente in einem Kombinationspräparat mit einer Physostigmin-Verbindung muß sich nach den für diese Medikamente empfohlenen Dosen richten, wie sie in pharmazeutischen Handbüchern (z. B. in "The Pharmacological Basis of Therapeutics" von Goodman and Gilman) aufgeführt sind.

Die vom Patienten eingenommene Menge der Physostigmin-Verbindung basiert im allgemeinen auf der Menge des Medikaments, das zur Bekämpfung eines bestimmten Symptoms eingenommen wird. Die Physostigmin-Verbindung wird im allgemeinen vom Patienten zusammen mit einem bekannten Medikament in einer Menge von 10 μg/kg bis 640 μg/kg Körpergewicht eingenommen.

Claims

1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Substanz mit anticholinerger Aktivität und eine Physostigmin-Verbindung enthält.

2. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Physostigmin- Verbindung Physostigmin, Physostigmin-Salicylat, Physostigmin- Sulfit oder Physostigmin-Sulfat ist.

3. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz mit anticholinerger Aktivität ein Antihistaminikum aus der Gruppe Ethanolamine und Alkylamine ist und die Physostigmin- Verbindung Physostigmin, Physostigmin-Salicylat, Physostigmin- Sulfat oder Physostigmin-Sulfit ist.

4. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Antihistaminikum in einer Menge von etwa 1 bis 100 mg und die Physostigmin-Verbindung in einer Menge von 1 bis etwa 16 mg vorhanden ist.

5. Pharmazeutisches Kombinationspräparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Antihistaminikum Diphenhydramin oder Chlorpheniramin-Maleat und die Physostigmin-Verbindung Physostigmin-Salicylat ist.