DE69201660T2

DE69201660T2 - Verwendung von Acetyl L-Carnitin zur therapeutischen Behandlung von Coma.

Info

Publication number: DE69201660T2
Application number: DE69201660T
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1991-01-04
Filing date: 1992-01-01
Publication date: 1995-07-20
Anticipated expiration: 2012-01-02
Also published as: ES2070478T3; DE69201660D1; DK0498144T3; JPH04295424A; EP0498144A1; JP3145451B2; IE914568A1; IE66025B1; EP0498144B1; ITRM910002A0; GR3015431T3; ITRM910002A1; HK1005847A1; ATE119770T1; ZA9110037B; US5192805A; IT1244636B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung von Acetyl-L-carnitin sowie von einigen seiner pharrnakologisch geeigneten Salze zur therapeutischen Behandlung von Koma, insbesondere von traumatischem Koma.
Es sind bereits frühere therapeutische Verwendungen von Acetyl-L-carnitin bekannt. Beispielsweise ist in US 4 194 006 die Verwendung von Acetyl-L-carnitin bei der therapeutischen Behandlung myokardialer Ischemien und Arrhythmien beschrieben. In US-4 343 816 ist die Verwendung von Acetyl-L-carnitin in der therapeutischen Behandlung funktionaler peripherer arterieller Gefäßerkrankungen wie z. B. der Raynaud-Krankheit und von Acrocyanose beschrieben. In US 4 346 107 ist die therapeutische Verwendbarkeit von Acetyl-L-carnitin bei der Behandlung von Patienten beschrieben, die an einem veränderten zerebralen Metabolismus erkrankt sind, wie er z. B. in seniler und präseniler Geistesabwesenheit und bei der Alzheimer-Krankheit auftritt. Es besteht allerdings keine Korrelation zwischen den bekannten therapeutischen Anwendungen von Acetyl-L-carnitin und der Anwendung, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellt.
Der Begriff Koma sollte auf Zustände beschränkt bleiben, die mit der Definition von Plum (1972) konsistent sind, der Koma als "unaufweckbare Reaktionslosigkeit" betrachtet. In der Praxis wird der Begriff in Wiederbelebungszentren und Intensivstationen, in denen Koma behandelt wird, in der Weise verwendet, daß ein weiter Bereich klinischer Krankheitszustände, denen lediglich eine Veränderung des Bewußtseins gemeinsam ist, davon umfaßt bzw. damit bezeichnet ist.
Koma ist ein Zustand, während dem das Individuum zu schlafen scheint, es allerdings in Wirklichkeit unfähig ist, äußere oder innere Reize wahrzunehmen oder angemessen darauf zu reagieren. Es stellt die ernsthafteste Form sensorischer Beeinträchtigung dar, von der ein Mensch betroffen sein kann.
Einige Formen von Koma führen zu Verhaltensweisen, die untereinander genügend ähnlich sind, daß bis vor einigen Jahren davon ausgegangen wurde, daß sie von einer Reduktion der Impulse verursacht sind, die vom retikularen Aktivierungssystem ausgehen, das auf die Hemisphären ausstrahlt.
Es ist angebracht, zwischen den folgenden Zuständen von Koma zu unterscheiden:
- Akinetischer Mutismus ist synonym mit Koma vigil. Er stellt einen Zustand stiller Unbeweglichkeit sowie der Abwesenheit mentaler und motorischer Aktivität dar. Das Individuum hält seine Augen geschlossen, ist der Sprache beraubt, hat eine in etwa sphinkterische Haltung und reagiert mit rudimentären Bewegungen auf nociceptiven Reiz.
- Apallisches Syndrom ist ein Zustand, der mit einer diffusen zweiseitigen Degeneration des Außenteils des Großhirns als Folge von Anoxie, Schädeltrauma und Enzephalitis einhergeht. Kortikale Funktion ist abwesend, während diejenige des Hirnstamms erhalten bleibt.
- Das "locked-in"-Syndrom liegt in Fällen von Quadraplegie und Paralyse der unteren Schädelnerven vor, welches durch selektive Denervation der super-nuklearen Neuronen verursacht wird, wobei das Bewußtsein erhalten bleibt. Das Individuum ist befähigt, mit den Augen zu blinken und sie in senkrechter Richtung so zu bewegen, daß einige erlernt haben, mittels dieser Zeichen in einer Art Morse-Code zu kommunizieren.
- Beim vegetativen Zustand (einem subakuten oder chronischen Zustand in der Folge von anoxisch-ischaemischem Koma, mit einer Rückkehr in den Zustand von Wachheit bzw. Schlaflosigkeit und gänzlichem Verlust der kognitiven Funktion) liegen ein Öffnen der Augen in Reaktion auf verbale Stimulation, ein Vorhandensein des Kreislaufs von Wachheit/Schlaf, normaler arterieller Druck, spontane Lungenventilation sowie eine Abwesenheit motorischer Reaktionen vor. Diese Situation kann über Jahre andauern.
- Beim "zerebralen Tod" ist es üblich zwischen "Gehirntod" und "zerebralem Tod" zu unterscheiden: In ersterem Fall ist der neuronale Inhalt der Schädelhöhle zerstört worden, während in letzterem Fall die Zerstörung lediglich der Hemisphären, nicht jedoch des Hirnstamms und des Cerebellum vorliegt. In jedem Fall ist.der Schaden jedoch unumkehrbar. Zur Vermeidung von Verwirrung ist der Begriff "zerebraler Tod" allgemein ersetzt worden durch "irreversibles Koma".
Koma-Zustände können auch gemäß der Ursprungsursache eingeteilt werden:
- Barbiturat-Koma, verursacht durch akute Vergiftung mit Barbituraten, tritt sogar heute sehr häufig auf.
Die Grunde dafür stehen meistenteils mit Selbstmordversuchen in Zusammenhang.
Man unterscheidet zwei Typen von Vergiftung, jene durch langsam wirksame Barbiturate und jene durch schnell wirksame Barbiturate.
Die ersteren verursachen verlängerte Koma-Zustände, die zwar nicht heftig sind, aber mit verschiedenen Komplikationen verbunden sein können: insbesondere Überinfektionen des Atmungstrakts.
- Endokrines Koma manifestiert sich mit einer Modifikation beim Zustand der Schlaflosigkeit, und zwar mit größerer oder geringerer Heftigkeit, in Abhängigkeit von Veränderungen bei der für die Homöostasie des Organismus wesentlichen hormonellen Aktivität.
Man unterscheidet gemäß den vorliegenden Veränderungen zwischen den folgenden komatösen Zuständen: dehydrationales Koma (Diabetes insipidus), Koma durch Unterfunktion der Hypophyse, myxoedematöses Koma, thyrotoxisches Koma, Nebennierenrinden-Unterfunktion, hypercalcamisches Koma, hepatisches Koma, uraemisches Koma.
- Zerebrales Ödem kann im Laufe verschiedener pathologischer Vorgänge auftreten: von zerebro-vaskularen Verletzungen, Neoplasmen, Schädeltraumata und infektiven Krankheiten.
Sei es umschrieben oder diffus, zerebrales Ödem, das die allgemeinste Ursache erhöhten Innenschädeldrucks darstellt, ruft örtlichen Schaden (Kompression, Gefäßstörungen) und entfernter liegenden Schaden (zerebrale Hernien) hervor, welche beim Patienten gemäß der Lokalisierung der Schädigung, zu Atmungs- oder Kreislaufstörungen und sogar zu einem komatösen Zustand führen.
Gegenwärtig gibt es keine Medikationen in kommerziellem Gebrauch, die eine ausgeprägte aufweckende Wirkung aufweisen, wobei diese Begriffsbildung verwendet ist, um eine Medikation zu benennen, die das Vermögen und die Befähigung aufweist, organische Homöostasie in einem solchen Ausmaß wiederherzustellen, um die Wiederbelebung des Standes der Bewußtheit zu befördern. Beispielsweise sind Citicholin, das allerdings auf der zerebralen Ebene zu wirken und den Kreislauf durch Erhöhung des Blutstroms und des Verbrauchs und die Nutzung von Sauerstoff zu verbessern scheint, sowie Piracetam, das eine Steigerung beim Energiepotential der Nervenzellen durch ein erhöhtes Angebot von ATP zu induzieren scheint, was eine post-hypoxische und post-traumatische Wiedergenesung beschleunigt, ineffektive Mittel zur Aufweckung bei der Behandlung von traumatischem Koma.
Es ist nun in überraschender Weise herausgefunden worden, daß die Verwendung von Acetyl-L-carnitin und von einigen seiner pharmakologisch geeigneten Salze wirksam bei der therapeutischen Behandlung von Koma, insbesondere von traumatischem Koma, ist.
Der Verlust von akuter Bewußtheit, der einem Schädeltrauma folgt, ist eine der Hauptursachen des komatösen Zustands.
Wegen der physiologischen Implikationen von Koma folgt, daß, wenn eine super-tentoriale Verletzung das Bewußtsein erfaßt, eine intensive medizinische Behandlung eine angemessene Transportierung von Substraten und Sauerstoff in das Gehirn gewährleisten, d. h. eine ausreichende Hirndurchstörmung sicherstellen, sollte.
Einen Bestimmungsfaktor für die Durchströmung stellt der intrakraniale Druck (ICP) dar, da der zerebrale Perfusionsdruck (CPP) von der Differenz zwischen dem mittleren (mean) arteriellen Druck (MAP) und dem ICP abhängt.
Der intrakraniale Druck spiegelt in jedem Augenblick die Resultante der statischen und dynamischen Kräfte wieder, die auf die intrakranialen Inhalte einwirken.
Der Schädel und das Ventrikularsystem sowie deren Inhalte bilden ein halbstarres Kompartiment, das mit außen mittels des kardio-vaskularen Systems kommuniziert
Wenn man, wie im Fall eines Schädeltrauma, beobachtet, daß der arterielle Druck fällt oder der intrakraniale Druck steigt, sinkt tatsächlich der Druck der zerebralen Durchströmung proportional ab.
Deshalb kann jedes Mittel, das die Gehirndruchblutung zu modifizieren vermag, positive Ergebnisse bei der Durchströmung induzieren, es bestimmt aber gleichzeitig, mit dem Ansteigen beim zephalischen Blutgehalt, den intrakranialen Druck (ICP). Dieser Anstieg an traumatisierten kranialen Inhalten könnte wegen des Risiko einer irreversiblen Gehirnschädigung äußerst gefährliche Ergebnisse hervorrufen.
Acetyl-L-carnitin vermag den zerebralen Blutfluß (CBF) zu erhöhen, wie dies in der Tat durch Studien belegt worden ist, die in akuten Fällen nach intravenöser Verabreichung durchgeführt wurden. Acetyl-L-carnitin hat in der Tat zu signifikanten Anstiegen beim CBF geführt, gemessen mittels SPECT (Single-Photon Emission Computed Tomography): siehe Battistin et al., European Neurology, 1989, 29; 261-265; und Postiglione et al., Int. J. Clin. Pharm. Res. X 129-132, 1990. Die Ergebnisse dieser und weiterer Studien begründen ein starkes Argument gegen die Verabreichung von Acetyl-L-carnitin an Patienten mit traumatischem Koma, und zwar in Übereinstimmung mit dem, was früher offenbart worden ist.
Die Anmelderin hat statt dessen nun gezeigt, daß die Verabreichung von Acetyl-L-carnitin an Patienten mit Schädeltrauma nicht nur keine negativen Wirkungen hervorruft, sondern daß der Zustand der Wachheit, der zuvor verändert worden war, wiederbelebt wird. In anderen Worten, es ist aufgefunden worden, daß Acetyl-L-carnitin in wirkungsvoller Weise mit dem "aufweckenden Effekt" ausgestattet ist, den die derzeit im Handel verwendeten Medikationen nicht aufweisen.
Eine über mehrere Zentren verstreute Doppel-Blind-Studie mit Placebo-Vergleich wurde an 140 in post-traumatischem Koma befindlichen Patienten durchgeführt.
Die Patienten befanden sich in Koma des Typs II und III mit einem G.C.S. (Glasgow Coma Scale)-Wert zwischen 3 und 12.
Am Beginn der Behandlung waren die beiden Gruppen (Wirksam und Placebo) einheitlich, wie in Tabelle 1 dargelegt. TABELLE 1 PLACEBO Alter Zeitspanne von der Zulassung bis zur Behandlung (Tage)
Alle Personen wurden mit 60 mg/kg ALC oder Placebo gemäß einem Zufalls- Zeitplan behandelt.
Die mittels des Wilcoxon-Test durchgeführte statistische Analyse zeigte Signifikanz mit p < 0,01, wobei sich ein rascheres Erwachen für die mit ALC behandelte Gruppe ergab (Tabelle 2). TABELLE 2 PLACEBO Dauer des Koma (Tage)
Demnach wird durch die vorliegende Erfindung die Verwendung von Acetyl-L- carnitin und von einigen seiner pharmakologisch geeigneten Salze als eine Medikation mit einem aufweckenden Effekt in Betracht gezogen und angegeben, um eine pharmakologische Zusammensetzung für die therapeutische Behandlung von Koma herzustellen. Insbesondere bei der Behandlung von traumatischem Koma ist es in der Praxis bevorzugt, ca. 2000 bis 4000 mg Acetyl-L-carnitin pro Tag oder eine äquivalente Menge eines seiner pharmakologisch geeigneten Salze zu verabreichen.
Die am meisten geeigneten pharmakologischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung stellen einige der Zusammensetzungen dar, die, in der Form einer Einzeldosismenge, ca. 500 bis ca. 1000 mg Acetyl-L-carnitin oder eine äquivalente Menge eines seiner pharmakologisch geeigneten Salze sowie einen Exzipient enthalten, der pharmakologisch geeignet und mit dem Wirkbestandteil verträglich ist. Beispiele geeigneter Zusammensetzungen in der Form einer Einzeldosis sind in z. B. US 4 464 393 beschrieben.

Claims

1. Verwendung von Acetyl-L-carnitin und seinen pharmakologisch zulässigen Salzen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung von Koma.

2. Verwendung von Acetyl-L-carnitin und seinen pharmakologisch zulässigen Salzen als aufweckende Medikationen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung von traumatischem Koma.

3. Verwendung von Acetyl-L-carnitin gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung eine parenteral verabreichbare Zusammensetzung ist, um 2000 bis 4000 mg/Tag Acetyl-L-carnitin oder eine äquivalente Menge eines seiner pharmakologisch zulässigen Salze an eine im Koma befindliche Person zu verabreichen.