DE3005208C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Acylcarnitin zur Behandlung von zerebraler Insuffizienz. Diese tritt im Gehirn-Metabolismus bei seniler und präseniler psychomotorischer Involution, oftmals zusammen mit Depressionen, bei seniler und präseniler Demenz, bei den Folgeerscheinungen von Schlaganfällen und bei zerebraler Ischämie oder primären Störungen im Gehirn-Metabolismus auf.

Zerebralvasodilatoren werden schon seit einiger Zeit zur Behandlung von seniler und präseniler psychomotorischer Involution und insbesondere zur Behandlung von seniler Demenz, die zusammen mit zerebrovaskularen Störungen auftritt, angewendet. Untersuchungen bei der Anwendung solcher Mittel haben ergeben, daß Demenz wahrscheinlich das Ergebnis eines verschlechterten Zerebraldurchflusses aufgrund einer Verengung des Querschnitts der zerebralen Arterien ist.

Deshalb ist zu erwarten, daß Arzneimittel, welche diese Gefäße erweitern, den zerebralen Blutfluß erhöhen und damit das klinische Erscheinungsbild verbessern. Klinische Erfahrungen stehen jedoch mit diesen Überlegungen nicht in Übereinstimmung.

Bei Alzheimers Demenz ist der verminderte zerebrale Blutfluß mehr die Konsequenz als die Ursache des pathologischen Zustandes; daher ist es äußerst unwahrscheinlich, daß ein erhöhter Blutfluß primäre Neuraldegeneration verändern kann. Bei Poly-Infarkt-Demenz sind die zerebralen Gefäße im allgemeinen verhärtet und Vasodilatoren können keinerlei Wirkung ausüben. Vielmehr wirken solche Arzneimittel auf die peripheren Gefäße, entziehen dem Gehirn Blut und bewirken eine weitere Verschlechterung anstelle einer zu erwartenden Verbesserung der Gehirndurchblutung.

Im "British Medical Journal", Nr. 6189, vom 1. September 1979, wird auf Seiten 511 bis 512 über Verwirrungserscheinungen, die aufgrund der gegenwärtig verwendeten Vasodilatoren auftreten, berichtet. In dieser Veröffentlichung wird festgestellt, daß Isoxuprin keinerlei praktischen Wert hat, sondern den zerebralen Blutfluß vermindern kann, und Nebenwirkungen einschließlich Hypotonie, Erröten und Tremor bewirkt. Die Wirkung von Cyclandelat bei vaskularer Demenz ist bisher noch nicht untersucht worden, jedoch sind Nebenwirkungen, wie Erröten, Schwindelanfälle und Ausschläge bekannt.

Auch "Zerebralaktivatoren", d. h. Vasodilatoren, die einen Einfluß auf den Zerebral-Metabolismus haben, indem sie außer ihrer vaskularen Wirkung die Sauerstoff- und Glukoseausnutzung verbessern, werden in dem vorerwähnten Aufsatz in "BMJ" stark kritisiert.

Dihydroergotoxin (Mesylat) bewirkt zwar kaum wahrnehmbare Verbesserungen hinsichtlich einer Reihe von Geistesfunktionen, jedoch tritt eine Erhöhung der Bradykardie (Pulsverlangsamung) und Hypotonie ein. Bei längerer Ver­ abreichung kann eine vaskulare Insuffizienz und Gangräne der Finger und Zehen eintreten.

In dem Aufsatz wird der Schluß gezogen, daß nach der bisherigen Erfahrung einfache Vasodilatoren ungeeignet sind für die Behandlung von vaskularer Demenz. Sie weisen einige vorzeigbare therapeutische Wirkungen auf und sie können schädlich sein. Deshalb sind Zerebralaktivatoren nur von theoretischem Interesse.

Dieses Mißtrauen in zerebrale anti-ischämische Mittel und gegenüber den gegenwärtig angewendeten Arzneimiteln für die Behandlung von Seneszenz, insbesondere gegenüber solchen, die zur Klasse der "Vasodilatoren" gehören, wird auch in SCRIP Nr. 422 vom 19. September 1979 auf Seite 4 ausgedrückt, wo bestätigt wird, daß hinsichtlich dieser Arzneimittel Vasodilation oder andere hämodynamische Eigenschaften keine Rolle spielen soll, weil zerebrale Seneszenz kein vaskulares Erscheinungsbild ist. Deshalb kann nicht bestätigt werden, daß Vasodilatoren aktiv gegenüber zerebraler Seneszenz sind, was mit anderen Worten heißt, daß man mit solchen Arzneimitteln zerebrale Seneszenz nicht verhindern kann.

Aus der DE-OS 28 17 358 ist die Verwendung von Acylcarnitine enthaltenden Zubereitungen für die Behandlung von Myocardialer Anoxie, Ischämie, Arrythmiesyndromen, Herzschwäche und -versagen bei Tieren und Menschen bekannt. Ein Mittel gegen Coronarischämie kann am Herz wirksam werden, indem man es intravenös injiziert. Um aber im Gehirn wirksam zu werden, also in den Gehirnmethabolismus einzugreifen, muß die Substanz in der Lage sein, die Blut- Gehirn-Barriere zu überschreiten.

Aufgrund dieses Standes der Technik besteht offensichtlich ein Bedürfnis, neue therapeutische Mittel für die Behandlung der vorerwähnten pathologischen Zustände, insbesondere von zerebraler Seneszenz und seniler Demenz zu finden. Insbesondere besteht ein Bedürfnis nach Arzneimitteln, die metabolisch auf die zerebralen und neuralen Stellen einwirken, die bei den vorerwähnten pathologischen Zuständen involviert sind.

Irving B. Fritz hat in einer Studie "Carnitin and its role in fatty acid metabolism", veröffentlicht in "Advances in Lipid Research", 1, 285-334 (1963) Academic Press, die Wirkung bei einer Verabreichung beschrieben, bei welcher man Carnitin in die Cisterna Magna von Ratten unter schwacher Anästhesie injizierte. 3 bis 5 Minuten nach der Injektion wurde eine deutliche Übererregbarkeit und klonische Zuckungen beobachtet, wobei ein Zustand, bei dem die Versuchstiere sich drehten und sprangen, während 5 bis 8 Minuten anhielt. Anschließend fielen die Versuchstiere in einen depressiven Zustand und zeigten wenig oder gar keine spontane Aktivität. Beim Anstoßen zeigten die Tiere eine Übererregbarkeit und fielen anschließend in einen depressiven Zustand.

Fritz stellte ähnliche Ergebnisse bei Katzen fest, denen in die Seitenventrikel des Gehirns eine Kanüle eingepflanzt worden war. Eine endocerebroventrikulare Verabreichung von Acetylcarnitin bewirkt eine Pupillenerweiterung und eine merklich erhöhte motorische Aktivität.

Dagegen wurden diese Wirkungen bei intravenöser Verabreichung von Acetylcarnitin nicht festgestellt.

Daraus zieht Fritz den Schluß, "daß betont werden muß, daß Acetylcarnitin eine Neuralwirkung nur dann ausübt, wenn es direkt in das Gehirn injiziert wird. Systemische Verabreichung hat keine Wirkung, wahrscheinlich, weil die Verbindung nicht die Barrieren im Gehirn passieren kann, um die höheren Neuralstrukturen zu erreichen."

Aus Vitamins and Hormones, R. S.: Harris et al. (Ed) Vol. XV, Academic Press, New York 1957, Seiten 106 bis 109 und E. Strack and H. Seim, Acta biol. med. germ., 35 (1976) Seiten 645 bis 656 sind Wirkungen von Acetylcarnitin auf die peripheren Bereiche des Nervensystems bekannt. Die peripheren Bereiche des Nervensystems müssen aber von dem ZNS unterschieden werden, da nur letzteres durch die Blut- Gehirn- Schranke geschützt ist.

Aufgabe der Erfindung ist ein Mittel zur Behandlung von zerebralen Insuffizienz, insbesondere bei sensiler und präsiniler psychomotorischer Involution, Demenz und Depression zur Verfügung zu stellen, das oral oder parenteral verabreicht werden kann. Diese Aufgabe wird durch die Verwendung gemäß Anspruch gelöst.

Das erfindungsgemäß verwendete Acylcarnitin der allgemeinen Formel I wird in den Arzneimitteln neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln in solchen Mengen eingearbeitet, daß etwa 100 bis 1000 mg Acylcarnitin der Formel (I) oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes, davon in einer Dosierungseinheit enthalten ist.

Die Arzneimittel werden dann oral oder parenteral verabreicht und zwar in Mengen, daß etwa 2 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag Acylcarnitin der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, davon aufgenommen werden, wobei jedoch auch größere oder kleinere Dosierungen je nach der Entscheidung des Arztes und dem Alter, dem Gewicht, dem Allgemeinzustand und dem pathologischen Zustand des behandelten Patienten möglich sind.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden klinischen Untersuchungen gestützt.

Klinische Versuche

Vor der Behandlung mit Arzneimitteln, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden waren, wurden die Patienten psychometrischen Tests unterworfen mit der Zielsetzung, den Grad der Geistesverwirrung festzustellen, und es wurden Aufzeichnungen über die Quote der negativen Veränderungen (CNV) gemacht und über die Gehirnwellenfunktionen, die im Zusammenhang stehen mit dem Grad der Aufgeschlossenheit, Aufmerksamkeit, Konzentration und der motorischen Aktivität.

Bei allen Patienten wurde eine computerisierte axiale Tomographie (CAT) vorgenommen.

Die Patienten wurden einen Monat mit 750 mg pro Tag (drei 250-mg-Kapseln) Acetylcarnitin behandelt. Während dieser Behandlung erfolgte keine andere Therapie.

Die psychometrischen und elektrophysiologischen Versuche wurden nach Beendigung der Acetylcarnitin-Behandlung wiederholt.

Ausführliche Ergebnisse, die mit vier Patienten, die zwischen 58 und 67 Jahren alt waren, vorgenommen wurden, werden nachfolgend gezeigt.

Alle Patienten zeigten eine erhöhte Einsicht. Drei von vier Patienten zeigten ein verbessertes Ich-Gefühl. Bei zwei Patienten wurde eine verminderte emotionelle Labilität festgestellt.

Alle Patienten hatten geringere Schwierigkeiten, aufmerksam zu bleiben. Hinsichtlich der Selbstfürsorge wurde bei zwei Patienten eine Verbesserung, insbesondere bei der Nahrungsaufnahme und der persönlichen Hygiene festgestellt.

Bei der täglichen instrumentellen Aktivität wurden Verbesserungen bei drei Patienten festgestellt, insbesondere beim Gebrauch des Telefons, der Haushaltsführung und bei der Anwendung von Transportmitteln und Arzneimitteln.

Hinsichtlicht des geistigen Zustandes wurde bei zwei Patienten eine Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses und bei einem eine Verbesserung der Raumorientierung festgestellt.

Alle Patienten reagierten besser auf den Symbol-Zahlentest.

Bei allen Patienten konnte eine Neigung zu einer größeren motorischen Aktivität festgestellt werden.

Die Ergebnisse der Versuche sind in der Tabelle aufgezeichnet.

Für jeden Patienten wurden die Werte, die vor der Behandlung festgestellt wurden, in der linken Kolonne und die nach der Behandlung festgestellt wurden, in der rechten Kolonne aufgezeichnet.

Um bei der Auswertung eine möglichst große Objektivität zu haben, wurden Aktivitäten oder Versuche ausgewählt, bei denen die subjektiven Eindrücke der Patienten die größtmögliche Rolle spielen. Es wurden die in der Psychiatrie üblichen Bewertungsnormen angewendet für die Beschreibung des Zustandes der Patienten vor und nach der Behandlung. Die niedrigsten Bewertungen bedeuten ein normales Verhalten, während die höchsten Bewertungen bedeuten, daß der Patient keinerlei Kontrolle über seine Aktivitäten hatte. Mittelwerte geben den Grad der Kontrolle an, der zwischen einer normalen und einer vollkommen abnormen Aktivität liegt.

Zum Beispiel wurde hinsichtlich der persönlichen Sauberkeit, der Kleidung und dem Aussehen folgende Bewertungsskala angewendet:

• 1. Der Patient war vollständig in der Lage, sich sauber zu halten, zu kleiden und auf sein Äußeres zu achten. Es lag keine Inkontinenz vor.
• 2. Der Patient benötigt bei der persönlichen Hygiene Hilfe bzw. beschmutzt und benäßt höchstens einmal wöchentlich im wachen Zustand seine Wäsche.
• 3. Er beschmutzt sich und benäßt sich mehr als einmal wöchentlich im Schlaf.
• 4. Er beschmutzt und benäßt sich mehr als einmal wöchentlich im wachen Zustand.
• 5. Er hat keine Kontrolle über den Schließmuskel.

Hinsichtlich der täglichen instrumentalen Aktivitäten wurde die Skala gemäß M. Powel et al (The Gerontologist, 1969, 9, 179 bis 186) angewendet.

Hinsichtlich der Selbstfürsorge wurde die Bewertungsskala noch Lowenthal "Lives in distress" (1964) New York, Basic Books, angewendet.

Hinsichtlich des Geisteszustandes wurde die Bewertung gemäß J. Birren in "Human Aging - A Biological and Be­ havioral Study (1971) angewendet.

Tabelle

Tabelle

Die CNV-Aufzeichnungen wurden nach den von G. Walter in Arch. Psychiat. Nr. 206, 309 bis 322 (1964), beschriebenen Verfahren vorgenommen. Bei diesen Verfahren wird ein warnendes Leuchtzeichen in Form eines Blitzes (S₁) ausgestrahlt und daran schließlich ein imperatives Lautzeichen (S₂), wodurch das Subjekt zu einer motorischen Antwort veranlaßt wird (möglichst schnelles Niederdrücken eine Knopfes).

Es ist weiterhin bekannt, daß CNV durch Erwartung, Aufmerksamkeit und Motivation beeinflußt wird, und daß CNV stärker hinsichtlich der Parameter (Fläche, Maximalpeak und dergleichen) durch das Erinnerungsvermögen des Subjektes und dessen Personalität und weniger durch sein chronologisches Alter modifiziert wird.

Bei vier Patienten, die unter präseniler Demenz litten, wurden CNV-Aufzeichnungen vorgenommen und zwar vor und nach einmonatiger Behandlung mit jeweils 750 mg täglichen oralen Dosen von Acetylcarnitin.

Die Personen wurden dann aufgefordert, einen Knopf zu drücken, sobald sie in einem Kopfhörer einen schrillen Klang (7000 Hz) hörten, und den Knopf nicht zu drücken bei einem dunklen Laut (200 Hz).

Nach der Behandlung mit Acetylcarnitin verbesserte sich die Reaktionszeit (die Personen unterbrachen S₂ häufiger) und bei den vier Patienten wurden weniger Fehler bei der Durchführung der motorischen Antwort festgestellt.

Die Zeichnung zeigt CNV-Aufzeichnungen bei einem der behandelten Patienten. Die Spur A ist die CNV-Aufzeichnung vor der Behandlung mit Acetylcarnitin und die Spur B die CNV-Aufzeichnung nach der Behandlung.

Die Figur zeigt einen erheblich verbesserten Maximalpeak der Welle und dies ist ein zuverlässiger Index für die Erhöhung der Gesamtfläche des CNV.

Obwohl der genaue biochemische Mechanismus über die Aktivität von Acylcarnitin der Formel (I) bei der Behandlung der erwähnten pathologischen Zustände nicht bekannt ist, kann man feststellen, daß bei dem zerebralen ischämischen Phänomen ähnlich wie bei kardialen Ischämien eine Ansammlung von Acylcarnitin im ischämischen Gewebe erfolgt und dadurch eine Inhibierung von Adenin-Nukleotid- Translakase, NADH-NAD-Dehydrogenase und Acetylcarnitin- Transferase erfolgt.

Bei der Verabreichung von Acylcarnitin der Formel (I) scheint eine Reaktivierung des vorerwähnten enzymatischen Systems stattzufinden, wodurch eine Umkehr der pathologischen Zustände, die in den ischämischen Regionen auftreten, erfolgt und diese Phänomene abnehmen bis der Normalzustand wieder hergestellt ist.

Unter Annahme dieser Wirkungsweise ist es besonders überraschend, daß die Acylcarnitine der Formel (I) die vorerwähnten Funktionen auf die Neuralstrukturen ausüben können und in der Lage waren, die Barriere zum Gehirn zu überschreiten.

Acylcarnitin der Formel (I) kann auch mit nachfolgender Strukturformel gekennzeichnet werden:

Es handelt sich also um γ-Trimethyl-β-oxybutyro-betain, das an der Oxygruppe verestert ist.

Claims (1)

1. Verwendung von Acylcarnitin der allgemeinen Formel oder eines pharmazeutisch annnehmbaren Salzes, worin R einen Säurerest aus der Gruppe Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hydroxybutyryl und Acetoacetyl bedeutet, zur oralen oder parenteralen Behandlung von zerebraler Insuffizienz insbesondere bei seniler und präseniler psychomotorischer Involution, Demenz und Depressionen.