DE60305534T2 - Verwendung von docosahexaensäure als wirkstoff bei der behandlung von lipodystrophie - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines Extraktes tierischen, pflanzlichen oder durch Mikroorganismen hergestellten Ursprungs, der Docosahexaensäure als aktive Substanz umfasst, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Lipodystrophie, insbesondere in Patienten, die mit dem HIV Virus infiziert sind.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Behandlungen stehen seit dem Ende des Jahres 1996 zur Verfügung, die in der Lage sind, die Multiplikation des humanen Immundefizienzvirus (HIV) zu kontrollieren, welches die Ursache des angenommenen Immundefizienzsyndroms (engl.: acquired immune deficiency syndrome (AIDS)) ist. Diese Behandlungen werden zusammenfassend als sogenannte hoch aktive anti-retrovirale Therapie (HAART) bezeichnet. Die gegenwärtige HAART besteht charakteristischerweise aus einer Kombination von mindestens drei Arzneimitteln.
- Es gibt gegenwärtig zwei Familien von anti-retroviralen Mitteln, die Schlüsselenzyme für die virale Replikation inhibieren und welche die reverse Transkiptase Inhibitoren (Nukleosid Analoga, Nukleotid Analoga und Nukleosid Nicht-Analoga) und die viralen Protease Inhibitoren sind.
- Jedoch sind solche Behandlungen nicht in der Lage zur Auslöschung des Virus (seiner Elliminierung) zu führen, und um die Infektion zu kontrollieren, müssen sie unbegrenzt, wahrscheinlich während der gesamten Lebenszeit des Patienten verabreicht werden.
- Solche Behandlungen, die von unzweifelhafter Wirksamkeit in der Kontrolle der viralen Replikation sind, sind dennoch nicht ungefährlich für Patienten, und weil die Expositionszeit ihnen gegenüber notwendigerweise sehr lang ist, neigen ihre toxischen Nebenwirkungen dazu, sich über die Zeit anzuhäufen.
- Seit 1997 wurden Patienten entdeckt, die einer HAART unterzogen wurden, die Störungen aufwiesen, die zuvor nicht in der Körperfettverteilung beschrieben wurden, die von Plasma Lipidmengen Störungen begleitet wurden.
- In Kürze zeigen die Patienten einen Verlust an Fett im Gesicht, am Gesäß, an den Extremitäten und an der Brust, begleitet mit der Anhäufung von Fett innerhalb des Unterleibs, der Rückseite des Nackens und im Brustbereich bei Frauen, zusammen mit einem Anstieg der plasmatischen Mengen an Cholesterol, Triglyceriden, einer Verringerung von HDL Cholesterol (schützendes Cholesterol) und einem Anstieg von LDL Cholesterol (schädliches Cholesterol), Insulinresistenz (gelegentlich Diabetes) und gelegentlich arterielle Hypertension.
- Dieses gesamte Spektrum von Situationen ist als Lipodystrophie Syndrom bekannt.
- Ansätze der Behandlung von Lipodystrophie können in fünf große Gruppen zusammengefasst werden:
- (a) Strategien, die HAART Bestandteile modifizieren, so dass dies nicht unterdrückt werden kann, ohne das Risiko des Kontrollverlustes über die virale Replikation.
- (b) Arzneimittel (z.B. Methformin, Rosiglytazon), die eine Sensibilisierung der Wirkung von Insulin bewirken.
- (c) Arzneimittel mit dem Ziel, die lipidischen Aspekte des Syndroms zu kontrollieren, wie Fibrate und Statine, welche die plasmatischen Lipidstörungen verbessern (obwohl sie diese nur schwer normalisieren können) können.
- (d) Hormonbehandlungen (z.B. Wachstumshormone).
- (e) Gesichtskosmetische Chirurgie mit Implantaten, um den Fettverlust zu korrigieren.
- Keine der bislang getesteten Behandlungen haben irgendeine Wirksamkeit auf die Rückgängigmachung der Störungen in der Körperfettverteilung gezeigt, und die Kontrolle von lipidischen Störungen unter Verwendung solcher Maßnahmen ist unvollständig.
- Es sollte erwähnt werden, dass die vorgenannten getesteten pharmakologischen Behandlungen nicht ohne toxische Wirkungen auf den Patienten sind, die manchmal ernst sein können. Sie bedeuten darüber hinaus eine zusätzliche Arzneimittelbelastung, und einige von ihnen interagieren in einer möglicherweise ernsten Weise mit den anti-retroviralen Arzneimitteln, die HIV-infizierte Patienten ununterbrochen einnehmen müssen.
- Es gibt deshalb immer noch keine zur Verfügung stehende Behandlung für Lipodystrophie, insbesondere in HIV-infizierten Patienten, die wirksam ist und keine Nebenwirkungen, wie die bislang bekannten Behandlungen hervorruft.
- BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eine Behandlung gefunden, die gegen Lipodystrophie wirksam ist und die darüber hinaus die Nachteile überwindet, die von den gegenwärtigen Behandlungen für die Erkrankung in HIV-infizierten Patienten hervorgerufen werden.
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines Extraktes tierischen, pflanzlichen oder durch Mikroorganismen hergestellten Ursprungs, der Docosahexaensäure als aktive Substanz umfasst, für die Behandlung eines Medikaments für die Behandlung von Lipodystrophie in einem Säugetier, wobei das Medikament an einen Patienten verabreicht wird, der gleichzeitig eine hoch aktive anti-retrovirale Therapie (HAART) erhält.
- Docosahexaensäure (DHA) ist eine Omega-3 Fettsäure, die 22 Kohlenstoffatome enthält, von denen 6 ungesättigt (C22:6 n-3) sind. Eine solche Säure wird hauptsächlich in Fisch (z.B. Thunfisch), Mikroorganismen und Pflanzen gefunden.
- In dieser Erfindung bedeutet "Extrakt tierischen, pflanzlichen, oder durch Mikroorganismen hergestellten Ursprungs, der Docosahexaensäure als aktive Substanz umfasst" eine Zusammensetzung, die Docosahexaensäure einschließt, die aus Fisch, Mikroorganismen und Pflanzen mittels Extraktion und ggf. chemischen Modifikationsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten wird.
- In dieser Erfindung bedeutet "Mikroorganismus" irgendeinen mikroskopischen Organismus, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bakterien, Protozoen, Pilze, Viren und Algen und irgendeine ihrer Varianten, die durch gentechnische Veränderung hergestellt wurde, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie DHA bilden.
- Docosahexaensäure kann deshalb eine sein, die natürlich auftritt oder eine, die chemisch modifiziert ist. Die chemischen Formen, in denen die DHA gefunden werden kann, schließen deshalb ein, aber sind nicht beschränkt auf die freie Säure von DHA, DHA Ester mit natürlichen oder synthetische Alkoholen und lipidischen Formen, wie Glyceride, Phospholipide, Sphingolipide und Ganglioside.
- Insbesondere betrifft diese Erfindung die Verwendung eines Extraktes tierischen, pflanzlichen oder durch Mikroorganismen hergestellten Ursprungs, der Docosahexaensäure als aktive Substanz umfasst, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Lipodystrophie in Säugern, wobei der Extrakt einen DHA Gehalt aufweist, der von zwischen 5% und 100% (w/w), vorzugsweise von zwischen 50% und 100% (w/w) reicht.
- Überraschenderweise haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass die Tatsache, dass die DHA eine physiologische Substanz ist, die vielfache Wirkungen auf die Adipozyten (Fettzellen) und auf Plasma Lipidmengen besitzt, die wirksame Behandlung von Lipodystrophie erlauben.
- Das grundlegende Prinzip darunter ist seine Fähigkeit, die Differenzierung (Multiplizierung) von Adipozyten zu fördern, die Bluttriglycerid- und Cholesterolmengen, einschließlich HDL Cholesterolmengen zu verringern, LDL Cholestrolmengen zu verringern und den arteriellen Blutdruck zu verringern.
- Zusätzlich dazu besitzt die DHA anti-entzündliche Eigenschaften (sie inhibiert die Sekretion von alpha Tumornekrosis Faktor) der, wie unten gezeigt werden wird, in Patienten mit Lipodystrophie hoch ist.
- In einem zweiten Aspekt wird eine Dosis des erfindungsgemäßen Medikaments verabreicht, die gleich ist oder höher als 100 mg/Tag, wobei eine Dosis von 4 g pro Tag bevorzugt ist.
- Ein erfindungsgemäßes Medikament kann oral oder parenteral verabreicht werden.
- In Abhängigkeit von dem gewählten Verabreichungsweg können pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel, Trägerstoffe und/oder Träger der aktiven Substanz eingeschlossen werden, wie Liposomen, Mikroemulsionen, Mizellen, etc.
- In einem dritten Aspekt wird das erfindungsgemäße Medikament an einen Menschen, vorzugsweise einen HIV-infizierten Menschen verabreicht.
- Es wurde tatsächlich gefunden, dass die Verabreichung des erfindungsgemäßen Medikaments an kultivierte Adipozyten in der Lage ist, die toxischen Wirkungen zu inhibieren, die durch das Aussetzen dieser Zellen gegenüber den anti-retroviralen Arzneimitteln hervorgerufen werden.
- Deshalb, und unter Berücksichtigung der vorteilhaften Wirkungen, die oben herausgestellt wurden, kann das erfindungsgemäße Medikament eine vorteilhafte Wirkung auf das Lipodystrohie Syndrom, insbesondere in HIV-infizierten Patienten, die unter einem HAART Protokoll behandelt werden, durchgeführt werden und weist die folgenden vorteilhaften Aspekte in Bezug auf gegenwärtige Behandlungen auf:
- 1. Adipozytäre Differenzierungspromoteraktivität;
- 2. Hypolipemiante Aktivität;
- 3. Anti-entzündliche Aktivität (Verringerung des alpha Tumornekrosis Faktor);
- 4. Anti-hypertensive Aktivität;
- 5. Abwesenheit von Nebenwirkungen bei den verabreichten Dosen;
- 6. Abwesenheit von Wechselwirkungen mit den anti-retroviralen Behandlungsbestandteilen, weil es ein Medikament ist, das nicht über Wege metabolisiert wird, die jenen der anti-retroviralen Arzneimittel entsprechen (es sollte in Erinnerung bleiben, dass der Patient auf die HAART Behandlung nicht verzichten kann).
- Es folgt, im Wege einer nichteinschränkenden Darstellung, ein Beispiel einer Ausführungsform dieser Erfindung.
- BEISPIELE
- Beispiel 1
- Vier HIV-infizierten Patienten unter HAART Behandlung, die ein Lipodystrophie Syndrom zeigen, wurden 4 Gramm/Tag eines Thunfischöls mit einem DHA Gehalt von 70% verabreicht. Nach einer dreimonatigen Verabreichung von DHA an die Patienten, wurden die folgenden Entdeckungen gemacht, selbst unter Einbeziehung des kurzen Zeitraums der Verabreichung:
- 1. Teilweise Umkehr der Körperfettverteilungsstörungen, mit 1.1 Verbesserung des Fettverlusts im Gesicht; 1.2 Verbesserung des Fettverlust am Gesäß und an den Extremitäten; 1.3 Kein Anstieg im intra-abdominellen Fett.
- 2. Durchschnittliche Verringerung von 56% in der Plasma Triglyceridzahl.
- 3. Durchschnittliche Verringerung von 35% in der Gesamt Plasma Cholesterolzahl.
- 4. Durchschnittlicher Anstieg von 9% in der Plasma HDL Cholesterolzahl.
- 5. Durchschnittliche Verringerung von 18% in der Plasma LDL Cholesterolzahl.
- Diese Ergebnisse, gezeigt in der Tabelle auf der folgenden Seite, erlauben es uns, zu schließen, dass die Verabreichung von DHA in Dosen von 4 Gramm pro Tag über einen Zeitraum von drei Monaten in der Lage ist, die Lipodystrophie und die lipidischen Störungen, die damit assoziiert sind, zu verbessern.
- Beispiel 2
- Von den vier Patienten, die mit DHA in erhöhten Dosen (1,5 g/Tag) behandelt wurden, wurden alle für 300 Tage überwacht und, obwohl bemerkenswerte Schwankungen insbesondere der Triglyceride (siehe Tabelle 2) beobachtet werden, beträgt die Verringerung des Durchschnitts in der Zahl der Triglyceride bezüglich der Ausgangsmenge nach 300 Tagen der Überwachung 66% und für das Cholesterol 28,0%. Gleichzeitig zeigt das HDL Cholesterol einen Abfall von 11,6%.
- Alle Patienten haben ihre erneute Fettverteilung vom subjektiven Gesichtspunkt und gemäß der Bewertung des Fachmanns, verbessert.
Claims (14)
- Verwendung eines Extraktes tierischen, pflanzlichen oder durch Mikroorganismen hergestellten Ursprungs, der Docosahexaensäure als aktive Substanz umfasst, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Lipodystrophie in einem Säuger, wobei das Medikament an einen Patienten verabreicht wird, der gleichzeitig eine hoch aktive anti-retrovirale Therapie (HAART) erhält.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge von Docosahexaensäure in dem Extrakt höher oder gleich 100 mg/Tag beträgt.
- Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Docosahexaensäure in dem Extrakt 4 Gramm/Tag beträgt.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament die adipozytäre Differenzierung fördert.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament eine hypolipemiante Aktivität aufweist.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament den alpha Tumornekrosis Faktor reduziert.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Medikament eine anti-hypertensive Aktivität aufweist.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament in der Lage ist, die toxischen Wirkungen, die durch die Verabreichung eines anti-retroviralen Arzneimittels verursacht werden, zu inhibieren.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Docosahexaensäure in dem Extrakt in einer Konzentration anwesend ist, die zwischen 5 % und 100 % (w/w) liegt.
- Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Docosahexaensäure in dem Extrakt in einer Konzentration anwesend ist, die zwischen 50 % und 100 % (w/w) liegt.
- Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament oral verabreicht wird.
- Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel parenteral verabreicht wird.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Säuger ein Mensch ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei der Mensch mit dem HIV Virus infiziert ist.
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