DE4432633C2

DE4432633C2 - Pharmazeutisches Präparat zur lokalen Behandlung von Schuppenflechte, Neurodermitis und Ekzem

Info

Publication number: DE4432633C2
Application number: DE19944432633
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Med Singer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-09-14
Filing date: 1994-09-14
Publication date: 1997-07-31
Anticipated expiration: 2014-09-15
Also published as: DE29505230U1; DE4432633A1

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat zur lokalen Behandlung von Schuppenflechte (Psoriasis), Neurodermitis und Ekzem auf der Grundlage von Omega-3-Fettsäuren und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

Die Schuppenflechte (Psoriasis), die Neurodermitis und das Ekzem gehören in vielen Ländern zu den häufigsten Hautkrankheiten. Von der Schuppenflechte sind beispielsweise in mehreren Ländern 1 bis 2 Prozent der Bevölkerung befallen. In anderen Ländern ist sie dagegen auffallend selten.

Bei Eskimos in Grönland treten die oben genannten Hautkrankhei ten nach statistischen Erhebungen etwa 20mal weniger auf als bei Europäern. Diese erhebliche Diskrepanz wird auf die - unter traditionellen Lebensbedingungen - extremen Ernährungsgewohnhei ten der Eskimos mit einem reichlichen Verzehr maritimer Nah rungsmittel (Robben, Walfleisch, Fisch) zurückgeführt. Diese sind durch einen hohen Gehalt an hochungesättigten Omega-3-Fett säuren (Eicosapentaeansäure und Docosahexaensäure) gekennzeich net. Gleichzeitig enthalten sie nur verhältnismäßig geringe Mengen an Omega-6-Fettsäuren (Linolsäure und Arachidonsäure). Demgemäß ist die Relation vom Omega-3-Fettsäuren zu Omega-6- Fettsäuren in der Nahrung und folglich in den Körperzellen (Zellmembranen) der Eskimos stark zugunsten der ersteren ver schoben.

Dagegen hat in Ländern, in denen Hautkrankheiten wie die Schup penflechte (Psoriasis) häufig vorkommen, die Nahrung nur einen geringen Gehalt an Omega-3-Fettsäuren. Unter den Ernährungsbe dingungen in diesen Ländern sind fette Seefische (Makrele, He ring, Lachs) die wichtigsten Nahrungsquellen für Omega-3-Fett säuren. Andererseits ist der Nahrungsgehalt an Omega-6-Fettsäu ren in den Ländern, in denen die genannten Hautkrankheiten häu fig sind, hoch.

Daher ist die Relation von Omega-3-Fettsäuren zu Omega-6- Fettsäuren in der Nahrung und demzufolge in den Körperzellen (Zellmembranen) von Bewohnern dieser Länder zugunsten der letzteren verschoben.

Obwohl die genannten Omega-3-Fettsäuren (Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure) und Omega-6- Fettsäuren (Linolsäure und Arachidonsäure) zu den essentiellen Fettsäuren gehören, können sie nicht ineinander umgewandelt werden oder sich in der Nahrung bzw. im menschlichen Organismus gegenseitig ersetzen. Es besteht sogar ein Antagonismus; d. h. eine reichliche Zufuhr von Omega-6-Fettsäuren mit der Nahrung kann den Gehalt an Omega-3-Fettsäuren in den Körperzellen vermindern und umgekehrt.

Dieser Antagonismus spielt eine wichtige Rolle in dem Krankheitsprozeß, der beispielsweise der Schuppenflechte zugrunde liegt. Im folgenden werden die biochemischen Grundlagen der Schuppenflechte (Psoriasis) dargelegt.

Unter Beteiligung eines Enzyms, der 5-Lipoxygenase werden aus Arachidonsäure - über hochaktive und schnell zerfallende Zwischenprodukte - sogenannte Leukotriene der "Vierer-Reihe" (Leukotrien B4, C4, D4 und E4) gebildet. Von ihnen ist insbesondere das Leukotrien B4 infolge seiner starken entzündungsfördernden Wirkung von Bedeutung. Andererseits werden unter Beteiligung desselben Enzyms aus Eicosapentaensäure sogenannte Leukotriene der "Fünfer- Reihe" (Leukotrien B5, C5, D5 und E5) synthetisiert. Von ihnen ist insbesondere das Leukotrien B5 infolge seiner schwachen entzündungsfördernden Wirkung (10mal schwächer als Leukotrien B4) bedeutsam.

Vereinfachtes Schema der Synthese von Leukotrienen

Abb. 1

Außerdem hat Leukotrien B5 eine verdrängende (kompetitive) Wirkung gegenüber Leukotrien B4. Im Ergebnis beider Effekte (vermehrte Bildung des weniger wirksamen Leukotrien B5 und Reduktion des stark wirksamen Leukotrien B4) wirken die mit der Nahrung zugeführten Omega-3-Fettsäuren entzündungshemmend. Daraus ergibt sich, daß - analog zu dem Verhältnis von Omega-3-Fettsäuren zu Omega-6-Fettsäuren - das Verhältnis von Leukotrien B5 zu Leukotrien B4 von größerer Bedeutung ist als die absoluten Konzentrationen der Einzelkomponenten.

Bei der Schuppenflechte steht die entzündliche Komponente im Mittelpunkt des Krankheitsprozesses und der Bemühungen um ihre Behandlung. In entzündlichen Herden der Schuppenflechte wurden stark erhöhte Konzentrationen von Arachidonsäure und Leukotrien B4 nachgewiesen. Desweiteren fand sich eine verstärkte Synthese von Leukotrien B4 aus Arachidonsäure. Injektionen von Leukotrienen der "Vierer- Reihe" (Leukotrien B4, Leukotrien C4 und Leukotrien D4) führten in der normalen Haut zu Entzündungsreaktionen. Die lokale Applikation von Leukotrien B4 auf die normale Haut in Konzentrationen, wie sie in Entzündungsherden bei der Schuppenflechte nachgewiesen wurden, bewirkten die Entstehung von kleinsten Abszessen, wie sie für die Schuppenflechte charakteristisch sind. Andererseits wirkte das aus der Eicosapentaensäure synthetisierte Leukotrien B5 schwächer entzündungsfördernd.

Aufgrund dieser Erkenntnisse wurde bereits mehrfach versucht, durch die Zufuhr von Eicosapentaensäure mit der Nahrung eine mögliche Verminderung der Arachidonsäure und des aus ihr gebildeten Leukotrien B4 in den entzündlichen Herden der Schuppenflechte zu erreichen und somit insgesamt die entzündliche Komponente bei der Schuppenflechte zu unterdrücken. Hierzu liegen mehrere klinische Studien vor, in denen Patienten mit Schuppenflechte Fischölkapseln, die reichlich Omega-3-Fettsäuren enthalten, in hohen Dosen (6- 50 g täglich) über mehrere Monate einnahmen (u. a.: Med. Mo. Pharm., 17. Jg. (1994), S. 285-286). (Entsprechende Mengen an Seefischen als Nahrungsquellen von Omega-3- Fettsäuren wären unrealistisch hoch). Die Mehrzahl der wissenschaftlichen Untersuchungen führte zu einer Besserung der entzündlichen Symptome der Schuppenflechte. Der Nachteil der Einnahme von Fischölpräparaten liegt in der Notwendigkeit einer chronischen Aufnahme zahlreicher Kapseln (bis 20 pro Tag). Sie ist auf Dauer unzumutbar und kann - zumindest in den bisher angewandten Mengen - Nebenwirkungen auslösen.

Auch die topische Verwendung von Omega-3-Fettsäuren wurde bereits beschrieben. Aus der DE 33 25 130 A1 sind feste pharmazeutische Zusammensetzungen auf Basis von essentiellen Fettsäuren zur Anwendung auf der Haut bekannt, die auf einem geeigneten, festen makromolekularen Träger aufgebracht sind. Bevorzugt sind dort jedoch w 6 Fettsäuren oder ein Gemisch aus w 6 und w 3 Fettsäuren. Offenbar wird dabei der zwingend vorgesehene Träger vom Typ "Schwamm" oder "Löschblatt" als unerläßlich angesehen, um für die kontinuierliche und gesteuerte Freisetzung der aktiven Substanzen zu sorgen. Es ist jedoch nicht möglich - und auch dem Patienten nicht zuzumuten - bei der Behandlung größerer Hautpartien diese über längere Zeitdauer derartig abzudecken.

Die DE 40 22 815 A1 beschreibt die Verwendung von topischen Zubereitungen, die Omega-3-Fettsäuren, insbesondere Eicosapentaensäure enthalten, zur Behandlung und Prophylaxe von akuten und chronischen entzündlichen Hauterkrankungen.

Darin wird auch ausgeführt, daß die bereits vorher bekannte systemische Gabe von Omega-3-Fettsäuren zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen mit sich bringen kann. Um eine laut der dortigen Aufgabe möglichst nebenwirkungsfreie Behandlung zu erzielen, wird in der DE 40 22 815 A1 mit der Dosierung der Omega-3-Fettsäuren sehr vorsichtig umgegangen, wobei durchgehend im Konzentrationsbereich von 0,2 bis höchstens 25 Gew.-% gearbeitet wird.

In "British Journal of Dermatology" 120 (1989), 581 wird die Verwendung einer Salbe beschrieben, die 10% EPA aus Fischöl enthält. Dabei wird auf einen wesentlichen Nachteil der topi schen Anwendung von Fischöl- bzw. EPA-Präparaten hingewiesen, nämlich den starken fischigen oder lebertranartigen Geruch, unter dem die Patienten zu leiden haben. In Fällen, in denen eine Langzeittherapie angezeigt ist, wirkt sich dies besonders nachteilig aus, da die Patienten dem Geruch dann lange Zeit ständig ausgesetzt sind und ihn deshalb als besonders unerträg lich empfinden. Oft ist die Folge, daß die Salbe weniger häufig angewendet wird, als dies erforderlich wäre. Insbesondere die Langzeitbehandlung der genannten Hautkrankheiten stellt noch ein großes Problem dar.

Die Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Schuppenflechte (Psoriasis), Neuro dermitis und Ekzem, zu finden, das bei hoher Wirksamkeit die genannten Nachteile vermeidet und insbesondere für die Langzeit therapie geeignet ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein gattungsgemäßes pharmazeutisches Präparat gelöst, das 30 bis 70 Gew.-% wenigstens einer Omega-3-Fettsäure sowie 1 bis 5 Gew.-% natürliches oder synthetisches Vitamin E als Oxidationsschutzmittel enthält, wobei als Quelle der Omega-3-Fettsäure ein durch ein geeignetes Verfahren geruchlos gemachtes Fischöl oder ein daraus herge stelltes Konzentrat enthalten ist.

Vorzugsweise ist die Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure, wobei das eingesetzte Fischöl oder das daraus hergestellte Konzentrat einen überwiegenden Gehalt an Eicosapentaensäure hat.

Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß gerade hohe Dosen an Omega-3-Fettsäuren bei lokaler Applikation - beispiels weise in Form einer Fischöl-Heilsalbe, die von Natur aus hohe Dosen Omega-3-Fettsäure enthält oder aufkonzentriert ist - die Entzündung der Haut entsprechend dem oben beschriebenen Krank heitsprozeß wirkungsvoll unterdrücken, ohne zu den aufgrund der Erfahrungen bei systemischer Gabe vermuteten Nebenwirkungen zu führen, wenn geruchslos gemachte und dadurch gleichzeitig gereinigigte Omega- 3-Fettsäuren eingesetzt werden. Ausreichende Penetration in die Haut sollte durch geeignete Träger- und Hilfsstoffe sicherge stellt werden.

Der Vorteil der lokalen Anwendung höherer Fettsäure-Dosen, wie bei der Erfindung vorgesehen, besteht darin, daß der Organismus der so behandelten Patienten nicht durch die Aufnahme großer Mengen von Omega-3-Fettsäuren mit der Nahrung systemisch bela stet wird. Außerdem kann die gewünschte Anreicherung von Omega- 3-Fettsäuren durch die Anwendung einer Fischöl und/oder (zusätz lich) reine Omega-3-Fettsäure enthaltenden Salbe genau lokali siert und auf die entzündlichen Herde auf der Haut beschränkt werden.

Behandlungsversuche mit der lokalen Anwendung des Präparats nach der Erfindung waren erfolgreich. Es kam zu einem deutlichen Rückgang der Entzündungssymptome (Rötung der Haut, Schuppung, Juckreiz). Bei systematischen Versuchen dieser Art ist es von Vorteil, daß die entzündlichen Herde der Schuppenflechte in vielen Fällen symmetrisch angeordnet sind, z. B. an beiden Ellen bogen, Unterarmen oder Kniegelenken. Die Wirksamkeit des Präpa rates konnte daher leicht durch Auftragen an einer befallenen Hautstelle gegenüber einem symmetrisch dazu aufgetragenen un wirksamen Vergleichspräparat (Placebo) an demselben Patienten kontrolliert werden.

Testergebnisse für die Wirkungsweise höher dosierter Omega-3- Fettsäure (Fischöl-)Salbe bei Psoriasis (nachgereicht)

Vergleich einer "geruchlosen" Salbe mit 42,5 Gew.-% Omega-3- Fettsäureanteil, entsprechend 50 Gew.-% 85%igem Fischöl in der Salbe, und einer sonst gleich zusammengesetzten Salbe mit 50 Gew.-% Olivenöl (Placebo) bei 7 Patienten mit symmetrisch an geordneter Schuppenflechte (Psoriasis) ohne zusätzliche Medika mente. Anwendung der "geruchlosen" Fischölsalbe 2mal am linken Ellenbogen (Streckseite), 2mal am rechten Ellenbogen, 1mal am linken Kniegelenk, 2mal am rechten Kniegelenk. Die Anwendung der Salbe mit Olivenöl erfolgte bei denselben Patienten auf der jeweils anderen Seite (kontralateral) - also 2mal am rechten Ellenbogen, 2mal am linken Ellenbogen, 1mal am rechten Kniege lenk, 2mal am linken Kniegelenk über 3 bis 4 Wochen morgens und abends unter Anleitung und Kontrolle des Patentanmelders. Er gebnis: Deutliche Verbesserung der Symptome Rötung, Juckreiz und Schuppen auf der Seite, auf der Fischölsalbe angewandt wurde. Keine Änderung auf der Seite, auf der Olivenölsalbe angewandt wurde.

Das lokal anzuwendende Präparat nach der Erfindung soll mög lichst viel Omega-3-Fettsäure(n) enthalten, erfindungsgemäß zwischen 30 und 70 Gewichtsprozent, bevorzugt Eicosapentaensäu re.

Als Quelle von Omega-3-Fettsäuren kommen vorzugsweise natürli che, allgemein erhältliche Fischöle in Betracht, z. B. Lachsöl, Makrelenöl, Heringsöl, Menhadenöl oder daraus hergestellte Konzentrate. So enthält beispielsweise Lachsöl- Konzentrat ca. 18 Volumenprozent Eicosapentaensäure und 12 Volu menprozent Docosahexaensäure. Die verwendeten Fischöle müssen in ihrem Gehalt an Omega-3-Fettsäuren stabil sein. Gegebenenfalls können zusätzlich reine Omega-3-Fettsäuren zur Konzentrations anreicherung zugegeben werden.

Der typische penetrante Fischgeruch ist durch eine vorherige Desodorierung zu entfernen. Hierzu stehen eine Reihe bekannter Verfahren zur Verfügung. Zu ihnen gehört die Hochvakuumdestilla tion. Mit ihr werden geruchsintensive Amine als Abbauprodukte von Fischeiweiß sowie Ketone und Aldehyde als Abbauprodukte von Fetten und Ölen entfernt. Da die niedermolekularen Amine sehr gut penetrieren, verhindert eine vorherige Entfernung dieser niedermolekularen Abbauprodukte auch, daß diese zu Nebenwirkun gen führen können.

Die Einhaltung der Qualität des so gewonnenen gereinigten und geruchlosen Fischöls ist durch geeignete, allgemein bekannte Methoden (quantitativer Nachweis von Aminen, Ketonen und Aldehy den - z. B. mittels Gaschromatographie, HPLC o. ä.) zu kontrollie ren.

Zur Vermeidung einer Oxidation der Omega-3-Fettsäure(n) durch Luftsauerstoff sind alle Verfahren zur Herstellung und Reinigung des Präparats unter Stickstoff durchzuführen. Die Einhaltung der Herstellungsbedingungen des Präparats ist ebenso wie die Quali tät des Fischöls durch geeignete, allgemein bekannte Methoden (Fettsäureanalyse - z. B. mittels Gaschromatographie, HPLC o.ä. - Bestimmung von Peroxiden und Ermittlung der Peroxidzahl) zu kontrollieren.

Es ist erforderlich, daß auch das fertige Präparat vor Oxidation durch Luftsauerstoff geschützt wird. Es ist daher vorgesehen, daß als Oxidationsschutz natürliches Vitamin E (D-alpha-Tocophe rol oder D-alpha-Tocopherolester) oder vollsynthetisches Vitamin E (DL-alpha-Tocopherol oder DL-alpha-Tocopherolester) in dem Präparat enthalten ist, wobei eine Menge von 1 bis 5 Gew.-% als angemessen angesehen wird. Dieser Oxidationsschutz erstreckt sich auch auf die Lagerung des Präparats bei Zimmer- bzw. Kühl schranktemperatur.

Zur Erhaltung der Stabilität der Omega-3-Fettsäuren oder anderer Bestandteile und zur Sicherung einer gleichbleibenden Konsistenz während der Lagerung ist das Präparat in geeignete, allgemein verwendete Behältnisse (z. B. (versiegelte) Tuben, luftdicht verschließbare Becher o. ä.) einzubringen und kühl und dunkel aufzubewahren.

Das Präparat soll so formuliert sein, daß ein gutes Penetra tionsvermögen, insbesondere in entzündliche Herde der Haut, gegeben ist. Das Präparat kann in jeder hierzu geeigneten Form vorliegen, besonders als (Heil-)Salbe, Creme, Paste oder Tink tur. Eine Heilsalbe sollte gut streichfähig, von weicher Kon sistenz und leicht wieder abzuwaschen sein. Wegen der notwendi gerweise chronischen Anwendung sollte die Salbe geruchsneutral sein.

Als Salbengrundlage können für die Salbenherstellung übliche Substanzen, wie gelbes Wachs (cera flava), Paraffin (paraffinum durum), Wollwachs (adeps lanae) oder Hartfett (adeps solidus) in üblichen Zumischungen verwendet werden.

Zusätzlich können weitere Träger-, Zusatz- oder Hilfsstoffe in das Präparat eingebracht werden, beispielsweise penetrations fördernde Hilfsstoffe.

Zur intensivierten Behandlung besonderer Krankheitsverläufe oder -phasen ist der Zusatz von anderen entzündungshemmenden Substan zen, z. B. Cortisol oder Cortisolderivaten, in speziellen Präpa rationen möglich.

Die folgenden Beispiele erläutern Formulierungen von Hautsalben mit einem Omega-3-Fettsäuregehalt ab 30 Gew.-%.

Beispiele 1-6 (nachgereicht) 1. Beispiel für die Formulierung einer Salbe mit einem Omega- 3-Fettsäurenanteil von 30 Gew.-%

Fischölkonzentrat (geruchlos) mit 60 Gew.-% Omega-3-Fettsäure\|50,0 g
cera flava	10,0 g
paraffinum durum	10,0 g
adeps lanae	15,0 g
adeps solidus	10,0 g
d/l-Tocopherolacetat	5,0 g

Fischölpräparat:
z. B.: Präparat mit dem Handelsnamen Purepa von Tillots Pharma, Ziefen/Scheiz:
40% Eicosapentaensäure, 20% Docosahexaensäure

2. Beispiel für die Formulierung einer Salbe mit einem Omega- 3-Fettsäurenanteil von 36 Gew.-%

Fischölkonzentrat (geruchlos) mit 60 Gew.-% Omega-3-Fettsäure\|60,0 g
cera flava	10,0 g
paraffinum durum	10,0 g
adeps lanae	5,0 g
adeps solidus	10,0 g
d/l-Tocopherolacetat	5,0 g

Fischölpräparat:
z. B.: Präparat mit dem Handelsnamen Purepa von Tillots Pharma, Ziefen/Schweiz:
40% Eicosapentaensäure, 20% Docosahexaensäure

3. Beispiel für die Formulierung einer Salbe mit einem Omega- 3-Fettsäurenanteil von 42,5 Gew.-%

Fischölkonzentrat (geruchlos) mit 85 Gew.-% Omega-3-Fettsäure\|50,0 g
cera flava	10,0 g
paraffinum durum	10,0 g
adeps lanae	15,0 g
adeps solidus	10,0 g
d/l-Tocopherolacetat	5,0 g

Fischölpräparat:
z. B.: Präparat mit dem Handelsnamen K-85 bzw. Omacor von Pronova AS, Oslo, Norwegen:
51% Eicosapentaensäure, 32% Docosahexaensäure

4. Beispiel für die Formulierung einer Salbe mit einem Omega- 3-Fettsäurenanteil von 51 Gew.-%

Fischölkonzentrat (geruchlos) mit 85 Gew.-% Omega-3-Fettsäure\|60,0 g
cera flava	10,0 g
paraffinum durum	10,0 g
adeps lanae	5,0 g
adeps solidus	10,0 g
d/l-Tocopherolacetat	5,0 g

5. Beispiel für die Formulierung einer Salbe mit einem Omega- 3-Fettsäurenanteil von 59,5 Gew.-%

Fischölkonzentrat (geruchlos) mit 85 Gew.-% Omega-3-Fettsäure\|70,0 g
cera flava	5,0 g
paraffinum durum	10,0 g
adeps lanae	5,0 g
adeps solidus	5,0 g
d/l-Tocopherolacetat	5,0 g

6. Beispiel für die Formulierung einer Salbe mit einem Omega- 3-Fettsäurenanteil von 68 Gew.-%

Fischölkonzentrat (geruchlos) mit 60 Gew.-% Omega-3-Fettsäure\|80,0 g
cera flava	5,0 g
paraffinum durum	5,0 g
adeps lanae	2,5 g
adeps solidus	5,0 g
d/l-Tocopherolacetat	2,5 g

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat zur lokalen Behandlung von Schup penflechte (Psoriasis), Neurodermitis und Ekzem auf der Grundlage von Omega-3-Fettsäure und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat 30 bis 70 Gew.-% wenigstens einer Omega-3-Fettsäure sowie 1 bis 5 Gew.-% natürliches oder synthetisches Vitamin E als Oxida tionsschutzmittel enthält, wobei als Quelle der Omega-3-Fett säure ein durch ein geeignetes Verfahren geruchlos gemachtes Fischöl oder ein daraus hergestelltes Konzentrat enthalten ist.

2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure ist und das eingesetzte Fischöl oder das daraus hergestellte Konzentrat einen überwiegenden Gehalt an Eicosapentaensäure aufweist.

3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß neben der/den Omega-3-Fettsäure(n) wenig stens ein weiterer, vorzugsweise entzündungshemmender Wirk stoff, insbesondere Cortisol oder ein Cortisolderivat, ent halten ist.

4. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Salbengrundlage gelbes Wachs (cera flava) in 5 bis 10 Gew.-% und/oder Paraffin (paraffinum durum) in 5 bis 10 Gew.-% und/oder Wollwachs (adeps lanae) in 10 bis 30 Gew.-% und/oder Hartfett (adeps solidus) in 10 bis 30 Gew.-% enthalten sind.

5. Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine wenig stens eine Omega-3-Fettsäure enthaltende und durch ein geeignetes Verfahren geruchlos gemachte Quelle mit zur lokalen Anwendung geeigneten Arz neihilfsstoffen unter Stickstoffatmosphäre formuliert wird.

6. Herstellung eines pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Verfahren zum Geruchlosma chen die Hochvakuumdestillation angewandt wird.