CH655005A5 - Composizione farmaceutica ad azione metabolica ed energetica utilizzabile in terapia cardiaca e vascolare. - Google Patents

Composizione farmaceutica ad azione metabolica ed energetica utilizzabile in terapia cardiaca e vascolare. Download PDF

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Description

La presente invenzione si riferisce a una nuova composizione farmaceutica che contiene una associazione di prodotti utilizzati nel biochimismo energetico e metabolico tessutale, quali il Coenzima Qio e la carnitina o la acetilcarnitina. Di preferenza, la composizione secondo l'invenzione contiene carnitina (o acetilcarnitina) in forma L.
Come è noto, la carnitina è l'acido ß-idrossi-y-trimetil-aminobutirrico, mentre per Coenzima Qio si intende il 2,3-di-metossi-5-metil-6-decaprenil-benzochinone.
La composizione secondo l'invenzione è in grado di svolgere un'efficace azione terapeutica nella prevenzione e nella cura dei fenomeni aterosclerotici, nell'insufficienza miocardica e coronarica, così come nell'ipertensione e in genere negli stati patologici legati ad anossia tessutale.
La L-carnitina è derivata della lisina attraverso tappe che comprendono la trasformazione di epsilon-N-trimetilisina a gamma-butirrobetaina con intervento di sistemi idrossilasici e proteino-metil-transferasici.
Già nel 1952 fu osservato (Carter e coll.-Arch. Biochem. Biophys. 38-405-1952) come in mancanza di carnitina le larve di Tenebrio moliter venissero a morte per accumulo di grasso e la spiegazione di questo fenomeno è ora ritrovabile attraverso i rilievi biochimici inerenti alla funzione della carnitina. La carnitina infatti può essere acetilata a spese dell'acetil-Coenzima A e stimolare l'ossidazione degli acidi grassi (Friedman S., Fraen-kel G. - Arch. Biochem. Biophys., 59-491-1955).
La carnitina poi essendo in grado di accettare Tacile dell'adi CoA è in grado di rendere disponibile questo coenzima per le sue funzioni catalitiche ed in particolare per il ciclo di Krebs e per questa via esplicare cataliticamente una funzione energetica (Siliprandi N. - Biochem. J., 96-777-1965).
Anche il Coenzima Qio svolge un'importante funzione nel metabolismo energetico cellulare.
Il Coenzima Qio infatti serve da trasportatore di elettroni ad alta mobilità fra le flavoproteine ed i citocromi della catena respiratoria (Morton R.A., Nature 182-1764-1958; Gale P. e coll., Arch. Biochem. Biophys., 93-211-1961).
I processi di beta-ossidazione degli acidi grassi avvengono all'interno del mitocondrio e richiedono come enzimi il FAD ed il NAD che vengono riossidati tramite la catena respiratoria in cui il Coenzima Qio funge da elemento indispensabile.
A loro volta gli acidi grassi, per poter superare la membrana mitocondriale, devono essere trasformati in acil-carnitine.
In sintesi quindi la carnitina serve al passaggio attraverso la membrana mitocondriale degli «adii».
Il sistema della carnitina rappresenta pertanto un sistema di spola attraverso cui gli acil-CoA possono entrare od uscire dal mitocondrio senza dover impiegare energia. Una volta all'interno del mitocondrio gli acil-CoA vengono ossidati tramite il processo della ß-ossidazione.
I processi biochimici che legano nelle varie fasi metaboliche l'azione sia della carnitina che del Coenzima Q e che fanno prospettare la stretta interdipendenza di questi due diversi sistemi ai fini del lavoro metabolico ed energetico da parte delle cellule e dei tessuti, trovano una rispondenza anche nell'osservazione biologica fra le varie attività che sia la carnitina che il Coenzima Q sono in grado di svolgere.
Con la composizione della presente invenzione si è potuto notare il sinergismo che queste due sostanze svolgono a livello sia della funzionalità miocardica e del circolo coronarico che delle alterazioni del metabolismo dei grassi e a livello vascolare.
Le seguenti prove farmacologiche evidenziano l'attività della nuova composizione farmaceutica e mettono in risalto l'effetto sinergico ottenuto mediante l'impiego di tale composizione.
Un altro aspetto del sinergismo che risulta dall'associazione carnitina-Coenzima Q, è quello che si riferisce alla differente attività dei due composti nel prevenire alcuni fatti patologici come ad esempio l'anossia tessutale. Da una parte infatti la carnitina provvede, attraverso la beta-ossidazione degli acidi grassi, a ripristinare le riserve di energie necessarie alla vita cellulare, mentre il Coenzima Q provvede a restaurare quelle scorte di ATP che sono necessarie per lo svolgersi dei processi energetici metabolici della cellula.
Quest'ultimo meccanismo legato all'azione del Coenzima Q è probabilmente riferibile al suo intervento a livello dei calcio ioni ed a un blocco della loro entrata a livello mitocondriale, fatto che comporterebbe un abbassamento dei livelli in ATP ed anche l'attivazione di quelle proteinasi che portano poi alla distruzione delle strutture stesse della cellula. La validità della presente invenzione non è comunque legata alla verifica dei meccanismi biologici sin qui esposti.
PROVE TOSSICOLOGICHE
Sia la carnitina che il Coenzima Q non posseggono una propria tossicità se somministrati in associazione per via orale nell'animale, come è stato possibile constatare somministrando dosi molto elevate di Coenzima e di L-carnitina a topi Swiss e a ratti Wistar di entrambi i sessi. La somministrazione per via orale infatti di 1 g di Coenzima Q associato a 1 g, 2 g, 5 g di carnitina non ha provocato alcun decesso degli animali così trattati.
Anche per via parenterale la somministrazione di alte dosi di carnitina e di Coenzima Q fra di loro associati non hanno portato a rilevare alcun effetto tossico o di intolleranza né si è potuta accertare una significativa mortalità negli animali iniettando loro una composizione contenente mg 400 di Coenzima Q e g 2 di carnitina.
Anche le prove tossicologiche di carattere cronico (3 mesi) eseguite sia in ratti Sprague-Dawley che in cani Beagle (100 mg di Coenzima Q e 500 mg di carnitina/die per os hanno confermato la buona tollerabilità e l'assenza di tossicità dell'associazione Coenzima Q-carnitina.
PROVE FARMACOLOGICHE
PROVE SULL'ANOSSIA MIOCARDICA INDOTTA DA PITRESSINA
In queste prove si è valutato come l'anossia miocardica indotta dallo spasmo coronarico causato dalla somministrazione
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per via venosa nel ratto di pitressina potesse venire inibita dalla somministrazione dell'associazione Coenzima Q-carnitina in paragone ai due singoli componenti dell'associazione stessa.
Iniettando 1 unità/kg di pitressina per via venosa nel ratto si provoca uno spasmo coronarico con conseguenti diminuite irrorazione coronarica ed ossigenazione miocardica rilevabili elet-trocardiograficamente attraverso la caratteristica onda T (onda T di Linder).
Dalle prove eseguite si è potuto stabilire come la somministrazione di Coenzima Q al contrario della sola somministrazione di carnitina diminuisca, l'ampiezza dell'onda T indotta dall'iniezione di pitressina, ma come con l'associazione dei due farmaci (Coenzima Qio mg 50 + carnitina mg 250 i.p. sia possibile arrivare pressoché alla scomparsa della presenza di quest'onda, cioè all'inibizione dei processi di tipo anossico tessutale miocardico.
Appare quindi evidente il sinergismo esistente tra attività della carnitina e attività del Coenzima Q.
Nessun ratto infatti trattato con l'associazione Coenzima Q-carnitina presenta alterazioni a carico dell'onda T dopo somministrazione di pitressina mentre oltre il 90% dei ratti trattati con la sola carnitina ed oltre il 60% dei ratti trattati solo con Coenzima Q presentano questo segno elettrocardiografico dovuto all'anossia miocardica.
VALUTAZIONE DELL'ATTIVITÀ ANTIANOSSICA CEREBRALE
Per valutare l'attività antianossica anche a livello cerebrale si sono impiegati conigli che venivano immessi in una gabbia chiusa impermeabile all'aria nella quale veniva poi successivamente sostituita l'aria attraverso un'immissione di azoto.
La reimmissione nella gabbia di aria può far recuperare l'animale e farlo ritornare alla norma.
Si può valutare la capacità antianossica di una sostanza dal confronto dei tempi necessari fra animali controllo e animali trattati per la comparsa dei segni elettroencefalografia di anos-sia, così come dal tempo di recupero necessario per raggiungere un elettroencefalogramma normale dopo aver nuovamente immesso aria nella gabbia.
Lo stato di anossia causato dalla progressiva sostituzione con azoto dell'aria genera delle alterazioni elcttroencefalografiche fino al silenzio elettrico, quindi facilmente rilevabili all'elettroencefalogramma.
In queste prove abbiamo potute constatare come il solo Coenzima Q (mg 50/kg i.p. oppure mg 200 per os.) sia capace di indurre una significativa differenza, tra gruppi controllo e trattati, del tempo necessario perché intervengano fenomeni di anossia cerebrale e così pure del tempo di recupero necessario per tornare ad un elettroencefalogramma normale: questi tempi diventano comunque molto più significativi qualora al Coenzima Q venga associata la carnitina (mg 250/kg i.p. oppure mg 500 per os.) che di per sè, in queste prove, non risulta portare alcun particolare abbreviamento dei tempi di anossia.
Da queste prove risulta pertanto evidente il sinergismo tra Coenzima Qio e carnitina.
Anche lo stato di anossia tessutale causato dalla serotonina iniettata alla radice della coda del ratto, provocante gangrena e necrosi della coda stessa, può essere un test valido per misurare la capacità antianossica di diverse sostanze.
In queste esperienze, a un gruppo di ratti del ceppo Wistar venivano iniettati ogni giorno alla radice della coda 10 mg/kg di serotonina solfato. Mentre un gruppo di animali serviva come controllo, altri gruppi di animali contemporaneamente ricevevano o solamente Coenzima Q (mg 100/kg) per via orale o per via parenterale (mg 25/kg) oppure solamente carnitina per via orale (mg 100/kg) o per via parenterale (mg 250/kg). Un altro gruppo di animali riceveva i due prodotti tra di loro associato sia per via orale che per via parenterale.
Dopo 14 giorni dall'inizio del trattamento si calcolavano sia il tempo di comparsa di discromasie cutanee lungo la coda sia la comparsa di gangrena e di necrosi.
In nessuno degli animali trattati con l'associazione Coenzima Q-carnitina apparivano dopo quattordici giorni segni di gangrena o di necrosi alla coda, mentre sia nei ratti trattati con Coenzima Q sia nei ratti trattati con carnitina questi erano evidenti già dopo sette giorni dall'inizio della somministrazione di serotonina solfato.
Anche in questo caso è evidente il sinergismo svolto dalle due sostanze, Coenzima Q e carnitina, fra di loro associate.
ATTIVITÀ ANTIIPERTENSIVA
Si sono utilizzati ratti resi sperimentalmente ipertesi con la somministrazione giornaliera di mg 10 di DOCA (deossicortico-sterone acetato) per cinque giorni alla settimana per tre settimane consecutive.
Nel medesimo tempo gli animali venivano abbeverati con una soluzione salina all'1%.
Un gruppo di questi animali contemporaneamente alla soluzione di DOCA veniva trattato sia con Coenzima Q da solo, sia con carnitina da sola, sia con i due prodotti fra loro associati alle stesse dosi indicate nelle prove precedenti. Dopo tre settimane di trattamento il gruppo di animali trattati con DOCA mostrava valori pressori arteriosi superiori a 120 e i gruppi di animali trattati con i due farmaci Coenzima Q e carnitina fra loro associati non presentavano variazioni significative della pressione arteriosa rispetto a ratti normali, mentre queste erano invece evidenti sia nel gruppo di animali trattati con Coenzima Q che nel gruppo di animali trattati con carnitina; soprattutto nessuna differenza era rilevabile tra il gruppo di ratti trattati con carnitina e il gruppo di controllo di ratti ipertesi.
PROVE SULL'INIBIZIONE DELLE LESIONE ATERO-SCLEROTICA SPERIMENTALE
In queste prove si è evidenziata la capacità dell'associazione carnitina-Coenzima Q, in confronto ai due prodotti somministrati isolatamente, di prevenire la formazione di lesioni va-sali tessutali sperimentalmente indotte nel ratto somministrando una dieta aterogenica ipercolesterolemica dalla seguente composizione: caseina 24%, olio di cotone 10%, sale 5%, zucchero 61%, colesterolo 0,5%, vitamina D2 200mUST/g di dieta).
Dopo sei settimane di questa dieta si procedeva al sacrificio di tutti gli animali di cui veniva dosato il colesterolo plasmati-co, mentre l'aorta e il cuore venivano fissati ed esaminati istologicamente.
Mentre i ratti trattati con la sola dieta ipercolesterolemica e vitamina D2, così come i ratti trattati con questa stessa dieta e carnitina mostravano evidenti aumenti della ipercolesterolemia e gravi lesioni sia a livello aortico che a livello miocardico, il gruppo di animali che veniva trattato con l'associazione carnitina-Coenzima Q (Coenzima Q mg 50/kg per os., carnitina mg 500/kg per os.) presentava un grado decisamente inferiore di tali lesioni aterosclerotiche indotte dalla dieta.
La presente invenzione si riferisce anche a tutti gli aspetti industrialmente applicabili connessi con l'uso dell'associazione ubichinone-carnitina in terapia cardio-vascolare. Un aspetto fondamentale della presente invenzione è pertanto costituito da formulazioni farmaceutiche contenenti un coenzima ubichinonico, preferibilmente il Coenzima Q10, e la carnitina o l'acetilcar-nitina, preferibilmente nelle forme L, in rapporti compresi tra 1:100 e 1:2, oltre ad eventuali opportuni eccipienti sotto forma, ad esempio, di capsule, compresse, confetti, granulati, sciroppi, soluzioni iniettabili.
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Si riportano alcuni esempi non limitativi di composizioni farmaceutiche, ottenibili con metodi convenzionali di tecnica farmaceutica.
— Compresse contenenti 500 mg di acetil L-carnitina e 10 mg 5 di Coenzima Qio -
— Capsule opercolate contenenti 500 mg di L-carnitina e 5 mg di Coenzima Qio.
— Capsule opercolate contenenti 250 mg di L-carnitina e 50 mg di Coenzima Qio.
— Confetti contenenti 50 mg di L-carnitina e 25 mg di Coenzima Qio.
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Claims (5)

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1. Composizione farmaceutica ad attività metabolica anti-anossica ed energetica tessutale caratterizzata dal fatto che contiene un coenzima ubichinonico, ed un composto di ammonio quaternario scelto tra carnitina e acetilcarnitina, in unione con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il coenzima ubichinonico è il Coenzima Qio e il composto di ammonio quaternario è la carnitina in forma L.
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RIVENDICAZIONI
3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione I, caratterizzata dal fatto che il coenzima ubichinonico è il Coenzima Qio e il composto di ammonio quaternario è l'acetil-L-carnitina.
4. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-3, caratterizzata dal fatto che il derivato coenzimatico ubichinonico ed il composto di ammonio quaternario sono contenuti nel rapporto compreso tra 1:100 e 1:2.
5. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-4 sotto forma di capsule, confetti, compresse, granulato, sciroppo o soluzione iniettabile.
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