JPH04506667A - 甲状腺ホルモン心臓治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 甲状腺ホルモン心臓治療 本発明は、心臓の回復を促進し、心機能を増強するための甲状腺ホルモンおよび その関連物質の利用に関する。

心停止は心臓に電気的、機械的機能障害があるときに発侘する。心停止からの蘇 生は、除細動のタイミングと適切な薬物投与に依存している。心停止に対する標 準的な治療法は、心停止が起きた様々な状況に応じた種々の薬剤の投与からなる 。しかし、現在の低い心停止蘇生率および近年の高い心停止発生率からみて、よ り効果的な治療法が明らかに望まれている。

甲状腺ホルモンは、以下においてチロキシンと呼ばれる、チロキシン［０〜（４ −ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３，５−ショートチロシン、Ｔ４，１と 、以下においてトリョードチロニンと呼ばれる、３，５．３′トリヨー　ドチロ ニン［０−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３，５−ショートチロシ ン、Ｔ３］を含むものである。トリョードチロニンはその生物学的効果において チロキシンと定性的に順位しているが、モル比的にはより強力である。ある程度 のトリョードチロニンは甲状腺で合成されているが、天然に存在する化合物の大 半は、周辺Ｍｌ織で５°−デイオナーセという酵素によって、チロキシンからの 代謝転換で合成される。

チロキシンは今ａ臨床的に用いられている唯一の甲状腺ホルモンである。これは その有用性と、ヒト血清中のチロキシン結合性グロブリンへのその強い結合性と 、その結果としての代謝的分解および排泄に対する防御による比較的長い６日か ら７日の半減期に起因するところか大きい。純粋なトリョードチロニンは比較的 利用し難く、チロキシン結合グロブリンに対する結合性がやや低く、半減期が２ 日以下になるため臨床的には用いられていない。

チロキシンは、これまでに心臓機能に負の役割をしていることが示されている。

患者は、チロキシンの過剰あるいは不足を被る可能性がある。チロキシンは心拍 数と拍動力を増加させ、その結果、心拍出量の増加がおき１、患者はチロキシン 過剰によって起こされる甲状腺機能亢進をきたし、動悸、呼吸困難、心拍急速症 、収縮性高血圧症および種々の心雑音といった多くの心機能障害を示す。甲状腺 機能亢進の心臓への影響は早発拍動、心耳細動、１回拍出量および心拍出量の増 加ならびに、末梢血管抵抗の低下があるものの、心筋層負担量は更に大きくなる 。

甲状腺機能亢進は最終的にアンギナ、不整脈ならびに心不全を引き起こす。　チ ロキシンは通常、充分な甲状腺機能を欠く患者の治療に用いられている。こうし た患者は甲状腺機能不全症（粘液水腫）、甲状腺腫あるいはフレチン腫の患者で ある。

心臓への作用から、現在、不整頻拍、急性心筋梗塞、６不安定性およびいくつか の心臓病を持つ患者へのチロキシンの投薬は実際には勧められない状況にある。

チロキシンは、心臓に問題を持たない患者に対して与えられて場合でも深刻な心 れたチロキシンは、心筋に直接的、かつ急激な、好ましくない効果を与え、心停 止を引き起こすことを報告している。更に、甲状腺機能不全症に対するチロキシ ン療法は、周辺の解剖学的状態の正常な患者において、重い分節性左心室局所貧 血的変化、心円膜下梗塞および心臓性ショックを生ずることが、バーガロン（Ｂ ｅｒｇｅｒｏｎ）ら、＆ｒｃＬＩｎｔｅｒｎ、　Ｗｅｄ−、１９８８，１４８， １４５０によって報告されている。

したがって、体内で甲状腺ホルモンを過剰に生産している甲状腺機能亢進症患者 および、体内の甲状腺ホルモン欠乏を補うためにチロキシンで治療されている性 心機能の両方に作用する事が見いだされてきた。甲状腺ホルモンのもつこの有用 な機能は、心停止以外の他の心血管系異常の領域にも及ぶものである。

したがって、本発明は、心血管系異常を患っている、患者の治療に使用する医薬 品の製造のための甲状腺ホルモンの使用法に関する。

甲状腺機能亢進、甲状腺機能不全症およびチロキシンの使用の影響に関する文献 で報告されている種々の研究は、フランツ（Ｋｒａｎｚ）ら、Ｅｘｐ、　Ｐａｔ ｈ、　ｌ１ｋＬ。

１９７６、１２．１２９およびガイ（Ｇａｙ）ら、Ａｍ−Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ 、、　Ｌ９８７．２５３．　Ｉｌ［３４１の論文を含んでおり、これらはいずれ も心臓に対するチロキシンの有益な効果について述べている。このように、フラ ンツ（ｋｒａｎｚ）らは、心筋梗塞を人工的に誘起させた甲状腺機能亢進症およ び甲状腺機能不全症のラットを用いた実験について報告している。心筋梗塞から 生き残ったラットの心臓における障害の治癒は、甲状腺機能不全のラットよりも 甲状腺機能亢進のラットにおける方がよいことが分かった。ガイ（Ｇａｙ）らは 再び人為的にラットにおいて心筋梗塞を引起こしたが、この場合、正常なラット が用いられ、心筋梗塞から生き残ったラットはチロキシンによフて治療された。

梗塞の起きた３週間後に行った研究では、大量のチロキシンではなく少量のチロ キシンで治療したラットは、対照のラットと比較して、ＬＶ不全に改善がみられ た。しかし、これらの論文のどちらも心臓に異常を持つ患者および、特に心停止 あるいはそれ以外の心臓の蘇生がめられている患者の治療に対してチロキシンが 価値を持つ可能性かあるとの示唆は全く存在せず、これに対して本発明によれば 、標準的な治療法が失敗したような状況においてさえ、チロキシンおよび他の甲 状腺ホルモンが心臓の拍動と機能を改善するために有効であることが見いだされ た。

ここで用いられている甲状腺ホルモンという用語は、特に身体の甲状腺ホルモン 欠乏治療に適した化合物、すなわち甲状腺作動藁を含む。通常、本発明において 用いる甲状腺ホルモンは、チロキシンとトリョードチロニンおよびその誘導体な らびに類似体で、単独または２種以上の組み合わせで用いられる。チロキシン、 トリョードチロニンおよびその誘導体ならびに類似体は、一般に、より高い甲状 腺ホルモン活性を示すし一型のものが用いられ、あまり好ましくはないが、Ｌ− 型をＤ−型と一緒に、例えばＤＬ−ラセミ体として用いることができる。典型的 なものとして、本発明で使用する好ましい甲状腺ホルモンは、ＤＬ−チロキシン 、特にＬ−チロキシンと同様あるいはそれ以上の活性を持つだろう。トリョード チロニンおよびその誘導体、ならびに類似体はチロキシンおよびその誘導体、類 似体に比べて高いレベルの活性を持つという点で、他のものよりも有利である。

したがって、Ｌ−トリョードチロニンは、本発明で用いるために好ましい甲状腺 ホルモンである。

甲状腺ホルモンであるチロキシンおよびトリョードチロニンはウシ甲状腺などの 天然材料から得られるか、あるいは、例えばアンソニー（Ａｎｔｈｏｎｙ）らに よって米国特許第２．８０３．６５４号明細書に述へられているような化学的手 法を用いて、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで合成される。これらの化合物の種々の誘導体お よび類似体も以下で定義されるような甲状腺ホルモン活性を発揮し、本発明で用 いられる。このような一群の化合物およびそれらの合成法は、米国特許第３．１ ０９．０２４号明細書でメルツァ−（Ｍｅ　ｌ　ｔ　ｚｅ　ｒ）らによって述べ られている。

もし必要であれば、このチロキシンホルモンは生理学的に受容可能な塩の型をと ることができるだろう。チロキシンおよびトリョードチロニンは、アミノ基およ びカルボキシル基の両方を含んでいる。したがって、生理学的に受容可能な塩基 および酸を有する塩を形成することが可能である。これに適した塩基の例は、水 酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムおよびトリス（トリスとは、２−アミノル ２−ヒドロキシメチルプロパン１．３−ジオールを表わす）などのアミンといっ た、アルカリ金属水酸化物である。適した酸は、無機酸あるいは有機酸である。

無機酸の例は、リン酸、硝酸、硫酸また、特にハロゲン化水素酸、塩酸、臭酸お よびヨウ化水素酸などである。有機酸の例は、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、 マレイン酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などで ある。

塩の型をとった酸が特に重要であり、Ｌ−チロキシンは通常ナトリウム塩の形状 で系異常状態に適用するものである。さらに、それが持つ特別な価値は、心血管 系の急激な異常状態の治療にある。それにもかかわらず、本発明の応用分野は広 範にわたり、本発明の利用範囲に関する特定の実施例は、異常のある患者が心停 止、徐不整脈あるいは電気機械解Ｍ　（ＥＭＪ））を起こしている、あるいは心 肺バイパスを受けたことがあるか、または補助的な治療法として甲状腺ホルモン を用いた機械的な心臓サポートシステムを用いている場合である。本発明が適用 されるかも知れないその他の特定例は、異常を生じている患者が心筋症またはそ れによる緊急状態並びに患者が心不全を起こしている場合である。

患者が心停止を起こしているときに本発明はおそらく最も有用であるが、患者が 、特にもし心臓の回復がめられる場合、上に述べたような状態あるいは処置を施 されている場合にも有効である。これらの他の利用範囲についていえば、心筋症 は、貧血性、代謝性あるいは特発性反意の結果または、ウィルス、細菌、真菌あ るいは寄住体などによって起きる微生物の感染の結果であるが、一方、徐不整脈 は心血管系疾患によって起きるかあるいは心停止の後に生ずる。本発明の利用は 、細動除去後あるいは心筋梗塞時におき、心臓の電気的、物理的動作が解がし、 その結果電気的刺激がもはや付随的な物理的動作を起こすことがない場合に生ず 名ところのＥｌ［Ｄにおいても示される。

本発明は、心肺バイパス後、特に心外膜の除細動を行った心臓を再始動させる試 みかなされる場合、または心臓の収縮を効果的に回復する試みが不成功であった 場合に用いられる。本発明の医薬は、心臓機能を増強し、心肺バイパスや心室補 助器具または大動脈内バルーンの使用を含む状況の支援を提供する、機械的支援 システムにおける付加的な療法としての利用法をも提供する。

心臓の回復のために、甲状腺ホルモンは心臓腔に直接あるいは、腸管外、または 肺動脈系に直接投与される。一般に、注射のための処方として、エピネフリンが 既に使われている場合は、甲状腺ホルモンはエピネフリンと置換するかあるいは 併せて用いることで、有効に使用することができるということができる。こうし た心臓回復治療は、心停止の治療、電気機械解離および、心肺バイパスを施した 患者あるいは機械的心臓支援システムを用いている患者に通常用いられる。

このような投薬様式の例は以下に示されている。心臓への直接的投与は、特に直 接的な心臓への注射を含む。腸管外投与はポンプあるいは直接静脈注射を経た中 心静脈系への点滴を含む。肺への投与は、たとえば気管チューブあるいは、気化 器、噴霧器または気管チューブを用いた空気導入システムからの気管内への直接 注入（あるいは点滴）を含む。

心筋症または徐不整脈の患者の処！では、投薬法は、再び肺からの直接的点滴も しくは心臓内注入による腸管外方式をとるが、この場合、局所的および胃腸の処 置にも拡張する。腸管外投与および径肺投与は上述のように簡便だが、局所的適 用の様式は、クリーム、軟膏、ケル、リンスおよび経皮用バッチの使用を含む。

こうした適用法は他の背景を持った当業者にも知られており、甲状腺ホルモンが 少なくとも部分的には可溶性で本発明の局所的使用法に適しているような、生理 的に受容可能な基剤を用いている。経皮用バッチについては、例えば米国特許第 ４、８１８．５４０号明細書においてチェン（Ｃｈｉｅｎ）らによって述べられ ている。

甲状腺ホルモンの好ましい投与量は、特に用いられる甲状腺ホルモンの比活性に 依存している。しかし、一般に投与量の範囲は、ホルモンが甲状腺機能不全の治 療などの他の状況で用いられる時に通常使用される量よりも幾分高いレベルで、 特に本発明の医薬が心臓の回復で用いられる場合には高いレベルで用いられる。

したがって、例えば甲状腺機能不全患者の治療で用いる場合、通常Ｌ−チロキシ ンは２５から２００ｇｇの単位投与レベルで、錠剤の状態で経口投与される。し かし、チロキシンの経口投与が不可能な場合、あるいは甲状腺機能不全が昏睡を 引き起こしているような緊急時には、Ｌ−チロキシンは腸管外、すなわち静脈ま たは筋肉注射によって投与される。腸管外投与では、通常経口投与の場合と同等 の投与を行えばよいが、例外として緊急時には２００から５００ｇｇまでの量が 静脈注射される。

本発明の医薬で好ましいとされる投与量は治療が行われる状況によって、個々の 甲状腺ホルモンの場合でも異なるが、Ｌ−チロキシンでは、少なくとも１回の急 激な腸管外大量注入と、それに続く血流学的な安定性に到達させて、これを維持 するために必要な相当量を繰り返し注射する場合、ヒトの患者に対する投与量は 巳な甲状腺ホルモン／体重比で行われるだろう。他の化合物の適切な投与量は、 これらの化合物の標準的な使用における、Ｌ−チロキシンとＬ−トリョードチロ ニンとの相対活性に基づいて算出することができる。甲状腺ホルモンの投与量に 関するこれらの範囲の変化は、患者の体重、症状の度合い、病理学的背景ならび に、心停止が関与している場合、停止からの時間経過に依存し、心停止から経過 した時間が長くなるにつれ、必要とされる投与量は増加して行く。心臓の回復が 関与する場合、心停止の処置と同様に、一般に用いられている最低投与量は、Ｌ −チロキシンで５００ｇｇまたは１ｍｇ、　Ｌ−トリョードチロニンで５０ｇｇ から１１００ｐである。この場合でも、Ｌ−チロキシンに関する一般的な最大量 は１０ｇ以下、例えば１ｇまたは１００ｍｇである。心臓の蘇生を施されている 患者は、他の治療を行わない状態で甲状腺ホルモンを投与してもよいが、除細動 と併せて甲状腺ホルモンを投与されることが好ましい。

心筋症や徐不整脈などの、心臓の蘇生が必要でない患者は、より少ない量の投与 でしばしば処置され、例えば、毎日Ｌ−チロキシンをｉｏｏｐｇから５００ｇｇ もしくは、毎日Ｌ−トリョードチロニンをＩｐｇから５０ｇの範囲で与えられ、 また甲状腺ホルモンは胃腸もしくは局所的に投与されることが好ましい。

もし必要であれば、甲状腺ホルモンの過剰投与は静脈内へのβ−ブロッカ−１例 えばプロパノロールおよびメトプロロールの投与によって、迅速に中断すること ができる。さらに、Ｌ−チロキシンが大量に投与されたとき、誘起された心臓の 甲状腺機能亢進状態の効果を防ぐために、それに続くβ−プロ７カーによる処置 が適している。他方で、もしＬ−トリョードチロニンが用いられた場合、これか 急速に代謝され、および／または身体から排泄されるため、β−ブロッカ−は不 要、もしくは低いレベルでしか必要ではないだろう。したがって、これまで辞床 的には使われていなかったが、Ｌ−トリョードチロニンとその誘導体および類似 体は、Ｌ−チロキシンよりもモル換算でより活性が高く、甲状腺機能亢進症状が 起きにくいため、Ｌ−チロキシンとその誘導体および類似体よりも好ましい。こ のため、Ｌ−トリョードチロニンはＬ−チロキシンよりも約４倍強力で、一方、 ３′−イソプロピル−３，５−ジョードチロニン類似体は約７倍強力である。

大部分の場合、本発明にしたがって調製された医薬は従来の形状をとり、必要で あれば単位投与量で、即ち単位投与量からなる個別の部分の形式、あるいは単位 投与量の複数または準複数の形式をとり、例えば、Ｌ−チロキシンについては１ １００ｐ、　５００ｇｇ、１ｍｇ、　１０ｍｇ、１００ｍｇ、　Ｉｇあるいはそ れ以上で、トリョードチロニンについては５０１ｇ、１１００ｐ、２５０ｇｇ、 ｓｏｏｐｇあるいはそれ以上で処方される。単位投与量の処方のあるものは本質 的に新規なものだということが、以上の議論から理解されるだろう。

一般に、この医薬は液体の希釈物または担体、例えば水または油の懸濁液、乳化 液または特に溶液を含み、これはしばしば腸管外投与または肺投与のために注射 もしくは点滴しやすい形状をとっており、また使用しやすいように滅菌され、発 熱物質を含まない状態で用いられる。腸管外投与では、チロキシンは凍結乾燥状 態で供給され、使用直前に例えば生理食塩水で液体状に戻されることが好まし経 口投与の場合、この医慕品液体希釈物あるいは担体と混合することかできるが、 例えば従来からあるデンプン、乳糖、ブドウ糖あるいはステアリン酸マグネシウ ムなどの固定担体物質用いることがよりふつうに行われている。こうした固形組 成物は成型したもの、例えば錠剤、カプセル（スパンスルを含む）などが簡便で ある。

さらに、上述したように、クリーム、軟膏、ゲルおよび経皮バッチを含む局所的 薬方が用いられる。

しかし、単位投与量処方と異なり、本質的に新規なこの発明の医薬品に関する他 の提供様式がある。

したがって、本発明は、心血管系異常を持つ患者、特に心停止を起こしている患 者への甲状腺ホルモンの投与に適したキットを含んでいる。そのようなキットは 、生理的に受容可能な液体希釈物または担体、あるいは使用前にそうした液体希 釈物あるいは担体の形状にする（液体希釈物あるいは担体は、オプションとして キットの分離した別の部分になるだろう）ために適した固形状態をとった甲状腺 ホルモンおよび甲状腺ホルモンの注射のための器具を含んでいる。この固形形状 物は粉末あるいは凍結乾燥品から構成されると簡便であろう。液体希釈物またで 提供されているアポジエクト（Ａｂｂｏｊｅｃｔ）ｒユニット　オブ　ユーズシ リンジ（ＩＩｎｉｔ　ｏｆ　Ｕｓｅ　Ｓｙｒｉｎｇｅ）　Ｊに基づいたものであ り、これは、心臓内への針を経て心臓へアドレナリンを１回だけ注入するもので ある。

本発明はさらに、心血管系異常を持つ患者、特に心停止を起こしている患者への 甲状腺ホルモンの肺への点滴に適した器具を含んでいる。そのようなキットは、 生理的に受容可能な液体希釈物あるいは担体に入った甲状腺ホルモンを含む噴霧 器、気化器からなる。

上述のように、この医薬品は、一種類以上の甲状腺ホルモンを含み、それに加え 、オプションで治療上心臓機能の増強に有効な電の物質、例えばマグネシウムお よびカルシウムのいずれか一方または両方を適当な組成で含むこともできる。

甲状腺ホルモンをエピネフリンと併せて用いることも可能であり、またもし必要 なら、この二つの化合物を混合することもできる。

本発明は、人為的に心停止を引き起こしたイヌを治療するためにＬ−チロキシン を用いることについて述べた以下の実施例によって説明される。Ｌ−チロキシン は標準的な方法が失敗した場合でも、正常な心臓機能を回復し、治療したイヌに 甲状腺機能亢進の症状を起こさないことが、以下の実施例から理解されるだろう 。

しかし、イヌはチロキシン結合グロブリンを持たないため、Ｌ−チロキシンは投 与後速やかに代謝、排泄されてしまう。ヒトでは、Ｌ−チロキシンは処置後−週 間まで持続し、この理由から、その効果はしばしばチロキシン治療に続いて投与 されるβ−ブロッカ−によって打ち消される。他方、Ｌ−トリョードチロニンは チロキシン結合グロブリンに強く結合せず、したがって、この好ましい甲状腺ホ ルモンのヒトにおける効果はイヌで叙景されたし一チロキシンの効果と直接関連 するものである。

実施例１ ３０ポンドから５０ポンドの雑種イヌに心室細動を起こさせるために、ベントリ テックス（Ｖｅｎｔｒｉｔｅｘ）に加え、外部パルス発生器および除細動装置を 用いて、約４から６秒間に３０から５０ミリ秒の早いベースの振動をかけた。

イヌの除細動限界は、製造者の指示にしたがってベントリテックス・パルス発生 装置によって、細動および除細動を繰り返し誘起する事によって確立された。

除細動限界を決定する試みで起きた一例では、標準的なショック（２５０ボルト （Ｖ））および「回復ショックＪ　（９５０ｖ）は効果がなかった。そのため、 高エネルギーパルスが外部除細動装置（ヒユーレット・バラカード社）を介して 供給され、その結果、電気的な心臓のモニターによって決定されたように、心臓 停止が起きた。

このイヌはつぎに、１ミリ秒の継続時間でＩＯＶ、　１分あたり１００振動（ｂ ｐｍ）の速度でベースを与えられた。

ベース・ユニットを停止させるすべての試のは、ＥＣＧおよび明白なパルスの欠 落によって示されるように、このリズムを静止させてしまった。なんら効果的な リズムを与えずに心停止させて約３分後、このイヌに２５０）＋ｇの■、−チロ キシン（ス；〜リス・ラボラトリ−社、アリシナ州から入手し、製造者の指示に １−またがって調製された）を肺から大量投与した。Ｌ・−チロキシンを与えら れてから約１から１．５分後、このイヌは明白なパルスを示す正常な心臓のリズ ムを取り戻した。

実施例２ 実施例１で述べたように除細動限界を確立した後、正常な心臓リズムを確立せず に、実施例１にあるように外部除細動を８０与えた。そして、このイヌは２５０ ｐｇのし一チロキシンを肺から大量投与された。Ｌ−チロキシンを与えられてか ら約１分後に、このイヌにサイナスと上室の間で交互に起きる自発的なリズムが 始まった。

このイヌは次にＡ４解離を起こし、２５０７ｔｚのし一チロキシンの２回目の肺 への大量投与が行われ、これにより、このイヌは有効なパルスを示す正常な心臓 のリズムを回復した。このイヌは屠殺されるまでサイナスリズムと、良好なパル スを維持していた。

実施例３ 】１匹のイヌを細動状態にし、実施例１．に述べられたようにしで除細動限界を 得た。実験の間、このイヌは酸素を維持するために換気装置に固定された。、薬 物の作用なしに除細動を２５０Ｖで行った。つぎに、実施例１にあるように、薬 物の作用なしに９５０Ｙの回復ショックを行った。なんら効果を与えずに９５０ Ｙのショックを２３回繰り返した。この時点で、イヌの胸部は開かれ、製造者の 指示にしたがってヒ、−レットバラカード社の除細動装置を用い、４００ジユー ルでショックを直接心臓の内部心外膜パドルに与えた。

心臓への直接刺激の後、イヌはわずかに細動から脱したが、すぐに明らかな機械 的活性を伴わない心室細動に戻ってしまった。この心臓を再び４００ジユールで 、内部心外膜パドル部分で刺激し、イヌは電気的解離を伴った不整頻拍に陥り、 それから心室細動へ変化していった。このイヌは、次に外部から９５０ｖでショ ックを与えられ、除細動が持続した。この時点、すなわち細動が初めて起きてか ら約８゜５分で、Ｌ−チロキシンを心臓内注入によって２５０ｐｇ大量投与した 。約１叩秒後、４回の除！Ｉｌｌ動を試みた後１、イヌは房室解離を起こし、続 いて電気解離を伴う超心呈類拍に変化した。、次に、２５０７１ｇのＬ、−チロ キシンの肺内大量投与を行い、２０秒以内にこのイヌは有効なパルスを示し、速 やかに洞調律を回復した。翌朝、このイヌは敏捷で、食物をよく摂取（７た。

要約番 甲状腺ホルモン心臓治療 甲状腺ホルモンは、心停止などの心血管系異常をもつ患者を治療するための医薬 品の製造に重要である。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１−８４条の７第１項） 平成　３年１０ＪＩ　５ＦＪ段引

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．心血管系異常の患者の治療に用いるための医薬品製造のための甲状腺ホルモ ンの使用法。
2. ２．甲状腺ホルモンがチロキシンあるいはトリヨードチロニンまたはそれらの類 似体もしくは誘導体である、請求の範囲第１項記載の使用法。
3. ３．甲状腺ホルモンがチロキシンである、請求の範囲第１項記載の使用法。
4. ４．甲状腺ホルモンがトリヨードチロニンである、請求の範囲第１項記載の使用 法。
5. ５．心血管系異常を持つ患者が、心停止、心筋症、徐不整脈あるいは電気機械解 離状態にあるか、心肺バイパスを施されているかまたは機械的心臓サポートシス テムを用いていることからなる、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項 に記載の使用法。
6. ６．患者が心停止を起こしている、請求の範囲第５項記載の使用法。
7. ７．患者が、心臓腔への直接注入、肺への直接投与、あるいは腸管外、経胃腸あ るいは経皮的に該医薬を用いて治療される、請求の範囲第１項ないし第６項のい ずれか１項に記載の使用法。
8. ８．該医薬を、心臓腔への直接注入、肺への直接注入または腸管外投与により投 与することにより心臓収縮に影響を与えるために用いることからなる、請求の範 囲第７項記載の使用法。
9. ９．直接的な肺への投与を気管内への直接注射または呼吸システムを通じての直 接的な注射により行い、腸管外投与を中心静脈点滴あるいは直接的な静脈内への 注射により行うことからなる、請求の範囲第７項または第８項記載の使用法。
10. １０．患者が１００μｇから１０ｇの範囲の該医薬の投与によって治療されるこ とからなる、請求の範囲第３項または第５項ないし第９項のいずれか１項に記載 の使用法。
11. １１．患者が１μｇから１ｍｇの範囲の医薬品の投与によって治療されることか らなる、請求の範囲第４項または第５項ないし第９項のいずれか１項に記載の使 用法。
12. １２．該医薬が、さらに活性をもつ成分としてマグネシウムおよびカルシウムの 一方あるいは両方を含む、請求の範囲第１項ないし第１１項のいずれか１項に記 載の使用法。
13. １３．生理的に受容可能な液体希釈物あるいは担体に溶解した状態、あるいは固 形状の甲状腺ホルモンおよびその注射器具からなるキット。
14. １４．生理的に受容可能な液体希釈物あるいは担体中に含まれた甲状腺ホルモン を含む、噴霧器あるいは気化器。
15. １５．甲状腺ホルモンが請求の範囲第２項ないし第４項のいずれか１項に定義さ れているものである、請求の範囲第１３項記載のキットまたは請求の範囲第１４ 項記載の噴霧器。
16. １６．付加的にマグネシウムおよびカルシウムの一方または両方を含む、請求の 範囲第１３項または第１５項記載のキットまたは、請求の範囲第１４項または第 １５項記載の噴霧器。
17. １７．５００μｇ以上の投与量のチロキシンからなる単位投与量の型の治療用組 成物。
18. １８．５０μｇ以上の投与量のトリヨードチロニンからなる単位投与量の型の治 療用組成物。
19. １９．心血管系異常を持つ愚者の治療のための、甲状腺ホルモンからなる治療用 組成物。
20. ２０．活性成分として甲状腺ホルモンを混合することからなる、心血管系異常を もつ患者を治療するための医薬品を調製する方法。