JPS59116216A - アルカノイルｌ−カルニチンを有効成分とするミオパシ−または筋ジストロフイ−治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルカノイルシーカルニチン（ａｌｋａｎｏｙ
ＩＬ　−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ　）の新規な治療用途に関
する。さらに詳しくは、式（Ｉ〕： Ｒ （式中、Ｒはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヒド
ロキシブチリル、バリルおよびインロイシル基よりなる
群から選ばれた基である）で示されるアルカノイルシー
カルニチンまたハソの医薬として許容しつる塩の先天性
および後天性のミオパシ−（ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ　）
または筋ジストロフィー（ｍｕｓｃｕｌａｒ　ａｙｓｔ
ｒｏｐｈｙ　）の治療用途に関する。前記先天性疾患と
しては、たとえばデュツシエン（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ　）
筋ジストロフィーがあげられ、後天性疾患としては、た
とえば毒性ジストロフィー（ｔｏｘｉｃ　ｄｙｓｔｒｏ
ｐｈｙ　）、非活動性萎縮（ｄｉｓｗｅ　ａｔｒｏｐｈ
ｙ　）などがあげられる。

本発明はまた前記式（Ｉ）のアルカノイルＬ−カルニチ
ンを有効成分とする経口投与または非経口投与しつる前
記疾患の治療剤に関する。以下の記載においては、簡単
のために主としてアセチルＬ−カルニチンについて述べ
るが、カカルアセチルＬ−カルニチンに関する開示は他
のカルニチンのアルカノイル誘導体にも同様に適用され
つる。

アセチルＬ−カルニチンおよび他のカルニチンのアルカ
ノイル誘導体の治療用途は既に知られている。たとえば
、アメリカ特許第４，１９４，００６号ではアセチルカ
ルニチンを心筋不整脈および心筋虚血（ｍｙｏｃａｒａ
ｉａｌ　ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ　ａｎｄ　ｉｓｃｈｆ
３ｍｉａｓ　）の治療に用いることが開示されており、
アメリカ特ｉＷ第４，３４５，８１６号にはアセチルカ
ルニチンを動脈の機能性末梢血管疾患（ｆｕｎｃｔｉｏ
ｎａｌ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｖａｓｃｕｌａｒ　ｃｕ
ｓθａ［！ｅｓ　Ｏｆ　ａｒｔｅｒｉｅｓ　）、たとえ
ばレイノー氏病や先端チアノーゼ（ａｃｒｏｃｙａｎｏ
ｓｉｓ　）の治療に用いることが開示されている。また
アメリカ特許第４．３４６，１０７号には老年または前
老年性痴呆（５ｅｎｉｌｅ　ａｎｄｐｒｅ　−５ｅｎｉ
ｌｅ　ｄｅ＋ｑｅｎｔｉａ　）などで生じる大脳代謝障
害（ｉｍｐａｉｒｅｄ、　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｍｅｔａ
ｂｏ工ｉｓｍ）のある患者をアセチルカルニチンで治療
した際の治療効果が開示されている。

式： ％式％ で示されるアセチルカルニチンは式： Ｈ で示されるカルニチンと構造的に関連がある。

筋肉組織におけるカルニチンの欠乏が筋繊維中への脂質
の過剰貯蔵と関連していることは昔から知られており、
ミオパシーの病因となっているものもあることが確認さ
れた。事実、１９７１年の初期にエンジェルおよびアン
ンエリーニ（Ｅｎｇｅｌ　ａｎｄ　Ａｎｇｅｌｉｎｉ　
）がサイエンス（５ｏｉｅｎｃｅ　）、１７６．８９９
〜，９０２　（１９７３）に筋肉中にトリグリセリドが
過剰に貯蔵された結果生じる血漿および肝臓中のカルニ
チンの正常レベルにより平衡化された筋肉中のカルニチ
ンの欠乏により惹起されたミオバシーの始めての症例を
報告している。かかる症候群は著者らにより「タイプ１
脂質貯蔵ミオバシ−（Ｔｙｐｅ　１１ｉｐｉｄ　ｓｔｏ
ｒａｇｅ　ｍｙｏｐａｔｈｙ　）Ｊと命名された。

さらにその後、カルバチ（Ｋａｒｐａｔｉ　）がｌｔｌ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ　。

２５．１６〜２４　（１９７５）に１１歳の男児におけ
る全身性力ルニヂン欠乏によるミオバシーの始めての症
例を報告した。該患者は筋肉細胞中における過剰の脂質
を示し、カルニチンのレベルは血漿、肝臓および骨格筋
中の正常レベルより低かった。

エンジェルおよびアンンエリー二がカルニチン欠乏症の
最初のヒトでの臨床例を報告してから１０年の間に、非
常に数多くのミオバシーおよび筋ジストロフィーの症例
が確認され、それらは骨格筋におけるカルニチンの欠乏
（タイプ１脂質貯蔵ミオバシー）または全身性カルニチ
ン欠乏のどちらかに起因するものと考えられている。

科学文献に報告されている臨床例を検討することにより
、何も治療を施さなかった患者は死亡を免がれす、一方
力ルニチンで治療した患者ではほとんどのばあいきわめ
て有益な結果かえられている。

しかしながら、いくつかの症例ではカルニチン、とくに
Ｌ−カルニチンを投与しても病状を改善しえなかった。

事実、カルニチン投与が治療のごく初期の段階から満足
のいかない結果に導かれたといういくつかの臨床例がす
でに報告されている。その他の多くの症例では治療の初
期にわずかな症状の改善がみられるが、その後は目立っ
た改善がみられず、またいくつかの他の症例では初期の
状態に常に退行することが認められた。

すでに述べたカルニチンとアセチルカルニチンとの構造
上の関係およびアセチルカルニチンが少なくとも作用の
点からはＬ−カルニチンに匹敵する薬理活性をしばしば
有している（たとえば、心臓性不整脈に対する活性を参
照）といつ事実から、ミオパシーまたは筋ジストロフイ
−の治療においてこれら２つの化合物の治療効果および
活性に明らかに実質的な差異があることは予測されるも
のではない。

本発明者らは仮止のごとき問題点を解決すべく鋭意検討
を重ねた結果、アセチルシーカルニチンが先天性および
後天性の両方のミオパシーまたは筋ジストロフィーの治
療に驚くべきほど優れた効果を有しており、またＬ−カ
ルニチン非対応のばあい、たとえばＬ−カルニチンでは
意図した治療結果が達成されえない症例に対しても効果
を有することを見出した。

すなわち、本発明の目的はミオバシーまたは筋ジストロ
フィーの治療に充分な量のアルカ／イルシー力ルニチン
を有効成分とする経口または非経口投与しつる新規なミ
オバシーまたハａジストロフィー治療剤を提供すること
である。

本発明の治療剤は医薬として許容しつる固体もしくは液
体状の賦形剤と組合せて用いてもよい。

１日の投与量は患者の年齢、体重および全身の状態によ
り変化するが、熟練した医者の判断によれば、１日に体
重１に９あたりアセチルシーカルニチンの約１０〜３０
ｍ９または等量のアセチルシーカルニチンの医薬として
許容しつる塩が一般的に好ましい投与量である。しかし
ながら、仮止の投与量より多くなっても安全に投与しえ
、毒性も低い。

７セチＡ／Ｌ−カルニチンは通常のｉＥ形剤、ｉ釈剤ま
たはアジュバント剤などを用いて医薬組成物に製剤され
、かかる賦形剤、希釈剤またはアジュバント剤は経口ま
たは非経口投与剤を製剤する医薬技術の分野でよく知ら
れているものである。かかる賦形剤またはアジュ！くン
ト剤、固体もしくは液体状の１回投与用（ｕｎｉｔ　ｄ
ｏｓａｇｅ　）経口薬剤、たとえば錠剤、カプセル剤、
液剤、シロップ剤など、および液状注射剤、たとえば滅
菌水などはアメリカ特許第５，８３０，９５１号に適宜
開示されている。

また前記治療用途にとくに好ましい１回投与形態の医薬
組成物はアセチルシーカルニチンの約５００〜１０００
ｍ９を含むものであることが見出された。

つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない
。

実施例 （錠剤） １錠中の成分　　　　　　　　　　町 アセチルＬ−カルニチン・ＨＯｌ　　　　　　　　５８
６（分子内塩５００ｍ９に相当） ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　６０アビ七
ル（ＡＶＩＣ！肛）ＰＨ１０１１７ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　　２０セルロースアセト
７タレート　　　　　　　　　　　１８フタル酸エチル
　　　　　　　　　　　　　　７．５シリコーン油ＡＫ
１００　　　　　　　　　　　’３（カプセル剤） １錠中の成分　　　　　　　　　　ｍ９アセチルＬ−カ
ルニチン、ＨＯｌ　　　　　　　　５８６（分子内塩５
００ｍｇに相当） ７：ｃ四シル（ｐｓＲｏＳｒＬ）２００　　　　　　　
　　　６ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　２５（５９の分包剤） １袋中の成分　　　　　　　　　　ｍ９アセチルＬ−カ
ルニチン　　　　　　　　　　１１７２（分子内塩１０
Ｄ［１ｍ９に相当） クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　６００メト
セル（Ｖ回ＲｏＣ几ＬＥ５　　　　　　　　　　１００
レブロース（Ｌｅｖｕｌｏｓｅ　）　　　　　　　　　
　　　１５００アエ四ジル　２００　　　　　　　　　
　　　２５サツカロース　　　　　　　　総量５０００
ｍ９（注射用小びん（５ｍ〕）） ９ アセチルＬ−力ルニチン・Ｈａｌ　　　　　　　　　５
８６（凍結乾燥品）　　　（分子内塩５１”０ｍ９に相
当）グリコフル（Ｇｌｙｃｏｃｏｌｌ）　　　　　　　
　　　　　　７５（］注射用滅菌水　　　　　　　　　
　　　　５ｍｌなお実施例で用いたアビセル（微結晶セ
ルロース）、アエロジル（シリカゲル）およびメトセル
はいづれも登録商標である。

ミオバシーおよび筋ジストロフィーのいくつかの症例の
治療にアセチルト−カルニチンが優れた効果を示すのに
対して、Ｌ−カルニチンの方は効果が低い、あるいは全
く効果がないということに基づいた生化学的メカニズム
の理論的解釈に束縛される必要はない。しかしながら、
かかる効果上の矛循はアセチル基のフェンチーム（Ｏｏ
ｅｎηｍθ）Ａからカルニチンへの転移およびそれに附
随したエネルギー生産のためのアセチル基の利用を制限
する酵素機構のある種の損傷（トくニ、カルニチンアセ
チルトランスフェラーゼの欠乏）と関係がある。アセチ
ルト−カルニチンがその使用部位（ｕｔｉ１］、ｚａｔ
ｉｏｎ　５ｉｔｅＳ　）を獲得するのにカルニチンアセ
チルトランスフェラーゼを必要としないことは明らかで
ある。

つぎに臨床例をあげて本発明によるアセチルト−カルニ
チンの新規な治療用途を説明するが、本発明の治療用途
はかかる臨床例にのみ限定されるものではない。

なお、以下の臨床例中の患者はすべて以前にＬ−カルニ
チンによる治療を受けたことがあり、いずれも有益な効
果かえられなかった者である。

〔臨床例１〕 患者：　Ｇ、Ｓ、男、４２歳 患者は複合家族性筋ジストロフイー症候群（ｃｏｍｐｌ
ｅｘ　ｆａｍｊ−１ｊ−ａｌ　ｒｒｙｏｃｌｙＳｔｒｏ
ｐｈｙ　ｓｙｎｔＪｘｔｙｍｅ　）であり、眼瞼下垂を
呈し、すべての外因性眼球筋肉（ｅｘｔｒｉｎｓｉｃｏ
ｃｕｌａｒ　ｍｕｓｃｌｅｓ　）の運動不能（ａｌｉｎ
ｅｓｉｓ　）により眼球運動が妨げられていた。模擬性
の筋糸（ｍ：Ｌｍｉｃｍｕｅｃｌａｔｕｒｅ　）がいく
らか運動機能低下を示しており、３０歳から上枝帯（８
ｈｏｕｌｄｅｒ　ｇｉｒｄｌｅ　）の筋肉の衰弱状ＬＪ
　（ｈｙｐｏｓｔｈｅｎｉａ）および下斜視（ｈｙｐｏ
ｔｒｏｐｈｉａ）が悪化しはじめた。４１歳のときに患
者は短時間ですら腕を上げていることが不可能になった
ため仕事を止めた。さらに、患者は日常的となった強い
無力感と心筋の痛みを訴えた。ＥＫ（）は右側板（ｒｉ
ｇｈｔ　ｂｒａｎｃｈ　）における封止（ｂｌｏｃｋ）
を示した。

患者は本質的にコーチシンとアミノ酸のカクテル（ｃｏ
ｃｋ′ｔａｉｌ）による治療をうけたが、成功しなかっ
た。適切な神経学的環境（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　
ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　）において検査をうけたのち
、最終的にＬ−カルニチンの治療をうけた。Ｌ−カルニ
チンによる治療をおよそ１年続けたが、期待に反して効
を奏さなかった。そこでＬ−カルニチンによる治療を中
止し、アセチルト−カルニチンによる治療に切り換えた
。

アセチルト−カルニチンによる治療効果は驚くべきもの
であった。治療開始から２週間後にはすでに無力感の顕
著な改善が認められ、日がたつにつれ徐々に腕の筋力が
回復しはじめた。

アセチルＬ−力ルニチンによる治療開始から２力月後に
は、患者は工場の７才トコビー機オペレーターとしての
仕事に復帰することができ、ときには他の市へ自刃で２
つのスーツを持って出かけるまでに回復した。８力月後
には動きゃ筋肉の状態がよくなり、今ではある程度の腕
の動きを要求される仕事であるスイッチボードオペレー
ターとして働いている。

眼瞼下垂および眼球筋の運動不能は、それらが神経伝達
系の欠損に起因するため改善されず、また原発性のミオ
バシーも改善されなかった。

代償として、心電図検査による心筋の痛みの徴候は消え
た。

〔臨床例２〕 患者：Ｍ、Ｆ、、男、６４歳 患者は子供の頃から肉体的疲労にほとんど耐えることが
できず、とくに足が弱く、低栄養（、ｈｙｐｏｔｒｏｐ
ｂｙ　）の徴候を呈していた。それにもがかわらず患者
は５０歳まで正常な生活を続けることができたが、その
後農場主としての仕事が続けられなくなった時点までの
間に全身の無力症状および筋肉の消耗傾向が急速にます
ます悪化していった。６０歳のときにはほとんど歩行不
可能となり、また腕の筋肉も弱まりはじめたために車を
運転することもほとんど不可能となった。

最終的に患者は神経科医のところへ行き、そこで上肢帯
筋かいくらか低栄養状態で衰弱しており、また大腿およ
び足の筋肉が極度に低栄養状態で衰弱していると診断さ
れた。かがる症状は、神経系の状態が正常であることが
ら原発性のミオパシーによって惹起されたものである。

神経科医のアドバイスにもかかわらず、患者が薬を信用
しないためにいかなる治療も拒み、時々車いすで働かな
ければならなくなっていた。

しかしながら、患者は何としても農場経営を昔どおりに
行なおうと決心したので、ついに１日２９のＬ−カルニ
チンによる治療をうけることに同意した。

治療２力月後には、全身症状にわずかな改善がみられ、
体重の増加が認められたが、腕および足の症状は改善さ
れなかった。

このときからアセ千ルＬ−力ルニチン１．５９／日の経
口投与に切り換えたところ優れた薬効が急速に現われ、
患者の治療継続意欲を促進した。

数日後には全身の無力症状が減少し、腕および足の力を
回復した。４力月後には充分セルフーサフイシエント（
５ｅｌｆ　−５ｕｆｆｉｃｉｅｎｔ　）な状態となり、
ある程度疲労辷耐えられるようになった。

８力月後には再び車を運転して仕事に行けるまでに回復
し、１年半後にはアセチルＬ−カルニチンの効果が定常
的となり、今やほとんど正常な生活が可能となっている
。患者は今だにある種の疲労を経験するか、午前中およ
び午後にそれぞれ数時間働くことができる。筋肉の低栄
養状態は顕著に改善された。

〔臨床例６〕 患者：　Ｍ、Ｍ、、女、１６歳 ７歳まで精神運動（ｐｇｙｃｈｏｍｏｔｏｒ　）は正常
に発達したが、それ以後足および腕の筋肉が弱まりはじ
め、１０歳まで徐々に悪化していき、ついに歩くことも
腕を上げることもできなくなった。

この間、患者はポリビタミン（ｐｏｌｙｖｉｔａｍｉｎ
ｓ　）による治療をうけた。神経センター（ｎｅｕｒｏ
ｌｏｇｉｃａｌｃｅｎｔｅｒ　）に入院し、そこで筋肉
中への脂質貯蔵による先天性筋ジストロフィーと診断さ
れた。Ｌ−カルニチン６９７日の経口投与による治療を
うけたところ８力月までに症状は徐々に回復し、再び自
刃で歩き、正常に腕を使えるようになった。しかし容易
；・二消耗しやすい傾向は相変わらず持続し、このこと
があらゆる種類の緊張を妨害し、患者は１日のうち長い
時間を休息にあてねばならなかった。

それにもかかわらず、発病したときの重篤な症状を考え
ると斜上の結果は満足のいくものであり、はとんど正常
な生活を送り１４歳に達した。

その後患者は腕と足の動きを制限されて絶対安静を強い
られる一時的な筋肉衰弱の危機にみまわれた。かかる危
機は１〜２日間続いたのち全快するものであり、患者は
力を回復し、あらゆる種類の過労（５ｔｒａｉｎ　）　
、たとえば体育や長時間の徒歩を控えれば動きまわりか
つ学校に通うこともできた。

患者はおよそ１年間斜上のごとくして生活を続けたが、
その後通常よりも長く前記危機が続き、文字どおり立っ
ていることも腕を上げることもできなかった１０歳頃の
状態にほとんど戻ってしまった。その段階で前記号−カ
ルニチンによる治療をアセチルＬ−カルニチン２９／日
の経口投与による治療に切り換えた。

新しい治療により患者は急速に急性の危機を克服した。

事実、１０日後には再び歩行が可能となり、自由に腕を
動かせるようになった。ただ以前と同様に疲労しやすか
った。投与量を１．６９／日に減らしてさらに治療を続
けたところ、目にみえて力を回復し、よりよぐ・、動け
るようになった。すなわち、患者は１日の休息時間を減
らし、患番自身考えられなかったほどまでに特別な運動
ができるようになった。また休暇中には長距離を歩き、
危険ではあったが水泳もした。新学期が再開すると患者
は体育の授業にも参加し、その後神経科医を訪れた際に
は治療および治療を可能にした運動（θｘｅｒｃｉａｅ
　）により筋肉塊（ｍｕｓｃｕｌａｒｍＥＬＢＳθＢ）
の栄養機能（ｔｒｏｐｈｉｓｍ　）における客観的な改
善が認められた。

新しい治療に切り換えてから２年後には患者は完全に正
常な生活を送れるようになり、力を回復するには夜睡眠
をとるだけで充分となりもはや日中の休息は不要となっ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（Ｉ）： Ｒ （式中、Ｒはアセチル、プロピル、ブチリル、ヒドロキ
   シブチリル、バリルおよびインロイシル基よりなる群か
   ら選ばれた基である）で示されるアルカノイルシーカル
   ニチンまたはその医薬として許容しつる塩を有効成分と
   するミオバシーまたは筋ジストロフイー治療剤。 ２　前記アルカノイルシーカルニチンの１回の投与量が
   ５００〜１０００ｍ９である特許請求の範囲第１項記載
   の治療剤。