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MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S. p. A. pour : "Compositions pour le traitement des myopathies et des dystrophies musculaires et utilisation de ces composi- tions" Priorité d'une demande de brevet en Italie déposée le 9 décembre 1982, sous le nO 49644A/82.
Inventeur : Claudio Cavazza.
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"Compositions pour le traitement des myopathies et des dystrophies musculaires et utilisation de ces composi- tions"
La présente invention est relative à une nouvelle application thérapeutique de certaines alcanoyl Lcarnitines. D'une manière plus spécifique, elle est relative à l'utilisation d'alcanoyl L-carnitines répondant à la formule générale :
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dans laquelle R représente un radical acétyle, propionyle, butyryle, hydroxybutyryle, valyle ou isoleucyle, et de leurs sels pharmacologiquement acceptables, pour le traitement thérapeutique de myopathies et de dystrophies musculaires, à la fois congénitales (par exemple dystrophie musculaire de Duchenne) et secondaires (par exemple dystrophie toxique et atrophie de vieillissement).
L'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques administrables par la voie orale ou parentérale qui contiennent les alcanoyl L-carnitines susmentionnées comme principes actifs pour le traitement des pathologies mentionnées ci-dessus. Dans la description qui suit, on se référera, pour la commodité, à l'acétyl L-carnitine, étant entendu que la description concernant ce composé spécifique s'applique également aux au-
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tres dérivés alcanoylés de carnitine mentionnés.
On connaît déjà des applications thérapeutiques antérieures de l'acétyl L-carnitine et d'autres dérivés alcanoylés de la carnitine. Par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4. 194.006 décrit l'utilisation d'acétyl carnitine dans le traitement thérapeutique des ischémies et des arythmies myocardiques. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4. 343. 816 relate l'utilisation d'acétyl carnitine dans le traitement thérapeutique de maladies vasculaires périphériques fonctionnelles d'artères, telles que la maladie de Reynaud et l'acrocyanose. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4. 346. 107 relate l'efficacité thérapeutique de l'acétyl carnitine dans le traitement de patients souffrant d'un métabolisme cérébral affaibli, tel que cela se produit dans les démences sénile et présénile.
L'acétyl carnitine
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est structuralement liée a la carnitine
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La carence de carnitine dans les tissus musculaires a depuis longtemps été associée à une accumulation excessive de lipides dans la fibre musculaire et a été identifiée comme étant le facteur étiologique dans de nombreux cas de myopathies.
En fait, dès 1973, Engel et Angelini ont rapporté (Science, 173,899-902, 1973) un premier cas de myopathie provoqué par une carence de carnitine musculaire conduisant à un stockage excessif de triglycérides dans
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le muscle parallèlement à des niveaux de carnitine normaux dans le plasma et le foie ; ce syndrome a été appe- lé"myopathie de stockage de lipides de type 1" par les auteurs.
Par la suite, Karpati a décrit (dans Neurology, 25,16-24, 1975) le premier cas jamais connu de myopathie provoquée par une carence de carnitine générale chez un garçon de 11 ans. Le patient présentait un stockage de lipides excessif dans les cellules musculaires et des taux de carnitine inférieurs à la normale à la fois dans le plasma, le foie et les muscles squelettiques.
Au cours de la décade écoulée, depuis que Engel et Angelini ont rapporté le premier exemple connu de carence de carnitine chez l'être humain, un grand nombre de cas de myopathies et de dystrophies musculaires ont été identifiés, qui sont soit attribuables à une carence de carnitine dans le muscle squelettique (myopathie de stockage de lipides de type 1) soit à une carence de carnitine générale.
L'étude des cas cliniques rapportés dans la littérature scientifique révèle que dans les cas non traités la mort des patients se produit inévitablement, tandis que chez les patients traités à la carnitine on obtient des effets extrêmement encourageants dans la plupart des cas.
Toutefois, dans certains cas, même l'administration de carnitine ou, en particulier, de L-carnitine s'est révélée inefficace pour modifier l'état pathologique. En fait, on connaît déjà un grand nombre de cas cliniques dans lesquels l'administration de carnitine nia conduit à aucun résultat thérapeutique satisfaisant
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depuis le tout début du traitement ; dans un certain nomIre d'autres cas, après une faible amélioration au cours de la période initiale de la thérapie, on n'a plus décelé le moindre progrès par la suite, tandis que dans certains autres cas, on a enregistré une régression persistante jusqu'aux états initiaux.
La relation structurale déjà mentionnée entre la carnitine et l'acétyl carnitine et le fait qu'il s'est souvent révélé que l'acétyl carnitine était douée d'activités pharmacologiques qui étaient comparables à celles de la L-carnitine, du moins du point de vue qualitatif (voir, par exemple, l'activité vis-à-vis des arythmies cardiaques), n'auraient pas conduit à prévoir des différences extrêmement nettes dans les efficacités thérapeutiques et l'activité des deux composés dans les cas de myopathies et de dystrophies musculaires, qui se sont révélés être insensibles au traitement à la L-carnitine.
On a constaté, à présent, de façon surprenante que l'acétyl L-carnitine est extrêmement efficace dans le traitement des myopathies et des dystrophies musculaires, à la fois congénitales et secondaires, de même que dans les cas qui sont insensibles à la L-carnitine, c'est-à-dire lorsque la L-carnitine n'atteint pas les résultats thérapeutiques envisagés.
Compte tenu de cette constatation, le but de la présente invention consiste en une nouvelle application thérapeutique de l'acétyl L-carnitine, qui comprend l'administration par la voie orale ou parentérale à un être humain atteint de myopathie ou de dystrophie musculaire d'une quantité d'acétyl L-carnitine suffisante pour in-
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duire chez l'être humain un effet antimyopathique ou antidystrophique.
Bien que la dose journalière à administrer dépende de l'âge, du poids et de l'état général du sujet, en faisant preuve d'un jugement autorisé en la matière, on a constaté, d'une manière générale, qu'environ 10 à environ 30 mg d'acétyl L-carnitine/kg de poids de corps/ jour ou une quantité équivalente d'un sel pharmacologiquement acceptable de celle-ci, sont des doses appropriées.
Toutefois, on peut administrer en toute sécurité des doses plus importantes compte tenu de la faible toxicité du composé.
L'acétyl L-carnitine est amenée sous la forme de compositions pharmaceutiques en utilisant les excipients, diluants et adjuvants usuels, qui sont bien connus dans la technique pharmaceutique pour la préparation de compositions administrables par la voie orale et parentérale. Une liste détaillée de ces excipients et adjuvants ainsi que des méthodes de préparation de formes posologiques unitaires orales, solides et liquides, telles que comprimés, capsules, solutions, sirops, etc, et de formes injectables liquides, telles que des solutions stériles, est donnée dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique nO 3.830. 931 de De Felice.
On a également constaté qu'une composition pharmaceutique sous une forme posologique unitaire, qui s'avère particulièrement appropriée aux applications thérapeutiques précédentes, comprend environ 500 à environ lOOO g d'acétyl L-carnitine.
Certains exemples non limitatifs de compositions pharmaceutiques appropriées à l'administration orale et
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parentérale sont donnés ci-après : Comprimés Acétyl L-carnitine. HCl 586 mg (correspondant à 500 mg de sel interne) Polyvinylpyrrolidone 60 mg Avicel PH 101 17 mg Stéarate de magnésium 20 mg Acétophtalate de cellulose 18 mg Ethyl phtalate 7,5mg Huile de silicone AK 100 3 mg Capsules Acétyl L-carnitine 586 mg (correspondant à 500 mg de sel interne) Aerosil 200 6 mg Stéarate de magnésium 25 mg Sachets de 5 gr Acétyl L-carnitine 1. 172 mg (correspondant à 1. 000 mg de sel interne) Citrate de sodium 300 mg Méthocel E 5 100 mg Levulose 1.500 mg Aerosil 200 25 mg Saccharose, le restant pour faire 5.000 mg Fioles injectables de 5 ml Ingrédients lyophilisés :
Acétyl L-carnitine 586 mg (correspondant à 500 mg de sel interne) Glycocolle 750 mg
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Solvant : Eau pour injection 5 ml
On n'envisage pas, ceci ne s'avérant pas nécessaire, de donner une interprétation théorique quelconque des mécanismes biochimiques qui sont à la base de l'activité inférieure ou de l'absence de toute activité de la L-carnitine par rapport à l'acétyl L-carnitine dans le traitement de certains cas de myopathies et de dystrophies musculaires. Toutefois, on peut considérer que ces différences d'activité sont liées à une certaine altération dans le système enzymatique (et d'une manière spécifique, une carence de carnitine acétyl transférase), qui contrôle le transfert des groupes acétyle de la coenzyme A vers la carnitine et l'utilisation d'acétyle simultanée pour la production d'énergie.
Evidemment, l'acétyl L-carnitine n'a pas besoin de carnitine acétyl transférase pour aller jusqu'aux sites d'utilisation.
On donne ci-après certains cas cliniques illustrant la nouvelle application thérapeutique de l'acétyl L-carnitine suivant la présente invention.
On notera que dans tous les cas cliniques illustrés, le patient a été traité pendant une certaine période de temps avec de la L-carnitine sans obtenir des effets bénéfiques.
Cas clinique l
G. S. homme de 42 ans, syndrome de myodystrophie familiale consistant en une ptose palpébrale, les mouvements des yeux entravés par une akinésie de tous les muscles oculaires extrinsèques. Hypokinésie modérée de la musculature mimique. Hyposthénie et hypotrophie du muscle de la ceinture scapulaire, ce mal ayant commencé
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à 30 ans et allant en s'aggravant. A 41 ans, le patient a dû arrêter de travailler, da à l'impossibilité de lever ses bras même pendant de courtes périodes de temps. De plus, il souffrait d'une profonde asthénie généralisée et présentait des signes de douleur myocardique. Un électrocardiogramme révéla une obstruction dans la branche droite. Il subit une thérapie, sans succès, essentiellement à base de cortisones et d'un mélange d'amino-acides.
Finalement, après avoir été examiné dans le centre neurologique approprié, il subit un traitement à la L-carnitine. Ce traitement dura environ 1 an, mais le patient, contrairement aux attentes, le trouva sans effet. On décida de suspendre le traitement et de le remplacer par un traitement à l'acétyl L-carnitine.
L'effet de la nouvelle thérapie se révéla surprenant. Déjà après deux semaines, on nota une amélioration sensible de l'asthénie et, progressivement dans les jours qui suivèrent, il commença à retrouver de la force musculaire dans ses bras.
Deux mois après le commencement de la thérapie, il fut capable de reprendre son travail d'opérateur sur photocopieuses dans une usine, et à l'occasion d'une visite dans une autre ville, il porta deux valises lui-même au cours du voyage. Après huit mois, le patient se trouve dans un excellent état mobile musculaire. Il travaille à présent comme standardiste, un travail requérant une certaine mobilité dans les bras.
La ptose palpébrale et l'akinésie des muscles oculaires ne se sont pas améliorées car elles sont dues à une défectuosité de la transmission nerveuse et non à une myopathie primaire. Par contre, les signes électro-
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cardiographiques de la douleur myocardique ont disparu.
Cas clinique 2
M. F., homme de 64 ans. Depuis son enfance, il ne pouvait que difficilement supporter toute fatigue physique. Ses jambes s'avéraient particulièrement faibles et les orteils montraient des signes d'hypotrophie.
Néanmoins, le patient fut capable de mener une vie normale jusqu'à 50 ans, lorsqu'une asthénie générale et la tendance à l'épuisement musculaire s'aggravèrent de plus en plus rapidement jusqu'au point d'être forcé à interrompre son travail comme directeur d'une ferme. A 60 ans, il pouvait à peine marcher ou conduire sa voiture
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parce que ses muscles des bras commenacé s'affaiblir. En fin de compte, il consulta un neurologue et on diagnostiqua une hypotrophie modérée et une hyposthénie des muscles de la ceinture scapulaire ainsi qu'une hypotrophie et une hyposthénie marquées des muscles des cuisses et des jambes provoquées par une myopathie primaire puisque la conduction nerveuse paraissait être normale.
Malgré l'avis de son neurologue, le patient refusa toute thérapie parce qu'il n'avait aucune confiance en les médicaments et de temps à autre il devait être amené à son lieu de travail en chaise roulante.
Toutefois, puisqu'il s'avérait tellement déterminé à diriger sa ferme comme dans le passé, il accepta en fin de compte de subir une thérapie à la L-carnitine, à raison de 2 g par jour.
Après deux mois de traitement, on nota une légère amélioration de son état général et un gain de poids, mais ses jambes et bras ne s'améliorèrent pas.
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A ce moment, on administra au patient de l'acétyl L-carnitine par la voie orale, à raison de 1, 5 g par jour. Les effets bénéfiques du médicament furent immédiats, ce qui encouragea le patient à suivre la thérapie.
Après quelques jours de traitement, l'asthénie générale diminua et ses jambes et bras retrouvèrent une certaine résistance.
Après quatre mois de thérapie, il était tout à fait autonome et, dans une certaine mesure, pouvait supporter la fatigue.
Après huit mois, il recommença à conduire sa voiture pour aller au travail. Après 1, 5 an, les effets de l'acétyl L-carnitine devinrent constants et le patient peut mener actuellement une vie tout à fait normale. Il éprouve encore une certaine tendance à la fatigue, mais il peut travailler pendant quelques heures dans la matinée ainsi que dans l'après-midi. Son hypotrophie musculaire a nettement diminué.
Cas clinique 3
M. M., jeune fille de 16 ans, développement psychomoteur normal jusqu'à l'age de 7 ans. A partir de ce moment, une faiblesse musculaire dans les jambes et les bras commença à se développer, qui s'aggrava progressivement jusqu'à l'age de lO ans, le patient ne pouvant plus se promener ni lever les bras.
Pendant toute cette période, elle fut traitée avec des polyvitamines. Hospitalisée dans un centre neurologique, on diagnostiqua une dystrophie musculaire congénitale avec un stockage de lipides dans les muscles.
Elle subit une thérapie à la L-carnitine, à raison de 3 g par jour par la voie orale, et son état s'améliora progressivement jusqu'au huitième mois de traitement où elle
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commença à nouveau à marcher d'elle-même et à utiliser normalement ses bras. Une tendance à l'épuisement rapide persistait, ce qui excluait tout type d'effort, le patient étant contraint de se reposer pendant de longues périodes de temps pendant la journée.
Néanmoins, compte tenu de l'état grave du patient au début de la maladie, on considéra les résultats comme satisfaisants et, de cette manière, elle atteignit l'age de 14 ans en menant une vie tout à fait normale.
Ensuite, le patient souffrit de grises temporaires de faiblesse musculaire, qui limitèrent les mouvements des bras et des jambes, la forçant au repos absolu.
Ces crises duraient un jour ou deux, après quoi le patient se sentait plutôt bien et, à force de volonté, elle put aller à l'école et y suivre des cours, en s'abstenant de tout effort, tels que la gymnastique et des longues promenades.
Elle vécut de cette manière pendant environ 1 an jusqu'à ce que l'une des crises susmentionnées dura plus longtemps qu'à l'habitude et la ramena presque à l'état où elle se trouvait à l'âge de lO ans lorsqu'elle ne pouvait pratiquement plus rester debout ou lever ses bras. On remplaça alors le traitement à la L-carnitine par un traitement à l'acétyl L-carnitine, à raison de 2 g par jour par la voie orale.
La nouvelle thérapie permit au patient de surmonter rapidement la crise aiguë. En fait, après 10 jours, le patient était capable de marcher à nouveau et de bouger librement ses bras. Elle était encore, comme d'habitude,
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facilement fatiguée. On poursuivit le traitement en réduisant la dose à 1, 6 g par jour. Le patient récupéra visiblement ses forces et s'aperçut qu'elle pouvait mieux se déplacer ; elle commença à réduire sa période de repos journalière et commença à pouvoir supporter un petit effort supplémentaire qui, jusqu'alors, s'avérait impensable pour elle. Au cours des vacances, elle fit de longues promenades et put même nager occasionnellement.
A la réouverture de l'école, elle put suivre les cours de gymnastique. La visite neurologique confirma alors une amélioration sensible du trophisme des masses musculaires, due en partie à la thérapie et en partie à l'excercice que la thérapie permit.
Deux ans après le commencement de la nouvelle thérapie, le patient continue à mener une vie tout à fait normale et ne doit plus se reposer pendant la journée, son sommeil pendant la nuit étant suffisant pour récupérer ses forces.
Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.