CH657526A5

CH657526A5 - Composizione farmaceutica comprendente una alcanoil l-carnitina, per il trattamento terapeutico delle miopatie e distrofie muscolari.

Info

Publication number: CH657526A5
Application number: CH6462/83A
Authority: CH
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1982-12-09
Filing date: 1983-12-02
Publication date: 1986-09-15
Also published as: DE3344173C2; US4464393A; JPH0639377B2; JPS59116216A; IT1150396B; IT8249644A0; DE3344173A1; BE898429A

Description

La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica, somministrabile per via orale o parenterale, per il trattamento terapeutico delle miopatie e delle distrofie muscolari sia congenite (ad esempio distrofia muscolare di Duchenne) che acquisite (ad esempio s tossiche o da immobilizzazione), caratterizzata dal fatto di comprendere, quale principio attivo, un'alcanoil L-carnitina di formula generale

(CH3)3NCH2CHCH2COO"

10 OR

in cui R è scelto fra acetile, propionile, butirrile, idrossibutirrile, valile e iso-leucile, o un suo sale farmacologicamente accettabile. Nel prosieguo della descrizione si farà per semplicità riferimento all'ace-15 til L-carnitina, restando tuttavia inteso che gli insegnamenti riferiti a tale specifico composto sono applicabili anche agli altri alconoil derivati della carnitina indicati.

Sono già noti precedenti usi terapeutici dell'acetil-carnitina e di altri alcanoil derivati della carnitina. Ad esempio, nel brevetto statu-20 nitense 4.194.006 è descritto l'uso di acetil-carnitina nel trattamento terapeutico di ischemie e aritmie miocardiche. Nel brevetto statunitense 4.343.816 è descritto l'uso dell'acetil-carnitina nel trattamento terapeutico di vasculopatie periferiche funzionali delle arterie, quali ad esempio il morbo di Raynaud e l'acrocianosi. Nel brevetto statu-25 nitense 4.346.107 è descritta l'utilità terapeutica dell'acetil-carnitina nel trattamento di soggetti affetti da alterato metabolismo cerebrale quale si presenta ad esempio nella demenza senile e presenile.

L'acetil-carnitina

(CH3)3NCH2CHCH2COO"

!

OCOCH3

4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 atta alla somministrazione orale, sotto forma di capsula, comprendente:

Acetil L-carnitina mg. 586

(corrispondenti a mg. 500 di sale interno)

Ossido di silicio mg. 6

Magnesio stearato mg. 25

5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 atta alla somministrazione orale, sotto forma di bustina, comprendente:

Acetil L-carnitina mg. 1.172

(corrispondenti a mg. 100 di sale interno)

Sodio citrato mg. 300

Metilcellulosa mg. 100

Levulosio mg. 1.500

Ossido di silicio mg. 25

Saccarosio q.b. a mg. 5.000

6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 atta alla somministrazione parenterale, sotto forma di fiala iniettabile, comprendente:

Liofilizzato

Acetil L-carnitina mg. 586

(corrispondenti a mg. 500 di sale interno) Glicocolla mg. 750

Solvente

Acqua iniettabile mi. 5

è strutturalmente correlata alla carnitina

„ (CH3)3NCH2CHCH2COO-

I

OH

il cui deficit nel tessuto muscolare è stato da tempo associato ad un eccessivo accumulo di lipidi nelle fibre muscolari e individuato quale 40 fattore eziologico di diversi casi di miopatie.

Infatti, già nel 1973 Engel e Angelini (Science, 173, 899-902, 1973) descrissero il primo caso di miopatia da carenza di carnitina muscolare caratterizzata da accumulo di trigliceridi nel muscolo con livelli normali di carnitina nel plasma e nel fegato, sindrome che gli 45 autori definirono «Type 1 lipid Storage myopathy».

Successivamente, nel 1975 Karpati (Neurology 25, 16-24, 1975) descrisse un caso di miopatia da accumulo di trigliceridi nel tessuto muscolare con livelli di carnitina inferiori alla norma sia nel plasma che nel fegato, cuore e muscolo scheletrico, sindrome definita caren-50 za sistemica di carnitina.

Nel decennio trascorso dallo studio di Engel e Angelini sono già state individuate diverse decine di casi di miopatie e distrofie muscolari ascrivibili o a carenza di carnitina nel muscolo scheletrico (type 1 lipid Storage myopathy) o a carenza sistemica di carnitina. 55 Dall'esame dei casi clinici riportati in letteratura, risulta che la mancanza di trattamento ha comportato la morte del soggetto, mentre, nei casi trattati, la somministrazione di carnitina ha nella maggior parte dei casi risolto drammaticamente la patologia.

In alcuni casi tuttavia anche la somministrazione di carnitina e. 60 in particolare, di L-carnitina si è mostrata inadeguata a risolvere il quadro patologico: sono stati infatti segnalati ormai diversi casi clinici in cui il trattamento con carnitina ha mostrato fin dall'inizio di non condurre a risultati terapeutici apprezzabili; altri in cui, dopo un primo lieve miglioramento, non si è riscontrato poi alcun sensibi-65 le progresso, quando non si è verificata addirittura una sia pur lenta regressione alle condizioni iniziali.

La già menzionata relazione strutturale fra carnitina e acetil-carnitina e il fatto che l'acetil-carnitina abbia spesso mostrato di

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possedere attività farmacologiche almeno qualitativamente paragonabili a quelle della L-carnitina (si veda ad esempio l'attività verso le aritmie cardiache) non avrebbero consentito di prevedere delle sostanziali differenze di attività ed efficacia terapeutica dei due composti nei riguardi di quei casi clinici di miopatie e distrofìe che si sono mostrati non rispondenti al trattamento con L-carnitina.

Si è ora invece sorprendentemente scoperto che l'acetil-carnitina è straordinariamente efficace nel trattamento delle miopatie e distrofie muscolari sia acquisite che congenite anche nei casi in cui la L-carnitina fallisce il suo obiettivo terapeutico.

Sulla base di tale scoperta, costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un nuovo uso dell'acetil L-carnitina comprendente la somministrazione orale o parenterale ad un soggetto affetto da miopatia o distrofia muscolare di una quantità terapeuticamente efficace di acetil L-carnitina.

Sebbene la dose giornaliera da somministrare dipenda, a seconda del giudizio del medico curante, dal peso, età e condizioni generali del soggetto anziano, si è trovato che è generalmente opportuno somministrare da mg/kg. 10 a 30 di peso corporeo/giorno di acetil-L-carnitina.

L'acetil L-carnitina viene formulata con gli usuali eccipienti impiegati per la preparazione di composizioni atte alla somministrazione orale o parenterale.

Si è altresì trovato che una composizione farmaceutica particu-larmente adatta all'uso terapeutico sopramenzionato, comprende, quando in forma di dosaggio unitario, da mg. 500 a 1.000 di acetil L-carnitina.

Vengono qui di seguito forniti alcuni esempi non limitativi di formulazioni farmaceutiche.

Compresse

Acetil L-carnitina • HCl . mg. 586

(corrispondenti a mg. 500 di sale interno)

Polivinil pirrolidone mg. 60

Avicel PH 101 mg. 17

Magnesio stearato mg. 20

Acetoftalato di cellulosa mg. 18

Ftalato di etile mg. 7,5

Olio di silicone AK 100 mg. 3

Capsule

Acetil L-carnitina mg. 586

(corrispondenti a mg. 500 di sale interno)

Aerosil 200 mg. 6

Magnesio stearato mg. 25

Bustine {da gr. 5)

Acetil L-carnitina mg. 1.172

(corrispondenti a mg. 100 di sale interno)

Sodio citrato mg. 300

Methocel E 5 mg. 100

Levulosio mg. 1.500

Aerosil 200 mg. 25

Saccarosio q.b. a mg. 5.000

Fiale iniettabili (da mi. 5)

Liofilizzato

Acetil L-carnitina mg. 586

(corrispondenti a mg. 500 di sale interno) Glicocolla mg. 750

Solvente Acqua iniettabile mi. 5

Sebbene non ci si voglia, né sia necessario, vincolare ad alcuna 5 interpretazione teorica dei meccanismi biochimici che potrebbero essere alla base della inferiore o nulla attività della L-carnitina rispetto all'acetil L-carnitina nel trattamento di certi casi di miopatie e distrofie muscolari, si può tuttavia ragionevolmente postulare che tale differente attività sia collegata ad un difetto del sistema enzima-10 tico (precisamente a carenza di carnitina acetil trasferasi) preposto al trasferimento degli acetili dal coenzima A alla carnitina ed alla conseguente utilizzazione degli acetili a scopi energetici. Ovviamente, l'acetil L-carnitina non necessiterebbe dell'enzima carnitina acetil trasferasi per accedere ai siti di utilizzazione.

15 Vengono qui di seguito descritti alcuni casi clinici illustranti il nuovo uso terapeutico dell'acetil L-carnitina secondo la presente invenzione.

Si noterà che in tutti i casi clinici illustrati il paziente fosse stato trattato per un periodo iniziale con L-carnitina con risultati insod-20 disfacenti.

Caso clinico 1

G.S. sesso maschile - età 42 anni - sindrome miodistrofica fami-25 liare complessa consistente in ptosi palpebrale, movimenti degli occhi impediti per acinesia di tutti i muscoli oculari estrinseci. Ipoci-nesia modesta della muscolatura mimica. Ipostenia ed ipotrofia dei muscoli del cingolo scapolo omerale ingravescente a partire dal trentesimo anno.

30 All'età di 41 anni ha dovuto abbandonare il lavoro per l'impossibilità di tenere le braccia sollevate anche per periodi brevi. Inoltre accusava profonda astenia generalizzata e segni di sofferenza miocardica. Con l'ECG si evidenziava un blocco di branca destra.

Venne sottoposto a terapia, senza alcun successo, essenzialmente cortisonici e cocktails di aminoacidi.

Finalmente, dopo essere stato studiato in ambiente neurologico adatto è stato sottoposto a trattamento con L-carnitina, Tale trattamento è durato circa un anno, ma il paziente, contrariamente all'aspettativa, non ha trovato giovamento. Fu deciso di sospendere il trattamento e di sostituirlo con acetil L-carnitina.

L'effetto della nuova terapia è stato sorprendente. Già dopo due settimane, ha notato un rimarchevole miglioramento dell'astenia e gradualmente nei giorni successivi ha cominciato a riprendere la forza muscolare delle braccia.

45 Dopo due mesi dall'inizio della terapia ha potuto riprendere il lavoro di addetto alle fotocopiatrici in fabbrica e si è presentato ai controlli in un'altra città portandosi da solo due valige durante il viaggio. Il paziente dopo otto mesi è in ottime condizioni di mobilità e forza muscolare. Lavora come centralinista, ciò che richiede una buona mobilità e sveltezza delle braccia.

La ptosi palpebrale e l'acinesia dei muscoli oculari non sono migliorate perchè dovute ad un difetto della trasmissione nervosa e non a miopatia primitiva. In compenso sono scomparsi i segni elettrocardiografici di sofferenza miocardica.

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Caso clinico 2

M.F. sesso maschile - età 64 anni - fin da bambino sopportava malamente la fatica fisica. Soprattutto era deficitaria la forza delle gambe che presentavano segni modesti di ipotrofìa a carico special-60 mente delle cosce. Tuttavia la sua vita fu quasi normale fino ai 50 anni, dopo di che l'astenia generale e l'esauribilità muscolare si aggravarono sempre più velocemente constringendolo a limitare il suo lavoro di dirigente di azienda agricola. A 60 anni aveva grosse difficoltà a camminare ed a guidare l'automobile perchè nel frat-65 tempo aveva cominciato a perdere anche la forza delle braccia. Tardivamente si rivolse al neurologo che gli diagnosticò ipotrofìa ed . ipostenia dei muscoli del cingolo del cingolo scapolare di grado medio-lieve e pronunciata ipotrofìa ed ipostenia dei muscoli della

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coscia e della gamba, provocate da miopatia primitiva perchè la conduzione nervosa era normale.

Nonostante il consiglio del neurologo il paziente rifiutò ogni terapia per sfiducia nelle medicine e sì faceva portare saltuariamente al lavoro in carrozzella. 5

Tuttavia, poiché era fortemente motivato a dirigere l'azienda come in passato, accettò di sottoporsi ad una terapia a base di L-carnitina, gr/die 2.

Dopo due mesi di trattamento si notava un lieve miglioramento dello stato generale e aumento di peso ma nessun progresso a carico 10 delle gambe e delle braccia. A questo punto gli venne somministrata L-acetil carnitina per via orale alla dose di gr. 1,5 al giorno. Gli effetti del farmaco si manifestarono molto rapidamente incoraggiando il paziente a continuare la terapia. In pochi giorni migliorò l'astenia generale e gradualmente riprese la forza delle braccia e delle 15 gambe.

Dopo quattro mesi di terapia, era completamente autonomo e poteva sopportare piccole fatiche.

Dopo otto mesi riprese a guidare l'automobile per recarsi al lavoro. A distanza di un anno e mezzo l'effetto dell'acetil L-carnitina 20 si è stabilizzato e il paziente riesce a condurre una vita pressoché normale. Il paziente presenta tutt'ora una certa affaticabilità generale ma può lavorare senza sforzo qualche ora la mattina e qualche ora il pomeriggio. All'esame obiettivo è stata riscontrata una percettibile regressione dell'ipotrofia muscolare. 25

Caso clinico 3

M.M. sesso femminile - età 16 anni - normale sviluppo psicomotorio fino a 7 anni. Da quel momento cominciò a svilupparsi una debolezza muscolare alle gambe ed alle braccia che si andò aggra- 30 vando successivamente fino al punto che a 10 anni non poteva né camminare né sollevare le braccia.

In tutto questo tempo era stata trattata con polivitaminici. Ricoverata in un centro neurologico, venne fatta diagnosi di distrofìa muscolare congenita con infiltrazioni di grasso nei muscoli. Fu sot- 35 toposta a terapia con L-carnitina, gr. 3 al giorno per via orale, e le sue condizioni migliorarono gradualmente finché all'ottavo mese di terapia riprese a camminare autonomamente e ad usare le braccia per tutti i movimenti normali. Permaneva una facile esauribilità che impediva ogni tipo di affaticamento e la paziente era costretta a lunghi periodi di riposo durante il giorno.

Tuttavia, considerate le condizioni disastrose di partenza, il risultato fu considerato soddisfacente ed in tal modo arrivò a 14 anni conducendo una vita pressoché normale.

Successivamente ebbe a soffrire di crisi temporanee di debolezza muscolare che limitavano i movimenti delle braccia e delle gambe e la costringevano al riposo assoluto.

Tali crisi duravano qualche giorno dopodiché la paziente si riprendeva abbastanza bene e dosando le forze poteva muoversi e frequentare la scuola rinunciando ad ogni sforzo particolare come la ginnastica o le lunghe camminate.

Per circa un anno andò avanti in questo modo finché una delle solite crisi durava più a lungo del solito e la riportava quasi alle condizioni di partenza all'epoca del decimo anno, epoca in cui non poteva letteralmente stare in piedi ed alzare le braccia. Il trattamento con L-carnitina venne allora sostituito con la somministrazione di acetil L-carnitina, per via orale, gr. 2 al giorno.

La nuova terapia permise di superare rapidamente la crisi acuta. Infatti la paziente dopo una decina di giorni potè ricominciare a camminare ed a muovere liberamente le braccia. Permaneva al solito una facile esauribilità. Il trattamento fu continuato riducendo la posologia a gr. 1,6 al giorno. Visibilmente la paziente andava via via riprendendo le forze e si rendeva conto di potersi muovere meglio; le ore di riposo durante il giorno andarono riducendosi e cominciò a concedersi qualche sforzo supplementare che era fino ad allora impensabile per lei. Durante le vacanze faceva delle camminate abbastanza lunghe e potè azzardarsi a nuotare.

Alla ripresa della scuola potè frequentare la palestra. La visita neurologica confermò successivamente un miglioramento oggettivo del trofismo delle masse muscolari dovuto in parte alla terapia ed in parte all'esercizio che la terapia aveva reso possibile.

Dopo due anni dall'inizio della nuova terapia la paziente continua a condurre una vita del tutto normale e non necessita più di riposare durante il giorno, bastandole per la ripresa delle forze il riposo notturno.

R

Claims

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1. Composizione farmaceutica, somministrabile per via orale o parenterale, per il trattamento terapeutico delle miopatie e delle distrofie muscolari, caratterizzata dal fatto di comprendere, quale principio attivo, un'alcanoil L-carnitina di formula generale

(CH3)3NCH,CHCHXOO-*1 OR

in cui R è scelto fra acetile, propionile, butirrile, idrossibutirrile, valile e iso-leucile, o un suo sale farmacologicamente accettabile, e un eccipiente solido o liquido farmacologicamente accettabile.

2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in forma di dosaggio unitario, comprendente da mg. 500 a 1.000 di acetil L-carnitina o una quantità equivalente di una delle altre alca-noil L-carnitine menzionate o di un loro sale farmacologicamente accettabile.

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RIVENDICAZIONI

3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 atta alla somministrazione orale, sotto forma di compressa, comprendente:

Acetil L-carnitina • HCl mg. 586

(corrispondenti a mg. 500 di sale interno)

Polivinil pirrolidone mg. 60

Cellulosa microcristallina mg. 17

Magnesio stearato mg. 20

Acetoftalato di cellulosa mg. 18

Ftalato di etile mg. 7,5

Olio di silicone AK 100 mg. 3