BRPI0710405B1 - comprimido de racecadotril, processo de preparação de um comprimido de racecadotril e uso de racecadotril - Google Patents

comprimido de racecadotril, processo de preparação de um comprimido de racecadotril e uso de racecadotril Download PDF

Info

Publication number
BRPI0710405B1
BRPI0710405B1 BRPI0710405A BRPI0710405A BRPI0710405B1 BR PI0710405 B1 BRPI0710405 B1 BR PI0710405B1 BR PI0710405 A BRPI0710405 A BR PI0710405A BR PI0710405 A BRPI0710405 A BR PI0710405A BR PI0710405 B1 BRPI0710405 B1 BR PI0710405B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
racecadotril
tablet
core
microcrystalline cellulose
administration
Prior art date
Application number
BRPI0710405A
Other languages
English (en)
Inventor
Schwartz Jean-Charles
Lecomte Jeanne-Marie
Original Assignee
Bioprojet Soc Civ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37552919&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0710405(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bioprojet Soc Civ filed Critical Bioprojet Soc Civ
Publication of BRPI0710405A2 publication Critical patent/BRPI0710405A2/pt
Publication of BRPI0710405B1 publication Critical patent/BRPI0710405B1/pt
Publication of BRPI0710405B8 publication Critical patent/BRPI0710405B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

comprimido de racecadotril, processo de preparação de um comprimido de racecadotril e uso de racecadotril. a presente invenção se refere a uma nova formulação de racecadotril em forma de comprimidos, seu processo de preparação e seu uso no tratamento de diarréias.

Description

“COMPRIMIDO DE RACECADOTRIL, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO DE RACECADOTRIL E USO DE RACECADOTRIL” Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a uma nova formulação de racecadotril, a seu processo de preparação e seu uso no tratamento das diarréias.
Antecedentes da Invenção [002] O racecadotril ou acetorfan é o composto racêmico de fórmula (RS)-2-[[2-[(acetilsulfanil)metil]-3-fenilpropanoil]amino]acetato de benzila.
[003] Trata-se de um inibidor poderoso da encefalinase, apresentando uma atividade anti-secretora intestinal original, por proteção da encefalinas endógenas contra sua degradação. Ao melhorar a atividade biológica desses neuropeptídeos nos receptores opiáceos delta, o racecadotril diminui os fluxos hidroeletrolíticos no lúmen intestinal, sem o quê esses fluxos ficam aumentados nas doenças diarréicas de origens diversas. De modo absolutamente interessante, a atividade antidiarréica do racecadotril é seletiva pelo fato da hipersecreção intestinal (ou a reabsorção eletrolítica diminuída) que caracteriza as diarréias e responsável pelos casos de desidratação severa ficar fortemente diminuída sem modificação do trânsito (Matheson A. J. & Noble S., Drugs 2000, 59, 829; Schwartz J.-C, Int. Anti- microb. Agentes, 2000, 14, 81). Esse modelo, único entre os antidiarréicos, contribui para o perfil particularmente interessante do racecadotril, tal como foi agora demonstrado em diversos ensaios clínicos e no estudo de pós-marketing, após uso por milhões de pacientes (Lecomte e al., Int. J. Antimicrob. Agentes, 2000,14, 81).
[004] Nos ensaios clínicos bem como na prática habitual, o racecadotril é geralmente administrado em cápsulas gelatinosas de 100 mg, três vezes ao dia, a fim de assegurar uma inibição completa da peptidase alvo, ao longo do dia inteiro, sem interrupção. Embora muito eficaz esse esquema de
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 11/29
2/13 administração não favorece a observação do tratamento por parte do paciente, em particular nos pacientes que não desejam interromper seu ritmo normal de atividade profissional. Para esse fim, uma ingestão duas vezes por dia (b.i.d.) é preferível.
[005] É, portanto, preferível melhorar a observação do tratamento por meio de uma formulação do racecadotril que permite uma administração duas vezes por dia.
[006] Entretanto, pelo fato da meia-vida do racecadotrilato, o metabólito biologicamente ativo da pró-droga ser de apenas 3-4 horas, é preciso aumentar a biodisponibilidade da substância ativa para permitir uma inibição da encefalinase de 24 horas.
[007] A biodisponibilidade pode ser modulada por meio de uma formulação diferente. Entretanto, os comprimidos são considerados inferiores às cápsulas gelatinosas, pois as cápsulas gelatinosas são geralmente consideradas como a formulação que permite a biodisponibilidade oral mais elevada.
Descrição Resumida da Invenção [008] Contra qualquer expectativa, e este é um dos objetos da presente invenção, os inventores desenvolveram de modo inesperado que a formulação do racecadotril em forma de comprimidos permitia uma biodisponibilidade melhorada à substância ativa, permitindo assim uma administração duas vezes por dia.
[009] Essa formulação permite, portanto, uma inibição durante 24 horas da enzima alvo e uma eficácia clínica melhorada em comparação com a cápsula gelatinosa utilizada habitualmente, a qual é administrada três vezes por dia.
[010] De acordo com um primeiro objeto, a presente invenção refere-se a um comprimido de racecadotril.
Descrição Detalhada da Invenção [011] A príorí, o racecadotril parece particularmente inadequado para a preparação de comprimidos. De fato, sua forma cristalina constituída de longas agulhas e sua baixíssima solubilidade na água tornam sua compressão
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 12/29
3/13 direta difícil. Além disso, são necessárias grandes quantidades de racecadotril, quando é geralmente desejável obter um comprimido de pequeno tamanho (entre 10 e 15 mm de diâmetro no máximo) a fim de melhorar a aceitabilidade e a observação do tratamento por parte do paciente. Ademais, o racecadotril é insolúvel na água, o que torna mais difícil uma liberação rápida da molécula por desintegração do comprimido. Finalmente, o racecadotril tem um gosto amargo e um cheiro desagradável devido à presença de enxofre na molécula; é, portanto necessário disponibilizar um comprimido que mascare o sabor e o cheiro.
[012] O racecadotril apresenta, portanto, propriedades particularmente desfavoráveis para a formulação em forma de comprimidos que possa ser facilmente produzida na escala industrial e perfeitamente aceitável e eficaz para os pacientes. Apesar desses preconceitos, os presentes inventores desenvolveram que comprimidos que compreendem correspondem a esses diferentes critérios.
[013] De acordo com um primeiro aspecto, os comprimidos de racecadotril de acordo com a presente invenção permitem uma administração duas vezes por dia (b.i.d.).
[014] De acordo com outro aspecto, os comprimidos de racecadotril de acordo com a presente invenção permitem a administração de uma dose de racecadotril compreendida entre 170 e 180 mg por comprimido, de preferência aproximadamente 175 mg por comprimido.
[015] De acordo com outro aspecto, os comprimidos de racecadotril de acordo com a presente invenção compreendem de 20% a 50% em peso de racecadotril.
[016] Preferencialmente, os referidos comprimidos são constituídos por um núcleo revestido, e o referido núcleo compreende racecadotril. O comprimido possui um peso compreendido entre 350 e 600 mg.
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 13/29
4/VÒ [017] O referido núcleo compreende, além do racecadotril, diversos excipientes habitualmente utilizados, tais como:
- eventualmente uma ou mais cargas: tal como o monoidrato de lactose, que permite a preparação do comprimido por granulação úmida, em particular a lactose de tipo 200 mesh ou 110 mesh, que apresenta uma granulometria definida ou ainda o monoidrato de lactose de tipo Flowlac® em forma de pó seco por nebulização; outra carga possível é a celulose microcristalina (por exemplo de tipo Avicel® PH 102). Pode-se também utilizar o manitol ou sorbitol. A título de carga, prefere-se o monoidrato de lactose, tipo 200 mesh ou 110 mesh, em particular «110 mesh » ou de tipo Flowlac®, ou ainda a celulose microcristalina (por exemplo de tipo Avicel® PH 102).
- eventualmente um ou mais ligantes tal como a hidroxipropilcelulose ou a polividona; prefere-se utilizar a hidroxipropilcelulose, por exemplo de tipo Klucel® EF, nos granulados e na fase externa;
- eventualmente um ou mais desintegrantes, tal como a carmelose de cálcio, o amido de milho ou o amido pré-gelatinizado; prefere-se a carmelose de cálcio nos granulados e na fase externa e/ou o amido prégelatinizado na fase externa;
- eventualmente um ou mais lubrificantes tal como o estearato de magnésio, para impedir que a massa de pó grude no equipamento; prefere-se em particular o estearato de magnésio na fase externa;
[018] O revestimento do núcleo é constituído de um ou mais excipientes utilizados habitualmente, de modo a mascarar o cheiro do enxofre e o amargor do ingrediente ativo. A título de formulação de revestimento, pode-se citar os agentes que aumentam a viscosidade, tais como o álcool polivinílico; os opacificantes, tais como o dióxido de titânio; os agentes plastificantes hidrófilos, tais como as moléculas de tipo Macrogol (por exemplo Macrogol 3350) que melhoram a flexibilidade do filme; e os agentes opacificantes colorantes tais como o talco.
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 14/29
5/13 [019] Para preparar o revestimento, esses diversos ingredientes de revestimento podem ser colocados em dispersão na água purificada. De modo particularmente vantajoso, pode-se citar a mistura pronta para o uso Opadry® que compreende:
- 40% de álcool polivinílico,
- 25% de dióxido de titânio,
- 20,2% de Macrogol 3350, e
-14,8% de talco.
[020] De acordo com um aspecto preferido, os comprimidos de racecadotril de acordo com a presente invenção possuem um núcleo com a seguinte composição:
- 20 a 50% de racecadotril;
- 25 a 50% de carga(s);
- 9 a 25% de desintegrante(s);
- 2 a 10% de ligante(s);
- 0,5 a 5% de lubrificante(s);
e mais preferencialmente:
- 20 a 50% de racecadotril;
- 20 a 40% de monoidrato de lactose;
- 7 a 15% de carmelose de cálcio;
- 2 a 10% de hidroxipropilcelulose;
- 5 a 10% de celulose microcristalina;
- 2 a 10% de amido pré-gelatinizado;
- 0,5 a 5% de estearato de magnésio.
[021] E mais preferencialmente ainda, os núcleos dos comprimidos de acordo com a presente invenção possuem a seguinte composição:
-175 mg de racecadotril;
-144,1 mg de monoidrato de lactose;
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 15/29
6/13
- 41 mg de carmelose de cálcio;
-18 mg de hidroxipropilcelulose;
- 32,5 mg de celulose microcristalina;
- 25 mg de amido pré-gelatinizado;
- 4,4 mg de estearato de magnésio.
[022] De acordo com outro objeto, a presente invenção refere-se também a um processo de preparação de um comprimido de racecadotril de acordo com a presente invenção, que compreende as etapas de:
1) a preparação do núcleo que compreende o racecadotril, e
2) o revestimento do referido núcleo.
[023] A primeira etapa compreende:
(i) a granulação (ii) a secagem dos grânulos obtidos;
(iii) a adição e a mistura da fase externa; e (iv) a compressão da mistura final.
[024] A granulação é realizada pelo método de granulação chamado de granulação por via úmida. A etapa de granulação compreende:
a) a preparação de uma mistura de fase interna;
b) a adição e a mistura do líquido de granulação à referida fase interna.
[025] A fase interna é geralmente constituída, além do racecadotril, de carga(s) e desintegrante(s). Preferencialmente, a fase interna é constituída de racecadotril, monoidrato de lactose, carmelose de cálcio, e/ou eventualmente de amido de milho.
[026] O líquido de granulação compreende o ligante, preferencialmente a hidroxipropilcelulose, e a água.
[027] A fase externa é geralmente constituída de lubrificante(s), de carga(s), desintegrantes(s) e/ou ligante(s). Preferencialmente, a fase externa é constituída de monoidrato de lactose,
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 16/29
7/VÒ celulose microcristalina, carmelose de cálcio e estearato de magnésio, e eventualmente o amido pré-gelatinizado, a hidroxipropilcelulose.
[028] Preferencialmente, os ingredientes da fase interna são adicionados em um agitador tais como os habitualmente utilizados, durante um tempo e a uma velocidade suficiente que permitam a obtenção de uma mistura homogênea. Pode-se em particular citar o agitador de tipo Erweka ou Colette. Os tempos de mistura estão compreendidos entre 1 e 20 minutos, em velocidades de rotação compreendidas entre 150 e 500 rpm, de preferência aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 200 rpm ou aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 60 rpm.
[029] O líquido de granulação é preparado com um agitador de hélice dispersando o ligante na água até a obtenção de uma solução límpida. Geralmente, a agitação é mantida durante 10 a 30 minutos, e as velocidades estão compreendidas entre 100 e 1000 rpm, de preferência aproximadamente 15 minutos a 500 rpm. O líquido é adicionado em seguida à mistura anterior sob agitação; pode-se adicionar água purificada.
[030] A etapa de secagem é realizada com um leito fluidizado (de tipo Glatt, por exemplo) ou em um forno a uma temperatura tal que uma perda de pesa na secagem de 1% a 3%, preferencialmente inferior a 1,5% seja obtida. Geralmente uma secagem de aproximadamente 20 horas a 40° é apropriada. O tempo de secagem é ajustado de modo a permitir a calibração dos grânulos, limitando ao mesmo tempo a taxa de partículas inclassificáveis obtidas. Geralmente, uma umidade residual de 1% permite resultados satisfatórios. Os grânulos secos obtidos são geralmente calibrados com uma peneira que oscila em 0,8 mm, tal como uma peneira de tipo Frewitt.
[031] Os ingredientes da fase externa são adicionados aos grânulos e misturados em um agitador, tal como os habitualmente utilizados, durante um tempo e a uma velocidade suficiente que permitam a
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 17/29
8/13 obtenção de uma mistura homogênea. Pode-se citar em particular o agitador de tipo Turbula, Roehn ou Soneco. Os tempos de mistura estão compreendidos entre 5 e 30 minutos, com velocidades de rotação compreendidas entre 10 e 100 rpm, de preferência aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 rpm ou aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 rpm.
[032] Preferencialmente, o estearato de magnésio é previamente peneirado em uma peneira de 0,315 mm; ele só é adicionado após a mistura dos outros ingredientes da fase externa aos grânulos, e depois tudo é misturado durante aproximadamente 1 a 5 minutos.
[033] Para a compressão da mistura final, os parâmetros de equipamento tais como a massa e a força de compressão bem como a velocidade de compressão podem ser adicionados de modo a obter os comprimidos desejados. A compressão pode ser efetuada com qualquer tipo de máquina que permita a preparação de comprimidos, em particular os aparelhos de tipo Frogerais ou Courtoy R190 dotados de punção de tipo 11 R11 ou 12R12. O tempo é fixado aproximadamente em 80N.
[034] Os núcleos são então transferidos para uma plataforma de revestimento (por exemplo de tipo Accela Cota) e aquecidos (aproximadamente 40°C de preferência) durante o revestimento por pulverização da suspensão de revestimento descrita acima. A pulverização prossegue até um ganho de peso de aproximadamente 10 mg.
[035] De acordo com outro objeto, a presente invenção referese ainda ao uso de racecadotril para a preparação de um comprimido para o tratamento da diarréia para administração duas vezes por dia, de preferência que permita a administração de 175 mg de racecadotril por comprimido.
[036] O referido comprimido é tal como definido segundo os comprimidos de acordo com a presente invenção descritos acima.
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 18/29
9/13 [037] Os exemplos a seguir são dados a título ilustrativo e não limitativo da presente invenção.
Exemplo 1 [038] seguinte composição:
Fase interna
Os comprimidos de racecadotril
Líquido de granulação
Fase externa
Revestimento
Racecadotril Monoidrato de lactose Carmelose de cálcio
Hidroxipropilcelulose Água purificada
Monoidrato de lactose Celulose microcristalina Carmelose de cálcio Estearato de magnésio Amido pré-gelatinizado Hidroxipropilcelulose Opadry® White Água purificada foram preparados com a
175
100 sq
32.5
2.5 sq [039] As quantidades acima são dadas em mg.
[040] Ou seja:
-175 mg de racecadotril;
-144,1 mg de monoidrato de lactose;
- 41 mg de carmelose de cálcio;
-18 mg de hidroxipropilcelulose;
- 32,5 mg de celulose microcristalina;
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 19/29
10/13
- 25 mg de amido pré-gelatinizado;
- 4,4 mg de estearato de magnésio.
-10 mg de revestimento (Opadry®white).
Exemplo 2 [041] Os comprimidos do exemplo 1 foram preparados da seguinte maneira: os ingredientes da fase interna são misturados em um agitador de tipo Erweka durante 3 minutos a 180 rpm. Uma solução de hidroxipropilcelulose a 7,5% (peso/volume) é preparada na água a fim de melhorar as propriedades de ligação. O líquido de granulação obtido é adicionado à mistura de pó obtida anteriormente, sob mistura a 180 rpm. De acordo com o aspecto dos granulados, a granulação é terminada com água purificada.
[042] Os granulados são secados em um forno 40°C até a obtenção de uma perda de 1-3% e os granulados secados são calibrados com uma peneira de 0,8 mm.
[043] Os ingredientes da fase externa, com exceção do estearato de magnésio, ou seja, o monoidrato de lactose de tipo Flowlac®, a celulose microcristalina de tipo Avicel® PH 102 e a carmelose de cálcio, são adicionados aos granulados e misturados com um agitador de tipo Turbula durante 15 minutos. O estearato de magnésio, peneirado a 0,315 mm, é adicionado por último e depois misturado durante 5 minutos.
[044] A mistura final é comprimida com uma máquina de comprimir dotada de punções 12R12.
[045] Finalmente, um revestimento é preparado com a mistura Opadry® White constituída de polivinil álcool, dióxido de titânio, macrogol 3350 e de talco, a fim de eliminar o cheiro e o gosto do racecadotril.
Exemplo 3
Biodisponibilidade Comparada In V/voem Voluntários Humanos Sadios [046] O estudo cruzado em duplo cego foi realizado com oito voluntários sadios a fim de comparar a biodisponibilidade relativa da nova
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 20/29
11/13 formulação em forma de comprimidos de 175 mg de racecadotril com a formulação de referência (cápsulas gelatinosas de 100 mg de racecadotril).
[047] Os comprimidos foram administrados duas vezes por dia, de manhã e à noite, e as cápsulas gelatinosas três vezes, de manhã, na hora do almoço e à noite, de acordo com as recomendações atuais. Conseqüentemente, os pacientes receberam os comprimidos e cápsulas em uma dose total de 350 mg por 24 horas e 300 mg por 24 horas respectivamente. A biodisponibilidade foi avaliada por medição das taxas de racecadotrilato, o metabólito ativo do racecadotril no soro sanguíneo, em diferentes momentos durante um período de 24 horas. Para isso, um teste validado altamente específico e altamente sensível baseado na avaliação HPLC/MS de racecadotrilato pré-derivatizado foi utilizado. Diversas observações indicaram, de modo inesperado, que a formulação em forma de comprimidos demonstra um perfil de biodisponibilidade superior, ou seja:
- os valores Tmax médios, ou seja, os períodos necessários para observar o pico de taxas sanguíneas após injeção foram de 1,15 horas e 1,66 hora para os comprimidos e as cápsulas gelatinosas, respectivamente. Isso é inesperado pelo fato das cápsulas gelatinosas permitirem em geral tornar o ingrediente ativo biodisponível mais rapidamente.
- os valores AUC (área sob a curva) totais durante 24 horas, expressos em nM.h, foram de 4669 e 2552 para os comprimidos e as cápsulas gelatinosas, respectivamente, correspondendo a áreas sob a curva por mg de 13,34 e 8,50 respectivamente. Isso indica que o racecadotril estava mais que 56% disponível quando foi formulado em forma de comprimidos do que na cápsula gelatinosa padrão habitualmente utilizada.
- a melhor biodisponibilidade dos comprimidos permitiu assim uma administração das cápsulas gelatinosas duas vezes por dia em comparação com a administração atual de três vezes por dia. Conseqüentemente, as concentrações do soro de racecadotrilato 12 horas após a administração dos
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 21/29
12/13 comprimidos (e imediatamente antes da administração seguinte) estavam ainda suficientemente elevadas (aproximadamente 4 nM) para inibir a enzima encefalinase alvo, que apresenta um valor Ki de 2 nM para o metabólito ativo.
Exemplo 4
Efeito Clínico Comparado na Diarréia Severa [048] Esta comparação foi realizada no âmbito de um estudo multicêntrico, em duplo cego e duplo placebo com 221 pacientes adultos ambulatórios acometidos de diarréia aguda. Os pacientes receberam quer um comprimido de 175 mg duas vezes por dia (110 pacientes), quer a cápsula gelatinosa tradicional de 100 mg três vezes por dia (111 pacientes). Os critérios de inclusão correspondiam ao aparecimento súbito de diarréia aguda, definida pela presença de pelo menos três fezes líquidas ou semi-sólidas durante as últimas 24 horas e durante um período não superior a 72 horas. Os critérios de não inclusão compreendiam a presença de sangue ou pus nas fezes bem como uma diarréia crônica.
[049] O critério de avaliação principal correspondia ao número de fezes diarréicas que surgiram entre o início do tratamento e a cura ou no dia 7 se os pacientes não estivessem curados. Os critérios adicionais incluíam a porcentagem de cura na visita final, a duração da diarréia, a evolução dos sintomas associados, a necessidade de um tratamento adicional, a porcentagem de desaparecimento da diarréia.
[050] Os tratamentos tiveram início na primeira visita; os pacientes foram também observados no dia 3 e no dia 7 e tiveram de preencher uma agenda descrevendo seus sintomas. O número médio de fezes diarréicas antes da cura, ou seja, o critério de eficácia principal foi de 4 ± 3,8 para os comprimidos contra 6,2 ±11,2 para as cápsulas gelatinosas. A comparação desses valores por meio de uma transformação de raiz quadrada e ajuste da severidade da diarréia na linha de base demonstrou que o tratamento duas vezes por dia com os comprimidos foi, de modo inesperado,
Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 22/29
13/13 significativamente superior à administração tradicional três vezes por dia com a cápsula gelatinosa (P < 0,0001). Os critérios secundários mostraram as mesmas tendências e apenas os eventos desfavoráveis foram menos significativos, geralmente mais ligados à patologia do que ao tratamento.
[051] Mais particularmente, a análise da duração da diarréia revelou que a administração dos comprimidos duas vezes por dia permitia reduzir significativamente a duração da diarréia em relação à administração de cápsulas gelatinosas três vezes por dia (13,73 h vs 17,48 h; p= 0,0238).
[052] Pôde-se, portanto, concluir que o novo tratamento é mais eficaz que o tratamento tradicional e que ele demonstra as vantagens de uma administração mais fácil e de uma melhora da observação do tratamento, em particular nos pacientes que não querem interromper seu ritmo diário.

Claims (2)

  1. Reivindicações
    1. COMPRIMIDO DE RACECADOTRIL, caracterizado por ser constituído de um núcleo revestido, núcleo esse que compreende:
    - 20 a 50% de racecadotril;
    - 20 a 40% de monoidrato de lactose;
    - 7 a 15% de carmelose de cálcio;
    - 2 a 10% de hidroxipropilcelulose;
    - 5 a 10% de celulose microcristalina;
    - 2 a 10% de amido pré-gelatinizado;
    - 0,5 a 5% de estearato de magnésio.
    2. COMPRIMIDO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo referido comprimido compreender entre 170 e 180 mg de racecadotril por comprimido.
    3. COMPRIMIDO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por compreender 175 mg de racecadotril por comprimido.
    4. COMPRIMIDO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo referido núcleo compreender um ou mais excipientes escolhidos entre carga(s), ligante(s), desintegrante(s), lubrificante(s).
    5. COMPRIMIDO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a ou as cargas serem escolhidas entre a celulose microcristalina, o manitol, o sorbitol.
    6. COMPRIMIDO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o ou os ligantes serem escolhidos entre a polividona.
    7. COMPRIMIDO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo revestimento ser constituído de um ou mais excipientes escolhidos entre os agentes que aumentam a viscosidade, os
    Petição 870180150699, de 12/11/2018, pág. 24/29
    2/2 opacificantes, os agentes plastificantes hidrófilos e os agentes opacificantes colorantes.
    8. COMPRIMIDO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo núcleo compreender:
    -175 mg de racecadotril;
    -144,1 mg de monoidrato de lactose;
    - 41 mg de carmelose de cálcio;
    -18 mg de hidroxipropilcelulose;
    - 32,5 mg de celulose microcristalina;
    - 25 mg de amido pré-gelatinizado;
    - 4,4 mg de estearato de magnésio.
    9. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO DE RACECADOTRIL, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por compreender as etapas de:
    1) preparação do núcleo que compreende o racecadotril, e
  2. 2) revestimento do referido núcleo.
    10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela etapa 1 compreender:
    (i) a granulação (ii) a secagem dos grânulos obtidos;
    (iii) a adição e a mistura da fase externa; e (iv) a compressão da mistura final.
    11. USO DE RACECADOTRIL, caracterizado por ser na preparação de um comprimido, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para o tratamento da diarréia para administração duas vezes por dia.
    12. USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo comprimido permitir a administração de 175 mg de racecadotril.
BRPI0710405A 2006-05-15 2007-05-14 comprimido de racecadotril, processo de preparação de um comprimido de racecadotril e uso de racecadotril BRPI0710405B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0604302A FR2900823B1 (fr) 2006-05-15 2006-05-15 Nouvelle forme d'administration du racecadotril.
FR0604302 2006-05-15
PCT/FR2007/000814 WO2007132091A1 (fr) 2006-05-15 2007-05-14 Nouvelle forme d'administration du racecadotril

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0710405A2 BRPI0710405A2 (pt) 2011-08-09
BRPI0710405B1 true BRPI0710405B1 (pt) 2019-01-08
BRPI0710405B8 BRPI0710405B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=37552919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0710405A BRPI0710405B8 (pt) 2006-05-15 2007-05-14 comprimido de racecadotril, processo de preparação de um comprimido de racecadotril e uso de racecadotril

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8318203B2 (pt)
EP (1) EP2018158B1 (pt)
KR (1) KR101432116B1 (pt)
CN (2) CN101442990A (pt)
AP (1) AP2627A (pt)
AU (1) AU2007251471B2 (pt)
BR (1) BRPI0710405B8 (pt)
CA (1) CA2652023C (pt)
CY (1) CY1114190T1 (pt)
DK (1) DK2018158T3 (pt)
EA (1) EA014707B1 (pt)
EC (1) ECSP088889A (pt)
ES (1) ES2421929T3 (pt)
FR (1) FR2900823B1 (pt)
HR (1) HRP20130624T1 (pt)
IL (1) IL195270A (pt)
MA (1) MA30466B1 (pt)
MX (1) MX2008014554A (pt)
NO (1) NO342977B1 (pt)
NZ (1) NZ573424A (pt)
PL (1) PL2018158T3 (pt)
PT (1) PT2018158E (pt)
RS (1) RS52912B (pt)
SI (1) SI2018158T1 (pt)
TN (1) TNSN08428A1 (pt)
UA (1) UA98299C2 (pt)
WO (1) WO2007132091A1 (pt)
ZA (1) ZA200809721B (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102018707A (zh) * 2010-11-29 2011-04-20 昆明邦宇制药有限公司 一种治疗腹泻的药物组合物及其制剂
CN102133186B (zh) * 2011-03-18 2012-08-01 海南美大制药有限公司 一种消旋卡多曲脂质体固体制剂
CN102166197B (zh) * 2011-04-25 2012-09-05 四川百利药业有限责任公司 消旋卡多曲颗粒及其生产工艺
JP2013180961A (ja) * 2012-02-29 2013-09-12 Astellas Pharma Inc Ｗｓ７２７７１３含有固形製剤
AU2013282413B2 (en) * 2012-06-28 2018-04-19 Mcneil-Ppc, Inc. Racecadotril lipid compositions
US9801819B2 (en) 2012-06-28 2017-10-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril compositions
TR201801726T4 (tr) * 2012-12-26 2018-03-21 Ilko Ilac Sanayi Veticaret A S Rasekadotri̇l ve farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇.
CN105848643A (zh) * 2013-12-23 2016-08-10 强生消费者公司 消旋卡多曲组合物
EP2918268A1 (en) 2014-03-10 2015-09-16 Galenicum Health S.L. Pharmaceutical compositions comprising an active agent
EP2949318A1 (en) 2014-05-26 2015-12-02 Galenicum Health S.L. Pharmaceutical compositions comprising racecadotril
MA40859A (fr) 2014-10-29 2017-09-05 Johnson & Johnson Consumer Inc Particules de cadotril
JP6851973B2 (ja) * 2015-02-09 2021-03-31 リボファーム・エスエーＲｉｖｏｐｈａｒｍ Ｓａ ラセカドトリルの医薬製剤
CN106822907B (zh) * 2016-12-29 2021-02-09 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种含消旋卡多曲的双相释放制剂及其制备方法
WO2018163195A1 (en) * 2017-03-06 2018-09-13 Athena Drug Delivery Solutions Pvt Ltd. A pharmaceutical composition comprising racecadotril and process for preparing the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4401677A (en) * 1981-10-09 1983-08-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
CN1635884A (zh) * 2000-06-23 2005-07-06 生物计划公司 包含外消旋卡朵曲的干粉制剂
GB0015490D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Smithkline Beecham Lab Novel formulations
GB0028575D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 Elan Corp Plc Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050027012A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tablets containing ambroxol
EP1563848A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-17 Bioprojet New combinations of an anti-emetic agent and an enkephalinase inhibitor
EP2135602A1 (en) * 2004-08-13 2009-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
US20070254050A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-01 Quart Barry D Method for treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome

Also Published As

Publication number Publication date
AP2627A (en) 2013-03-26
CN101442990A (zh) 2009-05-27
IL195270A0 (en) 2009-08-03
US20090186084A1 (en) 2009-07-23
RS52912B (en) 2014-02-28
UA98299C2 (ru) 2012-05-10
ZA200809721B (en) 2009-06-24
AU2007251471A1 (en) 2007-11-22
CY1114190T1 (el) 2016-08-31
EP2018158A1 (fr) 2009-01-28
NO20084826L (no) 2008-12-12
HRP20130624T1 (en) 2013-08-31
BRPI0710405A2 (pt) 2011-08-09
BRPI0710405B8 (pt) 2021-05-25
AP2008004686A0 (en) 2008-12-31
US8318203B2 (en) 2012-11-27
ECSP088889A (es) 2009-01-30
KR20090017593A (ko) 2009-02-18
KR101432116B1 (ko) 2014-08-21
FR2900823A1 (fr) 2007-11-16
NZ573424A (en) 2012-03-30
IL195270A (en) 2016-08-31
EA200802324A1 (ru) 2009-04-28
CN103961328A (zh) 2014-08-06
PT2018158E (pt) 2013-07-24
MA30466B1 (fr) 2009-06-01
EP2018158B1 (fr) 2013-04-24
ES2421929T3 (es) 2013-09-06
CA2652023C (fr) 2016-06-28
FR2900823B1 (fr) 2009-02-13
DK2018158T3 (da) 2013-07-22
AU2007251471B2 (en) 2012-03-15
EA014707B1 (ru) 2011-02-28
SI2018158T1 (sl) 2013-09-30
WO2007132091A1 (fr) 2007-11-22
PL2018158T3 (pl) 2013-09-30
NO342977B1 (no) 2018-09-17
TNSN08428A1 (fr) 2010-04-14
CA2652023A1 (fr) 2007-11-22
MX2008014554A (es) 2008-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0710405B1 (pt) comprimido de racecadotril, processo de preparação de um comprimido de racecadotril e uso de racecadotril
EP1833467B1 (en) Pharmaceutical compositions for sleep disorders
BR112020024203A2 (pt) combinação farmacêutica, composição e formulação contendo ativador de glucoquinase e inibidor de a-glucosidase, métodos de preparação e uso dos mesmos
KR101699912B1 (ko) 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제
AU2014314231A1 (en) Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose
CN101175477A (zh) 碘塞罗宁的控释药物组合物及其制备和使用方法
KR20190064215A (ko) 토파시티닙을 포함하는 약제학적 조성물
JP2022522005A (ja) Ｔｂｎ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物及びその製造方法
KR20070044323A (ko) 보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용제제
US20190133982A1 (en) Compositions and methods of providing thyroid hormone or analogs thereof
RU2772875C1 (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и блокатор к-атф-каналов, способ их приготовления и их применение
JP2009525953A (ja) ジバルプロ酸及びその誘導体の徐放性製剤
CN115804774A (zh) 一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用
WO2016121664A1 (ja) ピロールカルボキサミドの固形組成物

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/01/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 14/05/2007 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF