MX2008014554A - Forma nueva de administracion de racecadotril. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una formulación nueva de racecadotril en la forma de tabletas, con procesos para su preparación y con su uso para tratar la diarrea.

Description

FORMA NUEVA DE ADMINISTRACIÓN DE RACECADOTRIL La presente invención se relaciona con una formulación nueva de racecadotril , con el proceso para su preparación, y con su uso en el tratamiento de la diarrea.

Racecadotril o acetorfan es un compuesto racémico de la fórmula bencil (RS) -2- [ [2- [ (acetilsulfanil) metil] -3-fenilpropanoil ] amino] acetato .

Es un inhibidor de encefalinasa potente, que presenta una acción contra la secreción intestinal original, protegiendo a las encefalinas endógenas de la degradación. Mediante el mejoramiento de la actividad biológica de estos neuropéptidos en los receptores de delta opiato, racecadotril reduce los flujos hidroeléctricos en el lumen intestinal, cuyos flujos de lo contrario se incrementan en las enfermedades diarreicas de diversos orígenes. En una forma muy beneficiosa, la actividad antidiarreica potente de racecadotril es selectiva en que la hipersecreción intestinal (o la reabsorción reducida de electrolitos) que caracteriza a la diarrea y es responsable de estados graves en los cuales la deshidratación se reduce en gran medida sin alterar el tránsito (Matheson A. J. & Noble S., Drugs 2000, 59, 829; Schwartz J.-C, Int. Antimicrob. Agents, 2000, 14, 81) . Este modelo, único entre los antidiarreicos , contribuye a las propiedades particularmente beneficiosas de racecadotril , como ya se ha demostrado en numerosos ensayos clínicos y en el estudio después de la comercialización, después del uso por millones de pacientes (Lecomte et al., Int. J. Antimicrob. Agents, 2000 , 14 , 81) .

En ensayos clínicos así como en la práctica normal, racecadotril generalmente se administra en cápsulas de 100 mg, se toma tres veces por día para asegurar la inhibición completa de la peptidasa blanco durante todo el día sin interrupción. Aunque es altamente efectivo, este esquema de administración no promueve el cumplimiento del tratamiento por el paciente, en particular en pacientes que no desean interrumpir su rutina profesional habitual. Por este motivo, es preferible la administración dos veces por día (b.i.d.) .

En consecuencia se desea mejorar el cumplimiento del tratamiento por medio de una formulación de racecadotril que permita la administración dos veces por día.

De todos modos, debido a que la semivida de racecadotril, metabolito biológicamente activo del profármaco racecadotri dura solamente de tres a cuatro horas, es necesario aumentar biodisponibilidad del ingrediente activo para permitir la inhibición de encefalinasa durante 24 horas. La biodisponibilidad se puede modular por medio de una formulación diferente. De todos modos, se considera que las tabletas son inferiores a las cápsulas, generalmente se considera que las cápsulas son la formulación que permite la biodisponibilidad oral más alta.

Contrariamente a todas las expectativas y de acuerdo con uno de los objetivos de la presente invención, los inventores sorpresivamente descubrieron que la formulación de racecadotril en la forma de tabletas permite una biodisponibilidad más alta del ingrediente activo, permitiendo de este modo la administración dos veces por día.

Esta formulación en consecuencia permite una inhibición durante 24 horas de la enzima blanco y una eficacia clínica mejorada comparada con la cápsula usada convencionalmente que se administra tres veces por día.

De acuerdo con un primer objeto, la presente invención se relaciona con una tableta de racecadotril.

A priori, racecadotril parece particularmente inapropiado pra la preparación de tabletas. De hecho, su forma cristalina, que comprende agujas largas, y su muy baja solubilidad en agua hacen que su compresión directa sea muy difícil. Además, son necesarias grandes cantidades de racecadotril, mientras que generalmente es preferible obtener una tableta de un tamaño pequeño (entre 10 y 15 mm de diámetro como máximo) para aumentar su aceptabilidad y mejorar el cumplimiento del tratamiento por el paciente. Además, racecadotril es insoluble en agua y esto hace más difícil la liberación rápida de la molécula mediante la desintegración de la tableta. Finalmente, racecadotril tiene un sabor amargo y un aroma desagradable debido a la presencia de azufre en la molécula. En consecuencia, es necesario hacer que esté disponible una tableta que oculte el sabor y el aroma.

En consecuencia, racecadotril presenta propiedades particularmente desfavorables para la formulación en la forma de tabletas que se puedan producir fácilmente en escala industrial y que sean totalmente aceptables y eficaces en los pacientes. A pesar de estas desventajas, los presentes inventores han descubierto que algunas tabletas que contienen racecadotril cumplen con estos diversos criterios.

De acuerdo con una primera característica, las tabletas racecadotril de acuerdo con la invención permiten administración dos veces por día (b.i.d.) .

De acuerdo con otra característica, las tabletas de racecadotril de acuerdo con la invención permiten la administración de una dosis de racecadotril de entre 170 mg y 180 mg por tableta, de preferencia aproximadamente 175 mg por tableta.

De acuerdo con otra característica, las tabletas de racecadotril de acuerdo con la invención comprenden del 20% al 50% en peso de racecadotril .

Preferentemente, dichas tabletas comprenden un núcleo recubierto, que contiene racecadotril. La tableta tiene un peso de entre 350 y 600 mg .

Dicho núcleo contiene, además de racecadotril, diversos excipientes que se usan convencionalmente , tales como: optativamente uno o más rellenos: por ejemplo lactosa monohidratada , que permite que la tableta se prepare mediante granulación húmeda, en particular lactosa del tipo de "200 mesh" o de "110 mesh" , que presenta una distribución de los tamaños de las partículas definida, o aún lactosa monohidratada del tipo "Flowlac®" en la forma de polvo secado mediante vaporización; otro relleno posible es la celulosa microcristal ina (por ejemplo del tipo de Avicel® PH102) . Manitol o sorbitol se pueden usar igualmente. Como un relleno, se prefiere la lactosa monohidratada del tipo de "200 mesh" o de "110 mesh" , en particular de "110 mesh", o del tipo "Flowlac®", o aún la celulosa microcristalina (por ejemplo del tipo Avicel® PH102) . Optativamente uno o más ligantes tales como hidroxipropilcelulosa o polividona; es preferible usar hidroxipropilcelulosa, por ejemplo, del tipo Klucel® EF, en los gránulos y en la fase externa; Optativamente uno o más desintegradores, tales como calcio de carmelosa, harina de maíz o almidón pregelatinizado ; el calcio de carmelosa en los gránulos y en la fase externa y/o el almidón pregelitinizado en la fase externa son preferibles ; Optativamente uno o más lubricantes, tales como estearato de magnesio, para impedir que la masa de polvo compactado se adhiera al equipo; el estearato de magnesio se prefiere más particularmente en la fase externa.

El recubrimiento del núcleo comprende uno o más excipientes usados convencionalmente , de manera tal de enmascarar el aroma sulfuroso y el sabor amargo del ingrediente activo. La formulación del recubrimiento puede incluir agentes que aumentan la viscosidad, tales como alcohol polivinílico; opacadores, tales como dióxido de titanio; plastificadores hidrófilos, tales como moléculas del tipo Macrogol (por ejemplo, Macrogol 3350) que mejoran la flexibilidad de la película; y agentes opacadores colorantes tales como talco.

Para preparar el recubrimiento, estos diversos ingredientes del recubrimiento se pueden dispersar en agua purificada. En forma particularmente ventajosa, se puede usar la mezcla lista para usar Opadry®, que comprende: -40% de alcohol polivinílico, -25% de dióxido de titanio, -20,2% de Macrogol 3350, y -14 , 8% de talco.

De acuerdo con una característica preferida, las tabletas de racecadotril de acuerdo con la invención tienen un núcleo con la siguiente composición: -20% al 50% de racecadotril; -25% al 50% de relleno (s); -9% al 25% de disintegrador (es) ; -2% al 10% agente (s) ligante; -0,5% al 5% de lubricante (s) ; y más preferentemente: -20% al 50% de racecadotril; -20% al 40% de lactosa monohidratada; -7% al 15% de calcio de carmelosa; -2% al 10% de hiroxipropilcelulosa ; -5% al 10% celuloa microcristal ina ; -2% al 10% de almidón pregelatini zado ; -0,5% al 5% estearato de magnesio.

Aún más preferentemente, los núcleos de las tabletas de acuerdo con la invención tienen la siguiente composición: -175 mg de racecadotril; -144,1 mg de lactosa monohidratada; -41 mg de calcio de carmelosa; -18 mg de hidroxipropilcelulosa ; -32,5 mg de celulosa microcristalina ; -25 mg de almidón pre-gelatinizado; -4,4 mg de estearato de magnesio.

De acuerdo con otro objeto, la presente invención también se relaciona con el proceso de preparación para una tableta de racecadotril de acuerdo con la invención, que comprende los pasos de : 1) preparar el núcleo que contiene el racecadotril, luego 2) recubrir dicho núcleo.

El primer paso comprende : (i) granulación; (ii) secado de los gránulos obtenidos; (iii) agregado y mezcla de la fase externa; y (iv) compresión de la mezcla final.

La granulación se realiza mediante el método de granulación denominado granulación húmeda. El paso de granulación comprende: a) preparar una mezcla de fase interna; b) agregar y mezclar el líquido de granulación en la fase interna .

Por separado del racecadotril, la fase interna generalmente comprende relleno (s) y desintegrador (es ) . Preferentemente, la fase interna comprende racecadotril, lactosa monohidratada , calcio de carmelosa y/u optativamente harina de maíz.

El líquido de granulación contiene el agente ligante, preferentemente hidroxipropilcelulosa y agua.

La fase externa generalmente comprende lubricante (s) , relleno (s), desintegrador (es) y/o agente (s) ligante. Preferentemente, la fase externa comprende lactosa monohidratada , celulosa microcristalina , calcio de carmelosa y estearato de magnesio, y optativamente almidón pregelatini zado e hidroxipropilcelulosa. Preferentemente, los ingredientes de la fase interna se colocan en un agitador del tipo usado convencionalmente , durante un tiempo suficiente y a una velocidad suficiente para permitir que se obtenga una mezcla homogénea. Éste puede en particular ser un agitador del tipo Erweka o Colette. Los tiempos de mezcla son de entre 1 y 20 minutos, a velocidades de rotación de entre 150 y 500 rpm, preferentemente de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 200 rpm o aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 60 rpm.

El líquido de granulación se prepara mediante un agitador de tipo de impulsor dispersando el agente ligante en el agua hasta que se obtiene una solución transparente. Generalmente, la agitación continúa durante 10 a 30 minutos, y las velocidades son entre 100 y 1000 rpm, de preferencia de aproximadamente 15 minutos a 500 rpm. El líquido posteriormente se agrega a la mezcla previa agitando; se puede agregar agua purificada.

El paso de secado se realiza con un lecho fluidizado (del tipo Glatt por ejemplo) o en un horno a una temperatura tal que se obtenga una pérdida de peso al secar del 1% al 3%, preferentemente inferior al 1,5%. Generalmente, el secado durante aproximadamente 20 horas a 40° es apropiado. El tiempo de secado se fija de manera tal que permita que los gránulos tomen un tamaño mientras se limita la cantidad de partículas no clasificables obtenidas. Generalmente, una humedad residual del 1% permite resultados satisfactorios. Los gránulos secos obtenidos generalmente se dimensionan en un tamiz oscilante, tal como el tamiz del tipo Frewitt.

Los ingredientes de la fase externa se agregan a los gránulos y se mezclan en un agitador del tipo que se usa convencionalmente durante un tiempo suficiente y a una velocidad suficiente para permitir que se obtenga una mezcla homogénea. Éste puede ser en particular un agitador del tipo Turbula, Roehn o Soneco. Las duraciones de las mezclas son entre 5 y 30 minutos, a velocidades de rotación de entre 10 y 100 rpm, preferentemente aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 rpm o aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 10 rpm.

Preferentemente, el estearato de magnesio se tamiza por adelantado en un tamiz de 0,315 mm, se agrega solamente después de mezclar los demás ingredientes de la fase externa con los gránulos, y luego todo se mezcla durante aproximadamente 1 a 5 minutos .

Para comprimir la mezcla final, los parámetros del equipo tales como la masa y la fuerza de compresión así como la velocidad de compresión se pueden ajustar de manera tal que se obtengan las tabletas deseadas. La compresión se puede realizar en cualquier tipo de máquina para la preparación de tabletas, en particular aparatos del tipo Frogerais o Courtoy R190 equipados con troqueles del tipo 11R11 o 12R12. La dureza se fija a aproximadamente 80 N.

Los núcleos luego se transfieren a una plataforma de recubrimiento (por ejemplo del tipo Accela Cota) y se calientan (de preferencia a aproximadamente 40 °C) durante el recubrimiento mediante pulverización de la suspensión de recubrimiento revelada anteriormente. La pulverización se continúa hasta un aumento de peso de aproximadamente 10 mg .

De acuerdo con otro objeto, la presente invención también se relaciona con e uso de racecadotril para la preparación de una tableta para el tratamiento de la diarrea para administración dos veces por día, que preferentemente permite administración de 175 mg de racecadotril por cada tableta.

Dicha tableta es la definida de acuerdo con las tabletas de acuerdo con la invención descrita anteriormente.

Los siguientes ejemplos se dan como ilustración no taxativa de la presente invención. Ejemplo 1 Las tabletas de racecadotril se prepararon con la siguiente composición : Fase interna Racecadotril 175 Lactosa mononhidratada 100 Calcio de carmelosa 35 Liquido de granulación Hidroxipropilcelulosa 12 Agua purificada Cantidad suficiente Fase externa Lactosa monohidratada 44 Celulosa microcristalina 32 , 5 Calcio de carmelosa 6 Estearato de magnesio 2,5 Almidón pregelatinizado 25 Hidroxipropilcelulosa 6 Recubrimiento Opadry® Blanco 10 Agua purificada Cantidad suficiente Las cantidades indicadas anteriormente se dan en mg .

Alternativamente : -175 mg de racecadotril ; -144,1 mg de lactosa monohidratada; -41 mg de calcio de carmelosa; -18 mg de hidroxipropilcelulosa ; -32,5 mg de celulosa microcristalina; -25 mg de almidón pregelatinizado; -4,4 mg de estearato de magnesio; -10 mg de recubrimiento (Opadry® blanco) Ejemplo 2 Las tabletas del ejemplo 1 se prepararon de la siguiente manera: los ingredientes de la fase interna se mezclaron en un agitador del tipo Erweka durante 3 minutos a 180 rmp . Se preparó una solución de 7,5% (peso/volumen) de hidroxipropilcelulosa en agua para mejorar las propiedades de adhesión. El líquido de granulación obtenido se agregó a la mezcla de polvo obtenida previamente, agitando a 180 rpm. De acuerdo con la característica relacionada con los gránulos, la granulación se terminó con agua purificada .

Los gránulos se secaron en un horno a 40 °C hasta que se obtuvo una pérdida del 1% al 3% y los gránulos secados se dimensionaron en un tamiz de 0,8 mm.

Los ingredientes de la fase externa, con la excepción del estearato de magnesio, es decir la lactosa monohidratada del tipo Flowlac®, la celulosa microcristal ina del tipo Avicel® PH 102 y el calcio de carmelosa, se agregaron a los gránulos y se mezclaron con un agitador del tipo Turbula durante 15 minutos. El estearato de magnesio se tamizó a 0,315 mm, se agregó después y luego se agitó durante 5 minutos.

La mezcla final se comprimió sobre una máquina para fabricación de tabletas equipada con troqueles 12R12.

Finalmente, se preparó un recubrimiento con la mezcla de Opadry® blanco que comprende alcohol polivinílico, dióxido de titanio, Macrogol 3350 y talco, para suprimir el aroma y el sabor del racecadotril .

Ejemplo 3 Biodisponibilidad comparada in vivo en voluntarios humanos sanos El ensayo de cruzamiento doble a ciegas se realizó en ocho voluntarios sanos para comparar la biodisponibilidad relativa de la formulación nueva en la forma de tabletas de racecadotril de 175 mg con la formulación control (cápsulas de racecadotril de 100 mg) .

Las tabletas se administraron dos veces por día, a la mañana y a la noche, y las cápsulas tres veces, a la mañana, a la tarde y a la noche, de acuerdo con las recomendaciones comunes. En consecuencia, los pacientes recibieron las tabletas y las cápsulas a una dosificación total de 350 mg por cada 24 horas y 300 mg por cada 24 horas respectivamente. La biodisponibilidad se evaluó midiendo los niveles de racecadotril, el metabolito activo de racecadotril, en el suero sanguíneo, en diferentes puntos durante un período de 24 horas. Con este fin, se usó un ensayo confirmado como altamente preciso y altamente sensible, basado en la evaluación de HPLC/MS de racecadotril de derivación de precolumna. Numerosas observaciones indicaron que sorpresivamente la formulación en la forma de tabletas presenta un perfil biodisponible superior, y específicamente: los valores de Tmax promedio, es decir el período requerido para observar el pico en los niveles en sangre después de la inyección, fueron 1,15 horas y 1,66 horas para las tabletas y las cápsulas respectivamente. Esto es sorprendente en la medida en que las cápsulas generalmente permiten que el ingrediente activo esté biodisponible más rápidamente .

Los valores de AUC (área debajo de la curva) total durante 24 horas, expresados en nM/h, fueron 4669 y 2552 para las tabletas y las cápsulas respectivamente, correspondientes a áreas debajo de la curva de 133,34 y 8,50 por cada mg respectivamente. Esto indica que el racecadotril estuvo más altamente disponible en un 56% cuando se formuló en la forma de tabletas que en la cápsula normal usada convencionalmente .

La biodisponibilidad mejorada de las tabletas entonces permitió la administración de las cápsulas dos veces comparadas con la administración actual tres veces por día. En consecuencia, las concentraciones en el suero de racecadotril 12 horas después de la administración de las tabletas (e inmediatamente antes de la siguiente administración) fueron aún suficientemente altas (aproximadamente 4 nM) para inhibir la enzima encefalinasa blanco, que presenta un valor de Ki de 2 nM para el metabolito activo.

Ejemplo 4 Efecto Clínico comparado en la diarrea grave Esta comparación se realizó en un estudio de varios centros de doble placebo, doblemente a ciegas en 221 sujetos adultos ambulatorios que sufrían diarrea aguda. Los pacientes recibieron tabletas de 175 mg dos veces por día (110 pacientes) o la cápsula de 100 mg convencional tres veces por día (111 pacientes) . Los criterios par la inclusión fueron la aparición repentina de diarrea aguda, definida por la aparición de por lo menos tres movimientos de intestinos líquidos o semisólidos durante las últimas 24 horas y durante un período que no exceda las 72 horas. Los criterios para la no inclusión incluyeron la presencia de sangre o pus en los movimientos de intestinos así como diarrea crónica .

El principal criterio de evaluación fue la cantidad de movimientos de intestinos diarreicos que habían tenido lugar entre el inicio del tratamiento y la recuperación, o el día 7 si los pacientes no se habían curado. Otros criterios incluyeron el porcentaje de recuperación en la última visita, la duración de la diarrea, el desarrollo de síntomas asociados, la necesidad de un tratamiento adicional, y el porcentaje de reducción en la diarrea .

Los tratamientos comenzaron en la primera visita; también se observó a los pacientes el día 3 y el día 7 y tuvieron que completar un diario que describía sus síntomas. La cantidad promedio de los movimientos de intestinos diarreicos antes de la recuperación, es decir el criterio principal de efectividad, fue 4 ± 3,8 para las tabletas contra 6,2 ± 11,2 para las cápsulas. La comparación de estos valores por medio de la transformación en la raíz cuadrada y el ajuste de la gravedad de la diarrea a la línea de referencia indicó que el tratamiento dos veces por día con tabletas fue, sorpresivamente, muy superior a la administración convencional de la cápsula tres veces por día (P < 0,0001) . Los criterios secundarios indicaron las mismas tendencias y las únicas ocurrencias desfavorables fueron minoritarias, generalmente relacionadas con la patología antes que con el tratamiento .

Más específicamente, el análisis de la duración de la diarrea indicó que la administración de tabletas dos veces por día permitió que la duración del tratamiento se redujera significativamente comparada con la administración de cápsulas tres veces por día (13,73 h contra 17,48 horas, p= 0,0238) .

En consecuencia se puede llegar a la conclusión de que el tratamiento nuevo es más efectivo que el tratamiento convencional y presenta las ventajas de una administración más fácil y una mejora en el cumplimiento del tratamiento, en particular en pacientes que no desean interrumpir su rutina diaria.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una tableta de racecadotril que comprende un núcleo recubierto, dicho núcleo contiene racecadotril.

2. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha tableta contiene entre 170 mg y 180 mg de racecadotril por cada tableta .

3. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que contiene aproximadamente 175 mg de racecadotril por cada tableta.

4. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene del 20% al 50% en peso de racecadotril.

5. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el núcleo contiene, además del racecadotril, uno o más excipientes seleccionados de relleno (s), agente (s) ligante, desintegrador (es ) y lubricante ( s ) .

6. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el relleno o los rellenos se seleccionan de lactosa monohidratada , celulosa microcristalina , manitol y sorbitol .

7. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente o agentes ligantes se seleccionan de hidroxipropil celulosa y polividona.

8. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el recubrimiento comprende uno o más excipientes seleccionados de agentes que aumentan la viscosidad, opacadores, plastif icadores hidrófilos y agentes opacadores colorantes .

9. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el núcleo comprende, en peso: -20% al 50% de racecadotril; -25% al 50% de relleno(s); -9% al 25% de disintegrador (es) ; -2% al 10% agente (s) ligante; -0,5% al 5% de lubricante ( s ) .

10. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el núcleo comprende, en peso: -20% al 50% de racecadotril; -20% al 40% de lactosa monohidratada ; -7% al 15% de calcio de carmelosa; -2% al 10% de hiroxipropilcelulosa; -5% al 10% celuloa microcristalina; -2% al 10% de almidón pregelatinizado ; -0,5% al 5% estearato de magnesio.

11. Una tableta de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el núcleo comprende: -175 mg de racecadotril; -144,1 mg de lactosa monohidratada ; -41 mg de calcio de carmelosa; -18 mg de hidroxipropilcelulosa ; -32,5 mg de celulosa microcristalina; -25 mg de almidón pre-gelatinizado ,· -4,4 mg de estearato de magnesio.

12. Un proceso para preparar una tableta de racecadotril de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende los pasos de: 1) preparar el núcleo que contiene el racecadotril, luego 2) recubrir dicho núcleo.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el paso 1) comprende: (i) granulación; (ii) secado de los gránulos obtenidos; (iii) agregado y mezcla de la fase externa; y (iv) compresión de la mezcla final.

14. El uso de racecadotril para la preparación de una tableta para el tratamiento de la diarrea para la administración dos veces por día.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la tableta permite la administración de 175 mg de racecadotril .