"COMPRIMIDO DE RACECADOTRIL, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DEUM COMPRIMIDO DE RACECADOTRIL E USO DE RACECADOTRIL"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma nova formulação deracecadotril, a seu processo de preparação e seu uso no tratamento dasdiarréias.
Antecedentes da Invenção
O racecadotril ou acetorfan é o composto racêmico de fórmula(RS)-2-[[2-[(acetilsulfanil)metil]-3-fenilpropanoil]amino]acetato de benzila.
Trata-se de um inibidor poderoso da encefalinase, apresentandouma atividade anti-secretora intestinal original, por proteção da encefalinasendógenas contra sua degradação. Ao melhorar a atividade biológica dessesneuropeptídeos nos receptores opiáceos delta, o racecadotril diminui os fluxoshidroeletrolíticos no lúmen intestinal, sem o quê esses fluxos ficam aumentadosnas doenças diarréicas de origens diversas. De modo absolutamenteinteressante, a atividade antidiarréica do racecadotril é seletiva pelo fato dahipersecreção intestinal (ou a reabsorção eletrolítica diminuída) que caracterizaas diarréias e responsável pelos casos de desidratação severa ficar fortementediminuída sem modificação do trânsito (Matheson A. J. & Noble S., Drugs 2000,59, 829; Schwartz J.-C, Int. Anti- microb. Agentes, 2000, 14, 81). Esse modelo,único entre os antidiarréicos, contribui para o perfil particularmente interessantedo racecadotril, tal como foi agora demonstrado em diversos ensaios clínicos eno estudo de pós-marketing, após uso por milhões de pacientes (Lecomte e al.,Int. J. Antimicrob. Agentes, 2000, 14, 81).
Nos ensaios clínicos bem como na prática habitual, o racecadotrilé geralmente administrado em cápsulas gelatinosas de 100 mg, três vezes aodia, a fim de assegurar uma inibição completa da peptidase alvo, ao longo dodia inteiro, sem interrupção. Embora muito eficaz esse esquema deadministração não favorece a observação do tratamento por parte do paciente,em particular nos pacientes que não desejam interromper seu ritmo normal deatividade profissional. Para esse fim, uma ingestão duas vezes por dia (b.i.d.) épreferível.
É, portanto, preferível melhorar a observação do tratamento pormeio de uma formulação do racecadotril que permite uma administração duasvezes por dia.
Entretanto, pelo fato da meia-vida do racecadotrilato, o metabólitobiologicamente ativo da pró-droga ser de apenas 3-4 horas, é preciso aumentara biodisponibilidade da substância ativa para permitir uma inibição daencefalinase de 24 horas.
A biodisponibilidade pode ser modulada por meio de umaformulação diferente. Entretanto, os comprimidos são considerados inferioresàs cápsulas gelatinosas, pois as cápsulas gelatinosas são geralmenteconsideradas como a formulação que permite a biodisponibilidade oral maiselevada.
Descrição Resumida da Invenção
Contra qualquer expectativa, e este é um dos objetos da presenteinvenção, os inventores desenvolveram de modo inesperado que a formulaçãodo racecadotril em forma de comprimidos permitia uma biodisponibilidademelhorada à substância ativa, permitindo assim uma administração duas vezespor dia.
Essa formulação permite, portanto, uma inibição durante 24 horasda enzima alvo e uma eficácia clínica melhorada em comparação com acápsula gelatinosa utilizada habitualmente, a qual é administrada três vezespor dia.
De acordo com um primeiro objeto, a presente invenção refere-sea um comprimido de racecadotril.Descrição Detalhada da Invenção
A priori, o racecadotril parece particularmente inadequado para apreparação de comprimidos. De fato, sua forma cristalina constituída de longasagulhas e sua baixíssima solubilidade na água tornam sua compressão diretadifícil. Além disso, são necessárias grandes quantidades de racecadotril,quando é geralmente desejável obter um comprimido de pequeno tamanho(entre 10 e 15 mm de diâmetro no máximo) a fim de melhorar a aceitabilidade ea observação do tratamento por parte do paciente. Ademais, o racecadotril éinsolúvel na água, o que torna mais difícil uma liberação rápida da molécula pordesintegração do comprimido. Finalmente, o racecadotril tem um gosto amargoe um cheiro desagradável devido à presença de enxofre na molécula; é,portanto necessário disponibilizar um comprimido que mascare o sabor e ocheiro.
O racecadotril apresenta, portanto, propriedades particularmentedesfavoráveis para a formulação em forma de comprimidos que possa serfacilmente produzida na escala industrial e perfeitamente aceitável e eficazpara os pacientes. Apesar desses preconceitos, os presentes inventoresdesenvolveram que comprimidos que compreendem correspondem a essesdiferentes critérios.
De acordo com um primeiro aspecto, os comprimidos deracecadotril de acordo com a presente invenção permitem uma administraçãoduas vezes por dia (b.i.d.).
De acordo com outro aspecto, os comprimidos de racecadotril deacordo com a presente invenção permitem a administração de uma dose deracecadotril compreendida entre 170 e 180 mg por comprimido, de preferênciaaproximadamente 175 mg por comprimido.
De acordo com outro aspecto, os comprimidos de racecadotril deacordo com a presente invenção compreendem de 20% a 50% em peso deracecadotril.
Preferencialmente, os referidos comprimidos são constituídos porum núcleo revestido, e o referido núcleo compreende racecadotril. Ocomprimido possui um peso compreendido entre 350 e 600 mg.
O referido núcleo compreende, além do racecadotril, diversosexcipientes habitualmente utilizados, tais como:
- eventualmente uma ou mais cargas: tal como o monoidrato delactose, que permite a preparação do comprimido por granulação úmida, emparticular a lactose de tipo "200 mesh" ou "110 mesh", que apresenta uma
granulometria definida ou ainda o monoidrato de lactose de tipo "Flowlac®" emforma de pó seco por nebulização; outra carga possível é a celulosemicrocristalina (por exemplo de tipo Avicel® PH 102). Pode-se também utilizar omanitol ou sorbitol. A título de carga, prefere-se o monoidrato de lactose, tipo"200 mesh" ou "110 mesh", em particular « 110 mesh » ou de tipo "Flowlac®",ou ainda a celulose microcristalina (por exemplo de tipo Avicel® PH 102).
eventualmente um ou mais Iigantes tal como ahidroxipropilcelulose ou a polividona; prefere-se utilizar a hidroxipropilcelulose,por exemplo de tipo Klucel® EF, nos granulados e na fase externa;
- eventualmente um ou mais desintegrantes, tal como a carmelosede cálcio, o amido de milho ou o amido pré-gelatinizado; prefere-se acarmelose de cálcio nos granulados e na fase externa e /ou o amido pré -gelatinizado na fase externa;
- eventualmente um ou mais lubrificantes tal como o estearato demagnésio, para impedir que a massa de pó grude no equipamento; prefere-seem particular o estearato de magnésio na fase externa;
O revestimento do núcleo é constituído de um ou mais excipientesutilizados habitualmente, de modo a mascarar o cheiro do enxofre e o amargordo ingrediente ativo. A título de formulação de revestimento, pode-se citar osagentes que aumentam a viscosidade, tais como o álcool polivinílico; osopacificantes, tais como o dióxido de titânio; os agentes plastificantes hidrófilos,tais como as moléculas de tipo Macrogol (por exemplo Macrogol 3350) quemelhoram a flexibilidade do filme; e os agentes opacificantes colorantes taiscomo o talco.
Para preparar o revestimento, esses diversos ingredientes derevestimento podem ser colocados em dispersão na água purificada. De modoparticularmente vantajoso, pode-se citar a mistura pronta para o uso Opadry®que compreende:
- 40% de álcool polivinílico,
- 25% de dióxido de titânio,
- 20,2% de Macrogol 3350, e
- 14,8% de talco.
De acordo com um aspecto preferido, os comprimidos deracecadotril de acordo com a presente invenção possuem um núcleo com aseguinte composição:
- 20 a 50% de racecadotril;
- 25 a 50% de carga(s);
- 9 a 25% de desintegrante(s);
- 2 a 10% de ligante(s);
- 0,5 a 5% de lubrificante(s);e mais preferencialmente:
- 20 a 50% de racecadotril;
- 20 a 40% de monoidrato de lactose;
- 7 a 15% de carmelose de cálcio;
- 2 a 10% de hidroxipropilcelulose;
- 5 a 10% de celulose microcristalina;
- 2 a 10% de amido pré-gelatinizado;- 0,5 a 5% de estearato de magnésio.
E mais preferencialmente ainda, os núcleos dos comprimidos deacordo com a presente invenção possuem a seguinte composição:
- 175 mg de racecadotril;
-144,1 mg de monoidrato de lactose;
- 41 mg de carmelose de cálcio;
- 18 mg de hidroxipropilcelulose;
- 32,5 mg de celulose microcristalina;
- 25 mg de amido pré-gelatinizado;
- 4,4 mg de estearato de magnésio.
De acordo com outro objeto, a presente invenção refere-setambém a um processo de preparação de um comprimido de racecadotril deacordo com a presente invenção, que compreende as etapas de:
1) a preparação do núcleo que compreende o racecadotril, e
2) o revestimento do referido núcleo.
A primeira etapa compreende:
(i) a granulação
(ii) a secagem dos grânulos obtidos;
(iii) a adição e a mistura da fase externa; e
(iv) a compressão da mistura final.
A granulação é realizada pelo método de granulação chamado degranulação por via úmida. A etapa de granulação compreende:
a) a preparação de uma mistura de fase interna;
b) a adição e a mistura do líquido de granulação à referida faseinterna.
A fase interna é geralmente constituída, além do racecadotril, decarga(s) e desintegrante(s). Preferencialmente, a fase interna é constituída deracecadotril, monoidrato de lactose, carmelose de cálcio, e/ou eventualmentede amido de milho.
O líquido de granulação compreende o ligante, preferencialmentea hidroxipropilcelulose, e a água.
A fase externa é geralmente constituída de lubrificante(s), decarga(s), desintegrantes(s) e/ou ligante(s). Preferencialmente, a fase externa éconstituída de monoidrato de lactose, celulose microcristalina, carmelose decálcio e estearato de magnésio, e eventualmente o amido pré-gelatinizado, ahidroxipropilcelulose.
Preferencialmente, os ingredientes da fase interna sãoadicionados em um agitador tais como os habitualmente utilizados, durante umtempo e a uma velocidade suficiente que permitam a obtenção de uma misturahomogênea. Pode-se em particular citar o agitador de tipo Erweka ou Colette.Os tempos de mistura estão compreendidos entre 1 e 20 minutos, emvelocidades de rotação compreendidas entre 150 e 500 rpm, de preferênciaaproximadamente 3 minutos a aproximadamente 200 rpm ou aproximadamente10 minutos a aproximadamente 60 rpm.
O líquido de granulação é preparado com um agitador de hélicedispersando o ligante na água até a obtenção de uma solução límpida.Geralmente, a agitação é mantida durante 10 a 30 minutos, e as velocidadesestão compreendidas entre 100 e 1000 rpm, de preferência aproximadamente15 minutos a 500 rpm. O líquido é adicionado em seguida à mistura anteriorsob agitação; pode-se adicionar água purificada.
A etapa de secagem é realizada com um leito fluidizado (de tipoGlatt, por exemplo) ou em um forno a uma temperatura tal que uma perda depesa na secagem de 1% a 3%, preferencialmente inferior a 1,5% seja obtida.Geralmente uma secagem de aproximadamente 20 horas a 40° é apropriada.O tempo de secagem é ajustado de modo a permitir a calibração dos grânulos,limitando ao mesmo tempo a taxa de partículas inclassificáveis obtidas.Geralmente, uma umidade residual de 1% permite resultados satisfatórios. Osgrânulos secos obtidos são geralmente calibrados com uma peneira que oscilaem 0,8 mm, tal como uma peneira de tipo Frewitt.
Os ingredientes da fase externa são adicionados aos grânulos emisturados em um agitador, tal como os habitualmente utilizados, durante umtempo e a uma velocidade suficiente que permitam a obtenção de uma misturahomogênea. Pode-se citar em particular o agitador de tipo Turbula, Roehn ouSoneco. Os tempos de mistura estão compreendidos entre 5 e 30 minutos, comvelocidades de rotação compreendidas entre 10 e 100 rpm, de preferênciaaproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 rpm ou aproximadamente5 minutos a aproximadamente 10 rpm.
Preferencialmente, o estearato de magnésio é previamentepeneirado em uma peneira de 0,315 mm; ele só é adicionado após a misturados outros ingredientes da fase externa aos grânulos, e depois tudo émisturado durante aproximadamente 1 a 5 minutos.
Para a compressão da mistura final, os parâmetros deequipamento tais como a massa e a força de compressão bem como avelocidade de compressão podem ser adicionados de modo a obter oscomprimidos desejados. A compressão pode ser efetuada com qualquer tipo demáquina que permita a preparação de comprimidos, em particular os aparelhosde tipo Frogerais ou Courtoy R190 dotados de punção de tipo 11 R11 ou12R12. O tempo é fixado aproximadamente em 80N.
Os núcleos são então transferidos para uma plataforma derevestimento (por exemplo de tipo Accela Cota) e aquecidos (aproximadamente40°C de preferência) durante o revestimento por pulverização da suspensão derevestimento descrita acima. A pulverização prossegue até um ganho de pesode aproximadamente 10 mg.
De acordo com outro objeto, a presente invenção refere-se aindaao uso de racecadotril para a preparação de um comprimido para o tratamentoda diarréia para administração duas vezes por dia, de preferência que permitaa administração de 175 mg de racecadotril por comprimido.
O referido comprimido é tal como definido segundo oscomprimidos de acordo com a presente invenção descritos acima.
Os exemplos a seguir são dados a título ilustrativo e não Iimitativoda presente invenção.
Exemplo 1
Os comprimidos de racecadotril foram preparados com a seguintecomposição:
Fase interna
Racecadotril 175Monoidrato de Iactose 100Carmelose de cálcio 35
Líquido de granulação
Hidroxipropilcelulose 12Água purificada sq
Fase externa
Monoidrato de Iactose 44Celulose microcristalina 32,5Carmelose de cálcio 6Estearato de magnésio 2,5Amido pré-gelatinizado 25Hidroxipropilcelulose 6
Revestimento Opadry® White 10
Água purificada sqAs quantidades acima são dadas em mg.Ou seja:
- 175 mg de racecadotril;
- 144,1 mg de monoidrato de lactose;
- 41 mg de carmelose de cálcio;
- 18 mg de hidroxipropilcelulose;
- 32,5 mg de celulose microcristalina;
- 25 mg de amido pré-gelatinizado;
- 4,4 mg de estearato de magnésio.
- 10 mg de revestimento (Opadry® white).
Exemplo 2
Os comprimidos do exemplo 1 foram preparados da seguintemaneira: os ingredientes da fase interna são misturados em um agitador de tipoErweka durante 3 minutos a 180 rpm. Uma solução de hidroxipropilcelulose a7,5% (peso/volume) é preparada na água a fim de melhorar as propriedades deligação. O líquido de granulação obtido é adicionado à mistura de pó obtidaanteriormente, sob mistura a 180 rpm. De acordo com o aspecto dosgranulados, a granulação é terminada com água purificada.
Os granulados são secados em um forno 40°C até a obtenção deuma perda de 1-3% e os granulados secados são calibrados com uma peneirade 0,8 mm.
Os ingredientes da fase externa, com exceção do estearato demagnésio, ou seja, o monoidrato de lactose de tipo Flowlac®, a celulosemicrocristalina de tipo Avicel® PH 102 e a carmelose de cálcio, são adicionadosaos granulados e misturados com um agitador de tipo Turbula durante 15minutos. O estearato de magnésio, peneirado a 0,315 mm, é adicionado porúltimo e depois misturado durante 5 minutos.
A mistura final é comprimida com uma máquina de comprimirdotada de punções 12R12.Finalmente, um revestimento é preparado com a mistura Opadry®White constituída de polivinil álcool, dióxido de titânio, macrogol 3350 e detalco, a fim de eliminar o cheiro e o gosto do racecadotril.
Exemplo 3
Biodisponibilidade Comparada In Vivo em Voluntários Humanos Sadios
O estudo cruzado em duplo cego foi realizado com oitovoluntários sadios a fim de comparar a biodisponibilidade relativa da novaformulação em forma de comprimidos de 175 mg de racecadotril com aformulação de referência (cápsulas gelatinosas de 100 mg de racecadotril).
Os comprimidos foram administrados duas vezes por dia, demanhã e á noite, e as cápsulas gelatinosas três vezes, de manhã, na hora doalmoço e à noite, de acordo com as recomendações atuais.Conseqüentemente, os pacientes receberam os comprimidos e cápsulas emuma dose total de 350 mg por 24 horas e 300 mg por 24 horasrespectivamente. A biodisponibilidade foi avaliada por medição das taxas deracecadotrilato, o metabólito ativo do racecadotril no soro sangüíneo, emdiferentes momentos durante um período de 24 horas. Para isso, um testevalidado altamente específico e altamente sensível baseado na avaliaçãoHPLC/MS de racecadotrilato pré-derivatizado foi utilizado. Diversasobservações indicaram, de modo inesperado, que a formulação em forma decomprimidos demonstra um perfil de biodisponibilidade superior, ou seja:
- os valores Tmax médios, ou seja, os períodos necessários paraobservar o pico de taxas sangüíneas após injeção foram de 1,15 horas e 1,66hora para os comprimidos e as cápsulas gelatinosas, respectivamente. Isso é
inesperado pelo fato das cápsulas gelatinosas permitirem em geral tornar oingrediente ativo biodisponível mais rapidamente.
- os valores AUC (área sob a curva) totais durante 24 horas,expressos em nM.h, foram de 4669 e 2552 para os comprimidos e as cápsulasgelatinosas, respectivamente, correspondendo a áreas sob a curva por mg de13,34 e 8,50 respectivamente. Isso indica que o racecadotril estava mais que56% disponível quando foi formulado em forma de comprimidos do que nacápsula gelatinosa padrão habitualmente utilizada.
- a melhor biodisponibilidade dos comprimidos permitiu assim umaadministração das cápsulas gelatinosas duas vezes por dia em comparaçãocom a administração atual de três vezes por dia. Conseqüentemente, asconcentrações do soro de racecadotrilato 12 horas após a administração doscomprimidos (e imediatamente antes da administração seguinte) estavamainda suficientemente elevadas (aproximadamente 4 nM) para inibir a enzimaencefalinase alvo, que apresenta um valor Ki de 2 nM para o metabólito ativo.
Exemplo 4
Efeito Clínico Comparado na Diarréia Severa
Esta comparação foi realizada no âmbito de um estudomulticêntrico, em duplo cego e duplo placebo com 221 pacientes adultosambulatórios acometidos de diarréia aguda. Os pacientes receberam quer umcomprimido de 175 mg duas vezes por dia (110 pacientes), quer a cápsulagelatinosa tradicional de 100 mg três vezes por dia (111 pacientes). Os critériosde inclusão correspondiam ao aparecimento súbito de diarréia aguda, definidapela presença de pelo menos três fezes líquidas ou semi-sólidas durante asúltimas 24 horas e durante um período não superior a 72 horas. Os critérios denão inclusão compreendiam a presença de sangue ou pus nas fezes bemcomo uma diarréia crônica.
O critério de avaliação principal correspondia ao número de fezesdiarréicas que surgiram entre o início do tratamento e a cura ou no dia 7 se ospacientes não estivessem curados. Os critérios adicionais incluíam aporcentagem de cura na visita final, a duração da diarréia, a evolução dossintomas associados, a necessidade de um tratamento adicional, aporcentagem de desaparecimento da diarréia.
Os tratamentos tiveram início na primeira visita; os pacientesforam também observados no dia 3 e no dia 7 e tiveram de preencher umaagenda descrevendo seus sintomas. O número médio de fezes diarréicas antesda cura, ou seja, o critério de eficácia principal foi de 4 ± 3,8 para oscomprimidos contra 6,2 ±11,2 para as cápsulas gelatinosas. A comparaçãodesses valores por meio de uma transformação de raiz quadrada e ajuste daseveridade da diarréia na linha de base demonstrou que o tratamento duasvezes por dia com os comprimidos foi, de modo inesperado, significativamentesuperior à administração tradicional três vezes por dia com a cápsulagelatinosa (P < 0,0001). Os critérios secundários mostraram as mesmastendências e apenas os eventos desfavoráveis foram menos significativos,geralmente mais ligados à patologia do que ao tratamento.
Mais particularmente, a análise da duração da diarréia revelouque a administração dos comprimidos duas vezes por dia permitia reduzirsignificativamente a duração da diarréia em relação à administração decápsulas gelatinosas três vezes por dia (13,73 h vs 17,48 h; p= 0,0238).
Pôde-se, portanto, concluir que o novo tratamento é mais eficazque o tratamento tradicional e que ele demonstra as vantagens de umaadministração mais fácil e de uma melhora da observação do tratamento, emparticular nos pacientes que não querem interromper seu ritmo diário.