WO2016121664A1 - ピロールカルボキサミドの固形組成物 - Google Patents

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秀章 田邊
美奈 山田
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to (S) -1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-N- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrole- 3-Carboxamide ((S) -1- (2-Hydroxyethyl) -4-methyl-N- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrole-3-carboxamide, hereinafter sometimes referred to as "Compound (I)". ) And a method for preparing the stabilized pharmaceutical solid composition.
  • the present invention also relates to solid preparations in the form of stabilized tablets, powders, granules and capsules of compound (I), and solid preparations in the form of these stabilized tablets, powders, granules and capsules. It relates to the manufacturing method.
  • Compound (I) represented by the formula (1) is disclosed in US Pat. No. 8,524,918 and has excellent activity as a mineralocorticoid receptor (MR) (aldosterone receptor) antagonist.
  • MR mineralocorticoid receptor
  • Excellent therapeutic and / or preventive effects are expected for diseases such as arteriosclerosis, restenosis after PTCA, and peripheral circulatory disturbance. Furthermore, an effect is expected also in remission of diabetic nephropathy.
  • the quality eg content, tablet hardness, It is an important condition to maintain elution and disintegration, and high storage stability over a long period is required.
  • the present inventors provide a pharmaceutical solid composition of Compound (I) having enhanced storage stability (chemical and / or physical), and a method for preparing the stabilized pharmaceutical solid composition, , Solid preparations in the form of stabilized tablets, powders, granules and capsules of compound (I), and methods for producing these stabilized preparations in the form of tablets, powders, granules and capsules As a result of earnest research, the present invention was completed by solving the problem.
  • a method for producing a solid composition for pharmaceutical use comprising the step of mixing carboxamide and an additive comprising lactose hydrate having an average particle size in the range of 5 to 50 ⁇ m, (8-1) (S) -1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-N- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrrole -3-This is a method for producing a solid composition
  • the present invention overcomes various difficulties to obtain a stabilized pharmaceutical solid composition of Compound (I), and finally obtains the stabilized pharmaceutical solid composition. It has a feature in the points that were made.
  • a stabilized pharmaceutical solid composition of Compound (I) can be prepared, and further, stabilized tablets, powders, granules and capsules of Compound (I) can be prepared. It has become possible to produce solid formulations in the form of these, as well as solid formulations in the form of these stabilized tablets, powders, granules and capsules.
  • the lactose hydrate used in the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive and has an average particle diameter in the range of 5-50 ⁇ m.
  • Lactochem (R) Powder, Lactochem (R) Fine Powder, Lactochem (R) Extra Fine Powder, Pharmatose (R) 450M, and Lactohale (R) 201 are suitable.
  • the “average particle size” in the present invention means the particle size at an integrated value of 50% in the particle size distribution obtained by a sieving device (for example, “ATM sonic sifter” manufactured by ATM corp).
  • the solid preparation of the present invention may further contain excipients other than appropriate pharmacologically acceptable lactose hydrates, lubricants, binders, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, and / or Additives such as disintegrants can be included.
  • excipient examples include sugar derivatives such as lactose, lactose hydrate, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch or dextrin; Cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; dextran; or organic excipients such as pullulan; or silicic acid such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate Inorganic excipients such as salt derivatives; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; or sulfates such as calcium sulfate can be mentioned.
  • sugar derivatives such as lactose, lactose hydrate, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol
  • starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch or dextrin
  • Cellulose derivatives such as crystalline
  • excipients selected from sugar derivatives Preferably, lactose, a lactose hydrate, one or more excipients selected from other crystalline and crystalline cellulose mannitol, and most preferably lactose hydrate.
  • Lubricants used include, for example, stearic acid; metal stearates such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or whale wax; boric acid; adipine Acids; sulfates such as sodium sulfate; glycols; fumaric acid; sodium stearyl fumarate; sucrose fatty acid esters; sodium benzoate; D, L-leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; Silicic acids such as silicic acid or silicic acid hydrate; or the above-mentioned starch derivatives and the like can be mentioned, and metal stearates are preferred.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, and the same compounds as the above-mentioned excipients, preferably hydroxypropyl cellulose or hypromellose. is there.
  • Emsifiers used include, for example, colloidal clays such as bentonite or bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate A cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
  • colloidal clays such as bentonite or bee gum
  • metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide
  • anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate
  • a cationic surfactant such as benzalkonium chloride
  • a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
  • “Stabilizers” used include, for example, paraoxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol or cresol Phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
  • sweeteners such as sodium saccharin or aspartame
  • acidifiers such as citric acid, malic acid or tartaric acid
  • flavorings such as menthol, lemon or orange. Can do.
  • Disintegrants used include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or sodium carboxymethylcellulose; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or carboxymethyl starch or carboxymethyl starch Examples thereof include starch and cellulose modified chemically such as sodium.
  • the compounding amount of the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the solid preparation is not particularly limited, but for example, 0.1 to 10.0% by weight relative to the total weight of the solid preparation It is preferable to blend (preferably 0.1 to 5.0% by weight).
  • the amount of the additive in the total amount of the solid preparation is not particularly limited.
  • the excipient is contained in an amount of 10.0 to 93.5% by weight including lactose hydrate with respect to the total weight of the solid preparation. (Preferably 44.0-90.0% by weight), lubricant 0.5-5.0% by weight (preferably 0.5-3.0% by weight), and binder 0. 0 to 15.0 wt% (preferably 1.0 to 5.0 wt%), disintegrant 2.5 to 40.0 wt% (preferably 5.0 to 30.0 wt%) It is preferable to mix.
  • the solid preparation of the present invention includes, for example, tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating agents), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, fine granules, powders, pills, chewable agents, and troches. It is preferably a powder, fine granule, granule, capsule or tablet, and most preferably a tablet.
  • the solid preparation of the present invention is a powder of the active ingredient compound (I), (1) Add stabilizers, such as excipients and disintegrants, and further aids (lubricants, etc.) necessary for formulation, (2) Capsule filling step of compressing and filling the obtained granular powder with a capsule filling machine, or tableting step of compressing the obtained granular powder with a tableting machine, and granular powder and granules obtained as necessary Or it can obtain as a powder, a granule, a surface coat granule, a capsule, a tablet, and a surface coat tablet by carrying out the coating process which coats the surface of a tablet one by one.
  • the production method for solid preparations is as follows: (1) A direct compression method in which active ingredients and additives are mixed, and compression-molded directly with a tableting machine; Direct compression method, (3) Dry granulation method in which active ingredients and additives are granulated by dry method, and then added with lubricant etc., then compression molding, (4) Wet active ingredients and additives Examples thereof include a wet granule compression method in which a granule is granulated by a method and then a lubricant is added to the granule, followed by compression molding.
  • a granulation method means, such as a fluidized granulation method, a high speed stirring granulation method, a melting granulation method (melting granulation), can be used.
  • a method of preparing a tablet by granulating an active ingredient and an additive as a granule by a wet method and then adding a lubricant or the like to the granule is preferable.
  • the manufacturing method of the tablet of the present invention is as described below.
  • an excipient, a binder and / or a disintegrant are granulated by a wet method. Thereafter, the granules are sieved with a granulator, a lubricant is added, and the mixture is further mixed, and then tableted with a tableting machine to obtain tablets.
  • Coating is performed using, for example, a film coating apparatus.
  • the film coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base, and the like. Can be mentioned.
  • sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, pullulan and the like can be used in combination. .
  • water-soluble film coating bases examples include cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hypromellose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose or sodium carboxymethylcellulose; synthetic polymers such as polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkylmethacrylate copolymer or polyvinylpyrrolidone. A molecule; or a polysaccharide such as pullulan.
  • enteric film coating bases include cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose or cellulose acetate phthalate; (meth) acrylic acid copolymer L, (meth) acrylic acid Examples thereof include acrylic acid derivatives such as copolymer LD or (meth) acrylic acid copolymer S; or natural products such as shellac.
  • sustained-release film coating base examples include cellulose derivatives such as ethyl cellulose; or acrylic acid derivatives such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS or ethyl acrylate / methyl methacrylate / copolymer emulsion. be able to.
  • the above coating bases may be used as a mixture of two or more thereof in an appropriate ratio. Furthermore, additives such as appropriate pharmacologically acceptable plasticizers, excipients, lubricants, masking agents, coloring agents and / or preservatives can be further included as necessary.
  • plasticizer that can be used in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • plasticizers include propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerin and sorbitol, glycerin triacetate, diethyl phthalate and triethyl citrate, lauric acid, sucrose, dextrose, sorbitol, triacetin, and acetyl triethyl titrate. , Triethyl titrate, tributyl titrate, acetyl tributyl titrate and the like.
  • Examples of the concealing agent that can be used in the present invention include titanium oxide.
  • Examples of the colorant that can be used in the present invention include iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, titanium oxide, blue No. 1 (Brilliant Blue FCF), blue No. 2 (Indigo carmine), and red No. 3 (Erythrosine). ), Yellow No. 4 (Tartrazine), Yellow No. 5 (Sunset Yellow FCF), and the like.
  • ferric sesquioxide Preferred are iron sesquioxide, yellow ferric oxide, and black ferric oxide, and more preferred are ferric sesquioxide and yellow ferric oxide.
  • the content of the colorant used in the present invention is preferably 0.01 to 1% by weight (more preferably 0.02% to 0.1% by weight) based on the total weight of the uncoated tablet when included in the uncoated tablet component.
  • it is preferably added in an amount of 0.003 to 0.1% by weight (more preferably 0.01% to 0.1% by weight) based on the total weight of the uncoated tablet.
  • preservatives examples include parabens.
  • the dose of the compound having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the solid preparation of the present invention varies depending on various conditions such as drug activity, patient symptoms, age or body weight. Can do. In the case of oral administration, the dose is usually 0.010 mg (preferably 0.625 mg) as the lower limit for adults, and 100.0 mg (preferably 30.0 mg) as the upper limit. Can be administered. (Method for producing solid preparation) Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples and the like. However, the following examples are for explaining the present invention, and the present invention should not be limited to these examples. .
  • Example 1 Lactose Hydrate Particle Size and Formulation Stability (1-1) Tablet Production Method For each lactose hydrate shown in Table 1, compound (I), lactose hydrate, low degree of substitution Weigh hydroxypropylcellulose (LH-21, Shin-Etsu Chemical), hydroxypropylcellulose (HPC-L, Nippon Soda) and yellow iron sesquioxide (Hana Kasei) at a blending ratio according to the composition shown in Table 2, and with purified water After putting into a high-speed stirring granulator (VG-5 or VG-10, Powrec), the mixture was kneaded for 3 minutes at a blade rotation speed of 280 or 250 rpm to obtain a granulated powder.
  • VG-5 or VG-10, Powrec high-speed stirring granulator
  • This granulated powder is dried with a fluidized bed dryer (NFLO-2, POWREC or FLO-5M, Freund Industries) until the product temperature reaches 60 ° C, and then comil (QC-197 or QC-194S, ⁇ 1.143) (mm, QUADRO) and sieved at 2200 rpm to obtain granulated granules.
  • the granulated granules and magnesium stearate were charged into a V-type mixer (2 L) so that the mass mixing ratio was 99: 1 and mixed for 5 minutes at a rotation speed of 39 rpm.
  • the average particle size of lactose hydrate is the value described in the catalog measured by the dry sieving method (ATM sonic sifter, ATMAcorp.).
  • Example (1-1) Evaluation method and results Regarding the tablets produced in Example (1-1) (tablets a to e using each of lactose hydrates 1 to 4), the following environmental conditions for accelerating the deterioration of the tablets A disintegration test and a dissolution test were conducted to compare the tablets that had passed through the storage process (storage A) in (with storage A) and the tablets that did not pass through storage A (control).
  • the dissolution test was evaluated according to the dissolution test method (paddle method, 50 rpm) of the 16th revised Japanese Pharmacopeia, using 900 ml of 0.1% polysorbate 80 (TW-O120V, Kao) aqueous solution as the test solution.
  • the disintegration test was evaluated without an auxiliary panel according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia disintegration test method.
  • the average particle size of lactose hydrate is the value described in the catalog measured by the dry sieving method (ATM sonic sifter, ATMAcorp.).
  • the dissolution rate for tablets d and e (at 15 minutes and 30 minutes) decreased by more than 20% for tablets after storage A, but almost unchanged for tablets a, tablets b, and tablets c. Did not occur.
  • Example 2 Stability of a preparation by adding a colorant (2-1) Tablet production method
  • Compound (I) lactose hydrate (Pharmatose 450M, DFE Pharma), low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-21, Shin-Etsu Chemical), hydroxypropylcellulose (HPC-L, Japan) Soda) and yellow iron sesquioxide (Hana Kasei) were weighed in proportions according to the composition shown in Table 4 and charged into a high-speed agitation granulator (VG-10, Powrec) with purified water, followed by a blade rotation speed of 250 rpm.
  • VG-10 high-speed agitation granulator
  • a granulated powder is dried with a fluidized bed dryer (FLO-5M, Freund Industries) until the product temperature reaches 60 ° C, and then at 2200 rpm using a Comil (QC-194S, ⁇ 1.143 mm, QUADRO). Sieving to obtain sized granules.
  • the sized granules and magnesium stearate were charged into a V-type mixer (5 L) so that the mass mixing ratio was 99: 1 and mixed for 5 minutes at a rotation speed of 34 rpm.

Abstract

　課題は、安定化したピロールカルボキサミドの固形組成物を提供することである。　解決手段は、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、適宜添加剤を含有する医薬用の固形組成物である。

Description

ピロールカルボキサミドの固形組成物
　本発明は、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド
（(S)-1-(2-Hydroxyethyl)-4-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]
-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide、以下、「化合物（Ｉ）」と称することがある。）の保存安定性の高い医薬用の固形組成物、およびその安定化された医薬用の固形組成物の調製方法に関する。
　また本発明は、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法に関する。
　次の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で示される化合物（Ｉ）は、米国特許第8,524,918号に開示されており、ミネラルコルチコイド受容体（MR）（アルドステロン受容体）拮抗薬として優れた活性を有することから、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈（突然死を含む）、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症）、脳血管性疾患（脳梗塞若しくは脳出血）又は血管障害（動脈硬化症、PTCA後再狭窄、末梢性循環障害）などの疾患に対して優れた治療効果および/または予防効果が期待されている。さらに、糖尿病性腎症の寛解においても効果が期待される。
　医薬品の製剤は、それが製造されてから患者が服用するまでの過程、例えば倉庫内での保管、配送、病院や薬局あるいは家庭における保存などの過程において、その品質（例えば、含量、錠剤硬度、溶出性、崩壊性）が保たれることが重要な条件であり、長期に渡る高い保存安定性が求められている。
国際公開公報WO 2008/126831（米国公開公報US2010-0093826、米国特許第8524918号）
　本発明者らは、保存安定性（化学的及び／又は物理的）を高めた化合物（Ｉ）の医薬用の固形組成物、およびその安定化された医薬用の固形組成物の調製方法、さらに、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法について、鋭意研究の結果、その課題を解決して本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下に説明するように、
次の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で示される化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物、およびその安定化された医薬用の固形組成物の調製方法、さらに、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法である。
　本発明の好適な態様は以下に示すとおりである。
（１）以下の式（Ｉ）を有する化合物である(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
と、平均粒子径が5～50 μmの範囲内である乳糖水和物を含有することを特徴とする、医薬用の固形組成物、
（２）(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5-50 μmの範囲内である乳糖水和物を混合して存在させることにより、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドの溶出低下が防止されたことを特徴とする、医薬用の固形組成物、
　（２－１）第１６改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）において、試験時間30分時点の溶出低下が防止された、上記（２）に記載の医薬用の固形組成物、
　（２－２）(i) 蓋無し褐色瓶の開放系にて40℃75%RH環境下に二日間保管、
　　(ii) (i)の保管後に褐色瓶の蓋を固く閉じ、60℃湿度成り行き環境下に1週間保管、
　　(i)及び(ii)の工程後、第１６改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）において、試験開始から30分時点の溶出低下が防止された、上記（２）に記載の医薬用の固形組成物、
（３）乳糖水和物が、平均粒子径15～50 μmの範囲内の乳糖水和物である、上記（１）又は（２）に記載の医薬用の固形組成物、
（４）乳糖水和物が、平均粒子径が15～40 μmの範囲内の乳糖水和物である、上記（１）又は（２）に記載の医薬用の固形組成物、
（５）(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50 μmの範囲内である乳糖水和物を混合して存在させることにより、崩壊時間の遅延を防止することを特徴とする、医薬用の固形組成物、
　（５－１）(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50 μmの範囲内の乳糖水和物を混合して存在させることにより、崩壊時間の遅延を防止することを特徴とする、溶出低下が防止された医薬用の固形組成物、
　（５－２）さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する上記（１）～（５－１）から選択されるいずれか１つに記載の医薬用の固形組成物、
　（５－３）さらに、ステアリン酸マグネシウムを含有する上記（１）～（５－２）から選択されるいずれか１つに記載の医薬用の固形組成物、
　（５－４）さらに着色剤を混合して存在させるか又は、コーティング部に着色剤を存在させることにより、安定性が向上した上記（１）～（５－３）から選択されるいずれか１つに記載の医薬用の固形組成物、
（６）崩壊時間が１０分以内である、上記（５）に記載の医薬用の固形組成物、
（７）医薬用の固形組成物が錠剤である、上記（１）～（６）から選択されるいずれか１つに記載の医薬用の固形組成物、
（８）(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50μｍの範囲内の乳糖水和物を含む添加剤を混合する工程を含む、医薬用の固形組成物の製法、
　（８－１）(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50μｍの範囲内の乳糖水和物を含む添加剤を混合する工程を含むことにより溶出低下が防止された、医薬用の固形組成物の製法である、上記（８）に記載の製法、
　（８－２）(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50μｍの範囲内の乳糖水和物を含む添加剤を混合する工程を含むことにより崩壊時間の遅延が防止された、医薬用の固形組成物の製法である、上記（８）に記載の製法、
（９）(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50μｍの範囲内の乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び着色剤を湿式法で造粒する工程及び、
　ステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮成型する工程、
を含む上記（８）に記載の製法、
　（９－１）さらにコーティング工程を含む、上記（９）に記載の製法、
（１０）(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50μｍの範囲内の乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを湿式法で造粒する工程及び、
　ステアリン酸マグネシウムと着色剤を加えて圧縮成型する工程、
を含む上記（８）に記載の製法、
　（１０－１）さらにコーティング工程を含む、上記（１０）に記載の製法、
（１１）(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50μｍの範囲内の乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを湿式法で造粒する工程及び、
　ステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮成型する工程、
　着色剤を含むコーティング剤によるコーティング工程、
を含む上記（８）に記載の製法、
（１２）着色剤が、黄色三二酸化鉄及び/又は三二酸化鉄である、上記（９）～（１１）に記載の製法、
である。
　本発明は、化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物を得るために、様々な困難を克服し、最終的に、その安定化された医薬用の固形組成物を得ることができた点に特徴を有する。
　本発明により、化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物を調製することができるようになり、さらに、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤を製造できるようになった。
　本発明で使用される乳糖水和物は、医薬品添加物として使用できるものであって、平均粒子径が5-50 μmの範囲内であれば特に制限はない。例えば、DFEファーマのLactochem(R) Powder、Lactochem(R) Fine Powder、Lactochem(R) Extra Fine Powder、Pharmatose(R) 450M、Lactohale(R) 201が好適である。
　本発明における「平均粒子径」は、ふるい分け装置（例えば、ATM corp製、型式「ATM sonic sifter」等）によって求めた粒度分布における積算値50%での粒子径を意味する。
　本発明の固形製剤は、更に必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される乳糖水和物以外の賦形剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤及び／又は崩壊剤等の添加剤を含むことができる。
　使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α－デンプン若しくはデキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム若しくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ、好適には、セルロース誘導体及び糖誘導体から選択される一つ以上の賦形剤であり、更に好適には、乳糖、乳糖水和物、マンニトールの他の結晶及び結晶セルロースから選択される一つ以上の賦形剤であり、最も好適には、乳糖水和物である。
　使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくは鯨ロウのようなワックス類；ホウ酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；D,L-ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水ケイ酸若しくはケイ酸水和物のようなケイ酸類；又は、上記デンプン誘導体等を挙げることができ、好適には、ステアリン酸金属塩である。
　使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、又は、前記賦形剤と同様の化合物等を挙げることができ、好適にはヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースである。
　使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。
　使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸等を挙げることができる。
　使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料等を挙げることができる。
　使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類等を挙げることができる。
　固形製剤中の上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の配合量には特に制限はないが、例えば、固形製剤全重量に対して０．１～１０．０重量％（好適には、０．１～５．０重量％）配合することが好ましい。
　また、固形製剤全量中の添加剤の配合量には特に制限はないが、例えば、固形製剤全重量に対して、乳糖水和物も含めて賦形剤を１０．０～９３．５重量％（好適には、４４．０～９０．０重量％）、滑沢剤を０．５～５．０重量％（好適には、０．５～３．０重量％）、結合剤を０．０～１５．０重量％（好適には、１．０～５．０重量％）、崩壊剤を２．５～４０．０重量％（好適には、５．０～３０．０重量％）配合することが好ましい。
　本発明の固形製剤は、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤又はトローチ剤等であり得、好適には、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、最も好適には、錠剤である。
　本発明の固形製剤は、有効成分である化合物（Ｉ）の粉末に、
（１）安定化剤である賦形剤及び崩壊剤等、さらに製剤化に必要な助剤（滑沢剤等）を添加して、
（２）得られた粒状粉末をカプセル充填機によって圧縮充填するカプセル充填工程、または、得られた粒状粉末を打錠機によって圧縮する錠剤化工程、そして必要に応じて得られた粒状粉末、顆粒または錠剤の表面をコーティングするコーティング工程
を順次おこなうことによって、散剤、顆粒剤、表面コート顆粒剤、カプセル剤、錠剤、表面コート錠剤として得られるものである。
　固形製剤の製造方法としては、（１）有効成分と添加剤を混合し、そのまま打錠機で圧縮成型する直打法、（２）添加剤を顆粒にし、それに薬剤を混ぜて圧縮成型するセミ直打法、（３）有効成分と添加剤を乾式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する乾式顆粒圧縮法、（４）有効成分と添加剤を湿式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する湿式顆粒圧縮法等が挙げられる。また、造粒化方法としては、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造粒法（melting granulation）などの手段を用いることができる。本発明においては、有効成分と添加剤を湿式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて圧縮成型することで、錠剤を調整する方法が好適である。
　例えば、本発明の錠剤の製造方法は、以下に説明するとおりである。
　有効成分である化合物（Ｉ）を粉砕して粒子径を整えた後、賦形剤、結合剤及び／又は崩壊剤とを湿式法で顆粒として造粒する。その後、その顆粒を整粒機にて篩過した後、滑沢剤を加え、さらに混合した後、打錠機にて打錠して錠剤を得る。
　コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤又は徐放性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、更に、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン及びプルラン等より選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー若しくはポリビニルピロリドンのような合成高分子；又は、プルランのような多糖類等を挙げることができる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース若しくは酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体；（メタ）アクリル酸コポリマーＬ、（メタ）アクリル酸コポリマーＬＤ若しくは（メタ）アクリル酸コポリマーＳのようなアクリル酸誘導体；又は、セラックのような天然物等を挙げることができる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースのようなセルロース誘導体；又は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ若しくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液のようなアクリル酸誘導体等を挙げることができる。
　上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び／又は防腐剤等の添加剤を含むことができる。
　本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート又はアセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。
　本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。
　本発明に使用できる着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、青色１号（Brilliant Blue FCF）、青色２号（Indigo carmine）、赤色３号（Erythrosine）、黄色４号（Tartrazine）、黄色５号（Sunset Yellow FCF）等を挙げることができる。
　好適には、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、及び黒酸化鉄であり、さらに好適には、三二酸化鉄及び黄色三二酸化鉄である。
　本発明で使用される着色剤の含量は、素錠成分に含める場合は、好適には素錠の総重量に対して0.01～1重量%(さらに好適には0.02%以上～0.1重量%)配合することが望ましく、フィルムコーティング成分に含める場合は、好適には素錠の総重量に対して0.003～0.1重量%(さらに好適には、0.01%以上～0.1重量%)配合することが望ましい。
　本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、パラベン等を挙げることができる。
　本発明の固形製剤の有効成分である上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成人に対して１日、下限として0.010mg（好適には、0.625mg）であり、上限として100.0mg（好適には、30.0mg）を投与することができる。（固形製剤の製造方法）
　ついで本発明を実施例等によって更に詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明をこれら実施例に限定して解してはならないものとする。
（実施例１）乳糖水和物の粒子径と製剤の安定性
（１－１）錠剤の製造方法
　表１に示す各乳糖水和物について、化合物（Ｉ）、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH-21、信越化学)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達)及び黄色三二酸化鉄(癸巳化成)を表２に示す組成に応じた配合比率で量り取り、精製水とともに高速撹拌造粒機（VG-5又はVG-10、パウレック）に投入後、ブレード回転数280又は250 rpmで3分間練合し、造粒末を得た。この造粒末を流動層乾燥機（NFLO-2、パウレック又はFLO-5M、フロイント産業）で製品温度が60℃となるまで乾燥し、その後、コーミル（QC-197又はQC-194S、Φ1.143 mm、QUADRO）を用いて2200 rpmで篩過し、整粒顆粒を得た。この整粒顆粒とステアリン酸マグネシウムを質量混合比率が99:1となるようV型混合機（2 L）に投入し、回転数39 rpmにて5分混合した。これを打錠機（Correct 18HUK、菊水製作所）を用いて、錠剤質量を200 mgとし、打錠圧10kNにて成型することでφ-8.0mmの素錠を得た。得られた素錠に、コーティング機（ハイコータラボ30、フロイント）を用いて給気温度75℃、スプレー速度3 g/minでフィルムコーティングを施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
＊乳糖水和物の平均粒子径は、乾式ふるい分け法（ATM sonic sifter、ATM corp.）によって測定されたカタログ記載の数値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（１－２）評価方法と結果
　実施例（１－１）で製造した錠剤（乳糖水和物１～４それぞれを使用した錠剤a～e）について、錠剤の劣化を加速させる以下の環境条件下での保管プロセス（保管Ａ）を経た錠剤（保管Ａあり）と、保管Ａを経ていない錠剤（対照）とを比較する崩壊試験および溶出試験を実施した。
　保管Ａ：錠剤を入れた褐色瓶を、蓋無しの開放系にて40℃75%RH環境下に二日間保管した後に、褐色瓶の蓋を閉じ、60℃湿度成り行き環境下で1週間保管する。
　溶出試験は、第１６改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法, 50 rpm）に準じ、試験液として0.1％ポリソルベート80（TW-O120V，花王製）水溶液900 mlを用いて評価した。また、崩壊試験は第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤なしで評価した。
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
＊乳糖水和物の平均粒子径は、乾式ふるい分け法（ATM sonic sifter、ATM corp.）によって測定されたカタログ記載の数値である。
　平均粒子径がより大きい乳糖水和物３及び乳糖水和物４を用いた錠剤d、錠剤eの場合、保管Ａを経た錠剤の崩壊時間はそれぞれ対照より15分及び16分遅延した。それに対し、より小さい平均粒子径の乳糖水和物１及び乳糖水和物２を用いた錠剤a、錠剤b及び錠剤cの場合の崩壊時間の遅延は4分、X分及び2分にとどまるものであった。
　また、錠剤d、錠剤eの場合の溶出率（15分及び30分時点）についても、保管Ａを経た錠剤は20％以上低下したのに対し、錠剤a、錠剤b及び錠剤cでは、ほとんど変化は生じなかった。
　したがって、より小さい平均粒子径の乳糖水和物を使用した処方は、より大きい平均粒子径の乳糖水和物を使用した処方に比べて崩壊遅延を伴う溶出遅延を防止する効果が極めて高く、溶出安定性に優れていることが示された。 
(実施例２)着色剤添加による製剤の安定性
(２-１)錠剤の製造方法
　化合物（Ｉ）、乳糖水和物（Pharmatose 450M, DFE ファーマ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH-21、信越化学)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L、日本曹達)及び黄色三二酸化鉄(癸巳化成)を表４に示す組成に応じた配合比率で量り取り、精製水とともに高速撹拌造粒機（VG-10、パウレック）に投入後、ブレード回転数250 rpmで3分間練合し、造粒末を得た。この造粒末を流動層乾燥機（FLO-5M、フロイント産業）で製品温度が60℃となるまで乾燥し、その後、コーミル（QC-194S、Φ1.143 mm、QUADRO）を用いて2200 rpmで篩過し、整粒顆粒を得た。この整粒顆粒とステアリン酸マグネシウムを質量混合比率が99:1となるようV型混合機（5 L）に投入し、回転数34 rpmにて5分混合した。これを打錠機（Correct 18HUK、菊水製作所）を用いて、錠剤質量を200 mgとし、打錠圧10kNにて成型することでφ-8.0mmの素錠を得た。得られた素錠に、コーティング機（ドリアコータ200、フロイント）を用いて給気温度75℃、スプレー速度3 g/minでフィルムコーティングを施した。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
(２－２)　評価方法と結果
　（２－１）で製造した錠剤を、25℃/60％RH/25日(2000Lux/時)開放条件で放置した後、類縁物量をHPLC(1290 Infinity、Agilent)を用いて表５に示す条件で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　その結果を表６(総類縁物質の初期値からの増加量（％）)に示した。
　着色剤として黄色三二酸化鉄をコーティング剤中もしくは素錠成分中に使用した錠剤（錠剤a、錠剤f～h）では、着色剤を使用しなかった錠剤(錠剤i)よりも光で増加する総類縁物質は初期値からの増加量が非常に少なく、安定性において優れていることがわかる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010

Claims (10)

  1. 　以下の式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    を有する化合物である(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50μmの範囲内である乳糖水和物を含有することを特徴とする、医薬用の固形組成物。
  2. 　(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50μmの範囲内である乳糖水和物を混合して存在させることにより、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドの溶出低下が防止されたことを特徴とする、医薬用の固形組成物。
  3. 　乳糖水和物が、平均粒子径15～50 μmの範囲内の乳糖水和物である、請求項１又は２に記載の医薬用の固形組成物。
  4. 　乳糖水和物が、平均粒子径15～40 μmの範囲内の乳糖水和物である、請求項１又は２に記載の医薬用の固形組成物。
  5. 　 (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50 μmの範囲内である乳糖水和物を混合して存在させることにより、崩壊時間の遅延を防止することを特徴とする、医薬用の固形組成物。
  6. 　崩壊時間が１０分以内である、請求項５に記載の医薬用の固形組成物。
  7. 　医薬用の固形組成物が錠剤である、請求項１乃至６から選択されるいずれか１つに記載の医薬用の固形組成物。
  8. 　(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50μｍの範囲内の乳糖水和物を含む添加剤を混合する工程を含む、医薬用の固形組成物の製法。
  9. 　(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドと、平均粒子径が5～50μｍの範囲内の乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び着色剤を湿式法で造粒する工程及び、
    　ステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮成型する工程、
    を含む、請求項８に記載の製法。
  10. 　着色剤が、黄色三二酸化鉄又は三二酸化鉄である、請求項９に記載の製法。
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