JP5363312B2 - ピロール誘導体のアトロプ異性体 - Google Patents
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Description
(1)下記の一般式(I)
R2は、水素原子又はC1〜C3アルコキシ基を示す。)
で表される化合物のアトロプ異性体に関するものである。
(2)一般式(I)で表される、それぞれの化合物が有する一対のアトロプ異性体のうち、より強いミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示す一方のアトロプ異性体;
(3)R1がメチル基又は2−ヒドロキシエチル基である(1)又は(2)に記載のアトロプ異性体;
(4)R2が水素原子又はメトキシ基である(1)〜(3)のいずれかに記載のアトロプ異性体;
(5)R1が2−ヒドロキシエチル基であり、R2が水素原子である(1)又は(2)に記載のアトロプ異性体;
(6)R1がメチル基であり、R2が水素原子である(1)又は(2)に記載のアトロプ異性体;
(7)R1が2−ヒドロキシエチル基であり、R2がメトキシ基である(1)又は(2)に記載のアトロプ異性体;
(8)(−)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(9)(+)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(10)(−)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(11)(1)〜(10)のいずれかに記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬;
(12)(1)〜(10)のいずれかに記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する循環器疾患の予防薬又は治療薬;
(13)(1)〜(10)のいずれかに記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する高血圧症の予防薬又は治療薬;及び
(14)(1)〜(10)のいずれかに記載のアトロプ異性体及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物;
に関するものである。
(1)結晶化による光学分割
(a)優先晶出法(preferential crystallization)
ラセミ混合物が自然分晶する性質を利用した光学分割法であり、不斉要素を必要とせずに光学分割ができる。
(b)ジアステレオマー法
ラセミ体に、光学分割剤と呼ばれるキラル化合物を作用させ、2種類のジアステレオマーへと誘導し、ジアステレオマー間の溶解度差を利用して分別結晶化することでジアステレオマーを分離する方法であり、再結晶を繰り返すことにより光学純度を高めていくことができる。得られた単一のジアステレオマーから分割剤を除去し、目的のエナンチオマーを得ることができる。本発明においては、共有結合性の結晶性ジアステレオマーへと誘導して分別結晶化を行う方法が好ましい。例えば、ラセミ体のアルコールを分割したい場合は、キラルカルボン酸とのジアステレオマーエステルへと誘導し、これを再結晶により難溶性のジアステレオマーを取り出し、得られた単一のジアステレオマーエステルを加水分解することにより、光学活性なアルコールを得ることができる。
(c)包接錯体法
キラルなホスト分子を用いて、ラセミ体の一方のエナンチオマーをゲスト分子として、ジアステレオ選択的に包接錯体を形成させ、再結晶により光学純度を高めていく光学分割法である。
(d)優先富化(preferential enrichment)
ラセミ結晶の再結晶により、母液中で一方のエナンチオマーの濃縮が起こるのが特徴である。同時に、母液側と反対のキラリティーを持つ低光学純度の結晶が析出する。
(2)酵素反応
ラセミ体に対してリパーゼなどの酵素による付加反応を行った場合、基質によっては一方の光学活性体にのみ反応が進行する。この性質を用い、酵素反応後、再結晶やクロマトグラフィーにより分離精製し、その後付加させた官能基を適当な条件で除去することにより目的の光学活性体を得る方法である。一方で、前もって特異的に修飾されたラセミ体に対し、酵素による分解反応を行い、上記同様に一方の光学活性体のみを得る方法もある。
(3)クロマトグラフィーによる直接光学分割
担体として、糖などの誘導体を結合させた不斉要素を組み込んだ固定相を用いるとクロマトグラフィーの保持時間に差がつき分割ができる。この性質を利用し、キラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにより直接分割を行うことができる。キラルカラムとしては、例えば、CHIRALPAK AD−H、CHIRALCEL OJ−RH(DAICEL)等を挙げることができる。
(+/−)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
WO2006/012642,EXAMPLE 16に記載の方法で合成した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(2H,d,J=8.6Hz),7.83−7.80(3H,m),7.70−7.58(3H,m),7.34(1H,d,J=7.4Hz),7.30(1H,s),3.32(3H,s),3.05(3H,s),2.09(3H,s).
HR−MS(ESI)calcd for C21H20F3N2O3S[M+H]+,required m/z:437.1147,found:437.1157.
(実施例2)
実施例1の化合物の光学分割
(+/−)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドのエタノール溶液(4〜6mg/mL)を5mL用い、下記のHPLCの条件による分割を9回実施し、異性体Aを含有する分画(tR=11min)から86mg、異性体B(tR=18min)を含有する分画から87mgを各々固体として得た。
キラルカラムを用いたHPLCによる分離は下記の条件を用いた。
装置:SHIMADZU CLASS−VPシステム(LC−8/SCL−10AVP/SPD−10AVP);カラム:CHIRALPAK AD−H(2cm×25cm)セミ分取カラム;流速:8.0mL/min;溶出溶媒:エタノール(100%,isocratic);検出:UV(254nm).
異性体A:(−)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[α]D 21:−18°(c=1.0,EtOH).
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.92(2H,d,J=8.3Hz),7.85−7.80(3H,m),7.69−7.64(2H,m),7.61(1H,t,J=7.3Hz),7.35(1H,d,J=7.3Hz),7.31(1H,s)3.33(3H,s),3.06(3H,s),2.10(3H,s).
HR−MS(ESI)calcd for C21H20F3N2O3S[M+H]+,required m/z:437.1147,found:437.1138.
Retention time:4.1min.
キラルカラムを用いたHPLCによる分析は下記の条件を用いた。(以下、同様の分析条件で実施した。Retention timeはキラルHPLCによるもの)
分析装置:SHIMADZU CLASS−VPシステム(LC−10ADVP/SCL−10AVP/SPD−M10AVP/CTO10ACVP/DGU12A);カラム:CHIRALPAK AD−H(0.46cm×25cm);流速:1.0mL/min;溶出溶媒:エタノール(100%,isocratic);検出:UV(254nm).
異性体B:(+)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[α]D 22:+18°(c=1.2,EtOH).
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=8.8Hz),7.85−7.80(3H,m),7.68−7.64(2H,m),7.61(1H,t,J=7.3Hz),7.35(1H,d,J=7.3Hz),7.31(1H,s),3.33(3H,s),3.06(3H,s),2.10(3H,s).
HR−MS(ESI)calcd for C21H20F3N2O3S[M+H]+,required m/z:437.1147,found:437.1153.
Retention time:6.3min.
(実施例3)
(+/−)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
WO2006/012642,EXAMPLE 16に記載の方法によりメチル4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキシレートを得た後、これを原料に以下の反応を実施した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.34(1H,brs,),9.89(1H,s),7.97(2H,d,J=6.6Hz),7.87−7.81(3H,m),7.73(1H,t,J=7.4Hz),7.65−7.61(2H,m),7.44(1H,d,J=7.8Hz),3.15(3H,s),2.01(3H,s).
水素化ナトリウム(0.12g,3mmol,油性60%)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド(0.47g,1.1mmol)を加え室温で30分間攪拌した。その後、1,3,2−ジオキサチオラン−2,2−ジオキシド(0.14g,1.2mmol)を加え室温で攪拌した。1時間後、再び水素化ナトリウム(40mg,1.0mmol,油性60%)を加え、30分間攪拌した後、1,3,2−ジオキサチオラン−2,2−ジオキシド(12mg,0.11mmol)を加え室温で1時間攪拌した。減圧濃縮後、メタノール(5mL)を加え不溶物をろ過により除去し、再度濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン(2mL)、6M塩酸(2mL)を加え、60℃で16時間攪拌した。反応を室温に冷却後、酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製することにより目的物(0.25g,48%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89−7.79(m,6H),7.66−7.58(m,2H),7.49(s,1H),7.36(d,1H,J=7.4Hz),3.81−3.63(m,4H),3.05(s,3H),2.08(s,3H).
HR−MS(ESI)calcd for C22H22F3N2O4S[M+H]+,required m/z:467.1252,found:467.1246.
Anal.calcd for C22H21F3N2O4S:C,56.65;H,4.54;N,6.01;F,12.22;S,6.87.found:C,56.39;H,4.58;N,5.99;F,12.72;S,6.92.
(実施例4)
実施例3の化合物の光学分割
実施例2と同様の方法で4回分割を実施し、異性体Cを含有する分画(tR=10min)から74mg、異性体D(tR=11min)を含有する分画から71mgを各々固体として得た。
異性体C:(+)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[α]D 21:+7.1°(c=1.0,EtOH).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(s,1H),7.87−7.79(m,5H),7.67−7.58(m,2H),7.51(s,1H),7.35(d,1H,J=7.0Hz),3.78−3.65(m,4H),3.05(s,3H),2.07(s,3H).
HR−MS(ESI)calcd for C22H22F3N2O4S[M+H]+,required m/z:467.1252,found:467.1260.
Retention time:4.0min.
異性体D:(−)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[α]D 21:−7.2°(c=1.1,EtOH).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88−7.79(m,6H),7.67−7.58(m,2H),7.50(s,1H),7.36(d,1H,J=7.5Hz),3.79−3.65(m,4H),3.05(s,3H),2.08(s,3H).
HR−MS(ESI)calcd for C22H22F3N2O4S[M+H]+,required m/z:467.1252,found:467.1257.
Retention time:4.5min.
(実施例5)
(+/−)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
WO2006/012642に記載の方法で合成した。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=8.3Hz),7.82(2H,d,J=8.3Hz),7.69(1H,s),7.46(1H,s),7.32(1H,d,J=2.0Hz),7.28−7.27(1H,m),7.14(1H,dd,J=8.3 and 2.0Hz),3.92(3H,s),3.82−3.66(4H,m),3.06(3H,s),2.10(3H,s).
HR−MS(ESI)calcd for C23H24F3N2O5S[M+H]+,required m/z:497.1358,found:497.1361.
(実施例6)
実施例5の化合物の光学分割
実施例2と同様の方法で分割を7回実施し、異性体Eを含有する分画(tR=11min)から50mg、異性体F(tR=14min)を含有する分画から41mgを各々固体として得た。
異性体E:(−)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[α]D 22:−1.3°(c=1.0,EtOH).
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.90(2H,d,J=8.3Hz),7.83−7.79(3H,m),7.48(1H,s),7.32(1H,d,J=2.4Hz),7.28−7.25(1H,m),7.14(1H,dd,J=8.3 and 2.4Hz),3.92(3H,s),3.81−3.65(4H,m),3.06(3H,s),2.09(3H,s),1.82(1H,brs).
HR−MS(ESI)calcd for C23H24F3N2O5S[M+H]+,required m/z:497.1358,found:497.1359.
Retention time:4.1min.
異性体F:(+)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[α]D 23:+1.6°(c=0.8,EtOH).
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.91(2H,d,J=8.8Hz),7.81(2H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.46(1H,s),7.32(1H,d,J=2.4Hz),7.28−7.25(1H,m),7.14(1H,dd,J=8.3 and 2.4Hz),3.92(3H,s),3.82−3.66(4H,m),3.05(3H,s),2.09(3H,s).
HR−MS(ESI)calcd for C23H24F3N2O5S[M+H]+,required m/z:497.1358,found:497.1340.
Retention time:4.7min.
(試験例1)
酵母転写因子GAL4のDNA結合領域(アミノ末端部位147アミノ酸が相当する)にヒトのミネラルコルチコイドレセプター(hMR、NM_000901)のリガンド結合領域(LBD,カルボキシ末端約308アミノ酸が相当する)を結合させた、GAL4−hMR受容体を発現するプラスミドpM−hMR−LBDを作成した。GAL4のDNA結合領域と結合する配列(UAS配列)を有する、ルシフェラーゼ遺伝子を含むレポータープラスミド(ストラタジーン・クローニング・システムズ(STRATAGENE CLONING SYSTEMS)社プラスミドpFR−Lucなど)を用いて、レポーターアッセイを実施した。
(結果)下記の表1に示すように、本発明のアトロプ異性体は、対応するラセミ体と比較し、顕著なミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示した。
(試験例2)
カニクイザル(雄性)を使用し、被験化合物投与の前日より絶食した。
投与サンプルは、被験化合物に0.5%MC(メチルセルロース)溶液を加えて、3mg/2mL/kgの用量となるように調製した。各投与サンプルは、チューブを用いてカニクイザルの胃内に投与した。サンプルを投与後、約5mLの水を投与した。各投与サンプルを、一群3頭のカニクイザルに投与した。
標準溶液及び内部標準(IS)溶液の作成:各被験化合物をアセトニトリルに溶解して、各1mg/mLの溶液を調製した。各化合物溶液はアセトニトリルで希釈して、標準溶液を作成した。また、ワルファリンナトリウム(和光純薬株式会社)をアセトニトリルに溶解して500ng/mLのIS溶液を作成した。
血漿サンプルの前処理:血漿サンプルを50μL採取し、アセトニトリル50μLを添加した。検量線用として、ブランク血漿50μLに各標準溶液(アセトニトリル溶液)50μLを添加した。全てのサンプルにISのアセトニトリル溶液150μLを添加し、攪拌後、遠心分離(約1,800×g,30min,4℃)を行った。Sirocco除蛋白プレート(Waters社)でろ過後、ろ液を移動相で適宜希釈し、LC−MS/MS分析用サンプルとした。
被験化合物の定量:各被験化合物の血漿中濃度をLC−MS/MS法により分析した。
[HPLC分析条件]
HPLC:LC−10Avpシリーズ,Promience(島津製作所);
カラム:X−Bridge RP18,2.0mm I.D.×50mm,2.5μm(Waters社);
移動相:A=10mM ギ酸アンモニウム水溶液、B=アセトニトリル.
[MS/MS分析条件]
MS: API4000(AB/MDS SCIEX社);
イオン化法:Turbo ion spray(Positive or Negative);
イオン化モード:Atomospheric pressure chemical ionization(APCI);
検出モード:MRM.
解析:薬物速度論的パラメーターは、各薬物の血漿中濃度からWinNonlin Professional(Ver.4.0.1,Pharsight Corporation)を用いて算出した。なお、Noncompartment modelをパラメーター算出用モデルとして用いた。
(結果)実施例1、実施例2の異性体B、実施例3、実施例4の異性体D、実施例5、実施例6の異性体Eの化合物を評価した。その結果、表2に示すように、試験例1で示した、高活性アトロプ異性体である異性体B、異性体D及び異性体Eは、それぞれ対応するラセミ体の実施例1、実施例3及び実施例5の化合物と比較して、血漿中濃度が大幅に向上した。
2:Cmax(ng/mL):Maximum concentration
(製剤例1)カプセル剤
異性体B 50.0 mg
乳糖 128.7
トウモロコシデンプン 70.0
ステアリン酸マグネシウム 1.3
______________________________________________________________
250 mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgの3号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とした。
異性体D 50.0 mg
乳糖 124.0
トウモロコシデンプン 25.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
______________________________________________________________
200 mg
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とした。
Claims (12)
- 下記一般式(I)
R2は、水素原子又はC1〜C3アルコキシ基である。]で表される化合物のアトロプ異性体であって、
(−)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
(+)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド及び
(−)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
から選択されるアトロプ異性体。 - (−)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド。
- (+)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド。
- (−)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する循環器疾患の予防薬又は治療薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する高血圧症、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化症、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患の予防薬若しくは治療薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する高血圧症の予防薬又は治療薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有するうっ血性心不全の予防薬又は治療薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアトロプ異性体を有効成分として含有する腎症の予防薬又は治療薬。
- 医薬を製造するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載のアトロプ異性体の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアトロプ異性体及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。
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