KR20090127421A - 피롤 유도체의 아트로프 이성체 - Google Patents

피롤 유도체의 아트로프 이성체 Download PDF

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KR20090127421A
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히로유키 츠루오카
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주리 요시다
유스케 아소
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

순환기계 질환의 예방약 또는 치료약을 제공한다. 하기 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure 112009061599418-PCT00016
(식 중, R1 은 C1 ∼ C3 알킬기 또는 히드록시 C1 ∼ C3 알킬기 ; R2 는 수소 원자 또는 C1 ∼ C3 알콕시기이다) 로 나타내는 화합물의 아트로프 이성체.

Description

피롤 유도체의 아트로프 이성체 {ATROPISOMER OF PYRROLE DERIVATIVE}
본 발명은 우수한 미네랄코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는 피롤 유도체의 아트로프 이성체 및 그것을 함유하는 고혈압, 협심증, 급성관증후군, 울혈성 심부전, 신증(腎症), 동맥 경화, 뇌경색, 섬유증, 원발성 알도스테론증의 예방약 또는 치료약에 관한 것이다.
미네랄코르티코이드 수용체 (MR) (알도스테론 수용체) 는 체내의 전해질 밸런스나 혈압의 제어에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것이 알려져 있고 (예를 들어, 비특허문헌 1 참조), 스테로이드 구조를 갖는 스피로노락톤, 에플레레논 등의 미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 고혈압·심부전의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
또, 비스테로이드 골격을 갖는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제로서는, 국제 공개 제2006/012642호 팜플렛 (특허문헌 1) 에 기재된 피롤 유도체가 알려져 있는데, 본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물의 아트로프 이성체에 대해서는 알려지지 않았다.
비특허문헌 1 : Advances in Physiology Education, 26(1):8-20(2002)
특허문헌 1 : 국제 공개 제2006/012642호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명자들은 우수한 순환기계 질환의 예방약 또는 치료약의 개발을 목표로 하여, 여러 가지 피롤 유도체의 약리 활성에 대해 예의 연구를 실시한 결과, 일반식 (I) 을 갖는 화합물에 아트로프 이성체가 존재하고, 그 중 일방이 미네랄코르티코이드 수용체 길항 작용 (in vitro 활성 및 in vivo 활성) 및 약효의 지속성이 매우 우수하고, 또한 용해성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성 및 안전성 등의 점에서 우수한 성질을 가져, 의약으로서, 바람직하게는, 고혈압, 협심증, 급성관증후군, 울혈성 심부전, 신증, 동맥 경화, 뇌경색, 섬유증, 원발성 알도스테론증 또는 심질환 등의 질환, 더욱 바람직하게는, 울혈성 심부전, 신증 및 고혈압증 등, 특히 바람직하게는 고혈압증의 예방약 또는 치료약 (특히, 치료약) 으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명은 우수한 미네랄코르티코이드 수용체 길항 작용을 갖는, 일반식 (I) 을 갖는 화합물의 아트로프 이성체 및 이들을 함유하는 의약 [고혈압, 협심증, 급성관증후군, 울혈성 심부전, 신증, 동맥 경화, 뇌경색, 섬유증, 원발성 알도스테론증 또는 심질환 (더욱 바람직하게는, 울혈성 심부전, 신증 및 고혈압증 ; 특히 바람직하게는 고혈압증) 의 예방약 또는 치료약 (특히, 치료약)] 을 제공한다.
즉, 본 발명은,
(1) 하기 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure 112009061599418-PCT00001
(식 중, R1 은 C1 ∼ C3 알킬기 또는 히드록시 C1 ∼ C3 알킬기 ;
R2 는 수소 원자 또는 C1 ∼ C3 알콕시기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 아트로프 이성체에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이하의,
(2) 일반식 (I) 로 나타내는, 각각의 화합물이 갖는 1 쌍의 아트로프 이성체 중, 보다 강한 미네랄코르티코이드 수용체 길항 작용을 나타내는 일방의 아트로프 이성체 ;
(3) R1 이 메틸기 또는 2-히드록시에틸기인 (1) 또는 (2) 에 기재된 아트로프 이성체 ;
(4) R2 가 수소 원자 또는 메톡시기인 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 아트로프 이성체 ;
(5) R1 이 2-히드록시에틸기이고, R2 가 수소 원자인 (1) 또는 (2) 에 기재된 아트로프 이성체 ;
(6) R1 이 메틸기이고, R2 가 수소 원자인 (1) 또는 (2) 에 기재된 아트로프 이성체 ;
(7) R1 이 2-히드록시에틸기이고, R2 가 메톡시기인 (1) 또는 (2) 에 기재된 아트로프 이성체 ;
(8) (-)-1-(2-히드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드 ;
(9) (+)-1,4-디메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
(10) (-)-1-(2-히드록시에틸)-5-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드 ;
(11) (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 아트로프 이성체를 유효 성분으로서 함유하는 의약 ;
(12) (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 아트로프 이성체를 유효 성분으로서 함유하는 순환기 질환의 예방약 또는 치료약 ;
(13) (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 아트로프 이성체를 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증의 예방약 또는 치료약 ; 및
(14) (1) ∼ (10) 중 어느 하나에 기재된 아트로프 이성체 및 약리상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
상기 일반식 (I) 중, 「C1 ∼ C3 알킬기」란, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 등의 탄소수 1 ∼ 3 개의 직사슬 또는 분기사슬 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기이다.
상기 일반식 (I) 중, 「히드록시 C1 ∼ C3 알킬기」란, 상기 「C1 ∼ C3 알킬기」에 1 개의 수산기가 치환된 기를 의미하고, 예를 들어, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 2-히드록시에틸기이다.
상기 일반식 (I) 중, 「C1 ∼ C3 알콕시기」란, 상기 「C1 ∼ C3 알킬기」로 형성되는 C1 ∼ C3 알킬옥시기를 의미하고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의 탄소수 1 ∼ 3 개의 직사슬 또는 분기사슬 알콕시기를 나타내고, 바람직하게는 메톡시기이다.
「아트로프 이성체」란, 분자 내 회전이 속박됨으로 인해 발생된, 축성(軸性) 또는 면성(面性) 키랄리티에 기초하는 구조적 이성체를 말한다. 본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물은 오르토 위치가 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐기와 치환 피롤고리를 연결하는 결합의 회전이 입체 장해에 의해 제한됨으로써 발생되는 축부제(軸不齊) 유래의 2 개의 아트로프 이성체가 존재한다. 본 발명의 「아트로프 이성체」는 일반식 (I) 을 갖는 화합물에 존재하는 2 개의 아트로프 이성체 중 어느 일방인데, 바람직하게는 보다 우수한 약리 작용, 안정성, 체내 동태, 안전성 등을 나타내고, 의약으로서 바람직한 성질을 갖는 아트로프 이성체이다.
발명의 효과
본 발명의 일반식 (I) 를 갖는 화합물의 아트로프 이성체는 우수한 미네랄코르티코이드 수용체 길항 작용 또한, 높은 혈장중 농도 및 혈중 체류성을 나타내고, 약리 작용, 경구 흡수성, 체내 분포, 혈중 체류성 등의 체내 동태가 우수하고, 신장, 간장 등의 장기에 대한 안전성도 높다. 또, 본 발명의 일반식 (1) 을 갖는 화합물의 아트로프 이성체는 매우 안정적으로, 예를 들어, 메탄올 중 실온에서 7 일간, 아세토니트릴-프탈산 버퍼 중, 60 ℃ 에서 4 시간 경과 후에도 라세미화가 관측되지 않았다.
따라서, 본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물의 아트로프 이성체는 예를 들어 의약으로서 유용하고, 특히 여러 가지 순환기계 질환 (바람직하게는, 고혈압, 협심증, 급성관증후군, 울혈성 심부전, 신증, 동맥 경화, 뇌경색, 섬유증, 원발성 알도스테론증 또는 심질환) 을 치료 혹은 예방하는 의약으로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물의 아트로프 이성체는 WO2006/012642에 기재된 방법에 따라 제조되는 라세미체를 광학 분할함으로써 얻을 수 있다. 아트로프 이성체의 광학 분할은 sp3 부제 탄소 등으로부터 발생되는 에난티오머의 그것과 본질적으로 동일하고, 예를 들어, (1) 결정화에 의한 방법, (2) 효소 반응에 의한 방법, (3) 크로마토그래피에 의한 방법을 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이하에 대표적인 광학 분할 방법의 상세를 나타낸다.
(1) 결정화에 의한 광학 분할
(a) 우선 정출법 (preferential crystallization)
라세미 혼합물이 자연 분정하는 성질을 이용한 광학 분할법으로, 부제 요소를 필요로 하지 않고 광학 분할할 수 있다.
(b) 디아스테레오머법
라세미체에, 광학 분할제라고 불리는 키랄 화합물을 작용시켜 2 종류의 디아스테레오머로 유도하고, 디아스테레오머 사이의 용해도 차를 이용하여 분별 결정화함으로써 디아스테레오머를 분리하는 방법으로, 재결정을 반복함으로써 광학 순도를 높일 수 있다. 얻어진 단일한 디아스테레오머로부터 분할제를 제거하여 목적으로 하는 에난티오머를 얻을 수 있다. 본 발명에 있어서는, 공유 결합성의 결정성 디아스테레오머로 유도하여 분별 결정화를 실시하는 방법이 바람직하다. 예를 들어, 라세미체의 알코올을 분할하고자 하는 경우에는, 키랄카르복실산과의 디아스테레오머에스테르로 유도하고, 이것을 재결정에 의해 난용성의 디아스테레오머를 취출하여, 얻어진 단일한 디아스테레오머에스테르를 가수 분해함으로써 광학 활성 알코올을 얻을 수 있다.
(c) 포접착물법
키랄 호스트 분자를 이용하여 라세미체의 일방의 에난티오머를 게스트 분자로 하고, 디아스테레오 선택적으로 포접착물을 형성시켜, 재결정에 의해 광학 순도를 높여가는 광학 분할법이다.
(d) 우선 부화 (preferential enrichment)
라세미 결정의 재결정에 의해, 모액 중에서 일방의 에난티오머의 농축이 발 생되는 것이 특징이다. 동시에, 모액측과 반대의 키랄리티를 갖는 저광학 순도의 결정이 석출된다.
(2) 효소 반응
라세미체에 대해 리파아제 등의 효소에 의한 부가 반응을 실시한 경우, 기질에 따라서는 일방의 광학 활성체에만 반응이 진행된다. 이 성질을 이용하여, 효소 반응 후, 재결정이나 크로마토그래피에 의해 분리 정제하고, 그 후 부가시킨 관능기를 적당한 조건으로 제거함으로써 목적하는 광학 활성체를 얻는 방법이다. 한편, 미리 특이적으로 수식된 라세미체에 대해, 효소에 의한 분해 반응을 실시하고, 상기 동일하게 일방의 광학 활성체만을 얻는 방법도 있다.
(3) 크로마토그래피에 의한 직접 광학 분할
담체로서, 당 등의 유도체를 결합시킨 부제 요소를 도입시킨 고정상을 이용하면 크로마토그래피의 유지 시간에 차이가 생겨 분할할 수 있다. 이 성질을 이용하여, 키랄 칼럼을 사용한 고속 액체 크로마토그래피에 의해 직접 분할을 실시할 수 있다. 키랄 칼럼으로서는, 예를 들어, CHIRALPAK AD-H, CHIRALCEL OJ-RH (DAICEL) 등을 들 수 있다.
본 발명의 아트로프 이성체를 의약으로서 사용하는 경우에는, 상기 일반식 (I) 를 갖는 화합물의 아트로프 이성체를, 그 자체 혹은 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의해 경구적으로, 또는, 주사제, 좌제, 첩부제, 혹은, 외용제 등에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제, 희석제 등의 첨가제를 이용하여 주지된 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 상이한데, 인간 성인에 대한 경구 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.02 ㎎/kg (바람직하게는, 0.1 ㎎/kg), 상한 100 ㎎/kg (바람직하게는, 10 ㎎/kg) 을, 비경구적 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.002 ㎎/kg (바람직하게는, 0.01 ㎎/kg), 상한 10 ㎎/kg (바람직하게는, 1 ㎎/kg) 을, 1 일당 1 ∼ 6 회, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
이하에 실시예, 시험예 및 제제예를 나타내고 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
(실시예 1)
(+/-)-1,4-디메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
WO2006/012642, EXAMPLE 16 에 기재된 방법으로 합성하였다.
Figure 112009061599418-PCT00002
(실시예 2)
실시예 1 의 화합물의 광학 분할
(+/-)-1,4-디메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드의 에탄올 용액 (4 ∼ 6 ㎎/㎖) 을 5 ㎖ 이용하고, 하기의 HPLC 의 조건에 의한 분할을 9 회 실시하여, 이성체 A 를 함유하는 분획 (tR = 11 min) 으로부터 86 ㎎, 이성체 B (tR = 18 min) 를 함유하는 분획으로부터 87 ㎎ 을 각각 고체로서 얻었다.
키랄 칼럼을 사용한 HPLC 에 의한 분리는 하기 조건을 사용하였다.
장치: SHIMADZU CLASS-VP 시스템 (LC-8/SCL-10AVP/SPD-10AVP); 칼럼:CHIRALPAK AD-H (2 ㎝ × 25 ㎝) 세미 분취 칼럼; 유속: 8.0 ㎖/min; 용출 용매: 에탄올 (100 %, isocratic); 검출: UV (254 ㎚).
이성체 A: (-)-1,4-디메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
Figure 112009061599418-PCT00003
키랄 칼럼을 사용한 HPLC 에 의한 분석은 하기 조건을 사용하였다 (이하, 동일한 분석 조건으로 실시하였다. Retention time 은 키랄 HPLC 에 의한 것).
분석 장치 : SHIMADZU CLASS-VP 시스템 (LC-10ADVP/SCL-10AVP/SPD- M10AVP/CTO10ACVP/DGU12A); 칼럼: CHIRALPAK AD-H (0.46 ㎝ × 25 ㎝); 유속: 1.0 ㎖/min; 용출 용매: 에탄올 (100 %, isocratic); 검출: UV (254 ㎚).
이성체 B: (+)-1,4-디메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
Figure 112009061599418-PCT00004
(실시예 3)
(+/-)-1-(2-히드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
WO2006/012642, EXAMPLE 16 에 기재된 방법에 의해 메틸 4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복시레이트를 얻은 후, 이것을 원료로 이하의 반응을 실시하였다.
메틸 4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복시레이트 (1.4 g, 4.9 ㎜ol) 를 메탄올 (12 ㎖) 에 용해시키고, 5M 수산화 나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 포름산 (5 ㎖) 에 의해 반응을 정지시켰다. 감압 농축 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하고 현탁시켜, 석 출된 고체를 여과 채취하고, 추가로 물에 의해 3 회 세정을 실시하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시킴으로써 4-메틸-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실산 (1.1 g, 83 %) 을 고체로서 얻었다. 이것을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 현탁시키고, 옥살릴클로라이드 (0.86 ㎖, 10 ㎜ol) 를 첨가하여 실온 2 시간 교반하였다. 감압 농축 후, 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 염산 4-(메틸술포닐)아닐린 (1.0 g, 4.9 ㎜ol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.8 ㎖, 16 ㎜ol) 을 순서대로 첨가하여, 가열 환류 하 18 시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 아세토니트릴 (10 ㎖), 3M 염산 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 석출된 고체를 분쇄하고, 여과 채취, 수세한 후, 감압 건조시켜 4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드 (1.4 g, 89 %) 를 고체로서 얻었다.
Figure 112009061599418-PCT00005
수소화 나트륨 (0.12 g, 3 ㎜ol, 유성 60 %) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]
-1H-피롤-3-카르복사미드 (0.47 g, 1.1 ㎜ol) 를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 그 후, 1,3,2-디옥사티오란-2,2-디옥사이드 (0.14 g, 1.2 ㎜ol) 를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 다시 수소화 나트륨 (40 ㎎, 1.0 ㎜ol, 유성 60 %) 을 첨가하여 30 분간 교반한 후, 1,3,2-디옥사티오란-2,2-디옥사이 드 (12 ㎎, 0.11 ㎜ol) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압 농축 후, 메탄올 (5 ㎖) 을 첨가하고 불용물을 여과에 의해 제거하여 다시 농축하였다. 잔류물에 테트라히드로푸란 (2 ㎖), 6M 염산 (2 ㎖) 을 첨가하고 60 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각 후, 아세트산에틸에 용해시켜, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 감압 농축하여 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써 목적물 (0.25 g, 48 %) 을 얻었다.
Figure 112009061599418-PCT00006
(실시예 4)
실시예 3 의 화합물의 광학 분할
실시예 2 와 동일한 방법으로 4 회 분할을 실시하여, 이성체 C 를 함유하는 분획 (tR = 10 min) 으로부터 74 ㎎, 이성체 D (tR = 11 min) 를 함유하는 분획으로부터 71 ㎎ 을 각각 고체로서 얻었다.
이성체 C: (+)-1-(2-히드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
Figure 112009061599418-PCT00007
이성체 D: (-)-1-(2-히드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
Figure 112009061599418-PCT00008
(실시예 5)
(+/-)-1-(2-히드록시에틸)-5-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
WO2006/012642 에 기재된 방법으로 합성하였다.
Figure 112009061599418-PCT00009
(실시예 6)
실시예 5 의 화합물의 광학 분할
실시예 2 와 동일한 방법으로 분할을 7 회 실시하여, 이성체 E 를 함유하는 분획 (tR = 11 min) 으로부터 50 ㎎, 이성체 F (tR = 14 min) 를 함유하는 분획으로부터 41 ㎎ 을 각각 고체로서 얻었다.
이성체 E: (-)-1-(2-히드록시에틸)-5-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
Figure 112009061599418-PCT00010
이성체 F: (+)-1-(2-히드록시에틸)-5-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드
Figure 112009061599418-PCT00011
(시험예 1)
효모 전사 인자 GAL4 의 DNA 결합 영역 (아미노 말단 부위 147 아미노산이 상당한다) 에 인간의 미네랄코르티코이드 리셉터 (hMR, NM_000901) 의 리간드 결합 영역 (LBD, 카르복시 말단 약 308 아미노산이 상당한다) 을 결합시킨, GAL4-hMR 수용체를 발현하는 플라스미드 pM-hMR-LBD 를 제조하였다. GAL4 의 DNA 결합 영역과 결합하는 배열 (UAS 배열) 을 갖는, 루시페라아제 유전자를 함유하는 리포터 플라스미드 (STRATAGENE CLONING SYSTEMS 사 플라스미드 pFR-Luc 등) 를 이용하여, 리포터 어세이를 실시하였다.
먼저 취득한 플라스미드 pM-hMR-LBD 및 리포터 플라스미드를 리포펙션법에 의해, 인간 태아 유래 신장 세포주 HEK293 에 유전자 도입하였다. 다음날, 세포를 트립신 처치하여 회수하고, 백색 96 웰 플레이트 (코스타사 제조) 를 준비하 여, 1 웰당 95 마이크로리터의 용량으로 활성탄 처리를 마친 FBS 를 5 % 함유하는 DMEM 배지를 이용하여 분주하였다.
피험 화합물은 소정의 농도로 디메틸술폭사이드에 용해시킨 것을 이용하여, 적절히 배지에서 희석시킨 것을 최종 농도 0.1 % 가 되도록 백색 96 웰 플레이트의 세포에 첨가하였다. 피험 화합물 첨가시에는, 1 nM 의 알도스테론을 공존시켰다. 컨트롤 1 군은 디메틸술폭사이드를 첨가한 웰군을, 컨트롤 2 군은 1 nM 알도스테론 첨가한 웰군으로 하였다. 첨가 후, 하룻밤 배양하였다.
다음날, 배지를 제거하고, 루시페라아제 기질 (와코 준야쿠) 을 첨부 문서에 준하여 조제하고, 각 웰에 50 마이크로리터씩 첨가하였다. 약 30 분간 교반하고, Analyst (몰레큘러 디바이스사 제조) 를 이용하여 각 웰의 발광량을 측정하여, 루시페라아제 활성으로 하였다. 컨트롤 1 군의 루시페라아제 활성값을 0 %, 컨트롤 2 군의 루시페라아제 활성값을 100 % 로 한 경우의, 피험 화합물 첨가군의 각 용량에 있어서의 루시페라아제의 상대 활성값을 플롯한 그래프를 작성하였다. 그래프로부터, 최대값을 Imax (%), Imax/2 의 값을 나타내는 피험 화합물의 농도를 ICmax50 (M) 으로서 산출하였다. 표 1 에 ICmax50 값을 나타낸다.
(결과) 하기의 표 1 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 아트로프 이성체는 대응하는 라세미체와 비교하여 현저한 미네랄코르티코이드 수용체 길항 작용을 나타냈다.
Figure 112009061599418-PCT00012
1:Not Determined
(시험예 2)
게잡이 원숭이 (웅성) 를 사용하여, 피험 화합물 투여의 전날부터 절식시켰다.
투여 샘플은 피험 화합물에 0.5 % MC (메틸셀룰로오스) 용액을 첨가하고, 3 ㎎/2 ㎖/kg 의 용량이 되도록 조제하였다. 각 투여 샘플은 튜브를 이용하여 게잡이 원숭이의 위 내에 투여하였다. 샘플을 투여 후, 약 5 ㎖ 의 물을 투여 하였다. 각 투여 샘플을 1 군 3 마리의 게잡이 원숭이에 투여하였다.
채혈은 투여 전, 투여 후 30 분, 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 48 시간에 사타구니 정맥으로부터 헤파린 처리한 주사통으로 혈액 약 1 ㎖ 를 채혈하였다. 혈액은 원심 분리 (15,000 × g, 3 min, 4 ℃) 하여 혈장을 얻었다. 혈장은 전처리까지 냉동고 (-20 ℃) 에서 보존하였다. 표준 용액 및 내부 표준 (IS) 용액의 제조:각 피험 화합물을 아세토니트릴에 용해시키고, 각 1 ㎎/㎖ 의 용액을 조제하였다. 각 화합물 용액은 아세토니트릴로 희석하여 표준 용액을 제조하였다. 또, 와파린 나트륨 (와코 준야쿠 주식회사) 을 아세토니트릴에 용해시켜 500 ng/㎖ 의 IS 용액을 제조하였다.
혈장 샘플의 전처리: 혈장 샘플을 50 ㎕ 채취하고, 아세토니트릴 50 ㎕ 를 첨가하였다. 검량선용으로서, 블랭크 혈장 50 ㎕ 에 각 표준 용액 (아세토니트릴 용액) 50 ㎕ 를 첨가하였다. 모든 샘플에 IS 의 아세토니트릴 용액 150㎕ 를 첨가하고, 교반 후, 원심 분리 (약 1,800 × g, 30 min, 4 ℃) 를 실시하였다. Sirocco 제(除) 단백 플레이트 (Waters 사) 로 여과 후, 여과액을 이동상으로 적절히 희석하여 LC-MS/MS 분석용 샘플로 하였다. 피험 화합물의 정량: 각 피험 화합물의 혈장중 농도를 LC-MS/MS 법에 의해 분석하였다.
[HPLC 분석 조건]
HPLC: LC-10Avp 시리즈, Promience (시마즈 제작소);
칼럼: X-Bridge RP18, 2.0 ㎜ I.D.×50 ㎜, 2.5 ㎛ (Waters 사);
이동상: A = 10 ㎜ 포름산암모늄 수용액, B = 아세토니트릴.
[MS/MS 분석 조건]
MS: API4000 (AB/MDS SCIEX 사);
이온화법: Turbo ion spray (Positive or Negative);
이온화 모드: Atomospheric pressure chemical ionization (APCI);
검출 모드: MRM.
해석: 약물 속도론적 파라미터는 각 약물의 혈장중 농도로부터 WinNonlin Professional (Ver.4.0.1, Pharsight Corporation) 를 이용하여 산출하였다. 또한, Non compartment model 를 파라미터 산출용 모델로서 사용하였다.
(결과) 실시예 1, 실시예 2 의 이성체 B, 실시예 3, 실시예 4 의 이성체 D, 실시예 5, 실시예 6 의 이성체 E 의 화합물을 평가하였다. 그 결과, 표 2 에 나타내는 바와 같이, 시험예 1 에서 나타낸, 고활성 아트로프 이성체인 이성체 B, 이성체 D 및 이성체 E 는 각각 대응하는 라세미체의 실시예 1, 실시예 3 및 실시예 5 의 화합물과 비교하여 혈장중 농도가 대폭으로 향상되었다.
Figure 112009061599418-PCT00013
Figure 112009061599418-PCT00014
(제제예 1) 캡슐제
이성체 B 50.0 ㎎
유당 128.7
옥수수 전분 70.0
스테아르산마그네슘 1.3
250 ㎎
상기 처방의 분말을 혼합하여 60 메시의 체를 통과시킨 후, 이 분말을 250 ㎎ 의 3 호 젤라틴 캡슐에 넣고, 캡슐제로 하였다.
(제제예 2) 정제
이성체 D 50.0 ㎎
유당 124.0
옥수수 전분 25.0
스테아르산마그네슘 1.0
200 ㎎
상기 처방의 분말을 혼합하고 타정기에 의해 타정하여 1 정 200 ㎎ 의 정제로 하였다.
본 발명의 일반식 (I) 을 갖는 화합물의 아트로프 이성체는 특히 우수한 미네랄코르티코이드 수용체 길항 작용, 항고혈압 작용, 혈관 확장 작용, 심보호 작용, 신장 장해 억제 작용, 항동맥 경화 작용, 이뇨 작용 등의 약리 활성을 나타내고, 안전성도 높으므로, 고혈압, 협심증, 급성관증후군, 울혈성 심부전, 신증, 동맥 경화, 뇌경색, 섬유증, 원발성 알도스테론증의 예방약 또는 치료약으로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure 112009061599418-PCT00015
    (식 중, R1 은 C1 ∼ C3 알킬기 또는 히드록시 C1 ∼ C3 알킬기 ;
    R2 는 수소 원자 또는 C1 ∼ C3 알콕시기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 아트로프 이성체.
  2. 일반식 (I) 로 나타내는, 각각의 화합물이 갖는 1 쌍의 아트로프 이성체 중, 보다 강한 미네랄코르티코이드 수용체 길항 작용을 나타내는 일방의 아트로프 이성체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이 메틸기 또는 2-히드록시에틸기인 아트로프 이성체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자 또는 메톡시기인 아트로프 이성체.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이 2-히드록시에틸기이고, R2 가 수소 원자인 아트로프 이성체.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이 메틸기이고, R2 가 수소 원자인 아트로프 이성체.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이 2-히드록시에틸기이고, R2 가 메톡시기인 아트로프 이성체.
  8. (-)-1-(2-히드록시에틸)-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드.
  9. (+)-1,4-디메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드.
  10. (-)-1-(2-히드록시에틸)-5-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-피롤-3-카르복사미드.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 아트로프 이성체를 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 아트로프 이성체를 유효 성분으로서 함유하는 순환기 질환의 예방약 또는 치료약.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 아트로프 이성체를 유효 성분으로서 함유하는 고혈압증의 예방약 또는 치료약.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 아트로프 이성체 및 약리상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
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