CN109053608A - 一种旋光纯的硫代乙酸类化合物、其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药学领域,涉及一种旋光纯的硫代乙酸类化合物、其药物组合物和用途。所述化合物选自或右旋且旋光值为(+)的2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或药学上可接受的前药。该化合物对尿液中的排尿酸作用显著强于消旋体。应用所述旋光纯的化合物治疗痛风及相关的高尿酸血症,可降低药物使用剂量、减少毒副作用的发生。
Description
本申请为专利申请号为201510086911.5,发明名称为“一种旋光 纯的硫代乙酸类化合物”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药学领域,涉及一种旋光纯的硫代乙酸类化合物、其 药物组合物和用途。
背景技术
手性药物(chiral drug)与普通药物的根本区别就是分子结构中 含有至少一个手性中心。由于人体内各种酶具有手性的识别和选择性, 只选择与之相匹配的立体结构的药物,因此,这类药物在人体中只有 一部分起作用,另一部分则不起作用或疗效甚微,甚至带来严重的毒 副作用,如上世纪的“反应停”悲剧就是一个典型的案例。
手性药物由于疗效高、毒副作用下、用药量小的特点已成为新药 研发的方向。到2000年为止,总数1850种药物中,天然及半合成的 药物525种,手性药物517种,占绝大多数;人工合成的1327种药 物中,手性药物也有528种。人类对于光学活性物质的需求促成了手 性化合物的研究和开发快速进步。
已知的常见的手性分子一般为含手性原子(C、S等),而由于空 间位阻等原因还存在手性轴类类化合物,如联萘酚,存在两种空间构 型,结构如下图所示:
lesinurad是一种口服有效的URAT1抑制剂。在I期和II期临床 研究结果表明,lesinurad与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用,可有效调节尿 酸水平,且具有较高安全性,其分子结构如下:
由于其不含手性原子,在前期研究的文献中,均将其作为一个非 手性分子进行研究,而没有关于其手性对映体的报道。并且由于是 C—N键相连,旋转能垒较少,也不认为其是一个手性轴类化合物。
发明内容
本发明涉及一种旋光纯的硫代乙酸化合物,包括左旋的2-(5-溴 -4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸和右旋的2-(5-溴 -4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸,及其药学上可接 受的盐、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药,其平面结构式如 下:
其中,两种旋光纯的手性对映体旋光值分别为左旋(-)和右旋 (+)。
本发明所述的旋光纯化合物,其盐的形式为Na、K、Li、Ca、 Mg。优选Na、K、Li盐。
本发明所述的旋光纯化合物或其药学上可接受的前药,包括但不 限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨 基酸偶联物。
本发明的另一个目的在于提供旋光纯化合物的制备方法。
本发明采用手性色谱法分离消旋体得到旋光纯化合物,再进行成 盐或合成其药学上可接受的前药。
本发明还提供了手性色谱分离两个光学对映体的制备方法,可得 到高旋光纯的对映体(ee值大于98%),该旋光纯化合物在溶液里、 40℃以内的温度下及中性、酸性、碱性PH条件下对外消旋作用是稳 定的,这是令人惊奇的,因为该分子式是C—N键结合,其旋转能垒 较小,一般认为其可自由旋转而无稳定的空间构象。这种对外消旋化 的稳定性使得其在治疗学上可应用该旋光纯的单一对映体。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物,该药物组合物含 有旋光纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或药学 上可接受的前药。
本发明所述的化合物和组合物的施用可通过能使化合物递送至 作用部位的任何方法实施。这些方法包括但不限于经由肠途径(包括 经口、胃或十二指肠、直肠)、肠胃外途径(注射或输注、包括动脉 内、心内、皮内、皮下等)、吸入、经皮、舌下、颊内及局部施用来递送,但最合适的途径可取决于接收站的病状和病症。
适于口服施用的制剂以如下形式提供:离散单元,诸如各自含有 预定量的活性成分的胶囊或片剂、粉剂、颗粒剂;于水性液体或非水 性液体中的溶液或悬浮剂;或水包油型液体乳液或油包水液体乳液。
药用组合物的施用量可广泛变化,施用量可在每天每公斤体重约 0.001mg与每公斤体重约100mg之间(以单次或分次剂量使用),更 优选为每天每公斤至少约0.1mg。特定治疗剂量可包括例如约0.01mg 至约7000mg化合物。单位剂量制剂中活性化合物的量可根据具体应 用在在约0.1mg至1000mg,优选1mg至300mg之间变化或调整。
本发明的药物组合物中的药物活性物质为本发明的化合物,其在 制剂中所占重量百分比可以是0.01-99.99%,其余为药物可接受的载 体。
本发明的药物组合物,在使用时可以根据需要制备成药物制剂形 式,如口服制剂形式,注射剂形式等。
本发明的药物组合物在制备成药物制剂时,根据需要可以加入药 学上可接受的载体。
本发明的药物组合物,以单位剂量的制剂形式存在,所述单位剂 量是指制剂的单位,如片剂的每片,胶囊的每粒胶囊,口服液的每瓶, 颗粒剂每袋,注射剂的每支等。
本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型,这些剂型包括: 片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软 胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、 混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷 雾剂、滴剂、滴丸剂、贴剂。
本发明的药物组合物,其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂, 诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、 调味剂和湿润剂,必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。 适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物,例如羟基乙 酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括,例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的 湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合,填充,压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反 复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、 糖浆剂或酏剂,或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复 配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂,诸如悬浮剂,例 如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、 硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪,乳化剂,例如卵磷脂、脱水山梨醇一 油酸酯或阿拉伯胶;非水性载体(它们可以包括食用油),例如杏仁 油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇;防腐剂, 例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸,并且如果需要,可 含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂,制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌 载体。根据载体和浓度,可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备 通常是通过将活性物质溶解在一种载体中,在将其装入一种适宜的小 瓶或安瓿前过滤消毒,然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂 和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性,可在装入小 瓶以后将这种组合物冰冻,并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物,在制备成药剂时可选择性的加入适合的药 物可接受的载体,所述药物可接受的载体选自:甘露醇、山梨醇、焦 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋 氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠,一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯 化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、 甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生 物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸 钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂 类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的再一个目的在于提供旋光纯化合物及其药学上可接受 的盐、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药的应用。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药可 以作为单元疗法使用,也可与另一种或多种疗法联合施用。用于预防 或治疗人类或其他哺乳动物中尿酸水平异常发挥作用的任何疾病或 病症的方法,该疾病或病症包括但不限于:高尿酸血症、痛风、痛风 性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在 关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、痛风 石性痛风或其组合。
本发明涉及的旋光纯化合物和其他治疗剂的具体选择将取决于 主治医师的诊断及其个体的病状的判断以及适当的治疗方案。
本发明提供旋光纯化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水 合物及药学上可接受的前药在制备治疗尿酸水平异常所引起的相关 疾病的药物中的应用。
本发明所述的相关疾病包括:高尿酸血症、痛风、痛风性关节 炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中 沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、痛风石性痛 风。
本发明的旋光纯化合物联合第二种药剂在制备治疗尿酸水平异 常所引起的相关疾病的药物中的应用。
本发明所述的第二药剂为URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、 黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、 尿酸转运体抑制剂、葡萄糖转运体抑制剂、有机阴离子转运体(OAT) 抑制剂、OAT-4抑制剂或组合,第二药剂优选为别嘌醇、非布索坦、 托匹司他或其组合。
有益效果
我们在研究过程中惊奇的发现,由于三唑环两侧连接了较大位阻 的基团,无法自由旋转,该分子结构形成了一个类似于联萘酚的含手 性轴的手性化合物,在本发明中我们对其两个手性对映体进行了拆分 研究,得到了左旋和右旋两种旋光纯的对映异构体,并对其进行了药 效学的评估,与Lesinurad进行了药效比较。结果表明:两种绝对构 型的对映单体均有降低高尿酸血症的作用,左旋(旋光为-)的对映 体药效比右旋(旋光为+)的对映体强,也强于消旋体。两个单一对 映体尿液中的排尿酸作用均强于消旋体。应用旋光纯的单一对映体治 疗痛风及相关的高尿酸血症,可降低药物使用剂量、减少毒副作用的 发生。
附图说明
图1为Lesinurad分离制备图;
图2为(-)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸保 留时间;
图3为(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸 保留时间;
图4为Lesinurad(分离前)对照品保留时间。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明,但不作为本发明 的限制。
实施例1
外消旋Lesinurad(来司诺雷2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的合成可参考文献 WO2009070740A2、CN103524440A和WO2014008295A1合成,合成 路线如下:
实施例2:旋光纯的单一对映体2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基硫基)乙酸的制备
1.制备色谱条件如下:
仪器:SFC350
色谱柱:CHIRALPAK AS-3 50*250mm,50um.
流动相:流动相A:0.1%乙酸甲醇溶液,流动相B:液态二氧 化碳;
流动相梯度程序:流动相A 50%,流动相B50%,
检测波长:220nm;
柱温:34;
进样量:4mL;
流速:160mL/min;
收集相应组分峰,前峰收集时间从3.761分钟到5.074分钟,经 鉴定为左旋(-)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基) 乙酸(比旋度为[α]20 D=—9.5゜~—12.5゜,C=1,CH3OH);后峰收 集时间从5.380分钟到7.464分钟,经鉴定为右旋(+)-2-(5-溴-4-(4-环 丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(比旋度为[α]20 D=+9.5゜~+12.5゜C=1,CH3OH)。分离图谱见附图1。
2.手性检测色谱条件如下:
色谱柱:CHIRALPAK AS-3 4.6*100mm,3um.
流动相:流动相A:0.1%乙酸甲醇溶液,流动相B:液态二氧 化碳;
流动相梯度程序:流动相B从10%到50%在2.0min,50%保持 1min;
检测波长:220nm;
柱温:35;
进样量:0.5uL;
流速:4mL/min;
运行时间:3.0min。
其中,(-)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基) 乙酸保留时间为:1.308min,ee(光学纯度):100%;
其中,(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基) 乙酸保留时间为:1.523min,ee(光学纯度):99.76%。见附图2至 图4。
实施例3:旋光纯2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫 基)乙酸钠盐的制备
在10℃下,经5分钟将氢氧化钠水溶液(1M,2.0mL,2.0mmol) 逐滴添加到(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基 硫基)乙酸(810mg,2.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中。在10℃下 再搅拌混合物10分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂,剩余物用 15mL重蒸水溶解,冷冻干燥得固体(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠(850mg),Ms(Elpos):m/z=404.28[M+H]+。
实施例4:旋光纯2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫 基)乙酸钾盐的制备
在10℃下,经5分钟将氢氧化钾水溶液(1M,2.0mL,2.0mmol) 逐滴添加到(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基 硫基)乙酸(810mg,2.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中。在10℃下 再搅拌混合物10分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂,剩余物用 15mL重蒸水溶解,冷冻干燥得固体(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钾(884mg),Ms(Elpos):m/z= 404.25[M+H]+。
实施例5:旋光纯2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫 基)乙酸锂盐的制备
在10℃下,经5分钟将氢氧化锂水溶液(1M,2.0mL,2.0mmol) 逐滴添加到(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基 硫基)乙酸(810mg,2.0mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中。在10℃下 再搅拌混合物10分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂,剩余物用 15mL重蒸水溶解,冻干机冻干得固体(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘 -1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸锂(822mg),Ms(Elpos):m/z= 404.25[M+H]+。
实施例6:旋光纯2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫 基)乙酸甲酯的制备
在5℃下,经5分钟将草酰氯(257mg,2.0mmol)逐滴添加到(-) 或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸 (810mg,2.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在10℃下再搅 拌混合物20分钟,然后在0℃加入甲醇(dry,1mL),室温搅拌20分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂,剩余物用5mL甲醇溶解,30℃ 下减压浓缩,再加入5mL甲醇溶解,加入30mL重蒸水稀释,冻干 机冻干得固体(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基硫基)乙酸甲酯(836mg),Ms(Elpos):m/z=418.01[M+H]+。
实施例7:旋光纯2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫 基)乙酸乙酯的制备
在5℃下,经5分钟将草酰氯(257mg,2.0mmol)逐滴添加到(-) 或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸 (810mg,2.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在10℃下再搅 拌混合物20分钟,然后在0℃加入乙醇(dry,1mL),室温搅拌20分钟。在真空30℃下除去挥发型溶剂,剩余物用5mL乙醇溶解,30℃ 下减压浓缩,再加入5mL乙醇溶解,加入30mL重蒸水稀释,冻干 机冻干得固体(-)或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3- 基硫基)乙酸乙酯(864mg),Ms(Elpos):m/z=432.03[M+H]+。
实施例8:旋光纯N,N-二甲基-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基硫基)乙酰胺的制备
在5℃下,经5分钟将草酰氯(257mg,2.0mmol)逐滴添加到(-) 或(+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸 (810mg,2.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。在10℃下再搅 拌混合物20分钟,然后在0℃加入三乙胺(dry,606mg,6mmol),二甲胺盐酸盐(180mg,2.2mmol),室温搅拌20分钟。在真空30℃ 下除去挥发型溶剂,色谱柱(PE:EA=5:1~1:1)纯化得(-)或(+)-N, N-二甲基-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酰 胺(800mg),Ms(Elpos):m/z=431.05[M+H]+。
实施例9:实施例所得旋光纯化合物的光学稳定性考察
将上述实施例中所得的单一对映体化合物进行了下列条件的考 察,经实施例2中所提及的手性检测方法检测,所得单一对映体未发 生外消旋化作用。
条件1:溶于乙酸乙酯加热35℃放置4小时;
条件2:所得固体样品于40℃放置24小时
条件3:所得化合物与0.1M的HCl水溶液中室温搅拌4小时
条件4:所得化合物于PH=9的缓冲水溶液中室温搅拌4小时
实施例10:药效学评价
实验材料:
动物:雄性SD大鼠(200±10g)。
试剂:氧嗪酸钾盐,实施例3化合物((+)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘 -1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠和(-)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1- 基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠,阳性药Lesinurad,尿酸检测试剂 盒,肌酐检测试剂盒,尿素氮检测试剂盒。
试剂配制及实验方法:
1.动物随机分为7组,每组6只,分为模型组(氧嗪酸钾250mg/kg)、 阳性药组LSN-1(氧嗪酸钾250mg/kg+Lesinurad 40mg/kg)、阳性药组 LSN-2(氧嗪酸钾250mg/kg+Lesinurad 80mg/kg),4个化合物组分别 如下:
(-)-LSN-1:氧嗪酸钾250mg/kg+(—)旋光纯化合物40mg/kg,
(-)-LSN-2:氧嗪酸钾250mg/kg+(—)旋光纯化合物80mg/kg,
(+)-LSN-1:氧嗪酸钾250mg/kg+(+)旋光纯化合物40mg/kg,
(+)-LSN-2:氧嗪酸钾250mg/kg+(+)旋光纯化合物80mg/kg,
2.每天灌胃给予模型组和给药组氧嗪酸钾,1h后分别灌胃给药, 正常对照组和模型对照组灌胃给予等量生理盐水,时间为7天。第5 天给药1h后转入代谢笼,适应1天后,于第6天收集24h尿液。分别在 2000×g常温离心10min,取上清液测量体积。第7天给药前8h进食,给 药1h后眼眦取血,10000g离心5min,取血浆4℃保存,用于生化指标 测定。
3.利用试剂盒分别测定血浆中血尿酸(Serum Uric acid,SUA) 和尿液中尿尿酸(Urine Uric Acid,UUA)水平。分析药物对动物尿 酸排泄和肾脏排泄功能的影响。
4.统计学分析:
所有数据均用Mean±sd表示,多组间数据用单因素方差分析, 两组间均数比较用t检验。
受试物LSN、(-)LSN、(+)LSN均可显著抑制体内血清尿酸 水平的增加、并显著增加尿液中尿酸的排泄。
与阳性药物LSN相比,40mg(-)LSN强于40mgLSN组,与 80mgLSN组药效基本相当,40mg(+)LSN组与模型组相比无显著 性差异,只在80mg(+)LSN组显示出降低血清尿酸水平作用。
与阳性药物LSN同等条件、同等剂量比较,受试物(-)LSN增 加尿液中UUA的排泄作用效果显著优于LSN(P<0.05)。
实验数据如下:
表1血液样本检测结果
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01(下同)
表2尿液样本检测结果
注:与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01(下同)
与LSN-1组比较,※P<0.05,※※P<0.01(下同)
与LSN-2组比较,#P<0.05,##P<0.01(下同)。
Claims (10)
1.旋光纯的硫代乙酸化合物,其特征在于所述化合物选自或右旋且旋光值为(+)的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或药学上可接受的前药,其中所述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的平面结构式如下:
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,其旋光值为(+),ee值大于98%;
优选地,所述化合物具有图3所示的保留时间。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其特征在于,其中所述药学上可接受的盐为Na、K、Li、Ca或Mg盐,优选Na、K或Li盐。
4.根据权利要求1所述的化合物,其为药学上可接受的前药,包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物。
5.根据权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法,采用手性色谱法分离消旋体得到旋光纯化合物,再进行成盐或合成其药学上可接受的前药。
6.根据权利要求1-4任一项所述化合物的应用,其中所述化合物用于制备调节血液尿酸水平相关疾病的药物;
优选地,所述相关疾病为高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、痛风石性痛风或其组合。
7.根据权利要求6所述化合物的应用,其中所述药物进一步联合使用治疗痛风的第二种药剂;
优选地,所述第二药剂可以选自URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、尿酸转运体抑制剂、葡萄糖转运体抑制剂、有机阴离子转运体OAT抑制剂或其组合,优选别嘌醇、非布索坦、托匹司他、OAT-4抑制剂或其组合。
8.药物组合物,其包含权利要求1-4任一项所述的化合物。
9.药物制剂,包含权利要求8所述的药物组合物和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物制剂,其中所述制剂的剂型选自片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、滴丸剂、贴剂。
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---|---|---|---|---|
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101679243A (zh) * | 2007-04-09 | 2010-03-24 | 第一三共株式会社 | 吡咯衍生物的阻转异构体 |
CN101918377A (zh) * | 2007-11-27 | 2010-12-15 | 亚德生化公司 | 新颖化合物和组合物以及使用方法 |
CN102093343A (zh) * | 2010-12-17 | 2011-06-15 | 华东理工大学 | N-芳基轴手性卡宾-噁唑啉类化合物及其用途 |
WO2014008295A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Ardea Biosciences, Inc. | Manufacture of 2- (5- bromo-4 (-cyclopropylnaphthalen-1-yl) -4h-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetic acid |
CN103524440A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-01-22 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101679243A (zh) * | 2007-04-09 | 2010-03-24 | 第一三共株式会社 | 吡咯衍生物的阻转异构体 |
CN101918377A (zh) * | 2007-11-27 | 2010-12-15 | 亚德生化公司 | 新颖化合物和组合物以及使用方法 |
CN102093343A (zh) * | 2010-12-17 | 2011-06-15 | 华东理工大学 | N-芳基轴手性卡宾-噁唑啉类化合物及其用途 |
WO2014008295A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Ardea Biosciences, Inc. | Manufacture of 2- (5- bromo-4 (-cyclopropylnaphthalen-1-yl) -4h-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetic acid |
CN103524440A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-01-22 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110467580A (zh) * | 2018-05-10 | 2019-11-19 | 华润赛科药业有限责任公司 | 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法 |
CN115651642A (zh) * | 2022-09-07 | 2023-01-31 | 大连理工大学 | 圆二色信号增强手性光学活性纳米铜材料的制备和应用 |
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