BRPI0613705A2 - terapia combinada para o tratamento de distúrbios imunoinflamatórios - Google Patents

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BRPI0613705A2
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Benjamin A Ausspitz
Bradley B Brasher
Todd W Chappell
Michael G Frank
Daniel Grau
Edward Roydon Jost-Price
Seth Lederman
Palaniyandi Manivfasakam
Noah Sachs
Brendan Smith
Seth Orlow
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Abstract

TERAPIA COMBINADA PARA O TRATAMENTO DE DISTúRBIOS IMUNOINFLAMATóRIOS. A presente invenção refere-se a um método para tratar um paciente diagnosticado com, ou em risco de desenvolver um distúrbio imunoinflamatório, administrando um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteroidal (NsIDI) e um intensificador (por exemplo, agente antifúngico, agente antigota, agente antiinfeccioso, agente antiprotozoário, agente antiviral, umectante, protetor solar, composto de vitamina D, inibidor de microtubulina, ou sal de zinco) ou análogo ou matabólico dos mesmos para o paciente. A invenção também apresenta uma composição farmacêutica contendo um NsIDI e um intensificador do Grupo A ou análogo ou metabólito dos mesmos para o tratamento ou prevenção de um distúrbio imunoinflamatório.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERAPIACOMBINADA PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS IMUNOINFLA-MATÓRIOS".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se ao tratamento de distúrbios imu-noinflamatórios. Os distúrbios imunoinflamatórios são caracterizados pelaativação inadequada das defesas imunes do corpo. Em vez de alvejar osinvasores infecciosos, a resposta imune alveja e danifica os tecidos do pró-prio corpo ou tecidos transplantados. O tecido alvejado pelo sistema imunevaria com o distúrbio. Por exemplo, em dermatoses inflamatórias, a respostaimune é dirigida contra a pele. As dermatoses inflamatórias afetam milhõesde indivíduos e incluem condições tais como dermatite atópica, psoríase,pioderma gangrenoso, líquem plano, rosácea, e dermatite seborréica. Osdistúrbios imunoinflamatórios que alvejam os tecidos, em vez da pele, inclu-em condições tais como asma, doenças inflamatórias intraoculares alérgi-cas, artrite, diabetes, anemia hemolítica, distúrbios de intestino inflamatórioou gastrointestinais (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), es-clerose múltipla, miastenia grave, prurido/inflamação, artrite reumatóide, cir-rose e lúpus eritematoso sistêmico.
Os atuais regimes de tratamento para distúrbios imunoinflamató-rios tipicamente confiam nos agentes imunossupressores. A eficácia dessesagentes pode variar e o uso deles é muitas vezes acompanhado de efeitoscolaterais adversos. Dessa maneira, agentes e métodos terapêuticos melho-rados para o de distúrbios imunoinflamatórios são necessários.
Sumário da Invenção
Descobriu-se que uma combinação de um imunossupressor de-pendente de imunofilina não- esteroidal (NsIDI) (por exemplo, ciclosporina A)e um intensificador do Grupo A (por exemplo, agente antifungal, agente anti-gota, agente antiinfecioso, agente antiprotozoário, agente antiviral, umectan-te, protetor solar, composto de vitamina D, ou sal de zinco) é mais eficazpara suprimir a secreção de citocinas pró-inflamatórias do que qualquer a-gente sozinho. Dessa maneira, as combinações de um NsIDIe e os agentesacima, como também seus análogos estruturais ou funcionais, podem serusadas como uma combinação antiimunoinflamatória da invenção.
Em um aspecto, a invenção geralmente apresenta uma compo-sição contendo um NsIDI e um intensificador do Grupo A em quantidadesque, juntas, são suficientes in vivo para diminuir a secreção ou produção decitocina pró-inflamatória ou para tratar um distúrbio imunoinflamatório.
Opcionalmente, a composição ainda contém um fármaco antin-flamatório não-esteroidal (NSAID)1 um inibidor de COX-2, um biológico, fár-macos anti-reumáticos modificadores de uma doença (DMARD), uma xanti-na, um composto anticolinérgico, um agonista receptor beta, um broncodila-tador, um corticosteróide, um imunomodulador de molécula pequena, umumectante, um sal de zinco, um psoraleno, um retinóide, um composto devitamina D, ou um ácido 5-amino salicílico. Em algumas modalidades, acomposição é formulada para administração tópica ou sistêmica.
A invenção também provê um método para diminuir a secreçãoou produção de citocina pró-inflamatória em um paciente, através da admi-nistração para o paciente de uma composição contendo um NsIDI e um in-tensificador do Grupo A em quantidades que, juntas, são suficientes in vivopara diminuir a secreção ou produção de citocina pró-inflamatória no paciente.
A invenção também apresenta um método de diminuição da se-creção ou produção de citocina pró-inflamatória em paciente. O método in-clue administrar para o paciente um NsIDI e um intensificador de Grupo A,simultaneamente ou dentro de 14 dias, um e outro, em quantidades que jun-tas são suficientes in vivo para diminuir a secreção ou produção de citocinapró-inflamatória no paciente.
Além disso, a invenção apresenta um método para tratar um pa-ciente diagnosticado com ou em risco de desenvolver um distúrbio imunoin-flamatório. O método inclue administrar para o paciente um NsIDI e um in-tensificador do Grupo A, simultaneamente, ou dentro de 14 dias, um e outro,em quantidades suficientes para tratar o paciente. Em uma modalidade, oNsIDI e o intensificador do Grupo A são administrados juntos em uma com-posição.
A invenção também apresenta um método para diminuir a se-creção ou produção de citocina pró-inflamatória em uma célula (por exem-plo, uma célula de mamífero in vivo). O método inclue contatar a célula comum NsIDI e um intensificador do Grupo A, simultaneamente ou dentro de 14dias um e o outro, em quantidades in vivo suficientes para diminuir a secre-ção ou produção de citocina pró-inflamatória na célula.
A invenção apresenta um método de tratar o paciente diagnosti-cado com ou em risco de desenvolver doença de pele proliferativa. O méto-do inclue administrar para o paciente um NsIDI e um intensificdor do GrupoA simultaneamente ou dentro de 14 dias um e outro, em quantidades sufici-entes para tratar o paciente. Em uma modalidade, o NsIDI e o Intensificadordo Grupo A são administrados juntos em uma composição.
A invenção ainda provê um kit contendo uma composição quecontém um NsIDI e um intensificador do Grupo A, e as instruções para ad-ministrar a composição para o paciente diagnosticado com ou em risco dedesenvolver um distúrbio imunoinflamatório.
A invenção também provê um kit contendo um NslDl, a intensifi-cador do Grupo A, e instruções para administrar o NsIDI e o intensificador doGrupo A para um paciente diagnosticado com ou em risco de desenvolverum distúrbio imunoinflamatório.
A invenção também provê um kit contendo um NslDl; e instru-ções para administrar o NsIDI e um intensificador do Grupo A para um paci-ente diagnosticado com ou em risco de desenvolver um distúrbio imunoin-flamatório.
Adicionalmente, a invenção provê um kit contendo um intensifi-cador do Grupo A e instruções para administrar o intensificador do Grupo Ae um NsIDI para um paciente diagnosticado com ou em risco de desenvolverum distúrbio imunoinflamatório.
Em modalidades preferidas de qualquer um dos aspectos anteri-ores, um intensificador do Grupo A é, por exemplo, um agente antifúngico,tal como clotrimazol; um agente antigota, tal como colchicina; um agenteantiviral, tal como aciclovir; um agente antiprotozoário, tal como metronida-zol; agente antiinfeccioso, tal como nitrofurazona; um agente protetor solar,tal como oxibenzona; um umectante, tal como uréia; um composto de vita-mina D, um inibidor de microtubulina, ou um sal de zinco. O intensificador doGrupo A pode ser selecionado a partir de quaisquer intensificadores do Gru-po A aqui a seguir.
Em outra modalidade preferida de qualquer um dos aspectosanteriores, o NsIDI e o intensificador do Grupo A são formulados para admi-nistração tópica. A formulação tópica pode incluir mais do que 0,10, 0,25,0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, ou até 35 % (peso/peso) dezinco. Desejavelmente, a combinação é formulada como um creme, espuma,pasta, loção, gel, bastão, pulverização, emplastro, ou ungüento e aplicadatopicamente para o tratamento de um distúrbio inflamatório dérmico, tal co-mo psoríase, dermatite atópica, dermatite da mão ou queratose actínica.
Em modalidades preferidas de qualquer um dos aspectos anteri-ores, um NsIDI é, por exemplo, um inibidor de calcineurina, tal como ciclos-porina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus, ABT-281, ou ISAtx247, ouuma molécula interagindo com a proteína de ligação FK506, tal como rapa-micina ou everolimus.
Em uma modalidade de qualquer um dos aspectos anteriores, osingredientes terapeuticamente ativos da combinação consistem em um Nsl-Dl e um intensificador do Grupo A.
Para qualquer combinação descrita aqui a seguir, a invençãoapresenta o uso de ingredientes ativos da combinação na fabricação de ummedicamento para o tratamento de qualquer distúrbio imunoinflamatório, oudoença proliferativa da pele descrita aqui a seguir. O medicamento pode serpreparado usando qualquer uma das técnicas de formulação descritas aqui aseguir. Além do mais, o medicamento pode ser administrado usando qual-quer um dos métodos descritos aqui a seguir.
As combinações preferidas da invenção incluem ciclosporina eaciclovir; tacrolimus e aciclovir; ascomicina e aciclovir; pimecrolimus e aci-clovir; ABT-281 e aciclovir; ISAtx247 e aciclovir; rapamicina e aciclovir; eve-rolimus e aciclovir; ciclosporina e clotrimazol; tacrolimus e clotrimazol; asco-micina e clotrimazol; pimecrolimus e clotrimazol; ABT-281 e clotrimazol; I-SAtx247 e clotrimazol; rapamicina e clotrimazol; everolimus e clotrimazol;ciclosporina e colchicina; tacrolimus e colchicina; ascomicina e colchicina;pimecrolimus e colchicina; ABT-281 e colchicina; ISAtx247 e colchicina; ra-pamicina e colchicina; everolimus e colchicina; ciclosporina e metronidazol;tacrolimus e metronidazol; ascomicina e metronidazol; pimecrolimus e me-tronidazol; ABT-281 e metronidazol; ISAtx247 e metronidazol; rapamicina emetronidazol; everolimus e metronidazol; ciclosporina e nitrofurazona; tacro-limus e nitrofurazona; ascomicina e nitrofurazona; pimecrolimus e nitrofura-zona; ABT-281 e nitrofurazona; ISAtx247 e nitrofurazona; rapamicina e nitro-furazona; everolimus e nitrofurazona; ciclosporina e oxibenzona; tacrolimus eoxibenzona; ascomicina e oxibenzona; pimecrolimus e oxibenzona; ABT-281e oxibenzona; ISAtx247 e oxibenzona; rapamicina e oxibenzona; everolimuse oxibenzona; ciclosporina e uréia; tacrolimus e uréia; ascomicina e uréia;pimecrolimus e uréia; ABT-281 e uréia; ISAtx247 e uréia; rapamicina e uréia;everolimus e uréia; ciclosporina e um sal de zinco; tacrolimus e um sal dezinco; ascomicina e um sal de zinco; pimecrolimus e um sal de zinco; ABT-281 e um sal de zinco; ISAtx247 e um sal de zinco; rapamicina e um sal dezinco; everolimus e um sal de zinco; ciclosporina e vitamina D2; tacrolimus evitamina D2; ascomicina e vitamina D2; pimecrolimus e vitamina D2; ABT-281 e vitamina D2; ISAtx247 e vitamina D2; rapamicina e vitamina D2; eve-rolimus e vitamina D2; ciclosporina e vitamina D3; tacrolimus e vitamina D3;ascomicina e vitamina D3; pimecrolimus e vitamina D3; ABT-281 e vitaminaD3; ISAtx247 e vitamina D3; rapamicina e vitamina D3; everolimus e vitami-na D3; e qualquer uma das combinações anteriores incluindo ainda uréia,pantotenol, ou um sal de zinco.
Em certas modalidades das composições, kits, e métodos dainvenção, os únicos agentes farmacologicamente ativos na composição oukit, ou usados no método, são aqueles enumerados (por exemplo, NsIDI eum intensificador do Grupo A ou NsIDI, um intensificador do Grupo A, e umagente enumerado adicional). Nesta modalidade, excipientes farmacologi-camente inativos podem também estar presentes na composição ou kit, ouusados na prática do método.
Compostos úteis da invenção incluem aqueles descritos aqui aseguir, em qualquer uma de suas formas farmaceuticamente aceitáveis, in-cluindo isômeros tais como diastereômeros e enantiômeros, sais, ésteres,amidas, tioésteres, solvatos, e polimorfos dos mesmos, como também mistu-ras racêmicas e isômeros puros dos compostos descritos aqui a seguir.
Por "imunossupressor dependente de imunofilina não-esteroidal"ou "NsIDI" se quer dizer qualquer agente não-esteroidal que diminui a pro-dução ou secreção de citocina pró-inflamatória, liga uma imunofilina, ou cau-sa uma infra-regulação da reação pró-inflamatória. Os NsIDIs incluem inibi-dores de calcineurina, tais como ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pime-crolimus, ABT- 281, ou ISAtx247, como também outros agentes (peptídeos,fragmentos de peptídeo, peptídeos quimicamente modificados, ou peptídeosmiméticos) que inibem a atividade de fosfatase de calcineurina. Os NsIDIstambém incluem rapamicina (sirolimus) e everolimus, que ligam até uma pro-teína de ligação FK506, FKBP- 12, e bloqueiam a proliferação induzida porantígeno das células brancas do sangue e a secreção de citocinas.
Por "Intensificador do Grupo A" se quer dizer um agente antivi-ral, agente antifungal, agente antigota, agente antiprotozoário, agente antiin-feccioso, agente de proteção solar, inibidor de microtúbulo, umectante, com-posto de vitamina D ou sal de zinco.
Por "corticosteróide" se quer dizer qualquer composto sintéticoou de ocorrência natural caracterizado por um sistema de anel de ciclopen-tanoperhidrofenantreno hidrogenado e que tem atividade imunosupressivae/ou antinflamatória. Corticosteroides de ocorrência natural são geralmenteproduzidos pelo córtex adrenal. Corticosteroides sintéticos podem ser halo-genados. Exemplos de corticosteróides são fornecidos aqui a seguir.
Por "imunomodulador de molécula pequena" se quer dizer umcomposto não-esteroidal, não- NsIDI que diminui a produção ou secreção dacitocina pró-inflamatória, causa uma infra-regulação da reação pró-inflamatória, ou de outra maneira modula o sistema imune de uma formaindependente de imunofilina. Imunomoduladores de molécula pequena e-xemplares são os inibidores de cinase p38 MAP tais como VX 702 (VertexPharmaceuticals), SCIO 469 (Seios), doramapimod (Boehringer Ingelheim),RO 30201195 (Roche), e SCIO 323 (Seios), inibidores de TACE tais comoDPC 333 (Bristol Myers Squibb), inibidores de ICE tais como pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals), e inibidores de IMPDH tais como micofenolato(Roche) e merimepodib (Vertex Pharamceuticals).
Por uma "dosagem baixa" se quer dizer pelo menos 5% menos(por exemplo, pelo menos 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, ou mesmo 95%) doque a dosagem padrão mais baixa recomendada de um composto em parti-cular formulado para uma determinada via de administração para o trata-mento de qualquer doença ou condição do ser humano. Por exemplo, umadosagem baixa de corticosteróide formulada para administração por inalaçãovai diferir de uma dosagem baixa de corticosteróide formulada para adminis-tração oral.
Por uma "dosagem alta" se quer dizer pelo menos 5% (por e-xemplo, pelo menos 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, ou mesmo 300%) maisdo que a dosagem padrão mais alta recomendada de um composto em par-ticular para tratamento de qualquer doença ou condição do ser humano.
Por uma "dosagem moderada" se quer dizer uma dosagem entrea dosagem baixa e a dosagem alta.
Por "tratar" se quer dizer administrar ou prescrever uma compo-sição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença imunoin-flamatória ou doença de pele proliferativa.
Por "paciente" se quer dizer qualquer animal (por exemplo, umser humano). Outros animais que podem ser tratados usando os métodos,composições e kits da invenção incluem cavalos, cães, gatos, porcos, ca-bras, coelhos, hamsters, macacos, porquinhos-da-índia, ratos, camundon-gos, lagartos, cobras, carneiro, gado, peixe e pássaros.
Por "uma quantidade suficiente" se quer dizer a quantidade docomposto nos métodos, composições, e kits da invenção, requerida paratratar ou prevenir uma doença imunoinflamatória ou doença de pele prolife-rativa, de uma maneira clinicamente relevante. Uma quantidade suficiente deum composto ativo usado para praticar a presente invenção, para tratamentoterapêutico de condições causadas por ou que contribuem para uma doençaimunoinflamatória ou doença de pele proliferativa, varia dependendo da ma-neira de administrar, a idade, peso corporal, e a saúde em geral do paciente.Por fim, os que prescrevem decidirão qual a quantidade e o regime de dosa-gem apropriados.
Por "mais eficaz" se quer dizer que um método, composição, oukit exibe maior eficácia, é menos tóxico, mais seguro, mais conveniente, me-lhor tolerado, ou menos dispendioso, ou fornece mais satisfação de trata-mento do que outro método, composição, ou kit com o qual está sendo com-parado. A eficácia pode ser medida por um médico qualificado usando qual-quer método padrão que seja apropriado para uma dada indicação.
O termo "distúrbio imunoinflamatório" abrange uma variedade decondições, incluindo doenças auto-imunes, doenças de pele proliferativas, edermatoses inflamatórias. Os distúrbios imunoinflamatórios resultam na des-truição do tecido saudável através de um processo inflamatório, desregula-ção do sistema imune, e proliferação de células indesejáveis. Exemplos dedistúrbios imunoinflamatórios são: acne vulgaris; síndrome de angústia respi-ratória aguda; doença de Addison; rinite alérgica; doenças inflamatórias in-traoculares alérgicas, vasculite dos vasos delgados associada a ANCA; es-pondilite ancilosa; artrite, asma; aterosclerose; dermatite atópica; hepatiteauto-imune; anemia hemolítica auto-imune; hepatite auto-imune; doença deBehcet; paralisia de Bell; penfigoide bolhoso; isquemia cerebral; doençapulmonar obstructiva crônica; cirrose; síndome de Cogan; dermatite de con-tato; COPD; doença de Crohn; síndrome de Cushing; dermatomiosite; diabe-tes mellitus; lúpus eritematoso discoide; fascite eosinofílica; eritema nodoso;dermtite esfoliativa; fibromialgia; glomerulosclerose focai; glomerulosclerosesegmentar focai; artrite de células gigantes; gota; artrite gotosa; enxerto-versus-doença do hospedeiro; eczema das mãos; púrpura Henoch- Schonle-in; herpes gestationis; hirsutismo; esclerite cerato idiopática; fibrose pulmo-nar idiopática; púrpura trombocitopênica idiopática; distúrbios gastrointesti-nais ou de intestino inflamatório por púrpura trombocitopênica imune, derma-toses inflamatórias; líquem plano; nefrite por lúpus; traqueobronquite Iinfo-matosa; edema macular; esclerose múltipla; miastenia grave; miosite; doen-ça do pulmão fibrosado não-específica; osteoartrite; pancreatite; gestaçõespefigóides; pemphigus vulgaris; periodontite; poliarterite nodosa; polimialgiareumática; prurítus scrotr, prurido/inflamação, psoríase; artrite psoriática; his-toplasmose pulmonar; artrite reumatoide; policondrite recorrente; rosáceacausada por sarcoidose; rosácea causada por escleroderma; rosácea cau-sada por síndrome de Sweet; rosácea causada por lúpus eritematoso sistê-mico; rosácea causada por urticária; rosácea causada por dor associada azoster; sarcoidose; escleroderma; glomerulosclerose segmentar; síndromede choque séptico; tendinite ou bursite do ombro; síndrome de Sjogren; do-ença de Still; morte da célula do cérebro induzida por acidente vascular ce-rebral; doença de Sweet; lúpus eritematoso sistêmico; esclerose sistêmica;artrite de Takayasu; arterite temporal; necrólise epidérmica tóxica; síndromesde rejeição a transplante e relacionadas à rejeição a transplante; tuberculo-se; diabetes tipo 1; colite ulcerativa; uveíte; vasculite; e granulomatose deWegener.
Como usado aqui a seguir, "distúrbios inflamatórios não dérmi-cos" incluem, por exemplo, artrite reumatoide, doença inflamatória do intesti-no, asma, e doença pulmonar obstrutiva crônica.
Por "distúrbios inflamatórios dérmicos" ou "dermatoses inflama-tórias" se quer dizer distúrbios inflamatórios selecionados a partir de psoría-se, psoríase em forma de gota, psoríase inversa, psoríase pustular, psoríaseeritrodérmica, dermatose neutrofílica febril aguda, eczema, eczema asteató-tica, eczema dishidrótica, eczema palmoplantar vesicular, acne vulgaris,dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica de contato, der-matomiosite, dermatite esfoliativa, eczema das mãos, pomfólige, rosácea,rosácea causada por sarcoidose, rosácea causada por escleroderma, rosá-cea causada por síndrome de Sweet, rosácea causada por lúpus eritemato-so sistêmico, rosácea causada por urticária, rosácea causada por dor asso-ciada a zoster, doença de Sweet, hidradenite neutrofíilica, pustulose estéril,erupções por fármacos, dermatite seborréica, pitiríasa rosea, doença cutâ-nea de kikuchi, pápulas e emplastros de gestação urticarial prurítica, Sin-drome de Stevens- Johnson e Necrólise Epidermal Tóxica, reações à tatua-gem, Síndrome de Well (celulite eosinofílica), artrite reativa (Síndrome deReiter), síndrome de artrite dermatose associada ao intestino, dermatoseneutrofílica reumatóide, hidradenite écrina neutrofílica, dermatose neutrofíli-ca dorsal das mãos, plasmacelular circunscrita balanite, balanopostite, do-ença de Behcet, eritema centrífugo anular, eritema dyschromicum perstans,eritema multiforme, granuloma anular, dermatite das mãos, líquem nitidus,líquem plano, líquem escleroso e atrófico, líquem simples crônico, líquemespinhoso, dermatite numular, pioderma gangrenosa, sarcoidose, dermatosepustular subcorneal, urticária, e dermatose acantolítica transiente.
Por "doença de pele proliferativa" se quer dizer uma doença be-nigna ou maligna que é caracterizada pela divisão acelerada ds células naepiderme ou derme. Exemplos de doenças de pele proliferativas são psoría-se, dermatite atópica, dermatite não-específica, dermatite por contato primá-ria irritante, dermatite por contato alérgica, carcinomas da célula basal e es-camosa da pele, ictóide lamelar, hiperceratose epidermolítica, ceratose pre-malígna, acne, e dermatite seborréica.
Como será apreciado pela pessoa versada na técnica, uma do-ença, distúrbio ou condição particular pode ser caracterizada como sendotanto uma doença de pele proliferativa ou uma dermatose inflamatória. Umexemplo de tal doença é a psoríase.
Por "liberação sustentada" ou "liberação controlada" se quer di-zer que o componente terapeuticamente ativo é liberado, a partir da formula-ção, em uma taxa controlada tal que os níveis terapeuticamente benéficos(porém abaixo dos níveis tóxicos) do componente são mantidos durante umperíodo de tempo prolongado que varia de, por exemplo, cerca de 12 a cer-ca de 24 horas, dessa maneira provendo, por exemplo, uma forma de dosa-gem de 12 horas ou de 24 horas.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" representa aquelessais que são, dentro do escopo de julgamento médico correto, apropriadospara uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferioressem toxicidade, irritação, resposta alérgica e os similares indevidos, e sãocompatíveis com uma taxa razoável de risco/benefício. Sais farmaceutica-mente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica. Os sais podem ser prepa-rados in situ, durante a isolação e purificação finais dos compostos da inven-ção, ou separadamente reagindo a função da base livre com um ácido orgâ-nico apropriado. Sais de ácido representativos incluem acetato, adipato, al-ginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, bora-to, butirato, canforato, canfersulfonato, citrato, ciclopentanepropionato, diglu-conato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoeptonato, glicerofos-fato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, 2-hidróxi- etanossulfonato, isetionato, lactobionato, lactato, laurato, Iauril sulfa-to, malato, maleato, malonato, mesilato, metanossulfonato, 2- naftalenossul-fonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, per-sulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato,succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, undecanoato, saisde valerato, e os similares. Sais de metal alcalino-terroso ou de álcali repre-sentativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e os similares,como também amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de aminaincluindo, mas não-limitado a amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, me-tilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, e os similares.Desejavelmente, o sal farmacêutico é um sal de zinco.
Outras características e vantagens da invenção serão evidentesa partir da descrição detalhada a seguir e das reivindicações.
Descrição Detalhada
A invenção apresenta métodos, composições e kits para o tra-tamento de distúrbios imunoinflamatórios através da administração de umaquantidade eficaz de um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteroidal (NsIDI), tal como ciclosporina, e um intensificador do Grupo A (porexemplo, agentes antifungicidas, agentes antigota, agentes antiinfectante,agentes antiprotozoário, agentes antivirais, umectantes, protetores solares,inibidores de microtubulina e sais de zinco).A invenção é descrita em maiores detalhes abaixo.Imunossupressores Dependentes de Imunofilina Não-Esteroidal
Em uma modalidade, a invenção apresenta métodos, composi-ções, e kits empregando um NsIDI e um intensificador do Grupo A, opcio-nalmente com um corticosteróide ou outro agente descrito aqui a seguir.
Em indivíduos sadios, o sistema imune usa efectores celulares,tais como células B e células T, para alvejar micróbios infecciosos e tipos decélulas anormais, enquanto deixa as células normais intactas. Em indivíduoscom um distúrbio auto-imune ou um órgão transplantado, as células T ativa-das danificam os tecidos sadios. Os inibidores de calcineurina (por exemplo,ciclosporinas, tacrolimus, pimecrolimus), e rapamicina alvejam muitos tiposde células imunorreguladoras, incluindo células T, e suprimem a respostaimune em transplante de órgãos e distúrbios auto-imunes.
Ciclosporinas
As ciclosporinas são metabólitos fúngicos que compreendemuma classe de oligopeptídeos cíclicos que atuam como imunossupressores.Ciclosporina A e seu análogo deuterado ISAtx247 são polipeptídeos cíclicoshidrofóbicos que consistem em onze aminoácidos. A ciclosporina A liga eforma um complexo com o receptor intracelular ciclofilina. O complexo ci-closporina/ciclofilina faz a ligação para e inibe a calcineurina, uma proteínafosfatase Ca2+-calmodulina- dependente de serina-treonina- específica. Acalcineurina media eventos de transdução de sinais requeridos para a ativa-ção de células T (revisão em Schreiber et al., Cell 70:365-368, 1991). Asciclosporinas e seus análogos funcionais e estruturais suprimem a respostaimune dependente de célula T, inibiindo a transdução de sinal disparado an-tígeno. Essa inibição diminui a expressão de citocinas pró-inflamatórias, talcomo a IL-2.
Muitas ciclosporinas (por exemplo, ciclosporina A, B, C, D, E, F,G, H, e I) são produzidas por fungos. A ciclosporina A está comercialmentedisponível sob a marca registrada NEORAL e Sandimune pelo Novartis,Gengraf pelo Abbott, e Restasis pelo Allergan. Os análogos de ciclosporinaA estruturais e funcionais incluem ciclosporinas que têm um ou mais amino-ácidos fluorinatados (descritos, por exemplo, na Patente U.S. Ng 5.227.467);ciclosporinas que têm aminoácidos modificados (descritos, por exemplo, nasPatentes U.S. N2s 5.122.511 e 4.798.823); e ciclosporinas deuteratadas, talcomo ISAtx247 (descrita na Patente U.S. Publicação N2 20020132763). Aná-logos adicionais da ciclosporina são descritos nas Patentes U.S. N—6.136.357, 4.384.996, 5.284.826, e 5.709.797. Os análogos de ciclosporinainclue, mas não são limitados a, D-Sar (α-SMe)3 VaI2-DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2-Cs, Norvalina-2-Cs, D-Ala (3-acetilamino)-8-Cs, Thr-2-Cs, e D- MeSer-3-Cs, D-Ser (0-CH2CH2-0H)-8-Cs, e D-Ser-8-Cs, que são descritas em Cruzet al. (Antimicrob . Agents Chemother. 44:143-149, 2000).
As ciclosporinas são altamente hidrofóbicas e prontamente pre-cipitam na presença de água (por exemplo, em contato com os fluidos docorpo). Métodos de provisão de formulações de ciclosporina com biodisponi-biidade melhorada são descritos nas Patentes U.S. N— 4.388.307,6.468.968, 5.051.402, 5.342.625, 5.977.066, e 6.022.852. As composiçõesde microemulsão de ciclosporina são descritas nas Patentes U.S. N—5.866.159, 5.916.589, 5.962.014, 5.962.017, 6.007.840, e 6.024.978.
As ciclosporinas podem ser administradas tópica, intravenosa,ou oralmente, mas a administração tópica é preferida.
Para neutralizar a hidrofobicidade da ciclosporina A, uma ciclos-porina A intravenosa é geralmente provida em um veídulo de óleo de rícinode etanol-polioxietilatado que deve ser diluído antes da administração. A ci-closporina A pode ser provida, por exemplo, como uma microemulsão emcomprimidos de 25 mg ou de 100 mg, ou em uma solução oral de 100 mg/ml(NEORAL®).
Tipicamente, a dosagem de uma ciclosporina oral para um paci-ente varia de acordo com a condição do paciente, mas algumas dosagenspadrão, recomendadas em regimes de tratamento da técnica anterior, sãofornecidas aqui a seguir. Pacientes que se submetem à transplante de ór-gão, tipicamente recebem uma dose inicial de ciclosporina A oral em quanti-dades entre 12 e 15 mg/kg/dia. A dosagem é depois gradualmente diminuídapara 5% por semena até que seja alcançada uma dose de manutenção de 7-12 mg/kg/dia. Para administração intravenosa 2-6 mg/kg/dia é preferida paraa maioria dos pacientes. Para pacientes diagnosticados como tendo doençade Crohn ou colite ulcerativa, quantidades de dosagem de 6-8 mg/kg/dia sãogeneralmente dadas. Para pacientes diagnosticados como tendo lúpus eri-tematoso sistêmico, as quantidades de dosagem de 2,2-6,0 mg/kg/dia sãogeneralmente dadas. Passa psoríase ou artrite reumatóide, quantidades dedosagem de 0,5-4 mg/kg/dia são típicas. Outras dosagens úteis incluem 0,5-5 mg/kg/dia, 5-10 mg/kg/dia, 10-15 mg/kg/dia, 15-20 mg/kg/dia, ou 20-25mg/kg/dia. Muitas vezes as ciclosporinas são administradas em combinaçãocom outros agentes imunossupressores, tal como glucocorticóides. Informa-ções adicionais são providas na Tabela 1.<table>table see original document page 16</column></row><table>Tacrolimus
Tacrolimus (PROGRAF®, PROTOPIC®, também conhecido comoFK506) é um imunossupressor que direciona as vias de transdução de sinalintracelular de célula Τ. O Tacrolimus faz a ligação para uma proteína intra-celular FK506 (FKBP- 12) que não é estruturalmente relacionada à ciclofilina(Harding et al. Nature 341:758-7601, 1989; Siekienka et al. Nature 341 :755-757, 1989; e Soltoff et al., J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992). O com-plexo FKBP/FK506 faz ligação para calcineurina e inibe a atividade de fosfa-tase da calcineurina. Essa inibição previne a desfosforilação e translocaçãonuclear de NFAT, um componente nuclear que inicia a transcrição de generequerida para Iinfocina (por exemplo, IL-2, interferona gama) produção eativação de célula T. Dessa maneira, o tacrolimus inibe a ativação da célula T.
Tacrolimus é um antibiótico macrolídeo que é produzido por S-treptomyces tsukubaensis. Ele suprime o sistema imune e prolonga a sobre-vivência dos órgãos transplantados. Está atualmente disponível em formula-ções injetáveis e orais. As cápsulas de Tacrolimus contêm 0,5 mg, 1 mg, ou5 mg de tacrolimus anidroso com um invólucro de cápsula de gelatina. Aformulação injetável contém 5 mg de tacrolimus anidroso em óleo de rícino eálcool, que é diluída com 9% de cloreto de sódio ou 5% de dextrose antes dainjeção. Embora a administração oral seja preferida, pacientes incapazes detomar cápsulas por via oral podem receber tacrolimus injetável. A dose inicialdeverá ser administrada não antes de seis horas após o transplante, por in-fusão intravenosa contínua.
Tacrolimus e tacrolimus análogos são descritos por Tanaka etal., (J. Am. Chem. Soe, 109:5031, 1987), e nas Patentes U.S. N- 4.894.366,4.929.611 e 4.956.352. Os compostos relacionados à FK506, incluindo FR-900520, FR-900523 e FR-900525, são descritos na Patente U.S. N95.254.562; O- arila, O-alquila, O-alquenila, e O-alquiniimacrolídeos são des-critos na Patente U.S. N- 5.250.678, 532.248, 5.693.648; macrolídeos deamino O-arila são descritos na Patente U.S. N2 5.262.533; macrolídeos al-quilideno descritos na Patente U.S. Ne 5.284.840; macrolídeos N-heteroarila,N-alquileteroarila, N-alquenileteroarila, e N- alquinileteroarila são descritosna Patente U.S. Nq 5.208.241; aminomacrolídeos e derivados dos mesmossão descritos na Patente U.S. N9 5.208.228; os fluoromacrolídeos são des-critos na Patente U.S. N9 5.189.042; amino O-alquila, O-alquenila e O-alquinilmacrolídeos são descritos na Patente U.S. N9 5.162.334; e os halo-macrolídeos são descritos na Patente U.S. N9 5.143.918. Todos os análogosde tacrolimus descritos acima podem ser usados no lugar do tacrolimus nascombinações da invenção.
Embora as dosagens sugeridas vão variar de acordo com a con-dição do paciente, dosagens padrão recomendadas usadas na técnica ante-rior para regimes de tratamento são fornecidas abaixo. Para os pacientesdiagnosticados como tendo doença de Crohn ou colite ulcerativa são admi-nistradas doses de tacrolimus oral de 0,1-0,2 mg/kg/dia. Os pacientes quetêm um órgão transplantado tipicamente recebem doses de 0,1-0,2mg/kg/dia de tacrolimus oral. Os pacientes que estão sendo tratados devidoà artrite reumatóide tipicamente recebem 1-3 mg/dia de tacrolimus oral. Parao tratamento de psoríase, 0,01-0,15 mg/kg/dia de tacrolimus oral é adminis-trado para um paciente. A dermatite atópica pode ser tratada duas vezes pordia, aplicando um creme que tem 0,03-0,1% de tacrolimus na área afetada.Pacientes que recebem cápsulas de tacrolimus oral tipicamente recebem aprimeira dose nunca antes de seis horas após o transplante, ou oito a dozehoras depois que a infusão intravenosa de tacrolimus foi descontinuada. Ou-tras dosagens de tacrolimus sugeridas incluem 0,005-0,01 mg/kg/dia, 0,01-0,03 mg/kg/dia, 0,03-0,05 mg/kg/dia, 0,05-0,07 mg/kg/dia, 0,07-0,10mg/kg/dia, 0,10-0,25 mg/kg/dia, ou 0,25-0,5 mg/kg/dia.
O ungüento de tacrolimus tópico contém 0,03% ou 0,1% de ta-crolimus em uma base de óleo mineral, parafina, carbonato de própileno,petrolato branco ou cera branca. Os pacientes que recebem tacrolimus tópi-co tipicamente recebem 0,3% ou 0,1% de ungüento duas vezes por dia; emuitas outras formulações estão em desenvolvimento. O tratamento é mui-tas vezes continuado por uma semana depois da remoção de sinais e sintomas.O Tacrolimus é prolongadamente metabolizado pelo sistema deoxidase de função mista, em particular, pelo sistema de citocromo P-450. Oprincipal mecanismo de metabolismo é desmetilação e hidroxilação. Emboradiversos metabólitos de tacrolimus tenham a probabilidade de apresentaratividade biológica imunossupressiva, o metabólito 13-demetila é relatadocomo tendo a mesma atividade do tacrolimus. Dessa maneira, esse metabó-lito pode ser usado no lugar do tacrolimus nas combinações da invenção.
Derivados de Pimecrolimus e Ascomicina
A ascomicina é um análogo estrutural próximo da FK506 e é umimunossupressor potente. Ela faz a ligação para FKBP- 12 e suprime suaatividade de rotamase prolina. O complexo ascomicina-FKBP inibe a calci-neurina, um tipo de fosfatase 2B.
Pimecrolimus (também conhecido como SDZ ASM-981) é umderivado de 33-epi-cloro da ascomicina. Ele é produzido pela cepa Strep-tomyces hygroscopicus var. ascomyceitus. Como o tacrolimus, o pimecroli-mus (ELIDEL®, Novartis) liga FKBP- 12, inibe a atividade de fosfatase dacalcineurina, e inibe a ativação das células T bloqueando a transcrição dascitocinas precoces. Em particular, o pimecrolimus inibe a produção de IL-2 ea liberação de outras citocinas pró-inflamatórias.
Os análogos estruturais e funcionais de Pimecrolimus são des-critos na Patente U.S. N9 6.384.073. O Pimecrolimus é particularmente útilpara o tratamento de dermatite atópica. O Pimecrolimus está atualmentedisponível como um creme a 1%. Embora a dosagem individual vá variar deacordo com a condição do paciente, algumas dosagens padrão recomenda-das são fornecidas abaixo. O pimecrolimus oral pode ser dado para o trata-mento de psoríase ou artrite reumatóide em quantidades de 40-60 mg/dia.Para o tratamento de doença de Crohn ou colite ulcerativa, as quantidadesde 80-160 mg/dia de pimecrolimus podem ser dadas. Para pacientes quetêm um transplante de órgão podem ser administradas 160-240 mg/dia depimecrolimus. Para pacientes diagnosticados como tendo lúpus eritematososistêmico podem ser administrdas 40-120 mg/dia de pimecrolimus. Outrasdosagens úteis de pimecrolimus incluem 0,5-5 mg/dia, 5- 10 mg/dia, 10-30mg/dia, 40-80 mg/dia, 80-120 mg/dia, ou até 120-200 mg/dia.
Cada grama de Elidel Cream a 1% contém 10 mg de pimecroli-mus em uma base de creme esbranquiçada de ácool benzílico, álcool cetíli-co, ácido cítrico, mono- e bi- glicerídeos, álcool oleílico, propileno glicol, sul-fato de cetostearila de sódio, hidróxido de sódio, álcool estearílico, triglicerí-deos, e água. Pacientes recebendo pimecrolimus tópico tipicamente rece-bem 1 % de creme duas vezes por dia. Combinações da invenção podem serformuladas de maneira similar.
Rapamicina
Rapamicina (RAPAMUNE® sirolimus, Wyeth) é uma Iactona cí-clica produzida por Steptomyces hygroscopicus. A rapamicina é um agenteimunossupressivo que inibe a ativação e proliferação do linfócito T. Comociclosporinas, tacrolimus, e pimecrolimus, a rapamicina forma um complexocom a imunofilina FKBP- 12, mas o complexo de rapamicina-FKBP-12 nãoinibe a atividade de fosfatase da calcineurina. O complexo rapamicina- imu-nofilina liga e inibe o alvo de mamífero de rapamicina (mTOR), uma cinasenecessária para o progresso do ciclo da célula. A inibição da atividade dacinase de mTOR bloqueia a proliferação do linfócito Tea secreção de Iinfo-cina.
Análogos de rapamicina estructural e funcional incluem deriva-dos de rapacina mono- e diacilatada (Patente U.S. N9 4.316.885); pró-fármacos de rapamicina solúveis na água (Patente U.S. N9 4.650.803); éste-res de ácido carboxílico (PCT da Publicação N9 WO 92/05179); carbamatos(Patente U.S. N9 5.118.678); ésteres de amida (Patente U.S. N9 5.118.678);ésteres de biotina (Patente U.S. N9 5.504.091); ésteres fluorinatados (Paten-te U.S. N9 5.100.883); acetais (Patente U.S. N9 5.151.413); ésteres de silila(Patente U.S. N9 5.120.842); derivados bicíclicos (Patente U.S. N95.120.725); dímeros de rapamicina (Patente U.S. N9 5.120.727); derivadosde O- arila, O-alquila, O-alquenila e O-alquinila (Patente U.S. N9 5.258.389);e rapamicina deuterada (Patente U.S. N9 6.503.921). Análogos de rapamici-na adicionais são descritos nas Patentes U.S. N— 5.202.332 e 5.169.851.
Everolimus (40-0-(2-hidroxietil)rapamicina; CERTICAN®; Novar-tis) é um macrolídeo imunossupressivo que é estruturalmente relacionado àrapamicina, e descobriu-se ser particularmente eficaz na prevenção da rejei-ção aguda de transplante de órgão quando dado em combinação com ci-closporina A.
A rapamicina está atualmente disponível para administração oralem formulações líquidas e em comprimidos. RAPAMUNE® líquido contém 1mg/mL de rapamicina que é diluída em água ou suco de laranja, antes daadministração. Comprimidos contendo 1 ou 2 mg de rapamicina estão tam-bém disponíveis. A rapamicina é preferivelmente dada uma vez por dia, omais cedo possível depois do transplante. Ela é absorvida rapidamente ecompletamente, depois da administração oral. Tipicamente, dosage de ra-pamicina do paciente varia de acordo com a condição do paciente, mas al-gumas recomendações padrão são providas abaixo. A dose inicial de rapa-micina é de 6 mg. Doses subseqüentes de manutenção de 2 mg/dia são típi-cas. Alternativamente, uma dose de choque de 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg,20 mg, ou 25 mg pode ser usada junto com uma dose de manutenção de 1mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, ou 10 mg por dia. Em pacientes com peso inferior a40 kg, as dosagens de rapamicina são tipicamente ajustadas com base naárea de superfície corporal; geralmente uma dose de choque de 3 mg/m2/diae uma dose de manutenção de 1 -mg/m2/dia éusada.
Porções de Peptídeos
Peptídeos, peptídeos miméticos, fragmentos de peptídeo, natu-rais, sintéticos ou quimicamente modificados, que prejudicam a desfosforila-ção mediada por calcineurina e a translocação nuclear de NFAT, são apro-priados para uso na prática da invenção. Exemplos de peptídeos que atuamcomo inibidores de calcineurina, inibindo a ativação de NFAT e a transcriçãodo fator de NFAT, são descritos, por exemplo, por Aramburu et al., Science285:2129-2133, 1999 e Aramburu et al., Mol. Cell 1:627-637, 1998. Comouma classe de inibidores de calcineurina, esses agentes são úteis nos méto-dos da invenção.
Intensificadores do Grupo A
A invenção apresenta uma combinação de NsIDI e intensificadordo Grupo A ou o tratamento de distúrbios imunoinflamatórios. Os intensifica-dores do Grupo A incluem antifúngicos, agentes antigota, agentes antinfec-ciosos, agentes antiprotozoários, agentes antivirais, umectantes, protetoressolares, inibidores de microtúbulo, compostos de vitamina D e sais de zinco.
Agentes Antivirais
Agentes antivirais que podem ser usados nas combinações dainvenção incluem, sem limitação, abacavir, acemanan, aciclovir, adefovir,amantadina, amidinomicina, ampligem, amprenavir, atevirdina, capravirinacidofovir, delavirdina, didanosina, dideoxiadenosina, n-docosanol, edoxudi-na, efavirenz, emtricitabina, famciclovir, floxuridina, fomivirseno, sódio defoscarneto, ganciclovir, idoxuridina, imiquimod, indinavir, inosina pranobex,interferona-a, interferona-β, cetoxal, lamivudina, lopinavir, lisozima, madu,metisazona, moroxidina, nelfinavir, nevirapina, oseltamivir, palivizumab, pen-ciclovir, enfuvirtida, pleconaril, podofilotoxina, ribavirina, rimantadina, ritona-vir, saquinavir, sorivudina, estalimicina, estatolona, estavudina, tenofovir,tremacamra, trifluridina, tromantadina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina,zalcitabina, zanamivir, zidovudina, resiquimod, atazanavir, tipranavir, enteca-vir, fosamprenavir, merimepodib, docosanol, vx-950, e interferona peg.
Um agente desejável para uso nos métodos, composiçõe e kitsda invenção é aciclovir. O aciclovir é usado para tratar os sintomas de vari-cela, herpes zoster, infecções por vírus de herpes dos genitais (órgãos se-xuais), a pele, o cérebro, as membranas da mucosa (lábios e boca), infec-ções por vírus de herpes disseminados. O aciclovir é também usado paraprevenir infecções recorrentes por herpes genital.
Análogos estruturais de agentes antivirais que podem ser usa-dos no lugar de aciclovir, nas combinações da invenção incluem, sem limita-ção, 9-((2-aminoetoxi)metil)guanina, 8-hidroxiaciclovir, 2'-0-glicil aciclovir,ganciclovir, PD 116124, valaciclovir, omaciclovir, valganciclovir, buciclovir,penciclovir, valmaciclovir, carbovir, teofilina, xantina, 3-metilguanina, emprofi-lina, cafaminol, 7-metilxantina, L 653180, BMS 181164, estearato de valo-maciclovir, derifilina, aciclovir monofosfato, aciclovir difosfato dimiristoilglice-rol, e etofilina.O aciclovir está atualmente disponível em creme, suspensão,pomada oftálmica, injeção intravenosa, e em comprimidos. O aciclovir estádisponível sob a marca registrada Zovirax. Comprimidos de Zovirax estãodisponíveis em formulações de 200mg, 400mg, e 800mg. O creme Zoviraxcontém 5% de aciclovir. Os excipientes do creme incluem polxamer 407, ál-cool cetostearílico, Iauril sulfato de sódio, vaselina branca, parafina líquida,propileno glicol e água purificada. As combinações da invenção podem serformuladas de uma maneira similar.
Para o tratamento de infecções simples por herpes, os compri-midos de Zovirax (200 mg ou 400mg) são tipicamente tomados cinco vezespor dia em intervalos de aproximadamente quatro horas omitindo a dose dohorário da noite. O tratamento geralmente continua por 5 dias, mas, em infe-ções precoces graves, pode ser prolongado. Para o tratamento de varicela ede infecções por herpes zoster, comprimidos de Zovirax (800 mg) são ge-ralmente tomados cinco vezes por dia em intervalos de aproximadamentequatro horas, omitindo a dose da noite, durante sete dias. O Creme Zoviraxé tipicamente aplicado cinco vezes por dia em intervalos de aproximadamen-te quatro horas, omitindo a aplicação do horário noturno, durante 5 dias.
O penciclovir é mais comumente usado para tratar infecçõesvirais simples por herpes, também conhecidas como herpes simples. O pen-ciclovir está disponível em uma forma de creme pela marca registrada Vec-tavir ou Denavir. O Denavir está disponível para administração tópica comoum creme branco a 1%. Cada grama de denavir contém 10 mg de penciclo-vir e os seguintes ingredientes ativos: cetomacrogol 1000 BP, álcool cetos-tearílico, óleo mineral, propileno glicol, água purificada e petrolato branco. Ocreme Denavir geralmente é aplicado na área afetada, em interevalos deaproximadamente 2 horas durante todo o dia por 4 dias. Combinações dainvenção podem ser formuladas de uma maneira similar.
Agentes Antifúnqicos
A invenção apresenta métodos, composiçõe e kits que incluemum agente antifúngico (ou análogo do mesmo) e NsIDI. O agente antifúngicopode ser de qualquer uma das diversas classes de compostos antifúngicosincluindo, sem limitação, anfotericina B (um polieno macrolídeo que interagecom esteróis de membrana fúngica) flucitosina (uma fluoropirimidina queinterfere na proteína fúngica e na biossíntese de DNA) e azóis (por exemplo,cetoconazol, itraconazol, e fluconazol) que inibem a biossíntese esterol damembrana fúngica, aliolaminas, e ciclopirox.
Agentes antifúngicos que podem ser usados nas combinaçõesda invenção incluem, sem limitação, 2-(metoximetil)-5-nitrofurano, 2,4,6- tri-bromo-m-cresol, 3-amino-4-hidroxibutiricácido, acrisorcina, amorolfina, anfo-tericina, anidulafungina, azaserina, cloreto de benzalcônio, benzoicácido,bifonazol, bifenamina, bromossalicilcloranilida, buclosamida, betenafina, bu-toconazol, candicidina, caspofungina, clordantoína, clormidazol, clorfenesina,ciclopirox, ciclopirox olamina, clindamicina, cloconazol, clotrimazol, cloxiqui-na, coparafinato, croconazol, dermostatina, diamtazol, diiodohidroxiquinolina,econazol, econozol, enilconazol, er30346, erigeron bonariensisl, eritromicina,exalamida, fenticonazol, filipina, fluconazol, flucitosina, flutrimazol, fungicro-mina, griseofulvina, griseofulvina, haquimicina, haletazol, haloprogina, hami-cina, imazalila, isoconazol, isotretinoína, itraconazol, cetoconazol, Ianocona-zol, liranaftato, loflucarbano, lucensomicina, mepartricina, cloreto de metilro-sanilinio, micafungina, naftifina, natamicina, neomicina undecilenata, netico-nazol, nifuratel, nistatina, oligomicina, omoconazol, oxiconazol, nitrato deoxiconazol, paraconazol, pecilocina, perimicina, piroctona, posaconazol, áci-do propiônico, piritiona, pirrolnitrina, ravuconazol, salicilanilida, saperconazol,sch56592, sulfeto de selênio, sertaconazol, sicanina, sulbentina, sulconazol,tenonitrozol, terbinafina, terconazol, terfenadina, tioconazol, tolciclato, tolin-dato, tolnaftato, triacetina, trioxisaleno, tubercidina, undecilenato, viridina,voriconazol, e zinoconazol.
Um agente antifúngico desejável para uso nos métodos, compo-sições, e kits da invenção é o clotrimazol.
O clotrimazol é usado para tratar infecções por levedura da va-gina, boca, e pele tais como pé do atleta, jock itch (coceira na virilha resul-tante de uma infecção fúngica superficial) e tinha do corpo. Ele pode tam-bém ser usado para prevenir candidíase oral em certos pacientes.O clotrimazol é vendido como creme, loção e solução para apli-car na pele; pastilhas (também chamadas trociscos) para dissolver na boca;e comprimidos vaginais e cremes vaginais para serem inseridos na vagina.O clotrimazol está disponível sob a marca registrada lotrimin. Cada grama deCreme lotrimin contém 10 mg de clotrimazol, USP em uma base de cremeesvanescente de álcool benzílico NF (1%), 70/30 de álcool cetearílico (10%),cera de ésteres de cetila NF, octildodecanol NF, polissorbato 60 NF, sorbitanmonostearato NF, e água purificada USP. Cada mL da Solução Tópica delotrimin contém 10 mg de clotrimazol, USP em um veículo não aquoso dePEG 400 NF. Combinações da invenção podem ser formuladas de uma ma-neira similar.
O clotrimazol é usualmente usado cinco vezes por dia durante14 dias como pastilha oral, duas vezes por dia (de manhã e à noite) durante2 a 8 semanas para infecções da pele, e uma vez por dia na hora de dormirdurante 3 ou 7 dias para infeccções vaginais. As pastilhas devem ser colo-cadas na boca e dissolvidas lentamente durante cerca de 15 a 30 minutos.
Outro agente antifúngico útil nos métodos, composições e kits dainvenção é cicloprox. O creme de ciclopirox (penlac) é vendido como umasolução tópica a 8% para fungos das unhas ou xampu loprox, contendo 1%de ciclopirox, indicado para o tratamento de dermatite seborréica do escalpo.Ainda outro exemplo é econazol (espectazol) disponível como 1% de umcreme tópico para infeccções por tinha. Outro exemplo de creme antifúngicoé metronidazol (noritato) disponível como 1% de um creme para tratamentode rosácea. E ainda outro exemplo de um creme antifúgico é miconazol(monistato) disponível como um creme vaginal a 2%. Outro exemplo de umantifúngico é terbinafina HCI (lamisil), disponível como um creme a 1% paratratamento do pé de atleta.
Agentes Antigota
A invenção apresenta métodos, composições, e kits que incluemum agente antigota (ou análogo do mesmo) e NsIDI. Antigota são compostosusados para tratar a doença gota ou febre do Mediterrâneo familiar.
Os agentes antigota que podem ser usados nas combinações dainvenção incluem, sem limitação, aa 193, alopurinol, benzbromarona, bof4272, capsaicina, colchicinas, etoricoxib, febuxostat, antagonista de receptorde interleuciona-1, irtemazol, kt 433, oxipurinol, peperomia pelúcida, piroxi-cam, probenecid, rasburicase, sulfimpirazona, uricase (disponível de Enzon,Phoenix Pharmacologies, and Savient).
Um agente antigota desejável para uso nos métodos, composi-ções, e kits da invenção é colchicina, um importante alcalóide para Colchi-cum autumnale L. e encontrado também em outras espécies de Colchicum.
Análogos estruturais de colchicina que podem ser usados nolugar de colchicum nas combinações da invenção incluem, sem limitação,isocolchicina, colchiceína, colchicina, 3-demetil- (7ci), 3- desmetilcolchicina,4-formilcolchicina, colchicida, colchicenamida, isocolchicina, colchicenamida,colchifolina, tiocholchicina, clorcolchicina, bromocolchicina, e lumicolchicina.
Inibidores de Microtúbulo
A invenção apresenta métodos, composições, e kits que incluemum inibidor de microtúbulo (ou análogo do mesmo) e NsIDI. Inibidores demicrotúbulo são agentes que afetam o equilíbrio entre dímeros de tubulinalivres e polímeros agrupados.
Inibidores de microtúbulo que podem ser usados nas combina-ções da invenção incluem, sem limitação, colchicina, docetaxel, paclitaxel,podofilotoxina, podofilox, e alcalóides de vinca (por exemplo, vinblastina,vincristina, vinorelbina, e vindesina).
Agentes Antiprotozoário
A invenção apresenta métodos, composições e kits que incluemum agente antiprotozoário (ou análogo do mesmo) e NslDl.
Agentes antiprotozoário que podem ser usados nas combina-ções da invenção incluem, sem limitação, acetarsol, acetarsona, acranil, a-minitrozol, anisomicina, antimônio, azanidazol, benznidazol, berberina, clo-roquina, ciclopirox, clindamicina, clotrimazol, diiodohomatropina, diiodohidro-xiquinolina, diiodohidroxiquinolona, diloxanida, eflornitina, ergometrina, etils-tibamina, etofamida, fenticonazol, fluconazol, fumagilina, furazolidona, ha-quimicina, hidroxiestilbamidina, lauroguadina, mebendazol, melarsoprol, me-partricina, miconazol, miltefosina, naftifina, nifuratel, nifuroxima, nifurtimox,nimorazol, nitazoxanida, ornidazol, oxofenarsina, paromomicina, pentamidi-na, propamidina, puromicina, pirimetamina, quinapiramina, quinfamida, sec-nidazol, estilbamidina, suraminsódio, tenonitrozol, terconazol, tinidazol, tri-parsamida, e ureiastibamina.
Um agente antiprotozoário desejável para uso nos métodos,composições e kits da invenção é metronidazol.
O Metronidazol elimina bactérias e outros microrganismos quecausam infecções do sistema reprodutor, trato gastrointestinal, pele, vagina,e outras áreas do corpo. Ele é também um agente antirosácea.
Agentes Antiinfecciosos
A invenção apresenta métodos, composições e kits que incluemum agente antiinfeccioso (ou análogo do mesmo) e um NsIDI. Agentes anti-infecciosos tópicos são eficazes contra as bactérias Gram-negativa e Gram-positiva. Agentes antiinfectantes incluem antibióticos tópicos, sulfonamidas,antissépticos e desinfetantes.
Agentes antiinfecciosos que podem ser usados nas combina-ções da invenção incluem, sem limitação, salicilato de 1-naftila, 8-quinolinol,ácido acético, ácido de fucsina, acriflavina, cloreto de acriflavinio, álcool, al-quila poli(aminoetila) glicina, alquildiaminoglicina, alquilpoli(aminoetil)glicina,alquilpoliaminoetilglicina, alquipoli(aminoetil)glicina, alprostadil, sulfato dealumínio, amicacina, benzoato de amônio, mandelato de amônio, arctosta-phylos uva-ursi, bacitracin, baptisia, uva ursina, cloreto de benzalcônio, clo-reto de benzetônio, brometo de benzododecínio, cloreto de benzododecínio,cloreto de benzoxônio, peróxido de benzoíla, benzidamina, iodeto de bismu-to, iodossubgalato de bismuto, tribromofenato de bismuto, bitionol, bronopol,iodo cadexomer, calendula officinalis, carfecilina, carvacrol, cefixima, cefote-tano, ceftibuteno, cloreto de cetalcônio, cetirizina, cetrimida, cetrimônio, bro-meto de cetrimônio, cloreto de cetilpiridinio, camomila, cloranfenicol, clorexi-dina, clorocresol, cloroxina, cloroxilenol, clortetraciclina, cinoxacina, ciproflo-xacina, clioquinol, propionato de clobetasol, clotrimazol, dapsona, demeclo-ciclina, cloreto de didecildimetilamônio, dioxidina, dodicina, brometo de domi-feno, carrageenato de emepronio, enoxacina, eritromicina, escherichia coli,etacridina, farnesol, fenticlor, flavoxato, fosfomicina, trometamol de fosfomi-cina, fradiomicina, framicetina, furazidina, furazolidona, ácido fusídico, gati-floxacin, gentamicina, violeta de genciana, halquinol, hexaclorofeno, hexami-dina, hexetidina, ácido hialurônico, hidrargafeno, peróxido de hidrogênio,ictamol, álcool iodinatado, iodo, monocloreto de iodo, iodo piron, tricloreto deiodo, iodoclorhidroxiquina, iodoformio, irgasana, álcool isopropílico, isotíazol,colódio, ácido láctico, lapirio, mafenida, salicilato de magnésio, óleo de mela-leuca, merbromina, cloreto mercúrico, mesna, mandelato de metanamina,metenamina, metionina, cloreto de metilrossanilinio, cloreto de metiltioninio,metiolato, metronidazol, monoetanolamida, mupirocina, ácido nalidíxico, ne-omicina, nidroxizona, nifuroxazida, nifuroxima, nifurzida, nitrofural, nitrofuran-toína, nitrofurazona, nitroxolina, norfloxacina, octenidina, ofloxacina, óleo desassafras, ornidazol, ácido oxolínico, oxicloroseno, pareira, pefloxacina, pe-nicilina, polissulfato de pentosan, pentoxifilina, fenazopiridina, fenoctida, fe-nol, fenosept, fenoxetanol, ácido pipemídico, ácido piromídico, pivmecilinam,policresuleno, polivinox, povidona, povidona-iodo, própolis, piritiona zinco,quinolona, resorcinol, rifampicina, rifamicina, rifamicina SV, rifaximina, roso-xacina, rufloxacina, ácido salicílico, dicloroisocianurato de sódio, hipocloratode sódio dicromato(vi), hipoclorato de sódio, hipocloridrato de sódio, ácidoundecenóico sulfossucinato de sócio, tiosulfato de sódio, sulfacarbamida,sulfadiazina, sulfadimidina, sulfametizol, sulfametoxipiridazina, sulfanilamida,sulfatiazol, enxofre, sincloseno, óleo da árvore do chá, temafloxacina, terodi-lina, tetraciclina, tevenel, timerfonato de sódio, timerosal, tiram, timerosal,metilsulfato de tolocônio, sódio de tosilcloramida, triclocarbano, triclosano,trimetoprina, potássio de trocloseno, tirotricina, vancomicina, e óxido de zinco.
Um agente antiinfeccioso desejável para uso nos métodos, com-posições, e kits da invenção é nitrofurazona.
Análogos etruturais de nitrofurazona que podem ser usados nolugar de nitrofurazona nas combinações da invenção incluem, sem limitação,4-hidroxinitrofurazona, 5-nitro-2-furaldoxima, 5- nitrofurfurilidenaminoguani-dina, guanofuracina, nidroxizona, nifuraldezona, nifuretazona, nifuroxazid,nifuroxima, nifursemizona, nihidrazona e nitrofuraldeídeo dietilaminopropil-semicarbazona.
Agentes Protetores Solares
A invenção apresenta métodos, composições, e kits que incluemum agente protetor solar (ou análogo do mesmo) e um NslDl.
Agentes protetores solares são usados para prevenir queimadu-ra de sol. Há dois tipos de agentes protetores solares: químico e físico. A-gentes protetores solares químicos protegem a pele do sol pela absorçãodos raios de sol, visíveis e ultravioleta (UV), enquanto que os agentes prote-tores solares físicos refletem, dispersam, absorvem ou bloqueiam esses rai-os. Os agentes protetores solares geralmente contêm mais de um ingredien-te. Por exemplo, os produtos podem conter um ingrediente que provê prote-ção contra os raios de sol ultravioleta A (UVA) e outro ingrediente que prote-ge contra os raios de sol ultravioleta B (UVB), que têm mais probabilidade decausar queimadura de sol do que os raios de sol UVA. Idealmente, a cober-tura deve incluir proteção contra ambos os raios de sol, UVA e UVB.
Agentes protetores solares que podem ser usados em combina-ções da invenção incluem, sem limitação, avobenzona, dioxibenzona, homo-salato, lisadimato, mentilantranilato, ácido minobenzóico, octocrileno, octil-metoxicinamato, octilsalicilato, oxibenzona, padimato-o, fenilbenzimidazol,roxadimato, sulissobenzona, ácido sulfônico tereftalilideno dicâmfora, titanio-dióxido, trolaminessalicilato, e oxido de zinco. Um agente protetor solar de-sejável para uso nos métodos, composições, e kits da invenção é oxibenzona.
Análogos estruturais de oxibenzona, que podem ser usados emlugar de oxibenzona nas combinações da invenção incluem, sem limitação,mexenona; 2,4-dihidroxibenzofenona; 4'-cloro-2-hidróxi-4-metoxibenzofenona; benzofenona 2'-hidróxi-5'-metóxi; metanona, (2-hidróxi-4-metoxifenil)(4-metoxifenila); 4'-Flúor-2-hidróxi-4-metoxibenzofenona; me-tanona, (2-hidróxi-4-(2- hidroxietoxi)fenila)fenila-; benzofenona, 2-hidróxi-4-butóxi-; dioxibenzona; benzofenona, 2-hidróxi-4-metila-; 2-hidróxi-4-metóxi-2'-metilbenzofenona; e 2-hidróxi-4-(2-fenoxietóxi) benzofenona.
Umectantes
A invenção apresenta métodos, composições, e kits que incluemum umectante (ou análogo do mesmo) e um NsIDI.
Umectantes são substâncias que atraem água, quando aplica-dos sobre a pele. A fonte de água é transepidermal, a menos que a umidaderelativa seja muito alta (>80%). O Fator Umidificante Natural (NMF) é umacombinação de diversas substâncias de peso molecular baixo. Essas subs-tâncias incluem aminoácidos, ácido carboxílico pirrolidona, lactato, uréia,amônia, ácido úrico, glucosamina, creatinina, citrato, sódio, potássio, cálcio,magnésio, fosfato, ácidos orgânicos, peptídeos, e outras substâncias não-identificadas. Muitas dessas substâncias são adicionadas a umidificantespara aumentar as propriedades higroscópicas.
Umectantes que podem ser usados nas combinações da inven-ção incluem, sem limitação: 1,3-di-6-quinoliluréia, 1 -butil-3-metanililuréia, 4-nitrofenil)uréia, aliluréia, ácidos de hidróxi alfa, triiodeto de sulfato de alumí-nio hexauréia, lactato de amônio, benziluréia, diazolidinil uréia, ectiluréia,etileno tiouréia, glicerina, hidroxiuréia, imiduréia, inaidazolidinil uréia, isos-sorbida, sais de lactato, maidazolidinil uréia, manitol, mecloraluréia, n,n'- di-metiltiouréia, fator umidificante natural (nmf), n-etil-n-nitrosouréia, nitrouréia,oximeturéia, pantotenol, feniltiouréia, feniluréia, sorbitol, sulfanililuréia, sulfa-tiouréia, sim-difeniltiouréia, tetrametiluréia, tiouréia, uréia, nitrato de uréia,uréia estibamina, e ureiaforma.
Um umectante desejável para uso em métodos, composições, ekits da invenção é uréia.
Análogos estruturais de uréia que podem ser usados em lugarde uréia nas combinações da invenção incluem, sem limitação, poliuréia,metiluréia, e cloridrato de uréia.
Compostos de Vitamina D
A invenção apresenta métodos, composições, e kits que incluemum composto de vitamina D e um NsIDI.
A Vitamina D é uma vitamina solúvel em gordura que desempe-nha um papel importante regulando cálcio, fósforo e minerais no corpo epromovendo o desenvolvimento normal do osso. A principal função biológicada vitamina D é manter as concentrações de cálcio e fósforo do soro dentroda faixa normal, intensificando a eficiência do intestino delgado para absor-ver esses minerais da dieta.
A Vitamina D é sintetizada na pele e, sob condições ideais, nãoé requerida na dieta. Sua forma ativa liga a receptores específicos nos teci-dos-alvo, resultando sobretudo em um aumento da concentração de plasmaCa2+. Ambas, a vitamina D dietética e a intrinsicamente sintetizada, reque-rem ativação para se tornarem biologicamente ativas.
Como usado aqui a seguir, "compostos de vitamina D" significavitamina D, agentes anti-hipocalcêmicos e agentes anti-hipoparatiroide. Es-ses podem incluir, becocalcidiol, calcifediol (calderol), calcipotrieno (Dovo-nex/Divonex, Dovobet/Divobet), calcipotriol, colecalciferol calcitriol (rocaltrol),dihidrotaquisterol (hitaquerol), ergocalciferol (drisdol), mexacalcitol, tacalcitol,vitamina D2, vitamina D3 e os análogos a seguir que estão atualmente emuso clínico: Rocaltrol® (Roche Laboratories), Calcijex® calcitriol injetável,fármacos investigacionais de Leo Pharmaceutical incluindo EB 1089(24a,26a,27a-trihomo-22,24-dieno-1oc, 25-(OH)2-D3), KH 1060 (20-epi-22-oxa-24a,26a,27a-trihomo-1a,25-(OH)2-D3), MC 1288 e MC 903 (calcipotriol);agentes farmacêuticos Roche, tais como 1 ,25-(OH)2- 16-eno-D3, 1,25-(OH)2-Io- eno-23-ino-D3, e 25-(OH)2- 16-eno-23-ino-D3; agentes farmacêuti-cos Chugai, tais como 22-oxacalcitriol (22-oxa-1a,25-(OH)2-D3; Ia-(OH)D5da Universidade de llinois; e fármacos do Instituto de Química Médica - S-chering AG, tais como ZK 161422 e ZK 157202. Qualquer um dos compos-tos de vitamina D mencionados acima pode ser usado nas combinações dainvenção.
Sais de Zinco
A invenção apresenta métodos, composições, e kits que incluemum sal de zinco e um NsIDI.
Os sais de zinco que podem ser usados nas combinações dainvenção incluem, sem limitação, sulfato de zinco de alumínio, bacitracin zin-co, trisódio de zinco pentetato, polaprezinco, sulfato de potássio de zinco,acetato de zinco, brometo de zinco, caprilato de zinco, carbonato de zinco,cloreto de zinco, hidróxido de cromato(vi) de zinco, citrato de zinco, cianetode zinco, fluoreto de zinco, formiato de zinco, gluconato de zinco, hexafluo-rossilicato de zinco, iodato de zinco, iodeto de zinco, milho iodeto de zinco,Iactato de zinco, meta-arsenito de zinco, nitrato de zinco, nitreto de zinco,nitrito de zinco, oleato de zinco, orto- arsenato de zinco, oxalato de zinco,oxido de zinco, perclorato de zinco, permanganato de zinco, peróxido de zin-co, fosfato de zinco, p-fenolsulfonato de zinco, propionato de zinco, piritionade zinco, pirofosfato de zinco, salicilato de zinco, selenato de zinco, selenidade zinco, silicato de zinco, estearato de zinco, sulfato de zinco, sulfeto dezinco, tanato de zinco, tartarato de zinco, teluride de zinco, tiocianato de zin-co, undecilenato de zinco, valerato de zinco, zinco-protoporfirina.
Os sais de zinco podem ser administrados sistemicamente outopicamente. Os sais de zinco estão disponíveis em: cápsulas de gel, xaro-pes e comprimidos. As dosagens tipicamente variam de 5mg até 200mg. Ossais de zinco têm também sido formulados para administração tópica. Porexemplo, para o controle da caspa, entre 0,1 e 2,0 % (peso/peso) de zincopiritiona é aplicado pelo menos duas vezes por semana. Os sais de zincoestão também presentes em muitos cremes protetores da pele. Por exemplo,quando usados como um crème para prevenir irritação da pele, tal como e-rupção por fraldas, 10 a 40 % (pesdo/peso) de óxido de zinco são usados.As combinações da invenção podem ser formuladas de uma maneira similar.
Terapia
A invenção apresenta métodos para suprimir a secreção de cito-cinas pró-inflamatórias como um meio de tratar um distúrbio imunoinflamató-rio, doença de pele proliferativa, rejeição a transplante de órgão, ou doençade enxerto versus hospedeiro. A supressão da secreção de citocina é reali-zada pela administração de um ou mais intensificadores do Grupo A emcombinação com um ou mais NsIDIs. Muito embora os exemplos descrevamintensificadores do Grupo A e um ou mais NsIDIs em particular, entende-seque uma combinação de agentes múltiplos é muitas vezes desejável. Porexemplo, metotrexato, hidroxicloroquina, e sulfassalazina são comumenteadministradas para o tratamento de artrite reumatóide. Terapias adicionaissão descritas abaixo.
Psoríase
Os métodos, composições, e kits da invenção podem ser usadospara o tratamento de psoríase. Se desejado, um ou mais agentes antipsoriá-ticos, tipicamente usados para tratar psoríase, podem ser usados como umsubstituto para ou em adição a um NSIDI, em métodos, composições, e kitsda invenção. Tais agentes incluem biológicos (por exemplo, alefacept, infIi-ximab, adalimumab, efalizumab, etanercept e CDP-870), imunomoduladoresde molécula pequena (por exemplo, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO30201195, SCIO 323, DPC 333, pralnacasan, micofenolato e merimepodib),compostos de vitamina D (por exemplo, calcpotrieno, calcipotriol), psorale-nos (por exemplo, metoxsaleno), retinóides (por exemplo, acitretina, tazaro-tena), DMARDs (por exemplo, metotrexato), antralina, corticosteróides tópi-cos (por exemplo, clobetasol, triamcinolona, betametasona, hidrocortisona,halobetasol, diflorasona, mometasona, halcinonida, fluticasona), corticoste-róides sistêmicos (por exemplo, prednisona, dexametasona) anti-histaminas(por exemplo, hidroxizina, loratadina, cetirizina, difenidramina, ciproeptadina,fexofenadina), antidepressivos tricíclicos (por exemplo, doxepina) e emolien-tes, ungüentos e loções.
Dermatite Atópica
Os métodos, composições, e kits da invenção podem ser usadospara o tratamento de dermatite atópica. Se desejado, um ou mais agentesde dermatite atópica tipicamente usados para tratar a dermatite atópica po-dem ser usados como um substituto para ou em adição a um NsIDI nos mé-todos, composição, e kits da invenção. Tais agentes incluem corticosteróidestópicos (por exemplo, clobetasol, triamcinolona, betametasona, hidrocortiso-na, halobetasol, diflorasona, mometasona, halcinonida, fluticasona), corticos-teróides sistêmicos (por exemplo, prednisona, dexametasona) anti-histaminas (por exemplo, hidroxizina, loratadina, cetirizina, difenidramina,ciproeptadina, fexofenadina), antidepressivos tricíclicos (por exemplo, doxe-pina) e emolientes, ungüentos e loções.
Dermatite das Mãos
Os métodos, composições, e kits da invenção podem ser usadospara o tratamento de dermatite das mãos. Se desejado, um ou mais agentesde dermatite das mãos, tipicamente usados para tratar a dermatite dasmãos, podem ser usados como um substituto ou em adição a um NSIDI nosmétodos, composições, e kits da invenção. Tais agentes incluem corticoste-róides tópicos e sistêmicos (por exemplo, clobetasol, triamcinolona, betame-tasona, hidrocortisona, halobetasol, diflorasona, mometasona, halcinonida,fluticasona), corticosteróides sistêmicos (por exemplo, prednisona, dexame-tasona) anti-histaminas (por exemplo, hidroxizina, loratadina, cetirizina, dife-nidramina, ciproeptadina, fexofenadina), antidepressivos tricíclicos (por e-xemplo, doxepina) e emolientes, ungüentos e loções.
Ceratose Actínica
Os métodos, composições, e kits da invenção podem ser usadospara o tratamento de ceratose actínica. Se desejado, um ou mais agentes dedermatite das mãos, tipicamente usados para tratar dermatite das mãos, po-dem ser usados como um substituto ou em adição a um NSIDI nos métodos,composição, e kits da invenção. Tais agentes incluem agentes quimioterápi-cos (por exemplo 5-fluorouracil), modificadores de resposta imune (imiqui-mod), agentes inflamatórios não-esteróides (por exemplo, diclofenac), reti-nóides tópicos (por exemplo, adapaleno), e terapia fotodinâmica usando áci-do aminolevulínico tópico.
Carcinoma da Célula Basal
Os métodos, composições, e kits da invenção podem ser usadospara o tratamento do carcinoma da célula basal, um distúrbio de pele prolife-rativo. Se desejado, um ou mais agentes de carcinoma da célula basal, tipi-camente usados para tratar o carcinoma da célula basal, podem ser usadoscomo um substituto ou em adição a um NSIDI nos métodos, composição, ekits da invenção. Tais agentes incluem agentes quimioterápicos (por exem-plo 5-fluorouracil), e modificadores de resposta imune.Doença Pulmonar Obstrutiva CrônicaEm uma modalidade, os métodos, composições, e kits da inven-ção são usados para o tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD). Se desejado, um ou mais agentes tipicamente usados para tratarCOPD podem ser usados como um substituto, ou em adição a um NsIDI,nos métodos, composições, e kits da invenção. Tais agentes incluem xanti-nas (por exemplo, teofilina), compostos anticolinérgicos (por exemplo, ipra-trópio, tiotrópio), biológicos, imunomoduladores de molécula pequena, e a-gonistas/broncodilatadores de receptor beta (por exemplo, sulfato de ibute-rol, mesilato de bitolterol, epinefrina, fumarato de formoterol, isoproteronol,cloridrato de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, acetato de pirbuterol,xinafoato de salmeterol, e terbutalina). Dessa maneira, em uma modalidade,a invenção apresenta a combinação de Intensificador do Grupo A e umbroncodilator, e métodos de tratar COPD com isso.
Doença Intestinal Inflamatória
Os métodos, composições, e kits da invenção podem ser usadospara o tratamento da doença intestinal inflamatória. Se desejado, um oumais agentes tipicamente usados para tratar a doença intestinal inflamatóriapodem ser usados como substituto ou em adição a um NsIDI nos métodos,composições, e kits da invenção. Tais agentes incluem biológicos (por e-xemplo, inflixamab, adelimumab, e CDP-870), imunomoduladores de molé-cula pequena (por exemplo, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasan, micofenolato e merimepodib),ácido 5-amino salicílico (por exemplo, mesalamina, sulfassalazina, balsalazi-da dissódio e sódio de olsalazina), DMARDs (por exemplo, metotrexato eazatioprina) e alosetron. Dessa maneira, em uma modalidade, a invençãoapresenta a combinação do intensificador do Grupo A e qualquer um dosagentes anteriores, e métodos de tratar a doença intestinal inflamatória comisso.
Artrite Reumatóide
Os métodos, composições, e kits da invenção podem ser usadospara o tratamento da artrite reumatóide. Se desejado, um ou mais agentestipicamente usados para tratar a artrite reumatóide podem ser usados comoum substituto ou em adição a um NsIDI nos métodos, composições, e kits dainvenção. Tais agentes incluem NSAIDs (por exemplo, sódio de naproxeno,sódio de diclofenac, diclofenac potássio, aspirina, sulindac, diflunisal, piroxi-cam, indometacina, ibuprofen, nabumetona, trissalicilato de magnésio colina,salicilato de sódio, ácido salicilsalicílico (salsalato), fenoprofeno, flurbiprofe-no, cetoprofeno, sódio de meclofenamato, meloxicam, oxaprozina, sulindac,e tolmetina), inibidores de COX-2 (por exemplo, rofecoxib, celecoxib, valde-coxib e lumiracoxib), biológicos (por exemplo, inflixamab, adelimumab, eta-nercept, CDP- 870, rituximab e atlizumab), imunomodulares de moléculapequena (por exemplo, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO 30201195,SCIO 323, DPC 333, pranalcasan, micofenolato, e merimepodib), ácido 5-amino salicílico (por exemplo, mesalamina, sulfassalazina, balsalazida dis-sódio, e sódio de olsalazina), DMARDs (por exemplo, metotrexato, Iefluno-mida, minociclina, auranofina, tiomalato de sódio de ouro, aurotioglicose, eazatioprina), sulfato de hidroxicloroquina, e penicilamina. Dessa maneira, emuma modalidade, a invenção apresenta uma combinação do Intensificadordo Grupo A com qualquer dos agentes anteriores, e métodos de tratar artritereumatóide com isso.
Asma
Os métodos, composições, e kits da invenção podem ser usadospara o tratamento da asma. Se desejado, um ou mais agentes tipicamenteusados para tratar a asma podem ser usados como um substituinte ou emadição para um NsIDI nos métodos, composições, e kits da invenção. Taisagentes incluem modificadores de agonistas/broncodilatores/leucotrienosbeta 2 (por exemplo, zafirlucast, montelucast, e zileuton), biológicos (por e-xemplo, omalizumab), imunomoduladores de molécula pequena, compostosanticolinérgicos, xantinas, efedrina, guaifenesina, sódio de cromolina, sódiode nedocromil, e iodeto de potássio. Assim sendo, em uma modalidade, ainvenção apresenta a combinação do Intensificador do Grupo A e qualquerum dos agentes anteriores, e métodos de tratar a asma com isso.
Administração
As modalidades em particular de qualquer um dos métodos dainvenção, um NsIDI e o intensificador do Grupo A são administrados dentrode 10 dias de cada um, dentro de cinco dias de cada um, dentro de vinte equatro de cada um, ou simultaneamente. Os compostos podem ser formula-dos junto como uma composição única, ou podem ser formulados e adminis-trados separadamente. Um ou ambos os compostos podem ser administra-dos em uma dosagem baixa ou em uma dosagem alta, cada uma das quaisé definida aqui a seguir. Pode ser desejável administrar para o paciente ou-tros compostos, tais como um corticosteróide, um imunomodulador de molé-cula pequena (por exemplo, VX 702, SCIO 469, doramapimod, RO30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasan, micofenolato e merimepodib),um umectante (por exemplo, uréia ou pantotenol), um sal de zinco, NSAID(por exemplo, sódio de naproxeno, sódio de diclofenac, diclofenac potássio,aspirina, sulindac, diflunissal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabume-tona, trissilicato de magnésio colina, salicilato de sódio, ácido salicilsalicílico,fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, códio de meclofenamato, meloxi-cam, oxaprozina, sulindac, e tolmetina), inibidor de COX-2 (por exemplo,rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, e lumiracoxib), modulador de receptor deglucocorticóide, ou DMARD. Terapias de combinação da invenção são es-pecialmente úteis para o tratamento de distúrbios imunoinflamatórios emcombinação com outros agentes anticitocina ou agentes que modulam aresposta imune para positivamente produzir a doença, tal como agentes queinfluenciam a adesão da célula, ou biológicos (isto é, agentes que bloqueiama ação de IL-6, IL-I, IL-2, IL- 12, IL- 15 ou TNF (por exemplo, etanercept, a-delimumab, infliximab, ou CDP-870). Neste exemplo (dos agentes que blo-queiam o efeito de TNFa), a terapia de combinação reduz a produção decitocinas, etanercept ou infliximab atuam sobre a fração restante das citoci-nas inflamatórias, provendo um tratamento intensificado.
De acordo com a invenção, a terapia pode ser executada só ouem conjunto com outra terapia, e pode ser provida em casa, no consultóriodo médico, em uma clínica, um departamento de paciente externo do hospi-tal, ou em um hospital. O tratamento opcionalmente começa em um hospital,de modo que o médico possa observar de perto os efeitos da terapia e fazeros ajustes que sejam necessários, ou pode começar em uma base de paci-ente externo. A duração da terapia depende do tipo de doença ou distúrbioque está sendo tratado, a idade e a condição do paciente, o estágio e o tipode doença do paciente, e como o paciente responde ao tratamento. Adicio-nalmente, uma pessoa que tem um risco maior de desenvolver uma doençainflamatória (por exemplo, uma pessoa que está sofrendo mudanças hormo-nais relacionadas à idade) pode receber tratamento para inibir ou retardar oinício dos sintomas.
As vias de administração para as diversas modalidades incluem,mas não são limitadas a, administração tópica, transdérmica e sistêmica (talcomo, administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalação, retal,bucal, vaginal, intraperitoneal, intrarticular, oftálmica ou oral). Como usadoaqui a seguir, "administração sistêmica" refere-se a todas as vias de admi-nistração não dérmica, e especificamente exclue vias de administração tópi-ca e transdérmica.
Em terapia de combinação, a dosagem e freqüência da adminis-tração de cada componente da combinação podem ser controladas inde-pendentemente. Por exemplo, um composto pode ser administrado três ve-zes por dia, enquanto que o segundo composto pode ser administrado umavez por dia. A terapia de combinação pode ser dada em ciclos intermitente-mente que incluem períodos de repouso de modo que o corpo do pacientetem uma chance para se recuperar de qualquer um, e mesmo imprevisíveis,efeitos colaterais. Os compostos podem também ser formulados juntos de talmodo que uma administração destribue ambos os compostos.
Formulação
A administração de uma combinação da invenção (por exemplo,uma combinação de NsIDI/intensificador do Grupo A) pode ser através dequalquer meio apropriado que resulte na supressão dos níveis de citocinapró-inflamatória na região alvo. Um composto pode ser contido em qualquerquantidade apropriada, em qualquer substância de veículo apropriada, e es-tá geralmente presente em uma quantidade de 1 -95% em peso do peso totalda composição. A composição pode ser provida em uma forma de dosagemque é apropriada para via de administração oral, parenteral (por exemplo,intravenosa, intramuscular), retal, cutânea, nasal, vaginal, inalante, pele(emplastro), ou ocular. Dessa maneira, a composição pode ser na forma de,por exemplo, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, suspensões,emulsões, soluções, géis incluindo hidrogéis, pastas, ungüentos, cremes,emplastros, porções, dispositivos de distribuição osmótica, supositórios, e-nemas, injetáveis, implantes, pulverizações, ou aerossóis. As composiçõesfarmacêuticas podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêuticaconvencional (veja, por exemplo, Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 20th edition, 2000, ed. A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wil-kins, Philadelphia, e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J.Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Mareei Dekker, New York).
Cada composto da combinação pode ser formulado em uma va-riedade de maneiras que são conhecidas na técnica. Por exemplo, o primei-ro e o segundo agentes podem ser formulados juntos ou separadamente.Desejavelmente, o primeiro e segundo agentes são formulados juntos paraadministração simultânea ou quase simultânea dos agentes. Tais composi-ções co-formuladas podem incluir o NsIDI e o intensificador do Grupo A for-mulados juntos tanto em uma forma de dosagem unitária (por exemplo, namesma pílula, cápsula ou comprimido) ou em uma forma de dosagem não-unitária (por exemplo, creme, líquida, ou pó). Deve-se entender que, ao sereferir à formulação de "combinações de NsIDI/intensificador do Grupo A," atecnologia da formulação empregada é também útil para a formulação dosagentes individuais da combinação, como também outras combinações dainvenção. Através do uso de estratégias de formulação diferentes para agen-tes diferentes, os perfis farmacocinéticos para cada agente pode ser combi-nado apropriadamente. Os agentes formulados individualmente ou separa-damente podem ser embalados juntos como um kit. Exemplos não-limitantesincluem kits que contêm, por exemplo, duas pílulas, uma pílula e um pó, umsupositório e um líquido em um frasco, dois cremes tópicos etc. O kit podeincluir componentes opcionais que ajudam na administração da dose unitáriapara os pacientes, tal como frascos para formas de pó reconstituintes, serin-gas para injeção, sistemas de distribuição IV adaptados, inalantes etc. Adi-cionalmente, o kit de dose unitária pode conter instruções para a preparaçãoe a administração das composições. O kit pode ser fabricado como uma do-se unitária simples para um paciente, usos múltiplos para um paciente emparticular (em uma dose constante ou em que os compostos individuais po-dem variar em potência a medida que a terapia progride); ou o kit pode con-ter doses mútiplas apropriadas para administração para pacientes múltiplos("embalagem em massa"). Os componentes do kit podem ser agrupados emcaixas de papelão, pacotes de empolas, vidros, tubos, e os similares.
Formulações Tópicas
Para a profilaxia e/ou tratamento de dermatoses inflamatórias,as combinações da invenção são, desejavelmente, formuladas para adminis-tração tópica. Formulações tópicas que podem ser usadas com as combina-ções da invenção incluem, sem limitação, cremes, espumas, pastas, loções,géis, bastões, pulverizações, emplastros e ungüentos.
A combinação da invenção pode ser mixada sob condições esté-reis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conser-vantes, tampões, ou propelentes que podem ser requeridos. Quaisquer veí-culos convencionais, farmacologicamente e cosmeticamente aceitáveis, po-dem ser usados. Por exemplo, os compostos podem também ser adminis-trados em formulações Iipossomais que permitem que os compostos entremna pele. Tais formulações Iipossomais são descritas nas Patentes U.S. N—5.169.637; 5.000.958; 5.049.388; 4.975.282; 5.194.266; 5.023.087;5.688.525; 5.874.104; 5.409.704; 5.552.155; 5.356.633; 5.032.582;4.994.213; e na Publicação PCT Ne WO 96/40061. Exemplos de outros veí-culos apropriados são descritos na Patente U.S. N- 4.877.805 e na Publica-ção EP Nq 0586106A1. Veículos apropriados para a invenção podem tam-bém incluir óleo mineral, petrolato, polideceno, ácido esteárico, miristato deisopropil, estearato de polioxil 40, álcool de estearila ou óleo vegetal.
As formulaçãos podem incluir vários corantes, fragrâncias, es-pessantes convencionais (por exemplo, goma de xantano), conservantes,emolientes (por exemplo, óleos de hidrocarboneto, ceras ou silicones), de-mulcentes, excipientes solubilizantes, dispersantes, intensificadores de pe-netração, agentes plastificantes, conservantes, estabilizadores, demulsifican-tes, agentes umectantes, emulsificantes, umedecedores, adstringentes, de-sodorantes, e os similares podem ser adicionados para prover benefíciosadicionais e melhorar a impressão e/ou aparência da preparação tópica.
Quando o NsIDI ou o intensificador do Grupo A tem pouca solu-bilidade na água em pH fisiológico, um ou mais excipientes solubilizantespodem ser um componente necessário nas formulações tópicas.
A solubilização é adotada tendo em vista um melhoramento nasolubilidade em virtude dos compostos de superfície ativa, que podem con-verter substâncias que são insolúveis ou virtualmente insolúveis na água, emsoluções aquosas claras ou opalescentes sem mudar a estrutura químicadessas substâncias no processo.
Os solubilizados formados são notáveis pelo fato de que a subs-tância está presente, em forma dissolvida, nas associações moleculares,micelas, dos compostos de superfície ativa, que se formam na solução a-quosa. As soluções resultantes parecem opticamente claras até opalescentes.
Excipientes solubilizantes que podem ser usados nas formula-çãos da invenção incluem, sem limitação, compostos que pertencem àsclasses a seguir: ácidos graxos polietoxilatados, ácido diésteres PEG-graxos, misturas de ácidos mono-éster e di-éster PEG-graxos, ésteres deácido graxo glicerol de polietileno glicol, produtos de transesterificação álco-ol-óleo, ácidos graxos poliglicerizados, ésteres de ácido graxo de propilenoglicol, misturas de ésteres de propileno glicol e ésteres de glicerol, mono- ediglicerídeos, esterol e derivados de esterol, ésteres de ácido graxo de polie-tileno glicol sorbitan, éteres de polietileno glicol alquila, ésteres de açúcar,fenóis de polietileno glicol alquila, copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácido graxo sorbitan, ésteres de ácido graxo deálcool inferior, tensoativos iônicos, ésteres de tocoferol, e esterol esters. Ca-da uma dessas classes de excipiente está comercialmente disponível e ébem conhecida daqueles do campo das formulações.Ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, em adição auma combinação da invenção, excipientes tais como gorduras animal e ve-getal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, poli-etileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e oxido de zinco, oumisturas dos mesmos.
Pós e pulverizações podem conter, em adição à combinação dainvenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hiróxido de a-lumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substân-cias. Os pulverizações podem adicionalmente conter propelentes adaptados,tais como clorofluorohidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídosvoláteis, tais como butano e propano. Emplastros transdérmicas podem serusados com a vantagem adicional de prover distribuição controlada, de umou mais ingredientes ativos, na combinação da invenção. Por exemplo, in-tensificadores de absorção podem também ser usados para aumentar o flu-xo dos ingredientes ativos através da pele. Além do mais, quer seja proven-do uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em umamatriz de polímero ou gel, pode controlar a taxa de fluxo dos ingredientesativos através da pele.
Formulações de Liberação Controlada
A administração de uma combinação de NsIDI/intensificador doGrupo A da invenção, em que um ou ambos os agentes ativos são formula-dos para a liberação controlada, é útil quando o NsIDI ou o intensificador doGrupo A tem (i) um índice terapêutico estreito (por exemplo, a diferença en-tre a concentração de plasma que conduz a efeitos colaterais prejudiciais oureações tóxicas, e a concentração de plasma que conduz a um efeito tera-pêutico é pequena; geralmente, o índice terapêutico, IT, é definido como arelação de uma dose letal média (LD50) para dose eficaz média (ED50)); (ii)uma janela de absorção estreita no trato gastrointestinal; (iii) uma média devida biológica curta; ou (iv) o perfil farmacocinético de cada componente de-ve ser modificado para maximizar a contribuição de cada agente, quandousados juntos, para uma quantidade que é terapeuticamente eficaz para asupressão de citocinas. Por conseguinte, uma formulação de liberação sus-tentada pode ser usada para evitar doses freqüentes que podem ser reque-ridas, a fim de sustentar os níveis de plasma de ambos os agentes em umnível terapêutico. Por exemplo, em composições farmacêuticas orais preferi-das da invenção, média de vida e tempos de residência médios de 10 até 20horas para um ou ambos os agentes da combinação da invenção são obser-vados.
Muitas estratégias podem ser perseguidas para obter liberaçãocontrolada em que a taxa de liberação excede em peso a taxa de metabo-lismo do composto terapêutico. Por exemplo, a liberação controlada por serobtida pela seleção apropriada dos parâmetros e ingredientes de formulação(por exemplo, composições de liberação controlada apropriadas e revesti-mentos). Os exemplos incluem composições de comprimidos e cápsulas deunidade única ou múltipla, soluções de óleo, suspensões, emulsões, micro-cápsulas, microsferas, nanopartículas, emplastros, e lipossomas. O meca-nismo de liberação pode ser controlado de tal modo que o NsIDI e/ou o in-tensificador do Grupo A são liberados em intervalos de tempo, a liberaçãopodendo ser simultânea, ou uma liberação demorada de um dos agentes dacombinação pode ser afetada, quando a liberação inicial de um agente emparticular é preferida sobre a outra.
Formulações de liberação controlada podem incluir um polímerodegradável ou não-degradável, hidrogel, organogel, ou outros constructosfísicos que modificam a bioabsorção, média de vida ou biodegradação doagente. A formulação de liberação controlada pode ser um material que épintado, ou de outra maneira aplicado sobre o sítio atacado, quer interna-mente ou externamente. Em um exemplo, a invenção provê um bólus ouimplante biodegradável que é cirurgicamente inserido em ou próximo do sítiode interesse (por exemplo, próximo a uma junta artrítica). Em outro exemplo,o implante da formulação de liberação controlada pode ser inserido em umórgão, tal como no intestino baixo para o tratamento de doença intestinalinflamatória.
Hidrogéis podem ser usados em formulações de liberação con-trolada para as combinações de NsIDI/intensificador do Grupo A da presenteinvenção. Tais polímeros são formados a partir de macrômeros com umaregião polimerizável, não-degradável que é separada por, pelo menos, umaregião degradável. Por exemplo, a região solúvel na água, não-degradávelpode formar o núcleo central do macrômero e tem pelo menos duas regiõesdegradáveis que são ligadas ao núcleo, de tal modo que, mediante a degra-dação, as regiões não-degradáveis (em particular um gel polimerizado) sãoseparadas como descrito na Patente U.S. Nq 5.626.863.
Hidrogéis podem incluir acrilatos, que podem ser prontamentepolimerizados por diversos sistemas iniciadores tais como corante de eosina,ultravioleta ou luz visível. Os hidrogéis podem também incluir polietileno gli-cóis (PEGs), que são altamente hidrofílicos e biocompatíveis. Hidrogéis po-dem também inluir ácido oligoglicólico, que é um poli(ácido α-hidróxi) quepode ser prontamente degradado pela hidrólise da ligação do éster no ácidoglicólico, um metabólito não tóxico. Outros prolongamentos da cadeia podemincluir ácido poliláctico, policaprolactona, poliortoésteres, polianidridos oupolipeptídeos. A rede inteira pode ser gelificada em uma rede biodegradávelque pode ser usada para aprisionar e homogeneamente dispersar combina-ções de NsIDI/intensificador do Grupo A da invenção a fim de dispersar emuma taxa controlada.
Quitosana e misturas de quitosana com sódio de carboximetilce-lulose (CMC-Na) têm sido usadas como veículos para a liberação sustenta-da de fármacos, como descrito por Inouye et al., Drug Design and Delivery 1:297-305, 1987. Misturas desses compostos e agentes das combinações deNsIDI/intensificador do Grupo A da invenção, quando compridas sob 200kg/cm2, formam um comprimido a partir do qual o agente ativo é lentamenteliberado, mediante administração para um sujeito. O perfil da liberação podeser mudado pela variação das taxas de quitosana, CMC-Na, e agente(s) ati-vo(s). Os comprimidos podem também conter outros aditivos, incluindo Iac-tose, diidrato de CaHPO4, sacarose, celulose cristalina ou sódio de croscar-melose. Diversos exemplos são dados na Tabela 2.<table>table see original document page 45</column></row><table>Baichwal, na Patente U.S. Nq 6.245.356, descreve umas formasde dosagem sólida oral de liberação sustentada que incluem partículas a-glomeradas de um medicamento terapeuticamente ativo (por exemplo, umacombinação de NsIDI/intensificador do Grupo A, ou um componente dosmesmos da presente invenção) em forma amorfa, um agente de gelificação,um agente intensificador da resistência do gel ionizável e um diluente inerte.O agente de gelificação pode ser uma mistura de uma goma de xantano euma goma de alfarroba capaz de reticulação com a goma de xantano, quan-do as gomas são expostas a um fluido ambiental. Preferivelmente, o agenteintensificador de gel ionizável atua para intensificar a resistência da reticula-ção entre a goma de xantano e a alfarroba e, dessa maneira, prolongar aliberação do componente do medicamento da formulação. Em adição à go-ma de xantano e a goma de alfarroba, agentes de gelificação aceitáveis quepodem também ser usados incluem aqueles agentes de gelificação bem-conhecidos na técnica. Os exemplos incluem gomas de ocorrência naturalou de ocorrência natural modificada tais como alginatos, carrageenina, pec-tina, goma de guar, amido modificado, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulo-se, e outros materiais celulósicos ou polímeros, tais como, por exemplo, car-boximetilcelulose de sódio e hidroxipropil celulose, e misturas dos anteriores.
Em outra formulação útil para as combinações da invenção, Bai-chwal e Staniforth na Patente U.S. N- 5.135.757 descrevem uma granulaçãode liberação lenta de fluxo livre para uso como um excipiente farmacêutico,que inclui a partir de cerca de 20 até cerca de 70 porcento ou mais em pesode um material hidrofílico que inclui um heteropolissacarídeo (tal como, porexemplo, goma de xantano ou um derivado da mesma) e um material polis-sacarídeo capaz de reticular o heteropolissacarídeo (tal como, por exemplo,galactomanas, e mais preferivelmente goma de alfarroba) na presença desoluções aquosas, e a partir de cerca de 30 até cerca de 80 por cento empeso de um agente de enchimento farmacêutico inerte (tal como, por exem-pio, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, xilitol, fructose ou misturas dosmesmos). Depois de misturar o excipiente com uma combinação de NsI-DI/intensificador do Grupo A, ou agente de combinação da invenção, a mis-tura é diretamente comprimida em formas de dosagem sólidas tais comocomprimidos. Os comprimidos assim formados liberam lentamente o medi-camento, quando ingerido e exposto aos fluidos gástricos. Pela variação daquantidade de excipiente relativa ao medicamento, um perfil de liberaçãolenta pode ser alcançado.
Em outra formulação útil para as combinações da invenção,Shell, na Patente U.S. Nq 5.007.790, descreve formas de dosagem oral defármacos de liberação sustentada que liberam um fármaco em uma solução,em uma taxa controlada pela solubilidade do fármaco. A forma de dosagemcompreende um comprimido ou uma cápsula que inclui uma pluralidade departículas de uma dispersão de um fármaco de solubilidade limitada em umpolímero hidrofílico, reticulado, intumescível em água, que mantém sua inte-gridade física durante o tempo de vida da dose mas, a partir daí, rapidamen-te se dissolve. Uma vez ingeridas, as partículas dilatam para promover aretenção gástrica e permitir que o fluido gástrico penetre nas partículas, dis-solva o fármaco e o separe por Iixfvia das partículas, assegurando que ofármaco alcançou o estômago no estado de solução que é menos prejudicialpara o estômago do que o fármaco no estado sólido. A dissolução eventualprogramada do polímero depende da natureza do polímero e o grau de reti-culação. O polímero é não-fibrilar e substancialmente solúvel na água emseu estado não reticulado, e o grau de reticulação é suficiente para permitirque o polímero permaneça insolúvel pelo o período de tempo desejado,normalmente pelo menos a partir de cerca de 4 horas a 8 horas até 12 ho-ras, com a escolha dependendo do fármaco incorporado e do tratamentomédico envolvido. Exemplos de polímeros de reticulação apropriados quepodem ser usados na invenção são: gelatina, albumina, alginato de sódio,carboximetil celulose, polivinil álcool e quitina. Dependendo do polímero, areticulação pode ser alcançada por radiação ou tratamento térmico ou atra-vés do uso de agentes de reticulação tais como aldeídeos, poliaminoácidos,íons de metal e os similares.
As microsferas de silicone para distribuição de fármaco gastroin-testinal controlada por pH que são úteis na formulação das combinações deNsDDI/intensificador do Grupo A da invenção, foram descritas por Carelli etal., Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999. As microsferas assim descritassão hidrogéis de polímero semi- interpenetrante de pH-sensível feitas deproporções variadas de poli(ácido de co-metilmetacrilato metacrílico) (Eu-dragit LIOO ou Eudragit SI00) e polietileno glicol reticulado 8000 que são en-capsuladas em microsferas de silicone na faixa de tamanho de 500 a 1000μm.
As formulações de liberação lenta podem incluir um revestimen-to que não é prontamente solúvel na água mas que é lentamente atacado eremovido pela água, ou através do qual a água pode lentamente permear.Dessa maneira, por exemplo, as combinações de NsIDI/intensificador doGrupo A da invenção podem ser revestidas por pulverização com uma solu-ção de um aglutinante sob condições fluidizantes continuamente, tal comodescrito por Kitamori et al., Patente U.S. N- 4.036.948. Exemplos de agluti-nantes solúveis em água incluem amido pregelatinizado (por exemplo, amidode milho pregelatinizado, amido de batata branco pregelatinizado), amidomodificado pregelatinizado, celuloses solúveis em água (por exemplo, hidro-xipropil-celulose, hidroximetil-celulose, hidroxipropilmetil- celulose, carboxi-metil-celulose), polivinilpirrolidona, polivinil álcool, dextrina, goma arábica egelatina, aglutinantes orgânicos solúveis em solvente, tais como derivadosde celulose (por exemplo, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxi-propilmetil- celulose, etilcelulose).
Combinações da invenção, ou um componente das mesmas,com propriedades de liberação sustentada podem também ser formuladaspor técnicas de secagem por pulverização. Ainda outras formas de liberaçãosustentada das combinações de intensificadores de NsIDI/intensificador doGrupo A podem ser preparadas por microencapsulação de partículas de a-gente de combinação em membranas que atuam como células de microdiá-lise. Em tal formulação, o fluido gástrico permeia as paredes da microcápsu-la e dilata a microcápsula, permitindo que o agente(s) ativo(s) dialize (veja,por exemplo, Tsuei et al., Patente U.S. Nq 5.589.194). Um sistema de libera-ção sustentada comercialmente disponível desse tipo consiste em microcáp-sulas que têm membranas de acácia goma/gelatina/álcool de etila. Esseproduto está disponível de Eurand Limited (France) sob a marca registradaDiffucaps®. As microcápsulas assim formuladas devem ser transportadas emuma cápsula de gelatina convencional, ou em forma de comprimido.
As formulações de liberação controlada e/ou prolongada de in-tensificadores do Grupo A, podem ser preparadas usando métodos conheci-dos na técnica. Por exemplo, as formulações de liberação controlada sãodescritas na Patente U.S. Nq 5.422.123. Dessa maneira, um sistema para aliberação controlada de uma substância ativa incluindo (a) um núcleo de de-pósito contendo uma quantidade eficaz da substância ativa e tendo formageométrica definida, e (b) uma plataforma de suporte aplicada ao núcleo dedepósito, em que o núcleo de depósito contém pelo menos uma substânciaativa, e pelo menos um membro selecionado a partir de (1) um material po-limérico que dilata em contato com a água ou líquidos aquosos e um materi-al polimérico gelificável em que a relação do material polimérico dilatávelpara o material polimérico gelificável é na faixa de 1 :9 até 9: 1, e (2) um ma-terial polimérico único tendo ambas as propriedades de dilatar e gelificar, eem que a plataforma de suporte é um suporte elástico, aplicado ao núcleo dedepósito de tal maneira que ele parcialmente cobre a superfície do núcleo dedepósito e segue as mudanças devidas à hidratação do núcleo de depósito eé lentamente solúvel e/ou lentamente gelificável em fluidos aquosos. A plata-forma de suporte pode compreender polímeros tais como hidroxipropilmetil-celulose, plastificantes tais como um glicerídeo, aglutinantes tais como poli-vinilpirrolidona, agentes hidrofílicos tais como Iactose e sílica e/ou agenteshidrofóbicos tais como estearato de magnésio e glicerídeos. 0(s) polímero(s)tipicamente constitui 30 a 90% em peso da plataforma de suporte, por e-xemplo cerca de 35 a 40%. O plastificante pode constituir pelo menos 2%em peso da plataforma de suporte, por exemplo cerca de 15 a 20%. O(s)aglutinante(s), agente(s) hidrofílico(s) e agente(s) hidrofóbico(s) tipicamentetotalalizam até cerca de 50% em peso da plataforma de suporte, por exem-plo cerca de 40 a 50%.
Uma formulação de liberação controlada de budesonida (cápsu-las de 3 mg) para o tratamento de doença intestinal inflamatória está dispo-nível a partir de AstraZeneca (vendido como "Entocort®"). Para possibilitarníveis de dose baixa da substância ativa, a substância ativa é micronisada,apropriadamente misturada com diluentes conhecidos, tais como amido elactose, e granulado com PVP (polivinilpirrolidona). Em adição, o granuladoé laminado com uma camada interna de liberação sustentada resistente aum pH de 6,8, e uma camada externa de liberação sustentada resistente aum pH de 1,0. A camada interna é feita de Eudragit®RL (copolímero de acrí-lico e ésteres de metacrílico com um conteúdo baixo de grupos de amônioquaternário) e a camada externa é feita de Eudragit®L (polímero aniônicosintetizado a partir de ácido metacrílico metil éster de ácido metacrílico).
Um comprimido de duas camadas pode ser formulado para umacombinação de NsIDI/intensificador do Grupo A da invenção em que granu-lações de costume diferentes são feitas para cada agente da combinação eos dois agentes são comprimidos em uma pressão de uma bi-camada paraformar um comprimido único. Por exemplo, 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, ou 50mg de aciclovir, um intensificador do Grupo A, é formulado para uma libera-ção controlada que resulta em um ti/2 de 15 a 20 horas, pode ser combinadono mesmo comprimido com ciclosporina, que é formulado de tal modo que oti/2 se aproxima daquele do aciclovir. Além disso, para controlar a taxa deliberação de ciclosporina in vivo, um revestimento de liberação entérica oudemorada pode ser incluído que atrasa o início da liberação do fármaco detal forma que o Tmax de ciclosporina se aproxima daquele de aciclovir.
Ciclodextrinas são polissacarídeos cíclicos contendo unidadesde D(+)-glucopiranose de ocorrência natural em uma ligação de a-(l,4). Ci-clodextrinas alfa- beta- e gama-, que contêm, respectivamente, seis, sete ouoito unidades de glucopiranose, são mais çomumente usadas e exemplosapropriados são descritos em W091/11172, W094/02518 e W098/55148.Estruturalmente, a natureza cíclica de uma ciclodextrina forma uma protube-rância ou uma forma tipo arredondada e achatada que tem uma cavidadeinterna apoiar ou hidrofóbica, os grupos hidroxila secundários situados emum lado da protuberância da ciclodextrina e os grupos hidroxila primáriossituados no outro. O lado em que os grupos hidroxila secundários estão lo-calizados tem um diâmetro mais largo do que o lado em que os grupos hi-droxila primários estão localizados. A natureza hidrofóbica da cavidade in-terna da ciclodextrina permite a inclusão de uma variedade de compostos.(Comprehensive Supramolecular Chemistry1 Volume 3, J. L. Atwood et al.,eds., Pergamon Press (1996); Cserhati1 Analytical Biochemistry 225: 328-32,1995; Husain et al., Applied Spectroscopy 46: 652- 8, 1992. As ciclodextrinastêm sido usadas como um veículo de distribuição de vários compostos tera-pêuticos formando inclusões complexas com vários fármacos que podem seencaixar na cavidade hidrofóbica da ciclodextrina ou formando complexos deassociação não - covalente com outras moléculas biologicalmente ativas. APatente U.S. N2 4.727.064 descreve preparações farmacêuticas que consis-tem em um fármaco com solubilidade substancialmente baixa e uma misturabaseada em ciclodextrina solúvel na água, amorfa em que o fármaco formaum complexo de inclusão com as ciclodextrinas da mistura.
A formação de um complexo fármaco-ciclodextrina pode modifi-car a solubilidade, taxa de dissolução, bioadisponibilidade e/ou estabilidadedas propriedades do fármaco.
Sulfobutiléter-p-clclodextrina (SBE-p-CD, comercialmente dispo-nível de CyDex, lnc, Overland Park, KA, USA e vendido como CAPTISOL®)pode também ser usado como um auxiliar na preparação de formulações deliberação sustentada de agentes das combinações da presente invenção.Por exemplo, um comprimido de liberação sustentada tem sido preparadoincluindo prednisolona e SBE-p-CD comprimidos em uma matriz de hidroxi-propil metilcelulose (veja Rao et al., J. Pharm. Sei. 90: 807-16, 2001). Em umoutro exemplo do uso de várias ciclodextrinas, EP 1109806 B 1 descrevecomplexos de ciclodextrinas de compostos farmacêuticos em que α-, β-, ouγ-ciclodextrinas, incluindo eptaquis(2-6-di-a-metil)-p-ciclodextrina, (2,3,6-tri-0-metil)-p-ciclodextrina, monossucinil eptaquis(2,6-di-0-metil)-p-ciclodextrina, ou 2-hidroxipropil^-ciclodextrina] em relações complexas for-madas de forma anidrosa ou hidratada, do agente para ciclodextrina a partirde 1 :0,25 até 1 :20, podem ser obtidas.Ciclodextrinas poliméricas também têm sido preparadas, comodescrito nos Pedidos de Patente U.S. Serial N2s 10/021,294 e 10/021,312.Os polímeros de ciclodextrina, assim formados, podem ser úteis para os a-gentes de formulação de combinações da presente invenção. Essas ciclo-dextrinas poliméricas multifuncionais estão comercialmente disponíveis deInsertTherapeutics, Inc., Pasadena, CA, USA.
Como uma alternativa para direcionar a complexação com osagentes, as ciclodextrinas podem ser usadas como um aditivo auxiliar, porexemplo, como um veículo, diluente ou solubilisador. Formulaçãos que in-cluem ciclodextrinas e outros agentes das combinações da presente inven-ção (isto é, um NsIDI ou intensificador do Grupo A) podem ser preparadaspor métodos similares às preparações das formulações de ciclodextrina des-critas aqui a seguir.
Um ou ambos os componentes de uma combinação de Nsl-Dl/intensificador do Grupo A da invenção, ou misturas dos dois componentesjuntos, podem ser incorporadas nos veículos Iipossomais para administra-ção. Os veículos Iipossomais são compostos de três tipos gerais de compo-nentes de lipídios formadores de vesícula. O primeiro inclui lipídios formado-res de vesícula que formarão o grosso da estrutura da vesícula no Iiposso-ma. Geralmente, esses lipídios formadores de vesícula incluem quaisquerlipídios antipáticos que têm porções de grupos de cabeça hidrofóbicos e po-lares, e que (a) podem se formar espontaneamente em vesículas de duascamadas em água, como exemplificado por fosfolipídeos, ou (b) são esta-velmente incorporados nas bi-camadas de lipídeos, com sua porção hidrofó-bica em contato com a região interior, hidrofóbica da membrana de bi-camadas, e sua porção de grupo de cabeça polar orientada para a superfícieexterna, polar da membrana.
Os lipídeos de formação de vesícula desse tipo são preferivel-mente os que têm duas cadeias de hidrocarboneto, tipicamente cadeias deacila, e um grupo de cabeça polar. Incluídos nessa classe estão os fosfolipí-deos, tais como fosfatidilcolina (PC), PE, ácido fosfatídico (PA), fosfatidilino-sitol (PI), e esfingomielina (SM), em que as duas cadeias de hidrocarbonetoestão tipicamente entre cerca de 14-22 átomos de carbono de comprimento,e têm graus variados de não saturação. Os lipídeos e os fosfolipídeos descri-tos, cujas cadeias de acila têm uma variedade de graus de saturação, po-dem ser obtidos comercialmente, ou preparados de acordo com os métodospublicados. Outros lipídeos que podem ser incluídos na invenção são glicoli-pídeos e esterois, tal como colesterol.
O segundo componente geral inclui um lipídeo de formação devesícula que é derivatizado de uma cadeia de polímero que vai formar a ca-mada de polímero na composição. Os lipídeos de formação de vesícula quepodem ser usados como segundo componente de lipídeo de formação devesícula geral são qualquer um daqueles descritos para o primeiro compo-nente de lipídeo de formação de vesícula geral. Os lipídeos de formação devesícula com cadeias de diacila, tais como os fosfolipídeos, são preferidos.Um fosfolipídeo exemplar é fosfatidiletanolamina (PE), que provê um grupoamino reativo que é conveniente para a conjugação para os polímeros ativa-dos. Um PE exemplar é PE de distearila PE (DSPE).
Os excipientes presentes nas formulações da invenção estãopresentes em quantidades tais como as formas dispersão aquosa de veícu-los claros ou opalescentes, de NsIDI, o intensificador do Grupo A, ou a com-binação de NsIDI/intensificador do Grupo A isolada dentro do lipossoma. Aquantidade relativa de um excipiente de superfície ativa necessária para apreparação de formulações nanoparticuIadas de lípidio Iipossomal ou sólidoé determinada usando a metodologia conhecida.
Por exemplo, os Iipossomas podem ser preparados por uma va-riedade de técnicas, tais como aquelas detalhadas em Szoka et al, Biochim.Biophys. Acta. 601:559 (1980). As vesículas multilamelares (MLVs) podemser formadas por técnicas de hidratação de película de lipídeo simples. Nes-te procedimento, uma mistura de lipídeos formadores de lipossoma do tipodetalhado acima, dissolvida em um solvente orgânico apropriado, é evapo-rada em um vaso para formar uma película fina, que é depois coberta porum meio aquoso. A película de lipídeo hidrata para formar as MLVs, tipica-mente com tamanhos entre cerca de 0,1 a 10 microns.Outras técnicas estabelecidas para a formulação Iipossomal po-dem ser aplicadas de acordo com a necessidade. Por exemplo, o uso deIipossomas para facilitar a absorção celular é descrito nas Patentes U.S. N—4.897.355 e 4.394.448.
Aplicações Adicionais
Os compostos da invenção podem ser empregados em ensaiosimunomodulatórios ou mecanísticos para determinar se outras combinações,ou agentes simples, são tão eficazes quanto a combinação para inibir a se-creção ou produção de citocinas pró-inflamatórias, ou modular a respostaimune usando ensaios geralmente conhecidos na técnica, cujos exemplossão descritos aqui a seguir. Por exemplo, os compostos candidatos podemser combinados com um intensificador do Grupo A (ou metabólito ou análo-go a esse respeito), ou um intensificador do Grupo A é aplicado para estimu-lar PBMCs. Após um período de tempo apropriado, as células são examina-das para verificar a secreção ou produção de citocina ou outra resposta imu-ne apropriada. Os efeitos relativos das combinações versus uma ou outra, eversus os agentes simples são comparados, e os compostos e combinaçõeseficazes são identificados.
As combinações da invenção são também ferramentas úteis pa-ra elucidar informações mecanísticas a respeito das vias biológicas envolvi-das na inflamação. Tais informações podem levar ao desenvolvimento denovas combinações ou de agentes simples para inibir a inflamação causadapor citocinas pró-inflamatórias. Métodos conhecidos da técnica para deter-minar vias biológicas podem ser usados para determinar a via, ou rede devias afetada por contactar células estimuladas para produzir citocinas pró-inflamatórias com os compostos da invenção. Tais métodos podem incluir,analizar os constituintes celulares que são expressos ou reprimidos após ocontato com os compostos da invenção, quando comparado aos compostosde controle positivo ou negativo não-tratados, e/ou novos agentes simples ecombinações, ou analisar alguma outra atividade metabólica da célula talcomo atividade da enzima, absorção de nutriente, e proliferação. Os compo-nentes celulares analisados podem incluir transição de gene e expressão deproteína. Métodos apropriados podem incluir as técnicas padrão de bioquí-mica, radio rotulando os compostos da invenção (por exemplo, C ou 3H rotu-lado), e observar a ligação dos compostos às proteínas, por exemplo usar 2dde géis, desenhar o perfil da expressão dos genes. Uma vez identificados,tais compostos podem ser usados em modelos in vivo para adicionalmentevalidar a ferramenta ou desenvolvimento de novos agentes anti-inflamatórios.
Os exemplos a seguir são para ilustrar a invenção. Eles não sedestinam a limitar a invenção de maneira alguma.
Exemplo 1: Ensaio para Atividade de Supressão de Citocina Pró-infla-matória.
As matrizes de diluição do composto foram ensaiadas para asupressão de IL-2 ou TNF-α, como descrito abaixo.
IL-2
Uma suspensão de 100 μL de células de leucócitos de serhumano diluídos contidos dentro de cada cavidade de uma placa de poli-estireno de 384-cavidades (NaIgeNunc) foi estimulada para secretar IL-2,através de tratamento com uma concentração final de 10 ng/ml_ de forbol12- miristato 13-acetato (Sigma, P-1585) e 750 ng/mL de ionomicina20 (Sigma, I- 0634). Várias concentrações de cada composto de teste foramadicionadas na hora da estimulação. Depois de 16 a 18 horas de incuba-ção a 37°C, em uma incubadora umidificada, a placa foi centrifugada e asobrenadante transferida para uma placa de poliestireno de 384 cavida-des opaca esbranquiçada (NalgeNunc, Maxisorb), revestida com um anti-25 corpo anti- IL-2 (PharMingen, #555051). Depois de uma incubação de du-as horas, a placa foi lavada (Tecan Power Washer 384) com PBS conten-do 0,1% de Tween 20 e incubada por uma hora adicional com outro anti-corpo anti-IL-2 que foi rotulado de biotina (Endogen, M600B) e HRP con-jugado a estrepavidina (PharMingen, #13047E). Depois de a placa ter si-30 do lavada com 0,1% de Tween 20/PBS, um substrato Iuminescente HRPfoi adicionado em cada cavidade e a intensidade da luz medida usandoum luminômetro de placa LJL Analyst.Estimulacão de TNFa Forbol 12-Miistato 13-Acetato
s efeitos das combinações do composto de teste sobre a se-creção de TNFa foram ensaiados em células de leucócitos a partir docreme leucocitário de ser humano estimulado com forbol 12-miistato 13-acetato como a seguir. Células de leucócitos de ser humano a partir dacamada leuco-plaquetária foram diluídas 1:50 em meio (RPMI; GibcoBRL, #11875-085), 10% de soro bovino fetal (Gibco BRL1 #25140-097),2% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL, #15140-122)) e 50 μί decélulas de leucócitos diluídas foram colocadas em cada cavidade da placade ensaio. Os fármacos foram adicionados até a concentração indicada.Após 16 a 18 horas de incubação a 37°C com 5% em CO2 em uma incu-badora umidificada, a placa foi centrifugada e a sobrenadante transferidapara uma placa de 384 cavidades de poliestireno opaco esbranquiçado(NalgeNunc, Maxisorb) revestida com um anticorpo de anti-TNFa (Phar-Mingen, #551220). Depois de uma incubação de duas horas, a placa foilavada (Tecan Powerwasher 384) com PBS contendo 0,1% de Tween 20e incubada por uma hora adicional com anticorpo de anti-TNFa rotuladocom biotin (PharMingen, #554511) e HRP conjugado a estreptavidina(PharMingen, #13047E). A placa foi então lavada novamente com 0,1%de Tween 20/PBS. Um substrato HRP-Iuminescente foi adicionado a cadacavidade, e a intensidade da luz de cada cavidade foi medida usando umluminômetro de placa.
Percentaqem de Inibição
A percentagem de inibição (%l) para cada cavidade foi calculadausando a fórmula a seguir:
%l = [(média de cavidades não-tratadas - cavidade tratada)/(média de cavi-dades não-tratadas)] χ 100
O valor médio da cavidade não-tratada (média de cavidadesnão-tratadas) é a média aritmética de 40 cavidades da mesma placa de en-saio tratadas com veículo sozinho. Valores de inibição negativos resultam devariações locais em cavidades tratadas quando comparadas às cavidadesnão-tratadas.Exemplo 2: Preparação de Compostos
Soluções de matéria-prima contendo NsIDI e um intensificadordo Grupo A foram feitas em dimetilsulfóxido (DMSO) em uma concentraçãofinal de entre O e 40 μΜ. Placas mestras foram preparadas para conter dilui-ções das soluções de matéria-prima dos compostos descritos acima. As pla-cas mestras foram lacradas e armazenadas a -20°C até estarem prontaspara uso.
Matérias primas de NsIDI e do Intensificador do Grupo A
A solução de matéria-prima contendo ciclosporina A foi feita emuma concentração de 1,2 mg/ml em DMSO. A solução de matéria-prima detacrolimus foi feita em uma concentração de 0,04 mg/ml em DMSO.
A solução de matéria-prima contendo aciclovir foi feita em umaconcentração de 10 mg/mL em DMSO. A solução de matéria-prima contendoclotrimazol foi feita em uma concentração de 10 mg/mL em DMSO. A solu-ção de matéria-prima contendo zinco foi feita em uma concentração de 10mg/mL em DMSO. A solução de matéria-prima contendo uréia foi feita emuma concentração de 10 mg/mL em DMSO. A solução de matéria-primacontendo oxibenzona foi feita em uma concentração de 10 mg/mL em DM-SO. A solução de matéria-prima contendo vitamina D foi feita em uma con-centração de 10 mg/mL em DMSO. A solução de matéria-prima contendonitrofurazona foi feita em uma concentração de 10 mg/mL em DMSO. A so-lução de matéria-prima contendo metronidazol foi feita em uma concentra-ção de 10 mg/mL em DMSO. A solução de matéria-prima contendo colchici-na foi feita em uma concentração de 10 mg/mL em DMSO. A solução de ma-téria-prima contendo triclosan foi feita em uma concentração de 10 mg/mLem DMSO.
As placas mestras foram preparadas para conter diluições desoluções de matérias-primas dos compostos descritos acima.
As placas finais do agente único foram geradas pela transferên-cia de 1 μl da solução de matéria-prima, a partir de placa mestra específica,para uma placa de diluição contendo 100 μί de meio (RPMI; Gibco BRL,#11875-085), 10% de soro bovino fetal (Gibco BRL, #25140-097), 2% dePenicilina/Estreptomicina (Gibco BRL1 #15140-122)) usando o manipuldor delíquidos Packard Mini-Trak. Essa placa de diluição foi depois mixada, e umaalíquota de 5 μL transferida para a placa de ensaio final, que foi pré-preenchida com 50μL/meio RPMI de cavidade contendo o estimulante apro-priado para ativar a secreção de IL-2 ou TNFa (veja o Exemplo 1, supra).
Exemplo 3: A Combinação de Tacrolimus e Aciclovir Reduz a Secreção deIL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,depois da estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. Oefeito de variar concentrações de tacrolimus, aciclovir, e tacrolimus em com-binação com aciclovir foi comparado às cavidades de controle estimuladassem tacrolimus ou aciclovir. Os resultados desse experimento são mostra-dos na Tabela 3, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos ou em combina-ção são apresentados como percentagem de inibição da secreção de IL-2.Os dados abaixo representam dados do agente único e da combinação deum experimento. Cavidades sem números representam artefatos de dadosque foram omitidos.
Tabela 3
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Exemplo 4: A Combinação de Ciclosporina A e Aciclovir Reduz a Secreçãode IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efeitode variar concentração de ciclosporina A, aciclovir e ciclosporina A, em com-binação com aciclovir foi comparado às cavidades de controle estimuladassem ciclosporina A ou aciclovir. Os resultados desse experimento são apre-sentados na Tabela 4, abaixo. Os efeitos dos agentes únicos e em combina-ção são apresentados como inibição percentual da secreção de IL-2. Os da-dos abaixo representam dados do agente único e da combinação de um ex-perimento.
Tabela 4
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Ciclosporina (μΜ)
Exemplo 5: A Combinação de Ciclosporina A e Clotrimazol Reduz a Secre-ção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efeitode variar concentração de ciclosporina A, clotrimazol e ciclosporina A, emcombinação com clotrimazol foi comparado às cavidades de controle estimu-ladas sem ciclosporina A ou clotrimazol. Os resultados desse experimentosão apresentados na Tabela 5, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos eem combinação são apresentados como inibição percentual da secreção deIL-2. Os dados abaixo representam dados do agente único e do consenso dacombinação de cinco experimentos. As cavidades sem número representamartefatos de dados que foram omitidos.<table>table see original document page 60</column></row><table>Exemplo 6: A Combinação de Ciclosporina A e Clotrimazol Reduz a Secre-ção de TNFa In Vitro.
A secreção de TNFa foi medida por ELISA, como descrito aci-ma, após estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. Oefeito de variar concentração de ciclosporina A, clotrimazol e ciclosporina A,em combinação com clotrimazol foi comparado às cavidades de controleestimuladas sem ciclosporina A ou clotrimazol. Os resultados desse experi-mento são apresentados na Tabela 6, abaixo. Os efeitos dos agentes sozi-nhos e em combinação são apresentados como inibição percentual da se-creção de TNFa. Os dados abaixo representam dados do agente único e doconsenso da combinação a partir de quatro experimentos.
Tabela 6
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Ciclosporina (μΜ)
Exemplo 7: A Combinação de Tacrolimus e Clotrimazole Reduz a Secreçãode IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efeitode variar concentrações de tacrolimus, clotrimazol e tacrolimus em combina-ção com clotrimazol foi comparado às cavidades de controle estimuladassem tacrolimus ou clotrimazol. Os resultados desse experimento são apre-sentados na Tabela 7, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos e em combi-nação são apresentados como percentual de inibição da secreção de IL-2.
Os dados abaixo representam dados do agente único e do consenso dacombinação a partir de quatro experimentos.
Tabela 7
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Tacrolimus (μΜ)
Exemplo 8: A Combinação de Ciclosporina A e Colchicina Reduz a Secreçãode IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efeitode variar concentrações de ciclosporina A, colchicina e ciclosporina A emcombinação com colchicina foi comparado às cavidades de controle estimu-ladas sem ciclosporina A ou colchicina. Os resultados desse experimentosão apresentados na Tabela 8, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos eem combinação são apresentados como percentual de inibição da secreçãode IL-2. Os dados abaixo representam dados do agente único e do consensoda combinação a partir de um experimento.Tabela 8
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 9: A Combinação de Tacrolimus e Colchieina Reduz a Secreção deIL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efeitode variar concentrações de tacrolimus, colchicina e tacrolimus em combina-ção com colchicina foi comparado às cavidades de controle estimuladas semtacrolimus ou colchicina. Os resultados desse experimento são apresenta-dos na Tabela 9, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos e em combinaçãosão apresentados como percentual de inibição da secreção de IL-2. Os da-dos abaixo representam dados do agente único e do consenso da combina-ção a partir de quatro experimentos.Tabela 9
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Tacrolimus (FK-506) (uM)
Exemplo 10: A Combinação de Ciclosporina A e Metronidazol Reduz a Se-creção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efeitode variar concentrações de ciclosporina A, metronidazol e ciclosporina A emcombinação com metronidazol foi comparado às cavidades de controle esti-muladas sem ciclosporina A ou metronidazol. Os resultados desse experi-mento são apresentados na Tabela 10, abaixo. Os efeitos dos agentes sozi-nhos e em combinação são apresentados como percentual de inibição dasecreção de IL-2. Os dados abaixo representam dados do agente único e doconsenso da combinação a partir de quatro experimentos.Tabela 10
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Metronidazol (uM)
Exemplo 11: A Combinação de Tacrolimus e Metronidazol Reduz a Secre-ção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efeitode variar concentrações de tacrolimus, metronidazol e tacrolimus em combi-nação com metronidazol foi comparado às cavidades de controle estimula-das sem tacrolimus ou metronidazol. Os resultados desse experimento sãoapresentados na Tabela 11, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos e emcombinação são apresentados como percentual de inibição da secreção deIL-2. Os dados abaixo representam dados do agente único e do consenso dacombinação a partir de um experimento.Tabela 11
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Tacrolimus (FK-506) (uM)
Exemplo 12: A Combinação de Ciclosporina A e Nitrofurazona Reduz a se-creção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de ciclosporina A, nitrofurazona e ciclosporina Aem combinação com nitrofurazona foi comparado às cavidades de controleestimuladas sem ciclosporina A ou nitrofurazona. Os resultados desse expe-rimento são apresentados na Tabela 12, abaixo. Os efeitos dos agentes so-zinhos e em combinação são apresentados como percentual de inibição dasecreção de IL-2. Os dados abaixo representam dados do agente único e dacombinação a partir de um experimento.Tabela 12
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Nitrofurazona (uM)
Exemplo 13: A Combinação de Tacrolimus e Nitrofurazona Reduz a Secre-ção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de tacrolimus, nitrofurazona e tacrolimus emcombinação com nitrofurazona foi comparado às cavidades de controle es-timuladas sem tacrolimus ou nitrofurazona. Os resultados desse experimentosão apresentados na Tabela 13, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos eem combinação são apresentados como percentual de inibição da secreçãode IL-2. Os dados abaixo representam dados do agente único e da combina-ção a partir de um experimento.Tabela 13
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Tacrolimus (FK-506) (uM)
Exemplo 14: A Combinação de Ciclosporina A e Oxibenzona Reduz a Se-creção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de ciclosporina A, oxibenzona e ciclosporina Aem combinação com oxibenzona foi comparado às cavidades de controleestimuladas sem ciclosporina A ou oxibenzona. Os resultados desse expe-rimento são apresentados na Tabela 14, abaixo. Os efeitos dos agentes so-zinhos e em combinação são apresentados como percentual de inibição dasecreção de IL-2. Os dados abaixo representam dados do agente único e dacombinação a partir de um experimento.Tabela 14
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Oxibenzona (uM)
Exemplo 15: A Combinação de Tacrolimus e Oxibenzona Reduz a Secreçãode IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de tacrolimus, oxibenzona e tacrolimus em com-binação com oxibenzona foi comparado às cavidades de controle estimula-das sem tacrolimus ou oxibenzona. Os resultados desse experimento sãoapresentados na Tabela 15, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos e emcombinação são apresentados como percentual de inibição da secreção deIL-2. Os dados abaixo representam os dados do agente único e da combina-ção a partir de um experimento.Tabela 15
<table>table see original document page 70</column></row><table>
Tacrolimus (FK-506) (uM)
Exemplo 16: A Combinação de Ciclosporina A e Uréia Reduz a Secreção deIL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de ciclosporina A, uréia e ciclosporina A em com-binação com uréia foi comparado às cavidades de controle estimuladas semciclosporina A ou uréia. Os resultados desse experimento são apresentadosna Tabela 16, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos e em combinaçãosão apresentados como percentual de inibição da secreção de IL-2. Os da-dos abaixo representam dados do agente simples e da combinação a partirde um experimento.Tabela 16
<table>table see original document page 71</column></row><table>
Exemplo 17: A Combinação de Tacrolimus e Uréia Reduz a Secreção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de tacrolimus, uréia e tacrolimus em combinaçãocom uréia foi comparado às cavidades de controle estimuladas sem tacroli-mus ou uréia. Os resultados desse experimento são apresentados na Tabela17, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos e em combinação são apresen-tados como percentual de inibição da secreção de IL-2. Os dados abaixorepresentam dados do agente único e da combinação a partir de um experi-mento. Cavidades sem número representam artefatos de dados, os quaisforam omitidos.Tabela 17
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Uréia
Exemplo 18: A Combinação de Ciclosporina A e Vitamina D2 Reduz a Se-creção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de ciclosporina A, Vitamina D2 e ciclosporina Aem combinação com Vitamina D2 foi comparado às cavidades de controleestimuladas sem ciclosporina A ou Vitamina D2. Os resultados desse expe-rimento são apresentados na Tabela 18, abaixo. Os efeitos dos agentes so-zinhos e em combinação são apresentados como percentual de inibição dasecreção de IL-2. Os dados abaixo representam dados do agente único e dacombinação a partir de um experimento.Tabela 18
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Vitamina D2 (uM)
Exemplo 19: A Combinação de Tacrolimus e Vitamina D2 Reduz a Secreçãode IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de tacrolimus, Vitamina D2 e tacrolimus em com-binação com Vitamina D2 foi comparado às cavidades de controle estimula-das sem tacrolimus ou Vitamina D2. Os resultados desse experimento sãoapresentados na Tabela 19, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos e emcombinação são apresentados como percentual de inibição da secreção deIL-2. Os dados abaixo representam dados de agente único e da combinaçãoa partir de um experimento.Tabela 19
<table>table see original document page 74</column></row><table>
Vitamina D2 (uM)
Exemplo 20: A Combinação de Ciclosporina A e Vitamina D3 Reduz a Se-creção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de ciclosporina A, Vitamina D3 e ciclosporina Aem combinação com Vitamina D3 foi comparado às cavidades de controleestimuladas sem ciclosporina A ou Vitamina D3. Os resultados desse expe-rimento são apresentados na Tabela 20, abaixo. Os efeitos dos agentes so-zinhos e em combinação são apresentados como percentual de inibição dasecreção de IL-2. Os dados abaixo representam dados de agente único e dacombinação a partir de um experimento.Tabela 20
<table>table see original document page 75</column></row><table>
Vitamina D-3 (uM)
Exemplo 21: A Combinação de Tacrolimus e Vitamina D3 Reduz a Secreçãode IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de tacrolimus, Vitamina D3 e tacrolimus em com-binação com Vitamina D3 foi comparado às cavidades de controle estimula-das sem tacrolimus ou Vitamina D3. Os resultados desse experimento sãoapresentados na Tabela 21, abaixo. Os efeitos dos agentes sozinhos e emcombinação são apresentados como percentual de inibição da secreção deIL-2. Os dados abaixo representam dados de agente único e da combinaçãoa partir de um experimento.Tabela 21
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Vitamina D-3 (uM)
Exemplo 22: A Combinação de Ciclosporina A e Acetato de Zinco Reduz aSecreção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de ciclosporina A, acetato de zinco e ciclosporinaA em combinação com acetato de zinco, foi comparado às cavidades decontrole estimuladas sem ciclosporina A ou acetato de zinco. Os resultadosdesse experimento são apresentados na Tabela 22, abaixo. Os efeitos dosagentes sozinhos e em combinação são apresentados como percentual deinibição da secreção de IL-2. Os dados abaixo representam dados de agenteúnico e da combinação a partir de um experimento. Cavidades sem númerosrepresentam artefatos de dados, que foram omitidos.Tabela 22
<table>table see original document page 77</column></row><table>
Exemplo 23: A Combinação de Ciclosporina A e Cloreto de Zinco Reduz aSecreção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de ciclosporina A, cloreto de zinco e ciclosporina
A em combinação com cloreto de zinco foi comparado às cavidades de con-trole estimuladas sem ciclosporina A ou cloreto de zinco. Os resultados des-se experimento são apresentados na Tabela 23, abaixo. Os efeitos dos a-gentes únicos e em combinação são apresentados como percentual de inibi-ção da secreção de IL-2. Os dados abaixo representam dados do agenteúnico e da combinação a partir de um experimento.
Inibição (%)
<table>table see original document page 77</column></row><table>Tabela 23
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Cloreto de Zinco (uM)
Exemplo 24: A Combinação de Tacrolimus e Acetato de Zinco Reduz a Se-creção de IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de tacrolimus, acetato de zinco e tacrolimus emcombinação com acetato de zinco foi comparado às cavidades de controleestimuladas sem tacrolimus ou acetato de zinco. Os resultados desse expe-rimento são apresentados na Tabela 24, abaixo. Os efeitos dos agentes úni-cos e em combinação são apresentados como percentual de inibição da se-creção de IL-2. Os dados abaixo representam dados do agente único e dacombinação a partir de um experimento.Tabela 24
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Acetato de Zinco (uM)
Exemplo 25: A Combinação de Tacrolimus e Cloreto de Zinco Reduz a Se-creção IL-2 In Vitro.
A secreção de IL-2 foi medida por ELISA, como descrito acima,após a estimulação com forbol 12-miristato 13 -acetato e ionomicina. O efei-to de variar concentrações de tacrolimus, cloreto de zinco e tacrolimus emcombinação com cloreto de zinco, foi comparado às cavidades de controleestimuladas sem tacrolimus ou cloreto de zinco. Os resultados desse expe-rimento são apresentados na Tabela 25, abaixo. Os efeitos dos agentes so-zinhos e em combinação são apresentados como percentual de inibição dasecreção de IL-2. Os dados abaixo representam dados do agente único e dacombinação a partir de um experimento.Tabela 25
Inibição (%)
0 ,29 1.1 4.6 18 73Cloreto de Zinco (uM)
Outras Modalidades
Várias modificações e variações do método e sistema descritosna invenção serão aparentes para aqueles versados na técnica, sem sair doescopo e espírito da invenção. Apesar da invenção estar descrita em conjun-to com modalidades específicas desejadas, deverá ficar entendido que ainvenção, como reivindicada, não deve ser indevidamente limitada a taismodalidades específicas. Na realidade, várias modificações dos modos des-critos para executar a invenção, que são óbvios para aqueles versados noscampos de medicina, imunologia, farmacologia, endocrinologia, ou camposrelacionados, pretendem estar dentro do escopo da invenção.

Claims (76)

1. Composição que compreende um imunossupressor depen-dente de imunofilina não-esteroidal (NsIDI) e um intensificador do Grupo Aem quantidades que, juntas, são suficientes in vivo para diminuir a secreçãoou produção de citocina pró-inflamatória ou para tratar um distúrbio imunoin-flamatório.
2. Composição da reivindicação 1, em que o dito NsIDI é uminibidor de calcineurina.
3. Composição da reivindicação 2, em que o dito inibidor de cal-cineurina é ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus, ABT-281, ouISAtx247.
4. Composição da reivindicação 1, em que o dito NsIDI liga aproteína de ligação FK506.
5. Composição da reivindicação 4, em que o dito NsIDI é rapa-micina ou everolimus.
6. Composição da reivindicação 1, em que o dito intensificadordo Grupo A é um agente antiviral, agente antifúngico, agente antigota, agen-te antiprotozoário, agente antiinfectante, agente protetor solar, inibidor micro-túbulo, umectante, ou sal de zinco.
7. Composição da reivindicação 6, em que o dito intensificadordo Grupo A é um agente antiviral.
8. Composição da reivindicação 7, em que o dito agente antiviralé aciclovir.
9. Composição da reivindicação 6, em que o dito intensificadordo Grupo A é um agente antifúngico.
10. Composição da reivindicação 9, em que o dito agente anti-fúngico é clotrimazol.
11. Composição da reivindicação 6, o intensificador do Grupo Aé um agente antigota.
12. Composição da reivindicação 11, em que o dito agente anti-gota é colchicina.
13. Composição da reivindicação 6, em que o dito intensificadordo Grupo A é um agente antiprotozoário.
14. Composição da reivindicação 13, em que o dito agente anti-protozoário é metronidazol.
15. Composição da reivindicação 6, em que o dito intensificadordo Grupo A é um agente antiinfeccioso.
16. Composição da reivindicação 15, em que o dito agente anti-infeccioso é nitrofurazona.
17. Composição da reivindicação 6, em que o dito intensificadordo Grupo A é um agente protetor solar.
18. Composição da reivindicação 17, em que o dito agente pro-tetor solar é oxibenzona.
19. Composição da reivindicação 6, em que o dito intensificadordo Grupo A é um umectante.
20. Composição da reivindicação 19, em que o dito umectante éuréia.
21. Composição da reivindicação 6, em que o dito intensificadordo Grupo A é um inibidor de microtúbulo.
22. Composição da reivindicação 6, em que o dito intensificadordo Grupo A é um sal de zinco.
23. Composição da reivindicação 1, em que a dita composição éformulada para administração tópica.
24. Composição da reivindicação 23, em que a dita composiçãocompreende zinco maior do que 1,0 % de (p/p).
25. Composição da reivindicação 23, em que a dita composiçãoé formulada como um creme, espuma, pasta, loção, gel, bastão, spray, placaou ungüento.
26. Composição da reivindicação 1, em que a dita composição éformulada para administração sistêmica.
27. Composição da reivindicação 1, em que a dita composiçãoainda compreende um agente adicional selecionado a partir de um inibidorde fármaco antiinflamatório não-esteroidal (NSAID)5 COX-2, biológico, imu-nomodulador de molécula pequena, fármacos anti-reumáticos modificadoresda doença (DMARD), xantina, composto anticolinérgico, agonista de recep-tor beta, broncodilator, corticosteróide, umectante, sal de zinco, composto devitamina D, psoralen, retinoide, e ácido 5 -amino salicílico.
28. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um NSAID selecionado de ibuprofen, diclofenac e naproxen.
29. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um inibidor de COX-2 selecionado de rofecoxib, celecoxib, valdeco-xib e lumiracoxib.
30. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um biológico selecionado de adelimumab, etanercept e infliximab.
31. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um DMARD selecionado de metotrexato e leflunomida.
32. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é uma xantina selecionada a partir de teofilina.
33. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um composto anticolinérgico selecionado a partir de ipratropium etiotropium.
34. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um agonista de beta receptor selecionado a partir de sulfato de ibu-terol, mesilato de bitolterol, epinefrina, formoterol fumarato, isoproterenol,cloridrato de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, acetato de pirbuterol,xinafoato de salmeterol, e terbutalina.
35. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um composto de vitamina D selecionado a partir de calcipotrieno ecalcipotriol.
36. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um psoralen selecionado a partir de metoxsalen.
37. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um retinoide selecionado a partir de acitretina e tazoreteno.
38. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um ácido 5-amino salicílico selecionado a partir de mesalamina, sul-fassalazina, balsalazida dissódio, e olsalazina de sódio.
39. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um imunomodulador de molécula pequena selecionado de VX 702,SCIO 469, doramapimod, RO 30201195, SCIO 323, DPC 333, pranalcasan,micofenolato, e merimepodib.
40. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um umectante selecionado a partir de uréia a pantotenol.
41. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um sal de zinco.
42. Composição da reivindicação 27, em que o dito agente adi-cional é um corticosteróide selecionado a partir de clobetasol, triamcinolona,betametasona, hidrocortisona, halobetasol, diflorasona, mometasona, halci-nonida, fluticasona, prednisona, e dexametasona.
43. Método para diminuição da secreção ou produção da citoci-na pró-inflamatória em um paciente, o dito método compreendendo adminis-trar para o paciente um NsIDI e um intensificador do Grupo A simultanea-mente ou dentro de 14 dias com um e o outro em quantidades suficientes invivo para diminuir a secreção ou produção de citocina pró-inflamatória nodito paciente.
44. Método para tratar um paciente diagnostica com ou em riscode desenvolver um distúrbio imunoinflamatório, o dito método compreenden-do administrar para o paciente um NsIDI e um intensificador do Grupo A si-multaneamente ou dentro de 14 dias com um e o outro em quantidades sufi-cientes para tratar o dito paciente.
45. Método da reivindicação 44, em que o dito distúrbio imunin-flamatório é um distúrbio inflamatório dérmico, artrite reumatóide, doença deCrohn, colite ulcerativa, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, polimila-gia reumática, arterite de células gigantes, lúpus eritematoso sistêmico, es-clerose múltipla, miastenia grave, espondilite ancilosa, ou artrite psoriática.
46. Método da reivindicação 44, em que o dito NsIDI é ciclospo-rina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus, ABT-281, ISAtx247, rapamicina,ou everolimus.
47. Método da reivindicação 44, em que o dito intensificador doGrupo A é um agente antiviral, agente antifúngico, agente antigota, agenteantiprotozoário, agente antiinfeccioso, agente de proteção solar, inibidor demicrotúbulo, umectante, ou sal de zinco.
48. Método da reivindicação 44, em que o dito intensificador doGrupo A é um agente antiviral.
49. Método da reivindicação 48, em que o dito agente antiviral éaciclovir.
50. Método da reivindicação 44, em que o dito intensificador doGrupo A é um agente antifúngico.
51. Método da reivindicação 50, em que o dito agente antifúngi-co é clotrimazol.
52. Método da reivindicação 44, em que o intensificador do Gru-po A é um agente antigota.
53. Método da reivindicação 52, em que o dito agente antigota écolchicina.
54. Método da reivindicação 44, em que o dito intensificador doGrupo A é um agente antiprotozoário.
55. Método da reivindicação 54, em que o dito agente antiproto-zoário é metronidazol.
56. Método da reivindicação 44, em que o dito intensificador doGrupo A é um agente antiinfeccioso.
57. Método da reivindicação 56, em que o dito agente antiinfec-cioso é nitrofurazona.
58. Método da reivindicação 44, em que o dito intensificador doGrupo A é um agente protetor solar.
59. Método da reivindicação 58, em que o dito agente protetorsolar é oxibenzona.
60. Método da reivindicação 44, em que o dito intensificador doGrupo A é um umectante.
61. Método da reivindicação 60, em que o dito umectante é uréia.
62. Método da reivindicação 44, em que o dito intensificador doGrupo A é um inibidor de microtúbulo.
63. Método da reivindicação 44, em que o sito inensificador doGrupo A é um sal de zinco.
64. Método da reivindicação 44, em que o dito NsIDI e o dito in-tensificador do Grupo A são administrados topicamente.
65. Método da reivindicação 45, em que o dito distúrbio imunoin-flamatório é um distúrbio inflamatório dérmico.
66. Método da reivindicação 65, em que o dito distúrbio imunoin-flamatório dérmico é psoríase, dermatite atópica, dermatite da mão, ou cera-tose actínica.
67. Método da reivindicação 44, em que o dito NsIDI e o dito in-tensificador do Grupo A são administrados sistemicamente.
68. Método da reivindicação 44, em que o dito método aindacompreende administrar um agente adicional selecionado a partir de um ini-bidor NSAID, COX-2, imunomodulador de molécula pequena, fármacos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARD), xantina, composto anticoli-nérgico, agonista de beta receptor, broncodilator, corticosteróide, umectante,sal de zinco, composto de vitamina D, psoralen, retinoide, e ácido 5-aminosalicílico.
69. Método da reivindicação 68, em que o dito método compre-ende administrar para o dito paciente uma composição como definida emqualquer uma das reivindicações 28-42.
70. Método de diminuir a secreção ou produção de citocina pró-inflamatória em uma célula, o dito método compreendendo contatar a ditacélula com um NsIDI e um intensificador do Grupo A simultaneamente oudentro de 14 dias de cada um em quantidades suficientes in vivo para dimi-nuir a secreção ou produção de citocina pró-inflamatória na dita célula.
71. Método da reivindicação 70, em que a dita célula é uma célu-la de mamífero in vivo.
72. Método para tratar um paciente diagnosticado com ou emrisco de desenvolver doença de pele proliferativa, o dito método compreen-dendo administrar para o paciente um NsIDI e um intensificador do Grupo Asimultaneamente ou dentro 14 dias de cada um em quantidades suficientespara tratar o dito paciente.
73. Kit1 compreendendo :(i) a composição compreendendo um NsIDI e um intensificadordo Grupo A; e(ii) instruções para administrar a dita composição para um paci-ente diagnosticado com, ou em risco de desenvolver um distúrbio imunoin-flamatório.
74. Kit, compreendendo:(i) um NsIDI;(ii) um intensificador do Grupo A; e(iii) instruções para administrar o dito NsIDI e o dito intensificadordo Grupo A para um paciente diagnosticado com ou em risco de desenvolverum distúrbio imunoinflamatório.
75. Kit compreendendo:(i) um NsIDI; e(ii) instruções para administrar o dito NsIDI e um intensificadordo Grupo A para um paciente diagnosticado com ou em risco de desenvolverum distúrbio imunoinflamatório.
76. Kit compreendendo:(i) Um intensificador do Grupo A; e(ii) instruções para administrar o dito intensificador do Grupo A eum NsIDI para um paciente diagnosticado com ou em risco de desenvolverum distúrbio imunoinflamatório.
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