ES2550755T3 - Compuestos de tiazolida sustituidos con alquilsulfonilo - Google Patents

Compuestos de tiazolida sustituidos con alquilsulfonilo Download PDF

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Abstract

Compuesto que presenta la fórmula (I):**Fórmula** en la que R1 a R5 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, - OH, -PO(ORa)(ORb)0-1, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)- alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquenilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C4), cicloalquenilo (C5-C8), cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquenilo (C2-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquinilo (C2-C4), alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), alcoxi (C2-C6)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1- C4), alcoxi (C1-C6)-alquenilo (C2-C4), alcoxi (C1-C6)-alquinilo (C2-C4), alqueniloxilo (C2-C6), alqueniloxi (C2-C6)-alquilo (C1-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquenilo (C2-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquinilo (C2-C4), alquiniloxilo (C2-C6), alquiniloxi (C2-C6)-alquilo (C1-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquenilo (C2-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquinilo (C2-C4), cicloalcoxilo (C3- C8), cicloalquil (C3-C8)-alcoxilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alqueniloxilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquiniloxilo (C2- C4), cicloalqueniloxilo (C5-C8), cicloalquenil (C5-C8)-alcoxilo (C1-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alqueniloxilo (C2-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquiniloxilo (C2-C4), alcoxi (C2-C6)-alquilamino (C2-C6), hidroxialquilo (C1-C6), acilo (C1-C6), aciloxilo (C1-C6), aroiloxilo, arilalcanoiloxilo, arilalquenoiloxilo, heteroaroiloxilo, heteroarilalcanoiloxilo, heteroarilalquenoiloxilo, alquilamino (C1-C6), dialquilamino (C2-C6), alquil (C2-C6)-aminoalquilo, amido, alquilamido (C1-C6), dialquilamido (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), perhaloalquilo (C1-C6), perhaloalcoxilo (C1-C6), SRe, alquiltio (C1- C6), alquiltio (C1-C6)-alquilo, alquilsulfonilo (C1-C6), alquilsulfonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alquenilsulfonilo (C2-C6), alquinilsulfonilo (C2-C6), hidroxialquilsulfonilo (C1-C6), -SO2-(CR7R8)0-4-COORb, cicloalquilsulfonilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilsulfonilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquenilsulfonilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquinilsulfonilo (C2-C4), cicloalquenilsulfonilo (C5-C8), cicloalquenil (C5-C8)-alquilsulfonilo (C1-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquenilsulfonilo (C2- C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquinilsulfonilo (C2-C4), alquenilsulfonil (C2-C6)-alquilo (C1-C6), alquinilsulfonil (C2-C6)- alquilo (C1-C6), hidroxialquilsulfonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), cicloalquilsulfonil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3- C8)-alquilsulfonil (C1-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)-alquenilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)- alquinilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquenilsulfonil (C5-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquenil (C5-C8)-alquilsulfonil (C1-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquenil (C5-C8)-alquenilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquenil (C5-C8)- alquinilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquenilsulfonilo, alquilsulfonamido (C1-C6), N,N'-dialquilsulfonamido (C1-C6), sulfonamidoalquilo (C1-C6), sulfonamidoarilo, sulfonamidoarilalquilo, sulfonamidoarilalquenilo, sulfonamidoarilalquinilo, arilo tal como fenilo, arilalquilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ariltio, arilalquiltio, arilamino, arilalquilamino, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, 35 heteroarilalcoxilo, heteroarilalquilamino, heteroarilalquiltio, heteroariloxilo, heteroarilalcoxilo, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, cicloalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, heterocicloalquilo (C1-C4), heterociclo-alquenilo (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alquinilo (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alcoxilo (C1- C4), heterociclo (C4-C8)-alqueniloxilo (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alquiniloxilo (C2-C4), -(CR7R8)0-4-ORa, -(CR7R8)0-4- COORb, (CR7R8)0-4-CONRaRb, -NH-(CR7R8)0-4-CO-Rc, -(CR7R8)0-4O-CO-Rd y -(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y uno de R6 o R9 es H y el otro es -SO2-alquilo, siempre que por lo menos uno de R1 - R6 o R9 sea un -(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx; en la que R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, pueden unirse para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se selecciona de entre de H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), heterocicloalquilo (C4-C8), heterocicloalquil (C4-C8)-alquilo (C1-C4), arilo, arilalquilo, (CH2)0-2-fenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), cicloalcoxilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alcoxilo (C1-C4), heterocicloalcoxilo (C4-C8), heterocicloalquil (C4-C8)-alcoxilo (C1-C4), ariloxilo, arilalcoxilo, heteroariloxilo, heteroarilalcoxilo, 5 alquilamino (C1-C6), dialquilamino (C2-C6), alquil (C2-C6)-aminoalquilo, cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4), heterocicloalquilamino (C4-C8), heterocicloalquil (C4-C8)-alquilamino (C1-C4), arilamino, arilalquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino y alquenilamino (C2-C6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; en los que L1 y L2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en un enlace, O, -N(Ry)-, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siempre que L1 y L2 no sean simultáneamente O; en los que Rx y Ry se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), heterocicloalquilo (C4-C8) y heterocicloalquil (C4-C8)-alquilo (C1-C4), arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes; en los que cualquiera de los Rx y Ry que contienen carbono anteriores pueden presentar desde cero hasta nueve átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I, en los que inferior significa un grupo que contiene de 1 a e incluyendo 6 átomos de carbono; alquilo significa una cadena hidrocarbonada saturada ramificada, no ramificada o cíclica; alquenilo significa un radical hidrocarbonado insaturado de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que presenta uno o más dobles enlaces y que contiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono; alquinilo significa un radical hidrocarbonado insaturado de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que presenta uno o más triples enlaces y que contiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono; y alcoxilo significa un radical alquil éter, habiéndose definido el término alquilo anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Compuestos de tiazolida sustituidos con alquilsulfonilo.
Antecedentes
La presente solicitud se refiere en general al campo de los compuestos de tiazolida. En particular, la solicitud se refiere a compuestos de tiazolida sustituidos con alquilsulfonilo.
El virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) son problemas de salud pública importantes, que provocan más de 500 millones de infecciones crónicas estimadas en todo el mundo (Chen y Morgan, 2006; Lavanchy, 2004). Ambos virus son una fuente de enfermedad hepática progresiva significativa, y son los principales factores de riesgo para casi todos los casos de carcinoma hepatocelular primario (Chen y Morgan, 2006; Lavanchy, 2004; Wong y Lok, 2006). Los tratamientos de referencia autorizados para ambas infecciones virales, aunque eficaces en muchos casos, están lejos de ser óptimos y no dan como resultado “curas” virológicas o clínicas en la mayoría de los individuos (Wong y Lok, 2006). El desarrollo de resistencia a fármacos en VHB, incluyendo cepas que portan resistencia a múltiples agentes autorizados en un problema clínico emergente, y se predice que la resistencia a fármacos para futuras terapias contra VHC será un problema clínico significativo (Tomei et al., 2005; Tong et al., Yim et al., 2006).
Algunos compuestos de tiazolida de la siguiente fórmula:
imagen1
se conocen como agentes antiinfecciosos, particularmente contra infecciones por VHC (documento WO 2006/122011).
Otros compuestos de tiazolida tales como nitazoxanida (NTZ) son antiinfecciosos y presentan actividad contra bacterias anaerobias, protozoos y virus (Fox et al., 2005; Pankuch y Appelbaum, 2006; Rossignol et al., 2006a; Rossignol y El-Gohary, 2006). Desarrollado originariamente como tratamiento de infecciones protozoarias intestinales, las propiedades antivirales de NTZ se descubrieron durante el transcurso de su desarrollo para tratar criptosporidiosis en pacientes con síndrome de deficiencia inmunitaria adquirida (SIDA). NTZ se comercializa en los Estados Unidos para tratar diarrea y enteritis provocadas por Cryptosporidium spp o Giardia lamblia en adultos y niños hasta 12 meses de edad como mínimo (Alinia®, Romark Laboratories, Tampa, Florida, USA). Ensayos clínicos han demostrado la eficacia de NTZ en el tratamiento de diarrea y enteritis asociadas con infecciones protozoarias entéricas provocadas por Cryptosporidium spp, G. lamblia, Entamoeba histolytica y Blastocystis hominis (Amadi et al., 2002; Oritz et al., 2001; Rossignol et al., 2001, 2005, 2006b). Ensayos clínicos doble ciego aleatorizados recientes han demostrado la eficacia de NTZ en el tratamiento de colitis por Clostridium difficile en adultos, gastroenteritis por rotavirus en niños pequeños, y gastroenteritis por rotavirus y norovirus en adultos (Musher et al, 2006; Rossignol et al, 2006a; Rossignol y El Gohary, 2006). El mecanismo de acción de NTZ contra organismos anaerobios se atribuye a la interferencia en reacciones de transferencia de electrones dependientes de la enzima piruvato:ferredoxina oxidorreductasa (PFOR), que son esenciales para el metabolismo energético anaerobio (Hoffman et al., 2006). Su mecanismo de actividad antiviral no se ha dilucidado completamente.
Tras la administración oral de un comprimido de 500 mg, NTZ se absorbe parcialmente a partir del tracto gastrointestinal y se hidroliza rápidamente en el plasma formando su metabolito circulante activo, tizoxanida (TIZ). NTZ no se detecta en el plasma. Las concentraciones séricas máximas de TIZ alcanzan aproximadamente 10 µg/ml (37 µM) (Stockis et al., 2002) tras la administración oral de un comprimido de NTZ de 500 mg (Alinia®) con alimentos. TIZ forma glucurono-conjugados en el hígado y se excreta en la orina y la bilis. Aproximadamente dos tercios de una dosis oral pasan a través del tracto intestinal y se excretan en las heces como TIZ (Broekhuysen et al., 2000). La semivida de eliminación de TIZ del plasma es de aproximadamente 1,5 horas. TIZ no inhibe enzimas del citocromo P450, y por tanto, no se esperan interacciones entre fármacos (Broekhuysen et al., 2000; Stockis et al., 2002). Los efectos secundarios notificados más comúnmente en ensayos clínicos incluyen dolor abdominal leve, cefalea, diarrea y náuseas, que se producen a tasas similares a las notificadas por pacientes que reciben placebo. Aunque la mayor parte de la experiencia clínica con NTZ ha implicado de 3 a 14 días de tratamiento, la utilización continua del fármaco durante periodos de hasta 4 años se ha evaluado en pacientes con criptosporidiosis relacionada con SIDA sin ningún acontecimiento adverso significativo relacionado con el fármaco (Fox et al., 2005; Rossignol, 2006).
En la presente memoria, se presentan resultados de estudios que caracterizan las actividades de NTZ, TIZ y otras nuevas tiazolidas. En particular, se demuestra la actividad antiviral de 2-benzamido-5-alquilsulfonil-tiazoles.
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Sumario
Se dan a conocer compuestos de tiazolida o sales de los mismos. En algunas formas de realización, los compuestos dados a conocer presentan una fórmula (I)
imagen2
en la que R1 a R5 se eligen independientemente del grupo que consiste en H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, -OH, -PO(ORa)(ORb)0-1, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquenilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C4), cicloalquenilo (C5-C8), cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquenilo (C2-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquinilo (C2-C4), alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), alcoxi (C2-C6)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)alquenilo (C2-C4), alcoxi (C1-C6)-alquinilo (C2-C4), alqueniloxilo (C2-C6), alqueniloxi (C2-C6)-alquilo (C1-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquenilo (C2-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquinilo (C2-C4), alquiniloxilo (C2-C6), alquiniloxi (C2-C6)-alquilo (C1-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquenilo (C2-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquinilo (C2-C4), cicloalcoxilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)alcoxilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alqueniloxilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquiniloxilo (C2-C4), cicloalqueniloxilo (C5-C8), cicloalquenil (C5-C8)-alcoxilo (C1-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alqueniloxilo (C2-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquiniloxilo (C2-C4), alcoxi (C2-C6)-alquilamino (C2-C6), hidroxialquilo (C1-C6), acilo (C1-C6), aciloxilo (C1-C6), aroiloxilo, arilalcanoiloxilo, arilalquenoiloxilo, heteroaroiloxilo, heteroarilalcanoiloxilo, heteroarilalquenoiloxilo, alquilamino (C1-C6), dialquilcamino (C2-C6), alquil (C2-C6)-aminoalquilo, amido, alquilamido (C1-C6), dialquilamido (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), perhaloalquilo (C1-C6), perhaloalcoxilo (C1-C6), SRe, alquiltio (C1-C6), alquiltio (C1-C6)-alquilo, alquilsulfonilo (C1-C6), alquilsulfonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alquenilsulfonilo (C2-C6), alquinilsulfonilo (C2-C6), hidroxialquilsulfonilo (C1-C6), -SO2-(CR7R8)0-4-COORb, cicloalquilsulfonilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilsulfonilo (C1-C4), cicloalquil (C3C8)-alquenilsulfonilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquinilsulfonilo (C2-C4), cicloalquenilsulfonilo (C5-C8), cicloalquenil (C5-C8)-alquilsulfonilo (C1-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquenilsulfonilo (C2-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquinilsulfonilo (C2-C4), alquenilsulfonil (C2-C6)-alquilo (C1-C6), alquinilsulfonil (C2-C6)-alquilo (C1-C6), hidroxialquilsulfonil (C1-C6)alquilo (C1-C6), cicloalquilsulfonil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)-alquilsulfonil (C1-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)-alquenilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquenilsulfonil (C5-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquenil (C5-C8)-alquilsulfonil (C1-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquenil (C5-C8)-alquenilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquenil (C5-C8)-alquinilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquenilsulfonilo, alquilsulfonamido (C1-C6), N,N’-dialquilsulfonamido (C1-C6), sulfonamidoalquilo (C1-C6), sulfonamidoarilo, sulfonamidoarilalquilo, sulfonamidoarilalquenilo, sulfonamidoarilalquinilo, arilo (tal como fenilo), arilalquilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ariltio, arilalquiltio, arilamino, arilalquilamino, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilalcoxilo, heteroarilalquilamino, heteroarilalquiltio, heteroariloxilo, heteroarilalcoxilo, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, cicloalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior (véase anteriormente el alcance ampliado), heterociclo-alquilo (C1-C4), heterocicloalquenilo (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alquinilo (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alcoxilo (C1-C4), heterociclo (C4-C8)alqueniloxilo (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alquiniloxilo (C2-C4), -(CR7R8)0-4-ORa, -(CR7R8)0-4-COORb, (CR7R8)0-4-CONRaRb, -NH-(CR7R8)0-4-CO-Rc, -(CR7R8)0-4O-CO-Rd y -(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
uno de R6 o R9 es H y el otro es -SO2-alquilo,
siempre que al menos uno de R1 -R6 o R9 sea un -(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx;
en la que R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
o R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, pueden unirse para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8
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miembros opcionalmente sustituido o un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), heterocicloalquilo (C4-C8), heterocicloalquil (C4-C8)alquilo (C1-C4), arilo, arilalquilo, (CH2)0-2-fenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), cicloalcoxilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alcoxilo (C1-C4), heterocicloalcoxilo (C4-C8), heterocicloalquil (C4-C8)-alcoxilo (C1-C4), ariloxilo, arilalcoxilo, heteroariloxilo, heteroarilalcoxilo, alquilamino (C1-C6), dialquilamino (C2-C6), alquil (C2-C6)-aminoalquilo, cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4), heterocicloalquilamino (C4-C8), heterocicloalquil (C4-C8)-alquilamino (C1-C4), arilamino, arilalquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino y alquenilamino (C2-C6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
en los que L1 y L2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace, O, -N(Ry)-, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siempre que L1 y L2 no sean simultáneamente O;
en los que Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), heterocicloalquilo (C4-C8) y heterocicloalquil (C4-C8)-alquilo (C1-C4), arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes;
en los que cualquiera de los Rx y Ry que contienen carbono anteriores pueden presentar desde cero hasta nueve átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I.
En algunas formas de realización, R1, R2, R3, R4 o R5 es uno o más -OS(O2)Rx, en el que Rx se define como anteriormente. En algunas formas de realización, R1, R2, R3, R4 o R5 es uno o más de -OSO2-CH3.
En algunas formas de realización, R6 y R9 son H o SO2CH3.
En una forma de realización, el compuesto presenta la siguiente fórmula:
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También se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y un portador (por ejemplo, un diluyente o excipiente). La composición farmacéutica puede comprender una cantidad eficaz del compuesto para tratar una infección por VHC.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 proporciona las estructuras de tiazolidas a modo de ejemplo dadas a conocer en la presente memoria.
La figura 2 proporciona ejemplos del análisis de interacciones entre interferones en tratamientos de combinación. El análisis de las terapias de combinación se realizó utilizando el software Calcusyn™ (Biosoft, Inc., Cambridge, R.U.). Los paneles A y B presentan tratamientos contra VHB; los paneles C a F presentan tratamientos contra VHC. Se presentan dos tipos de evaluaciones. Los paneles A, C y E presentan representaciones gráficas de CI-Fa (índice de combinación-fracción (de virus) afectada) (Belen’kii y Schinazi, 1994). Para estas representaciones gráficas, un índice de combinación [CI] mayor de 1,0 indica antagonismo y un CI menor de 1,0 indica sinergismo. Las evaluaciones de la sinergia, aditividad (suma) o antagonismo a diferentes niveles de inhibición de virus (por ejemplo del 5% (Fa = 0,5) al 99% (Fa = 0,99)) se proporcionan mediante las líneas y los puntos representados gráficamente. Las líneas discontinuas en el panel A indican 1,96 desviaciones estándar (no mostrado en el panel C para mayor claridad). Los paneles B, D y F presentan isobologramas conservativos. Para estas representaciones gráficas, se presentan los valores de CE50, CE75 y CE90 (concentraciones antivirales eficaces en el 50%, el 75% y el 90%) para los tratamientos de combinación como puntos individuales. Tres líneas que salen en forma radial de los ejes indican los valores de CE50, CE75 y CE90 esperados (por ejemplo, aditivos) para combinaciones de fármacos calculados como monoterapias. Los valores de CE50, CE75 y CE90 para las
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combinaciones que se representan gráficamente a la izquierda (por ejemplo, menores de) de las líneas correspondientes indican sinergia, y los valores que se representan gráficamente a la derecha (por ejemplo, mayores de) de las líneas correspondientes indican antagonismo.
La figura 3 ilustra el efecto de NTZ sobre los niveles de ácido nucleico y proteína de VHB en células 2.2.15. Se trataron cultivos de células 2.2.15 según procedimientos convencionales (Korba y Gerin, 1992, Antiviral Res. 19:55). Se determinaron los niveles de ácidos nucleicos de VHB mediante análisis de hibridación de transferencia cuantitativa (Korba y Gerin, 1992, Antiviral Res. 19:55; 1995, 28:225). Se determinaron los niveles de proteínas de VHB mediante EIA semicuantitativo (Korba y Gerin, 1992, Antiviral Res. 19:55; 1995, 28:225). Se diluyeron muestras (de 2 a 10 veces) para llevar los niveles a los intervalos de respuesta dinámica del EIA. Se analizaron ADN, HBsAg y HBeAg de virión de VHB a partir de muestras de medio de cultivo. Se analizaron ARN de VHB, RI de VHB (productos intermedios de la replicación del ADN de VHB) y HBcAg a partir de lisados intracelulares.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
A menos que se especifique otra cosa, “uno” o “una” significa “uno o más”.
Se dan a conocer compuestos de tiazolida que presentan una fórmula (I)
imagen4
en la que R1-R6 presentan los significados expuestos anteriormente. En algunas formas de realización, R1, R2, R3, R4
o R5 es un -OS(O2)Rx, en el que Rx es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R1, R2, R3, R4 o R5 es -OSO2-CH3.
En algunas formas de realización, uno de R6 o R9 es H y el otro es un -SO2CH3, -SO2Et, -SO2iPr, -CH2SO2Me, -NHSO2Me o -SO2-ciclopropilo.
Los compuestos dados a conocer incluyen 2-benzamido-5-metilsulfoniltiazolidas, 2-benzamido-4metilsulfoniltiazolidas y metanosulfonatos de 2-(tiazol-2-ilcarbamoil)fenilo.
En algunas formas de realización de los compuestos de fórmula (I), R1 se elige de H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, un NO2, (CH2)0-2-COORb, NH-(CH2)0-2-CO-Rc, (CH2)0-2-O-CO-Rd, SRe, PO(OH)(OH)0-1 y un SO2CH3; R2 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, un NO2 (CH2)0-2-COORb, NH-(CH2)0-2-CO-Rc, (CH2)0-2-O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y (CH2)0-2-fenilo; en la que R6 es H o un SO2CH3; en los que el alquilo, el alquenilo y el alquinilo en cada caso presentan desde cero hasta nueve átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I; y en la que si R1 es un SO2CH3, entonces R6 es H; y si R6 es un SO2CH3 entonces R1 no es SO2CH3.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I), en la que: R1 through R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), fenilo, F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, NO2, (CH2)0-2-COORb, NH-(CH2)0-2-CO-Rc, (CH2)0-2-O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) y (CH2)0-2-fenilo; en los que el alquilo, el alquenilo y el alquinilo en cada caso presentan desde cero hasta nuevo átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I; y R6 es un SO2CH3.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I), en la que: R1 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), fenilo, F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, un NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) y (CH2)0-2-fenilo; en los que el alquilo, el alquenilo y el alquinilo en cada caso presentan desde cero hasta nuevo
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átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I; y R6 es SO2CH3.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I), en la que: R1 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), fenilo, F, Cl, Br, I, ORa, un NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) y (CH2)0-2fenilo; en los que el alquilo, el alquenilo y el alquinilo en cada caso presentan desde cero hasta nuevo átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I; y R6 es SO2CH3.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (1), los compuestos presentan la fórmula (I), en la que: R1 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C4), F, Cl, Br, I, un NO2 y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H y alquilo (C1-C4); y en los que el alquilo, el alquenilo y el alquinilo en cada caso presentan desde cero hasta nuevo átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I. En formas de realización adicionales, los compuestos presentan la fórmula (I), en la que: R1 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C4), F, Cl, Br, I, un NO2 y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H y alquilo (C1-C4); y R6 es un SO2CH3.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (1), en la que: R1 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, un NO2 y PO(OH)(OH)0-1; y R6 es un SO2CH3.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I), en la que R1 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C6), F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, NO2, COORb, NHCO-Rc, O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se eligen de H y alquilo (C1-C6); y R6 es SO2CH3.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I), en la que: R1 es un -OS(O2)Rx, en el que Rx es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R2 a R6 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), fenilo, F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, NO2, (CH2)0-2-COORb, NH-(CH2)0-2-CO-Rc, (CH2)0-2-O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) y (CH2)0-2-fenilo; en los que el alquilo, el alquenilo y el alquinilo en cada caso presentan desde cero hasta nueve átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I) en la que: R1 es un -OS(O2)Rx, en el que Rx es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R2 a R6 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), fenilo, F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, un NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) y (CH2)0-2-fenilo; en los que el alquilo, el alquenilo y el alquinilo en cada caso presentan desde cero hasta nuevo átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I) en la que : R1 es -OS(O2)CH3; R2 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), fenilo, F, Cl, Br, I, ORa, NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) y (CH2)0-2-fenilo; en los que el alquilo, el alquenilo y el alquinilo en cada caso presentan desde cero hasta nueve átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I; y R6 es H.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I) en la que: R1 es un -OS(O2)CH3; R2 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C4), F, Cl, Br, I, NO2 y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H y alquilo (C1-C4); y en los que el alquilo, el alquenilo y el alquinilo en cada caso presentan desde cero hasta nuevo átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I; y R6 es H.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I) en la que: R1 es un -OS(O2)CH3; R1 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C4), F, Cl, Br, I, NO2 y PO(OH)(OH)0-1; en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se elige de H y alquilo (C1-C4); y R6 es H.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I) en la que: R1 es un -OS(O2)CH3; R2 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, F, Cl, Br, I, NO2 y PO(OH)(OH)0-1; y R6 es H.
En formas de realización adicionales de los compuestos de fórmula (I), los compuestos presentan la fórmula (I) en la que: R1 es -OS(O2)CH3; R2 a R5 se eligen, cada uno independientemente entre sí, de H, alquilo (C1-C6), F, Cl, Br, I,
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(CH2)0-2-ORa, NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; y en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se eligen de H y alquilo (C1-C6); y R6 es H.
En las fórmulas para los compuestos dados a conocer, (CH2)0-2 representa un enlace cuando el subíndice es cero, (CH2) cuando el subíndice es 1 y CH2CH2 cuando el subíndice es 2. De manera similar, el término (CH2)0-2 en, por ejemplo, (CH2)0-2-COX representa CO-X, CH2-CO-X y (CH2)2-CO-X. Otros mencionan (CH2)0-2 y términos similares, tales como (CH2)0-1, (CH2)1-2, etc. El significado de cada término podría determinarlo fácilmente un experto habitual.
Los compuestos dados a conocer incluyen compuestos de fórmula (I), sales y solvatos de los mismos. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el compuesto de la presente invención puede ser una sal de un solvato.
El término “sales” se utiliza en su sentido más amplio. Por ejemplo, el término sales incluye sales de hidrógeno y sales de hidróxido con iones del presente compuesto. En algunas formas de realización, el término sal puede ser una subclase denominada sales farmacéuticamente aceptables, que son sales de los presentes compuestos que presentan una actividad farmacológica y que no son indeseables biológicamente ni de otra forma. En todas las formas de realización, las sales pueden formarse con ácidos, tales como, sin limitación, hidrógeno, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicero-fosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato y undecanoato. En todas las formas de realización, las sales pueden formarse con bases, tales como, sin limitación, hidróxido, sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de litio, sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, magnesio, sales de aluminio, sales con bases orgánicas tales como amoniaco, metilamina, dietilamina, etanolamina, diciclohexilamina, N-metilmorfolina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina. Grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes que incluyen haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo.
El término “sal terapéuticamente aceptable”, tal como se utiliza en la presente memoria, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite; que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades sin excesiva toxicidad, irritación y respuesta alérgica; que son acordes con una razón de beneficio/riesgo razonable; y que son eficaces para su utilización prevista. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma de la base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonate (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. Además, grupos básicos en los compuestos de la presente invención pueden cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. También pueden formarse sales mediante coordinación de los compuestos con un ión de metal acalino o alcalinotérreo. Por tanto, la presente invención contempla sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos de los compuestos de la presente invención y similares.
Pueden prepararse sales de adición básicas durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxilo, fenol o similar con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, Nmetilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
El término “solvatos” se utiliza en su sentido más amplio. Por ejemplo, el término solvatos incluye hidratos formados cuando un compuesto de la presente invención contiene una o más moléculas de agua unidas.
Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva los siguientes términos presentan los significados indicados:
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El término “acilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo o cualquier otro resto en el que el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo “acetilo” se refiere a un grupo -C(O)CH3. Los ejemplos de grupos acilo incluyen radicales formilo, alcanoílo y aroílo.
El término “acilamino” engloba un radical amino sustituido con un grupo acilo. Un ejemplo de un radical “acilamino” es acetilamino (CH3C(O)NH-).
El término “alquenilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado insaturado de cadena lineal, cadena ramificada y cíclico que presenta uno o más dobles enlaces y que contiene de desde 2 hasta 20, preferiblemente de 2 a 6, átomos de carbono. El término “grupos alquenilo” se utiliza en su sentido más amplio. Alquenileno se refiere a un sistema de doble enlace carbono-carbono unido a dos o más posiciones tales como etenileno [(-CH=CH-),(-C::C-)]. Por ejemplo, grupos alquenilo (C2-C8) engloba cadenas hidrocarbonadas lineales, ramificadas y cíclicas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono que presentan al menos un doble enlace. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, iso-propenilo, butenilo, iso-butenilo, sec-butenilo, terc-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, y similares, a menos que se indique otra cosa.
El término “alcoxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquil éter, en el que el término alquilo es tal como se define más adelante. Los ejemplos de radicales alquil éter adecuados incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, y similares.
El término “alcoxialcoxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a uno o más grupos alcoxilo unidos al resto molecular original a través de otro grupo alcoxilo. Los ejemplos incluyen etoxietoxilo, metoxipropoxietoxilo, etoxipentoxietoxietoxilo y similares.
El término “alcoxialquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo. El término “alcoxialquilo” también engloba grupos alcoxialquilo que presentan uno o más grupos alcoxilo unidos al grupo alquilo, es decir, formando grupos monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo.
El término “alcoxicarbonilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxilo unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de tales grupos “alcoxicarbonilo” incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
El término “alcoxicarbonilalquilo” comprende radicales que presentan “alcoxicarbonilo”, tal como se definió anteriormente, sustituido en un radical alquilo. Radicales alcoxicarbonilalquilo más preferidos son “alcoxicarbonilalquilo inferior” que presentan radicales alcoxicarbonilo inferior tal como se definieron anteriormente unidos a de una a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alcoxicarbonilalquilo inferior incluyen metoxicarbonilmetilo.
El término “alquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene desde 1 hasta e incluyendo 20, preferiblemente de 1 a 10, y más preferiblemente de 1 a 6, átomos de carbono. El término “grupos alquilo” se utiliza en su sentido más amplio. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos tal como se define en la presente memoria. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, noílo y similares. Por ejemplo, los grupos O-alquilo (C1-C8) comprenden los grupos O-alquilo (C1-C8) lineales así como los grupos O-alquilo (C1-C8) ramificados. Para otro ejemplo, el término comprende grupos cicloalquilo, como por ejemplo, los grupos alquilo (C1-C8) comprenden los grupos cicloalquilo (C3-C8).
El término “alquileno”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido a dos o más posiciones, tal como metileno (-CH2-).
El término “alquilamino”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo.
El término “alquilaminocarbonilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilamino unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen N-metilaminocarbonilo y N,N-dimetilcarbonilo.
Los términos “alquilcarbonilo” y “alcanoílo”, tal como se utilizan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo alquilo unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo.
El término “alquilideno”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo
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alquenilo en el que un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece al resto al que está unido el grupo alquenilo.
El término “alquilsulfinilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original a través de un grupo sulfinilo. Los ejemplos de grupos alquilsulfinilo incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo.
El término “alquilsulfonilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original a través de un grupo sulfonilo. Los ejemplos de grupos alquilsulfinilo incluyen metanosulfonilo, etanosulfonilo, terc-butanosulfonilo, y similares.
El término “alquiltio”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquil tioéter (R-S-) en el que el término alquilo es tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de radicales alquil tioéter adecuados incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etoxietiltio, metoxipropoxietiltio, etoxipentoxietoxietiltio, y similares.
El término “alquiltioalquilo” comprende radicales alquiltio unidos a un radical alquilo. Los radicales alquiltioalquilo incluyen radicales “alquiltioalquilo inferior” que presentan radicales alquilo de una a seis átomos de carbono y un radical alquiltio tal como se describió anteriormente. Los ejemplos de tales radicales incluyen metiltiometilo.
El término “alquinilo”, tal como se utiliza en la presente memoria en su sentido más amplio, solo o en combinación, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, cadena ramificada y a radicales hidrocarbonados insaturados cíclicos que presentan uno o más triples enlaces y que contienen desde 2 hasta 20, preferiblemente desde 2 hasta 6, más preferiblemente desde 2 hasta 4, átomos de carbono. “Alquinileno” se refiere a un triple enlace carbono-carbono unido a dos posiciones tales como etinileno (-C:::C-, -C≡C-). Por ejemplo, grupos alquinilo (C2-C8) engloba cadenas hidrocarbonadas lineales, ramificadas y cíclicas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono que presentan al menos un triple enlace, y el término incluye pero no se limita a sustituyentes tales como etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin3-ilo, 3,3-dimetilbutin-1-ilo, y similares, a menos que se indique otra cosa.
El término “amido”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo amino tal como se describe a continuación unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo. El término “Camido” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(=O)-NR2 con R tal como se define en la presente memoria. El término “N-amido” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(=O)NH-, con R tal como se define en la presente memoria.
El término “amino”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NRR’, en el que R y R’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquenilo y heterocicloalquilo, en los que el arilo, la parte de arilo del arilalquenilo, el arilalquilo, el heteroarilo, la parte de heteroarilo del heteroarilalquenilo y el heteroarilalquilo, el heterociclo, y la parte de heterociclo del heterocicloalquenilo y el heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alquilo, ciano, halo, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, nitro y oxo.
El término “aminoalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo. Los ejemplos incluyen aminometilo, aminoetilo y aminobutilo. El término “alquilamino” indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo. Grupos “alquilamino” adecuados pueden estar mono o dialquilados, formando grupos tales como, por ejemplo, Nmetilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.
Los términos “aminocarbonilo” y “carbamoílo”, tal como se utilizan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo carbonilo sustituido con amino, en el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario o secundario que contienen sustituyentes seleccionados de radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
El término “aminocarbonilalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical aminocarbonilo unido a un radical alquilo, tal como se describió anteriormente. Un ejemplo de tales radicales es aminocarbonilmetilo. El término “amidino” indica un radical -C(NH)NH2. El término “cianoamidino” indica un radical -C(N-CN)NH2.
El término “aralquenilo” o “arilalquenilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquenilo.
El término “aralcoxilo” o “arilalcoxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a
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un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alcoxilo.
El término “aralquilo” o “arilalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo.
El término “aralquilamino” o “arilalquilamino”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilalquilo unido al resto molecular original a través de un átomo de nitrógeno, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido con hidrógeno.
El término “aralquilideno” o “arilalquilideno”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquilideno.
El término “aralquiltio” o “arilalquiltio”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilalquilo unido al resto molecular original a través de un átomo de azufre.
El término “aralquinilo” o “arilalquinilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquinilo.
El término “aralcoxicarbonilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula aralquil-O-C(O)-en el que el término “aralquilo” presenta el significado facilitado anteriormente. Los ejemplos de un radical aralcoxicarbonilo son benciloxicarbonilo (Z o Cbz) y 4-metoxifenilmetoxicarbonilo (MOS).
El término “aralcanoílo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con arilo tal como benzoílo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo, 4-aminohidrocinamoílo, 4metoxihidrocinamoílo, y similares. El término “aroílo” se refiere a un radical acilo derivado de un ácido arilcarboxílico, presentando “arilo” el significado facilitado a continuación. Los ejemplos de tales radicales aroílo incluyen benzoílo o naftoílo sustituido o no sustituido tal como benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, 4(benciloxicarbonil)benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2-naftoílo, 6-(benciloxicarbonil)-2-naftoílo, 3-benciloxi-2naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo, 3-(benciloxiformamido)-2-naftoílo, y similares.
El término “arilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera colgante o pueden estar condensados. El término “aril” comprende radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrilo y bifenilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de los grupos definidos en la presente memoria.
El término “arilamino” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto original a través de un grupo amino, tal como N-fenilamino, y similares.
Los términos “arilcarbonilo” y “aroílo”, tal como se utilizan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo.
El término “ariloxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término “arilsulfonilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un grupo sulfonilo.
El término “ariltio”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original a través de un átomo de azufre.
Los términos “carboxi” o “carboxilo”, ya se utilicen solos o con otros términos, tales como “carboxialquilo”, indican -CO2H.
Los términos “benzo” y “benz”, tal como se utilizan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren al radical divalente C6H4= derivado de benceno. Los ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término “O-carbamilo” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -OC(O)NR, con R tal como se define en la presente memoria.
El término “unido a C” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a cualquier sustituyente que esté unido al resto molecular original a través de un enlace carbono-carbono.
El término “N-carbamilo” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo
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ROC(O)NH-, con R tal como se define en la presente memoria.
El término “carbonato” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -O-C(=O)OR, con R tal como se define en la presente memoria.
El término “carbonilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, cuando solo incluye formilo [-C(O)H] y en combinación es un grupo -C(O)-.
El término “carboxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a -C(O)OH o el “carboxilato” correspondiente tal como un derivado de sal de ácido carboxílico o un derivado de éster. Un grupo “O-carboxilo” se refiere a un grupo RC(O)O-, en el que R es tal como se define en la presente memoria. Un grupo “C-carboxilo” se refiere a grupos -C(O)OR en los que R es tal como se define en la presente memoria.
El término “ciano”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -CN.
El término “cicloalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado en el que cada resto cíclico contiene desde 3 hasta 12, preferiblemente de tres a siete, miembros de anillo de átomo de carbono y que puede ser opcionalmente un sistema de anillos benzocondensados que está opcionalmente sustituido tal como se define en la presente memoria. Los ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, adamantilo y similares. “Bicíclio” y “tricíclico” tal como se utilizan en la presente memoria pretenden incluir tanto sistemas de anillos condensados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno así como el tipo multicíclico (de múltiples centros) saturado o parcialmente insaturado. Este último tipo de isómero se ejemplifica en general mediante biciclo[2,2,2]octano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[1,1,1]pentano, alcanfor y biciclo[3,2,1]octano.
El término “cicloalquenilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente insaturado en el que cada resto cíclico contiene desde 3 hasta 12, preferiblemente de cinco a ocho, miembros de anillo de átomo de carbono y que puede ser opcionalmente un sistema de anillos benzocondensados que está opcionalmente sustituido tal como se define en la presente memoria. Los ejemplos de tales radicales cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, ciclooctadienilo, -1H-indenilo y similares.
El término “cicloalquilalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo tal como se definió anteriormente que está sustituido con un radical cicloalquilo tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de tales radicales cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilbutilo y similares.
El término “cicloalquenilalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo tal como se definió anteriormente que está sustituido con un radical cicloalquenilo tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de tales radicales cicloalquenilalquilo incluyen 1-metilciclohex-1-enil-, 4-etilciclohex-1enil-, 1-butilciclopent-1-enil-, 3-metilciclopent-1-enil-y similares.
El término “éster”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo carboniloxilo -(C=O)O-que forma un puente entre dos restos unidos en átomos de carbono. Los ejemplos incluyen benzoato de etilo, cinamato de n-butilo, acetato de fenilo y similares.
El término “éter”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo oxilo que forma un puente entre dos restos unidos en átomos de carbono.
El término “halo”, o “halógeno”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “haloalcoxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término “haloalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que presente el significado tal como se definió anteriormente en el que uno o más hidrógenos se reemplazan por un halógeno. Se engloban específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede presentar o bien un átomo de yodo, bromo, cloro o bien flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden presentar dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. “Haloalquileno” se refiere a un grupo halohidrocarbilo unido a dos o más posiciones. Los ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-),
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difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCl-) y similares. Los ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo, perfluorodecilo y similares.
El término “heteroalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o cíclico, estable, o combinaciones del mismo, completamente saturado o que contiene desde 1 hasta 3 grados de insaturación, que consiste en el número establecido de átomos de carbono y desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El/los heteroátomo(s) O, N y S puede(n) estar colocado(s) en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El término “heteroarilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros, en el que al menos un átomo se selecciona del grupo que consiste en N, O y S, y los átomos de anillo restantes son carbono. Los anillos de cinco miembros presentan dos dobles enlaces y los anillos de seis miembros presentan tres dobles enlaces. Los grupos heteroarilo se conectan con el grupo molecular original a través de un átomo de nitrógeno o carbono sustituible en el anillo. El término “heteroarilo” también incluye sistemas en los que un anillo de heteroarilo se condensa con un grupo arilo, tal como se define en la presente memoria, un grupo heterociclo, tal como se define en la presente memoria, o un grupo heteroarilo adicional. Heteroarilos se ejemplifican mediante benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benztiazolilo benzotriazolilo, cinolinilo, furilo, imidazolilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3triazolilo, etc.], tetrazolilo [por ejemplo 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.], oxazolilo, isoxazolilo, purinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.], piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirido[2,3d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tetrazolilo, triazinilo, y similares. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de los grupos definidos en la presente memoria.
Los ejemplos de grupos heteroarilo preferidos incluyen, sin limitación, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo e isoxazolilo.
El término “heteroaralquilo” o “heteroarilalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo.
El término “heteroaralquenilo” o “heteroarilalquenilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquenilo.
El término “heteroaralcoxilo” o “heteroarilalcoxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original a través de un grupo alcoxilo.
El término “heteroaralquilideno” o “heteroarilalquilideno”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquilideno.
El término “heteroariloxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término “heteroarilsulfonilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto molecular original a través de un grupo sulfonilo.
Los términos “heterocicloalquilo” y, de manera intercambiable, “heterociclo”, tal como se utilizan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren cada uno a un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene al menos uno, preferiblemente de 1 a 4, y más preferiblemente de 1 a 2 heteroátomos como miembros de anillo, en el que cada heteroátomo mencionado puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que hay preferiblemente de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo, más preferiblemente de 3 a 7 miembros de anillo en cada anillo, y lo más preferiblemente de 5 a 6 miembros de anillo en cada anillo. “Heterocicloalquilo” y “heterociclo” pretenden incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros de anillo de nitrógeno terciario, y sistemas de anillos benzocondensados y condensados carbocíclicos; adicionalmente, ambos términos también incluyen sistemas en los que un anillo de heterociclo se condensa con un grupo arilo, tal como se define en la presente memoria, o un grupo heterociclo adicional. Se ejemplifican grupos heterociclo de la invención mediante aziridinilo, azetidinilo, 1,3benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1’,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, y similares. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos a menos que se prohíba específicamente.
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El término “heterocicloalquenilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo heterociclo unido al resto molecular original a través de un grupo alquenilo.
El término “heterocicloalcoxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo heterociclo unido al grupo molecular original a través de un átomo de oxígeno.
El término “heterocicloalquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo tal como se definió anteriormente en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical heterociclo tal como se definió anteriormente, tal como pirrolidinilmetilo, tetrahidrotienilmetilo, piridilmetilo y similares.
El término “heterocicloalquilideno”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo heterociclo unido al resto molecular original a través de un grupo alquilideno.
El término “hidrazinilo” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos mediante un enlace sencillo, es decir, -N-N-.
El término “hidroxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término “hidroxialquilo” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que presenta de uno a aproximadamente diez átomos de carbono uno cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.
El término “hidroxialquilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxilo unido al resto molecular original a través de un grupo alquilo.
El término “imino”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =N-.
El término “iminohidroxilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-O-.
La expresión “en la cadena principal” se refiere a la cadena de átomos de carbono contiguos o adyacentes más larga que comienza en el punto de unión de un grupo a los compuestos de esta invención.
El término “isocianato” se refiere a un grupo -NCO.
El término “isotiocianato” se refiere a un grupo -NCS.
La expresión “cadena lineal de átomos” se refiere a la cadena lineal más larga de átomos seleccionados independientemente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término “inferior”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, significa que contiene desde 1 hasta e incluyendo 6 átomos de carbono.
El término “mercaptoalquilo” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo R’SR-, en el que R y R’ son tal como se definen en la presente memoria.
El término “mercaptomercaptilo” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RSR’S-, en el que R es tal como se define en la presente memoria.
El término “mercaptilo” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RS-, en el que R es tal como se define en la presente memoria.
El término “nulo” se refiere a un par de electrones solitarios.
El término “nitro”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NO2.
El término “opcionalmente sustituido” significa que el grupo precedente puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo “opcionalmente sustituido” pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes grupos o subconjuntos designados de los mismos, solos o en combinación: hidrógeno, carbonilo (oxo), carboxilo, carboxilato de alquilo inferior, carbonato de alquilo inferior, carbamato de alquilo inferior, halógeno, hidroxilo, amino, amido, ciano, hidrazinilo, hidrazinilcarbonilo, alquilhidrazinilo, dialquilhidrazinilo, arilhidrazinilo, heteroarilhidrazinilo, nitro, tiol, ácido sulfónico, sililo trisustituido, urea, acilo, aciloxilo, acilamino, aciltio, alquilo inferior, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquiloxilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, alquenilo inferior, alquenilamino inferior, dialquenilamino
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inferior, alqueniloxilo inferior, alqueniltio inferior, alquenilsulfonilo inferior, alquinilo inferior, alquinilamino inferior, dialquinilamino inferior, alquiniloxilo inferior, alquiniltio inferior, alquinilsulfonilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxilo inferior, cicloalquilamino inferior, cicloalquiltio inferior, cicloalquilsulfonilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquilalquiloxilo inferior, cicloalquilalquilamino inferior, cicloalquilalquiltio inferior, cicloalquilalquilsulfonilo inferior, arilo, ariloxilo, arilamino, ariltio, arilsulfonilo, arilalquilo, arilalquiloxilo, arilalquilamino, arilalquiltio, arilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heteroarilamino, heteroariltio, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxilo, heteroarilalquilamino, heteroarilalquiltio, heteroarilalquilsulfonilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxilo, heterocicloalquilamino, heterocicloalquiltio, heterocicloalquilsulfonilo, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxilo inferior, haloalcoxilo inferior, y aciloxilo inferior. Dos sustituyentes pueden unirse entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros condensado que consiste en de cero a tres heteroátomos, formando por ejemplo metilendioxilo o etilendioxilo. Un grupo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido (por ejemplo, -CH2CH3), completamente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido a un nivel en cualquier punto entre completamente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CF3). Cuando se mencionan sustituyentes sin calificación en cuanto a la sustitución, se engloban formas tanto sustituidas como no sustituidas. Cuando un sustituyente se califica como “sustituido”, está prevista específicamente la forma sustituida. Todos los restos arilo, heteroarilo y heterociclo colgantes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de los grupos enumerados anteriormente.
Los términos “oxi” u “oxa”, tal como se utilizan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a -O-.
El término “oxo” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un oxígeno con doble enlace =O.
El término “perhaloalcoxilo” se refiere a un grupo alcoxilo en el que todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno.
El término “perhaloalquilo” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno.
El término “fosfonato” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere al grupo -P(=O)(OR)(OR1).
El término “fosfinato” tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere al grupo -P(=O)(R)(OR1).
Los términos “sulfonato”, “ácido sulfónico” y “sulfónico”, tal como se utilizan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren al grupo -SO3H y se utiliza su anión como ácido sulfónico en la formación de sal.
El término “sulfanilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S y -S-.
El término “sulfinilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.
El término “sulfonilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -SO2-
El término “N-sulfonamido” se refiere a un grupo RS(=O)2NH-con R tal como se define en la presente memoria.
El término “S-sulfonamido” se refiere a un grupo -S(=O)2NR2, con R tal como se define en la presente memoria.
Los términos “tia” y “tio”, tal como se utilizan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo -S-o un éter en el que el oxígeno se reemplaza por azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, concretamente sulfinilo y sulfonilo, se incluyen en la definición de tia y tio.
El término “tioéter”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo tio que forma un puente entre dos restos unidos en átomos de carbono.
El término “tiol”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término “tiocarbonilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, cuando solo incluye tioformil-C(S)H y en combinación es un grupo -C(S)-.
El término “N-tiocarbamilo” se refiere a un grupo ROC(S)NH-, con R tal como se define en la presente memoria.
El término “O-tiocarbamilo” se refiere a un grupo -OC(S)NR, con R tal como se define en la presente memoria.
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El término “tiocianato” se refiere a un grupo -CNS.
El término “trihalometanosulfonamido” se refiere a un grupo X3CS(O)2NR-con X siendo un halógeno y R tal como se define en la presente memoria.
El término “trihalometanosulfonilo” se refiere a un grupo X3CS(O)2-en el que X es un halógeno.
El término “trihalometoxilo” se refiere a un grupo X3CO-en el que X es un halógeno.
El término “sililo trisustituido”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo silicona sustituido en sus tres valencias libres con grupos enumerados en la presente memoria en la definición de amino sustituido. Los ejemplos incluyen trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo y similares.
El término “urea”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -N(R)C(=O)N(R)(R), con R tal como se define en la presente memoria.
El término “alquilo” se utiliza en su sentido más amplio. Por ejemplo, el término se refiere a cadenas hidrocarbonadas saturadas ramificadas, no ramificadas y cíclicas que comprenden un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, el O-alquilo (C1-C8) comprende el O-alquilo (C1-C8) lineal así como el O-alquilo (C1-C8) ramificado. Para otro ejemplo, el término comprende cicloalquilo, como por ejemplo, el alquilo (C1-C8) comprende el cicloalquilo (C3-C8). En todas las formas de realización, el término incluye pero no se limita a sustituyentes tales como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, nhexilo, y similares, a menos que se indique otra cosa.
El término “alquenilo” se utiliza en su sentido más amplio. Por ejemplo, el término alquenilo se refiere a cadenas hidrocarbonadas insaturadas ramificadas, no ramificadas y cíclicas que comprenden un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquenilo (C2-C8) engloba cadenas hidrocarbonadas lineales, ramificadas y cíclicas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono que presentan al menos un doble enlace, y el término incluye pero no se limita a sustituyentes tales como etenilo, propenilo, iso-propenilo, butenilo, iso-butenilo, sec-butenilo, terc-butenilo, npentenilo, n-hexenilo, y similares, a menos que se indique otra cosa.
El término “alquinilo” se utiliza en su sentido más amplio. Por ejemplo, el término alquinilo se refiere a cadenas hidrocarbonadas insaturadas ramificadas, no ramificadas y cíclicas que comprenden un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquinilo (C2-C8) engloba cadenas hidrocarbonadas lineales, ramificadas y cíclicas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono que presentan al menos un triple enlace, y el término incluye pero no se limita a sustituyentes tales como etinilo, propinilo, butenilo, n-pentinilo y homólgos ramificados, n-hexinilo y homólogos ramificados, y similares, a menos que se indique otra cosa.
El término “heteroarilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a anillos heterocíclicos insaturados de 3 a 14 miembros, preferiblemente de 5 a 7 miembros en los que al menos un átomo se selecciona del grupo que consiste en O, S y N. Heteroarilo se ejemplifica mediante: grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.], tetrazolilo [por ejemplo 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc.; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5b]piridazinilo, etc.], etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.], etc.; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.] e isotiazolilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.] y similares. El término también engloba radicales en los que se condensan radicales heterocíclicos con radicales arilo. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurilo, benzotienilo, y similares.
Por ejemplo, heteroarilo puede ser pirimidinilo, piridinilo, bencimidazolilo, tienilo, benzotiazolilo, benzofuranilo e indolinilo. Los heteroarilos preferidos incluyen, sin limitación, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo e isoxazolilo.
En cualquier forma de realización de los compuestos de fórmula (I), R2 a R5 pueden ser iguales, pueden ser
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diferentes, o algunos miembros de R2 a R5 pueden ser iguales mientras que los otros son diferentes. Cualquier combinación es posible.
En cualquier forma de realización de los compuestos de fórmula (I), o bien R1 o bien R6 es SO2CH3. Sin embargo, si R1 es SO2CH3, entonces R6 es H. En otra forma de realización, si R6 es SO2CH3, entonces R1 se elige de H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, un NO2, (CH2)0-2-COORb, NH-(CH2)0-2-CO-Rc, (CH2)0-2-O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1.
En cualquier forma de realización de los compuestos de fórmula (I) en la que R6 es SO2CH3, R1 y/o R5 pueden ser independientemente un grupo o átomo distinto de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, R1 y/o R5 pueden elegirse independientemente de alquilo (C1-C8), F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, (CH2)0-2-CO-Rf, (CH2)0-2-COORg, (CH2)0-2-CO-NRhRi, O-(CH2)0-2-CO-ORk, (CH2)0-2-O-CORu y (CH2)0-2PO(ORv)(ORw)0-1. En cualquier forma de realización, R1 y/o R5 pueden elegirse independientemente de ORa, CO-Rf, COORg, CO-NRhRi, O-CO-ORk, O-CO-Ru y PO(ORv)(ORw)0-1. En algunas formas de realización, R1 y/o R5 pueden elegirse independientemente de OH, O-CO-CH3, O-CO-CH2CH3, CH3, CH2CH3 y PO(OH)2.Ra a Rk y Rm a Ru, cada uno independientemente entre sí, pueden elegirse de H, alquilo (C1-C8) y (CH2)1-2-fenilo. En cualquier forma de realización, Ra a Rk y Rm a Ru, cada uno independientemente entre sí, puede elegirse de H, alquilo (C1-C4) y fenilo. En cualquier forma de realización, Ra a Rk y Rm a Ru, cada uno independientemente entre sí, puede elegirse de H y alquilo (C1-C3). Rv y Rw, cada uno independientemente entre sí, puede elegirse de H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), (CH2)1-2-fenilo. En cualquier forma de realización, Rv y Rw, cada uno independientemente entre sí, puede elegirse de H, alquilo (C1-C4) y (CH2)1-2-fenilo. En cualquier forma de realización, Rv y Rw, cada uno independientemente entre sí, puede elegirse de H y alquilo (C1-C3).
En cualquier forma de realización de los compuestos de fórmula (I), alquilo, alquenilo y alquinilo en cada caso pueden presentar, o no, desde cero hasta nuevo átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I. En cualquier forma de realización, el fenilo en cada caso puede presentar, o no, desde cero hasta cinco átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I. En cualquier forma de realización, alquilo en cada caso puede presentar desde cero hasta cuatro átomos de H reemplazados por OH y/o NH2. En cualquier forma de realización, fenilo en cada caso presenta desde cero hasta dos átomos de H reemplazados por NO2 y/o (CH2)0-2-CO-alquilo (C1-C6) y/o (CH2)0-2-CO-alquenilo (C2-C6) y/o (CH2)0-2-CO-alquinilo (C2-C6) y/o (CH2)0-2-CO-(CH2)0-2-fenilo. En cualquier forma de realización, el fenilo en cada caso puede presentar desde cero hasta dos átomos de H reemplazados por un NO2 y/o CO-alquilo (C1-C3) y/o CO(CH2)1-2-fenilo.
El término “opcionalmente sustituido” significa que el grupo precedente puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo “opcionalmente sustituido” pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes grupos o un conjunto designado particular de grupos, solos o en combinación: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxilo inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxilo, alcoxilo inferior, haloalcoxilo inferior, oxo, aciloxilo inferior, carbonilo, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, ariltio, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililo trisustituido, N3, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, CO2CH3, C(O)NH2, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior y urea inferior. Dos sustituyentes pueden unirse entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco, seis o siete miembros que consiste en cero a tres heteroátomos, por ejemplo formando metilendioxilo o etilendioxilo. Un grupo opcionalmente sustituido puede estar no sustituido (por ejemplo, -CH2CH3), completamente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido a un nivel en cualquier punto entre completamente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CF3). Cuando se mencionan sustituyentes sin calificación en cuanto a la sustitución, se engloban formas tanto sustituidas como no sustituidas. Cuando un sustituyente se califica como “sustituido”, está prevista específicamente la forma sustituida. Adicionalmente, pueden definirse diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales para un resto particular según sea necesario; en estos casos, la sustitución opcional será tal como se define, a menudo inmediatamente tras la frase “opcionalmente sustituido con”. El término “inferior” indica la presencia de no más de seis átomos de carbono.
Los ejemplos de compuestos de la presente invención pueden incluir, pero sin limitar a los siguientes compuestos enumerados en la tabla 7 a continuación:
Tabla 7
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La tabla 8 designa los puntos de fusión de diversos compuestos. Tabla 8
Compuesto nº
Estructura Punto de fusión (ºC)
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imagen170 185,5-187,8
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imagen171 282-283
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69 ejemplo comparativo
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Compuesto nº
Estructura Punto de fusión (ºC)
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71 ejemplo comparativo
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Compuesto nº
Estructura Punto de fusión (ºC)
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imagen191 209-212
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Para los compuestos anteriores que presentan un metilsulfonilo (-SO2CH3), los inventores también prevén que en lugar del metilsulfonilo pueda utilizarse un resto seleccionado de -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH(CH3)2 y -SO2ciclopropilo.
Un compuesto de la presente invención, en el que R6 es SO2CH3, puede prepararse haciendo reaccionar un haluro de acilo con una amina en condiciones de reacción adecuadas. En algunas formas de realización, la reacción puede
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representarse genéricamente tal como sigue:
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Otros compuestos de la presente invención también pueden prepararse según el siguiente esquema de reacción:
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Los compuestos 2-hidroxi-N-[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (60) y acetato de 2-{[4-(metilsulfonil)-1,310 tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (62) pueden sintetizarse mediante el método descrito en el ejemplo 4.0. Otros compuestos de la presente invención también pueden prepararse según el siguiente esquema de reacción:
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Los compuestos acetato de 4-{[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (83), 4-hidroxi-N-[4-(metilsulfonil)-1,3
5 tiazol-2-il]benzamida (84), acetato de 3-{[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (86) y 3-hidroxi-N-[4(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (87), pueden sintetizarse mediante los métodos generales descritos en el ejemplo 5.0.
Además, también pueden prepararse compuestos de la presente invención según el siguiente esquema de reacción: 10
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Los compuestos acetato de 4-{[5-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (78), acetato de 3-{[5-(metilsulfonil)1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (79), 4-hidroxi-N-[5-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (80) y 3-hidroxi-N-[515 (metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (81) pueden sintetizarse mediante los métodos generales descritos en el ejemplo 6.0.
Otros compuestos de la presente invención también pueden prepararse según el siguiente esquema de reacción: 5
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Los compuestos acetato de 2-(5-(metilsulfonil)tiazol-2-ilcarbamoil)fenilo (7) y 2-hidroxi-N-(5-(metilsulfonil) tiazol-2il)benzamida (6), pueden sintetizarse mediante el método descrito en el ejemplo 7.0.
La presente invención también incluye una composición que comprende, en un portador, al menos un compuesto de la presente invención.
El término portador se utiliza en su sentido más amplio. Por ejemplo, el término portador se refiere a cualquier portador, diluyente, excipiente, agente humectante, agente tamponante, agente de suspensión, agente lubricante, adyuvante, vehículo, sistema de administración, emulsionante, disgregante, absorbente, conservante, tensioactivo, colorante, aromatizante y edulcorante. En algunas formas de realización, el portador puede ser un portador farmacéuticamente aceptable, un término más estrecho que portador, porque el término “portador farmacéuticamente aceptable” significa un portador no tóxico que sería adecuado para su utilización en una composición farmacéutica.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende, en un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invención.
El término cantidad eficaz se utiliza en su sentido más amplio. El término, por ejemplo, se refiere a la cantidad requerida para producir un efecto deseado.
En algunas formas de realización, el compuesto de la invención está presente en una composición farmacéutica en una cantidad eficaz para tratar una infección por VHC (por ejemplo, infección por VHC crónica). “Tratar una infección por VHC” puede referirse a: (i) prevenir que se produzca una infección por VHC en un animal que puede estar predispuesto a una infección por VHC pero que aún no se ha diagnosticado que la presenta; (ii) inhibir o ralentizar una infección por VHC, por ejemplo detener su desarrollo; (iii) aliviar una infección crónica, por ejemplo provocando su regresión; (iv) mejorar un síntoma en un sujeto que presenta una infección crónica; y/o (v) prolongar la supervivencia de un sujeto que presenta una infección crónica.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse como formas de dosificación sólidas o líquidas, o como pastas o pomadas, y pueden contener opcionalmente principios activos adicionales.
Una composición farmacéutica de la presente invención comprende un portador farmacéuticamente aceptable, que no está particularmente limitado, e incluye una amplia gama de portadores conocidos por los expertos habituales en la materia, e incluyendo agentes humectantes o de dispersión (patente US nº 5.578.621, derivados de almidón (patente US nº 5.578.621, excipientes, y similares. Las formas de realización de comprimidos pueden comprender opcionalmente un recubrimiento de una sustancia que constituye un recubrimiento entérico, es decir, un recubrimiento que es sustancialmente insoluble en secreción gástrica pero sustancialmente soluble en fluidos intestinales.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención se formulan en algunas formas de realización para administración oral y están opcionalmente en forma de un líquido, por ejemplo una
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emulsión o una disolución o una suspensión en agua o aceite tal como aceite de maní, u otro líquido. Pueden prepararse formulaciones de disoluciones micelares no acuosas según el método dado a conocer en la patente US nº 5.169.846. Alternativamente, pueden fabricarse comprimidos, por ejemplo, realizando las siguientes etapas: granulación en húmedo; secado; y compresión. El recubrimiento de película puede realizarse generalmente con disolventes orgánicos.
En algunas formas de realización, el sujeto se elige de animales. En algunas formas de realización, el sujeto se selecciona de entre mamíferos. En algunas formas de realización, el sujeto se elige de animales de compañía, tales como ratones, perros, gatos, etc. En algunas formas de realización, el sujeto se elige de seres humanos.
En algunas formas de realización, las dosificaciones profilácticas o de tratamiento antiviral del compuesto de la presente invención pueden depender del peso del sujeto, y un experto habitual puede deducirlas sin excesiva experimentación mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se exponen para fines de ilustración y no se pretende que sean limitativos.
Los compuestos y las composiciones de la invención pueden administrarse de manera local o sistémica mediante cualquier medio conocido por un experto ordinario en la materia. Por ejemplo, los compuestos y las composiciones de la invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, mediante pulverización de inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o por medio de un depósito implantado en formulaciones de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. El término parenteral tal como se utiliza en la presente memoria incluye inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracraneal o intraósea y técnicas de infusión. El protocolo de administración exacto variará dependiendo de diversos factores incluyendo la edad, el peso general, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; la determinación de procedimientos de administración específicos sería de rutina para un experto habitual en la materia.
Niveles de dosis del orden de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de compuesto de principio activo son útiles en el tratamiento de los estados anteriores (por ejemplo, 0,1 mg/kg-día). En algunas formas de realización, las cantidades oscilan entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg/kg, y en otras formas de realización, las cantidades oscilan entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 mg/kg. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad y la posible toxicidad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración; la tasa de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad de la enfermedad particular que está tratándose; y la forma de administración. Normalmente, los resultados de dosificación-efecto in vitro proporcionan orientación útil sobre las dosis apropiadas para la administración al paciente. También son útiles estudios en modelos animales. Se conocen bien en la técnica las consideraciones para determinar los niveles de dosis apropiados.
Puede utilizarse cualquier régimen de administración para regular el momento y la secuencia de la administración del fármaco y repetirse según sea necesario para efectuar el tratamiento. Tal régimen puede incluir múltiples usos o preadministración y/o coadministración y/o posadministración con alimento, líquido o agua.
La presente invención también se refiere a un kit, que comprende, en un compartimento, al menos una composición farmacéutica que comprende, en un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invención. En algunas formas de realización, el kit comprende además instrucciones por escrito para administrar la composición farmacéutica. En algunas formas de realización, las instrucciones por escrito para la administración se refieren a indicaciones indicadas en otra parte en esta divulgación. En algunas formas de realización, las instrucciones por escrito para la administración se refieren a un régimen de administración indicado en otra parte en esta divulgación.
El kit podría adoptar cualquier forma. A modo de ejemplo, un kit incluye uno o más recipientes para almacenar una composición farmacéutica. En algunas formas de realización, un recipiente contiene instrucciones por escrito para administrar la composición farmacéutica. En algunas formas de realización, un recipiente contiene el sustrato para las instrucciones por escrito para administrar la composición farmacéutica. En algunas formas de realización, las instrucciones por escrito para administrar la composición farmacéutica se fijan a un recipiente, por ejemplo, como en un recipiente para rellenar una receta que presenta algunas veces instrucciones por escrito fijadas sobre una superficie.
En algunas formas de realización, el compuesto de la presente invención puede presentar actividad antiviral selectiva. El término “antiviral selectiva” tal como se utiliza en la presente memoria significa que, a dosificaciones eficaces para la prevención o el tratamiento de una enfermedad viral, la actividad es más antiviral que antibacteriana, antifúngica o antiparasitaria, y la flora intestinal del sujeto no se ve alterada a niveles esperados con antibióticos de amplio espectro. Por ejemplo, la dosificación eficaz para el tratamiento antiviral (por ejemplo, reducción de la carga viral al menos aproximadamente 2 veces) puede no reducir los niveles bacterianos, fúngicos o parasitarios en el intestino (por ejemplo, más de aproximadamente 2 veces).
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Otras formas de realización de la invención resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención dada a conocer en la presente memoria. Se pretende que la memoria descriptiva y sus ejemplos se consideren como a modo de ejemplo sólo, indicándose el alcance y espíritu verdaderos de la invención por lo que se reivindica.
Ejemplos
1. Materiales y métodos
1.1 Materiales.
Se adquirieron lamivudina (LMV) y adefovir dipivoxil (ADV), y 2’-C-metil-citidina de Moraveck Biochemicals, Inc. (La Brea, CA, USA). Se adquirió interferón (IFN) alfa 2b humano recombinante de PBL Biomedical Laboratories (Piscataway, NJ, USA). Todos los demás compuestos de prueba (figura 1) los proporcionó Romark Laboratories,
L.C. Se adquirió suero humano (inactivado por calor, de ambos sexos, lote BRH125374) de Bioreclamation, Inc. (Hicksville, NY).
1.2. Estudios con VHB.
1.2.1. Ensayos antivirales.
Se realizaron ensayos antivirales de VHB tal como se describió anteriormente (Korba y Gerin, 1992). En resumen, se mantuvieron cultivos confluentes de células 2.2.15 en placas de cultivo tisular de fondo plano de 96 pocillos (se requiere confluencia en este sistema de cultivo para lograr niveles altos, activos de replicación de VHB equivalentes a los observados en individuos con infección crónica (Sells, et al., 1988; Korba y Gerin, 1992). Se trataron los cultivos con nueve dosis diarias consecutivas de los compuestos de prueba. Se evaluaron los niveles de ADN de VHB mediante hibridación de transferencia cuantitativa 24 h tras el último tratamiento. Se evaluó la citotoxicidad mediante la captación de colorante rojo neutro 24 h tras el último tratamiento.
1.2.2. Actividad contra mutantes de VHB resistentes a fármacos.
Se analizó la actividad contra mutantes de VHB resistentes a LMV (Allen et al., 1998) y resistentes a ADV (Angus et al., 2003) en un ensayo de 5 días utilizando un método de transfección transitoria tal como se describió anteriormente (Iyer et al., 2004). Se determinó la actividad antiviral mediante hibridación de transferencia de tipo Southern cuantitativa de productos intermedios de replicación del ADN de VHB (RI de VHB).
1.2.3. Producción de proteínas de VHB.
Se trataron cultivos de células 2.2.15 con procedimientos convencionales y se realizó el análisis basado en EIA semicuantitativo de proteínas de VHB tal como se describió anteriormente (Korba y Gerin, 1995), excepto porque se analizó HBeAg con ETI-EBK Plus®(DiaSorin, Inc., Stillwater, MN, USA). Se diluyeron muestras (de 2 a 10 veces) para llevar los niveles a los intervalos de respuesta dinámica del EIA. Se analizaron HBsAg y HBeAg a partir de muestras de medio de cultivo y se analizó HBcAg a partir de lisados intracelulares. Se evaluó el ARN de VHB intracelular mediante hibridación de transferencia de tipo Northern cuantitativa (Korba y Gerin, 1995).
1.3. Estudios con VHC.
Se evaluó la actividad antiviral de compuestos de prueba en un ensayo de 3 días utilizando la línea celular de replicón de VHC de expresión estable, AVA5 (CON1 subgenómico, genotipo 1b) (Blight et al., 2000) mantenida como cultivos subconfluentes en placas de 96 pocillos tal como se describió anteriormente (Okuse et al., 2005). Se determinó la actividad antiviral mediante análisis de hibridación de transferencia de ARN de VHC intracelular (normalizado con respecto al nivel de ARN de B-actina celular en cada muestra de cultivo) y se evaluó la citotoxicidad mediante la captación de colorante rojo neutro tras 3 días de tratamiento. Se realizaron estudios adicionales utilizando células Huh7 que contenían otro replicón de VHC, H/FL-Neo, un constructo de longitud completa de genotipo 1a (Blight et al., 2003). Para estudios que implicaban suero humano, se mantuvieron condiciones convencionales de ensayo y medio de cultivo (que contiene suero bovino fetal al 10%).
1.4. Presentación de resultados.
Se calcularon los valores de CE50, CE90 y CC50 (± desviaciones estándar [D.E.]) mediante análisis de regresión lineal utilizando datos combinados de todos los cultivos tratados (Korba y Gerin, 1992; Okuse et al., 2005). CE50 y CE90 son las concentraciones de fármaco a las que se observó una disminución de 2 veces, o de 10 veces, del ARN de VHC o ADN de VHB intracelular (en relación con los niveles promedio en cultivos no tratados), respectivamente. CC50 es la concentración de fármaco a la que se observó un nivel 2 veces menor de captación de colorante rojo neutro (en relación con los niveles promedio en cultivos no tratados). Se calculó el índice de selectividad (S.I.) como
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CC50/CE90 para los ensayos con VHB y CC50/CE50 para los ensayos con VHC. Se usaron los valores de CE90 para el cálculo del S.I. en ensayos con VHB puesto que se requiere normalmente una disminución de al menos 3 veces de los niveles de ADN de VHB para lograr significación estadística en este sistema de ensayo (Korba y Gerin, 1992). Para tratamientos de combinación, se presentan CE50, CE90, CC50 y S.I. para el primer compuesto enumerado. También se indica la razón molar de los compuestos en cada combinación.
2. Resultados
2.1. Virus de la hepatitis B (VHB)
2.1.1. Actividades de compuestos y combinaciones en cultivos de células 2.2.15.
NTZ y su metabolito activo, TIZ, presentaron inhibición selectiva de la replicación de VHB intracelular y la producción de virus extracelular por células 2.2.15 (tabla 1). Otras varias tiazolidas (véase la tabla 1) también eran inhibidores eficaces de la replicación de VHB en este sistema de ensayo. Combinaciones de NTZ con cualquiera de los dos fármacos autorizados para la terapia anti-VHB, lamivudina (LMV) y adefovir dipivoxil (ADV), demostraron interacciones sinérgicas cuando se utilizaron para tratar células 2.2.15 (tabla 1, figuras 2A y 2B). Se realizaron los ensayos anti-VHB en confluencia ya que esto proporciona las condiciones para la replicación óptima de VHB (Sells, et al., 1988; Korba y Gerin, 1992). Aunque en las condiciones del ensayo antiviral, NTZ presentaba citotoxicidad mínima (>100 µM, tabla 1), la citotoxicidad de NTZ en cultivos de células 2.2.15 que se dividían rápidamente era mayor (20 ±1,3 µM).
2.1.2. Actividad de NTZ y RM4850 contra mutantes de VHB resistentes a fármacos.
NTZ y RM4850 eran inhibidores eficaces de varios constructos resistentes a LMV y un constructo resistente a ADV de VHB en ensayos de transfección transitoria en células Huh7 (tabla 2). No se observaron diferencias significativas en la potencia de estas tiazolidas en relación con la observada para VHB de tipo natural para ninguno de los virus resistentes a fármacos sometidos a prueba.
2.1.3. Efecto de NTZ sobre la producción de proteínas de VHB.
A diferencia de la mayoría de los virus (incluyendo VHC), la transcripción del ARN y la producción de proteínas de VHB se separan eficazmente de la replicación del genoma viral debido a la presencia de una población de larga vida de genomas de molde virales cerrados covalentemente en el núcleo de la célula huésped (ADNccc) (véase Locarnini, 2004 para una revisión). La replicación de VHB intracelular tiene lugar en nucleocápsides virales ubicadas en el citoplasma. Como resultado, la mayoría de los compuestos que inhiben la replicación del ADN de VHB (por ejemplo, análogos de nucleósidos), no alteran normalmente la producción de proteínas de VHB, especialmente en cultivo celular.
Al sospecharse que existía un mecanismo de acción novedoso de NTZ contra VHB, se realizaron estudios para determinar si el fármaco inhibía la producción de proteínas de VHB principales. Tal como se evaluó mediante EIA semicuantitivo, NTZ redujo los niveles de antígenos de superficie y e de VHB extracelulares (HBsAg, HBeAg), así como los niveles de antígeno de núcleo de nucleocápside de VHB intracelular (HBcAg) de una manera dependiente de la dosis (tabla 3, figura 3). La potencia de NTZ contra HBsAg y HBeAg era similar a la observada contra la producción de viriones de VHB en el mismo experimento. La potencia relativa de NTZ contra HBcAg intracelular era similar a la observada para la inhibición de la replicación del ADN de VHB intracelular. No se observó interferencia cuantitativa en la capacidad de los EIA para detectar proteínas de VHB en muestras de cultivos control a los que se les añadió NTZ 10 µM (datos no mostrados).
NTZ no indujo una reducción en el ARN de VHB intracelular tal como se evaluó mediante hibridación de transferencia de tipo Northern (tabla 3, figura 3). En el mismo experimento, LMV no afecto a los niveles de proteínas de VHB o ARN de VHB a pesar de inducir reducciones significativas en la producción de viriones de VHB y la replicación del ADN de VHB intracelular (tabla 3).
2.2. Virus de la hepatitis C (VHC)
2.2.1. Actividades de compuestos y combinaciones en cultivos celulares de replicones de VHC.
NTZ y TIZ redujeron selectivamente la replicación de VHC intracelular en células AVA5 (tabla 4). Ambos compuestos eran más citotóxicos en esta línea celular que en células 2.2.15, pero los compuestos también eran mucho más potentes contra la replicación de VHC. Combinaciones de NTZ o TIZ con o bien interferón alfa (IFNα) 2b humano recombinante, o bien un inhibidor de NS5B (polimerasa de VHC), 2’-C-metil-citidina (2’CmeC, Pierra, et al. 2005), presentaron interacciones sinérgicas contra la replicación de VHC (tabla 4, figuras 2C y 2D).
Sólo dos de las otras tiazolidas, RM4832 y RM4863, presentó actividad contra VHC (tabla 4). Las actividades antivirales de NTZ, TIZ y RM4832 contra un replicón de genotipo 1a de longitud completa (Blight, et al. 2003) eran
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equivalentes a las observadas para células AVA5 (genotipo 1b) (tabla 4).
2.2.2. Efecto del tratamiento previo con NTZ antes de los tratamientos de combinación.
Basándose en observaciones en ensayos clínicos tempranos usando NTZ con interferón pegilado, se evaluó el efecto in vitro de un régimen que consistía en un tratamiento de 3 días con NTZ seguido por 3 días de una combinación de NTZ más IFNα. El tratamiento previo con monoterapia con NTZ mejoró la potencia del tratamiento de combinación con NTZ más IFNα en aproximadamente 3 veces (tabla 5, figura 2, paneles E y F). Sin embargo, el tratamiento previo no afectó a la potencia del tratamiento de combinación con 2’CmeC (tabla 5).
2.2.3. Efecto de suero humano sobre la potencia anti-VHC y la citotoxicidad de TIZ en células.
NTZ y su metabolito circulante, TIZ, se unen altamente (>99%) a proteínas plasmáticas en el suero humano. Para evaluar el efecto del suero humano sobre la potencia anti-VHC y la citotoxicidad de TIZ, se añadió suero humano al medio de cultivo a diversas concentraciones (tabla 6). La CC50, CE50 y CE90 de TIZ aumentaron con las concentraciones crecientes de suero humano hasta el 20%. La CE50 y CE90 en presencia de suero humano al 30% eran similares a aquéllas con suero humano al 20% (un efecto de meseta) lo que sugiere que se había alcanzado el grado máximo de unión a proteínas. Los niveles de ARN de B-actina y VHC en cultivos no tratados eran similares a diferentes concentraciones de suero humano hasta el 30% (datos no mostrados). Mayores concentraciones de suero humano disminuyeron significativamente la viabilidad celular (datos no mostrados). En las tablas a continuación, RM4863 es igual que el compuesto 6 de la tabla 7.
Tabla 1. Potencia relativa (µM) de compuestos de prueba contra la replicación de VHB en cultivos de células 2.2.15
ADN de virión extracelular
RI de VHB intracelular* Índice de selectividad
Compuesto
CC50 CE50 CE90 CE50 CE90 Virión RI
LMV
2347 ± 88 0,05 ± 0,01 0,15 ± 0,02 0,16 ± 0,03 0,55 ± 0,06 15646 4267
ADV
>300# 1,0 ± 0,2 3,0 ± 0,3 >100
NTZ
>100 0,12 ± 0,02 0,83 ± 0,09 0,59 ± 0,07 2,1 ± 0,2 >121 >48
TIZ
>100 0,15 ± 0,02 0,58 ± 0,06 0,46 ± 0,05 1,2 ± 0,2 >172 >83
RM4832
>100 1,2 ± 0,1 4,0 ± 0,3 2,9 ± 0,3 8,7 ± 1,0 >25 >12
RM4848
>100 0,37 ± 0,07 1,7 ± 0,2 >50
RM4850
>100 0,33 ± 0,07 0,83 ± 0,10 0,90 ± 0,10 2,0 ± 0,2 >120 >51
RM4851
>100 >10# >10# >10# >10# - -
RM4852
>100 1,0 ± 0,1 3,3 ± 0,3 2,7 ± 0,3 6,3 ± 0,7 >30 >16
RM4863
>100 >10 >10 >10 >10 - -
NTZ+LMV, 50:1
>100 0,06 ± 0,005 0,16 ± 0,02 >625
NTZ+ADV, 3:1
>100 0,03 ± 0,004 0,11 ± 0,02 >909
“*”, RI de VHB, productos intermedios de la replicación del ARN de VHB. “#” actividad antiviral o citototóxica no significativa observada hasta la concentración indicada
Tabla 2. Potencia relativa (µM) de compuestos de prueba contra mutantes de VHB resistentes a fármacos en cultivos celulares.
Mutante
de Nitazoxanida Lamivudina Adefovir dipivoxil RM4850
VHB
CE50 CE90 CE50 CE90 CE50 CE90 CE50 CE90
Tipo natural
0,21 ± 0,03 0,77 ± 0,09 0,2 ± 0,1 0,9 ± 0,2 2,0 ± 0,2 7,0 ± 0,8 0,73 ± 0,08 2,0 ± 0,3
M204V
0,15 ± 0,02 0,70 ± 0,08 >100# >100# 1,5 ± 0,2 7,2 ± 0,8 0,80 ± 0,10 2,1 ± 0,3
M204I
0,31 ± 0,05 1,0 ± 0,2 >100 >100 2,5 ± 0,3 8,5 ± 1,0 1,0 ± 0,2 2,4 ± 0,3
L100M
0,23 ± 0,03 0,80 ± 0,09 16 ± 2,0 46 ± 5,6 2,6 ± 0,3 7,3 ± 0,8 0,83 ± 0,09 2,2 ± 0,2
L180M/M204V
0,18 ± 0,02 0,72 ± 0,09 >100 >100 2,5 ± 0,3 7,6 ± 0,8 0,87 ± 0,11 2,1 ± 0,3
N236T
0,28 ± 0,03 0,85 ± 0,10 0,3 ± 0,1 1,2 ± 0,2 11 ± 1,3 32 ± 3,6 0,67 ± 0,08 2,2 ± 0,2
’#’, actividad antiviral no significativa observada hasta la concentración indicada.
Tabla 3. Potencia relativa (µM) de NTZ y lamivudina contra la replicación de VHB y niveles de proteínas en cultivos de células 2.2.15.
Nitazoxanida
Lamivudina
CE50
CE90 CE50 CE90
Producción de viriones
0,19 ± 0,02 0,58 ± 0,04 0,05 ± 0,01 0,15 ± 0,02
R.I. de VHB
0,73 ± 0,06 2,2 ± 0,3 0,16 ± 0,02 0,56 ± 0,07
ARN de VHB
- - - -
HBsAg
0,22 ± 0,03 1,0 ± 0,1 - -
HBeAg
0,26 ± 0,02 1,3 ± 0,1 - -
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Nitazoxanida
Lamivudina
CE50
CE90 CE50 CE90
HBcAg
1,1 ± 0,1 3,3 ± 0,2 - -
Tabla 4. Potencia relativa (µM) de compuestos de prueba contra la replicación de VHC células con replicones.
Compuesto CC50 CE50 CE90 Índice de selectividad
Replicón de genotipo 1b IFNα >10000*# 1,9 ± 0,2* 8,9 ± 0,9* >5263 2’CmeC >300 1,6 ± 0,2 8,3 ± 0,7 >188 NTZ 38 ± 1,8 0,21 ± 0,03 0,93 ± 0,11 181 TIZ 15 ± 1,2 0,15 ± 0,02 0,81 ± 0,92 100 RM4832 98 ± 3,2 4,9 ± 0,5 20 ± 1,9 20 RM4848 15 ± 0,1 >20* >20* -RM4850 2,3 ± 0,2 >20 >20 -RM4851 5,6 ± 0,3 >20 >20 -RM4852 6,7 ± 0,4 >20 >20 -RM4863 2,8 ± 0,3 0,04 ± 0,005 0,59 ± 0,07 74 2’CmeC + IFNα, 1:1 >300 0,67 ± 0,007 2,3 ± 0,3 >448 NTZ + IFNα, 1:10 33 ± 1,3 0,06 ± 0,008 0,25 ± 0,03 550 NTZ + 2’CmeC, 1:10 35 ± 1,5 0,07 ± 0,005 0,28 ± 0,02 500 TIZ + IFNα, 1:10 17 ± 1,3 0,07 ± 0,01 0,22 ± 0,03 245 TIZ + 2’CmeC, 1:10 18 ± 1,1 006 ± 0,004 0,19 ± 0,02 300
Replicón de genotipo 1a IFNα >10000 2,1 ± 0,2 9,4 ± 0,9 >4762 2’CmeC >300 1,8 ± 0,2 8,1 ± 0,8 >167 NTZ 49 ± 1,5 0,33 ± 0,05 1,1 ± 0,1 149 TIZ 14 ± 0,2 0,25 ± 0,03 1,0 ± 0,1 56 RM4832 88 ± 2,1 2,8 ± 0,3 9,4 ± 1,1 31
“*”, las concentraciones para interferón se expresan en UI/ml. “#”, actividad antiviral o citotóxica no significativa observada hasta la concentración indicada.
Tabla 5. Efecto del tratamiento previo con monoterapia con NTZ sobre la terapia de combinación.
Tratamiento (duración total de 6 días) CE50 CE90
IFNα 1,7 ± 0,2 7,8 ± 0,8 2’CmeC 1,3 ± 0,2 5,8 ± 0,9 NTZ 0,20 ± 0,02 0,92 ± 0,10 NTZ + IFNα, 1:10 0,09 ± 0,010 0,24 ± 0,04 Monoterapia con NTZ (3 días), luego NTZ+IFNα (3 días) 0,03 ± 0,004 0,09 ± 0,011 NTZ +2’CmeC, 1:10 0,05 ± 0,007 0,17 ± 0,03 Monoterapia con NTZ (3 días), luego NTZ+2’CmeC (3 días) 0,06 ± 0,005 0,15 ± 0,02
* Los valores se expresan como concentraciones µM de fármaco (primer fármaco nombrado en el caso de combinaciones).
Tabla 6. Potencia relativa (µM) de TIZ contra la replicación de VHC en presencia de suero humano.
Concentración de suero humano (%) CE50 CE90 CC50 5
0 2,5 5 10 15 20 30
0,25 ± 0,01 0,48 ± 0,02 0,64 ± 0,05 1,1 ± 0,1 2,7 ± 0,3 9,4 ± 0,8 9,3 ± 0,9 0,90 ± 0,04 1,1 ± 0,1 2,3 ± 0,1 3,0 ± 0,2 15 ± 2,0 27 ± 2,2 32 ± 3,0 23 ± 0,9 65 ± 1,4 97 ± 3,9 >100 >100 >100 >100
10
La tabla 9 presenta los datos del ensayo de células con replicones de VHC primario.
ENSAYO PRIMARIO
Nº de comp.
CC50 (uM) CE50 (uM) CE90 (uM) S.I.
60
2,8 0,038 0,585 74,0
60
28,0 0,108 0,654 259,0
10
15
20
25
30
35
40 E08830038
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ENSAYO PRIMARIO
Nº de comp.
CC50 (uM) CE50 (uM) CE90 (uM) S.I.
6
43,0 1,5 5,2 29,0
75
53,0 2,1 8,1 25,0
75 y 11* a 10:1
> 100,0 1,3 5,0 > 77
7
20,0 > 10,0 > 10,0
62
> 100,0 > 10,0 > 10,0
11*
> 100,0 > 10,0 > 10,0
* ejemplo comparativo
La tabla 10 presenta los datos de los ensayos de células con replicones de VHC secundarios usando los genotipos 1B y1A.
ENSAYO SECUNDARIO, GENOTIPO 1B
ENSAYO SECUNDARIO, GENOTIPO 1A
Nº de comp.
CC50 (uM) CE50 (uM) CE90 (uM) S.I. CC50 (uM) CE50 (M) CE90 (uM) S.I.
6
> 10,0 0,89 8,8 > 11,1 > 10,0 0,8 3,4 > 12,3
75
54,0 2,1 7,9 26,0 56,0 2,8 8,5 20,0
3.0 Síntesis de metanosulfonato de 2-(tiazol-2-ilcarbamoil)fenilo (11) (ejemplo comparativo)
Se preparó el compuesto, metanosulfonato de 2-(tiazol-2-ilcarbamoil)fenilo (11) según el siguiente esquema de síntesis:
imagen198
3.1 Síntesis de acetato de 2-(1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)fenilo (501):
Se puso ácido 2-(acetiloxi)-benzoico (500, 1,80 g, 10,0 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barrita de agitación, un adaptador de vacío y un septo. Se añadieron éter (100 ml) y piridina (1,00 ml, 12,4 mmol) para crear una disolución transparente, incolora, que se enfrió hasta cero en un baño de hielo antes de añadirse gota a gota cloruro de tionilo (875 µl, 12,0 mmol) a lo largo de aprox. 30 s. Se formó un precipitado blanco espeso tras la adición de cada gota. Se agitó la mezcla de reacción durante 90 minutos a 0ºC antes de filtrarse a través de papel, y eliminarse los disolventes a vacío. Se pesaron bicarbonato de sodio (3,42 g, 40,7 mmol) y 1,3tiazol-2-amina (1,00 g, 10,0 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) para formar una bifase incolora, que se agitó rápidamente. Se suspendió el cloruro de ácido en bruto en acetato de etilo (10 ml) y se añadió gota a gota a la bifase con agitación rápida. Se tapó ligeramente la bifase resultante y se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron las fases de la bifase, y se extrajo la acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 501 (1,36 g, 52%) como un polvo incoloro, que se utilizó sin purificación.
Datos para 501: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,58 (s. a., 1H), 7,77 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,7. 1,4 Hz) y 2,22 (s, 3H) ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 263,2 (5), 221,2 (40), 163,1 (10), 143,1 (10), 121,1 (40), 101,0 (100) m/z.
3.2 Síntesis de 2-hidroxi-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida (502):
Se añadió acetato de 2-(1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)fenilo (501, 663,3 mg, 2,53 mmol) a un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con una barrita de agitación y un condensador con camisa de agua. Se reemplazó el espacio de cabeza por nitrógeno seco, y se añadió ácido clorhídrico concentrado (15,0 ml) en una única porción. Se calentó la suspensión hasta 50ºC, y se agitó bien. Se disolvieron los sólidos suspendidos para formar una disolución transparente incolora antes de precipitar los sólidos de la mezcla de reacción, que entonces se enfrió en un baño de hielo, y se filtraron los sólidos en una frita media y se lavaron con una porción grande de agua. Se lavó la torta de filtración a través de la frita con metanol, se recogió y se eliminó el disolvente a vacío para dar 502 (481,5 mg, 86%) como un sólido incoloro.
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Datos para 502: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,07 (s. a., 2H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 (t. a., J = 7,5 Hz), 7,27 (d. a., J = 2,7 Hz) y 6,9-7,05 Hz (m, 2H); EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 221,2 (15), 121,1 (50), 101,0 (100).
5 3.3 Síntesis de metanosulfonato de 2-(1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)fenilo (11):
Se puso 2-hidroxi-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida (502, 267,1 mg, 1,21 mmol) en un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con una barrita de agitación y un septo con una entrada de nitrógeno seco. Se añadieron diclorometano (5,0 ml) y trietilamina (500 µl, 3,59 mmol) para formar una disolución de color rosa claro. Se añadió gota a gota 10 cloruro de metanosulfonilo (100 µl, 1,3 mmol) en diclorometano (aprox. 1,0 ml) a la disolución con agitación a lo largo de aprox. 30 segundos, y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante aprox. 20 minutos antes de extinguirse en NaHCO3 saturado, y extraerse con diclorometano. Se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se recristalizó el producto en bruto en hexanos/acetato de etilo para producir (284 mg, 78%) de 11 como un sólido cristalino incoloro. El ejemplo 11
15 (metanosulfonato de 2-tiazol-2-ilcarbamoil)fenilo) presenta la fórmula empírica C11H10N2O4S y un peso molecular de 298,34.
Datos para 11: p.f. = 185,5 -187,8ºC; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,63 (s. a., 1H), 7,76 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J= 7,8, 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,30 (d, J = 3,5 Hz, 1H) y 3,35 20 (s, 3H) ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 299,1 (90), 231,2 (20), 220,2 (100), 199,1 (20), 121,1 (10), 100,1 (20), 56,0 (40).
4.0 Síntesis de 2-hidroxi-N-(4-(metilsulfonil)tiazol-2-il)benzamida (60)
25 Se preparó el compuesto, 2-hidroxi-N-[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (60), según el siguiente esquema de síntesis:
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4.1 Síntesis de 4-(metiltio)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo (504)
5 Se suspendió N-terc-butoxicarboniltiourea (503, 0,841 g, 4,77 mmol, preparada según Schiavi, B.; Ahond, A.; Poupat, C.; Potier, P. Synth. Commun. 2002, 32, 1671) en etanol (7,0 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución de S-bromoetanotioato de metilo (1,371 g, 5,0582 mmol, preparado según Praveen Rao,
P. N.; Amini, M.; Li, H.; Habeeb, A. G.; Knaus, E. E. J. Med. Chem. 2003, 46, 4872-82) en etanol (7,0 ml) a lo largo de 3 minutos. La suspensión se volvió homogénea al final de la adición, se retiró el baño y se agitó la reacción a 10 temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente, y se repartió el material en bruto entre diclorometano y agua. Se lavaron las fases orgánicas con agua y salmuera. Se sometieron a retroextracción con diclorometano las fases acuosas combinadas, y se secaron con MgSO4 anhidro las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un vidrio de color naranja (mal olor). Se adsorbió el material en bruto sobre aprox. 5 g de gel de sílice con acetato de etilo, y se lavó a través de una capa de gel de sílice con hexanos (desechado)
15 seguido por hexanos:acetato de etilo 9:1. Se evaporó el eluyente a vacío para producir 504 (589 mg, 50%) como un sólido incoloro.
Datos para 504: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,93 (s. a., 1H), 6,40 (s, 1H), 2,45 (s, 3H) y 1,47 (s, 9H) ppm; 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) d 160,3, 151,3, 145,4, 105,7, 82,8 (a.), 28,2 y 16,2 ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 191,1
20 (100, M-(CH3)2C=CH2+), 173,1 (20), 147,1 (70), 120,0 (10) y 105,0 (10) m/z. EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 245,2 (15, M-H-), 171,1 (25), 145,1 (100), 103,0 (20) y 97,0 (20) m/z.
15
25
35
45
55
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4.2 Síntesis de (5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (506):
Se combinaron bromhidrato de 5-bromo-1,3-tiazol-2-amina (505, 6,5150 g, 25,062 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (69,9 mg, 0,572 mmol) bajo una atmósfera de N2 seco, y se añadieron tetrahidrofurano (40 ml) y trietilamina (15 ml) para formar una suspensión blanquecina espesa. Se añadió una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (6,0546 g, 27,742 mmol) en tetrahidrofurano (24 ml) a la suspensión anterior, y se agitó la suspensión espesa resultante a temperatura ambiente durante 4 h. Entonces se vertió la mezcla de reacción sobre agua (100 ml), y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de NaHCO3, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. Se adsorbió el producto en bruto sobre gel de sílice, y se eluyó a través de una capa de gel de sílice con hexanos:acetato de etilo 9:1. Se recogió el eluyente, y se evaporó para dar 506 (5,42 g, 78%) como un sólido cristalino incoloro.
Datos para 506: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,75 (s. a., 1H), 7,44 (s, 1H) y 1,48 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 160,1, 152,9 (a.), 139,0, 100,5, 81,7 y 27,8 ppm. EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 225,1 (100, M81Br-(CH3)2C=CH2+), 223,1 (100, M79Br-(CH3)2C=CH2+).
4.3 Síntesis de (4-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (507):
Se combinaron tetrahidrofurano (160 ml) y N,N-diisopropilamina (14 ml, 97 mmol) en un matraz de fondo redondo de 500 ml de 3 bocas equipado con una barrita de agitación, un septo y una sonda de temperatura interna. Se enfrió la disolución resultante hasta 0,8ºC, y se añadió lentamente n-butil-litio en hexanos (2,50 M, 38 ml, 95 mmol) a lo largo de aprox. 5 min para producir una disolución de color amarillo claro (Tint máx. = 10ºC), que se agitó y se permitió que volviera a enfriarse hasta cerca de 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de (5-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo, 506 (8,74 g, 31,3 mmol) en tetrahidrofurano (30,0 ml) a la disolución anterior a lo largo de 16 min (la Tint varió desde 0,9ºC hasta un máximo de 7ºC). Se agitó la mezcla de reacción ahora de color marrón intenso durante 15 min antes de extinguirse con agua (13 ml), y se agitó durante 5 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (250 ml) y acetato de etilo (250 ml), y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, y se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron a vacío. Se adsorbió el material en bruto sobre gel de sílice con acetato de etilo, y se eluyó a través de una capa de gel de sílice con 2 litros de hex:EtOAc 9:1. Se recogió el eluyente, y se eliminaron los disolventes para dar 507 (8,41 g, 96%) como un sólido incoloro.
Datos para 507: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,75 (s. a., 1H), 7,24 (s, 1H) y 1,48 (s, 9H) ppm. 13C-RMN (400 MHz, CDCl3) d 160,6, 152,7 (a.), 119,8, 110,6, 81,7 y 27,9 ppm. EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 225,1 (100, M81Br(CH3)2C=CH2+), 223,1 (100, M19Br-(CH3)2C=CH2+).
4.4 Síntesis alternativa de (4-metiltio-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (504):
Se combinaron (4-bromo-1,3-tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (507, 3,9575 g, 14,177 mmol), yoduro de cobre (I) (2,7718 g, 14,554 mmol) y metiltiolato de sodio (5,0242 g, 71,682 mmol) en un matraz de 100 ml equipado con una barrita de agitación y un condensador con camisa de agua con un septo. Se intercambió el espacio de cabeza por nitrógeno seco, y se añadió N,N-dimetilformamida (26 ml). La reacción se volvió de color amarillo canario, y entonces perdió intensidad hasta una suspensión de color rosa grisáceo apagado, y se agitó a temperatura ambiente durante aprox. 1 min antes de introducirla en un baño de aceite a 136ºC fijado a 140ºC, y se agitó. A lo largo de los primeros 5-10 min de calentamiento, el color perdió intensidad hasta un amarillo claro, y la reacción se volvió homogénea. Se observó desgasificación/ebullición cuando se detuvo la agitación. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente tras 15 h a 140ºC, y el análisis de HPLC mostró el consumo completo del material de partida. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (aprox. 200 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite, eluyendo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución de HCl 1 M/NH4Cl saturado
1:1 (250 ml), lo que dio como resultado una emulsión espesa. Entonces se filtró toda la mezcla a través de celulosa amorfa, y se separaron las fases. Entonces se lavaron las fases orgánicas con HCl 0,5 M, y disolución saturada de NaHCO3. Otro polvo muy fino precipitó de la disolución tras el tratamiento con base. Se filtró de nuevo la suspensión a través de Celite, y se lavó con salmuera la disolución resultante, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite de color verde (3,17 g). Se adsorbió el producto en bruto sobre aprox. 15 g de sílice con EtOAc, y se secó a vacío, y se eluyó a través de un lecho de gel de sílice (aprox. 80 g) con 500 ml de hexanos (desechado) y 2 litros de hexanos/acetato de etilo 9:1, que se concentró a vacío para dar 504 (2,41 g, 69%) como un sólido blanquecino.
Los datos para 504 se facilitaron anteriormente.
4.5 Síntesis de 4-(metiltio)-1,3-tiazol-2-amina (508):
Se disolvió [4-(metiltio)-1,3-tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (504, 3,17 g, 12,9 mmol) en cloruro de metileno (130 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (54 ml) para producir una disolución de color amarillo brillante. Se tapó ligeramente la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, momento en el que la reacción era completa. Se eliminaron los disolventes a vacío y se suspendió el aceite espeso resultante en HCl 0,1 M (50 ml), y
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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se eliminó el disolvente. Se repitió esto una vez, y se suspendieron los sólidos resultantes en acetato de etilo (20 ml) y se evaporó para dar un sólido de color rosa de flujo libre, finamente dividido (2,0 g). Se resuspendieron los sólidos en acetato de etilo (20 ml), se sonicaron y se filtraron sobre una frita media, lavando con acetato de etilo (aprox. 30 ml). Se repartieron los sólidos de color azul lavanda entre disolución saturada de NaHCO3 (100 ml) y diclorometano (100 ml). Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa una vez con diclorometano. Entonces se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 508 (1,33 g, 71%) como un aceite de color oscuro, que solidificó para dar un sólido cristalino tras enfriamiento puntual con hielo seco, y dejándolo en reposo.
Datos para 508: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,06 (s. a., 2H), 6,11 (s, 1H) y 2,36 (s, 3H) ppm; 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 168,5, 144,7, 97,37 y 14,7 ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 147,1 (100, M+H+), 132,0 (20) y 105,0 (40).
4.6 Síntesis de acetato de 2-{[4-(metiltio)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (509):
Se disolvió 4-(metiltio)-1,3-tiazol-2-amina (508, 672 mg, 4,60 mmol) en tetrahidrofurano (10,0 ml) para dar una disolución de color sandía, y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de acetilsaliciloílo (0,9915 g) en tetrahidrofurano (1,4 ml) a lo largo de 1 minuto, se retiró el baño, y se agitó la reacción mientras se permitía que la reacción se calentase hasta temperatura ambiente a lo largo de aprox. 40 minutos. Se añadió gota a gota trietilamina (0,670 ml, 4,81 mmol) a lo largo de 3 minutos para producir una suspensión de color oscuro que se agitó durante 15 horas. Se retiraron los sólidos de la suspensión espesa mediante filtración sobre una frita media, se lavaron los sólidos con THF (aprox. 20 ml), y se concentró la disolución resultante, se disolvió en acetato de etilo, se filtró a través de una capa de Magnesol para retirar impurezas coloreadas polares, y se concentró para dar un sólido cristalino de color naranja (1,35 g).Se adsorbió este material en bruto sobre gel de sílice con acetato de etilo, y se purificó mediante MPLC (eluyendo con 1 litro de cada uno de Hex:EtOAc 6:1, 4:1, 3:1 y 2:1). Se reunieron las fracciones y se evaporaron para dar 509 (660,8 mg, 47%) como un sólido casi incoloro.
Datos para 509: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,69 (s. a., 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 2,48 (s, 3H) y 2,22 (s, 3H) ppm; 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 168,8, 163,9, 158,3, 148,5, 145,2, 132,7, 129,5, 126,5, 125,8, 123,3, 105,4, 20,7 y 15,0 ppm.; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 331,2 (20, M+Na+), 309,3 (25, M+H+), 267,3 (70), 189,2 (30), 147,2 (100), 121,1 (40), 100,1 (20) y 83,1 (65) m/z. EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 265,3 (80, M-H-) .
4.7 Síntesis de acetato de 2-{[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (62):
Se disolvió acetato de 2-{[4-(metiltio)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (509, 201,1 mg, 0,6521 mmol) en cloruro de metileno (21 ml), y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (317,1 mg, 1,378 mmol) en una única porción. Se tapó la reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante 100 minutos, cuando el análisis de HPLC de la mezcla mostró la conversión completa en la sulfona deseada. Se extinguió la reacción con Na2S2O3 ac. al 20% (20 ml), se agitó durante 5 min y se separaron las fases. Se lavaron las fases orgánicas con disolución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un sólido blanco incoloro (211,0 mg). Se recristalizó el producto en bruto en acetato de etilo/hexanos a reflujo (5,0:2,0 ml), se filtró, se lavó con hexanos y se secó a vacío para dar 62 (133,4 mg, 61%) como un sólido cristalino incoloro.
Datos para 62: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,19 (s. a., 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H) y 2,23 (s, 3H) ppm; 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 168,8, 164,8, 160,1, 148,6, 148,3, 133,1, 129,6, 126,0, 125,9, 123,4, 120,2, 42,0 y 20,7 ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 341,1 (10, M+H+), 299,1 (20), 163,2 (15), 121,1 (100), 100,1 (15) y 83,0 (50) m/z. EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 339,2 (10, M-H-) m/z.
4.8 Síntesis de 2-hidroxi-N-[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (60):
Se suspendió acetato de 2-{[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (62, 118,2 mg, 0,3473 mmol) en ácido clorhídrico conc. (2,0 ml) y se agitó rápidamente. La suspensión espesa se vuelve momentáneamente homogénea, y entonces vuelve a precipitar. Se agitó rápidamente la suspensión a 50ºC durante 16 horas antes de enfriar, y filtrar sobre un embudo con frita fina. Se lavaron los sólidos con agua (aprox. 5 ml), y se secaron a vacío para dar 60 como un polvo incoloro.
Datos para 60: p.f. = 231-235ºC (tubo sellado); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,30 (s. a., 1H), 11,64 (s. a., 1H), 8,12 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d. a., J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd. a., J = 7,6, 7,6 Hz, 1H) y 3,25 (s, 3H) ppm; 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 165,0, 159,4, 157,3, 148,3, 134,8, 130,3, 120,5, 119,8, 117,2, 116,4 y 42,0 ppm. EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 321,3 (30, M+Na+), 299,1 (10, M+H+), 242,1 (10), 201,1 (30), 179,1 (20), 121,1 (100), 100,1 (20) y 56,0 (20) m/z. EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 297,2 (100, M-H-) m/z.
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5.0 Procedimientos generales para la síntesis de 4-hidroxi-N-[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (84) y 3hidroxi-N-[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (87)
Se prepararon los compuestos 4-hidroxi-N-[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (84) y 3-hidroxi-N-[4(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (87) según el siguiente esquema de síntesis general:
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5.1 Síntesis de acetato de 4-(clorocarbonil)fenilo (510)
10 Se añadió cloruro de tionilo (11,1 ml, 15,3 mmol) a ácido 4-acetoxibenzoico (2,50 g, 13,9 mmol), y se calentó la reacción hasta reflujo. Se enfrió la reacción tras calentar durante 3,5 horas, y se concentró a vacío para dar un aceite incoloro. Se añadió tolueno al residuo y se concentró la mezcla a vacío para eliminar cualquier cantidad de cloruro de tionilo residual. Se repitió este proceso dos veces más para dar 510 (2,54 g, 92%) como un aceite
15 incoloro. Se usó este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos para 510: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H) ppm.
5.2 Síntesis de acetato de 3-(clorocarbonil)fenilo (511)
20 Utilizando el procedimiento anterior, la reacción de con cloruro de tionilo (11,1 ml, 15,3 mmol) y ácido 3acetoxibenzoico (2,50 g, 13,9 mmol) dio 511 (2,72 g, 99%) como un aceite incoloro. Se usó este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
25 Datos para 511: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,52 -7,60 (m, 1H), 7,46 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H) ppm.
5.3 Síntesis de acetato de 4-{[4-(metiltio)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (82)
30 A una disolución de 510 (0,815 g, 4,10 mmol) y THF seco (20,0 ml) se le añadió una disolución de trietilamina (0,572 ml, 4,10 mmol) y THF seco (5,00 ml), seguido por una disolución de 508 (0,500 g, 3,42 mmol) disuelto en THF seco (15,0 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente. Tras agitar durante la noche, se concentró la reacción a vacío. Se repartió el residuo entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. Se lavó la fase de diclorometano una segunda vez con la disolución saturada de bicarbonato de sodio y luego dos veces con HCl 1
35 M ac. Se secó la fase de diclorometano sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío para dar 82 en bruto (1,15 g, >100%) como un sólido de color marrón. Se suspendió el producto en bruto en dietil éter, se agitó y se filtró. Se lavó el lecho de filtración con éter varias veces, y se secó a vacío para dar 82 (0,692 g, 63%) como un sólido de color marrón claro.
40 Datos para 82: p.f. = 185,7-188,7ºC; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,8 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 100,1 (37), 122,2 (98,3), 163,2 (49), 309,2 (100), 331,2 (29) m/z. EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 111,0 (16), 203,2 (31), 307,2 (100).
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5.4 Síntesis de acetato de 3-{[4-(metiltio)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (85)
A una disolución de 511 (0,815 g, 4,10 mmol) y THF seco (25,0 ml) se le añadió trietilamina (0,572 ml, 4,10 mmol), seguido por una disolución de 508 (0,500 g, 3,42 mmol) disuelto en THF seco (10,0 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente. Tras agitar durante la noche, se concentró la reacción a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó una vez con agua, tres veces con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una vez con salmuera. Se secó la disolución en acetato de etilo sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar 85 en bruto (1,28 g, >100%) como una espuma de color rojo. Se disolvió el producto en bruto en diclorometano. Se añadió gel de sílice a la disolución en diclorometano y se concentró la suspensión a vacío. Se cargó el residuo encima de un cartucho de gel de sílice de 90 g y se eluyó por la columna utilizando una disolución de acetato de etilo al 20% en hexano. Se combinaron fracciones apropiadas del producto mayoritario y se concentraron a vacío para dar 85 (0,614 g, 58%) como un sólido de color tostado. Se usó este material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos para 85: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,8 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) ppm.
5.5 Síntesis de acetato de 4-{[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (83)
Se añadió una disolución de ácido m-cloroperbenzoico (1,0 g, 6,0 mmol, al 77% como máximo) disuelto en diclorometano (30 ml) a una suspensión de 82 (0,63 g, 2,0 mmol) en diclorometano (60 ml). La reacción se volvió homogénea y la disolución de color marrón oscuro se volvió más clara con el tiempo. Tras 1,25 horas, se añadió tiosulfato de sodio acuoso saturado a la reacción y se agitó la mezcla de reacción vigorosamente durante 20 minutos. Se diluyó la mezcla de color amarillo con agua y se separaron las fases resultantes. Se lavó la fase orgánica dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, una vez con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar un sólido de color beis. Se recristalizó el producto en bruto en acetato de etilo al 50%/hexano (220 ml). Tras 4 días, se filtró la suspensión, se lavó el lecho de filtración con hexanos y luego dietil éter, y se secó a vacío a 55ºC durante la noche para dar 83 (0,20 g, 30%) como un sólido de color naranja claro. La concentración del filtrado a vacío seguido por la trituración del residuo resultante con dietil éter y separación por filtración del sólido resultante produjo 45 mg adicionales de 83 como un sólido de color tostado.
Datos para 83: p.f. = 242-246ºC (desc.); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H) y 2,32 (s, 3H), ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 121,1 (40), 163,2 (50), 230,8 (10), 341,2 (100), 363,2 (70) m/z; EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 339,3 (100).
5.6 Síntesis de acetato de 3-{[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (86)
Utilizando el procedimiento anterior para el ejemplo 83, ácido m-cloroperbenzoico (1,0 g, 6,0 mmol, al 77% como máximo) disuelto en diclorometano (30 ml) y 85 (0,61 g, 2,0 mmol) disuelto en diclorometano (30 ml) dieron 86 en bruto como un sólido blanco. Se agitó el producto en bruto en dietil éter (30 ml) durante 30 minutos, se filtró y se secó al aire para dar 86 (0,59 g, 87%) como un sólido blanco.
Datos para 86: p.f. = 209-212ºC; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H) y 2,32 (s, 3H), ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 121,1 (20), 163,2 (20), 299,2 (25), 341,2 (100), 363,3 (40), 380,8 (10), 530,5 (10), 719,3 (5), 743,3
(5) m/z; EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 339,3 (100).
5.7 Síntesis de 4-hidroxi-N-[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (84)
Se añadió ácido clorhídrico 2 M (3,0 ml) a una suspensión de 83 (0,12 g, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml), y se calentó la suspensión resultante hasta reflujo. La reacción se volvió homogénea tras calentar. Tras someter a reflujo durante 1,5 h, se permitió que la reacción se enfriase hasta temperatura ambiente, y entonces se repartió entre dietil éter y agua. Se lavó la fase de éter con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Se secó la fase de éter con sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se trituró el residuo con acetato de etilo, se eliminó el disolvente bajo una corriente de nitrógeno y se secó el sólido resultante a vacío a 55ºC para dar 84 (0,086 g, 82%) como un sólido de color amarillo claro.
Datos para 84: p.f. = 253-255ºC (desc.). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,9 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H) y 3,24 (s, 3H) ppm. EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 121,1 (100), 299,3 (40), 321,2 (25), 355,3 (5) m/z. EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 297,3 (100).
5.8 Síntesis de 3-hidroxi-N-[4-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (87)
Utilizando el procedimiento anterior para el ejemplo 84, el compuesto 86 (0,36 g, 1,0 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (10 ml) y ácido clorhídrico 2 M (10 ml) dieron 87 (0,29 g, 91%) como un sólido blanco tras
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concentrarse a vacío la fase de éter.
Datos para 87: p.f. = 258-259ºC (desc.); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,1 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) y 3,25 (s, 3H) ppm; EM (ESI+) 5 m/z (intensidad rel.): 218,3 (10), 299,3 (100), 321,2 (40) m/z; EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 297,3 (100).
6.0 General procedimientos para la síntesis de 4-hidroxi-N-[5-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (80) y 3-hidroxiN-[5-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (81)
10 Se prepararon los compuestos 4-hidroxi-N-[5-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (80) y 3-hidroxi-N-[5(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (81) según el siguiente esquema de síntesis general:
imagen201
15 6.1 Síntesis de 5-(metiltio)-1,3-tiazol-2-amina (512)
Se añadió una disolución de tiometóxido de sodio (1,09 g, 14,8 mmol) disuelto en metanol (18,0 ml) a una suspensión de monobromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol 505 (2,50 g, 14,0 mmol) en etanol anhidro (18,0 ml) a lo largo de 5 minutos. La reacción se volvió homogénea. Se añadió a la reacción una segunda disolución de 20 tiometóxido de sodio (1,09 g, 14,8 mmol) disuelto en metanol (12,0 ml). Se calentó la reacción hasta 45ºC durante 40 minutos, entonces se retiró el calor y se permitió que la reacción agitase a temperatura ambiente durante la noche, cuando la cromatografía en capa fina (EtOAc/hexano 1:1) indicó que la mayoría del material de partida se había consumido junto con la formación de un nuevo producto. Se añadió tiometóxido de sodio adicional (0,20 g, 2,85 mmol) a la reacción y volvió a calentarse la reacción hasta 50ºC. Tras calentar durante 2 horas, se enfrió la
25 reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó tres veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar 512 (1,12 g, 55%) como un sólido de color naranja.
Datos para 512: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 2,29 (s, 3H) ppm. 30
6.2 Síntesis de acetato de 4-{[5-(metilsulfanil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil)fenilo (76)
Siguiendo el procedimiento para la síntesis del ejemplo 82, el producto intermedio 510 (0,815 g, 4,10 mmol) disuelto en THF seco (25,0 ml), trietilamina (0,572 ml, 4,10 mmol) y 512 (0,500 g, 3,42 mmol) disuelto en THF seco (10,0 ml) 35 dieron 76 (0,887 g, 84%) como un sólido de color tostado.
Datos para 76: p.f. = 193,3-195,5ºC; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,8 (s. a., 1H), 8,13 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 121,0 (100), 163,2 (48), 309,2 (34) m/z. EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 292,2 (100), 307,3 (48).
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6.3 Síntesis de acetato de 3-{[5-(metilsulfanil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (77)
Siguiendo el procedimiento para la síntesis del ejemplo 85, el producto intermedio 511 (0,815 g, 4,10 mmol) disuelto en THF seco (25,0 ml), trietilamina (0,572 ml, 4,10 mmol) y 512 (0,500 g, 3,42 mmol) disuelto en THF seco (10,0 ml) 45 dieron 77 (0,681 g, 65%) como un sólido de color tostado.
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Datos para 77: p.f. = 135,2-136,2ºC; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,8 (s, 1H), 7,96 -8,03 (m, 1H), 7,86 (t, J =2 Hz, 1H), 7,57 -7,63 (m, 2H), 7,43 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 121,0 (40), 163,2 (100), 309,2 (85), 331,2 (11) m/z; EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 292,3 (100), 307,3 (49).
6.4 Síntesis de acetato de 4-{[5-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (78)
Se añadió gota a gota una disolución de ácido m-cloroperbenzoico (0,611 g, 2,73 mmol, al 77% como máximo) disuelto en diclorometano (10,0 ml) a lo largo de 15 minutos a una disolución de 76 (0,841 g, 2,73 mmol) disuelto en diclorometano (35,0 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1,25 horas. Se añadió una segunda disolución de ácido m-cloroperbenzoico (0,611 g, 2,73 mmol) disuelto en diclorometano (10,0 ml) a la reacción a lo largo de 15 minutos, y se agitó la disolución resultante durante 2,5 horas adicionales a temperatura ambiente. Se repartió la reacción entre diclorometano y tiosulfato de sodio ac. saturado. Se lavó la fase orgánica con tiosulfato de sodio ac. saturado, dos veces con bicarbonato de sodio ac. saturado y una vez con salmuera. Se concentró a vacío la fase de diclorometano (sin secar) para dar 78 en bruto (0,80 g, 86%). Se agitó el producto en bruto con cloroformo (250 ml) y se filtró la suspensión. Se lavó el lecho una vez con cloroformo y se secó al aire para dar 78 (0,559 g, 60%) como un sólido blanco.
Datos para 78: p.f. = 279,6-280,6ºC; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (s. a., 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 121,0 (100), 163,2 (72), 341,2 (63), 363,2 (59) m/z; EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 259,3 (17), 339,3 (100).
6.5 Síntesis de acetato de 3-{[5-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]carbamoil}fenilo (79)
Se añadió gota a gota una disolución de ácido m-cloroperbenzoico (0,458 g, 2,04 mmol, al 77% como máximo) disuelto en diclorometano (8,0 ml) a lo largo de 15 minutos a una disolución de 77 (0,630 g, 2,04 mmol) disuelto en diclorometano (25,0 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1,25 horas. Entonces se añadió una segunda disolución de ácido m-cloroperbenzoico (0,458 g, 2,04 mmol) disuelto en diclorometano (8,0 ml) a la reacción a lo largo de 10 minutos, y se agitó durante 4,5 horas adicionales a temperatura ambiente. Entonces se repartió la reacción entre diclorometano y tiosulfato de sodio acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica de nuevo con tiosulfato de sodio acuoso saturado, dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera. Se secó la fase de diclorometano sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar 79 en bruto (0,704 g, >100%), que estaba contaminado con trazas de ácido 3-clorobenzoico residual. Se redisolvió el producto en bruto en acetato de etilo y se lavó tres veces con bicarbonato de sodio ac. saturado, se secó utilizando sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar un sólido de color tostado. Se disolvió el residuo en THF, y se filtró la disolución de color marrón claro a través de una capa de Magnesol, se lavó bien el lecho de filtración con THF y se concentró el filtrado incoloro a vacío para dar 79 (0,530 g, 76%) como un sólido blanco.
Datos para 79: p.f. = 186,5ºC (desc.); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 121,0 (31), 163,2 (100), 341,2 (75), 363,2 (24) m/z; EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 259,2 (22), 339,2 (100).
6.6 Síntesis de 4-hidroxi-N-[5-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (80)
Se añadió ácido clorhídrico 2 M (45,0 ml) a una suspensión de 78 (0,439 g, 1,29 mmol) en tetrahidrofurano (20,0 ml), y se calentó la suspensión hasta reflujo. La reacción se volvió homogénea tras calentar. Tras someter a reflujo durante 4 horas, se permitió que la reacción se enfriase hasta temperatura ambiente, y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche antes de filtrar la reacción. Se lavó el lecho de filtración con agua, luego se secó a vacío a 70ºC para dar 80 (0,2489 g, 64,6%) como un sólido cristalino blanco.
Datos para 80: p.f. = aprox. 242ºC (desc.). Los sólidos descompuestos funden entonces a 252,5-255,5ºC; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,1 (s. a., 1H), 10,5 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,71 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H) ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 121,1 (100), 299,2 (10), 321,1 (4) m/z; EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 177,2 (16), 217,2 (24), 297,2 (100).
6.7 Síntesis de 3-hidroxi-N-[5-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida (81)
Se añadió ácido clorhídrico 2 M (40,0 ml) a una suspensión de 79 (0,370 g, 1,09 mmol) en tetrahidrofurano (17,0 ml), y se calentó la reacción hasta reflujo. La reacción se volvió homogénea tras calentar. Tras someter a reflujo durante 4 horas, se permitió que la reacción se enfriase hasta temperatura ambiente, y se concentró a vacío. Se suspendió el residuo en agua y se filtró. Se lavó el lecho de filtración con agua, se secó al aire y entonces se redisolvió en una cantidad mínima de THF caliente. Se añadió agua a la disolución de THF caliente hasta que la disolución se volvió turbia, y se permitió que la mezcla resultante se enfriase hasta temperatura ambiente. Se añadió agua adicional, y se formó un sólido blanco en reposo. Se filtró el producto cristalino, y se lavó el lecho de filtración con agua y se secó a vacío a 70ºC para dar 81 (0,182 g, 56%) como un sólido cristalino blanco.
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Datos para 81: p.f. 271,1 -272,3ºC; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H) ppm; EM (ESI+) m/z (intensidad rel.): 100,1 (42), 121,1 (100), 299,2 (44), 321,1 (8) m/z; EM (ESI-) m/z (intensidad rel.): 217,2 (29), 297,2 (100).
5
7.0 Síntesis de 2-hidroxi-N-(5-(metilsulfonil)tiazol-2-il)benzamida (6)
Se preparó el compuesto 2-hidroxi-N-(5-(metilsulfonil)tiazol-2-il)benzamida (6) según el siguiente esquema de síntesis:
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7.1 Síntesis alternativa de 5-(metiltio)tiazol-2-amina (512)
15 Se añadió gota a gota una disolución de bromo (1,9 ml, 37,1 mmol, 1,01 eq.) y dioxano (0,1 cm3, 0,3 eq.) en DCM (20 ml) a una disolución con agitación de dimetil-acetal de (metiltio)acetaldehído (5,00 g, 36,7 mmol, 1,0 eq.) en DCM (80 ml) a 0ºC a lo largo de tres horas. Se permitió que esta mezcla se calentase hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos hasta que el análisis de RMN reveló la desaparición del material de partida. Se eliminó DCM a vacío. Se disolvió el bromuro 513 en bruto en THF (50 ml), a lo que le siguió la adición de
20 disolución de tiourea (5,58 g, 2,0 eq.) en THF (100 ml) y agua (20 ml). Se sometió a reflujo la disolución durante la noche. Se eliminó el disolvente a vacío y se extrajo el producto en bruto con EtOAc (50 ml) tres veces. Se lavaron con disolución de salmuera las fases orgánicas combinadas y se secaron sobre MgSO4 anhidro. La purificación del producto a través de cromatografía en columna ultrarrápida dio el producto requerido, 2-amino-5-metiltiotiazol 512 (1,35 g, rendimiento del 25,2%), como un sólido de color marrón.
25 Datos para 512: CCF (gel de sílice) Rf = 0,2 (Hex:EtOAc, 1:1); 1H-RMN (CDCl3, 200 MHz), 2,35 (3H, s, CH3), 5,46 (2H, s, NH2), 7,06 (1H, s, CH); 1H (DMSO-d, 400 MHz), 2,29 (3H, s, CH3), 6,96 (1H, s, CH), 7,16 (2H, s, NH2); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d), 22,6, 115,8, 144,9, 171,8; m/z (CI + H)+. 147; EMAR, hallado, m/z 147,00540, C4H7N2S2 (MH+) requiere m/z, 147,00507 (+2,4 ppm.).
30
7.2 Síntesis de acetato de 2-(5-(metiltio)tiazol-2-ilcarbamoil)fenilo (69)
Bajo nitrógeno, se añadió una disolución de cloruro de acetilsaliciloílo (1,237 g, 6,20 mmol, 1,3 eq.) en THF (40 ml) a una disolución con agitación de 5-(metiltio)tiazol-2-amina ? (700,0 mg, 4,79 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (ml). A esto
35 le siguió la adición de trietilamina (0,67 ml, 4,79 mmol, 1,0 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se monitorizó mediante CCF. Tras dos horas, se filtró la reacción a través de un embudo sinterizado y se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el producto en bruto en EtOAc (150 ml) y se lavó dos veces cada una con
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disoluciones de HCl 1 M e hidrogenocarbonato de sodio ac. saturado. Se secó sobre MgSO4 la fracción orgánica seguido por la eliminación del disolvente. La cromatografía en columna ultrarrápida produjo el producto 69 puro (1,450 g, 98%) como un sólido.
Datos para 69: p.f. = 145-147ºC; CCF (gel de sílice) Rf = 0,36 (Hex:EtOAc, 1:1); 1H-RMN (DMSO-d, 400 MHz), 2,23 (3H, s, CH3), 2,47 (3H, s, CH3), 7,28 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz, ArH), 7,41 (1H, td, J = 1,0, 7,6 Hz, ArH), 7,56 (1H, s, CH), 7,63 (1H, td, J = 1,7, 8,0 Hz, ArH), 7,78 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz, ArH), 12,70 (1H, s, NH); 13C-RMN (DMSO-d, 100 MHz), 21,1, 22,0, 123,7, 124,6, 126,2, 126,9, 130,0, 133,1, 141,6, 148,9, 160,0, 164,5, 169,2; m/z (CI) 309 (MH+); EMAR, hallado 309,03654, C13H13N2O3S2 requiere 309,03677, (-0,8 ppm).
7.3 Síntesis de acetato de 2-(5-(metilsulfonil)tiazol-2-ilcarbamoil)fenilo (7)
Se añadió gota a gota una disolución de mCPBA (al 70-75%, 1,04 g, 4,2 mmol, 1,2 eq.) en DCM (20 ml) a una disolución con agitación de 69 (1,1 g, 3,57 mmol, 1,0 eq.) en DCM (50 ml) a lo largo de un periodo de 30 minutos. Se agitó la reacción durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una segunda porción de mCPBA (al 70-75%, 1,04 g, ∼4,2 mmol, 1,18 eq.) en DCM (20 ml) a lo largo de 30 minutos. Se agitó la reacción durante 1 hora. Se extinguió la reacción con disolución ac. saturada de tiosulfato de sodio y se extrajo la fase orgánica dos veces cada una con disolución ac. saturada de hidrogenocarbonato de sodio y HCl 1 M, respectivamente. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución de salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. La eliminación del disolvente a vacío y la cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc, Hex →EtOAc 1:1) proporcionaron 7 (1,15 g, 95%) como un sólido blanco.
Datos para 7: p.f. = 173-175ºC; CCF (gel de sílice) Rf = 0,27 (EtOAc); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d), 2,25 (3H, s, CH3), 3,38 (3H, s, CH3), 7,31 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz, ArH), 7,44 (1H, td, J = 1,0, 7,6 Hz, ArH), 7,67 (1H, td, J = 1,6, 7,6 Hz, ArH), 7,83 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz, ArH), 8,17 (1H, s, CH); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d), 21,1, 46,2, 123,8, 122,2, 126,3, 130,1, 130,7, 133,6, 144,6, 149,0, 163,3, 165,3, 169,2; EM m/z (CI + H)+ 341, (100%), 299 (36%), 221 (83%).
7.3 Síntesis de 2-hidroxi-N-(5-(metilsulfonil)tiazol-2-il)benzamida (6)
Se añadió una disolución de 7 (1,0 g, 2,94 mmol, 1,0 eq.) disuelto en THF (20 ml) con agitación a HCl 2 M (100 ml). Se sometió a reflujo la reacción durante una hora y se permitió que se enfriase con agitación a lo largo de una hora. Se filtró el producto utilizando un embudo de vidrio sinterizado, se lavó con agua destilada y THF y se secó a alto vacío para proporcionar 834 mg (95%) de 6 como un sólido incoloro.
Datos para 6: p.f. = 282-283ºC; 1H-RMN (DMSO-d, 400 MHz), 3,39 (3H, s, CH3SO2), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,52 (1H, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,96 (1H, d, J = 7,5 Hz, ArH) y 8,17 (1 H, s, 4’-H); 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d) 46,2, 117,0, 117,6, 120,1, 130,5, 130,8, 135,2, 144,2, 157,7, 163,1 y 165,6; EM (CI) m/z 299 (MH+) y 316 (MNH4+); EMAR, hallado, m/z 299,01696, C11H11N2O4S2 (MH+) requiere m/z, 299,01602.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
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    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que presenta la fórmula (I):
    imagen1
    en la que R1 a R5 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, -OH, -PO(ORa)(ORb)0-1, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquenilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C4), cicloalquenilo (C5-C8), cicloalquenil (C5-C8)-alquilo (C1-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquenilo (C2-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquinilo (C2-C4), alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), alcoxi (C2-C6)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6)-alquenilo (C2-C4), alcoxi (C1-C6)-alquinilo (C2-C4), alqueniloxilo (C2-C6), alqueniloxi (C2-C6)-alquilo (C1-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquenilo (C2-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquinilo (C2-C4), alquiniloxilo (C2-C6), alquiniloxi (C2-C6)-alquilo (C1-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquenilo (C2-C4), alqueniloxi (C2-C6)-alquinilo (C2-C4), cicloalcoxilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alcoxilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alqueniloxilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquiniloxilo (C2-C4), cicloalqueniloxilo (C5-C8), cicloalquenil (C5-C8)-alcoxilo (C1-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alqueniloxilo (C2-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquiniloxilo (C2-C4), alcoxi (C2-C6)-alquilamino (C2-C6), hidroxialquilo (C1-C6), acilo (C1-C6), aciloxilo (C1-C6), aroiloxilo, arilalcanoiloxilo, arilalquenoiloxilo, heteroaroiloxilo, heteroarilalcanoiloxilo, heteroarilalquenoiloxilo, alquilamino (C1-C6), dialquilamino (C2-C6), alquil (C2-C6)-aminoalquilo, amido, alquilamido (C1-C6), dialquilamido (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), perhaloalquilo (C1-C6), perhaloalcoxilo (C1-C6), SRe, alquiltio (C1-C6), alquiltio (C1-C6)-alquilo, alquilsulfonilo (C1-C6), alquilsulfonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), alquenilsulfonilo (C2-C6), alquinilsulfonilo (C2-C6), hidroxialquilsulfonilo (C1-C6), -SO2-(CR7R8)0-4-COORb, cicloalquilsulfonilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilsulfonilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquenilsulfonilo (C2-C4), cicloalquil (C3-C8)-alquinilsulfonilo (C2-C4), cicloalquenilsulfonilo (C5-C8), cicloalquenil (C5-C8)-alquilsulfonilo (C1-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquenilsulfonilo (C2-C4), cicloalquenil (C5-C8)-alquinilsulfonilo (C2-C4), alquenilsulfonil (C2-C6)-alquilo (C1-C6), alquinilsulfonil (C2-C6)alquilo (C1-C6), hidroxialquilsulfonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), cicloalquilsulfonil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3C8)-alquilsulfonil (C1-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)-alquenilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquinilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquenilsulfonil (C5-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquenil (C5-C8)-alquilsulfonil (C1-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquenil (C5-C8)-alquenilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), cicloalquenil (C5-C8)alquinilsulfonil (C2-C4)-alquilo (C1-C6), arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, heteroarilalquenilsulfonilo, alquilsulfonamido (C1-C6), N,N’-dialquilsulfonamido (C1-C6), sulfonamidoalquilo (C1-C6), sulfonamidoarilo, sulfonamidoarilalquilo, sulfonamidoarilalquenilo, sulfonamidoarilalquinilo, arilo tal como fenilo, arilalquilo, ariloxilo, arilalcoxilo, ariltio, arilalquiltio, arilamino, arilalquilamino, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilalcoxilo, heteroarilalquilamino, heteroarilalquiltio, heteroariloxilo, heteroarilalcoxilo, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, cicloalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, heterocicloalquilo (C1-C4), heterociclo-alquenilo (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alquinilo (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alcoxilo (C1-C4), heterociclo (C4-C8)-alqueniloxilo (C2-C4), heterociclo (C4-C8)-alquiniloxilo (C2-C4), -(CR7R8)0-4-ORa, -(CR7R8)0-4-COORb, (CR7R8)0-4-CONRaRb, -NH-(CR7R8)0-4-CO-Rc, -(CR7R8)0-4O-CO-Rd y -(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
    uno de R6 o R9 es H y el otro es -SO2-alquilo,
    siempre que por lo menos uno de R1 -R6 o R9 sea un -(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx;
    en la que R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    o R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, pueden unirse para formar un heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    5
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    en los que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se selecciona de entre de H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), heterocicloalquilo (C4-C8), heterocicloalquil (C4-C8)-alquilo (C1-C4), arilo, arilalquilo, (CH2)0-2-fenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), cicloalcoxilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alcoxilo (C1-C4), heterocicloalcoxilo (C4-C8), heterocicloalquil (C4-C8)-alcoxilo (C1-C4), ariloxilo, arilalcoxilo, heteroariloxilo, heteroarilalcoxilo, alquilamino (C1-C6), dialquilamino (C2-C6), alquil (C2-C6)-aminoalquilo, cicloalquilamino (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilamino (C1-C4), heterocicloalquilamino (C4-C8), heterocicloalquil (C4-C8)-alquilamino (C1-C4), arilamino, arilalquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino y alquenilamino (C2-C6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    en los que L1 y L2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en un enlace, O, -N(Ry)-, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, siempre que L1 y L2 no sean simultáneamente O;
    en los que Rx y Ry se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C4), heterocicloalquilo (C4-C8) y heterocicloalquil (C4-C8)-alquilo (C1-C4), arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes;
    en los que cualquiera de los Rx y Ry que contienen carbono anteriores pueden presentar desde cero hasta nueve átomos de H reemplazados por F, Cl, Br y/o I,
    en los que inferior significa un grupo que contiene de 1 a e incluyendo 6 átomos de carbono; alquilo significa una cadena hidrocarbonada saturada ramificada, no ramificada o cíclica; alquenilo significa un radical hidrocarbonado insaturado de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que presenta uno o más dobles enlaces y que contiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono; alquinilo significa un radical hidrocarbonado insaturado de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que presenta uno o más triples enlaces y que contiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono; y alcoxilo significa un radical alquil éter, habiéndose definido el término alquilo anteriormente,
    o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R6 o R9 es H y el otro es -SO2CH3, -SO2Et, -SO2iPr o SO2-ciclopropilo.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es SO2CH3.
  4. 4.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es SO2CH3 y R1 y/o R5 no es un átomo de hidrógeno.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es SO2CH3 y R1 se selecciona de entre H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), fenilo, F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, un NO2, (CH2)0-2-COORb, NH-(CH2)0-2-CO-Rc, (CH2)0-2-O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1.
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 a R5, cada uno independientemente entre sí, se seleccionan de entre H, alquilo (C1-C6), F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; en el que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se seleccionan de entre H y alquilo (C1-C6); y R6 es SO2CH3.
  7. 7.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 a R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CR7R8)0-4-ORa y -(CR7R8)0-4O-CO-Rd.
  8. 8.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 a R5, cada uno independientemente entre sí, se seleccionan de entre H, alquilo (C1-C6), F, Cl, Br, I, (CH2)0-2-ORa, NO2, COORb, NH-CO-Rc, O-CO-Rd; SRe y PO(OH)(OH)0-1; y en el que Ra a Re, cada uno independientemente entre sí, se seleccionan de entre H y alquilo (C1-C6); y R6 o R9 es SO2CH3y el otrodeR6 oR9 es H.
  9. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal se selecciona de entre el grupo que consiste en acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicero-fosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
  10. 10.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que es seleccionado de entre los compuestos siguientes:
    Nº
    Estructura Nº Estructura
    1
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    3
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    5
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    7
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    40
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    Nº
    Estructura Nº Estructura
    50
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    Nº
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    86
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    Nº
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    Nº
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  11. 11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador.
    5 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la composición comprende una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) para tratar una infección por virus de la hepatitis C, en un portador farmacéuticamente aceptable.
  12. 13. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su utilización en el tratamiento de 10 una infección por virus de la hepatitis C.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI1007945C8 (pt) 2009-02-13 2021-05-25 Romark Laboratories Lc formulação farmacêutica de liberação controlada de nitazoxanida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos, e, comprimido de bicamada para administração oral
AU2010226857B2 (en) 2009-03-20 2016-07-14 University Of Virginia Patent Foundation Broad spectrum benzothiophene-nitrothiazolide and other antimicrobials
WO2010111653A2 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 The Uab Research Foundation Modulating ires-mediated translation
CN102803203B (zh) * 2009-05-12 2016-05-11 罗马克实验室有限公司 卤代烷基杂芳基苯甲酰胺化合物
MX341877B (es) * 2009-06-26 2016-09-06 Romark Laboratories L C * Compuestos y métodos para tratar influenza.
WO2012040170A2 (en) 2010-09-20 2012-03-29 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating tuberculosis
AU2011323682B2 (en) * 2010-11-01 2016-06-23 Romark Laboratories L.C. Alkylsulfinyl-substituted thiazolide compounds
EA201790847A1 (ru) * 2014-11-11 2017-11-30 Ромарк Лабораториз, Л.С. Композиции и способы лечения с применением пролекарств тизоксанида, его аналога или соли
CN107001352B (zh) * 2014-12-01 2021-06-04 先正达参股股份有限公司 具有含硫取代基的杀有害生物活性酰胺杂环衍生物
CN105777808B (zh) 2014-12-23 2018-11-09 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 替唑尼特磷酸酯和烷基磺酸酯及其在药学中的应用
BR112018069974A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-29 Romark Laboratories Lc compostos de tiazolida para o tratamento de infecções virais
AU2017249602B2 (en) 2016-04-11 2022-06-16 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
CN106565626B (zh) * 2016-10-10 2022-06-10 淮海工学院 2-氨基-4-芳基-5-甲硫基噻唑类化合物的合成方法
CN108610301B (zh) * 2016-12-12 2021-08-31 中山大学 一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用
WO2018107332A1 (zh) * 2016-12-12 2018-06-21 中山大学 一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用
WO2018195035A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Romark Laboratories L.C. Inhibition of protein disulfide-isomerase a3
WO2020221074A1 (zh) * 2019-04-30 2020-11-05 南京海璞医药科技有限公司 一种含稠环的化合物、其应用及含其的药物组合物
CN112480104A (zh) * 2019-09-11 2021-03-12 北京美倍他药物研究有限公司 硝唑尼特衍生物及其医药用途
US20230303504A1 (en) 2020-07-20 2023-09-28 Romark Laboratories, L.C. Crystalline salts of tizoxanide and 2-hydroxy-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide (rm-4848) with ethanolamine, morpholine, propanolamine, piperazine and n-methylpiperazine
EP4199923A1 (en) 2020-08-24 2023-06-28 Romark Laboratories, L.C. Use of thiazolides against coronaviruses

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1437800A (en) * 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
US4343945A (en) 1979-01-23 1982-08-10 Olin Corporation 5-Benzamido-3-trichloromethyl-1,2,4-thiadiazoles and their use as herbicides, fungicides and insecticides
US4337081A (en) 1979-01-23 1982-06-29 Olin Corporation 5-Amido-3-trihalomethyl-1,2,4-thiadiazoles and their use as herbicides
SU910628A1 (ru) 1980-04-22 1982-03-07 Гродненский государственный медицинский институт Способ получени 2-ациламинотиазолов
JPS56158703A (en) 1980-05-10 1981-12-07 Sankyo Co Ltd Fungicide
US4416683A (en) 1980-09-16 1983-11-22 Eli Lilly And Company Benzamides, compositions and agricultural method
JPS619978A (ja) 1984-06-22 1986-01-17 Nippon Steel Corp 溶接用フラツクスの循環使用方法
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5169846A (en) * 1989-10-12 1992-12-08 Crooks Michael J Non-aqueous micellar solutions of anthelmintic benzimidazoles, closantel, or phenothiazine, and insect growth regulators
ES2161201T3 (es) 1994-04-13 2002-12-01 Romark Lab Lc Derivados de benzamida, composiciones que contienen dichos derivados ysu empleo.
US5578621A (en) * 1994-09-08 1996-11-26 Romark Lab Lc Benzamide derivatives
MX9604483A (es) * 1994-09-08 1998-02-28 Jean-Francois Rossignol Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas.
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
CN1332943C (zh) * 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US6849254B1 (en) * 1999-04-19 2005-02-01 Schering Corporation HCV combination therapy
US6136835A (en) * 1999-05-17 2000-10-24 The Procter & Gamble Company Methods of treatment for viral infections
ES2257461T3 (es) 2000-12-21 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.
EP1256578B1 (en) * 2001-05-11 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors
WO2002092584A1 (fr) 2001-05-14 2002-11-21 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derives du thiadiazole, pesticides a usage agricole et horticole, et leurs utilisations
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2003335680A (ja) 2002-05-21 2003-11-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Ａｃａｔ−１阻害剤
WO2003103648A1 (ja) 2002-06-05 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 糖尿病治療薬
US20040242518A1 (en) 2002-09-28 2004-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Influenza therapeutic
US6737382B1 (en) 2002-10-23 2004-05-18 Nippon Soda Co. Ltd. Insecticidal aminothiazole derivatives
US7807174B2 (en) * 2002-11-22 2010-10-05 Nexbio, Inc. Class of therapeutic protein based molecules
RU2330030C2 (ru) 2003-02-26 2008-07-27 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные гетероарилкарбамоилбензола
US20050090506A1 (en) * 2003-10-24 2005-04-28 Nippon Soda Co., Ltd. Insecticidal perfluoroalkylthiazole derivatives
UA90864C2 (en) * 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives
US20060194853A1 (en) * 2004-10-08 2006-08-31 Rossignol Jean F Alkyl benzamides
US8357664B2 (en) * 2004-10-26 2013-01-22 Avi Biopharma, Inc. Antisense antiviral compound and method for treating influenza viral infection
JP2008540537A (ja) 2005-05-09 2008-11-20 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド チアゾール化合物および使用方法
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
TW200711649A (en) 2005-06-17 2007-04-01 Combinatorx Inc Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders
CA2613522A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Imidazole based lxr modulators
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
WO2007016228A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Irm Llc 5-substituted thiazol-2-yl amino compounds and compositions as protein kinase inhibitors
RU2441869C2 (ru) 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
WO2007125103A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
US20100009970A1 (en) * 2008-03-19 2010-01-14 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20100081713A1 (en) 2008-03-19 2010-04-01 CombinatoRx, (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treating viral infections
AU2010226857B2 (en) 2009-03-20 2016-07-14 University Of Virginia Patent Foundation Broad spectrum benzothiophene-nitrothiazolide and other antimicrobials

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AR068334A1 (es) 2009-11-11
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JP2010535712A (ja) 2010-11-25
US8895752B2 (en) 2014-11-25
EA201070182A1 (ru) 2010-10-29
TW200911239A (en) 2009-03-16

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