WO2018107332A1 - 一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

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WO2018107332A1
WO2018107332A1 PCT/CN2016/109522 CN2016109522W WO2018107332A1 WO 2018107332 A1 WO2018107332 A1 WO 2018107332A1 CN 2016109522 W CN2016109522 W CN 2016109522W WO 2018107332 A1 WO2018107332 A1 WO 2018107332A1
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reaction
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aromatic amine
chiral aromatic
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张辉
柏川
潘婷
吴丽阳
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中山大学
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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Definitions

  • the invention relates to the technical field of compound synthesis, in particular to a kind of chiral aromatic heteroamine derivatives and a synthesis method and application thereof.
  • Human hepatitis B virus infection is an important public health problem worldwide. After acute hepatitis B virus infection, about 8% still develop chronic hepatitis B infection, and persistent HBV infection will lead to cirrhosis and even liver cancer. China is a big country with hepatitis B. The number of hepatitis B virus carriers is close to 130 million, accounting for about 9% of the total population. Despite the widespread spread of hepatitis B vaccine, the new hepatitis B infection rate has been effectively controlled, but the hepatitis B population has a large population, and the prevention and treatment of hepatitis B has become the top priority of public health problems in China.
  • the route of transmission of hepatitis B is mainly through vertical and horizontal transmission. Vertical transmission refers to mother-to-child transmission; horizontal transmission is mainly transmitted through blood.
  • the currently approved anti-HBV drugs are mainly immunomodulators (interferon- ⁇ and peginterferon- ⁇ -2 ⁇ ) and antiviral drugs (lamivudine, adefovir dicephate, entecavir). , telbivudine, tenofovir, clafidine, NOV-205), but interferon- ⁇ and peginterferon- ⁇ -2 ⁇ have many disadvantages, for example, poor tolerance, frequent subcutaneous administration (Interferon- ⁇ ), side effects, high cost, etc.; among the seven antiviral drugs, except for NOV-205, which is a small molecule non-nucleoside antiviral drug marketed in Russia, the other six are acting on hepatitis B virus.
  • RT reverse transcriptase
  • the current antiviral drugs can not be anti-viral against HBV itself, and can not completely eliminate hepatitis B virus.
  • the present invention provides a class of chiral aromatic amine derivatives.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a class of chiral aromatic amine derivatives.
  • Another object of the invention is to provide the use of a class of chiral aromatic amine derivatives.
  • a chiral aromatic amine compound comprising a chiral carbon SP 3 carbon atom, the substituent of which includes a substituted aromatic (hetero) ring, an oxygen atom or a nitrogen atom (ether, ester), a nitrogen atom (amine, amide);
  • a chiral aromatic amine derivative having the structure represented by the formula (I):
  • R 1 and R 2 are independently selected from hydrogen or halogen;
  • R 3 is alkoxy, benzene ring, methoxy, alkynyl, cyano or dihalogen substituted benzene ring, five or six membered heterocyclic ring, Oxy, alkynyl, cyano, monohalogen or dihalogen substituted five or six membered heterocyclic ring, fused heterocyclic ring;
  • X is oxygen or nitrogen;
  • Y is carbonyl or sulfonyl.
  • said R 1 , R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine or bromine.
  • the R 3 is a tert-butoxy group, a benzene ring, a methoxy group, an alkynyl group, a cyano group or a dihalogen-substituted benzene ring, a five- or six-membered heterocyclic ring, a fused heterocyclic ring.
  • a compound of the formula (I) wherein Y is a carbonyl group can also be produced by the following method:
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • the invention provides a novel structure of chiral aromatic amine derivatives, and these chiral aromatic amine derivatives have the function of inhibiting the assembly of hepatitis B virus core protein, and can fundamentally inhibit the replication of hepatitis B virus, and The cells have no toxic and side effects and have broad application prospects in the treatment of hepatitis B virus disease.
  • Fig. 1 shows the results of experiments in which the compounds 1 to 13 inhibit the mutual binding of the c antigens of HBV.
  • Figure 2 shows the results of inhibition of wild-type HBV virus replication by compounds 1-13.
  • Figure 3 shows the results of toxic effects of Compounds 1 to 13 on 293t cells.
  • test methods used in the following examples are conventional methods unless otherwise specified; the materials, reagents and the like used are, if not specified, commercially available reagents and materials.
  • Compound B ie, a compound of formula (I) wherein Y is a sulfonyl group
  • Compound A can also be synthesized in the following route.
  • the first aminoaromatic heterocyclic compound 1a and R 3 COOH are subjected to a condensation reaction under the action of HOBt and EDCI.
  • the product 2b is then subjected to a nucleophilic substitution reaction with a substituted aromatic aldehyde in the same manner as the compound 1c to give the product 2c.
  • Compound 2c is compounded under reflux of thionyl chloride to form compound 2d. After completion of the reaction, the reaction system is drained, and substituted naphthol or naphthylamine and K 2 CO 3 are added , and refluxed at 80 ° C for 3 h to obtain compound A.
  • the chiral aromatic amine derivatives of the present invention inhibit the mutual binding of HBV c antigens: 239t cells of well-growth human kidney cells were inoculated into 96-well transparent flat bottom plates, 5 ⁇ 10 4 cells per well. .
  • the medium used was complete medium: high glucose DMEM, 10% fetal bovine serum and 1% double antibody, culture conditions were 5% carbon dioxide, 37 ° C; after 24 h adherence, co-transfection of pcDNA3.1-HBVcAg-VFP- C and pcDNA3.1-HBVcAg-VFP-N two plasmids. The transfection was transfected with liposome, and the reagent was lipo2000, and the transfection solution was 20 ⁇ l.
  • the compound to be screened was added, 2 ⁇ l per well, to a final concentration of 50 ⁇ M. After 48 hours of culture, the expression of green fluorescent protein VFP was detected. If a decrease in the expression of green fluorescent protein VFP occurs, the compound may become an antiviral drug candidate.
  • the experimental results are shown in Fig. 1. As can be seen from the experimental results, the chiral aromatic amine derivatives have the effect of inhibiting the mutual binding of the c antigens of HBV.
  • the chiral aromatic amine derivatives of the present invention inhibit the replication of wild-type HBV virus: a well-grown cell line HepG2.2.15 which can produce wild-type HBV virus, the cell dosage is 2 ⁇ 10 4 /well, and the plate is plated with 96-well plates. After 24 h, the compound was added, and the compound was 2 ⁇ l per well (final concentration 50 ⁇ M); the supernatant was treated with 2% Triton X-100, and the supernatant of the cells was cultured for 8 days, and then the DNA content of HBV in the cell culture supernatant was measured. .
  • the experimental results are shown in Figure 2. It can be seen from the experimental results that the chiral aromatic amine derivatives have a good effect of inhibiting the replication of the wild-type HBV virus.
  • Cytotoxicity assay of chiral aromatic amine derivatives of the invention in 293t cells seeding cells, 293t was prepared into a single cell suspension in DMEM medium containing 10% fetal calf serum, with 1000 per well The cells were seeded into a 96-well plate at a volume of 200 ul per well; after 24 h of adherence, the compound was added, 2 ⁇ l per well, and the final concentrations were 50 ⁇ M, 5 ⁇ M, 0.5 ⁇ M, 0.05 ⁇ M, 0.005 ⁇ M, 0.0005 ⁇ M, 0 ⁇ M; after 48 h of culture, each 20 ul of MTX solution was added to the well and incubated for 2 to 4 hours in the incubator.
  • the wavelength of 490 nm was selected and the absorbance of each well was measured on an enzyme-linked immunosorbent monitor to observe the cytotoxicity of the compound on 293t cells.
  • the experimental results are shown in Figure 3. It can be seen from the experimental results that the chiral aromatic amine derivatives are less toxic and exhibit cytotoxicity in 293t cells.

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Abstract

本发明属于化合物合成技术领域，具体公开了一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用。手性芳杂胺类衍生物具有式(I)所示结构，其中，R1、R2独立选自氢或卤素；R3为烷氧基，苯环，甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环，五元或六元杂环，甲氧基、炔基、氰基，单卤素或双卤素取代的五元或六元杂环，稠杂环；X为氧或氮；Y为羰基或磺酰基。本发明合成的手性芳杂胺类衍生物具有抑制乙肝病毒核心蛋白组装的作用，能从根本上抑制乙肝病毒的复制，在乙肝病毒病治疗方面具有广泛的应用前景。

Description

一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用 技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体地，涉及一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
人乙型肝炎病毒感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙肝感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。我国是乙肝大国，乙肝病毒携带者接近1.3亿人，约占总人口的9％。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝携带人口基数大，防治乙肝成为我国公共健康问题的重中之重。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。
目前被批准上市的抗HBV药物主要是免疫调节剂(干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α)和抗病毒治疗药物(拉米夫定、阿德福韦二匹夫酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、克拉夫定、NOV-205)，但是干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α有很多缺点，例如，耐受性差，皮下给药频繁(干扰素-α)，副作用多，费用高等等；而七个抗病毒治疗药物中除NOV-205是在俄罗斯上市的小分子非核苷抗病毒药物外，其它的六个都是作用于乙肝病毒的逆转录酶(RT)的核苷/核苷酸类似物，它们存在耐药性和副作用(如肾毒性和肌病)。而且，现在的抗病毒药物都不能针对HBV本身进行从头抗病毒，不能彻底的清除乙肝病毒。
发明内容
本发明为了克服现有技术的上述不足，提供一类手性芳杂胺类衍生物。
本发明的另一个目的是提供一类手性芳杂胺类衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一类手性芳杂胺类衍生物的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一类手性芳杂胺类化合物，包含一个手性碳SP3碳原子，其取代基包括取代芳香(杂)环，氧原子或氮原子(醚，酯)，氮原子(胺，酰胺)；手性芳杂胺类衍生物，具体式(I)所示结构：
Figure PCTCN2016109522-appb-000001
其中，R1、R2独立选自氢或卤素；R3为烷氧基，苯环，甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环，五元或六元杂环，甲氧基、炔基、氰基，单卤素或双卤素取代的五元或六元杂环，稠杂环；X为氧或氮；Y为羰基或磺酰基。
优选地，所述R1、R2独立选自氢、氟、氯或溴。
优选地，所述R3为叔丁氧基，苯环，甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环，五元或六元杂环，稠杂环。
式(I)所述手性芳杂胺类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-氨基噻唑溶于无水四氢呋喃中，再加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后经洗涤、萃取、分离提纯得化合物1b；
(2)化合物1b在惰性气体保护下加入无水四氢呋喃溶解，冷却后加入正丁基锂，继续反应，然后加入取代芳香醛的四氢呋喃溶液，反应结束后加入淬灭剂，萃取、旋干、分离提纯得化合物1c；
(3)将化合物1c溶于无水二氯甲烷，加入过量氯化亚砜回流反应，反应结束后抽干氯化亚砜得化合物1d；继续加入取代萘酚或萘胺和K2CO3，在二氯甲烷中回流反应，反应结束后洗涤、萃取、旋干、分离得化合物1e；
(4)将化合物1e溶于无水二氯甲烷中，加入过量三氟乙酸，反应过夜后抽干液，经洗涤、萃取、分离提纯得化合物1f；
(5)将化合物1f、R3COOH，HOBt及EDCI溶于无水二氯甲烷中，室温下反应，反应结束后洗涤，萃取，旋干、分离得到式(I)中Y为羰基的化合物；
(6)将化合物1f和R3SO2Cl，溶于无水二氯甲烷，再加入过量吡啶，室温下反应，反应结束后加入HCl中和吡啶，洗涤，萃取，旋干、分离得到式(I)中Y为磺酰基的化合物；
化合物1b、1c、1d、1e、1f的结构式如下：
Figure PCTCN2016109522-appb-000002
另外，式(I)中Y为羰基的化合物还可以按照下列方法制备得到：
(1)将2-氨基噻唑与R3COOH在HOBt和EDCI作用下进行缩合反应，反应结束后经萃取、干燥、分离提纯获得化合物2b；
(2)将化合物2b在惰性气体保护下加入无水四氢呋喃溶解，冷却后加入正丁基锂，继续反应，然后加入取代芳香醛的四氢呋喃溶液，反应结束后加入淬灭剂，萃取、旋干、分离提纯得化合物2c；
(3)将化合物2c溶于无水二氯甲烷中，加入氯化亚砜回流反应，反应结束后抽干氯化亚砜得到化合物2d，然后再加入取代萘酚或萘胺和K2CO3，回流反应结束后，经洗涤、萃取、旋干、分离得化合物A；
化合物2b、2c、2d的结构式如下：
Figure PCTCN2016109522-appb-000003
式(I)所述手性芳杂胺类衍生物在制备抑制乙肝病毒核心蛋白组装药物中的应用。
式(I)所述手性芳杂胺类衍生物在制备抑制乙肝病毒复制药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一类结构新颖的手性芳杂胺类衍生物，而且这些手性芳杂胺类衍生物具有抑制乙肝病毒核心蛋白组装的作用，能从根本上抑制乙肝病毒的复制，并且对细胞无毒副作用，在乙肝病毒病治疗方面具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为化合物1～13抑制HBV的c抗原的相互结合的实验结果。
图2为化合物1～13抑制野生型HBV病毒复制实验结果。
图3为化合物1～13对293t细胞毒性实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
一类手性芳杂胺类化合物的制备方法，基本合成路线如下：
Figure PCTCN2016109522-appb-000004
化合物1b:将2-氨基噻唑(2.5g,25mmol)溶于无水四氢呋喃中，再加入二碳酸二叔丁酯(8.2g,37.5mmol)于室温下搅拌反应12h，加入饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，硅胶柱层析分离提纯(环己烷/乙酸乙酯＝10:1),得到白色粉末(1b)4.5g,收率90％。
化合物1c:取化合物1b(2.5g,12.5mmol)在氩气保护下加入无水四氢呋喃溶解，将该反应体系冷却至-78℃，在该温度下缓慢加入2.5M正丁基锂(20ml,50mmol)，继续反应1h，缓慢加入取代芳香醛的四氢呋喃溶液，在-78℃下反应3h，向反应体系中加入1M HCl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干， 硅胶柱层析分离提纯(环己烷/丙酮＝4:1)，得到化合物1c。
化合物1e：将化合物1c(1equiv.)溶于无水二氯甲烷，加入过量氯化亚砜于80℃回流12h，反应结束后抽干氯化亚砜得到化合物1d。继续加入取代萘酚或萘胺(1.2equiv.)和K2CO3(3equiv.)在二氯甲烷中80℃回流3h，反应结束后加入饱和氯化钠溶液洗涤，再加入二氯甲烷萃取，收有机层，旋干，进行硅胶柱层析分离(环己烷/丙酮＝4：1)得到淡黄色粉末。
化合物1f：将化合物1e溶于无水二氯甲烷中，加入过量三氟乙酸，室温下反应过夜，反应结束后抽干液，加入饱和氯化钠洗涤，再加入乙酸乙酯萃取，收有机层，进行硅胶柱层析分离提纯(环己烷/丙酮＝2:1)得到淡黄色粉末。
化合物A(即式(I)中Y为羰基的化合物)：取化合物1f(1equiv.)，R3COOH(1.2equiv.)，HOBt(1.2equiv.)及EDCI(1.2equiv.)溶于无水二氯甲烷中，室温下反应8h，反应结束后加入饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷萃取，收有机层，进行硅胶柱层析(环己烷/丙酮＝8:1～2:1)得到淡黄色粉末。
化合物B(即式(I)中Y为磺酰基的化合物)：取化合物1f(1equiv.)和R3SO2Cl，加入无水二氯甲烷溶解，再加入过量吡啶，室温下反应8h，反应结束后加入1M HCl中和吡啶，再加入饱和氯化钠洗涤，二氯甲烷萃取，收集有机层，进行硅胶柱层析(环己烷/丙酮＝8:1～2:1)得到淡黄色粉末。
另外，化合物A还可以按照下列路线合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000005
先胺基芳杂环化合物1a与R3COOH在HOBt和EDCI作用下进行缩合反应。然后产物2b与取代芳香醛进行亲核取代反应，合成方法同化合物1c，生成产物2c。化合物2c在加入氯化亚砜回流的条件下生成化合物2d，反应完成后抽干反应体系，加入取代萘酚或萘胺和K2CO3，80℃回流3h即可得到化合物A。
实施例1
结构式如式1所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000006
合成方法同1e。MS(ESI+):m/z:545([M+H]+)；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(t,J＝3.7Hz,3H),7.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.61(s,1H),2.15(s,1H),1.47(s,9H)。
实施例2
结构式如式2所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000007
取化合物1f(R1＝4-Br,R2＝6-Br,X＝O)(100mg,0.2mmol)，对甲氧基苯甲酰氯(40.08mg,0.24mmol)，加入无水二氯甲烷溶解，加入1ml吡啶，在室温下反应12h，加入1M HCl淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收集有机层，进行硅胶柱层析分离提纯，得到淡黄色粉末50mg，产率为40.3％。MS(ESI+):m/z:625([M+H]+)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.08(d,J＝1.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,3H),7.92(s,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,3H),7.36(s,1H),7.27(s,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,3H),6.60(s,1H),3.81(s,4H)。
实施例3
结构式如式3所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000008
取化合物1f(R1＝4-F,R2＝6-Br,X＝O)(100mg,0.23mmol)，对甲氧基苯甲酰氯(47.77mg,0.28mmol)，加入无水二氯甲烷溶解，加入1ml吡啶，在室温下反应12h，加入1M HCl淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收集有机层，进行硅胶柱层析分离提纯，得到淡黄色粉末84mg，产率为65％。MS(ESI+):m/z:564([M+H]+)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.08(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,2H),7.99–7.86(m,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.27–7.20(m,3H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.62(s,1H),3.81(s,3H)。
实施例4
结构式如式4所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000009
取化合物1f(R1＝4-Cl,R2＝6-Br,X＝O)(100mg,0.22mmol)，对甲氧基苯甲酰氯(45.04mg,0.264mmol)，加入无水二氯甲烷溶解，加入1ml吡啶，在室温下反应12h，加入1M HCl淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收集有机层，进行硅胶柱层析分离提纯，得到淡黄色粉末55mg，产率为43.35％。MS(ESI+):m/z:581([M+H]+)；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.98–7.92(m,3H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),7.25(d,J＝4.7Hz,5H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.68(s,1H),4.15(d,J＝7.1Hz,1H),3.86(s,3H),1.45(s,9H),1.31–1.24(m,3H)。
实施例5
结构式如式5所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000010
将化合物1f(R1＝4-Cl,R2＝6-Br,X＝O)(70mg,0.16mmol),4-氢吡喃-4-羧酸(29 mg,0.22mmol),1-羟基苯并三唑(HOBt)(30mg,0.22mmol)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(42mg,0.22mmol)，在室温下，在无水二氯甲烷中(5ml)反应12小时，加饱和食盐水洗涤，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收有机层进行硅胶柱层析分离，得到淡黄色粉末67mg，产率为75％。MS(ESI+):m/z:559([M+H]+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.53–7.41(m,2H),7.40–7.32(m,3H),7.27(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(s,1H),3.96–3.79(m,3H),2.78–2.65(m,1H),2.28(t,J＝6.6Hz,1H),2.02(s,1H),1.84–1.51(m,7H),1.26(s,1H),1.20(dd,J＝13.0,5.9Hz,1H)。
实施例6
结构式如式6所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000011
将化合物1f(R1＝4-Cl,R2＝6-Br,X＝O)(70mg,0.16mmol),3,5-二甲基异噁唑-4-羧酸(31mg,0.22mmol),1-羟基苯并三唑(HOBt)(30mg,0.22mmol)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(42mg,0.22mmol)，在室温下，在无水二氯甲烷中(5ml)反应12小时，加饱和食盐水洗涤，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收有机层进行硅胶柱层析分离，得到淡黄色粉末37mg，产率为41％。MS(ESI+):m/z:570([M+H]+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝11.5,5.8Hz,2H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝18.9,9.0Hz,2H),7.41(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,3.3Hz,3H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),6.65(s,1H),6.53(s,1H),2.58(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例7
结构式如式7所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000012
将化合物1f(R1＝4-Cl,R2＝6-Br,X＝O)(70mg,0.16mmol),3-氰基苯甲酸(32mg,0.22mmol),1-羟基苯并三唑(HOBt)(30mg,0.22mmol)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(42mg,0.22mmol)，在室温下，在无水二氯甲烷中(5ml)反应12小时，加饱和食盐水洗涤，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收有机层进行硅胶柱层析分离，得到淡黄色粉末13mg，产率为14％。MS(ESI+):m/z:576([M+H]+)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,3H),6.68(s,1H)。
实施例8
结构式如式8所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000013
将化合物1f(R1＝4-Cl,R2＝6-Br,X＝O)(70mg,0.16mmol),2-溴-4-氟苯甲酸(42mg,0.19mmol),1-羟基苯并三唑(HOBt)(30mg,0.22mmol)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(42mg,0.22mmol)，在室温下，在无水二氯甲烷中(5ml)反应12小时，加饱和食盐水洗涤，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收有机层进行硅胶柱层析分离，得到淡黄色粉末31mg，产率为30％。MS(ESI+):m/z:647([M+H]+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.57–7.49(m,1H),7.45(s,1H),7.40–7.35(m,3H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.68(s,1H)。
实施例9
结构式如式9所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000014
将化合物1f(R1＝4-Cl,R2＝6-Br,X＝O)(70mg,0.16mmol),4-乙炔基苯甲酸(28mg,0.19mmol),1-羟基苯并三唑(HOBt)(30mg,0.22mmol)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(42mg,0.22mmol)，在室温下，在无水二氯甲烷中(5ml)反应12小时，加饱和食盐水洗涤，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收有机层进行硅胶柱层析分离，得到淡黄色粉末16mg，产率为17％。MS(ESI+):m/z:572([M+H]+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(s,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(s,1H),4.42(s,1H)。
实施例10
结构式如式10所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000015
取化合物1f(R1＝4-Cl,R2＝6-Br,X＝O)(80mg,0.179mmol)和喹啉-8-磺酰氯(102mg,0.448mmol)加入无水二氯甲烷溶解，再加入吡啶(1ml)，室温下反应8h，反应结束后加入1M HCl中和吡啶，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收有机层，进行硅胶柱层析分离提纯，得到淡黄色粉末76mg，产率为67％。MS(ESI+):m/z:637([M+H]+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),8.58(s,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),8.13(d,J＝6.5Hz,1H),8.07(t,J＝6.7Hz,2H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz, 2H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(s,1H),6.99(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),6.76(t,J＝7.8Hz,1H),6.66(s,1H),2.07(s,6H)。
实施例11
结构式如式11所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000016
取化合物1f(R1＝4-Cl,R2＝6-Br)(80mg,0.18mmol)和2-甲基苯并噻唑-5-磺酰氯(63mg,0.22mmol)加入无水二氯甲烷溶解，再加入吡啶(1ml)，室温下反应8h，反应结束后加入1M HCl中和吡啶，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收有机层，进行硅胶柱层析分离提纯，得到淡黄色粉末10mg，产率为8％。MS(ESI+):m/z:657([M+H]+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(dd,J＝9.7,1.9Hz,2H),7.86–7.78(m,3H),7.75(s,1H),7.63–7.56(m,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(dd,J＝8.5,5.8Hz,4H),6.51(s,1H),2.84(s,3H)。
实施例12
结构式如式12所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000017
取化合物1f(R1＝4-Cl,R2＝6-Br,X＝O)(80mg,0.18mmol)和苯磺酰氯(45.8μL,0.36mmol)加入无水二氯甲烷溶解，再加入吡啶(1ml)，室温下反应8h，反应结束后加入1M HCl中和吡啶，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收有机层，进行硅胶柱层析分离提纯，得到淡黄色粉末11mg，产率为10.58％。MS(ESI+):m/z:582([M+H]+)；1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,1.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.59–7.54(m,3H),7.47–7.46(m,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝2.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(d,J＝1.3Hz,1H),7.31(s,3H),7.24–7.18(m,3H),7.15(d,J＝7.4Hz,2H),7.11(t,J ＝7.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.58(s,1H),2.16(s,8H)。
实施例13
结构式如式13所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
Figure PCTCN2016109522-appb-000018
取化合物1f(R1＝4-Cl,R2＝6-Br，X＝N)(80mg,0.18mmol)和对甲氧基苯甲酰氯(40.08mg,0.24mmol)，加入无水二氯甲烷溶解，加入1ml吡啶，在室温下反应12h，加入1M HCl淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收集有机层，进行硅胶柱层析分离提纯，得到淡黄色粉末27mg，产率为29.03％。MS(ESI+):m/z:500([M+H]+)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.41–7.33(m,4H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(s,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.38(s,1H),5.72(s,2H),3.82(s,3H),2.08(s,1H),1.39(s,3H),1.23(s,1H).
实施例14
结构式如式2(同实施例2)所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
将2-氨基噻唑(100mg,1mmol)和对甲氧基苯甲酰氯205mg,1.2mmol)，加入无水二氯甲烷溶解，加入1ml吡啶，在室温下反应12h，加入1M HCl淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收集有机层，进行硅胶柱层析分离提纯，得到淡黄色粉末170mg(2b)，产率为73％。
将化合物2b(170mg,0.73mmol)在氩气保护下加入无水四氢呋喃溶解，将该反应体系冷却至-78℃，在该温度下缓慢加入2.5M正丁基锂(1.2ml,2.92mmol)，继续反应1h，缓慢加入对溴苯甲醛(270mg,1.46mmol)的四氢呋喃溶液，在-78℃下反应3h，向反应体系中加入1M HCl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干，硅胶柱层析分离提纯(环己烷/丙酮＝4:1)，得到化合物2c(R1＝4-Br)120mg，产率为39.3％。
取化合物2c(R1＝4-Br)(115mg,0.28mmol)溶于无水二氯甲烷，加入1ml氯化 亚砜于80℃回流12h，反应结束后抽干氯化亚砜得到化合物2d(R1＝4-Br)。继续加入取代6-溴萘酚(91mg,0.41mmol)和K2CO3(116mg,0.84mmol)在二氯甲烷中80℃回流3h，反应结束后加入饱和氯化钠溶液洗涤，再加入二氯甲烷萃取，收有机层，旋干，进行硅胶柱层析分离，得到化合物2,为63mg淡黄色粉末，产率为41％。化合物结构鉴定结果同实施例2。
实施例15
结构式如式3(同实施例3)所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
将2-氨基噻唑(300mg,3mmol)和对甲氧基苯甲酰氯(614mg,3.6mmol)，加入无水二氯甲烷溶解，加入1ml吡啶，在室温下反应12h，加入1M HCl淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收集有机层，进行硅胶柱层析分离提纯，得到淡黄色粉末320mg(2b)，产率为45％。
将化合物2b(170mg,0.73mmol)在氩气保护下加入无水四氢呋喃溶解，将该反应体系冷却至-78℃，在该温度下缓慢加入2.5M正丁基锂(1.2ml,2.92mmol)，继续反应1h，缓慢加入对氟苯甲醛(181mg,1.46mmol)的四氢呋喃溶液，在-78℃下反应3h，向反应体系中加入1M HCl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干，硅胶柱层析分离提纯，得到化合物2c(R1＝4-F)95mg，产率为40％。
取化合物2c(R1＝4-F)(95mg,0.29mmol)溶于无水二氯甲烷，加入1ml氯化亚砜于80℃回流12h，反应结束后抽干氯化亚砜得到化合物2d(R1＝4-F)。继续加入取代6-溴萘酚(97mg,0.44mmol)和K2CO3(120mg,0.87mmol)在二氯甲烷中80℃回流3h，反应结束后加入饱和氯化钠溶液洗涤，再加入二氯甲烷萃取，收有机层，旋干，进行硅胶柱层析分离，得到化合物3，为107mg淡黄色粉末，产率为66％。化合物结构鉴定结果同实施例3。
实施例16
结构式如式4(同实施例4)所示的手性芳杂胺类衍生物的合成。
将2-氨基噻唑(200mg,2mmol)和对甲氧基苯甲酰氯(419mg,2.4mmol)，加入无水二氯甲烷溶解，加入1ml吡啶，在室温下反应12h，加入1M HCl淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，收集有机层，进行硅胶柱层析分离提纯，得到淡黄色粉末223mg(2b)，产率为48％。
将化合物2b(160mg,0.68mmol)在氩气保护下加入无水四氢呋喃溶解，将该反应体系冷却至-78℃，在该温度下缓慢加入2.5M正丁基锂(1.1ml,2.72mmol)， 继续反应1h，缓慢加入对氯苯甲醛(178mg,1.36mmol)的四氢呋喃溶液，在-78℃下反应3h，向反应体系中加入1M HCl淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干，硅胶柱层析分离提纯，得到化合物2c(R1＝4-Cl)25mg，产率为10％。
取化合物2c(R1＝4-Cl)(25mg,0.07mmol)溶于无水二氯甲烷，加入1ml氯化亚砜于80℃回流12h，反应结束后抽干氯化亚砜得到化合物2d(R1＝4-Cl)。继续加入取代6-溴萘酚(23mg,0.105mmol)和K2CO3(29mg,0.21mmol)在二氯甲烷中80℃回流3h，反应结束后加入饱和氯化钠溶液洗涤，再加入二氯甲烷萃取，收有机层，旋干，进行硅胶柱层析分离，得到化合物4，为22mg淡黄色粉末，产率为55％。化合物结构鉴定结果同实施例4。
实施例17
本发明手性芳杂胺类衍生物抑制HBV的c抗原的相互结合的作用研究：取生长良好的人肾上细胞株239t细胞，接种于96孔透明平底板中，每孔5×104细胞。使用的培养基是完全培养基：高糖DMEM，10％胎牛血清以及1％双抗，培养条件是5％二氧化碳、37℃；24h贴壁后，共转染pcDNA3.1-HBVcAg-VFP-C和pcDNA3.1-HBVcAg-VFP-N两种质粒。转染采用脂质体包裹转染，试剂使用lipo2000，转染液20μl。转染4h后，加入待筛选的化合物，每孔2μl，终浓度为50μM。培养48h后，检测绿色荧光蛋白VFP的表达情况。如果出现绿色荧光蛋白VFP表达下降的情形，该化合物可能成为抗病毒候选药物。实验结果如图1所示，从实验结果可以看出，手性芳杂胺类衍生物具有抑制HBV的c抗原的相互结合的作用。
实施例18
本发明手性芳杂胺类衍生物抑制野生型HBV病毒复制研究：取生长良好的可产野生型HBV病毒的细胞系HepG2.2.15，细胞用量为2×104/孔，铺96孔板铺板24h后加入化合物，化合物每孔2μl(终浓度50μM)；使用2％Triton X-100处理收样的上清，收培养了8天的细胞上清，然后检测细胞培养上清中HBV的DNA含量。实验结果如图2所示。从实验结果可以看出，手性芳杂胺类衍生物具有良好的抑制野生型HBV病毒复制的作用。
实施例19
本发明手性芳杂胺类衍生物在293t细胞中的细胞毒性实验：接种细胞，用含10％胎小牛血清的DMEM培养液将293t配成单个细胞悬液，以每孔1000个 细胞接种到96孔板，每孔体积200ul；24h贴壁后加入化合物，每孔2μl，终浓度分别为50μM，5μM，0.5μM，0.05μM，0.005μM，0.0005μM，0μM；培养48h后，每孔加MTS溶液20ul，继续在培养箱中孵育2～4h；选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，观察化合物对293t细胞的细胞毒性。实验结果如图3所示。从实验结果可以看出，手性芳杂胺类衍生物毒性较低，在293t细胞中均呈现成无细胞毒现象。

Claims (7)

  1. 一类手性芳杂胺类衍生物，其特征在于，具体式(I)所示结构：
    Figure PCTCN2016109522-appb-100001
    其中，R1、R2独立选自氢或卤素；R3为烷氧基，苯环，甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环，五元或六元杂环，甲氧基、炔基、氰基，单卤素或双卤素取代的五元或六元杂环，稠杂环；X为氧或氮；Y为羰基或磺酰基。
  2. 根据权利要求1所述的手性芳杂胺类衍生物，其特征在于，所述R1、R2独立选自氢、氟、氯或溴。
  3. 根据权利要求1所述的手性芳杂胺类衍生物，其特征在于，所述R3为叔丁氧基，苯环，甲氧基、炔基、氰基或双卤素取代的苯环，五元或六元杂环，稠杂环。
  4. 权利要求1所述手性芳杂胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    (1)将2-氨基噻唑溶于无水四氢呋喃中，再加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后经洗涤、萃取、分离提纯得化合物1b；
    (2)化合物1b在惰性气体保护下加入无水四氢呋喃溶解，冷却后加入正丁基锂，继续反应，然后加入取代芳香醛的四氢呋喃溶液，反应结束后加入淬灭剂，萃取、旋干、分离提纯得化合物1c；
    (3)将化合物1c溶于无水二氯甲烷，加入过量氯化亚砜回流反应，反应结束后抽干氯化亚砜得化合物1d；继续加入取代萘酚或萘胺和K2CO3，在二氯甲烷中回流反应，反应结束后洗涤、萃取、旋干、分离得化合物1e；
    (4)将化合物1e溶于无水二氯甲烷中，加入过量三氟乙酸，反应过夜后抽干液，经洗涤、萃取、分离提纯得化合物1f；
    (5)将化合物1f、R3COOH，HOBt及EDCI溶于无水二氯甲烷中，室温下反应，反应结束后洗涤，萃取，旋干、分离得到式(I)中Y为羰基的化合物；
    (6)将化合物1f和R3SO2Cl，溶于无水二氯甲烷，再加入过量吡啶，室温下 反应，反应结束后加入HCl中和吡啶，洗涤，萃取，旋干、分离得到式(I)中Y为磺酰基的化合物；
    化合物1b、1c、1d、1e、1f的结构式如下：
    Figure PCTCN2016109522-appb-100002
  5. 根据权利要求4所述手性芳杂胺类衍生物的制备方法，其特征在于，式(I)中Y为羰基的化合物还能由下列方法制备得到：
    (1)将2-氨基噻唑与R3COOH在HOBt和EDCI作用下进行缩合反应，反应结束后经萃取、干燥、分离提纯获得化合物2b；
    (2)将化合物2b在惰性气体保护下加入无水四氢呋喃溶解，冷却后加入正丁基锂，继续反应，然后加入取代芳香醛的四氢呋喃溶液，反应结束后加入淬灭剂，萃取、旋干、分离提纯得化合物2c；
    (3)将化合物2c溶于无水二氯甲烷中，加入氯化亚砜回流反应，反应结束后抽干氯化亚砜得到化合物2d，然后再加入取代萘酚或萘胺和K2CO3，回流反应结束后，经洗涤、萃取、旋干、分离得化合物A；
    化合物2b、2c、2d的结构式如下：
    Figure PCTCN2016109522-appb-100003
  6. 权利要求1所述手性芳杂胺类衍生物在制备抑制乙肝病毒核心蛋白组装药物中的应用。
  7. 权利要求1所述手性芳杂胺类衍生物在制备抑制乙肝病毒复制药物中的应用。
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