CN104744451A - 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents

一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104744451A
CN104744451A CN201310746752.8A CN201310746752A CN104744451A CN 104744451 A CN104744451 A CN 104744451A CN 201310746752 A CN201310746752 A CN 201310746752A CN 104744451 A CN104744451 A CN 104744451A
Authority
CN
China
Prior art keywords
straight
compound
branched
group
branched alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310746752.8A
Other languages
English (en)
Inventor
柳红
吴蓓丽
郑永唐
谢欣
蒋华良
彭攀峰
罗荣华
李静
李建
朱亚
陈颖
张浩楠
杨柳萌
周宇
陈凯先
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to CN201310746752.8A priority Critical patent/CN104744451A/zh
Priority to US15/109,101 priority patent/US10167299B2/en
Priority to CN201480071519.7A priority patent/CN105873924B/zh
Priority to CA2935494A priority patent/CA2935494C/en
Priority to EP14877091.0A priority patent/EP3091013B1/en
Priority to RU2016130446A priority patent/RU2671179C2/ru
Priority to PCT/CN2014/095421 priority patent/WO2015101265A1/zh
Priority to KR1020167021099A priority patent/KR101850142B1/ko
Priority to JP2016543718A priority patent/JP6562926B2/ja
Priority to AU2014375553A priority patent/AU2014375553B2/en
Priority to NZ722727A priority patent/NZ722727A/en
Publication of CN104744451A publication Critical patent/CN104744451A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

提供了通式（I）所示1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物，以及以芳杂环甲醛为原料合成所述1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物的方法。所述化合物可以用作CCR5拮抗剂，用于治疗HIV感染。

Description

一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。
背景技术
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS），是人类因为感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）后导致免疫缺陷，并引发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合症。据世界卫生组织(WHO)报告，2011年全世界存活HIV携带者及艾滋病患者共3400万，新感染270万，全年死亡180万人。据中国疾病控制与预防中心估计，截止至2011年底，我国存活HIV携带者及艾滋病患者约78万人，全年新发感染者4.8万人，死亡2.8万人。目前我国面临艾滋病发病和死亡的高峰期。
目前临床上治疗艾滋病的药物主要分为如下类：逆转录酶抑制剂，包括核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；整合酶抑制剂和进入抑制剂。其中进入抑制剂根据作用于HIV进入宿主细胞过程中的不同靶标又可分为CCR5拮抗剂，CXCR4拮抗剂，粘附抑制剂和融合抑制剂。目前治疗艾滋病主要疗法为高效抗逆转录病毒治疗方法（Highly Active Antiretrovial Therapy，HAART），主张将几种作用于HIV复制过程中不同阶段的药物联合用药，以达到高效抗HIV的作用。在过去的十几年里高效抗逆转录病毒疗法已经很大程度上降低了HIV感染病人的致死率。然而，此疗法给药方案复杂，组成药物引起长期严重的副作用。因此，开发具有新的作用机制的抗HIV药物具有很重要的意义。
趋化因子是一类引导淋巴细胞定向迁移的细胞因子，在炎症反应、组织修复、免疫监视、白细胞外渗、肿瘤发生、胚胎发育中有重要的作用。趋化因子属于是一小分子细胞因子家族蛋白，目前这一家族大约有45个成员。它们的共同特征是:分子量小(约8-10千道尔顿)，含有四个位置保守的半胱氨酸（Cys）残基以保证其三级结构。根据其靠近N端的两个Cys间是否含有其它氨基酸，这一家族被分为四类：CC、CXC、CX3C和C趋化因子。其中，CC趋化因子和CXC趋化因子是最重要的两类。
体内趋化因子的功能是通过趋化因子受体介导的。目前趋化因子受体的标准命名是根据其特异结合的趋化因子的特征来决定的(例如，若其配基是CC趋化因子亚家族，则它就被命名为CCR)。趋化因子的受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体家族(GPCR)，选择性地表达在靶细胞表面，其N端在细胞外，C端在细胞内，含有七个非常保守的由α螺旋构成的跨膜区域。目前发现的趋化因子受体有19个，它们是CCR1-11，CXCR1-6，XCR1，CX3CR1。趋化因子受体的调节剂能够用于多种疾病，如炎症或过敏性疾病等等。
研究表明，Th细胞上的CD4分子对于HIV的侵入必不可少，但仅CD4不足以介导HIV与细胞的融合。进一步的研究发现，分子趋化因子受体参与了H IV的入侵过程，被称为HIV的辅助受体。辅助受体可分为两类：一类是分布在巨噬细胞表面参与嗜巨噬细胞向性(M-向性)HIV进入宿主细胞的辅助受体CCR5；另一类是分布在T细胞表面参与嗜T细胞向性(T-向性)HIV进入宿主细胞的辅助受体CXCR4。在感染初期，几乎所有的HIV-1亚型都以CCR5作为辅助受体。因此，CCR5在HIV的感染中起着非常重要的作用。
在体外实验中发现能与CCR5结合的趋化因子RANTES、MIP-1α及MIP-1β都能通过抑制M向性的HIV-1进入细胞从而抑制HIV感染。在实验中敲除小鼠表达CCR5的基因得到了良性的结果，但是有研究指出在一些模型中小鼠会有免疫功能的改变。1996年有报道指出存在这样天然的CCR5基因缺损的纯合子个体，并且这样的个体能够很好地保护自身不受HIV的感染同时没有任何其他健康问题。随后发现只有一个CCR5等位基因的杂合子个体相对于没有CCR5等位基因缺失的HIV感染病人可以很明显的延缓AIDS的病情发展。因此，CCR5可以作为抗HIV的一个很好的靶点。
大分子CCR5拮抗剂能够特异性地与CCR5的特定胞外部分结合而产生抑制作用，不会产生大的毒性作用，但它也具有不稳定、易被消化降解、价格昂贵、不能口服甚至引起机体产生抗体诱发免疫反应等缺点。因此，各大公司及研究机构对非肽类小分子CCR5拮抗剂的进行了大量且有效的研究，开发了许多高活性的小分子CCR5拮抗剂，如TAK-220，TBR652，Vicriviroc以及于2007年由FDA批准上市的药物Maraviroc（商品名Selzentry）。
综上所述，本领域迫切需要开发作为具有潜在药物用途的CCR5拮抗剂的化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有CCR5拮抗活性的如通式（I）所示1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物。
本发明的另一个目的是提供以芳杂环甲醛为原料合成所述1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供包含选自所述1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物中的一种的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供所述1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备治疗HIV感染的药物中的用途。
根据本发明的一个方面，提供了通式（I）所示1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物：
其中，
W不存在或者为
X为N或者CR6；
R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的5～7元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，所述取代基各自独立地选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、-NR10R11、-C(=O)R12、C1～C4直链或支链烷酰氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C4直链或支链烷基和-C(=O)R13；
R12选自C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C4直链或支链烷基氨基；
R13选自H和C1～C4直链或支链烷基；
R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、C6～C12芳基或5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯基和苯氧基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链烷基和C3～C7环烷基；
R6选自氢和C1～C6直链或支链烷基；
或者，R5和R6可以连接起来与一起形成或
R7选自氢、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O0NR8R9、SO2R8和被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、C6～C12芳基和5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基；
R8和R9各自独立地选自氢、未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、C6～C12芳基和5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基。
优选的，R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团： 所述取代基选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、-NR10R11、-C(=O)R12、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；优选的，所述取代基选自卤素、C1～C2烷基、C1～C2卤代烷基、C1～C2烷氧基、NR10R11、-C(=O)R12、C1～C2烷基羰氧基、C1～C2卤代烷氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；最优选的，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基、乙基、氨基、羟基、氰基、硝基、乙酰基、甲酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基、甲氧羰基、三氟甲基和三氟甲氧基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环。
优选的，R10和R11各自独立地选自H、C1～C2烷基和-C(=O)R13。
优选的，R12选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C2烷基氨基。
优选的，R13选自H和C1～C2直链或支链烷基。
优选的，R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基和苯基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯基、卤代苯基、苯氧基和卤代苯氧基；更优选的，R2选自C1～C4直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、4-氟苄基、苯基、二氟取代环己基、乙基环己基和苯氧基甲基。
优选的，R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基和C3～C7环烷基；更优选的，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；最优选的，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和环丙基。
优选的，R6选自氢和C1～C4直链或支链烷基，更优选选自氢、甲基和乙基。
或者R5和R6可以连接起来与片段一起形成或片段。
优选的，R7选自氢、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9、SO2R8和被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基和苯基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和羧基；更优选的，R7选自氢、C(=O)R8和SO2R8；
R8和R9各自独立地选自氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、苯基和5～7元杂芳基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和羧基，优选选自卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基和羧基；优选的，R8和R9各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C3～C7环烷基、苄基和苯基；更优选的，R8和R9各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
在一个优选的实施方式中，提供了通式（II）所示1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物：
其中,R1、R2、R3、R4、R5、W的定义如通式I中所述。
在通式II中，优选的，R1选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的以下基团： 所述取代基选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、NR10R11、-C(=O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；优选的，所述取代基选自卤素、C1～C2烷基、C1～C2卤代烷基、C1～C2烷基羰氧基、C1～C2烷氧基、C1～C2卤代烷氧基、NR10R11、-C(=O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；最优选的，所述取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙基、氨基、氰基、硝基、乙酰基、甲酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基和甲氧羰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C4直链或支链烷基和-C(=O)R13；优选的，R10和R11各自独立地选自H、C1～C2烷基和-C(=O)R13；
R12选自C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C4直链或支链烷基氨基；优选的，R12选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C2烷基氨基；
R13选自H和C1～C4直链或支链烷基；优选的，R13选自H和C1～C2直链或支链烷基；
R2选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的苯基、C1～C4直链或支链烷基、C3～C7环烷基和4～7元杂环基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氨基、苯基、卤代苯基、苯氧基和卤代苯氧基；更优选的，R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、4-氟苄基、苯基、乙基环己基和二氟取代环己基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢和C1～C4直链或支链烷基；更优选的，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；最优选的，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在另一个优选的实施方式中，提供了通式（III）所示1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物：
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、W的定义如通式I中所述。
在通式III中，优选的，R1选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的以下基团：
所述取代基选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、NR10R11、-C(=O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子构成5-7元环；优选的，所述取代基选自卤素、C1～C2烷基、C1～C2卤代烷基、C1～C2烷氧基、C1～C2烷基羰氧基、C1～C2卤代烷氧基、NR10R11、-C(=O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；最优选的，所述取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙基、氨基、氰基、硝基、乙酰基、甲酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基和甲氧羰基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C4直链或支链烷基和-C(=O)R13；优选的，R10和R11各自独立地选自H、C1～C2烷基和-C(=O)R13；
R12选自C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C4直链或支链烷基氨基；优选的，R12选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C2烷基氨基；
R13选自H和C1～C4直链或支链烷基；优选的，R13选自H和C1～C2直链或支链烷基；
R2选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的C1～C4直链或支链烷基和C3～C7环烷基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基和氨基；更优选的，R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基和二氟取代环己基；
R3和R4各自独立地选自氢和C1～C4直链或支链烷基；更优选的，R3和R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；最优选的，R3和R4各自独立地选自氢、甲基和乙基；
R5和R6可以连接起来与片段一起形成或片段；
R7选自氢、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9和SO2R8；更优选的，R7选自氢、C(=O)R8和SO2R8；
R8和R9各自独立地选自氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C3～C7环烷基和苄基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基和氨基，优选选自卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基和氨基；优选的，R8和R9各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基和C3～C7环烷基，更优选地，R8和R9各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，二氟取代环己基优选为4,4-二氟取代环己-1-基。
本发明中作如下定义：
所述的卤素包括F、Cl、Br和I；
所述C3-C7环烷基指的是环上含有3-7个碳原子的环烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
所述的C6～C12芳基指的是环上含有6-12个碳原子且不包含杂原子的芳香性环基，非限制性地包括苯基和萘基；
所述的4-7元杂环基指的是环上含有4-7个原子且至少含有一个选自O、N、S中的杂原子的非芳香性环基，非限制性地包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基和哌啶基；
所述5-7元杂芳基指的是环上含有5-7个原子且至少含有一个选自O、N、S中的杂原子的芳香性环基，非限制性地包括噻吩基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、嘧啶基和三嗪基。
所述5-7元环指的是环上含有5-7个原子且包含或不包含选自O、N、S中的杂原子的环，包括5-7元碳环（环上仅含有碳原子的饱和或不饱和环）、5-7元杂芳环（环上含有5-7个原子且至少含有一个选自O、N、S中的杂原子的芳香性环）和5-7元杂环（环上含有5-7个原子且至少含有一个选自O、N、S中的杂原子的非芳香性环），非限制性地包括苯环、环戊烯环、环己烯环、环庚烯环、二氧杂环戊烯环等。
特别地，本发明所述的1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物优选自下列化合物：
根据本发明的另一方面，提供了一种制备通式I所示的1-(3-(S)-氨基丙基)取代环状胺类化合物的方法，其中R1、R2、R4、R5、R6、X、W的定义如上所述，具体为：
具有通式I的化合物的合成是以取代吡啶甲醛或取代噻吩甲醛为原料，分步经Mannich反应、脱亚磺酰基、BOC基保护、还原酯基、氧化、还原氨化、脱保护基、缩合反应制得,该方法通过下列所示流程进行制备。
1)将化合物A经亚胺化反应得到亚磺酰亚胺化合物B。
作为一个实例，可以将化合物A溶于四氢呋喃、取代四氢呋喃、二氯甲烷或者乙醚中，室温搅拌，依次向其中加入(R)-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四乙酯，氮气保护下反应3-6小时，加水，过滤得滤液，有机溶剂萃取，柱层析分离得到亚磺酰亚胺化合物B。
2)将亚磺酰亚胺化合物B经Mannich反应得到化合物C。
作为一个实例，可以在-20-0℃下，将N,N-二异丙基乙胺或三乙胺溶于四氢呋喃、取代四氢呋喃、二氯甲烷或者乙醚中，氮气保护下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液，反应30-120分钟，降温至-78℃，加入乙酸甲酯，反应30-120分钟，加入三异丙氧基氯化钛溶液，反应30-60分钟，加入化合物B，反应3-6小时。反应完加入饱和氯化铵溶液淬灭，滤得滤液，有机溶剂萃取，柱层析分离得到化合物C。
3)将化合物C脱亚磺酰基并进行BOC基保护得到化合物D。
作为一个实例，可以将化合物C溶于甲醇或乙醇中，加入酸溶液，室温搅拌2-5小时，浓缩后溶于二氯甲烷或者乙酸乙酯中，加入碱和二碳酸二叔丁酯，室温搅拌反应2-5小时。将体系浓缩，有机溶剂萃取，柱层析分离得到化合物D。
4)将化合物D进行还原酯基反应并氧化得到化合物E。
作为一个实例，可以在0-20℃下，将化合物溶于四氢呋喃、取代四氢呋喃或者乙醚中，缓慢滴加氢化锂铝溶液，室温搅拌2-4小时。用水将反应淬灭，碱溶液洗涤，过滤。有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，将浓缩液溶于二氯甲烷中，加入戴斯－马丁氧化剂(DMP)，搅拌0.5-6小时,加入饱和碳酸氢钠溶液，有机溶剂萃取，柱层析分离得化合物E。
5)将化合物E与化合物进行还原氨化反应得到化合物F：
作为一个实例，可以将化合物E溶于四氢呋喃、二氯甲烷或1,2二氯乙烷中，加入
和三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌8-16小时。加水，有机溶剂萃取，柱层析分离得化合物F。
6)将化合物F脱保护基，并与进行缩合反应得到化合物I。
作为一个实例，可以将化合物F溶于甲醇或乙醇中，加入酸溶液，室温搅拌2-5小时，将反应液浓缩后溶于N,N-二甲基甲酰胺，依次加入碱，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）等缩合剂，室温搅拌8-16小时。加水，有机溶剂萃取，柱层析分离得化合物I。
上述的制备方法，其中各步中所用的酸可以是有机酸或无机酸，所述有机酸可以是醋酸、三氟乙酸、甲酸，所述无机酸可以是氯化氢、硫酸或磷酸；碱可以是无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二氮杂二环（DBU）和N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）中；有机溶剂可以选自四氢呋喃（THF）、乙腈、丙酮、1,4二氧六环、醇类、乙醚、N,N二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、N,N二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基亚砜（DMSO）中；步骤6）中所述缩合剂可以是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)等。
本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有：选自根据本发明的1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物中的一种；和任选地药学上可接受的载体。所示药物组合物可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明的药物组合物可以用作CCR5拮抗剂，用于治疗HIV感染。
本发明所提供的药用组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。该药用组合物也可以包含气味剂、香味剂等，其理想的比例是，式（I）化合物作为活性成分占总重量比65%以上，其余部分为占总重量比0.5～40%，或更好为1～20%，或最好为1～10%的药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
如上所述的根据本发明的化合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径，更优选为口服。日剂量优选为0.01～200mg/kg体重，一次性服用，或0.01～100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的另一个方面提供根据本发明的1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备CCR5拮抗剂中的用途。
本发明的再一个方面提供根据本发明的1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备治疗由CCR5介导的疾病的药物中的用途。
本发明的再一个方面提供根据本发明的1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备治疗HIV感染的药物中的用途。
本发明的再一个方面提供一种治疗由CCR5介导的疾病的方法，其包括向需要该治疗的患者给药本发明的1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物或者含有选自根据本发明的1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物中的一种的药物组合物。在一个具体实施方式中，所述由CCR5介导的疾病为HIV感染。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据的。
样品的分析数据由以下仪器测定：核磁共振由GEMINI-300型、Bruker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS（四甲基硅烷）为内标，化学位移单位为ppm，耦合常数单位为Hz；质谱由Finnigan MAT-711型，MAT-95和LCQ-DECA型质谱仪以及IonSpec4.7Tesla质谱仪测定。
柱层析用硅胶200-300目（青岛海洋化工厂生产）；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。除另有说明外，以下实施例中所用常规试剂、药品均购自国药集团。实验中所用试剂及溶剂均按反应具体情况处理。
实施例1:化合物1的合成
合成路线：
合成化合物1b：
将化合物1a（1.89g，10mmmol）溶于50mL无水乙醇，再依次加入碳酸钾（2.76g，20mmol）和盐酸羟氨（1.04g，15mmol），室温搅拌反应6小时，浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体1b（2.04g，收率100%），MS：205.0[M+H]+。
合成化合物1c：
将化合物1b（2.04g，10mmmol）溶于50mL无水正戊醇，搅拌回流，向其中分批加入钠（2.76g，120mmol），保持反应2.5小时，冷却，用1M盐酸调PH至12，用水萃取，合并水相，用1M氢氧化钠调PH至8，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色液体1c（1.71g，收率90%），MS：191.0[M+H]+。
合成化合物1d：
将化合物1c（1.90g，10mmmol）溶于30mL二氯甲烷，加入碳酸钠（1.59g，15mmol），室温搅拌，缓慢滴加异丁酰氯（1.6g，15mmol），保持反应2小时，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体1d（2.60g，收率100%），MS：191.0[M+H]+。
合成化合物1e：
将化合物1d（1.30g，5mmmol）溶于20mL二氯甲烷，冰浴下，缓慢加入五氯化磷（1.248g，5mmmol），室温搅拌2小时，向其中加入5mL叔戊醇和乙酰肼（0.74g，10mmol），室温搅拌16小时，浓缩，再溶于10mL甲苯和10mL二氧六环，加入32mg对甲苯磺酸，回流反应5小时，加水，调PH至8，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得白色固体1e（0.99g，收率67%），MS：299.0[M+H]+。
合成化合物1f：
将化合物1e（0.507g，1.7mmol）溶于10mL甲醇，加入20%氢氧化钯（0.14g，0.7mmol）和甲酸铵（0.535g，8.5mmol），回流搅拌反应2.5小时，过滤，浓缩反应液，柱层析分离得白色固体1f（0.336g，收率95%），MS：209.0[M+H]+。
合成化合物1-2：
将化合物1-1(2.00g，17.83mmol)溶于5.5mL乙醇，依次向其中加入乙酸铵(2.74g,35.58mmol)和丙二酸(1.85g,17.78mmol)，将反应保持搅拌，反应回流7小时。澄清反应液出现白色浑浊，过滤并用热乙醇(3x10mL)洗涤，得白色固体物1-2(2.20g，收率72%)，MS：172.0[M+H]+。
合成化合物1-3：
室温下，将二氯亚砜(4.0mL)缓慢滴加至1-1(8.55g,50.0mmol)的无水甲醇(30.0mL)溶液中，保持搅拌，将反应搅拌回流16小时。检测显示反应完成，浓缩，向残余物加油饱和碳酸钾调PH至8，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体1-3（8.78g，收率95%），MS：185.9[M+H]+。
合成化合物1-4：
将1-3（6.72g，36.4mmol）溶于50mL甲醇，依次加入三乙胺（7.6mL，54.6mmol）和二碳酸二叔丁酯（11.9g，54.6mmol），室温搅拌反应3小时。将体系浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得无色油状产物1-4（10.16g，收率98%），MS：286.1[M+H]+。
合成化合物1-5：
在冰浴下，将化合物1-4(285mg，1mmol)溶于5mL干燥四氢呋喃，缓慢滴加1.0M氢化锂铝溶液(1.1mL，1.1mmol)，升温至室温，搅拌2小时。用水将反应淬灭，15%氢氧化钠水溶液洗涤，过滤。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得无色油状液体。将无色油状液体溶于二氯甲烷(5mL)溶液中，加入戴斯－马丁氧化剂
（466.4mg，1.1mmol），搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得无色油状液体1-5(156mg，收率61%)，MS：256.1[M+H]+。
合成化合物1-6：
将化合物1-5（512mg，2mmol）溶于5mL二氯甲烷中，依次加入化合物1f(468mg，2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠（466mg，2.2mmol），室温搅拌12小时。加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得淡黄色油状液体1-6(664mg，收率70%)，MS：474.3[M+H]+。
合成化合物1：
将化合物1-6（47.4mg，0.1mmol）溶于1mL甲醇中，加入1mL4M盐酸二氧六环溶液，室温搅拌2小时，浓缩，溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺，依次加入三乙胺（28μL，0.2mmol），4,4-二氟环己烷甲酸(18mg，0.11mmol)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(46.4mg，0.11mmol)，室温搅拌12小时。加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体1(25.6mg，收率52%)，MS：494.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.28(t,1H)，7.11(d,1H)，6.97(d,1H)，5.17(m,1H)，3.90(m,1H)，3.00(m,1H)，2.50(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.99（m,10H），1.99-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例2:化合物2的合成
将乙酸替代实施例1中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例1，合成得到化合物2，MS：390.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.26(t,1H)，7.15(d,1H)，6.99(d,1H)，5.21(m,1H)，3.95(m,1H)，3.10(m,1H)，2.51(s,3H)，2.43(m,2H)，2.20-1.69(m,14H)，1.35(d,6H)。
实施例3:化合物3的合成
化合物2f的合成
用N-苄基托品酮代替实施例1中的1a，合成方法参考实施例1中化合物1f的合成，得到化合物2f。
化合物3的合成
将化合物2f替代实施例1中的1f，合成方法参考实施例1，合成得到化合物3，MS：520.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.27(t,1H)，7.14(d,1H)，6.95(d,1H)，5.14(m,1H)，3.91(m,1H)，3.03(m,1H)，2.52(s,3H)，2.40(m,2H)，2.27-1.93（m,12H），1.93-1.62(m,9H)，1.32(d,6H)。
实施例4:化合物4的合成
将乙酸替代实施例1中的4，4-二氟环己烷甲酸，化合物2f替代实施例1中的1f，合成方法参考实施例1，合成得到化合物4，MS：416.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.23(t,1H)，7.15(d,1H)，6.99(d,1H)，5.21(m,1H)，3.95(m,1H)，3.03(m,1H)，2.54(s,3H)，2.40(m,2H)，2.25-1.67(m,14H)，1.32(d,6H)。
实施例5:化合物5的合成
合成路线：
合成化合物2-2：
将化合物2-1（1.07g，10mmol）溶于20mL四氢呋喃中，室温搅拌，依次向其中加入(R)-叔丁基亚磺酰胺（1.33g，11mmol）和钛酸四乙酯（4.56g，20mmol），氮气保护，反应3小时。加水，过滤得滤液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得无色液体2-2（1.94g，收率92%），MS：211.2[M+H]+。
合成化合物2-3：
0℃下，将N,N-二异丙基胺（1.13mL，8mmol）溶于10mL四氢呋喃中，氮气保护，向其中缓慢滴加2.4M正丁基锂溶液（3.3mL，8mmol），反应30分钟，降温至-78℃，加入乙酸甲酯（0.58g，8mmol），反应45分钟，加入2M三异丙氧基氯化钛溶液（8mL，16mmol），反应30分钟，加入化合物2-2（0.84g，4mmol），反应3小时。反应加入饱和氯化铵溶液淬灭，滤得滤液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得无色液体2-3（0.87g，收率74%），MS：286.2[M+H]+。
合成化合物2-4：
将化合物2-3（2.85g，10mmol）溶于20mL甲醇，加入10mL4M盐酸二氧六环溶液，室温搅拌2小时，浓缩，依次加入三乙胺（2.8mL，20mmol）和二碳酸二叔丁酯（3.26g，15mmol），室温搅拌反应3小时。将体系浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得无色油状产物2-4（2.43g，收率87%），MS：281.1[M+H]+。
合成化合物2-5：
在冰浴下，将化合物2-4(280mg，1mmol)溶于5mL干燥四氢呋喃，缓慢滴加1.0M氢化锂铝溶液(1.1mL，1.1mmol)，升温至室温，搅拌2小时。用水将反应淬灭，15%氢氧化钠水溶液洗涤，过滤。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得无色油状液体。将无色油状液体溶于二氯甲烷(5mL)溶液中，加入戴斯－马丁氧化剂（466.4mg，1.1mmol），搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得无色油状液体2-5(158mg，收率63%)，MS：251.1[M+H]+。
合成化合物2-6：
将化合物2-5（502mg，2mmol）溶于5mL二氯甲烷中，依次加入化合物1f(468mg，2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠（466mg，2.2mmol），室温搅拌12小时。加水，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得淡黄色油状液体2-6(686mg，收率71%)，MS：469.3[M+H]+。
合成化合物5：
将化合物2-6（46.8mg，0.1mmol）溶于1mL甲醇中，加入1mL4M盐酸二氧六环溶液，室温搅拌2小时，浓缩，溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺，依次加入三乙胺（28μL，0.2mmol），4,4-二氟环己烷甲酸(18mg，0.11mmol)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(46.4mg，0.11mmol)，室温搅拌12小时。加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离（DCM:CH3OH=8:1）得白色固体5(27.7mg，收率57%)，MS：489.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.58(s,1H)，8.38(d,1H)，7.81(d,1H)，7.37(t,1H)，5.17(m,1H)，3.90(m,1H)，3.00(m,1H)，2.50(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.99（m,10H），1.99-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例6:化合物6的合成
将化合物2f替代实施例5中的化合物1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物6，MS：514.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.57(s,1H)，8.39(d,1H)，7.80(d,1H)，7.37(t,1H)，5.17(m,1H)，3.90(m,1H)，3.00(m,1H)，2.50(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.96（m,12H），1.96-1.60(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例7:化合物7的合成
将环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物7，MS：453.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.59(s,1H)，8.37(d,1H)，7.80(d,1H)，7.35(t,1H)，5.17(m,1H)，3.90(m,1H)，3.00(m,1H)，2.50(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.99（m,11H），1.99-1.61(m,10H)，1.34(d,6H)。
实施例8:化合物8的合成
将化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物8，MS：479.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.59(s,1H)，8.48(d,1H)，7.86(d,1H)，7.38(t,1H)，5.17(m,1H)，3.90(m,1H)，3.00(m,1H)，2.50(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.96（m,12H），1.96-1.60(m,11H)，1.34(d,6H)。
实施例9:化合物9的合成
将环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物9，MS：439.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.59(s,1H)，8.37(d,1H)，7.80(d,1H)，7.35(t,1H)，5.18(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.53(s,3H)，2.40(m,2H)，2.25-1.97（m,10H），1.97-1.60(m,9H)，1.33(d,6H)。
实施例10:化合物10的合成
将化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物10，MS：464.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.59(s,1H)，8.48(d,1H)，7.86(d,1H)，7.38(t,1H)，5.16(m,1H)，3.93(m,1H)，3.07(m,1H)，2.45(s,3H)，2.42(m,2H)，2.27-1.96（m,12H），1.96-1.61(m,9H)，1.35(d,6H)。
实施例11:化合物11的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，乙酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物11，MS：390.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.26(t,1H)，7.15(d,1H)，6.99(d,1H)，5.21(m,1H)，3.95(m,1H)，3.10(m,1H)，2.51(s,3H)，2.43(m,2H)，2.20-1.69(m,14H)，1.35(d,6H)。
实施例12:化合物12的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，乙酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物12，MS：416.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.23(t,1H)，7.15(d,1H)，6.99(d,1H)，5.21(m,1H)，3.95(m,1H)，3.03(m,1H)，2.54(s,3H)，2.40(m,2H)，2.25-1.67(m,14H)，1.32(d,6H)。
实施例13:化合物13的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，合成方法参考实施例5，合成得到化合物13，MS：493.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.27(t,1H)，7.13(d,1H)，6.95(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例14:化合物14的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物14，MS：520.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.27(t,1H)，7.14(d,1H)，6.95(d,1H)，5.14(m,1H)，3.91(m,1H)，3.03(m,1H)，2.52(s,3H)，2.40(m,2H)，2.27-1.93（m,12H），1.93-1.62(m,9H)，1.32(d,6H)。
实施例15:化合物15的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物15，MS：457.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.28(t,1H)，7.13(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,12H），1.93-1.61(m,9H)，1.36(d,6H)。
实施例16:化合物16的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物16，MS：483.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.28(t,1H)，7.13(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例17:化合物17的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物17，MS：443.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.27(t,1H)，7.13(d,1H)，6.95(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.01(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.29-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.33(d,6H)。
实施例18:化合物18的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物18，MS：469.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.25(t,1H)，7.13(d,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例19:化合物19的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，4-甲基环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物19，MS：511.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.25(t,1H)，7.15(d,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.29-1.93（m,15H），1.93-1.61(m,12H)，1.33(d,6H)。
实施例20:化合物20的合成
将化合物3-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，4-甲基环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物20，MS：511.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.25(t,1H)，7.15(s,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.29-1.93（m,15H），1.93-1.61(m,12H)，1.33(d,6H)。
实施例21:化合物21的合成
将化合物3-1替代实施例5中的2-1，成方法参考实施例5，合成得到化合物21，MS：493.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.26(t,1H)，7.15(s,1H)，6.97(d,1H)，5.17(m,1H)，3.94(m,1H)，3.05(m,1H)，2.53(s,3H)，2.43(m,2H)，2.25-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例22:化合物22的合成
将化合物3-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物22，MS：520.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.26(d,1H)，7.14(s,1H)，6.95(d,1H)，5.14(m,1H)，3.91(m,1H)，3.03(m,1H)，2.52(s,3H)，2.40(m,2H)，2.28-1.93（m,12H），1.93-1.65(m,9H)，1.35(d,6H)。
实施例23:化合物23的合成
将化合物3-1替代实施例5中的2-1，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物23，MS：457.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.27(d,1H)，7.13(s,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.05(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.25-1.93（m,12H），1.93-1.61(m,9H)，1.35(d,6H)。
实施例24:化合物24的合成
将化合物3-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物24，MS：483.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.23(d,1H)，7.12(s,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.34(d,6H)。
实施例25:化合物25的合成
将化合物3-1替代实施例5中的2-1，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物25，MS：443.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.27(d,1H)，7.13(s,1H)，6.95(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.03(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.271.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.33(d,6H)。
实施例26:化合物26的合成
将化合物3-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物26，MS：469.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.25(d,1H)，7.13(s,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.25-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例27:化合物27的合成
将化合物4-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物27，MS：570.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.36(d,1H)，δ7.26(d,2H)，7.14(s,1H)，6.95(d,1H)，5.14(m,1H)，3.91(m,1H)，3.03(m,1H)，2.52(s,3H)，2.40(m,2H)，2.28-1.93（m,12H），1.93-1.65(m,9H)，1.35(d,6H)。
实施例28:化合物28的合成
将化合物5-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，乙酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物28，MS：520.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.35(d,1H)，δ7.23(t,2H)，7.15(d,1H)，6.99(d,1H)，5.21(m,1H)，3.95(m,1H)，3.03(m,1H)，2.54(s,3H)，2.40(m,2H)，2.25-1.67(m,14H)，1.32(d,6H)。
实施例29:化合物29的合成
将化合物5-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物29，MS：534.2[M+H]+。δ7.27(d,1H)，7.20(d,1H)，5.14(m,1H)，3.91(m,1H)，3.03(m,1H)，2.52(s,3H)，2.40(m,5H)，2.27-1.93（m,12H），1.93-1.62(m,9H)，1.32(d,6H)。
实施例30:化合物30的合成
将化合物5-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物30，MS：498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.28(d,1H)，7.21(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例31:化合物31的合成
将化合物5-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物31，MS：484.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.25(d,1H)，7.17(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例32:化合物32的合成
将化合物5-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，苯甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物32，MS：492.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.70(d,2H)，7.45(d,3H)，7.23(t,1H)，7.15(d,1H)，5.21(m,1H)，3.95(m,1H)，3.03(m,1H)，2.54(s,3H)，2.40(m,5H)，2.25-1.67(m,11H)，1.32(d,6H)。
实施例33:化合物33的合成
将化合物5-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，对氟苯乙酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物33，MS：524.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.50(d,2H)，7.35(d,2H)，7.23(t,1H)，7.15(d,1H)，5.21(m,1H)，3.95(m,1H)，3.37(s,2H)，3.03(m,1H)，2.54(s,3H)，2.40(m,5H)，2.25-1.67(m,11H)，1.32(d,6H)。
实施例34:化合物34的合成
将化合物6-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物34，MS：533.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.19(d,1H)，7.80(d,1H)，7.37(t,1H)，5.17(m,1H)，3.90(m,1H)，3.00(m,1H)，2.50(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.96（m,12H），1.96-1.60(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例35:化合物30的合成
将化合物6-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物35，MS：497.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.08(d,1H)，7.66(d,1H)，7.31(t,1H)，5.17(m,1H)，3.90(m,1H)，3.00(m,1H)，2.50(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.96（m,12H），1.96-1.60(m,11H)，1.34(d,6H)。
实施例36:化合物36的合成
将化合物6-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物36，MS：483.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.29(s,1H)，δ7.86(d,1H)，7.48(t,1H)，5.16(m,1H)，3.93(m,1H)，3.07(m,1H)，2.45(s,3H)，2.42(m,2H)，2.27-1.96（m,12H），1.96-1.61(m,9H)，1.35(d,6H)。
实施例37:化合物37的合成
将化合物7-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物37，MS：538.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.07(d,1H)，6.95(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例38:化合物38的合成
将化合物7-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物38，MS：502.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.13(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例39:化合物39的合成
将化合物7-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物39，MS：488.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.10(d,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例40:化合物40的合成
合成路线：
合成化合物3b：
将化合物3a(10.0g，44.4mmol)，苄胺(4.85ml，49.7mmol)，三乙酰基硼氢化钠(14.11g,66.6mmol)，溶于醋酸和二氯甲烷的混合溶剂中(1:9v/v，290ml)，室温搅拌16小时，旋干溶剂后溶于乙酸乙酯中，饱和碳酸钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，旋干，柱层析分离得到化合物3b(7.0g，50%)，MS：317.2[M+H]+。
合成化合物3c：
化合物3b(7.0g，22.2mmol)，甲酸铵(7.0g，111mmol)，20%氢氧化钯/碳(0.7g)分散于乙醇(200ml)中，50℃下反应2小时，反应液冷却后抽率，旋干滤液，柱层析分离得到化合物3c(4.7g，94%)。
合成化合物3d：
将化合物3c(3.0g，13.2mmol)，4-乙氧基-3-硝基吡啶(2.7g，13.2mmol)和DIPEA(1.89g，14.6mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5ml)中，加热至120℃反应18小时。反应液冷却后，乙酸乙酯萃取，水洗，硫酸镁干燥，浓缩后加乙醚析出固体，抽率，得化合物3d(1.5g，33%)，MS：347.2[M+H]+。
合成化合物3e：
化合物3d(4.4g，12.6mmol)，铁粉(2.11g，37.8mmol)，溶于乙酸中(50ml)，加热至60℃反应2小时，然后加入乙酸酐(8ml)，加热至140℃反应18小时。冷却后，抽率，滤液旋干，分散于二氯甲烷(200ml)和水(200ml)中，用2N氢氧化钠溶液调节pH至9，抽率，滤液用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，旋干得化合物3e(3.27g，91%)，MS：285.1[M+H]+。
合成化合物3f：
化合物3e(10g，35.2mmol)溶于乙醇(95ml)和水(5ml)中，氮气保护下于-70℃缓慢滴加氯甲酸甲酯(3.3ml，42.2mmol)，加完继续搅拌45分钟后，分批加入硼氢化钠(4.0g，105.7mmol)，加完缓慢升至室温，加入碎冰块继续搅拌10分钟，旋去乙醇，残留水溶液加入2M盐酸(100ml)，乙酸乙酯洗，水层用氢氧化钾固体调节pH至9，二氯加完萃取，硫酸镁干燥，柱层析分离得到化合物3f(9g，74%)，MS：345.1[M+H]+。
合成化合物3g：
化合物3f(6.75g，19.6mmol)溶于乙醇(60ml)中，加入10%Pd/C(500mg)，50℃下氢化反应5h，抽率，旋干滤液，柱层析分离得到化合物3g(6.2g，91%)，MS：346.2[M+H]+。
合成化合物3h：
化合物3g(10.58g，30mmol)溶于2M硫酸中，加热至100℃反应18小时，氢氧化钾固体调节pH至11-12，二氯加完萃取，柱层析分离得到化合物3h(7.4g，80%)，MS：304.1[M+H]+。
化合物4h的合成：
将3-氟-4-硝基吡啶氮氧化物替换实施例30中3h合成中的4-乙氧基-3-硝基吡啶,合成方法参考化合物3h的合成。
化合物9-2的合成：
将化合物3-1替代实施例5中的化合物2-1，化合物3h替代实施例5中的化合物1f，合成方法参考化合物2-6的合成，合成得到化合物9-2，MS：545.3[M+H]+。
化合物9-3的合成：
将化合物9-2（109mg，0.2mmol）溶于1mL甲醇中，加入1mL4M盐酸二氧六环溶液，室温搅拌2小时，浓缩，溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺，依次加入三乙胺(30.3mg，0.3mmol)，乙酸(49mg，0.3mmol)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(126.5mg，0.3mmol)，室温搅拌12小时。加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体9-3(56.7mg，收率58%)，MS：487.2[M+H]+。
化合物9-4的合成：
将化合物9-3(85mg，0.17mmol)溶于异丙醇(2ml)和2M氢氧化钠溶液(3ml)中，加热回流反应48小时，乙酸乙酯萃取，柱层析分离得到化合物9-4(55mg，73%)，MS：429.1[M+H]+。
化合物40的合成：
将化合物9-4(55mg，0.13mmol)溶于四氢呋喃4ml中，加入三乙胺(17mg，0.17mmol)，然后滴加乙酰氯(18mg，0.17mmol)，室温搅拌2小时后，乙酸乙酯萃取，柱层析分离得到化合物40(50mg，91%)，MS：500.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.25(m,1H)，7.04(m,1H)，6.97(m,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,5H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,6H)，1.69-1.53(m,4H)。
实施例41:化合物41的合成
将异丁酰氯替代实施例40中的乙酰氯，合成方法参考化合物40，合成得到化合物41，MS：498.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.14(m,1H)，7.07(m,1H)，6.97(m,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,6H)，1.69-1.53(m,4H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例42:化合物42的合成
将4,4-二氟环己烷甲酸替代实施例40中的乙酸，合成方法参考化合物40，合成得到化合物42，MS：574.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.14(m,1H)，7.07(m,1H)，6.97(m,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,5H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,9H)，1.69-1.53(m,9H)。
实施例43:化合物43的合成
将异丁酰氯替代实施例40中的乙酰氯，4,4-二氟环己烷甲酸替代实施例40中的乙酸，合成方法参考化合物40，合成得到化合物43，MS：602.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.14(m,1H)，7.03(m,1H)，6.97(m,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,8H)，1.69-1.53(m,10H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例44:化合物44的合成
将化合物5-1替代实施例40中的3-1，合成方法参考化合物40，合成得到化合物44，MS：470.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.10(d,1H)，7.04(d,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,5H)，2.51-2.39(m,5H)，2.36-1.84(m,6H)，1.59-1.30(m,4H)。
实施例45:化合物45的合成
将化合物5-1替代实施例40中的3-1，异丁酰氯替代实施例40中的乙酰氯，合成方法参考化合物40，合成得到化合物45，MS：498.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.14(d,1H)，7.07(d,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,5H)，2.36-1.84(m,6H)，1.69-1.53(m,4H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例46:化合物46的合成
将化合物5-1替代实施例40中的3-1，环己烷甲酸替代实施例40中的乙酸，合成方法参考化合物40，合成得到化合物46，MS：538.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.14(d,1H)，7.03(d,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,5H)，2.36-1.84(m,9H)，1.69-1.53(m,11H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例47:化合物47的合成
将化合物5-1替代实施例40中的3-1，环己烷甲酸替代实施例40中的乙酸，异丁酰氯替代实施例40中的乙酰氯，合成方法参考化合物40，合成得到化合物47，MS：566.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.14(d,1H)，7.03(d,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,8H)，1.69-1.53(m,12H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例48:化合物48的合成
将化合物7-1替代实施例40中的3-1，合成方法参考化合物40，合成得到化合物48，MS：488.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.10(d,1H)，6.97(d,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,5H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,6H)，1.59-1.30(m,4H)。
实施例49:化合物49的合成
将化合物7-1替代实施例40中的3-1，异丁酰氯替代实施例40中的乙酰氯，合成方法参考化合物40，合成得到化合物49，MS：516.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.07(d,1H)，6.97(d,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,6H)，1.69-1.53(m,4H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例50:化合物50的合成
将化合物7-1替代实施例30中的1-1，环己烷甲酸替代实施例40中的乙酸，合成方法参考化合物40，合成得到化合物50，MS：556.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.03(m,1H)，6.97(m,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.19(m,2H)，3.63(m,2H)，3.27(m,1H)，2.83-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,9H)，1.69-1.53(m,11H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例51:化合物51的合成
将化合物7-1替代实施例30中的1-1，环己烷甲酸替代实施例40中的乙酸，异丁酰氯替代实施例40中的乙酰氯，合成方法参考化合物40，合成得到化合物51，MS：584.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.05(m,1H)，6.97(m,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.85-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,8H)，1.69-1.53(m,12H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例52:化合物52的合成
将化合物8-1替代实施例5中的化合物2-1，化合物2f替代实施例5中的化合物1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物52，MS：520.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.27(s,1H)，7.14(s,1H)，5.14(m,1H)，3.91(m,1H)，3.03(m,1H)，2.52(s,3H)，2.40(m,2H)，2.27-1.93（m,12H），1.93-1.62(m,9H)，1.32(d,6H)。
实施例53:化合物53的合成
将化合物8-1替代实施例5中的化合物2-1，化合物2f替代实施例5中的化合物1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物53，MS：484.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.28(s,1H)，7.23(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例54:化合物54的合成
将化合物8-1替代实施例5中的化合物2-1，化合物2f替代实施例5中的化合物1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物54，MS：470.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.25(s,1H)，7.33(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例55:化合物55的合成
将化合物10-1替代实施例5中的化合物2-1，化合物2f替代实施例5中的化合物1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物55，MS：520.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.20(s,1H)，7.19(s,1H)，5.14(m,1H)，3.91(m,1H)，3.03(m,1H)，2.52(s,3H)，2.40(m,2H)，2.27-1.93（m,12H），1.93-1.62(m,9H)，1.32(d,6H)。
实施例56:化合物56的合成
将化合物10-1替代实施例5中的化合物2-1，化合物2f替代实施例5中的化合物1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物56，MS：484.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.18(s,1H)，7.23(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例57:化合物57的合成
将化合物10-1替代实施例5中的化合物2-1，化合物2f替代实施例5中的化合物1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物57，MS：470.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.20(s,1H)，7.33(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例58:化合物58的合成
将化合物8-1替代实施例40中的3-1，合成方法参考化合物40，合成得到化合物58，MS：471.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.10(s,1H)，7.17(s,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,5H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,6H)，1.59-1.30(m,4H)。
实施例59:化合物59的合成
将化合物8-1替代实施例40中的3-1，异丁酰氯替代实施例40中的乙酰氯，合成方法参考化合物40，合成得到化合物59，MS：499.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.87(s,1H)，7.07(s,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,6H)，1.69-1.53(m,4H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例60:化合物60的合成
将化合物10-1替代实施例40中的3-1，合成方法参考化合物40，合成得到化合物60，MS：471.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.13(s,1H)，7.13(s,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,5H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,6H)，1.59-1.30(m,4H)。
实施例61:化合物61的合成
将化合物10-1替代实施例40中的3-1，异丁酰氯替代实施例40中的乙酰氯，合成方法参考化合物40，合成得到化合物61，MS：499.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.07(s,1H)，7.37(s,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,6H)，1.69-1.53(m,4H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例62:化合物62的合成
将化合物7-1替代实施例40中的3-1，化合物4h替代实施例40中的3h，异丁酰氯替代实施例40中的乙酰氯，合成方法参考化合物40，合成得到化合物62，MS：488.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.13(d,1H)，7.03(d,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,5H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,6H)，1.59-1.30(m,4H)。
实施例63:化合物63的合成
将化合物7-1替代实施例40中的3-1，化合物4h替代实施例40中的3h，合成方法参考化合物40，合成得到化合物63，MS：516.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.37(d,1H)，7.01(d,1H)，5.17(m,1H)，4.65(m,1H)，4.43(m,2H)，4.09(m,2H)，3.43(m,2H)，3.07(m,1H)，2.83-2.69(m,2H)，2.51-2.39(m,2H)，2.36-1.84(m,6H)，1.69-1.53(m,4H)，1.13-1.06(m,6H)。
实施例64:化合物64的合成
将化合物11-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物64，MS：548.2[M+H]+。δ7.27(d,1H)，7.20(d,1H)，5.14(m,1H)，3.91(m,1H)，3.03(m,1H)，2.52(q,2H)，2.40(m,5H)，2.27-1.93（m,12H），1.93-1.62(m,9H)，1.32(m,9H)。
实施例65:化合物65的合成
将化合物11-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物65，MS：512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.28(d,1H)，7.21(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(q,2H)，2.43(m,5H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(m,9H)。
实施例66:化合物66的合成
将化合物11-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物66，MS：498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.25(d,1H)，7.17(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(q,2H)，2.43(m,5H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(m,9H)。
实施例67:化合物67的合成
将化合物12-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物67，MS：565.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.97(d,1H)，7.05(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例68:化合物68的合成
将化合物12-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物68，MS：529.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.93(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例69:化合物69的合成
将化合物12-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物69，MS：515.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.90(d,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例70:化合物70的合成
将化合物13-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物70，MS：545.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.27(d,1H)，6.95(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例71:化合物71的合成
将化合物13-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物71，MS：509.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.33(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例72:化合物72的合成
将化合物13-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物72，MS：495.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.30(d,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例73:化合物73的合成
将化合物14-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物73，MS：578.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.77(d,1H)，6.95(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,4H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例74:化合物74的合成
将化合物14-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物74，MS：542.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.83(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,4H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例75:化合物75的合成
将化合物14-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物75，MS：528.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.80(d,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,4H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例76:化合物76的合成
将化合物15-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物76，MS：563.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.87(d,2H)，7.57(d,1H)，6.95(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例77:化合物77的合成
将化合物15-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物77，MS：528.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.87(d,2H)，7.63(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例78:化合物78的合成
将化合物15-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物78，MS：513.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.87(d,2H)，7.60(d,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例79:化合物79的合成
将化合物16-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物79，MS：562.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.27(d,1H)，6.95(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例80:化合物80的合成
将化合物16-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物80，MS：526.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.23(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例81:化合物81的合成
将化合物16-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物81，MS：512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.20(d,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例82:化合物82的合成
将化合物17-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物82，MS：562.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.10(s,1H)，7.07(d,1H)，6.95(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例83:化合物83的合成
将化合物17-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物83，MS：527.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.10(s,1H)，7.13(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例84:化合物84的合成
将化合物17-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物84，MS：513.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.10(s,1H)，7.10(d,1H)，6.97(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例85:化合物85的合成
将化合物18-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物85，MS：533.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.07(s,1H)，6.95(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例86:化合物86的合成
将化合物18-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物86，MS：498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.13(s,1H)，6.94(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例87:化合物87的合成
将化合物18-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物87，MS：484.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.10(s,1H)，6.97(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例88:化合物88的合成
将化合物19-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物88，MS：578.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.17(s,1H)，7.27(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,4H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例89:化合物89的合成
将化合物19-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例89，合成得到化合物89，MS：542.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.13(s,1H)，7.26(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,4H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例90:化合物90的合成
将化合物19-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物90，MS：528.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.10(s,1H)，7.27(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,4H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例91:化合物91的合成
将化合物20-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物91，MS：562.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.07(s,1H)，7.15(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.27-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例92:化合物92的合成
化合物20-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物92，MS：526.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.13(s,1H)，7.14(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例93:化合物93的合成
将化合物20-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物93，MS：512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ8.10(s,1H)，6.97(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.27-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例94:化合物94的合成
将化合物21-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物94，MS：548.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.05(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.25(s,6H)，2.17-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例95:化合物95的合成
化合物21-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物95，MS：512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.04(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.25(s,6H)，2.16-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例96:化合物96的合成
将化合物21-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物96，MS：498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.07(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.25(s,6H)，2.17-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例97:化合物97的合成
将化合物22-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物97，MS：548.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.05(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.25(s,6H)，2.17-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例98:化合物98的合成
将化合物22-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物98，MS：512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.04(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.25(s,6H)，2.16-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例99:化合物99的合成
将化合物22-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物99，MS：498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.07(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.25(s,6H)，2.17-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例100:化合物100的合成
将化合物23-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物100，MS：548.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.15(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.29(s,6H)，2.17-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例101:化合物101的合成
将化合物23-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物101，MS：512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.14(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.29(s,6H)，2.16-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例102:化合物102的合成
将化合物23-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物102，MS：498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.17(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.29(s,6H)，2.17-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例103:化合物103的合成
将化合物24-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，合成方法参考实施例5，合成得到化合物103，MS：562.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26(s,9H)，2.17-1.95（m,10H），1.95-1.61(m,9H)，1.34(d,6H)。
实施例104:化合物104的合成
将化合物24-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物104，MS：526.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.27(s,9H)，2.16-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例105:化合物105的合成
将化合物24-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环戊烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物105，MS：512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.29(s,9H)，2.17-1.93（m,11H），1.93-1.61(m,10H)，1.35(d,6H)。
实施例106:化合物106的合成
将化合物25-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物106，MS：524.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.83(s,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,5H)，2.54(s,3H)，2.43(m,4H)，2.16-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例107:化合物107的合成
将化合物26-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物107，MS：528.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.03(s,2H)，5.79(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.16-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例108:化合物108的合成
将化合物27-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，环己烷甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物108，MS：514.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ6.43(m,2H)，5.79(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.16-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,10H)，1.36(d,6H)。
实施例109:化合物109的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，四氢吡喃-4-甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物109，MS：485.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.28(t,1H)，7.13(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.61(m,4H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,2H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,6H)，1.36(d,6H)。
实施例110:化合物110的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，1-乙酰基-4-哌啶甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物110，MS：527.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.28(t,1H)，7.13(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.31(m,4H)，3.02(m,1H)，2.54(s,3H)，2.43(m,5H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,6H)，1.36(d,6H)。
实施例111:化合物111的合成
将化合物1-1替代实施例5中的2-1，化合物2f替代实施例5中的1f，1-甲基哌啶-4-甲酸替代实施例5中的4,4-二氟环己烷甲酸，合成方法参考实施例5，合成得到化合物111，MS：499.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ7.28(t,1H)，7.13(d,1H)，6.94(d,1H)，5.19(m,1H)，3.91(m,1H)，3.02(m,1H)，2.51(m,7H)，2.43(m,5H)，2.26-1.93（m,13H），1.93-1.61(m,6H)，1.36(d,6H)。
实验实施例
实施例1：:钙流抑制实验
筛选方法：钙流抑制实验。
实验仪器：FlexStation II
实验材料：HEK293/CCR5-Gα16细胞系，Fluo-4calcium dye(荧光-4钙离子染料)。
实验原理：通过建立了共转CCR5和Ga16的细胞系，使得受体被激活后能引起Gα16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C（PLC）产生IP3和DAG，IP3可与细胞内内质网和线粒体上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测CCR5活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下，AM基团解离，释出Fluo-4；由于Fluo-4是极性分子，不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的荧光强度来反映Ga蛋白被激活的水平。如果筛选的化合物能够激活CCR5，则可以使钙流反应大大升高；反之，如果筛选的化合物能够拮抗CCR5，则可以使钙流反应大大降低。
实验步骤：
1.将稳定表达CCR5/Gα16的HEK293细胞种于96孔板，培养过夜。
2.吸去种有细胞的孔内的培液，加入新鲜配制的染料40μl/孔，37℃培养箱内恒温孵育40分钟。
3.用钙缓冲液将待测的药物稀释为8个梯度浓度，分别为1×10-4M、1×10-5M、1×10-6M、1×10-7M、1×10-8M、1×10-9M、1×10-10M、1×10-11M，混匀。
4.将染料吸尽弃去，用新鲜配制的钙缓冲液洗一遍后，换上50μl钙缓冲液。
5.用FlexStation II仪检测，第15秒开始由仪器自动加入25μl溶解有待测药物的钙缓冲液，最终读取525nm处荧光值。
实验结果：
表1.化合物钙流抑制实验结果
注：PF-232798和Maraviroc均为阳性对照化合物（下同），其结构如下：
实验结论：通过上表的数据发现，化合物均有较好钙流抑制作用，其中化合物3、6、13、14、16、17、18、20、22、26和28优于阳性对照化合物，化合物15、21、27、31和32与阳性对照化合物相当。
实施例2：蛋白热稳定性测试实验（CPM-assay）
实验仪器：Cary检测器
实验材料：荧光染料cpm
实验原理：CCR5蛋白质序列中存在很多半胱氨酸，处于loop区的半胱氨酸形成二硫键来稳定蛋白质的三级结构，同时，在跨膜区还存在一些处于还原态的自由半胱氨酸。自由巯基与荧光染料CPM结合可以在387nm波长入射光激发下发射出436nm波长的激发光，如果人为地逐渐升高温度，膜蛋白的三级结构将随着温度的升高慢慢变得松散，原本处在跨膜区的自由巯基暴露出来，与荧光染料结合后检测器将检测到信号增强的变化。由此，我们可以根据信号强度变化中点的温度（Tm）高低判断膜蛋白热稳定性的强弱。
实验步骤：将初步纯化后得到的蛋白溶液转移入小浓缩管（100kd，500ul）内浓缩（1000rcf，12min，4℃），每次离心结束后取出浓缩管轻弹，防止局部蛋白浓度过高造成聚沉。浓缩终体积控制在50ul左右。取2mlEP管，加入117ul纯化溶液（体积以将总体积补至120ul为宜），1ul荧光染料cpm（自配），2ul浓缩后的蛋白溶液（根据计算得到的蛋白溶液的浓度以及浓缩后的体积使加入的蛋白量为3-5ug）室温孵育20min。加入到比色皿（Qwan）后毛玻璃面朝外放入检测仪器Cary中，设定metherd为4-90℃每分钟升高1℃，运行程序。使用作图软件对数据和图形进行处理得出Tm值即可比较不同条件下蛋白热稳定性的差异。
实验结果：
化合物活性结果见表2，显示本发明化合物有很好的CCR5蛋白稳定性。
表2.化合物蛋白热稳定性实验结果
化合物 Tm（℃） 化合物 Tm（℃） 化合物 Tm（℃）
1 60.59 10 63.21 21 64.68
2 65.23 13 65.32 22 68.21
3 67.71 14 68.10 23 63.90
4 65.64 15 64.30 24 62.31
5 57.31 16 71.32 25 62.31
6 58.56 17 66.97 26 71.02
7 57.21 18 71.73 Maraviroc 72.17
8 60.61 19 69.20
9 61.32 20 70.27
实验结论：通过上表的数据发现，化合物均有较好稳定蛋白作用，其中化合物化合物16、18、20和26与阳性对照化合物相当。
实施例3：体外抗HIV-1活性初筛实验
实验材料：TZM-bl细胞，细胞嗜性为CCR5的病毒HIV-1SF162，磷酸盐缓冲液（PBS），含10%胎牛血清的DMEM培养基（Invitrogen）。
实验原理：实验所用的TZM-bl细胞来源于Hela细胞系，是一种携带有荧光素酶报告基因的传代细胞系，该报告基因受HIV-1tat原件调控，只有在HIV-1Tat蛋白存在的情况下才能有效表达。利用HIV-1病毒感染该细胞后，表达Tat蛋白，从而上调荧光素酶基因表达的原理，通过检测荧光素酶的表达情况判断HIV-1的感染与复制效率。若药物具有抑制HIV-1的作用，荧光素酶的表达将显著下降。
实验步骤：
1.96孔细胞培养板内稀释药物到不同的浓度，每个浓度设置3个孔，100μl/孔；
2.加入8×105/ml TZM-bl细胞悬液50μl及50μl病毒（20μl液/50μl培养液）稀释上清；
3.设置阴性对照孔和阳性对照孔；
4.37℃，5%CO2培养箱中培养48h；
5.48h后，弃培养上清，200μl/孔PBS洗细胞2次，然后加入细胞裂解液，100μl/孔，4℃裂解30min；
6.将细胞裂解液转移至白色的96孔板内，80μl/孔，加入荧光素酶底物，80μl/孔，用FLEXStation3酶标仪检测每孔的相对荧光单位（RLU），计算EC50。
实验结果：
化合物活性结果见表3，显示本发明化合物在体外有较低的细胞毒性和较好的抗HIV-1活性。
表3.化合物体外细胞毒性和抗HIV-1活性实验结果
实验结论：通过上表的数据发现，本发明的化合物均有较低体外细胞毒性和较高的治疗指数，其中化合物18和22优于阳性对照化合物，化合物3、14、23和26与阳性对照化合物相当。
实施例4：hERG抑制活性实验
实验材料：胎牛血清(Gibco,Cat#10099)，潮霉素B(Invitrogen,Cat#B13871010)，FluxORTM检测盒(Invitrogen,Cat#F0017)，96孔板(Corning,Cat#3894)。
实验目的：测定化合物在CHO-hERG细胞的hERG抑制活性。
实验步骤：
1.孵育过夜的CHO-hERG细胞，加入上样缓冲液，避光常温孵育90分钟；
2.去除上样缓冲液，加入测试缓冲液；
3.将化合物加入细胞板，避光孵育20分钟；
4.将细胞板置于FDSS，每秒记录一次荧光信号，记录10秒钟，在第10秒向细胞加入激动缓冲液，每秒记录一次荧光信号，记录180秒钟。
5.数据处理。
实验结果：
表4.化合物的hERG抑制活性实验结果
实验结论：通过上表的数据发现，发明化合物的hERG抑制活性较弱，其中化合物8、12和20的hERG抑制活性优于阳性对照化合物。
实施例5：药代动力学试验
实验步骤：健康大鼠6只，雄性，体重150-200g，随机分成2组，每组3只。分别灌胃和静脉注射给予本发明的化合物14、16、17、18和22，给药体积为10mL/kg，药物以DMSO/吐温80/生理盐水（5:5:90，v/v/v）配制。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
经大鼠眼球后静脉丛取血0.3mL，置肝素化试管中，11000rpm离心5min，分离血浆，于–20℃冰箱中冷冻。
实验结果：
化合物14：大鼠灌胃给予20mg/kg化合物14后，血浆浓度达峰时间Tmax为4h，达峰浓度Cmax为266.2ng/ml；药时曲线下面积AUC0-t为1108ng·h/ml；末端消除半衰期t1/2为2.12h。静脉注射给予10mg/kg化合物14后，AUC0-t为7053ng·h/ml；经剂量标准化后，大鼠灌胃给予20mg/kg化合物14后的绝对生物利用度为7.85%。
化合物16：大鼠灌胃给予20mg/kg化合物16后，血浆浓度达峰时间Tmax为0.25h，达峰浓度Cmax为631.3ng/ml；药时曲线下面积AUC0-t为1512.3ng·h/ml；末端消除半衰期t1/2为1.16h。静脉注射给予10mg/kg化合物16后，AUC0-t为5114.9ng·h/ml；经剂量标准化后，大鼠灌胃给予20mg/kg化合物16后的绝对生物利用度为14.8%。
化合物17：大鼠灌胃给予20mg/kg化合物17后，血浆浓度达峰时间Tmax为0.5h，达峰浓度Cmax为121.8ng/ml；药时曲线下面积AUC0-t为347.9ng·h/ml；末端消除半衰期t1/2为1.78h。静脉注射给予10mg/kg化合物17后，AUC0-t为373.5ng·h/ml；经剂量标准化后，大鼠灌胃给予20mg/kg化合物17后的绝对生物利用度为46.6%。
化合物18：大鼠灌胃给予20mg/kg化合物18后，血浆浓度达峰时间Tmax为2h，达峰浓度Cmax为690.4ng/ml；药时曲线下面积AUC0-t为2801.1ng·h/ml；末端消除半衰期t1/2为2.05h。静脉注射给予10mg/kg化合物18后，AUC0-t为1547.0ng·h/ml；经剂量标准化后，大鼠灌胃给予20mg/kg化合物18后的绝对生物利用度为90.5%。
化合物22：大鼠灌胃给予20mg/kg化合物22后，血浆浓度达峰时间Tmax为2h，达峰浓度Cmax为306.4ng/ml；药时曲线下面积AUC0-t为1206ng·h/ml；末端消除半衰期t1/2为1.55h。静脉注射给予10mg/kg化合物22后，AUC0-t为4154ng·h/ml；经剂量标准化后，大鼠灌胃给予20mg/kg化合物22后的绝对生物利用度为14.5%。
从以上实验结果可以看出，在大鼠药代动力学实验中，化合物18表现出极佳的绝对生物利用度，达到90.5%；化合物17亦表现出较好的绝对生物利用度，达到46.6%。

Claims (10)

1.下面通式（I）所示化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物：
其中,
W不存在或者为
X为N或者CR6；
R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的5～7元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，所述取代基各自独立地选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、-NR10R11、-C(=O)R12、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C4直链或支链烷基和-C(=O)R13；
R12选自C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C4直链或支链烷基氨基；
R13选自H和C1～C4直链或支链烷基；
R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、C6～C12芳基和5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯基和苯氧基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链烷基和C3～C7环烷基；
R6选自氢和C1～C6直链或支链烷基；
或者，R5和R6可以连接起来与一起形成或
R7选自氢、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9、SO2R8和被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、C6～C12芳基和5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基；
R8和R9各自独立地选自氢、未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C6直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、C6～C12芳基和5～7元杂芳基；其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和羧基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物，其中
R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团： 所述取代基选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、-NR10R11、-C(=O)R12、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；优选的，所述取代基选自卤素、C1～C2烷基、C1～C2卤代烷基、C1～C2烷氧基、NR10R11、-C(=O)R12、C1～C2烷基羰氧基、C1～C2卤代烷氧基、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；最优选的，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基、乙基、氨基、羟基、甲酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基、甲氧羰基、三氟甲基、氰基、硝基、乙酰基和三氟甲氧基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C2烷基和-C(=O)R13；
R12选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C2烷基氨基；
R13选自H和C1～C2直链或支链烷基；
R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基和苯基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羧基、苯基、卤代苯基、苯氧基和卤代苯氧基；更优选的，R2选自C1～C4直链或支链烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、4-氟苄基、苯基、二氟取代环己基、乙基环己基和苯氧基甲基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基和C3～C7环烷基；更优选的，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；最优选的，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和环丙基；
R6选自氢和C1～C4直链或支链烷基，更优选选自氢、甲基和乙基；
或者R5和R6可以连接起来与片段一起形成或片段；
R7选自氢、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9、SO2R8和被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基和苯基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和羧基；更优选的，R7选自氢、C(=O)R8和SO2R8；
R8和R9各自独立地选自氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C3～C7环烷基、4～7元杂环基、苄基、苯基和5～7元杂芳基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和羧基，优选选自卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基和羧基；优选的，R8和R9各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C3～C7环烷基、苄基和苯基；更优选的，R8和R9各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物，其中通式（I）化合物选自下列化合物：
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6和W的定义如权利要求1中所述。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物，其中，
在通式（II）中，
R1选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的以下基团： 所述取代基选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、NR10R11、-C(=O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；优选的，所述取代基选自卤素、C1～C2烷基、C1～C2卤代烷基、C1～C2烷基羰氧基、C1～C2烷氧基、C1～C2卤代烷氧基、NR10R11、-C(=O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；最优选的，所述取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙基、氨基、氰基、硝基、乙酰基、甲酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基和甲氧羰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C4直链或支链烷基和-C(=O)R13；优选的，R10和R11各自独立地选自H、C1～C2烷基和-C(=O)R13；
R12选自C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C4直链或支链烷基氨基；优选的，R12选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C2烷基氨基；
R13选自H和C1～C4直链或支链烷基；优选的，R13选自H和C1～C2直链或支链烷基；
R2选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的苯基、C1～C4直链或支链烷基、C3～C7环烷基和4～7元杂环基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、氨基、苯基、卤代苯基、苯氧基和卤代苯氧基；更优选的，R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、苯基、4-氟苄基、乙基环己基和二氟取代环己基；
R3、R4和R5各自独立地选自氢和C1～C4直链或支链烷基；更优选的，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；最优选的，R3、R4和R5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
在通式（III）中，
R1选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的以下基团： 所述取代基选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基、NR10R11、-C(=O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子构成5-7元环；优选的，所述取代基选自卤素、C1～C2烷基、C1～C2卤代烷基、C1～C2烷氧基、C1～C2烷基羰氧基、C1～C2卤代烷氧基、NR10R11、-C(=O)R12、氰基、硝基和羟基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子构成5-7元碳环、5-7元杂芳环或5-7元杂环；最优选的，所述取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙基、氨基、氰基、硝基、乙酰基、甲酰氨基、氨甲酰基、甲酰氧基和甲氧羰基，或者两个相邻的取代基连同取代基连接的碳原子构成苯环、环戊烯环或二氧杂环戊烯环；
R10和R11各自独立地选自H、C1～C4直链或支链烷基和-C(=O)R13；优选的，R10和R11各自独立地选自H、C1～C2烷基和-C(=O)R13；
R12选自C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C4直链或支链烷基氨基；优选的，R12选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、羟基、氨基（NH2）和C1～C2烷基氨基；
R13选自H和C1～C4直链或支链烷基；优选的，R13选自H和C1～C2直链或支链烷基；
R2选自未被取代的或者被1-3个取代基取代的C1～C4直链或支链烷基和C3～C7环烷基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基和氨基；更优选的，R2选自甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基和二氟取代环己基；
R3和R4各自独立地选自氢和C1～C4直链或支链烷基；更优选的，R3和R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；最优选的，R3和R4各自独立地选自氢、甲基和乙基；
R5和R6可以连接起来与片段一起形成或片段；
R7选自氢、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9和SO2R8；更优选的，R7选自氢、C(=O)R8和SO2R8；
R8和R9各自独立地选自氢和未被取代的或被1-3个取代基取代的以下基团：C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C3～C7环烷基和苄基，其中，所述取代基选自卤素、羟基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基、C1～C4直链或支链卤代烷氧基和氨基，优选选自卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基和氨基；优选的，R8和R9各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链卤代烷基和C3～C7环烷基，更优选地，R8和R9各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物，其中通式（I）化合物选自下列化合物：
6.一种制备通式I所示的化合物的方法，其中R1、R2、R4、R5、R6、X、W的定义如权利要求1所述，
该方法通过如下流程进行：
1)将化合物A经亚胺化反应得到亚磺酰亚胺化合物B；
2)将亚磺酰亚胺化合物B经Mannich反应得到化合物C；
3)将化合物C脱亚磺酰基并进行叔丁氧羰基（BOC）保护得到化合物D；
4)将化合物D进行还原酯基反应并氧化得到化合物E；
5)将化合物E与化合物进行还原氨化反应得到化合物F；
6)将化合物F脱保护基，并与进行缩合反应得到化合物I。
7.一种药物组合物，所述药物组合物含有：选自根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及它们的混合物中的一种；和任选地药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备CCR5拮抗剂中的用途。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备治疗由CCR5介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物在制备治疗HIV感染的药物中的用途。
CN201310746752.8A 2013-12-30 2013-12-30 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 Pending CN104744451A (zh)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310746752.8A CN104744451A (zh) 2013-12-30 2013-12-30 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
US15/109,101 US10167299B2 (en) 2013-12-30 2014-12-29 1-(3-aminopropyl) substituted cyclic amine compounds, preparation method therefor, and pharmaceutical compositions and uses thereof
CN201480071519.7A CN105873924B (zh) 2013-12-30 2014-12-29 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CA2935494A CA2935494C (en) 2013-12-30 2014-12-29 1-(3-aminopropyl) substituted cyclic amine compounds, preparation method therefor, and pharmaceutical compositions and uses thereof
EP14877091.0A EP3091013B1 (en) 2013-12-30 2014-12-29 1-(3-aminopropyl) substituted cyclic amine compounds, preparation method therefor, and pharmaceutical compositions and uses thereof
RU2016130446A RU2671179C2 (ru) 2013-12-30 2014-12-29 Соединения 1-(3-аминопропил)-замещенного циклического амина, способ их получения и их фармацевтические композиции и применения
PCT/CN2014/095421 WO2015101265A1 (zh) 2013-12-30 2014-12-29 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
KR1020167021099A KR101850142B1 (ko) 2013-12-30 2014-12-29 1-(3-아미노프로필) 치환 고리형 아민계 화합물, 이의 제조방법, 약물 조성물 및 용도
JP2016543718A JP6562926B2 (ja) 2013-12-30 2014-12-29 １−（３−アミノプロピル）置換環状アミン系化合物、その製造方法、薬物組成物および使用
AU2014375553A AU2014375553B2 (en) 2013-12-30 2014-12-29 1-(3-aminopropyl) substituted cyclic amine compounds, preparation method therefor, and pharmaceutical compositions and uses thereof
NZ722727A NZ722727A (en) 2013-12-30 2014-12-29 1-(3-aminopropyl) substituted cyclic amine compounds, preparation method therefor, and pharmaceutical compositions and uses thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310746752.8A CN104744451A (zh) 2013-12-30 2013-12-30 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104744451A true CN104744451A (zh) 2015-07-01

Family

ID=53493233

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310746752.8A Pending CN104744451A (zh) 2013-12-30 2013-12-30 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN201480071519.7A Active CN105873924B (zh) 2013-12-30 2014-12-29 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480071519.7A Active CN105873924B (zh) 2013-12-30 2014-12-29 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10167299B2 (zh)
EP (1) EP3091013B1 (zh)
JP (1) JP6562926B2 (zh)
KR (1) KR101850142B1 (zh)
CN (2) CN104744451A (zh)
AU (1) AU2014375553B2 (zh)
CA (1) CA2935494C (zh)
NZ (1) NZ722727A (zh)
RU (1) RU2671179C2 (zh)
WO (1) WO2015101265A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022000917A (es) * 2019-07-23 2022-04-07 Univ Texas Agonistas de receptores de cx3cr1 bicíclicos.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
WO2005007656A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Virochem Pharma Inc. Spiro compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
WO2006136917A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Pfizer Limited Triazolylpiperidine derivatives and use thereof in therapy
WO2012177660A2 (en) * 2011-06-19 2012-12-27 New York University Leukotoxin e/d as a new anti-inflammatory agent and microbicide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
PL1761542T3 (pl) * 2004-06-09 2008-06-30 Hoffmann La Roche Pochodne oktahydropirolo[3,4-c]pirolu i ich zastosowanie jako środków przeciwwirusowych
JP2009518384A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 ファイザー・リミテッド 化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
WO2005007656A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Virochem Pharma Inc. Spiro compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
WO2006136917A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Pfizer Limited Triazolylpiperidine derivatives and use thereof in therapy
WO2012177660A2 (en) * 2011-06-19 2012-12-27 New York University Leukotoxin e/d as a new anti-inflammatory agent and microbicide

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTOPHER G. BARBER，等: ""1-Amido-1-phenyl-3-piperidinylbutanes – CCR5 antagonists for the treatment of HIV: Part 2"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
陈文文，等: ""小分子CCR5 拮抗剂研究进展"", 《中国医药工业杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105873924A (zh) 2016-08-17
WO2015101265A1 (zh) 2015-07-09
CN105873924B (zh) 2019-11-01
AU2014375553B2 (en) 2019-05-09
US10167299B2 (en) 2019-01-01
AU2014375553A1 (en) 2016-08-18
RU2671179C2 (ru) 2018-10-29
EP3091013A1 (en) 2016-11-09
CA2935494A1 (en) 2015-07-09
JP6562926B2 (ja) 2019-08-21
JP2017501192A (ja) 2017-01-12
CA2935494C (en) 2021-03-30
EP3091013A4 (en) 2017-06-07
NZ722727A (en) 2020-07-31
US20170044187A1 (en) 2017-02-16
KR101850142B1 (ko) 2018-04-19
EP3091013B1 (en) 2018-08-08
RU2016130446A (ru) 2018-02-02
KR20160101192A (ko) 2016-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI671298B (zh) 經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物
KR101991327B1 (ko) 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법
CA2723233C (en) Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
CN110494141A (zh) 含有被取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药的药物组合物
CN108697715A (zh) 包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂及抗流感药的组合的流感治疗用药物
WO2010123139A1 (ja) スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
JP2009545594A (ja) 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン
CN104080455A (zh) 某些化学实体、组合物及方法
CN105849099A (zh) 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
AU2014234909B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
TW201130816A (en) New CCR2 receptor antagonists and uses thereof
JP2019503395A (ja) ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体およびその利用
CN105566276B (zh) 作为dpp-4抑制剂的苯并六元环衍生物及其应用
RU2600928C2 (ru) Цианохинолиновые производные
JP6755922B2 (ja) 新規な化合物、それらの調製及びそれらの使用
JP2021503443A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
CN109641918A (zh) 作为组蛋白去甲基化酶抑制剂的咪唑
JP2017537948A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのアミドチアジアゾール誘導体
CN108707151A (zh) 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途
CN110105348A (zh) 新型迈克尔受体类肠病毒71型抑制剂的制备及用途
JP2020526557A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
JP2020537667A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
JP2021513519A (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
CN104230952B (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
TW202039439A (zh) ４（１ｈ）－奎諾酮衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150701

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication