JP2009518384A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物を提供し、ここで、R1、R2、R3、R4、Hetおよびmは明細書中と同様に定義される。本発明の化合物は、ケモカインCCR5受容体の活性の変調剤、特にはアンタゴニストである。
【化1】
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Description
本発明は、ピペリジン誘導体、その調製方法、それを含有する組成物およびその使用に関する。
特には、本発明は、ケモカインCCR5受容体の変調が関与しているものを包含する様々な障害を治療する際にアルファ−メチルピペリジン誘導体を使用することに関する。したがって、式(I)の化合物は特に、HIV−1などのHIVおよび遺伝的に関連するレトロウイルス感染(および結果として生じる後天性免疫不全症候群、AIDS)、炎症性疾患、自己免疫疾患ならびに疼痛を治療する際に有用である。
「ケモカイン(chemokine)」との名称は、「走化性サイトカイン(chemotactic cytokines)」の短縮である。ケモカインは、一般に重要な構造的特徴を有し、白血球を誘引する能力を有する大きなタンパク質ファミリーを含む。白血球走化性因子として、ケモカインは、感染に対する炎症と体の応答との両方に必須のプロセスである体の様々な組織への白血球の誘因において不可欠な役割を果たしている。ケモカインおよびその受容体は、炎症および感染疾患の病態生理に対して中枢的であるので、ケモカインおよびその受容体の活性の変調、好ましくは拮抗において活性な薬剤は、このような炎症性および感染性疾患を治療する際に有用である。
ケモカイン受容体CCR5は、炎症性および感染性疾患の治療に関連して、特に重要である。CCR5は、ケモカイン、特にMIP−1αおよびMIP−1βと称されるマクロファージ炎症性タンパク質(MIP)ならびに活性化の際に調節され、正常T細胞発現および分泌性であるタンパク質(RANTES)のための受容体である。
後天性免疫不全症候群(AIDS)は、体の免疫系の漸進的破壊、さらに中枢および末梢神経系の進行性衰退をもたらす。1980年代初期に初めて認識されてから、AIDSは急速に広がり、今や、比較的限られた集団区域内では流行的比率に達している。集中的な研究により、原因因子であるヒトTリンパ栄養レトロウイルス(HTLV−III、現在ではより一般的に、ヒト免疫不全ウイルスまたはHIVと称される)の発見がもたらされた。
HIVは、レトロウイルスとして知られているウイルス群のメンバーである。レトロウイルスゲノムは、逆転写によりDNAに変換されるRNAから構成されている。次いで、このレトロウイルスDNAは、宿主細胞の染色体に安定に組み込まれ、宿主細胞の複製プロセスを用いて、新たなレトロウイルス粒子を生産し、感染を他の細胞へと進める。HIVは、体の免疫系で致命的な役割を果たすヒトT−4リンパ球細胞に対して特別な親和性を有するようである。これらの白血球のHIV感染は、この白血球集団を枯渇させる。結局、免疫系は、作用しなくなり、特にニューモシスチスカリニ肺炎、カポジ肉腫などの様々な日和見疾患およびリンパ系の癌に対して無効になる。
HIVウイルスの形成および作動に関する正確な機構は理解されていないが、ウイルスの同定は、疾患の制御において多少の進展をもたらした。例えば、薬物アジドチミジン(AZT)は、HIVウイルスのレトロウイルスゲノムの逆転写を阻害し、したがって、AIDSに悩む患者に、治癒ではないが、制御の方策をもたらすために有効であることが判明している。致死的HIVウイルスを治癒することができるか、少なくとも改善された制御の方策をもたらしうる薬物のために、研究が続けられている。
HIV感染を治療するためのCCR5アンタゴニストが例えば、国際公開第00/39125号パンフレット、欧州特許第1013276号明細書、国際公開第03/084954号明細書および国際公開第05/033107号明細書に記載されている。CCR5アンタゴニストは、同時継続(未公開だが)PCT特許出願PCT/IB2006/001669号明細書に記載されている。
次の特性:選択的であるか、作用を迅速に開始するか、効力があるか、安定であるか、代謝に対して耐性があるか、他の望ましい薬物様特性を有するかのうちの1つまたは複数を有する、HIVおよび他の適応を治療するための化合物を提供することが望ましい。
本発明の一態様では、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する:
R1は、COR5、CO2R5、CONR6R7であり、
R2は、ハロゲン、シアノ、CF3、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシであり、
R3は、C1〜4アルキルであり、
R4は、HまたはC1〜4アルキルであり、
R5は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルもしくはC3〜7シクロアルキルC1〜2アルキル(前記アルキルおよびシクロアルキルは、0から3個のハロゲン原子により置換されている)または1個のOまたは1個のS原子を含有する4員から7員飽和複素環(前記S原子は、0から2個のオキソ基で置換されている)であり、
R6は、C1〜6アルキルであり、
R7は、HまたはC1〜6アルキルであり、
mは、0、1または2であり、
HETは、
(i)C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから独立に選択される0〜3個の基により置換されている、O、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5員単環式芳香族複素環または
(ii)式:
(式中、
R8は、0から3個のフッ素原子で置換されているメチルまたはエチルであり、
XおよびYは、XおよびYの一方がCH2であり、他方がNR9であるように、CH2およびNR9から選択され、
R9は、COR6、CO2R5またはCONR6R7である)であるが、ただし、
(i)R5は、第3級アルキル基ではなく、
(ii)HETは、1,2,4−トリアゾールまたは1,3,4−トリアゾールではない]。
「アルキル」との用語は、規定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を指している。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、n−プロイル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソアミル、n−ヘキシルが包含される。
「アルキルオキシ」との用語は、Rが前記で定義されるアルキルである基−ORを指している。
「シクロアルキル」との用語は、規定の数の炭素原子を含有する炭素環式環を指している。炭素環式環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが包含される。
「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指している。
複素環が1個または複数の窒素原子を含有する場合、N−オキシドは、本発明の範囲内に包含される。
本発明の一実施形態では、HETは、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから独立に選択される0から3個の基により置換されていて、O、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5員単環式芳香族複素環である。
他の実施形態では、式(I)中のHETは、次の部分から選択される:
前記のHET構造(a)から(h)はそれぞれ、本発明のまたさらに別の実施形態を形成することは分かるであろう。
他の実施形態では、R10は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシまたはC1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルであり、R11はHである。
他の実施形態では、R10は、C1〜4アルキルである。
他の実施形態では、HETは、テトラヒドロイミダゾピリジンであり、式(1A)の化合物を定義する:
一実施形態では、R8はメチルである。
他の実施形態では、HETは、下式のテトラヒドロイミダゾピリジンである:
他の実施形態では、HETは、下式のテトラヒドロイミダゾピリジンである:
他の実施形態では、R9は、COR6またはCO2R6である。
他の実施形態では、R6は、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである。
他の実施形態では、R5は、1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロピランである。
他の実施形態では、R1は、COR5またはCO2R5である。
他の実施形態では、R1は、COR5またはCO2R5であり、ここで、R5はC1〜4アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、0から2個のフルオロ原子により置換されていてもよい。
他の実施形態では、R2は、ハロゲンであり、他の実施形態では、フッ素である。
他の実施形態では、mは、0または1である。
他の実施形態では、mは、0である。
他の実施形態では、mは、1である。
他の実施形態では、R3は、メチルである。
他の実施形態では、R4は、Hである。
他の実施形態では、R1はCOR5またはCO2R5であり、ここでR5はC1〜4アルキルであり、mは0または1であり、R2はハロゲンであり、R3はメチルであり、R4はHであり、R8はメチルであり、R9はCOR6またはCO2R6であり、ここで、R6はC1〜4アルキルである。
次の実施例:5、6、7、8、9A、9B、10、11、12、13A、13B、14、21、22から31、47から69、72、73、76から80、91から105、109から112、116、117、121、122および125から131の化合物は、式(I)の範囲内である。これらの実施例の化合物は、細胞融合アッセイ(後記)において1.5マイクロモル未満のIC50を有する。
残りの実施例(そのうちの多くも、細胞融合アッセイにおいて活性を有する)は、式(I)に該当する前記実施例を調製する際に有用性を有し、本発明の他の態様を形成する。
式(I)の化合物を調製する際に使用される本明細書での新規中間体も、本発明の他の態様を形成することは分かるであろう。
次の実施例の化合物は、我々の細胞融合アッセイにおいて5nM未満の活性を有する:実施例5、6、7、9A、10、11、12、21から25、47から58、60から69、72、77から80、92、94、96、99、100、103、104、109、111、112、121および127の化合物。
次の実施例56、58、62、66、92、94および104の化合物、即ち:
N−{(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}ブタンアミド;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]プロパンアミド;
3−{1−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル;
2−メチル−1−{1−[(3S)−1−メチル−3−フェニル−3−(プロピオニルアミノ)プロピル]ピペリジン−4−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル;N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]−2−メチルプロパンアミド;および
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]プロパンアミド;
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体が、最も好ましい。
N−{(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}ブタンアミド;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]プロパンアミド;
3−{1−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル;
2−メチル−1−{1−[(3S)−1−メチル−3−フェニル−3−(プロピオニルアミノ)プロピル]ピペリジン−4−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル;N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]−2−メチルプロパンアミド;および
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]プロパンアミド;
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体が、最も好ましい。
本発明は、式(I)の化合物の定義と一致する、前記の本明細書の特定の実施形態の組合せすべてをカバーすることは理解されるべきである。
本発明は、式(I)の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体を包含し(ここで、誘導体には、その錯体、プロドラッグ、多形体および晶癖ならびに同位体、さらにそれらの塩および溶媒和物が包含される)、式(I)の化合物に対する言及は、これに応じて解釈されるべきである。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が包含される。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノフォ酸塩が包含される。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
適切な塩に関する総説に関しては、参照により本明細書に援用されるStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」(Wiley−VC、2002年)参照。
式(I)の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のX線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体として形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、通常は二次変化により特徴づけられる(「ガラス転移」)。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のX線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化により特徴づけられる(「融点」)。
式(I)の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記の溶媒が水である場合に使用される。
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照により本明細書に援用される、K.R.MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain編、Marcel Dekker、1995年)参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が十分に結合していると、錯体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水/溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
式(I)の化合物は、薬物および少なくとも1種の他の成分が、化学量論量または非化学量論量で存在している多成分錯体(塩および溶媒和物以外)でも存在しうる。このタイプの錯体には、包接化合物(薬物−ホスト包接錯体)および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。参照により本明細書に援用される、O.AlmarssonおよびM.J.ZaworotkoによるChem Commun、17、1889〜1896(2004年)参照。多成分錯体の一般的総説に関しては、参照により本明細書に援用されるHaleblian(1975年8月)によるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288参照。
さらに式(I)の化合物は、適切な条件に掛けると、中間状態(中間相または液晶)でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態(溶融または溶液)との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第2の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成しうる化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン(−COO−Na+、−COO−K+または−SO3 −Na+など)または非イオン性(−N−N+(CH3)3)極性ヘッド基を含む分子からなる。さらなる情報に関しては、参照により本明細書に援用されるN.H.HartshormeおよびA.StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope、第4版(Edward Arnold、1970年)参照。
前記のように、式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式(I)の化合物のある種の誘導体も、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式(I)の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用されるPro−drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design、Pergamon Press、1987年(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)で見ることができる。
例えば、式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、参照により本明細書に援用される例えばH.Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985年)に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
さらに、ある種の式(I)の化合物はそれ自体、他の式(I)の化合物のプロドラッグとして作用しうる。
式(I)の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には:
(i)式(I)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式(I)の化合物が第3級アミノ基を含有する場合、その第2級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1または−NHR2)、
(iv)式(I)の化合物が第2級アミノ基を含有する場合、その第1級誘導体(−NHR1→−NH2)、
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)および
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)
が包含される。
(i)式(I)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式(I)の化合物が第3級アミノ基を含有する場合、その第2級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1または−NHR2)、
(iv)式(I)の化合物が第2級アミノ基を含有する場合、その第1級誘導体(−NHR1→−NH2)、
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)および
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)
が包含される。
式(I)の化合物は、1個または複数の不斉炭素原子を含有し、これは、下記式(I)においてアスタリクスで示されている。
本発明の化合物中、不斉炭素原子からの結合を、実線:
式(I)の化合物はさらに、1個を上回る不斉炭素原子も含有する。これらの化合物では、不斉炭素原子からの結合を示すための実線の使用は、特定の立体異性体が意図されていることが内容から明瞭でない限り、可能な立体異性体すべてが包含されることとすることを示していることとする。特に、次の実施例では、単一の立体異性体が形成されるが、その絶対立体配置は定義されない:実施例2、3、15から69、72、73、81から84、87から104、106A、106B、107から110、113A、113B、114から117、118A、118B、119から122、125、126、132から134。これらの実施例では、不斉炭素原子からの結合は、実くさびおよび実線の使用により示されていて、定義されていない絶対立体配置の単一立体異性体が存在することを示している。
本発明の化合物中の1個または複数の不斉炭素原子からの結合を示すためにジグザグ線を使用することおよび同じ化合物中の他の不斉炭素原子からの結合を示すために実くさびまたはドットくさびを使用することは、立体異性体の混合物が存在することを示すこととする。
式(I)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性(「tautomerism」)が生じうる。このことは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式(I)の化合物においてはプロトン互変異性または芳香族部分を含有する化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。したがって、単一化合物が、1種を超える異性を示すこともある。
式(I)の定義に一致するならば、1種を超える異性を示す化合物およびそれらの1種または複数の混合物を包含する、式Iの化合物の立体異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体および互変異性形態すべてが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、d−乳酸塩もしくはl−リシンまたはラセミ体、例えばdl−酒石酸塩もしくはdl−アルギニンが包含される。
シス/トランス異性体を、当業者によく知られている従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製/単離するための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用してのラセミ体の分割(または塩または誘導体のラセミ体)が包含される。
本発明はさらに、1個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然では優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式(I)の化合物すべてを包含する。
一般的な方法およびスキームにおいては、次のとおりである:AcOHは酢酸であり、DCCはN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、DCMはジクロロメタンであり、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、EDClは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであり、Et3Nはトリエチルアミンであり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHはエタノールであり、HATUはヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムであり、HBTUはO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートであり、HClは塩化水素であり、HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、MeIはヨウ化メチルであり、MeOHはメタノールであり、THFはテトラヒドロフランであり、rtは室温である。
式(I)の化合物は、類似の化合物を調製するために使用される任意の方法により調製することができる。
R可変子、HETおよびmはすべて、前記で定義されたとおりであり、PG1は、当業者に知られている適切なN保護基を表している。
当業者であれば、下記のスキームに図示されているように、式(I)の化合物を合成する任意の段階で、分子中の1個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことがあることを認めるであろう。特に、アミノ基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。式(I)の化合物を調製する際に使用される保護基は、従来の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用されるTheodora W GreenおよびPeter G M Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版(John Wiley and Sons、1999年)、特に第7章、494〜653ページ(「Protection for the Amino Group」)に記載されている方法(そのような基を脱離するための方法も記載されている)を参照のこと。
アミノ保護基t−ブトキシカルボニル(Boc)、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、メチルホルメート、ベンジルおよびアセチルが特に、式(I)の化合物およびそのための中間体の調製で使用される。
式(V)の化合物は、スキーム1に示されているように調製することができる:
b.アミンの脱保護は次のとおりに実施する:
・ Boc基の除去は、酸性条件、例えば0℃から室温のエーテル/メタノールまたは酢酸エチルに溶かした塩化水素溶液またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸下に実施する。
・ CBz基の除去は、水素化分解により、例えば、適切な触媒(例えば水酸化パラジウムまたは炭素に担持されているパラジウム)を使用して、水素雰囲気下、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、またはギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムを使用して、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、還流下に実施する。
前記スキーム1のステップ(a)は、式(II)の化合物の調製を図示しており、ここで、R4はHである。R4が式(II)中でC1〜4アルキルである場合、次の代替条件を使用することができる。
次は、R4がC1〜4アルキルである式(I)の化合物を調製するための代替条件である。
それぞれ式(III)および(IV)の同じ前駆体アミンおよびケトンを使用するが、イミンを形成せず、−CNと反応させる。次いで、生じたシアノアミンを有機金属試薬と反応させて、CNを有機金属試薬のR4で置換する。さらに特には、シアン化ジエチルアルミニウムなどのシアン化物の供給源を使用して、チタンテトライソプロポキシドなどの適切なルイス酸の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温で、シアノアミンを形成する。次いで、塩化もしくは臭化アルキルマグネシウムまたはアルキルリチウムなどのアルキル有機金属(例えばグリニャール試薬)を使用して、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、0℃付近の適切な温度で、シアノアミンをジアルキルアミンに変換する。
式(I)の化合物は、スキーム2に従って調製することができる。
c.
X=Clである場合、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、0℃から室温の温度で、アミン(V)を、酸塩化物R5COClまたはクロロホルメートなどのR1Clと反応させる。
・ X=OHである場合、EDCl.HCl、HBTU、HATU、DCCまたは優先的にEDCl.Melなどのカップリング剤の存在下、ジクロロメタンまたはDMFなどの適切な溶媒中で、アミン(V)を酸R5CO2HなどのR1OHと反応させる。EDCl.HClまたはEDCl.Melの存在下では、HOBTを加えることもできる。アミンが塩酸塩として存在する場合、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を加える。反応を典型的には、室温で実施する。
式(I)の化合物は別法で、スキーム3に示されているように調製することもできる。
前記のスキーム3のステップ(d)では、R4は水素である。R4がアルキルである式(I)の形成では、それぞれ式(VI)および(IV)のケトンおよびアミン前駆体を、スキーム1で参照される「代替条件」下に反応させる。
一般式(IV)による様々なピペリジンHETは、下記のスキーム4から10に従い調製することができる。
式(XIII)のピペリジンHETは、スキーム4においてのとおりに形成することができる。
f.エタノール/水/酢酸などの適切な溶媒系中、Degussa E101炭素上5%パラジウムなどの適切な触媒の存在下、水素雰囲気下、典型的には約40℃の適切な温度で、(VIII)の水素化を典型的には実施する。
g.典型的には約100℃の高温で、アミン(IX)を、R4を導入するためのアセチル化剤(メチルを導入するためには酢酸無水物など)と反応させて、閉環を実施する。
h.酸化白金などの適切な触媒を使用して、エタノール/5N塩酸などの酸性溶媒系中、水素雰囲気下(典型的には約50Psi)、約50℃の温度で、(X)の水素化を実施する。
i.ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、典型的には約−10℃から室温の温度で、(XI)をクロロギ酸メチルおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基と反応させることにより、カルバミン酸メチル形成を実施する。
j.酸性条件下に、好ましくは高温(好ましくは約65℃)で希塩酸(典型的には約2N)と反応させることにより、アミド保護基を除去した。
式(XXIII)のピペリジンHETは、スキーム5および6においてのとおりに形成することができる。
l.メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒系中、炭素に担持されているパラジウムなどの適切な触媒の存在下、水素雰囲気下、典型的にはほぼ室温の適切な温度で、(XV)のニトロ基の還元を典型的には実施する。
m.典型的には約100℃から還流までの高温で、アミン(XVI)を無水酢酸などのアセチル化剤と反応させることにより、閉環を実施する。
n.塩基性条件下に、好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウムのエタノール溶液と共に還流させることにより、カルバミン酸エチル保護基の除去を実施する。
o.トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在を伴って、または伴わずに、ジクロロメタンなどの溶媒中、典型的には室温で、二炭酸ジ−t−ブチルと反応させることなどによる、標準的な文献条件下に、(XVIII)のBOC保護を実施する。
p.エタノールなどの適切な溶媒中、臭化アリルおよびヨウ化ナトリウムを用いて、高温(好ましくは還流)で、ピリジル窒素のアルキル化を実施し、続いて、ホウ水素化ナトリウムなどの適切な還元剤の存在下、室温で、環の還元を実施する。
q.ジクロロメタンなどの溶媒中、室温から還流までで、N,N’−ジメチルバルビツール酸およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを使用するか、水などの溶媒中、還流でメタンスルホン酸などの酸および炭素に担持されているパラジウムを使用するか、アセトニトリル/水中、還流で、塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムを使用して、アリル基の除去を実施する。
s.酸性条件下、例えばエーテル/メタノールまたは酢酸エチルに溶かされている塩化水素溶液下に、0℃から室温で、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて、Boc基の除去を実施することができる。
適切な変更を伴う下記スキーム7から9および14から16に記載の原理を使用して、一般式(IV)の単環式ピペリジンHetを形成することができる。
Lは、メシレート、トシレート、クロリドまたはブロミドなどの適切な脱離基を表し、好ましくはメシレートである。
t.(XXIV)のアルコール基を、メシレート、トシレート、クロリド、ブロミドまたはヨージドなどの脱離基に変える。例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、−78℃から0℃の温度、好ましくは約0℃で、塩化メタンスルホニルを使用して、メシレートを形成することができる。
u.アセトニトリルなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、(XXV)をイミダゾールと共に還流させる。
v.酸性条件下に、例えばエーテル/メタノールまたは酢酸エチルに溶かした塩化水素溶液で0℃から室温で、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて、Boc基の除去を実施することができる。
一般式(IV)のピペリジンHetを形成するための他の経路の例を、スキーム8および9にさらに明細に図示する。
x.エタノールなどの溶媒中、適切な温度、典型的には室温で、1−ベンジル−4−ヒドラジノピペリジンをジケトン(XXIX)と反応させる。
y.加水分解により、例えば、水素雰囲気下、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で適切な触媒(水酸化パラジウム、炭素に担持されているパラジウム)を使用するか、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、還流下にギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムを使用して、ベンジル基の除去を実施する。
aa.ジクロロメタンなどの溶媒中、0℃から室温の温度で、アミド(XXXIII)を五塩化リンなどの塩素化剤と反応させる。混合物を低温(優先的には約−5℃)に冷却し、アジ化トリメチルシリルを加える。混合物を室温に加温する。
bb.水素化分解により、例えば、水素雰囲気下に、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で適切な触媒(水酸化パラジウム、炭素に担持されているパラジウム)を使用するか、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、還流下にギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムを使用して、ベンジル基の除去を実施する。
dd.ジクロロメタンなどの溶媒中、0℃から室温の温度で、アミド(XXXVII)を五塩化リンなどの塩素化剤と反応させる。混合物を低温(優先的には約−5℃)に冷却し、アジ化トリメチルシリルを加える。混合物を室温に加温する。
ee.水素化分解により、例えば、水素雰囲気下に、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で適切な触媒(水酸化パラジウム、炭素に担持されているパラジウム)を使用するか、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、還流下にギ酸アンモニウムおよび水酸化パラジウムを使用して、ベンジル基の除去を実施する。
テトラヒドロイミダゾピリジンN置換CO2R6から置換COR6への変換をスキーム11に図示する。次いで、化合物(XLII)をスキーム1(b)に一般的に示されているように脱保護して、式(V)の化合物を形成することができる。
gg.トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、0℃から室温の温度で、アミン(XLI)を酸塩化物またはクロロホルメートと反応させる。
テトラヒドロイミダゾル上の尿素(CONR6R7)を置換するためには、ステップggでのR6COClをNR6R7COClに置換する。
式(III)の化合物は、スキーム12に従って調製することができ、ここで、Raは、水素またはC1〜C4アルキル基(好ましくはメチルまたはエチル)を表す。
* Raがアルキル基である場合には、THFなどの溶媒中、低温(典型的には約−10℃)で、エステル(XLIII)を塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミンおよびグリニャール試薬、優先的には臭化または塩化イソ−プロピルマグネシウムと反応させる。
* Raが水素である場合には、標準的なアミドカップリング条件下に、酸(XLIII)(典型的にはエステル(XLIII)(Raはアルキルである)から、MeOHまたはTHF/水中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いるなどの塩基性条件下での加水分解により形成される)を塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させる。例えば、EDCl.HCl、EDCl.Mel、HBTU、HATU、DCCなどのカップリング剤およびEt3NまたはDIPEAなどの塩基の存在下、DCMまたはDMFなどの適切な溶媒中で、反応を実施することができる。EDCl.HClまたはEDCl.Melの存在下では、HOBTも加える。反応を典型的には、室温で実施する。
ii)低温(典型的には−78℃)で、THFまたはジエチルエーテルなどの溶媒中で、Weinrebアミド(XLIV)を臭化メチルマグネシウムまたは塩化メチルマグネシウムなどの(R3)グリニャール試薬と、またはメチルリチウムなどの(R3)リチウムと反応させることにより、アルキルエステル(III)を形成する。
式(VI)の化合物は、スキーム13に示されているように調製することができ、ここで、XはCl、BrまたはOHなどの脱離基であり、Raはスキーム12においてと同様に定義される。
* X=Clである場合、Et3NまたはDIPEAなどの塩基の存在下、DCMまたはトルエンなどの適切な溶媒中、0℃から室温の温度で、(XX)をR1Clと反応させる。
* X=OHである場合、EDCl.HCl、EDCl.Mel、HBTU、HATU、DCCなどのカップリング剤の存在下、DCMまたはDMFなどの適切な溶媒中で、(XX)をR1OHと反応させる。EDCl.HClまたはEDCl.Melの存在下では、HOBTを加えることもできる。アミンが塩酸塩として存在する場合には、Et3NまたはDIPEAなどの適切な塩基も使用する。反応を典型的には、室温で実施する。
kk)THFなどの溶媒中、−10℃で、(XLVI)を塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミンおよびグリニャール試薬、優先的に臭化または塩化イソ−プロピルマグネシウムと反応させることにより、(XLVII)を形成することができる。
ll)−78℃、THFまたはジエチルエーテルなどの溶媒中で、(XLVI)と臭化メチルマグネシウムまたは塩化メチルマグネシウムなどの(R3)グリニャール試薬と、またはメチルリチウムなどの(R3)リチウム試薬と反応させることにより、(VI)を形成することができる。
一般式(IV)のピペリジンオキサジアゾール化合物は、下記スキーム14から16に従って調製することができる。
nn.エタノールなどの適切な溶媒中で、(XLIX)をイミデートと共に、典型的には還流まで加熱して、1,3,4−トリアゾール(XL)を得る。
oo.酸性条件下に、例えば、0℃から室温まででエーテル/メタノールまたは酢酸エチルに溶かされた塩化水素溶液で、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、Boc基の除去を実施することができる。
qq.ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、任意選択で触媒量の4−ジメチルアミノピリジンの存在下に、0℃から室温の温度で、(XLIII)を酸塩化物と反応させる。別法では、CDIなどの適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、適切な温度、典型的には室温で、(XLIII)を酸と反応させる。
rr.ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中で(XLIV)を還流させて、閉環を行う。
ss.酸性条件下に、例えば、0℃から室温まででエーテル/メタノールまたは酢酸エチルに溶かされた塩化水素溶液で、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、Boc基の除去を実施することができる。
uu.CDIなどの適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、適切な温度、典型的には室温で、(XLVIII)を酸(XLIX)とカップリングさせる。
vv.ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、(XLX)を還流させて、閉環を行う。
ww.酸性条件下に、例えば、0℃から室温まででエーテル/メタノールまたは酢酸エチルに溶かされた塩化水素溶液で、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、Boc基の除去を実施することができる。
式(I)の化合物またはそのための中間体を調製するためのスキームに記載されているある種の手順は、可能な置換基のうちのいくつかには適用することができないことは、当業者であれば分かるであろう。
さらに、記載されている順序とは異なる順序で、スキームに記載されている変換を実施すること、または1種または複数の変換を変更することが、所望の式(I)の化合物を得るためには必要か望ましいことがあることは、当業者であれば分かるであろう。
ヒトを含む動物において薬理学的活性を有するので、式(I)の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体は、有用である。詳細には、これらは、CCR5受容体の変調、特に拮抗が関与する障害を治療する際に有用である。特に該当する疾患状態には、HIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患および疼痛が包含される。
本発明の化合物は、成人型呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、サルコイドーシス;農夫肺、鼻ポリープ症、肺線維症または特発性間質性肺炎を包含する呼吸障害を治療するために使用することができる。
治療することができる他の状態は、様々な器官でのT細胞トラフィッキングにより誘発されるか、影響を受けるか、何らかの他の方法でそれと関係している状態である。本発明の化合物は、このような状態、詳細には、これらに限られないがCCR5またはCCR5ケモカインとの関連が立証されている状態、さらに詳細には、これらに限られないが次の状態を治療するために有用であると期待される:多発性硬化症;ベーチェット病、シェーングレン症候群もしくは全身性硬化症;関節リウマチ、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎などの関節炎;ならびに移植片拒絶、特にこれらに限られないが、心臓、肺、肝臓、腎臓および膵臓移植片などの実質器官移植片(例えば腎臓および肺同種移植片)および移植片対宿主拒絶;クローン病および潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患;炎症性肺状態;子宮内膜症;糸球体疾患(例えば腎炎)などの腎臓病;肝臓、肺および腎臓線維症などの線維症;HIV脳炎などの脳炎;慢性心不全;心筋梗塞;高血圧;卒中;虚血性心疾患;アテローム斑;再狭窄;肥満;乾癬;アトピー性皮膚炎;AIDS関連認知症およびアルツハイマー病などのCNS疾患;貧血症;慢性膵臓炎;橋本甲状腺炎;I型糖尿病;非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、黒色腫および乳癌などの癌;侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛(例えば末梢神経障害性疼痛)などの疼痛;ならびに外科手術、感染、損傷もしくは他の外傷性傷害から生じるストレス応答。
CCR5受容体の変調が関与している感染性疾患には、急性および慢性B型肝炎ウイルス(HBV)およびC型肝炎ウイルス(HCV)感染;腺、敗血性および肺のペスト;天然痘などのポックスウイルス感染;トキソプラズマ感染;マイコバクテリア感染;シャーガス病などのトリパノソーマ感染;肺炎;ならびにサイトスポリジウム症(cytosporidiosis)が包含される。
次は、ケモカインおよびケモカイン受容体遮断薬の可能な用途を記載している:Cascieri,M.A.およびSpringer,M.S.「The chemokine/chemokine receptor family:potential and progress for therapeutic intervention」、Curr.Opin.Chem.Biol.,4(4)、420〜7ページ(2000年8月);RibeiroおよびHoruk、「The Clinical Potential of Chemokine Receptor Antagonists」、Pharmacology and Therapeutics 107(2005年)44〜58ページ。
したがって、他の態様では、本発明は、医薬品として使用するための式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
他の態様では、本発明は、CCR5受容体の変調が関与している障害を治療するための式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
他の態様では、本発明は、CCR5受容体の変調が関与している障害を治療するための医薬品を製造する際の、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、CCR5受容体の変調が関与している障害を治療するための方法を提供し、これは、それを必要とする患者(例えばヒト患者または動物患者)に、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を投与することを含む。
式(I)の化合物は、前記で挙げた疾患、障害または状態を治療する際に有用であり、特に該当する疾患には、HIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患および疼痛が含まれる。
疑念を回避するために、本明細書における「治療」との言及は、治癒的、姑息的および予防的治療に対する言及を包含する。
薬学的使用を意図されている式(I)の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末または薄膜として得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、このために使用することができる。
これらは、単独でも、式(I)の1種または複数の他の化合物と組み合わせるか、1種または複数の他の薬物(またはその任意の組合せ)と組み合わせても投与することができる。通常、これは、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの因子に広範に左右される。本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。このような組成物およびそれを調製するための方法は、例えば、参照により本明細書に援用される「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第19版(Mack Publishing Company、1995年)に見ることができる。
適切な投与方法には、経口、非経口、局所、吸入/鼻腔内、直腸/膣内および眼/耳投与が包含される。
式(I)の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、および/または化合物が口から直接、血流に入る頬、舌または舌下投与を伴ってもよい。
経口投与に適している製剤には、錠剤;マルチもしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル;ロゼンジ(液体充填を包含);チューイング剤;ゲル;即時分散剤形;フィルム;小卵剤;スプレー;および舌/粘膜接着パッチなどの固体、半固体および液体系が包含される。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤は、軟質または硬質カプセル(例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。
式(I)の化合物は、参照により本明細書に援用されるLiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11(6)、981〜986(2001年)に記載されているものなどの高速溶解、高速崩壊投与形態で使用することもできる。
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の1重量%から80重量%、さらに典型的には投与形態の5重量%から60重量%を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の1重量%から25重量%、好ましくは5重量%から20重量%を構成している。
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はさらに、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の0.2重量%から5重量%を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の0.2重量%から1重量%を構成してよい。
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の0.25重量%から10重量%、好ましくは0.5重量%から3重量%を構成する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
例示的な錠剤は、薬物約80%まで、結合剤約10重量%から約90重量%、希釈剤約0重量%から約85重量%、崩壊剤約2重量%から約10重量%および滑剤約0.25重量%から約10重量%を含有する。
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化する。最終製剤は、1つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい;これをさらに、カプセル封入することもできる。
錠剤の形成は、H.LiebermanおよびL.Lachmanによる参照により本明細書に援用される「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1」(Marcel Dekker、New York、1980年)で検討されている。
ヒトまたは動物使用のための消費口腔フィルムは典型的に、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的に、式(I)の化合物、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、1つを上回る機能を果たすことがある。
式(I)の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質1重量%から80重量%、さらに典型的には20重量%から50重量%を含む。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質88質量%までを含んでよい。別法では、式(I)の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、通常は、0.01から99重量%の範囲、より典型的には、30から80重量%の範囲で存在する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒(油を包含する)、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わせたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥または真空化により行うことができる。
経口投与のための固体製剤を、即時および/または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
本発明の目的に適している変更放出製剤は、参照により本明細書に援用される米国特許第6106864号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、参照により本明細書に援用されるVermaら、Pharmaceutical Technology On−line、25(2)、1〜14(2001年)に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、参照により本明細書に援用される国際公開第00/35298号パンフレットに記載されている。
式(I)の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針(微細針を包含する)注射器、無針注射器および点滴技術が含まれる。
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤(好ましくはpH3から9に)などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをさらに適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液を調製する際に使用される式(I)の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
非経口投与のための製剤は、即時および/または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。したがって、式(I)の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物付加されたポリ(dl−乳酸−コグリコール)酸(PGLA)微小球を含む半固体および懸濁液が含まれる。
式(I)の化合物は、皮膚または粘膜に局所、皮膚(皮内)または経皮で投与することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、FinninおよびMorganによる参照により本明細書に援用されるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)参照。
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針(例えばPowderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が包含される。
局所投与のための製剤は、即時および/または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
式(I)の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して)で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器)またはネブライザから、1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ(典型的には5ミクロン未満)まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの適切な粉砕方法により達成することができる。
吸入器または注入器で使用するためのカプセル(例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤および1−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作1回当たり本発明の化合物1μgから20mgを含有してよく、その動作体積は、1μlから100μlまで変動してよい。典型的な製剤は、式Iの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが包含される。
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入/鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、例えばPGLAを使用して、即時および/または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、本発明の化合物1μgから10mgを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全1日用量は典型的には、1μgから200mgの範囲であり、これを、単回用量で、さらに通常は、1日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
式(I)の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリ、膣用リングまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
直腸/膣投与のための製剤を、即時および/または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
さらに式(I)の化合物は、目または耳に、典型的には等張性pH調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えばシリコーン)インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をさらに、イオン泳動法により送達することもできる。
眼/耳投与のための製剤は、即時および/または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出またはプログラム放出が含まれる。
前記の投与方法のいずれかで使用するために、式(I)の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および/または安定性を改良することもできる。
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、参照により本明細書に援用される国際特許出願国際公開第91/11172号パンフレット、国際公開第94/02518号パンフレットおよび国際公開第98/55148号パンフレットに見ることができる。
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの1種が本発明の化合物を含有する2種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも1種が本発明による式(I)の化合物を含有する2種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を用量決定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
約65から70kgの体重を有するヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の全1日用量は典型的には、投与経路、方法、患者の年齢、状態および体重に応じて10から1000mg、例えば25から500mgなどの1から10000mgの範囲であり、いずれの場合でも、医師の最終的な裁量の範囲内である。全1日用量は、単回または複数回用量で投与することができる。
したがって他の態様では、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
式(I)の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体は、単独で、または併用療法の一部として投与することができる。したがって、本発明の化合物に加えて、1種または複数の付加的治療剤を同時投与することを含む実施形態およびそれらを含む組成物は、本発明の範囲内に包含される。
往々にして併用療法と称されるこのような複数薬物計画は、CCR5ケモカイン受容体変調により媒介されるか、随伴する疾患または状態、特にヒト免疫不全ウイルスHIVの感染を治療および予防する際に使用することができる。このような併用療法の使用は特に、治療を必要とする患者またはこのような患者になるリスクを有する患者におけるヒト免疫不全ウイルスHIVおよび関連病原性レトロウイルスの感染および増殖の治療および予防に関して適している。比較的短期間に、前記の患者に投与されている単一療法に対して耐性を有する株へと進化するこのようなレトロウイルス病原体の能力は、文献でよく知られている。HIVで推奨される治療は、高活性抗レトロウイルス療法またはHAARTと称される併用薬物療法である。HAARTは、3種またはそれ以上のHIV薬を組み合わせる。したがって、本発明の治療法および医薬組成物は、本発明の化合物を単一療法の形態で使用することもできるが、前記の方法および組成物を、1種または複数の式(I)の化合物が本明細書にさらに詳細に記載されているものなどの1種または複数の付加的な治療剤と組み合わせて同時投与される併用療法の形態で使用することもできる。
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる治療剤には、これらに限られないが、HIVプロテアーゼ阻害剤(PI)、非ヌクレオシド逆転転写酵素阻害剤(NNRTI)、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、CCR5アンタゴニスト、gp120とCD4との相互作用を阻害する薬剤、ターゲット細胞へのHIVの侵入を阻害する他の薬剤(融合阻害剤)、HIVインテグラーゼの阻害剤、RNアーゼH阻害剤、プレニル化阻害剤、HIVカプシドタンパク質の産生を妨害することにより作用する成熟阻害剤として有用なもの、抗感染薬として有用な化合物および他の下記に記載されているものが包含される。
本明細書で前記された併用薬物治療は、同じか異なる作用機序を有する2種以上の化合物を含んでもよいことは、当業者であれば認めるであろう。したがって、説明に過ぎないが、併用は、本発明の化合物;1種または複数のNRTI;1種または複数のNRTIおよびPI;1種または複数のNRTIおよび他のCCR5アンタゴニスト;PI;PIおよびNNRTI;NNRTIなどを含んでもよい。
PIの例には、これらに限られないが、アムプレナビル(141W94)、CGP−73547、CGP−61755、DMP−450(モゼナビル(mozenavir))、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル(インビラーゼ)、ロピナビル、TMC−126、アタザナビル、パリナビル、GS−3333、KNI−413、KNI−272、LG−71350、CGP−61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U−140690、ABT−378、DMP−450、AG−1776、MK−944、VX−478、インジナビル、チプラナビル、TMC−114、DPC−681、DPC−684、フォサムプレナビルカルシウム(Lexiva)、国際公開第03/053435号パンフレットに開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、R−944、Ro−03−34649、VX−385、GS−224338、OPT−TL3、PL−100、PPL−100、SM−309515、AG−148、DG−35−VIII、DMP−850、GW−5950X、KNI−1039、L−756423、LB−71262、LP−130、RS−344、SE−063、UIC−94−003、Vb−19038、A−77003、BMS−182193、BMS−186318、SM−309515、JE−2147、GS−9005が包含される。
NRTIの例には、これらに限られないが、アバカビル、GS−840、ラミブジン、アデホビル、ジピボキシル、ベータ−フルオロddA、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノホビル、フマル酸ジソプロキシル、アムドキソビル(amdoxovir)(DAPD)、SPD−754、SPD−756、ラシビル(racivir)、レヴェルセット(reverset)(DPC−817)、MIV−210(FLG)、ベータ−L−Fd4C(ACH−126443)、MIV−310(アロブジン、FLT)、dOTC、DAPD、エンテカビル、GS−7340、エムトリシタビン(FTC)が含まれる。
NNRTIの例には、これらに限られないが、エファビレンツ、HBY−097、ネビラピン、TMC−120(ダピビリン(dapivirine))、TMC−125、エトラビリン(etravirine)、デラビルジン、DPC−083、DPC−961、カプラビリン、リルピビリン(rilpivirine)、5−{[3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}イソフタロニトリルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体;GW−678248、GW−695634、MIV−150、カラノリドおよび国際公開第03/062238号明細書に開示されている三環式ピリミジノン誘導体が含まれる。
CCR5アンタゴニストの例には、これらに限られないが、TAK−77、SC−351125、アンクリビロク(ancriviroc)(SCH−Cとして以前は知られていた)、ビクリビロク(vicriviroc)(SCH−Dとして以前は知られていた)、PRO−140、マラビロク、アプラビロク(aplaviroc)(GW−873140、Ono−4128、AK−602として以前は知られていた)、AMD−887、CMPD−167、1−エンド−{8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、3−エンド−{8−[(3S)−3−(アセトアミド)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、1−エンド−{8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体ならびにN−{(1S)−3−[3−エンド−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体が含まれる。
侵入および融合阻害剤の例には、これらに限られないが、BMS−806、BMS−488043、5−{(1S)−2−[(2R)−4−ベンゾイル−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エトキシ}−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドおよび4−{(1S)−2−[(2R)−4−ベンゾイル−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エトキシ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド、エンフヴィルチド(T−20)、シフヴィルチド(sifuvirtide)、SP−01A、T1249、PRO542、AMD−3100、溶解性CD4、日本特許第2003171381号明細書に開示されている化合物および日本特許第2003119137号明細書に開示されている化合物が包含される。
HIVインテグラーゼの阻害剤の例には、これらに限られないが、L−000870810GW−810781、国際公開第03/062204号パンフレットに開示されている1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド誘導体、国際公開第03/047564号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第03/049690号パンフレットに開示されている化合物および国際公開第03/035076号パンフレットに開示されている5−ヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド誘導体、MK−0518(5−(1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド、国際公開第03016315号パンフレットに開示)、GS−9137(JTK−303)が包含される。
プレニル化阻害剤の例には、これらに限られないが、スタチン(例えばアトルバスタチン)などのHMG CoAレダクターゼ阻害剤が包含される。
成熟阻害剤の例には、3−O−(3’3’−ジメチルスクシニル)ベツリ酸(あるいはPA−457として知られている)およびアルファHGAが包含される。
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗感染薬には、抗菌剤および抗真菌剤が包含される。抗菌剤の例には、これらに限られないが、アトバコン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンを伴うクリンダマイシン、フルコナゾール、パスティル(pastill)、オルニジル、エフロルニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール(intraconazole)−R51211、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換えヒトエリスロポイエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロンおよび全腸栄養が包含される。抗真菌剤の例には、これらに限られないが、アニデュラフンギン、C31G、カスポフンギン(caspofungin)、DB−289、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカフンギン、ポサコナゾールおよびボリコナゾールが含まれる。
さらに、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と:
− 増殖阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、
− AD−439、AD−519、アルファインターフェロン、AS−101、ブロピリミン、アセマナン、CL246738、EL10、FP−21399、ガンマインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子(例えばサルグラモスチム)、IL−2、免疫グロブリン静脈内、IMREG−1、IMREG−2、イムチオールジエチルジチオカルバメート、アルファ−2インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、MTP−PE、レムネ(remune)、rCD4、組換え溶解性ヒトCD4、インターフェロンアルファ−2、SK&F106528、溶解性T4チモペンチン、腫瘍壊死因子(TNF)、ツカレゾール(tucaresol)、組換えヒトインターフェロンベータ、インターフェロンアルファn−3などの免疫変調剤、
− タチキニン受容体変調剤(例えばNK1アンタゴニスト)および様々な形態のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体、
− CXCR4アンタゴニスト(例えばAMD070およびAMD3100)またはCD4アンタゴニスト(例えばTNX−355)などの他のケモカイン受容体アゴニスト/アンタゴニスト、
− tat(転写トランス活性物質)またはnef(負の調節因子)の阻害剤などのウイルス転写またはRNA複製を実質的に阻害、中断または低減する薬剤、
− TatまたはNefなどの逆転写酵素以外のウイルスにより発現される1種または複数のタンパク質の翻訳を実質的に阻害、中断または低減する薬剤(これらに限られないが、タンパク質発現のダウンレギュレーションまたは1種または複数のタンパク質の拮抗を含む)、
− CCR5受容体発現;MIP−1α、MIP−1β、RANTESなどのCCR5受容体インターナル化を誘発するケモカインおよびその誘導体に影響を及ぼす、特にダウンレギュレーションする薬剤;このような薬剤の例には、これらに限られないが、カルシネウリン阻害剤などの免疫抑制剤(例えばタクロリムおよびシクロスポリンA);ステロイド;ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤(例えば、3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリルを包含するJAK−3阻害剤)および薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体などのサイトカイン産生またはシグナリングを妨害する薬剤;サイトカイン抗体(例えば、バシリキシマブおよびダクリツマブを包含するインターロイキン−2(IL−2)受容体を阻害する抗体)が包含される;
− ラパマイシンなどの細胞活性化または細胞周期を妨害する薬剤
からなる群から独立に選択される1種または複数の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に包含される。
− 増殖阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、
− AD−439、AD−519、アルファインターフェロン、AS−101、ブロピリミン、アセマナン、CL246738、EL10、FP−21399、ガンマインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子(例えばサルグラモスチム)、IL−2、免疫グロブリン静脈内、IMREG−1、IMREG−2、イムチオールジエチルジチオカルバメート、アルファ−2インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、MTP−PE、レムネ(remune)、rCD4、組換え溶解性ヒトCD4、インターフェロンアルファ−2、SK&F106528、溶解性T4チモペンチン、腫瘍壊死因子(TNF)、ツカレゾール(tucaresol)、組換えヒトインターフェロンベータ、インターフェロンアルファn−3などの免疫変調剤、
− タチキニン受容体変調剤(例えばNK1アンタゴニスト)および様々な形態のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体、
− CXCR4アンタゴニスト(例えばAMD070およびAMD3100)またはCD4アンタゴニスト(例えばTNX−355)などの他のケモカイン受容体アゴニスト/アンタゴニスト、
− tat(転写トランス活性物質)またはnef(負の調節因子)の阻害剤などのウイルス転写またはRNA複製を実質的に阻害、中断または低減する薬剤、
− TatまたはNefなどの逆転写酵素以外のウイルスにより発現される1種または複数のタンパク質の翻訳を実質的に阻害、中断または低減する薬剤(これらに限られないが、タンパク質発現のダウンレギュレーションまたは1種または複数のタンパク質の拮抗を含む)、
− CCR5受容体発現;MIP−1α、MIP−1β、RANTESなどのCCR5受容体インターナル化を誘発するケモカインおよびその誘導体に影響を及ぼす、特にダウンレギュレーションする薬剤;このような薬剤の例には、これらに限られないが、カルシネウリン阻害剤などの免疫抑制剤(例えばタクロリムおよびシクロスポリンA);ステロイド;ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤(例えば、3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリルを包含するJAK−3阻害剤)および薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体などのサイトカイン産生またはシグナリングを妨害する薬剤;サイトカイン抗体(例えば、バシリキシマブおよびダクリツマブを包含するインターロイキン−2(IL−2)受容体を阻害する抗体)が包含される;
− ラパマイシンなどの細胞活性化または細胞周期を妨害する薬剤
からなる群から独立に選択される1種または複数の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に包含される。
式(I)の化合物に加えて治療剤を使用することを必要とする治療効果の必要性に加えて、基礎または土台にあるCCR5ケモカイン受容体変調疾患または状態から直接生じているか、間接的にそれらに随伴する疾患または状態の治療などにおいて、本発明の化合物と他の治療剤との組合せの使用が強制されるか、高度に推奨される追加的な根本理由が存在する。例えば、基礎的なCCR5ケモカイン受容体変調疾患または状態がHIV感染および増殖である場合、治療される患者の免疫日和見状態の結果として生じるC型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、新生物および他の状態を治療することが、必要であるか、少なくとも望ましい。他の治療剤を式(I)の化合物と共に使用すると、例えば、免疫を刺激するか、最初のおよび基礎のHIV感染に随伴する疼痛および炎症を治療することができる。
したがって、式(I)の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体と組み合わせて使用するための治療剤にはさらに、
− インターフェロン、ペギル化インターフェロン(例えばペグインターフェロンアルファ−2aおよびペグインターフェロンアルファ−2b)、長期作用性インターフェロン(例えばアルブミンインターフェロンアルファ);TLR7阻害剤;ラミブジンおよびエムトリシタビンなどの逆転写酵素阻害剤;リバビリンおよびビラミジン(viramidine)などのIMPデヒドロゲナーゼ阻害剤;バロピシタビン(valopicitabine)、HCV−086、国際公開第05/009418号パンフレットに開示されているHCV−796プリンヌクレオシド類似体および国際公開第05/012288号パンフレットに開示されているイミダゾール誘導体などのポリメラーゼ阻害剤(NS5Bポリメラーゼ阻害剤を含む);セルゴシビルなどのアルファグルコシダーゼ阻害剤;EMZ−702などのインターフェロン増強剤;BILN−2061、SCH−6、VX−950、国際公開第05/010029号パンフレットに開示されているアザ−ペプチドベースの大環状誘導体および国際公開第05/007681号パンフレットに開示されているものなどのセリンプロテアーゼ阻害剤;IDN−6566などのカスパーゼ阻害剤;国際公開第05/007601号パンフレットに開示されているアリールチオ尿素誘導体などのHCVレプリコン阻害剤などの肝炎の治療で有用な薬剤、
− インターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、パクリタクセル、メタロ−マトリックスプロテアーゼ、A−007、ベバシツマブ、BMS−275291、ハロフギノン、インターロイキン−12、リツキシマブ、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、COL−3などのAIDS関連カポジ肉腫の治療で有用な薬剤、
− ホミビルセン、オキセタノシンG、シドホビル、サイトメガロウイルス免疫グロブリン、フォスカーネットナトリウム、Isis2922、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ガンシクロビルなどのサイトメガロウイルス(CMV)の治療で有用な薬剤、
− アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ME−609などの単純ヘルペスウイルス(HSV)の治療で有用な薬剤
も包含される。
− インターフェロン、ペギル化インターフェロン(例えばペグインターフェロンアルファ−2aおよびペグインターフェロンアルファ−2b)、長期作用性インターフェロン(例えばアルブミンインターフェロンアルファ);TLR7阻害剤;ラミブジンおよびエムトリシタビンなどの逆転写酵素阻害剤;リバビリンおよびビラミジン(viramidine)などのIMPデヒドロゲナーゼ阻害剤;バロピシタビン(valopicitabine)、HCV−086、国際公開第05/009418号パンフレットに開示されているHCV−796プリンヌクレオシド類似体および国際公開第05/012288号パンフレットに開示されているイミダゾール誘導体などのポリメラーゼ阻害剤(NS5Bポリメラーゼ阻害剤を含む);セルゴシビルなどのアルファグルコシダーゼ阻害剤;EMZ−702などのインターフェロン増強剤;BILN−2061、SCH−6、VX−950、国際公開第05/010029号パンフレットに開示されているアザ−ペプチドベースの大環状誘導体および国際公開第05/007681号パンフレットに開示されているものなどのセリンプロテアーゼ阻害剤;IDN−6566などのカスパーゼ阻害剤;国際公開第05/007601号パンフレットに開示されているアリールチオ尿素誘導体などのHCVレプリコン阻害剤などの肝炎の治療で有用な薬剤、
− インターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、パクリタクセル、メタロ−マトリックスプロテアーゼ、A−007、ベバシツマブ、BMS−275291、ハロフギノン、インターロイキン−12、リツキシマブ、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、COL−3などのAIDS関連カポジ肉腫の治療で有用な薬剤、
− ホミビルセン、オキセタノシンG、シドホビル、サイトメガロウイルス免疫グロブリン、フォスカーネットナトリウム、Isis2922、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ガンシクロビルなどのサイトメガロウイルス(CMV)の治療で有用な薬剤、
− アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ME−609などの単純ヘルペスウイルス(HSV)の治療で有用な薬剤
も包含される。
本発明で使用するためのさらなる組合せには、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と、BX−471などのCCR1アンタゴニスト;サルメテロールなどのベータアドレノセプターアゴニスト;プロピオン酸フルチカゾンなどのコルチコステロイドアゴニスト;モンテルカストなどのLTD4アンタゴニスト;臭化チオトロピウムなどのムスカリン様アンタゴニスト;クリオミラスト(cliomilast)またはロフルミラストなどのPDE4阻害剤;セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブなどのCOX−2阻害剤;ガバペンチンまたはプレガバリンなどのアルファ−2−デルタリガンド;REBIFなどのベータ−インターフェロン;TNF−アルファ阻害剤(例えばアダリムマブ)などのTNF受容体変調剤などのCCR1アンタゴニストとの組合せが包含される。
式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と、本発明の化合物の代謝速度を遅くして、患者において高い曝露をもたらす1種または複数の付加的な治療剤との組合せも、本発明の範囲内に包含される。このような方法で曝露を高めることは、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の効力を高めるか、ブースティングされていない用量と同じ効力を達成するために必要な用量を低減するという利点を有する。式(I)の化合物の代謝には、P450酵素(CYP450)酵素、特にCYP3A4により実施される酸化プロセスおよびUDPグルクロノシルトランスフェラーゼおよびスルフェート化酵素による結合が包含される。したがって、本発明の化合物への患者の曝露を高めるために使用することができる薬剤は、シトクロムP450(CYP450)酵素の少なくとも1種のアイソホームの阻害剤として作用しうるものが包含される。有利に阻害されうるCYP450のアイソホームには、これらに限られないが、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4が包含される。CYP3A4を阻害するために使用することができる適切な薬剤には、これらに限られないが、リトナビル、サキナビルまたはケトコナゾールが包含される。
前記の組合せでは、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体ならびに他の治療剤を、投与形態の点で別々に、または相互に組み合わせて;さらにその投与時間の点で同時に、または連続して投与することができる。したがって、1種の薬剤成分の投与は、他方の薬剤成分の投与の前、同時、またはその後であってよい。
したがって、他の態様では、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および1種または複数の付加的な治療剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明を次の調製および実施例で詳述するが、この際、次のさらなる略語を使用することがある:
0.88アンモニア=濃水酸化アンモニア溶液
APCI=気圧化学イオン化、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
ES=エレクトロスプレーイオン化、
HRMS=高解像度質量スペクトル、
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
LRMS=低解像度質量スペクトル、
MS=質量スペクトル、
NMR=核磁気共鳴、
eq.=当量
h=時、
min=分、
m.p.=融点。
0.88アンモニア=濃水酸化アンモニア溶液
APCI=気圧化学イオン化、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
ES=エレクトロスプレーイオン化、
HRMS=高解像度質量スペクトル、
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
LRMS=低解像度質量スペクトル、
MS=質量スペクトル、
NMR=核磁気共鳴、
eq.=当量
h=時、
min=分、
m.p.=融点。
調製1
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−ニトロピリジン−3−アミン1−オキシド
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4−ニトロピリジン−3−アミン1−オキシド
LRMS:m/z APCI 329[MH]+
調製2
N3−ピペリジン−4−イルピリジン−3,4−ジアミン
N3−ピペリジン−4−イルピリジン−3,4−ジアミン
LRMS:m/z APCI 193[MH]+
調製3
3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
LRMS:m/z APCI 259[MH]+
調製4
3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
LRMS:m/z APCI 263[MH]+
調製5
3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
3−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z APCI 321[MH]+
調製6
2−メチル−3−ピペリジン−4−イル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
2−メチル−3−ピペリジン−4−イル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z APCI 279[MH]+
調製7
4−[(3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−[(3−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
LRMS:m/z APCI 295[MH]+
調製8
4−[(3−アミノピリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−[(3−アミノピリジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
LRMS:m/z APCI 265[MH]+
調製9
4−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
LRMS:m/z APCI 289[MH]+
調製10
2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
LRMS:m/z ES 217[MH]+
調製11
4−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
LRMS:m/z ES 317[MH]+
調製12
4−(5−アリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−(5−アリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸エチル
LRMS:m/z APCI 361[MH]+
調製13
4−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
LRMS:m/z APCI 321[MH]+
調製14
1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z APCI 379[MH]+
調製15
2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z APCI 279[MH]+
調製16
1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
1−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
LRMS:m/z APCI 393[MH]+
調製17
4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
LRMS:m/z APCI 363[MH]+
調製18
2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
LRMS:m/z APCI 293[MH]+
調製19
5−アセチル−2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
5−アセチル−2−メチル−1−ピペリジン−4−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
LRMS:m/z APCI 263[MH]+
調製20
4−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン
4−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン
LRMS:m/z APCI 194[MH]+
調製21
4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン
4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン
LRMS:m/z APCI 166[MH]+
調製22
5−メチルヘキサン−2,4−ジオン
5−メチルヘキサン−2,4−ジオン
LRMS:m/z APCI 129[MH]+
調製23
1−ベンジル−4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
1−ベンジル−4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
LRMS:m/z APCI 298[MH]+
調製24
4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン
LRMS:m/z APCI 208[MH]+
調製25
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−メチルプロパンアミド
N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−2−メチルプロパンアミド
LRMS:m/z APCI 261[MH]+
調製26
1−ベンジル−4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン
1−ベンジル−4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン
LRMS:m/z APCI 286[MH]+
調製27
4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン
4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン
調製28
1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸
1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸
LRMS:m/z ES 220[MH]+
調製29
1−ベンジル−N−イソプロピルピペリジン−4−カルボキサミド
1−ベンジル−N−イソプロピルピペリジン−4−カルボキサミド
LRMS:m/z APCI 261[MH]+
調製30
1−ベンジル−4−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン
1−ベンジル−4−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン
調製31
4−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン
4−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン
調製32
4−(1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン
4−(1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン
LRMS:m/z APCI 152[MH]+
調製33
4−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
前記表題の化合物は下記のとおりに調製することができる。イソブチロニトリルを塩酸ヒドロキシルアミンおよび炭酸ナトリウムと共にメタノール/水中で還流させると、スキーム13の一般式(XLVIII)のN−ヒドロキシ−イソブチルアミドが形成される。次いでこの化合物を、CDIを使用してジクロロメタン中、室温で、ピペリジン1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(XLIX、スキーム13)とカップリングさせると、アミドエステル(一般式XLXで表される)を形成することができる。次いでこの化合物を、ジオキサンと共に還流させると、4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン(一般式XLXIで表される)を形成することができる。次いで、エーテル/メタノール中の塩化水素を室温で加えることにより、t−boc基を引き続き除去すると、表題の化合物を形成することができる。
4−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
前記表題の化合物は下記のとおりに調製することができる。イソブチロニトリルを塩酸ヒドロキシルアミンおよび炭酸ナトリウムと共にメタノール/水中で還流させると、スキーム13の一般式(XLVIII)のN−ヒドロキシ−イソブチルアミドが形成される。次いでこの化合物を、CDIを使用してジクロロメタン中、室温で、ピペリジン1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(XLIX、スキーム13)とカップリングさせると、アミドエステル(一般式XLXで表される)を形成することができる。次いでこの化合物を、ジオキサンと共に還流させると、4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン(一般式XLXIで表される)を形成することができる。次いで、エーテル/メタノール中の塩化水素を室温で加えることにより、t−boc基を引き続き除去すると、表題の化合物を形成することができる。
調製34
4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
調製33のプロセスに従うが、アセトニトリルをイソブチロニトリルの代わりに使用した。
4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
調製33のプロセスに従うが、アセトニトリルをイソブチロニトリルの代わりに使用した。
調製35
4−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
調製33のプロセスに従うが、プロピオンニトリルをイソブチロニトリルの代わりに使用した。
4−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
調製33のプロセスに従うが、プロピオンニトリルをイソブチロニトリルの代わりに使用した。
調製36
4−(3−secブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
調製33のプロセスに従うが、secペンタニルニトリル前駆体をイソブチロニトリルの代わりに使用した。
4−(3−secブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン
調製33のプロセスに従うが、secペンタニルニトリル前駆体をイソブチロニトリルの代わりに使用した。
調製37
(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパン酸エチル
(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパン酸エチル
LRMS:m/z APCI 276[MH]+
調製38
(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパン酸エチル
(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパン酸エチル
LRMS:m/z APCI 294[MH]+
調製39
{(1S)−3−[メトキシ(メチル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−3−[メトキシ(メチル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z APCI 309[MH]+
調製40
{(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[メトキシ(メチル)アミノ]−3−オキソプロピル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[メトキシ(メチル)アミノ]−3−オキソプロピル}カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z APCI 327[MH]+
調製41
N−{(1S)−3−[メトキシ(メチル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[メトキシ(メチル)アミノ]−3−オキソ−1−フェニルプロピル}シクロブタンカルボキサミド
LRMS:m/z APCI 291[MH]+
調製42
[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]カルバミン酸tert−ブチル
[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z ES 264[MH]+
調製43
[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−オキソブチル]カルバミン酸tert−ブチル
[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−オキソブチル]カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z APCI 282[MH]+
調製44
N−[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]シクロブタンカルボキサミド
N−[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]シクロブタンカルボキサミド
調製45
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イリデン)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イリデン)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
LRMS:m/z APCI 304[MH]+
調製46
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
LRMS:m/z APCI 306[MH]+
調製47
1−ベンジル−4−ヒドラジノピペリジン二塩酸塩
1−ベンジル−4−ヒドラジノピペリジン二塩酸塩
LRMS:m/z APCI 206[MH]+
調製48
1−ベンジル−4−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
1−ベンジル−4−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン
エーテル溶液を減圧下に濃縮し、残渣を、EtOAc:MeOH(100:0から80:20へ)の溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、追加の化合物28.6gが得られた。
LRMS:m/z APCI 299[MH]+
LRMS:m/z APCI 299[MH]+
(実施例1)
3−(1−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メチル−3−フェニルプロピル}ピペリジン−4−イル)−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
3−(1−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メチル−3−フェニルプロピル}ピペリジン−4−イル)−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z APCI 526[MH]+
(実施例2および3)
3−(1−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メチル−3−フェニルプロピル}ピペリジン−4−イル)−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
実施例1の化合物(2.23g)を、99:1:0.1のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアから97.3:0.3のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアへと増加させて溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に溶離するジアステレオ異性体741mg(95:5:0.5のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアでRf=0.15)および2番目に溶離するジアステレオ異性体857mg(95:5:0.5のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアでRf=0.125)を単離した。
3−(1−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メチル−3−フェニルプロピル}ピペリジン−4−イル)−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
実施例1の化合物(2.23g)を、99:1:0.1のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアから97.3:0.3のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアへと増加させて溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に溶離するジアステレオ異性体741mg(95:5:0.5のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアでRf=0.15)および2番目に溶離するジアステレオ異性体857mg(95:5:0.5のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアでRf=0.125)を単離した。
(実施例2)
ジアステレオ異性体1に関して:LRMS:m/z APCI 526[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.36〜7.28(4H,m)、7.22(1H,m)、4.67〜4.63(2H,m)、3.94(1H,m)、3.76〜3.63(2H,m)、3.73(3H,s)、2.90(1H,m)、2.80(1H,m)、2.68〜2.50(4H,m)、2.38(3H,s)、2.33(1H,m)、2.15〜1.82(5H,m)、1.66(1H,m)、1.41(9H,s)、1.32(1H,m)、1.01(3H,d);LRMS:m/z APCI 526[MH]+
ジアステレオ異性体1に関して:LRMS:m/z APCI 526[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.36〜7.28(4H,m)、7.22(1H,m)、4.67〜4.63(2H,m)、3.94(1H,m)、3.76〜3.63(2H,m)、3.73(3H,s)、2.90(1H,m)、2.80(1H,m)、2.68〜2.50(4H,m)、2.38(3H,s)、2.33(1H,m)、2.15〜1.82(5H,m)、1.66(1H,m)、1.41(9H,s)、1.32(1H,m)、1.01(3H,d);LRMS:m/z APCI 526[MH]+
(実施例3)
ジアステレオ異性体2に関して:LRMS:m/z APCI 526[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.36〜7.28(4H,m)、7.22(1H,m)、4.72〜4.61(2H,m)、3.97(1H,m)、3.78〜3.63(2H,m)、3.74(3H,s)、2.99(1H,m)、2.77(1H,m)、2.62(1H,m)、2.61〜2.46(3H,m)、2.41(1H,m)、2.38(3H,s)、2.14〜1.82(5H,m)、1.61(1H,m)、1.40(9H,s)、1.32(1H,m)、1.04(3H,d);
ジアステレオ異性体2に関して:LRMS:m/z APCI 526[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.36〜7.28(4H,m)、7.22(1H,m)、4.72〜4.61(2H,m)、3.97(1H,m)、3.78〜3.63(2H,m)、3.74(3H,s)、2.99(1H,m)、2.77(1H,m)、2.62(1H,m)、2.61〜2.46(3H,m)、2.41(1H,m)、2.38(3H,s)、2.14〜1.82(5H,m)、1.61(1H,m)、1.40(9H,s)、1.32(1H,m)、1.04(3H,d);
(実施例4)
3−{1−[(3S)−3−アミノ−1−メチル−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
3−{1−[(3S)−3−アミノ−1−メチル−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z APCI 426[MH]+
(実施例5から8)
2,2−ジフルオロシクロブチルカルボン酸は、Syn.Comm.、2005年、35、657〜662に記載されているように得た。
4,4−ジフルオロシクロブチルカルボン酸は、国際公開第9727185号明細書、調製9(a)に記載されているように得た。
(実施例9から14)
(実施例15)
{(1S)−3−[4−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−3−[4−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z ES 468[MH]+
(実施例16)
{(1S)−3−[4−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−3−[4−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z ES 468[MH]+
(実施例17)
{(1S)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z ES 538[MH]+
(実施例18)
{(1S)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z ES 538[MH]+
(実施例19)
(1S)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
LRMS:m/z ES 438[MH]+
(実施例20)
(1S)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
LRMS:m/z ES 438[MH]+
(実施例21および22)
(実施例23および24)
(実施例25)
3,3−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロブタンカルボキサミド
3,3−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロブタンカルボキサミド
LRMS:m/z ES 556[MH]+
(実施例26から28)
(実施例29から31)
(実施例32および33)
3−{1−[(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−オキソブチル]カルバミン酸tert−ブチル(5.77g、20.5mmol)(調製43)および調製6の化合物(7.42g、26.7mmol)をエタノール(50mL)に窒素下に溶かし、チタンテトライソプロポキシド(30.3mL、102.5mmol)を加えた。混合物を3日間攪拌し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム(1.93g、30.75mmol)を加えた。混合物を16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)を加え、15分後に、混合物をジクロロメタン(250mL)で希釈し、Celite(登録商標)で濾過した。生じた溶液を水(150mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99:1:0.1から98:2:0.2へ)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより複数回精製すると、2種のジアステレオ異性体が得られた。
3−{1−[(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
[(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−オキソブチル]カルバミン酸tert−ブチル(5.77g、20.5mmol)(調製43)および調製6の化合物(7.42g、26.7mmol)をエタノール(50mL)に窒素下に溶かし、チタンテトライソプロポキシド(30.3mL、102.5mmol)を加えた。混合物を3日間攪拌し、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム(1.93g、30.75mmol)を加えた。混合物を16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150mL)を加え、15分後に、混合物をジクロロメタン(250mL)で希釈し、Celite(登録商標)で濾過した。生じた溶液を水(150mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99:1:0.1から98:2:0.2へ)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより複数回精製すると、2種のジアステレオ異性体が得られた。
(実施例32)
(実施例33)
(実施例34)
{(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ブチル}カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z ES 486[MH]+
(実施例35)
{(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ブチル}カルバミン酸tert−ブチル
HRMS:実測値:486.3233。
(実施例36)
[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチル
[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z ES 528[MH]+
(実施例37)
[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチル
[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチル
(実施例38)
{(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ブチル}カルバミン酸tert−ブチル
(実施例39)
{(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ブチル}カルバミン酸tert−ブチル
(実施例40)
3−{1−[(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
3−{1−[(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
LRMS:m/z ES 558[MH]+
(実施例41)
3−{1−[(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
3−{1−[(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
(実施例42)
(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブタン−1−アミン
(実施例43)
(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(実施例44)
(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ブタン−1−アミン
(1S)−1−(3−フルオロフェニル)−3−[4−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]ブタン−1−アミン
(実施例45)
3−{1−[(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
3−{1−[(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
(実施例46)
3−{1−[(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
3−{1−[(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
(実施例47〜56)
(実施例57〜63)
(実施例64および65)
(実施例66)
3−{1−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
3−{1−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
LRMS:m/z ES 500[MH]+
(実施例67および68)
(実施例69)
3−{1−[(3S)−3−(ブチリルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
3−{1−[(3S)−3−(ブチリルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
(実施例70)
1−(1−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メチル−3−フェニルプロピル}ピペリジン−4−イル)−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
1−(1−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メチル−3−フェニルプロピル}ピペリジン−4−イル)−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z APCI 526[MH]+
(実施例71)
1−{1−[(3S)−3−アミノ−1−メチル−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
1−{1−[(3S)−3−アミノ−1−メチル−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
(実施例72および73)
1−{1−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−1−メチル−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
実施例71の化合物(547mg、1.29mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、トリエチルアミン(0.27mL、1.94mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、窒素下に置いた。塩化アセチル(0.09mL、1.29mmol)を滴加し、反応を室温に加温し、16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去した。残渣を、ジクロロメタン:メタノール(98:2から95:5へ)の溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例72の化合物7mgが黄色の固体として(最初に溶離するジアステレオ異性体)、ジアステレオ異性体の混合物280mgおよび実施例73の化合物9mgが黄色の固体として(2番目に溶離するジアステレオ異性体)得られた:
1−{1−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−1−メチル−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
実施例71の化合物(547mg、1.29mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かし、トリエチルアミン(0.27mL、1.94mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、窒素下に置いた。塩化アセチル(0.09mL、1.29mmol)を滴加し、反応を室温に加温し、16時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空除去した。残渣を、ジクロロメタン:メタノール(98:2から95:5へ)の溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例72の化合物7mgが黄色の固体として(最初に溶離するジアステレオ異性体)、ジアステレオ異性体の混合物280mgおよび実施例73の化合物9mgが黄色の固体として(2番目に溶離するジアステレオ異性体)得られた:
実施例72では:1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.36〜7.29(4H,m)、7.24(1H,m)、5.08(1H,m)、4.35(2H,m)、3.97(1H,m)、3.77〜3.73(2H,m)、3.71(3H,m)、2.92〜2.76(4H,m)、2.68(1H,m)、2.58(1H,m)、2.37(3H,s)、2.33(1H,m)、2.21〜2.00(3H,m)、1.97(3H,s)、1.87〜1.78(2H,m)、1.70(1H,m)、1.04(3H,d)。
実施例73では:1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.38〜7.29(4H,m)、7.24(1H,m)、5.05(1H,m)、4.36(2H,m)、4.05(1H,m)、3.80〜3.69(2H,m)、3.72(3H,s)、3.07(1H,m)、2.90〜2.80(3H,m)、2.75〜2.60(2H,m)、2.52(1H,m)、2.39(3H,s)、2.29〜2.04(3H,m)、1.96(3H,s)、1.94〜1.85(2H,m)、1.73(1H,m)、1.08(3H,d)。
LRMS:m/z APCI 468[MH]+
LRMS:m/z APCI 468[MH]+
(実施例74)
1−{1−[(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
1−{1−[(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z ES 544[MH]+
(実施例75)
1−{1−[(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
1−{1−[(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z ES 544[MH]+
(実施例76から79)
(実施例80)
1−{1−[(3S)−3−{[(3,3−ジフルオロシクロブチル)カルボニル]アミノ}−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
1−{1−[(3S)−3−{[(3,3−ジフルオロシクロブチル)カルボニル]アミノ}−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z ES 562[MH]+
(実施例81および82)
1−(1−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メチル−3−フェニルプロピル}ピペリジン−4−イル)−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
Gemini−Baseカラムならびに移動相として水中のジエチルアミン(0.05%)およびアセトニトリル中のジエチルアミン(0.05%)を使用して、実施例74の化合物(730mg)をその成分であるジアステレオ異性体に分離した。実施例81の化合物273mg(最初に溶離するジアステレオ異性体)および実施例82の化合物172mg(2番目に溶離するジアステレオ異性体)が白色の固体として得られた。
1−(1−{(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−メチル−3−フェニルプロピル}ピペリジン−4−イル)−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
Gemini−Baseカラムならびに移動相として水中のジエチルアミン(0.05%)およびアセトニトリル中のジエチルアミン(0.05%)を使用して、実施例74の化合物(730mg)をその成分であるジアステレオ異性体に分離した。実施例81の化合物273mg(最初に溶離するジアステレオ異性体)および実施例82の化合物172mg(2番目に溶離するジアステレオ異性体)が白色の固体として得られた。
実施例81では:LRMS:m/z ES 526[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.34〜7.27(4H,m)、7.21(1H,m)、4.67(1H,m)、4.37(2H,m)、3.98(1H,m)、3.79〜3.73(2H,m)、3.72(3H,s)、2.98(1H,m)、2.92〜2.81(2H,m)、2.76(1H,m)、2.63(1H,m)、2.52(1H,m)、2.38(3H,s)、2.36(1H,m)、2.23〜2.09(2H,m)、1.97(1H,m)、1.93〜1.82(2H,m)、1.59(1H,m)、1.40(9H,s)、1.02(3H,d)。
実施例82では:LRMS:m/z ES 526[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.34〜7.26(4H,m)、7.21(1H,m)、4.80(1H,m)、4.36(2H,m)、3.96(1H,m)、3.76〜3.72(2H,m)、3.71(3H,s)、2.92(1H,m)、2.87〜2.81(2H,m)、2.78(1H,m)、2.68(1H,m)、2.59(1H,m)、2.38(3H,s)、2.30(1H,m)、2.24〜1.93(3H,m)、1.91〜1.80(2H,m)、1.63(1H,m)、1.42(9H,s)、0.98(3H,d)。
(実施例83)
1−{1−[(3S)−3−アミノ−1−メチル−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
1−{1−[(3S)−3−アミノ−1−メチル−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z APCI 426[MH]+
(実施例84)
1−{1−[(3S)−3−アミノ−1−メチル−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
1−{1−[(3S)−3−アミノ−1−メチル−3−フェニルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル
LRMS:m/z APCI 426[MH]+
(実施例85)
1−{1−[(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
1−{1−[(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
LRMS:m/z APCI 559[MH]+
(実施例86)
[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチル
[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z APCI 529[MH]+
(実施例87および88)
1−{1−[(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
実施例4の手順に従い、実施例85の化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率72%で変換した。
LRMS:m/z ES 458[MH]+
1−{1−[(3S)−3−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル
実施例4の手順に従い、実施例85の化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率72%で変換した。
LRMS:m/z ES 458[MH]+
70:30:0.1のヘキサン/イソプロパノール/ジエチルアミンの移動相を用いるChiralcel OD−Hカラムを使用して、化合物をその成分であるジアステレオ異性体に分離すると、白色の固体として実施例87の化合物466mg(最初に溶離するジアステレオ異性体)、白色の固体として実施例88の化合物250mg(2番目に溶離するジアステレオ異性体)が得られた。
実施例87では:1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.33(1H,m)、7.18(1H,d)、7.14(1H,m)、6.96(1H,m)、4.36(2H,s)、4.15(2H,q)、4.07(1H,t)、3.96〜3.87(2H,m)、3.75(2H,t)、3.01(1H,m)、2.86〜2.79(2H,m)、2.74〜2.52(2H,m)、2.38(3H,s)、2.32(1H,m)、2.19〜1.94(3H,m)、1.92〜1.81(2H,m)、1.54(1H,m)、1.26(3H,t)、0.96(3H,d)。
実施例88では:1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.35(1H,m)、7.17(1H,d)、7.14(1H,m)、6.98(1H,m)、4.35(2H,s)、4.15(2H,q)、4.02(1H,m)、3.99〜3.86(1H,m)、3.73(2H,t)、2.88〜2.74(4H,m)、2.60(1H,m)、2.51(1H,m)、2.36(3H,s)、2.30(1H,m)、2.14〜1.89(3H,m)、1.86〜1.77(2H,m)、1.69(1H,m)、1.26(3H,t)、1.04(3H,d)。
(実施例89および90)
(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブタン−1−アミン
実施例4の手順に従い、実施例86の化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率69%で変換した。
LRMS:m/z ES 428[MH]+
(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブタン−1−アミン
実施例4の手順に従い、実施例86の化合物を塩化水素エーテル溶液と反応させると、表題の化合物が塩酸塩として得られ、これを、白色の固体としての遊離塩基に収率69%で変換した。
LRMS:m/z ES 428[MH]+
70:30:0.1のヘキサン/イソプロパノール/ジエチルアミンの移動相を用いるChiralcel OD−Hカラムを使用して、化合物をその成分であるジアステレオ異性体に分離すると、白色の固体として実施例89の化合物450mg(初めに溶離するジアステレオ異性体)、白色の固体として実施例90の化合物376mg(2番目に溶離するジアステレオ異性体)が得られた。
実施例89では:1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.35(1H,m)、7.19(1H,d)、7.15(1H,m)、6.98(1H,m)、4.46+4.43(1H,2×d)、4.11(1H,m)、3.99(1H,m)、3.87(1H,m)、3.79(1H,m)、3.02(1H,m)、2.91(1H,m)、2.82(1H,m)、2.76〜2.53(3H,m)、2.39+2.38(3H,2×s)、2.33(1H,m)、2.18+2.14(3H,2×s)、2.17〜1.95(3H,m)、1.94〜1.81(2H,m)、1.57(1H,m)、0.97(3H,d)。
実施例90では:1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.38(1H,m)、7.19(1H,d)、7.16(1H,m)、7.01(1H,m)、4.45+4.41(2H,2×s)、4.08(1H,m)、4.00〜3.89(2H,m)、3.85(1H,m)、3.76(1H,m)、2.89〜2.73(4H,m)、2.62(1H,m)、2.52(1H,m)、2.37+2.36(3H,2×s)、2.30(1H,m)、2.18+2.13(3H,2×s)、2.11〜1.98(2H,m)、1.94(1H,m)、1.87〜1.77(2H,m)、1.72(1H,m)、1.05+1.04(3H,2×d)。
(実施例91から104)
(実施例105)
N−{(1S)−3−[4−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロブタンカルボキサミド
N−{(1S)−3−[4−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロブタンカルボキサミド
LRMS:m/z ES 425[MH]+
(実施例106Aおよび106B)
{(1S)−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
実施例70の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]カルバミン酸tert−ブチル(調製42)を4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン(調製34)と反応させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタンから98:2:0.2のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第1のジアステレオ異性体、実施例106Aの化合物(1.5g)が黄色のオイルとして、多少の混合画分の後に次いで、第2のジアステレオ異性体、実施例106Bの化合物(460mg)が黄色のオイルとして得られた。
{(1S)−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
実施例70の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]カルバミン酸tert−ブチル(調製42)を4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン(調製34)と反応させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタンから98:2:0.2のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第1のジアステレオ異性体、実施例106Aの化合物(1.5g)が黄色のオイルとして、多少の混合画分の後に次いで、第2のジアステレオ異性体、実施例106Bの化合物(460mg)が黄色のオイルとして得られた。
実施例106Aでは:LRMS:m/z APCI 415[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.33〜7.18(5H,m)、4.78(1H,m)、3.01〜2.83(3H,m)、2.71(1H,m)、2.68〜2.52(2H,m)、2.32(3H,s)、2.29(1H,m)、2.16〜1.82(5H,m)、1.60(1H,m)、1.39(9H,s)、0.94(3H,d)。
実施例106Bでは:LRMS:m/z APCI 415[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.32〜7.17(5H,m)、4.64(1H,m)、3.00〜2.88(2H,m)、2.72(1H,m)、2.65〜2.46(3H,m)、2.35(1H,m)、2.33(3H,s)、2.15〜2.03(2H,m)、1.99〜1.82(3H,m)、1.65(1H,m)、1.39(9H,s)、1.01(3H,d)。
(実施例107)
(1S)−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
LRMS:m/z APCI 315[MH]+
(実施例108)
(1S)−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
LRMS:m/z APCI 315[MH]+
(実施例109)
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
LRMS:m/z ES 461[MH]+
(実施例110)
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
LRMS:m/z ES 461[MH]+
(実施例111)
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(2−イソプロピル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
LRMS:m/z APCI 487[MH]+
(実施例112)
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
LRMS:m/z APCI 459[MH]+
(実施例113Aおよび113B)
{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
実施例70の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]カルバミン酸tert−ブチル(調製42)を調製24の化合物と反応させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタンから98:2:0.2のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアへの溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第1のジアステレオ異性体である実施例113Aの化合物(0.63g)が白色の固体として、続いて、多少の混合画分に次いで、第2のジアステレオ異性体である実施例113Bの化合物(0.30g)が白色の固体として得られた。
{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
実施例70の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]カルバミン酸tert−ブチル(調製42)を調製24の化合物と反応させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタンから98:2:0.2のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアへの溶離勾配を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第1のジアステレオ異性体である実施例113Aの化合物(0.63g)が白色の固体として、続いて、多少の混合画分に次いで、第2のジアステレオ異性体である実施例113Bの化合物(0.30g)が白色の固体として得られた。
実施例113Aでは:LRMS:m/z APCI 455[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.34〜7.27(4H,m)、7.21(1H,m)、5.81(1H,m)、4.78(1H,m)、3.98(1H,m)、3.04〜2.86(2H,m)、2.77(1H,m)、2.65〜2.61(2H,m)、2.36〜2.16(3H,m)、2.15(3H,s)、2.02(1H,m)、1.84〜1.76(2H,m)、1.63(1H,ddd)、1.42(9H,s)、1.22(6H,dd)、0.97(3H,d)。
実施例113Bでは:LRMS:m/z APCI 455[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.36〜7.27(4H,m)、7.21(1H,m)、5.82(1H,m)、4.66(1H,m)、3.99(1H,m)、3.03〜2.93(2H,m)、2.74(1H,m)、2.64〜2.45(2H,m)、2.40〜2.20(3H,m)、2.17(3H,s)、1.98(1H,m)、1.86〜1.73(2H,m)、1.57(1H,m)、1.39(9H,s)、1.22(6H,dd)、1.01(3H,s)。
(実施例114)
(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(実施例115)
(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(実施例116)
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
LRMS:m/z APCI 502[MH]+
(実施例117)
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
LRMS:m/z APCI 502[MH]+
(実施例118Aおよび118B)
{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
実施例70の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]カルバミン酸tert−ブチル(調製42)を調製27の化合物と反応させた。残渣を、溶離液として99.5:0.5:0.05から99:1:0.1へのジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第1のジアステレオ異性体である実施例118Aの化合物(93mg)が白色の固体として、続いて多少の混合画分に次いで、第2のジアステレオ異性体である実施例118Bの化合物(61mg)が白色の固体として得られた。
{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
実施例70の手順に従い、チタンテトライソプロポキシドおよびシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に、[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]カルバミン酸tert−ブチル(調製42)を調製27の化合物と反応させた。残渣を、溶離液として99.5:0.5:0.05から99:1:0.1へのジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第1のジアステレオ異性体である実施例118Aの化合物(93mg)が白色の固体として、続いて多少の混合画分に次いで、第2のジアステレオ異性体である実施例118Bの化合物(61mg)が白色の固体として得られた。
実施例118Aでは:LRMS:m/z ES 443[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.35〜7.27(4H,m)、7.21(1H,m)、4.83(1H,m)、4.40(1H,m)、3.34(1H,m)、3.00(1H,m)、2.82(1H,m)、2.68(2H,m)、2.43〜2.22(3H,m)、2.09〜1.99(3H,m)、1.64(1H,m)、1.43(9H,s)、1.38(6H,d)、0.98(3H,d)。
実施例118Bでは:LRMS:m/z ES 443[MH]+;1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ7.36〜7.27(4H,m)、7.22(1H,m)、4.68(1H,m)、4.41(1H,m)、3.36(1H,m)、3.06〜2.74(2H,m)、2.71〜2.21(4H,m)、2.19〜1.89(4H,m)、1.59(1H,m)、1.43〜1.34(15H,m)、1.03(3H,d)。
(実施例119)
(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
LRMS:m/z ES 343[MH]+
(実施例120)
(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
LRMS:m/z ES 343[MH]+
(実施例121)
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
(実施例122)
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(5−イソプロピル−1H−テトラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
(実施例123)
{(1S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
LRMS:m/z ES 443[MH]+
(実施例124)
(1S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
LRMS:m/z ES 343[MH]+
(実施例125および126)
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
実施例21の手順に従い、実施例119の化合物を4,4−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸と反応させた。残渣を、溶離液として99:1:0.1から97.5:2.5:0.25へのジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第1のジアステレオ異性体である実施例125の化合物が白色の固体26mgとして、続いて多少の混合画分に次いで、第2のジアステレオ異性体である実施例126の化合物が白色の固体14mgとして得られた。
4,4−ジフルオロ−N−{(1S)−3−[4−(1−イソプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}シクロヘキサンカルボキサミド
実施例21の手順に従い、実施例119の化合物を4,4−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸と反応させた。残渣を、溶離液として99:1:0.1から97.5:2.5:0.25へのジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、第1のジアステレオ異性体である実施例125の化合物が白色の固体26mgとして、続いて多少の混合画分に次いで、第2のジアステレオ異性体である実施例126の化合物が白色の固体14mgとして得られた。
実施例125では:LRMS:m/z APCI 489[MH]+
実施例126では:LRMS:m/z ES 489[MH]+
(実施例127から131)
(実施例132)
{(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
(実施例133)
{(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
{(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}カルバミン酸tert−ブチル
(実施例134)
(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブタン−1−アミン
(実施例135)
(4S)−4−アミノ−4−フェニルブタン−2−オン
(4S)−4−アミノ−4−フェニルブタン−2−オン
LRMS:m/z APCI 164[MH]+
(実施例136)
4,4−ジフルオロ−N−[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]シクロヘキサンカルボキサミド
4,4−ジフルオロ−N−[(1S)−3−オキソ−1−フェニルブチル]シクロヘキサンカルボキサミド
LRMS:m/z APCI 310[MH]+
生物学的データ
ケモカイン受容体活性を変調する式(I)の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体の能力は、Combadiereら、J.Leukoc.Biol.、60、147〜52ページ(1996年)に開示されている手順によるCCR5結合に関するアッセイを使用すること;および/または同じ著者により記載された細胞内カルシウム可動化アッセイを使用すること;および/またはBradleyら、J Biomol Screen 9、516〜24(2004年)に開示されている手順により細胞融合を阻害することなどによる当分野で知られている方法により証明される。
ケモカイン受容体活性を変調する式(I)の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体の能力は、Combadiereら、J.Leukoc.Biol.、60、147〜52ページ(1996年)に開示されている手順によるCCR5結合に関するアッセイを使用すること;および/または同じ著者により記載された細胞内カルシウム可動化アッセイを使用すること;および/またはBradleyら、J Biomol Screen 9、516〜24(2004年)に開示されている手順により細胞融合を阻害することなどによる当分野で知られている方法により証明される。
該当する受容体を発現する細胞系には、PM−1などの受容体を天然に発現するもの、またはIL−2刺激末梢血リンパ球(PBL)またはCHO、300.19、L1.2もしくはHEK−293などの組換え受容体を発現するように操作された細胞が含まれる。
HIV−1融合に対する化合物のIC50値を決定するためのgp160誘発細胞−細胞融合アッセイを使用すると、式(I)の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物および誘導体の薬理学的活性は、さらに証明される。gp160誘発細胞−細胞融合アッセイは、HeLa P4細胞系およびCHO−Tat10細胞系を使用する。
HeLa P4細胞系は、CCR5およびCD4を発現し、HIV−1 LTR−β−ガラクトシダーゼを形質移入されている。この細胞系のための培地は、10%ウシ胎児血清(FCS)、2mMのL−グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン(Pen/Strep;100U/mLのペニシリン+10mg/mLのストレプトマイシン)および1μg/mlのピュロマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地(D−MEM)(L−グルタミン不含)である。
CHO細胞系は、pTat puroプラスミドで形質移入されているCHO JRR17.1細胞系からのTat(転写トランス活性因子)発現クローンである。この細胞系のための培地は、10%のFCS、2mMのL−グルタミン、0.5mg/mlのハイグロマイシンBおよび12μg/mlのピュロマイシンを含む、Roswell Park Memorial Instituteで元々は開発された哺乳動物細胞培養のためのリッチな培地RPMI1640(L−グルタミン不含)である。CHO JRR17.1系は、gp160(JRFL)を発現し、CCR5/CD4発現細胞系と融合する能力に関して選択されているクローンである。
細胞融合では、CHO細胞中に存在するTatは、HeLa細胞に存在するHIV−1長い末端反復(LTR)をトランス活性化して、β−ガラクトシダーゼ酵素の発現をもたらす。次いでこの発現を、FluorAce(商標)β−ガラクトシダーゼレポーターアッセイキット(Bio−Rad cat no.170−3150)を使用して測定する。このキットは、定量蛍光アッセイであり、基質として4−メチルウンベリフェルル(umbelliferul)−ガラクトピラノシド(MUG)を使用して、β−ガラクトシダーゼの発現レベルを決定する。β−ガラクトシダーゼは、蛍光原基質を加水分解して、蛍光分子4−メチルウンベリフェロン(4MU)の放出をもたらす。次いで、4−メチルウンベリフェロンの蛍光を、360nmの励起波長および460nmの放出波長を使用する蛍光測定器で測定する。
融合を阻害する化合物は、低いシグナルをもたらし、適切な溶媒中で可溶化し、培地で希釈した後には、各化合物での用量応答曲線を使用して、IC50値を算出することができる。
式(I)の化合物は、前記の細胞融合アッセイにおいて、1.5μM未満のIC50値を有する。
通常、試験された化合物は、我々の肝臓ミクロソームin vitroアッセイにおいて、許容できる代謝安定性を示した。
Claims (29)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体:
R1は、COR5、CO2R5、CONR6R7であり、
R2は、ハロゲン、シアノ、CF3、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシであり、
R3は、C1〜4アルキルであり、
R4は、HまたはC1〜4アルキルであり、
R5は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜2アルキル(前記アルキルおよびシクロアルキルは、0から3個のハロゲン原子により置換されている)または1個のOもしくは1個のS原子を含有し、S原子が存在する場合、0から2個のオキソ基で置換されている4員から7員飽和複素環であり、
R6は、C1〜6アルキルであり、
R7は、HまたはC1〜6アルキルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
HETは、
(i)C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシおよびC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルにより置換されていてもよい、O、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5員単環式芳香族複素環または
(ii)式:
(式中、
R8は、0から3個のフッ素原子により置換されているメチルまたはエチルであり、
XおよびYは、XおよびYの一方がCH2であり、他方がNR9であるように、CH2およびNR9から選択され、
R9は、COR6、CO2R6、CONR6R7である)であるが、ただし、
(i)R1がCO2R5である場合、R5は、第3級アルキル基ではなく、
(ii)HETは、1,2,4−トリアゾールまたは1,3,4−トリアゾールではない]。 - R10が、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシまたはC1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルであり、R11がHである、請求項2に記載の化合物。
- R10がC1〜4アルキルである、請求項2または3に記載の化合物。
- R8がメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R9がCOR6またはCO2R6である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R5の前記飽和複素環が1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロピランである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がCOR5またはCO2R5である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がCOR5またはCO2R5であり、R5がC1〜4アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルが0から2個のフルオロ原子により置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がハロゲンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- mが0または1である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がHである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がCOR5、CO2R5であり、ここで、R5はC1〜4アルキルであり、mが0または1であり、R2がハロゲンであり、R3がメチルであり、R4がHであり、R8がメチルであり、R9がCOR6またはCO2R6であり、ここで、R6はC1〜4アルキルである、請求項5または請求項5に従属する請求項に記載の化合物。
- N−{(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}ブタンアミド;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]プロパンアミド;
3−{1−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル;
2−メチル−1−{1−[(3S)−1−メチル−3−フェニル−3−(プロピオニルアミノ)プロピル]ピペリジン−4−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]−2−メチルプロパンアミド;および
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]プロパンアミド;
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体。 - 前記請求項のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と共に、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 1種または複数の追加的治療薬を含む請求項18に記載の医薬組成物。
- 医薬品として使用するための請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体。
- CCR5受容体の変調が関与している障害の治療で使用するための、請求項1から17に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項17または18に記載の医薬組成物。
- HIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患、肝臓線維症または疼痛の治療で使用するための、請求項1から17の一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項18または19に記載の医薬組成物。
- CCR5受容体の変調が関与している障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1から17に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項18または19に記載の医薬組成物の使用。
- 前記障害がHIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患または疼痛である、請求項23に記載の使用。
- CCR5受容体の変調が関与している障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、請求項1から17に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項18または19に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
- 前記障害がHIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患または疼痛である、請求項25に記載の方法。
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