JP2016539964A - Tnf活性のモジュレーターとしてのテトラヒドロイミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Eは共有結合を表すか、又はEは、−S(O)2−又は−N(R4)−を表すか、又はEは、場合により置換されている直鎖又は分岐C1〜4アルキレン鎖を表し、
Qは共有結合を表すか、又はQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR5)−、−N(R5)−、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−S(O)2N(R5)−又は−N(R5)S(O)2−を表すか、又はQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR5)−、−N(R5)−、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−S(O)2N(R5)−及び−N(R5)S(O)2−から独立して選択される、1つ、2つ又は3つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐C1〜6アルキレン鎖を表し、
Yは、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Zは、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表すか、又はZは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はZは、−Z1−Z2又は−Z1−C(O)−Z2を表し、これらの部分のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Z1は、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基から誘導される二価ラジカルを表し、
Z2は、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SF5、−NRbRc、−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、−CORd、−CO2Rd、
−CONRbRc、−CON(ORa)Rb、−SO2NRbRc又は−SO(NRb)Rd;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)−アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−
(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、トリフルオロメチル、−SO2Ra、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb、−SO2NRbRc又は−SO(NRa)Reを表すか、又はR3はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、
(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R4及びR5は、水素又はC1〜6アルキルを独立して表し、
Raは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rb及びRcは、水素、又はトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
RbとRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rdは、水素;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい)
を提供する。
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR5)−、−N(R5)−、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−S(O)2N(R5)−又は−N(R5)S(O)2−を表すか、又はQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR5)−、−N(R5)−、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−S(O)2N(R5)−及び−N(R5)S(O)2−から独立して選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐C1〜6アルキレン鎖を表し、
Zは、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はZは、−Z1−Z2若しくは−Z1−C(O)−Z2を表し、これらの部分のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
E、Y、R1、R2、R3、R5、Z1及びZ2は、上で定義されている通りである。
R1は、ハロゲン若しくはシアノ、又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
E、Q、Y、Z、R2及びR3は、上で定義されている通りである。
(式中、
記号#は、分子の残りへの、部分Z1の結合点を表し、
アスタリスク(*)は、任意選択の置換基の結合部位を表す)
が含まれる。
(式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合部位を表し、
nは0、1又は2であり、
Xは、酸素又は硫黄を表し、
Rfは、水素、C1〜6アルキル又は−CH2CH(OH)CH2OHを表し、
Rgは、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3又は−CF2CF3を表し、
Rhは、水素、シアノ又は−CO2Rdを表し、Rdは上で定義されている通りであり、
Rjは、水素又はハロゲンを表す)
を含む。
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、
(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、
(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
カルボキシ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルピリミジニル、(ヒドロキシ)(メチル)(オキソ)−2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタニルピリミジニル、カルボキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニルピリミジニル、オキソ−3,6−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、(カルボキシ)(メチル)−5−アザスピロ[2.3]ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル及び(ジオキソ)(メチル)−2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルピリミジニルが含まれる。
(式中、
R11は、水素、ハロゲン又は−ORaを表すか、又はR11は、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、
(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、
(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R15及びR16は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、アリールアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、C3〜6シクロアルキルカルボニル、C3〜6ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを独立して表し、
E、Q、Z、R3及びRaは、上で定義されている通りである)
により表される。
ル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル及び(ジオキソ)(メチル)−2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルピリミジニルが含まれる。
(式中、
Vは、C−R22又はNを表し、
R21は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、アミノ、アミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル又は[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニルを表し、又はR21は(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C4〜9)ビシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R22は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを表し、
R23は、水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜6アルコキシを表し、
E、Q、Z、R3、R15及びR16は、上で定義されている通りである)
により表される。
(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル及び[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。
(式中、
Tは、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
Uは、C(O)又はS(O)2を表し、
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR5)、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し、
−M−は、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
R31は、水素、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し、
R32は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−(C1〜6)アルキル−Ωを表し、
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
R34は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル−スルホニルアミノ又は(C1〜6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
V、E、Q、Z、R3、R5、R15、R16、R23及びΩは、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、
E、Q、Z、W、R3、R15、R16及びR21は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、E、Q、Y、Z、R1及びR2は上で定義されている通りである)とトリフルオロ酢酸とを反応させる工程を含む方法により調製することができる。
(式中、E、Q、Y、Z、R1及びR2は、上で定義されている通りである)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、Q、Y、Z、R1及びR2は、上で定義されている通りであり、E1は共有結合又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐C1〜4アルキレン鎖を表し、L1は、適切な脱離基を表す)とを反応させることにより調製することができる。
(Q、Z、R1及びR2は、上で定義されている通りである)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、E1、Y、R1、R2及びL1は上で定義されている通りである)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、E1、Y、R1及びR2は、上で定義されている通りである)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、E、Y、Z、R1及びR2は、上で定義されている通りである)を反応させることにより調製することができる。
(式中、E1、Y、R1、R2及びL1は上で定義されている通りである)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、Y、R1及びR2は、上で定義されている通りであり、L2は、適切な脱離基を表す)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、E、Q、Y、R1及びR2は、上で定義されている通りであり、Rzは、Z上の任意選択の置換基を表す)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、Q、R1及びR2は、上で定義されている通りであり、L3は、適切な脱離基を表す)とアジ化ナトリウムとを反応させ、続いて、得られた化合物と式L1−E1−Yの化合物とを、化合物(VII)と式L1−E1−Yの化合物との間の反応について上記と同様の条件下で反応させることにより調製することができる。
(式中、Q、Y、Z、R1及びR2は、上で定義されている通りであり、−E2−CH2−は、上で定義されている基Eに相当する)とを反応させる工程を含む方法により調製することができる。
化合物(A)の調製
1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(ピリジン−4−イル−メチル)−1H−ベンゾイミダゾール(以後、「化合物(A)」と呼ぶ)は、WO2013/186229(2013年12月19日に公開)の例499において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
化合物(A)(27.02mg、0.0538mmol)をDMSO(2mL)に溶解した。5(−6)カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル(24.16mg、0.0510mmol)(Invitrogen、カタログ番号:C1311)をDMSO(1mL)に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の2つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、20μLの一定分量を抜き取り、1200RR−6140LC−MSシステムでLC−MS分析を行うため、AcOH:H2Oの80:20混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間1.42分及び1.50分という2つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、5−及び6−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された2つの生成物に対応する、質量(M+H)+=860.8amuであった。保持時間2.21分のさらなるピークが、化合物(A)に対応する、(M+H)+=502.8amuの質量を有していた。未反応5(−6)カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、3つのシグナルに関して、22.0%、39.6%及び31.4%であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの2つの異性体に61.6%変換されていることを示した。さらに、20μLの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、LC−MS分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、79.8%及び88.6%と求まった。この混合物をUV指向型分取HPLCシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取HPLC精製について、総収率53%に相当する0.027mmolの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体(23.3mg)が回収された。
化合物は、20mM Tris、150mM NaCl、0.05%Tween20中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で60分間、TNFαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で20時間さらにインキュベートすることにより、5%DMSOの最終アッセイ濃度において、25μMから始めた10種の濃度で試験した。TNFα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積25μLで、それぞれ10nM及び10nMであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー(例えば、Analyst HTプレートリーダー、又はEnvisionプレートリーダー)で読み取った。IC50値は、ActivityBaseにおけるXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。
TNFα誘発性NF−κΒ活性化の阻害
TNFαによるHEK−293細胞の刺激により、NF−κΒ経路が活性化する。TNFα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、InvivoGenから購入した。HEK−Blue(商標)CD40Lは、5つのNF−κB結合部位に融合するIFNβ最小プロモーターの制御下で、SEAP(分泌型アルカリホスファターゼ)を発現する、安定なHEK−293トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるSEAPの分泌は、TNFαにより用量依存的に刺激され、ヒトTNFαの場合、EC50が0.5ng/mLである。化合物は、10mMのDMSO保存溶液(最終アッセイ濃度は0.3%DMSO)から希釈し、10点の3倍段階希釈曲線(例えば、30,000nMから2nMの最終濃度)を作製した。希釈化合物は、384ウェルのマイクロタイタープレートに加える60分前に、TNFαと予めインキュベートし、18時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終TNFα濃度は0.5ng/mLであった。SEAP活性は、比色定量用基質、例えば、QUANTI−Blue(商標)又はHEK−Blue(商標)検出培地(InvivoGen)を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、DMSO対照と最大阻害(過剰な対照化合物による)との間で算出し、IC50値は、ActivityBaseにおいてXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。
DCM:ジクロロメタン
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
DMSO:ジメチルスルホキシド
TFA:トリフルオロ酢酸
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
ADDP:1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
h:時間
M:質量
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
RT:保持時間
ACD/Name Batch(Network)バージョン12.0及び/又はAccelrys Draw 4.0を用いて化合物を命名した。
分析HPLC
カラム:Waters X−Bridge、20×2.1mm、2.5μm
溶媒A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア
溶媒B:アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア
注入容量:5.0μL
流速:1.00mL/分
勾配プログラム:4分間で5%Bから95%B;5.00分まで保持;5.10分の時点でB濃度は6.5分まで5%である
N−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−3−ニトロピリジン−4−アミン
エタノール(40mL)中の4−クロロ−3−ニトロピリジン(3.2g、20mmol)の溶液に、トリエチルアミン(8.35mL、60mmol)及び(2,5−ジクロロフェニル)メタンアミン塩酸塩(8.5g、40mmol)を0℃で添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで真空中で蒸発により濃縮し、酢酸エチル(約30mL)で希釈した。有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で蒸発により濃縮した。残渣を、100〜200メッシュサイズのシリカ及び溶離液としてのDCM中1%MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.7g、80%)を得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.27 (s, 2H), 8.57 (br s, 1H), 8.32 (d, J 6.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.60 (d, J 6.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J 6.0 Hz, 2H). LCMS (ES+) 297.9 (M+H)+, RT 2.39分.
N 4 −[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]ピリジン−3,4−ジアミン
メタノール(30mL)中の中間体1(4.8g、16mmol)の撹拌溶液に、Zn粉末(5.28g、80mmol)を0℃で添加した。混合物を5分間撹拌し、次いでギ酸アンモニウム(4.07g、64mmol)を0℃で添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いでセライトを用いて濾過した。濾液を真空中で蒸発により濃縮した。残渣を、100〜200メッシュサイズのシリカ及び溶離液としてのDCM中8%MeOH+0.1%NH3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.6g、65%)を得た。δH (400 MHz, CD3OD) 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J 5.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J 6.0 ,2.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J 5.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H). LCMS (ES+) 268.0 (M+H)+, RT 2.29分.
1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチルイミダゾ[4,5−c]ピリジン
氷酢酸(30mL)中の中間体2(2.8g、10mmol)の溶液を120℃で20時間撹拌し、次いで酢酸を真空中で蒸発により除去した。残渣をNaOH溶液で中和し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、次いで真空中で蒸発により濃縮し、100〜200メッシュのシリカ及び溶離液としてのDCM中5%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.4g、70%)を褐色固体として得た。δH (400 MHz, CD3OD) 9.24 (s, 1H), 8.53 (d, J 6.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J 8.4 Hz,1H), 7.43 (dd, J 6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.72 (s, 3H). LCMS (ES+) 291.9 (M+H)+, RT 1.90分.
1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルイミダゾ[4,5−c]−ピリジン−5−イウムクロリド
アセトン(5mL)中の中間体3(1g、3.4mmol)の溶液に、4−メトキシベンジルクロリド(0.717mL、6.8mmol)を添加した。混合物を密封管内80℃で終夜加熱し、次いでアセトンを真空中で蒸発により除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(0.2g、71%)を褐色固体として得た。δH (400 MHz, CD3OD) 9.41 (s, 1H), 8.65 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 5H), 7.00-6.99 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LCMS (ES+) 412.1 (M)+, RT 0.08分.
1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
メタノール(15mL)中の中間体4(1g、2.4mmol)の溶液に、NaBH4(0.181g、4.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を25〜28℃で2時間撹拌し、希HCl及びメタノールの添加によりクエンチし、次いで真空中で蒸発により濃縮した。残渣を1N NaOH水溶液で塩基性化し、DCM(2×20mL)で抽出し、次いでNa2SO4で脱水し、真空中で蒸発により濃縮した。得られた物質を、100〜200メッシュのシリカ及び溶離液としてのDCM中10%メタノール(+0.1%NH3)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.15g、75%)を褐色固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.34-7.20 (m, 5H), 6.85 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (t, J 5.2 Hz, 2H), 2.41 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H). LCMS (ES+) 416.1 (M+H)+, RT 2.92分.
1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン
TFA(3mL)中の中間体5(0.760g、1.8mmol)の溶液をマイクロ波照射下130℃で15分間加熱し、次いでTFAを真空中で蒸発により除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCM(3×20mL)で抽出し、次いでNa2SO4で脱水し、真空中で蒸発により濃縮した。得られた物質を、100〜200メッシュのシリカ及び溶離液としてのDCM中10%メタノール(+0.1%NH3)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.49g、92%)を褐色ガム状物として得た。δH (400 MHz, CD3OD) 7.47 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J 6.0, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.05 (t, J 5.6 Hz, 2H), 2.45 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H). LCMS (ES+) 296.0 (M+H)+, RT 2.69分.
{1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}メタノール
メタノール(5mL)中の中間体2(2.4g、9mmol)の溶液に、グリコール酸(1.36g、17mmol)を添加した。反応混合物を120℃で20時間加熱し、次いでメタノールを真空中で蒸発により除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCM(3×20mL)で抽出し、次いでNa2SO4で脱水し、真空中で蒸発により濃縮した。得られた物質を、100〜200メッシュのシリカ及び溶離液としてのDCM中5%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.1g、74%)を褐色固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.08 (s, 1H), 8.40 (d, J 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 1H), 7.13 (d, J 5.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.92 (s, 2H). LCMS (ES+) 307.9 (M+H)+, RT 1.56分.
tert−ブチル({1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}メトキシ)−ジメチルシラン
ジクロロメタン(10mL)中の中間体7(2.09g、6.8mmol)の溶液に、イミダゾール(0.92g、13.6mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.05g、13.6mmol)を添加し、続いて25〜28℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCM(3×30mL)で抽出し、次いでNa2SO4で脱水し、真空中で蒸発により濃縮した。残渣を、100〜200メッシュのシリカ及び溶離液としてのジクロロメタン中2%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.2g、77%)を褐色固体として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 9.12 (s, 1H), 8.41 (d, J 5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J 5.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). LCMS (ES+) 422.1 (M+H)+, RT 3.43分.
tert−ブチル−({1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イウム−2−イル}メトキシ)ジメチルシランクロリド
アセトン(5mL)中の中間体8(2.19g、5.2mmol)の溶液に、4−メトキシベンジルクロリド(1.48mL、10.4mmol)を添加した。混合物を密封管内80℃で16時間加熱し、次いでアセトンを真空中で蒸発により除去した。残渣をジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄して、表題化合物(2.12g、75%)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて利用した。δH (400 MHz, CD3OD) 9.55 (s, 1H), 8.69 (d, J 6.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J 6.8 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.38 (dd, J 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
tert−ブチル({1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}メトキシ)ジメチルシラン
メタノール(30mL)中の中間体9(2.1g、3.8mmol)の溶液に、NaBH4(0.296g、7.7mmol)を0℃で添加した。反応混合物を25℃に加温し、2時間撹拌し、次いで希HCl(約10mL)でクエンチした。メタノールを真空中で蒸発により除去した。残渣を1N NaOH溶液で塩基性化し、DCM(3×20mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、次いで溶媒を真空中で蒸発により除去した。得られた物質を、100〜200メッシュのシリカ及び溶離液としてのDCM中8%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.8g、85%)をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, CD3OD) 7.43 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.89 (d, J 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.50 (br s, 1H), 2.81 (t, J 6.0 Hz, 2H), 2.47 (t, J 5.6 Hz, 2H), 0.75 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). LCMS (ES+) 546.15 (M+H)+, RT 4.08分.
{1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−6,7−ジヒドロ−4H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−2−イル}メタノール
THF(10mL)中の中間体10(1.8g、3.2mmol)の溶液に、THF中1M TBAF(9.89mL、9.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を25〜28℃で2時間撹拌し、次いで氷でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。溶媒を真空中で蒸発により除去した。残渣を、100〜200メッシュのシリカ及び溶離液としてのジクロロメタン中5%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.2g、86%)を黄色ガム状物として得た。δH (400 MHz, CD3OD) 7.44 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.89 (d, J 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 2.81 (t, J 6.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J 5.6 Hz, 2H). LCMS (ES+) 432.0 (M+H)+, RT 2.39分.
1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−(ピリジン−3−イルオキシ−メチル)−6,7−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
トルエン(5mL)中の中間体11(0.99g、2.3mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.20g、4.6mmol)、ADDP(1.16g、4.6mmol)及び3−ヒドロキシピリジン(0.323g、3.4mmol)を25〜28℃で添加した。反応混合物を同じ温度で終夜撹拌し、次いで真空中で蒸発により濃縮した。残渣を、100〜200メッシュのシリカ及び溶離液としてのDCM中10%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.514g、44%)を黄色ガム状物として得た。δH (400 MHz, CD3OD) 8.08 (d, J 4.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 6.90 (d, J 8.0 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.53 (br s, 2H). LCMS (ES+) 509.1 (M+H)+, RT 2.75分.
1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−(ピリジン−3−イルオキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ−[4,5−c]ピリジン
TFA(2mL)中の中間体12(0.500g、0.9mmol)の溶液を、マイクロ波照射下130℃で1時間加熱した。TFAを真空下で蒸発させ、次いで残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCMで抽出し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空中で蒸発により除去した。得られた物質を、100〜200メッシュのシリカ及び溶離液としてのDCM中10%メタノール(+0.1%NH3)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.303g、80%)を褐色ガム状物として得た。δH (400 MHz, d6-DMSO) 8.09 (d, J 4.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J 2.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.08 (t, J 6.0 Hz, 2H), 2.51 (d, J 5.2 Hz, 2H). LCMS (ES+) 389.0 (M+H)+, RT 2.30分.
4−{1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル}−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン
トルエン(5mL)中の中間体6(200mg、0.676mmol)の溶液に、4−ブロモ−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(162.7mg、0.813mmol)、BINAP(84.3mg、0.135mmol)及びCs2CO3(441.13mg、1.35mmol)を25〜28℃で添加した。反応混合物を1時間脱気し、続いて酢酸パラジウム(7.59mg、0.033mmol)を添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱し、次いで水(約5mL)でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、真空中で蒸発により濃縮した。粗残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(23mg、8%)を得た。δH (400 MHz, CD3OD) 7.61 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.96 (t, J 5.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 6H), 2.68 (m, 5H). LCMS (ES+) 416.2 (M+H)+, RT 2.36分.
{1−[(2,5−ジクロロフェニル)メチル]−2−(ピリジン−3−イルオキシメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−5−イル}(モルホリン−4−イル)メタノン
DCM(5mL)中の中間体13(200mg、0.51mmol)の溶液に、トリエチルアミン(213μL、1.02mmol)を0℃で添加し、反応混合物を5分間撹拌した。4−モルホリンカルボニルクロリド(153.21mg、1.02mmol)を0℃で添加した。反応混合物を25〜28℃に加温し、2時間撹拌し、次いで氷でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、真空中で蒸発により濃縮した。粗残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、16%)を得た。δH (400 MHz, CD3OD) 8.10 (d, J 4.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.44 (d, J 1.6 Hz, 1H) 5.35 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.68 (t, J 4.4 Hz, 4H), 3.58 (t, J 5.4 Hz, 4H), 3.31 (br s, 2H), 2.60 (br s, 2H). LCMS (ES+) 502.2 (M+H)+, RT 1.99分.
Claims (19)
- 式(I)の化合物、若しくはそのN−オキシド、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶
(式中、
Eは共有結合を表すか、又はEは、−S(O)2−又は−N(R4)−を表すか、又はEは、場合により置換されている直鎖又は分岐C1〜4アルキレン鎖を表し、
Qは共有結合を表すか、又はQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR5)−、−N(R5)−、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−S(O)2N(R5)−又は−N(R5)S(O)2−を表すか、又はQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR5)−、−N(R5)−、−C(O)N(R5)−、−N(R5)C(O)−、−S(O)2N(R5)−及び−N(R5)S(O)2−から独立して選択される、1つ、2つ又は3つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐C1〜6アルキレン鎖を表し、
Yは、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Zは、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表すか、又はZは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はZは、−Z1−Z2又は−Z1−C(O)−Z2を表し、これらの部分のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Z1は、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基から誘導される二価ラジカルを表し、
Z2は、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SF5、−NRbRc、−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、−CORd、−CO2Rd、
−CONRbRc、−CON(ORa)Rb、−SO2NRbRc又は−SO(NRb)Rd;又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)−アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−
(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、トリフルオロメチル、−SO2Ra、−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb、−SO2NRbRc又は−SO(NRa)Reを表すか、又はR3はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、
(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R4及びR5は、水素又はC1〜6アルキルを独立して表し、
Raは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rb及びRcは、水素又はトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
RbとRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rdは、水素、又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい)。 - Yがフェニルを表し、この基が、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIA)により表される請求項1に記載の化合物、若しくはそのN−オキシド、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶
(式中、
R11は、水素、ハロゲン又は−ORaを表すか、又はR11は、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、
(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、
(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R15及びR16は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、アリールアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、C3〜6シクロアルキルカルボニル、C3〜6ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、C2〜6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを独立して表し、
E、Q、Z、R3及びRaは、請求項1に定義されている通りである)。 - 式(IIB)により表される、請求項3に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶
(式中、
Vは、C−R22又はNを表し、
R21は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、アミノ、アミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル又は[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニルを表し、又はR21は(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C4〜9)ビシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキルを表し、
これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R22は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを表し、
R23は、水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜6アルコキシを表し、
E、Q、Z及びR3は、請求項1において定義されている通りであり、
R15及びR16は、請求項3において定義されている通りである)。 - 式(IIC)、(IID)、(IIE)、(IIF)、(IIG)、(IIH)、(IIJ)、(IIK)又は(IIL)により表される請求項4に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶
(式中、
Tは、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
Uは、C(O)又はS(O)2を表し、
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR5)、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し、
−M−は、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
R31は、水素、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し、
R32は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω又は−(C1〜6)アルキル−Ωを表し、
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
R34は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル−スルホニルアミノ又は(C1〜6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
E、Q、Z、R3及びR5は、請求項1において定義されている通りであり、
R15及びR16は、請求項3において定義されている通りであり、
V及びR23は、請求項4において定義されている通りである)。 - Eが、−CH2−を表す、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−CONRbRcを表すか(ここで、Rb及びRcは、請求項1において定義されている通りである)、又はR3が、ヘテロアリールを表し、この基は1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物。
- R15が、ジフルオロメトキシを表す、請求項3から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書に実施例のいずれか1つにおいて具体的に開示されている、化合物。
- 治療における使用のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び/又は防止における使用のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は防止における使用のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び/又は防止する医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶の使用。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は防止する医薬の製造のための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶の使用。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び/又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、上記方法。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は防止するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物、或いはそれらのグルクロニド誘導体、或いはそれらの共結晶を投与するステップを含む、上記方法。
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